BR112020022186A2 - formas sólidas de derivados de tiofeno - Google Patents

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BR112020022186A2
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methylsulfonyl
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Donglei Zhang
Liyu Wang
Xingwen Li
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Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

  FORMAS SÓLIDAS DE DERIVADOS DE TIOFENO. É descrita uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FOR- MAS SÓLIDAS DE DERIVADOS DE TIOFENO".
REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] A presente invenção reivindica os benefícios do Pedido de Patente Chinesa N° 201810407741.X, intitulado "Polymorphs of (S)-N- [5-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl))-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo- 5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrole-1-yl]acetamide and its preparation and application", depositado em 2 de maio de 2018 perante a National Intellectual Property Administration of the People’s Republic of China. O conteúdo do pedido de patente supracitado é incorporado aqui por referência na íntegra.
CAMPO
[002] A presente invenção se refere, de modo geral, ao campo da química orgânica e química medicinal.
ANTECEDENTES
[003] Os inibidores da enzima PDE-4 são eficazes em várias do- enças inflamatórias na clínica, incluindo asma, doença pulmonar obs- trutiva crônica (COPD), rinite alérgica, dermatite alérgica e assim por diante. Os inibidores da enzima PDE-4 também são eficazes em várias doenças, incluindo artrite, septicemia e assim por diante em modelos animais.
SUMÁRIO
[004] Em um aspecto, a presente invenção se refere a uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[005] Em outro aspecto, a presente invenção se refere uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-
il]acetamida que é substancialmente isenta de solvente, que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente con- forme mostrado na Figura 1.
[006] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida que é substancialmente isenta de água, que tem um pa- drão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[007] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere uma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida que é substancialmente pura, que tem um padrão de di- fração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[008] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida que é isenta de solvente e água, que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostra- do na Figura 1.
[009] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a forma sólida amorfa tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura
1.
[0010] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um pro-
cesso para a preparação de uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que compreende dissolver (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida em acetato de etila e evapo- rar de forma rotativa o solvente para obter a forma sólida amorfa, em que a forma sólida amorfa tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0011] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição as- sociada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende a forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida a um indivíduo que precisa da mesma, em que a forma sólida amorfa tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mos- trado na Figura 1.
[0012] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostra- do na Figura 1.
[0013] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-
il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, que tem uma curva de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2 quando sub- metida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0014] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, que tem uma curva de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 3 quando subme- tida à análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA).
[0015] Em outro aspecto, a presente invenção se refere uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, em que a posição e in- tensidade do pico de absorção da forma sólida amorfa em uma espec- troscopia por infravermelho (IR) são aproximadamente como segue: Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 3404,3 72,47 3287,52 71,12 3084,14 77,6 2979,07 71,12 2930,92 69,42 1757,38 47,8 1701,82 23,97 1589,64 41,86 1557,48 49,76 1517,39 45,33 1443,03 66,11 1394,22 57,87 1372,85 58,51
Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 1331,65 44,21 1298,07 31,05 1261,45 41,23 1240,02 40,44 1137,98 40,39 1090,98 51,71 1027,87 62,39 967,7 73,42 878,04 77,11 810,99 79,36 773,88 74,77 739,68 66,93 641,67 76,69 600,99 80,09 530,58 76,64 499,59 75,46 454,03 77,63
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para redução da atividade de PDE4 que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida ou uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende a forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida a um indivíduo que precisa da mesma, em que a forma sólida amorfa tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0017] A Figura 1 mostra um padrão de difração de pó por raios X
(XRPD) da forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção.
[0018] A Figura 2 mostra uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3- etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção.
[0019] A Figura 3 mostra uma curva de análise termogravimétrica (TGA) da forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção.
[0020] A Figura 4 mostra uma espectroscopia por infravermelho (IR) da forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c] pirrol-1-il]acetamida da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0021] Na descrição a seguir, determinados detalhes específicos são incluídos para fornecer uma compreensão completa das várias modalidades descritas. Aqueles versados na técnica relevante reco- nhecerão, no entanto, que as modalidades podem ser praticadas sem um ou mais destes detalhes específicos, com outros métodos, compo- nentes, materiais, etc.
[0022] A menos que o contexto requeira de outra forma, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações a seguir, o termo "compre- ende" e suas variações, tais como "compreendem" e "compreenden- do" devem ser interpretados em um sentido aberto e inclusivo, o qual significa "inclui, porém sem limitações".
[0023] Conforme usado aqui e nas reivindicações anexas, quando em uso, a menos que o contexto dite claramente o contrário, as formas no singular incluem as referências no plural com um número indicado.
[0024] Referência ao longo do presente relatório descritivo a "uma modalidade", ou "uma modalidade", ou "em outra modalidade", ou "em algumas modalidades" significa que um elemento, estrutura ou carac- terística de referência particular descrita em relação às modalidades está incluída em pelo menos uma modalidade. Portanto, o apareci- mento das frases "em uma modalidade", ou "na modalidade", ou "em outra modalidade" ou "em algumas modalidades" em várias partes ao longo do presente relatório descritivo não se referem necessariamente à mesma modalidade. Além disso, os elementos, estruturas ou carac- terísticas particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.
[0025] Deve ser entendido que as formas no singular dos artigos "um", "uma", "o" e "a", conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas da presente invenção, incluem as referências no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a uma composição farmacêutica que com- preende um "carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamen- te aceitável, ou dois ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Definição
[0026] Portanto, a menos que indicado de outra forma, os termos a seguir usados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas têm os seguintes significados:
[0027] Na presente invenção, o termo "composto da presente in- venção" refere-se a S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida, a qual tem a estrutura mostrada abaixo:
O O S S N O HN O O O O
[0028] Conforme usado aqui, o uso do termo "cerca de" inclui e descreve valores ou parâmetros per se. Por exemplo, "cerca de X" in- clui e descreve o "X" em si. Em algumas modalidades, o termo "cerca de" se refere a uma variação de +/- 5 % quando usado em conjunto com ou para modificar valores, unidades, constantes ou faixas numéri- cas.
[0029] Conforme usado aqui, quando de referência a um padrão de difração de pó de raios X (XRPD), uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC), uma curva de análise termogravimétrica (TGA), uma espectroscopia por infravermelho (IR), o termo "substanci- almente conforme mostrado em" não se refere necessariamente ao mesmo padrão e curva que aqueles representados na presente inven- ção, mas cai dentro dos limites de erro experimental ou desvio quando considerado por aqueles versados na técnica.
[0030] Conforme usado aqui, o termo "essencialmente idêntico", com referência às posições de pico de difração de raios X, significa que a posição de pico típica e a variabilidade de intensidade são leva- das em consideração. Por exemplo, aqueles versados na técnica re- conhecerão que as posições de pico (2θ) mostrarão alguma variabili- dade, tipicamente tanto quanto 0,1 a 0,2 grau, dependendo dos sol- ventes que estão sendo usados, bem como do dispositivo que está sendo usado para medir a difração. Além disso, aqueles versados na técnica reconhecerão que as intensidades de pico relativas mostrarão variabilidade entre dispositivos, bem como variabilidade em virtude do grau de cristalinidade, orientação preferencial, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técni- ca, e devem ser consideradas apenas como medidas qualitativas.
[0031] Conforme usado aqui, o termo "valor 2θ" ou "2θ" se refere à posição do pico em graus com base na configuração experimental do experimento de difração de raios X e é uma unidade de abscissa co- mum em padrões de difração. A configuração experimental requer que, se uma reflexão é difratada quando o feixe de entrada forma um ângulo teta (θ) com um determinado plano de rede, o feixe refletido é registrado em um ângulo 2 teta (2θ). Deve ser entendido que referên- cia aqui a valores 2θ específicos para uma forma polimórfica específi- ca se destina a significar os valores 2θ (em graus) conforme medido usando as condições experimentais de difração de raios X conforme descrito aqui. Por exemplo, conforme descrito aqui, CuKa (λ-1,54056 Å) foi usado como a fonte de radiação.
[0032] Conforme usado aqui, aproximadamente o espaçamento de rede (espaçamento d) do objeto, o termo "aproximadamente" se refere a ± 0,1 Å.
[0033] Conforme usado aqui, o termo "substancialmente puro" se refere à pureza química e pureza cristalina.
[0034] Conforme usado aqui, o termo "substancialmente isento" se refere a conter não mais de cerca de 20 % em peso. Por exemplo, substancialmente isento de solvente se refere a conter não mais de cerca de 20 % em peso de solvente. Substancialmente isento de água se refere a não conter mais de 20 % em peso de água.
[0035] Conforme usado aqui, o termo "mamífero" significa animais incluindo, por exemplo, cães, gatos, vacas, ovelhas, cavalos e seres humanos. Em algumas modalidades, os mamíferos incluem seres hu- manos.
[0036] Conforme usado aqui, o termo "paciente" significa um ani- mal, tal como um ser humano, um animal de companhia, tal como um cachorro, gato e cavalo, e gado, como bovinos, suínos e ovelhas. Em algumas modalidades, os pacientes são mamíferos, incluindo machos e fêmeas. Em algumas modalidades, os pacientes são seres huma- nos.
[0037] Conforme usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitá- vel" significa que o carreador, veículo, diluente, excipiente e/ou sal de- ve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não de- letérios para seu receptor, outros ingredientes da formulação e não será prejudicial para o receptor.
[0038] Conforme usado aqui, o termo "carreador, diluente ou exci- piente farmaceuticamente aceitável" inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, carreador, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluen- te, conservante, colorante/corante, intensificador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabili- zante, agente isosmótico, solvente ou emulsificante, etc., que foi apro- vado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais e não tem efeitos colaterais na preparação de uma composição farmacêutica.
[0039] Conforme usado aqui, o termo "carreador" define um com- posto que facilita a incorporação de uma forma amorfa de um compos- to em células ou tecidos. Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é geralmente usado como um carreador, uma vez que facilita a absorção de muitos compostos orgânicos nas células ou tecidos de um orga- nismo.
[0040] Conforme usado aqui, o termo "composição farmacêutica" se refere a uma formulação de cristal I do composto na presente in- venção e um meio geralmente aceitável na técnica para distribuição do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres hu- manos. Este meio inclui todos os carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0041] Conforme usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamen- te eficaz" se refere a uma quantidade de uma forma sólida amorfa do composto ou combinação da forma sólida amorfa que melhora, atenua ou elimina uma doença ou condição específica ou um sintoma de uma doença ou condição específica ou previne ou retarda o início de uma doença ou condição específica ou um sintoma de uma doença ou con- dição específica. A quantidade da forma sólida amorfa do composto da presente invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo da forma sólida amorfa do composto, da condição e sua gravidade e da idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por aqueles versados na técnica levando em consideração seu próprio conhecimento e a presente in- venção.
[0042] "Tratar" ou "tratamento", conforme usado aqui, abrange o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, tal como um ser humano, que tem a doença ou condição de interesse e inclui: (i) prevenir a ocorrência da doença ou condição em um mamífero, em particular, quando este mamífero está predisposto à condição, mas ainda não foi diagnosticado como tendo; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu de- senvolvimento; ou (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão da doença ou condição.
[0043] Conforme usado aqui, os termos "doença" e "condição" po- dem ser usados indistintamente ou podem ser diferentes, em que a doença ou condição específica pode não ter um agente causador co- nhecido (de modo que a etiologia ainda não foi determinada) e, portan- to, ainda não foi reconhecida como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado pelos médicos.
[0044] Conforme usado aqui, o termo "fisiologicamente aceitável" se refere a um carreador ou diluente que não elimina as atividades e propriedades biológicas de um composto.
MODALIDADES ESPECÍFICAS
[0045] Em um aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0046] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida tem padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmen- te conforme mostrado na Figura 1 .
[0047] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção tem uma curva de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2 quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0048] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção tem uma curva de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2 quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC) em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
[0049] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-
dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção tem uma curva de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 3 quando submetida à análise térmica usando análise ter- mogravimétrica (TGA).
[0050] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção tem uma curva de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 3 quando submetida à análise térmica usando análise ter- mogravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
[0051] Em algumas modalidades, a posição e intensidade do pico de absorção de uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3- etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção em uma espec- troscopia por infravermelho (IR) são aproximadamente como segue: Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 3404,3 72,47 3287,52 71,12 3084,14 77,6 2979,07 71,12 2930,92 69,42 1757,38 47,8 1701,82 23,97 1589,64 41,86 1557,48 49,76 1517,39 45,33 1443,03 66,11 1394,22 57,87 1372,85 58,51 1331,65 44,21
Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 1298,07 31,05 1261,45 41,23 1240,02 40,44 1137,98 40,39 1090,98 51,71 1027,87 62,39 967,7 73,42 878,04 77,11 810,99 79,36 773,88 74,77 739,68 66,93 641,67 76,69 600,99 80,09 530,58 76,64 499,59 75,46 454,03 77,63
[0052] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção tem uma espectroscopia por infravermelho (IR) substancial- mente conforme mostrado na Figura 4.
[0053] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção, comparado com outras formas sólidas, tem pelo menos uma propriedade vantajosa: pureza química, fluidez, solubilidade, taxa de dissolução, morfologia ou hábito de cristal, estabilidade, tal como esta- bilidade em alta temperatura, estabilidade acelerada, estabilidade à luz, estabilidade ao esmagamento, estabilidade à pressão, estabilida- de em solução de etanol após equilíbrio, estabilidade em solução aquosa após equilíbrio, baixo teor de solvente residual, menor higros- copicidade, fluidez e propriedades de processamento e tratamento fa- voráveis, tais como compressibilidade e densidade aparente.
[0054] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida que é substancialmente isenta de solvente, que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente con- forme mostrado na Figura 1.
[0055] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substanci- almente isenta de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0056] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 20 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0057] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 20 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0058] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in-
venção que compreende não mais de cerca de 10 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0059] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 10 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0060] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 5 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0061] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 5 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0062] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 3 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0063] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in-
venção que compreende não mais de cerca de 3 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0064] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 1 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0065] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 1 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0066] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,5 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0067] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,5 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0068] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in-
venção que compreende não mais de cerca de 0,2 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0069] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,2 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0070] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,1 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0071] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,1 % em peso de sol- vente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0072] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,01 % em peso de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) subs- tancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0073] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in-
venção que compreende não mais de cerca de 0,01 % em peso de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob ra- diação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0074] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,001 % em peso de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) subs- tancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0075] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,001 % em peso de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob ra- diação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0076] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,0001 % em peso de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) subs- tancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0077] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,0001 % em peso de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob ra- diação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0078] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro -4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é isenta de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) subs- tancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0079] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro -4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é isenta de solvente tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob ra- diação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0080] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente isenta de água, que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0081] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substanci- almente isenta de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0082] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 20 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmen- te conforme mostrado na Figura 1.
[0083] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 20 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação
CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0084] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 10 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmen- te conforme mostrado na Figura 1.
[0085] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 10 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0086] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 5 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmen- te conforme mostrado na Figura 1.
[0087] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 5 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0088] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 3 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmen-
te conforme mostrado na Figura 1.
[0089] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 3 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0090] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 1 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmen- te conforme mostrado na Figura 1.
[0091] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 1 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0092] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,5 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0093] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,5 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia-
ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0094] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,2 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0095] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,2 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0096] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,1 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[0097] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,1 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[0098] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,01 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci-
almente conforme mostrado na Figura 1.
[0099] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,01 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00100] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,001 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[00101] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,001 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia- ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00102] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,0001 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substanci- almente conforme mostrado na Figura 1.
[00103] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que compreende não mais de cerca de 0,0001 % em peso de água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radia-
ção CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00104] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que é isenta de água tem um padrão de difração de pó por rai- os X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00105] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que é isenta de água tem um padrão de difração de pó por rai- os X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00106] Em algumas modalidades, a perda de peso de uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida da presente invenção é não mais de 5 % quando a forma sólida amorfa é aquecida para decompor durante análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
[00107] Em algumas modalidades, a perda de peso de uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida da presente invenção é não mais de 2 % quando a forma sólida amorfa é aquecida para decompor durante análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
[00108] Em algumas modalidades, a perda de peso de uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida da presente invenção é não mais de 1 % quando a forma sólida amorfa é aquecida para decompor durante análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
[00109] Em algumas modalidades, a perda de peso de uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida da presente invenção é não mais de 0,5 % quando a for- ma sólida amorfa é aquecida para decompor durante análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
[00110] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida que é substancialmente pura, que tem um padrão de di- fração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00111] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que é substancialmente pura tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00112] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que é substancialmente pura compreende pelo menos cerca de 95 % em peso, de preferência pelo menos cerca de 98 % em peso, mais preferivelmente pelo menos cerca de 99 % em peso de a forma sólida amorfa e menos de cerca de 5 % em peso, de preferência me- nos de cerca de 2 % em peso, mais preferivelmente menos de cerca de 1 % em peso de outros compostos que têm estruturas diferentes da estrutura química do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida da presente invenção.
