JP6968080B2 - ソラフェニブ又はレゴラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグを用いた併用療法 - Google Patents
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Description
レゴラフェニブ(STIVARGA(登録商標)として販売)は、標準治療が奏功しなかった転移大腸がん患者のため、及び進行消化管間質腫瘍(GIST)患者で、外科的に取り除けず、この疾患のためのその他のFDA承認治療にもはや応答しない患者のためのFDA承認薬である。レゴラフェニブは、ソラフェニブ治療後に進行した肝がん患者のための第二選択薬としても、第II相臨床試験において無増悪期間(TTP)及び全生存(OS)に関して良好な結果を示している。
本発明は、様々な側面及び態様において、ソラフェニブ(すなわち、ソラフェニブトシレートならびにソラフェニブのその他の薬学的に許容可能な形態、塩、及びエステル)の使用を含む。ソラフェニブは、NEXAVAR(登録商標)として市販されている。これはソラフェニブのトシレートである。ソラフェニブトシレートは、化学名4−(4−{3−[4−クロロ−3(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド}フェノキシ) N−メチルピリジン−2−カルボキサミド 4−メチルベンゼンスルホネートを有し、その構造式は、
レゴラフェニブ
本発明は、様々な側面及び態様において、レゴラフェニブ(すなわち、レゴラフェニブ一水和物ならびにレゴラフェニブのその他の薬学的に許容可能な形態、塩、及びエステル)の使用を含む。レゴラフェニブは、STIVARGA(登録商標)として市販されている。これはレゴラフェニブの一水和物である。レゴラフェニブ一水和物は、化学名4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド一水和物を有し、その構造式は、
本発明の範囲内で使用されるトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグは、典型的には、式(I):
R1は、OR11、又はNR5R5’であり;
R2は、H又はFであり;
R5は、H、C1−C6アルキル、OH、C(=O)R6、O(C=O)R6又はO(C=O)OR6であり;
R5’は、H又はC1−C6アルキルであり;
R6は、C1−C22アルキル又はC3−C7シクロアルキルであり;
R11は、H又はC1−C6アルキルであり;
R13は、H、フェニル、ピリジル、ベンジル、インドリル又はナフチルであり、前記フェニル、ピリジル、ベンジル、インドリル及びナフチルは、任意に1、2又は3個のR22で置換されていてもよく;
R15は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C3アルキル、フェニル、ベンジル又はインドリルであり;
R15’は、H又はC1−C6アルキルであるか;又は
R15及びR15’は、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−C7シクロアルキレン基を形成し、ここで、各C1−C6アルキルは、任意にハロ、OR18及びSR18から選ばれる基で置換されていてもよく、各C3−C7cシクロアルキル、C3−C7シクロアルキレン、フェニル及びベンジルは、任意にC1−C3アルキル、ハロ及びOR18から独立に選ばれる1又は2個の基で置換されていてもよく;
R16は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C3アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、そのいずれも、任意に、ハロ、OR18及びN(R18)2からそれぞれ独立に選ばれる1、2又は3個の基で置換されていてもよく;
各R18は、独立に、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキルであり;
各R22は、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、フェニル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニル、C1−C3アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、カルボキシC1−C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ CN、及びNO2から独立に選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合した任意の2個のR22基が一緒になって−O−(CR23R23’)1−6−O−を形成してもよく;
R23及びR23’は、独立に、H又はC1−C3アルキルである]によって表される;又はその薬学的に許容可能な塩及び/又は溶媒和物である。
本発明の典型的な態様において、R1は、NR5R5’、例えばNH2又はNHC(=O)C1−C6アルキルである。
