CN110437249A - 噻吩衍生物的晶型 - Google Patents
噻吩衍生物的晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110437249A CN110437249A CN201910364369.3A CN201910364369A CN110437249A CN 110437249 A CN110437249 A CN 110437249A CN 201910364369 A CN201910364369 A CN 201910364369A CN 110437249 A CN110437249 A CN 110437249A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- ethyl
- pyrroles
- dioxy
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 257
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title description 11
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 title description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 396
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 231
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 202
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims abstract description 201
- -1 3- ethoxy-4-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 199
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 192
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 143
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 48
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 40
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 40
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims description 36
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 230000002969 morbid Effects 0.000 claims description 26
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 22
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 5
- 206010070517 Type 2 lepra reaction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020717 oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000009125 Sigmoid Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- 201000003825 sigmoid colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 211
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 6
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- NGMWVVJUKUCJDG-DRGVTQIHSA-N CCOC(C=C(C(CS(C)(=O)=O)[C@H](C=CC1)[S+]1N)C=C1)=C1OC Chemical compound CCOC(C=C(C(CS(C)(=O)=O)[C@H](C=CC1)[S+]1N)C=C1)=C1OC NGMWVVJUKUCJDG-DRGVTQIHSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- SIPCFXFCVTUAID-UHFFFAOYSA-N 3-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CSC=1 SIPCFXFCVTUAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVUNLLWWQKILLR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene-3,4-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CSC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O QVUNLLWWQKILLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQBZZQPEHDPFH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1Cl XUQBZZQPEHDPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZKAISLGYPWGEAE-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC.C(C(=C)C)(=O)O Chemical compound C(C)(=O)OC.C(C(=C)C)(=O)O ZKAISLGYPWGEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVZXRMKLNTNJM-FTHMFOOCSA-N CCOC(C=C(C(CS(C)(=O)=O)[C@H](C=CC1)[S+]1[N+]([O-])=O)C=C1)=C1OC Chemical compound CCOC(C=C(C(CS(C)(=O)=O)[C@H](C=CC1)[S+]1[N+]([O-])=O)C=C1)=C1OC UQVZXRMKLNTNJM-FTHMFOOCSA-N 0.000 description 1
- LKMGRNYBXKPEDL-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C=CC(=C1)C(CS(=O)(=O)C)C2C=CC(S2)[N+](=O)[O-])OC Chemical compound CCOC1=C(C=CC(=C1)C(CS(=O)(=O)C)C2C=CC(S2)[N+](=O)[O-])OC LKMGRNYBXKPEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical class [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical class [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- RHFUXPCCELGMFC-UHFFFAOYSA-N n-(6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 RHFUXPCCELGMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940126532 prescription medicine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSLBLMYJYPZTEB-UHFFFAOYSA-N thiophene-3,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CSC=C1C#N JSLBLMYJYPZTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWLLYJRPKYTDF-UHFFFAOYSA-N thiophene-3,4-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CSC=C1C(O)=O ZWWLLYJRPKYTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
Abstract
公开了化合物(S)‑N‑[5‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲砜基)乙基]‑4,6‑二氧‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[3,4‑c]吡咯‑1‑基]乙酰胺的晶型II。
Description
相关申请的引用
本公开要求2018年5月2日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201810407741.X、发明名称为“(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺多晶型物及其制备及应用”的发明专利申请的全部权益，并通过引用的方法将上述发明专利申请的全部内容并入本公开。
领域
本公开大体上涉及有机化学与药物化学领域。
背景
PDE4酶抑制剂在临床表现出对数种炎症性疾病有效，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等。在动物模型上对其他包括关节炎和败血症等在内的多种疾病也有效。
概述
一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
另一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ为8.3±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
再一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
又一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
另一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
再一方面，本公开涉及基本上不含溶剂的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
又一方面，本公开涉及基本上不含水的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
另一方面，本公开涉及基本上纯的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
再一方面，本公开涉及不含溶剂且不含水的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
又一方面，本公开涉及药物组合物，其包含化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述晶型II在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
另一方面，本公开涉及制备化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的方法，其包括：将(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺在乙酸乙酯中结晶，从而得到所述晶型II，其中所述晶型II在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
再一方面，本公开涉及治疗或预防与PDE4酶相关的，优选PDE4酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型Ⅱ或包含化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型Ⅱ的治疗有效量的药物组合物，其中所述晶型II在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
