EA043571B1 - Соли сулькардина - Google Patents
Соли сулькардина Download PDFInfo
- Publication number
- EA043571B1 EA043571B1 EA202191953 EA043571B1 EA 043571 B1 EA043571 B1 EA 043571B1 EA 202191953 EA202191953 EA 202191953 EA 043571 B1 EA043571 B1 EA 043571B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- salt
- sulcardine
- accordance
- approximately
- peaks
- Prior art date
Links
- SYZGIWXQGIBJGN-UHFFFAOYSA-N hbi-3000 Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=CC(CN2CCCC2)=C(O)C(CN2CCCC2)=C1 SYZGIWXQGIBJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 437
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 400
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 239
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- BQCSIJGCWZAHPG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-hydroxy-3,5-bis(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide;sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=CC(CN2CCCC2)=C(O)C(CN2CCCC2)=C1 BQCSIJGCWZAHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 5
- DPKGTLUCCMJBQI-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O DPKGTLUCCMJBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 205
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 67
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 61
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 56
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 44
- -1 sulcardine sulfuric acid salts Chemical class 0.000 description 44
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 40
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 23
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 6
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 6
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XRPLNQWCUWWLGG-UHFFFAOYSA-N N-[[4-hydroxy-3,5-bis(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide sulfuric acid trihydrate Chemical compound O.O.O.OS(O)(=O)=O.COc1ccc(cc1)S(=O)(=O)NCc1cc(CN2CCCC2)c(O)c(CN2CCCC2)c1 XRPLNQWCUWWLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 2
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- TXKRWVMEUQBFSO-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OS(O)(=O)=O TXKRWVMEUQBFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000283960 Leporidae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000004883 computer application Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000005293 duran Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Description
Ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет по отношению к предварительной заявке на патент
США № 62/798467, поданной 29 января 2019, и № 62/959687, поданной 10 января 2020, полное описание которых включено в настоящее описание путем ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
В настоящем изобретении представлены соли сулькардина, отличные от солей серной кислоты сулькардина, включая кристаллические соли сулькардина. Кроме того, также представлены фармацевтические композиции, содержащие такие соли, и способы лечения аритмий, при этом способ предусматривает ведение эффективных количеств таких солей.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
4-Метокси-N-(3,5-бис-(1-пирролидинилметил)-4-гидроксибензил) бензенсульфонамид (или N-(4гидрокси-3,5-бис(пирролидин-1-илметил)бензил)-4-метоксибензенсульфонамид), также известный как сулькардин, и его соли, такие как сульфат сулькардина, составляют группу соединений с высокой антиаритмической активностью. Сулькардин представляет собой блокатор множества ионных каналов, который специфически ингибирует INa-Peak, INa-Late, ICa,L и IKr с подобными эффективностями in vitro (и Ito и IKur в меньшей степени) в предсердных кардиомиоцитах человека, и представляет собой соединение, которое может быть единственным примером класса замещенных сульфонамидов антиаритмических средств. Соли сулькардина можно использовать в виде внутривенно инъецируемых или в виде пероральных доз для лечения аритмий, включая суправентрикулярную тахиаритмию, преждевременные желудочковые сокращения, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и фибрилляцию предсердий. См., например, патенты США № 8541464 и № 8637566. Получение сульфатной соли сулькардина раскрыто в патенте США № 6605635.
Кроме того, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что одним из преимуществ сулькардина и его солей является то, что они не обладают значительной проаритмической активностью, что продемонстрировано на высоконадежных доклинических моделях исследования безопасности, включая бодрствующую собачью модель внезапной смерти после инфаркта миокарда и валидированную кроличью модель заклинивающего давления в желудочке. Кроме того, было показано, что они не приводят к значительному увеличению порога дефибрилляции и не увеличивают риск невозможности дефибрилляции на собачьей модели после инфаркта миокарда, как наблюдалось для флекаинида. На основании этих данных сулькардин и соли с их очень низким очевидным проаритмическим потенциалом потенциально могут быть использованы для лечения острой и рецидивирующей фибрилляции предсердий при наличии органического заболевания сердца, синдрома пролонгированного QR и желудочковых аритмий, включая преждевременные желудочковые сокращения (PVC), желудочковую тахикардию (VT) и фибрилляцию желудочков (VF), как при однократном, так и при постоянном введении, благодаря их способности быть включенными в составы для внутривенного и перорального введения дозы.
Сущность настоящего изобретения
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина и солеобразователи, отличные от серной кислоты. Солеобразователь представляет собой соединение (например, кислотный противоион), которое может быть использовано для образования соли с, например, сулькардином.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая кислую соль сулькардина, где кислота представляет собой этан-1,2дисульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, хлористоводородную кислоту или бромистоводородную кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма является кристаллической. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма является аморфной.
В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина и галогенидные солеобразователи.
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина и сульфоновая кислота как солеобразователь.
В соответствии с другими вариантами осуществления представлены соли сулькардина и мононафталиновые солеобразователи.
В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления представлены соли сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты.
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, нафталин-2сульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты.
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления представлена форма I и форма II кристаллических солей сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления представлена форма I и форма II кристаллических солей сулькардина и хлористоводородной кислоты.
- 1 043571
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления представлены моноэдисилатные соли (т.е. моносоли этан-1,2-дисульфоновой кислоты) сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления моноэдисилатные соли сулькардина являются гидратами.
В соответствии с другими вариантами осуществления представлены кристаллические моноэдисилатные соли сулькардина. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления представлены аморфные моноэдисилатные соли сулькардина.
В соответствии с еще дальнейшими вариантами осуществления представлены форма I и форма II кристаллических солей моноэдисилата сулькардина.
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления представлены фармацевтические композиции, содержащие предусмотренные в настоящем изобретении соли сулькардина, включающие в себя кристаллические соли и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая предусмотренную в настоящем изобретении твердую форму и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В соответствии с еще дополнительными вариантами осуществления представлены способы лечения аритмий предусмотренными в настоящем изобретении солями сулькардина, включающими в себя кристаллические соли сулькардина, при этом способ предусматривает введение таких солей пациенту, нуждающемуся в этом.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения аритмии, предусматривающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества твердой формы, как раскрыто в настоящем документе, или фармацевтической композиции, как раскрыто в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления аритмией является фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахиаритмия, преждевременное желудочковое сокращение, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли сулькардина и нафталин- 1,5-дисульфоновой кислоты.
На фиг. 2 представлена типичная TG/DTA термограмма кристаллической соли сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты.
На фиг. 3 представлен типичный 1Н-ЯМР спектр кристаллической соли сулькардина и нафталин1,5-дисульфоновой кислоты.
На фиг. 4 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма аморфного сулькардинового свободного основания.
На фиг. 5 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма нафталин-1,5 дисульфоновой кислоты.
На фиг. 6 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
На фиг. 7 представлена типичная TG/DTA термограмма формы I кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
На фиг. 8 представлен типичный 1Н-ЯМР спектр формы I кристаллической соли сулькардина и 1гидрокси-2-нафтойной кислоты.
На фиг. 9 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
На фиг. 10 представлена типичная TG/DTA термограмма формы II кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
На фиг. 11 представлен типичный 1Н-ЯМР спектр формы II кристаллической соли сулькардина и 1гидрокси-2-нафтойной кислоты.
На фиг. 12 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма 1-гидрокси-2нафтойной кислоты.
На фиг. 13 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты.
На фиг. 14 представлена типичная TG/DTA термограмма кристаллической соли сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты.
На фиг. 15 представлен типичный 1Н-ЯМР спектр кристаллической соли сулькардина и нафталин-2сульфоновой кислоты.
На фиг. 16 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма нафталин-2сульфоновой кислоты.
На фиг. 17 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты.
На фиг. 17А представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты.
На фиг. 18 представлена типичная TG/DTA термограмма формы I кристаллической соли сулькар- 2 043571 дина и хлористоводородной кислоты.
На фиг. 18А представлен типичный 1Н-ЯМР спектр формы I кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты.
На фиг. 19 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты.
На фиг. 20 представлена типичная TG/DTA термограмма кристаллической соли сулькардина и этан1,2-дисульфоновой кислоты.
На фиг. 21 представлен типичный 1Н-ЯМР спектр кристаллической соли сулькардина и этан-1,2дисульфоновой кислоты.
На фиг. 22 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма этан-1,2дисульфоновой кислоты.
На фиг. 23 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли сулькардина и бромистоводородной кислоты.
На фиг. 24 представлена типичная TG/DTA термограмма кристаллической соли сулькардина и бромистоводородной кислоты.
На фиг. 25 представлен типичный Y-ЯМР спектр кристаллической соли сулькардина и бромистоводородной кислоты.
На фиг. 26 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I моноэдисилатной соли сулькардина.
На фиг. 27 представлена типичная TG/DTA термограмма формы I моноэдисилатной соли сулькардина.
На фиг. 28 представлена типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II моноэдисилатной соли сулькардина.
На фиг. 29 представлена типичная TG/DTA термограмма формы II моноэдисилатной соли сулькардина.
На фиг. 30 представлен типичный Y-ЯМР спектр формы I моноэдисилатной соли сулькардина.
На фиг. 31 представлен типичный Y-ЯМР спектр формы II моноэдисилатной соли сулькардина.
На фиг. 32 представлен график стека при рентгеновской порошковой дифрактометрии из примера 17.
На фиг. 33 представлен график стека при рентгеновской порошковой дифрактометрии из примера 17.
На фиг. 34 представлен график стека при рентгеновской порошковой дифрактометрии из примера 18.
На фиг. 35 представлен график стека при рентгеновской порошковой дифрактометрии из примера 18.
На фиг. 36 представлен верхний слой асимметричной единицы, содержащей одну полную форму вещества 1-гидрокси-2-нафтоата сулькардина и схематическое изображение 1-гидрокси-2-нафтоата сулькардина. Все не водородные атомы показаны с элипсоидами температурной деформации, установленными на уровне вероятности 50%.
На фиг. 37А представлен типичный FT-IR спектр формы I моноэдисилатной соли сулькардина; на фиг. 37В представлен типичный FT-IR спектр формы II моноэдисилатной соли сулькардина; и на фиг. 37С представлен верхний слой FT-IR спектров формы I и формы II моноэдисилатной соли сулькардина.
На фиг. 38А показана плазменная концентрация сулькардина после одного перорального введения сульфатной соли сулькардина; и на фиг. 38В показана плазменная концентрация сулькардина после одного перорального введения моноэдисилатной соли сулькардина.
Подробное описание настоящего изобретения
Сулькардин характеризуется химическим названием 4-метокси-К-(3,5-бис-(1-пирролидинилметил)4-гидроксибензил)бензола сульфонамид (или К-(4-гидрокси-3,5-бис(пирролидин-1-илметил)бензил)-4метоксибензолсульфонамид) и характеризуется следующей структурой:
Сульфат сулькардина характеризуется следующей структурой:
- 3 043571
Сульфат сулькардина может существовать в гидратированной форме. Одна такая форма представляет собой тригидрат.
Как используется в настоящем описании и, если не отмечено иное, термин кристаллические формы и связанные термины относятся к твердым формам, которые являются кристаллическими. В соответствии с определенными вариантами осуществления проба, содержащая твердую форму сулькардина, такую как кристаллическая форма, представленная в настоящем изобретении, может в основном не содержать другие твердые формы, такие как аморфная форма и/или другие кристаллические формы. В соответствии с определенными вариантами осуществления такая проба, содержащая кристаллическую форму соли сулькардина, представленной в настоящем изобретении, может содержать менее чем приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% одной или более других твердых форм соли сулькардина, таких как аморфная форма и/или другие кристаллические формы соли сулькардина по массе. В соответствии с определенными вариантами осуществления кристаллическая форма соли сулькардина, представленная в настоящем изобретении, может быть физически и/или химически чистой. В соответствии с определенными вариантами осуществления кристаллическая форма соли сулькардина, представленная в настоящем изобретении, может быть приблизительно на 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% или 90% физически и/или химически чистой.
Как используется в настоящем описании и, если не отмечено иное, термин аморфный, аморфная форма и связанные термины, используемые в настоящем изобретении, означают, что рассматриваемое вещество, компонент или продукт не является в основном кристаллическим, как было определено дифракцией рентгеновских лучей.
Такие рентгеновские дифракционные картины часто показывают то, что называется аморфный галоген, как видно, например, на фиг. 4.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлены соли, образованные свободным основанием сулькардина и кислотами. Такие кислоты могут быть органическими или неорганическими кислотами. Некоторые из солей, полученные из сулькардина и указанных кислот, являются полиморфными. Различные техники могут быть использованы, чтобы показать, что была получена соль сулькардина и кислоты. Например, твердое вещество, которое может быть солью, может быть анализировано методом рентгеновской порошковой дифрактометрии и, если изображение отличается от рентгеновской порошковой дифрактометрии составляющих веществ, тогда была образована новая композиция. Кислотные противоионы, показанные ниже, обладают значениями pKa более, чем 3 единицы от самого сильного основного значения pKa свободного основания сулькардина. В табл. 1 показаны pKa свободного основания сулькардина по отношению к солям, определенным в настоящем раскрытии.
Таблица 1
Данные противоиона pKa
| Противоион (солеобразователь) | рКа | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| Компаратор свободного основания сулькардина | 6,00 | 10,57 | 11,65 |
| Бромистоводородная кислота | -9,00 | - | - |
| Хлористоводородная кислота | -6,10 | - | - |
| 1,5 -Нафталиндисульфоновая кислота | -3,37 | -2,64 | - |
| 1,2-Этандисульфоновая кислота | -2,06 | -1,50 | - |
| Нафталин-2-сульфоновая кислота | 0,17 | - | - |
| 1 -Гидрокси-2-нафтойная кислота | 2,70 | 13,5 | - |
В каждой из солевых процедур свободное основание сулькардина использовали для получения соответствующих солей. Свободное основание сулькардина является аморфным и характерное изображение может быть изображено на фиг. 4. Изображения рентгеновской порошковой дифрактометрии соответствующих свободных кислот характеризуются изображениям, которые являются кристаллическими, и все порошковые рентгеновские дифрактограммы солей отличаются от суммы соответствующих свободных кислот и аморфного сулькардина. Таким образом, описанные в настоящем изобретении твердые вещества не являются физическими смесями аморфного сулькардина и соответствующей кислоты. В действительности, данные рентгеновской порошковой дифрактометрии и данные pKa означают, что полу- 4 043571 ченные твердые вещества являются солями, как дополнительно было описано в настоящем изобретении.
Скрининг проводили для идентификации кристаллических солей сулькардина. Более 25 возможных солеобразователей анализировали во многих растворителях и системах растворителей. В большинстве случаев или никакие кристаллические соли не образовывались, или кристаллические соли были не стабильными при условиях хранения, таких как при 40°С и 75% RH. Соли, образованные из солеобразователей в табл. 1, для сравнения, образовывали кристаллические соли и были стабильными при 40°С и 75% RH при представленных в настоящем изобретении условиях. Солеобразователь представляет собой соединение, которое может быть использовано для образования соли с, например, сулькардином. В соответствии со многими вариантами осуществления солеобразователем является кислота. В добавление к скринингу соли проводили скрининг полиморфа на нескольких установленных солях.
Для кристаллических солей обычной техникой для характеристики таких кристаллических солей является рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD). Порошковая рентгеновская дифрактограмма представляет собой график х-у с °2θ (угол дифракции) на х-оси и интенсивностью на у-оси. Изображение содержит пики, которые могут быть использованы для характеристики соли или других солевых форм. Пики обычно представлены и названы по своему положению на х-оси, а не по интенсивности пиков на у-оси, поскольку интенсивность пика может быть особо чувствительной к ориентации пробы (см. Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255-257 (2003)). Таким образом, интенсивность типично не используются специалистами в фармацевтической области для характеристики кристаллических солей или других твердых форм.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма на выходе из дифрактометра может быть использована для характеристики кристаллической соли. Меньшая подгруппа таких данных, тем не менее, также может быть и типично является подходящей для характеристики кристаллической соли. Например, совокупность одного или более пиков из такого изображения может быть использована для характеристики кристаллической соли. На самом деле, один пик при рентгеновской порошковой дифрактометрии может быть использован для характеристики кристаллической соли. Если кристаллическая соль в настоящем описании характеризуется одним или более пиками порошковой рентгеновской дифрактограммы и такие пики являются перечисленными, что означает, что любая комбинация перечисленных пиков может быть использована для характеристики кристаллической соли. Кроме того, факт, что в порошковой рентгеновской дифрактограмме присутствуют другие пики, не опровергает или иным образом не ограничивает характеристику.
Другие данные также могут быть использованы для характеристики кристаллической соли отдельно или в комбинации с данными рентгеновской порошковой дифрактометрии. Например, точку плавления часто использовали для характеристики кристаллических солей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дифференциальный термический анализ (DTA) использовали для определения начала признаков плавления некоторых кристаллические соли. Такие начальные моменты могут быть характеристикой конкретных кристаллических солей. В некоторых случаях никакого плавления не наблюдали ниже температуры, при которой происходит распад. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления инфракрасные спектральные (IR) данные могут быть использованы для характеристики кристаллических солей или отдельно, или вместе с другими данными в твердом состоянии, такими как данные рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Как и с любым измерением данных, существует переменность в рентгеновской порошковой дифрактометрии. В дополнение к переменности интенсивности пика также существует переменность в положении пиков на х-оси. Тем не менее, такая переменность может типично учитываться при сообщении положений пиков в целях характеристики. Такая переменность в положении пиков вдоль х-оси происходит из нескольких источников. Один исходит из получения пробы. Пробы того же кристаллического вещества, полученные при различных условиях, могут давать слегка разные дифрактограммы. Все факторы, такие как размер частиц, содержание влаги, содержимое растворителя и ориентация, могут влиять на то, как проба дифрагирует рентгеновские лучи. Другой источник переменности исходит из параметров прибора. Различные установки для рентгена работают с применением различных параметров и это может приводить к слегка разным дифракционным картинам из той же кристаллической формы. Аналогичным образом, различные пакеты программного обеспечения обрабатывают данные рентгеновского излучения и это также приводит к переменности. Такие и другие источники переменности известны специалистам настоящей области техники из области фармации. Из-за таких источников переменности является обычным описание рентгенодифракционных пиков с использованием слова около или приблизительно или другого подобного термина перед значением пика в °2θ, что представляет данные в пределах 0,1 или 0,2°2θ указанного значения пика в зависимости от обстоятельств. Если не отмечено иное, представленные в настоящем изобретении пики рентгеновской порошковой дифрактометрии описаны с переменностью в порядке ±0,2°2θ и предусмотрено, что они описаны с такой переменностью независимо от того, будет ли присутствовать слово около или приблизительно или другой подобный термин или нет. Переменность также существует при термических измерениях, таких как DTA, и также может указывать на чистоту пробы. Что касается DTA типичная переменность измерения находится в порядке ±1°С.
- 5 043571
Что касается IR данных, если не отмечено иное, IR пики, представленные в настоящем изобретении, описаны с переменностью порядка ±2 см-1, и предназначены для описания с такой переменностью независимо от того, присутствует ли слово около или приблизительно или другой подобный термин или нет.
Данные характеристик, которые совпадают с эталонной твердой формой, как понятно специалистам настоящей области техники, соответствуют той же твердой форме, что и эталонная твердая форма. При анализе того, совпадают ли данные, специалисту настоящей области техники будет понятно, что конкретные точки данных характеристик могут варьировать в умеренной степени, все еще описывая представленную твердую форму, вследствие, например, экспериментальной ошибки и рутинного анализа образец-к-образцу.
