RU2663617C1 - Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents
Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663617C1 RU2663617C1 RU2017105147A RU2017105147A RU2663617C1 RU 2663617 C1 RU2663617 C1 RU 2663617C1 RU 2017105147 A RU2017105147 A RU 2017105147A RU 2017105147 A RU2017105147 A RU 2017105147A RU 2663617 C1 RU2663617 C1 RU 2663617C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- pharmaceutical composition
- crystalline
- methyl
- oxazolidin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 16
- YSNDMQDQQLSJMR-UQKRIMTDSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-3-[4-(5,6-dihydro-2h-1,2,4-triazin-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2NC=NCC2)C1 YSNDMQDQQLSJMR-UQKRIMTDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 {(5S) -2-oxo-3- [4- (5,6-dihydro-4H- [1,2,4] triazin-1-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} methyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-M phenylmethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллической форме метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (GCC-4401C), охарактеризованного рентгеновским порошковым спектром дифракции с использованием Cu-Kα-излучения, содержащим пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибитора фактора свертывания крови Xa, содержащей безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида по изобретению, в качестве активного ингредиента. Кристаллическая форма соединения по изобретению обладает превосходной стабильностью и может эффективно применяться для предупреждения или лечения заболеваний, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаление, инсульт, стенокардия, рецидивирующая стриктура после ангиопластики и тромбоэмболия. 2 н. и 3 з.п. ф-лы., 8 ил., 8 табл., 4 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащей его фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение выполнено в рамках национального научно-исследовательского проекта (конкретный номер проекта: KDDF-201210-04; идентификационный номер проекта: 1345193908; название научно-исследовательской работы: разработка нового терапевтического средства для ингибирования фактора свертывания крови Xa).
Уровень техники
Метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида следующей формулы (1) известен как ингибитор фактора свертывания крови Xa и используется для лечения и предупреждения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии, в частности перемежающейся хромоты (см. патент США № 817825).
(1)
Согласно рекомендациям и инструкциям, опубликованным органом по регулированию лекарственных средств в различных странах, для получения предпродажного одобрения лекарственного препарата требуется стабильность кристаллического лекарственного средства. Соответственно, существует потребность в разработке новой кристаллической формы метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, обладающей превосходной скоростью растворения и стабильностью даже при высокой температуре и во влажной окружающей среде.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в разработке новой кристаллической формы метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, однородной и стабильной.
Другая цель настоящего изобретения состоит в разработке содержащей новую кристаллическую форму фармацевтической композиции для лечения или предупреждения, по меньшей мере, одного из заболеваний или симптомов, выбранных из группы, состоящей из тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии, в частности, перемежающейся хромоты.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляется безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, рентгеновский порошковый спектр дифракции которого с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 4,302, 8,621, 9,606, 12,103, 12,879, 15,648, 17,353, 17,949, 19,26, 19,577, 20,252, 21,792, 23,108, 23,356, 25,76 и 27,463.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляется безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, рентгеновский порошковый спектр дифракции которого с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида.
Новое кристаллическое соединение по изобретению обладает превосходной скоростью растворения и стабильностью даже при высокой температуре и во влажной окружающей среде, и поэтому может эффективно применяться для предупреждения или лечения, по меньшей мере, одного из заболеваний или симптомов, выбранных из группы, состоящей из тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии, в частности, перемежающейся хромоты.
Краткое описание чертежей
Вышеуказанные и другие цели и отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания изобретения, рассматриваемого вместе с сопровождающими чертежами, которые соответственно представляют:
Фиг. 1 показывает результаты анализа порошковой рентгеновской дифракцией (PXRD) кристаллической формы 1.
Фиг. 2 показывает результаты термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы 1.
Фиг. 3 показывает результаты анализа порошковой рентгеновской дифракцией кристаллической формы 5.
Фиг. 4 показывает результаты анализа дифференциальной сканирующей калориметрией кристаллической формы 5.
Фиг. 5 показывает результаты термогравиметрического анализа кристаллической формы 5.
Фиг. 6 представляет фотографии кристаллических форм 1 и 5, сделанные с помощью поляризационного микроскопа.
Фиг. 7 представляет график сравнения скоростей растворения капсул и таблеток, содержащих кристаллическую форму 1 или 5 по настоящему изобретению.
Фиг. 8 представляет собой график, показывающий зависимость скоростей растворения таблеток, содержащих кристаллическую форму 1 или 5 по настоящему изобретению, от кристаллических форм.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Ниже настоящее изобретение раскрыто более подробно.
Новая кристаллическая форма метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (далее называемого ʺGCC-4401Cʺ) по настоящему изобретению обладает превосходной растворимостью и стабильностью при высокой температуре и во влажной окружающей среде.
