BR112013019643B1 - Uso de inibidores de álcali - Google Patents

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Abstract

RESUMO Patente de Invenção: "MÉTODOS DE USAR INIBIDORES DE ÁLCALI". A invenção provê métodos para usar compostos de Fórmula (I) (I) para tratar uma condição mediada EML4-ALK+ tal como câncer de pulmão de célula não pequena EML4-ALK+, e opcionalmente resistente a crizotinib; em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos acima.

Description

Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido número de série US 61/438,878, depositado em 2 de fevereiro de 2011, que é incorporado aqui por referência em sua inteireza.
Campo Técnico
[0002] A presente invenção se refere ao uso de inibidores de ALK como produtos farmacêuticos.
Antecedentes da Técnica
[0003] Câncer de pulmão permanece a causa dominante das mortes por câncer nos países do ocidente. (Jemal et al., CA Cancer J. Clin. 56, 106-130 (2006)). Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), que respondem por ~80% dos casos de câncer de pulmão, são muitas vezes diagnosticados em estágios avançados da doença. Supondo que os regimes quimiotera- pêuticos convencionais somente marginalmente melhoram o resultado de tais indivíduos, seu tempo médio de sobrevivência é menos do que um ano depois do diagnóstico (Schiller et al., N. Engl. J. Med. 346, 92-98 (2002)). Desse modo, existe uma necessidade contínua por novos tratamentos terapêuticos para pacientes com câncer de pulmão. Um inibidor de cinase de c-MET/ALK, crizotinib, tem demonstrado atividade significativa em pacientes com EML4- ALK em estudos clínicos. Entretanto, recaída (ou resistência adquirida) também tem sido reportada. Desta maneira, existe ainda uma necessidade não atendida para pacientes abrigando a fusão de EML4-ALK.
Descrição da Invenção
[0004] A presente invenção provê compostos e composições farmacêuticas para tratar uma condição mediada por EML4-ALK+ tal como câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) EML4- ALK+.
[0005] Em um aspecto, a invenção provê um método para tratar uma condição mediada por EML4-ALK+, por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena EML4-ALK+, e opcionalmente resistente ao crizotinib, compreendendo administrar para uma célula ou sujeito um composto de Fórmula I,
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R1 é halo; R2 é H; ou em que R1 e R2 junto com os átomos de carbono aos quais eles estão acoplados formam uma heteroarila de 5-6 elementos compreendendo 1-2 heteroátomos selecionados de N, O e S; R3 é SO2R7 em que R7 é C1-6 alquila; R4 é C1-6 alcóxi; R5é piperidinila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; R6 é C1-6 alquila; ou R5 e R6 junto com os átomos de carbono aos quais eles estão acoplados formam um anel heterocíclico compreendendo de 5-6 elementos tendo 1-2 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0006] Em uma modalidade, R1 na Fórmula I é cloro. Em outra modalidade, R4 é isopropóxi. Em ainda outra modalidade, R5 e R6 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão acoplados formam -CH2-NR8-C(O)-, em que R8 é hidrogênio ou piperidinila, opcionalmente substituído com C1-6 alquila.
[0007] Em outra modalidade, o composto é selecionado do gru- po:
Figure img0002
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0008] Em modalidades particulares, o composto é 5-cloro-N2- (2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2- sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina ou 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2- sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-(1-metil- piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona.
[0009] Em outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou qualquer um dos compostos 1 a 6, para uso no tratamento de uma condição mediada por EML4-ALK+, por exemplo, câncer de pulmão EML4-ALK+ de célula não pequena.
[00010] Em ainda outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de Fórmula I, ou qualquer um dos compostos 1 a 6, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediada por EML4-ALK+, por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena EML4-ALK+.
[00011] Em outra modalidade, a invenção pertence a um Composto de Fórmula I, ou qualquer um dos compostos 1 a 6, para uso no tratamento de uma condição mediada por EML4-ALK+, por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena EML4-ALK+.
[00012] Em qualquer um dos métodos e usos acima, os compostos de Fórmula I podem ser administrados para a célula ou um sujeito mamífero, particularmente um ser humano ou um sujeito animal. Breve Descrição das Figuras
[00013] Figura 1 mostra a atividade antitumor de um composto de Fórmula I em camundongo modelo NCI-H2228 NSCLC quando dosado uma vez por dia.
[00014] Figura 2 e Figura 3 mostram atividade de crescimento antitumor de um composto de Fórmula I em tumores resistentes à cri- zotinib NCI-H2228.
Modos de Realizar a Invenção
[00015] Anormalidades genéticas em lugar de gene de ALK têm sido reportadas como sendo associadas com diversos cânceres. A fusão de microtubo equinodermata associado ao tipo proteína 4 (EML4)-ALK, devido ao rearranjo de cromossomas foi reportada em um subconjunto de pacientes com câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC). (Soda et al., Nature 448, 561-566 (2007)). A ampliação ganhou número de cópia e mutações de pontos de genes ALK têm sido reportadas em um subconjunto de neuroblastomas. Os compostos de Fórmula I podem ser usados para tratar pacientes com câncer que carregam genes de fusão de ALK devido aos rear- ranjos de cromossomas tais como pacientes NSCLC com EML4- ALK, que carregam amplificação, ganho de número de cópias ou pontos de mutação de gene de ALK tais como pacientes de neuroblastoma, ou outros pacientes com tumores caracterizados por anormalidades genéticas no gene de ALK ou expressão mais alta de ALK do que o tecido normal.
