JP6450840B2 - ５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（５，６−ジヒドロ−４ｈ−［１，２，４］トリアジン−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキシアミド メタンスルホネートの新規結晶形態および前記結晶形態を含む医薬組成物 - Google Patents
５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（５，６−ジヒドロ−４ｈ−［１，２，４］トリアジン−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキシアミド メタンスルホネートの新規結晶形態および前記結晶形態を含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
（技術分野)
本発明は、5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートの新規結晶形態およびそれを含む医薬組成物に関する。
本発明は、5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートの新規結晶形態およびそれを含む医薬組成物に関する。
本発明は、国立研究開発プロジェクト(詳細なプロジェクト番号：KDDF-201210-04；プロジェクト識別番号：1345193908；研究プロジェクト名：血液凝固因子Xaの阻害のための新規治療薬の開発)の援助の下に達成された。
以下の式(1)の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートは、血液凝固因子Xa阻害剤として知られており、また血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再発性狭窄症および血栓塞栓症、例えば間欠性跛行を治療および予防するために使用される(米国特許番号第817825号を参照されたい)。
各国の医薬品規制当局により公表されたガイドラインおよび規制に従い、医薬品の販売承認を得るためには、医薬品の結晶安定性が必要とされる。従って、高温かつ高湿度環境であっても、卓越した溶出率および安定性を有する5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートの新規結晶形態を開発する必要性が存在している。
(発明の要旨)
本発明の目的は、均一かつ安定である5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートの新規結晶形態を提供することである。
本発明の目的は、均一かつ安定である5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートの新規結晶形態を提供することである。
本発明の別の目的は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再発性狭窄症および血栓塞栓症、例えば間欠性跛行からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または症状を治療または予防するための新規結晶形態を含んでいる医薬組成物を提供することである。
本発明の一態様に従って、無水結晶の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートを提供するものであり、この結晶のCu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルは、回折角度2θにて4.302、8.621、9.606、12.103、12.879、15.648、17.353、17.949、19.26、19.577、20.252、21.792、23.108、23.356、25.76および27.463のピークを含む。
本発明の別の態様に従って、無水結晶の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートを提供するものであり、この結晶のCu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルは、回折角度2θにて12.022、15.721、15.971、18.125、18.928、19.979、20.311、20.726、21.66、22.805、23.18、23.985、25.857、27.25、27.829、28、28.189および29.753のピークを含む。
本発明は、無水結晶の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートを活性成分として含む医薬組成物も提供する。
本発明の新規結晶化合物は、高温かつ高湿度環境であっても、卓越した溶出率および安定性を有しており、そのため血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再発性狭窄症および血栓塞栓症、例えば間欠性跛行からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または症状を予防または治療するために効果的に使用される。
(図面の簡単な説明)
本発明の上記および別の目的および特徴は、添付の図面と併せて、本発明の以下の説明から理解されるであろう。添付の図面は、各々以下を示す：
本発明の上記および別の目的および特徴は、添付の図面と併せて、本発明の以下の説明から理解されるであろう。添付の図面は、各々以下を示す：
（発明を実施するための最良の形態）
以下に本発明をより具体的に説明する。
本発明の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネート(以後「GCC-4401C」として示す)の新規結晶形態は、高温かつ高湿度環境において卓越した溶解性および安定性を有する。
