KR20210130768A

KR20210130768A - 경구 투여된 디옥솔란 뉴클레오타이드와 항-pd1 또는 항-pdl1 단일클론 항체를 함께 사용하여 간암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20210130768A
Application number: KR1020217030270A
Authority: KR
Inventors: 마르크 알베르텔라
Original assignee: 메디비르 아베
Priority date: 2019-02-18
Filing date: 2020-02-17
Publication date: 2021-11-01
Also published as: CN113453685A; CA3129585A1; WO2020171757A1; US20220117983A1; EP3927347A1; RS65316B1; HRP20240404T1; AU2020226190A1; TW202045177A; EP3927347A4; PL3927347T3; ES2973104T3; EP3927347B1; EP3927347C0; JP2022520981A

Abstract

PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하는 단일클론 항체로 포유동물을 동시적 또는 순차적으로 치료하는 것을 특징으로 하는, 상기 포유동물의 간암 치료에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.

Description

경구 투여된 디옥솔란 뉴클레오타이드와 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체를 함께 사용하여 간암을 치료하는 방법

경구 투여된 디옥솔란 뉴클레오타이드인 MIV-818, 이의 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 비경구적으로 투여되는 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체와 조합하여 사용하는, 간에서 원발성 또는 전이성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 간 종양을 앓고 있는 포유동물에게 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체와의 동시 또는 순차적 투여를 위해 제형화된, MIV-818 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구용 조성물도 본원에 제공된다.

원발성 간암은 전세계에서 다섯번째로 흔하게 진단되는 암으로, 암 사망의 두번째 주된 원인이다. 간암은 간 표면이나 내부에서 자라는 악성 종양이다. 이들은 간 자체에서 형성되거나, 또는 혈관이나 담관을 비롯한 간내 구조물들로부터 형성된다.

간암의 주된 원인은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 의한 바이러스 감염이다. 암은 통상 이러한 바이러스들로 인해 유발되는 간경화의 부차적인 형태로 나타난다. 이 때문에, 동아시아 및 사하라 사막 이남의 아프리카를 비롯하여 이러한 바이러스들이 고질적인 곳에서 간암 발병률이 가장 높다. 간에 자리한 다른 암들에는 2차 간암이라고도 알려진 간 전이가 포함되는데, 이는 체내의 다른 장기에서 발생하여 간으로 이동하는 암이다. 간은 풍부한 이중적 혈액 공급 (간동맥 및 간문맥)으로 인해 전이성 질환이 흔한 부위이다. 간에서의 전이성 종양은 원발성 종양보다 20배 정도로 더 흔하다. 모든 경우에 있어 50%는, 원발성 종양이 위장관에 있다. 다른 흔한 부위로는 유방, 난소, 기관지 및 신장을 들 수 있다.

모든 원발성 간암의 대략 75%를 차지하는 가장 흔한 간암은 간세포 암종 (hepatocellular carcinoma: HCC)이다. HCC는 악성이 된 간세포(hepatocyte)라고 알려진 간 세포(liver cell)에 의해 형성된 암이다. 간세포에 의해 형성된 암의 또 다른 유형으로는 미성숙 간세포에 의해 특이하게 형성된 간모세포종을 들 수 있다. 이것은 주로 소아에서 발생하는 드문 악성 종양으로, 소아의 모든 암들 중 대략 1%를 차지하며, 15세 미만의 모든 원발성 암들 중 79%를 차지한다.

또한, 간암은 담관, 혈관 및 면역 세포와 같은 간내 다른 구조물들로부터도 형성될 수 있다. 담관의 암 (담관암과 담관세포의 낭포선암종)은 원발성 간암의 대략 6%를 차지한다. 또한, HCC와 담관암 양자 모두로 이루어진 HCC의 변이 유형도 존재한다. 간 혈관의 종양에는 혈관육종과 혈관내피종을 포함한다. 배아 육종과 섬유육종은 간충조직(mesenchyme)으로 알려진 결합 조직의 유형으로부터 생성된다. 간내 근육으로부터 생성된 암들로는 평활근육종과 횡문근육종을 들 수 있다. 드물지만 다른 간암으로는 암육종, 기형종, 난황낭 종양, 유암종 종양 및 림프종을 포함한다. 림프종은 통상적으로는 간에 침윤하여 확산되나, 드물게는 간 종괴를 형성할 수도 있다.

외과적 절제술은 간경변이 없는 간에 대한 치료 선택인 경우가 많다. 간부전과 같은 합병증의 위험이 증가하면 간경변 간의 절제술을 시행할 수 있다. 절제술 이후 5년 생존율은 지난 수십년간 엄청나게 향상되었으며 이제는 50%를 초과할 수 있다. 초기 종양의 확산이나 새로운 종양의 형성으로 인한 절제후 재발률은 70%를 초과한다. 간 이식은 이러한 형태의 치료가 허용될 수 있고 해당 종양이 특정 기준 (예컨대, 밀란 척도)을 충족하는 HCC의 경우에도 사용될 수 있다. 암은 말기에 감지되는 경우가 많기 때문에, HCC가 있는 대상체의 30 내지 40% 미만이 수술과 이식을 받을 수 있다. 또한, HCC는 간 이식을 기다리는 시간 동안에도 진행될 수 있어서, 결국에는 이식을 방해할 수 있다.

경피적 절제는 치유를 제공할 수 있는 유일한 비수술적 치료이다. 여러 형태의 경피적 절제가 있는데, 간에 화학물질 (에탄올 또는 아세트산)을 주입하거나 고주파 절제, 마이크로웨이브, 레이저 또는 저온요법을 사용하여 극한의 온도를 만드는 것 등이다. 이들 중에서, 고주파 절제는 HCC에서 가장 평판이 좋은 것들 중 하나이지만, 이의 한계점으로는 각각 발열과 열 싱크 효과 (heat sync effect)로 인해 다른 장기들과 혈관에 근접해 있는 종양의 치료를 불가능하게 하는 것을 포함한다.

전신 화학요법은 HCC에서 일상적으로 사용되지는 않지만, 국소 화학요법은 경동맥 화학색전술 (transarterial chemoembolization: TACE)로 알려진 시술에 사용될 수 있다. 이 시술에서는, 독소루비신 또는 시스플라틴과 같은 세포독성 약물을 리피오돌과 함께 투여하여 간에 공급되는 동맥들을 젤라틴 스폰지 또는 다른 입자들로 차단한다. 대부분의 전신성 약물은 HCC의 치료에 효과가 없기 때문에, 간암의 생성에 관여하는 분자 경로들을 연구한 결과, 어떤 경우에는 세포 증식과 혈액 세포 성장을 방해하는 표적 치료 약물인 소라페닙을 생성하였다.

간은 방사선에 내성이 없기 때문에 방사선요법은 HCC에서는 자주 사용되지 않는다. 간의 특정 영역에 우수한 표적화 방사선을 제공하는 현대 기술에 의하더라도, 간 주변 조직에 대한 부수적인 손상이 문제인데, 따라서 더 우수한 "간 보존"(liver sparing) 요법이 필요함이 강조된다. 방사선요법과 화학색전술, 국소 화학요법, 전신 화학요법 또는 표적화 치료 약물의 이중 치료는 방사선요법 단독에 비해 이점을 나타낼 수 있다.

국제 특허 출원 WO2016/030335호는 경구 투여되는, MIV-818로도 알려진 하기 화합물을 포함하는, 간을 표적으로 하는 디옥솔란 뉴클레오타이드를 개시한다:

종양 변형태의 생장을 제어하는데 있어 면역 감시의 온전한 기능의 중요성은 널리 알려진 바 있다. 종양 세포에 대한 PD-L1 (프로그래밍된 사멸-리간드 1)의 높은 발현은 난소 암종을 비롯한 다양한 암 유형들에서 예후 및 생존과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 임상전 데이터는 PD-1 (프로그래밍된 사멸-1 또는 프로그래밍된 세포 사멸-1) 경로가 난소암에서의 실행가능한 표적임을 시사하고 있다. EOC에서 PD-1/PD-L1 억제에 대한 임상 데이터는 제한적이나, 항PD-L1 항체 BMS-936559에 대한 1상 연구에서는 EOC 환자 17명 중 1명이 객관적인 반응을 보였다.

T 세포 상의 PD-1 수용체 또는 종양 세포 상의 이의 리간드 (PD-L1)에 대해 유도된 항체로 면역 체크포인트를 억제하였더니, 흑색종 및 비소세포 폐암을 비롯한 일부 종양에서 장래성이 있는 항종양 활성이 입증되었다.

PD-1 길항제인 니볼루맙은 완전 인간 면역글로불린 G4 단일클론 항체는 2017년 9월에 FDA로부터 간암 치료제로 승인받았지만, 소라페닙 실패에 따른 2차 치료제로서만 승인되었다.

MK-3475 및 키트루다로도 알려진 펨브롤리주맙은, 잠재적인 면역강화 활성을 갖는 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대해 유도된 인간화된 단일클론 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은 투여시 활성화된 T 세포의 표면 상에 발현되는 억제성 신호전달 수용체인 PD-1에 결합하고, PD-1의 리간드에 의한 PD-1의 결합 및 활성화를 차단하여, 종양 세포에 대한 T 세포 매개성 면역 반응의 활성화를 유도한다. PD-1에 대한 리간드에는, 항원 제시 세포 (APC)에서 발현되고 특정 암 세포에서 과발현되는 PD-L1, 및 주로 APC에서 발현되는 PD-L2가 포함된다. 활성화된 PD-1은 PI3K/Akt 경로의 억제를 통해 T 세포 활성화를 음성적으로 조절한다. 그러나, 폐 전이성 간암에서 펨브롤리주맙으로 유도된 간부전에 대하여 보고된 바 있다 (Wu et al, Medicine(Baltimore) 2017 96(51):e9431).

원발성 및 2차 간의 치료, 특히 과거의 치료적 처치 후에 재발하거나 그러한 처치에 반응하지 않는 간의 치료가 필요한 실정이다.

본 발명의 제1 양태는, PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하는 단일클론 항체로 포유동물을 동시 또는 순차적으로 치료하는 것을 특징으로 하는, 상기 포유동물의 간암 치료에 있어서의 하기 화학식의 화합물, 이의 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 제2 양태는 원발성 또는 2차 간 종양을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식을 갖는 화합물, 이의 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화합물, 이의 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 치료적 유효량의 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체를 주기적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다.

본 발명은, 적어도 부분적으로는, MIV-818이 간암 세포에 직접적인 항종양 효과를 갖는 것 이외에도 면역계를 자극할 수 있다는 발견에 기초한다. 이러한 면역계의 활성화는 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체의 효능 및/또는 내약성을 향상시켜, 간암 (예: HCC) 영역 내에서 항종양 활성을 예상외로 향상시킬 수 있다. 우리는 이러한 유익한 상호작용이 간 전이의 치료까지 확장될 수도 있다고 가정하고 있다.

임의의 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 우리는 MIV-818과 PD1 및 PDL1 길항제와 같은 제제들의 조합의 예상치 못한 면역 자극이, 압스코팔 효과로 인해, 해당 면역계가 간에서 국소 활성화된 후 원위 병변으로 이동하여 이를 공격할 수 있기 때문에, 간에서 원발성 병변 이외에 간외 종양 병변들에 대한 항종양 활성을 향상시킬 수 있을 것이라고 가정하고 있다.

편의상, 본 명세서에서 하기 화학식의 화합물, 이의 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 "MIV-818"과 서로 호환하여 언급할 것이다.

첨부하는 일부 도면에서, MIV-818은 MDR_MV087313으로도 언급한다.

MIV-818의 바람직한 실시형태는 하기 구조를 갖는 부분입체이성질체이다:

MIV-818은 통상적으로 경구 투여되어, 혈액으로 흡수되며, 초회 통과 대사를 통해 간에 집중된다. MIV-818은 인간 혈장에서 안정적이지만, 안타깝게도 설치류 혈액에서는 매우 빠르게 대사가 이루어진다. 이는 결과적으로 PD-1 길항제와 같은 체크포인트 억제제와의 병용 요법에 대한 PK/PD, 효능, 기전 및 동반 상승효과를 평가하기 위한 모델들을 포함하여, 고형 종양 종양학에서 일반적으로 사용되는 본질적으로 모든 생체내 모델들이 그저 실행가능하지 않다는 것을 의미한다. 따라서, 경구 투여된 MIV-808과 비경구 투여된 PD-1 길항제 간의 본 발명의 상호작용에 대한 설명은, 부분적으로는, 실시예에 개괄된 바와 같은 정교한 기계적 모델로부터 밝혀졌다.

특정 실시형태에서, 간암 또는 간 종양은 간세포암 (HCC), 간모세포종, 담관암 또는 담관세포 낭포선암종로부터 선택되는 원발성 간 종양이며, 특히 HCC이다.

특정 실시형태에서, 간암 또는 간 종양은 위장관, 유방, 난소, 기관지 또는 신장의 원발성 종양으로부터 유래된 것들과 같은 2차 간 종양이다.

특정 실시형태에서, MIV-818은 경구 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐로 제제화된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 이를 필요로 하는 포유동물, 통상적으로 인간에게 경구 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 이를 필요로 하는 포유동물에게 오랜 시간 동안 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 이를 필요로 하는 대상체에게 주기적으로 투여된다 (예를 들어, 1일 이상 동안 투여한 후 휴지기를 거침). 한 실시형태에서, MIV-818은 이를 필요로 하는 포유동물에게 다수의 투여 주기에 걸쳐 투여된다.

특정 실시형태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 한 실시형태에서, 항체는 단일클론 항체이다. 한 실시형태에서, 항체는 인간화 항체이다. 특정 실시형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 펨브롤리주맙이다.

특정 실시형태에서, 간암 또는 간 종양은 재발성 또는 난치성이다. 특정 실시형태에서, 질병 또는 장애가 있는 포유동물은 이전의 치료에 반응하지 않았다. 특정 실시형태에서, 상기 이전의 치료는 소라페닙, 레고라페닙 또는 도나페닙을 포함한다.

특정 실시형태에서, 항-PD1 단일클론 항체는 인간화된 단일클론 IgG4 항체이다. 한 실시형태에서, 상기 인간화된 단일클론 IgG4 항체는 펨브롤리주맙이다.

특정 실시형태에서, 항-PDL1 단일클론 항체는 인간화된 단일클론 IgG1 항체이다. 한 실시형태에서, 상기 인간화된 단일클론 IgG1 항체는 더발루맙 (MEDI4736)이다.

한 실시형태에서, 항-PD1 단일클론 항체는 펨브롤리주맙, MK-3475, 피딜리주맙 또는 니볼루맙 (BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538)이다.

한 실시형태에서, 항-PDL1 단일클론 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 더발루맙 (MEDI4736)이다.

한 실시형태에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 바벤시오 (아벨루맙)이다.

한 실시형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 캠렐리주맙 (SHR1210)이다.

한 실시형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 티슬렐리주맙 (BGBA317)이다.

특정 실시형태에서, MIV-818을 28일 주기에서 21일 동안 연속적으로 투여한 후 7일간 연이어 휴식을 취한다. 특정 실시형태에서, MIV-818을 21일 주기에서 14일 동안 연속적으로 투여한 후 7일간 연이어 휴식을 취한다.

특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 7일과 21일째에 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 8일과 21일째에 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 1일째에 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 21일 주기에서 1일째에 투여된다.

특정 실시형태에서, MIV-818을 28일 주기에서 21일 동안 연속적으로 투여한 후 7일간 연이어 휴식을 취하고, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체를 28일 주기 중 7일 및 21일째에 투여한다. 특정 실시형태에서, MIV-818을 28일 주기에서 21일 동안 연속적으로 투여한 후 7일간 연이어 휴식을 취하고, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체를 28일 주기 중 8일 및 21일째에 투여한다. 특정 실시형태에서, MIV-818을 28일 주기에서 21일 동안 연속적으로 투여한 후 7일간 연이어 휴식을 취하고, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체를 28일 주기 중 1일째에 투여한다.

특정 실시형태에서, 간암은 HCC이다. 보다 구체적인 실시형태에서, HCC는 재발성 또는 난치성이다. 특정 실시형태에서, HCC는 소라페닙, 레고라페닙 또는 도나페닙을 사용한 치료에 반응하지 않거나 더 이상 반응하지 않는다.

특정 실시형태에서, MIV-818을 21일 주기에서 14일 동안 연속적으로 투여한 후 7일간 연이어 휴식을 취하고, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체를 21일 주기 중 1일째에 투여한다.

특정 실시형태에서, MIV-818은 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 500 mg 또는 약 600 mg의 양으로 경구 투여된다. 특정 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg 또는 약 600 mg의 양으로 경구 투여된다.

또 다른 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 600 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 500 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 400 mg의 양으로 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 300 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 200 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 100 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 50 mg의 양으로 투여된다.

특정 실시형태에서, MIV-818은 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, MIV-818은 1일 2회 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 약 200 mg, 약 150 mg 또는 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 약 200 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 약 150 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다.

특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 비경구적으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 약 0.5 mg/Kg (대상체의 체중 1 킬로그램당 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체 약 0.5 mg), 약 1 mg/Kg, 약 2 mg/Kg, 약 3 mg/Kg, 약 4 mg/Kg, 약 5 mg/Kg, 약 6 mg/Kg, 약 7 mg/Kg, 약 8 mg/Kg, 약 9 mg/Kg , 약 10 mg/Kg, 약 11 mg/Kg, 약 12 mg/Kg, 약 13 mg/Kg, 약 14 mg/Kg, 약 15 mg/Kg, 약 16 mg/Kg, 약 17 mg/Kg, 약 18 mg/Kg, 약 19 mg/Kg 또는 약 20 mg/Kg의 양으로 투여된다.

특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 20 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 19 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 18 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 17 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 16 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 15 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 14 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 13 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 12 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 11 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 10 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 9 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 8 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 7 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 6 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 5 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 4 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 3 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 2 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 1 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 0.5 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다.

특정 실시형태에서, 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 1,500 mg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 1일째에 1일 약 1,500 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기 중 1일째, 28일 주기 중 7일과 21일째, 또는 28일 주기 중 8일과 21일째에 1일 약 10 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 1일째에 1일 약 10 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 7일과 21일째에 1일 약 10 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 8일과 21일째에 1일 약 10 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-PD1 또는 항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 7일과 21일째에 1일 약 5 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1 단일클론 항체는 펨브롤리주맙이고 30분의 i.v. 주입으로 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1 단일클론 항체는 MK-3475이고 30분의 i.v. 주입으로 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1 단일클론 항체는 피딜리주맙이고 30분의 i.v. 주입으로 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1 단일클론 항체는 니볼루맙 (BMS- 936558, MDX-1106 또는 ONO-4538)이고 30분의 i.v. 주입으로 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PDL1 단일클론 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A)이고 30분의 i.v. 주입으로 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PDL1 단일클론 항체는 더발루맙 (MEDI4736)이고 30분의 i.v. 주입으로 투여된다.

한 실시형태에서, 더발루맙 (MEDI4736)은 각 28일의 치료 주기의 1일째에 단회 1500 mg IV 주입으로서 투여된다.

특정 실시형태에서, MIV-818은 캡슐, 정제 또는 당의정과 같은 고체 투여 단위의 형태이다.

특정 실시형태에서, 본 방법은 치료적 유효량의 추가의 활성제, 예컨대 소라페닙, 레고라페닙 또는 도나페닙을 MIV-818 및 PD-1 길항제와 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.

본 발명의 양태들을 하기 실시예와 첨부하는 도면들을 참고하여 설명한다:
도 1은, 실시예 1에 추가로 기재된 바와 같은, 종양의 면역 미시적 환경의 복잡한 세포 배양 모델에서 MIV-818의 효과를 나타내는 BioMAP 판독값이고;
도 2는 1000 nM의 MIV-818 및 50 ug/ml의 펨브롤리주맙의 조합에 대한 BioMAP 판독값이며;
도 3은 각 단일 제제들에 중첩시켜 나타낸 1000 nM의 MIV-818/50 ug의 펨브롤리주맙 조합의 BioMAP 판독값이고;
도 4는 각 단일 제제들에 중첩시켜 나타낸 조합 200 nM의 MIV-818/10 ug/ml의 펨브롤리주맙의 BioMAP 판독값이며;
도 5는 각 단일 제제들에 중첩시켜 나타낸 조합 40 nM의 MIV-818/2 ug/ml의 펨브롤리주맙의 BioMAP 판독값이고;
도 6은 각 단일 제제들에 중첩시켜 나타낸 조합 8 nM의 MIV-818/0.4 ug/ml의 펨브롤리주맙의 BioMAP 판독값이며;
도 7은 비교를 위한 펨브롤리주맙의 용량 반응의 BioMAP 판독값이고;
도 8은 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 기질 IFN 감마에 대한 성분 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 용량과 효과 간의 관계를 보여주는 그래프이며;
도 9는 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 혈관 IFN 감마에 대한 성분 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 용량과 효과 간의 관계를 보여주는 그래프이고;
도 10은 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 기질 IL-17A에 대한 성분 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 용량과 효과 간의 관계를 보여주는 그래프이며;
도 11은, 도 10에 상응하지만 혈관 IL-17A가 조합에 의해 실질적으로 영향을 받지 않고 있음을 보여주는 그래프이고;
도 12는 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 기질 TNF 알파에 대한 성분 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 용량과 효과 간의 관계를 보여주는 그래프이며;
도 13은, 도 12에 상응하지만 혈관 TNF 알파가 조합에 의해 실질적으로 영향을 받지 않고 있음을 보여주는 그래프이고;
도 14는 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 기질 IL-6에 대한 성분 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 용량과 효과 간의 관계를 보여주는 그래프이며;
도 15는, 도 14에 상응하지만 혈관 IL-6가 조합에 의해 실질적으로 영향을 받지 않고 있음을 보여주는 그래프이고;
도 16은 용량 의존적 방식의 MIV-818에 의한 향상된 IL-2 발현 및 펨브롤리주맙과의 조합에서의 향상을 보여주는 그래프이며;
도 17은 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 조합에 의해 증가된 PBMC 매개형 종양 세포 사멸을 나타내는 그래프이고;
도 18은 뉴클레오사이드 전구체의 합성을 나타내는 반응식이며;
도 19는 포스포아미드 시약과 뉴클레오사이드 전구체와의 커플링을 나타내는 반응식이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 당업계의 숙련가가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 간행물과 특허들은 인용에 의해 그 전문이 본원에 포함된다.

A. 정의

본 명세서 및 첨부하는 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 (부정관사 "a", "an" 및 정관사 "the")는, 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한, 단수 및 복수형의 해당 대상물도 포함한다.

"약" 또는 "대략"이라는 용어는 당업계의 숙련자에 의해 측정된 특정 수치에 대하여 허용가능한 오차를 의미하는데, 이는 부분적으로는 상기 수치의 측정 또는 결정 방법에 따라 달라진다. 특정 실시형태에서, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시형태에서, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1% 또는 0.05% 이내를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어들은 질병 또는 장애, 또는 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상들의 근절 또는 개선을 가리킨다. 특정 실시형태에서, 상기 용어들은 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 이러한 질환 또는 장애가 있는 대상체에게 투여함으로써 유발되는 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어들은 특정 질병의 증상이 시작된 후, 하나 이상의 추가 활성제(들)의 존재 또는 부재 하에서의 본원에 제공된 화합물 또는 제형의 투여를 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이라는 용어들은 질병 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상들의 개시, 재발 또는 확산의 방지를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 상기 용어들은, 특히 본원에 제시된 질병 또는 장애의 위험이 있는 대상체에 대한, 증상의 개시 전, 하나 이상의 다른 추가 활성제(들)의 존재 또는 부재 하에서, 본원에 제공된 화합물 또는 제형을 사용한 치료 또는 이의 투여를 가리킨다. 상기 용어들은 특정 질병의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히 질병의 가족력이 있는 대상체들이 특정 실시형태에서 예방 요법에 대한 후보 대상자들이다. 또한, 재발성 증상의 이력이 있는 대상체들도 예방의 후보 대상자이다. 이와 관련하여, "예방"이라는 용어는 "예방적 치료"라는 용어와 호환될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, "관리하다", "관리하는" 및 "관리"라는 용어들은 질병 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 늦추는 것을 지칭한다. 대상체가 예방제 및/또는 치료제로부터 얻는 유익한 효과가 질병 또는 장애의 치유를 가져오지 않는 경우도 많다. 이와 관련하여, "관리하는"이라는 용어는 질병의 재발을 예방하거나 최소화하기 위한 시도로서 특정 질병을 앓았던 적이 있는 대상체를 치료하는 것도 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 특정 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상 개선이라고 하면, 해당 조성물의 투여에 기인하거나 그와 관련될 수 있는, 영구적이거나 일시적인, 지속적이거나 순간적인 임의의 경감을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량" 및 "유효량"이라는 용어는, 질병 또는 장애의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 유용성을 제공하거나, 또는 해당 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양을 의미한다. 화합물의 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 해당 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 유용성을 제공하는, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 제제(들)과 조합된 치료제의 양을 의미한다. "치료학적 유효량" 및 "유효량"이라는 용어는 전반적인 치료를 개선하거나, 질병 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수도 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질병 또는 장애를 예방하거나 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 해당 질환의 예방에 있어서 예방적 유용성을 제공하는, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 제제(들)과 조합된 치료제의 양을 의미한다. "예방적 유효량"이라는 용어는 전반적인 예방을 개선하거나 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "종양"은, 악성 또는 양성인 신생물 세포의 성장과 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포와 조직을 지칭한다.

본원에 사용된 "신생물"은, 비정상적인 조직 성장을 초래하는 악성 또는 양성인 임의 형태의 조절이상 혹은 조절되지 않는 세포 성장을 가리킨다. 따라서, "신생물 세포"라고 하면, 조절이상 또는 조절되지 않는 세포 성장이 있는 악성 및 양성 세포를 포함한다.

"암" 및 "암성"이라는 용어들은, 보통은 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술하는 것이다. 암의 예로는 HCC와 같은 고형 종양을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, "증식성" 장애 또는 질병이라는 용어는, 다세포 유기체에 유해함 (즉, 불편감 또는 기대 수명 감소)를 초래하는 해당 다세포 유기체에서의 하나 이상의 세포 아형군의 원치 않는 세포 증식을 가리킨다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 증식성 장애 또는 질병은 신생물 장애 및 기타 증식성 장애들을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, "재발"이라는 용어는, 치료 후 암이 차도를 보였던 대상체의 암세포가 회복된 상황을 가리킨다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, "난치성" 또는 "저항성(내성)"은 집중 치료 후에도 대상체가 체내에 잔류 암세포가 있는 상황을 지칭한다.

본원에 사용된 "조성물", "제제" 및 "제형"이라는 용어들은 (표시되는 경우 구체적인 양으로) 특정 성분(들)을 포함하는 조성물 뿐만 아니라, 구체적인 양(들)으로 특정 성분(들)의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물(들)을 망라하고자 한 것이다.

"약제학적" 또는 "약제학적으로 허용가능한"이라는 말은, 조성물, 제제 또는 제형 내의 임의의 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)이 다른 성분(들)과 혼화가능하고 그의 수용 대상체에게 유해하지 않다는 것을 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, "조성물", "제제" 및 "제형"이라는 용어들은 본원에서 상호교환하여 사용된다.

본원에 제공된 조성물, 제제 또는 제형과 관련하여 본원에 사용되는 "속방형"이라는 용어는, 해당 조성물, 제제 또는 제형이 경구 투여 후에 위를 넘어서 해당 조성물, 제형 또는 제형으로부터 API의 일부 또는 전부의 공간적 및/또는 시간적 방출을 지연시키는 역할을 하는 성분 (예컨대, 코팅)을 포함하지 않음을 의미한다. 특정 실시형태에서, 속방형 조성물, 제제 또는 제형은 경구 투여 후 위에서 실질적으로 API를 방출하는 것이다. 특정 실시형태에서, 속방형 조성물, 제제 또는 제형은 지연 방출형이 아닌 것이다. 특정 실시형태에서, 속방형 조성물, 제제 또는 제형은 장용 코팅제를 포함하지 않는 것이다.

"대상체"라는 용어는, 이에 제한되지는 않지만, 영장류 (예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등을 포함하는 포유동물을 의미한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.

"공동 투여" 및 "조합(병용)하여"라는 용어들은 특별한 시간 제한 없이 동시에, 동시간대에 또는 순차적으로 2종 이상의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 치료제들은 세포 내 또는 대상체의 체내에 동시에 존재하거나, 또는 동시에 그들의 생물학적 또는 치료적 효과를 나타낸다. 한 실시형태에서, 상기 치료제들은 동일한 조성물 또는 단위 제형 내에 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 치료제들은 개별 조성물 또는 단위 제형 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 제1 치료제는 제2 치료제를 투여하기 (예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주) 전에, 제2 치료제와 동시에, 또는 제2 치료제를 투여하고 (예컨대, 5분, 15분, 30분, 45 분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주) 후에 투여할 수 있다.

"동위원소 조성"이라는 용어는, 주어진 원자 위치에 존재하는 각 동위원소의 양을 가리키고, "천연 동위원소 조성"은 주어진 원자 위치에 있어서 자연적으로 발생하는 동위원소 조성 또는 존재비를 지칭한다. 천연 동위원소 조성을 포함하는 원자 위치는 본원에서 "비농축(non-enriched)"으로 지칭될 수도 있다. 달리 지정하지 않는 한, 본원에 인용된 화합물들의 원자 위치는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타낸다. 예를 들어, 달리 언급하지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되어 있는 경우라면, 해당 위치는 그 천연 동위원소 조성에 수소를 갖는 것으로 이해한다.

"동위원소가 농축된(isotopically enriched)"이라는 용어는 해당 원자의 천연 동위원소 조성과 다른 동위원소 조성을 갖는 원자 위치를 지칭한다. "동위원소가 농축된"이라는 말은 해당 원자의 천연 동위원소 조성과 다른 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자 위치를 포함하는 화합물도 지칭한다. 본원에 사용된 "동위원소체(isotopologue)"는 동위원소가 농축된 화합물이다.

"동위원소 농축"이라는 용어는, 분자의 주어진 원자 위치에서 해당 원자의 천연 동위원소 조성을 대신한는 특정 동위원소의 혼입 비율을 지칭하는 것이다. 예를 들어, 주어진 위치에서 1%의 중수소 농축이라고 하면, 주어진 샘플에 있는 분자들 중 1%가 지정된 특정 위치에서 중수소를 포함한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물에서 임의 위치에서의 중수소 농축은 약 0.0156%이다.

"동위원소 농축 인자"라는 용어는 특정 동위원소의 동위원소 조성과 천연 동위원소 조성 간의 비율을 가리킨다.

본원에 제공된 화합물들과 관련하여, 특정 원자 위치가 중수소 즉 "D"를 갖는 것으로 지정되는 경우, 그 위치에서의 중수소의 존재비는 중수소의 자연 존재비보다 실질적으로 더 큰, 약 0.015%인 것으로 이해한다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는, 특정 실시형태에서, 보통 각 지정된 중수소 위치에서 적어도 1000 (15% 중수소 혼입), 적어도 2000 (30% 중수소 혼입), 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 농축 인자를 가진다.

[0099] 본원에 제공된 화합물들의 동위원소 농축 및 동위원소 농축 인자는, 예를 들어 질량 분광법, 핵 자기 공명 분광법 및 결정학을 비롯한 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

B. MIV-818

MIV-818의 합성은 WO2016/030335호에 나타나 있다. 요약하면, 뉴클레오사이드 전구체를 도 18에 도시된 바와 같이 제조하고, 도 19에 도시된 바와 같이 포스포르아미드 시약에 커플링시킨다.

MIV-818은 일반적으로 >75%, 예컨대 >90%, 바람직하게는 >95%, 보다 바람직하게는 적어도 95% ee의 부분입체이성질체이다:

다르게는, 인에서의 라세미체를 사용할 수 있는데, 이는 일반적으로 제조 비용이 더 저렴하다.

C. 약제학적 제형

1. 개요

본원의 실시형태들은 MIV-818을 포함하는 약제학적 제형 및 조성물을 포함하며, 여기서 상기 제형과 조성물은 경구 투여용으로 제조된다. 특정 실시형태는 본원에 제공된 특정 의학적 적응증을 치료하기 위한 약제학적 제형과 조성물의 제조를 위한 MIV-818의 용도에 관한 것이다. 본원에 제공된 MIV-818을 포함하는 약제학적 제형 및 조성물은 이를 필요로 하는 대상체의 경구 전달을 위한 것이다. 경구 전달 형태로는 정제, 캡슐, 당의정, 용액, 현탁액 및 시럽을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 캡슐화되거나 캡슐화되지 않을 수 있는 복수의 과립, 비드, 분말 또는 펠렛을 포함할 수도 있다. 이러한 형태들은 본원에서 MIV-818을 함유하는 "약물 코어"로 지칭될 수도 있다.

본원의 특정 실시형태들은 정제 또는 캡슐인 고체 경구 제형을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 제형은 MIV-818을 포함하는 정제이다. 특정 실시형태에서, 상기 제형은 MIV-818을 포함하는 캡슐이다. 특정 실시형태에서, 본원에 제공되는 상기 정제 또는 캡슐은 하나 이상의 부형제, 예컨대 활택제, 희석제, 윤활제, 착색제, 붕해제, 과립화제, 결합제, 중합체 및 코팅제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 제형은 속방형 정제이다. 특정 실시형태에서, 상기 제형은, 예를 들어 실질적으로 장관에서 API를 방출하는 제어 방출형 정제이다. 특정 실시형태에서, 상기 제형은 경질 젤라틴 캡슐이다. 특정 실시형태에서, 상기 제형은 연질 젤라틴 캡슐이다. 특정 실시형태에서, 상기 캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐이다. 특정 실시형태에서, 상기 제형은 속방형 캡슐이다. 특정 실시형태에서, 상기 제형은, 예를 들어 실질적으로 장관에서 API를 방출하는 속방형 또는 제어 방출형 캡슐이다.

특정 실시형태에서, 상기 제형들은, 예를 들어 관련 문헌에 기재된 바와 같이, 약제학적 제형 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2000)]; [ANSEL et al.,PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999)]; [GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001)]을 참조한다.

특정 실시형태에서, 해당 제형 중의 MIV-818의 구체적인 양은, 예를 들어 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 440 mg, 약 460 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 약 2000 mg, 약 2100 mg, 약 2200 mg, 약 2300 mg, 약 2400 mg, 약 2500 mg, 약 3000 mg, 약 4000 mg 또는 약 5000 mg이다.

특정 실시형태에서, 해당 제형 중의 MIV-818의 구체적인 양은, 예를 들어 적어도 약 10 mg, 적어도 약 20 mg, 적어도 약 40 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 700 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 900 mg, 적어도 약 1000 mg, 적어도 약 1100 mg, 적어도 약 1200 mg, 적어도 약 1300 mg, 적어도 약 1400 mg, 적어도 약 1500 mg, 적어도 약 1600 mg, 적어도 약 1700 mg, 적어도 약 1800 mg, 적어도 약 1900 mg, 적어도 약 2000 mg, 적어도 약 2100 mg, 적어도 약 2200 mg, 적어도 약 2300 mg, 적어도 약 2400 mg, 적어도 약 2500 mg, 적어도 약 3000 mg, 적어도 약 4000 mg 또는 적어도 약 5000 mg이다.

특정 실시형태에서, 상기 제형은 당업계에 알려진 표준 정제 가공 절차 및 장비를 사용하여 제조되는 정제이다. 특정 실시형태에서, 정제를 형성하는 방법은, MIV-818을 단독으로 포함하거나, 또는 하나 이상의 부형제, 예컨대 담체, 첨가제, 중합체 등과 함께 포함하는 분말, 결정 및/또는 과립상 조성물을 직접 압축하는 것이다. 특정 실시형태에서, 직접 압축에 대한 대안으로, 정제는 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 사용하여 제조될 수도 있다. 특정 실시형태에서, 정제는 수분이 있거나 아니면 다루기 쉬운 물질로 시작하여, 압축시키기보다 성형한다. 특정 실시형태에서, 압축 및 과립화 기법을 사용한다.

특정 실시형태에서, 상기 제형은 당업계에 알려진 표준 캡슐 가공 절차 및 장비를 사용하여 제조될 수 있는 캡슐이다. 특정 실시형태에서, MIV-818과 식물성 오일 또는 비수성, 수혼화성 물질, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 등과의 혼합물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수도 있다. 특정 실시형태에서, MIV-818의 과립과 고체 미분성 담체, 예컨대 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 함께 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조할 수도 있다. 특정 실시형태에서, 경질 젤라틴 캡슐 쉘은 젤라틴 및 소량의 글리세롤과 같은 가소제를 포함하는 캡슐 조성물로부터 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 젤라틴에 대한 대안으로, 캡슐 쉘을 탄수화물 재료로 제조할 수도 있다. 특정 실시형태에서, 캡슐 조성물은 필요에 따라 중합체, 착색제, 향미제 및 유백제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다.

특정 실시형태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 제형은 MIV-818을 포함하는 압축정이다. MIV-818 이외에도, 정제는 임의로 (a) 원하는 크기의 정제를 제조하기 위해 제형에 필요한 벌크를 추가할 수 있는, 희석제 또는 충전제; (b) 해당 제형 입자들의 접착을 촉진하여, 과립을 제조할 수 있게 하고 최종 정제의 완전성을 유지할 수 있게 해주는, 결합제 또는 접착제; (c) 투여 후, 개선된 약물 이용효율을 위해 해당 정제를 더 작은 입자들로 분해하는 것을 촉진할 수 있는, 붕해제; (d) 타정 물질의 정제 다이로의 흐름을 향상시키고, 펀치와 다이의 마모를 최소화하며, 충전제가 상기 펀치와 다이에 들러붙는 것을 방지하고, 광택을 갖는 정제를 생성할 수 있는, 접착 방지제, 활택제 또는 윤활제; 및 (e) 착색제 및 향미제와 같은 기타 보조제를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 정제는 압축 후 본원에 기재된 바와 같은 다양한 물질들로 코팅될 수 있다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 제형은 MIV-818의 다중 압축정이다. 다중 압축정은 충전 물질에 1회 이상 압축을 가하여 제조한다. 그 결과는 다층정 또는 정제 내 정제 (tablet-within-a-tablet)일 수 있는데, 여기서 내부 정제는 MIV-818 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함하는 코어이고, 외부 부분은 쉘이며, 상기 쉘은 하나 이상의 부형제를 포함하고, 추가의 MIV-818을 포함하거나 포함하지 않을 수도 있다. 층상 정제는, 다이에서 충전 재료의 일부를 초기 압축한 후 추가의 충전 재료의 압축을 통해, 각 충전제의 수에 따라서 2층 또는 3층 정제를 형성하여 제조할 수 있다. 각 층은 화학적 또는 물리적 비호환성의 이유로 서로 분리된 서로 다른 치료제를 함유할 수 있거나, 또는 단계적 약물 방출을 위해 또는 단순히 다층정 특유의 외관을 위해 동일한 치료제를 함유할 수도 있다. 각 충전제 부분을 서로 다르게 착색하여 독특한 외관의 정제를 제조할 수도 있다. 내부 코어로서 압축정을 갖는 정제의 제조에 있어서, 미리 형성된 정제를 주변 충전 물질의 후속 압축용 다이 내에 정확하게 배치하기 위해 특수 기계가 사용될 수 있다.

특정 실시형태에서, MIV-818의 압축정은 착색되거나 착색되지 않은 당층으로 코팅될 수도 있다. 상기 코팅은 수용성으로 경구 섭취 후 빠르게 용해된다. 상기 당 코팅은 동봉된 약물을 환경으로부터 보호하고 불쾌한 맛 또는 냄새에 대한 장벽을 제공할 목적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 당 코팅은 압축정의 외관을 향상시킬 수 있고, 제조업체의 정보를 식별하는 각인을 넣을 수도 있다. 특정 실시형태에서, 당 코팅정은 코팅되지 않은 원래의 정제보다 50% 더 크고 무거울 수 있다. 정제의 당 코팅은 다음과 같은 임의의 단계들로 세분화할 수 있다: (1) (필요시) 방수 및 밀봉 처리; (2) 선피 (sub-coating); (3) 중피 (smoothing) 및 최종 원형화; (4) (원하는 경우) 본피 (finishing) 및 착색; (5) (필요시) 각인; 및 (6) 광내기

특정 실시형태에서, MIV-818의 압축정은 필름 코팅될 수 있다. 필름 코팅 정제는 해당 정제 위에 피부와 같은 필름을 형성할 수 있는 중합체의 박층으로 코팅된 압축정일 수 있다. 상기 필름은 일반적으로 착색되어 있고, 보다 내구성이 있고, 부피가 적으며, 적용 소요 시간이 적은 장점이 있다. 상기 코팅은, 그 조성에 의해서, 위장관 내의 원하는 위치에서 코어 정제를 파열시켜 노출되도록 설계될 수 있다. 압축정 위에 플라스틱과 같은 물질의 얇은 밀착형 코팅을 배치하는 필름 코팅 공정을 통해, 원래의 압축정과 본질적으로 동일한 중량, 모양 및 크기를 갖는 코팅정을 만들 수 있다. 상기 필름 코팅을 착색하여 해당 정제를 보기 좋게 독특하게 만들 수도 있다. 필름 코팅 용액은 비수성 또는 수성일 수 있다. 특정 실시형태에서, 비수성 용액은 해당 정제에 원하는 코팅을 제공하기 위해 하기의 하나 이상의 유형의 재료들을 임의로 함유할 수 있다: (1) 통상적인 코팅 조건 하에서 재현가능하고 다양한 정제 형태들에 적용할 수 있는, 매끄럽고 얇은 필름을 생성할 수 있는 필름 형성제, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; (2) 약물의 체액에 의한 침투 및 치료적 이용가능성을 담보하기 위해 해당 필름에 수용성 또는 투과성을 제공하는 배합 물질, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; (3) 코팅의 유연성과 탄성을 주어 내구성을 제공하는 가소제, 예컨대 피마자유; (4) 적용하는 동안 필름의 퍼짐성을 향상시키기 위한 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 유도체; (5) 코팅된 정제의 외관을 보기 좋고 독특하게 만들기 위한 불투명화제 및 착색제, 예컨대 불투명화제로서 이산화티타늄 및 착색제로서 FD&C 또는 D&C 염료; (6) 대상체에 대한 해당 정제의 수용도를 향상시키기 위한 감미료, 풍미제 또는 방향제, 예컨대 감미료로서 사카린, 및 풍미제와 방향제로서 바닐린; (7) 별도의 연마 작업 없이도 해당 정제에 광택을 제공하는 광택제, 예컨대 밀랍; 및 (8) 신속한 증발로 효과적이며 빠른 작업을 가능케 하면서도, 해당 정제 위에 다른 성분들을 바를 수도 있게 해주는 휘발성 용매, 예컨대 알코올-아세톤 혼합물. 특정 실시형태에서, 수성 필름 코팅 제형은 하기들 중 하나 이상을 함유할 수 있다: (1) 필름 형성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸-셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 메틸-셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르 중합체; (2) 가소제, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 및 디부틸 서브아세테이트; (3) 착색제 및 불투명화제, 예를 들어 FD&C 또는 D&C 레이크 및 산화철 안료; 또는 (4) 비히클, 예를 들어 물.

특정 실시형태에서, MIV-818의 압축정은 압축 코팅될 수 있다. 과립 또는 분말 형태의 코팅 물질은 특수한 타정기를 사용하여 약물의 정제 코어 상에 압축시킬 수 있다.

특정 실시형태에서, 약제학적 제형은 MIV-818의 젤라틴 코팅정이다. 젤라틴 코팅정은, 등량의 분말로 충전한 캡슐보다 코팅된 제품의 크기를 작게할 수 있는 캡슐 형태의 압축정이다. 상기 젤라틴 코팅은 연하를 용이하게 하며, 밀봉되지 않은 캡슐에 비해 젤라틴 코팅정이 더 변조방지성 (tamper-evident)일 수 있다.

특정 실시형태에서, 압축정은 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화는 압축정의 제조를 위해 널리 사용되는 방법으로, 특정 실시형태에서, 다음 단계들 중 하나 이상을 필요로 한다: (1) 재료들을 계량하여 배합하는 단계; (2) 습식 덩어리 (damp mass)를 준비하는 단계; (3) 상기 습식 덩어리를 펠렛 또는 과립으로 스크리닝하는 단계; (4) 상기 과립화물을 건조시키는 단계; (5) 건식 스크리닝에 의해 과립화물의 크기를 조절하는 단계; (6) 윤활제 첨가하여 배합하는 단계; 및 (7) 압축에 의해 타정하는 단계.

특정 실시형태에서, 압축정은 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 상기 건식 과립화 방법에 의해, 분말 혼합물을 큰 조각으로 압축한 후 과립으로 분해 또는 크기를 조절한다. 그러나, 이 방법에서는 활성 성분 또는 희석제가 응집 특성을 가지게 된다. 성분들을 계량하여 혼합한 후, 상기 분말 혼합물을 슬러깅 또는 압축시켜 큰 평탄한 정제 또는 펠렛으로 만들 수 있다. 이후, 상기 슬러그들을 손이나 제분기로 부숴 크기 조절을 위해 원하는 메쉬의 스크린을 통과시킨다. 윤활제를 통상적인 방법으로 첨가하고, 압축하여 정제를 제조한다. 대안으로, 슬러깅 대신에, 분말 압축기를 사용하여 고압 롤러 사이에서 분말을 가압함으로써 분말의 밀도를 증가시킬 수도 있다. 그런 다음, 상기 압축된 물질을 부숴 크기를 조절하고 윤활처리를 한 후, 통반적인 방식으로 압축하여 정제를 제조한다. 슬러깅에 비해 롤러 압축 방법이 바람직한 경우가 많다. 롤러 압축 제형에 사용되는 결합제로는 메틸셀룰로스 또는 하이드록실-메틸셀룰로스를 포함하며, 이들은 우수한 정제 경도 및 마손도를 만들어낼 수 있다.

특정 실시형태에서, 압축정은 직접 압축에 의해 제조될 수 있다. 일부 과립형 화학물질들은 습식 또는 건식 과립화 필요 없이도 타정기에서 직접 압축할 수 있는 자유 유동성 및 응집 특성을 보유하고 있다. 이러한 특성을 보유하지 않는 화학물질의 경우에는, 직접 압축에 의해 정제 제조에 요구되는 특성들을 부여하는 특수한 약제학적 부형제를 사용할 수 있다. 구체적인 정제용 부형제로는, 예를 들어

충전제, 예컨대 분무 건조된 락토스, 알파-일수화물 락토스의 미세결정, 수크로스-전화당-옥수수 전분 혼합물, 미세결정질 셀룰로스, 결정질 말토스 및 디칼슘 포스페이트;

붕해제, 예컨대 직접 압축 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 가교된 카르복시메틸셀룰로스 섬유 및 가교된 폴리비닐피롤리돈;

윤활제, 예컨대 스테아린산마그네슘 및 탈크; 및

활택제, 예컨대 훈증 이산화규소를 포함한다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 정제는 성형에 의해서도 제조될 수 있다. 성형 정제의 기제는 일반적으로 일부의 분말 수크로스를 함유하거나 함유하지 않는 미세 분말 락토스의 혼합물이다. 충전제를 준비할 때, 해당 약물을 기하학적 희석에 의해 기제와 균일하게 혼합한다. 상기 분말 혼합물이 압축될 수 있도록, 해당 분말을 적시기에만 충분한 물과 알코올의 혼합물로 상기 분말 혼합물을 습식 처리할 수 있다. 락토스/수크로스 기제의 일부에 대한 물의 용매 작용은 건조시 해당 분말 혼합물의 결합에 영향을 준다. 알코올 부분은 건조 과정을 가속화시킨다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 제형은 MIV-818 및 임의로 하나 이상의 부형제를 함유하여 "약물 코어"를 형성한다. 임의의 부형제로는, 예를 들어 당업계에 공지된 바와 같은, 희석제 (벌크화제), 윤활제, 붕해제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 보존제, 착색제, 향미제, 결합제, 부형제 지지체, 활택제, 침투 증강 부형제, 가소제 등을 포함한다. 당업자라면 누구나, 어떤 물질들은 약제학적 조성물에서 하나 이상의 목적을 수행한다는 점을 이해할 것이다. 예를 들어, 어떤 물질들은 압축 후 정제를 함께 유지하는데 도움을 주는 결합제이지만, 표적 전달 부위에 도달하면 해당 정제를 분해하는데 도움을 주는 붕해제이기도 하다. 부형제의 선택과 사용량은 경험을 기초로 당해 분야에서 이용가능한 표준 절차 및 참조 작업을 고려하여 제형 과학자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 제형은 하나 이상의 결합제를 포함한다. 결합제는, 예를 들어 정제에 응집성을 부여하여 해당 정제가 압축 후에 온전한 상태로 유지되도록 하기 위해 사용될 수 있다. 적절한 결합제로는, 이에 제한되지는 않지만, 그 중에서도 전분 (옥수수 전분 및 전호화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 중합체 (하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 등을 포함), 비검, 카보머 (예: 카보폴), 나트륨, 덱스트린, 구아검, 식물성 경화유, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예: KOLLIDON, PLASDONE), 미정질 셀룰로스 등을 포함한다. 또한, 결합제로는, 예를 들어 아카시아, 한천, 알긴산, 카보머, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 정제당, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 구아검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 이눌린, 락토스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리카보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 포비돈, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 전분, 전호화 전분, 스테아린산, 수크로스 및 제인도 포함한다.

상기 결합제는, 적절하다고 판단되는 경우, 해당 약물 코어에 대하여, 해당 약물 코어의 약 2% w/w, 해당 약물 코어의 약 4% w/w, 해당 약물 코어의 약 6% w/w, 해당 약물 코어의 약 8% w/w, 해당 약물 코어의 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 12% w/w, 해당 약물 코어의 약 14% w/w, 해당 약물 코어의 약 16% w/w, 해당 약물 코어의 약 18% w/w, 해당 약물 코어의 약 20% w/w, 해당 약물 코어의 약 22% w/w, 해당 약물 코어의 약 24% w/w, 해당 약물 코어의 약 26% w/w, 해당 약물 코어의 약 28% w/w, 해당 약물 코어의 약 30% w/w, 해당 약물 코어의 약 32% w/w, 해당 약물 코어의 약 34% w/w, 해당 약물 코어의 약 36% w/w, 해당 약물 코어의 약 38% w/w, 해당 약물 코어의 약 40% w/w, 해당 약물 코어의 약 42% w/w, 해당 약물 코어의 약 44% w/w, 해당 약물 코어의 약 46% w/w, 해당 약물 코어의 약 48% w/w, 해당 약물 코어의 약 50% w/w, 해당 약물 코어의 약 52% w/w, 해당 약물 코어의 약 54% w/w, 해당 약물 코어의 약 56% w/w, 해당 약물 코어의 약 58% w/w, 해당 약물 코어의 약 60% w/w, 해당 약물 코어의 약 62% w/w, 해당 약물 코어의 약 64% w/w, 해당 약물 코어의 약 66% w/w, 해당 약물 코어의 약 68% w/w, 해당 약물 코어의 약 70% w/w, 해당 약물 코어의 약 72% w/w, 해당 약물 코어의 약 74% w/w, 해당 약물 코어의 약 76% w/w, 해당 약물 코어의 약 78% w/w, 해당 약물 코어의 약 80% w/w, 해당 약물 코어의 약 82% w/w, 해당 약물 코어의 약 84% w/w, 해당 약물 코어의 약 86% w/w, 해당 약물 코어의 약 88% w/w, 해당 약물 코어의 약 90% w/w, 해당 약물 코어의 약 92% w/w, 해당 약물 코어의 약 94% w/w, 해당 약물 코어의 약 96% w/w, 해당 약물 코어의 약 98% w/w, 또는 그 이상의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 특정 결합제의 적절한 양은 당업자에 의해 결정된다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 제형은 하나 이상의 희석제를 포함한다. 희석제는, 예를 들어 실제 크기의 정제가 궁극적으로 제공되도록 부피를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 적절한 희석제로는, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 미세결정질 셀룰로스 (예: AVICEL), 미세 셀룰로스, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2 인산칼슘 이수화물, 제3 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예: EUDRAGIT), 염화칼륨, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크 등을 포함한다. 또한, 희석제에는, 예를 들어 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스 아세테이트, 압축성형 백당, 정제당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 만니톨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 중쇄 트리글리세리드, 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 규화 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리메틸아크릴레이트, 시메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 설포부틸에테르-시클로덱스트린, 탈크, 트라가칸트, 트레할로스 및 자일리톨도 포함된다.

희석제는 정제 또는 캡슐에 대해 원하는 부피를 얻기 위해 계산된 양으로 사용될 수 있는데; 특정 실시형태에서, 희석제는 약물 코어의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 22% 이상, 약 24% 이상, 약 26% 이상, 약 28% 이상, 약 30% 이상, 약 32% 이상, 약 34% 이상, 약 36% 이상, 약 38% 이상, 약 40% 이상, 약 42% 이상, 약 44% 이상, 약 46% 이상, 약 48% 이상, 약 50% 이상, 약 52% 이상, 약 54% 이상, 약 56% 이상, 약 58% 이상, 약 60% 이상, 약 62% 이상, 약 64% 이상, 약 68% 이상, 약 70% 이상, 약 72% 이상, 약 74% 이상, 약 76% 이상, 약 78% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상의 중량/중량; 해당 약물 코어의 약 10% 내지 약 90% w/w; 해당 약물 코어의 약 20% 내지 약 80% w/w; 해당 약물 코어의 약 30% 내지 약 70% w/w; 해당 약물 코어의 약 40% 내지 약 60% w/w의 양으로 사용된다. 특정 실시형태에서, 특정 희석제의 적절한 양은 당업자에 의해 결정된다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 제형은 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 윤활제는, 예를 들어 정제의 제조를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있으며; 적절한 윤활제의 예로는, 식물성유, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유, 글리세린, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘 및 스테아르산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 스테아레이트가 존재하는 경우에는 약물 함유 코어의 약 2 중량% 이하를 차지한다. 윤활제의 추가의 예로는, 예를 들어 스테아린산칼슘, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우릴황산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 윤활제는 스테아린산마그네슘이다.

특정 실시형태에서, 상기 윤활제는, 해당 약물 코어에 대하여, 해당 약물 코어의 약 0.2% w/w, 해당 약물 코어의 약 0.4% w/w, 해당 약물 코어의 약 0.6% w/w, 해당 약물 코어의 약 0.8% w/w, 해당 약물 코어의 약 1.0% w/w, 해당 약물 코어의 약 1.2% w/w, 해당 약물 코어의 약 1.4% w/w, 해당 약물 코어의 약 1.6% w/w, 해당 약물 코어의 약 1.8% w/w, 해당 약물 코어의 약 2.0% w/w, 해당 약물 코어의 약 2.2% w/w, 해당 약물 코어의 약 2.4% w/w, 해당 약물 코어의 약 2.6% w/w, 해당 약물 코어의 약 2.8% w/w, 해당 약물 코어의 약 3.0% w/w, 해당 약물 코어의 약 3.5% w/w, 해당 약물 코어의 약 4% w/w, 해당 약물 코어의 약 4.5% w/w, 해당 약물 코어의 약 5% w/w, 해당 약물 코어의 약 6% w/w, 해당 약물 코어의 약 7% w/w, 해당 약물 코어의 약 8% w/w, 해당 약물 코어의 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 12% w/w, 해당 약물 코어의 약 14% w/w, 해당 약물 코어의 약 16% w/w, 해당 약물 코어의 약 18% w/w, 해당 약물 코어의 약 20% w/w, 해당 약물 코어의 약 25% w/w, 해당 약물 코어의 약 30% w/w, 해당 약물 코어의 약 35% w/w, 해당 약물 코어의 약 40% w/w, 해당 약물 코어의 약 0.2% w/w 내지 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 해당 약물 코어의 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 윤활제의 적절한 양은 당업자에 의해 결정된다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 제형은 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 붕해제는, 예컨대 정제의 붕해를 촉진하기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 가교 중합체일 수 있다.

또한, 붕해제는, 예를 들어 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (예: AC-DI-SOL, PRIMELLOSE), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예: KOLLIDON, POLYPLASDONE), 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 전분 글리콜산나트륨 (예: EXPLOTAB) 및 전분도 포함한다. 추가의 붕해제로는, 예를 들어 알긴산칼슘, 키토산, 도쿠세이트나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 포비돈을 포함한다.

특정 실시형태에서, 상기 붕해제는, 해당 약물 코어에 대하여, 해당 약물 코어의 약 1% w/w, 해당 약물 코어의 약 2% w/w, 해당 약물 코어의 약 3% w/w, 해당 약물 코어의 약 4% w/w, 해당 약물 코어의 약 5% w/w, 해당 약물 코어의 약 6% w/w, 해당 약물 코어의 약 7% w/w, 해당 약물 코어의 약 8% w/w, 해당 약물 코어의 약 9% w/w, 해당 약물 코어의 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 12% w/w, 해당 약물 코어의 약 14% w/w, 해당 약물 코어의 약 16% w/w, 해당 약물 코어의 약 18% w/w, 해당 약물 코어의 약 20% w/w, 해당 약물 코어의 약 22% w/w, 해당 약물 코어의 약 24% w/w, 해당 약물 코어의 약 26% w/w, 해당 약물 코어의 약 28% w/w, 해당 약물 코어의 약 30% w/w, 해당 약물 코어의 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 32% w/w, 해당 약물 코어의 약 32% w/w 초과, 해당 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 2% w/w 내지 약 8% w/w, 해당 약물 코어의 약 3% w/w 내지 약 7% w/w, 또는 해당 약물 코어의 약 4% w/w 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 붕해제의 적절한 양은 당업자에 의해 결정된다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 제형은 하나 이상의 안정화제를 포함한다. 안정화제 (흡수 향상제로도 불림)는, 예를 들어 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제 또는 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 안정화제는, 예를 들어 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS), 아카시아, 알부민, 알긴산, 스테아린산알루미늄, 알긴산암모늄, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤토나이트, 부틸화 하이드록시톨루엔, 알긴산칼슘, 스테아린산칼슘, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 카라기난, 세라토니아, 콜로이드성 이산화규소, 시클로덱스트린, 디에탄올아민, 에데테이트, 에틸셀룰로스, 에틸렌글리콜, 팔미토스테아레이트, 모노스테아린산 글리세린, 구아검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 전화당, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 모노에탄올아민, 펙틴, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 알긴산칼륨, 폴라크릴린칼륨, 포비돈, 갈산프로필, 프로필렌 글리콜, 프로필렌글리콜 알기네이트, 라피노스, 아세트산나트륨, 알긴산나트륨, 붕산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 소르비톨, 스테아릴 알코올, 설포부틸-b-시클로덱스트린, 트레할로스, 화이트 왁스, 크산탄 검, 자일리톨, 옐로우 왁스 및 아세트산아연을 포함한다.

특정 실시형태에서, 상기 안정화제는, 해당 약물 코어에 대하여, 해당 약물 코어의 약 1% w/w, 해당 약물 코어의 약 2% w/w, 해당 약물 코어의 약 3% w/w, 해당 약물 코어의 약 4% w/w, 해당 약물 코어의 약 5% w/w, 해당 약물 코어의 약 6% w/w, 해당 약물 코어의 약 7% w/w, 해당 약물 코어의 약 8% w/w, 해당 약물 코어의 약 9% w/w, 해당 약물 코어의 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 12% w/w, 해당 약물 코어의 약 14% w/w, 해당 약물 코어의 약 16% w/w, 해당 약물 코어의 약 18% w/w, 해당 약물 코어의 약 20% w/w, 해당 약물 코어의 약 22% w/w, 해당 약물 코어의 약 24% w/w, 해당 약물 코어의 약 26% w/w, 해당 약물 코어의 약 28% w/w, 해당 약물 코어의 약 30% w/w, 해당 약물 코어의 약 32% w/w, 해당 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 2% w/w 내지 약 8% w/w, 해당 약물 코어의 약 3% w/w 내지 약 7% w/w, 또는 해당 약물 코어의 약 4% w/w 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 안정화제의 적절한 양은 당업자에 의해 결정된다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 제형은 하나 이상의 활택제를 포함한다. 활택제는, 예를 들어 분말 조성물 또는 과립의 유동 특성을 개선하거나 투약의 정확도를 개선하기 위해 사용될 수 있다. 활택제로 기능할 수 있는 부형제로는, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 전분, 제3 인산칼슘, 규산칼슘, 분말화 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 이산화규소, 전분, 제3 인산칼슘 및 탈크를 포함한다.

특정 실시형태에서, 상기 활택제는, 해당 약물 코어에 대하여, 해당 약물 코어의 약 1% w/w 미만, 해당 약물 코어의 약 1% w/w, 해당 약물 코어의 약 2% w/w, 해당 약물 코어의 약 3% w/w, 해당 약물 코어의 약 4% w/w, 해당 약물 코어의 약 5% w/w, 해당 약물 코어의 약 6% w/w, 해당 약물 코어의 약 7% w/w, 해당 약물 코어의 약 8% w/w, 해당 약물 코어의 약 9% w/w, 해당 약물 코어의 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 12% w/w, 해당 약물 코어의 약 14% w/w, 해당 약물 코어의 약 16% w/w, 해당 약물 코어의 약 18% w/w, 해당 약물 코어의 약 20% w/w, 해당 약물 코어의 약 22% w/w, 해당 약물 코어의 약 24% w/w, 해당 약물 코어의 약 26% w/w, 해당 약물 코어의 약 28% w/w, 해당 약물 코어의 약 30% w/w, 해당 약물 코어의 약 32% w/w, 해당 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 해당 약물 코어의 약 2% w/w 내지 약 8% w/w, 해당 약물 코어의 약 3% w/w 내지 약 7% w/w, 또는 해당 약물 코어의 약 4% w/w 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 특정 활택제의 적절한 양은 당업자에 의해 결정된다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 제형은 하나 이상의 침투 증강제 (예를 들어, 침투성 증진제로도 지칭함)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 침투 증강제는 위장관 벽을 통한 MIV-818의 흡수를 향상시킨다. 특정 실시형태에서, 침투 증강제는 혈류로 들어가는 MIV-818의 속도 및/또는 양을 변화시킨다. 특정 실시형태에서, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS)가 침투 증강제로서 사용된다. 특정 실시형태에서, 예를 들어 당업계에 공지된 임의의 침투 증강제를 비롯한 하나 이상의 다른 적절한 침투 증강제들이 사용된다. 적절한 침투 증강제의 구체적인 예로는, 예를 들어 하기에 열거된 것들을 포함한다:

제품명의 예 / 화학물질명 / 공급업체

Pluronic F 127 폴록사머 F 127 시그마(Sigma)

Lutrol F 68 폴록사머 188 BASF

카보폴 934-P 카보머 934-P 스펙트럼 케미컬(Spectrum

Chemical)

Tween 80 폴리소르베이트 80 시그마

키토산 저분자량 키토산 알드리치(Aldrich)

카프르산/Na cap 나트륨 데카노에이트 시그마

라우르산/Na laur 나트륨 도데카노에이트 시그마

이나트륨 EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산 시그마

이나트륨 탈수화물

프로필렌 글리콜 1, 2 프로판디올 시그마

CM 셀룰로오스 카르복시메틸 셀룰로오스 시그마

라브라졸 카프릴로카프로일-8 글리세리드 가테포세(Gattefosse)

N,N-디메틸아세트아미드 (최소 99%) 시그마

비타민 E TPGS d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 이스트만(Eastman)

글리콜-1000 숙시네이트

Solutol HS 15 폴리에틸렌 글리콜 660 12- BASF

하이드록시스테아레이트

Labrafil M 1944 CS (2) 올레일 마크로골글리세리드 가테포세

다른 잠재적인 침투 증강제로는, 예를 들어 알코올, 디메틸 설폭사이드, 글리세릴 모노올레에이트, 글리코푸롤, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 리놀렌산, 미리스트산, 올레산, 올레일 알코올, 팔미트산, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 2-피롤리돈, 라우릴황산나트륨 및 티몰을 포함한다.

특정 실시형태에서, 상기 침투 증강제는 해당 제형의 총 중량에 대해, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 약 5%, 약 5.1%, 약 5.2%, 약 5.3%, 약 5.4%, 약 5.5%, 약 5.6%, 약 5.7%, 약 5.8%, 약 5.9%, 약 6%, 약 6.1%, 약 6.2%, 약 6.3%, 약 6.4%, 약 6.5%, 약 6.6%, 약 6.7%, 약 6.8%, 약 6.9%, 약 7%, 약 7.1% 약 7.2%, 약 7.3%, 약 7.4%, 약 7.5%, 약 7.6%, 약 7.7%, 약 7.8%, 약 7.9%, 약 8%, 약 8.1%, 약 8.2%, 약 8.3%, 약 8.4%, 약 8.5%, 약 8.6%, 약 8.7%, 약 8.8%, 약 8.9%, 약 9%, 약 9.1%, 약 9.2%, 약 9.3%, 약 9.4%, 약 9.5%, 약 9.6%, 약 9.7%, 약 9.8%, 약 9.9%, 약 10%, 약 10% 초과, 약 12% 초과, 약 14% 초과, 약 16% 초과, 약 18% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 또는 약 50% 초과의 중량의 양으로 해당 제형 중에 존재한다. 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 적절한 침투 증강제의 적절한 양은 당업자에 의해 결정된다.

임의의 특정 이론에 한정하고자 하려는 것은 아니지만, 본원에 제공된 침투 증강제는, 특히 위장 벽을 통한 MIV-818의 수송을 촉진 (예컨대, 속도 또는 정도의 증가)하는 기능을 할 수 있다. 일반적으로, 위장관 벽을 통한 이동은, 예컨대 농도 구배에 의해서만 구동되는 방식으로 막을 가로지르는 약물의 이동과 같은 수동 확산; 세포막에 내장된 특수한 수송 시스템을 통해 세포막을 가로지르는 약물의 이동과 같은 운반체 매개형 확산; 두 세포를 통과하는 것이 아닌, 매개함으로써 막을 가로지르는 약물의 이동과 같은 세포간 확산; 및 세포를 가로지르는 약물의 이동과 같은 세포관통 확산에 의하여 일어날 수 있다.

추가로, 세포로 들어오는 약물을 펌핑하여 내보냄으로써 약물의 세포내 축적을 방지할 수 있는 수많은 세포내 단백질들이 존재한다. 이들은 때로는 유출 펌프라고 불린다. 이러한 유출 펌프 중 하나는 체내의 서로 다른 다양한 조직들 (예컨대, 장, 태반막, 혈뇌장벽)에 존재하는 p-당단백질을 수반하는 것이다. 침투 증강제는, 특히 위에서 언급된 임의의 과정들을 촉진하는 기능 (그 중에서도, 예컨대, 막의 유동성을 증가시키고, 세포 간의 밀착 연접부를 개방하고/하거나, 유출을 억제하는 것 등)을 할 수 있다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 7일과 21일째에 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 1일째에 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기에서 8일과 21일째에 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 21일 주기에서 1일째에 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 14일 주기에서 1일째에 투여된다.

한 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg 또는 약 600 mg의 양으로 경구 투여된다.

한 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 300 mg의 양으로 투여된다.

한 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시형태에서, MIV-818은 1일 1회 투여된다.

한 실시형태에서, MIV-818은 1일 2회 투여된다.

한 실시형태에서, MIV-818은 약 200 mg, 약 150 mg 또는 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 200 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 150 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 한 실시형태에서, MIV-818은 하루에 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 비경구적으로 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 대상체의 체중 1 킬로그램당 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체 약 0.5 mg, 약 1 mg/Kg, 약 2 mg/Kg, 약 3 mg/Kg, 약 4 mg/Kg, 약 5 mg/Kg, 약 6 mg/Kg, 약 7 mg/Kg, 약 8 mg/Kg, 약 9 mg/Kg , 약 10 mg/Kg, 약 11 mg/Kg, 약 12 mg/Kg, 약 13 mg/Kg, 약 14 mg/Kg, 약 15 mg/Kg, 약 16 mg/Kg, 약 17 mg/Kg, 약 18 mg/Kg, 약 19 mg/Kg 또는 약 20 mg/Kg의 양으로 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 1일 약 10 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1/항-PDL1 단일클론 항체는 28일 주기 중 7일과 21일째, 또는 28일 주기 중 8일과 21일째에 1일 약 10 mg/Kg의 양으로 정맥내 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PD1 단일클론 항체는 펨브롤리주맙, MK- 3475, 피딜리주맙, 니볼루맙 (BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538)이고 30분의 i.v. 주입으로 투여된다.

한 실시형태에서, 항-PDL1 단일클론 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), 더발루맙 (MEDI4736)이고 30분의 i.v. 주입으로 투여된다.

한 실시형태에서, 1500 mg의 더발루맙 (MEDI4736)이 각 28일의 치료 주기의 1일째에 1시간의 정맥내 (IV) 주입으로 투여된다.

특정 실시형태에서, 간 종양을 치료하는 방법은 MIV-818을 포함하는 제형을 1회 또는 다회 1일 용량으로서 경구 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, MIV-818을 포함하는 제형(들)은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 또는 1일 4회 이상으로 경구 투여된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, MIV-818을 포함하는 제형은, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일간, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900mg 또는 약 1,000mg을 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여함을 포함하는 치료 주기를 사용하여 투여된다.

특정 실시형태에서, 치료 방법은 연속적인 저용량 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, MIV-818을 포함하는 제제는 약 300 mg의 MIV-818을 7일간 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 치료 주기를 사용하여 투여된다. 특정 실시형태에서, MIV-818을 포함하는 제제는 약 300 mg의 MIV-818을 14일간 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 치료 주기를 사용하여 투여된다. 특정 실시형태에서, MIV-818을 포함하는 제제는 약 300 mg의 MIV-818을 7일간 1일 3회 투여하는 것을 포함하는 치료 주기를 사용하여 투여된다. 특정 실시형태에서, MIV-818을 포함하는 제제는 약 300 mg의 MIV-818을 14일간 1일 3회 투여하는 것을 포함하는 치료 주기를 사용하여 투여된다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 하나 이상의 주기들을 사용하고, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 12개월 초과의 기간 동안 하나 이상의 주기들을 반복하여 MIV-818을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 7일 이상, 8일 이상, 9일 이상, 10일 이상, 11일 이상, 12일 이상, 13일 이상, 14일 이상, 15일 이상, 16일 이상, 17일 이상, 18일 이상, 19일 이상, 20일 이상, 또는 21일 이상 동안 MIV-818의 경구 제형을 대상체에게 매일 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시형태에서, MIV-818의 용량은, 예를 들어 약 50 mg/m²/일 내지 약 2,000 mg/m²/일, 약 100 mg/m²/일 내지 약 1,000 mg/m²/일, 약 100 mg/m²/일 내지 약 500 mg/m²/일, 또는 약 120 mg/m²/일 내지 약 250 mg/m²/일의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에서, 구체적인 용량은, 예컨대 약 120 mg/m²/일, 약 140 mg/m²/일, 약 150 mg/m²/일, 약 180 mg/m²/일, 약 200 mg/m²/일, 약 220 mg/m²/일, 약 240 mg/m²/일, 약 250 mg/m²/일, 약 260 mg/m²/일, 약 280 mg/m²/일, 약 300 mg/ m²/일, 약 320 mg/m²/일, 약 350 mg/m²/일, 약 380 mg/m²/일, 약 400 mg/m²/일, 약 450 mg/m²/일, 또는 약 500 mg/m²/일이다.

VI. 실시예

실시예 1

종양 면역 미시적 환경 분석의 시험관내 모델

상술한 바와 같이, MIV-818은 설치류 혈장에서 매우 불안정하기 때문에, 종양 발생 및 암 치료에서 면역계의 역할을 반영하는 표준 쥐과 모델에서는 사용될 수 없다. 따라서, 우리는 유로핀스 사이언티픽(Eurofins Scientific) 자회사인 DiscoverX에서 시판중인, 종양 면역 미시적 환경의 정교한 세포 배양 모델인 BioMAP을 사용하였다 (www.discoverx.com). 이 시스템은 인간 세포를 사용하기 때문에, PDL-1 단일클론을 쥐과의 동등물로 대체해야 하는 쥐과 모델과 비교하였을 때, 마우스에서 활성이 아닌 인간 PDL-1 단일클론 (예컨대, 펨브롤리주맙)을 사용할 수 있다는 추가의 장점이 있다.

다성분인 TME에서 나타나는 복잡한 신호전달 네트워크를 재현하기 위해, BioMAP 종양학 시스템은 특정 암 세포주의 존재 하에 인간의 1차 면역 세포를 1차 조직 세포와 공동 배양한다. 이러한 공동 배양물은 준유사분열촉진 수준의 T 세포 수용체 (TCR) 리간드로 자극되어 프라이밍되지만, T 세포를 최대로 활성화사키지 않고 종양내 미시적 환경으로 동원된 면역 세포들을 모델링한다.

결장암 (HT-29 CRC 세포주)과 관련하여, 또는 비소세포 폐암 (NCI-H1299 NSCLC 세포주)과 관련하여, 면역 기질 (섬유아세포)과 면역 혈관 (내피 세포) 환경 간의 상호작용을 모델링하는 2가지의 BioMAP 종양학 패널이 존재한다. 종양 세포, 자극된 면역 세포 (말초 혈액 단핵 세포(PBMC)) 및 숙주 기질 망상구조 (인간 신생아 진피 섬유아세포(HDFn)) 간의 상호작용은 기질 ( Stro ) 종양학 시스템에서 포착된다. 이와 동시에, 혈관 ( Vasc ) 시스템은 종양 세포, 활성화된 면역 세포 및 혈관 조직 (인간 제대혈 정맥 내피 세포(HUVEC)) 간의 상호작용을 포착한다. 종양학 패널을 위해 선택된 바이오마커는 숙주 종양의 미시적 환경에 있어서 염증, 면역 기능, 조직 재형성 및 전이와 관련된 활성에 대해 알려준다. 종합하면, 종약학 CRC 패널과 종양학 NSCLC 패널이 있다.

BioMAP 시스템에서 인간 1차 세포들을 초기 계대배양 (4 계대 또는 그 이전 계대)에서 사용하여 세포 배양 조건에 대한 적응을 최소화하여 생리학적 신호전달 반응을 보존시킨다. 모든 1차 세포들을 구매한 다수의 공여체들 (n = 3-6)로부터 모아서, 제조업체의 권고사항에 따라 취급하였다. HT-29 CRC 세포주와 NCI-H1299 NSCLC 세포주는 미국 세포균주은행 (ATCC)에서 구매하였다. 약어들은 하기와 같이 사용하였다: 인간 제대혈 정맥 내피 세포 (HUVEC), 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 인간 신생아 진피 섬유아세포 (HDFn) 및 T 세포 수용체 (TCR). 종양학 CRC 및 NSCLC 패널 모두에서의 시스템은 TCR을 통해 작용하는 준유사분열촉진 수준의 초항원 (SAg)에 의해 자극되어, 동일반응계에서 종양 환경으로 면역 세포들의 동원을 재현하게 된다. 이러한 자극 조건들은 T 세포를 활성화 또는 프라이밍하도록 최적화되지만, T 세포 증식을 유도하지는 않는다.

각 CRC 시스템에서 사용되는 세포 유형들은 다음과 같다: StroHT29 시스템 [HT-29 결장직장 선암종 세포주 + HDFn + PBMC] 및 VascHT29 시스템 [HT-29 결장직장 선암종 세포주 + HUVEC + PBMC]. 임의의 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, StroHT29 시스템은 HCC에서 기질 조직의 중요성을 고려할 때 HCC 모델링에 매우 적합한 것으로 생각되며, HT-29도 MIV-818 단독 (약 0.02 uM)에 대하여 대표적인 HCC 세포주(예: HepG2 약 0.02 uM)에 필적할 만한 IC₅₀으로 민감한 것으로 관찰되었다.

모든 1차 인간 세포들은, 인간 연구 피험자의 보호를 위해 미국 보건 복지부의 EPA 규정 40 CFR 26 및 HHS 규정 45 CFR 46의 요건에 따라 운용되는 IRB (기관연구 윤리 심의위원회)에서 검토된 프로토콜에 따라 수득하였다.

첨부된 도면에서, 바이오마커는 좌측에서 오른쪽 방향으로 다음과 같다:

도 1-7의 각 BioMAP 판독값에서, Y축은 -1.0에서 +1.0에 이르는 로그비이다. MIV-818의 코드는 MV087313이다.

부착 세포 유형들을 96웰 플레이트에서 전면생장될 때까지 배양한 후 PBMC를 첨가한다. DMSO (저분자, 최종 농도 ≤ 0.1%) 또는 PBS (생물제제)에서 제조된 시험 제제들을 자극 1시간 전에 지정된 농도로 첨가하고, 48시간 동안 배양물 중에 유지하였다. 각 플레이트에는 약물 대조군 (예: 레거시 대조군 시험 제제인 콜히친), 음성 대조군 (예: 자극되지 않은 상태) 및 비히클 대조군 (예: 0.1% DMSO)이 포함된다. 직접 ELISA를 사용하여 세포 관련 및 세포막 표적의 바이오마커 수준을 측정한다. 상청액의 가용성 인자들은 HTRF® 검출, 비드 기반의 다항목 면역검정 또는 포획 ELISA를 사용하여 정량한다. 세포 생존력에 대한 시험 제제의 영향 (세포독성)은 부착 세포 (48시간)의 경우 설포로다민 B (SRB)로 측정하고, 표시된 시점에 현탁액 중의 세포들 (42시간)의 경우에는 alamarBlue® 환원에 의해 측정한다. 모든 시험 제제들은 4가지 농도의 표준화된 형식으로 3번 시험한다. 콜히친 자극 웰, 비히클 대조군 처리 웰, 및 비자극 웰을 각 플레이트에 대한 대조군으로 포함시킨다 (n = 3-8). 데이터 허용 기준은 플레이트 효율 (대조군에 대한 CV%) 및 과거 대조군과 비교한 분석 전반에 걸친 양성 대조군의 효율을 기반으로 한다.

데이터 분석.

바이오마커 측정값들은 시험 제제로 처리된 샘플들에 대해 3번 프로파일링하고, 비히클 대조군 샘플들 (동일한 플레이트에서 적어도 6개의 비히클 대조군)의 평균으로 나누어 비율을 생성하고 이를 log10으로 변환시켰다. 유의성 예측 범위는 95% 신뢰 구간에서 과거 비히클 대조군의 데이터를 사용하여 계산하였다. 통계적 p-값은 비히클 대조군과 비교하여 원 분석값의 독립표본 t-검정 통계로부터 계산하였다.

프로파일 주석 - 바이오마커 활성은, 해당 시험 제제의 하나 이상의 농도가 비히클 대조군 (|log10 비율| > 0.1) 및 p-값 < 0.01과 비교하여 효과 크기 > 20%로 유의성 범위 밖에 있는 경우에 주석을 단다. 세포독성 상태는, 총 단백질 수준이 50% 이상 감소하는 경우 (SRB의 log10 비율 < -0.3)에 발생하며, X축 위에 가느다란 검은색 화살표로 표시한다. 광범위한 세포독성을 검출할 수 있는 시험 제제의 농도는 바이오마커 활성 주석 및 다운스트림 벤치마크 분석에서는 제외된다. 세포독성 화살표는 프로파일 주석에 대해 표시된 log10 비율 임계값을 충족하는 하나의 농도만 필요하고, p-값 요건을 포함하지 않는다.

오버레이 분석 - 시험 제제의 한 농도에 대한 프로파일을 BioMAP 종양학 패널 벤치마크 목록에서 지정된 벤치마크 화합물의 프로파일과 비교하거나, 또는 이는 현재 고객 프로젝트 또는 과거의 프로젝트 내의 또 다른 화합물의 오버레이가 될 수 있다. 양 프로파일에 대한 판독값이 동일한 방향으로 효과 크기 > 20% (|log10 비율| > 0.1)로 유의성 범위 밖에 있는 경우, 공통 바이오마커 판독값에 주석을 달아 표시한다. 한 프로파일이 효과 크기 > 20% (|log10 비율| > 0.1)로 유의성 범위 밖의 판독값을 갖고, 다른 프로파일에 대한 판독값이 범위 내 또는 반대 방향으로 존재하는 경우, 구별용 바이오마커에 주석을 달아 표시한다.

분석

이제 도 1을 보면, 두 패널에 단독 투여된 MIV-818이 다양한 면역 마커들에 대해 뚜렷이 구분되는 패턴을 나타내는 것이 명확하게 보이는데, 이는 항종양 반응으로 이어질 수 있는 면역계의 자극을 나타내는 특정 마커에 대한 우수한 용량 반응을 보여주는 것이다. 사용된 MIV-818의 용량은 1 uM, 200 nM, 40 nM 및 8 nM에 해당한다. HT-29 및 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 혈관 또는 기질 모델에 대한 MIV-818 처리는 분비된 단백질들의 다각적인 변화를 유도하는데, 이는 다양한 경로들의 변화를 의미하는 것이다:

면역 관련 활성: sIL-6 감소; sIL-17A, sIFNγ 증가

염증 관련 활성: VCAM-1, IP-10 감소

매트릭스 재형성 활성: Collagen III 감소

혈관형성 관련 활성: uPAR 감소

MIV-818은 원래 간세포에 직접적인 활성을 갖는 세포독성 약물로서 개발되었기 때문에, 이러한 발견은 놀랍고도 흥미로운 것이다. 상기 발견은, 하기 실시예에서 보여지는 바와 같이, MIV-818을 특정 부류의 면역항암제, 즉 PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 차단하는 단일클론 항체와 조합할 수 있는 가능성을 열어준다.

비교를 위해, 도 7은 50 000 ng/ml, 10 000 ng/ml, 2 000 ng/ml 및 400 ng/ml에 해당하는 용량에서 상기 두 패널에 대한 펨브롤리주맙 단독의 상응하는 분석을 도시한다. 특히, 반응 패턴 (양성, 음성 또는 효과 없음)과 펨브롤리주맙의 용량 반응 정도도 도 1과 크게 다른 것에 주목한다.

도 2는 본 발명에 의해 계획된, 아래와 같이 단계 희석된 1000 nM의 MIV-818 및 50 ug/ml의 펨브롤리주맙인 농축 용액의 조합에 대한 BioMAP 판독값이다:

1X, (1000 nM의 MIV-818 및 50 ug/ml의 펨브롤리주맙)

0.2X, (200 nM의 MIV-818 및 10 ug/ml의 펨브롤리주맙)

0.04X, (40 nM의 MIV-818 및 2ug/ml의 펨브롤리주맙)

0.008X, (8 nM의 MIV-818 및 0.4 ug/ml의 펨브롤리주맙)

MIV-818과 펨브롤리주맙의 조합은 단일 제제의 효과 이상으로 다양한 사이토카인들과 분비 단백질들의 변화를 향상시킨다.

상기 조합의 주요 활성은 하기를 포함한다:

면역 관련 활성 증가: sIL-10, sIL-17A, sGranB, sIL-2, sIFNγ 증가; sIL-6 조절

염증 관련 활성: VCAM-1, IP-10 감소; sTNFα 증가

도 3은 각 단일 제제들에 중첩시켜 나타낸 1000 nM의 MIV-818/50 ug의 펨브롤리주맙 조합의 BioMAP 판독값이다. 특히 하기 시스템 내에서 주석을 단 14개의 구별되는 활성이 있다는 점을 주목한다. StroHT29 (VCAM-1, Collagen III, IP-10, sIFNγ, sIL-17A, sIL-2, sIL-6, sTNFα) 및 VascHT29 (uPAR, IP-10, sIL-10, sIL-2, sIL-6, sTNFα).

도 4는 각 단일 제제들에 중첩시켜 나타낸 조합 200 nM의 MIV-818/10 ug/ml의 펨브롤리주맙의 BioMAP 판독값이며; 하기 시스템 내에서 주석을 단 12가지의 구별되는 활성이 존재한다: StroHT29 (VCAM-1, IP-10, sGranB, sIL-6, sTNFα, sVEGF) 및 VascHT29 (uPAR, IP-10, sIL-17A, sIL-2, sIL-6, sTNFα).

도 5는 각 단일 제제들에 중첩시켜 나타낸 조합 40 nM의 MIV-818/2 ug/ml의 펨브롤리주맙의 BioMAP 판독값이며; 하기 시스템 내에서 주석을 단 10가지의 구별되는 활성이 존재한다: StroHT29 (sGranB, sIFNγ, sIL-10, sIL-17A, sIL-6, sTNFα) 및 VascHT29 (uPAR, sIL-2, sIL-6, sTNFα).

도 6은 각 단일 제제들에 중첩시켜 나타낸 조합 8 nM의 MIV-818/0.4 ug/ml의 펨브롤리주맙의 BioMAP 판독값이며; 하기 시스템 내에서 주석을 단 7가지의 구별되는 활성이 존재한다: StroHT29 (sIFNγ, sIL-17A, sIL-6, sVEGF) 및 VascHT29 (uPAR, sIL-10, sTNFα).

도 2-6은 구별되는 각 마커들을 플롯팅한 것으로 더 잘 이해할 수 있다. 예를 들어, MIV-818은, 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 기질 IFN 감마에 대한 성분 MIV-818과 펨브롤리주맙의 용량과 비율 간의 관계를 보여주는 그래프인 도 8에 도시된 바와 같이, 펨브롤리주맙과 조합하여 면역 자극성 사이토카인 IFN-감마를 증강시킨다. 인터페론 감마 (IFNγ)는 감염에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응에 관여하는 사이토카인이다. 가용성 IFNγ (sIFNγ)는 상황에 따라 항종양 및 종양형성유발 활성을 나타내는데, 결장암 세포주 (CRC HT29)와 관련하여 면역 기질 (섬유아세포) 환경 간의 상호작용을 모델링하는 StroHT29 시스템에서는 면역 관련 활성으로 분류된다.

MIV-818과 펨브롤리주맙의 조합은, 상기 두 제제를 단독으로 사용하는 경우에 비해, 기질 HT-29 시스템에서 명확한 용량 반응이 향상된 sIFNγ를 보이는데, 이는 항종양 면역 반응이 강화되었음을 의미한다. 이와 유사하게, 도 9는 혈관 IFN 감마에 대해 향상된 항종양 면역 반응을 나타낸 것이다.

도 10은 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 기질 IL17A에 대한 성분 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 용량과 비율 간의 관계를 보여주는 플롯이고; 인터루킨 17A (IL-17A)는 활성화된 T 세포 (Th17 세포), γδT 세포 및 호중구의 아형군에 의해 분비되는 염증유발성 사이토카인이다. IL-17A는 종양유발 기능 (혈관신생 및 전이)과 항종양 기능 (세포용해성 T 세포 반응의 유도)을 모두 나타낸다. 가용성 IL-17A (sIL-17A)는 결장암 세포주 (CRC HT29)와 관련하여 면역 기질 (섬유아세포) 환경 간의 상호작용을 모델링하는 StroHT29 시스템에서는 면역 관련 활성으로 분류된다.

MIV-818과 펨브롤리주맙의 조합은, 상기 두 제제를 단독으로 사용하는 경우에 비해, 기질 HT-29 시스템에서 명확한 용량 반응이 향상된 IL-17A를 보이는데, 이는 항종양 면역 반응이 강화되었음을 의미한다. 이와는 대조적으로, 도 11은 혈관 IL-17A가 상기 조합에 의해서는 실질적으로 영향을 받지 않는다는 것을 보여주는데, 이는 Stro HT29 패널이 HCC와 특히 관련성이 있지만, 중요한 점은 길항작용의 증거가 보이지 않는다는 가설과 일치하는 것이다.

도 12는 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 기질 TNF 알파에 대한 성분 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 용량과 비율 간의 관계를 보여주는 그래프이다. 종양 괴사 인자 알파 (sTNFα)는 전신성 염증과 관련된 질병에서 중요한 역할을 하는 대식세포, 단핵구, 호중구, T 세포 및 NK 세포에 의해 생성되는 염증유발성 사이토카인이다. 암에서, TNFα는 상황에 따라 성장, 생존, 증식, 혈관신생 및 종양 세포 사멸의 촉진을 포함하는 다면발현성 효과를 나타낸다. 가용성 TNFα (sTNFα)는 결장암 세포주 (CRC HT29)와 관련하여 면역 기질 (섬유아세포) 환경 간의 상호작용을 모델링하는 StroHT29 시스템에서는 염증 관련 활성으로 분류된다.

MIV-818과 펨브롤리주맙의 조합은, 펨브롤리주맙을 단독으로 사용하는 경우에 비해, 기질 HT-29 시스템에서 명확한 용량 반응이 향상된 TNFα를 보이는데, 이는 항종양 면역 반응이 강화되었음을 의미한다. 이와는 대조적으로, 도 13은 혈관 TNF 알파가 조합에 의해서는 실질적으로 영향을 받지 않지만, 중요한 점은 길항작용의 증거가 보이지 않는다는 것을 나타낸 것이다.

도 14는 종양 미시적 환경의 세포 배양 모델에서 기질 IL-6에 대한 성분 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 용량과 비율 간의 관계를 보여주는 그래프이다. 펨브롤리주맙에 MIV-818을 추가하면, 펨브롤리주맙 단독의 경우에 관찰된 증가와는 대조적으로 종양 유발성 사이토카인 IL-6이 감소하는 결과를 가져온다. 인터루킨 6 (IL-6)은 섬유아세포, 내피 세포, T 세포, B 세포 및 단핵구에 의해 생성되는 분비형 염증유발성 사이토카인 및 급성기 반응물이다. 결장직장암에서, IL-6은 종양 세포의 증식을 촉진하고 아폽토시스를 억제한다. 가용성 IL-6 (sIL-6)은 결장암 세포주 (CRC HT29)와 관련하여 면역 기질 (섬유아세포) 환경 간의 상호작용을 모델링하는 StroHT29 시스템에서는 면역 관련 활성으로 분류된다.

MIV-818은 펨브롤리주맙 단독의 경우와는 대조적으로 기질 HT-29 시스템에서 단독으로 그리고 펨브롤리주맙과 조합하여 sIL-6을 억제하여, sIL-6을 어느 정도 향상시킨다. 도 15는 혈관 IL6이 상기 시스템에서의 조합에 의해서도 실질적으로 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다.

실시예 2

면역 자극된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 배양물에서 IL-2 발현의 시험관내 자극

면역 반응 동안 T 세포 증식 및 종양 세포 사멸을 위한 주요 사이토카인은 IL-2이다. 다양한 제제들의 면역 사이토카인 생성에 대한 영향은 초항원, 예컨대 포도상구균 장독소 B (SEB)에 의해 자극되는 면역 세포 (PBMC)의 배양물 중에서 시험될 수 있다. 우리는 알려진 작용 기전을 비추어 봤을 때 놀랍게도, 이러한 SEB로 자극된 배양물에서 MIV-818이 용량 의존적 방식으로 IL-2 발현을 유도하였음과, 항-PD1 체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙의 첨가가 IL-2 발현을 향상시켰음을 관찰하였다. 이러한 사실은 암 치료시 MIV-818과 항-PD(L)1 요법의 조합이 치료 효능이 증가될 것임을 시사하는 것이다.

방법

인간 PBMC를 3명의 건강한 기증자로부터 분리하여 계수한 후, 균일한 밀도로 플레이팅하였다. 세포들을 자극시키기 전 1시간 동안 최대 6가지 농도로 MIV-818 단독 또는 펨브롤리주맙과 함께 항온배양하였다. 다음과 같은 적절한 대조군들을 포함시켰다: 자극되지 않은 세포, 배지 만의 존재 하에 자극된 세포 (양성 대조군), 비히클의 존재 하에 자극된 세포 및 1가지 농도에서 기준 화합물의 존재 하에 자극된 세포. 그런 다음, 세포들을 1가지 농도에서 포도상구균 장독소 B (SEB)와 함께 5일간 항온배양하였다. 세포 증식은 삼중수소화 티미딘 혼입에 의해 정량하였다. 배양 상청액을 5일 후에 수거하고 Luminex® 분석에 의한 사이토카인 IL-2의 분석때까지 보관하였다. 각 배양 조건은 3회로 수행하였다. 다중 판독은 각 배양 웰에 대하여 단회로 수행하였다.

도 16은 포도상구균 장독소 B로 자극된 PBMC 배양물 중에서 T 세포 항종양 반응을 일으키는데 중요한 사이토카인 IL-2의 증가를 보여주는 그래프이다. IL-2 발현은 MIV-818 단독에 의해 유도되고, 증강된 IL-2 발현은 펨브롤리주맙의 첨가에서 관찰된다.

실시예 3

PBMC 매개된 종양 세포 사멸

면역계에 의한 종양 세포 사멸의 모델로서, 항-CD3 항체에 의해 T 세포 수용체 (TCR)를 자극하여 T 세포가 활성화되는 분리된 말초 혈액 단핵 세포 (주로 T 세포)를 사용하는 시험관내 모델. 이후, T 세포는 세포 사멸을 수행할 것이어서, 상기 공동 배양물에 화합물을 첨가하는 효과를 측정할 수 있다. MIV-818은 암세포의 PBMC가 매개된 사멸을 증진시키는 것으로 관찰되었는데, 이는 MIV-818이 체크포인트 억제제 활성 (펨브롤리주맙)과 상승작용하는 효과를 유도함을 시사하는 것이다.

방법

3명의 건강한 기증자의 전혈을 사용하였다. PBMC를 밀도 구배에 의해 분리하여 계수한 후, 항-CD3 자극 하에 정의된 E:T 비율로 NucLight Red 표지된 종양 표적에 첨가하였다. 종양 세포-PBMC 공동 배양물을 8가지 농도의 시험 화합물과 함께 항온배양하였다. 적절한 대조군들을 포함시켰다: 단일 농도의 기준 화합물의 존재 하에 PBMC 단독, 종양 세포 단독, 종양 세포/PBMC. 또한, 직접적인 화합물 관련 종양 세포독성을 검출하기 위해, 모든 시험 조건들을 자극된 PBMC의 부재 하에 종양 세포 상에 플레이팅하였다. 시간의 경과에 따라 생존한 NucLight 양성 종양 세포들을 계수하여 종양 사멸을 평가하였다. 또한, 카스파제 (Caspase) 3/7 염료를 사용하여 아폽토시스 종양 세포 사멸을 확인하였다. 살아있는 세포의 실시간 정량 형광 영상촬영이 가능한 IncuCyte ZOOM 기계를 사용하여 배양물을 분석하였다. 공동 배양물을 68시간 동안 영상촬영하였다. 각 배양 조건은 3회로 수행하였다. 세포 배양 상청액은 선택적 사이토카인 분석을 위해 저장하였다.

도 17은 MIV-818 및 펨브롤리주맙의 존재 하에 PBMC 매개된 종양 세포 사멸 활성 (아폽토시스 SK-OV-3 개수)을 나타내는 그래프이다.

PBMC를 3명의 건강한 기증자로부터 분리하여, 항-CD3 자극 및 NucLight Red로 표지된 SK-OV-3 종양 세포들과 함께 공동 배양물에 첨가하였다. 배양물을 비히클 대조군과 동시에 5000 nM의 MIV-818 또는 MIV-818 + 펨브롤리주맙의 조합과 함께 3회 항온배양하였다. SK-OV-3 세포 사멸은 IncuCyte Zoom 소프트웨어를 사용하여 68시간 동안 영상촬영하여 공동 배양 시스템 중에서 모니터링하였다. 데이터는 평균값 +/- SEM (3명의 기증자)으로 나타내었다.

상술한 실시형태들은 단지 예시적인 것일 뿐, 당업자라면 누구나 통상적인 실험만을 이용하여도 구체적인 화합물, 재료 및 절차들에 대한 여러가지 균등물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 균등물들은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 첨부된 청구범위에 포함된다.

Claims

PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하는 단일클론 항체로 포유동물을 동시적 또는 순차적으로 치료하는 것을 특징으로 하는, 상기 포유동물의 간암 치료에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 상기 단일클론 항체가 인간화된 단일클론 IgG4 항체인 항-PD1 단일클론 항체인 것인, 용도.
제2항에 있어서, 상기 인간화된 단일클론 IgG4 항체가 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 니볼루맙, 캄렐리주맙 또는 티슬렐리주맙인 것인, 용도.
제3항에 있어서, 상기 인간화된 단일클론 IgG4 항체가 펨브롤리주맙인 것인, 용도.
제3항에 있어서, 상기 인간화된 단일클론 IgG4 항체가 니볼루맙인 것인, 용도.
제1항에 있어서, 상기 단일클론 항체가 인간화된 단일클론 IgG1 항체인 항-PDL1 단일클론 항체인 것인, 용도.
제4항에 있어서, 상기 IgG1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 더발루맙인 것인, 용도.
제7항에 있어서, 상기 IgG1 항체가 더발루맙인 것인, 용도.
제1항에 있어서, 상기 암이 HCC인 것인, 용도.
제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 경구 투여되고, 상기 단일클론 항체가 비경구 투여되는 것인, 용도.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 적어도 90% ee의 하기의 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 용도.
원발성 또는 2차 간 종양을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 PD-L1 또는 P-L2의 PD1에 대한 결합을 차단하는 치료학적 유효량의 단일클론 항체를 상기 포유동물에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여되고, 상기 항체는 비경구 투여되는 것인, 방법.