В соответствии с различными вариантами осуществления представлены соли сулькардина и мононафталиновых солеобразователей. Образователь мононафталина является таким, где образователь содержит в качестве заместителя один нафталиновый фрагмент. В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления мононафталиновые солеобразователи содержат один или более фрагментов сульфоновой кислоты, так, например, один или два фрагмента сульфоновой кислоты. Если присутствуют два фрагмента сульфоновой кислоты, они могут быть на том же кольце или на разных кольцах нафталиновой группы.
Мононафталиновым солеобразователем может быть органическая кислота, такая как карбоновая кислота, и солеобразователь может быть дополнительно замещен, например, на нафталиновой группе. Пример заместителей включает в себя гидроксильную группу. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления при замещении гидроксильной группой гидроксил является орто по отношению к группе органической кислоты.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина. Например, представлены кристаллические соли сулькардина с солеобразователями, отличными от серной кислоты. В соответствии с другими вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина с органическими сульфоновыми кислотами. Такие сульфоновые кислоты могут быть ароматическими или алифатическими, и каждая может быть замещенной или незамещенной. Примером заместителя является гидроксил. В соответствии с другими вариантами осуществления представлены кристаллические соли неорганических кислот, отличные от серной кислоты. Например, настоящее раскрытие включает в себя кристаллические соли сулькардина и галогенидов.
В соответствии с другими вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина и ароматических карбоновых кислот. Примеры ароматических фрагментов включают в себя нафтильные фрагменты. Нафтильные фрагменты могут быть дополнительно замещены, например, гидроксильными группами.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая кислую соль сулькардина, где кислота представляет собой кислоту, которая содержит один фрагмент нафталина и один или более фрагментов сульфоновой или карбоновой кислоты, галогенидной кислоты или этан-1,2-дисульфоновой кислоты.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислотой является кислота, которая содержит один фрагмент нафталина и один или более фрагментов сульфоновой или карбоновой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота содержит один фрагмент нафталина и один или более (например, один или два) фрагментов сульфоновой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота содержит один фрагмент нафталина и один или более (например, один или два) фрагментов карбоновой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фрагмент нафталина прямо замещен фрагментами сульфоновой или карбоновой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фрагмент нафталина дополнительно замещен. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фрагмент нафталина дополнительно замещен гидроксилом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота представляет собой нафталин1,5-дисульфоновую кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота представляет собой 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота представляет собой нафталин-2-сульфоновую кислоту.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота представляет собой галогенид кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота представляет собой хлористоводородную кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота представляет собой бромистоводородную кислоту.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кислота представляет собой этан-1,2дисульфоновую кислоту, которая также в настоящем описании указана как 1,2-этан-дисульфоновая кислота. Если указанную кислоту объединяли с сулькардином, она может быть названа как эдисилатная соль, такая как моноэдисилатная соль или полуэдисилатная соль сулькардина.
1. Соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
- 6 043571
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное соотношение сулькардина к нафталин-1,5 -дисульфоновой кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления солью является моносоль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина.
Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма соли нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина представлена на фиг. 1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 4,9, 9,0, 10,4, 11,3, 11,7, 12,3, 12,6, 14,1, 14,9, 15,9, 16,4, 18,0, 18,5,
19,0, 20,1, 21,0, 21,5, 22,8, 23,6, 24,8 и 26,3° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризует ся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 14,9, 15,9 и 23,6° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 4,9 и 10,4° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 11,3, 12,3 и 19,0° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики при приблизительно 4,9, 9,0, 10,4, 11,3, 11,7, 12,3, 14,1, 14,9,
15,9, 18,0, 19,0, 22,8 и 23,6° 2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
Типичные TG/DTA термограммы соли нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина представлены на фиг. 2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет потерю веса приблизительно 0,6% после нагревания от приблизительно 25°С до приблизительно 200°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется TG термограммой, что совпадает с TG термограммой, представленной на фиг. 2.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет, как характеризуется DTA, тепловое явление с начальной температурой приблизительно 244°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тепловое явление также характеризуется пиковой температурой приблизительно 249°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией тепловое явление соответствует плавлению твердой формы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, что совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 2.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет увеличение массы приблизительно 3,3% при повышении относительной влажности (RH) от приблизительно 5% до приблизительно 95%.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (например, молярное отношение приблизительно 1:1) в растворителе (например, ацетоне) температурному циклу (например, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С) в течение периода времени (например, приблизительно 72 ч). В соответствии с другими вариантами осуществления температурный цикл составляет от температуры окружающей среды до приблизительно 40°С.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты. Получение кристаллической соли сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты изложено в примере 4 и с масштабированием в примере 5. Кри- 7 043571 сталлическая соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пик приблизительно 4,9°2θ. Кроме того, кристаллическая соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизи тельно 4,9°2θ, приблизительно 10,4°2θ, приблизительно 11,7°2θ, приблизительно 12,3°2θ и приблизительно 15,9°2θ. Кроме того, порошковая рентгеновская дифрактограмма, в основном такая же, что и на фиг. 1 (взято из примера 5), может быть использована для характеристики кристаллической соли сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 1, представлен в табл. 2.
Таблица 2
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 1
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d (А) | Высота (площа дь) | Относит ел ьная интенсивн ость (%) |
| 4,93 | 17,92 | 766,65 | 29,42 |
| 8,97 | 9,86 | 742,49 | 28,50 |
| 10,41 | 8,50 | 1199,68 | 46,04 |
| 11,34 | 7,80 | 1076,41 | 41,31 |
| 11,72 | 7,55 | 569,26 | 21,85 |
| 12,33 | 7,18 | 943,51 | 36,21 |
| 12,57 | 7,04 | 618,97 | 23,75 |
| 13,27 | 6,67 | 371,67 | 14,26 |
| 13,75 | 6,44 | 168,66 | 6,47 |
| 14,07 | 6,29 | 1114,30 | 42,76 |
| 14,24 | 6,22 | 310,84 | 11,93 |
| 14,85 | 5,96 | 2365,30 | 90,77 |
| 15,61 | 5,68 | 301,48 | 11,57 |
| 15,94 | 5,56 | 2605,69 | 100,00 |
| 16,21 | 5,47 | 419,81 | 16,11 |
| 16,43 | 5,40 | 861,99 | 33,08 |
| 16,92 | 5,24 | 148,02 | 5,68 |
| 17,81 | 4,98 | 333,96 | 12,82 |
| 18,03 | 4,92 | 1217,70 | 46,73 |
| 18,48 | 4,80 | 535,18 | 20,54 |
| 18,99 | 4,67 | 1613,33 | 61,92 |
| 19,79 | 4,49 | 377,24 | 14,48 |
| 20,14 | 4,41 | 805,76 | 30,92 |
| 21,04 | 4,22 | 1151,18 | 44,18 |
| 21,48 | 4,14 | 669,17 | 25,68 |
| 21,88 | 4,06 | 232,12 | 8,91 |
Кристаллические соли многих вариантов
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d (А) | Высота (площа Дь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 22,19 | 4,01 | 503,68 | 19,33 |
| 22,76 | 3,91 | 1515,94 | 58,18 |
| 23,41 | 3,80 | 676,80 | 25,97 |
| 23,60 | 3,77 | 1682,15 | 64,56 |
| 24,14 | 3,69 | 410,85 | 15,77 |
| 24,54 | 3,63 | 402,15 | 15,43 |
| 24,80 | 3,59 | 1250,18 | 47,98 |
| 25,10 | 3,55 | 568,12 | 21,80 |
| 25,22 | 3,53 | 650,94 | 24,98 |
| 25,51 | 3,49 | 205,46 | 7,89 |
| 25,88 | 3,44 | 239,93 | 9,21 |
| 26,28 | 3,39 | 933,43 | 35,82 |
| 26,85 | 3,32 | 335,28 | 12,87 |
| 27,16 | 3,28 | 380,80 | 14,61 |
| 27,86 | 3,20 | 230,45 | 8,84 |
| 28,39 | 3,14 | 285,83 | 10,97 |
| 28,93 | 3,09 | 327,73 | 12,58 |
| 29,61 | 3,02 | 189,91 | 7,29 |
| 30,15 | 2,96 | 350,83 | 13,46 |
| 31,17 | 2,87 | 174,26 | 6,69 |
| 31,60 | 2,83 | 207,20 | 7,95 |
| 32,20 | 2,78 | 223,79 | 8,59 |
| 32,69 | 2,74 | 305,52 | 11,73 |
| 33,21 | 2,70 | 362,52 | 13,91 |
| 33,80 | 2,65 | 150,63 | 5,78 |
| 34,20 | 2,62 | 157,52 | 6,05 |
осуществления сулькардина и нафталин-1,5дисульфоновой кислоты может характеризоваться начальной точкой плавления приблизительно 244°С (фиг. 2). Точка плавления может быть использована отдельно или в комбинации с данными рентгеновской порошковой дифрактометрии для характеристики таких кристаллических солей сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления кристаллические соли сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты могут характеризоваться начальной точкой плавления приблизительно 244°С вместе с (а) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пик приблизительно 4,9°2θ, или (b) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 4,9°2θ, приблизительно 10,4°2θ, приблизительно 11,7°2θ, приблизительно 12,3°2θ и приблизительно 15,9°2θ; или (с) порошковой
- 8 043571 рентгеновской дифрактограммой, в основном такой же, что и на фиг. 1.
Эксперимент динамической сорбции паров (DVS) указывал, что соль, полученная согласно примеру 5, поглощала приблизительно 3,3% воды при 90% относительной влажности (RH). Кристаллическая форма соли перед DVS экспериментом и после была такой же, хотя при 60% RH было возможно изменение формы, которое, если происходило, превращалось в конце DVS эксперимента. При стабильных условиях воздействия в течение одной недели при 40°С и 75%RH соль остается неизменной методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Она также была неизменной при 80°С и RH окружающей среды через одну неделю и при условиях естественного освещения, как было установлено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии, также через одну неделю. HPLC измерения, проведенные после таких экспериментов со стабильностью, показывали, что при таких условиях чистота не изменялась (99% перед однонедельными изучениями стабильности и 99% после). Тем не менее, при воздействии окружающего света наблюдалось снижение кристалличности. Не связываясь теорией полагали, что наблюдаемое снижение кристалличности было вызвано скорее недостаточным количеством пробы на пластине для рентгеновской порошковой дифрактометрии прибора для рентгеновской порошковой дифрактометрии, чем истинной потерей кристалличности пробы.
Для всех представленных в настоящем изобретении изучений стабильности при условии 40°С и 75% RH пробы находились в не закрытом сосуде и хранились в камере для исследования стабильности, установленной на 40°C/75%RH. Для исследований при 80°С пробы находились в закупоренном сосуде и их помещали в печь, установленную на 80°С. Для изучений при условиях естественного освещения пробы находились в закупоренном сосуде, помещенном на подоконнике в лаборатории, который подвергали действию окружающего природного и искусственного света.
Растворимость кристаллической соли нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты примера 5 изложена в табл. 3 ниже и ее измеряли согласно методикам примера 3. В таблице указано, что растворимость является низкой для кислотных значений рН, но повышается, когда значение рН становится более основным, чем нейтральным.
Таблица 3
Данные растворимости кристаллической соли сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты
| Значение рн буфера | pH после добавления | pH после регулирования | Температура (°C) | pH через 72 ч | pH после регулирования | Температура (°C) | Растворимость -1 (мг-мл ) |
| 1,2 | 0,9 | 1,1 | 18,8 | 1,2 | Нет данных | 18,7 | 1,6 |
| 3,0 | 2,7 | 3,0 | 18,8 | 3,0 | Нет данных | 18,7 | 0,7 |
| 4,0 | 4,0 | Нет данных | 18,8 | 4,0 | Нет данных | 18,7 | 1,0 |
| 7,4 | 6,7 | 7,5 | 18,8 | 7,3 | Нет данных | 18,7 | 6,9 |
Порошковые рентгеновские дифрактограммы кристаллической соли сулькардина и нафталин-1,5дисульфоновой кислоты не являются линейными комбинациями порошковых рентгеновских дифрактограмм исходных веществ свободного основания сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты. Например, пик при приблизительно 10,4°2θ в соли не присутствует в порошковой рентгеновской дифрактограмме нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, как видно на фиг. 5, и свободное основание сулькардина в порошковой рентгеновской дифрактограмме сулькардина не содержит никаких пиков. Таким образом, порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 1 не являются линейной комбинацией солевых исходных веществ.
Кроме того, при помощи особой дифрактограммы рентгеновской порошковой дифрактометрии и DTA события плавления подтверждали, что была получена новая твердая форма. 1Н-ЯМР спектр показывает стехиометрическое присутствие противоиона и возможные сдвиги пика по сравнению со свободным основанием, что подтверждало, что вещество представляет собой соль, а не новый полиморф или сольват/гидрат отдельных компонентов.
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
2. Форма I соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена форма I соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми варианта- 9 043571 ми осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное соотношение сулькардина к 1гидрокси-2-нафтойной кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль представляет собой моносоль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина.
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина представлена на фиг. 6.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или всеми пиками, расположенными приблизительно в следующих положениях: 3,4, 6,7, 6,9, 10,0, 10,1, 13,8, 15,4, 15,9, 16,8, 17,3, 18,0, 18,6, 18,9, 19,8, 20,0, 20,3, 20,8, 21,8 и 23,5° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 16,8, 18,6 и 18,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 6,7 и 6,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 13,8, 20,3 и 20,8° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 3,4, 6,7, 6,9, 13,8, 15,4, 16,8, 17,3, 18,0, 18,6, 18,9, 20,3, 20,8 и 23,5°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 6,7, 6,9 и 16,8°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пик при приблизительно 18,9°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 6.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением излучения Cu Ka.
Типичные TG/DTA термограммы формы I соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина представлены на фиг. 7. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, которая проявляет потерю веса приблизительно 3,5% после нагревания от приблизительно 25°С до приблизительно 150°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется TG термограммой, которая совпадает с TG термограммой, представленной на фиг. 7.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что проявляет, как характеризуется DTA, тепловое явление с начальной температурой приблизительно 161°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тепловое явление также характеризуется пиковой температурой приблизительно 163 °С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией тепловое явление соответствует плавлению твердой формы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, что совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 7.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форму I соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (например, молярное отношение приблизительно 1:1) в растворителе (например, этилацетате) температурному циклу (например, от температуры окружающей среды до приблизительно 40°С) в течение периода времени (например, приблизительно 72 ч).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления представлена форма I кристаллической соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина. Получе
- 10 043571 ние формы I кристаллической соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина описано в примере 6. Форма I кристаллической соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков рентгеновской порошковой дифрактометрии, выбранных из приблизительно 3,4°2θ, приблизительно 6,7°2θ, приблизительно 6,9°2θ и приблизительно 15,4°2θ. В соответствии с другими вариантами осуществления форма I кристаллической соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, выбранные из приблизительно 3,4°2θ, приблизительно 6,7°2θ и приблизительно 6,9°2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая пик приблизительно 3,4°2θ и два пика от приблизительно 6,5°2θ до 7,1°2θ, может быть использована для характеристики формы I кристаллической соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая пик приблизительно 3,4°2θ, может быть использована для характеристики формы I кристаллической соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, поскольку пик при таком угле не присутствует в форме II кристаллической соли 1гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина. Аналогичным образом, порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая любой из пиков при приблизительно 6,7°2θ, приблизительно 6,9°2θ и приблизительно 15,4°2θ, может быть использована для характеристики формы I кристаллической соли 1гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина. Форма I кристаллической соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, в основном такой же, что и на фиг. 6. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 6, представлен в табл. 4.
Таблица 4
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 6
| Положе ние (°20) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 3,36 | 26,29 | 464,50 | 20,94 |
| 6,42 | 13,77 | 227,16 | 10,24 |
| 6,73 | 13,14 | 977,62 | 44,07 |
| 6,88 | 12,84 | 1060,72 | 47,81 |
| 9,41 | 9,40 | 112,14 | 5,05 |
| 9,98 | 8,87 | 426,64 | 19,23 |
| 10,10 | 8,76 | 533,04 | 24,03 |
| 10,35 | 8,55 | 281,88 | 12,71 |
| 11,29 | 7,84 | 143,63 | 6,47 |
| 11,50 | 7,69 | 290,19 | 13,08 |
| 11,63 | 7,61 | 186,21 | 8,39 |
| 12,41 | 7,13 | 234,66 | 10,58 |
| 12,86 | 6,88 | 165,59 | 7,46 |
| 13,47 | 6,57 | 327,00 | 14,74 |
| 13,80 | 6,42 | 821,94 | 37,05 |
| 14,56 | 6,08 | 322,08 | 14,52 |
| 15,08 | 5,88 | 271,87 | 12,25 |
| 15,39 | 5,76 | 512,30 | 23,09 |
| Положе ние (°20) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 18,86 | 4,71 | 1174,78 | 52,95 |
| 19,61 | 4,53 | 294,20 | 13,26 |
| 19,83 | 4,48 | 428,02 | 19,29 |
| 20,03 | 4,43 | 572,68 | 25,81 |
| 20,27 | 4,38 | 956,28 | 43,10 |
| 20,77 | 4,28 | 958,02 | 43,18 |
| 21,05 | 4,22 | 287,54 | 12,96 |
| 21,79 | 4,08 | 398,48 | 17,96 |
| 22,13 | 4,02 | 120,13 | 5,41 |
| 22,89 | 3,88 | 178,98 | 8,07 |
| 23,13 | 3,85 | 223,35 | 10,07 |
| 23,52 | 3,78 | 745,83 | 33,62 |
| 24,43 | 3,64 | 244,31 | 11,01 |
| 24,69 | 3,61 | 315,40 | 14,22 |
| 25,21 | 3,53 | 238,50 | 10,75 |
| 25,43 | 3,50 | 269,23 | 12,14 |
| 25,85 | 3,45 | 175,35 | 7,90 |
| 26,54 | 3,36 | 305,89 | 13,79 |
- 11 043571
| 15,73 | 5,63 | 284,21 | 12,81 |
| 15,93 | 5,56 | 614,51 | 27,70 |
| 16,14 | 5,49 | 176,24 | 7,94 |
| 16,75 | 5,29 | 1215,12 | 54,77 |
| 17,28 | 5,13 | 739,59 | 33,34 |
| 17,96 | 4,94 | 737,11 | 33,23 |
| 18,58 | 4,78 | 2218,51 | 100,00 |
| 27,69 | 3,22 | 219,65 | 9,90 |
| 28,36 | 3,15 | 123,15 | 5,55 |
| 29,00 | 3,08 | 81,74 | 3,68 |
| 29,34 | 3,04 | 138,25 | 6,23 |
| 29,63 | 3,01 | 102,46 | 4,62 |
| 30,64 | 2,92 | 63,35 | 2,86 |
| 32,10 | 2,79 | 48,48 | 2,19 |
| 34,14 | 2,63 | 36,92 | 1,66 |
Форма I кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты может характери зоваться начальной температурой плавления приблизительно 161°С. Точка плавления может быть использована отдельно или в комбинации с данными рентгеновской порошковой дифрактометрии для характеристики формы I кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты. Таким образом, форма I кристаллической соли сулькардина и 1 -гидрокси-2-нафтойной кислоты может характеризоваться начальной точкой плавления приблизительно 161 °С вместе с (а) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из 3,4°2θ, приблизительно 6,7°2θ, приблизительно 6,9°2θ и приблизительно 15,4°2θ, или (b) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 3,4°2θ, приблизительно 6,7°2θ и приблизительно 6,9°2θ; или (с) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пик приблизительно 3,4°2θ и два пика от приблизительно 6,5°2θ до приблизительно 7,1 °2θ; или (d) порошковой рентгеновской дифрактограммой, в основном такой же, что и на фиг. 6.
