KR20150081344A - 조합 요법 - Google Patents

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KR20150081344A KR1020157014764A KR20157014764A KR20150081344A KR 20150081344 A KR20150081344 A KR 20150081344A KR 1020157014764 A KR1020157014764 A KR 1020157014764A KR 20157014764 A KR20157014764 A KR 20157014764A KR 20150081344 A KR20150081344 A KR 20150081344A
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칭 셍
후이-친 왕
팡 리
진셍 리앙
주 알렉산더 카오
존 모나한
리차드 베르사체
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노파르티스 아게
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Abstract

(a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) Hsp90의 고유 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하고/거나 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 Hsp90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조합물; 증식성 질환의 치료 또는 예방에서의 이러한 조합물의 용도; 및 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; 및 치료 유효량의 이러한 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
<화학식 I>

Description

조합 요법 {COMBINATION THERAPY}
하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 원래 WO 2008/073687 A1에 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
W는
Figure pct00002
이고;
A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이고;
각각의 A2 및 A3은 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우에 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5-7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이고;
R3은 (CR2)0- 2SO2R12, (CR2)0- 2SO2NRR12, (CR2)0- 2CO1 - 2R12, (CR2)0- 2CONRR12 또는 시아노이고;
R4, R6, R7 및 R10은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이거나; 또는 R4, R7 및 R10은 독립적으로 H이고;
R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R1 및 R2가 고리를 형성하는 경우에 R8 및 R9 중 하나는 H이며; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이고;
다르게는, R1 및 R2, 또는 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 임의로 치환된 5-7원 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 부착되어 있는 경우에 존재하지 않고;
R11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 - 2R12이고;
R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1-6 알킬이고;
X는 (CR2)qY, 시아노, CO1- 2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 또는 (CR2)1- 6NR(CR2)pOR12이고;
Y는 임의로 치환된 3-12원 카르보시클릭 고리, 5-12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우에 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 둘 다에 부착되고;
n, p 및 q는 독립적으로 0-4이다.
또한, 열 쇼크 단백질 90 (Hsp90)은 항암 표적으로 인식된다. Hsp90은 클라이언트 단백질의 입체형태 안정성, 형상 및 기능을 확고히 하기 위한 분자 샤페론으로 기능하는 매우 풍부한 필수 단백질이다. 샤페론의 Hsp90 패밀리는 하기 4종의 구성원으로 구성된다: 둘 다 시토졸에 위치한 Hsp90α 및 Hsp90β, 세포질 세망의 GRP94, 및 미토콘드리아의 TRAP1. Hsp90은 전체 단백질의 약 1%-2%를 구성하는 풍부한 세포 샤페론이다.
스트레스 단백질 중에서 Hsp90은 독특한데, 이는 대부분 폴리펩티드의 생물발생에 그것이 필요하지 않기 때문이다. Hsp90은 성장 조절, 세포 생존 및 조직 발생에서 중요한 역할을 하는 입체형태적으로 불안정한 신호 전달자인 "클라이언트 단백질"로 지칭되는 종양원성 단백질과 복합체를 형성한다. 이러한 결합은 해당 클라이언트 단백질의 분해를 방지한다. Raf, AKT, 포스포-AKT, CDK4, 및 ErbB2를 비롯한 EGFR 패밀리와 같은 Hsp90 클라이언트 단백질의 하위세트는 모두 암 세포에서 중요한 과정인 세포 성장, 분화 및 아폽토시스와 중대하게 연관되어 있는 종양원성 신호전달 분자이다. Hsp90의 고유 ATPase 활성의 억제는 Hsp90-클라이언트 단백질 상호작용을 붕괴시킴으로써, 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통한 그의 분해를 초래한다.
N-말단 도메인에 보존된 ATP-결합 부위를 갖는 Hsp90 샤페론은 DNA 기라제, Hsp90, 히스티딘 키나제 및 MutL (GHKL) 하위-패밀리로 공지된 소형 ATPase 하위-패밀리에 속한다. Hsp90의 샤페론 (접힘) 활성은 그의 ATPase 활성에 의존하는데, 이는 단리된 효소에 대해 약하다. 그러나, 보조-샤페론으로 공지된 단백질과의 회합시, Hsp90의 ATPase 활성은 증진되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 생체내에서, Hsp90 단백질은 거대한 동적 단백질 복합체의 서브유닛으로서 작동한다. Hsp90은 진핵 세포 생존에 필수적이며, 많은 종양에서 과발현된다.
증식성 질환 환자를 위한 다수의 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 치료제에 대한 필요성 및 조합 요법에 이들을 선택 사용하기 위한 필요성이 여전히 존재한다. 놀랍게도, WO2008/073687에서 기재된 화학식 I의 화합물이 Hsp90 억제제와 조합하여 강한 항증식성 활성 및 생체내 항종양 반응을 야기하는 것으로 밝혀졌다. Hsp90 억제의 또 다른 이익은 PI3K/Akt/mTOR 경로 내의 다른 신호전달 성분, 예를 들면 AKT 및 pAKT에 대한 그의 효과, 및 많은 클라이언트 단백질에 대한 그의 광범위한 효과로부터 발생할 수 있다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) Hsp90의 고유 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하고/거나 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 Hsp90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하는 하나 이상의 화합물
을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
W는
Figure pct00004
이고;
A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이고;
각각의 A2 및 A3은 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우에 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5-7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이고;
R3은 (CR2)0- 2SO2R12, (CR2)0- 2SO2NRR12, (CR2)0- 2CO1 - 2R12, (CR2)0- 2CONRR12 또는 시아노이고;
R4, R6, R7 및 R10은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이거나; 또는 R4, R7 및 R10은 독립적으로 H이고;
R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R1 및 R2가 고리를 형성하는 경우에 R8 및 R9 중 하나는 H이며; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이고;
다르게는, R1 및 R2, 또는 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 임의로 치환된 5-7원 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 부착되어 있는 경우에 존재하지 않고;
R11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 - 2R12이고;
R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1-6 알킬이고;
X는 (CR2)qY, 시아노, CO1- 2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1 - 2R12 또는 (CR2)1- 6NR(CR2)pOR12이고;
Y는 임의로 치환된 3-12원 카르보시클릭 고리, 5-12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우에 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 둘 다에 부착된다.
