JP2015522591A - 重水素化ω―ジメチル尿素又はその塩の多形物 - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、式I化合物の多形物の研究・開発はとても必要である。
もう一つの好適な例において、前記多形物VIは、基本的に図6bで示されるような示差走査熱量測定グラフを有する。
本発明の第三は、
(a)本発明の第一に係る多形物と、
(b)薬学的に許容される担体と、
を含む薬物組成物を提供する。
本発明に係る4-(4-{3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド]フェノキシ}-2-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド p-トルエンスルホン酸塩は、式I化合物のp-トルエンスルホン酸塩の各形態を含む。
固体は、無定形の形態か結晶の形態で存在する。結晶の形態の場合、分子は立体結晶格子のサイトに位置する。化合物が溶液またはスリラーから結晶すると、異なる空間格子で配列して結晶になる可能性があり(この性質が「結晶多形現象」と呼ばれる)、異なる結晶の形態を有する結晶が形成し、このような各結晶形態が「多形物」と呼ばれる。ある物質の異なる多形物は、一つ又は複数の物性(例えば溶解度および溶解速度、真比重、結晶型、堆積形態、流動性及び/又は固体安定性)で互いに異なる可能性がある。
溶液を操作し、興味のある化合物の溶解度に限界を超えさせることで、生産規模の結晶を完成させることができる。多くの方法で完成させることができるが、例えば、比較的に高い温度で化合物を溶解させた後、溶液を飽和の限界以下に冷却する方法がある。或いは、沸騰、常圧蒸発、真空乾燥又は他の方法で液体の体積を減少させる方法もある。抗溶媒または化合物の溶解度が低い溶媒あるいはこのような溶媒の混合物を入れることで、興味のある化合物の溶解度を下げることもできる。もう一つの選べる方法は、pH値を調整して溶解度を下げるものである。結晶に関する詳細は、Crystallization, 第三版, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd.,1993, ISBN 0750611294を参照する。
塩の形成と結晶を同時にさせたいなら、塩の反応媒体における溶解度が原料よりも低い場合、適切な酸または塩基を入れると、所要の塩が直接結晶する。同様に、目的の形態の溶解度が反応物よりも低い媒体において、合成反応が完成すると、最終産物が直接結晶する。
ここで用いられるように、用語「室温」とは、通常、4〜30℃で、好ましくは20±5℃である。
ここで用いられるように、用語「本発明の多形物」は、式I化合物またはその薬学的に許容される塩(例えばp-トルエンスルホン酸塩)、或いはその各種の溶媒和物の多形物を含み、さらに、同じp-トルエンスルホン酸塩または溶媒和物の異なる多形物を含む。
好適な本発明の多形物は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
式I化合物の1/1のp-トルエンスルホン酸塩の多形物I又は多形物III、
式I化合物の1/1のp-トルエンスルホン酸塩のメタノール和物の多形物II又は式I化合物の1/1のp-トルエンスルホン酸塩のエタノール和物の多形物IV(ここで、前記多形物IIでは、式I化合物とp-トルエンスルホン酸とメタノールのモル比が1:1:1で、前記多形物IVでは、式I化合物とp-トルエンスルホン酸とエタノールのモル比が1:1:1である。)、
式I化合物の1/2のp-トルエンスルホン酸塩の多形物V。
本発明では、式I化合物のp-トルエンスルホン酸塩の多形物を製造した後、以下の複数の方法及び装置でその性質を研究した。
結晶型の粉末X線回折を測定する方法は、本分野では既知である。例えば、Rigaku D/max 2550VB/PC型の粉末X線回折装置を使用し、毎分間2oの走査速度で、銅輻射ターゲットでスペクトルを得る。
前記多形物Iは、13.182±0.2o、21.472±0.2o及び22.833±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物Iは、さらに、4.397±0.2o、16.636±0.2o、17.821±0.2o,20.407±0.2o及び20.782±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物Iは、基本的に図1aで示されるような粉末X線回折パターンを有する。
前記多形物IIは、21.014±0.2o、18.333±0.2o及び25.301±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IIは、さらに、8.405±0.2o、15.906±0.2o、19.477±0.2o及び24.744±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IIは、基本的に図2aで示されるような粉末X線回折パターンを有する。
前記多形物IIIは、19.858±0.2o及び25.896±0.2oから選ばれる1個または2個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IIIは、さらに、17.726±0.2o、19.325±0.2o及び21.575±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IIIは、基本的に図3aで示されるような粉末X線回折パターンを有する。
前記多形物IVは、20.961±0.2o及び18.277±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IVは、さらに、9.273±0.2o、15.812±0.2o、24.674±0.2o、25.246±0.2o及び27.552±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IVは、基本的に図4aで示されるような粉末X線回折パターンを有する。
前記多形物Vは、13.423±0.2o、13.974±0.2o、20.467±0.2o、20.705±0.2o、24.929±0.2o及び27.101±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物Vは、さらに、17.192±0.2o、19.778±0.2o、22.799±0.2o、23.590±0.2o及び27.416±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物Vは、基本的に図5aで示されるような粉末X線回折パターンを有する。
前記多形物VIは、23.818±0.2o、24.236±0.2o、26.382±0.2o、26.817±0.2o、24.929±0.2o及び27.101±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物VIは、さらに、11.327±0.2o、17.997±0.2o、18.528±0.2o及び21.669±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有する。もう一つの好適な例において、前記多形物VIは、基本的に図6aで示されるような粉末X線回折パターンを有する。
「示差走査熱量測定」(DSC)とも呼ばれ、加熱の過程において被測物質と参照物の間のエネルギー差と温度の関係を測定する技術である。DSCグラフにおけるピークの位置、形状およびピークの数は物質の性質に関連するため、定性的に物質を同定することができる。本分野では、この方法がよく物質の相転移温度、ガラス転移温度、反応熱などの複数のパラメーターの測定に用いられる。
(1)多形物I
前記多形物Iの示差走査熱量測定グラフは、231.5〜237.7℃で最大ピーク値を有する。もう一つの好適な例において、前記多形物Iは、基本的に図1bで示されるような示差走査熱量測定グラフ(DSC)を有する。
前記多形物IIの示差走査熱量測定グラフは、193.5〜197.0℃及び228.6〜236.4℃で最大ピーク値を有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IIは、基本的に図2bで示されるような示差走査熱量測定グラフ(DSC)を有する。
前記多形物IIIの示差走査熱量測定グラフは、193.8〜197.2℃及び231.3〜236.9℃で最大ピーク値を有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IIIは、基本的に図3bで示されるような示差走査熱量測定グラフ(DSC)を有する。
前記多形物IVの示差走査熱量測定グラフは、190.8〜192.5℃及び230.0〜237.4℃で最大ピーク値を有する。もう一つの好適な例において、前記多形物IVは、基本的に図4bで示されるような示差走査熱量測定グラフ(DSC)を有する。
前記多形物Vの示差走査熱量測定グラフは、130〜142℃で最大ピーク値を有する。もう一つの好適な例において、前記多形物Vは、基本的に図5bで示されるような示差走査熱量測定グラフ(DSC)を有する。
前記多形物VIの示差走査熱量測定グラフは、211.5〜213.6℃で最大ピーク値を有する。もう一つの好適な例において、前記多形物VIは、基本的に図6bで示されるような示差走査熱量測定グラフを有する。
ここで用いられるように、用語「活性成分」又は「活性化合物」とは、本発明の多形物で、即ち、式I化合物またはその薬学的に許容される塩(例えばp-トルエンスルホン酸塩)、或いはその溶媒和物の多形物である。
本発明の多形物は、リン酸キナーゼ(Kinase)、例えばrafキナーゼに対する優れた抑制活性を有するため、本発明の多形物および本発明の多形物を主要活性成分として含有する薬物組成物は、リン酸キナーゼ(Kinase)、例えばrafキナーゼによる疾患の治療、予防および緩和に有用である。既存技術によれば、本発明に係る多形物は、癌、心血管疾患、肥満症、糖尿病などの疾患の治療に有用である。
ここで、「安全有効量」とは、化合物(又は多形物)の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の多形物を1〜2000mg/製剤で、好ましくは10〜200mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
本発明の多形物または薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、又は皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
1.一連の新規な4-(4-{3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド]フェノキシ}-2-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド又はその塩、或いはその溶媒和物の多形物を提供する。本発明に係る多形物は、多形物I〜VIを含む。
2.さらに、いくつかの多形物の用途を提供し、リン酸キナーゼ(例えばrafキナーゼ)を抑制する薬物組成物の製造に有用で、癌などの疾患の治療に使用することができる。
三口フラスコにおいて50 gの4-クロロ-2-ピリジンカルボン酸メチルを250 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、それぞれ31 gのトリデューテロメチルアミン塩酸塩と80 gの無水炭酸カリウムを入れ、25℃で20時間撹拌した後、250 mLの水と100 mLのメチル-t-ブチルエーテルを入れ、撹拌して分層させ、分液し、水相を100 mLのメチル-t-ブチルエーテルで抽出し、有機相を合併して乾燥し、減圧で溶媒を除去し、浅黄色の液体を48 g得た。
浅黄色の液体を50 mLのジメチルスルホキシドに溶解させ、30 gの4-アミノフェノールを入れ、31 gのカリウム t-ブトキシドを分けて入れ、80℃に昇温して4時間撹拌した。100 mLの塩酸を滴下し、ろ過し、ケーキを取り出して150 mLのアセトンに懸濁させ、25℃で16時間撹拌し、ろ過し、ケーキを取り出して100 mLの水に溶解させ、200 mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥し、減圧で溶媒を除去し、浅褐色の固体を51 g得た。
1 NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.30(s, 3H), 7.15(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.23(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 2H), 7.55(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8Hz, 3H), 7.68(dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H), 8.03(br, 1H), 8.14(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.56(d, J = 6Hz, 1H), 8.91(br, 1H), 9.17(br, 1H), 9.36(br, 1H).
その粉末X線回折パターンを図1aに、各ピークのパラメーターを表1に、示差走査熱量分析グラフ(DSC)を図1bに、1 H NMRのスペクトルを図1cに示す。
10 gの実施例1で製造された多形物Iを100 gのメタノールに入れ、還流して清澄になるまで昇温し、p-トルエンスルホン酸一水和物(6.1 g)のメタノール(25 g)溶液を滴下し、清澄になった後30℃に自然降温させ、1.5時間撹拌した。ろ過し、ケーキを取り出して室温で重量が一定になるまで真空乾燥し、12 gの白色の固体を得、サンプリングして1H NMR、粉末X線回折、DSCなどによって検証され、標題の化合物を得た。
1 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.29(s, 3H), 3.17(s, 3H), 7.14(d, J = 8Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.24(dd, J = 2.4Hz, 6Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 2H), 7.57-7.69(m, 5H), 8.13(d, J = 2Hz, 1H),8.38(br, 1H), 8.56(d, J = 6.4Hz, 1H), 8.95(br, 1H), 9.20(br, 1H), 9.39(br, 1H).
その粉末X線回折パターンを図2aに、各ピークのパラメーターを表2に、示差走査熱量分析グラフ(DSC)を図2bに、1 H NMRのスペクトルを図2cに示す。
2 gの実施例2で製造された多形物IIを真空乾燥箱で85℃で重量が一定になるまで20時間乾燥し、サンプリングして1 H NMR、粉末X線回折、DSCなどによって検証され、標題の化合物を1.85 g得た。
1 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.29(s, 3H), 3.17(s, 3H), 7.13(d, J = 8Hz, 2H), 7.19(d, J = 9.2Hz, 2H), 7.22(dd, J = 2.4Hz, 6Hz, 1H), 7.50-7.53(m, 3H), 7.60-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H),8.38(br, 1H), 8.55(d, J = 5.6Hz, 1H), 8.90(br, 1H), 9.15(br, 1H), 9.35(br, 1H), 9.63(br, 1H).
その粉末X線回折パターンを図3aに、各ピークのパラメーターを表3に、示差走査熱量分析グラフ(DSC)を図3bに、1 H NMRのスペクトルを図3cに示す。
5 gの実施例1で製造された多形物Iを20 mLのエタノールに懸濁させ、室温で16時間撹拌した。ろ過し、ケーキを取り出し、ケーキを室温で重量が一定になるまで20時間真空乾燥し、4.8gの淡黄色の固体を得、サンプリングして1 H NMR、粉末X線回折、DSCなどによって検証され、標題の化合物を得た。
1 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.05(t, J = 6.8Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 3.44(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.13(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.22(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.54(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.60-7.69(m, 4H), 7.97(br, 1H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.55(d, J = 6Hz, 1H), 8.92(br, 1H), 9.16(br, 1H), 9.36(br, 1H).
その粉末X線回折パターンを図4aに、各ピークのパラメーターを表4に、示差走査熱量分析グラフ(DSC)を図4bに、1 H NMRのスペクトルを図4cに示す。
3 gの実施例1で製造された多形物Iを50 mLの水に懸濁させ、室温で24時間撹拌した。ろ過し、ケーキを取り出し、ケーキを室温で48時間真空乾燥し、4.8gの淡黄色の固体を得、サンプリングして1 H NMR、粉末X線回折、DSCなどによって検証され、標題の化合物を1.2 g得た。
1 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.29(s, 1.5H), 7.13(d, J = 8Hz, 1H), 7.17-7.20(m, 3H), 7.46(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J = 8Hz, 2H), 7.60-7.66(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.53(d, J = 6Hz, 1H), 8.84(br, 1H), 9.09(br, 1H), 9.29(br, 1H).
その粉末X線回折パターンを図5aに、各ピークのパラメーターを表5に、示差走査熱量分析グラフ(DSC)を図5bに、1 H NMRのスペクトルを図5cに示す。
三口フラスコにおいて50 gの4-クロロ-2-ピリジンカルボン酸メチルを250 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、それぞれ31 gのトリデューテロメチルアミン塩酸塩と80 gの無水炭酸カリウムを入れ、25℃で20時間撹拌した後、250 mLの水と100 mLのメチル-t-ブチルエーテルを入れ、撹拌して分層させ、分液し、水相を100 mLのメチル-t-ブチルエーテルで抽出し、有機相を合併して乾燥し、減圧で溶媒を除去し、浅黄色の液体を48 g得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H).
その粉末X線回折パターンを図6aに、各ピークのパラメーターを表6に、示差走査熱量分析グラフ(DSC)を図6bに、1 H NMRのスペクトルを図6cに示す。
0.5gの実施例1で製造された多形物Iを500 mLのエタノールに懸濁させ、還流して全部溶解するまで加熱した。80℃で回転蒸留によって減圧で溶媒を除去し、固体を50℃で28時間真空乾燥し、研磨して浅黄色の粉末を得た。サンプリングして1 H NMR、粉末X線回折、DSCなどによって検証され、標題の化合物を0.41 g得た。
1 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ2.30(s, 3H), 7.15(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.23(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 2H), 7.55(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8Hz, 3H), 7.68(dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H), 8.03(br, 1H), 8.14(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.56(d, J = 6Hz, 1H), 8.91(br, 1H), 9.17(br, 1H), 9.36(br, 1H).
その粉末X線回折パターンを図7aに、示差走査熱量分析グラフ(DSC)を図7bに、1 H NMRのスペクトルを図7cに示す。
1〜6ヶ月の加速試験(試験条件:40℃、75%RH)を行った結果、多形物Iの結晶形が非常に安定し、且つ製造直後の(0月)多形物と比較すると、多形物Iの純度がほとんど変わらず、終始99%以上であることが示された。
4-(4-{3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド]フェノキシ}-2-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミドの1/1のp-トルエンスルホン酸塩の多形物I(実施例1) 20g
澱粉 140g
微晶質セルロース 60g
通常の方法で、上述物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。
薬物の吸湿性試験のガイドライン(中国薬典2010年版二部付録XIX J)に従って行った。
1.乾燥した蓋付きのガラス秤量瓶(外径60 mm、高さ30 mm)を4つ取り、試験の前の日に25℃±1℃の恒温恒湿箱内の下部にある硫酸アンモニウム飽和溶液を入れたガラス乾燥器(即ち、25℃±1℃恒湿乾燥器)に置き(秤量瓶と蓋を別々で置き、蓋をせず)、ガラス乾燥器の蓋をした。
2.各空の秤量瓶を蓋と25℃±1℃恒湿乾燥器内に24時間置いた後、セット(秤量瓶+蓋)でそれぞれ自重を精密に測り、m1とした。あるサンプルを適量に取り、重量を測ったガラス秤量瓶内に平面に敷き(サンプルの厚さ約1 mm)、蓋をし、この時の秤量瓶と蓋およびサンプルの重量を精密に測り、m2とした。遊離塩基ZJCM03の4種類の塩をそれぞれ4つの秤量瓶内に入れた。そして、各秤量瓶の蓋を取り、瓶と蓋をいずれも上述25℃±1℃恒湿乾燥器内に24時間置いた。
3.各サンプルを25℃±1℃恒湿乾燥器内に24時間置いた後、各秤量瓶に相応の蓋をし、この時の秤量瓶と蓋およびサンプルの重量を精密に測り、m3とした。
4.各サンプルの吸湿増重百分率(計算式は以下の通りである)を計算し、吸湿増重百分率が0.2%未満の場合、吸湿性がない、又はほとんどないと判定した。
増重百分率=[(m3 - m2)/(m2 - m1)]×100%
上述工程に従い、本発明に係る多形物Iの吸湿性を測定した結果、多形物Iの増重百分率=[(39.951-39.951)/(39.951-38.836)]×100%=0で、多形物Iは吸湿性がないことがわかった。
そのため、本発明に係る多形物は薬物組成物に非常に好適である。そして、本発明の多形物は、分注などの薬品製造の過程において、飛散しにくく、収集しやすく、無駄が少なく、操作員の健康保護に有利である。
Claims (17)
- 前記多形物は、式Iで表される化合物の1/1のp-トルエンスルホン酸塩の多形物Iであり、ここで、該多形物Iは、13.182±0.2o、21.472±0.2o及び22.833±0.2oから選ばれる1〜3個の粉末X線回折の特徴ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の多形物。
- 前記多形物VIの示差走査熱量測定グラフは、231.5〜237.7℃で最大ピーク値を有することを特徴とする請求項2に記載の多形物。
- 前記多形物は、式Iで表される化合物の1/1のp-トルエンスルホン酸塩のメタノール和物の多形物IIであり、ここで、該多形物IIは、21.014±0.2o、18.333±0.2o及び25.301±0.2oから選ばれる1〜3個の粉末X線回折の特徴ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の多形物。
- 前記多形物IIの示差走査熱量測定グラフは、193.5〜197.0℃及び228.6〜236.4℃で最大ピーク値を有することを特徴とする請求項4に記載の多形物。
- 前記多形物は、式Iで表される化合物の1/1のp-トルエンスルホン酸塩の多形物IIIであり、ここで、前記多形物IIIは、19.858±0.2o及び25.896±0.2oから選ばれる1個または2個の粉末X線回折の特徴ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の多形物。
- 前記多形物IIIの示差走査熱量測定グラフは、193.8〜197.2℃及び231.3〜236.9℃で最大ピーク値を有することを特徴とする請求項6に記載の多形物。
- 前記多形物は、式Iで表される化合物の1/1のp-トルエンスルホン酸塩のエタノール和物の多形物IVであり、ここで、前記多形物IVは、20.961±0.2o及び18.277±0.2oから選ばれる1個または2個の粉末X線回折の特徴ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の多形物。
- 前記多形物IVの示差走査熱量測定グラフは、190.8〜192.5℃及び230.0〜237.4℃で最大ピーク値を有することを特徴とする請求項8に記載の多形物。
- 前記多形物は、式Iで表される化合物1/2のp-トルエンスルホン酸塩の多形物Vであり、ここで、前記多形物Vは、13.423±0.2o、13.974±0.2o、20.467±0.2o、20.705±0.2o、24.929±0.2o及び27.101±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の多形物。
- 前記多形物Vの示差走査熱量測定グラフは、130〜142.3℃で最大ピーク値を有することを特徴とする請求項10に記載の多形物。
- 前記多形物は、式Iで表される化合物の多形物VIであり、ここで、前記多形物VIは、23.818±0.2o、24.236±0.2o、26.382±0.2o、26.817±0.2o、24.929±0.2o及び27.101±0.2oから選ばれる1個または複数個の粉末X線回折の特徴ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の多形物。
- 前記多形物VIの示差走査熱量測定グラフは、211.5〜213.6℃で最大ピーク値を有することを特徴とする請求項12に記載の多形物。
- リン酸キナーゼを抑制する薬物組成物の製造に用いられることを特徴とする請求項1〜13のうちのいずれかに記載の多形物の使用。
- 前記薬物組成物は、癌の治療と予防に用いられることを特徴とする請求項14に記載の使用。
- (a)請求項1〜13のうちのいずれかに記載の多形物と、
(b)薬学的に許容される担体と、
を含むことを特徴とする薬物組成物。 - 請求項1〜13のうちのいずれかに記載の多形物の製造方法であって、
式Iで表される化合物と酸を不活性溶媒において塩を形成して結晶させることで、
又は式I化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を不活性溶媒において再結晶させることで
請求項1〜13のうちのいずれかに記載の多形物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
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