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
3. Форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное отношение сулькардина к 1гидрокси-2-нафтойной кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль представляет собой моносоль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина.
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина представлена на фиг. 9.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 5,8, 8,8, 10,1, 10,6, 12,1, 12,4, 13,8, 14,3, 14,6, 17,6, 17,8, 18,0, 18,6, 19,5, 19,9, 20,6, 21,4, 22,2, 25,3, 26,0, 27,6 и 28,2°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 5,8, 18,6 и 19,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма до полнительно содержит пики приблизительно 10,6, 17,8 и 21,4°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 20,6 и 25,3°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 5,8, 8,8, 10,6, 17,6, 17,8, 18,0, 18,6, 19,9, 20,6, 21,4, 25,3 и 28,2°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 9.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
Типичные TG/DTA термограммы формы II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина представлены на фиг. 10. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобре- 12 043571 тении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что проявляет потерю веса приблизительно 0,1% при нагревании от приблизительно 25°С до приблизительно
150°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется TG термограммой, которая совпадает с TG термограммой, представленной на фиг. 10.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что проявляет, как характеризуется DTA, тепловое явление с начальной температурой приблизительно 168°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тепловое явление также характеризуется пиковой температурой приблизительно 170°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией тепловое явление соответствует плавлению твердой формы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, что совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 10.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина, что проявляет увеличение массы приблизительно 0,7% при подвергании увеличению относительной влажности (RH) от приблизительно 10% до приблизительно 90%.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина характеризуется приблизительными размерами элементарной ячейки: а=10,2 А, b=29,9 А, с=10,8 А, α=90°, β=103,4° и γ=90°. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина характеризуется приблизительными размерами элементарной ячейки: а=10,24 А, b=29,92 А, с=10,84 А, α=90°, β=103,38° и γ=90°. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина характеризуется приблизительными размерами элементарной ячейки: а=10,244 А, b=29,917 А, с=10,841 А, α=90°, β=103,375° и γ=90°. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II соли 1гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина характеризуется приблизительными размерами элементарной ячейки: а=10,2443 А, b=29,9171 А, с=10,8406 А, α=90°, β=103,375° и γ=90°. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина характеризуется элементарной ячейкой пространственной группы P2l/n. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина характеризуется объемом приблизительно 3232,31 А3/ячейка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина характеризуется Z значением 4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина характеризуется Z' значением 1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форму II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (например, молярное отношение приблизительно 1:1) в растворителе (например, толуоле) температурному циклу (например, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С) в течение периода времени (например, приблизительно 72 ч). В соответствии с другими вариантами осуществления температурный цикл составляет от температуры окружающей среды до приблизительно 40°С.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления представлена форма II кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты. Получение формы II кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты описано в примере 7 и с масштабированием в примере 8. Форма II кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойная кислота может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,8°2θ и приблизительно 8,8°2θ. Ни один из этих пиков не находится в форме I кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты. Форма II также может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 5,8°2θ и 8,8°2θ. Кроме того, порошковая рентгеновская дифрактограмма в основном такая же, что и на фиг. 9, и может быть использована для характеристики формы II кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 9, представлен в табл. 5.
- 13 043571
Таблица 5
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 9
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 5,83 | 15,16 | 1547,63 | 98,74 |
| 8,77 | 10,08 | 313,32 | 19,99 |
| 9,26 | 9,55 | 73,46 | 4,69 |
| 10,13 | 8,73 | 489,19 | 31,21 |
| 10,56 | 8,38 | 1361,41 | 86,86 |
| 11,03 | 8,02 | 120,23 | 7,67 |
| 12,06 | 7,34 | 415,28 | 26,50 |
| 12,13 | 7,30 | 396,32 | 25,29 |
| 12,42 | 7,13 | 345,34 | 22,03 |
| 13,80 | 6,42 | 537,66 | 34,30 |
| 14,33 | 6,18 | 453,92 | 28,96 |
| 14,63 | 6,05 | 376,74 | 24,04 |
| 15,83 | 5,60 | 196,99 | 12,57 |
| 16,83 | 5,27 | 189,16 | 12,07 |
| 17,20 | 5,15 | 184,46 | 11,77 |
| 17,62 | 5,03 | 731,42 | 46,67 |
| 17,81 | 4,98 | 944,26 | 60,25 |
| 17,97 | 4,94 | 718,11 | 45,82 |
| 18,59 | 4,77 | 1391,57 | 88,79 |
| 18,80 | 4,72 | 301,13 | 19,21 |
| 19,12 | 4,64 | 316,24 | 20,18 |
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 19,45 | 4,56 | 381,14 | 24,32 |
| 19,86 | 4,47 | 1567,32 | 100,00 |
| 20,64 | 4,30 | 880,89 | 56,20 |
| 21,36 | 4,16 | 951,60 | 60,72 |
| 22,18 | 4,01 | 525,37 | 33,52 |
| 23,09 | 3,85 | 196,59 | 12,54 |
| 23,59 | 3,77 | 83,31 | 5,32 |
| 24,22 | 3,67 | 257,61 | 16,44 |
| 25,27 | 3,52 | 775,15 | 49,46 |
| 25,82 | 3,45 | 286,75 | 18,30 |
| 26,00 | 3,43 | 413,71 | 26,40 |
| 27,16 | 3,28 | 134,70 | 8,59 |
| 27,63 | 3,23 | 390,61 | 24,92 |
| 28,22 | 3,16 | 756,91 | 48,29 |
| 28,68 | 3,11 | 142,78 | 9,11 |
| 29,05 | 3,07 | 113,02 | 7,21 |
| 29,66 | 3,01 | 260,36 | 16,61 |
| 30,78 | 2,90 | 97,81 | 6,24 |
| 31,43 | 2,85 | 71,58 | 4,57 |
| 32,35 | 2,77 | 80,95 | 5,16 |
| 34,12 | 2,63 | 151,00 | 9,63 |
Форма II может характеризоваться начальной температурой плавления приблизительно 168°С (фиг. 10). Также она может характеризоваться начальной температурой плавления приблизительно 168°С вместе с (а) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,8°2θ и приблизительно 8,8°2θ; или (b) порошковой рентгеновской дифрактограммой, в основном такой же, что и на фиг. 9.
DVS эксперимент указывал на то, что соль, полученная согласно примеру 9, характеризуется поглощением 0,7% воды при 90% RH. Кристаллическая форма соли перед DVS экспериментом и после была такой же. При стабильных условиях воздействия в течение одной недели при 40°С и 75% RH соль оставалась неизменной, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Она также была неизменной при 80°С и влажности окружающей среды через одну неделю и при условиях внешнего света методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. HPLC измерения, сделанные после таких экспериментов со стабильностью, показывали, что при таких условиях чистота не изменялась (99% перед исследованием стабильности в течение одной недели и 99% после).
В табл. 6 показана растворимость формы II кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2нафтойной кислоты. Растворимость возрастает от 16,8 мг/мл до 0,2 мг/мл, поскольку значение рН возрастает от 1,2 до 7,4. Тем не менее, при значении рН 1,2 вещество теряет кристалличность.
- 14 043571
Таблица 6
Данные растворимости формы II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина
| Значение pH буфера | pH после добавлен ня | pH после регулирован ня | Темпер атура (°C) | pH через 72 ч | pH после регули ровани я | Температу ра(°С) | Растворимость -1 (мг-мл ) |
| 1,2 | 1,9 | 1,2 | 18,8 | 3,4 | 1,2 | 18,5 | 16,8 |
| 3,0 | 4,3 | 3,0 | 18,8 | 4,0 | 2,9 | 18,5 | 4,2 |
| 4,0 | 4,4 | 4,0 | 18,8 | 4,5 | 4,1 | 18,5 | 6,1 |
| 7,4 | 7,3 | Нет данных | 18,8 | 7,0 | 7,5 | 18,5 | 0,2 |
Порошковые рентгеновские дифрактограммы различных полиморфов кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты не являются линейными комбинациями порошковых рентгеновских дифрактограмм свободного основания сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты. Например, форма I характеризуется пиком приблизительно 6,9°2θ, а форма II характеризуется пиком приблизительно 8,8°2θ. Такие пики отсутствуют в порошковой рентгеновской дифрактограмме 1-гидрокси2-нафтойной кислоты, как видно на фиг. 12, и порошковая рентгеновская дифрактограмма свободного основания сулькардина не содержит никаких пиков. Таким образом, порошковые рентгеновские дифрактограммы фиг. 6 и фиг. 9 не являются линейной комбинацией солевых исходных веществ.
Кроме того, при помощи особой дифрактограммы рентгеновской порошковой дифрактометрии и DTA события плавления подтверждали, что была получена новая твердая форма. 1Н-ЯМР спектр показывал стехиометрическое присутствие противоиона и возможные сдвиги пика по сравнению со свободным основанием, что подтверждало, что вещество представляет собой соль, а не новый полиморф или сольват/гидрат отдельных компонентов.
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
4. Соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное отношение сулькардина к нафталин-2-сульфоновой кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль представляет собой моносоль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина.
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма соли нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина представлена на фиг. 13.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 9,4, 10,6, 13,3, 13,5, 15,1, 16,6, 16,9, 17,2, 17,7, 17,8, 18,5, 18,9, 19,4, 19,7, 20,2, 21,3, 21,7, 22,8, 23,3, 24,8, 26,1 и 26,8° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 17,2, 17,8 и 21,3°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 13,3, 13,5, 16,6 и 16,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 9,4 и 10,6°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 9,4, 10,6, 13,3, 13,5, 16,6, 16,9, 17,2, 17,7, 17,8, 19,7, 20,2, 21,3 и 24,8°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется
- 15 043571 порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 13.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
Типичные TG/DTA термограммы соли нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина представлены на фиг. 14. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет потерю веса приблизительно 2,4% при нагревании от приблизительно 25°С до приблизительно 60°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией потеря веса соответствует потере воды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется TG термограммой, которая совпадает с TG термограммой, представленной на фиг. 14.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет, как характеризуется DTA, тепловое явление с начальной температурой приблизительно 88°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тепловое явление также характеризуется пиковой температурой приблизительно 99°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией тепловое явление соответствует плавлению твердой формы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, что совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 14.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет увеличение массы приблизительно 0,8% при подвергании увеличению относительной влажности (RH) от приблизительно 10% до приблизительно 90%.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль нафталин-2-сульфоновой кислоты сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты (например, молярное отношение приблизительно 1:1) в растворителе (например, этилацетате) температурному циклу (например, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С) в течение периода времени (например, приблизительно 72 ч). В соответствии с другими вариантами осуществления температурный цикл составляет от температуры окружающей среды до приблизительно 40°С.
В соответствии с другими вариантами осуществления представлена кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты. Получение кристаллической соли сулькардина и нафталин-2сульфоновой кислоты изложено в примере 9 и с масштабированием в примере 10. Соль может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 9,4°2θ, приблизительно 10,6°2θ, приблизительно 13,3°2θ, приблизительно 13,5°2θ, приблизительно 16,6°2θ, приблизительно 16,9°2θ и приблизительно 17,2°2θ. Она также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, выбранные из приблизительно 9,4°2θ, приблизительно 10,6°2θ и приблизительно 13,5°2θ. Кроме того, она дополнительно может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей два пика от приблизительно 13,1°2θ до приблизительно 13,7°2θ и три пика от приблизительно 16,4°2θ до приблизительно 17,4°2θ. Фиг. 13 может быть использована для характеристики кристаллической соли сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 13, представлен в табл. 7.
- 16 043571
Таблица 7
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 13
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) | Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) | |
| 7,07 | 12,51 | 176,92 | 5,50 | 22,81 | 3,90 | 604,94 | 18,82 | |
| 9,44 | 9,37 | 513,36 | 15,97 | 23,25 | 3,83 | 506,64 | 15,76 | |
| 9,95 | 8,89 | 203,06 | 6,32 | 23,48 | 3,79 | 363,82 | 11,32 | |
| 10,56 | 8,38 | 770,75 | 23,97 | 24,13 | 3,69 | 241,26 | 7,50 | |
| 10,80 | 8,19 | 360,51 | 11,21 | 24,34 | 3,66 | 359,42 | 11,18 | |
| 12,00 | 7,38 | 184,87 | 5,75 | 24,80 | 3,59 | 1855,36 | 57,71 | |
| 13,33 | 6,64 | 1251,95 | 38,94 | 25,23 | 3,53 | 221,07 | 6,88 | |
| 13,53 | 6,54 | 1121,64 | 34,89 | 25,66 | 3,47 | 352,91 | 10,98 | |
| 15,12 | 5,86 | 726,20 | 22,59 | 26,05 | 3,42 | 1106,51 | 34,41 | |
| 15,31 | 5,79 | 301,11 | 9,37 | 26,83 | 3,32 | 517,54 | 16,10 | |
| 16,56 | 5,35 | 1319,79 | 41,05 | 27,15 | 3,29 | 284,31 | 8,84 | |
| 16,93 | 5,24 | 1180,83 | 36,73 | 27,95 | 3,19 | 386,04 | 12,01 | |
| 17,20 | 5,16 | 2563,87 | 79,74 | 28,29 | 3,15 | 407,40 | 12,67 | |
| 17,73 | 5,00 | 2168,94 | 67,46 | 28,52 | 3,13 | 261,41 | 8,13 | |
| 17,82 | 4,98 | 2436,85 | 75,79 | 29,37 | 3,04 | 453,36 | 14,10 | |
| 18,48 | 4,80 | 919,83 | 28,61 | 29,86 | 2,99 | 269,86 | 8,39 | |
| 18,94 | 4,69 | 859,61 | 26,74 | 30,21 | 2,96 | 255,66 | 7,95 | |
| 19,21 | 4,62 | 468,99 | 14,59 | 30,54 | 2,93 | 174,06 | 5,41 | |
| 19,44 | 4,57 | 513,25 | 15,96 | 31,68 | 2,82 | 155,01 | 4,82 | |
| 19,67 | 4,51 | 1153,36 | 35,87 | 32,06 | 2,79 | 183,12 | 5,70 | |
| 20,22 | 4,39 | 2058,50 | 64,02 | 33,14 | 2,70 | 175,15 | 5,45 | |
| 20,68 | 4,29 | 384,80 | 11,97 | 33,91 | 2,64 | 178,67 | 5,56 | |
| 21,32 | 4,17 | 3215,20 | 100,00 | 34,48 | 2,60 | 115,50 | 3,59 | |
| 21,74 | 4,09 | 1959,27 | 60,94 |
Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты может характеризоваться начальной температурой плавления приблизительно 88°С (фиг. 14). Также она может характеризоваться начальной температурой плавления приблизительно 88 °С вместе с (а) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 9,4°2θ, приблизительно 10,6°2θ, приблизительно 13,3 °2θ, приблизительно 13,5 °2θ, приблизительно 16,6°2θ, приблизительно 16,9°2θ и приблизительно 17,2°2θ; (b) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, выбранные из приблизительно 9,4°2θ, приблизительно 10,6°2θ и приблизительно 13,5°2θ; (с) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей два пика от приблизительно 13,1°2θ до приблизительно 13,7°2θ и три пика от приблизительно 16,4°2θ до приблизительно 17,4°2θ; или (d) порошковой рентгеновской дифрактограммой в основном такой же, что и на фиг. 13.
В TG/DTA эксперименте на фиг. 14 наблюдали потерю веса 2,4%, что соответствует приблизительно 0,91 эквиваленту воды. Это соответствует гидрату. Таким образом, кристаллическую соль получали согласно примеру 10, например, получением гидрата кристаллической соли сулькардина и нафталин-2сульфоновой кислоты.
DVS эксперимент указывал, что соль, полученная согласно примеру 10, поглощала приблизительно 0,8% воды при от 10 до 90% RH, и что ниже 10% RH вещество выглядело обезвоженным. Кристаллическая форма соли перед DVS экспериментом и после была такой же. При стабильных условиях воздействия в течение одной недели при 40°С и 75% RH соль оставалась неизменной, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Через одну неделю при 80°С и влажности окружающей среды соль изменилась в оранжевый гель и при условиях окружающего света через одну неделю вещество было неизменным, как установлено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии, но изменилось на бледно-желтое. HPLC измерения, проведенные после таких экспериментов со стабильностью, показывали, что чистота опустилась от 99% до 98% через одну неделю при 40°С и 75% RH, до 90% через одну неделю при 80°С и до 97% через одну неделю при условиях окружающего света.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли сулькардина и нафталин-2сульфоновой кислоты не является линейной комбинацией порошковых рентгеновских дифрактограмм
- 17 043571 свободного основания сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты. Например, нафталин-2сульфоновая кислота характеризуется пиком приблизительно 5°2θ, как видно на фиг. 16. Такие пики отсутствуют на фиг. 13, и порошковая рентгеновская дифрактограмма свободного основания сулькардина не содержит никаких пиков. Таким образом, порошковая рентгеновская дифрактограмма фиг. 13 не является линейной комбинацией солевых исходных веществ.
Кроме того, при помощи особой дифрактограммы рентгеновской порошковой дифрактометрии и DTA события плавления подтверждали, что была получена новая твердая форма. 1Н-ЯМР спектр показывает стехиометрическое присутствие противоиона и возможные сдвиги пика по сравнению со свободным основанием, что подтверждало, что вещество представляет собой соль, а не новый полиморф или сольват/гидрат отдельных компонентов.
Растворимость соли сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты изложена в табл. 8 ниже и ее получали согласно процедурам примера 3.
Таблица 8
Данные растворимости соли сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты
| Значение рн буфера | pH после добавления | pH после регулировки | Температура (°C) | pH через 72 ч | pH после регулировки | Температура (°C) | Растворимость -1 (мг-мл ) |
| 1,2 | 1,2 | Нет данных | 18,7 | 4,8 | 1,3 | 18,7 | 23,6 |
| 3,0 | 5,4 | 3,0 | 18,7 | 6,0 | 3,0 | 18,5 | 10,3 |
| 4,0 | 4,7 | 4,0 | 18,7 | 4,7 | 3,9 | 18,5 | 18,9 |
| 7,4 | 7,9 | 7,5 | 18,7 | 8,0 | 7,4 | 18,5 | 5,9 |
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
5. Форма I хлористоводородной соли сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена форма I хлористоводородной соли сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное отношение сулькардина к хлористоводородной кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль представляет собой моно-хлористоводородную соль сулькардина.
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I хлористоводородной соли сулькардина представлена на фиг. 17.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 11,4, 11,5, 12,3, 13,0, 13,9, 14,8, 16,1, 17,2, 17,4, 17,8, 18,1, 18,6, 19,2, 19,8, 20,0,
20,3, 21,9, 23,6, 23,9, 25,4, 25,5, 27,4 и 28,4°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 17,4, 17,8 и 23,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 13,9, 20,3 и 21,9° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 17,2 и 18,6°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 11,4, 12,3, 13,0, 13,9, 17,2, 17,4, 17,8, 18,1, 18,6, 19,8, 20,3, 21,9 и 23,9°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 12,3, 13,0 и 17,8°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 13,9, 17,4 и 23,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 20,3 и 21,9°2θ.