이러한 화합물 (b)는 "열 쇼크 단백질 90 억제제" 또는 "Hsp90 억제제"로 지칭될 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 Hsp90 억제제의 예는 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 공지됨); 라디시콜; 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 공지됨); IPI504; SNX5422; 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 화학식 I에서, R1은 할로 또는 C1-6 알킬일 수 있고; R2는 H 또는 NH2이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5-6원 아릴, 또는 1-3개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 예에서, 화학식 I에서 R3은 SO2R12, SO2NH2, SO2NRR12, CO2NH2, CONRR12, CO1- 2R12 또는 시아노일 수 있고; R12는 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알케닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 아제티디닐이다. 또 다른 예에서, 화학식 I에서 R5, R5', R7 및 R10은 독립적으로 H이고, n은 0이다. 다른 실시예에서, 화학식 I에서 R6은 할로 또는 OR12이고, R12는 C1-6 알킬이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00005
이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 이러한 제약 조성물은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 추가로 증식성 질환 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 Hsp90 억제제는 단일 제약 조성물로서, 개별 조성물로서, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
Figure pct00006
본 발명의 한 실시양태에서, HSP 억제제는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A)이고, HSP 억제제는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)이다.
도 1은 EML4-ALK 변이체 2 전위를 보유하는 HLUX-1787 폐 원발성 종양 이종이식편을 갖는 마우스에서의 AUY922 50 mg/kg, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A) 10 mg/kg, 또는 AUY922 50 mg/kg과 화합물 A 10 mg/kg의 조합물의 항종양 활성을 보여준다 (TRP-0318).
도 2는 EML4-ALK 변이체 2 전위를 보유하는 HLUX-1787 폐 원발성 종양 이종이식편을 갖는 마우스에서의 AUY922 50 mg/kg, 화합물 A 10 mg/kg, 또는 AUY922 50 mg/kg과 화합물 A 10 mg/kg의 조합물의 체중 퍼센트 변화를 보여준다 (TRP-0318).
도 1 및 2의 생체내 시험에 대해, HLUX-1787 폐 원발성 종양 이종이식편을 갖는 암컷 누드 (nu/nu) 할란 마우스를 지시된 용량 및 스케줄로 AUY922, 화합물 A, AUY922와 화합물 A의 조합물, 또는 비히클로 치료하였다. 치료는 종양 세포 이식 24일 후에 시작하였고, 연속 20일 지속하였다. 종양 부피의 변화에 대한 통계는 1원 ANOVA, 사후 터키(Tukey)로 실행하였다 (*비히클 대조군과 비교하여 p<0.05).
도 3은 EML4-ALK 변이체 2 전위를 보유하는 HLUX-1787 폐 원발성 종양 이종이식편을 갖는 마우스에서의 AUY922 50 mg/kg, 화합물 A 10 mg/kg, 또는 AUY922 50 mg/kg과 화합물 A 10 mg/kg의 조합물의 항종양 활성을 보여준다 (TRP-0335).
도 4는 EML4-ALK 변이체 2 전위를 보유하는 HLUX-1787 폐 원발성 종양 이종이식편을 갖는 마우스에서의 AUY922 50 mg/kg, 화합물 A 10 mg/kg, 또는 AUY922 50 mg/kg과 화합물 A 10 mg/kg의 조합물의 체중 퍼센트 변화를 보여준다 (TRP-0318).
도 3 및 4의 생체내 시험에 대해, HLUX-1787 폐 원발성 종양 이종이식편을 갖는 암컷 누드 (nu/nu) 할란 마우스를 지시된 용량 및 스케줄로 AUY922, 화합물 A, AUY922와 화합물 A의 조합물, 또는 비히클로 치료하였다. 치료는 종양 세포 이식 27일 후에 시작하였고, 연속 13일 지속하였다. 종양 부피의 변화에 대한 통계는 1원 ANOVA, 사후 터키로 실행하였다 (*비히클 대조군과 비교하여 p<0.05).
도 5는 피하 원발성 인간 폐암 LUF1656을 갖는 마우스 중 제21일까지 비히클, 화합물 A 25 mg/kg, 화합물 A 50 mg/kg, 화합물 A 100 mg/kg, AUY922 50 mg/kg, 및 AUY922 50 mg/kg과 화합물 A 25 mg/kg의 조합물 치료된 군 (치료 단계, n=8)의 평균 체중을 보여준다.
도 6은 피하 원발성 인간 폐암 LUF1656을 갖는 마우스 중 제22일에서 제34일까지 비히클, 화합물 A 25 mg/kg, 화합물 A 50 mg/kg, 화합물 A 100 mg/kg, AUY922 50 mg/kg, 및 AUY922 50 mg/kg과 화합물 A 25 mg/kg의 조합물 치료된 군 (재성장 단계, n=4)의 평균 체중을 보여준다.
도 7은 피하 원발성 인간 폐암 LUF1656을 갖는 마우스 중 제21일까지 화합물 A 25 mg/kg, 화합물 A 50 mg/kg, 화합물 A 100 mg/kg, AUY922 50 mg/kg, 및 AUY922 50 mg/kg과 화합물 A 25 mg/kg의 조합물 치료된 군 (치료 단계, n=8)의 항종양 활성을 보여준다.
도 8은 피하 원발성 인간 폐암 LUF1656을 갖는 마우스 중 제22일에서 제34일까지 화합물 A 25 mg/kg, 화합물 A 50 mg/kg, 화합물 A 100 mg/kg, AUY922 50 mg/kg, 및 AUY922 50 mg/kg과 화합물 A 25 mg/kg의 조합물 치료된 군 (재성장 단계, n=4)의 항종양 활성을 보여준다.
도 5, 6, 7 및 8의 생체내 시험에 대해, LUF1656 폐 원발성 종양 이종이식편을 갖는 암컷 누드 (nu/nu) 마우스를 지시된 용량 및 스케줄로 AUY922, 화합물 A, AUY922와 화합물 A의 조합, 또는 비히클로 치료하였다. 치료는 평균 종양 크기가 대략 140 mm3 (범위 86.8-245 mm3)에 도달했을 때 시작되었다. 종양 부피의 변화에 대한 통계는 1원 ANOVA, 사후 터키로 실행하였다 (*비히클 대조군과 비교하여 p<0.05).