[00113] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção que é substancialmente pura compreende pelo menos cerca de 95 % em peso, de preferência pelo menos cerca de 98 % em peso, mais preferivelmente pelo menos cerca de 99 % em peso de a forma sólida amorfa e menos de cerca de 5 % em peso, de preferência me- nos de cerca de 2 % em peso, mais preferivelmente menos de cerca de 1 % em peso de outras formas cristalinas do composto (S)-N-[5-[1- (3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção. Isto significa que uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção compreende menos de cerca de 5 % em peso de outros compostos e menos de cerca de 5 % em peso de quaisquer outras formas (também denominado como "uni- formidade de fase").
[00114] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro -4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida que é isenta de solvente e água, que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente con- forme mostrado na Figura 1.
[00115] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro -4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é isenta de solvente e água tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00116] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a forma sólida amorfa tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura
1.
[00117] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é formulada como um comprimido, solução, grânu- lo, emplastro, pomada, gel, cápsula, aerossol ou supositório adminis- trado através das vias parentérica, transdérmica, mucosal, nasal, bu- cal, sublingual ou oral.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[00118] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a forma amorfa sólida do composto conforme descrito aqui e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitá- vel.
[00119] Em algumas modalidades, a via de administração de uma forma amorfa sólida para o tratamento ou prevenção de uma doença associada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, aos mamíferos pode ser uma via não parentérica.
[00120] Em algumas modalidades, a via de administração de uma forma amorfa sólida para o tratamento ou prevenção de uma doença associada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, aos mamíferos pode ser a via oral.
[00121] Em algumas modalidades, a via de administração de uma forma amorfa sólida para o tratamento ou prevenção de uma doença associada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, aos mamíferos pode ser a via intrarretal.
[00122] O composto conforme descrito aqui pode ser obtido em qualquer forma adequada, tal como um comprimido, cápsula, pó, solu- ção oral, suspensão, adesivo, pomada, gel, cápsula, aerossol, suposi- tório e assim por diante. Exemplos de comprimidos compreendem, po- rém sem limitações, comprimidos simples, comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com filme.
[00123] Exemplos de um carreador farmaceuticamente aceitável que pode ser usado na composição farmacêutica da presente inven- ção incluem, porém sem limitações, qualquer adjuvante, carreador, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, conservante, colo- rante/corante, estimulador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente de dispersão, agente de suspensão, estabilizante, agente isosmótico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela United States Food e Drug Administration como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais. Carreadores ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), o qual é aqui incorporado por refe- rência na íntegra.
[00124] As composições farmacêuticas da presente invenção po- dem ser administradas através de qualquer meio que atinja a finalida- de pretendida. Por exemplo, a administração pode ser através da via oral, parentérica, tópica, entérica, intravenosa, intramuscular, inalante, nasal, intra-articular, intraespinhal, transtraqueal, transocular, subcutâ- nea, intraperitoneal, transdérmica ou bucal. A via de administração po- de ser uma via não parentérica, a via oral e a via intrarretal. A dosa- gem administrada dependerá da idade, saúde e peso do receptor, tipo de tratamento simultâneo, se houver, frequência do tratamento e a na-
tureza do efeito desejado.
[00125] Formas de dosagem adequadas incluem, porém sem limi- tações, cápsulas, comprimidos, grânulos, drágeas, semissólidos, pós, grânulos, supositórios, pomadas, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, géis, fitas, colírios, solução, xaropes, aerossóis, suspen- são, emulsão, os quais podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[00126] Particularmente adequados para uso oral são comprimidos comuns (comprimidos simples), comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com filme, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou gotas, adequados para uso retal são supositórios, adequados para uso parentérico são soluções ou soluções aquosas ou com base em óleo, além de suspensões, emulsões ou implantes, e adequados para uso tópico são pomadas, cremes ou pós. Os compostos da presente invenção também podem ser liofilizados e os liofilizados resultantes usados, por exemplo, para a preparação de preparados para injeção. Os preparados indicados po- dem ser esterilizados e/ou compreender auxiliares, tais como lubrifi- cantes, conservantes, estabilizantes e/ou agentes umectantes, emulsi- ficantes, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, flavorizantes e/ou uma pluralidade de outros ingredientes ativos, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
[00127] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é formulada como um comprimido, solução, grâ- nulo, adesivo, pomada, cápsula, aerossol ou supositório administrado através da via parentérica, transdérmica, mucosal, nasal, bucal, sub- lingual ou oral.
[00128] Conservantes, estabilizantes, corantes, adoçantes, agentes aromatizantes, fragrâncias e assim por diante, podem ser fornecidos na composição farmacêutica. Por exemplo, benzoato de sódio, ácido ascórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzoico podem ser adicionados como conservantes. Além disso, podem ser usados antioxidantes e agentes de suspensão.
[00129] Em várias modalidades, álcoois, ésteres, álcoois alifáticos de sulfatação e assim por diante podem ser usados como tensoativos; sacarose, glicose, lactose, amido, celulose cristalina, manitol, silicato anidro leve, aluminato de magnésio, aluminato de silicato de metil magnésio, silicato de alumínio sintético, carbonato de cálcio, bicarbo- nato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, hidroximetilcelulose de cál- cio e assim por diante podem ser usados como excipientes; estearato de magnésio, talco, óleo endurecido podem ser usados como agentes de nivelamento; óleo de coco, azeite, óleo de gergelim, óleo de amen- doim, óleo de soja podem ser usados como agentes de suspensão ou lubrificantes; acetato de ftalato de celulose como um derivado de um carboidrato, tal como celulose ou açúcar, ou copolímero de acetato- metacrilato de metila como um derivado de polietileno podem ser usa- dos como agentes de suspensão; e plastificantes, tais como ftalatos de éster e assim por diante, podem ser usados como agentes de suspen- são.
[00130] As vias de administração adequadas podem incluir, por exemplo, administração oral, retal, transmucosal, tópica ou intestinal; administração parentérica, incluindo injeções intramusculares, subcu- tâneas, intravenosas, intramedulares, bem como injeções intratecais, intraventriculares, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares diretas. O composto pode ser administrado em formas de dosagem de libera- ção sustentada ou controlada, incluindo injeções de depósito, bombas osmóticas, pílulas, adesivos transdérmicos (incluindo eletromigração) e assim por diante para administração pulsada prolongada e/ou cro- nometrada em uma taxa predeterminada.
[00131] As composições farmacêuticas da presente invenção po-
dem ser fabricadas de uma maneira que seja conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granula- ção, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, retenção ou formação de comprimidos.
[00132] As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção, portanto, podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitá- veis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o proces- samento dos compostos ativos em uma preparação que pode ser usa- da farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, carreadores e excipientes bem conhecidos pode ser usado conforme adequado e entendido na técnica.
[00133] Os injetáveis podem ser preparados em formas convencio- nais, tais como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas ade- quadas para solução ou suspensão em líquido antes de injeção, ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solu- ção salina, glucose, manitol, lactose, lecitina, albumina, glutamato de sódio, cloridrato de cisteína e assim por diante. Além disso, se deseja- do, as composições farmacêuticas injetáveis podem conter quantida- des menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes, agentes de tamponamento de pH e assim por diante. Tampões fisiologicamente compatíveis incluem, porém sem limitações, solução de Hank, solução de Ringer ou tampão de solução salina fisio- lógica. Se desejado, podem ser usadas preparações para aumentar a absorção (tais como lipossomas).
[00134] Para administração oral, o composto pode ser formulado facilmente ao combinar o composto ativo com carreadores farmaceuti- camente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Estes carreadores permitem que o composto da invenção seja formulado como compri-
midos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pomadas, suspensões e assim por diante, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. A preparação farmacêutica para uso oral pode ser obtida ao combinar o composto ativo com excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante e processando a mistura em grânulos após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter com- primidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em par- ticular, materiais de enchimento tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanta, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Os núcleos das drágeas são for- necidos com revestimentos adequados. Para esta finalidade, podem ser usadas soluções concentradas de açúcar, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbo- pol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, solução de laca e solven- tes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Corantes ou pig- mentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos di- ferentes para identificação ou para caracterizar diferentes combina- ções de doses de composto ativo. Para esta finalidade, podem ser usadas soluções concentradas de açúcar, as quais podem conter op- cionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, solução de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas.
[00135] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas por via oral incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsu- las moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glice-
rol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter ingredientes ativos em mistura com um material de enchimento, tal como açúcar, agluti- nantes, tais como amidos e/ou lubrificantes, tais como talco ou estea- rato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas mo- les, os ingredientes ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleo graxo, parafina líquida ou polietile- no glicóis líquidos. Além disso, podem ser adicionados estabilizantes. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosa- gens adequadas para tal administração.
[00136] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender 0,1 % -95 % de uma forma amorfa sólida do composto conforme descrito aqui.
[00137] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender 1 % -70 % de uma forma amorfa sólida do composto conforme descrito aqui.