Новая кристаллическая форма GCC-4401C легко может быть получена методом кристаллизации путем охлаждения органического растворителя, методом вакуумной кристаллизации или методом кристаллизации из растворителя-антирастворителя.
GCC-4401C, используемый в качестве реакционного материала, может быть получен описанным в WO 2011/005029 способом. Новое кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено растворением реакционного материала в органическом растворителе, добавлением антирастворителя и охлаждением смеси, с последующим фильтрованием и сушкой образовавшихся кристаллов.
Органические растворители, которые могут быть использованы, выбирают из группы, состоящей из метанола, диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO) и их комбинаций, и предпочтителен метанол. Антирастворители, которые могут быть использованы, выбирают из группы, состоящей из изопропилового спирта (IPA), н-бутанола, этилацетата, толуола и их комбинаций, и предпочтителен н-бутанол.
Антирастворитель можно использовать в количестве 1-10-кратного объема, предпочтительно 2-3 кратного объема, из расчета на объем органического растворителя.
Кристаллы, полученные, добавлением антирастворителя и охлаждением смеси, могут быть отфильтрованы общепринятым способом фильтрования и затем высушены при температуре в диапазоне от 55 до 65°C за 3-4 часа для удаления остаточного растворителя, с получением нового кристаллического соединения по настоящему изобретению.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения новое кристаллическое соединение, именуемое кристаллической формой 1, может быть получено способом, по которому GCC-4401C растворяют в органическом растворителе (напр., метаноле), добавляют антирастворитель (напр., н-бутанол) и смесь охлаждают, а затем кристаллы, полученные на предыдущей стадии, фильтруют и сушат при 60±5°C в течение 3-4 часов.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения новое кристаллическое соединение, именуемое кристаллической формой 5, может быть получено способом, по которому GCC-4401C растворяют в органическом растворителе (напр., метаноле), образовавшийся раствор нагревают до температуры 45°C или выше, добавляют антирастворитель (напр., н-бутанол) и смесь охлаждают, а затем кристаллы, полученные на предыдущей стадии, фильтруют и сушат при 60±5°C в течение 3-4 часов.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения кристаллическая форма 1 имеет кристаллическую структуру, рентгеновский порошковый спектр дифракции которой с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 4,302, 8,621, 9,606, 12,103, 12,879, 15,648, 17,353, 17,949, 19,26, 19,577, 20,252, 21,792, 23,108, 23,356, 25,76 и 27,463. Каждый пик при угле дифракции 2θ имеет относительную интенсивность 10% или больше. Кроме того, анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) показывает пик при 178±2°C (см. пример 1).
Согласно другому аспекту настоящего изобретения кристаллическая форма 5 имеет кристаллическую структуру, рентгеновский порошковый спектр дифракции которой с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753. Каждый пик при угле дифракции 2θ имеет относительную интенсивность 10% или больше. Кроме того, анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) показывает пик при 186±2°C (см. пример 2).
Как подтверждают результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии, кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению представляют собой безводные кристаллические формы и обладают стабильностью без изменения кристаллических форм даже будучи размолотыми или при воздействии влажных условий (см. пример испытания 1). Кроме того, кристаллические формы по настоящему изобретению показывают превосходную скорость растворения, равную 80% или более за 10 минут, независимо от фармацевтических лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, содержащие кристаллические формы (см. пример испытания 2). Таким образом, новые кристаллические формы по настоящему изобретению, кристаллические формы 1 и 5 GCC-4401C, эффективны для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии, в частности, перемежающейся хромоты.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей новую кристаллическую форму метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида в качестве активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или их комбинации могут быть выбраны в зависимости от способа введения, используемого для лечения конкретного пациента, типов медицинских показаний или болезненных состояний.
Примеры фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества следующие: вспомогательные вещества, такие как крахмалы, сахар, лактоза, декстрин, маннит, сорбит, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, амилопектин, легкая безводная кремниевая кислота и синтетический алюмосиликат; наполнители или увеличивающие в объеме средства, такие как фосфат кальция и производные диоксида кремния; связующие вещества, такие как крахмалы, сахар, маннит, трегалоза, декстрин, амилопектин, сахароза, глютен, гуммиарабик, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы (напр., включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу), желатин, соль альгиновой кислоты и поливинилпирролидон; скользящие вещества, такие как тальк, стеарат магния или кальция, гидрогенизированное касторовое масло, порошок талька и полиэтиленгликоль в твердой форме; разрыхлители, такие как повидон, кроскармеллоза натрия и кросповидон; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена любым общепринятым способом. В отношении обычно применяемых технологий составления композиций см. [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000)] и [H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)].
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать в качестве активного ингредиента кристаллическую форму 1 или 5 метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида в количестве 0,1-95% масс., предпочтительно 1-70% масс., из расчета на общую массу композиции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде перорального или парентерального препарата и т.д. и введена пациенту подходящими способами введения. Предпочтительно композиция по изобретению может быть составлена в виде капсул, таблеток, дисперсий, суспензий и проч. и затем введена перорально.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена в виде однократной дозы или раздельными дозами в течение суток, и типичная суточная доза для человека может находиться в диапазоне от 2,5 до 80 мг, из расчета на количество активного ингредиента, кристаллической формы 1 или 5 метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида.
Варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение подробно поясняется примерами. Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
[Пример]
Аналитические данные, приведенные в нижеописанных примерах, получали в следующих условиях.
1) Спектр порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) получали на рентгеновском дифракционном спектрометре (Bruker Corporation, Germany), используя Cu-Kα-излучение. Приборы и условия, используемые для измерения PXRD-спектра, перечислены ниже в таблице 1.
[Таблица 1]
| Наименование модели и детектор | |
| Наименование модели | Bruker Axs, D8 Advance |
| Детектор | PSD-Lynx Eye |
| Настройка прибора | |
| Гониометр | Тета/вертикальный тета |
| Метод сбора | Отражение |
| Область измерения | |
| Излучение | Cu-Kα (длина волны=1,5418 Å) |
| Параметры сканирования | |
| Напряжение (кВ) и ток (мА) | 40/40 |
| Диапазон сканирования | 3-45° |
| Размер шага | 0,013° |
| Время/шаг (с) | 0,1 секунды |
| Время операции (мин) | 5:43 |
| Метод сканирования | Непрерывный |
| Рассеивающая щель | Фиксированная при 0,1° |
| Антирассеивающая щель | |
| Вращение/мин | ON |
2) Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) выполняли, используя дифференциальный сканирующий калориметр (TA Instruments Q2000) приблизительно при 50 мл/мин в инертной атмосфере азота. Температуру устанавливали на 30°C-220°C и затем повышают на 10°C в минуту.
3) ТГА выполняли, используя Shimadzu DTG-60 приблизительно при 30 мл/мин в инертной атмосфере азота. Температуру устанавливали от комнатной температуры до 220°C со скоростью подъема 10°C/мин, и результаты интегрировали в диапазоне от 30°C до 105°C.
Пример 1: получение кристаллической формы 1
н-Бутанол загружали в автоматизированный многоблочный реактор (8-блочный (параллельный реактор) POLYBLOCK, производитель: HEL) при комнатной температуре (30±5°C). 15 г метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (чистота: 99,7%), полученного способом, описанным на страницах 28-35 в WO 2011/005029, растворяли в 8-кратном объеме метанола. Полученный раствор медленно добавляли в реактор. н-Бутанол использовали в количестве 20-кратного объема.
Реагент перемешивали при комнатной температуре (30±5°C) в течение 1 часа и затем медленно охлаждали до температуры 0±5°C при скорости 0,5°C/мин. Полученный продукт перемешивали при той же температуре в течение 3 часов и фильтровали. Отфильтрованное вещество собирали и сушили при 60±5°C в течение 3-4 часов, получая 10,5 г (99,7%) белого кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество фотографировали на поляризационном микроскопе (Nikon). Фиг. 6 представляет фотографии полученных кристаллов, выполненные с помощью поляризационного микроскопа.
Спектр порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) полученного таким образом кристаллического вещества дает углы дифракции (2θ), межплоскостные расстояния (величину d) и относительные интенсивности (%) пиков, как показаны на Фиг. 1 и в таблице 2, ниже. Кристаллическое соединение, имеющее характеристические углы дифракции (2θ) с относительной интенсивностью 10% или больше, обозначали как ʺкристаллическая форма 1.ʺ
[Таблица 2]
| Величина 2θ (°) | Величина d | Относительная интенсивность (%) | величина 2θ (°) | величина d | Относительная интенсивность (%) |
| 4,302 | 20,5213 | 12,1 | 19,26 | 4,60471 | 100 |
| 8,621 | 10,24837 | 50,2 | 19,577 | 4,5308 | 12,6 |
| 9,606 | 9,20027 | 16,5 | 20,252 | 4,38143 | 25,6 |
| 12,103 | 7,30705 | 16,8 | 21,792 | 4,07503 | 45,4 |
| 12,879 | 6,86844 | 14,6 | 23,108 | 3,84582 | 10,8 |
| 15,648 | 5,6584 | 37,3 | 23,356 | 3,80558 | 15,2 |
| 17,353 | 5,10632 | 17,5 | 25,76 | 3,45563 | 13,8 |
| 17,949 | 4,93802 | 16,9 | 27,463 | 3,24512 | 11,3 |
ДСК-пик, потеря массы при ТГА, ИК-спектр и данные 13C-ЯМР для кристаллического вещества приведены ниже. Фиг. 2 показывает результаты ТГА кристаллической формы 1.