하기 일반적 정의는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위해 제공된다:
정의
"알킬"은 모이어티 및 다른 그룹, 예를 들어 할로-치환된-알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서의 모이어티를 지칭하며, 직쇄형이거나 분지형일 수 있다. 본원에 사용되는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로겐화될 수 있거나 (예를 들어, CF3), 또는 헤테로원자, 예컨대 NR, O 또는 S로 치환되거나 대체된 하나 이상의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, -OCH2CH2O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등).
"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴 기는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐일 수 있으며, 이는 임의로 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴"은 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서 고리원 중 하나 이상은 헤테로원자이다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 티아졸릴, 테트라지닐, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사디아졸릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 "카르보시클릭 고리"는 임의로, 예를 들어 =O로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥사논 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 "헤테로시클릭 고리"는 상기 카르보시클릭 고리에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서 1개 이상의 고리 탄소는 헤테로원자이다. 예를 들어, 헤테로시클릭 고리는 N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2- 또는 -NR-을 함유할 수 있으며, 여기서 R은 수소, C1- 4알킬 또는 보호기일 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용되는 헤테로시클릭 고리는 비시클릭 아민 및 비시클릭 디아민을 포괄할 수 있다.
"염" ("또는 그의 염들" 또는 "또는 그의 염"이 의미하는 것)은 단독으로, 또는 유리 화합물, 예컨대 화학식 I 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있고, 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 이러한 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어, 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 이용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우에), 따라서 이들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물과, 예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절한 경우에 및 편의상 상응하는 염을 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 I의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이며; 제약상 허용되는 염을 형성하는 적합한 반대-이온은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
"조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 화학식 I의 화합물과 조합 파트너 (예컨대 "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 지칭되는 하기에서 설명되는 바와 같은 또 다른 약물)가 동시에 독립적으로, 또는 특히 시간 간격이 조합 파트너의 협동 효과, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내는 것을 가능케 하는 경우에 시간 간격 이내에 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 비-고정 조합물 (또는 부분들의 키트) 중 어느 하나를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "조합 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 선택된 조합 파트너를 투여하는 것을 포괄하는 의미이며, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하고자 한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물" 또는 "부분들의 키트"는 활성 성분들, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 구체적인 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 개별 개체로서 환자에게 투여되며, 이러한 투여가 환자의 신체에서 치료상 유효한 수준의 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
"치료"는 질환 또는 장애의 예방적 (방지적) 및 치유적 치료 뿐만 아니라 진행의 지연을 포함한다. "예방적"이라는 용어는 증식성 질환과 연관된 질환의 발병 또는 재발의 예방을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "진행의 지연"은 치료할 증식성 질환의 예비 단계 또는 초기 단계에 있는 환자에게 조합물을 투여하는 것을 의미하며, 여기서 환자는 예를 들어 상응하는 질환의 예비-형태로 진단받거나, 예를 들어 의학적 치료 중의 상태 또는 상응하는 질환이 발병할 가능성이 높은 우발 사건으로 인한 상태의 환자이다.
"대상체"는 동물을 포함하고자 한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 뇌 종양 질환을 앓거나, 뇌 종양 질환을 앓을 위험에 있거나, 또는 잠재적으로 뇌 종양 질환을 앓을 가능성이 있는 인간이다. 특히 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
"제약 제제" 또는 "제약 조성물"은 포유동물에게 영향을 주는 특정 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 조절하기 위하여 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 하나 이상의 치료 화합물을 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭한다.
"공-투여하다", "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포괄하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하고자 한다.
"제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 다른 문제가 되는 합병증 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"치료상 유효한"은 바람직하게는 증식성 질환의 진행에 대하여 치료적으로, 또는 더 넓은 의미에서는 또한 예방적으로 효과적인 양을 지칭한다.
"단일 제약 조성물"은 유효량의 치료제 둘 다를 환자에게 전달하도록 제제화된 단일 담체 또는 비히클을 지칭한다. 단일 비히클은 임의의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 유효량의 각 작용제를 전달하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, 비히클은 정제, 캡슐, 환제 또는 패치이다. 다른 실시양태에서, 비히클은 용액 또는 현탁액이다.
"용량 범위"는 명시된 작용제 양의 허용가능한 변화의 상한치 및 하한치를 지칭한다. 전형적으로, 명시된 범위 이내의 임의의 양의 작용제의 용량이 치료 중인 환자에게 투여될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 보다 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 또한 5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 특히 생물계에서 용어 "약"은 주어진 값의 대략 로그값 (즉, 한 자릿수) 이내, 바람직하게는 2배 이내를 의미한다.
본 발명은 (a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 이러한 조합물은 증식성 질환의 치료에 있어 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 것일 수 있다.
적합한 Hsp90 억제제는
(a) 시그마-알드리치 캄파니, 엘엘씨(Sigma-Aldrich Co, LLC) (미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 입수가능하고 본원에 참조로 포함된 1981년 4월 14일자 미국 특허 번호 4,261,989에 개시되어 있는 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 공지됨), 및 다른 겔다나마이신-관련 화합물;
(b) 시그마-알드리치 캄파니, 엘엘씨 (미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 입수가능한 라디시콜;
(c) 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 공지됨)(콘포르마 테라퓨틱스 코포레이션(Conforma Therapeutics Corp.));
(d) IPI504;
(e) SNX5422;
(f) 본원에 참조로 포함된 2004년 8월 26일자로 공개된 PCT 출원 번호 WO 04/072051에 구조 및 그의 제조 방법이 개시되어 있는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및
(g) 본원에 참조로 포함된 2007년 5월 31일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 번호 2007-0123546에 구조 및 그의 제조 방법이 개시되어 있는 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990),
및 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 바람직한 Hsp90 억제제는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922) 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
마찬가지로, 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 뿐만 아니라, 존재하는 경우에 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함되며, 이들은 그 내에 개시되어 있다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로 사용되는 화합물들은 각각 인용 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 또한, 상기 제시된 2종 초과의 개별 활성 성분의 조합물이 본 발명의 범주 내에 존재하고, 즉 본 발명의 범주 내의 제약 조합물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조합물은 하기의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922), (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 하나 이상의 Hsp90 억제제를 포함한다.
Figure pct00007
본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조합물은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조합물은 하기 구조를 갖는 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, HSP 억제제는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)이다.
Figure pct00008
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A)이고, HSP 억제제는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 Hsp90 억제제의 조합물이 유익한 치료 특성을 가지며, 이는 이를 증식성 질환, 특히 암의 치료에 특히 유용하게 한다는 것이 밝혀졌다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료에 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 및 (b) 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 Hsp90 억제제는 단일 제약 조성물로서, 개별 조성물로서, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 암과 같은 증식성 질환에 걸린 포유동물, 특히 인간을 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물과 하나 이상의 Hsp90 억제제의 조합물이 우수한 치료역 및 다른 이점을 수반하는 증식성 질환의 유효 치료에 특히 적합하다는 것을 입증하기 위해서, 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 임상 시험이 수행될 수 있다.
적합한 임상 연구는, 예를 들어, 증식성 질환에 걸린 환자에서의 개방 표지 용량 증량 연구이다. 이러한 연구는, 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승작용을 입증한다. 유익한 효과는 통상의 기술자에게 그와 같이 공지된 이러한 연구의 결과를 통해 직접 측정될 수 있다. 이러한 연구는 특히 활성 성분을 사용한 단독요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하기에 적합하다. 바람직하게는, 작용제 (a)의 용량은 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 증가되며, 작용제 (b)는 고정 용량으로 투여된다. 다르게는, 작용제 (a)가 고정 용량으로 투여되며, 작용제 (b)의 용량이 증가된다. 각 환자는 작용제 (a)의 용량을 매일 또는 간헐적으로 제공받는다. 치료 효능은 이러한 연구에서, 예를 들어 12, 18 또는 24주 후 매 6주마다 증상 스코어의 평가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는, 예를 들어, 증상의 진행을 완화하고 지연하는 것 또는 그것을 억제하는 것과 관련한 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 치료 효과뿐만 아니라, 더욱 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 본 발명의 조합물에서 사용되는 작용제 (a) 또는 작용제 (b) 중 하나만을 적용하는 단독요법과 비교하여 더 적은 부작용, 향상된 삶의 질 또는 감소된 이환율을 또한 초래한다.
추가의 이익은 더 낮은 투여량의 본 발명 조합물의 활성 성분이 사용될 수 있다는 것, 예를 들어, 투여량이 종종 더 적게 필요할 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되기도 한다는 것이며, 이는 부작용의 발생률 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 이는 치료할 환자의 필요 및 요건에 따른다.
본 발명의 한 목적은 증식성 질환의 표적화 또는 예방에 공동으로 치료상 유효한 양의 본 발명의 각 조합 파트너 작용제 (a) 및 (b)를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 이러한 본 발명의 제약 조성물은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 본 발명에 따르면, 작용제 (a) 및 작용제 (b)는 단일 제약 조성물로써 함께, 하나의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개의 개별 단위 투여 형태로 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 작용제 (a) 및 작용제 (b)의 개별 투여 또는 고정 조합물 (즉 2종 이상의 조합 파트너 (a) 및 (b)를 포함하는 단일 생약 조성물)의 투여를 위한 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 포유동물 (온혈 동물) 예컨대 인간을 비롯한 대상체에 대한 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 국소 및 비경구 투여에 적합하며, 치료 유효량의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 조합 파트너를 예를 들어 상기에 나타낸 바와 같이 단독으로, 또는 특히 경장 또는 비경구 적용에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합으로 포함하는 것이다. 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 함유한다.
경장 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법을 위한 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 앰플, 주사액 또는 주사가능한 현탁액의 것이다. 국소 투여는 예를 들어 피부 또는 눈에, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비강에 또는 좌제 형태로의 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 다수의 투여 단위의 투여에 의해 필요한 유효량이 달성될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개별 투여분에 함유되어 있는 작용제 (a) 또는 작용제 (b)의 단위 함량 자체가 유효량으로 구성될 필요는 없다는 것이 인지될 것이다.
제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있고, 하나 또는 둘 다의 조합 파트너를 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 결합제의 예는 규산알루미늄마그네슘, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 원하는 경우에, 제약상 허용되는 붕해제는 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비경구로 투여가능한 조성물의 형태 또는 주입 용액의 형태로 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.
특히, 본 발명 조합물의 조합 파트너 각각의 치료 유효량은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 상기 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은, 연합 치료 유효량, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 또는 간헐적 투여량으로, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 작용제 (a)를 투여하는 것, 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 작용제 (b)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 요법 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 공동으로 투여될 수 있다. 또한, 용어 투여는 또한 조합 파트너 그 자체로 생체내 전환되는 조합 파트너의 전구약물의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교차 치료의 이러한 요법 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에서 이용되는 각각의 조합 파트너 작용제 (a) 또는 작용제 (b)의 유효 투여량은 이용되는 구체적인 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명 조합물의 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 관련 기술분야의 전문의, 임상의 또는 수의사는 상태를 예방하거나 호전시키거나 그의 진행을 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위 내에서 약물 농도를 달성하는 최적의 정확성은, 표적 부위의 약물 이용률에 대한 동역학을 기초로 한 요법을 필요로 한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고찰을 수반한다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효 용량은 일반적으로 숙주에게 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 총 1일 용량일 것이다. 화학식 I의 화합물은 숙주에게, 예를 들어 약 0.05 내지 약 50 mg/kg 수용자 체중, 바람직하게는 약 0.1-25 mg/kg 수용자 체중, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/kg 수용자 체중의 1일 투여량 범위로 투여될 수 있다. 작용제 (b)는 예를 들어 약 0.001 내지 1000 mg/kg 수용자체중, 바람직하게는 1.0 내지 100 mg/kg 수용자체중, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 50 mg/kg 수용자체중의 1일 투여량 범위로 숙주에게 투여될 수 있다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 그의 약수의 양을 함유할 수 있다.
추가의 이익은 본 발명 조합물의 활성 성분의 보다 낮은 용량이 사용될 수 있는 것, 예를 들어 투여량이 종종 보다 적게 요구될 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되는 것, 또는 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 것이다. 이는 치료할 환자의 필요 및 요건에 따른다.
화학식 I 화합물과 HSP90 억제제의 조합물은 단독으로, 또는 이들 병리상태에 사용하기 위한 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 이들 활성 화합물들은 동일한 제약 제제로, 또는 조합 파트너가 독립적으로, 또는 구별되는 양의 조합 파트너와의 다양한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 관점에서 조합된 제제인 "부분들의 키트" 형태로 조합될 수 있다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에 및 부분들의 키트의 임의의 부분들에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 화학식 I 화합물과 하나 이상의 HSP90 억제제의 조합물과 조합하여 사용하기 위해 언급될 수 있는 화합물의 비-제한적인 예는 세포독성 화학요법 약물, 예컨대 아나스트로졸, 독소루비신 히드로클로라이드, 플루타미드, 덱사메탁손, 도세탁셀, 시스플라틴, 파클리탁셀 등이다. 또한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 HSP90 억제제의 조합물은 유의한 상승작용이 발생할 것이라는 기대하에 다른 신호 전달 억제제 또는 다른 종양유전자-표적화 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 증식성 질환의 치료에 특히 유용하다. 용어 "증식성 질환"은 암, 종양, 증식증, 재협착, 심장 비대증, 면역 장애 및 염증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조합물로 치료될 수 있는 증식성 질환의 예는, 예를 들어 암, 예를 들어 육종; 폐암; 기관지암; 전립선암; 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병 환자 포함); 췌장암, 위장관 또는 위암; 결장암; 직장암; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 융모성 결장 선종; 신생물; 상피 특성의 신생물; 림프종; 유방 암종; 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 광선 각화증; 경부 또는 두부의 종양; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병을 비롯한 암이다.
추가의 예는 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, 로플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 야기되어 기도에 영향을 주는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 자가면역 혈액 장애 (예컨대 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경비증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예컨대 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 졸중, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐쇄, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 안내압 또는 안구 방수의 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 의해 치료되는 증식성 질환은 예를 들어, 위암, 폐 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암; 직장암; 갑상선암; 간 및 간내 담관암; 신장 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모성 결장 선종을 비롯한 HSP90 및/또는 ALK의 억제에 의해 유익하게 치료될 수 있는 암이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 의해 치료되는 증식성 질환은 식도암, 위장암 또는 위암이다.
종양, 종양 질환, 육종, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 원래의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이도 또한 종양 및/또는 전이의 위치에 관계없이 대안적으로 또는 더하여 포괄된다.
본 발명의 조합물은 역형성 림프종 키나제 (ALK)에 의해 매개되는 증식성 질환, 특히 암 및 다른 악성종양의 치료에 특히 유용하다. 증식성 질환은 림프종, 골육종, 흑색종 또는 유방 종양, 신장 종양, 전립선 종양, 결장직장 종양, 갑상선 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 뉴런 종양, 폐 종양 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 자궁 또는 위장 종양, 장암 (결장 및 직장암), 위암, 간암, 흑색종, 방광 종양, 및 두경부암을 비롯한 ALK의 과다발현 또는 증폭을 나타내는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 역형성 대세포 림프종 (ALCL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL)에서, 구체적으로 염증성 근섬유모세포성 종양 (IMT) 및 신경모세포종의 ALK+NHL 또는 Alkomas에서의 혈액 및 신생물성 질환.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 공지됨); 라디시콜; 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 공지됨); IPI504; SNX5422; 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990)으로부터 선택된 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 증식성 질환을 치료하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물 또는 다른 표지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공-투여하여 증식성 질환을 치료하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물 또는 다른 표지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
하기는 단지 일례로서의 설명이다.
실시예 1: 5-{2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-{4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922) 및 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A)의 인간 폐 원발성 종양 이종이식편 모델 HLUX1787에서의 항종양 효과.
피하 인간 폐 원발성 종양 이종이식편 모델 HLUX1787은 EML4-ALK 변이체 2 전위를 보유하고, 높은 수준의 포스포-cMET를 갖는다. 원발성 종양 샘플 HLUX-1787은 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 온콜로지 리서치 앳 노바티스 인스티튜트 포 바이오메티칼 리서치(Oncology Research at Novartis Institute for Biomedical Research)로부터 얻은 인간 원발성 종양 이종이식편이다. 이종이식편 모델은 누드 성체 암컷 마우스의 피하 영역 안으로 수술 재료 절편의 직접적 피하 (sc) 이식에 의해 확립되었다. 본 보고에서 연구를 가능케 하기 위해 종양을 이어서 마우스에서 연속 계대배양시켰다. HLUX-1787 원발성 종양을 수확하고, 3 x 3 x 3 mm3 크기로 절단하고, 누드 마우스에 이식하였다. 종양은 이식 후 24-27일에 대략 200 mm3에 도달하였다. 제24일 (TRP-0318) 또는 제27일 (TRP-0335)에 종양을 측정하고, 마우스를 종양 부피에 기초하여 치료군으로 무작위 배정하였다.
화합물 A는 0.5% MC/0.5% 트윈 80에 용해시켰다. 이는 실온에 적어도 1주 동안 안정하다. 투여 부피는 10 ml/kg이었다.
AUY922 (메실레이트 염)는 물 중 5% 덱스트로스 (D5W)에 용해시키고 투여 전에 새로 제조하였다. 이는 주 2회 (2qw) 또는 주 1회 (qw) 정맥내 60.5 mg/kg (유리 염기 50 mg/kg과 등가)으로 투여하였다.
효능 연구 설계
연구 TRP0318 및 TRP0335에 대한 설계는 하기 표 1-1 및 1-2에 요약하였다. 치료 용량은 체중에 맞춰 조정하였다. 종양 치수 및 체중은 연구 지속기간 동안 무작위화 시 및 그 후 매주 2회 수집하였다. 하기 데이터가 각 데이터 수집일 후에 제공되었다: 사망률 발생, 개인 및 군 평균 체중, 및 개인 및 군 평균 종양 부피.
<표 1-1>
연구 TRP0318에 대한 용량 및 스케줄
Figure pct00009
연구 TRP0318에 대해, 평균 종양 부피가 240 mm3였을 때인 종양 단편 이식 후 제27일에 치료를 개시하였다. 치료는 20일 동안 지속하였다.
<표 1-2>
연구 TRP0335에 대한 용량 및 스케줄
Figure pct00010
연구 TRP0335에 대해, 평균 종양 부피가 240 mm3였을 때인 종양 단편 이식 후 제24일에 치료를 개시하였다. 치료는 13일 동안 지속하였다.
데이터 분석
체중
체중의 % 변화는 (BW현재 - BW초기)/(BW초기) x 100%로 계산하였다. 데이터는 치료 개시일로부터의 퍼센트 체중 변화로 제시된다.
종양 부피
퍼센트 치료군/대조군 (T/C) 값을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
ΔT >0이면 % T/C = 100 × ΔT/ΔC
ΔT <0이면 % 퇴행 = 100 × ΔT/T초기
상기 식에서,
T = 연구 마지막 날의 약물-치료군의 평균 종양 부피;
ΔT = 연구 마지막 날의 약물-치료군의 평균 종양 부피 - 투여 개시일의 약물-치료군의 평균 종양 부피;
T초기 = 투여 개시일의 약물-치료군의 평균 종양 부피;
C = 연구 마지막 날의 대조군의 평균 종양 부피; 및
ΔC = 연구 마지막 날의 대조군의 평균 종양 부피 - 투여 개시일의 대조군의 평균 종양 부피.
통계적 분석
종양 부피 및 퍼센트 체중 변화는 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 표현되었다. 화합물의 혈장 농도는 평균 ± 표준 편차로 표현되었다. 델타 종양 부피가 통계적 분석에 사용되었다. 군 사이의 비교는 1원 분산 분석 (ANOVA)에 이어 사후 터키 검정을 사용하여 수행되었다. 모든 통계적인 평가에 대해, 유의성 수준은 p < 0.05으로 설정하였다. 달리 언급되지 않는 한 비히클 대조군과 비교한 유의성이 보고되었다.
결과
내약성
초기 평균 체중 및 종결 시의 체중 변화의 백분율을 하기 표 1-3에 요약하고, 도 1 및 2 (TRP-0318)에 나타내고, 하기 표 1-4 (TRP-0335)에 요약하고, 도 3 및 4에 나타내었다.
<표 1-3>
평균 초기 체중 및 체중 변화의 백분율 (TRP-0318)
Figure pct00011
<표 1-4>
평균 초기 체중 및 체중 변화의 백분율 (TRP-0335)
Figure pct00012
TRP-0318에서, 화합물 A는 10 mg/kg에서 3.5%의 퍼센트 체중 변화를 나타내면서 우수한 내약성을 가졌다. 비히클-치료군에 대한 퍼센트 체중 변화는 4.1%였고 AUY922 50 mg/kg 치료군은 -6.8%였다. 10 mg/kg의 화합물 A는 주 2회 50 mg/kg의 AUY922와 조합하여 -5.2% 체중 감소를 발생시켰다.
유사하게, TRP-0335에서, 화합물 A는, 1.5% 체중 변화를 나타내는 비히클-치료군과 비교하여, 25 mg/kg에서 3.0% 체중 변화를 나타내면서 우수한 내약성을 가졌고, 주 1회 및 주 2회 AUY922 50 mg/kg 치료군은 각각 5.0% 및 -2.2% 체중 변화를 나타내었다. 25 mg/kg의 화합물 A는 주 1회 50 mg/kg의 AUY922 또는 주 2회 50 mg/kg의 AUY922와 조합하여 각각 1.1% 및 -0.1%의 평균 체중 변화를 나타내면서 또한 우수한 내약성을 가졌다.
생체내 효능
종양 성장 및 퍼센트 T/C는 하기 표 1-5 (TRP-0318) 및 표 1-6 (TRP-0335)에 요약하고, 도 1 및 2 (TRP-0318) 내지 도 3 및 4 (TRP-0335)에 도시하였다.
<표 1-5>
제47일에 평균 항종양 효과 및 체중 변화 개요 (TRP-0318)
Figure pct00013
*1원 ANOVA 사후 터키 검정에 의해 비히클과 비교하여 p<0.05
<표 1-6>
제37일에 평균 항종양 효과 및 체중 변화 개요 (TRP-0335)
Figure pct00014
*1원 ANOVA 사후 터키 검정에 의해 비히클과 비교하여 p<0.05
**1원 ANOVA 사후 터키 검정에 의해 비히클과 비교하여 p<0.001
TRP-0318에서, 10 mg/kg의 화합물 A는 T/C 50.9%를 갖는 통계적으로 유의하지 않은 항종양 효과를 생성하였다. 50 mg/kg의 AUY922는 T/C 19.2%를 발생시켰다 (비히클 치료군과 비교하여 p<0.05). 10 mg/kg의 화합물 A는 주 2회 50 mg/kg의 AUY922와 조합으로 T/T0 -6.8%을 갖는 종양 정체를 발생시켰다 (비히클 치료군과 비교하여 p<0.05) (표 1-5, 도 1 참조).
TRP-0335에서, 25 mg/kg의 화합물 A는 T/C 45.3%를 갖는 통계적으로 유의하지 않은 효과를 발생시켰다. 주 1회 및 주 2회 50 mg/kg의 AUY922는 각각 T/C 19.3% 및 20.0%를 발생시켰다 (비히클 치료군과 비교하여 p<0.05). 25 mg/kg의 화합물 A는 주 1회 50 mg/kg의 AUY922와 조합으로 T/C 16.0%를 발생시켰고 (비히클 치료군과 비교하여 p<0.05); 25 mg/kg의 화합물 A는 주 2회 50 mg/kg의 AUY922와 조합으로 T/T0 -34%를 갖는 종양 퇴행을 발생시켰다 (비히클 치료군과 비교하여 p<0.001) (표 1-6, 도 3 참조).
결과
HLUX1787 모델에서, 화합물 A는 10 mg/kg 및 25 mg/kg에서 각각 50.9% T/C 및 45.3% T/C를 수득하였고; 주 2회 50 mg/kg의 AUY922는 20%T/C를 발생시켰고; 10 mg/kg 또는 25 mg/kg의 화합물 A와 50 mg/kg의 AUY922의 조합은 각각 종양 정체 (T/T0 : -6.8%) 및 종양 퇴행 (T/T0 : -34%로)을 결과하였다. 화합물 A 및 HSP90 억제제 AUY922가 조합되었을 때 상승된 항종양 효과가 HLUX-1787 모델에서 관찰되었다. 화합물 A와 AUY922의 조합은 EML4-ALK 변이체 2 전위를 보유하는 폐암 모델에서 어느 하나의 단일 작용제보다 더 강력하다.
실시예 2: 5-{2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-{4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922) 및 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A)의 인간 폐 원발성 종양 이종이식편 모델 LUF1656에서의 항종양 효과.
피하 인간 폐 원발성 종양 이종이식편 모델 LUF1656은 EML4-ALK 변이체 1 전위를 보유하고, 높은 수준의 EGFR 발현을 갖는다. 또한, EGFR, cMET 및 다른 RTK 신호전달 경로도 이러한 모델에서 활성화될 가능성이 있다.
실험 설계
<표 2-1>
용량 및 스케줄
Figure pct00015
방법
종양 접종
선택된 원발성 인간 폐암 (LUF1656)을 접종받은 가축 마우스로부터 종양 단편을 수확하고, nu/nu 마우스로의 접종에 사용하였다. 각 마우스에 종양 발생을 위해 하나의 종양 단편 (3x3x3 mm3)을 우측 측복부에 피하 접종하였다. 치료는 평균 종양 크기가 대략 140 mm3 (범위 86.8-245 mm3)에 도달했을 때 시작하였다. 시험 물품 투여 및 각 군의 동물 수는 실험 설계 표 2-1에 나타내었다.
<표 2-2>
시험 물품 제제 제조
Figure pct00016
종양 측정 및 종점
주요 종점은 종양 성장이 지연될 수 있거나 종양을 갖는 마우스가 치유될 수 있는지를 확인하기 위한 것이었다. 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 주 2회 2차원으로 측정하였고, 부피는 하기 식을 사용하여 mm3로 나타내었다: V = 0.5 a x b 2 (상기 식에서, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임). 이어서, 종양 크기를 T-C 및 T/C 값 둘 다의 계산에 사용하였다. T-C는 치료군의 평균 종양 크기가 미리 결정된 크기 (예를 들어, 400 mm3)에 도달하기까지 요구되는 시간 (일)으로서의 T로 계산하였고, C는 대조군의 평균 종양 크기가 동일한 크기에 도달하기까지의 시간 (일)이었다. 퍼센트 치료군/대조군 (T/C) 값은 하기 식을 사용하여 계산하였다:
ΔT >0이면 % T/C = 100 × ΔT/ΔC
ΔT <0이면 % 퇴행 = 100 × ΔT/T초기
상기 식에서:
T = 연구 마지막 날의 약물-치료군의 평균 종양 부피;
ΔT = 연구 마지막 날의 약물-치료군의 평균 종양 부피 - 투여 개시일의 약물-치료군의 평균 종양 부피;
T초기 = 투여 개시일의 약물-처리군의 평균 종양 부피;
C = 연구 마지막 날의 대조군의 평균 종양 부피; 및
ΔC = 연구 마지막 날의 대조군의 평균 종양 부피 - 투여 개시일의 대조군의 평균 종양 부피.
통계적 분석
평균 및 평균의 표준 오차 (SEM)를 비롯한 요약 통계가 각 시점에 각 군의 종양 부피에 대해 제공된다.
군들 간의 종양 부피 차이의 통계적 분석은 1원 ANOVA에 이어 터키 HSD를 사용하는 다중 비교를 사용하여 수행하였다. 로그 변환은 필요한 경우 분산의 동질성에 대하여 실행되었다. 모든 데이터는 SPSS (사회 과학용 통계 패키지 또는 통계 제품 및 서비스 솔루션) 16.0을 사용하여 분석하였다. p < 0.05가 통계상 유의한 것으로 간주되었다.
약리학 연구에 사용된 표준 프로토콜은 각각 단일 작용제 치료와 비교하여 조합물의 통계상 유의한 우세를 증명하기 위해 예비-검정되지 않는다. 통계적 검정력은 강력한 단일 작용제 반응 및/또는 모델 변동성에 의해 종종 제한된다. 그러나, 조합물 대 단일 작용제 치료에 대한 p-값은 제공된다.
결과
체중
종양을 갖는 마우스에서의 체중 변화의 결과는 도 5 및 도 6에 나타내었다.
종양 부피
다양한 시점에서의 다양한 군의 종양 크기는 표 2-3 및 표 2-4에 나타내었다.
<표 2-3>
다양한 치료군에서의 종양 크기 (치료 단계, n=8)
Figure pct00017
주: a. 평균 ± SEM; n: 동물 수; 비히클 대조군과 비교하여 *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.
<표 2-4>
다양한 치료군에서의 종양 크기 (재성장 단계, n=4)
Figure pct00018
종양 성장 억제
종양 성장 억제는 표 2-5에 요약하였다.
<표 2-5>
제21일에 원발성 인간 폐암 LUF1656 이종이식편 모델의 치료에서 화합물 A의 단일 작용제로서의 및 AUY922와의 조합으로의 항종양 활성
Figure pct00019
주: a. 평균 ± SEM; b. 비히클 대조군과 비교
종양 성장 곡선
다양한 군의 종양 성장 곡선은 도 7 및 8에 나타내었다.
결과 요약 및 논의
이 효능 연구에서, 화합물 A의 단일 작용제로서의 및 AUY922와 조합으로의 nu/nu 마우스에서의 피하 원발성 인간 폐암 LUF1656 이종이식편 모델의 치료에서의 치료 효능을 평가하였다. 치료 후 다양한 시점에서의 다양한 군의 종양 크기의 결과는 표 2-3 및 2-4 및 도 7 및 8에 나타내었다.
