BR112020021976A2 - forma de cristal de derivado de tiofeno - Google Patents
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Abstract
A invenção refere-se à forma de cristal II do composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil))-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]prrol-1-il]acetamida.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “FORMA DE CRISTAL DE DERIVADO DE TIOFENO”.
[0001] A presente invenção reivindica os benefícios do Pedido de Patente Chinês No. 201810407741.X intitulado “Polymorphs of (S)-N- [5-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl))-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo- 5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamide and its preparation and application” depositado em 2 de maio de 2018 na National Intellec- tual Property Administration of the People’s Republic of China. Os con- teúdos do pedido de patente mencionados acima são aqui incorporados em sua totalidade a título de referência.
[0002] A presente invenção refere-se em geral ao campo de quí- mica orgânica e química medicinal.
[0003] Inibidores da enzima PDE-4 são eficazes em várias doenças inflamatórias na clínica, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite alérgica, dermatite alérgica e similar. Inibidores da enzima PDE-4 são também eficazes em várias doenças incluindo artrite, sepse e similar em modelos animais.
[0004] Em um aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0005] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsul- fona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida,
tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de 8,3±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 16,8±0,2°, 18,7±0,2°, 21,6±0,2°, 23,1±0,2° e 24,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0006] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, em que o ângulo de difração 2θ, espaçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 16,8 5,3 100,0 18,7 4,8 56,0 21,6 4,1 63,7 23,1 3,9 98,9 24,4 3,7 71,4
[0007] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de compostos (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida, em que o ângulo de difração 2θ, espaçamento de plano de cristal d e Intensidade Relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 11,9 7,5 19,8 13,8 6,4 57,1
14,5 6,1 60,4 15,1 5,9 29,7 16,8 5,3 100,0 17,2 5,1 45,1 17,9 5,0 23,1 18,7 4,8 56,0 19,3 4,6 31,9 20,2 4,4 19,8 21,6 4,1 63,7 22,3 4,0 17,6 23,1 3,9 98,9 23,9 3,7 25,3 24,4 3,7 71,4 25,8 3,5 27,5 27,5 3,2 26,4 30,4 2,9 23,1
[0008] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, tendo um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancial- mente como mostro na Fig. 1.
[0009] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente livre de solvente, tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0010] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente livre de água, tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0011] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsul- fonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente pura, tendo picos característicos em ângulos de di- fração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0012] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é livre de solvente e água, tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0013] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a forma de cristal I tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparação de forma de cristal II de composto (S)-N-[5- [1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, compreendendo cristalização de (S)-N- [5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro- 4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida em acetato de etila para obter a forma de cristal II, em que a forma de cristal II tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0015] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição as- sociada com enzima PDE4, preferivelmente mediada pela enzima PDE4, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxi- fenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma com- posição farmacêutica compreendendo forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida a um indivíduo com necessi- dade da mesma, em que a forma de cristal I tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0016] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, tendo picos característicos em ângu- los de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0017] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, tendo picos característicos em ângu- los de difração 2θ de 8,3±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 16,8±0,2°, 18,7±0,2°, 21,6±0,2°, 23,1±0,2° e 24,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0018] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsul- fonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, em que o ângulo de difração 2θ, espaça- mento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 16,8 5,3 100,0 18,7 4,8 56,0 21,6 4,1 63,7 23,1 3,9 98,9 24,4 3,7 71,4
[0019] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, em que o ângulo de difração 2θ, es- paçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difra- ção em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 11,9 7,5 19,8 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 15,1 5,9 29,7
16,8 5,3 100,0 17,2 5,1 45,1 17,9 5,0 23,1 18,7 4,8 56,0 19,3 4,6 31,9 20,2 4,4 19,8 21,6 4,1 63,7 22,3 4,0 17,6 23,1 3,9 98,9 23,9 3,7 25,3 24,4 3,7 71,4 25,8 3,5 27,5 27,5 3,2 26,4 30,4 2,9 23,1
[0020] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, tendo um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostro na Fig. 1.
[0021] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para redução de atividade de PDE4, o qual compreende admi- nistrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida ou uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica com- preendendo forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-meto- xifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol- 1-il]acetamida a um indivíduo com necessidade da mesma, em que a forma de cristal I tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0022] A Fig. 1 mostra um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-meto- xifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol- 1-il]acetamida da presente invenção.
[0023] A Fig. 2 mostra uma curva de calorimetria de varredura dife- rencial (DSC) de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção.
[0024] A Fig. 3 mostra uma curva de análise termogravimétrica (TGA) de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxi- fenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida da presente invenção.
[0025] A Fig. 4 mostra uma espectroscopia do infravermelho (IR) de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção.
[0026] A Fig. 5 mostra uma curva de DSC de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção após prensada em um comprimido.
[0027] Na descrição que segue, certos detalhes específicos são in- cluídos para prover uma compreensão completa das várias modalida- des reveladas. Um versado na técnica relevante reconhecerá, no en- tanto, que modalidades podem ser praticadas sem um ou mais desses detalhes específicos, com outros métodos, componentes, materiais, etc.
[0028] A menos que o contexto exija de outro modo, em todo o re- latório e reivindicações que seguem, o termo “compreendem” e suas variações, tais como “compreende” e “compreendendo”, devem ser con- siderados em um sentido inclusivo, aberto, que é como “incluir, mas não limitado a”.
[0029] Como aqui usado e as reivindicações apensas quando em uso, a menos que o contexto dite claramente o contrário, não são formas singulares incluem referentes no plural com um número indicado.
[0030] Referência em todo o presente pedido a “uma modalidade” ou “em uma outra modalidade” ou “em algumas modalidades” significa que um elemento, estrutura ou característica referente particular des- crito em conexão com as modalidades está incluído em pelo menos uma modalidade. Portanto, o aparecimento da expressão “em uma modali- dade” ou “na modalidade” ou “em uma outra modalidade” ou “em algu- mas modalidades” em vários lugares em todo o presente pedido não está se referindo necessariamente à mesma modalidade. Além disso, os elementos, estruturas ou características particulares podem ser com- binados em qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.
[0031] Deve ser compreendido que as formas singulares dos artigos “uma”, “uma” e “o, a” como usado no relatório e nas reivindicações apen- sas da presente invenção incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente o contrário. Portanto, por exemplo, referência a uma composição farmacêutica compreendendo um “carreador, dilu- ente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui um carreador, di- luente ou excipiente farmaceuticamente aceitável ou dois ou mais car- readores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Definição
[0032] Portanto, a menos que de outro modo indicado, os termos que seguem usados no relatório e nas reivindicações apensas têm os significados que seguem.
[0033] Na presente invenção, o termo “composto da presente inven- ção” se refere à (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-
4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, que tem a es- trutura como mostrado abaixo:
[0034] Como aqui usado, o uso do termo “cerca de” inclui e des- creve valores ou parâmetros per se. Por exemplo, “cerca de X” inclui e descreve o próprio “X”. Em algumas modalidades, o termo “cerca de” se refere a uma mudança de +/- 5% quando usado em conjunto com ou para modificação de valores, unidades, constantes ou faixas numéricas.
[0035] Como aqui usado, quando se referindo a um padrão de di- fração de raios X em pó (XRPD), uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC), uma curva de análise termogravimétrica (TGA), uma espectroscopia de infravermelho (IR), o termo “substancialmente como mostrado em” não se refere necessariamente aos mesmos padrão e curva que aqueles mostrados na presente invenção, mas se encaixam nos limites de erro experimental ou desvio quando considerados por um versado na técnica.
[0036] Como aqui usado, o termo “essencialmente idêntico” com re- ferência a posições de pico de difração de raios X significa que posição de pico típica e variabilidade de intensidade são levadas em considera- ção. Por exemplo, um versado na técnica compreenderá que as posi- ções de pico (2θ) mostrarão alguma variabilidade, tipicamente tanto quanto 0,1 a 0,2 grau, dependendo dos solventes sendo usados, bem como do aparelho sendo usado para medir a difração. Ainda, um ver- sado na técnica compreenderá que intensidades de pico relativas mos- trarão variabilidade interaparelho bem como variabilidade devido a grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos daqueles versados na técnica, e devem ser consideradas como medidas qualitativas apenas.
[0037] Como aqui usado, o termo “valor 2θ” ou “2θ” se refere à po- sição de pico em graus com base na configuração experimental do ex- perimento de difração de raios X e é uma unidade de abscissa comum em padrões de difração. A configuração experimental requer que se um reflexo for difratado quando os feixes de entrada formam um ângulo teta (θ) com um certo plano de entrelaçamento, o feixe refletido seja regis- trado em um ângulo 2 theta (2θ). Deve ser compreendido que referência aqui a valores 2θ específicos para uma forma polimórfica específica pre- tende significar os valores 2θ (em graus) conforme medido usando as condições experimentais de difração de raios X como aqui descrito. Por exemplo, como descrito aqui, CuKa (λ-1,54056Å) foi usada como a fonte de radiação.
[0038] Como aqui usado, a fim de entrelaçar o espaçamento (espa- çamento d) do objeto, o termo “cerca de” se refere a ±0,1Å.
[0039] Como aqui usado, o termo “substancialmente puro” se refere à pureza química e pureza cristalina.
[0040] Como aqui usado, o termo “substancialmente livre” se refere a conter não mais do que cerca de 20% em peso. Por exemplo, subs- tancialmente livre de solventes se refere a conter não mais do que cerca de 20% em peso de solvente. Substancialmente livre de água se refere a conter não mais do que 20% em peso de água.
[0041] Como aqui usado, o termo “mamífero” significa animais in- cluindo, por exemplo, cachorros, gatos, vacas, ovelha, cavalos e huma- nos. Em algumas modalidades, mamíferos incluem humanos.
[0042] Como aqui usado, o termo “paciente” significa um animal, tal como um humano, um animal de companhia, tal como um cachorro, gato e cavalo, um animal de fazenda, tal como gado, suíno e ovelha.
Em algumas modalidades, os pacientes são mamíferos, incluindo am- bos machos e fêmeas. Em algumas modalidades, os pacientes são se- res humanos.
[0043] Como aqui usado, o termo “farmaceuticamente aceitável” como aqui usado significa que o carreador, veículo, diluente, excipiente e/ou sal deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação, e não prejudiciais para o seu recipiente, outros ingredientes da formula- ção e não serão prejudiciais para seu recipiente.
[0044] Como aqui usado, o termo “carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, carreador, excipiente, glidante, agente adoçante, diluente, conservante, corante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dis- persante, agente de suspensão, estabilizador, agente isosmótico, sol- vente ou emulsificante, etc., que tenha sido aprovado pelo United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para uso em hu- manos ou animais e não tenha quaisquer efeitos colaterais na prepara- ção de uma composição farmacêutica.
[0045] Como aqui usado, o termo “carreador” define um composto que facilita a incorporação de uma forma de cristal de um composto a células ou tecidos. Por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) é geralmente usado como um carreador, uma vez que ele facilita a absorção de mui- tos compostos orgânicos em células ou tecidos de um organismo.
[0046] Como aqui usado, o termo “composição farmacêutica” se re- fere a uma formulação de cristal II do composto na presente invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a administração do com- posto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, humanos. Tal meio inclui todos os carreadores, diluentes ou excipientes para o mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[0047] Como aqui usado, o termo “quantidade terapeuticamente efi- caz” se refere a uma quantidade de forma de cristal II do composto ou combinação de forma de cristal II que melhora, atenua ou elimina uma doença ou condição particular ou um sintoma de uma doença ou condi- ção particular ou previne ou retarda o início de uma doença ou condição particular ou um sintoma de uma doença ou condição particular. A quan- tidade de forma de cristal II do composto da presente invenção que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo da forma de cristal II do composto, da condição e sua severidade, e da idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineira- mente por um versado de habilidade comum na técnica tendo relação com seu próprio conhecimento e com a presente invenção.
[0048] “Tratar” ou “tratamento” como aqui usado compreende o tra- tamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, tal como um humano, tendo a doença ou distúrbio de interesse, e inclui: (i) prevenir que a doença ou condição ocorra em um ma- mífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto à condição, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, parar seu desenvol- vimento; ou (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão da doença ou condição.
[0049] Como aqui usado, os termos “doença” e “condição” podem ser usados intercomutavelmente ou podem ser diferentes pelo fato que a malignidade ou condição particular pode não ter um agente causador conhecido (de modo que etiologia não foi ainda elaborada) e é, portanto, não reconhecida como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto de sintomas mais ou me- nos específico foi identificado pelos médicos.
[0050] Como aqui usado, o termo “fisiologicamente aceitável” se re- fere a um carreador ou diluente que não elimina as atividades e propri- edades biológicas de um composto.
[0051] Em um aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0052] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0053] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsul- fona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de 8,3±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 16,8±0,2°, 18,7±0,2°, 21,6±0,2°, 23,1±0,2° e 24,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0054] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 8,3±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 16,8±0,2°, 18,7±0,2°, 21,6±0,2°, 23,1±0,2° e 24,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0055] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, em que o ângulo de difração 2θ, espaçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 16,8 5,3 100,0 18,7 4,8 56,0 21,6 4,1 63,7 23,1 3,9 98,9 24,4 3,7 71,4
[0056] Em algumas modalidades, ângulo de difração 2θ, espaça- mento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα da forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 16,8 5,3 100,0 18,7 4,8 56,0 21,6 4,1 63,7 23,1 3,9 98,9 24,4 3,7 71,4
[0057] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida,
em que o ângulo de difração 2θ, espaçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 11,9 7,5 19,8 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 15,1 5,9 29,7 16,8 5,3 100,0 17,2 5,1 45,1 17,9 5,0 23,1 18,7 4,8 56,0 19,3 4,6 31,9 20,2 4,4 19,8 21,6 4,1 63,7 22,3 4,0 17,6 23,1 3,9 98,9 23,9 3,7 25,3 24,4 3,7 71,4 25,8 3,5 27,5 27,5 3,2 26,4 30,4 2,9 23,1
[0058] Em algumas modalidades, ângulo de difração 2θ, espaça- mento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)- 2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]ace- tamida são mais ou menos como segue:
Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 11,9 7,5 19,8 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 15,1 5,9 29,7 16,8 5,3 100,0 17,2 5,1 45,1 17,9 5,0 23,1 18,7 4,8 56,0 19,3 4,6 31,9 20,2 4,4 19,8 21,6 4,1 63,7 22,3 4,0 17,6 23,1 3,9 98,9 23,9 3,7 25,3 24,4 3,7 71,4 25,8 3,5 27,5 27,5 3,2 26,4 30,4 2,9 23,1
[0059] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, tendo um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancial- mente como mostro na Fig. 1.
[0060] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente como mos- trado na Fig. 1.
[0061] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos um pico característico em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) subs- tancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0062] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos dois picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0063] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos três picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0064] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos quatro picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0065] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos cinco picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0066] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos seis picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0067] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos sete picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0068] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos oito picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0069] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos nove pi- cos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0070] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos dez picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0071] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos onze pi- cos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0072] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos doze pi- cos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0073] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos treze picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0074] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos quatorze picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0075] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos quinze picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0076] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos dezesseis picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0077] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos dezessete picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0078] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos dezoito picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0079] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) com pelo menos dezenove picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0080] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um pico endotérmico em cerca de 174,2°C quando submetida à análise tér- mica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0081] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um pico endotérmico em cerca de 174,2°C quando submetida à análise tér- mica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[0082] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um pico endotérmico em 174,2±6°C quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0083] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um pico endotérmico em 174,2±4°C quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0084] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um pico endotérmico em 174,2±2°C quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0085] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um pico endotérmico em 174,2±6°C quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[0086] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto
(S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um pico endotérmico em 174,2±4°C quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[0087] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem um pico endotérmico em 174,2±2°C quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[0088] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem uma curva de DSC substancialmente como mostrado na Fig. 2 quando sub- metida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0089] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem uma curva de DSC substancialmente como mostrado na Fig. 2 quando sub- metida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[0090] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem uma curva de TGA substancialmente como mostrado na Fig. 3 quando sub- metida à análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA).
[0091] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-
hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem uma curva de TGA substancialmente como mostrado na Fig. 3 quando sub- metida à análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[0092] Em algumas modalidades, posição e intensidade de pico de absorção de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção em uma espectroscopia de infravermelho (IR) são mais ou menos como segue: Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absor- (cm-1) ção (%) 3453,2 70,26 3241,43 48,73 3180,17 71,75 3083,24 76,81 3027,45 63,76 3006,17 61,87 2984,61 66,79 2957,88 66,9 2929,86 60,24 2874,13 72,92 2838,3 73,97 1762,16 35,25 1711,28 6,93 1696,91 16,68 1589,87 17,99 1556,49 32,02 1519,41 25,37 1501,04 44,56 1474,83 62,39
Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absor- (cm-1) ção (%) 1462,27 64,91 1444,23 64,41 1434,62 58,52 1392,39 41,14 1370,64 49,6 1334,38 20,75 1290,88 11,9 1261,44 22,72 1239,78 16,73 1186,33 72,49 1165,47 65,76 1139,31 19,78 1090,26 28,34 1041,96 50,12 1024,97 51,39 1013,68 54,36 987,29 69,86 974,97 54,3 893,33 61,77 884,21 86,94 853,9 63,5 821,41 74,9 807,59 77,16 772,11 68,12 763,87 64,75 733,78 56,35 717,63 35,54
Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absor- (cm-1) ção (%) 698,77 65,19 645,374 65,19 605,85 69,96 582,92 80,93 560,18 81,03 538,81 63,92 526,24 69,09 511,55 77,6 485,9 62,86 453,09 63,17
[0093] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção tem uma espectroscopia de infravermelho (IR) substancialmente como mostrado na Fig. 4.
[0094] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção compa- rada com outras formas sólidas tem pelo menos uma propriedade van- tajosa: pureza química, fluidez, solubilidade, taxa de dissolução, morfo- logia ou hábito de cristal, estabilidade tal como estabilidade em alta tem- peratura, estabilidade acelerada, estabilidade de iluminação, estabili- dade de moagem, estabilidade de pressão, estabilidade em solução de etanol após equilíbrio, estabilidade em solução aquosa após equilíbrio, teor de solvente residual baixo, higroscopicidade menor, fluidez e pro- priedades de processamento e tratamento favoráveis tais como com- pressibilidade e densidade a granel.
[0095] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsul- fonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente livre de solvente, tendo picos característicos em ân- gulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0096] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente livre de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0097] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 20% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0098] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 20% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0099] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 10% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°,
14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0100] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 10% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0101] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 5% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0102] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 5% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0103] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 3% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0104] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 3% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0105] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 1% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0106] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 1% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0107] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,5% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0108] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-
hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,5% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0109] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,2% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0110] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,2% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0111] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,1% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0112] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,1% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0113] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,01% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0114] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,01% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0115] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,001% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0116] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,001% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0117] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,0001% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0118] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,0001% em peso de solvente tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0119] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é livre de solvente tem pi- cos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0120] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é livre de solvente tem pi- cos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0121] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente livre de água, tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0122] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente livre de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0123] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 20% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0124] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 20% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0125] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 10% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0126] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 10% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0127] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 5% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0128] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 5% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0129] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 3% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0130] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-
hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 3% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0131] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 1% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0132] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 1% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0133] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,5% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0134] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,5% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0135] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,2% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0136] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,2% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0137] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,1% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0138] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,1% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0139] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,01% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0140] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,01% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0141] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,001% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0142] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,001% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0143] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto
(S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,0001% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0144] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que compreende não mais do que cerca de 0,0001% em peso de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0145] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que é li- vre de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0146] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que é li- vre de água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0147] Em algumas modalidades, perda de peso de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção não é mais do que 5,0% quando a forma de cristal II é aquecida para derreter durante análise térmica usando análise termo- gravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min. Nenhum pico de absorção/exotérmico está localizado antes da fusão. Portanto, a perda de peso de não mais do que 5,0% é água ou solvente adsorvido.
[0148] Em algumas modalidades, perda de peso de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção não é mais do que 3,0% quando a forma de cristal II é aquecida para derreter durante análise térmica usando análise termo- gravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min. Nenhum pico de absorção/exotérmico está localizado antes da fusão. Portanto, a perda de peso de não mais do que 3,0% é água ou solvente adsorvido.
[0149] Em algumas modalidades, perda de peso de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção não é mais do que 2,0% quando a forma de cristal II é aquecida para derreter durante análise térmica usando análise termo- gravimétrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min. Nenhum pico de absorção/exotérmico está localizado antes da fusão. Portanto, a perda de peso de não mais do que 2,0% é água ou solvente adsorvido.
[0150] Em algumas modalidades, perda de peso da forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]- 4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção não é mais do que 1,0% quando a forma de cristal II é aque- cida para derreter durante análise térmica usando análise termogravi- métrica (TGA) em uma taxa de aquecimento de 10°C/min. Nenhum pico de absorção/exotérmico é localizado antes da fusão. Portanto, a perda de peso de não mais do que 1,0% é água ou solvente adsorvido.
[0151] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsul- fonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é substancialmente pura, tendo picos característicos em ângulos de di- fração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0152] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que é substancialmente pura tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0153] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que é substancialmente pura compreende pelo menos cerca de 95% em peso, preferivelmente pelo menos cerca de 98% em peso, mais preferivel- mente pelo menos cerca de 99% em peso da forma de cristal II e menos do que cerca de 5% em peso, preferivelmente menos do que cerca de 2% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 1% em peso de outros compostos tendo estruturas diferentes da estrutura química de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente in- venção.
[0154] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção que é substancialmente pura compreende pelo menos cerca de 95% em peso, preferivelmente pelo menos cerca de 98% em peso, mais preferivel- mente pelo menos cerca de 99% em peso da forma de cristal II e menos do que cerca de 5% em peso, preferivelmente menos do que cerca de
2% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 1% em peso de outras formas de cristal de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxife- nil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida da presente invenção. Isso significa que uma forma de cris- tal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]- 4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida da presente invenção compreende menos do que cerca de 5% em peso de outros compostos e menos do que cerca de 5% em peso de quaisquer outras formas (também referida como “uniformidade de fase”).
[0155] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-dihydro -4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é livre de solvente e água, tendo picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0156] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida que é livre de solvente e água tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0157] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a forma de cristal I tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0158] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é formulada como comprimido, solução, grânulo, em- plastro, unguento, gel, cápsula, aerossol ou supositório administrado por via parenteral, transdermal, mucosa, nasal, bucal, sublingual ou oral.
[0159] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende forma de cristal II do composto como aqui revelado e um car- reador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0160] Em algumas modalidades, a via de administração da forma de cristal II para tratamento ou prevenção de uma doença associada com enzima PDE4, preferivelmente mediada pela enzima PDE4, para os mamíferos pode ser via não parenteral.
[0161] Em algumas modalidades, a via de administração da forma de cristal II para tratamento ou prevenção de uma doença associada com enzima PDE4, preferivelmente mediada pela enzima PDE4, para os mamíferos pode ser via oral.
[0162] Em algumas modalidades, a via de administração da forma de cristal II para tratamento ou prevenção de uma doença associada com enzima PDE4, preferivelmente mediada pela enzima PDE4, para o mamífero pode ser via intrarretal.
[0163] O composto como descrito aqui pode ser obtido em qualquer forma adequada tal como comprimido, cápsula, pó, solução oral, sus- pensão, emplastro, unguento, gel, cápsula, aerossol, supositório e simi- lar. Exemplos de comprimidos compreendem, mas não estão limitados a, comprimidos simples, comprimidos revestidos com açúcar e compri- midos revestidos com película.
[0164] Exemplos de um carreador farmaceuticamente aceitável que pode ser usado na composição farmacêutica da presente invenção in- cluem, mas não estão limitados a, qualquer adjuvante, carreador, exci- piente, glidantes, agente adoçante, diluente, conservante, corante, real- çador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente de dispersão,
agente de suspensão, estabilizador, agente isosmótico, solvente ou emulsificante, que foi aprovado pelo United States Food and Drug Ad- ministration como sendo aceitável para uso em humanos ou animais. Carreadores ou diluentes adequados para uso terapêutico são bem co- nhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0165] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas através de qualquer meio que atinja seu propósito pretendido. Por exemplo, administração pode ser através de via oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inalante, nasal, intra-articular, intraespinhal, transtraqueal, transocular, subcutânea, in- traperitoneal, transdermal ou bucal. A via de administração pode ser via não parenteral, via oral e via intratecal. A dosagem administrada será dependente da idade, saúde e peso do recipiente, tipo de tratamento concomitante, se algum, frequência de tratamento, e a natureza do efeito desejado.
[0166] Formas de dosagem adequadas incluem, mas não estão li- mitadas a, cápsulas, comprimidos, péletes, drágeas, semissólidos, pós, grânulos, supositórios, unguentos, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, géis, fitas, colírios, solução, xaropes, aerossóis, suspen- são, emulsão, que podem ser produzidos de acordo com métodos co- nhecidos na técnica.
[0167] Particularmente adequados para uso oral são comprimidos comuns (comprimidos simples), comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com película, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou gotas, adequados para uso retal são supositórios, adequados para uso parenteral são soluções, so- luções à base de óleo ou aquosas, ainda suspensões, emulsões ou im- plantes, e adequados para uso tópico são unguentos, cremes ou pós.
Os compostos da presente invenção podem também ser liofilizados e os liofilizados resultantes usados, por exemplo, para a preparação de preparações de injeção. As preparações indicadas podem ser esterili- zadas e/ou compreendem auxiliares, tais como lubrificantes, conservan- tes, estabilizadores e/ou agentes umectantes, emulsificantes, sais para modificação da pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes, sabo- rizantes e/ou uma pluralidade de ingredientes ativos adicionais, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
[0168] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é formulada como comprimido, solução, grânulo, em- plastro, unguento, cápsula, aerossol ou supositório administrado atra- vés de via parenteral, transdermal, mucosa, nasal, bucal, sublingual ou oral.
[0169] Conservantes, estabilizadores, corantes, adoçantes, agen- tes saborizantes, fragrâncias, e similar, podem ser providos na compo- sição farmacêutica. Por exemplo, benzoato de sódio, ácido ascórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzoico podem ser adicionados como con- servantes. Ainda, antioxidantes e agentes de suspensão podem ser usados.
[0170] Em várias modalidades, álcoois, ésteres, álcoois alifáticos de sulfatação e similar podem ser usados como tensoativos; sacarose, gli- cose, lactose, amido, celulose cristalina, manitol, silicato anidro leve, aluminato de magnésio, aluminato de silicato de metil magnésio, silicato de alumínio sintético, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, hidro- genofosfato de cálcio, hidroximetil celulose de cálcio e similar podem ser usados como excipientes; estearato de magnésio, talco, óleo endu- recido podem ser usados como agentes de alisamento; óleo de coco, óleo de oliva, óleo de sésamo, óleo de amendoim, óleo de soja podem ser usados como agentes de suspensão ou lubrificantes; ftalato de ace- tato de celulose como um derivado de um carboidrato tal como celulose ou açúcar ou copolímero de metilacetato-metarilato como um derivado de polietileno pode ser usado como agentes de suspensão; e plastifi- cantes tais como éster ftalatos e similar podem ser usados como agen- tes de suspensão.
[0171] Vias de administração adequadas podem, por exemplo, in- cluir administração oral, retal, transmucosal, tópica ou intestinal; admi- nistração parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intravenosas, intramedulares, bem como injeções intratecais, intraven- triculares diretas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares. O com- posto pode ser administrado em formas de dosagem de liberação sus- tentada ou controlada, incluindo injeções depósito, bombas osmóticas, pílulas, emplastros transdermais (incluindo eletromigração) e similar para administração pulsada prolongada e/ou cronometrada em uma taxa predeterminada.
[0172] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas de maneira que é em si conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou formação de comprimido convencionais.
[0173] Composições farmacêuticas para uso de acordo com a pre- sente invenção podem ser então formuladas de uma maneira convenci- onal usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis com- preendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparação que pode ser usada farmaceutica- mente. Formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, carreadores e excipientes bem conhecidos podem ser usados conforme adequado e como compreen- dido na técnica.
[0174] Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emul- sões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, glicose, manitol, lactose, lecitina, albumina, glutamato sódico, cloridrato de cisteína e similar. Ainda, se desejado, a composição farmacêutica injetável pode conter quantidades pequenas de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes, agentes de tamponamento do pH e similar. Tampões fisiologicamente compatíveis incluem, mas não estão limitados a, solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Se desejado, preparações de aumento de absorção (tais como lipossomas) podem ser usadas.
[0175] Para administração oral, o composto pode ser formulado combinando prontamente o composto ativo com carreadores farmaceu- ticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais carreadores per- mitem que o composto da invenção seja formulado como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, unguentos, suspen- sões, e similar, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Prepa- ração farmacêutica para uso oral pode ser obtida combinando o com- posto ativo com excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adição de auxili- ares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelu- lose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou po- livinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tal como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio. Núcleos de drágea são providos com revestimentos adequados. Para esse propó-
sito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, as quais po- dem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, solução de laca e sol- ventes orgânicos adequados ou misturas solventes. Corantes ou pig- mentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação ou para caracterização de combinações di- ferentes de doses de composto ativo. Para esse propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, as quais podem conter opcio- nalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polieti- leno glicol e/ou dióxido de titânio, solução de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas solventes.
[0176] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oral- mente incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulas vedadas, macias, feitas de gelatina e um plastificante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter ingredientes ativos em mistura com carga tais como açúcares, ligantes, tais como amidos e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os ingredientes ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleo graxo, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Ainda, estabilizadores po- dem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral de- vem estar em dosagens adequadas para tal administração.
[0177] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender 0,1%-95% da forma de cristal II do composto como revelado aqui.
[0178] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender 1%-70% da forma de cristal II do composto como revelado aqui.
[0179] Sob quaisquer circunstâncias, a composição ou formulação a ser administrada pode compreender alguma quantidade da forma de cristal II do composto como aqui revelado, que é eficaz para tratar a doença/condição de um sujeito de estudo a ser tratado.
[0180] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparação de forma de cristal II de composto (S)-N-[5- [1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida, compreendendo cristalização de (S)-N- [5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro- 4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida em acetato de etila para obter a forma de cristal I, em que a forma de cristal I tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0181] Em algumas modalidades, (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxife- nil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida é dissolvida em acetato de etila até que completamente dis- solvida e é filtrada. O filtrado é aquecido para 60ºC para precipitar a forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida.
[0182] Em algumas modalidades, (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxife- nil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida é dissolvida em acetato de etila e agitada em temperatura ambiente até completamente dissolvida. A mistura é filtrada com calor. O filtrado é aquecido para 50ºC a 70ºC e evaporado na mesma tempe- ratura sob a pressão atmosférica para precipitar pós cristalinos. Os pós são filtrados e secos in vacuo para obter a forma de cristal II de (S)-N- [5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro- 4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida.
[0183] Em algumas modalidades, (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxife- nil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida é dissolvida em acetato de etila e agitada em temperatura ambiente até completamente dissolvida. A mistura é filtrada com calor.
O filtrado é aquecido para 60ºC e evaporado na mesma temperatura sob pressão atmosférica para precipitar pós cristalinos. Os pós são fil- trados e secos in vacuo para obter a forma de cristal II de (S)-N-[5-[1- (3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida.
[0184] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição as- sociada com a enzima PDE4, preferivelmente mediada pela enzima PDE4, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxi- fenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma com- posição farmacêutica compreendendo forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida a um indivíduo com necessi- dade da mesma, em que a forma de cristal I tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0185] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero.
[0186] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.
[0187] Exemplos de doenças ou condições que podem ser usados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, doenças ou condições inflamatórias, doenças ou condições infecciosas, doenças ou condições imunológicas e doenças ou condições de câncer.
[0188] Em algumas modalidades, exemplos das doenças ou condi- ções incluem, mas não estão limitados a, carcinoma de cabeça, carci- noma de tireoide, carcinoma de pescoço, câncer de olho, câncer de pele, câncer oral, câncer de garganta, câncer de esôfago, câncer de mama, câncer de osso, leucemia, mieloma, câncer de pulmão, câncer de cólon, carcinoma de sigmoide, câncer retal, câncer gástrico, câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de rim, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer de cérebro, câncer intestinal, cân- cer de coração, carcinoma adrenal, câncer de tecido subcutâneo, cân- cer do nó linfático, melanoma maligno, glioma maligno, HIV, hepatite, síndrome do desconforto respiratório agudo, doença de absorção ós- sea, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia crônica, dermatite, doença inflamatória da pele, dermatite atópica, fibrose cística, choque séptico, piemia, choque endotóxico, choque dinâmico de sangue, sín- drome da doença séptica, lesão isquêmica por reperfusão, meningite, psoríase, doença de fibrose, caquexia, rejeição de enxerto de doença enxerto versus hospedeiro, doença de autoimunidade, espondilite reu- matoide, sintoma de artrite (tai como artrite reumatoide ou osteoartrite), osteoporose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enterite, esclerose múl- tipla, lúpus eritematoso sistêmico, eritema nodoso leproso de lepra (ENL), dano por radiação, asma, lesão pulmonar enriquecida em oxigê- nio, infecções por micro-organismos e síndrome de infecção por micro- organismos.
[0189] Em algumas modalidades, um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada com enzima PDE4, preferivelmente mediada pela enzima PDE4, compreendendo adminis- trar 1 mg a 10 g da forma de cristal II do composto como aqui revelado a um indivíduo com necessidade da mesma.
[0190] Em algumas modalidades, um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada com enzima PDE4, preferivelmente mediada pela enzima PDE4, compreendendo adminis- trar 10 mg a 3000 mg da forma de cristal II do composto como aqui revelado a um indivíduo com necessidade da mesma.
[0191] Em algumas modalidades, um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada com enzima PDE4,
preferivelmente mediada pela enzima PDE4, compreendendo adminis- trar 1 mg a 200 mg da forma de cristal II do composto como aqui reve- lado a um indivíduo com necessidade da mesma.
[0192] Em algumas modalidades, um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada com enzima PDE4, preferivelmente mediada pela enzima PDE4, compreendendo adminis- trar 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg ou 200 mg da forma de cristal II do composto como aqui revelado a um indivíduo com necessidade da mesma.
[0193] Pelo menos uma da forma de cristal II do composto da pre- sente invenção ou das composições farmacêuticas compreendendo pelo menos uma da forma de cristal II do composto da presente inven- ção pode ser administrada ao paciente através de qualquer meio ade- quado e/ou através de qualquer meio que administre topicamente a forma de cristal II do composto da presente invenção. Exemplos não limitantes de métodos de administração incluem, dentre outros, (a) ad- ministração através de vias orais, administração que inclui administra- ção em formas de cápsula, comprimido, grânulo, spray, xarope ou ou- tras formas do tipo; (b) administração através de vias não orais tal como retal, vaginal, intrauretral, intraocular, intranasal ou intra-auricular, admi- nistração que inclui administração como uma suspensão aquosa, uma preparação de óleo ou similar como um gotejamento, spray, supositório, pomada, unguento ou similar; (c) administração através de injeção, sub- cutaneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscular- mente, intradermalmente, intraorbitalmente, intracapsularmente, intra- espinalmente, intraesternalmente, ou similar, incluindo administração por bomba de infusão; (d) administração localmente tal como através de injeção diretamente na área renal ou cardíaca, por exemplo, através de implante de depósito; bem como (e) administração topicamente; con- forme considerado apropriado por aqueles de habilidade na técnica para trazer a forma de cristal II do composto da presente invenção em contato com tecido vivo. Por exemplo, administração transdermal, que inclui ad- ministração em um unguento, creme, gel, aerossol, suspensão, emul- são ou outras formas do tipo.
[0194] A via mais adequada depende da natureza e da severidade da condição a ser tratada. Uma pessoa de habilidade comum na técnica também sabe determinar métodos de administração (bucal, intrave- nosa, inalação, subcutânea, retal e similar), forma de dosagem, excipi- entes farmacêuticos adequados e outros casos com relação à adminis- tração das formas de cristal do composto a um indivíduo com necessi- dade dos mesmos.
[0195] Composições farmacêuticas adequadas para administração incluem composições onde os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para obter seu propósito pretendido. A quanti- dade terapeuticamente eficaz das formas de cristal do composto reve- lado aqui requerida como uma dose dependerá da via de administração, do tipo de animal, incluindo humano, sendo tratado, e das característi- cas físicas do animal específico sob consideração. A dose pode ser de- terminada para obter um efeito desejado, mas dependerá de fatores tais como peso, dieta, medicação concomitante e outros fatores que aqueles versados nas técnicas médicas reconhecerão. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de forma de cristal do composto eficaz para evitar, aliviar ou melhorar sin- tomas da doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo sendo tra- tado. Determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está dentro da capacidade daqueles versados na técnica, especialmente à luz da descrição detalhada provida aqui.
[0196] Como será prontamente aparente a um versado na técnica,
a dosagem in vivo útil a ser administrada e o modo de administração particular variarão dependendo da idade, peso e espécie de mamífero tratado, das formas de cristal particulares dos compostos empregados e do uso específico para o qual essas formas de cristal dos compostos são empregadas. A determinação dos níveis de dosagem eficazes, isto é, os níveis de dosagem necessários para obter o resultado desejado, pode ser obtida por um versado na técnica usando métodos de rotina farmacológicos. Tipicamente, aplicações humanas clínicas de produtos são iniciadas em níveis de dosagem menores, com nível de dosagem sendo aumentado até que o efeito desejado seja obtido. Alternativa- mente estudos in vitro aceitáveis podem ser usados para estabelecer doses e vias de administração úteis das composições identificadas pe- los presentes métodos usando métodos farmacológicos estabelecidos.
[0197] Em estudos animais não humanos, aplicações de produtos potenciais são iniciadas em níveis de dosagem maiores, com a dosa- gem sendo diminuída até que o efeito desejado não seja mais obtido ou efeitos colaterais adversos desapareçam. A dosagem pode variar am- plamente, dependendo dos efeitos desejados e da indicação terapêu- tica. Tipicamente, as dosagens podem ser entre cerca de 10 μg/kg e 1000 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, entre cerca de 100 μg/kg e 300 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, as dosagens podem ser baseadas e calculadas na área de superfície do paciente, como compreendido por aqueles versados na técnica.
[0198] A formulação, via de administração e dosagem exatas para as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser esco- lhidas por cada médico em vista da condição do paciente. Tipicamente, a faixa de dose da composição administrada ao paciente pode ser de a partir de cerca de 0,5 a 1000 mg/kg do peso corporal do paciente. A dosagem pode ser uma única ou uma série de duas ou mais dadas no curso de um ou mais dias, conforme for necessário pelo paciente. Em casos onde dosagens humanas para compostos foram estabelecidas pelo menos para a mesma condição, a presente invenção usará essas mesmas dosagens, ou dosagens que estão entre cerca de 0,1% e 500%. Em algumas modalidades, entre cerca de 25% e 250% da dosa- gem humana estabelecida. Onde nenhuma dosagem humana é estabe- lecida, como será o caso para compostos farmacêuticos recém-desen- volvidos, uma dosagem humana adequada pode ser inferida de valores de ED50 ou ID50, ou outros valores apropriados derivados de estudos in vitro ou in vivo, conforme qualificado por estudos de toxicidade e estu- dos de eficácia em animais.
[0199] Deve ser observado que o médico acompanhante saberia como e quando determinar, interromper ou ajustar a administração de- vido à toxicidade e disfunções de órgão. Por outro lado, o médico acom- panhante também saberia como ajustar o tratamento para níveis maio- res se a resposta clínica não fosse adequada (precludindo toxicidade). A magnitude de uma dose administrada no tratamento do distúrbio de interesse variará com a severidade da condição sendo tratada e a via de administração. A severidade da condição pode, por exemplo, ser avaliada, em parte, através de métodos de avaliação de prognóstico pa- drão. Ainda, a dose, e talvez a frequência de dose, variará também de acordo com a idade, peso do corpo e resposta do paciente individual. Um programa comparável àquele discutido acima pode ser usado em medicina veterinária.
[0200] Embora a dosagem exata seja determinada em uma base fármaco a fármaco, na maioria dos casos, algumas generalizações com relação à dosagem podem ser feitas. O regime de dosagem diário para um paciente humano adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 0,1 mg e 2000 mg de cada ingrediente ativo, em algumas modalidades, entre 1 mg e 2000 mg, por exemplo, 5 a 1500 mg. Em outras modalida-
des, uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de cada ingre- diente ativo entre 0,01 mg e 1000 mg, em algumas modalidades, entre 0,1 mg e 1000 mg, por exemplo, 1 a 800 mg, é usada. Em casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as dosagens po- dem ser calculadas como a base livre. Em algumas modalidades, a composição é administrada 1 a 4 vezes por dia. Alternativamente, as composições da invenção podem ser administradas através de infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, em uma dose de cada ingrediente ativo até 2000 mg por dia. Como será compreendido por aqueles de habilidade na técnica, em certas situações, pode ser neces- sário administrar os compostos revelados aqui em quantidades que ex- cedam, ou até mesmo excedam bastante, a faixa de dosagem declarada acima a fim de efetivamente e agressivamente tratar doenças ou infec- ções particularmente agressivas. Em algumas modalidades, os com- postos serão administrados por um período de terapia contínua, por exemplo, por uma semana ou mais, ou por meses ou anos.
[0201] A quantidade e intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para prover níveis no plasma da porção ativa que sejam suficientes para manter os efeitos de modulação ou concentração mí- nima eficaz (MEC). A MEC variará para cada composto, mas pode ser estimada a partir de dados in vitro. Dosagens necessárias para atingir a MEC dependerão de características individuais e da via de administra- ção. No entanto, ensaios ou bioensaios de HPLC podem ser usados para determinar as concentrações no plasma.
[0202] Intervalos de dosagem podem também ser determinados usando o valor de MEC. As composições devem ser administradas usando um regime que mantenha os níveis no plasma acima da MEC para 10-90% do tempo. Em algumas modalidades, entre 30-90% e em algumas modalidades, entre 50-90%.
[0203] Em casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz do fármaco pode não estar relacionada com a concentração no plasma.
[0204] A quantidade de composição administrada será, com cer- teza, dependente do indivíduo sendo tratado, do peso do indivíduo, da severidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médico prescrevente.
[0205] Os compostos revelados aqui podem ser avaliados quanto à eficácia e toxicidade usando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxi- cologia de um composto particular, ou de um subconjunto dos compos- tos, compartilhando certas porções químicas, pode ser estabelecida através da determinação da toxicidade in vitro em relação a uma linha- gem celular, tal como um mamífero, e em algumas modalidades, linha- gem de célula humana. Os resultados de tais estudos são frequente- mente preditivos de toxicidade em animais, tais como mamíferos ou, mais especificamente, seres humanos. Alternativamente, a toxicidade de compostos particulares em um modelo de animal, tais como camun- dongos, ratos, coelhos ou macacos, pode ser determinada usando mé- todos conhecidos. A eficácia de um composto particular pode ser esta- belecida usando vários métodos reconhecidos, tais como métodos in vitro, modelos de animais ou testes clínicos humanos. Modelos in vitro reconhecidos existem para quase toda classe de condição, incluindo, mas não limitado a, câncer, doença cardiovascular e várias disfunções imunes. Similarmente, modelos animais aceitáveis podem ser usados para estabelecer eficácia de agentes químicos para tratar tais condi- ções. Quando selecionando um modelo para determinar a eficácia, o versado pode ser guiado pelo estado da técnica para escolher modelo, dose e via de administração e regime apropriados. Certamente, testes clínicos humanos podem ser também usados para determinar a eficácia de um composto em humanos.
[0206] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo aplicador, que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embala- gem pode, por exemplo, compreender folha de metal ou plástico, tal como uma embalagem blister. A embalagem ou dispositivo aplicador pode ser acompanhado por instruções para administração. A embala- gem ou aplicador pode também ser acompanhado com uma comunica- ção associada ao recipiente em forma prescrita por uma agência gover- namental de regulagem da fabricação, uso ou venda de produtos farma- cêuticos, comunicação que reflete a aprovação da agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal comunicação, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pelo United States Food and Drug Administration ou U.S. Food and Drug Administration para prescri- ção de fármacos, ou a bula do produto aprovada. Composições com- preendendo um composto da invenção, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formulado em um carreador farmacêutico compatível podem também ser preparadas, postas em um recipiente apropriado e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
[0207] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, tendo picos característicos em ângu- los de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0208] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4 tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα.
[0209] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, tendo picos característicos em ângu- los de difração 2θ de 8,3±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 16,8±0,2°, 18,7±0,2°, 21,6±0,2°, 23,1±0,2° e 24,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0210] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4 tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 8,3±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 16,8±0,2°, 18,7±0,2°, 21,6±0,2°, 23,1±0,2° e 24,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob ra- diação CuKα.
[0211] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsul- fonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, em que o ângulo de difração 2θ, espaça- mento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: 2θ (°) Espaçamento de Plano de Cristal d (Å) Intensidade (%) 8,3 10,6 83,5 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 16,8 5,3 100,0 18,7 4,8 56,0 21,6 4,1 63,7 23,1 3,9 98,9 24,4 3,7 71,4
[0212] Em algumas modalidades, ângulo de difração 2θ, espaça- mento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)- 2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]ace- tamida com atividade inibidora de PDE4 são mais ou menos como se- gue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 16,8 5,3 100,0 18,7 4,8 56,0 21,6 4,1 63,7 23,1 3,9 98,9 24,4 3,7 71,4
[0213] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, em que o ângulo de difração 2θ, es- paçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difra- ção em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 11,9 7,5 19,8 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4
15,1 5,9 29,7 16,8 5,3 100,0 17,2 5,1 45,1 17,9 5,0 23,1 18,7 4,8 56,0 19,3 4,6 31,9 20,2 4,4 19,8 21,6 4,1 63,7 22,3 4,0 17,6 23,1 3,9 98,9 23,9 3,7 25,3 24,4 3,7 71,4 25,8 3,5 27,5 27,5 3,2 26,4 30,4 2,9 23,1
[0214] Em algumas modalidades, ângulo de difração 2θ, espaça- mento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)- 2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]ace- tamida com atividade inibidora de PDE4 são mais ou menos como se- gue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 11,9 7,5 19,8 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 15,1 5,9 29,7 16,8 5,3 100,0
17,2 5,1 45,1 17,9 5,0 23,1 18,7 4,8 56,0 19,3 4,6 31,9 20,2 4,4 19,8 21,6 4,1 63,7 22,3 4,0 17,6 23,1 3,9 98,9 23,9 3,7 25,3 24,4 3,7 71,4 25,8 3,5 27,5 27,5 3,2 26,4 30,4 2,9 23,1
[0215] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(me- tilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, tendo um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0216] Em algumas modalidades, a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4 tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) sob radiação CuKα substancialmente como mostrado na Fig. 1.
[0217] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para redução de atividade de PDE4, compreendendo adminis- trar uma quantidade terapeuticamente eficaz de forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida ou uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica com-
preendendo forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-meto- xifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol- 1-il]acetamida a um indivíduo com necessidade da mesma, em que a forma de cristal I tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
[0218] A presente invenção será daqui em diante explicada em de- talhes a fim de compreender melhor os aspectos do presente pedido e suas vantagens. No entanto, deve ser compreendido que os exemplos que seguem são não limitantes e apenas ilustrativos de certas modali- dades do presente pedido.
EXEMPLOS Exemplos de Preparação Preparação de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]- 4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida Abreviações CDI: 1,1’-carbonildiimidazol; DCM: diclorometano; THF: tetra-hidrofurano; TFA: ácido trifluoracético; DMAP: 4-(N,N-dimetilamino)piridina; TEA: trietilamina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; DCC: N,N-diciclo-hexil carbodiimida; TBFA: fluoreto de tetrabutilamônio; EDC·HCl: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida; Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonila; MOM: metoximetila;
MEM: metoxietoximetila; MTM: metiltiometila; SEM: 2-(trimetilsilil) etoximetila; TMSE: 2-(trimetilsilil)etila; DIC: N,N’-di-isopropil carbodiimida; HOAt: 1-hidróxi-7-azobenzotriazol; BOP: hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-il-óxi-tri-(dimetilamino) fosfô- nio); Cl-HOBt: 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol; DEPBT: 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-fentriazino-4-ona; HATU: hexafluorfosfato de bis(dimetilamino)metileno-triazol[4,5-B]piri- dino-3-óxido; HBTU: hexafluorfosfato de benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametilureia; HCTU: hexafluorfosfato de 6-clorobenzotriazol-1,1,3,3-tetrametilureia; HOOBt: 3-hidróxi-1,2,3-fentriazino-4(3H)-ona; PiBOP: ácido benzotriazol-1-il-oxi tripirrolidinilfosfino hexafluorfosfó- rico; TATU: tetrafluorborato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrame- tilureia; TBTU: tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilu- reia; OMS: éster do ácido metanossulfônico; OTS: éster do ácido p-toluenossulfônico. Composto 1 4-metóxi-3-etoxibenzaldeído
[0219] A um frasco de três gargalos de 500 ml equipado com um agitador mecânico e um tubo de gás inerte foram adicionados 30,5 g de isovanilina, 55,2 g de carbonato de potássio, 49,9 g de iodoetano e 140 mL de DMF. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em 1400 mL de água, e então a mis- tura resultante foi extraída com acetato de etila (600 mL x 2). As cama- das de acetato de etila foram combinadas. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 saturado (200 mL x 3), 200 mL de água e 200 mL de NaCl saturado, seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para prover um sólido amarelo palha. O sólido foi recristalizado com um solvente misto de acetato de etila e éter de petróleo (1:4) para prover um cristal agulha branco (32,9 g). MS (m/z): 181 [M+1]+. Composto 2 1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil-N-(trimetilsilil)etilamina
[0220] A um frasco de três gargalos de 500 mL equipado com um agitador magnético e um tubo de gás inerte foram adicionados 3,7 g de dimetil sulfona e 160 mL de THF. A mistura foi esfriada para -78ºC e 22 mL de n-butil lítio (solução de n-hexano 2,2 M) foram adicionados em gotas à mistura. Após a adição a mistura foi mantida a -78ºC e agitada por 30 min para obter A. Em um frasco de três gargalos de 250 mL equi- pado com um agitador magnético e um tubo de gás inerte foram adicio- nados 7,1 g de um composto 1a. O frasco foi esfriado em um banho de sal gelado. 43 mL de bis-(trimetilsilil)amida de lítio (solução de THF 1,06M) foram adicionados em gotas ao frasco. Após a adição, a mistura foi agitada por 15 min, e então 10 mL de solução de trifluoreto de boro em éter de dietila foram adicionados em gotas à mistura. A mistura re- sultante foi agitada por 5 min para obter B. B foi transferido para A. A mistura foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente (durante cerca de 1,5 hora). A reação foi extinta com 200 mL de solução de K2CO3 1,6N. A mistura foi agitada por 30 min e então separada. A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 x 3). Todas as ca- madas orgânicas foram combinadas. A fase orgânica resultante foi la- vada com 200 mL de NaCl saturado, seca em MgSO 4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para prover 10 g de um sólido espumante amarelo palha. Composto 3 1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilamina
[0221] A um frasco de gargalo único de 500 mL equipado com um agitador magnético foram adicionados 10 g de composto 2, 100 mL de éter de dietila e 100 ml de HCl 4N. A mistura foi agitada por 30 min em temperatura ambiente e separada. A camada orgânica foi extraída com HCl 4N (100 mL x 3). As camadas aquosas foram combinadas. O pH da fase aquosa foi ajustado para 12 com hidróxido de sódio 4N em um ba- nho gelado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas. A fase orgânica foi lavada com 200 mL de NaCl saturado, seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado, 1,5 g de um sólido branco foi provido após purificado com cromatografia de coluna. 1 H RMN (CDCl3): δ 6,93-6,84 (m, 3H), 4,60 (d, 1H, J=8 Hz), 4,12 (q, 2H, J=4 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,37-3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,86 (s, 2H), 1,48 (t, 3H, J=4 Hz); MS (m/z): 274 [M+1]+; HPLC quiral (isopro- panol/n-hexano/dietilamina=35/65/0,1, coluna Chiralce® OJ-H, 250 × 4,6 mm, 1,0 mL/min, @234 nm): 15,2 min (Isômero R 49,8%), 17,3 min (Isô- mero S, 50,2%). Composto 4a sal de (S)-1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etilamina·N-acetil-L- valina
[0222] A um frasco de gargalo único de 100 mL equipado com um agitador magnético, um condensador de refluxo e um tubo de gás inerte foram adicionados 6,920 g de composto 3, 2,418 g de N-acetil L-valina e 50 mL de metanol anidro. A mistura foi refluxada em um banho de óleo por 1 hora, agitada por 3 horas em temperatura ambiente e filtrada in vacuo para prover um sólido branco. O sólido branco foi adicionado a 25 mL de metanol anidro. A mistura resultante foi refluxada por 1 hora,
agitada em temperatura ambiente por 3 horas e filtrada in vacuo para prover 6,752 g de um sólido branco. Composto 4b (S)-1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil-etilamina)
[0223] A um frasco de gargalo único de 250 mL equipado com um agitador magnético foram adicionados 6,752 g de composto 4a, 150 mL de diclorometano e 150 mL de água. À mistura foi adicionada em gotas solução aquosa de hidróxido de sódio 5% em um banho gelado para ajustar o pH para 11. A mistura resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com 150 mL de diclorometano. As camadas de di- clorometano foram combinadas. A fase orgânica foi lavada com 100 ml de NaCl saturado, seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi eva- porado para dar 2,855 g de um sólido branco (99,0% ee). MS (m/z): 274 [M+1]+; HPLC quiral (isopropanol/n-hexano/dietilamina=35/65/0,1, Chi- ralcel® coluna OJ-H, 250 × 4,6 mm, 1,0 mL/min, @234 nm): 15,2 min (Isômero R, 0,5%), 17,3 min (Isômero S, 99,5%). Composto 5 3,4-dicianotiofeno
[0224] A um frasco de três gargalos de 2000 mL equipado com um agitador magnético, um condensador de refluxo e um tubo de gás inerte foram adicionados 96,8 g de 3,4-dibromotiofeno, 104 g de cianida cu- prosa e 100 mL de DMF seco. A mistura foi aquecida em refluxo por 4 horas e esfriada para a temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada uma solução de 400 g de FeCl3·6H2O em 700 mL de ácido clorídrico 1,7N. A solução de reação foi mantida a 60ºC-70ºC por 30 min. 500 mL de DCM foram adicionados à solução de reação após su- ficientemente esfriados. A mistura resultante foi dividida em várias por- ções. Cada porção é de 300 mL e extraída com DCM (300 mL x 2). Todas as camadas de DCM foram combinadas. O extrato foi dividido em várias porções. Cada porção é de 600 mL e lavada com 6N de ácido clorídrico (50 mL x 2), água, solução aquosa de Na2CO3 saturada e so- lução salina saturada sequencialmente, seca em MgSO4 anidro e fil- trada. O solvente foi evaporado para prover um sólido amarelo. O sólido amarelo foi lavado com um solvente misto de acetato de etila e éter de petróleo (1:1) e filtrado para prover 21 g de um sólido branco. 1H RMN (CDCl3): δ 8,07 (s, 2H). Composto 6 ácido tiofeno-3,4-dicarboxílico
[0225] A um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com um agitador eletromagnético e um condensador de refluxo foram adiciona- dos 15,978 g de composto 5, 43,997 g de hidróxido de potássio e 174 mL de etileno glicol. A mistura foi refluxada por 4 horas. Após esfria- mento, 350 mL de água foram adicionados à mistura de reação. A mis- tura resultante foi extraída com éter de dietila (100 mL x 2). As camadas de éter de dietila foram descartadas. Uma quantidade excessiva de ácido clorídrico concentrado foi adicionada à camada aquosa em um banho gelado para dar um precipitado branco. O precipitado branco foi filtrado e o sólido foi dissolvido em éter de dietila (cerca de 2000 mL). O filtrado foi extraído com éter de dietila (300 mL x 3). Todas as camadas de éter de dietila foram combinadas. A fase orgânica foi seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para dar 15 g de um sólido branco. O sólido branco foi recristalizado com água. 1H RMN (DMSO- d6): δ 10,35 (s amplo, 2H), 8,17 (s, 2H); MS (m/z): 171 [M-1]+. Composto 7 tiofeno[3,4-c]furan-1,3-dicetona
[0226] A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e tubo de seca- gem foram adicionados 15 g de composto 6 e 120 mL de anidrido acé- tico. A mistura foi refluxada por 3 horas. O solvente foi evaporado para prover 13 g de um sólido marrom.
Composto 8 ácido 2-nitrotiofeno-3,4-dicarboxílico
[0227] A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um agitador eletromagnético e um tubo de secagem foram adicionados 40 ml de ácido nítrico fumegante (teor de 95%). O frasco foi esfriado para 0oC-5ºC com um banho gelado. 10 g de composto 7 foram adicionados em porções (1 g para cada porção). Após adição, a mistura foi reagida por 30 min na temperatura atual (um sólido amarelo separado). A mis- tura de reação foi despejada em 80 g de uma mistura de água gelada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). To- das as camadas de acetato de etila foram combinadas. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com 50 mL x 2 de água e solução salina saturada, seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para prover 10 g de um sólido amarelo. MS (m/z): 216 [M-1]+. Composto 9 4-nitrotiofeno[3,4-c]furano-1,3-dicetona
[0228] A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de se- cagem foram adicionados 10 g de composto 8 e 100 ml de anidrido acé- tico. A mistura foi refluxada por 3 horas. O solvente foi evaporado para prover 9 g de um sólido marrom. Composto 10 (S)-1-nitro-5-(1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H-tio- feno[3,4-c]pirrol-4,6-dicetona
[0229] A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um agitador eletromagnético e um tubo de secagem foram adicionados 1,99 g de composto 9, 2,73 g de (S)-1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)- etilamina) (composto 4b) e 100 mL de THF. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. 1,944 g de CDI foi adicio-
nado. A mistura resultante foi refluxada em um banho de óleo por 2 ho- ras. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente ao ar livre. 200 mL de acetato de etila e 150 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída e separada. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de HCl 0,5N, 100 mL de NaCl saturado, então seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado. 3,485 g de um sólido amarelo claro foram providos após purificado com cromatografia de coluna. MS (m/z): 453 [M-1]+. Composto 11 (S)-1-amino-5-(1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H-tiofeno [3,4-c]pirrol-4,6-diona
[0230] A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de se- cagem oram adicionados 2,27 g de (S)-1-nitro-5-(1-(3-etóxi-4-metoxife- nil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H-tifeno[3,4-c]pirrol-4,6-dicetona e 100 mL de THF. A mistura foi aquecida em refluxo. 1,4 g de pó de ferro redutor foi adicionado. A mistura resultante foi refluxada por 2 horas e filtrada in vacuo. O filtrado foi evaporado. 200 mL de acetato de etila e 150 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída e separada. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de água, 100 mL de NaCl saturado, então seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado. 1,53 g de um sólido amarelado-marrom foi dado após purificado com croma- tografia de coluna. MS (m/z): 425 [M+1]+. Composto 12 (S)-N-(5-(1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-4,6-dioxo-5,6-di- hidro-4H-tiofeno [3,4-c]pirrol-1-il)acetamida
[0231] Método I: a um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de secagem foram adicionados 0,1 g de (S)-1-amino-5-(1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H-tiofeno[3,4-c]pirrol-4,6-diona, 0,005 g de DMAP e 10 mL de anidrido acético. A mistura foi aquecida para 60º C e agitada por 6 horas. O solvente foi evaporado. 0,022 g de composto título foi provido após purificado com cromatografia de coluna.
[0232] Método II: a um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com um agitador eletromagnético, um condensador de refluxo e um tubo de secagem foram adicionados 0,1 g de (S)-1-amino-5-(1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-5H-tiofeno[3,4-c]pirrol-4,6-diona e 5 mL de piridina. 0,2 mL de cloreto de acetila foi adicionado em gotas em um banho gelado e agitado por 1 hora em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. 50 mL de acetato de etila e 20 mL de água foram adicio- nados. A mistura foi extraída e separada. A camada orgânica foi lavada com 20 mL de HCl 2N, 20 mL de NaCl saturado, então seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado. 0,083 de composto título foi provido após purificado com cromatografia de coluna. MS (m/z): 465 [M- 1]+. HPLC quiral (álcool anidro/n-hexano/dietilamina=40/60/0,1, coluna chiralcel OJ-H, 250 × 4,6 mm, 1,0 mL/min, @230 nm): 9,8 min (Isômero R, 1,2%), 13,8 min (Isômero S, 98,8%). 1H RMN (CDCl3): δ 9,27 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J=6Hz), 5,81 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz), 4,54 (dd, 1H, J=8Hz, J=11Hz), 4,08 (q, 2H, J=3Hz), 3,84 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H, J=8Hz, J=11Hz), 2,86 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=5Hz). Exemplo 1 Preparação de Forma de Cristal II
[0233] 0,356 g de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida foi dis- solvido em 40 mL de acetato de etila. A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente até completamente dissolvida. Após filtrada, o filtrado foi aquecido para 60ºC e evaporado na mesma temperatura sob a pressão atmosférica para precipitar pós cristalinos. Os pós foram filtrados e se- cos in vacuo para prover 0,190 g de sólido em pó branco (rendimento:
53%), isto é, forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida. Exemplo 2 Difração de raios X em pó (XRPD)
[0234] Os parâmetros experimentais de difração de raios X em pó (XRPD) eram como segue: padrões de difração de raios X em pó (XRPD) foram obtidos pelo difratômetro de raios X em pó Bruker D8 Advance com anodo de Cu (40 mA, 45kV). A faixa de varredura era 2θ = 2-40°, o tamanho da etapa era 0,02º e a taxa de varredura era 8º/min.
[0235] O padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi mostrado na Fig. 1.
[0236] A forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 8,3±0,2°, 11,9±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 15,1±0,2°, 16,8±0,2°, 17,2±0,2°, 17,9±0,2°, 18,7±0,2°, 19,3±0,2°, 20,2±0,2°, 21,6±0,2°, 22,3±0,2°, 23,1±0,2°, 23,9±0,2°, 24,4±0,2°, 25,8±0,2°, 27,5±0,2° e 30,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD), mas não tem nenhum pico de difração óbvio em outros ângulos. Exemplo 3 Teste de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
[0237] Os parâmetros experimentais de calorimetria de varredura diferencial (DSC) foram como segue: a informação de absorção e libe- ração de calor do aquecimento de uma amostra durante processo de aquecimento foi obtida pelo calorímetro de varredura diferencial (DSC) Seiko SII 6220. A taxa de aquecimento era 10ºC/min. Nitrogênio foi usado como gás de proteção.
[0238] A curva de DSC de forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi- 4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi mostrada na Fig. 2.
[0239] A forma de cristal II tinha um pico de fusão endotérmico a 174,2±6°C (ponto de fusão de pico) durante o processo de aquecimento. Exemplo 4 Teste de Análise Termogravimétrica (TGA)
[0240] Os parâmetros experimentais de método de análise termo- gravimérica (TGA) foram como segue: a informação de perda de peso de uma amostra durante processo de aquecimento foi obtida com um detector termogravimétrico (TG) Seiko SII 6200. A taxa de aquecimento foi 10ºC/min. Nitrogênio foi usado como um gás de proteção.
[0241] A curva de TGA de forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi- 4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi mostrada na Fig. 3.
[0242] A perda de peso da forma de cristal II foi 0,3% quando a forma de cristal II foi aquecida para derreter. Nenhum pico de absorção ou liberação de calor foi mostrado antes do derretimento. Isso demons- trou que 0,3% de perda de peso era água ou solvente adsorvido. A forma de cristal II não era um hidrato nem um solvato. Exemplo 5 Espectroscopia de Infravermelho (IR)
[0243] Os parâmetros experimentais de infravermelho foram como segue: PerkinElmer, Spectrum B65.
[0244] A espectroscopia de infravermelho (IR) de forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6- di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 foi mostrada na Fig. 4.
[0245] A posição e a intensidade de pico de absorção da forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida preparada de acordo com o processo no Exemplo 1 em uma espectroscopia de infra- vermelho (IR) foram mais ou menos como segue: Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absorção (cm-1) (%) 3453,2 70,26 3241,43 48,73 3180,17 71,75 3083,24 76,81 3027,45 63,76 3006,17 61,87 2984,61 66,79 2957,88 66,9 2929,86 60,24 2874,13 72,92 2838,3 73,97 1762,16 35,25 1711,28 6,93 1696,91 16,68 1589,87 17,99 1556,49 32,02 1519,41 25,37 1501,04 44,56 1474,83 62,39 1462,27 64,91 1444,23 64,41 1434,62 58,52 1392,39 41,14
Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absorção (cm-1) (%) 1370,64 49,6 1334,38 20,75 1290,88 11,9 1261,44 22,72 1239,78 16,73 1186,33 72,49 1165,47 65,76 1139,31 19,78 1090,26 28,34 1041,96 50,12 1024,97 51,39 1013,68 54,36 987,29 69,86 974,97 54,3 893,33 61,77 884,21 86,94 853,9 63,5 821,41 74,9 807,59 77,16 772,11 68,12 763,87 64,75 733,78 56,35 717,63 35,54 698,77 65,19 645,374 65,19 605,85 69,96 582,92 80,93
Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absorção (cm-1) (%) 560,18 81,03 538,81 63,92 526,24 69,09 511,55 77,6 485,9 62,86 453,09 63,17 Exemplo 6 Estabilidade de Temperatura Alta
[0246] A forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida preparada de acordo com o processo do Exemplo 1 foi posta a 40ºC (temperatura alta). Depois de 1 mês, cromatograma líquido e DSC foram testados. Os resultados de substâncias relevantes e forma de cristal foram mostrados na Tabela 1. Os resultados demonstraram que a forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida tinha boa estabilidade sob condições de temperatura alta. Tabela 1. Resultados de Teste de Estabilidade a 40ºC Teores de Teores de Substân- Forma de Substância Condição de cia Relevante após 1 Forma de Cristal Cristal Relevante no Armazenamento Mês Após 1 Mês Original Dia 0 (%) (%) II 0,10 40°C 0,12 II Exemplo 7 Estabilidade Acelerada
[0247] A forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida preparada de acordo com o processo do Exemplo 1 foi posta em uma caixa de teste de estabilidade a 40ºC e Ur = 75%. Depois de 1 mês,
cromatograma líquido e DSC foram testados. Os resultados de substân- cias relevantes e forma de cristal foram mostrados na Tabela 2. Os re- sultados demonstraram que a forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi- 4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida tinha estabilidade boa sob condições de alta tem- peratura e alta umidade. Tabela 2. Resultados de Teste de Estabilidade sob Condições Acele- radas Teores de Substân- Forma de Teores de Substância cia Relevante no Condição de Forma de Cristal Cristal Relevante após 1 Mês Dia 0 Armazenamento Após 1 Mês Original (%) (%) 40°C II 0,11 0,11 II RH = 75% Exemplo 8 Estabilidade de Iluminação
[0248] A forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida preparada de acordo com o processo do Exemplo 1 foi posta em uma caixa de iluminação de 4500 lux por 1 mês. Cromatograma líquido e DSC foram testados após 1 mês. Os resultados de substâncias rele- vantes e forma de cristal foram mostrados na Tabela 3. Tabela 3. Resultados de Teste de Estabilidade de Iluminação Teores de Substância Teores de Substância Forma de Condições de Forma de Cris- Relevante no Dia 0 Relevante após 1 Cristal Iluminação tal Após 1 Mês (%) Mês (%) II 0,06 4500 lux 0,06 II Exemplo 9 Estabilidade de Moagem
[0249] A forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida preparada de acordo com o processo do Exemplo 1 foi moída em um pilão de vidro por 5 minutos. As amostras moídas foram testadas com XRPD. Os resultados de forma de cristal foram mostrados na Ta- bela 4. Os resultados demonstraram que a forma de cristal II de (S)-N- [5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro- 4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida tinha estabilidade de moagem boa. Tabela 4. Resultados de Resultados de Estabilidade de Moagem Forma de Cristal Após Forma de Cristal Original Maneira de Moagem Moagem Moagem em um pilão de vidro por 5
II II minutos Exemplo 10 Estabilidade de Pressão
[0250] A forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida foi prensada por máquina de prensagem de comprimido com pun- ção único. O diâmetro do comprimido era 6 mm e a dureza era 25-30 N. Teste de DSC foi realizado em pó prensado. Os resultados foram mos- trados na Fig. 5. O resultado demonstrou que a forma de cristal II tinha boa estabilidade. Exemplo 11 Estabilidade de Equilíbrio da Solução de Etanol
[0251] 0,2 g de forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxife- nil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1- il]acetamida foi adicionado a 10 mL de etanol. A mistura foi agitada a 25ºC por 3 horas. A suspensão foi filtrada. Sólido úmido foi seco. Teste de difração de raios X em pó (XRPD) foi realizado em sólido seco. Os resultados de teste de forma de cristal foram mostrados na Tabela 5. Tabela 5. Resultados de Teste de Estabilidade de Cristal em Etanol após Equilíbrio Forma de Cristal Temperatura de Equilí- Tempo de Equilí- Forma de Cristal Após Original brio (°C) brio (h) Equilíbrio II 25 3 II Exemplo 12
Higroscopicidade
[0252] Higroscopicidade de forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3- etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H- tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida foi estudada. A forma de cristal II de (S)- N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hi- dro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida foi posta em um secador con- tendo solução de cloreto de amônio saturada (UR = 80%) até que o peso foi equilibrado. A forma de cristal foi testada com XRPD.