又一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
另一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ为8.3±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
再一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
又一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
另一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
再一方面，本公开涉及降低PDE4酶活性的方法，其包括向需要所述方法的个体给予有效量的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II或包含化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的有效量的药物组合物，其中所述晶型II在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
附图简要说明
图1示出了本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2示出了本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图3示出了本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的热重分析法(TGA)曲线。
图4示出了本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的红外图谱(IR)。
图5示出本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II经压片处理后的DSC曲线。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本公开中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在本公开和所附权利要求书中使用时，除非上下文另有明确规定，否则不带数量指示的单数指称物包括复数指称物。
在整个本说明书中提及的“一实施方案”或“另一实施方案”或“实施方案”或“某些实施方案”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“一实施方案”或“实施方案”或“另一实施方案”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本公开的说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包含“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”的药物组合物包括一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，或两种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
定义
因此，除非另有相反的说明，否则说明书及所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：
在本公开中，术语“本公开的化合物”系指(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺，其具有如下所示的结构：
在本公开中，术语“约”的使用包括和描述了数值或参数本身。例如，“约x”包括和描述了“x”本身。在某某些实施方案中，结合测量使用或用于修饰数值、单位、常数或数值范围时，术语“约”是指+/-5％的变化。
在本公开中，涉及X射线粉末衍射(XRPD)图谱、差示扫描量热法(DSC)曲线、热重分析法(TGA)曲线、红外图谱(IR)时，术语“基本上如……中所示的”表示不必定与本公开中描绘的那些相同的图谱和曲线，但由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限制内。
在本公开中，当提及X射线粉末衍射(XRPD)峰位置时，本公开所用的术语“基本上相同的”意指考虑典型峰位置及强度可变性。举例而言，本领域的技术人员理解，峰位置(2θ)会显示一定的可变性，通常，多达0.1至0.2度，视所用溶剂以及用于量测衍射的装置而定。进而言之，本领域的技术人员理解，相对峰强度会显示仪器间的变异性以及由结晶度、优选定向、所制备的试样表面及本领域的技术人员已知的其它因素造成的变异性，且仅应视为定性测量。
在本公开中，术语“2θ数值”或“2θ”系指基于X射线粉末衍射(XRPD)实验的实验设置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以角2θ(2θ)记录反射的光束。应当理解，本公开所提及具体晶型的具体2θ数值意欲指使用本公开所述的X射线粉末衍射(XRPD)实验条件测量的2θ数值(以度计)。举例而言，如本公开所述，使用CuKα作为辐射源。
在本公开中，为了晶面间距(d-spacing)的目的，术语“约”系指
在本公开中，术语“基本上纯”系指化学纯度和晶型纯度。
在本公开中，术语“基本上不含”系指含有不大于约20％重量比。例如，基本上不含溶剂系指含有不大于约20％重量比的溶剂。基本上不含水系指含有不大于20％重量比的水。
在本公开中，术语“哺乳动物”是指包括例如狗、猫、牛、羊、马和人类等的动物。在某些实施方案中，哺乳动物包括人类。
在本公开中，术语“患者”系指动物(例如，人)、伴侣动物(例如，狗、猫或马)和家畜(例如，牛、猪和羊)。在某些实施方案中，患者是包括雄性和雌性的哺乳动物。在某些实施方案中，患者为人类。
在本公开中，术语“药物可接受的”系指必须与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害的载体、载剂、稀释剂、赋形剂和/或盐。
在本公开中，术语“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。
在本公开中，术语“载体”定义为有利于将化合物的晶型引入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。
在本公开中，术语“药物组合物”系指本公开中所述的化合物的晶型II与通常被本领域所接受的将生物活化化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本公开中，术语“治疗有效量”指改善、减弱或消除特定疾病或病况和特定疾病或病况的症状、或者避免或延迟特定疾病或病况或者特定疾病或病况的症状的发病的化合物的晶型II或化合物的晶型II组合的量。根据化合物的晶型II、疾病状态及其严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等，构成“治疗有效量”的本公开中所述的化合物的晶型II的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本公开中所述的化合物的晶型II的量。
本公开所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退或不进展。
正如本公开所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。
在本公开中，术语“生理可接受的”系指不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
具体实施方式
一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
另一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ为8.3±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
在某些实施方案中，化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ为8.3±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
再一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
在某些实施方案中，化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
又一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
在某些实施方案中，化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
另一方面，本公开涉及化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其具有基本上如图1所示的采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少一个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少两个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少三个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少四个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少五个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少六个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少七个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少八个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少九个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十一个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十二个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十三个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十四个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十五个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十六个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十七个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十八个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有呈现至少十九个基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在约174.2℃处具有吸热峰。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在约174.2℃处具有吸热峰。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在174.2±6℃处具有吸热峰。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在174.2±4℃处具有吸热峰。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在174.2±2℃处具有吸热峰。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在174.2±6℃处具有吸热峰。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在174.2±4℃处具有吸热峰。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在174.2±2℃处具有吸热峰。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有基本上如图2所示的DSC曲线。
在某些实施方案中，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有基本上如图2所示的DSC曲线。