ДСК-пик: 179,33°C
Потеря массы при ТГА: 0,09% (м/м)
ИК (KBr, см-1): 3301, 3453, 3066, 2939, 2357, 2124, 2018, 1962, 1742, 1670, 1644, 1552, 1509, 1486, 1429, 1411, 1361, 1344, 1323, 1301, 1287, 1217, 1196, 1160, 1146, 1105, 1085, 1032, 991, 930, 882, 839, 821, 803, 776, 751, 729, 707, 683, 667.
13C-ЯМР: 160,81, 154,16, 148,00, 143,43, 138,47, 134,06, 133,25, 128,45, 128,18, 119,35, 118,08, 71,32, 47,53, 45,94, 42,17, 40,13, 35,71,
Пример 2: получение кристаллической формы 5
Метанол загружали в автоматизированный многоблочный реактор (8-блочный (параллельный реактор) POLYBLOCK, производитель: HEL) при комнатной температуре (30±5°C). В реактор добавляли 20 г метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (чистота: 99,7%), полученного способом, описанным на страницах 28-35 в WO 2011/005029. Реагент нагревали при 45±2°C, получая прозрачный раствор.
н-Бутанол медленно добавляли к полученному таким образом раствору в количестве 20-кратного объема. Полученный продукт перемешивали при той же температуре в течение 4-6 часов и фильтровали при той же температуре. Собранный продукт сушили при 60±5°C в течение 3-4 часов, получая 15 г (99,7%) белого кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество фотографировали на поляризационном микроскопе (Nikon). Фиг. 6 представляет фотографии полученных кристаллов, выполненные с помощью поляризационного микроскопа.
Спектр порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) полученного таким образом кристаллического вещества дает углы дифракции (2θ), межплоскостные расстояния (величину d) и относительные интенсивности (%) пиков, как показаны на Фиг. 2 и в таблице 3, ниже. Кристаллическое соединение, имеющее характеристические углы дифракции (2θ) с относительной интенсивностью 10% или больше, обозначали как ʺкристаллическая форма 5.ʺ
[Таблица 3]
| Величина 2θ (°) | Величина d | Относительная интенсивность (%) | величина 2θ (°) | величина d | Относительная интенсивность (%) |
| 12,022 | 7,35574 | 35 | 22,805 | 3,89624 | 24 |
| 15,721 | 5,63232 | 19,5 | 23,18 | 3,83411 | 24,4 |
| 15,971 | 5,5449 | 20,5 | 23,985 | 3,70722 | 100 |
| 18,125 | 4,89032 | 13,8 | 25,857 | 3,44286 | 18,4 |
| 18,928 | 4,68475 | 36,6 | 27,25 | 3,26999 | 12,3 |
| 19,979 | 4,44069 | 29,6 | 27,829 | 3,20327 | 10,1 |
| 20,311 | 4,36871 | 20,9 | 28 | 3,18411 | 10,3 |
| 20,726 | 4,28226 | 38,6 | 28,189 | 3,16314 | 12,9 |
| 21,66 | 4,0996 | 21 | 29,753 | 3,00034 | 15,4 |
ДСК-пик, потеря массы при ТГА, ИК-спектр и данные 13C-ЯМР для кристаллического вещества приведены ниже. Фиг. 4 и 5 показывают результаты ДСК и результаты ТГА для кристаллической формы 5, соответственно.
ДСК-пик: 186°C
Потеря массы при ТГА: 0,00% (м/м)
ИК (KBr, см-1): 3315, 3236, 3050, 2963, 2439, 2144, 2167, 2135, 2055, 2015, 1892, 1708, 1656, 1572, 1550, 1514, 1479, 1438, 1419, 1429, 1322, 1303, 1273, 1236, 1226, 1202, 1169, 1150, 1082, 1058, 1038, 1018, 996, 943, 882, 821, 807, 777, 757, 723, 685, 671, 655.
13C-ЯМР: 160,81, 154,16, 148,00, 143,43, 138,47, 134,06, 133,25, 128,45, 128,18, 119,35, 118,08, 71,32, 47,53, 45,94, 42,17, 40,13, 35,71,
Пример испытания 1: стабильность новых кристаллических форм
Стабильность новых кристаллических форм, полученных по примерам 1 и 2, оценивали следующими методами.