[00016] Em um aspecto, a invenção provê um método para tratar uma condição mediada EML4-ALK+, por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena EML4-ALK+, e opcionalmente resistência a crizotinib, compreendendo administrar para uma célula ou sujeito um composto de Fórmula I,
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R1 é halo; R2 é H; ou em que R1 e R2 junto com os átomos de carbono aos quais eles são acoplados formam uma heteroarila de 5-6 elementos compreendendo 1-2 heteroátomos selecionados de N, O e S; R3 é SO2R7 em que R7 é C1-6 alquila; R4 é C1-6 alcóxi; R5é piperidinila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; R6 é C1-6 alquila; ou R5 e R6 junto com os átomos de carbono aos quais eles são acoplados formam um anel heterocíclico compreendendo 5-6 elementos tendo 1-2 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[00017] WO 2008/07368A1 descreve a preparação de compostos de Fórmula I. Como mostrado na Figura 1, um composto de Fórmula I causou regressão completa do tumor (T/C = 100 %) em camundongo NCI-H2228 modelo NSCLC quando dosado oralmente em 25 mg/kg uma vez por dia durante 2 semanas. Como mostrado na Figura 2 e Figura 3, um composto de Fórmula I mostrou atividade de crescimento antitumor significativa em crizotinib resistente NCI- H2228. O composto I é estudado em ensaios clínicos em ambos os pacientes, recaídos de crizotinib e crizotinib-ingênuos.
[00018] Em geral, um composto de Fórmula I será administrado em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, simplesmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar grandemente dependendo da gravidade da doença, a idade e saúde relativa do sujeito, a potência do composto usado e outros fatores conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Por exemplo, para o tratamento de doenças neoplásticas e distúrbios do sistema imune, a dosagem requerida também irá variar dependendo do modo de administração, a condição particular a ser tratada eo efeito desejado.
Exemplo 1 Atividade antitumor em Camundongo NCI-H2228 modelo NSCLC
[00019] Crescimento e proliferação da célula in vitro. Células NCI- H2228 foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC) (Manassa, USA) e modificadas por infecção viral para estabilizar luciferase expressa. Para ensaios de crescimento e proliferação, 2250 células em 50 μL de meio RPMI (Gibco, Carlsbad, CA) contendo 10% de soro bovino fetal (FBS) (Gibco, Carlsbad, CA) foram laminados em fundo sólido, 384- cavidades de placas brancas (Corning, Acton, MA) usando instrumentação μ-Fill (Bio-Tek). As placas foram incubadas 1 hora em uma incubadora de cultura de tecido a 37°C antes da adição do composto usando instrumentação MiniTrak (Perkin-Elmer). 50 nL de uma placa de diluição 1:3 de compostos foi adicionada às placas de ensaio, resultando em concentrações finais de 10000, 3333, 1111, 370, 123, 41, 14, 4.6, 1.5, 0,5 e 0,17 nM. Depois da adição de composto, as placas foram incubadas por 3 dias a 37°C em uma incubadora de cultura de tecido. No 3° dia, as placas foram ensaiadas para crescimento de proliferação das células por meio de medição da atividade de luciferase em cada cavidade individual. Em detalhes, 25 μL de BRIGHT-GLO® (Promega, Madison, WI) ou BRITELITETM (PerkinElmer, Waltham, Massachusetts) foram adicionadas em cada cavidade. Depois de 10 minutos de incubação a temperatura ambiente, as placas foram lidas usando um Analyst- GT ou uma leitora de placas Envision (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). O IC50 foi interpolado como a concentração de composto necessária para reduzir crescimento e prolieferação de células para 50% de um controle de DMSO.
[00020] Modelo de tumor de xenoenxerto subcutâneo derivado de células NCI-H2228. No dia do implante, células NCI-H2228 foram cultivadas com 0,05% de Trypsin/EDTA e ressuspensas em uma mistura de meio livre de soro RPMI 1640 e matrigel (BD Biosciences #354234, La Jolla, CA) em uma proporção de 1:1. Cinco milhões de células foram subcutaneamente implantadas no flanco posterior direito de camundongo bege SCID. Quando o tamanho do tumor atingiu um volume de 300-400 mm3, os tumores foram colhidos e cortados em peças menores de 1-2 mm3 em meio de cultura para subcu- taneamente implantar a passagem. Depois os tumores foram conse-cutivamente passados três vezes em camundongos beges SCID, os tumores foram considerados como estoque de tumores para estudo de implante. As peças de tumor foram mantidas em uma mistura de meio livre de soro RPMI1640 e matrigel em uma proporção de 1:1 em gelo úmido para implante em camundongo bege SCID. Implante em camundongo nu: 2-3 peças do tumor com mistura de matrigel foram subcutaneamente implantadas no flanco direito dos camundongos. Depois do implante, os tumores foram calibrados 3 vezes por semana uma vez que os tumores se tornaram palpáveis.
[00021] Camundongos bege SCID portando os tumores H2228 foram randomizados em 5 grupos (n = 4 camundongo por grupo) com um volume médio de tumor de 85 ± 35 mm3. O composto de teste foi administrado por gavagem oral. Sua exposição nos camundongos beges fêmeas portando tumor SCID foi avaliada no 14° dia. O crescimento do tumor foi calculado em % T/C como segue: % T/C = (Δ T / Δ C) x 100, em que Δ T > 0; ou % T/C = (Δ T / Δ TI ) x 100, em que Δ T < 0. Mudanças no volume do tumor (Δ volumes) para cada grupo tratado (T) e de controle (C) foram calculados para cada dia em que os tumores foram medidos pela subtração do volume médio do tumor no dia do primeiro tratamento (dia de estadiamento) a partir do volume médio do tumor no dia de observação especificado.
[00022] Como mostrado na Tabela 1, compostos de Fórmula I inibem o crescimento e proliferação in vitro de linha de células de ser humano NCI-H2228 com derivado de EML4-ALK de NSCLC. Tabela 1
Figure img0005
[00023] Quando o composto 1 foi testado em um modelo de xe- noenxerto de camundongo por subcutaneamente implantar fragmentos NCI-H2228 de tecidos de tumor. Como mostrado na Figura 1, o composto 1 causou completa regressão do tumor quando dosado oralmente a 25 mg/kg uma vez por dia por 2 semanas. O composto foi bem tolerado e a perda de peso no corpo do animal não foi ob- servada.
Exemplo 2 Atividade antitumor em Tumores Resistentes a Crizotinib
[00024] Os tumores de xenoenxerto de camundongo derivados de NCI-H2228 foram tratados com crizotinib continuamente a 50 mg/kg por 9 dias, depois 75 mg/kg por 9 dias e depois 100 mg/kg por 33 dias. Alternativamente, depois que os tumores de xenoenxerto derivados de NCI-H2228 foram tratados com crizotinib por 14 dias a 100 mg/kg, o tratamento com crizotinib foi interrompido por uns poucos dias até os tumores tornarem a crescer. Uma vez que os tumores tornaram a crescer, os animais foram tratados com crizotinib a 100 mg/kg até os tumores se tornarem resistentes ao tratamento com crizotinib. Tumores de animal individual foram colhidos quando eles se tornaram resistentes ao crizotinib. Um pouco dos tais tumores resistentes foi randomicamente selecionado para estudos posteriores como descrito abaixo. Cada tumor resistente foi cortado em pequenas peças colhido e implantado em 5 animais; quando o tamanho do tumor estava grande o suficiente em 5 animais, os tumores foram colhidos e depois implantados em 25 animais para testar o composto. Uma peça de tumores colhidos foi também usada para extração de RNA e subsequentemente sequencialmente transcrito do EML4-ALK.
[00025] Como mostrado na Figura 2, (5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5- metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]- pirimidina-2,4-diamina) (Composto 1) mostrou significativa atividade de crescimento antitumor em NCI-H2228 resistente a crizotinib. Em outros tumores NCI-H2228 resistentes ao crizotinib, o Composto 1 mostrou melhor atividade do que o crizotinib a 100 mg/kg (Figura 3). Baseado nos estudos de toxicologia de GLP em 4 semanas, a exposição do Composto 1 associado com 50 mg/kg em camundongo é prevista ser abaixo da exposição em MTD em seres humanos.
[00026] É entendido que os exemplos e as modalidades descritos aqui são para propósitos ilustrativos somente e que várias modificações ou trocas a luz dos mesmos serão sugeridas para pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro da faixa e alcance deste pedido e escopo das reivindicações em anexo. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patentes citados aqui são aqui no presente incorporados por referência para todos os propósitos.

Claims (8)

1. Uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual
Figure img0006
R1 é halo; R2 é H; R3 é SO2R7, sendo que R7 é C1-6 alquila; R4 é C1-6 alcóxi; R5é piperidinila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; R6 é C1-6 alquila; ou R5 e R6, junto com os átomos de carbono aos quais são acoplados, formam um anel heterocíclico de 5-6 elementos compreendendo 1-2 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena EML4-ALK+, e opcionalmente resistente a cri- zotinib.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, na Fórmula (I), é cloro.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R4, na Fórmula (I), é isopropóxi.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 e R6, na Fórmula (I), junto com os átomos de carbono aos quais estão acoplados, formam -CH2-NR8- C(O)-, sendo que R8 é hidrogênio ou piperidinila, opcionalmente substituída com C1-6 alquila.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo: 5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4- [2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4- (2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; (S)-5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)- N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina; (R)-5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)- N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4- (2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina; e 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2- ilamino}-5-isopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-isoindol-1- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito composto é 5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4- (piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4- diamina.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito composto é 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)- fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)- 2,3-di-hidro-isoindol-1-ona.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o dito composto é para tratar um sujeito humano ou animal.
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