- 18 043571
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 17.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
Типичные TG/DTA термограммы формы I хлористоводородной соли сулькардина представлены на фиг. 18. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что проявляет потерю веса приблизительно 3,1% при нагревании от приблизительно 25°С до приблизительно 90°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией потеря веса соответствует потере воды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется TG термограммой, которая совпадает с TG термограммой, представленной на фиг. 18.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, что совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 18.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что проявляет увеличение массы приблизительно 2,2% при подвергании увеличению относительной влажности (RH) от приблизительно 10% до приблизительно 90%.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма I хлористоводородную соль сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и хлористоводородной кислоты (например, молярное отношение приблизительно 1:1) в растворителе (например, THF) температурному циклу (например, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С) в течение периода времени (например, приблизительно 72 ч).
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления представлены кристаллические соли сулькардина и хлористоводородной кислоты (также названные как гидрохлорид сулькардина). Хлористоводородная соль является полиморфной. В примере 11 получали форму II кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты. В большом масштабе получали форму I кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты. Форма I может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из от приблизительно 12,3°2θ до приблизительно 13,0°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в порошковой рентгеновской дифрактограмме для формы I отсутствует пик ниже приблизительно 9,5°2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, в основном такая же, что и на фиг. 17, также может быть использована для характеристики формы I кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 17 представлен в табл. 9.
- 19 043571
Таблица 9
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 17
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) | Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) | |
| 10,22 | 8,66 | 300,67 | 11,38 | 22,68 | 3,92 | 190,64 | 7,22 | |
| 11,36 | 7,79 | 675,81 | 25,58 | 23,38 | 3,80 | 284,59 | 10,77 | |
| 11,46 | 7,72 | 424,83 | 16,08 | 23,61 | 3,77 | 405,95 | 15,37 | |
| 12,33 | 7,18 | 488,93 | 18,51 | 23,85 | 3,73 | 2280,36 | 86,31 | |
| 12,68 | 6,98 | 312,92 | 11,84 | 24,44 | 3,64 | 141,40 | 5,35 | |
| 13,04 | 6,79 | 683,23 | 25,86 | 24,81 | 3,59 | 370,66 | 14,03 | |
| 13,64 | 6,49 | 223,45 | 8,46 | 25,40 | 3,50 | 545,64 | 20,65 | |
| 13,93 | 6,36 | 1401,98 | 53,07 | 25,51 | 3,49 | 497,09 | 18,82 | |
| 14,80 | 5,99 | 519,94 | 19,68 | 25,95 | 3,43 | 185,92 | 7,04 | |
| 16,13 | 5,50 | 449,22 | 17,00 | 26,85 | 3,32 | 189,34 | 7,17 | |
| 16,33 | 5,43 | 176,44 | 6,68 | 27,36 | 3,26 | 571,69 | 21,64 | |
| 17,20 | 5,16 | 867,18 | 32,82 | 27,79 | 3,21 | 283,01 | 10,71 | |
| 17,36 | 5,Н | 1662,60 | 62,93 | 28,01 | 3,19 | 187,54 | 7,10 | |
| 17,84 | 4,97 | 2641,96 | 100,00 | 28,37 | 3,15 | 472,36 | 17,88 | |
| 18,06 | 4,91 | 726,55 | 27,50 | 28,86 | 3,09 | 334,24 | 12,65 | |
| 18,56 | 4,78 | 1020,63 | 38,63 | 29,39 | 3,04 | 167,27 | 6,33 | |
| 19,24 | 4,61 | 565,65 | 21,41 | 29,87 | 2,99 | 213,81 | 8,09 | |
| 19,84 | 4,48 | 816,78 | 30,92 | 30,32 | 2,95 | 114,60 | 4,34 | |
| 20,01 | 4,44 | 517,67 | 19,59 | 30,66 | 2,92 | 135,45 | 5,13 | |
| 20,28 | 4,38 | 1252,88 | 47,42 | 31,03 | 2,88 | 111,04 | 4,20 | |
| 20,52 | 4,33 | 256,72 | 9,72 | 31,93 | 2,80 | 160,34 | 6,07 | |
| 20,74 | 4,28 | 137,55 | 5,21 | 32,46 | 2,76 | 266,62 | 10,09 | |
| 21,94 | 4,05 | 1439,82 | 54,50 | 33,18 | 2,70 | 274,03 | 10,37 | |
| 22,46 | 3,96 | 159,16 | 6,02 | 33,91 | 2,64 | 159,84 | 6,05 |
В TG/DTA эксперимента на фиг. 18 наблюдали потерю массы приблизительно 3,1%, что соответствует приблизительно 0,88 эквивалентам воды для формы I. Это соответствует гидрату. Таким образом, кристаллическая соль, полученная согласно примеру 12 (форма I), например, дает гидрат кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты.
DVS эксперимент указывал, что соль, полученная согласно примеру 12 (форма I), поглощала приблизительно 2,2% воды при 90% RH. Кристаллическая форма соли перед DVS экспериментом и после была такой же. При стабильных условиях воздействия в течение одной недели при 40°С и 75% RH соль оставалась неизменной, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Через одну неделю при 80°С и влажности окружающей среды соль изменилась в оранжевый гель и при условиях окружающего света через одну неделю вещество было неизменным, как установлено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. HPLC измерения, проведенные после таких экспериментов со стабильностью, показывали, что чистота опустилась от 99% до 98% через одну неделю при 40°С и 75% RH, до 90% через одну неделю при 80°С и оставалась неизменной (99%) через одну неделю при условиях окружающего света.
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
6. Форма II хлористоводородной соли сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена форма II хлористоводородной соли сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное отношение сулькардина к хлористоводородной кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль представляет собой моно-хлористоводородную соль сулькардина.
- 20 043571
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II хлористоводородной соли сулькардина представлена на фиг. 17А.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 10,1, 11,8, 13,5, 15,9, 16,4, 17,5, 17,8, 18,2, 18,4, 19,4, 19,6, 20,3, 20,6, 22,5, 23,5, 24,5,
25,5, 26,5, 26,6, 27,0 и 33,2° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 13,5, 19,6 и 20,6°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 10,1, 11,8 и 16,4°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 17,8, 19,4 и 25,5°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 10,1, 11,8, 13,5, 15,9, 16,4, 17,8, 19,4, 19,6, 20,6, 23,5, 25,5, 26,5, 26,6 и 27,0°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма не содержит пика приблизительно 12,3° 2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма не содержит пика приблизительно 13,0°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 11,8, 13,5, 19,6 и 20,6°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 17,8, 19,4 и 25,5°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 23,5 и 26,5°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма не содержит пика приблизительно 12,3°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма не содержит пика приблизительно 13,0°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая хлористоводородную соль сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 17А.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форму II хлористоводородной соли сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и хлористоводородной кислоты (например, молярное отношение приблизительно 1:1) в растворителе (например, смеси 2-пропанола и гептана) температурному циклу (например, от температуры окружающей среды до приблизительно 40°С) в течение периода времени (например, приблизительно 72 ч). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растворителем является смесь 2:1 об./об. 2-пропанола и гептана.
Форма II может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 10,1 °2θ, 11,8°2θ, приблизительно 13,5°2θ и приблизительно 16,4°2θ, и в которой отсутствует пик между пиками от приблизительно 10,1°2θ до приблизительно 11,8°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма для формы II не содержит пиков ниже приблизительно 9,5°2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма для формы II описана на фиг. 17А, и табл. 9А ниже представляет собой таблицу пиков для определенных пиков на фиг. 17А.
- 21 043571
Таблица 9А
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 17А
| Положе ние (°20) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 10,12 | 8,74 | 681,32 | 26,84 |
| 11,84 | 7,47 | 369,32 | 14,55 |
| 12,82 | 6,91 | 63,84 | 2,51 |
| 13,10 | 6,76 | 110,39 | 4,35 |
| 13,49 | 6,56 | 2538,87 | 100,00 |
| 15,87 | 5,58 | 524,69 | 20,67 |
| 16,43 | 5,40 | 591,14 | 23,28 |
| 17,47 | 5,08 | 398,30 | 15,69 |
| 17,77 | 4,99 | 1071,67 | 42,21 |
| 18,21 | 4,87 | 228,77 | 9,01 |
| 18,40 | 4,82 | 310,33 | 12,22 |
| 19,44 | 4,57 | 1544,92 | 60,85 |
| 19,64 | 4,52 | 2246,73 | 88,49 |
| 20,29 | 4,38 | 248,44 | 9,79 |
| 20,62 | 4,31 | 1593,00 | 62,74 |
| 20,89 | 4,25 | 194,17 | 7,65 |
| 21,50 | 4,13 | 197,47 | 7,78 |
| 22,45 | 3,96 | 393,25 | 15,49 |
| Положе ние (°20) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 22,94 | 3,88 | 84,83 | 3,34 |
| 23,53 | 3,78 | 714,86 | 28,16 |
| 24,19 | 3,68 | 56,04 | 2,21 |
| 24,54 | 3,63 | 227,53 | 8,96 |
| 25,47 | 3,50 | 1004,01 | 39,55 |
| 25,80 | 3,45 | 137,82 | 5,43 |
| 26,51 | 3,36 | 899,17 | 35,42 |
| 26,58 | 3,36 | 685,29 | 26,99 |
| 27,03 | 3,30 | 567,72 | 22,36 |
| 27,38 | 3,26 | 133,29 | 5,25 |
| 28,34 | 3,15 | 142,10 | 5,60 |
| 29,08 | 3,07 | 94,63 | 3,73 |
| 29,45 | 3,03 | 66,95 | 2,64 |
| 30,70 | 2,91 | 66,42 | 2,62 |
| 31,11 | 2,87 | 32,85 | 1,29 |
| 32,03 | 2,79 | 81,34 | 3,20 |
| 33,18 | 2,70 | 338,04 | 13,31 |
| 34,15 | 2,62 | 109,96 | 4,33 |
Поскольку хлористоводородная кислота является жидкой при используемых в настоящем изобре тении экспериментальных условиях, полученное твердое вещество не является смесью хлористоводородной кислоты и аморфного свободного основания сулькардина. Твердое вещество представляет собой кристаллическую соль сулькардина и хлористоводородной кислоты.
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
7. Геми-эдисилатная соль сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное отношение сулькардина к этан1,2-дисульфоновой кислоте в соли составляет приблизительно 2:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления солью является гемисоль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина.
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма соли этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина представлена на фиг. 19.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 5,6, 11,0, 13,0, 14,1, 14,9, 16,2, 16,8, 17,2, 17,5, 17,8, 18,8, 19,4, 19,6, 20,4, 21,7, 21,8, 22,2, 23,7, 25,1, 25,7, 25,8 и 27,2°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 14,1, 17,8 и 23,7°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 5,6 и 14,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами
- 22 043571 осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 11,0 и 13,0°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 5,6, 11,0, 13,0, 14,1, 14,9, 16,2, 17,2, 17,5, 17,8, 18,8,
19,6, 20,4, 21,8 и 23,7°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 19.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
Типичные TG/DTA термограммы геми-эдисилатной соли сулькардина представлены на фиг. 20. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет потерю веса приблизительно 0,4% при нагревании от приблизительно 25°С до приблизительно 160°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется TG термограммой, которая совпадает с TG термограммой, представленной на фиг. 20.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет, как характеризуется DTA, тепловое явление с начальной температурой приблизительно 211°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тепловое явление также характеризуется пиковой температурой приблизительно 213°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией тепловое явление соответствует плавлению твердой формы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, что совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 20.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет увеличение массы приблизительно 0,5% при подвергании увеличению относительной влажности (RH) от приблизительно 10% до приблизительно 90%.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гемисоль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты (например, молярное отношение приблизительно 2:1) в растворителе температурному циклу (например, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С) в течение периода времени (например, приблизительно 72 ч). В соответствии с другими вариантами осуществления температурный цикл составляет от температуры окружающей среды до приблизительно 40°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растворителем является толуол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растворителем является смесь толуола и гептана (например, 2:1 об./об.).
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлены кристаллические соли сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты. Получение кристаллической соли сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты проводили в примере 13 и с масштабированием в примере 14. Такие кристаллические соли могут быть такими, что характеризуются порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,6°2θ, приблизительно 11,0°2θ, приблизительно 13,0°2θ, приблизительно 14,1°2θ и приблизительно 14,9°2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, которая в основном является такой же, что и на фиг. 19, также может быть использована для характеристики кристаллической соли сулькардина и этан1,2-дисульфоновой кислоты. Такие кристаллические соли могут характеризоваться начальной температурой плавления приблизительно 211°С с или без характерных данных рентгеновской порошковой дифрактометрии. Таким образом, например, кристаллические соли сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты могут характеризоваться начальной температурой плавления приблизительно 211°С и (а) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,6°2θ, приблизительно 11,0°2θ, приблизительно 13,0°2θ, приблизительно 14,1°2θ и приблизительно 14,9°2θ или (b) порошковой рентгеновской дифрактограммой, в основном такой же, что и на фиг. 19. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 19, представлен в таблице 10. Растворимость кристаллической соли этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина изложена в табл. 11.
- 23 043571
Таблица 10
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 19
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 5,57 | 15,86 | 540,23 | 23,02 |
| 10,30 | 8,59 | 58,41 | 2,49 |
| 11,04 | 8,02 | 362,80 | 15,46 |
| 13,01 | 6,80 | 293,26 | 12,50 |
| 14,08 | 6,29 | 1596,56 | 68,04 |
| 14,91 | 5,94 | 800,37 | 34,11 |
| 16,17 | 5,48 | 769,99 | 32,81 |
| 16,81 | 5,28 | 566,17 | 24,13 |
| 17,19 | 5,16 | 752,16 | 32,05 |
| 17,51 | 5,07 | 836,58 | 35,65 |
| 17,80 | 4,98 | 2346,65 | 100,00 |
| 18,78 | 4,72 | 1215,08 | 51,78 |
| 19,39 | 4,58 | 629,39 | 26,82 |
| 19,56 | 4,54 | 1338,23 | 57,03 |
| 20,03 | 4,43 | 253,56 | 10,81 |
| 20,40 | 4,35 | 1052,82 | 44,86 |
| 20,72 | 4,29 | 216,99 | 9,25 |
| 21,70 | 4,09 | 1084,31 | 46,21 |
| 21,77 | 4,08 | 1509,90 | 64,34 |
Порошковые рентгеновские дифрактограммы
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относит ел ьная интенсивн ость (%) |
| 22,20 | 4,00 | 780,52 | 33,26 |
| 22,92 | 3,88 | 193,45 | 8,24 |
| 23,71 | 3,75 | 2285,76 | 97,40 |
| 24,46 | 3,64 | 330,10 | 14,07 |
| 25,06 | 3,55 | 617,83 | 26,33 |
| 25,74 | 3,46 | 436,99 | 18,62 |
| 25,78 | 3,46 | 437,79 | 18,66 |
| 26,44 | 3,37 | 135,81 | 5,79 |
| 27,16 | 3,28 | 367,43 | 15,66 |
| 27,50 | 3,24 | 285,44 | 12,16 |
| 28,65 | 3,12 | 229,50 | 9,78 |
| 29,15 | 3,06 | 208,61 | 8,89 |
| 29,65 | 3,01 | 131,08 | 5,59 |
| 30,09 | 2,97 | 241,51 | 10,29 |
| 31,59 | 2,83 | 134,52 | 5,73 |
| 32,47 | 2,76 | 150,91 | 6,43 |
| 33,52 | 2,67 | 136,46 | 5,82 |
| 33,98 | 2,64 | 186,80 | 7,96 |
кристаллических солей сулькардина и этан-1,2дисульфоновой кислоты не являются линейными комбинациями порошковых рентгеновских дифрактограмм аморфного свободного основания сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты. Например, соль характеризуется пиком при приблизительно 5,6°2θ. В порошковой рентгеновской дифрактограмме соответствующей этан-1,2-дисульфоновой кислоты такой пик отсутствует, как видно на фиг. 22, и порошковая рентгеновская дифрактограмма свободного основания сулькардина не содержит никаких пиков. Таким образом, порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 19 не является физической смесью солевых исходных веществ. Растворимость соли этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина представлена в табл. 11 ниже и ее получали согласно методикам примера 3.
Кроме того, особая дифрактограмма рентгеновской порошковой дифрактометрии и DTA явление плавления подтверждали, что была получена новая твердая форма. 1Н-ЯМР спектр показывает присутствие приблизительно 0,5 эквивалента противоиона и возможные сдвиги пика по сравнению со свободным основанием, что подтверждало, что вещество представляет собой соль, а не новый полиморф или сольват/гидрат отдельных компонентов.
В 1Н-ЯМР спектре на фиг. 21, который представляет собой соль примера 14, наблюдали 0,5 эквивалента этан-1,2-дисульфоновой кислоты. Это соответствует гемисоли, такой, что присутствует 1 эквивалент этан-1,2-дисульфоновой кислоты на каждые два эквивалента свободного основания сулькардина в соли. Этан-1,2-дисульфоновая кислота содержит две кислотные группы, которые могут образовывать соль со свободным основанием сулькардина. Таким образом, в такой гемисоли две молекулы свободного основания сулькардина образуют соль с одной молекулой свободной кислоты.
DVS эксперимент указывал на то, что соль, полученная согласно примеру 14, поглощала приблизительно 0,5% воды при 90% RH. Кристаллическая форма соли перед DVS экспериментом и после была такой же. При стабильных условиях воздействия в течение одной недели при 40°С и 75% RH соль оставалась неизменной, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Соль оставалась неизменной при 80°С и влажности окружающей среды через одну неделю, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии, и при условиях естественного освещения через одну неделю вещество оставалось неизменным, как было определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. HPLC измерения, проведенные после таких экспериментов со стабильностью, показывали, что чистота опустилась с 99% до 98% через одну неделю при 40°С и 75% RH, до 97% через одну неделю при
- 24 043571
80°С и до 97% через одну неделю при условиях естественного освещения.
Таблица 11
Данные растворимости гемисоли этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина
| Значение рн буфера | pH после добавления | pH после регулирования | Температура (°C) | pH через 72 ч | pH после регулирования | Температура (°C) | Раствори- -1 МОСТЕ (мг-мл ) |
| 1,2 | 1,7 | 1,2 | 18,8 | 1,2 | Нет данных | 18,7 | 41,1 |
| 3,0 | 6,7 | 3,0 | 18,8 | 4,3 | 3,0 | 18,7 | 46,3 |
| 4,0 | 5,8 | 4,0 | 18,8 | 4,1 | 4,1 | 18,5 | 36,1 |
| 7,4 | 7,8 | 7,3 | 18,7 | 7,5 | Нет данных | 18,5 | 18,9 |
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
8. Форма I моноэдисилатной соли сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное отношение сулькардина к этан1,2-дисульфоновой кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль представляет собой моносоль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена форма I моноэдисилатной соли сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма I представляет собой гидрат моноэдисилатной соли сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма I представляет собой моногидрат моноэдисилатной соли сулькардина.