1) Оценка стабильности суспензионной системы в растворителе
Чтобы определить, происходит ли взаимопревращение одной кристаллической формы в другую кристаллическую форму в перемешиваемой суспензии, проводили испытание суспензии в различных растворителях при комнатной температуре.
Сначала автоматизированный многоблочный реактор заполняли каждым из растворителей, перечисленных ниже в таблице 4, при комнатной температуре (30±5°C). Кристаллическую форму 1 добавляли в реактор при 30±5°C и нагревали и перемешивали до получения прозрачного раствора. После чего антирастворители, перечисленные ниже в таблице 4 (н-бутанол или IPA), добавляли в реактор за 30±15 минут и перемешивали в течение 30±15 минут до получения прозрачного раствора. Образовавшийся раствор охлаждали до температуры 0±5°C, перемешивали 2-3 часа и затем фильтровали при 0±5°C. Полученное вещество сушили при 60±5°C в течение 3-4 часов в VTD и затем выполняли ДСК-анализ полученного образца для идентификации конечной кристаллической формы.
Другое испытание суспензии выполняли тем же способом, что описан выше, для кристаллической формы 5, используя нижеперечисленные в таблице 4 растворители. Выполняли ДСК-анализ полученного образца для идентификации конечной кристаллической формы. Результаты приведены в таблице 4.
[Таблица 4]
| Начальная форма | Система растворителей | Растворитель (об.) | Антирастворитель (об.) | Конечная форма (пик ДСК) |
| Кристаллическая форма 1 | Ацетонитрил | 10 | --- | Смешанные кристаллические формы (179,2, 187,6) |
| Гексан | 10 | --- | Смешанные кристаллические формы (179,2, 187,6) | |
| Изопропиловый спирт (IPA) | 10 | --- | Кристаллическая форма 5 (187,0) | |
| Метанол:н-бутанол | 7 | 20 | Кристаллическая форма 5 (187,7) | |
| Метанол:IPA | 7 | 20 | Смешанные кристаллические формы | |
| Кристаллическая форма 5 | Гептан | 10 | --- | Кристаллическая форма 5 (186,44) |
| Этилацетат (EA) | 10 | --- | Кристаллическая форма 5 (186,48) | |
| Простой метил-трет-бутиловый эфир (MTBE) | 10 | --- | Кристаллическая форма 5 (186,45) | |
| IPA | 10 | --- | Кристаллическая форма 5 (186,33) | |
| Ацетонитрил | 10 | --- | Кристаллическая форма 5 (186,88) | |
| н-Бутанол | 10 | --- | Кристаллическая форма 5 (186,76) | |
| Метанол:н-бутанол | 7 | 20 | Кристаллическая форма 5 (186,27) | |
| Диметилацетамид:EA | 3 | 20 | Кристаллическая форма 5 (187,05) | |
| MeOH:IPA | 7 | 20 | Кристаллическая форма 5 (186,80) |
Как показано в таблице 4, кристаллическая форма 1 имеет тенденцию к превращению в кристаллическую форму 5 при перемешивании ее в растворителе в течение 24 часов, тогда как кристаллическая форма 5 сохраняет первоначальную форму даже когда ее перемешивают в различных комбинациях растворителей в течение 24 часов, что указывает на стабильность кристаллической формы 5.
2) Оценка взаимопревращения при высокой температуре
Чтобы выяснить взаимопревращение кристаллических форм при высокой температуре, каждую из кристаллических форм 1 и 5 сушили при 80±5°C без вакуума и затем охлаждали до температуры 30±5°C. Выполняли ДСК-анализ полученных образцов для идентификации конечной кристаллической формы. Результаты приведены в таблице 5.
[Таблица 5]
| Начальная форма (ДСК-пик) | Конечная форма (ДСК-пик) |
| Кристаллическая форма 1 (178,0) | Кристаллическая форма 1 (178,0) |
| Кристаллическая форма 5 (186,0) | Кристаллическая форма 5 (187,0) |
Как показано в таблице 5, подтверждается, что кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению стабильны при высокой температуре.
3) Оценка стабильности при воздействии физического стимула
Выполняли испытание кристаллических форм по настоящему изобретению многократным размалыванием, измельчением вручную и увлажнением для подтверждения их стабильности при воздействии физических стимулов. Для испытания многократным размалыванием каждую из кристаллических форм 1 и 5 размалывали при 3.000 об/мин, используя опытный образец мультимельницы (Sreenex Machines Pvt. Ltd.). Для измельчения вручную каждую из кристаллических форм последовательно измельчали, используя пестик и ступку. Для испытания увлажнением кристаллические формы 1 и 5 хранили при 30°C и относительной влажности 90% в течение 24 часов.
Выполняли ДСК-анализ полученных при испытаниях кристаллических форм для идентификации конечной кристаллической формы. Результаты приведены в таблице 6.
[Таблица 6]
| Кристаллическая форма 1 | Кристаллическая форма 5 | |||
| Начальная форма | Конечная форма | Начальная форма | Конечная форма | |
| Многократное размалывание | Кристаллическая форма 1 | Кристаллическая форма 1 | Кристаллическая форма 5 | Кристаллическая форма 5 |
| Измельчение вручную | Кристаллическая форма 1 | Кристаллическая форма 1 | Кристаллическая форма 5 | Кристаллическая форма 5 |
| Увлажнение | Кристаллическая форма 1 | Кристаллическая форма 1 | Кристаллическая форма 5 | Кристаллическая форма 5 |
Как показано в таблице 6, подтверждается, что обе кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению стабильны при воздействии физических стимулов, таких как размалывание, измельчение и увлажнение.
4) Растворимость
Оценивали растворимость каждой из кристаллических форм 1 и 5 по настоящему изобретению после растворения в растворителе-метаноле. В результате, растворимость кристаллической формы 1 составляла 70 мг/мл, тогда как растворимость кристаллической формы 5 составляла 30 мг/мл, это указывает на то, что кристаллическая форма 5 более стабильна, чем кристаллическая форма 1.
Пример испытания 2: испытание на растворение новых кристаллических форм
1) Получение капсул
Капсулы, содержащие кристаллическую форму 1 по настоящему изобретению, получали общепринятым методом капсулирования. Сначала 20 мг кристаллической формы 1 по настоящему изобретению и 279,1 мг лактозы добавляли в V-миксер, который обычно используют в процедуре смешения для изготовления лекарственных препаратов, и затем перемешивали при 20 об/мин в течение 20 минут. Добавляли 0,9 мг стеарата магния и смесь дополнительно перемешивали при 20 об/мин в течение 5 минут. Твердые желатиновые капсулы заполняли смесью, получая капсулы кристаллической формы 1.
2) Получение таблеток
Таблетки, содержащие кристаллическую форму 1 по настоящему изобретению, получали общепринятым методом таблетирования.
А именно, 20 мг кристаллической формы 1, 175,5 мг лактозы, 7 мг примойела, 5 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) и 1,5 мг Aerosil 200 добавляли в V-миксер, который обычно используют в процедуре смешения для изготовления лекарственных препаратов, и затем перемешивали при 20 об/мин в течение 20 минут. Добавляли 1 мг стеарата магния и смесь дополнительно перемешивали при 20 об/мин в течение 5 минут. Смесь прессовали в таблетки, используя таблеточный пресс. Покрытые оболочкой таблетки, содержащие кристаллическую форму 1, получали, покрывая полученные таблетки приблизительно 10 мг Opadry.
Вышеуказанную процедуру продолжали за тем исключением, что использовали кристаллическую форму 5 вместо кристаллической формы 1, получая покрытые оболочкой таблетки, содержащие кристаллическую форму 5.
3) Испытание на растворение
Выполняли испытание на растворение капсул и таблеток, полученных как указано выше, для оценки скорости их растворения (%).
Испытание на растворение выполняли способом с использованием лопастной мешалки в аппарате U.S.P. Apparatus 2, при скорости лопасти 50 об/мин. В качестве раствора для растворения использовали ацетатный буфер, pH 4,0, и капсулы или таблетки добавляли, когда 900 мл раствора для растворения достигали 37±0,5°C. В заданное время (5 минут, 10 минут, 15 минут и 30 минут) из раствора для растворения забирали по 1 мл каждой пробы и фильтровали. Скорость растворения измеряют, используя ВЭЖХ. Испытание проводили однократно (N=6). Средние значения и стандартные отклонения (S.D.) для скоростей растворения приведены ниже в таблице 7 и на Фиг. 7.
[Таблица 7]
| 5 минут | 10 минут | 15 минут | 30 минут | |||||
| Средн. | S.D. | Средн. | S.D. | Средн. | S.D. | Средн. | S.D. | |
| Таблетки (кристаллическая форма 1) | 61,5 | 10,5 | 88,2 | 8,1 | 94,4 | 4,6 | 98,5 | 2,4 |
| Таблетки (кристаллическая форма 5) | 53,4 | 12,5 | 83,1 | 5,0 | 89,6 | 2,2 | 96,7 | 0,4 |
| Капсулы | 49,7 | 5,9 | 87,4 | 6,8 | 97,8 | 3,7 | 100,0 | 4,0 |
Обычно капсулы не требуют большого количества носителя, и преимущество их состоит в простом способе изготовления. Однако существуют проблемы стабильности капсул, поскольку сама капсула легко повреждается влагой и компоненты в капсуле не спрессованы, то это приводит к большой площади поверхности, следовательно, к подверженности влиянию окружающей среды. Таблетки могут устранять недостатки капсул, и преимущества их состоят в превосходной эффективности производства и низкой стоимости производства. Между тем, полиморфы имеют одну и ту же составляющую единицу кристалла, но различное расположение, и растворимость их может изменяться в зависимости от расположения.
Как показано в таблице 7 и на Фиг. 7, и таблетки, и капсулы по настоящему изобретению имеют превосходную скорость растворения, равную 80% или более за 10 минут.
Кроме того, кристаллические формы по настоящему изобретению в капсуле показывают скорости растворения, схожие со скоростями для таблеточной формы, что подтверждает эквивалентность растворимости капсул и таблеток. Таблетки, содержащие кристаллическую форму 1, дают график растворения, подобный графику для таблеток, содержащих кристаллическую форму 5, который подтверждает, что кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению обладают аналогичной растворимостью и фармакологическими эффектами.
4) Испытание на растворение при массовом производстве
Таблетки, содержащие кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению, производили массово (в увеличенном масштабе), чтобы подтвердить сходство зависимости графиков растворения от кристаллических форм при массовом производстве. Испытание на растворение выполняли на полученных таким образом таблетках по тем же методикам, что описаны выше. Результаты приведены в таблице 8 и на Фиг. 8.
[Таблица 8]
| 5 минут | 10 минут | 15 минут | 30 минут | |||||
| Средн. | S.D. | Средн. | S.D. | Средн. | S.D. | Средн. | S.D. | |
| Таблетки (кристаллическая форма 1) | 55,2 | 7,2 | 86,7 | 2,3 | 92,5 | 1,9 | 97,3 | 0,5 |
| Таблетки (кристаллическая форма 5) | 55,2 | 1,9 | 82,1 | 2,3 | 91,8 | 0,8 | 97,5 | 2,2 |
Как показано в таблице 8 и на Фиг. 8, таблетки, содержащие кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению, дают уменьшенное отклонение в зависимости графика растворения от кристаллических форм, которое подтверждает, что кристаллические формы по настоящему изобретению имеют схожую растворимость и фармакологические эффекты при массовом производстве.
Хотя изобретение раскрыто на приведенных выше конкретных примерах, следует понимать, что специалистом в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения относительно изобретения, которые также находятся в пределах объема изобретения, как определено приложенной формулой изобретения.
Claims (5)
1. Безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (GCC-4401C), рентгеновский порошковый спектр дифракции которого с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753.
2. Безводный кристаллический GCC-4401C по п.1, который дает пик 186±2°C при анализе дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК).
3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фактора свертывания крови Xa, содержащая безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида по любому из пп.1 и 2 в качестве активного ингредиента.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
5. Фармацевтическая композиция по п. 3, где фармацевтическая композиция применяется для предупреждения или лечения, по меньшей мере, одного из заболеваний или симптомов, выбранных из группы, состоящей из тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2014/006555 WO2016010178A1 (ko) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | 5-클로로-ｎ-({(5ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4h-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2663617C1 true RU2663617C1 (ru) | 2018-08-07 |
Family
ID=55078662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017105147A RU2663617C1 (ru) | 2014-07-18 | 2014-07-18 | Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9988372B2 (ru) |
| EP (1) | EP3170819B1 (ru) |
| JP (1) | JP6450840B2 (ru) |
| KR (1) | KR102100357B1 (ru) |
| CN (2) | CN106661011B (ru) |
| AU (1) | AU2014400894B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017000351B1 (ru) |
| CA (1) | CA2955397C (ru) |
| IL (2) | IL297649A (ru) |
| MX (1) | MX2017000409A (ru) |
| MY (1) | MY190477A (ru) |
| PH (1) | PH12017500093A1 (ru) |
| RU (1) | RU2663617C1 (ru) |
| SG (1) | SG11201700066TA (ru) |
| UA (1) | UA116182C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016010178A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116836178A (zh) * | 2018-05-02 | 2023-10-03 | 天津合美医药科技有限公司 | 噻吩衍生物的晶型 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011005029A2 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Green Cross Corporation | Method for preparing 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(5,6-dihydro-4h-[1,2,4]triazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamide derivative and intermediate used therein |
| US8178525B2 (en) * | 2008-07-03 | 2012-05-15 | Legochem Bioscience Ltd. | FXA inhibitors with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone as P4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof |
-
2014
- 2014-07-18 SG SG11201700066TA patent/SG11201700066TA/en unknown
- 2014-07-18 MY MYPI2016704816A patent/MY190477A/en unknown
- 2014-07-18 IL IL297649A patent/IL297649A/en unknown
- 2014-07-18 CA CA2955397A patent/CA2955397C/en active Active
- 2014-07-18 WO PCT/KR2014/006555 patent/WO2016010178A1/ko active Application Filing
- 2014-07-18 BR BR112017000351-1A patent/BR112017000351B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-18 EP EP14897871.1A patent/EP3170819B1/en active Active
- 2014-07-18 CN CN201480080661.8A patent/CN106661011B/zh active Active
- 2014-07-18 CN CN201910687566.9A patent/CN110407827B/zh active Active
- 2014-07-18 MX MX2017000409A patent/MX2017000409A/es active IP Right Grant
- 2014-07-18 US US15/325,521 patent/US9988372B2/en active Active
- 2014-07-18 UA UAA201701494A patent/UA116182C2/uk unknown
- 2014-07-18 JP JP2017523744A patent/JP6450840B2/ja active Active
- 2014-07-18 RU RU2017105147A patent/RU2663617C1/ru active
- 2014-07-18 KR KR1020167035812A patent/KR102100357B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-18 AU AU2014400894A patent/AU2014400894B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-13 PH PH12017500093A patent/PH12017500093A1/en unknown
- 2017-01-17 IL IL250168A patent/IL250168A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8178525B2 (en) * | 2008-07-03 | 2012-05-15 | Legochem Bioscience Ltd. | FXA inhibitors with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone as P4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof |
| RU2468024C2 (ru) * | 2008-07-03 | 2012-11-27 | Легокем Байосайенс Лтд. | ИНГИБИТОРЫ FXa С ЦИКЛИЧЕСКИМ АМИДОКСИМОМ ИЛИ ЦИКЛИЧЕСКИМ АМИДРАЗОНОМ В КАЧЕСТВЕ P4 СУБЪЕДИНИЦЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ПРОИЗВОДНЫЕ |
| WO2011005029A2 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Green Cross Corporation | Method for preparing 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(5,6-dihydro-4h-[1,2,4]triazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamide derivative and intermediate used therein |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA116182C2 (uk) | 2018-02-12 |
| SG11201700066TA (en) | 2017-02-27 |
| EP3170819B1 (en) | 2019-07-10 |
| US20170152251A1 (en) | 2017-06-01 |
| MY190477A (en) | 2022-04-22 |
| IL250168A0 (en) | 2017-03-30 |
| EP3170819A1 (en) | 2017-05-24 |
| CN106661011A (zh) | 2017-05-10 |
| BR112017000351A2 (pt) | 2017-11-07 |
| US9988372B2 (en) | 2018-06-05 |
| KR102100357B1 (ko) | 2020-04-13 |
| CA2955397A1 (en) | 2016-01-21 |
| JP2017521500A (ja) | 2017-08-03 |
| NZ727829A (en) | 2021-01-29 |
| CN110407827A (zh) | 2019-11-05 |
| CN110407827B (zh) | 2023-05-23 |
| PH12017500093A1 (en) | 2017-05-22 |
| BR112017000351B1 (pt) | 2022-10-25 |
| MX2017000409A (es) | 2017-05-01 |
| AU2014400894B2 (en) | 2018-04-19 |
| EP3170819A4 (en) | 2018-05-16 |
| CN106661011B (zh) | 2020-01-10 |
| KR20170023003A (ko) | 2017-03-02 |
| WO2016010178A1 (ko) | 2016-01-21 |
| CA2955397C (en) | 2019-01-08 |
| JP6450840B2 (ja) | 2019-01-09 |
| IL297649A (en) | 2022-12-01 |
| AU2014400894A1 (en) | 2017-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220153737A1 (en) | Solid forms of a compound modulating kinases | |
| KR20130016225A (ko) | 디아민 유도체의 결정 및 그 제조 방법 | |
| WO2014076712A2 (en) | Lurasidone hydrochloride solid dispersion | |
| US11020374B2 (en) | Sulcardine salts | |
| RU2663617C1 (ru) | Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| TW201143761A (en) | Tablet formulation of ezatiostat | |
| KR20200139127A (ko) | 설파살라진 염 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| NZ727829B2 (en) | Novel crystalline form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(5,6-dihydro-4h-[1,2,4]triazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide methanesulfonate and pharmaceutical composition containing same | |
| CN118717760A (zh) | 一种含氮螺环化合物的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| EA043571B1 (ru) | Соли сулькардина | |
| WO2014108921A2 (en) | Carvedilol phosphate solid dispersion | |
| WO2014102832A2 (en) | Saxagliptin hydrochloride solid dispersion |