以下に本発明をより具体的に説明する。
本発明の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネート(以後「GCC-4401C」として示す)の新規結晶形態は、高温かつ高湿度環境において卓越した溶解性および安定性を有する。
GCC-4401Cの新規結晶形態は、有機溶媒の冷却による結晶化法、真空結晶化法または溶媒-貧溶媒結晶化法により容易に得ることができる。
反応物質として使用されるGCC-4401Cは、WO2011/005029に開示された方法により製造され得る。本発明の新規結晶化合物は、有機溶媒中に反応物質を溶解すること、それに貧溶媒を加えること、そして混合物を冷却すること、その後その中で形成した結晶を濾過して、乾燥させることにより製造され得る。
使用され得る有機溶媒は、メタノール、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびその組合せからなる群から選択され、好ましくはメタノールである。使用され得る貧溶媒は、イソプロピルアルコール(IPA)、n-ブタノール、酢酸エチル、トルエンおよびその組合せからなる群から選択され、好ましくはn-ブタノールである。
貧溶媒は、有機溶媒の体積を基準として、1〜10倍体積で、好ましくは2〜3倍体積で使用され得る。
貧溶媒の添加および混合物の冷却により形成した結晶は、従来の濾過方法により濾取され、次いで残留溶媒を除去するために、55〜65℃の範囲の温度で3〜4時間乾燥して、本発明の新規結晶化合物を得ることができた。
本発明の一実施態様に従って、結晶形1として示す新規結晶化合物は、GCC-4401Cを有機溶媒(例えば、メタノール)に溶解して、それに貧溶媒(例えば、n-ブタノール)を加えて、この混合物を冷却し、次いで先の工程において形成した結晶を濾過し、60±5℃で3〜4時間乾燥させる方法から得られ得る。
本発明の別の実施態様に従って、結晶形5として示す新規結晶化合物は、GCC-4401Cを、有機溶媒(例えば、メタノール)に溶解して、得られる溶液を、45℃または45℃よりも高い温度に加熱して、それに貧溶媒(例えば、n-ブタノール)を加えて、この混合物を冷却して、次いで先の工程で形成した結晶を濾過し、60±5℃で3〜4時間乾燥させる工程から得られ得る。
本発明の一態様に従って、結晶形1は、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルが、4.302、8.621、9.606、12.103、12.879、15.648、17.353、17.949、19.26、19.577、20.252、21.792、23.108、23.356、25.76および27.463の回折角度2θにて特徴的なピークを含む結晶構造を有する。回折角度2θでの各ピークは、10%またはそれ以上の相対強度を有する。さらに、その示差走査熱量測定(DSC)分析は、178±2℃にピークを示す(実施例1を参照されたい)。
本発明の別の態様に従って、結晶形5は、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルが、12.022、15.721、15.971、18.125、18.928、19.979、20.311、20.726、21.66、22.805、23.18、23.985、25.857、27.25、27.829、28、28.189および29.753の回折角度2θにて特徴的なピークを含む結晶構造を有する。回折角度2θでの各ピークは、10%またはそれ以上の相対強度を有する。さらに、その示差走査熱量測定分析は、186±2℃のピークを示す(実施例2を参照されたい)。
X線粉末回折スペクトルの結果から確認されるとおり、本発明の結晶形1および5は、無水結晶形態であって、磨砕された場合または高湿度条件に暴露された場合であっても、結晶形の変化無く安定性を有する(試験例1を参照されたい)。さらに、本発明の結晶形態は、結晶形態(試験例2を参照)を含有する医薬製剤の形態、例えば錠剤およびカプセル剤に拘わらず、10分以内で、80%またはそれ以上の卓越した溶出率を示す。このように、本発明の新規結晶形態、即ちGCC-4401Cの結晶形1および5は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再発性狭窄症および血栓塞栓症、例えば間欠性跛行を治療するために有効である。
別の態様に従って、本発明は、新規結晶形態の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートを活性成分として含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体または賦形剤をさらに含み得る。医薬的に許容し得る担体、賦形剤またはその組合せは、特定の患者、医学的症状のタイプまたは疾患の症状を治療するために使用される投与方法に拠って選択され得る。
医薬的に許容し得る担体または賦形剤の例は、次のとおりである：賦形剤、例えばデンプン、糖、乳糖、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アラビアガム、アミロペクチン、軽質無水ケイ酸および合成ケイ酸アルミニウム；充填剤または増量剤、例えば、リン酸カルシウムおよびシリカ誘導体；結合剤、例えばデンプン、糖、マンニトール、トレハロース、デキストリン、アミロペクチン、ショ糖、グルテン、アラビアガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ゼラチン、アルギン酸塩およびポリビニルピロリドン；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、水素化ヒマシ油、タルカムパウダーおよび固体ポリエチレングリコール；崩壊剤、例えば、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドン；ならびに界面活性剤、例えば、ポリソルベート、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート。
本発明の医薬組成物は、いずれの従来法に従っても製造され得る。従来の製剤方法に関しては、[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000)];および[H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)]を参照されたい。
本発明の医薬組成物は、活性成分として、5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートの結晶形1または5を、組成物の全重量を基準として、0.1〜95 wt%、好ましくは1〜70 wt%の量で含み得る。
本発明の医薬組成物は、経口または非経口製剤などに製剤化されて、適切な投与経路によって患者に投与され得る。好ましくは、本発明の組成物は、カプセル剤、錠剤、散剤、懸濁液などに製剤化され、経口投与され得る。
本発明の医薬組成物は、1日あたり、単回用量または分割用量で投与され得て、ヒトに対する典型的な一日用量は、活性成分である5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートの結晶形1または5の量に基づいて2.5〜80 mgの範囲であってよい。
本発明の形態
以下に、本発明は、実施例により詳細に説明される。以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明をさらに説明することが意図される。
以下に、本発明は、実施例により詳細に説明される。以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明をさらに説明することが意図される。
以下の実施例に記述した分析データは、以下の条件下において測定された。
1) X-線粉末回折(PXRD)スペクトルを、Cu-Kα線を使用するX線回折分光計(Bruker Corporation, Germany)により得た。PXRDスペクトルの測定に使用した機器および条件は、以下の表1に挙げられる。
1) X-線粉末回折(PXRD)スペクトルを、Cu-Kα線を使用するX線回折分光計(Bruker Corporation, Germany)により得た。PXRDスペクトルの測定に使用した機器および条件は、以下の表1に挙げられる。
2) 示差走査熱量測定(DSC)を、不活性窒素雰囲気下において、約50 mL/分にて示差走査熱量測定機器(TA Instruments Q2000)を用いて実施した。温度を、30℃〜220℃に設定して、次いで、分あたり10℃増加させた。
3) TGAを、不活性窒素雰囲気下において、約30 mL/分にてShimadzu DTG-60を用いて実施した。温度を、10℃/分のランプスピードにて室温〜220℃に設定して、結果を、30℃〜105℃の範囲で積分した。
3) TGAを、不活性窒素雰囲気下において、約30 mL/分にてShimadzu DTG-60を用いて実施した。温度を、10℃/分のランプスピードにて室温〜220℃に設定して、結果を、30℃〜105℃の範囲で積分した。
実施例1：結晶形1の製造
n-ブタノールを、室温で(30±5℃)、自動ポリブロック反応機器(POLYBLOCK 8-station (パラレル反応装置) Maker:HEL)に入れた。WO2011/005029の頁28〜35に記述された方法に従って製造された5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネート(純度:99.7%)(15 g)を、8倍体積のメタノールに溶解した。得られる溶液を、ゆっくりと反応容器に添加した。n-ブタノールを、20倍体積の量にて使用した。
n-ブタノールを、室温で(30±5℃)、自動ポリブロック反応機器(POLYBLOCK 8-station (パラレル反応装置) Maker:HEL)に入れた。WO2011/005029の頁28〜35に記述された方法に従って製造された5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネート(純度:99.7%)(15 g)を、8倍体積のメタノールに溶解した。得られる溶液を、ゆっくりと反応容器に添加した。n-ブタノールを、20倍体積の量にて使用した。
反応体を、室温で(30±5℃)1時間攪拌して、次いで0.5℃/分の速度で0±5℃の温度にゆっくりと冷却した。得られる物質を、同じ温度で3時間攪拌して、濾過した。濾過した物質を、回収して、60±5℃で3〜4時間乾燥させて、白色結晶[10.5 g (99.7%)]を得た。得られる結晶を、偏光顕微鏡(Nikon)により撮影した。図6は、得られた結晶の偏光顕微鏡の写真である。
こうして得られた結晶のX-線粉末回折(PXRD)スペクトルは、図1および下記表2に示されるとおりのピークの回折角(2θ)、面間距離(d 値)および相対強度(%)を示す。10%またはそれ以上の相対強度にて、これらの回折の特徴的な角度(2θ)を有する結晶化合物は、「結晶形1」として指定される。
結晶に関するDSCピーク、TGAによる重量減少、IRスペクトルおよび13C NMRデータを、以下に挙げる。図2は、結晶形1のTGAの結果を示す。
DSC ピーク：179.33℃
TGAによる重量減少：0.09% (w/w)
IR (KBr, cm-1): 3301, 3453, 3066, 2939, 2357, 2124, 2018, 1962, 1742, 1670, 1644, 1552, 1509, 1486, 1429, 1411, 1361, 1344, 1323, 1301, 1287, 1217, 1196, 1160, 1146, 1105, 1085, 1032, 991, 930, 882, 839, 821, 803, 776, 751, 729, 707, 683, 667.
13C NMR: 160.81, 154.16, 148.00, 143.43, 138.47, 134.06, 133.25, 128.45, 128.18, 119.35, 118.08, 71.32, 47.53, 45.94, 42.17, 40.13, 35.71.
DSC ピーク：179.33℃
TGAによる重量減少：0.09% (w/w)
IR (KBr, cm-1): 3301, 3453, 3066, 2939, 2357, 2124, 2018, 1962, 1742, 1670, 1644, 1552, 1509, 1486, 1429, 1411, 1361, 1344, 1323, 1301, 1287, 1217, 1196, 1160, 1146, 1105, 1085, 1032, 991, 930, 882, 839, 821, 803, 776, 751, 729, 707, 683, 667.
13C NMR: 160.81, 154.16, 148.00, 143.43, 138.47, 134.06, 133.25, 128.45, 128.18, 119.35, 118.08, 71.32, 47.53, 45.94, 42.17, 40.13, 35.71.
実施例2：結晶形5の製造
メタノールを、室温(30±5℃)で、自動ポリブロック反応機器(POLYBLOCK 8-station (parallel reactor) Maker：HEL)に入れた。WO2011/005029の頁28〜35に記述された方法に従って製造された5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネート(純度：99.7%)(20 g)を、反応容器に加えた。反応物質を、45±2℃に加熱して、透明な溶液を得た。
メタノールを、室温(30±5℃)で、自動ポリブロック反応機器(POLYBLOCK 8-station (parallel reactor) Maker：HEL)に入れた。WO2011/005029の頁28〜35に記述された方法に従って製造された5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネート(純度：99.7%)(20 g)を、反応容器に加えた。反応物質を、45±2℃に加熱して、透明な溶液を得た。
n-ブタノールを、このようにして得た溶液に体積の20倍量でゆっくりと加えた。得られた物質を、同じ温度で4〜6時間攪拌して、同じ温度で濾過した。集めた生成物を、60±5℃で3〜4時間乾燥させて、白色結晶[15 g (99.7%)]を得た。得られた結晶を、偏光顕微鏡(Nikon)により撮影した。図6は、得られた結晶の偏光顕微鏡の写真である。
このように得られた結晶のX-線粉末回折(PXRD)スペクトルは、以下の図3および表3に示されるとおり、ピークに関する回折角(2θ)、面間距離(d 値)および相対強度(%)を示す。10%またはそれ以上の相対強度にて、これらの特徴的な回折角度(2θ)を有する結晶化合物は、「結晶形5」として指定される。
結晶に関するDSCピーク、TGAによる重量減少、IRスペクトルおよび13C NMRデータを、以下に挙げた。図4および5は、結晶形5のDSCの分析結果およびTGAの結果を各々示している。
DSC ピーク：186℃
TGAによる重量減少：0.00% (w/w)
IR (KBr, cm-1): 3315, 3236, 3050, 2963, 2439, 2144, 2167, 2135, 2055, 2015, 1892, 1708, 1656, 1572, 1550, 1514, 1479, 1438, 1419, 1429, 1322, 1303, 1273, 1236, 1226, 1202, 1169, 1150, 1082, 1058, 1038, 1018, 996, 943, 882, 821, 807, 777, 757, 723, 685, 671, 655.
13C NMR: 160.81, 154.16, 148.00, 143.43, 138.47, 134.06, 133.25, 128.45, 128.18, 119.35, 118.08, 71.32, 47.53, 45.94, 42.17, 40.13, 35.71.
DSC ピーク：186℃
TGAによる重量減少：0.00% (w/w)
IR (KBr, cm-1): 3315, 3236, 3050, 2963, 2439, 2144, 2167, 2135, 2055, 2015, 1892, 1708, 1656, 1572, 1550, 1514, 1479, 1438, 1419, 1429, 1322, 1303, 1273, 1236, 1226, 1202, 1169, 1150, 1082, 1058, 1038, 1018, 996, 943, 882, 821, 807, 777, 757, 723, 685, 671, 655.
13C NMR: 160.81, 154.16, 148.00, 143.43, 138.47, 134.06, 133.25, 128.45, 128.18, 119.35, 118.08, 71.32, 47.53, 45.94, 42.17, 40.13, 35.71.
試験例1：新規結晶形態の安定性
実施例1および2から得られた新規結晶形態の安定性を、以下の方法に従って測定した。
1) 溶媒スラリー系中の安定性の測定
1つの結晶形態が、攪拌した溶媒中で別の結晶形態へと相互変換されるかどうかを決定するために、スラリー試験を、室温で種々の溶媒中で行なった。
実施例1および2から得られた新規結晶形態の安定性を、以下の方法に従って測定した。
1) 溶媒スラリー系中の安定性の測定
1つの結晶形態が、攪拌した溶媒中で別の結晶形態へと相互変換されるかどうかを決定するために、スラリー試験を、室温で種々の溶媒中で行なった。
最初に、自動ポリブロック反応機器に、室温で(30±5℃)、以下の表4に挙げた各溶媒を入れた。結晶形1を、30±5℃で反応機器に加えて、透明な溶液が得られるまで、加熱攪拌した。その後に、以下の表4に挙げた貧溶媒(n-ブタノールまたはIPA)を、30±15分間反応容器に加えて、透明な溶液を得るまで、30±15分間攪拌した。得られるものを、0±5℃の温度に冷却して、2〜3時間攪拌して、次いで0±5℃で濾過した。得られる物質を、VTDにおいて60±5℃で3〜4時間乾燥させて、次いでDSC分析を、得られる試料について行い、最終の結晶形態を同定した。
別のスラリー試験を、上記した同じ手法において以下の表4に挙げた溶媒を用いて、結晶形5について行なった。DSC分析を、得られた試料について行い、最終の結晶形態を同定した。表4は、その結果を示す。
表4に示されるとおり、結晶形1を溶媒中で24時間攪拌すると、結晶形1は結晶形5へと変換する傾向があるが、一方結晶形5は溶媒の種々の組合せ中で24時間攪拌した場合であっても、初期形態を維持しており、このことは結晶形5の安定性を示している。
2) 高温での相互変換の測定
高温での結晶形態の相互変換を決定するために、結晶形1および5の各々を、非真空状態において80±5℃で乾燥させて、次いで30±5℃の温度に冷却した。DSC分析を、得られた試料について行ない、最終の結晶形態を同定した。表5は、その結果を示す。
表5に示したとおり、本発明の結晶形1および5は、高温で安定であることが確認された。
高温での結晶形態の相互変換を決定するために、結晶形1および5の各々を、非真空状態において80±5℃で乾燥させて、次いで30±5℃の温度に冷却した。DSC分析を、得られた試料について行ない、最終の結晶形態を同定した。表5は、その結果を示す。
表5に示したとおり、本発明の結晶形1および5は、高温で安定であることが確認された。
3) 物理的刺激の下での安定性の測定
多重ミル、手作業でのグラインドおよび加湿試験を、本発明の結晶形態について行い、物理的刺激の下でそれらの安定性を確認した。多重ミル試験のために、結晶形1および5の各々を、プロトタイプの多重ミル機器(Sreenex Machines Pvt. Ltd.)を用いて3,000 rpmで粉砕した。手作業でのグラインドのために、各結晶形態を、乳棒と乳鉢を用いて徐々に粉砕した。加湿試験において、結晶形1および5を、30℃および90% RHで24時間貯蔵した。
多重ミル、手作業でのグラインドおよび加湿試験を、本発明の結晶形態について行い、物理的刺激の下でそれらの安定性を確認した。多重ミル試験のために、結晶形1および5の各々を、プロトタイプの多重ミル機器(Sreenex Machines Pvt. Ltd.)を用いて3,000 rpmで粉砕した。手作業でのグラインドのために、各結晶形態を、乳棒と乳鉢を用いて徐々に粉砕した。加湿試験において、結晶形1および5を、30℃および90% RHで24時間貯蔵した。