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I моносоли этан-1,2-дисульфоновой кислоты (моноэдисилатной соли) сулькардина представлена на фиг. 26.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 9,2, 9,6, 10,4, 12,8, 13,8, 14,2, 14,9, 16,3, 18,8, 18,9, 20,2, 20,8, 21,2, 22,7, 23,3, 24,5, 24,8 и 26,2°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 18,8, 20,2 и 21,2°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 9,2, 10,4 и 13,8°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 9,6, 14,2 и 14,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 9,2, 9,6, 10,4, 13,8, 14,2, 14,9, 18,8, 18,9, 20,2, 21,2, 22,7 и 24,8°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 26.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
Типичные TG/DTA термограммы формы I моноэдисилатной соли сулькардина представлены на фиг. 27. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет потерю веса приблизительно 2,8% при нагревании от приблизительно 25°С до приблизительно 150°С и потерю веса приблизительно 0,5% при нагревании от приблизительно 150°С до приблизительно 200°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией общая
- 25 043571 потеря веса соответствует потере приблизительно 1 эквивалента воды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется TG термограммой, которая совпадает с
TG термограммой, представленной на фиг. 27.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет, как характеризуется DTA, тепловое явление с начальной температурой приблизительно 244°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тепловое явление также характеризуется пиковой температурой приблизительно 273°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией тепловое явление соответствует распаду твердой формы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, что совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 27.
Типичный FT-IR спектр формы I моноэдисилатной соли сулькардина представлен на фиг. 37А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется FT-IR спектром, содержащим пик выше приблизительно 3500 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется FT-IR спектром, содержащим один или более пиков при приблизительно 3556, 1206 и 814 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления FT-IR спектр содержит пик приблизительно 3556 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления FT-IR спектр содержит пик приблизительно 1206 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления FT-IR спектр содержит пик приблизительно 814 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления FT-IR спектр содержит следующие приблизительные пики:
- 26 043571
| Сдвиг пика (см1) | Относительная интенсивность |
| 3556 | 122,47 |
| 3483 | 123,71 |
| 3259 | 3302,59 |
| 3017 | 252,73 |
| 2767 | 91,18 |
| 2631 | 33,02 |
| 1639 | 17,86 |
| 1593 | 14,70 |
| 1576 | 60,59 |
| 1497 | 13,11 |
| 1447 | 40,31 |
| 1435 | 45,66 |
| 1330 | 14,39 |
| 1304 | 10,36 |
| 1260 | 2208,13 |
| 1232 | 5,80 |
| 1206 | 15,59 |
| 1146 | 72,43 |
| 1115 | 66,80 |
| 1093 | 9,28 |
| 1069 | 10,60 |
| 1054 | 50,84 |
| 1023 | 24,78 |
| 946 | 12,70 |
| 922 | 46,33 |
| 898 | 8,59 |
| 845 | 22,97 |
| 814 | 6,66 |
| 800 | 5,68 |
| 767 | 26,59 |
| 666 | 20,65 |
| 621 | 18,06 |
| 548 | 47,25 |
| 521 | 8,68 |
| 486 | 12,29 |
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется FTIR спектром, который совпадает с FT-IR спектром, представленным на фиг. 37А.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена
- 27 043571 твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется как порошковой рентгеновской дифрактограммой, так и FT-IR спектром, представленным в настоящем разделе. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма такова, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 18,8,
20,2 и 21,2°2θ, и характеризуется FT-IR спектром, содержащим пик выше 3500 см-1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форму I моноэдисилатной соли сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты (например, молярное отношение приблизительно 1:1) в растворителе температурному циклу (например, от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно 40°С) в течение периода времени (например, приблизительно 48 ч). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растворителем является толуол.
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена моноэдисилатная соль сулькардина. В такой соли присутствует один эквивалент этан-1,2дисульфоновой кислоты на каждый один эквивалент сулькардина. Кроме того, в настоящем изобретении представлены кристаллические моноэдисилатные соли сулькардина, такие как форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина и форма II кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина представлена в примере 17 и форма II кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина представлена в примере 18. Дополнительно в настоящем изобретении представлены гидраты моноэдисилатного сулькардина. Такие гидраты включают в себя моногидраты и дигидраты.
Форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина представляет собой моногидрат и может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пик приблизительно 14,2°2θ. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пик приблизительно 9,2°2θ при отсутствии пика при приблизительно 5,2°2θ. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей два пика от приблизительно 9,0°2θ до приблизительно 9,8°2θ. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей два пика от приблизительно 9,0°2θ до приблизительно 9,8°2θ, где различия между двумя пиками составляют приблизительно 0,4°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления различие между двумя пиками составляет 0,4°2θ ±0,1 °2θ. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 9,2°2θ, приблизительно 9,6°2θ, приблизительно 10,4°2θ, приблизительно 13,8°2θ, приблизительно 14,2°2θ и приблизительно 14,9°2θ. Изображение XPRD, которое является в основном таким же, что и на фиг. 26, также может быть использовано для характеристики формы I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина. 1Н-ЯМР спектроскопия может быть использована для подтверждения 1:1 стереохимии этан-1,2-дисульфоновой кислоты к сулькардину (см. фиг. 30).
Форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина также может характеризоваться пиком при рентгеновской порошковой дифрактометрии приблизительно 14,2°2θ и FT-IR спектром, содержащим пик выше приблизительно 3500 см-1. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина также может характеризоваться пиком при рентгеновской порошковой дифрактометрии приблизительно 14,2°2θ при отсутствии пика при приблизительно 5,2°2θ и FT-IR спектром, содержащим пик выше приблизительно 3500 см-1, и дополнительно необязательно содержащим один или более FT-IR пиков приблизительно 1206 см-1 и приблизительно 814 см-1. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей два пика приблизительно 9,0°2θ и приблизительно 9,8°2θ, и где согласно некоторым вариантам осуществления различие между двумя пиками составляет приблизительно 0,4°2θ, и FT-IR спектром, содержащим пик выше приблизительно 3500 см-1 и дополнительно необязательно содержащим один или более FT-IR пиков приблизительно 1206 см-1 и приблизительно 814 см-1. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков приблизительно 9,2°2θ, приблизительно 9,6°2θ, приблизительно 10,4°2θ, приблизительно 13,8°2θ, приблизительно 14,2°2θ и приблизительно 14,9°2θ, и FT-IR спектром, содержащим пик выше приблизительно 3500 см-1 и дополнительно необязательно содержащим один или более FT-IR пиков приблизительно 1206 см-1 и приблизительно 814 см-1. В соответствии с некоторым представленными в настоящем изобретении вариантами осуществления пик выше приблизительно 3500 см-1 находится при приблизительно 3556 см-1.
TG/DTA термограмма формы I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина показана на фиг. 27. На такой фигуре показана потеря массы приблизительно 2,8% и также приблизительно 0,5%, что соответствует приблизительно 1 эквиваленту воды. При помощи анализа Карла-Фишера формы I наблюдали содержание воды 3% или приблизительно 1 эквивалент воды. Это совпадает с TG данными, которые показывали потерю массы приблизительно 3,2%, что равно 1 эквиваленту воды. Таким образом,
- 28 043571 форма I является моногидратом. Плавления не наблюдалось перед распадом при 244°С. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 26, представлен в табл. 11А ниже.
Таблица 11А
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 26
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 9,24 | 9,57 | 1201,01 | 39,54 |
| 9,64 | 9,18 | 834,18 | 27,46 |
| 10,43 | 8,48 | 1171,61 | 38,57 |
| 10,95 | 8,08 | 123,70 | 4,07 |
| 11,69 | 7,57 | 234,65 | 7,72 |
| 11,90 | 7,44 | 143,27 | 4,72 |
| 12,13 | 7,29 | 356,05 | 11,72 |
| 12,79 | 6,92 | 521,37 | 17,16 |
| 13,78 | 6,43 | 1830,88 | 60,27 |
| 14,17 | 6,25 | 702,56 | 23,13 |
| 14,90 | 5,95 | 689,32 | 22,69 |
| 15,82 | 5,60 | 319,52 | 10,52 |
| 16,26 | 5,45 | 604,12 | 19,89 |
| 16,61 | 5,34 | 246,29 | 8,11 |
| 16,91 | 5,24 | 275,56 | 9,07 |
| 17,57 | 5,05 | 281,78 | 9,28 |
| 18,31 | 4,84 | 340,47 | 11,21 |
| 18,75 | 4,73 | 2126,07 | 69,99 |
| 18,91 | 4,69 | 1760,45 | 57,95 |
| 19,36 | 4,59 | 369,21 | 12,15 |
| 20,16 | 4,41 | 3037,68 | 100,00 |
| 20,84 | 4,26 | 729,02 | 24,00 |
| 21,22 | 4,19 | 2157,40 | 71,02 |
| 21,97 | 4,05 | 189,19 | 6,23 |
Порошковая рентгеновская дифрактограмма
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние 4(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 22,66 | 3,92 | 1004,82 | 33,08 |
| 22,94 | 3,88 | 339,16 | 11,17 |
| 23,27 | 3,82 | 463,64 | 15,26 |
| 23,52 | 3,78 | 375,21 | 12,35 |
| 24,08 | 3,70 | 412,11 | 13,57 |
| 24,49 | 3,63 | 1003,15 | 33,02 |
| 24,78 | 3,59 | 1218,59 | 40,12 |
| 25,75 | 3,46 | 311,13 | 10,24 |
| 26,19 | 3,40 | 861,54 | 28,36 |
| 26,47 | 3,37 | 408,66 | 13,45 |
| 27,08 | 3,29 | 213,95 | 7,04 |
| 27,87 | 3,20 | 113,08 | 3,72 |
| 28,54 | 3,13 | 148,42 | 4,89 |
| 29,50 | 3,03 | 139,71 | 4,60 |
| 29,89 | 2,99 | 111,32 | 3,66 |
| 30,49 | 2,93 | 405,51 | 13,35 |
| 30,83 | 2,90 | 134,88 | 4,44 |
| 31,32 | 2,86 | 95,18 | 3,13 |
| 31,82 | 2,81 | 189,90 | 6,25 |
| 32,39 | 2,76 | 124,64 | 4,10 |
| 33,38 | 2,68 | 115,93 | 3,82 |
| 33,69 | 2,66 | 157,79 | 5,19 |
| 34,23 | 2,62 | 138,31 | 4,55 |
| 34,65 | 2,59 | 121,38 | 4,00 |
формы I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина не является линейной комбинацией порошковых рентгеновских дифрактограмм этан-1,2дисульфоновой кислоты и аморфного свободного основания сулькардина. Например, форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина характеризуется пиком приблизительно 9,2°2θ, который отсутствует в порошковой рентгеновской дифрактограмме этан-1,2-дисульфоновой кислоты фиг. 22 и аморфный сулькардин не характеризуется пиками. Порошковая рентгеновская дифрактограмма фиг. 26 не является физической смесью солевых исходных веществ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма I моноэдисилатной соли сулькардина превращается в форму II моноэдисилатной соли сулькардина при водных условиях. Если форму I моноэдисилатной соли сулькардина испытывали на определение ее термодинамической растворимости, наблюдали более высокую растворимость (>150 мг/мл) во всех определенных буферных системах (табл. 11В). При анализе рентгеновской порошковой дифрактометрии не наблюдали никаких твердых веществ. HPLC анализ не проводили на пробах из-за высокой растворимости.
- 29 043571
Таблица 11В
Наблюдения и результаты термодинамической растворимости формы I моноэдисилатной соли сулькардина в 20 мМ буферах
| Буфер | Через 4 часа | Через 16 часов | Конц. (мг/мл) | ||||
| Наб л. | pH | Отрегулированный pH | Наб л. | pH | Отрегулированный pH | ||
| рН1,2НС1/ КС1 | Прозрачный бесцветный раствор | 1,06 | 1,24 | Прозрачный бесцветный раствор | 0,55 | 1,20 | >150 |
| рНЗ,0НС1/ глицин | Прозрачный бесцветный раствор | 2,46 | 3,02 | Прозрачный бесцветный раствор | 1,21 | 2,96 | >150 |
| pH 4,0, цитрат | Прозрачный бесцветный раствор | 3,16 | 4,05 | Прозрачный бесцветный раствор | 1,31 | 3,95 | >150 |
| pH 6,8, фосфат | Прозрачный бесцветный раствор | 5,25 | 6,81 | Прозрачный бесцветный раствор | 1,35 | 6,74 | >150 |
| pH 7,4, фосфат | Прозрачный бесцветный раствор | 5,86 | 7,26 | Прозрачный бесцветный раствор | 0,99 | 7,54 | >150 |
| pH 8,0, фосфат | Прозрачный бесцветный раствор | 6,07 | 8,01 | Прозрачный бесцветный раствор | 1,1 | 7,93 | >150 |
| FaSSGF | Прозрачный бесцветный раствор | 1,17 | Нет данных | Прозрачный бесцветный раствор | 1,15 | Нет данных | >150 |
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
9. Форма II моноэдисилатной соли сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное отношение сулькардина к этан1,2-дисульфоновой кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль представляет собой моносоль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена форма II моноэдисилатной соли сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма I представляет собой гидрат моноэдисилатной соли сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II представляет собой дигидрат моноэдисилатной соли сулькардина.
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II моносоли этан-1,2-дисульфоновой кислоты (моноэдисилатной соли) сулькардина представлена на фиг. 28.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 5,2, 9,1, 10,2, 10,8, 11,3, 11,9, 13,6, 14,8, 15,3, 15,7, 16,4, 16,9, 17,6, 18,2, 18,6, 19,2, 19,4, 20,4, 20,6, 20,7, 21,3, 21,9, 22,7, 23,6 и 25,7°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 5 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 7 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 9 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 11 из пиков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 15,7, 16,9 и 23,6°2θ. В
- 30 043571 соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 5,2, 9,1 и 11,3°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 17,6 и 19,2°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 5,2, 9,1, 10,2, 10,8, 11,3, 11,9, 13,6, 15,7, 16,9, 17,6, 18,6, 19,2, 20,7, 21,3 и 23,6°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 28.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
Типичные TG/DTA термограммы формы II моноэдисилатной соли сулькардина представлены на фиг. 29. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет потерю веса приблизительно 4,9% при нагревании от приблизительно 100°С до приблизительно 150°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией потеря веса соответствует потере приблизительно 2 эквивалентов воды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется TG термограммой, которая совпадает с TG термограммой, представленной на фиг. 29.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что проявляет, как характеризуется DTA, первое тепловое явление с начальной температурой приблизительно 103°С и второе тепловое явление с начальной температурой приблизительно 242°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления первое тепловое явление также характеризуется пиковой температурой приблизительно 119°С, а второе тепловое явление также характеризуется пиковой температурой приблизительно 275°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления без ограничения любой конкретной теорией первое тепловое явление соответствует дегидратации и второе тепловое явление соответствует дегидратации твердой формы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, что совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 29.
Типичный FT-IR спектр формы II моноэдисилатной соли сулькардина представлен на фиг. 37В. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется FT-IR спектром, не содержащим пик выше приблизительно 3500 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется FT-IR спектром, содержащим один или более пиков при приблизительно 3374 и 826 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления FTIR спектром, содержащим пик приблизительно 3374 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления FT-IR спектром, содержащим пик приблизительно 826 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления FT-IR спектром, содержащим следующие приблизительные пики.
- 31 043571
| 1495 |
| 1453 |
| 1423 |
| 1323 |
| 1298 |
| 1259 |
| 1226 |
| 1181 |
| 1149 |
| 1107 |
| 1094 |
| 1080 |
| 1056 |
| 1027 |
| 920 |
| 894 |
| 881 |
| 850 |
| 826 |
| 799 |
| 767 |
| 715 |
| 666 |
| 604 |
| 541 |
| 527 |
| 489 |
| 409 |
| 12,76 |
| 49,22 |
| 313,08 |
| 17,45 |
| 160,55 |
| 11,46 |
| 10,72 |
| 19,42 |
| 74,56 |
| 24,63 |
| 79,44 |
| 92,85 |
| 205,98 |
| 33,93 |
| 9,90 |
| 2273,93 |
| 23,72 |
| 9,73 |
| 13,48 |
| 887,71 |
| 14,45 |
| 428,00 |
| 11,35 |
| 310,95 |
| 87,23 |
| 34,14 |
| 282,63 |
| 16,33 |
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется FTIR спектром, что совпадает с FT-IR спектром, представленным на фиг. 37В.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина, что характеризуется как порошковой рентгеновской дифрактограммой, так и FT-IR спектром, представленным в настоящем разделе. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма такова, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 15,7, 16,9 и 23,6°2θ, и характеризуется FT-IR спектром, не содержащим пики выше 3500 см-1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форму II моноэдисилатной соли сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты (например, молярное отношение приблизительно 1:1) в растворителе температурному циклу (например, от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно 40°С) в течение периода времени (например, приблизительно 96 часов или по меньшей мере 96 ч). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растворителем является толуол.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форму II моноэдисилатной соли сулькардина получали переведением во взвесь формы I моноэдисилатной соли сулькардина (включая смесь, включающую в себя форму I моноэдисилатной соли сулькардина) в смеси этанола и воды в течение периода времени (например, приблизительно 120 ч).
Форма II кристаллического моноэдисилатного сулькардина является более высокоактивным гидратом, чем форма I, и может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пик приблизительно 5,2°2θ. Форма II кристаллического моноэдисилатного сулькардина
- 32 043571 также может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков приблизительно 5,2°2θ, приблизительно 9,1 °2θ, приблизительно 10,2°2θ, приблизительно 10,8°2θ, приблизительно 11,3°2θ, приблизительно 13,6°2θ и приблизительно 15,7°2θ. Изображение XPRD, в основном такое же, что и на фиг. 28, также может быть использовано для характеристики формы II кристаллического моноэдисилатного сулькардина. 1Н-ЯМР спектроскопия может быть использована для подтверждения 1:1 стереохимии этан-1,2-дисульфоновой кислоты к сулькардину (см. фиг. 31).
Форма II кристаллического моноэдисилатного сулькардина может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пик приблизительно 5,2°2θ, и FT-IR спектром, не содержащим пик выше приблизительно 3500 см-1 и дополнительно необязательно содержащим один или более пиков приблизительно 3374 см-1 и приблизительно 826 см-1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления форма II кристаллического моноэдисилатного сулькардина может быть такой, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков приблизительно 5,2°2θ, приблизительно 9,1 °2θ, приблизительно 10,2°2θ, приблизительно 10,8°2θ, приблизительно 11,3°2θ, приблизительно 13,6°2θ и приблизительно 15,7°2θ, и FT-IR спектром, не содержащим пик выше приблизительно 3500 см-1 и дополнительно необязательно содержащим один или более пиков приблизительно 3374 см-1 и приблизительно 826 см-1.
TG/DTA термограмма формы II кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина показана на фиг. 29. На этой фигуре показана потеря массы приблизительно 4,9% от приблизительно 100°С до приблизительно 150°С, что отвечает приблизительно 2 эквивалентам воды. При помощи анализа КарлаФишера формы II показывали содержимое воды 5% или приблизительно 2 эквивалента воды. Это соответствует TG данным, в которых показана потеря веса приблизительно 4,9%, что равно 2 эквивалентам воды. Таким образом, форма II является дигидратом. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 28, представлен в табл. 11С ниже.
Таблица 11С
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 28
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 5,22 | 16,92 | 626,89 | 51,50 |
| 9,06 | 9,76 | 681,27 | 55,97 |
| 10,20 | 8,67 | 109,66 | 9,01 |
| 10,81 | 8,19 | 324,50 | 26,66 |
| 11,27 | 7,85 | 572,37 | 47,03 |
| 11,55 | 7,66 | 27,19 | 2,23 |
| 11,93 | 7,42 | 200,22 | 16,45 |
| 12,86 | 6,89 | 68,38 | 5,62 |
| 13,63 | 6,50 | 334,09 | 27,45 |
| 14,80 | 5,99 | 213,77 | 17,56 |
| 15,25 | 5,81 | 282,83 | 23,24 |
| 15,72 | 5,64 | 1157,68 | 95,11 |
| 16,03 | 5,53 | 82,77 | 6,80 |
| 16,43 | 5,40 | 294,20 | 24,17 |
| 16,90 | 5,25 | 1169,96 | 96,12 |
| 17,65 | 5,03 | 862,29 | 70,84 |
| 18,17 | 4,88 | 226,04 | 18,57 |
| 18,63 | 4,76 | 954,64 | 78,43 |
| 19,19 | 4,63 | 1071,81 | 88,06 |
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высот а (площ адь) | Относит ел ьная интенсивн ость (%) |
| 21,85 | 4,07 | 327,62 | 26,92 |
| 22,37 | 3,97 | 132,49 | 10,88 |
| 22,75 | 3,91 | 567,46 | 46,62 |
| 23,57 | 3,77 | 1217,17 | 100,00 |
| 23,98 | 3,71 | 227,83 | 18,72 |
| 24,47 | 3,64 | 165,02 | 13,56 |
| 25,14 | 3,54 | 262,59 | 21,57 |
| 25,41 | 3,51 | 200,31 | 16,46 |
| 25,67 | 3,47 | 594,26 | 48,82 |
| 26,20 | 3,40 | 266,78 | 21,92 |
| 26,64 | 3,35 | 29,00 | 2,38 |
| 27,14 | 3,29 | 350,89 | 28,83 |
| 27,42 | 3,25 | 100,31 | 8,24 |
| 28,30 | 3,15 | 224,81 | 18,47 |
| 29,26 | 3,05 | 172,82 | 14,20 |
| 29,86 | 2,99 | 105,40 | 8,66 |
| 30,30 | 2,95 | 156,11 | 12,83 |
| 30,82 | 2,90 | 55,74 | 4,58 |
| 31,33 | 2,85 | 136,59 | 11,22 |
| 19,41 | 4,57 | 631,85 | 51,91 |
| 20,37 | 4,36 | 569,13 | 46,76 |
| 20,55 | 4,32 | 834,23 | 68,54 |
| 20,72 | 4,29 | 901,63 | 74,08 |
| 21,02 | 4,23 | 218,90 | 17,98 |
| 21,29 | 4,17 | 866,71 | 71,21 |
| 31,95 | 2,80 | 93,08 | 7,65 |
| 32,63 | 2,74 | 117,42 | 9,65 |
| 33,30 | 2,69 | 38,69 | 3,18 |
| 33,92 | 2,64 | 56,32 | 4,63 |
| 34,34 | 2,61 | 35,17 | 2,89 |
| 34,56 | 2,59 | 40,07 | 3,29 |
- 33 043571
Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина не является линейной комбинацией порошковых рентгеновских дифрактограмм этан-1,2дисульфоновой кислоты и аморфного свободного основания сулькардина. Например, форма II кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина характеризуется пиком при приблизительно 5,2°2θ, который не присутствует в порошковой рентгеновской дифрактограмме свободной кислоты на фиг. 22 и аморфный сулькардин не содержит пиков. Порошковая рентгеновская дифрактограмма фиг. 28 не представляет собой физическую смесь исходных веществ соли.
Данные термодинамической растворимости формы II моноэдисилатной соли сулькардина представлены в табл. 14 примера 25.
Все комбинации вышеуказанных вариантов осуществления охватываются настоящим изобретением.
10. Бромистоводородная соль сулькардина.
В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена бромистоводородная соль сулькардина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль является кристаллической.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молярное отношение сулькардина к бромистоводородной кислоте в соли составляет приблизительно 1:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соль представляет собой моно-бромистоводородную соль сулькардина.
Типичная порошковая рентгеновская дифрактограмма бромистоводородной соли сулькардина представлена на фиг. 23.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая бромистоводородную соль сулькардина, что характеризуется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или всеми пиками, расположенными в приблизительно следующих положениях: 5,7, 13,0, 14,1, 14,9, 16,2, 17,1, 17,3, 17,9, 18,8, 19,1, 19,7, 20,5, 22,0, 22,4, 23,6, 24,0, 24,9, 25,1, 25,5, 27,5, 28,2 и 30,4°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется 3 форма характеризуется форма характеризуется форма характеризуется форма характеризуется из из из из пиков. пиков. В пиков. В пиков. В
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления твердая соответствии соответствии соответствии из пиков. В соответствии с некоторыми некоторыми некоторыми вариантами вариантами вариантами осуществления осуществления осуществления твердая твердая твердая некоторыми вариантами осуществления твердая форма характеризуется всеми пиками.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая бромистоводородную соль сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно 17,9, 19,7 и 24,0°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 14,1 и 14,9°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики приблизительно 5,7, 13,0 и 16,2°2θ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики приблизительно 5,7, 13,0, 14,1, 14,9, 16,2, 17,1, 17,3, 17,9, 18,8, 19,7, 20,5 и 24,0°2θ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая бромистоводородную соль сулькардина, что характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая совпадает с порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 23.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Cu Ka излучения.
Типичные TG/DTA термограммы сулькардиновой бромистоводородной соль представлены на фиг. 24. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая бромистоводородную соль сулькардина, которая проявляет потерю веса приблизительно 4,3% при нагревании от приблизительно 25°С до приблизительно 175°С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая бромистоводородную соль сулькардина, что характеризуется TG термограммой, которая совпадает с TG термограммой, представленной на фиг. 24.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем изобретении представлена твердая форма, содержащая бромистоводородную соль сулькардина, что характеризуется DTA термограммой, которая совпадает с DTA термограммой, представленной на фиг. 24.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромистоводородную соль сулькардина получали подверганием смеси сулькардина и бромистоводородной кислоты (например, смеси 2-пропанола и гептана) в растворителе (например, THF) температурному циклу (например, от температуры окружающей среды до приблизительно 40°С) в течение периода времени (например, приблизительно 72 ч). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растворителем является смесь 2:1 об./об. 2-пропанола и гептана.
В соответствии с другими вариантами осуществления представлена кристаллическая соль сулькар- 34 043571 дина и бромистоводородной кислоты. Получение кристаллической соли сулькардина и бромистоводородной кислоты описано в примере 15. Такие кристаллические соли могут быть такими, которые характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,7°2θ, приблизительно 13,0°2θ, приблизительно 14,1 °2θ, приблизительно 14,9°2θ и приблизительно 16,2°2θ. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, которая в основном такая же, что и на фиг. 23, также может быть использована для характеристики кристаллической соли сулькардина и бромистоводородной кислоты. Список пиков, что соответствует многим пикам на фиг. 23, представлен в табл. 12.
Поскольку бромистоводородная кислота является жидкостью при используемых в настоящем изобретении экспериментальных условиях, полученное твердое вещество не является смесью бромистоводородной кислоты и аморфного свободного основания сулькардина. Твердое вещество представляет собой кристаллическую соль сулькардина и бромистоводородной кислоты.
Таблица 12
Таблица пиков при рентгеновской порошковой дифрактометрии, что соответствует фиг. 23
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высота (площа дь) | Относит ел ьная интенсивн ость (%) |
| 5,67 | 15,59 | 202,55 | 7,95 |
| 10,19 | 8,68 | 75,28 | 2,96 |
| 11,15 | 7,94 | 203,88 | 8,00 |
| 11,35 | 7,80 | 175,10 | 6,87 |
| 13,00 | 6,81 | 381,66 | 14,98 |
| 14,06 | 6,30 | 1205,09 | 47,31 |
| 14,91 | 5,94 | 992,41 | 38,96 |
| 16,18 | 5,48 | 601,35 | 23,61 |
| 17,10 | 5,18 | 725,41 | 28,48 |
| 17,31 | 5,12 | 936,93 | 36,78 |
| 17,90 | 4,96 | 2547,34 | 100,00 |
| 18,84 | 4,71 | 697,93 | 27,40 |
| 19,13 | 4,64 | 390,40 | 15,33 |
| 19,49 | 4,56 | 302,05 | 11,86 |
| 19,73 | 4,50 | 1485,49 | 58,32 |
| 20,50 | 4,33 | 1381,71 | 54,24 |
| 21,59 | 4,12 | 153,90 | 6,04 |
| Положе ние (°2θ) | Межплоско стное расстояние d(A) | Высота (площа дь) | Относител ьная интенсивн ость (%) |
| 22,03 | 4,04 | 344,89 | 13,54 |
| 22,41 | 3,97 | 764,97 | 30,03 |
| 23,56 | 3,78 | 598,26 | 23,49 |
| 24,03 | 3,70 | 2322,47 | 91,17 |
| 24,92 | 3,57 | 524,02 | 20,57 |
| 25,14 | 3,54 | 894,69 | 35,12 |
| 25,49 | 3,49 | 312,98 | 12,29 |
| 25,80 | 3,45 | 167,45 | 6,57 |
| 26,45 | 3,37 | 185,80 | 7,29 |
| 26,99 | 3,30 | 215,09 | 8,44 |
| 27,47 | 3,25 | 858,15 | 33,69 |
| 28,22 | 3,16 | 529,54 | 20,79 |
| 28,70 | 3,11 | 169,95 | 6,67 |
| 29,12 | 3,07 | 268,04 | 10,52 |
| 30,43 | 2,94 | 494,06 | 19,40 |
| 31,50 | 2,84 | 67,06 | 2,63 |
| 32,17 | 2,78 | 167,35 | 6,57 |
| 33,26 | 2,69 | 183,14 | 7,19 |
| 33,76 | 2,65 | 198,30 | 7,78 |
| 34,24 | 2,62 | 131,07 | 5,15 |
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соли сулькардина, включая кристаллические соли сулькардина. Такие фармацевтические композиции содержат одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и соль, такую как кристаллическая соль, раскрытая в настоящем документе. Такие фармацевтические композиции можно вводить перорально или формовать для доставки в виде любых эффективных обычных единичных дозированных форм, включая пероральные препараты с немедленным, медленным и замедленным высвобождением, парентеральные, местные, назальные, офтальмологические, глазные, сублингвальные, ректальные, вагинальные препараты и тому подобное.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам и применениям для лечения заболеваний у людей, таких как аритмии, включая суправентрикулярную тахиаритмию, такие как фибрилляция предсердий, преждевременные желудочковые сокращения, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, путем введения человеку эффективных количеств соли сулькардина, включая кристаллические соли, и/или фармацевтических композиций, содержащих соли сулькардина, включая кристаллические соли, раскрытые в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболеванием является фибрилляция предсердий.
Как используется в настоящем описании и если не отмечено иное, термины лечить, лечение и
- 35 043571 обработка относятся к подходу для получения полезных или желаемых результатов, включая без ограничения терапевтический эффект. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтический эффект означает ликвидацию или облегчение основного заболевания, подлежащего лечению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтический эффект достигается с ликвидацией или облегчением одного или более физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, так что улучшение наблюдается у пациента, несмотря на то, что пациент все еще страдает основным заболеванием.
Субъектом лечения является прокариотическая или эукариотическая клетка, культура ткани, ткань или животное, например, млекопитающее, включая человека. Животные, не относящиеся к человеку, подлежащие лечению, включают, например, обезьяну, животное рода мышиных, собачьих, Зайцевых, такое как кролик, домашний скот, спортивных животных и домашних животных. Как используется в настоящем описании и если не отмечено иное, пациентом является субъект-человек.
Рассматривали следующие пронумерованные варианты осуществления, и они не являлись ограничивающими.
Пункт 1. Соль сулькардина и мононафталинового солеобразователя.
Пункт 2. Соль по пункту 1, где мононафталиновый солеобразователь содержит один или более фрагментов сульфоновой кислоты.
Пункт 3. Соль по пункту 2, где мононафталиновый солеобразователь содержит один фрагмент сульфоновой кислоты.
Пункт 4. Соль по пункту 2, где мононафталиновый солеобразователь содержит два фрагмента сульфоновой кислоты.
Пункт 5. Соль по пункту 4, где два фрагмента сульфоновой кислоты находятся на том же ароматическом кольце.
Пункт 6. Соль по пункту 1, где мононафталиновый солеобразователь представляет собой органическую кислоту.
Пункт 7. Соль по пункту 6, где органическая кислота представляет собой карбоновую кислоту.
Пункт 8. Соль по пункту 7, где солеобразователь является замещенным.
Пункт 9. Соль по пункту8, где солеобразователь замещен -ОН группой.
Пункт 10. Соль по пунктам 8 или 9, где замещением является орто по отношению к группе органической кислоты.
Пункт 11. Соль по пункту 4, где два фрагмента сульфоновой кислоты находятся на разных кольцах нафталинового солеобразователя.
Пункт 12. Кристаллическая соль сулькардина и солеобразователя, где солеобразователь не является серной кислотой.
Пункт 13. Кристаллическая соль сулькардина и солеобразователя сульфоновой кислоты.
Пункт 14. Кристаллическая соль по пункту 13, где сульфоновая кислота является ароматической и содержит один или более фрагментов сульфоновой кислоты.
Пункт 15. Кристаллическая соль по пункту 14, где ароматическая сульфоновая кислота содержит нафтильный фрагмент и один или два фрагмента сульфоновой кислоты.
Пункт 16. Кристаллическая соль по пункту 15, где нафтильный фрагмент является дополнительно замещенным.
Пункт 17. Кристаллическая соль по пункту 16, где заместителем является гидроксил.
Пункт 18. Кристаллическая соль по пункту 13, где сульфоновая кислота является алифатической и содержит один или два сульфоновых фрагмента.
Пункт 19. Кристаллическая соль сулькардина и неорганической кислоты, отличной от серной.
Пункт 20. Кристаллическая соль по пункту 19, где соль сулькардина является галогенидом.
Пункт 21. Соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты.
Пункт 22. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты.
Пункт 23. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты по пункту 22, содержащая пик при рентгеновской порошковой дифрактометрии при приблизительно 4,6°2θ.
Пункт 24. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты по пунктам 22 или 23, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 4,9°2θ, приблизительно 10,4°2θ, приблизительно 11,7°2θ, приблизительно 12,3°2θ и приблизительно 15,9°2θ.
Пункт 25. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты по любому из пунктов 22-24, характеризующаяся начальной точкой плавления приблизительно 244°С.
Пункт 26. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты по пункту 22, содержащая изображение рентгеновской порошковой дифрактометрии, в основном такое же, что и на фиг. 1.
Пункт 27. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты по пункту 26, характеризующаяся начальной точкой плавления приблизительно 244°С.
- 36 043571
Пункт 28. Форма II кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты.
Пункт 29. Соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
Пункт 30. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
Пункт 31. Форма I кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
Пункт 32. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты по пункту 31, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 3,4°2θ, приблизительно 6,7°2θ, приблизительно 6,9°2θ и приблизительно 15,4°2θ.
Пункт 33. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты по пункту 31, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 3,4°2θ, приблизительно 6,7°2θ и приблизительно 6,9°2θ.
Пункт 34. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты по пункту 31, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим пики, выбранные из приблизительно 3,4°2θ, и два пика от приблизительно 6,5°2θ до приблизительно 7,1°2θ.
Пункт 35. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты по любому из пунктов 31-34, характеризующаяся начальной точкой плавления приблизительно 161°С.
Пункт 36. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты по пунктам 29, 30 или 31, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии в основном таким же, что и на фиг. 6.
Пункт 37. Форма II кристаллической соли сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
Пункт 38. Кристаллическая соль по пункту 28, характеризующаяся в основном той же порошковой рентгеновской дифрактограммой, как на фиг. 17А.
Пункт 39. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты по пункту 37, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,8°2θ и приблизительно 8,8°2θ.
Пункт 40. Форма I кристаллической соли сулькардина и хлористоводородной кислоты.
Пункт 41. Кристаллическая соль по пункту 28, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 10,1°2θ, приблизительно 11,8°2θ, приблизительно 13,5°2θ и приблизительно 16,4°2θ.
Пункт 42. Кристаллическая соль по пункту 28, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, где отсутствует пик ниже приблизительно 9,5°2θ и отсутствуют пики между пиками приблизительно 10,1°2θ и приблизительно 11,8°2θ.
Пункт 43. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты по пункту 37, характеризующаяся начальной точкой плавления приблизительно 168°С.
Пункт 44. Кристаллическая соль сулькардина и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты по пунктам 37 или 43, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии в основном таким же, что и на фиг. 9.
Пункт 45. Соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты.
Пункт 46. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты.
Пункт 47. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты по пункту 46, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 9,4°2θ, приблизительно 10,6°2θ, приблизительно 13,3 °2θ, приблизительно 13,5°2θ, приблизительно 16,6°2θ, приблизительно 16,9°2θ и приблизительно 17,2°2θ.
Пункт 48. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты по пункту 46, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 9,4°2θ, приблизительно 10,6°2θ, приблизительно 13,3°2θ и приблизительно 13,5°2θ.
Пункт 49. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты по пункту 46, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим пики, выбранные из приблизительно 9,4°2θ, приблизительно 10,6°2θ и приблизительно 13,5°2θ.
Пункт 50. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты по пункту 46, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим два пика от приблизительно 13,1°2θ до приблизительно 13,7°2θ и три пика от приблизительно 16,4°2θ до приблизительно 17,4°2θ.
Пункт 51. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты по любому из пунктов 46-50, характеризующаяся начальной точкой плавления приблизительно 88°С.
Пункт 52. Кристаллическая соль сулькардина и нафталин-2-сульфоновой кислоты по пунктам 46 или 51, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии в основном таким же, что и на фиг. 13.
Пункт 53. Соль сулькардина и гидрохлорида.
- 37 043571
Пункт 54. Кристаллическая соль сулькардина и гидрохлорида.
Пункт 55. Кристаллическая соль сулькардина гидрохлорида по пункту 40, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 12,3°2θ и приблизительно 13,0°2θ.
Пункт 56. Кристаллическая соль сулькардина гидрохлорида по пункту 54 или 55, характеризующаяся в основном таким же изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, что и на фиг. 17.
Пункт 57. Соль сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты.
Пункт 58. Кристаллическая соль сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты.
Пункт 59. Кристаллическая соль сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты по пункту 58, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,6°2θ, приблизительно 11,0°2θ, приблизительно 13,0°2θ, приблизительно 14,1°2θ и приблизительно 14,9°2θ.
Пункт 60. Кристаллическая соль сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты по пункту 58, характеризующаяся в основном таким же изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, что и на фиг. 19.
Пункт 61. Кристаллическая соль сулькардина и этан-1,2-дисульфоновой кислоты по любому из пунктов 58-60, характеризующаяся начальной точкой плавления приблизительно 211°С.
Пункт 62. Соль сулькардина и бромистоводородной кислоты.
Пункт 63. Кристаллическая соль сулькардина и бромистоводородной кислоты.
Пункт 64. Кристаллическая соль сулькардина и бромистоводородной кислоты по пункту 63, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,7°2θ, приблизительно 13,0°2θ, приблизительно 14,1°2θ, приблизительно 14,9°2θ и приблизительно 16,2°2θ.
Пункт 65. Кристаллическая соль сулькардина и бромистоводородной кислоты по пункту 63, характеризующаяся в основном таким же изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, что и на фиг. 23.
