JP2015536986A5 - - Google Patents

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要約すれば、単剤としての50および100mg/kgの試験品化合物A、ならびに25mg/kgの化合物Aと50mg/kgのAUY922の組合せは、すべて、ヒト原発性肺がんLUF1656異種移植片モデルに対して統計的に有意な抗腫瘍活性を立証した。化合物AとAUY922との組合せは、対応する単剤療法に比較して、抗腫瘍活性の増大をもたらした。


本発明は、以下の態様を含む。
[1]
(a)式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と:

[式中、
Wは、

であり、
およびA は、独立にCまたはNであり、
およびA は、それぞれCであるか、またはR およびR が環を形成している場合、A およびA の一方はNであり、
BおよびCは、独立に、置換されていてもよい5〜7員炭素環式環、アリール、N、OまたはSを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
、Z およびZ は、独立に、NR 11 、C=O、CR−OR、(CR 1〜2 または=C−R 12 であり、
およびR は、独立に、ハロ、OR 12 、NR(R 12 )、SR 12 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニルもしくはC 2〜6 アルキニルであるか、あるいはR およびR の一方はHであり、
は、(CR 0〜2 SO 12 、(CR 0〜2 SO NRR 12 、(CR 0〜2 CO 1〜2 12 、(CR 0〜2 CONRR 12 またはシアノであり、
、R 、R およびR 10 は、独立に、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニルもしくはC 2〜6 アルキニル、OR 12 、NR(R 12 )、ハロ、ニトロ、SO 12 、(CR 13 またはXであるか、あるいはR 、R およびR 10 は、独立にHであり、
R、R およびR 5’ は、独立に、HまたはC 1〜6 アルキルであり、
およびR は、独立に、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、ハロ、またはXであるか、あるいはR およびR が環を形成している場合、R およびR の一方はHであり(ただし、R およびR の一方はXである)、
あるいは、R とR 、R とR 、R とR 、またはR とR 10 は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい5〜7員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、またはN、Oおよび/またはSを含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成していてもよく、あるいはR 、R 、R およびR 10 は、Nに結合している場合、存在せず、
11 は、H、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、(CR CO 1〜2 R、(CR OR、(CR 13 、(CR NRR 12 、(CR CONRR 12 、または(CR SO 1〜2 12 であり、
12 およびR 13 は、独立に、置換されていてもよい3〜7員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、またはN、Oおよび/またはSを含む5〜7員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR 12 は、H、C 1〜6 アルキルであり、
Xは、(CR Y、シアノ、CO 1〜2 12 、CONR(R 12 )、CONR(CR NR(R 12 )、CONR(CR OR 12 、CONR(CR SR 12 、CONR(CR S(O) 1〜2 12 、または(CR 1〜6 NR(CR OR 12 であり、
Yは、置換されていてもよい3〜12員の炭素環式環、5〜12員のアリール、またはN、Oおよび/またはSを含む5〜12員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、(CR Y中のqが0である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してA もしくはA もしくはその双方に結合しており、
n、pおよびqは、独立に0〜4である]
(b)少なくとも1種のHsp90阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
[2]
前記薬剤(a)が、

またはその薬学的に許容される塩から選択される、[1]に記載の組合せ医薬。
[3]
薬剤(b)が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン(17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン)(KOS−953および17−AAGとしても知られている);ラディシコール;6−クロロ−9−(4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−2−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン・メタンスルホン酸塩(CNF2024としても知られている);IPI504;SNX5422;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド(AUY922);および(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(HSP990)またはその薬学的に許容される塩から選択される、[1]に記載の組合せ医薬。
[4]
薬剤(b)が、ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド(AUY922)である、[3]に記載の組合せ医薬。
[5]
増殖性疾患の治療のために、同時、個別または逐次使用するための、[1]に記載の組合せ医薬。
[6]
前記増殖性疾患が、リンパ腫;未分化大細胞リンパ腫;骨肉腫;神経芽細胞腫;炎症性筋繊維芽細胞腫;肺および気管支の腫瘍;前立腺;乳房;膵臓;結腸;直腸;甲状腺;肝臓および肝内胆管;腎臓および腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸部;卵巣;骨髄腫;多発性骨髄腫;食道;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ球性白血病;骨髄性白血病;脳;口腔および咽頭;喉頭;小腸;胃;消化管;頭頸部;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;または絨毛結腸アデノーマである、[5]に記載の組合せ医薬。
[7]
[1]に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種のHsp90阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
[8]
増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための、[1]に記載の組合せ医薬の使用。
[9]
前記増殖性疾患が、リンパ腫;未分化大細胞リンパ腫;骨肉腫;神経芽細胞腫;炎症性筋繊維芽細胞腫;肺および気管支の腫瘍;前立腺;乳房;膵臓;結腸;直腸;甲状腺;肝臓および肝内胆管;腎臓および腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸部;卵巣;骨髄腫;多発性骨髄腫;食道;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ球性白血病;骨髄性白血病;脳;口腔および咽頭;喉頭;小腸;胃;消化管;頭頸部;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;または絨毛結腸アデノーマである、[7]に記載の使用。
[10]
対象に治療有効量の[1]に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種のHsp90阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含む、治療を必要とする対象における増殖性疾患の治療方法。
[11]
前記薬剤(a)が、

またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、[7]に記載の、増殖性疾患の治療方法。
[12]
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン(17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン)(KOS−953および17−AAGとしても知られている);ラディシコール;6−クロロ−9−(4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−2−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン・メタンスルホン酸塩(CNF2024としても知られている);IPI504;SNX5422;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド(AUY922);および(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(HSP990)から選択される、[7]に記載の増殖性疾患の治療方法。
[13]
前記式(I)の化合物および前記Hsp90阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、[10]に記載の方法。
[14]
前記式(I)の化合物および前記Hsp90阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、[10]に記載の方法。
[15]
[1]に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種のHsp90阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を示した添付文書またはラベルとを含むキット。

Claims (15)

  1. (a)式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と:

    [式中、
    Wは、

    であり、
    およびAは、独立にCまたはNであり、
    およびAは、それぞれCであるか、またはRおよびRが環を形成している場合、AおよびAの一方はNであり、
    BおよびCは、独立に、置換されていてもよい5〜7員炭素環式環、アリール、N、OまたはSを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
    、ZおよびZは、独立に、NR11、C=O、CR−OR、(CR1〜2または=C−R12であり、
    およびRは、独立に、ハロ、OR12、NR(R12)、SR12、または置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニルであるか、あるいはRおよびRの一方はHであり、
    は、(CR0〜2SO12、(CR0〜2SONRR12、(CR0〜2CO1〜212、(CR0〜2CONRR12またはシアノであり、
    、R、RおよびR10は、独立に、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル、OR12、NR(R12)、ハロ、ニトロ、SO12、(CR13またはXであるか、あるいはR、RおよびR10は、独立にHであり、
    R、RおよびR5’は、独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
    およびRは、独立に、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロ、またはXであるか、あるいはRおよびRが環を形成している場合、RおよびRの一方はHであり(ただし、RおよびRの一方はXである)、
    あるいは、RとR、RとR、RとR、またはRとR10は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい5〜7員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、またはN、Oおよび/またはSを含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成していてもよく、あるいはR、R、RおよびR10は、Nに結合している場合、存在せず、
    11は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CRCO1〜2R、(CROR、(CR13、(CRNRR12、(CRCONRR12、または(CRSO1〜212であり、
    12およびR13は、独立に、置換されていてもよい3〜7員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、またはN、Oおよび/またはSを含む5〜7員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR12は、H、C1〜6アルキルであり、
    Xは、(CRY、シアノ、CO1〜212、CONR(R12)、CONR(CRNR(R12)、CONR(CROR12、CONR(CRSR12、CONR(CRS(O)1〜212、または(CR1〜6NR(CROR12であり、
    Yは、置換されていてもよい3〜12員の炭素環式環、5〜12員のアリール、またはN、Oおよび/またはSを含む5〜12員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、(CRY中のqが0である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してAもしくはAもしくはその双方に結合しており、
    n、pおよびqは、独立に0〜4である]
    (b)少なくとも1種のHsp90阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
  2. 前記薬剤(a)が、

    またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の組合せ医薬。
  3. 薬剤(b)が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン(17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン)(KOS−953および17−AAGとしても知られている);ラディシコール;6−クロロ−9−(4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−2−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン・メタンスルホン酸塩(CNF2024としても知られている);IPI504;SNX5422;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド(AUY922);および(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(HSP990)またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の組合せ医薬。
  4. 薬剤(b)が、ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド(AUY922)である、請求項3に記載の組合せ医薬。
  5. 増殖性疾患の治療のために、同時、個別または逐次使用するための、請求項1に記載の組合せ医薬。
  6. 前記増殖性疾患が、リンパ腫;未分化大細胞リンパ腫;骨肉腫;神経芽細胞腫;炎症性筋繊維芽細胞腫;肺および気管支の腫瘍;前立腺;乳房;膵臓;結腸;直腸;甲状腺;肝臓および肝内胆管;腎臓および腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸部;卵巣;骨髄腫;多発性骨髄腫;食道;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ球性白血病;骨髄性白血病;脳;口腔および咽頭;喉頭;小腸;胃;消化管;頭頸部;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;または絨毛結腸アデノーマである、請求項5に記載の組合せ医薬。
  7. 請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種のHsp90阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
  8. 増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項1に記載の組合せ医薬の使用。
  9. 前記増殖性疾患が、リンパ腫;未分化大細胞リンパ腫;骨肉腫;神経芽細胞腫;炎症性筋繊維芽細胞腫;肺および気管支の腫瘍;前立腺;乳房;膵臓;結腸;直腸;甲状腺;肝臓および肝内胆管;腎臓および腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸部;卵巣;骨髄腫;多発性骨髄腫;食道;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ球性白血病;骨髄性白血病;脳;口腔および咽頭;喉頭;小腸;胃;消化管;頭頸部;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;または絨毛結腸アデノーマである、請求項7に記載の使用。
  10. 求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種のHsp90阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含、増殖性疾患の治療のための医薬組成物
  11. 前記薬剤(a)が、

    またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項10に記載の、医薬組成物
  12. 前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン(17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン)(KOS−953および17−AAGとしても知られている);ラディシコール;6−クロロ−9−(4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−2−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン・メタンスルホン酸塩(CNF2024としても知られている);IPI504;SNX5422;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド(AUY922);および(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン(HSP990)から選択される、請求項10に記載の医薬組成物
  13. 前記式(I)の化合物および前記Hsp90阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、請求項10に記載の医薬組成物
  14. 前記式(I)の化合物および前記Hsp90阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、請求項10に記載の医薬組成物
  15. 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種のHsp90阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を示した添付文書またはラベルとを含むキット。
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