[00138] Sob quaisquer circunstâncias, a composição ou formulação a ser administrada pode compreender alguma quantidade de uma for- ma amorfa sólida do composto, conforme descrito aqui, a qual é eficaz para tratar a doença/condição em um indivíduo sob estudo a ser trata- do.
[00139] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um pro- cesso para a preparação de uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que compreende dissolver (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida em acetato de etila e evapo- rar de forma rotativa o solvente para obter a forma amorfa sólida, em que a forma amorfa sólida tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00140] Em algumas modalidades, (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-
metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida é dissolvida em acetato de etila e é filtrada. O filtrado é aquecido para 45 °C a 55 °C para obter a forma amorfa sóli- da.
[00141] Em algumas modalidades, (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida é dissolvida em acetato de etila até completa- mente dissolvida e é filtrada. O filtrado é aquecido para 50 °C e em acetato de etila e evaporado de forma rotativa sob um grau de vácuo de 0,1 MPa para obter a forma amorfa sólida.
[00142] Em algumas modalidades, (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida é dissolvida em acetato de etila, aquecida para 40 °C, agitada até completamente dissolvida e é filtrada. O filtrado é aquecido para 50 °C e evaporado de forma rotativa sob um grau de vácuo de 0,1 MPa para obter a forma amorfa sólida.
[00143] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição as- sociada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende a forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida a um indivíduo que precisa da mesma, em que a forma amorfa sólida um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostra- do na Figura 1.
[00144] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero.
[00145] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[00146] Exemplos de doenças ou condições exemplificativas que podem ser tratadas na presente invenção incluem, porém sem limita- ções, doenças ou condições inflamatórias, doenças ou condições in- fecciosas, doenças ou condições imunes e doenças ou condições cancerosas.
[00147] Em algumas modalidades, exemplos de doenças ou condi- ções exemplificativas incluem, porém sem limitações, carcinoma de cabeça, carcinoma de tiroide, câncer de cabeça, câncer ocular, câncer de pele, câncer oral, câncer de garganta, câncer de esôfago, câncer de mama, câncer ósseo, leucemia, mieloma, câncer de pulmão, cân- cer de cólon, carcinoma de sigmoide, câncer retal, câncer gástrico, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer cerebral, câncer intestinal, câncer cardía- co, carcinoma adrenal, câncer de tecido subcutâneo, câncer de nódulo linfático, melanoma maligno, glioma maligno, HIV, hepatite, síndrome de dificuldade respiratória em adultos, doença de absorção óssea, do- ença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia crônica, dermatite, do- ença cutânea inflamatória, dermatite atópica, cistifibrose, choque sép- tico, piemia, choque por endotoxina, choque sanguíneo dinâmico, sín- drome de doença séptica, lesão por reperfusão isquêmica, meningite, psoríase, doença fibrótica, caquexia, doença rejeição de enxerto ver- sus hospedeiro, doença autoimune, espondilite reumatoide, sintomas de artrite (tais como artrite reumatoide ou osteoartrite), osteoporose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enterite, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, eritema nodosum leprosum em lepra (ENL), dano por radiação, asma, lesão pulmonar enriquecida em oxigênio, infecções por micro-organismos e síndrome de infecção por micro- organismos.
[00148] Em algumas modalidades, um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, que compreende administrar 1 mg a 10 g de uma forma amorfa sólida do composto conforme des- crito aqui a um indivíduo que precisa da mesma.
[00149] Em algumas modalidades, um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, que compreende administrar 10 mg a 3000 mg de uma forma amorfa sólida do composto conforme descrito aqui a um indivíduo que precisa da mesma.
[00150] Em algumas modalidades, um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, que compreende administrar 1 mg a 200 mg de uma forma amorfa sólida do composto conforme descrito aqui a um indivíduo que precisa da mesma.
[00151] Em algumas modalidades, um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada à enzima PDE4, de preferência mediada pela enzima PDE4, que compreende administrar 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, ou 200 mg de uma forma amorfa sólida do com- posto conforme descrito aqui a um indivíduo que precisa da mesma.
MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO
[00152] Pelo menos uma forma amorfa sólida do composto da pre- sente invenção ou as composições farmacêuticas que compreendem pelo menos uma forma amorfa sólida do composto da presente inven- ção podem ser administrados ao paciente através de qualquer meio adequado e/ou qualquer meio que administre topicamente uma forma amorfa sólida do composto da presente invenção. Exemplos não limi- tativos de métodos de administração incluem, dentre outros, (a) admi- nistração através de vias orais, administração a qual inclui a adminis- tração em cápsula, comprimido, grânulo, spray, xarope ou outras for-
mas similares; (b) administração através de vias não orais, tais como retal, vaginal, intrauretral, intraocular, intranasal ou intra-auricular, ad- ministração a qual inclui administração como uma suspensão aquosa, uma preparação oleosa ou similar ou como uma gota, spray, supositó- rio, pomada, unguento ou similar; (c) administração por meio de inje- ção subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intradér- mica, intra-orbital, intracapsular, intraespinhal, intra-esternal ou similar, incluindo distribuição através de uma bomba de infusão; (d) adminis- tração local, tal como através de injeção diretamente na área renal ou cardíaca, por exemplo, através de um implante de depósito; bem como (e) administração tópica; conforme considerado apropriado por aque- les versados na técnica para colocar uma forma amorfa sólida do composto da presente invenção em contato com tecido vivo, por exemplo, administração transdérmica, a qual inclui administração em uma pomada, creme, gel, aerossol, suspensão, emulsão ou outras formas similares.
[00153] A via mais adequada depende da natureza e gravidade da condição a ser tratada. Aqueles versados na técnica também conhe- cem a determinação dos métodos de administração (bucal, intraveno- so, inalação subcutânea, retal e assim por diante), forma de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outros eventos relacionados à distribuição das formas sólidas do composto a um indivíduo que preci- sa das mesmas.
[00154] As composições farmacêuticas adequadas para administra- ção incluem composições nas quais os ingredientes ativos estão con- tidos em uma quantidade eficaz para atingir a finalidade pretendida. A quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica des- crita aqui necessária como uma dose dependerá da via de administra- ção, do tipo de animal, incluindo o ser humano a ser tratado, e das ca- racterísticas físicas do animal específico sob consideração. A dose pode ser ajustada para atingir o efeito desejado, mas dependerá de fatores tais como peso, dieta, medicação simultânea e outros fatores que aqueles versados na técnica médica reconhecerão. Mais especifi- camente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quan- tidade de uma forma sólida do composto eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou prolongar a sobrevida do indi- víduo a ser tratado. A determinação de uma quantidade terapeutica- mente eficaz está bem dentro da capacidade dos versados na técnica, especialmente à luz da invenção detalhada fornecida aqui.
[00155] Conforme será prontamente evidente para aqueles versa- dos na técnica, a dosagem in vivo útil a ser administrada e o modo particular de administração variarão dependendo da idade, peso e es- pécie de mamífero tratada, das formas particulares dos compostos empregados e do uso específico para o qual estas formas dos com- postos são empregadas. A determinação dos níveis de dosagem efi- cazes, isto é, os níveis de dosagem necessários para atingir o resulta- do desejado, pode ser realizada por aqueles versados na técnica usando métodos farmacológicos de rotina. Normalmente, as aplica- ções clínicas humanas de produtos são iniciadas em níveis de dosa- gem mais baixos, com o nível de dosagem sendo aumentado até que o efeito desejado seja alcançado. Alternativamente, estudos in vitro aceitáveis podem ser usados para estabelecer doses úteis e vias de administração das composições identificadas pelos presentes métodos usando métodos farmacológicos estabelecidos.
[00156] Em estudos com animais não humanos, as aplicações de produtos potenciais são iniciadas em níveis de dosagem mais eleva- dos, com a dosagem sendo diminuída até que o efeito desejado não seja mais alcançado ou os efeitos colaterais adversos desapareçam. A dosagem pode variar amplamente, dependendo dos efeitos desejados e da indicação terapêutica. Normalmente, as dosagens podem estar entre cerca de 10 μg/kg e 1000 mg/kg de peso corporal, em algumas modalidades, entre cerca de 100 μg/kg e 300 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, as dosagens podem ser baseadas e calculadas de acordo com a área de superfície do paciente, conforme entendido por aqueles versados na técnica.