在某些实施方案中，在使用热重分析法(TGA)进行热分析时，以本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有基本上如图3所示的TGA曲线。
在某些实施方案中，在使用热重分析法(TGA)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有基本上如图3所示的TGA曲线。
在某些实施方案中，在红外图谱(IR)中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的吸收峰位置和强度约为：
在某些实施方案中，在红外光谱(IR)中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有基本上如图4所示的红外图谱(IR)。
在某些实施方案中，与其它固态形式的比较，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有以下至少一种有利性质：化学纯度，流动性，溶解度、溶解速率，形态或晶癖，稳定性例如高温稳定性、加速稳定性、光照稳定性、研磨稳定性、压力稳定性、乙醇溶液平衡稳定性、水溶液平衡稳定性，低残留溶剂含量，较低的吸湿性，流动性以及有利的加工和处理特性例如压缩性和堆积密度。
再一方面，本公开涉及基本上不含溶剂的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些是实施方案中，基本上不含溶剂的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约20％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约20％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约10％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约10％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约5％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约5％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约3％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约3％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约1％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约1％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.5％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.5％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.2％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.2％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.1％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.1％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.01％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.01％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.001％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.001％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.0001％重量比的溶剂，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.0001％重量比的溶剂，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，不含溶剂的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，不含溶剂的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
又一方面，本公开涉及基本上不含水的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，基本上不含水的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约20％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约20％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约10％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约10％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约5％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约5％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约3％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约3％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约1％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约1％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.5％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.5％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.2％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.2％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.1％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.1％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.01％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.01％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.001％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.001％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.0001％重量比的水，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有不大于约0.0001％重量比的水，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，不含水的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，不含水的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，在使用热重分析法(TGA)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II加热至熔融失重不大于5.0％，熔化前并未出现任何吸/放热峰，说明不大于5.0％的失重为吸附水或溶剂。
在某些实施方案中，在使用热重分析法(TGA)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II加热至熔融失重不大于3.0％，熔化前并未出现任何吸/放热峰，说明不大于3.0％的失重为吸附水或溶剂。
在某些实施方案中，在使用热重分析法(TGA)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II加热至熔融失重不大于2.0％，熔化前并未出现任何吸/放热峰，说明不大于2.0％的失重为吸附水或溶剂。
在某些实施方案中，在使用热重分析法(TGA)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II加热至熔融失重不大于0.3％，熔化前并未出现任何吸/放热峰，说明不大于0.3％的失重为吸附水或溶剂。
另一方面，本公开涉及基本上纯的本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，基本上纯的本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，基本上纯的本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II包含至少约95％重量比、优选至少约98％重量比、更优选至少约99％重量比的晶型II和小于约5％重量比、优选小于约2％重量比、更优选小于约1％重量比的具有与本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺不同的化学结构的其他化合物。
在某些实施方案中，基本上纯的本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II包括至少约95％重量比、优选至少约98％重量比、更优选至少约99％重量比的晶型II和小于约5％重量比、优选小于约2％重量比、更优选小于约1％重量的本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的任何其他晶型。这意味着本公开的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II含有小于约5％重量比的其他化合物和小于约5％重量比的任何其他形式(也称作“相均匀性”)。
再一方面，本公开涉及不含溶剂且不含水的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，不含溶剂且不含水的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
又一方面，本公开涉及药物组合物，其包含化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述晶型II在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物被制备为胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、凝胶剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
药物组合物
在某些实施方案中，药物组合物包含本公开的化合物的晶型II，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方案中，本公开的化合物的晶型II用于治疗或预防与PDE4酶相关的，优选PDE4酶介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为肠胃途径或非肠胃途径。
在某些实施方案中，本公开的化合物的晶型II用于治疗或预防与PDE4酶相关的，优选PDE4酶介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为口服途径。
在某些实施方案中，本公开的化合物的晶型II用于治疗或预防与PDE4酶相关的，优选PDE4酶介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为经皮途径。
可以以任何合适的形式如片剂、胶囊剂、粉剂、口服溶液、悬浮液、贴剂、膏剂、凝胶剂、或气雾剂等获得本公开中所述的化合物。所述的片剂的示例性实例包括但不限于素片、糖衣片和薄膜衣片。