[0253] A forma de cristal II de (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]aceta- mida preparada de acordo com o processo do Exemplo 1 foi testada.
[0254] Os resultados de higroscopicidade foram mostrados na Ta- bela 6. Pode ser compreendido com base nos resultados de teste que a forma de cristal II dificilmente absorveu umidade. A forma de cristal não mudou após a forma de cristal II ter sido mantida sob condição de umi- dade de 80%. Tabela 4. Resultados de Teste de Higroscopicidade Forma de Cristal Ori- Absorção de Forma de Cristal Aumento no ginal mAPI (g) Umidade após Absorção de Peso (g) (%) Umidade II 0,497 -0,001 0 II
[0255] Na presente invenção, termos relacionais, tais como primeiro e segundo e similar, são apenas usados para distinguir uma entidade ou operação de uma outra entidade ou operação sem necessariamente exigir ou implicar qualquer tal relação ou ordem real entre tais entidades ou operações.
[0256] A partir do acima será compreendido que, embora modalida- des específicas da presente invenção tenham sido descritas aqui para propósitos ilustrativos, várias modificações ou melhorias podem ser fei- tas por aqueles versados na técnica sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção. Tais variações ou modificações pretendem se encaixar no escopo das reivindicações apensas à mesma.
Claims (29)
1. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida, caracterizada pelo fato de que tem picos característi- cos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
2. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida, caracterizada pelo fato de que tem picos característi- cos em ângulos de difração 2θ de 8,3±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 16,8±0,2°, 18,7±0,2°, 21,6±0,2°, 23,1±0,2° e 24,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
3. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida, caracterizada pelo fato de que o ângulo de difração 2θ, espaçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 16,8 5,3 100,0 18,7 4,8 56,0 21,6 4,1 63,7 23,1 3,9 98,9 24,4 3,7 71,4
4. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida, caracterizada pelo fato de que o ângulo de difração 2θ, espaçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 11,9 7,5 19,8 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 15,1 5,9 29,7 16,8 5,3 100,0 17,2 5,1 45,1 17,9 5,0 23,1 18,7 4,8 56,0 19,3 4,6 31,9 20,2 4,4 19,8 21,6 4,1 63,7 22,3 4,0 17,6 23,1 3,9 98,9 23,9 3,7 25,3 24,4 3,7 71,4 25,8 3,5 27,5 27,5 3,2 26,4 30,4 2,9 23,1
5. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir-
rol-1-il]acetamida, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de di- fração de raios X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Fig. 1.
6. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que tem um pico endométrico em cerca de 174,2°C quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
7. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que tem um pico de absorção de calor em 174,2±6°C quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
8. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que tem uma curva DSC substancialmente como mostrado na Fig. 2 quando submetida à análise térmica usando calorimetria de varredura diferencial (DSC).
9. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que tem uma curva de TGA substancial- mente como mostrado na Fig. 3 quando submetida à análise térmica usando análise termogravimétrica (TGA).
10. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 9, caracterizada pelo fato de que a posição e Intensidade de Pico de Absorção da forma de cristal II em uma espectroscopia de infravermelho (IR) são mais ou menos como segue: Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absor- (cm-1) ção (%) 3453,2 70,26 3241,43 48,73 3180,17 71,75 3083,24 76,81 3027,45 63,76 3006,17 61,87 2984,61 66,79 2957,88 66,9 2929,86 60,24 2874,13 72,92 2838,3 73,97 1762,16 35,25 1711,28 6,93 1696,91 16,68 1589,87 17,99 1556,49 32,02 1519,41 25,37 1501,04 44,56 1474,83 62,39 1462,27 64,91 1444,23 64,41 1434,62 58,52 1392,39 41,14 1370,64 49,6
Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absor- (cm-1) ção (%) 1334,38 20,75 1290,88 11,9 1261,44 22,72 1239,78 16,73 1186,33 72,49 1165,47 65,76 1139,31 19,78 1090,26 28,34 1041,96 50,12 1024,97 51,39 1013,68 54,36 987,29 69,86 974,97 54,3 893,33 61,77 884,21 86,94 853,9 63,5 821,41 74,9 807,59 77,16 772,11 68,12 763,87 64,75 733,78 56,35 717,63 35,54 698,77 65,19 645,374 65,19 605,85 69,96 582,92 80,93 560,18 81,03
Posição de Pico de Absorção Intensidade de Pico de Absor- (cm-1) ção (%) 538,81 63,92 526,24 69,09 511,55 77,6 485,9 62,86 453,09 63,17
11. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que tem uma espectroscopia de infra- vermelho (IR) substancialmente como mostrado na Fig. 4.
12. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é substancialmente livre de sol- vente.
13. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é substancialmente livre de água.
14. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato que é substancialmente pura.
15. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato que é livre de solvente e água.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende a forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-me- toxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pir- rol-1-il]acetamida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitá- vel.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que é formulada como comprimido, solu- ção, grânulo, emplastro, unguento, gel, cápsula, aerossol ou supositório administrado por meio de via parenteral, transdermal, mucosal, nasal, bucal, sublingual ou oral.
18. Processo para preparação de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato que compreende (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6- dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida em acetato de etila para obter a forma de cristal II.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato que compreende: dissolver (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida em acetonitrila até completamente dissolvida; e filtragem e esfriamento do filtrado para precipitar a forma de cristal I.
20. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada com a enzima PDE4, preferivelmente mediada por enzima PDE4, caracterizado pelo fato que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de cristal II de com- posto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-
5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida como definida em qual- quer uma das reivindicações 1 a 15 ou uma quantidade terapeutica- mente eficaz da composição farmacêutica compreendendo a Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfo- nil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida como definida na reivindicação 16 ou 17 a um indivíduo com necessidade da mesma.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero, preferivelmente um ser hu- mano.
22. Método de acordo com a reivindicação 20 ou 21, carac- terizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição infecciosa, uma doença ou condição imune e uma doença ou condição de câncer.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é seleci- onada do grupo consistindo em carcinoma de cabeça, carcinoma de ti- reoide, carcinoma de pescoço, câncer do olho, câncer de pele, câncer oral, câncer de garganta, câncer de esôfago, câncer de mama, câncer de osso, leucemia, mieloma, câncer de pulmão, câncer de cólon, carci- noma de sigmoide, câncer retal, câncer gástrico, câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de rim, câncer de fígado, cân- cer pancreático, câncer de cérebro, câncer intestinal, câncer de cora- ção, carcinoma adrenal, câncer de tecido subcutâneo, câncer do nó lin- fático, melanoma maligno, glioma maligno, HIV, hepatite, síndrome do desconforto respiratório agudo, doença de absorção óssea, doença pul- monar obstrutiva crônica, pneumonia crônica, dermatite, doença infla- matória da pele, dermatite atópica, fibrose cística, choque séptico, pie-
mia, choque endotóxico, choque dinâmico de sangue, síndrome da do- ença séptica, lesão isquêmica por reperfusão, meningite, psoríase, do- ença de fibrose, caquexia, rejeição de enxerto de doença enxerto versus hospedeiro, doença de autoimunidade, espondilite reumatoide, sintoma de artrite (tai como artrite reumatoide ou osteoartrite), osteoporose, do- ença de Crohn, colite ulcerativa, enterite, esclerose múltipla, lúpus eri- tematoso sistêmico, eritema nodoso leproso de lepra (ENL), dano por radiação, asma, lesão pulmonar enriquecida em oxigênio, infecções por micro-organismos e síndrome de infecção por micro-organismos.
24. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato que tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de cerca de 8,3°, 13,8°, 14,5°, 16,8°, 18,7°, 21,6°, 23,1° e 24,4° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
25. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfona)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato que tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 8,3±0,2°, 13,8±0,2°, 14,5±0,2°, 16,8±0,2°, 18,7±0,2°, 21,6±0,2°, 23,1±0,2° e 24,4±0,2° em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD).
26. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato que o ângulo de difração 2θ, espaçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: 2θ (°) Espaçamento de Plano de Cristal d (Å) Intensidade (%) 8,3 10,6 83,5
13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 16,8 5,3 100,0 18,7 4,8 56,0 21,6 4,1 63,7 23,1 3,9 98,9 24,4 3,7 71,4
27. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato que o ângulo de difração 2θ, espaçamento de plano de cristal d e intensidade relativa de pico de difração em um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) são mais ou menos como segue: Espaçamento de Plano Intensidade 2θ (°) de Cristal d (Å) (%) 8,3 10,6 83,5 11,9 7,5 19,8 13,8 6,4 57,1 14,5 6,1 60,4 15,1 5,9 29,7 16,8 5,3 100,0 17,2 5,1 45,1 17,9 5,0 23,1 18,7 4,8 56,0 19,3 4,6 31,9 20,2 4,4 19,8 21,6 4,1 63,7 22,3 4,0 17,6 23,1 3,9 98,9 23,9 3,7 25,3
24,4 3,7 71,4 25,8 3,5 27,5 27,5 3,2 26,4 30,4 2,9 23,1
28. Forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato que tem um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) subs- tancialmente como mostrado na Fig. 1.
29. Método para redução de atividade de PD4, caracterizado pelo fato que compreende administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma forma de cristal II de composto (S)-N-[5-[1-(3-etóxi- 4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro-4H-tieno[3,4- c]pirrol-1-il]acetamida como definida em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15 ou uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica compreendendo a Forma de cristal II do composto (S)-N- [5-[1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-4,6-dioxo-5,6-di-hidro- 4H-tieno[3,4-c]pirrol-1-il]acetamida como definida na reivindicação 16 ou 17 a um indivíduo com necessidade da mesma.
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