[00157] A formulação, via de administração e dosagem exatas para as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser esco- lhidas pelo médico individual em vista da condição do paciente. Nor- malmente, a faixa de dose da composição administrada ao paciente pode ser de cerca de 0,5 a 1000 mg/kg do peso corporal do paciente. A dosagem pode ser uma única ou uma série de duas ou mais admi- nistradas no decurso de um ou mais dias, conforme a necessidade do paciente. Em casos em que dosagens humanas para compostos foram estabelecidas para pelo menos alguma condição, a presente invenção usará estas mesmas dosagens ou dosagens que estão entre cerca de 0,1 % e 500 %, em algumas modalidades, entre cerca de 25 % e 250 % da dosagem humana estabelecida. Quando nenhuma dosagem humana for estabelecida, como será o caso para compostos farmacêu- ticos recém-descobertos, uma dosagem humana adequada pode ser inferida a partir dos valores de ED50 ou ID50 ou outros valores apro- priados derivados de estudos in vitro ou in vivo, conforme qualificado por estudos de toxicidade e estudos de eficácia em animais.
[00158] Deve ser observado que o médico assistente saberá como e quando encerrar, interromper ou ajustar a administração em virtude de toxicidade ou disfunções orgânicas. Por outro lado, o médico que faz o atendimento também saberá ajustar o tratamento para níveis mais altos se a resposta clínica não for adequada (impedindo a toxici- dade). A magnitude de uma dose administrada no tratamento do trans- torno de interesse variará com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A gravidade da condição pode, por exem-
plo, ser avaliada, em parte, por meio de métodos de avaliação prog- nóstica padrão. Além disso, a dose e talvez a frequência da dose tam- bém variarão de acordo com a idade, peso corporal e resposta do pa- ciente individual. Um programa comparável àquele discutido acima pode ser usado em medicina veterinária.
[00159] Embora a dosagem exata seja determinada medicamento a medicamento, na maioria dos casos, algumas generalizações em rela- ção à dosagem podem ser feitas. O regime de dosagem diária para um paciente humano adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral de entre 0,1 mg e 2000 mg de cada ingrediente ativo, em algumas moda- lidades, entre 1 mg e 2000 mg, por exemplo, 5 a 1500 mg. Em outras modalidades, uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de cada ingrediente ativo entre 0,01 mg e 1000 mg, em algumas modali- dades, entre 0,1 mg e 1000 mg, por exemplo, 1 a 800 mg é usada. Nos casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as dosagens podem ser calculadas como a base livre. Em algumas modalidades, a composição é administrada 1 a 4 vezes por dia. Alter- nativamente, as composições da invenção podem ser administradas por meio infusão intravenosa contínua, em algumas modalidades, a uma dose de cada ingrediente ativo de até 2.000 mg por dia. Confor- me será entendido por aqueles versados na técnica, em determinadas situações, pode ser necessário administrar os compostos descritos aqui em quantidades que excedem, ou mesmo excedem em muito, a faixa de dosagem indicada acima a fim de tratar eficaz e agressiva- mente doenças ou infecções. Em algumas modalidades, os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo, por uma semana ou mais ou por meses ou anos.
[00160] A quantidade e a faixa de dosagem podem ser ajustadas individualmente para fornecer níveis plasmáticos da porção ativa que são suficientes para manter os efeitos moduladores ou a concentração eficaz mínima (MEC). A MEC variará para cada composto, mas pode ser estimada a partir de dados in vitro. As dosagens necessárias para atingir a MEC dependerão das características individuais e da via de administração. No entanto, os ensaios de HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar as concentrações plasmáticas.
[00161] As faixas de dosagem também podem ser determinadas usando o valor da MEC. As composições devem ser administradas usando um regime que mantém os níveis plasmáticos acima da MEC em 10-90 % do tempo, em algumas modalidades, entre 30-90 % e, em algumas modalidades, entre 50-90 %.
[00162] Nos casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local efetiva do fármaco pode não estar relacionada à concentração plasmática.
[00163] A quantidade de composição administrada, evidentemente, dependerá do indivíduo a ser tratado, do peso do indivíduo, da gravi- dade da aflição, da forma de administração e do julgamento do médico que faz a prescrição.
[00164] Os compostos descritos aqui podem ser avaliados quanto à eficácia e toxicidade usando métodos conhecidos. Por exemplo, a to- xicologia de um composto específico, ou de um subconjunto dos com- postos, que compartilham determinadas porções químicas, pode ser estabelecida ao determinar a toxicidade in vitro em relação a uma li- nhagem de células, tal como uma de mamífero e, em algumas modali- dades, uma linhagem de células humana. Os resultados de tais estu- dos são frequentemente preditivos de toxicidade em animais, tais co- mo mamíferos ou, mais especificamente, seres humanos. Alternativa- mente, a toxicidade de compostos particulares em um modelo animal, tais como camundongos, ratos, coelhos ou macacos, pode ser deter- minada usando métodos conhecidos. A eficácia de um determinado composto pode ser estabelecida usando vários métodos reconhecidos,
tais como métodos in vitro, modelos animais ou ensaios clínicos em seres humanos. Há modelos in vitro reconhecidos para quase todas as classes de doenças incluindo, porém sem limitações, câncer, doenças cardiovasculares e várias disfunções imunes. Da mesma forma, mode- los animais aceitáveis podem ser usados para estabelecer a eficácia de produtos químicos para tratar tais condições. Ao selecionar um mo- delo para determinar a eficácia, aqueles versados na técnica podem ser orientados pelo estado da técnica a escolher um modelo, dose e via de administração e regime apropriados. Obviamente, ensaios clíni- cos em seres humanos também podem ser usados para determinar a eficácia de um composto em seres humanos.
[00165] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias que contêm o ingrediente ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender uma folha metálica ou plástica, tal como uma embalagem de tipo blister. A embalagem ou dispositivo dispensador podem ser acompanhados por instruções de administração. O pacote ou dispensador também pode ser acompa- nhado de uma bula associada ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, bula a qual reflete a aprovação pela agência do tipo de medicamento para uso humano ou administração veterinária. Tal bula, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pela State Food and Drug Administration ou pela US Food and Drug Admi- nistration para medicamentos prescritos ou a bula do produto aprova- do. As composições que compreendem um composto da invenção, um estereômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formulado em um carreador farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotu- ladas para o tratamento de uma condição indicada.
[00166] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente con- forme mostrado na Figura 1.
[00167] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4 tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00168] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, que tem uma curva de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2 quan- do submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura dife- rencial (DSC).
[00169] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4 tem uma curva de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2 quando submetida à análise térmica usando ca- lorimetria de varredura diferencial (DSC) em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
[00170] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, que tem uma curva de
TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 3 quando subme- tida à análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA).
[00171] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4 tem uma curva de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 3 quando submetida à análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
[00172] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, em que posi- tion e intensidade do pico de absorção de a forma sólida amorfa em uma espectroscopia por infravermelho (IR) são aproximadamente co- mo segue: Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 3404, 3 72, 47 3287, 52 71, 12 3084, 14 77, 6 2979, 07 71, 12 2930,92 69, 42 1757, 38 47, 8 1701, 82 23, 97 1589, 64 41, 86 1557,48 49, 76 1517, 39 45, 33 1443, 03 66, 11 1394, 22 57, 87 1372, 85 58,51
Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 1331, 65 44, 21 1298, 07 31,05 1261, 45 41, 23 1240, 02 40, 44 1137, 98 40, 39 1090,98 51, 71 1027,87 62, 39 967, 7 73, 42 878, 04 77,11 810,99 79, 36 773, 88 74, 77 739, 68 66, 93 641, 67 76, 69 600,99 80, 09 530,58 76, 64 499, 59 75, 46 454, 03 77, 63
[00173] Em algumas modalidades, uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4 tem uma espectroscopia por infravermelho (IR) substancialmente conforme mostrado na Figura 4.
[00174] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para redução da atividade de PDE4 que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida ou uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3- etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-
tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida a um indivíduo que precisa da mesma, em que a forma sólida amorfa tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
[00175] A presente invenção será a seguir explicada em detalhes a fim de compreender melhor os aspectos do presente pedido e suas vantagens. No entanto, deve ser entendido que os exemplos a seguir não são limitativos e são meramente ilustrativos de determinadas mo- dalidades do presente pedido.