Пункт 66. Соль сулькардина и солеобразователя, выбранного из нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты или бромистоводородной кислоты.
Пункт 67. Кристаллическая соль сулькардина и солеобразователя, выбранного из нафталин-1,5дисульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты.
Пункт 68. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию соли сулькардина по любому из пунктов 1-67 или 72-88 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Пункт 69. Способ лечения аритмии фармацевтически эффективным количеством фармацевтической композиции по пункту 68, при этом способ предусматривает введение такой композиции пациенту, нуждающемуся в этом.
Пункт 70. Способ лечения аритмии фармацевтически эффективным количеством соли сулькардина по любому из пунктов 1-67 или 72-88, при этом способ предусматривает введение такой соли пациенту, нуждающемуся в этом.
Пункт 71. Способ по пункту 69 или 70, при котором аритмия выбрана из суправентрикулярной тахиаритмии, преждевременных желудочковых сокращений, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.
Пункт 72. Соль по любому из пунктов 45-52, где соль представляет собой гидрат.
Пункт 73. Форма I кристаллической соли по пункту 54, где отсутствует пик ниже приблизительно 9,5°2θ.
Пункт 74. Соль по любому из пунктов 53-56, где соль представляет собой гидрат.
Пункт 75. Кристаллическая соль по пункту 31, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим пик приблизительно 3,4°2θ.
Пункт 76. Моноэдисилатная соль сулькардина.
Пункт 77. Кристаллическая соль сулькардина по пункту 76.
Пункт 78. Форма I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина.
Пункт 79. Моногидрат кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина.
Пункт 80. Кристаллическая моноэдисилатная соль сулькардина по любому из пунктов 76-79, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим пик приблизительно 14,2°2θ.
Пункт 81. Кристаллический моноэдисилат по любому из пунктов 76-79, содержащий один или более пиков, выбранных из приблизительно 9,2°2θ, приблизительно 9,6°2θ, приблизительно 10,4°2θ, приблизительно 13,8°2θ, приблизительно 14,2°2θ и приблизительно 14,9°2θ.
Пункт 82. Форма II кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина.
Пункт 83. Гидрат кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина.
- 38 043571
Пункт 84. Дигидрат кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина.
Пункт 85. Кристаллическая моноэдисилатная соль сулькардина по любому из пунктов 82-84, характеризующаяся изображением рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащим пик приблизительно 5,2°2θ.
Пункт 86. Кристаллическая моноэдисилатная соль сулькардина по любому из пунктов 82-84, содержащая один или более пиков, выбранных из приблизительно 5,2°2θ, приблизительно 9,1 °2θ, приблизительно 10,2°2θ, приблизительно 10,8°2θ, приблизительно 11,3°2θ и приблизительно 13,6°2θ.
Пункт 87. Гидрат по пункту 76.
Пункт 88. Гидрат по пункту 87, где молярная гидратация более 1.
Примеры
Пример 1. Способы анализа.
Анализ рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) проводили на PANalytical X'pert pro с детектором PIXcel (128 каналов), сканируя пробы от 3 до 35°2θ. Вещество загружали на мультилуночный планшет с полимерной пленкой Mylar для поддержки пробы. Затем мультилуночный планшет помещали в дифрактометр и анализировали с использованием излучения Cu K (α1 λ=1,54060 А; α2=1,54443 А; β=1,39225 А; соотношение α1:α2=0,5) в режиме пропускания (размер шага 0,0130°2θ, время шага 18,87с) с параметрами генератора 40 кВ/40 мА. Данные визуализировали и изображения создавали с применением компьютерного приложения HighScore Plus 4.7 (PANalytical, 2017).
Приблизительно 5 мг вещества взвешивали в открытом алюминиевом поддоне и загружали в синхронный термогравиметрический/дифференциальный термический анализатор (TG/DTA) и выдерживали при комнатной температуре. Затем пробу нагревали со скоростью 10°С/мин от 20°С до 400°С и в течение этого времени регистрировали изменение массы пробы вместе с любыми дифференциальными тепловыми явлениями (DTA). В качестве продувочного газа использовали азот со скоростью потока 300 см3/мин.
Эксперименты 1Н-ЯМР проводили на спектрометре Bruker AVIIIHD, оборудованном криозондом DCH, работающим при 500,12 МГц для протонов. Эксперименты проводили в дейтерированном DMSO, и каждую пробу получали при приблизительно 10 мМ концентрации. Значение рН растворов измеряли с помощью рН-метра Hanna H12210 с микроэлектродом, работающим в диапазоне рН от -2 до 16.
Анализ ВЭЖХ проводили на устройстве Dionex Ultimate 3000 со следующими параметрами:
| Колонка: | Phenomenex Luna С18, 150x4,6 мм, 5 мкм |
| Температура колонки: | 30°С |
| Подвижная фаза А: | 0,2% фосфорная кислота |
| Подвижная фаза В: | метанол |
| Разбавитель: | 50:50 МеОН:Н2О |
| Время прохода: | 12 минут |
| Скорость потока: | 1,0 мл/мин |
| Объем впрыска: | 5 мкл |
| Обнаружение: | 237 нм |
| Градиент: |
Пример 2. Получение свободного основания и скрининг.
Тригидрат сульфата сулькардина растворяли в этилацетате (16 об.) и насыщенном растворе бикарбоната натрия (16 об.). Двухфазный раствор переносили в делительную воронку и слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, затем растворитель удаляли на роторном испарителе и полученное масло сушили в вакууме при температуре окружающей среды в течение приблизительно 3 ч. на фиг. 4 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного аморфного свободного основания сулькардина. Во всех случаях первоначальный скрининг, подробно описанный ниже, проводили на 10 мг свободного основания сулькардина. Все дифрактограммы рентгеновской порошковой дифрактометрии сравнивали с тригдидратом сульфата сулькардина, свободным основанием сулькардина и
- 39 043571 релевантными противоинонами и обнаруживали, что они различны.
Пример 3. Растворимость.
Получали 20 мМ буферы с рН 1,2 (HCl/KCl), рН 3,0 (HCl/глицин), рН 4,0 (лимонная кислота/цитрат натрия) и рН 7,4 (одноосновный фосфат калия/NaOH). К 0,5 мл каждого буфера добавляли соответствующую соль для образования суспензии. Значение рН суспензии измеряли и снова доводили до желаемого значения рН (т.е. начального значения рН буфера), если необходимо, с использованием компонентов 0,2 М буфера (например, 0,2 М НС1(водн.)). Пробы суспендировали при температуре окружающей среды в течение приблизительно 72 ч.
По истечении этого времени, если твердое вещество оставалось, значение рН снова доводили до желаемого значения рН, если необходимо, используя компоненты 0,2 М буфера. Если не осталось твердого вещества, добавляли дополнительное количество твердого вещества для повторного образования суспензии перед тем, как значение рН снова доводили до желаемого значения рН, если необходимо, с использованием компонентов 0,2 М буфера. Затем все пробы суспендировали в течение еще 2 ч перед анализом посредством ВЭЖХ для определения концентрации.
Пример 4. Соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты.
К свободному основанию сулькардина добавляли нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту (1,05 экв.) и ацетон (20 об.). Образец подвергали температурному циклу от температуры окружающей среды до 40°С в ходе циклов по 4 ч в течение приблизительно 72 ч с получением твердого вещества белого и оранжевого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Наблюдали потерю массы 2,9% при TG вплоть до разложения и событие плавления при DTA с температурой начала разложения 243°С. Нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту (1,0 экв.) наблюдали в 1Н-ЯМР, а растворитель не наблюдали в значительной степени. Растворимость составляла 1,6 мгхмл-1 в буфере с рН 1,2, 0,7 мгхмл-1 в буфере с рН 3,0, 1,0 мгхмл-1 в буфере с рН 4,0 и 6,9 мгхмл-1 в буфере с рН 7,4 (табл. 3).
Пример 5. Масштабирование соли нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты.
К свободному основанию сулькардина (200 мг) добавляли 2 мл ацетона и 169,8 мг нафталин-1,5дисульфоновой кислоты (1,05 экв.). Образец подвергали температурному циклу в соответствии с примером 16. Полученное твердое вещество фильтровали с применением воронки Бюхнера и фильтрат сушили в течение приблизительно 15 минут, на фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма для этого примера, на фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма этой соли, которая указывает на кристаллическое вещество. Таблица пиков приведена в таблице 2. Наблюдали отсутствие потери массы при TG вплоть до разложения и событие плавления при DTA с температурой начала разложения 244°С (фиг. 2). Нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту наблюдали в 1Н-ЯМР при 1:1, а растворитель не наблюдали в значительной степени (Фиг. 3). Измеренная растворимость составляла 1,6 мгхмл-1 в буфере с рН 1,2, 0,7 мгхмл-1 в буфере с рН 3,0, 1,0 мгхмл-1 в буфере с рН 4,0 и 6,9 мгхмл-1 в буфере с рН 7,4 (табл. 3).
Пример 6. Форма I соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
К свободному основанию сулькардина добавляли 1М сток-раствор 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты в THF (1,05 экв.) и этилацетате (20 об.). Образец подвергали температурному циклу от температуры окружающей среды до 40°С в ходе циклов по 4 ч в течение приблизительно 72 ч, а затем помещали в холодильник на приблизительно 24 ч с получением твердого вещества коричневого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (фиг. 6), и имело пики в положениях, указанных в табл. 4. Наблюдали потерю массы 3,5% при TG вплоть до разложения (1,3 экв. воды) и единичное событие плавления при DTA с температурой начала разложения 161°С (фиг. 7). 1-Гидрокси-2-нафтойную кислоту (1,0 экв.) наблюдали в 1Н-ЯМР, а растворитель не наблюдали в значительной степени (фиг. 8).
Пример 7. Форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты.
К свободному основанию сулькардина добавляли 1М сток-раствор 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты в THF (1,05 экв.) и толуоле (20 об.). Образец подвергали температурному циклу от температуры окружающей среды до 40°С в ходе циклов по 4 ч в течение приблизительно 72 ч, а затем помещали в холодильник на приблизительно 24 ч. Сосуд, содержащий образец, открывали и растворителю позволяли испариться с получением твердого вещества белого и коричневого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Наблюдали потерю массы 1,1% при TG вплоть до разложения и единичное событие плавления при DTA с температурой начала разложения 166°С. 1-Гидрокси-2-нафтойную кислоту (1,0 экв.) наблюдали в 1Н-ЯМР, а растворитель не наблюдали в значительной степени.
Пример 8. Масштабирование соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты для формы II.
К 200 мг свободного основания сулькардина добавляли 2 мл толуола и 457 микролитров 1 М раствора 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты в THF. Образец подвергали температурному циклу в соответствии с примером 16. Твердое вещество фильтровали с применением воронки Бюхнера и фильтрат сушили
- 40 043571 в течение приблизительно 15 мин.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (фиг. 9), и имело пики в положениях, указанных в табл. 5. Наблюдали отсутствие потери массы при TG вплоть до разложения и единичное событие плавления при DTA с температурой начала разложения приблизительно 168°С (фиг. 10). 1-Гидрокси-2-нафтойную кислоту (1,0 экв.) наблюдали в Ή-ЯМР, а растворитель не наблюдали в значительной степени (фиг. 11). Измеренная растворимость составляла 16,8 мгхмл-1 в буфере с рН 1,2, 4,2 мгхмл-1 в буфере с рН 3,0, 6,1 мгхмл’1 в буфере с рН 4,0 и 0,2 мгхмл’1 в буфере с рН 7,4 (табл. 6).
Пример 9. Соль нафталин-2-сульфоновой кислоты.
К свободному основанию сулькардина добавляли 1М сток-раствор нафталин-2-сульфоновой кислоты в THF (1,05 экв.) и этилацетате (20 об.). Образец подвергали температурному циклу от температуры окружающей среды до 40°С в ходе циклов по 4 ч в течение приблизительно 72 ч. Гептан (10 об.) добавляли и образец помещали в холодильник на приблизительно 24 ч. Сосуд, содержащий образец, открывали и растворителю позволяли испариться с получением твердого вещества белого и оранжевого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Наблюдали потерю массы 2,6% при TG вплоть до разложения (1,0 экв. воды) и единичное событие плавления при DTA с температурой начала разложения 95°С. Нафталин-2-сульфоновую кислоту (1,0 экв.) наблюдали в 1Н-ЯМР, а растворитель не наблюдали в значительной степени.
Пример 10. Масштабирование соли нафталин-2-сульфоновой кислоты К 200 мг свободного основания сулькардина добавляли 2 мл толуола и 457 микролитров 1 М раствора нафталин-2-сульфоновой кислоты в THF. Образец подвергали температурному циклу в соответствии с примером 16. Твердое вещество фильтровали с применением воронки Бюхнера и фильтрат сушили с получением твердого вещества белого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (фиг. 13), и имело пики в положениях, указанных в табл. 7. Наблюдали потерю массы 2,4% при TG вплоть до разложения (приблизительно 1,0 экв. воды) и единственное эндотермическое событие при DTA с температурой начала разложения 88°С (фиг. 14). Нафталин-2-сульфоновую кислоту (1,0 экв.) наблюдали в 1Н-ЯМР, а растворитель не наблюдали в значительной степени (фиг. 15). Измеренная растворимость составляла 23,6 мгхмл-1 в буфере с рН 1,2, 10,3 мгхмл-1 в буфере с рН 3,0, 18,9 мгхмл-1 в буфере с рН 4,0 и 5,9 мгхмл-1 в буфере с рН 7,4 (табл. 8).
Пример 11. Соль хлористоводородной кислоты (форма II) К свободному основанию сулькардина добавляли 1М сток-раствор HCl в THF (1,05 экв.), 2-пропаноле (20 об.) и гептане (10 об.). Образец подвергали температурному циклу от температуры окружающей среды до 40°С в ходе циклов по 4 ч в течение приблизительно 72 ч. Добавляли еще гептан (20 об.) и образец помещали в холодильник на приблизительно 24 ч с получением твердого вещества белого цвета. Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (фиг. 17А).
Пример 12. Масштабирование соли хлористоводородной кислоты (форма I) К 200 мг свободного основания сулькардина добавляли 2 мл THF и 457 микролитров 1 М раствора хлористоводородной кислоты в THF. Образец подвергали температурному циклу в соответствии с примером 16. Твердое вещество фильтровали с применением воронки Бюхнера и фильтрат сушили с получением твердого вещества белого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (фиг. 17), и имело пики в положениях, указанных в табл. 9. Наблюдали потерю массы 3,1% при TG, эквивалентную приблизительно 0,88 эквивалентам воды (фиг. 18). Пики растворителя не наблюдали в 1Н-ЯМР(фиг. 18А).
Пример 13. Соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты.
К свободному основанию сулькардина добавляли 1М сток-раствор этан-1,2-дисульфоновой кислоты в THF (1,05 экв.), толуоле (20 об.) и гептане (10 об.). Образец подвергали температурному циклу от температуры окружающей среды до 40°С в ходе циклов по 4 ч в течение приблизительно 72 ч. Добавляли еще гептан (20 об.) и образец помещали в холодильник на приблизительно 24 ч с получением твердого вещества белого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Наблюдали потерю массы 1,4% при TG вплоть до разложения и единичное событие плавления при DTA с температурой начала разложения 201 °С. Этан-1,2-дисульфоновую кислоту (0,6 экв.) наблюдали в 1Н-ЯМР, а растворитель не наблюдали в значительной степени.
Пример 14. Масштабирование соли этан-1,2-дисульфоновой кислоты.
К 200 мг свободного основания сулькардина добавляли 2 мл толуола и 218 мкл 1М раствора этан1,2-дисульфоновой кислоты в THF (0,55 экв.). Образец подвергали температурному циклу в соответствии с примером 16 Твердое вещество фильтровали с применением воронки Бюхнера и фильтрат сушили с получением твердого вещества белого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифракто
- 41 043571 метрии (фиг. 19), и имело пики в положениях, указанных в таблице 10. Наблюдали отсутствие потери массы при TG вплоть до разложения и единичное событие плавления при DTA с температурой начала разложения 211°С (фиг. 20). Этан-1,2-дисульфоновую кислоту (0,5 экв.) наблюдали в 1Н-ЯМР, а растворитель не наблюдали в значительной степени (фиг. 21). Измеренная растворимость составляла 41,1 мгхмл-1 в буфере с рН 1,2, 46,3 мгхмл-1 в буфере с рН 3,0, 36,1 мгхмл-1 в буфере с рН 4,0 и 18,9 мгхмл-1 в буфере с рН 7,4 (табл. 11).
Пример 15. Соль бромистоводородной кислоты.
К свободному основанию сулькардина добавляли 1М сток-раствор HBr в THF (1,05 экв.), 2пропаноле (20 об.) и гептане (10 об.). Образец подвергали температурному циклу от температуры окружающей среды до 40°С в ходе циклов по 4 ч в течение приблизительно 72 ч. Добавляли еще гептан (20 об.) и образец помещали в холодильник на приблизительно 24 ч. Сосуд, содержащий образец, открывали и растворителю позволяли испариться с получением твердого вещества оранжевого цвета.
Вещество было кристаллическим, как определено методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (фиг. 23), и имело пики в положениях, указанных в табл. 12. Наблюдали потерю массы 4,3% при TG вплоть до разложения и отсутствие события плавления при DTA (фиг. 24). Не наблюдали растворитель, присутствующий в значительной степени, в 1Н-ЯМР (фиг. 25).
Пример 16. Температурный цикл согласно примерам 5, 8, 10, 12 и 14.
Температуры циклически меняли при перемешивании, используя следующий метод.
1. Выдерживание при 25°С в течение 1 ч.
2. Охлаждение до 5°С при 0,1°С/мин.
3. Выдерживание при 5°С в течение 1 ч.
4. Нагревание до 25°С при 0,1°С/мин.
5. Повторение в общем в течение 72 ч, при удалении образцов при 5°С.
Пример 17. Получение формы I кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина.
К раствору, содержащему приблизительно 3 г свободного основания сулькардина, добавляли 45 мл толуола с образованием раствора. К этому раствору добавляли приблизительно 6,85 мл (1,05 экв.) 1М сток-раствора этан-1,2-дисульфоновой кислоты (этан-1,2-дисульфоновой кислоты дигидрат применяли в THF) с получением камедеобразного твердого вещества. Раствор подвергали температурному циклу от температуры окружающей среды до 40°С в ходе циклов по 4 ч в течение приблизительно 24 ч. Через 24 ч небольшое количество свободнотекучего твердого вещества белого цвета наблюдали в колбе и большую массу камедеобразного вещества белого цвета наблюдали в колбе. Оба вещества оказались преимущественно аморфными согласно методу рентгеновской порошковой дифрактометрии (дифракционные картины LNB15318-53-1-суспензия и LNB15318-53-1-насыпнαя масса на фиг. 32). Затем вещество подвергали температурному циклу в течение еще 24 ч. Через 48 ч смесь свободнотекучего порошка грязноватобелого цвета и агломератов твердого вещества грязновато-белого цвета наблюдали в колбе. Аликвоту свободнотекучего вещества собирали для анализа рентгеновской порошковой дифрактометрии, и картину можно увидеть на фиг. 33 (дифракционная картина LNB15318-53-1-484). Вещество фильтровали с использованием фильтрации Бюхнера и сушили в вакууме при температуре окружающей среды в течение приблизительно 24 ч. Высушенное вещество собирали, взвешивали и анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (дифракционная картина LNB15318-53-1-cyxoe на фиг. 26 и 33). Перечни пиков для формы I получали с использованием дифракционной картины LNB15318-53-1-cyxoe.