好適な態様において、R1は、NH2であり、R2はHである。
代替の態様において、R1は、NH2であり、R2はFである。
式Iaの化合物の更なる構造において、R15はベンジルである。
式Iaの化合物の代表的構造において、
R1はNH2であり;
R2はHであり;
R13は、フェニル、ナフチル又はインドリルであり、そのいずれも、任意に、ハロ、例えばブロモ又はC3−C4シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されていてもよく;
R15はC1−C3アルキルであり;
R16はC1−C8アルキルである。
R1はNH2であり;
R2はHであり;
R13はナフチルであり;
R15はC1−C3アルキルであり;
R16はC1−C8アルキル又はベンジルである。
R1はNH2であり;
R2はHであり;
R13はフェニルであり、任意に、その4位で、ハロ、例えばブロモ又はC3−C4シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されていてもよく;
R15はメチルであり;
R16はC3−C8アルキルである。
R1はNH2であり;
R2はHであり;
R13はフェニルであり;
R15はメチルであり;
R16はC3−C8アルキルである。
R1はNH2であり;
R2はFであり;
R13は、フェニル、ナフチル又はインドリルであり、そのいずれも、任意に、ハロ、例えばブロモ又はC3−C4シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されていてもよく;
R15はC1−C3アルキルであり;
R16はC1−C8アルキルである。
R1はNH2であり;
R2はFであり;
R13はナフチルであり;
R15はC1−C3アルキルであり;
R16はC1−C8アルキル又はベンジルである。
R1はNH2であり;
R2はFであり;
R13はフェニルであり、任意に、その4位で、ハロ、例えばブロモ又はC3−C4シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されていてもよく;
R15はメチルであり;
R16はC3−C8アルキルである。
R1はNH2であり;
R2はFであり;
R13はフェニルであり;
R15はメチルであり;
R16はC3−C8アルキルである。
R16は、典型的には、C1−C10アルキル又はC3−C7シクロアルキルである。
本態様によるR16の代表的値は、分岐C5−C8アルキルを含む。一態様において、R16の分岐点はC1である。代替の態様において、R16の分岐点はC2である。典型的には、これらの態様に従って、R15’はHであり、R15が結合している炭素原子における立体化学はL-アミノ酸のそれであるので、一般式:
典型的には、式(Ia’)の化合物において、R16はペンタン−2−イル、すなわち、R161はプロピルであり、R162はメチルである。
典型的には、式(Ia”)の化合物において、R16は2−プロピルペンチル又は2−エチルブチル、すなわち、R163及びR164は、どちらもそれぞれプロピル又はエチルである。
R16の更なる代表的値は、シクロペンチルである。
R13は、典型的には、フェニル、ナフチル又はインドリルであり、そのいずれも、任意に1又は2個のR22で置換されていてもよい。
本発明の一態様において、R13はナフチルである。
R13の代表例は、任意に1、2又は3個のR22で置換されていてもよいフェニルを含むので、式(II):
式(II)の化合物の更なる構造において、フェニル環は1個のR22で置換されている。典型的には、この構造において、置換基R22は、フェニル環の4位に位置している。
式(II)の化合物の一つの構造において、フェニル環は、C1−C3アルコキシカルボニルC1−C3アルキルで置換されている。この構造の代表例を部分式:
式(II)の化合物の更なる構造において、フェニル環は、隣接炭素原子上に位置する2個のR22で置換され、2個のR22が一緒になって−O−CH2−O−を形成すると、部分構造:
R13の更なる代表的値は、任意に置換されていてもよいピリジルを含む。典型的には、ピリジル部分は、非置換であるか又はハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノからそれぞれ独立に選ばれる1又は2個の置換基で置換されている。
R1は、NH2又はNHC(=O)C1−C6アルキルであり;
R13は、フェニル、ナフチル又はインドリルで、そのいずれも任意にハロ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C3−C6シクロアルキル又はC1−C3ハロアルキルで置換されていてもよく;
R15’はHであり、R15は、C1−C3アルキル又はベンジルであり;
R16は、C1−C10アルキル又はC3−C7シクロアルキルである。
R1は、NH2又はNHC(=O)C1−C6アルキルであり;
R13は、フェニル又はナフチルで、そのいずれも任意にハロ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C3−C6シクロアルキル又はC1−C3ハロアルキルで置換されていてもよく;
R15’はHであり、R15は、C1−C3アルキル又はベンジルであり;
R16は、C2−C10アルキル又はC3−C7シクロアルキルである。
R1はNH2であり;
R2はHであり;
R13はフェニルであり;
R15’はHであり、R15は、C1−C3アルキルであり;
R16は、C1−C3アルキル又はシクロヘキシルである。
R1はNH2であり;
R2はHであり;
R13はフェニルであり;
R15’はHであり、R15は、C1−C3アルキル又はベンジルであり;
R16は、C3−C8アルキル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
好適な態様において、ZはHである。
一定の態様において、
a)XはHであり、Yは2−プロピルペンチルである;
b)XはHであり、Yは(S)−ペンタン−2−イルである;
c)XはBrであり、Yは(S)−ペンタン−2−イルである;
d)XはHであり、Yは(R)−sec−ブチルである;
e)XはHであり、Yは2−エチルブチルである;
f)Xはシクロプロピルであり、Yは(S)−ペンタン−2−イルである;又は
g)Xはt−ブチルであり、Yは(S)−ペンタン−2−イルである;
いずれの場合も特にZがHの場合である。
好適な態様において、ZはHである。
一定の態様において、
a)XはHであり、Yは2−プロピルペンチルである;
b)XはHであり、Yは(S)−ペンタン−2−イルである;
c)XはBrであり、Yは(S)−ペンタン−2−イルである;
d)XはHであり、Yは(R)−sec−ブチルである;
e)XはHであり、Yは2−エチルブチルである;
f)Xはシクロプロピルであり、Yは(S)−ペンタン−2−イルである;又は
g)Xはt−ブチルであり、Yは(S)−ペンタン−2−イルである;
いずれの場合も特にZがHの場合である。
典型的な態様において、トロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグは、下記化合物:
トロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグの合成法は、PCT/EP2015/069370に拡大的に記載及び例示されており、その内容は引用によってその全文を援用する。
本発明は、様々な側面及び態様において、ヒトなどの霊長類でありうる対象の肝がんの治療に適用可能である。対象は哺乳動物、例えばマウス以外の哺乳動物でありうる。対象は成年のヒト(すなわち18歳以上)、又は若年のヒト(すなわち18歳未満)でありうる。
一部の態様において、対象は、妊婦又は授乳婦でないヒトである。
一部の態様において、対象は、療法に支障を来しかねない重症の非悪性疾患(例えば、水腎症、肝不全、又はその他の状態)を持たないヒトである。
一部の態様において、対象は、クマリン型抗凝固薬の治療用量による治療を必要としないヒトである。
一部の態様において、対象は、アルファ−フェトプロテイン(AFP)>10、50、100、200、300、400、又は500ng/mLを有するヒトである。
一部の態様において、対象は、デス−ガンマ−カルボキシ(Des-Gamma-Carboxy)(異常)プロトロンビン(DCP)>5、7.5、10、25、50、75、又は100ng/mLを有するヒトである。
一部の態様において、肝がんは原発性肝がんである。
一部の態様において、肝がんは肝内胆管がんである。
一部の態様において、肝転移は大腸がん由来であるが、乳がん、食道がん、肺がん、メラノーマ、膵がん、及び胃がん由来でもある。
本明細書において、“併用投与”という用語は、ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグ又はレゴラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグを、ヒト又は哺乳動物に、錠剤又は経口懸濁液などの共通の投与単位に入れて同時投与する状況だけに限定されないが、そのような共通の投与単位は、投与の利便性、患者のコンプライアンス及び用量の正確さに関して利益を有しうる。
直前の段落の代表的態様において、ソラフェニブの投与単位(一つ又は複数)とトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグの投与単位(一つ又は複数)は、患者の快適性のために、任意の所与の日に少なくとも6時間空けて、好ましくは少なくとも8時間及び典型的にはおよそ12時間空けて投与される。
直前の段落の代表的態様において、レゴラフェニブの投与単位(一つ又は複数)とトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグの投与単位(一つ又は複数)は、患者の快適性のために、任意の所与の日に少なくとも6時間空けて、好ましくは少なくとも8時間及び典型的にはおよそ12時間空けて投与される。
本発明による併用療法は、ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグ又はレゴラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグ以外の追加の療法(例えば、医薬、放射線など)を含むことができる。同様に、本発明は補助療法として使用することもできる(例えば手術と組み合わせる場合)。様々な態様において、対象は、外科的切除、経皮エタノール又は酢酸注入、肝動脈化学塞栓術、高周波アブレーション、レーザーアブレーション、冷凍アブレーション、集光式外照射定位放射線療法(focused external beam radiation stereotactic radiotherapy)、選択的内部放射線療法、動脈内ヨウ素−131−リピオドール投与、及び/又は高強度集束超音波によっても治療される。
本発明の例示的態様を添付の図面を参照しながら以下の実施例に記載する。
継代培養:
ヒト肝細胞がん分析のため、DSMZ(ACC93)から入手した細胞株Hep3Bを使用した。Hep3B細胞を、培養培地として90%MEM(Earle塩入り)+10% h.i.FBS+2mM L−グルタミン+50u/mlペニシリン/0,05mg/mlストレプトマイシン中、単層で上皮様細胞として培養した。コンフルエント培養物を3〜5日ごとにトリプシン/EDTAを用いて1:4〜1:10に分割し、0.5〜1×106細胞/80cm2で再播種した。
フェノールレッドを含まない完全細胞培地を使用した:
フェノールレッドを含まないDMEM
10%FCS
50u/mlペニシリン/0,05mg/mlストレプトマイシン
トリプシン−EDTA PAA カタログ番号 L11−004、Fisher Scientificより入手
付着細胞用細胞アッセイプレート、96−ウェル、カタログ番号128009296、Fisher Scientificより入手
シールテープ、Nuncカタログ番号732 610、VWRより入手
試験化合物:
化合物はDMSO(Carlo Erba Reactifs−SDS、カタログ番号03502T16)中に10mMまでのストック溶液として調製
細胞増殖の分析:
Cell Counting Kit(細胞計数キット)−8 CK04、Dojindoより入手
機器:
Echo 550 Acoustic Liquid handler(音響液体ハンドラー)、Labcyte社製
Tecanサンライズ、分光光度計
ソフトウェア(シェアウェア):
MacSynergy II https://www.uab.edu/medicine/peds/macsynergyよりダウンロード(Prichard,M.N.及びC.Shipman,Jr.1990.(Review) A three−dimensional model to analyze drug−drug interactions(薬物−薬物相互作用を分析するための3次元モデル). Antiviral Res.14:181−206)
試験手順:
1日目、細胞播種:
細胞培養フラスコを5mlのPBSで2回洗浄し、PBSを廃棄した。1.5mlのトリプシンを加え、フラスコをインキュベーターに3〜4分間入れた。フラスコを振盪し、10mlのDMEM、10%FCS、50μ/mlペニシリン/0,05mg/mlストレプトマイシンをフェノールレッドなしで加えた。細胞をScepter細胞カウンターでカウントし、Hep3B細胞をフェノールレッドなしの完全細胞培地中で20×103細胞/mlに希釈した。100μl細胞懸濁液/ウェルを96ウェル細胞アッセイプレートに播種した。各組合せにつき、プレートを2重に複製した。
試験化合物を1:3の希釈系列で5μMから0.00076μMまで又は10μMから0.0015μMまでのいずれかの9種類の濃度で試験した。ソラフェニブは1:2の希釈系列で20μMから0.31μMまでの7種類の濃度で試験した。4個の希釈プレートをEcho機器を用いて調製した。
様々な濃度の化合物入り希釈プレートから100μlを100μl入り細胞アッセイプレートの対応ウェルに移した(合計容量200μl/ウェル)。プレートを37℃、5%CO2で6日間インキュベートした。
10μlのCCK Kit−8をマルチチャンネルピペットを用いて各ウェルに加えた(先端を各ウェルの水面下に浸漬)。プレートを37℃、5%CO2で4時間インキュベートした。
プレートを分光光度計で、参照フィルター650nmを用い、波長450nmで読んだ。ビヒクル処置細胞対照の場合、平均吸光度は>1〜<3であった。
1.95%信頼度で25μM2%未満の相乗作用又は拮抗作用の値(対数容量<2)は有意でないと見なされるべきであり、おそらく重要でない。
3.50μM2%〜100μM2%の間の値(対数容量>5〜<9)は中程度の相乗作用又は拮抗作用を示す。この相互作用はインビボでは重要でありうる。
ソラフェニブとトロキサシタビンホスホロアミデートプロドラッグの組合せのインビボ評価のための一般的手順
ソラフェニブと組み合わせたトロキサシタビンホスホロアミデートプロドラッグ処置の効果は、肝細胞がん(HCC)の皮下異種移植片モデルでインビボ評価できる。このモデルは、免疫不全マウスの左脇腹へのHCC細胞(例えば、Hep3B、Huh−7又はHepG2)の接種に基づいている。腫瘍容積を週3回くらい評価し、化合物による処置は、典型的には100〜200mm3の腫瘍サイズで開始する。典型的な研究は4群(n=10匹のマウス/群)からなる。
1)ビヒクル(対照)、
2)トロキサシタビンホスホロアミデートプロドラッグ、
3)ソラフェニブ単独及び
4)ソラフェニブと組み合わせたトロキサシタビンホスホロアミデートプロドラッグ
トロキサシタビンホスホロアミデートプロドラッグを経口胃管投与により25〜100mg/kgの用量で1日1又は2回、5〜21日間与える。あるいは、齧歯類血液中で迅速な代謝を有するプロドラッグの場合、相乗作用はトロキサシタビン親化合物を2.5〜25mg/kgの用量で1日1又は2回、腹腔内(i.p.)投与することによってモデル化することもできる。ソラフェニブは、経口胃管投与により1日1回、10〜50mg/kgの用量で合計21日間与える。腫瘍増殖は、処置期間中及び処置中止後(該当する場合)に評価する。腫瘍増殖の阻害及び腫瘍増殖の遅延を計算し、対照群と比べて処置の有意な効果を評価するために統計分析を実施する。
ソラフェニブと、式:
ソラフェニブと、式:
ソラフェニブと、式:
ソラフェニブと、式:
ソラフェニブと、式:
本発明は、下記の態様も包含する。
態様1 肝がん又は肝転移の治療における、式:
態様2 標的治療薬がソラフェニブである、態様1に記載の使用。
態様3 トロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが立体化学:
態様4 ZがHである、態様1〜3のいずれか1項に記載の使用。
態様5
a)XがHであり、Yが2−プロピルペンチルであり、そしてZがHである;
b)XがHであり、Yが(S)−ペンタン−2−イルであり、そしてZがHである;
c)XがBrであり、Yが(S)−ペンタン−2−イルであり、そしてZがHである;
d)XがHであり、Yが(R)−sec−ブチルであり、そしてZがHである;
e)XがHであり、Yが2−エチルブチルであり、そしてZがHである;
f)Xがシクロプロピルであり、Yが(S)−ペンタン−2−イルであり、そしてZがHである;又は
g)Xがt−ブチルであり、Yが(S)−ペンタン−2−イルであり、そしてZがHである、態様1〜3のいずれか1項に記載の使用。
態様6 ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、それぞれ同じ日に毎日(QD、BID又はTIDとして)投与される、前記態様のいずれかに記載の使用。
態様7 ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、共通の経口投与単位で同時送達される、態様6に記載の使用。
態様8 ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、別の経口投与単位で投与される、態様6に記載の使用。
態様9 ソラフェニブの投与単位(一つ又は複数)とトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグの投与単位(一つ又は複数)が、任意の所与の日に少なくとも6時間空けて投与される、態様8に記載の使用。
態様10 ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、1〜28日間の単剤療法の治療サイクルで、任意に1〜28日間の治療休止期間を散在させて、交互に投与される、態様1〜5のいずれかに記載の使用。
態様11 治療がソラフェニブのサイクルで開始される、態様10に記載の使用。
態様12 肝がんがHCC又は肝内胆管がんである、前記態様のいずれかに記載の使用。
態様13 肝転移が大腸がんに由来する、態様1〜11のいずれかに記載の使用。
態様14 肝転移が、乳がん、食道がん、肺がん、メラノーマ、膵がん又は胃がんに由来する、態様1〜11のいずれかに記載の使用。
Claims (12)
- 標的治療薬がソラフェニブである、請求項1に記載の薬。
- ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、それぞれ同じ日に毎日、QD、BID又はTIDとして投与される、請求項1〜3のいずれかに記載の薬。
- ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、共通の経口投与単位で同時送達される、請求項4に記載の薬。
- ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、別の経口投与単位で投与される、請求項4に記載の薬。
- ソラフェニブの投与単位(一つ又は複数)とトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグの投与単位(一つ又は複数)が、任意の所与の日に少なくとも6時間空けて投与される、請求項6に記載の薬。
- ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、1〜28日間の単剤療法の治療サイクルで、任意に1〜28日間の治療休止期間を散在させて、交互に投与される、請求項1〜3のいずれかに記載の薬。
- 治療がソラフェニブのサイクルで開始される、請求項8に記載の薬。
- 肝がんがHCC又は肝内胆管がんである、請求項1〜9のいずれかに記載の薬。
- 肝転移が大腸がんに由来する、請求項1〜9のいずれかに記載の薬。
- 肝転移が、乳がん、食道がん、肺がん、メラノーマ、膵がん又は胃がんに由来する、請求項1〜9のいずれかに記載の薬。
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