EXEMPLOS Exemplos de Preparação Preparação de ((S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]- 4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida Abreviações CDI: 1,1'-carbonildi-imidazol; DCM: diclorometano; THF: tetra-hidrofurano; TFA: ácido trifluoroacético; DMAP: 4-(N,N-dimetilamino)piridina; TEA: trietilamina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: sulfóxido de dimetila; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; DCC: N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida; TBFA: fluoreto de tetrabutilamônio; EDC·HCl: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida; Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonila; MOM: metoximetila; MEM: metoxietoximetila; MTM: metiltiometila; SEM: 2-(trimetilsilil)etoximetila;
TMSE: 2-(trimetilsilil)etila; DIC: N,N'-di-isopropilcarbodi-imida; HOAt: 1-hidróxi-7-azobenzotriazol; BOP: (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tri- (dimetilamino)fosfônio); Cl-HOBt: 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol; DEPBT: 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-fentriazina-4-ona; HATU: bis(dimetilamino)metileno-triazol[4,5-B]piridina-3-óxido- hexafluorofosfato; HBTU: hexafluorofosfato de benzotriazol-N, N, N',N'-tetrametilureia; HCTU: hexafluorofosfato de 6-clorobenzotriazol-1,1,3,3-tetrametilureia; HOOBt: 3-hidróxi-1,2,3-fentriazina-4(3H)-ona; PyBOP: benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinilfosfina de ácido hexafluorofos- fórico; TATU: tetrafluoroborato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilureia; TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il) -N,N, N',N'- tetrametilureia; OMS: éster de ácido metanossulfônico; OTS: éster de ácido p-toluenossulfônico. Composto 1 4-metóxi-3-etoxibenzaldeído
[00176] A um frasco de 500 mL com três gargalos equipado com um agitador mecânico e um tubo de gás inerte foram adicionados 30,5 g de isovanilina, 55,2 g de carbonato de potássio, 49.9 g de iodoetano e 140 mL de DMF. A mistura foi agitada de um dia para o outro na temperatura ambiente. A mistura foi vertida em 1400 mL de água e, então, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (600 mL × 2). As camadas de acetato de etila foram combinadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 saturado (200 mL × 3), 200 mL de água e 200 mL de NaCl saturado, secas sobre MgSO4 anidro e filtradas. O solven- te foi evaporado para proporcionar um sólido amarelo palha. O sólido foi recristalizado com um solvente misturado de acetato de etila e éter de petróleo (1:4) para proporcionar um cristal de agulhas brancas (32,9 g). MS (m/z): 181 [M+1]+. Composto 2 1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-N-(trimetilsilil)etilamina
[00177] A um frasco de 500 mL com três gargalos equipado com um agitador magnético e um tubo de gás inerte foram adicionados 3,7 g de dimetil sulfona e 160 mL de THF. A mistura foi esfriada para -78 °C e 22 mL de n-butil lítio (solução em n-hexano a 2,2 M) foram adici- onados gota a gota na mistura. Após a adição, a mistura foi mantida a -78 °C e agitada durante 30 min para obter A. Em um frasco de 250 mL com três gargalos equipado com um agitador magnético e um tubo de gás inerte foram adicionados 7,1 g do composto 1a. O frasco foi esfriado em um banho de gelo-sal. 43 mL de bis-(trimetilsilil) amida de lítio (solução em THF a 1,06 M) foram adicionados gota a gota no fras- co. Após a adição, a mistura foi agitada durante 15 min e, então, 10 mL de solução de trifluoreto de boro em éter dietílico foram adiciona- dos gota a gota à mistura. A mistura resultante foi agitada durante 5 min para obter B. B foi transferido para A. A mistura foi aquecida len- tamente para a temperatura ambiente (durante cerca de 1,5 horas). A reação foi extinta com 200 mL de solução a 1,6N de K2CO3. A mistura foi agitada durante 30 min e, então, separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL × 3). Todas as camadas orgâni- cas foram combinadas. A fase orgânica resultante foi lavada com 200 mL de NaCl saturado, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para proporcionar 10 g de um sólido esponjoso amarelo palha. Composto 3
1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilamina
[00178] A um frasco de 500 mL com um único gargalo equipado com um agitador magnético foram adicionados 10 g do composto 2, 100 mL de éter dietílico e 100 ml de HCl a 4N. A mistura foi agitada durante 30 min na temperatura ambiente e separada. A camada orgâ- nica foi extraída com HCl a 4N (100 mL × 3). As camadas aquosas fo- ram combinadas. O pH da fase aquosa foi ajustado para12 com hidró- xido de sódio a 4N em um banho de gelo. A mistura resultante foi ex- traída com acetato de etila (200 mL × 3). As camadas orgânicas foram combinadas. A fase orgânica foi lavada com 200 mL de NaCl saturado, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado. 1,5 g de um sólido branco foram obtidos após purificado com cromatografia em coluna. 1
[00179] H RMN (CDCl3): δ 6,93-6,84 (m, 3H), 4,60 (d, 1H, J=8 Hz), 4,12 (q, 2H, J=4 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,37-3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,86 (s, 2H), 1,48 (t, 3H, J=4 Hz); MS (m/z): 274 [M+1]+; HPLC quiral (iso- propanol/n-hexano/dietilamina=35/65/0,1, coluna Chiralcel OJ-H, 250 × 4,6 mm, 1,0 mL/min, @234 nm): 15,2 min (R-isômero, 49,8 %), 17,3 min (S-isômero, 50,2 %). Composto 4a (S)-1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilamina·sal de N- acetil-L-valina
[00180] A um frasco com um único gargalo de 100 mL equipado com um agitador magnético, um condensador de refluxo e um tubo de gás inerte foram adicionados 6,920 g do composto 3, 2,418 g de N- acetil L-valina e 50 mL de metanol anidro. A mistura foi submetida a refluxo em um banho de óleo durante 1 hora, agitada durante 3 horas na temperatura ambiente e filtrada in vacuo para proporcionar um sóli- do branco. O sólido branco foi adicionado em 25 mL de metanol ani- dro. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 1 hora, agita-
da na temperatura ambiente durante 3 horas e filtrada in vacuo para proporcionar 6,752 g de um sólido branco. Composto 4b (S)-1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-etilamina
[00181] A um frasco de 250 mL com um único gargalo equipado com um agitador magnético foram adicionados 6,752 g do composto 4a, 150 mL de diclorometano e 150 ml de água. À mistura foi adicio- nada gota a gota solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 % em um banho de gelo para ajustar o pH para 11. A mistura resultante foi sepa- rada. A camada aquosa foi extraída com 150 mL de diclorometano. As camadas de diclorometano foram combinadas. A fase orgânica foi la- vada com 100 mL de NaCl saturado, seca sobre MgSO4 anidro e filtra- da. O solvente foi evaporado para proporcionar 2,855 g de um sólido branco (99,0 % ee). MS (m/z): 274 [M+1]+; HPLC quiral (isopropanol/n- hexano/dietilamina=35/65/0,1, coluna Chiralcel OJ-H, 250 × 4,6 mm, 1,0 mL/min, @234 nm): 15,2 min (R-isômero, 0,5 %), 17,3 min (S- isômero, 99,5 %). Composto 5 3,4-dicianotiofeno
[00182] A um frasco de 2000 mL com três gargalos equipado com um agitador magnético, um condensador de refluxo e um tubo de gás inerte foram adicionados 96,8 g de 3,4-dibrominetiofeno, 104 g de cia- neto cuproso e 100 mL de DMF seca. A mistura foi aquecida em reflu- xo durante 4 horas e esfriada para a temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada uma solução de 400 g de FeCl3·6H2O em 700 mL de ácido clorídrico a 1,7N. A solução de reação foi mantida a 60 °C-70 °C durante 30 min. 500 mL de DCM foram adicionados à solu- ção de reação após suficientemente resfriados. A mistura resultante foi dividida em várias porções. Cada porção tem 300 mL e é extraída com DCM (300 mL × 2). Todas as camadas de DCM foram combinadas. O extrato foi dividido em várias porções. Cada porção tem 600 mL e é lavada com ácido clorídrico a 6N (50 mL × 2), água, solução saturada aquosa de Na2CO3 e solução salina saturada sequencialmente, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para proporci- onar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi lavado com um solvente misturado de acetato de etila e éter de petróleo (1:1) e filtrado para proporcionar 21 g de um sólido branco. 1H RMN (CDCl3): δ 8,07 (s, 2H). Composto 6 Ácido tiofeno-3,4-dicarboxílico
[00183] A um frasco de 500 mL de fundo redondo equipado com um agitador eletromagnético e um condensador de refluxo foram adicio- nados 15,978 g do composto 5, 43,997 g de hidróxido de potássio e 174 mL de etileno glicol. A mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. Após esfriar, 350 mL de água foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi extraída com éter dietílico (100 mL × 2). As camadas de éter dietílico foram descartadas. Uma quantidade em excesso de ácido clorídrico concentrado foi adicionada à camada aquosa em um banho de gelo para proporcionar um precipitado bran- co. O precipitado branco foi filtrado e o sólido foi dissolvido em éter dietílico (cerca de 2000 mL). O filtrado foi extraído com éter dietílico (300 mL × 3). Todas as camadas de éter dietílico foram combinadas. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para proporcionar 15 g de um sólido branco. O sólido bran- co foi recristalizado com água. 1H RMN (DMSO-d6): δ 10,35 (brs, 2H), 8,17 (s, 2H); MS (m/z): 171 [M-1]+. Composto 7 Tiofeno[3,4-c]furan-1,3-dicetona
[00184] A um frasco de 250 mL de fundo redondo equipado com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de secagem foram adicionados 15 g do composto 6 e 120 mL de anidrido acético. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. O solvente foi evaporado para proporcionar 13 g de um sólido marrom. Composto 8 Ácido 2-nitrotiofeno-3,4-dicarboxílico
[00185] A um frasco de 250 mL de fundo redondo equipado com um agitador eletromagnético e um tubo de secagem foram adicionados 40 ml de ácido nítrico fumegante (teor de 95 %). O frasco foi esfriado para 0 °C-5 °C com um banho de gelo. 10 g do composto 7 foi adicionado aos poucos (1 g para cada porção). Após a adição, a mistura foi reagi- da durante 30 min na temperatura atual (um sólido amarelo se sepa- rou). A mistura de reação foi vertida em 80 g de uma mistura de gelo- água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL × 3). Todas as camadas de acetato de etila foram combinadas. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com 50 mL × 2 de água e solução salina saturada, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para proporcionar 10 g de um sólido amarelo. MS (m/z): 216 [M-1]+. Composto 9 4-nitrotiofeno[3,4-c]furano-1,3-dicetona
[00186] A um frasco de 250 mL de fundo redondo equipado com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de secagem foram adicionados 10 g do composto 8 e 100 ml de anidrido acético. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. O solvente foi evaporado para proporcionar 9 g de um sólido marrom. Composto 10 (S)-1-nitro-5-(1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H- tiofeno[3,4-c]pirrol-4,6-dicetona
[00187] A um frasco de 250 mL de fundo redondo equipado com um agitador eletromagnético e um tubo de secagem foram adicionados
1.99 g do composto 9, 2,73 g de (S)-1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)-etilamina (composto 4b) e 100 mL de THF. A mistura foi agitada de um dia para o outro na temperatura ambiente. 1,944 g de CDI foram adicionados. A mistura resultante foi submetida a refluxo em um banho de óleo durante 2 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente no ar aberto. 200 mL de acetato de etila e 150 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída e separada. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de HCl a 0,5N, 100 mL de NaCl saturado, então, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado. 3,485 g de um sólido amarelo-claro foram obtidos após purificação com cromatografia em coluna. MS (m/z): 453 [M-1]+. Composto 11 (S)-1-amino-5-(1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H- tiofeno[3,4-c]pirrol-4,6-diona
[00188] A um frasco de 250 mL de fundo redondo equipado com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de secagem foram adicionados 2,27 g de (S)-1-nitro-5-(1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H-tiofeno[3,4-c]pirrol-4,6-dicetona e 100 mL de THF. A mistura foi aquecida em refluxo. 1,4 g de pó de fer- ro redutivo foram adicionados. A mistura resultante foi submetida a re- fluxo durante 2 horas e filtrada in vacuo. O filtrado foi evaporado. 200 mL de acetato de etila e 150 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída e separada. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de água, 100 mL de NaCl saturado, então, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado. 1,53 g de um sólido marrom- amarelado foram obtidos após purificação com cromatografia em colu- na. MS (m/z): 425 [M+1]+. Composto 12 (S)-N-(5-(1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-4,6-dioxo- 5,6-di-hidro-4H-tiofeno [3,4-c]pirrol-1-il)acetamida
[00189] Método I: A um frasco de 50 mL de fundo redondo equipa- do com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de secagem foram adicionados 0,1 g de (S)-1-amino-5-(1-(3- etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H-tiofeno[3,4-c]pirrol-4,6- diona, 0,005 g de DMAP e 10 mL de anidrido acético. A mistura foi aquecida para 60 °C e agitada durante 6 horas. O solvente foi evapo- rado. 0,022 g do composto do título foram obtidos após purificação com cromatografia em coluna.
[00190] Método II: A um frasco de 50 mL de fundo redondo equipa- do com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de secagem foram adicionados 0,1 g de (S)-1-amino-5-(1-(3- etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H-tiofeno[3,4-c]pirrol-4,6- diona e 5 mL de piridina. 0,2 mL de cloreto de acetila foram adiciona- dos gota a gota em um banho de gelo e agitados durante 1 hora na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. 50 mL de acetato de etila e 20 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída e se- parada. A camada orgânica foi lavada com 20 mL de HCl a 2N, 20 mL de NaCl saturado, então, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O sol- vente foi evaporado. 0,083 g do composto do título foi obtido após puri- ficação com cromatografia em coluna. MS (m/z): 465 [M-1]+. HPLC qui- ral (álcool anidro/n-hexano/dietilamina = 40/60/0,1, coluna Chiralcel OJ-H, 250 × 4,6 mm, 1,0 mL/min, @230 nm): 9,8 min (R-isômero, 1,2 %), 13,8 min (S-isômero, 98,8 %), 1H RMN (CDCl3): δ 9,27 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 6Hz), 5,81 (dd, 1H, J = 3Hz, J = 7Hz), 4,54 (dd, 1H, J = 8Hz, J = 11Hz), 4,08 (q, 2H, J = 3Hz), 3,84 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H, J = 8Hz, J = 11Hz), 2,86 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 5Hz). Exemplo 1 Preparação de uma forma amorfa sólida
[00191] 0,266 g de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-
(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida foram dissolvidos em 15 mL de acetato de etila. A mistura foi aquecida para 40 °C e agitada até completamente dissolvida. Após filtrada quente, o filtrado foi aquecido para 50 °C e evaporado de forma rotativa sob um grau de vácuo de 1 MPa. Após evaporar até secagem, 0,139 g de um pó sólido branco foi obtido na mesma temperatura sob pressão atmosférica até que pós cristalinos (rendimento: 52 %), i.e., uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida. Exemplo 2 Difração de pó por raios X (XRPD)
[00192] Os parâmetros experimentais da difração de pó por raios X (XRPD) foram como segue: padrões de difração de pó por raios X (XRPD) foram obtidos com um difratômetro Bruker D8 Advance X-Ray Powder com anodo de Cu (40 mA, 45kV). A amplitude de varredura foi 2θ = 2-40°, o tamanho de etapa foi 0,02° e a taxa de varredura foi 8°/min.
[00193] O padrão de difração de pó por raios X (XRPD) de uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi mostrado na Figura 1.
[00194] Uma vez que nenhum pico característico foi mostrado no padrão de difração de pó por raios X (XRPD), pôde ser determinado que (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo- 5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 era amorfa. Exemplo 3 Teste de calorimetria de varredura diferencial (DSC)
[00195] Os parâmetros experimentais para a calorimetria de varre- dura diferencial (DSC) foram como segue: a informação sobre absor- ção e liberação de calor do aquecimento da amostra durante o proces- so de aquecimento foi obtida com um calorímetro de varredura dife- rencial Seiko SII 6220 (DSC). A taxa de aquecimento foi de 10 °C/min. Nitrogênio foi usado como gás protetor.
[00196] A curva de DSC de uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1- (3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi mostrada na Figura 2.
[00197] A linha de base da curva de DSC de uma forma sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 2 não era uniforme. Nenhum pico de absorção ou liberação de calor óbvio foi mostrado durante o processo de aque- cimento. Exemplo 4 Teste de análise termogravimétrica (TGA)
[00198] Os parâmetros experimentais do método de análise termo- gravimétrica (TGA) foram como segue: a informação sobre perda de peso da amostra durante o processo de aquecimento foi obtida com um detector termogravimétrico Seiko SII 6200 (TG). A taxa de aqueci- mento foi de 10 °C/min. Nitrogênio foi usado como gás protetor.
[00199] A curva de TGA de uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1- (3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi mostrada na Figura 3.
[00200] A perda de peso da forma amorfa sólida foi 0,5 % quando a forma amorfa sólida foi aquecida para decompor. Exemplo 5
Espectroscopia por infravermelho (IR)
[00201] Os parâmetros experimentais para infravermelho foram como segue: PerkinElmer, Spectrum B65.
[00202] A espectroscopia por infravermelho (IR) de uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]- 4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi mostrada na Figura 4.
[00203] A posição e intensidade do pico de absorção de uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]- 4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 em uma espectroscopia por in- fravermelho (IR) foram aproximadamente como segue: Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 3404,3 72,47 3287,52 71,12 3084,14 77,6 2979,07 71,12 2930,92 69,42 1757,38 47,8 1701,82 23,97 1589,64 41,86 1557,48 49,76 1517,39 45,33 1443,03 66,11 1394,22 57,87 1372,85 58,51 1331,65 44,21 1298,07 31,05 1261,45 41,23 1240,02 40,44 1137,98 40,39
Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 1090,98 51,71 1027,87 62,39 967,7 73,42 878,04 77,11 810,99 79,36 773,88 74,77 739,68 66,93 641,67 76,69 600,99 80,09 530,58 76,64 499,59 75,46 454,03 77,63 Exemplo 6 Taxa de dissolução
[00204] A forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)- 2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi testada.
[00205] Cerca de 25 mg de uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1- (3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida foram adicionados a 900 mL de água. A mistura foi agitada em uma velocidade rotacional de 100/minuto a 37 °C durante 90 minutos. O sobrenadante foi filtrado e diluído. A concen- tração da solução diluída (a mg/mL) foi determinada através de um espectrofotômetro de ultravioleta. A taxa de dissolução foi calculada de acordo com a fórmula 900a/25 × 100 %.
[00206] A taxa de dissolução de uma forma amorfa sólida de (S)-N- [5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro- 4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida é mostrada na Tabela 1.
Tabela 1. Resultados para o teste da taxa de dissolução Tempo (min) Taxa de dissolução ( %) 0 0 15 38,3 30 54,9 45 72,8 60 63,7 Exemplo 7 Estabilidade ao esmagamento
[00207] Uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo de Exem- plo 1 foi esmagada em um pilão de vidro durante 5 minutos. As amos- tras esmagadas foram testadas com XRPD. Os resultados são mos- trados na Tabela 2. Os resultados demonstraram que a forma sólida amorfa de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida tinha boa estabi- lidade ao esmagamento. Tabela 2. Resultados de Estabilidade ao esmagamento Forma cristalina Forma de esmagamento Forma cristalina após original esmagamento Amorfa Esmagamento em um pilão de Amorfa vidro durante 5 minutos Exemplo 8 Estabilidade à pressão
[00208] Uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida foi prensada em uma máquina de prensar com- primidos com uma única perfuratriz. O diâmetro do comprimido era de 6 mm e a dureza era de 25-30 N. Um teste de DSC foi realizado com o pó prensado. A curva de DSC era substancialmente idêntica à curva de DSC como mostrada na Figura 2. O resultado demonstrou que a forma sólida amorfa tem boa estabilidade. Exemplo 9 Higroscopicidade
[00209] A higroscopicidade de uma forma amorfa sólida de (S)-N-[5- [1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida foi estudada. A forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida foi colocada em um secador que contém solução saturada de cloreto de amônio (RH = 80 %) até que o peso estivesse equilibrado. A forma cristalina foi testada com XRPD.
[00210] A forma amorfa sólida de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)- 2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida preparada de acordo com o processo de Exemplo 1 foi testada.
[00211] Os resultados demonstraram que a forma sólida amorfa tem uma boa estabilidade à absorção de umidade. Tabela 3. Resultados para o teste de higroscopicidade Forma cristalina original Forma cristalina após absorção de umidade Amorfa Amorfa
[00212] Na presente invenção, termos relacionais, tais como primei- ro e segundo e assim por diante, são usados exclusivamente para dis- tinguir uma entidade ou operação de outra entidade ou operação, sem necessariamente exigir ou implicar qualquer relação ou ordem real en- tre tais entidades ou operações.
[00213] A partir do exposto, será apreciado que, embora modalida- des específicas da presente invenção tenham sido descritas aqui para fins ilustrativos, várias modificações ou aprimoramentos podem ser feitos por aqueles versados na técnica sem se afastar do espírito e es- copo da presente invenção. Tais variações ou modificações se desti- nam a cair dentro do escopo das reivindicações em anexo.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mos- trado na Figura 1.
2. Forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem uma curva de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2 quando submetida à análise térmica usando ca- lorimetria de varredura diferencial (DSC).
3. Forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizada pelo fato de que tem uma curva de TGA substancialmente con- forme mostrado na Figura 3 quando submetida à análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA).
4. Forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que que a posição e intensidade do pico de absorção de a forma sólida amorfa em uma espectroscopia por infravermelho (IR) são aproximadamente como segue: Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 3404,3 72,47 3287,52 71,12 3084,14 77,6 2979,07 71,12 2930,92 69,42
Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 1757,38 47,8 1701,82 23,97 1589,64 41,86 1557,48 49,76 1517,39 45,33 1443,03 66,11 1394,22 57,87 1372,85 58,51 1331,65 44,21 1298,07 31,05 1261,45 41,23 1240,02 40,44 1137,98 40,39 1090,98 51,71 1027,87 62,39 967,7 73,42 878,04 77,11 810,99 79,36 773,88 74,77 739,68 66,93 641,67 76,69 600,99 80,09 530,58 76,64 499,59 75,46 454,03 77,63
5. Forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que tem uma espectroscopia por in- fravermelho (IR) substancialmente conforme mostrado na Figura 4.
6. Forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é substancialmente isenta de solvente.
7. Forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é substancialmente isenta de água.
8. Forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é substancialmente pura.
9. Forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é isenta de solvente e água.
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3- etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceu- ticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 10, caracterizada pelo fato de que é formulada como um compri- mido, solução, grânulo, emplastro, pomada, gel, cápsula, aerossol ou supositório administrado através das vias parentérica, transdérmica, mucosal, nasal, bucal, sublingual ou oral.
12. Processo para a preparação de a forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreender dissolver (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida in acetato de etila e evaporar de forma rotativa o solvente para obter a forma sólida amorfa.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que compreende: dissolver (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida em acetato de etila até completamente dissolvida; e filtrar e aquecer o filtrado para 45 °C a 55 °C e evaporar de forma rotativa sob um grau de vácuo de 0,1 MPa para obter a forma sólida amorfa.
14. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada à enzima PDE4, de preferência mediada pela en- zima PDE4, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de a forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou uma quantidade tera- peuticamente eficaz de a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10 ou 11 a um indivíduo que precisa da mesma.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo é um mamífero, de preferência um ser humano.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, carac- terizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição infecciosa, uma doença ou condição imune e uma doença ou condição cancerosa.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em carcinoma de cabeça, carcinoma de tiroide, câncer de cabeça, câncer ocular, câncer de pele, câncer oral, câncer de garganta, câncer de esôfago, câncer de mama, câncer ósseo, leucemia, mieloma, câncer de pulmão, câncer de cólon, carcinoma de sigmoide, câncer retal, câncer gástrico, câncer de prós- tata, câncer ovariano, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreáti- co, câncer cerebral, câncer intestinal, câncer cardíaco, carcinoma adrenal, câncer de tecido subcutâneo, câncer de nódulo linfático, me- lanoma maligno, glioma maligno, HIV, hepatite, síndrome de dificulda- de respiratória em adultos, doença de absorção óssea, doença pulmo- nar obstrutiva crônica, pneumonia crônica, dermatite, doença cutânea inflamatória, dermatite atópica, cistifibrose, choque séptico, piemia, choque por endotoxina, choque sanguíneo dinâmico, síndrome de do- ença séptica, lesão por reperfusão isquêmica, meningite, psoríase, doença fibrótica, caquexia, doença rejeição de enxerto versus hospe- deiro, doença autoimune, espondilite reumatoide, sintomas de artrite (tais como artrite reumatoide ou osteoartrite), osteoporose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enterite, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, eritema nodosum leprosum em lepra (ENL), dano por radia- ção, asma, lesão pulmonar enriquecida em oxigênio, infecções por mi- cro-organismos e síndrome de infecção por micro-organismos.
18. Forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi- 4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
19. Forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi- 4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato de que tem uma curva de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2 quando submetida à análise térmica usando ca- lorimetria de varredura diferencial (DSC).
20. Forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi- 4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato de que tem uma curva de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 3 quando submetida à análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA)
21. Forma amorfa sólida do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi- 4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato de que a posição e intensidade do pico de absorção de a forma sólida amorfa em uma espectroscopia por infravermelho (IR) são aproximadamente como segue: Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 3404,3 72,47 3287,52 71,12 3084,14 77,6 2979,07 71,12 2930,92 69,42 1757,38 47,8 1701,82 23,97 1589,64 41,86 1557,48 49,76 1517,39 45,33 1443,03 66,11
Posição do pico de absorção Intensidade do pico de absorção (cm-1) (%) 1394,22 57,87 1372,85 58,51 1331,65 44,21 1298,07 31,05 1261,45 41,23 1240,02 40,44 1137,98 40,39 1090,98 51,71 1027,87 62,39 967,7 73,42 878,04 77,11 810,99 79,36 773,88 74,77 739,68 66,93 641,67 76,69 600,99 80,09 530,58 76,64 499,59 75,46 454,03 77,63
22. Forma sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que tem uma espectroscopia por infraver- melho (IR) substancialmente conforme mostrado na Figura 4.
23. Método para redução da atividade de PDE4 caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade tera- peuticamente eficaz de a forma sólida amorfa do composto (S)-N-[5-[1- (3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 9 ou 10, a um indivíduo que precisa da mesma.
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