能够用于本公开的药物组合物中的药物可接受的载体的实例包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗透压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的，并且例如在Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学),18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990))中有描述，本文将其全部内容引入作为参考。
本公开中的药物组合物可以通过任何实现其预期目的的方法被施用。例如，施用可以通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或口含等途径进行。给药途径可以为非肠胃途径、口服途径以及直肠内途径。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重，如果有并行治疗，还取决于并行治疗的种类、治疗的频率，以及所需效果的性质。
合适的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、小丸、糖锭剂(dragee)、半固体制剂、散剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥罨剂、凝胶剂、带剂(tape)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可以根据本领域已知的方法制备。
特别适合口服施用的是普通片剂(素片)、糖衣片、薄膜衣片、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液(juice)或滴剂，适合直肠施用的是栓剂，适合胃肠外施用的是溶液剂，也可以是基于油的溶液或水溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏剂、乳膏剂或散剂。本公开中的产品也可以被冻干，生成的冻干物用于例如制备注射剂。所给出的制剂可以被灭菌和/或包含辅助剂(assistant)，如润湿剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或众多另外的活性成分，例如一种或多种维生素。
在某些实施方案中，本公开中的药物组合物被制备成胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、香料等。例如，可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化剂和混悬剂。
在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、麻油、花生油、大豆可用作混悬剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂；以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。
合适的给药途径可以例如包括口服给药、直肠给药、透膜给药、肠胃外输送、经皮给药、局部给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。化合物也能够在包括储库型注射(depot injections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴片等在内的缓释或控释的剂型中以预先确定的速率进行延长和/或定时、脉冲给药。
本公开中的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等操作方法进行生产。
因此根据本公开，所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法配制，该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使用任何公知的技术、载体和赋形剂。
能够将注射剂制备成下列常规形式：作为溶液或混悬液，在注射前适合制成溶液或混悬液的固体剂型，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，注射剂药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。生理适合的缓冲剂包括但不限于Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
对于口服给药，通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体，能够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取，这样的载体能使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液、溶液、粉剂等。能够通过下述方法获得用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任意研磨所得混合物并且将加工颗粒混合物，如果需要，在加入合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。
能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及诸如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含0.1％-95％的本公开的化合物的晶型II。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含1％-70％的本公开的化合物的晶型II。
在任何情况下，待施用的组合物或制剂将含有一定量的本公开的化合物的晶型II，其量可有效治疗受治疗的受试对象疾病/病况。
另一方面，本公开涉及制备化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的方法，其包括：将(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺在乙酸乙酯中结晶，从而得到所述晶型II，其中所述晶型II在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，将(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于乙酸乙酯中至完全溶解；以及过滤并将滤液升温至60℃，析出(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II。
在某些实施方案中，将(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于乙酸乙酯中，在室温下搅拌全溶；热过滤后，滤液升温至50-70℃，常压等温蒸发至有结晶性粉末析出；过滤并真空干燥得到(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II。
在某些实施方案中，将(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于乙酸乙酯中，在室温下搅拌全溶；热过滤后，滤液升温至60℃，常压等温蒸发至有结晶性粉末析出；过滤并真空干燥得到(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II。
再一方面，本公开涉及治疗或预防与PDE4酶相关的，优选PDE4酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II或包含化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的治疗有效量的药物组合物，其中所述晶型II在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物。
在某些实施方案中，所述个体为人类。
在某些实施方案中，能够用于本公开的疾病或疾病状态的示例性实例包括但不限于炎症性疾病或疾病状态、感染性疾病或疾病状态、免疫类疾病或疾病状态以及癌症类疾病或疾病状态。
在某些实施方案中，能够用于本公开的疾病或疾病状态的示例性实例包括但不限于头部癌、甲状腺癌、颈癌、眼癌、皮肤癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、胸癌、骨癌、血癌、骨髓癌、肺癌、结肠癌、乙状结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肠癌、心脏癌、肾上腺癌、皮下组织癌、淋巴结癌、色素瘤、恶性神经胶质瘤、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合症、骨吸收病、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、皮炎、炎性皮肤病、特异性皮炎、囊性纤维变性、败血症性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力性休克、脓毒病综合症、局部缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维变性疾病、恶病质、移植物抗宿主疾病的移植排斥、自身免疫病、类风湿性脊椎炎、关节炎病症(如类风湿性关节炎或骨关节炎)、骨质疏松症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、多发性硬化病、系统性红斑狼疮、麻风病中的麻风性结节性红斑(ENL)、辐射损伤、哮喘、富氧性肺损伤、微生物感染和微生物感染综合症。
在某些实施方案中，治疗或预防与PED4酶相关的，优选PED4酶介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-10g的本公开的化合物的晶型II。
在某些实施方案中，治疗或预防与PED4酶相关的，优选PED4酶介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予10mg-3000mg的本公开的化合物的晶型II。
在某些实施方案中，治疗或预防与PED4酶相关的，优选PED4酶介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-200mg的本公开的晶型II。
在某些实施方案中，治疗或预防与PED4酶相关的，优选PED4酶介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg、5mg、10mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、90mg、100mg、120mg、150mg、或200mg的本公开的化合物的晶型II。
给药方法
可将本公开的至少一种化合物的晶型II或包含至少一种本公开的化合物的晶型II的药物组合物以任何适宜系统的和/或局部的输送本公开的化合物的晶型II的任何方法进行的方法对患者进行给药。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类形式进行给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等方式进行给药；(c)经皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、肌内注射、皮内注射、眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等进行给药，包括输液泵输送；(d)诸如直接在肾脏区域或心脏区域中进行注射的局部(locally)给药，例如通过储库型植入；以及(e)局部(topically)给药；如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是本公开中所述的化合物的晶型II与活组织接触。例如经皮给药，该给药包括以软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、混悬剂、乳剂或其它这类形式进行给药。
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、适当医药赋形剂及与将化合物的晶型传递至有需要的对象有关的其它事项。
适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其预期效果的组合物。本公开中所述的药物组合物的治疗有效量所需的剂量取决于给药途径、包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但是这将取决于下列因素：体重、饮食、同时的药物治疗以及其它医学领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效阻止、减轻或改善疾病症状，或延长接受治疗个体寿命的化合物的晶型的量。本领域技术人员的实际能力可很好地确定治疗有效量，特别是按照本公开所提供的详细公开。
