JP2015536986A5

JP2015536986A5 -

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Publication number: JP2015536986A5
Application number: JP2015541875A
Authority: JP
Filing date: 2013-11-06
Publication date: 2016-12-22

Description

要約すれば、単剤としての５０および１００ｍｇ／ｋｇの試験品化合物Ａ、ならびに２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２の組合せは、すべて、ヒト原発性肺がんＬＵＦ１６５６異種移植片モデルに対して統計的に有意な抗腫瘍活性を立証した。化合物ＡとＡＵＹ９２２との組合せは、対応する単剤療法に比較して、抗腫瘍活性の増大をもたらした。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ａ）式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と：

［式中、
Ｗは、

であり、
Ａ ^１およびＡ ^４は、独立にＣまたはＮであり、
Ａ ^２およびＡ ^３は、それぞれＣであるか、またはＲ ^６およびＲ ^７が環を形成している場合、Ａ ^２およびＡ ^３の一方はＮであり、
ＢおよびＣは、独立に、置換されていてもよい５〜７員炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
Ｚ ^１、Ｚ ^２およびＺ ^３は、独立に、ＮＲ ^１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ _２） _１〜２または＝Ｃ−Ｒ ^１２であり、
Ｒ ^１およびＲ ^２は、独立に、ハロ、ＯＲ ^１２、ＮＲ（Ｒ ^１２）、ＳＲ ^１２、または置換されていてもよいＣ _１〜６アルキル、Ｃ _２〜６アルケニルもしくはＣ _２〜６アルキニルであるか、あるいはＲ ^１およびＲ ^２の一方はＨであり、
Ｒ ^３は、（ＣＲ _２） _０〜２ＳＯ _２Ｒ ^１２、（ＣＲ _２） _０〜２ＳＯ _２ＮＲＲ ^１２、（ＣＲ _２） _０〜２ＣＯ _１〜２Ｒ ^１２、（ＣＲ _２） _０〜２ＣＯＮＲＲ ^１２またはシアノであり、
Ｒ ^４、Ｒ ^６、Ｒ ^７およびＲ ^１０は、独立に、置換されていてもよいＣ _１〜６アルキル、Ｃ _２〜６アルケニルもしくはＣ _２〜６アルキニル、ＯＲ ^１２、ＮＲ（Ｒ ^１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ _２Ｒ ^１２、（ＣＲ _２） _ｐＲ ^１３またはＸであるか、あるいはＲ ^４、Ｒ ^７およびＲ ^１０は、独立にＨであり、
Ｒ、Ｒ ^５およびＲ ^５’ は、独立に、ＨまたはＣ _１〜６アルキルであり、
Ｒ ^８およびＲ ^９は、独立に、Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _２〜６アルケニル、Ｃ _２〜６アルキニル、ハロ、またはＸであるか、あるいはＲ ^１およびＲ ^２が環を形成している場合、Ｒ ^８およびＲ ^９の一方はＨであり（ただし、Ｒ ^８およびＲ ^９の一方はＸである）、
あるいは、Ｒ ^１とＲ ^２、Ｒ ^６とＲ ^７、Ｒ ^７とＲ ^８、またはＲ ^９とＲ ^１０は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成していてもよく、あるいはＲ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９およびＲ ^１０は、Ｎに結合している場合、存在せず、
Ｒ ^１１は、Ｈ、Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _２〜６アルケニル、（ＣＲ _２） _ｐＣＯ _１〜２Ｒ、（ＣＲ _２） _ｐＯＲ、（ＣＲ _２） _ｐＲ ^１３、（ＣＲ _２） _ｐＮＲＲ ^１２、（ＣＲ _２） _ｐＣＯＮＲＲ ^１２、または（ＣＲ _２） _ｐＳＯ _１〜２Ｒ ^１２であり、
Ｒ ^１２およびＲ ^１３は、独立に、置換されていてもよい３〜７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ ^１２は、Ｈ、Ｃ _１〜６アルキルであり、
Ｘは、（ＣＲ _２） _ｑＹ、シアノ、ＣＯ _１〜２Ｒ ^１２、ＣＯＮＲ（Ｒ ^１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ _２） _ｐＮＲ（Ｒ ^１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ _２） _ｐＯＲ ^１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ _２） _ｐＳＲ ^１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ _２） _ｐＳ（Ｏ） _１〜２Ｒ ^１２、または（ＣＲ _２） _１〜６ＮＲ（ＣＲ _２） _ｐＯＲ ^１２であり、
Ｙは、置換されていてもよい３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、（ＣＲ _２） _ｑＹ中のｑが０である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してＡ ^２もしくはＡ ^３もしくはその双方に結合しており、
ｎ、ｐおよびｑは、独立に０〜４である］
（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
［２］
前記薬剤（ａ）が、