Аморфная моноэдисилатная соль сулъкардина: в течение полиморфного скрининга моноэдисилатной соли партии вещества лиофилизировали перед выполнением экспериментов. После лиофилизации вещество имело вид скорее прозрачной бесцветной камеди, чем твердого вещества. 1Н ЯМР анализ проводили на камеди, которым подтверждали, что вещество все еще было моноэдисилатной солью.
Пример 18. Получение формы II кристаллической моноэдисилатной соли сулькардина.
К раствору, содержащему приблизительно 4 г свободного основания сулькардина, добавляли 60 мл толуола с образованием раствора. К такому раствору добавляли 9,34 мл (1,05 экв.) маточного раствора 1 М этан-1,2-дисульфоновой кислоты (дигидрат этан-1,2-дисульфоновой кислоты использовали в THF) с образованием камедеобразного твердого вещества. Пробу подвергали действию температурных циклов от температуры окружающей среды до 40°С за 4 часа циклов в течение приблизительно 96 часов с перемешиванием. Наблюдали сыпучий, не совсем белый порошок. Пробу влажного твердого вещества анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Вещество выглядело как смесь моноэдисилата формы I и нового вещества, названного как форма II (дифракционная картина LNB1919-44-1 на фиг. 34). Твердое вещество выделяли на фильтрационной воронке Бюхнера и сушили в вакууме при температуре окружающей среды всю ночь. Высушенное вещество собирали и переносили в 100 мл колбу Duran. Добавляли 40 мл EtOH/воды (0,4 активность воды) с образованием подвижной взвеси. Взвесь затем перемешивали при температуре окружающей среды с применением мешалки в течение приблизительно 120 ч. Аликвоту вещества отбирали и анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (дифракционная картина LNB1919-44-3 на фиг. 28 и фиг. 35). Вещество идентифицировали как форма II моноэдисилата. Сыпучее вещество выделяли на фильтрационной воронке Бюхнера и су- 42 043571 шили в вакууме при температуре окружающей среды в течение приблизительно 24 ч. Высушенное вещество анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (дифракционная картина
LNB1919-44-3-сухое на фиг. 35), которое показано как форма II. Список пиков для формы II образовывали с применением дифракционной картины LNB1919-44-3-сухое.
Пример 19. Получение эталонного образца - формы I кристаллической моноэдисиладной соли сулькардина.
Приблизительно 100 мг свободного основания сулькардина растворяли в 2 мл толуола. Туда добавляли 229 мкл маточного раствора 1 М этан-1,2-дисульфоновой кислоты (дигидрат этан-1,2дисульфоновой кислоты использовали в THF). Пробу подвергали действию температурных циклов от температуры окружающей среды до 40°С за 4 ч циклов. Аликвоту вещества отбирали через приблизительно 24 ч и дополнительно подвергали действию температурных циклов в течение 24 ч. Аликвоту вещества отбирали и анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Наблюдали особый кристаллический образец. Образец, LNB15318-51-1 48 ч на фиг. 32, обозначали как моноэдисилат формы I.
Пример 20. Получение эталонного образца - формы II кристаллической моноэдисиладной соли сулькардина.
Форму II сначала наблюдали в течение GVS характеристики формы I.
Вещество, собранное после GVS анализа формы I, анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Новый образец (обозначенный как форма II) наблюдали с отмечанием образования высокоактивного гидрата. Эталон при рентгеновской порошковой дифрактометрии представляет собой LNB15318-53-1-после GVS на фиг. 34.
Пример 21. GVS (гравиметрическая сорбция паров) для примера 20.
Приблизительно 26 мг формы I помещали на сетчатую чашу весов для изучения поглощения влаги и помешали на IGASorp весы, анализирующие поглощение влаги, от Hiden Analytical. Пробу подвергали обработке по программе защитная сушка с изменением относительной влажности (RH) от 40 до 90% с увеличением по 10%, сохраняя пробу на каждом шагу до достижения подходящей массы (отработка шага 98%, минимальная длительность шага 30 мин, максимальная длительность шага 60 мин) при 25°С. После завершения цикла сорбции пробу сушили с применением той же процедуры до 0% RH и в конце концов возвращали в исходную точку 40% RH. Проводили два цикла. Изменение массы в течение циклов сорбция/десорбция наносили на график, что позволяло определить гигроскопическую природу пробы. Вещество, собранное после анализа GVS, анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Пример 22. KF анализ.
Приблизительно 30 мг вещества для KF анализа взвешивали в предварительно взвешенном стеклянном сосуде. Вещество затем добавляли к титровальной ячейке KF кулонометра, содержащего раствор Hydranal. Пустой сосуд снова взвешивали после добавления твердого вещества для определения массы вещества, добавленного в ячейку. Пробу затем тировали. Анализ проводили дважды и подсчитывали средние результаты.
Пример 23. Монокристальный рентгеноструктурный анализ формы II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина.
Монокристальный рентгеноструктурный анализ формы II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина проводили при 120 К с применением излучения Мо Κα (λ=0,71073 А), образованного запаянной трубкой с применением Agilent Supernova монокристального рентгеновского дифрактометра. Все данные сводили, определяли и совершенствовали в моноклинической пространственной группе P2l/n (a=10,2443(2) А, b=29,9171(6) А, с=10,8406(3) А; β=103,375(2)°, объем=3232,31(13) А3, Z=4, Z'=1). Конечная модель была построена с применением 123397 (11798 уникальных) отражений через 2θ диапазон от 5,622 до 65,972° с возвращением R1 (I>(2σI)) значения 5,79% с подтверждением ожидаемой структуры сулькардина. Было показано, что асимметрическая единица (фиг. 36) содержит одну полную молекулу сулькардина с одним связанным противоионом 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (соотношение 1:1, сулькардин:противоион). Типичную экспериментальную дифрактограмму рентгеновской порошковой дифрактометрии 2Θ рассчитывали с применением данных, собранных при 120 Κ, что совпадало с формой II соли. Данные кристалла показаны в табл. 13.
- 43 043571
Таблица 13
Кристаллографические параметры и индикаторы очистки формы II соли 1 -гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина
| Форма II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты сулькардина | |
| Эмпирическая формула | C35H4iN3O7S |
| Молекулярный вес по формуле | 647,77 |
| Температура/К | 120(1) |
| Кристаллическая система | Моноклиническая |
| Пространственная группа | Р21/и |
| а/А | 10,2443(2) |
| Ь/А | 29,9171(6) |
| с/А | 10,8406(3) |
| а/° | 90 |
| β/° | 103,375(2) |
| γ/° | 90 |
| Объем/А3 | 3232,31(13) |
| Ζ,Ζ | 4, 1 |
| Peale г/CM3 | 1,331 |
| мк/мм'1 | 0,154 |
| F(000) | 1376,0 |
| Размер кристалла/мм3 | 0,367 x 0,258 x 0,136 |
| Излучение/А | ΜοΚα (λ = 0,71073) |
| 2Θ диапазон для сбора данных/0 | 5,622 - 65,972 |
| Диапазоны индексов | -15 <h< 15, -45 <k<45, -16 <1 < 16 |
| Собранные отражения | 123397 |
| Независимые отражения | 11798 [Rint = 0,0414, R^a = 0,0255] |
| Данные/ограничения/параметры | 11798/0/422 |
| X | 1,145 |
| Конечные R индексы [F1 > 2σ (F2)] | Ri = 0,0579, wR2 = 0,1316 |
| Конечные R индексы [все данные] | Ri = 0,0673, wR2 = 0,1357 |
| Apmax , Apmin / е А'3 | 0,85/-0,39 |
| Ri = (Σ \F0\ - \FC\ )/Σ Fo); wR2 = {Σ [w(F0 2 - Fc2)2] / Σ [w(F02)2]}1/2; A = {Σ [^(Fo1 - Ff )2] / (п-р)'/1 |
Пример 24. Анализ методом инфракрасной спектроскопии формы I и формы II моноэдисилатной соли сулькардина.
Инфракрасную спектроскопию проводили на спектрометре Bruker ALPHA P. Достаточное количество вещества помещали в центр пластины спектрометра и спектры получали с применением следующих параметров.
Расщепление: 4 см-1.
Фоновое время сканирования: 16 сканирований.
Время сканирования пробы: 16 сканирований.
Сбор данных: от 4000 до 400 см-1.
Результат спектра: прозрачность.
Программное обеспечение: OPUS, версия 6.
FT-IR спектр показан на фиг. 37А (форма I), фиг. 37В (форма II) и фиг. 37С (верхний слой).
Пример 25. Оценивание термодинамической растворимости выбранных солевых форм.
Термодинамическую растворимость сульфата сулькардина тригидрата, формы II нафтоата (т.е. формы II соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты) и формы II моноэдисилатной соли устанавливали в
- 44 043571 следующей среде: 0,9% раствор хлорида натрия и 5% декстроза в воде.
Процедура: к 1 мл выбранной среды добавляли соответствующую соль в прибл. 10 мг аликвот с образованием подвижной взвеси. Наблюдаемые взвеси перемешивали при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 часов. Пробы собирали и значение рН регистрировали. Дополнительное твердое вещество добавляли к пробам, в которых наблюдали прозрачные растворы. Пробы встряхивали при условиях окружающей среды в течение дополнительных 8 часов. Значение рН проб регистрировали через 24 часа. Пробы фильтровали путем центрифугирования и наблюдаемые твердые вещества анализировали методом рентгеновской порошковой дифрактометрии. Маточные растворы повергали анализу HPLC.
Результаты термодинамической растворимости изложены в табл. 14.
Таблица 14
Результаты термодинамической растворимости
| Солевая форма | Среда | Результаты при рентгеновской порошковой дифрактометрии остаточных твердых веществ | Чистота (%) | Концентрация (мг/мл) |
| Сульфат тригидрат | 0,9% хлорид натрия | Сульфат тригидрат | >99,9 | 88,5 |
| 5% декстроза в воде | Сульфат тригидрат | >99,9 | 61,2 | |
| Форма II нафтоата | 0,9% хлорид натрия | Форма II нафтоата | 96,3 | 0,6 |
| 5% декстроза в воде | Форма II нафтоата | 95,7 | 0,4 | |
| Форма II моноэдисилата | 0,9% хлорид натрия | Форма II моноэдисилата (преимущественно аморфный) | 99,5 | 303,4 |
| 5% декстроза в воде | Форма II моноэдисилата (слегка кристаллический) | 99,4 | 295,4 |
Пример 26. Фармакокинетический анализ солей сулькардина.
Материалы и способы.
Фармакокинетическая цель данного исследования состояла в оценке воздействия сулькардина на самцов собак в ходе фармакокинетического исследования после перорального введения капсулы или внутривенной (IV) инфузии сульфатной соли сулькардина, нафтоатной соли сулькардина или моноэдисилатной соли сулькардина (форма II).
Использовавшиеся ранее в опытах по выработке навыка собаки породы бигль были в состоянии голода. Составы для дозирования (пероральная [РО] капсула и внутривенная [IV] инфузия) получали за день до введения дозы. Составы для внутривенного введения получали в 10 мМ глицине (рН доведен до 3,0±0,1), 3% манните, в достаточном количестве в стерильной воде для инъекций, USP фильтровали через фильтр PVDF 0,22 мкм и перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин перед введением дозы. Дозы капсул инкапсулировали в виде порошка активного фармацевтического ингредиента в соответствующее количество желатиновых капсул размера 12 за день до введения дозы.
Пероральное введение дозы осуществляли однократно в день 1 посредством перорального введения капсулы, а внутривенное введение дозы осуществляли однократно в день 1 посредством внутривенной инфузии в течение приблизительно 45 мин (±2 мин).
Пробы крови животных, которым перорально ввели дозу, собирали в момент времени 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24 и 36 ч после введения дозы. Пробы крови животных, которым внутривенно ввели дозу, собирали в момент времени приблизительно 0,33, 0,75 (конец инфузии), 1,5, 3, 6, 9, 12, 18 и 24 ч после начала инфузии.
Пробы крови центрифугировали в условиях охлаждения (2°С-8°С) при 3200 оборотах в минуту в течение 10 мин, и полученную плазму разделяли на две аликвоты (150 мкл и оставшиеся), затем замораживали и отправляли на биоанализ. Пробы плазмы анализировали на концентрации сулькардина с помощью Citoxlab North America, Laval, Quebec, Canada.
Индивидуальные профили зависимости концентрации сулькардина в плазме от времени у животных, получивших сульфатную соль сулькардина, моноэдисилатную соль сулькардина или нафтоатную соль сулькардина, анализировали с использованием внемодельных методов (Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. 2nd ed. New York: Marcel Dekker, Inc., 1982:409-17). Фармакокинетические параметры получали/вычисляли для каждого животного на день 1.
-
Claims (10)
- Результаты. Уровни в плазме.После однократного перорального введения сулькардина значения Cmax составляли 2820 нг/мл для группы, получавшей состав на основе сульфатной соли (фиг. 38А), и 4570 нг/мл для группы, получавшей состав на основе моноэдисилатной соли (фиг. 38В). Средние фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием данных по всем животным в каждой группе. Значения для группы, получавшей моноэдисилат перорально, включали значение для животного 2001 (фиг. 38В), которое, по-видимому, является выбросом и может отражать ошибку в дозировании. Без данных по животному 2001 значение Cmax для группы, получавшей состав на основе моноэдисилатной соли, вероятно, будет выше 4570 нг/мл. Средние пиковые концентрации сулькардина в плазме наблюдались через 2 ч после введения дозы для группы, получавшей состав на основе сульфатной соли сулькардина (Tmax 2 ч), и через 0,5 ч после введения дозы (Tmax 0,5 ч) для группы, получавшей состав на основе моноэдисилатной соли.Этот профиль более быстрого Tmax и более высокого Cmax, наблюдаемый при пероральном введении дозы моноэдисилата по сравнению с сульфатной солью (вероятно, из-за повышенной растворимости формы эдисилатной соли), может обеспечить преимущества для состава с немедленным высвобождением, что позволит более быстрое лечение острой фибрилляции предсердий.На основании данных клинических исследований на человеке, демонстрирующих линейную взаимосвязь концентрация-эффект между уровнями сулькардина в плазме и рядом изменений конкретных параметров ЭКГ, связанных с его механизмом блокирования ионных каналов (например, увеличение QRS, согласующееся с блокированием I Na.Peak, и увеличение интервала PR, согласующееся с ингибированием как INa-Peak, так и I Ca,L), как раскрыто в Mason et al., Circulation 140:A11495 (2019) и как описано в заявке США № 16/712677 (оба документа включены в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки), а также подтверждающих данных, полученных на животных моделях, можно ожидать, что моноэдисилат будет вызывать значительно более высокие фармакодинамические эффекты (изменения ЭКГ), чем сульфатная соль при Т=0,5 ч после перорального введения дозы. Кроме того, ожидается, что это приведет к более быстрому достижению эффекта при применении моноэдисилатной формы по сравнению с сульфатной формой.Подробное описание, изложенное выше, приведено с целью помощи специалистам в данной области техники при практическом осуществлении настоящего изобретения. Однако объем настоящего изобретения, описанного и заявленного в настоящем документе, не должен быть ограничен конкретными раскрытыми в настоящем документе вариантами осуществления, поскольку эти варианты осуществления предназначены для иллюстрации нескольких аспектов изобретения. Любые эквивалентные варианты осуществления рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Действительно, различные модификации настоящего изобретения, которые не выходят за рамки сущности или объема настоящего изобретения, в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем документе, станут очевидными для специалистов в данной области техники из предшествующего описания. Такие модификации также рассматриваются как входящие в объем приложенной формулы изобретения.Все публикации, патенты, заявки на патенты и другие ссылочные источники, процитированные в настоящем изобретении, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент, заявка на патент или другой ссылочный источник были конкретно и индивидуально указаны как включенные посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей. Цитирование ссылочного источника в настоящем документе не должно рассматриваться как признание того, что он относится к предшествующему уровню техники настоящего изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Гидрат соли этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина.
- 2. Гидрат по п.1, где гидратированная соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина является кристаллической.
- 3. Гидрат по п.2, где гидратированная соль этан-1,2-дисульфоновой кислоты сулькардина является дигидратом.
- 4. Гидрат по п.2, где кристаллическая соль представляет собой моноэдизилатную соль сулькардина.
- 5. Гидрат по п.4, где соль является дигидратом.
- 6. Гидрат по п.4, причем соль характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пик при 5,2°2θ.
- 7. Гидрат по п.6, причем соль характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей один или более пиков при 9,1°2θ, 10,2°2θ, 10,8°2θ, 11,3°2θ, 13,6°2θ и 15,7°2θ.
- 8. Гидрат по п.6, причем соль характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей пики при 15,7°2θ, 16,9°2θ и 23,6°2θ.
- 9. Гидрат по п.6, причем соль характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, дополнительно содержащей пики при 9,1 °2θ и 11,3°2θ.
- 10. Гидрат по п.4, причем соль характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой,-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/798,467 | 2019-01-29 | ||
| US62/959,687 | 2020-01-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043571B1 true EA043571B1 (ru) | 2023-06-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2655928C1 (ru) | Кристаллические частицы для приготовления твердых лекарственных форм для лечения бактериальных инфекций, реакционная смесь, содержащая такие частицы, и фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций | |
| US20220356319A1 (en) | Sulcardine salts | |
| BR112020022738A2 (pt) | formas cristalinas de um inibidor tlr7/tlr8 | |
| BR112015022857B1 (pt) | Sal de omecamtiv mecarbil e processo para preparar sal | |
| PT2773620T (pt) | Cloridrato de ivabradina de forma iv | |
| JP2017193561A (ja) | ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態 | |
| JP2010513264A (ja) | アジミライドジヒドロクロリド組成物 | |
| JP2023550428A (ja) | インテグリン阻害剤およびその使用 | |
| BR112019015487A2 (pt) | Formas cristalinas de tebipenem pivoxil, composições incluindo as mesmas, métodos de fabricação e métodos de uso | |
| KR20240000540A (ko) | (s)-n-(3-(2-(((r)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 이의 염의 고체 상태 형태 | |
| US20120165260A2 (en) | Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate | |
| US8361971B2 (en) | Tablet formulation of ezatiostat | |
| EA043571B1 (ru) | Соли сулькардина | |
| CN116056711A (zh) | 吡啶-3-甲酸2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙酯的晶体形式和合成方法 | |
| TW202413369A (zh) | 呋喃嘧啶化合物酸加成鹽之晶形及藥物組成物 | |
| TWI225787B (en) | Stabilized formulations of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo [b] thiophene and salts thereof | |
| RU2663617C1 (ru) | Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| KR20200139127A (ko) | 설파살라진 염 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| JP2019530719A (ja) | ４−（２−（（１ｒ，２ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ｎ−メチルピコリンアミドの結晶形 | |
| CN112047990B (zh) | 阿糖胞苷前药mb07133晶型及其应用 | |
| US20220340574A1 (en) | Solid polymorphs of a flna-binding compound and its hydrochloride salts | |
| OA20239A (en) | Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent. | |
| BR112019023592A2 (pt) | Formas cristalinas de seletalisibe | |
| BRPI0707997A2 (pt) | forma cristalizada i de besipiridina.hcl, processo para sua obtenção, uso desta e composição terapêutica |