正如本领域技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式的变化将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物的种类、所使用的具体化合物的晶型以及所使用的这些化合物的晶型的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的，即达到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。通常，以较低剂量水平开始进行产物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直至达到所期望的效果。或者，采用已确立的药理学方法，能够使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人动物研究中，潜在产物的应用以较高剂量水平开始，随着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。取决于预期效果和治疗适应症，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可为约10μg/kg体重至1000mg/kg体重，在某些实施方案中为约100μg/kg体重至300mg/kg体重。或者，正如本领域技术人员所理解的，剂量可基于患者的体表面积并且按照其计算。
各医师能够根据患者的状况来选择本公开中所述的药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5mg/kg至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可在一天或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。在化合物的晶型的人用剂量因至少某些条件已确立的情况下，本公开将使用那些相同的剂量，或剂量范围为约0.1％至500％的确定的人用剂量，在某些实施方案中剂量范围为25％至250％已确定的人用剂量。在没有确定的人用剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，适宜的人用剂量能够从半数有效量或感染剂量中位数数值，或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断，正如在动物中的毒性研究和效能研究所定量化的。
应当指出，由于毒性和器官功能障碍，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。在所关注病症的治疗中给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而变化。例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重、以及反应的变化而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。
虽然可基于逐一的药物分析(drug-by-drug)可决定确切的剂量，但是在大多数情况下，能够就药剂进行某些概括。成人患者的日给药方案为，例如口服剂量为0.1mg至2000mg各活性成分，在某些实施方案中为1mg至2000mg各活性成分，例如5mg至1500mg各活性成分。在其它实施方案中，所使用的各活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至1000mg，在某些实施方案中为0.1mg至1000mg，例如1mg至800mg。在给予药物可接受盐的情况下，可按照游离碱来计算剂量。在某些实施方案中，每日1至4次将所述组合物进行给药。或者，本公开中所述的组合物可通过连续的静脉输注进行给药，在某些实施方案中以每日高达2000mg的各活性成分的剂量进行给药。正如本领域技术人员所理解的，在某些情形中，为了有效且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染，以超过或远远超过上述剂量范围的量给予本公开中所述的化合物是必要的。在某些实施方案中，将所述化合物在连续治疗期间进行给药，例如一周或数周、或数月或数年。
可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。每种化合物的MEC不同，但是能够从体外数据评估MEC。达到MEC的所需剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC(高效液相色谱)测定或生物测定来确定血浆浓度。
使用MEC值还能够测定用药间隔。应使用在10-90％的时间内、在某些实施方案中在30-90％的时间内、以及在某些实施方案中在50-90％的时间内将血浆水平维持在MEC以上的治疗方案对组合物进行给药。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。
当然，被给药的组合物的量取决于待治疗的个体，取决于所述个体的体重、痛苦的严重性、给药方式以及开处方医师的判断。
使用已知的方法能够对本公开中所述的化合物的效能和毒性进行评估。例如，通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某些化学部分的该化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系并且在某些实施方案中为人的细胞系。这类研究的结果通常可预测诸如哺乳动物等的动物体内的毒性，或更具体地，可预测人体内的毒性。或者，使用已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、家兔或猴等动物模型中的毒性。使用若干公认的方法，例如体外方法、动物模型或人体临床试验，可确定特定化合物的效能。几乎对每类疾病状态都存在着公认的体外模型，该疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫机能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状态的化学药物的效能。当选择模型测定效能时，技术人员能够在本领域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。
如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可带有给药说明书。所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意事项，该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给药。这类注意事项，例如，可以是由国家食品药品监督管理总局或美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品说明书。还可以在合适的容器中制备、放置在相容的药物载体中组方的包含本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐在内的组合物，并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。
又一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
在某些实施方案中，具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
另一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ为8.3±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
在某些实施方案中，具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ为8.3±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
再一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
在某些实施方案中，具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
又一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
在某些实施方案中，具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
另一方面，本公开涉及具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在某些实施方案中，具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其具有基本上如图1所示的采用CuKα辐射条件下的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
再一方面，本公开涉及降低PDE4酶活性的方法，其包括向需要所述方法的个体给予有效量的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II或包含化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的有效量的药物组合物，其中所述晶型II在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本申请的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本申请的某些实施方案。
实施例
制备实施例
(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的制备
缩写语
CDI：1,1’-羰基二咪唑；DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；DMAP：4-(N,N-二甲基胺基)吡啶；TEA：三乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；DCC：N,N-二环己基碳二亚胺；TBFA：四丁基氟化铵；EDC·HCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc：9-芴甲氧羰基；MOM：甲氧甲基；MEM：甲氧基乙氧基甲基；MTM：甲硫基甲基；SEM：2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；TMSE：2-(三甲基硅基)乙基；DIC：N,N’-二异丙基碳化二亚胺；HOAt：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；BOP：卡特缩合剂(苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)；Cl-HOBt：6-氯-1-羟基苯并三氮唑；DEPBT：3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮；HATU：双(二甲基氨基)甲叉-三唑[4,5-B]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐；HBTU：苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；HCTU：6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯；HOOBt：3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮；PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；TATU：O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯；TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯；OMS：甲磺酸酯基；OTS：对甲苯磺酸酯基。
化合物1
4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛
在装有机械搅拌和惰性气体导管的500ml三口瓶中加入30.5克异香兰素，55.2克碳酸钾，49.9克碘乙烷，140mlDMF，室温搅拌过夜。倾倒入1400ml水中，用乙酸乙酯萃取2次，每次600ml。合并乙酸乙酯层，用饱和Na2CO3洗3次，每次200ml，200ml水洗，200ml饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色固体，用乙酸乙酯：石油醚＝1：4的混合溶剂重结晶，得白色针状晶体32.9克。MS(m/z)：181[M+1]+。
化合物2
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)-N-(三甲基硅基)乙胺
在装有磁力搅拌和惰性气体导管的500ml三口瓶中加入3.7克二甲砜，160ml THF，冷却至-78℃，滴加22ml正丁基锂(2.2M正己烷溶液)，滴完后保持-78℃搅拌30分钟，得A。在装有磁力搅拌和惰性气体导管的250ml三口瓶中加入7.1克化合物1，冰盐浴冷却，滴加43ml双三甲基硅基氨基锂(1.06M THF溶液)，滴完后搅拌15分钟，滴加10ml三氟化硼乙醚溶液，滴完后搅拌5分钟，得B。将B转移入A中，转移后缓慢升温至室温(约1.5小时)，加入200ml1.6NK2CO3溶液淬灭反应，搅拌30分钟后分液，水层再用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并所有有机层，200ml饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色泡沫状固体10克。
化合物3
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙胺
在装有磁力搅拌的500ml单口瓶中加入10克化合物2，100ml乙醚，100ml 4N HCl，室温搅拌30分钟，分液，有机层用4NHCl萃取3次，每次100ml，合并水层，冰浴下用4N NaOH调节pH＝12，用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并有机层，200ml饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体1.5克。1H NMR(CDCl3)：δ6.93-6.84(m,3H)，4.60(d,1H,J＝8Hz)，4.12(q,2H,J＝4Hz)，3.87(s,3H)，3.37-3.21(m,2H),2.92(s,3H)，1.86(s,2H)，1.48(t,3H,J＝4Hz)；MS(m/z)：274[M+1]+；手性HPLC(异丙醇/正己烷/二乙胺＝35/65/0.1， OJ-H柱，250×4.6mm，1.0mL/min，@234nm)：15.2min(R-isomer,49.8％),17.3min(S-isomer,50.2％)。
化合物4a
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙胺·N-乙酰基-L-缬氨酸盐
在装有磁力搅拌、回流冷凝装置和惰性气体导管的100ml单口瓶中加入6.920克化合物3，2.418克N-乙酰基L-缬氨酸，50ml无水甲醇，加热回流1小时，室温搅拌3小时，抽滤，得白色固体，将此固体再加入无水甲醇25ml回流1小时，室温搅拌3小时，抽滤，得白色固体6.752克。
化合物4b
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)-乙胺
在装有磁力搅拌的250ml单口瓶中加入6.752克化合物4a，150ml二氯甲烷和150ml水，冰浴下滴加5％NaOH水溶液，调节pH＝11，分液，水层再用150ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，100ml饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体2.855克(99.0％ee)。MS(m/z)：274[M+1]+；手性HPLC(异丙醇/正己烷/二乙胺＝35/65/0.1， OJ-H柱，250×4.6mm，1.0mL/min，@234nm)：15.2min(R-isomer,0.5％),17.3min(S-isomer,99.5％)。
化合物5
3,4-二氰基噻吩
在装有机械搅拌、回流冷凝装置和惰性气体导管的2000ml三口瓶中加入96.8克3,4-二溴噻吩、104克氰化亚铜和100ml干燥的DMF，加热回流4小时后，冷却至室温，向反应液中加入400克FeCl3·6H2O溶在700ml 1.7N盐酸中的溶液，并维持在60-70℃反应30分钟，充分冷却后加入500ml DCM。将所得反应混合物分成300ml一份，用DCM(300ml×2)萃取，合并所有DCM层。将萃取液分成600ml一份，依次用50ml×2 6N的盐酸、水、饱和Na2CO3水溶液及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯：石油醚＝1：1的混合溶剂洗涤，过滤得白色固体21g。1H NMR(CDCl3)：δ8.07(s,2H)。
化合物6
噻吩-3,4-二羧酸
在装有电磁搅拌和回流冷凝装置的500ml圆底烧瓶中，加入15.978克化合物5、43.997克KOH及174ml乙二醇，回流4小时。待冷却后，向反应混合物中加350ml水，用乙醚(100ml×2)萃取，弃去乙醚层，在冰浴冷却下向水层加入过量的浓盐酸直到出现白色沉淀，过滤后将固体溶解于乙醚中(大约需要2000ml)，滤液用乙醚(300ml×3)萃取，合并所有乙醚层，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体15克，用水重结晶。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.35(brs,2H)，8.17(s,2H)；MS(m/z)：171[M-1]+。
化合物7
噻吩[3,4-c]呋喃-1,3-二酮
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中，加入15克化合物6和120ml乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得褐色固体13克。
化合物8
2-硝基噻吩-3,4-二羧酸
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入40ml发烟硝酸(含量95％)，用冰浴将其冷却至0-5℃，分批(每次1克)加入10克化合物7，加完后，在此温度下反应30分钟(有黄色固体析出)。将反应混合物倒入80克冰水混合液中，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并所有乙酸乙酯层，依次用50ml×2水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得黄色固体10g。MS(m/z)：216[M-1]+。
化合物9
4-硝基噻吩[3,4-c]呋喃-1,3-二酮
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入10克化合物8和100ml乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得褐色固体9克。
化合物10
(S)-1-硝基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入1.99克4-硝基噻吩[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(化合物9)，2.73克(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)-乙胺(化合物4b)，100ml THF，室温搅拌过夜。加入1.944克CDI，油浴回流2小时。晾至室温，加入200ml乙酸乙酯和150ml水，萃取，分液，有机层用100ml 0.5N HCl洗，100ml饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得淡黄色固体3.485克。MS(m/z)：453[M-1]+。
化合物11
(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中加入2.27克(S)-1-硝基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮和100ml THF，加热回流，加入1.4克还原铁粉，回流2小时。抽滤，滤液蒸干，加入200ml乙酸乙酯和150ml水，萃取，分液，有机层用100ml水洗，100ml饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得黄褐色固体1.53克。MS(m/z)：425[M+1]+。
化合物12
(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
方法一：在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入0.1克(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮和0.005克DMAP，10ml乙酸酐，加热至60℃，搅拌6小时。蒸干溶剂，柱色谱纯化后得标题化合物0.022克。
方法二：在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入0.1克(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮和5ml吡啶，冰浴下滴加0.2ml乙酰氯，室温搅拌1小时。蒸干溶剂，加入50ml乙酸乙酯和20ml水，萃取，分液，有机层用20ml 2N HCl洗，20ml饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得标题化合物0.083克。MS(m/z)：465[M-1]+；手性HPLC(无水乙醇/正己烷/二乙胺＝40/60/0.1， OJ-H柱，250×4.6mm，1.0mL/min，@230nm)：9.8min(R-isomer,1.2％),13.8min(S-isomer,98.8％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.27(s,1H)，7.30(s,1H)，7.07(s,1H)，7.05(s,1H)，6.81(d,1H,J＝6Hz)，5.81(dd,1H,J＝3Hz,J＝7Hz)，4.54(dd,1H,J＝8Hz,J＝11Hz)，4.08(q,2H,J＝3Hz)，3.84(s,3H)，3.73(dd,1H,J＝8Hz,J＝11Hz)，2.86(s,3H)，2.27(s,3H)，1.45(t,3H,J＝5Hz)。
实施例1
晶型II的制备
将0.356g(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于40mL乙酸乙酯中，室温搅拌全溶。过滤后，滤液升温至60℃，常压等温蒸发至有结晶性粉末析出。过滤并真空干燥得到白色固体粉末0.190g(收率53％)，即为(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II。
实施例2
X射线粉末衍射(XRPD)
X射线粉末衍射(XRPD)测试参数如下：使用配置了Cu阳极(40mA,45kV)、布鲁克D8Advance X射线粉末衍射仪获得X射线粉末衍射(XRPD)图谱。扫描范围为2-Theta＝2-40°，步长为0.02°，扫描速率8°/分钟。
根据实施例1所述方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示。
(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在8.3±0.2°、11.9±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、16.8±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、20.2±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.8±0.2°、27.5±0.2°、30.4±0.2°具有特征峰，在其他角度无明显衍射峰。
实施例3
差示扫描量热法(DSC)测试
差示扫描量热法(DSC)测试参数如下：使用日本精工，SII 6220差示扫描量热仪(DSC)获得升温过程样品吸放热信息。升温速率为10℃/min，氮气保护。
根据实施例1所述方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其DSC曲线如图2所示。
晶型II在升温过程中在174.2±6℃(峰值熔点)处具有一个吸热熔融峰。
实施例4
热重分析法(TGA)测试
热重分析法(TGA)测试参数如下：使用日本精工，SII 6200热重检测仪(TG)获得升温过程样品失重信息。升温速率为10℃/min，氮气保护。
根据实施例1所述方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其TGA曲线如图3所示。
晶型II加热至熔融失重0.3％。熔化前并未出现任何吸放热峰，说明0.3％的失重为吸附水或溶剂。晶型II既非水合物，亦非溶剂化物。
实施例5
红外图谱(IR)