25 mg/kg의 단일 작용제로서의 화합물 A (PO, QD x 22일)로의 치료는 적당한 항종양 활성을 나타내었다 (치료 후 제21일에 T/C 값 = 35.1%) (비히클과 비교하여 p > 0.05). 50 및 100 mg/kg의 단일 작용제로서의 화합물 A (PO, QD x 22 일)로의 치료는 비히클 대조군과 비교하여 치료 후 제11일 내지 제21일 및 제7일 내지 제21일에 유의한 항종양 활성을 나타내었다 (50 mg/kg 화합물 A 치료군의 치료 후 제21일에 T/C 값 = 10.9%, p < 0.01; 및 100 mg/kg 화합물 A 치료군의 치료 후 제21일에 T/C 값 = 1.9%, p < 0.001). 50 mg/kg의 단일 작용제로서의 AUY922로의 치료 (IV, 2QW x 3주)는 적당한 항종양 활성을 나타내었다 (비히클과 비교할 때 치료 후 제21일에 T/C 값 = 38.7%). 25 mg/kg 화합물 A (PO, QD x 22일) + 50 mg/kg AUY922 (IV, 2QW x 3주)로의 치료는 비히클 대조군과 비교할 때 치료 후 제7일 내지 제21일에 유의한 항종양 활성을 나타내었다 (치료 후 제21일에 T/C 값 = 11.4%, p < 0.01). 조합 치료 (25 mg/kg 화합물 A + 50 mg/kg AUY922)의 항종양 활성은 각 단독요법의 것보다 우수하였다.
도 5 및 6에 나타난 바와 같은 체중 데이터를 기준으로, 시험 물품인 25, 50 및 100 mg/kg의 용량 수준의 화합물 A, 50 mg/kg의 AUY922 및 25 mg/kg 화합물 A와 50 mg/kg AUY922의 조합은 본 연구에서 원발성 인간 폐암 LUF1656 종양을 갖는 마우스에 의해 모두 내약성을 가졌다.
간략하게, 시험 물품인 단일 작용제로서의 50 및 100 mg/kg의 화합물 A 및 50 mg/kg AUY922와 조합된 25 mg/kg 화합물 A는 모두 원발성 인간 폐암 LUF1656 이종이식편 모델에 대하여 통계상 유의한 항종양 활성을 입증하였다. 화합물 A와 AUY922의 조합은 상응하는 단독요법과 비교하여 상승된 항종양 활성을 생성하였다.

Claims (15)

  1. (a) 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    (b) 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제약 조합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    W는
    Figure pct00021
    이고,
    A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이고;
    각각의 A2 및 A3은 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우에 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
    B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5-7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이고;
    R3은 (CR2)0- 2SO2R12, (CR2)0- 2SO2NRR12, (CR2)0- 2CO1 - 2R12, (CR2)0- 2CONRR12 또는 시아노이고;
    R4, R6, R7 및 R10은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이거나; 또는 R4, R7 및 R10은 독립적으로 H이고;
    R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R1 및 R2가 고리를 형성하는 경우에 R8 및 R9 중 하나는 H이며; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이고;
    다르게는, R1 및 R2, 또는 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 임의로 치환된 5-7원 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 부착되어 있는 경우에 존재하지 않고;
    R11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 - 2R12이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1-6 알킬이고;
    X는 (CR2)qY, 시아노, CO1- 2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1 - 2R12 또는 (CR2)1- 6NR(CR2)pOR12이고;
    Y는 임의로 치환된 3-12원 카르보시클릭 고리, 5-12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우에 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 둘 다에 부착되고;
    n, p 및 q는 독립적으로 0-4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 작용제 (a)가
    Figure pct00022

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 작용제 (b)가 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 공지됨); 라디시콜; 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 공지됨); IPI504; SNX5422; 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 제약 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 작용제 (b)가 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922)인 제약 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 증식성 질환의 치료에 있어 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 제약 조합물.
  6. 제5항에 있어서, 증식성 질환이 림프종; 역형성 대세포 림프종; 골육종; 신경모세포종; 염증성 근섬유모세포성 종양; 폐 및 기관지 종양; 전립선 종양; 유방 종양; 췌장 종양; 결장 종양; 직장 종양; 갑상선 종양; 간 및 간내 담관 종양; 신장 및 신우 종양; 방광 종양; 자궁체부 종양; 자궁경부 종양; 난소 종양; 골수종; 다발성 골수종; 식도 종양; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌 종양; 구강 및 인두 종양; 후두 종양; 소장 종양; 위 종양; 위장 종양; 두경부 종양; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 또는 융모성 결장 선종인 제약 조합물.
  7. 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  8. 증식성 질환 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 제약 조합물의 용도.
  9. 제7항에 있어서, 증식성 질환이 림프종; 역형성 대세포 림프종; 골육종; 신경모세포종; 염증성 근섬유모세포성 종양; 폐 및 기관지 종양; 전립선 종양; 유방 종양; 췌장 종양; 결장 종양; 직장 종양; 갑상선 종양; 간 및 간내 담관 종양; 신장 및 신우 종양; 방광 종양; 자궁체부 종양; 자궁경부 종양; 난소 종양; 골수종; 다발성 골수종; 식도 종양; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌 종양; 구강 및 인두 종양; 후두 종양; 소장 종양; 위 종양; 위장 종양; 두경부 종양; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 또는 융모성 결장 선종인 용도.
  10. 치료 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환을 치료하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 작용제 (a)가
    Figure pct00023

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, 증식성 질환을 치료하는 방법.
  12. 제7항에 있어서, Hsp90 억제제가 겔다나마이신 유도체인 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신) (KOS-953 및 17-AAG로도 공지됨); 라디시콜; 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-아민 메탄술포네이트 (CNF2024로도 공지됨); IPI504; SNX5422; 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 (AUY922); 및 (R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (HSP990)으로부터 선택된 것인, 증식성 질환을 치료하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 Hsp90 억제제가 단일 제약 조성물로서 함께 투여되는 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 Hsp90 억제제가 개별 조성물로서 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 Hsp90 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공-투여하여 증식성 질환을 치료하는 것에 대한 지침을 제공하는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트.
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