DSC分析を、試験から得られた結晶形態について行ない、最終の結晶形態を同定した。表6は、その結果を示す。
表6に示されるとおり、本発明の結晶形1および5両方は、物理的刺激、例えば、粉砕、グラインドおよび加湿下において安定であることが確認された。
4) 溶解度
本発明の各結晶形1および5の溶解度を、メタノール溶媒中に溶解した後に測定した。結果として、結晶形1の溶解度は、70 mg/mLであって、結晶形5の溶解度は30 mg/mLであり、このことは、結晶形5が結晶形1よりもより安定であることを示している。
本発明の各結晶形1および5の溶解度を、メタノール溶媒中に溶解した後に測定した。結果として、結晶形1の溶解度は、70 mg/mLであって、結晶形5の溶解度は30 mg/mLであり、このことは、結晶形5が結晶形1よりもより安定であることを示している。
試験例2：新規結晶形態の溶出試験
1) カプセル剤の製造
本発明の結晶形1を含有するカプセル剤を、従来のカプセル化方法に従って製造した。最初に、20 mgの本発明の結晶形1および279.1 mgの乳糖を、V-ミキサーに加えて、これは、医薬品を製造するための混合法にて一般的に使用され、次いで20 rpm, 20分間混合した。0.9 mg のステアリン酸マグネシウムを、そこに加えて、混合物を、20 rpm, 5分間でさらに混合した。混合物を、硬ゼラチンカプセル剤中に充填して、結晶形1のカプセル剤を製造した。
1) カプセル剤の製造
本発明の結晶形1を含有するカプセル剤を、従来のカプセル化方法に従って製造した。最初に、20 mgの本発明の結晶形1および279.1 mgの乳糖を、V-ミキサーに加えて、これは、医薬品を製造するための混合法にて一般的に使用され、次いで20 rpm, 20分間混合した。0.9 mg のステアリン酸マグネシウムを、そこに加えて、混合物を、20 rpm, 5分間でさらに混合した。混合物を、硬ゼラチンカプセル剤中に充填して、結晶形1のカプセル剤を製造した。
2) 錠剤の製造
本発明の結晶形1または5を含有する錠剤を、従来の錠剤化方法に従って製造した。
特に、20mgの結晶形1、175.5 mgの乳糖、7 mgのPrimojel、5 mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および1.5 mgのAerosil 200を、V-ミキサーに加えて、これを、医薬品を製造するための混合法にて一般的に使用して、20 rpmで20分間混合した。1 mg のステアリン酸マグネシウムを、それに加えて、この混合物を、さらに20 rpmで5分間混合した。混合物を、錠剤プレス器を用いて、錠剤へと圧縮した。結晶形1を含有するフィルム被覆された錠剤を、得られた錠剤を約10 mgのOpadryで被覆することにより製造した。
本発明の結晶形1または5を含有する錠剤を、従来の錠剤化方法に従って製造した。
特に、20mgの結晶形1、175.5 mgの乳糖、7 mgのPrimojel、5 mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および1.5 mgのAerosil 200を、V-ミキサーに加えて、これを、医薬品を製造するための混合法にて一般的に使用して、20 rpmで20分間混合した。1 mg のステアリン酸マグネシウムを、それに加えて、この混合物を、さらに20 rpmで5分間混合した。混合物を、錠剤プレス器を用いて、錠剤へと圧縮した。結晶形1を含有するフィルム被覆された錠剤を、得られた錠剤を約10 mgのOpadryで被覆することにより製造した。
上記方法を、結晶形5を、結晶形1の代わりに使用することを除いて反復して、結晶形5を含有するフィルム被覆剤を製造した。
3) 溶出試験
溶出試験を、上記で製造したカプセル剤および錠剤について実施して、その溶出率(%)を測定した。
溶出試験を、U.S.P.装置2のパドル方法に従って、50 rpmのパドルスピードで行なった。は、あった。酢酸緩衝液(pH 4.0)を、溶出用液として使用して、カプセル剤または錠剤を、溶出溶液(900 mL)が37±0.5℃となった時点で加えた。所定の時点(5分、10分、15分および30分)で、各試料1 mLを、溶出溶液から採取して、濾過した。溶出率を、HPLCを用いて測定した。この試験を、一回実施した(N=6)。溶出率の平均および標準偏差(S.D.)を、以下の表7および図7に示した。
溶出試験を、上記で製造したカプセル剤および錠剤について実施して、その溶出率(%)を測定した。
溶出試験を、U.S.P.装置2のパドル方法に従って、50 rpmのパドルスピードで行なった。は、あった。酢酸緩衝液(pH 4.0)を、溶出用液として使用して、カプセル剤または錠剤を、溶出溶液(900 mL)が37±0.5℃となった時点で加えた。所定の時点(5分、10分、15分および30分)で、各試料1 mLを、溶出溶液から採取して、濾過した。溶出率を、HPLCを用いて測定した。この試験を、一回実施した(N=6)。溶出率の平均および標準偏差(S.D.)を、以下の表7および図7に示した。
概して、カプセル剤は、大量の賦形剤を必要とせず、かつ単純な製造方法であるという利点を有する。しかし、カプセル剤は、カプセル自体が湿度に対して不安定であり、カプセル中の成分が圧縮されておらず(表面積が広範囲となる)、そのため外部環境の影響を受け易いために、安定性についての問題を有している。錠剤は、カプセル剤に関する欠点を改善することができ、卓越した製造効率および安価な製造コストという利点を有している。一方で、多形体は、同一の結晶構成単位を有しているが、結晶の配置は異なっており、その溶解度は結晶の配置に拠って変化され得る。
表7および図7に示したとおり、本発明の錠剤およびカプセル剤の両方は、10分以内で、80%または80％以上という卓越した溶出率を有する。
さらに、カプセル形態中の本発明の結晶形は、錠剤中のものと類似した溶出率を示しており、カプセル剤と錠剤との溶解度は同等であることが確認された。結晶形1を含有する錠剤は、結晶形5を含有する錠剤に類似した溶出パターンを示しており、本発明の結晶形1および5は、類似した溶解度および薬理学的効果を有していることが確認された。
4) 大量生産における溶出試験
大量生産における結晶形に拠る溶出パターンの類似性を確認するために、本発明の結晶形1および5を含有する錠剤を大量生産した(スケールアップ)。このようして得られた錠剤について、上記した同じ方法に従って溶出試験を行なった。表8および図8は、その結果を示している。
大量生産における結晶形に拠る溶出パターンの類似性を確認するために、本発明の結晶形1および5を含有する錠剤を大量生産した(スケールアップ)。このようして得られた錠剤について、上記した同じ方法に従って溶出試験を行なった。表8および図8は、その結果を示している。
表8および図8に示されたとおり、結晶形1および5を含有する錠剤は、結晶形に拠る溶出パターンにおける相違が低いことを示し、本発明の結晶形は、大量生産においても、類似の溶解度および薬理学的効果を有することが確認された。
本発明は、上記した特定の実施態様に関して記述されており、当業者により様々な改変および変更が本発明に為されることは、認識されるべきであり、添付のクレームにより定義されたとおりの本発明の範囲内に入る。
Claims (5)
- Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルが、12.022、15.721、15.971、18.125、18.928、19.979、20.311、20.726、21.66、22.805、23.18、23.985、25.857、27.25、27.829、28、28.189および29.753である回折角度2θのピークを特徴とし、かつ30mg/mlのメタノール溶解度を示す、無水結晶の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネート(GCC-4401C)。
- 示差走査熱量測定分析において、186±2℃でピークを示す、請求項1に記載の無水結晶GCC-4401C。
- 請求項1または2に記載の無水結晶の5-クロロ-N-({(5S)-2−オキソ−3-[4-(5,6-ジヒドロ-4H-[1,2,4]トリアジン-1−イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)チオフェン-2-カルボキシアミドメタンスルホネートを活性成分として含む、医薬組成物。
- 医薬組成物が、医薬的に許容し得る担体または賦形剤をさらに含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再発性狭窄症および血栓塞栓症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患または症状を予防または治療するために使用される、請求項3または4に記載の医薬組成物。
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