またはその薬学的に許容される塩から選択される、［１］に記載の組合せ医薬。
［３］
薬剤（ｂ）が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）またはその薬学的に許容される塩から選択される、［１］に記載の組合せ医薬。
［４］
薬剤（ｂ）が、ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）である、［３］に記載の組合せ医薬。
［５］
増殖性疾患の治療のために、同時、個別または逐次使用するための、［１］に記載の組合せ医薬。
［６］
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、［５］に記載の組合せ医薬。
［７］
［１］に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
［８］
増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための、［１］に記載の組合せ医薬の使用。
［９］
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、［７］に記載の使用。
［１０］
対象に治療有効量の［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含む、治療を必要とする対象における増殖性疾患の治療方法。
［１１］
前記薬剤（ａ）が、

またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、［７］に記載の、増殖性疾患の治療方法。
［１２］
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される、［７］に記載の増殖性疾患の治療方法。
［１３］
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、［１０］に記載の方法。
［１４］
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、［１０］に記載の方法。
［１５］
［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を示した添付文書またはラベルとを含むキット。

Claims

（ａ）式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と：

［式中、
Ｗは、

であり、
Ａ^１およびＡ^４は、独立にＣまたはＮであり、
Ａ^２およびＡ^３は、それぞれＣであるか、またはＲ^６およびＲ^７が環を形成している場合、Ａ^２およびＡ^３の一方はＮであり、
ＢおよびＣは、独立に、置換されていてもよい５〜７員炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、独立に、ＮＲ^１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ_２）_１〜２または＝Ｃ−Ｒ^１２であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、ハロ、ＯＲ^１２、ＮＲ（Ｒ^１２）、ＳＲ^１２、または置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_２〜６アルキニルであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２の一方はＨであり、
Ｒ^３は、（ＣＲ_２）_０〜２ＳＯ_２Ｒ^１２、（ＣＲ_２）_０〜２ＳＯ_２ＮＲＲ^１２、（ＣＲ_２）_０〜２ＣＯ_１〜２Ｒ^１２、（ＣＲ_２）_０〜２ＣＯＮＲＲ^１２またはシアノであり、
Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^１０は、独立に、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_２〜６アルキニル、ＯＲ^１２、ＮＲ（Ｒ^１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^１２、（ＣＲ_２）_ｐＲ^１３またはＸであるか、あるいはＲ^４、Ｒ^７およびＲ^１０は、独立にＨであり、
Ｒ、Ｒ^５およびＲ^５’は、独立に、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、またはＸであるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が環を形成している場合、Ｒ^８およびＲ^９の一方はＨであり（ただし、Ｒ^８およびＲ^９の一方はＸである）、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^７とＲ^８、またはＲ^９とＲ^１０は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成していてもよく、あるいはＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、Ｎに結合している場合、存在せず、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、（ＣＲ_２）_ｐＣＯ_１〜２Ｒ、（ＣＲ_２）_ｐＯＲ、（ＣＲ_２）_ｐＲ^１３、（ＣＲ_２）_ｐＮＲＲ^１２、（ＣＲ_２）_ｐＣＯＮＲＲ^１２、または（ＣＲ_２）_ｐＳＯ_１〜２Ｒ^１２であり、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立に、置換されていてもよい３〜７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｘは、（ＣＲ_２）_ｑＹ、シアノ、ＣＯ_１〜２Ｒ^１２、ＣＯＮＲ（Ｒ^１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ_２）_ｐＮＲ（Ｒ^１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ_２）_ｐＯＲ^１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ_２）_ｐＳＲ^１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ_２）_ｐＳ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１２、または（ＣＲ_２）_１〜６ＮＲ（ＣＲ_２）_ｐＯＲ^１２であり、
Ｙは、置換されていてもよい３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、（ＣＲ_２）_ｑＹ中のｑが０である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してＡ^２もしくはＡ^３もしくはその双方に結合しており、
ｎ、ｐおよびｑは、独立に０〜４である］
（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
前記薬剤（ａ）が、

またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
薬剤（ｂ）が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
薬剤（ｂ）が、ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）である、請求項３に記載の組合せ医薬。
増殖性疾患の治療のために、同時、個別または逐次使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬。
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、請求項５に記載の組合せ医薬。
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、請求項７に記載の使用。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療のための医薬組成物。
前記薬剤（ａ）が、

またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１０に記載の、医薬組成物。
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を示した添付文書またはラベルとを含むキット。