红外测试参数如下：测试仪器为PerkinElmer,Spectrum65。
根据实施例1所述方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其红外图谱(IR)如图4所示。
根据实施例1所述方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在红外图谱(IR)中，吸收峰位置和强度约为：
实施例6
高温稳定性
将根据实施例1所述的方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II置于40℃密闭烘箱内，1个月取出进行液相色谱与DSC测试。有关物质与晶型结果如表1所示。由试验结果可知，(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有良好的高温稳定性。
表1. 40℃稳定性试验结果
实施例7
加速稳定性
将根据实施例1所述的方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II样品置于40℃，RH＝75％的稳定性试验箱内，1个月取出进行液相色谱与DSC测试。有关物质与晶型结果如表2所示。由试验结果可知，(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有良好的高温高湿稳定性。
表2.加速条件稳定性试验结果
实施例8
光照稳定性
将根据实施例1所述的方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II置于4500lux光照箱内，1个月取出进行DSC测试。有关物质与晶型结果如表3所示。
表3.光照稳定性试验结果
| 原晶型 | 光照条件 | 1个月保存后晶型 |
| II | 4500lux | II |
实施例9
研磨稳定性
将根据实施例1所述的方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II置于玻璃研钵中研磨5分钟，将研磨后样品进行XRPD测试。晶型结果如表4所示。结果表明，(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II具有良好的研磨稳定性。
表4.研磨稳定性试验结果
| 原晶型 | 研磨方式 | 研磨后晶型 |
| II | 玻璃研钵研磨5分钟 | II |
实施例10
压力稳定性
运用单冲压片机对(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II压片。片剂直径6mm，硬度为25-30牛。将压片后粉末进行DSC测试，结果如图5所示。结果表明，晶型II具有良好的稳定性。
实施例11
乙醇溶液平衡稳定性
将0.2g(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II加入10mL乙醇中，并于25℃下等温搅拌3小时。混悬液过滤，湿固相干燥后进行X射线粉末衍射(XRPD)测试。晶型结果如表5所示。
表5.乙醇平衡晶型稳定性试验结果
| 原晶型 | 平衡温度(℃) | 平衡时间(h) | 平衡后晶型 |
| II | 25 | 3 | II |
实施例12
吸湿性
对(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II进行吸湿性研究。在盛有饱和氯化铵水溶液(RH＝80％)的干燥器中保存至重量平衡后测定吸湿量，并用XRPD检测晶型。
使用根据实施例1所述方法制备的(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II进行测试。
晶型II的引湿性试验结果如表6所示。由试验结果可知，晶型II几乎不吸湿。晶型II在80％湿度条件下保存后晶型不发生变化。
表6.引湿性试验结果
| 原晶型 | mAPI(g) | 增重量(g) | 吸湿量(％) | 吸湿后晶型 |
| II | 0.497 | -0.001 | 0 | II |
在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。
Claims (29)
1.化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
2.化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ为8.3±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
3.化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
4.化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
5.化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，其在约174.2℃处具有吸热峰。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，其在174.2±6℃处具有吸热峰。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析时，其具有基本上如图2所示的DSC曲线。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在使用热重分析法(TGA)进行热分析时，其具有基本上如图3所示的TGA曲线。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在红外图谱(IR)中，其吸收峰位置和强度约为：
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在红外光谱(IR)中，其具有基本上如图4所示的红外图谱(IR)。
12.基本上不含溶剂的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II。
13.基本上不含水的权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II。
14.基本上纯的权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II。
15.不含溶剂且不含水的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II。
16.药物组合物，其包含权利要求1至15所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其被制备为胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、凝胶剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
18.制备权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II的方法，其包括：将(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺在乙酸乙酯中结晶，从而得到所述晶型II。
19.如权利要求18所述的方法，其包括：
将(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺溶于乙酸乙酯中至完全溶解；以及
过滤并将滤液升温至50-70℃，析出所述晶型II。
20.权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在制备用于治疗或预防与PDE4酶相关的，优选PDE4酶介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述个体为哺乳动物，优选人类。
22.如权利要求20或21所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自炎症性疾病或疾病状态、感染性疾病或疾病状态、免疫类疾病或疾病状态以及癌症类疾病或疾病状态。
23.如权利要求20至22中任一权利要求所述的用途，其中所述头部癌、甲状腺癌、颈癌、眼癌、皮肤癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、胸癌、骨癌、血癌、骨髓癌、肺癌、结肠癌、乙状结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肠癌、心脏癌、肾上腺癌、皮下组织癌、淋巴结癌、色素瘤、恶性神经胶质瘤、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合症、骨吸收病、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、皮炎、炎性皮肤病、特异性皮炎、囊性纤维变性、败血症性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力性休克、脓毒病综合症、局部缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维变性疾病、恶病质、移植物抗宿主疾病的移植排斥、自身免疫病、类风湿性脊椎炎、关节炎病症(如类风湿性关节炎或骨关节炎)、骨质疏松症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、多发性硬化病、系统性红斑狼疮、麻风病中的麻风性结节性红斑(ENL)、辐射损伤、哮喘、富氧性肺损伤、微生物感染和微生物感染综合症。
24.具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ约为8.3°、13.8°、14.5°、16.8°、18.7°、21.6°、23.1°、24.4°处具有特征峰。
25.具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其在衍射角2θ为8.3±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、21.6±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°处具有特征峰。
26.具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
27.具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，在X射线粉末衍射(XRPD)图谱中，其衍射角2θ、晶面间距d、衍射峰相对强度约为：
28.具有PDE4酶抑制活性的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
29.权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的晶型II在制备用于降低PDE4酶活性的药物中用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310699133.1A CN116854705A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810407741X | 2018-05-02 | ||
| CN201810407741 | 2018-05-02 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310699133.1A Division CN116854705A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110437249A true CN110437249A (zh) | 2019-11-12 |
| CN110437249B CN110437249B (zh) | 2023-07-21 |
Family
ID=68386284
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310651520.8A Pending CN116813637A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN201910364512.9A Active CN110437250B (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN201910365332.2A Active CN110437251B (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN201910364369.3A Active CN110437249B (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN202310657955.3A Pending CN116947878A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN202310699133.1A Pending CN116854705A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN202310701814.7A Pending CN116836178A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310651520.8A Pending CN116813637A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN201910364512.9A Active CN110437250B (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN201910365332.2A Active CN110437251B (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310657955.3A Pending CN116947878A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN202310699133.1A Pending CN116854705A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
| CN202310701814.7A Pending CN116836178A (zh) | 2018-05-02 | 2019-04-30 | 噻吩衍生物的晶型 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20210139498A1 (zh) |
| EP (5) | EP3789387B1 (zh) |
| JP (5) | JP7481263B2 (zh) |
| KR (4) | KR20210022557A (zh) |
| CN (7) | CN116813637A (zh) |
| AU (4) | AU2019263865B2 (zh) |
| BR (4) | BR112020022186A2 (zh) |
| CA (5) | CA3098931C (zh) |
| WO (4) | WO2019210864A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3098931C (en) * | 2018-05-02 | 2023-10-24 | Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal forms of thiophene derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101885731A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-11-17 | 天津和美生物技术有限公司 | 噻吩衍生物 |
| US20180354967A1 (en) * | 2017-06-13 | 2018-12-13 | Biotheryx, Inc. | Bicylic compounds and methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| CN101186612B (zh) | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
| RU2663617C1 (ru) * | 2014-07-18 | 2018-08-07 | Грин Кросс Корпорейшн | Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция |
| US11337662B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-05-24 | Trophy | Extra oral dental imaging apparatus with patient positioning accessory detection |
| CA3098931C (en) * | 2018-05-02 | 2023-10-24 | Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal forms of thiophene derivatives |
-
2019
- 2019-04-30 CA CA3098931A patent/CA3098931C/en active Active
- 2019-04-30 CN CN202310651520.8A patent/CN116813637A/zh active Pending
- 2019-04-30 JP JP2020561687A patent/JP7481263B2/ja active Active
- 2019-04-30 KR KR1020207034790A patent/KR20210022557A/ko unknown
- 2019-04-30 KR KR1020207033791A patent/KR20210025001A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-04-30 BR BR112020022186-4A patent/BR112020022186A2/pt unknown
- 2019-04-30 CN CN201910364512.9A patent/CN110437250B/zh active Active
- 2019-04-30 EP EP19795994.3A patent/EP3789387B1/en active Active
- 2019-04-30 CA CA3098927A patent/CA3098927C/en active Active
- 2019-04-30 WO PCT/CN2019/085327 patent/WO2019210864A1/zh unknown
- 2019-04-30 EP EP19796726.8A patent/EP3789388B1/en active Active
- 2019-04-30 BR BR112020021976-2A patent/BR112020021976A2/pt unknown
- 2019-04-30 JP JP2021510509A patent/JP2021522348A/ja active Pending
- 2019-04-30 AU AU2019263865A patent/AU2019263865B2/en active Active
- 2019-04-30 US US17/052,128 patent/US20210139498A1/en active Pending
- 2019-04-30 US US17/052,025 patent/US11274104B2/en active Active
- 2019-04-30 JP JP2021510510A patent/JP2021523935A/ja active Pending
- 2019-04-30 KR KR1020207034757A patent/KR20210022556A/ko unknown
- 2019-04-30 WO PCT/CN2019/085352 patent/WO2019210867A1/zh unknown
- 2019-04-30 EP EP19796979.3A patent/EP3800190A4/en not_active Withdrawn
- 2019-04-30 CN CN201910365332.2A patent/CN110437251B/zh active Active
- 2019-04-30 WO PCT/CN2019/085342 patent/WO2019210865A1/zh unknown
- 2019-04-30 CA CA3213055A patent/CA3213055A1/en active Pending
- 2019-04-30 CA CA3099071A patent/CA3099071A1/en active Pending
- 2019-04-30 KR KR1020207033658A patent/KR20210025000A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-04-30 JP JP2020561683A patent/JP7477459B2/ja active Active
- 2019-04-30 AU AU2019262286A patent/AU2019262286B2/en active Active
- 2019-04-30 CN CN201910364369.3A patent/CN110437249B/zh active Active
- 2019-04-30 BR BR112020022190-2A patent/BR112020022190A2/pt active Search and Examination
- 2019-04-30 BR BR112020021945-2A patent/BR112020021945A2/pt active Search and Examination
- 2019-04-30 CN CN202310657955.3A patent/CN116947878A/zh active Pending
- 2019-04-30 US US17/052,077 patent/US11396518B2/en active Active
- 2019-04-30 EP EP19797143.5A patent/EP3789389A4/en active Pending
- 2019-04-30 CA CA3099072A patent/CA3099072A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-30 EP EP24152184.8A patent/EP4335515A2/en active Pending
- 2019-04-30 AU AU2019262284A patent/AU2019262284A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-30 CN CN202310699133.1A patent/CN116854705A/zh active Pending
- 2019-04-30 WO PCT/CN2019/085360 patent/WO2019210869A1/zh unknown
- 2019-04-30 AU AU2019262282A patent/AU2019262282B2/en active Active
- 2019-04-30 US US17/052,131 patent/US20210230181A1/en active Pending
- 2019-04-30 CN CN202310701814.7A patent/CN116836178A/zh active Pending
-
2023
- 2023-12-01 JP JP2023204100A patent/JP2024026251A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101885731A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-11-17 | 天津和美生物技术有限公司 | 噻吩衍生物 |
| US20180354967A1 (en) * | 2017-06-13 | 2018-12-13 | Biotheryx, Inc. | Bicylic compounds and methods of use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106916177A (zh) | 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途 | |
| CN110437249A (zh) | 噻吩衍生物的晶型 | |
| CN105820130A (zh) | 三氮唑正丙酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途 | |
| CN107849020A (zh) | 一种舒尼替尼前药及药物组合物 | |
| CN110386893A (zh) | 异吲哚衍生物 | |
| CN108558869B (zh) | 用于治疗肝癌的化合物及其制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |