JP2019507764A5

JP2019507764A5 -

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Publication number: JP2019507764A5
Application number: JP2018545847A
Authority: JP
Filing date: 2017-02-28
Publication date: 2020-04-09
Anticipated expiration: 2037-02-28

Description

を有するトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグ（リン原子における単一の立体異性体である）を上記のコンビナトリアル細胞培養アッセイで分析した。図５Ａは、二つの化合物の各濃度配列で測定された細胞毒活性を示す。図５Ｂは、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＩＩによって計算されたアイソボログラムを示し、９５％の信頼度で対数容量４６という結論は、強力な抗増殖相乗作用に対応している。
本発明は、下記の態様も包含する。
態様１肝がん又は肝転移の治療における、式：

［式中、Ｙは、Ｃ _１ −Ｃ _８直鎖又は分岐鎖アルキルであり、Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ _３ −Ｃ _４シクロアルキル又はＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｚは、Ｈ又はフルオロである］を有するトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた、ソラフェニブ及びレゴラフェニブから選ばれる標的治療薬の使用。
態様２標的治療薬がソラフェニブである、態様１に記載の使用。
態様３トロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが立体化学：

を有する、態様１又は２に記載の使用。
態様４ＺがＨである、態様１〜３のいずれか１項に記載の使用。
態様５
ａ）ＸがＨであり、Ｙが２−プロピルペンチルであり、そしてＺがＨである；
ｂ）ＸがＨであり、Ｙが（Ｓ）−ペンタン−２−イルであり、そしてＺがＨである；
ｃ）ＸがＢｒであり、Ｙが（Ｓ）−ペンタン−２−イルであり、そしてＺがＨである；
ｄ）ＸがＨであり、Ｙが（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルであり、そしてＺがＨである；
ｅ）ＸがＨであり、Ｙが２−エチルブチルであり、そしてＺがＨである；
ｆ）Ｘがシクロプロピルであり、Ｙが（Ｓ）−ペンタン−２−イルであり、そしてＺがＨである；又は
ｇ）Ｘがｔ−ブチルであり、Ｙが（Ｓ）−ペンタン−２−イルであり、そしてＺがＨである、態様１〜３のいずれか１項に記載の使用。
態様６ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、それぞれ同じ日に毎日（ＱＤ、ＢＩＤ又はＴＩＤとして）投与される、前記態様のいずれかに記載の使用。
態様７ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、共通の経口投与単位で同時送達される、態様６に記載の使用。
態様８ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、別の経口投与単位で投与される、態様６に記載の使用。
態様９ソラフェニブの投与単位（一つ又は複数）とトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグの投与単位（一つ又は複数）が、任意の所与の日に少なくとも６時間空けて投与される、態様８に記載の使用。
態様１０ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、１〜２８日間の単剤療法の治療サイクルで、任意に１〜２８日間の治療休止期間を散在させて、交互に投与される、態様１〜５のいずれかに記載の使用。
態様１１治療がソラフェニブのサイクルで開始される、態様１０に記載の使用。
態様１２肝がんがＨＣＣ又は肝内胆管がんである、前記態様のいずれかに記載の使用。
態様１３肝転移が大腸がんに由来する、態様１〜１１のいずれかに記載の使用。
態様１４肝転移が、乳がん、食道がん、肺がん、メラノーマ、膵がん又は胃がんに由来する、態様１〜１１のいずれかに記載の使用。

Claims

肝がん又は肝転移の治療のための薬であって、ソラフェニブ及びレゴラフェニブから選ばれる標的治療薬と、式：

［式中、Ｙは、Ｃ _１ −Ｃ _８直鎖又は分岐鎖アルキルであり、Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ _３ −Ｃ _４シクロアルキル又はＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｚは、Ｈ又はフルオロである］を有するトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせである、薬。
標的治療薬がソラフェニブである、請求項１に記載の薬。
トロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが立体化学：

を有する、請求項１又は２に記載の薬。
ＺがＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬。
ａ）ＸがＨであり、Ｙが２−プロピルペンチルであり、そしてＺがＨである；
ｂ）ＸがＨであり、Ｙが（Ｓ）−ペンタン−２−イルであり、そしてＺがＨである；
ｃ）ＸがＢｒであり、Ｙが（Ｓ）−ペンタン−２−イルであり、そしてＺがＨである；
ｄ）ＸがＨであり、Ｙが（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルであり、そしてＺがＨである；
ｅ）ＸがＨであり、Ｙが２−エチルブチルであり、そしてＺがＨである；
ｆ）Ｘがシクロプロピルであり、Ｙが（Ｓ）−ペンタン−２−イルであり、そしてＺがＨである；又は
ｇ）Ｘがｔ−ブチルであり、Ｙが（Ｓ）−ペンタン−２−イルであり、そしてＺがＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬。
ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、それぞれ同じ日に毎日（ＱＤ、ＢＩＤ又はＴＩＤとして）投与される、前記請求項のいずれかに記載の薬。
ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、共通の経口投与単位で同時送達される、請求項６に記載の薬。
ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、別の経口投与単位で投与される、請求項６に記載の薬。
ソラフェニブの投与単位（一つ又は複数）とトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグの投与単位（一つ又は複数）が、任意の所与の日に少なくとも６時間空けて投与される、請求項８に記載の薬。
ソラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグが、１〜２８日間の単剤療法の治療サイクルで、任意に１〜２８日間の治療休止期間を散在させて、交互に投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の薬。
治療がソラフェニブのサイクルで開始される、請求項１０に記載の薬。
肝がんがＨＣＣ又は肝内胆管がんである、前記請求項のいずれかに記載の薬。
肝転移が大腸がんに由来する、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬。
肝転移が、乳がん、食道がん、肺がん、メラノーマ、膵がん又は胃がんに由来する、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬。