BR112020019134A2 - produtos de combinação que compreendem inibidor de bcl-2 e mab anti-cd20, ou inibidor de bcl-2, mab anti-cd20 e bendamustina, ou inibidor de bcl-2 e chop e usos terapêuticos dos mesmos - Google Patents

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Dajun Yang
Yifan Zhai
GuangFeng Wang
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Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd.
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Abstract

É fornecido no presente documento um produto de combinação compreendendo um inibidor de Bcl-2, um anticorpo anti-CD20 e/ou bendamustina ou um produto de combinação compreendendo um inibidor de Bcl-2 e CHOP, o produto de combinação proporciona um uso do produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença (por exemplo, câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica).

Description

“PRODUTOS DE COMBINAÇÃO QUE COMPREENDEM INIBIDOR DE BCL- 2 E MAB ANTI-CD20, OU INIBIDOR DE BCL-2, MAB ANTI-CD20 E BENDAMUSTINA, OU INIBIDOR DE BCL-2 E CHOP E USOS TERAPÊUTICOS DOS MESMOS” Campo técnico
[001] A invenção pertence ao campo técnico da tecnologia médica e, particu- larmente, se refere a um produto de combinação compreendendo um inibidor de Bcl- 2, um anticorpo anti-CD20 e/ou bendamustina ou um produto de combinação compre- endendo um inibidor de Bcl-2 e CHOP, o produto de combinação proporciona um uso na prevenção e/ou tratamento de doenças (por exemplo, cânceres, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica). Estado da técnica
[002] A apoptose (morte celular programada) é uma via natural para o orga- nismo eliminar células anormais ou indesejadas, que podem causar várias doenças, tais como cânceres, se afetadas.
[003] As proteínas Bcl-2 antiapoptóticas estão associadas a muitas doenças. As proteínas da família Bcl-2 são reguladores chave na via apoptótica mediada por mitocôndrias. A evasão da apoptose é uma das características de cânceres humanos e é uma causa comum de resistências clínicas a fármacos.
[004] Em aproximadamente um terço dos pacientes com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), a proteína BCL-2 é altamente expressa. Portanto, alvejar a proteína BCL-2 para induzir apoptose é considerado um método eficaz para o trata- mento de malignidades linfoides de células B. No entanto, o uso prolongado de inibi- dores de BCL-2 pode induzir resistência a fármacos. Os mecanismos de resistência a fármacos incluem a indução da expressão de outras proteínas antiapoptóticas, tais como MCL-1 e BCL-XL, a ativação contínua de sinalização intracelular (ou seja, sina- lização BCR a jusante), etc. (Youle RJ, Strasser A. “The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death”. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008; 9(1): 47-59). Estudos têm demonstrado que a resistência adquirida a fármacos é induzida pela exposição a longo prazo a inibidores de BCL-2 em linhagens celulares de LDGCB, resultando em um grande número de ativação de AKT e aumento dos níveis de MCL-1 e BCL-xL (Choudhary GS, Al -Harbi S, Mazumder S, et al. “MCL-1 and BCL-xLdependent re- sistance to the BCL-2 inhibitor ABT-199 can be overcome by preventing PI3K/AKT/mTOR activation in lymphoid malignancies”. Cell Death Dis. 2015; 6: e1593.).
[005] Outros estudos têm demonstrado que o anticorpo anti-CD20 de se- gunda geração, obinutuzumabe, bloqueia a expressão de BCL-xL através de inibição da ativação da via de sinalização NF-κB (Chiron D, Bellanger C, Papin A, et al. “Ra- tional targeted therapies to overcome microenvironment-dependent expansion of man- tle cell lymphoma”. Blood. 2016; 128(24): 2808 - 2818).
[006] Com o avanço da biologia molecular, a terapia molecular direcionada tornou-se um ponto importante em pesquisa médica (especialmente em pesquisa so- bre tumores). O comportamento biológico da maioria dos tumores não é dominado por uma única via de sinalização, mas várias vias de sinalização trabalham juntas. Por- tanto, existe uma necessidade na técnica anterior de um regime e produto de fárma- cos em combinação direcionados a diferentes proteínas-alvo e/ou diferentes vias de sinalização, e o regime e produto de fármacos em combinação podem reduzir a dose de fármaco único, reduzir os efeitos colaterais do fármaco único e/ou agir de maneira sinérgica para alcançar a prevenção e/ou tratamento da doença. Conteúdo da invenção
[007] Para atender às necessidades da técnica anterior, a presente invenção fornece um produto de combinação compreendendo um inibidor de Bcl-2, um anti- corpo anti-CD20 e/ou bendamustina ou um produto de combinação compreendendo um inibidor de Bcl-2 e CHOP, o produto de combinação proporciona um uso na pre- venção e/ou tratamento de doenças (por exemplo, cânceres, artrite reumatoide (AR),
granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica).
[008] Especificamente, um primeiro aspecto da invenção refere-se a um pro- duto de combinação compreendendo um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20. Além disso, a presente invenção refere-se a um produto de combinação compreendendo um inibidor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina. Além disso, a presente in- venção refere-se a um produto de combinação compreendendo um inibidor de Bcl-2 e CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona).
[009] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: Aé
E é um átomo de carbono e é uma ligação dupla; ou E é um -C(H)- e é uma ligação simples; ou E é um átomo de nitrogênio e é uma ligação simples; X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em -CR8= e -N=; R1a e R1b tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel alifático opcionalmente substituído de 3, 4 ou 5 membros; ou R1a e R1b tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído de 4 ou 5 membros; R2 é selecionado do grupo que consiste em -NO2, -SO2CH3 e -SO2CF3; R2a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e X; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CN, -C≡CH e - N(R4a)(R4b); R4a é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente subs- tituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, heterociclo, heteroalquila, cicloal- quilalquila e heterocicloalquila; R4b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-4;
R5 é selecionado do grupo que consiste em é selecionado do grupo que con- siste em alquila C1-6 opcionalmente substituída, heterociclo, cicloalquilalquila e hete- rocicloalquila; R6a, R6c, R6e, R6f e R6g são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional- mente substituída, heterociclo, heteroalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; R6b e R6d são, cada um independentemente, selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila C1-4 e halogênio; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente subs- tituída, heterociclo, heteroalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; e R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio.
[010] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos: .
[011] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é o seguinte composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
.
[012] Em algumas modalidades, o mAb anti-CD20 é selecionado do grupo que consiste em: Rituximabe, IF5, Ibritumomabe tiuxetan, tositumomabe, ocrelizu- mabe, veltuzumabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, AME133V, Pro13192 e GA101, TRU-015.
[013] Em algumas modalidades, o produto de combinação está na forma de uma composição farmacêutica.
[014] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 estão cada um em uma preparação separada.
[015] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina estão cada um em uma preparação separada.
[016] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP estão cada um em uma preparação separada.
[017] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[018] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternada- mente.
[019] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP são adminis- trados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[020] Em algumas modalidades, o produto de combinação compreende adicionalmente um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[021] Em algumas modalidades, o produto combinado está na forma de com- primido, cápsula, grânulo, xarope, pó, losango, saquinho, hóstia, elixir, suspensão, emulsão, solução, xarope, aerossol, pomada, creme e injeção.
[022] Um segundo aspecto da invenção refere-se ao uso de um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20 na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reu- matoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[023] Ao mesmo tempo, a presente invenção refere-se a um uso de um inibi- dor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[024] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de Bcl- 2 e CHOP na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que a doença é câncer.
[025] Um terceiro aspecto da invenção refere-se a um produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que o produto de combinação compreende um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20, e a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[026] Ao mesmo tempo, a presente invenção refere-se a um produto de com- binação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que o produto de com- binação compreende um inibidor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina, e a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), gra- nulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[027] Além disso, a presente invenção refere-se a um produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que o produto de combinação compreende um inibidor de Bcl-2 e CHOP, e a doença é câncer.
[028] Um quarto aspecto da invenção refere-se a um método para a preven- ção e/ou tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz de um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com polian- giite (GPA) e poliangiite microscópica.
[029] Ao mesmo tempo, a invenção refere-se a um método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz de um inibidor de Bcl-2 um mAb anti-CD20 e bendamustina, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granuloma- tose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[030] Além disso, a presente invenção refere-se a um método para a preven- ção e/ou tratamento de uma doença, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeutica- mente eficaz de um inibidor de Bcl-2 e CHOP, e a doença é câncer. Breve descrição dos desenhos
[031] A Figura 1 mostra o efeito antitumoral (A) e a mudança de peso corporal (B) causados pelo Composto 6 sozinho ou em combinação com rituximabe em um modelo de xenoenxerto em camundongo de Toledo (LDGCB) humano.
[032] A Figura 2 mostra o efeito antitumoral (A) e a mudança de peso corporal (B) causados pelo Composto 6 sozinho ou em combinação com rituximabe em um modelo de xenoenxerto em camundongo de OCI-LY8 (LDGCB) humano.
[033] A Figura 3 mostra o efeito antitumoral (A) e a mudança de peso corporal (B) causados pelo Composto 6 sozinho ou em combinação com BR (bendamustina + rituximabe) em um modelo de xenoenxerto em camundongo de OCI-LY8 (LDGCB) humano (B de BR significa bendamustina e R de BR é rituximabe).
[034] A Figura 4 mostra o efeito antitumoral (A) e a mudança de peso corporal (B) causados pelo Composto 6 sozinho ou em combinação com BR em um modelo de xenoenxerto em camundongo de DOHH2 (LF) humano.
[035] A Figura 5 mostra o efeito antitumoral (A) e a mudança de peso corporal (B) causados pelo Composto 6 sozinho ou em combinação com CHOP em um modelo de xenoenxerto em camundongo de DOHH2 (LF) humano. Definições
[036] O termo “mAb anti-CD”, como usado no presente documento, refere-se a uma imunoglobulina, tal como um anticorpo monoclonal ou policlonal de um animal ou ser humano específico para um receptor de CD20, um antígeno de superfície ce- lular ou um determinante de superfície celular.
[037] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, refere-se a um sal de um ácido livre ou de uma base livre, geralmente preparado pela reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado ou pela reação do ácido com uma base orgânica ou inorgânica adequada. Este termo pode ser usado em qualquer um dos compostos da invenção. Sais representativos incluem: acetato, besilato, benzoato, bicarbonato, hidrogenossulfato, hidrogenotarta- rato, borato, brometo, edetato de cálcio, canforsulfonato, carbonato, cloreto, clavula- nato, citrato, dicloridrato, edetato, etanodissulfonato, estolato, esilato, fumarato, gluco- heptonato, gluconato, glutamato, glicol-lilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, metanossulfonato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotássio, mucato, naftalenossulfonato, nitrato, sal de N-metilgluco- samina, oxalato, pamoato (di-hidroxilnaftalato), palmitato, pantotenato, fosfato/difos- fato, poligalacturonato, sal de potássio, salicilato, sal de sódio, estearato, subacetato,
succinato, tanato, tartarato, teoclato, p-toluenossulfonato, trietiodeto, sal de trimetila- mina e valerato. Quando um substituinte ácido estiver presente, tal como -COOH, um sal de amônio, sal de morfolina, sal de sódio, sal de potássio, sal de bário, sal de cálcio ou similar poderá ser formado para uso em uma forma de dosagem. Quando um grupo básico estiver presente (por exemplo, em um composto limonoide ou uma 1,1-dimetil- biguanida), tal como um grupo amino ou um grupo heteroarila básico, tal como um grupo piridila, um sal ácido poderá ser formado, tal como cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartarato, fumarato, mandelato, benzoato, cinamato, metanossulfo- nato, etanossulfonato, picrato e similares.
[038] O termo “prevenção/prevenir”, como usado no presente documento, re- fere-se ao fato de que um composto ou medicamento (por exemplo, um produto de combinação como reivindicado no presente documento) pode reduzir a frequência de um sintoma de uma afecção médica em um sujeito ou atrasar o início do mesmo quando aplicado a uma doença ou afecção (por exemplo, câncer), em comparação com um sujeito ao qual o composto ou medicamento não é aplicado.
[039] O termo “tratamento/tratar”, como usado no presente documento, re- fere-se a reduzir, aliviar ou melhorar os sintomas de uma doença ou afecção, melhorar um sintoma causado por um metabolismo potencial, inibir uma doença ou sintoma, tal como prevenir a progressão de uma doença ou distúrbio, melhorar uma doença ou afecção, causar regressão de uma doença ou afecção, aliviar uma afecção causada por uma doença ou afecção ou prevenir um sintoma de uma doença ou afecção.
[040] O termo “câncer”, como usado no presente documento, refere-se a um neoplasma ou tumor causado por crescimento celular anormal e descontrolado. Exemplos não limitativos incluem aqueles cânceres exemplificativos descritos na des- crição detalhada da invenção. O termo “câncer” inclui doenças que envolvem tanto células cancerosas pré-malignas como células cancerosas malignas.
[041] O termo “solvato”, como usado no presente documento, é uma combi- nação, ligação física e/ou solvatação de um composto da invenção com uma molécula de solvente, tal como um dissolvato, um monossolvato, um hemissolvato. Os compos- tos da presente invenção podem estar na forma de solvato com um solvente farma- ceuticamente aceitável, tal como água, metanol, etanol, etc., que não afeta significa- tivamente a atividade farmacológica ou a toxicidade dos compostos e que pode atuar como um equivalente farmacológico.
[042] O termo “sujeito”, como usado no presente documento, refere-se à in- clusão de seres humanos (por exemplo, pacientes) e animais (por exemplo, camun- dongos, ratos, cães, gatos, coelhos, galinhas, macacos, etc.). Quando o sujeito for um paciente humano (geralmente calculado como peso corporal de 60 kg), uma dose descrita no presente documento pode ser obtida por conversão realizada com um fator de conversão para um animal experimental (por exemplo, dose humana = dose de camundongo/12,3), a menos que seja indicado de outro modo (Kin Tam. “Estimating the “First in human” dose-a revisit with particular emphasis on oncology drugs”, ADMET & DMPK 1 (4) (2013) 63-75). Os especialistas na técnica podem ajustar razo- avelmente a dose com base no senso comum e de acordo com o peso específico do sujeito, o tipo e a gravidade da doença e outros fatores, e todas essas soluções téc- nicas ajustadas se enquadram no escopo das soluções técnicas reivindicadas na pre- sente invenção.
[043] O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade profilaticamente e/ou tera- peuticamente eficaz”, como usado no presente documento, refere-se a uma quanti- dade suficiente (por exemplo, uma dose) de um medicamento ou composto a ser ad- ministrado que aliviará até certo ponto um ou mais sintomas de uma doença ou afec- ção a ser tratada. O resultado pode ser uma redução e/ou alívio na causa da afecção ou doença ou quaisquer outras alterações desejadas no sistema biológico. Por exem- plo, uma “quantidade eficaz” para uso terapêutico é uma quantidade de um composto ou medicamento (por exemplo, um produto de combinação como reivindicado no pre- sente documento) que fornece uma redução significativa nos sintomas clínicos da do- ença ou afecção sem causar efeitos colaterais tóxicos excessivos.
[044] O termo “dose”, como usado no presente documento, refere-se a um peso (por exemplo, miligramas (mg)) de uma substância ativa por quilograma (kg) do peso corporal de um sujeito.
[045] O termo “CI50”, como usado no presente documento, refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto ou medicamento particular- mente testado que consegue uma inibição de 50% do efeito máximo, em um ensaio que mede tal efeito, por exemplo, inibição de BCL-2 ou BTK.
[046] O termo “temperatura ambiente”, como usado no presente documento, refere-se a 25 °C ± 1 °C. Ao mesmo tempo, se a temperatura experimental não for especificada, é a temperatura ambiente.
[047] O termo “cerca de”, como usado no presente documento, refere-se a ±10%, mais preferencialmente ±5% e de máxima preferência ±2% do valor modificado pelo termo, de modo que uma pessoa de habilidade comum na técnica possa deter- minar claramente o escopo do termo “cerca de” de acordo com o valor modificado.
[048] Os termos “anel alifático”, “heterociclo”, “heterocicloalquila”, “heteroal- quila”, “cicloalquilalquila” e “halogênio”, como usados no presente documento, têm os significados comuns na técnica e uma pessoa de habilidade comum na técnica será capaz de entender os significados dos mesmos pelo conhecimento geral ou por refe- rência à técnica anterior (por exemplo, WO 2018/027097, cuja divulgação inteira é incorporada no presente documento por referência). Descrição detalhada da invenção
[049] Um primeiro aspecto da invenção refere-se a um produto de combina- ção que compreende ou consiste em um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20.
[050] Além disso, a presente invenção refere-se a um produto de combinação que compreende ou consiste em um inibidor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e benda- mustina.
[051] Além disso, a presente invenção refere-se a um produto de combinação que compreende ou consiste em um inibidor de Bcl-2 e CHOP (ciclofosfamida, doxor- rubicina, vincristina e prednisona).
[052] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: Aé E é um átomo de carbono e é uma ligação dupla; ou
E é um -C(H)- e é uma ligação simples; ou E é um átomo de nitrogênio e é uma ligação simples; X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em -CR8= e -N=; R1a e R1b tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel alifático opcionalmente substituído de 3, 4 ou 5 membros; ou R1a e R1b tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído de 4 ou 5 membros; R2 é selecionado do grupo que consiste em -NO2, -SO2CH3 e -SO2CF3; R2a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e X; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CN, -C≡CH e - N(R4a)(R4b); R4a é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente subs- tituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, heterociclo, heteroalquila, cicloal- quilalquila e heterocicloalquila; R4b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-4; R5 é selecionado do grupo que consiste em é selecionado do grupo que con- siste em alquila C1-6 opcionalmente substituída, heterociclo, cicloalquilalquila e hete- rocicloalquila; R6a, R6c, R6e, R6f e R6g são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional- mente substituída, heterociclo, heteroalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; R6b e R6d são, cada um independentemente, selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila C1-4 e halogênio; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente subs- tituída, heterociclo, heteroalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; e
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio.
[053] No composto acima da Fórmula I-A, o “X” na definição da variante R2a refere-se a halogênio. Além disso, o halogênio mencionado acima refere-se a F, Cl, Br ou I.
[054] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, em que: A é selecionado do grupo que consiste em A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8 e A-9; R4a é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcional- mente substituída, heterociclo, heteroalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; R6a, R6c, R6e, R6f e R6g são, cada um independentemente, selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, heterociclo, heteroalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila.
[055] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: E é um átomo de carbono e é uma ligação dupla; ou E é -C(H)- e é uma ligação simples; ou E é um átomo de nitrogênio e é uma ligação simples; R1a e R1b em conjunto com o átomo de carbono conectado aos mesmos for- mam um anel alifático opcionalmente substituído de 3, 4 ou 5 membros; ou R1a e R1b em conjunto com o átomo de carbono conectado aos mesmos for- mam um heterociclo opcionalmente substituído de 4 ou 5 membros;
R2 é selecionado do grupo que consiste em -NO2, -SO2CH3 e -SO2CF3; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CN, -C≡CH e - N(R4a)(R4b); R4a é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente subs- tituída, heterociclo, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; R4b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-4.
[056] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula II, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é selecionado do grupo que consiste em -CH2- e -O-, e R2 e R4a são como definidos em conexão com a Fórmula I.
[057] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que Y é selecionado do grupo que consiste em -CH2- e -O-, e R2 e R4a são como definidos em conexão com a Fórmula I.
[058] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula IV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é selecionado do grupo que consiste em -CH2- e -O-, e R2 e R4a são como definidos em conexão com a Fórmula I.
[059] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que Y é selecionado do grupo que consiste em -CH2- e -O-, e A, X1, X2 e X3 são como definidos em conexão com a Fórmula I-A.
[060] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é selecionado do grupo que consiste em -CH2- e -O-, e A é como definido em conexão com a Fórmula I-A.
[061] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-1.
[062] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-2.
[063] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-3.
[064] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-4.
[065] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-5.
[066] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-6.
[067] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-7.
[068] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-8.
[069] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-9.
[070] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é A-10.
[071] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que Y é selecionado do grupo que consiste em -CH2- e -O-, e X1, X2, X3, R2 e R4a são como definidos em conexão com a Fórmula I-A.
[072] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que todos de X1, X2 e X3 são -CH=.
[073] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é -CF=, e ambos X2 e X3 são cada um -CH=.
[074] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que tanto X1 como X3 são -CH=, e X2 é -CF=.
[075] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que tanto X1 como X2 são -CH=, e X3 é -CF=.
[076] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é -N=, e ambos X2 e X3 são -CH=.
[077] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da
Fórmula I-A, V ou VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que tanto X1 como X3 são -CH=, e X2 é -N=.
[078] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A, V ou VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que tanto X1 como X2 são -CH=, e X3 é -N=.
[079] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto de qual- quer uma das Fórmulas II a VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -O-.
[080] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto de qual- quer uma das Fórmulas II a VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -CH2-.
[081] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto de qual- quer uma das Fórmulas I-A ou I a VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente acei- tável do mesmo, em que R2 é -NO2.
[082] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto de qual- quer uma das Fórmulas I a VI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4a é selecionado do grupo que consiste em:
[083] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto de qualquer uma das Fórmulas I-A ou V a VII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4a, R5, R6a e R7 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em:
[084] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula VIII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2a é hidrogênio ou fluoro e R4a é como definido em conexão com a Fórmula I-A.
[085] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula VIII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4a é selecionado do grupo que consiste em:
[086] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto selecio- nado de um ou mais dos compostos da Tabela 1, ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Tabela 1 N.º do Estrutura Nome comp.
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofe- nil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4- 1 (1-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-
clorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-6-en-7- 2 il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-
2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-
clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 3 1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-
il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-
4 clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-
1-il)-N-((3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
5 il)oxi)-4-(1-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-
6-en-7-il)metil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-
il)benzamida
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- 6 il)oxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-
il)metil)piperazin-1-il)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-((6-(4-
clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-1,2,3,6- 7 tetra-hidropiridin-4-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-
2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- 8 il)oxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-
6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-((6-(4-
clorofenil)-2-oxaespiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)-
9 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra-
hidro-2H-piran-4-
il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-
clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 10 1-il)-N-((4-(metilamino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-
clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 11 1-il)-N-((4-(dimetilamino)-3-
nitrofenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(1-((6-(4-
clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperidin- 12 4-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-
il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
(R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- 13 il)oxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-
il)metil)piperazin-1-il)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 14 1-il)-N-((3-nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)fenil)sulfonil)benzamida NO2
H N O O S
O NH NH 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-
O clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 15 N N
H
N 1-il)-N-((3-nitro-4-((piperidin-4-
N ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Cl 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 16 1-il)-N-((4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 17 1-il)-N-((3-nitro-4-(((1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidin-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 18 1-il)-N-((3-nitro-4-(((1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 19 1-il)-N-((3-nitro-4-((oxetan-3- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- 20 clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 1-il)-N-((4-ciano-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- 21 clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin- 1-il)-N-((4-etinil-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
[087] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto selecionado de um ou mais dos compostos da Tabela 1-A, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tabela 1-A N.º do Estrutura Nome comp.
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 22 il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-fluoro-2-(2-(2- metoxietoxi)etil)-4-nitro-2H-indazol-6- il)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 23 il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-3-oxo-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3,3a,7a-tetra- hidro-1H-isoindol-5-il)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 24 il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-nitro-1-(2-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-pirrol-3- il)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 25 il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-nitro-1-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirrol-3- il)sulfonil)benzamida NO2
H O N O O O S
O NH O (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 26 F N N
N
H 5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6- en-7-il)metil)piperazin-1-il)-5-fluorobenzamida
N Cl (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 27 5-il)oxi)-5-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6- en-7-il)metil)piperazin-1-il)picolinamida (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 28 5-il)oxi)-6-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6- en-7-il)metil)piperazin-1-il)nicotinamida
NO2
H N O O O S F
O NH 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-
O clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 29 N N H il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-fluoro-5-nitro-4-
N (((tetra-hidro-2H-piran-4- N il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Cl 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-5-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 30 il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra- hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)picolinamida NO2 H
N O O O O S
O NH 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-5-(4-((6-(4-
N
O clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 31 N N H il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(2-
N metoxietoxi)etil)amino)-3-
N nitrofenil)sulfonil)picolinamida Cl 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-6-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 32 il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra- hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)nicotinamida
NO2
H N O O O
O S O NH 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-6-(4-((6-(4-
O clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 33 N
N
N N H il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((2-(2- metoxietoxi)etil)amino)-3-
N nitrofenil)sulfonil)nicotinamida Cl 3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-5-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 34 il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(2-(2- metoxietoxi)etil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)picolinamida NO2
O N O S O
O NH O 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 35 N N
H N il)metil)piperazin-1-il)-N-((1-(2-metoxietil)-5-
N nitro-1H-pirrol-3-il)sulfonil)benzamida Cl NO2
H O N O O O S
O NH O (S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 36 N N
N
F H 5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6- en-7-il)metil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzamida
N Cl
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 37 il)metil)piperazin-1-il)-5-fluoro-N-((4-((2-(2- metoxietoxi)etil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 38 il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-3-oxo-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3,3a,7a- tetra-hidro-1H-isoindol-5-il)sulfonil)benzamida
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 39 5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6- en-7-il)metil)piperazin-1-il)-5-fluorobenzamida
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3- 40 b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- il)metil)piperazin-1-il)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 41 il)metil)piperazin-1-il)-6-fluoro-N-((3-nitro-4- (((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 42 il)metil)piperazin-1-il)-3-fluoro-N-((3-nitro-4- (((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 43 il)metil)piperazin-1-il)-3-fluoro-N-((4-((2-(2- metoxietoxi)etil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-2- fluoro-5-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3- 44 b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- il)metil)piperazin-1-il)benzamida
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-2- fluoro-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirrolo[2,3- 45 b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- il)metil)piperazin-1-il)benzamida NO2
N O N O S
O NH O 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 46 N N
N
H il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-metil-7-nitro-2H- indazol-5-il)sulfonil)benzamida
N Cl 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 47 il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-1H- benzo[d]imidazol-5-il)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 48 il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-2-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-2H-indazol-5- il)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 49 il)metil)piperazin-1-il)-N-((1-metil-7-nitro-1H- indazol-5-il)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 50 il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-2H-indazol-5- il)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 51 il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-nitro-2H-indazol-6- il)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 52 il)metil)piperazin-1-il)-N-((1-metil-4-nitro-1H- benzo[d]imidazol-6-il)sulfonil)benzamida
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 53 il)metil)piperazin-1-il)-N-((7-nitro-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 54 il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(2-(2- metoxietoxi)etil)-4-nitro-2H-indazol-6- il)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 55 il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(2-metoxietil)-4- nitro-2H-indazol-6-il)sulfonil)benzamida 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- 56 il)metil)piperazin-1-il)-N-(naftalen-2- ilsulfonil)benzamida
[088] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto selecionado de um ou mais dos compostos da Tabela 1-B, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tabela 1-B
N.º do Estrutura Nome comp.
(S)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-5-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- 57 il)oxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6-en- 7-il)metil)piperazin-1-il)picolinamida
[089] Em algumas modalidades, o mAb anti-CD20 é selecionado do grupo que consiste em: Rituximabe, IF5, Ibritumomabe tiuxetan, tositumomabe, ocrelizumabe, veltuzumabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, AME133V, Pro13192 e GA101, TRU-015; de preferência, o mAb anti-CD20 é o rituximabe.
[090] Em algumas modalidades, o produto de combinação está na forma de uma composição farmacêutica.
[091] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 estão cada um em uma preparação separada.
[092] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina estão cada um em uma preparação separada.
[093] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP estão cada um em uma preparação separada.
[094] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[095] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[096] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[097] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[098] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[099] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP podem ser administrados sequencialmente por um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0100] Em algumas modalidades, o produto de combinação da invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20 na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0101] Em algumas modalidades, o produto de combinação da invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0102] Em algumas modalidades, o produto de combinação da invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e CHOP na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a, 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0103] Em algumas modalidades, o produto de combinação da invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20 na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a, 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0104] Em algumas modalidades, o produto de combinação da invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a, 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0105] Em algumas modalidades, o produto de combinação da invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e CHOP na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a, 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0106] Em algumas modalidades, o produto de combinação pode ser administrado da seguinte maneira: administração oral, bucal, por spray de inalação, sublingual, retal, transdérmica, na mucosa vaginal, transmucosal, local, nasal ou enteral; administração parenteral, tal como injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intramedular, bem como administração intratecal ou direta no cérebro, administração in situ, injeção subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, injeção na sinóvia intra-articular, intraesternal, intra-hepática, intralesional, intracraniana, intra- abdominal, nasal ou intraocular ou outras formas de administração de fármacos.
[0107] Em algumas modalidades, a quantidade do inibidor de Bcl-2 é 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 487 mg, 490 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 731 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg e uma faixa entre as quantidades respectivas é, por exemplo, de 1 mg a 1000 mg, 30 mg a 900 mg, 30 mg a 800 mg, 30 mg a 900 mg, 30 mg a 800 mg, 30 mg a 700 mg, 30 mg para 600 mg, 30 mg a 500 mg, 30 mg a 490 mg, 30 mg a 487 mg, 60 mg a 1000 mg, 60 mg a 900 mg, 60 mg a 800 mg, 60 mg a 731 mg, 731 mg a 1000 mg, etc.; e a quantidade do mAb anti-CD20 é 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 41mg, 42mg, 43mg, 44mg, 45mg, 46mg, 47mg, 48mg, 48,8mg, 49mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 800 mg e uma faixa entre as respectivas quantidades é, por exemplo, de 1 mg a 800 mg, 10 mg a 800 mg, 15 mg a 5800 mg, 19,5 mg a 700 mg, 19,5 mg a 500 mg, 19,5 mg a 300 mg, 19,5 mg a 100 mg, 19,5 mg a 90 mg, 19,5 mg a 80 mg, 19,5 mg a 70 mg, 19,5 mg a 60 mg, 19,5 mg a 50 mg, 19,5 mg a 48,8 mg, etc.; a quantidade da bendamustina é 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 90mg, 100mg, 110mg, 120mg, 121,95mg, 150mg, 160, 180, 200mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg,
600mg, 650mg, 700mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg e uma faixa entre as respectivas quantidades é, por exemplo, de 1 mg a 1000 mg, 50 mg a 900 mg, 100 mg a 800 mg, 121,95 mg a 1000 mg, 121,95 mg a 900 mg, 121,95 mg a 800 mg, 121,95 mg a 700 mg, 121,95 mg a 600 mg, 121,95 mg a 500 mg, 121,95 mg a 400 mg, 121,95 mg a 300 mg, 121,95 mg a 200 mg, 121,95 mg a 150 mg, etc.; e o CHOP compreende: ciclofosfamida em uma quantidade de 10 mg, 50 mg, 97,5 mg, 100 mg, 150 mg e uma faixa entre as respectivas quantidades, por exemplo, de 10 a 150 mg, 50 a 100 mg, 97,5 mg a 150 mg, etc.; doxorrubicina em uma quantidade de 1 mg, 5 mg, 9,75 mg, 10 mg, 15 mg e uma faixa entre as respectivas quantidades, por exemplo, de 1 mg a 15 mg, 5 mg a 10 mg, 9,75 mg a 15 mg, etc.; vincristina em uma quantidade de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,49 mg, 0,6 mg, 0,8 mg, 1 mg, 1,5 mg e uma faixa entre as respectivas quantidades, por exemplo, de 0,1 mg a 1,5 mg, 0,1 mg a 0,6 mg, 0,49 mg a 1,5 mg, etc.; prednisona em uma quantidade de 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2,44 mg, 5 mg, 10 mg e uma faixa entre as respectivas quantidades, por exemplo, de 0,5 mg a 10 mg, 0,5 mg a 5 mg, 2,44 mg a 10 mg e similares.
[0108] Em algumas modalidades, o produto de combinação compreende adicionalmente um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0109] Em algumas modalidades, o produto de combinação está na forma de comprimido, cápsula, grânulo, xarope, pó, losango, saquinho, hóstia, elixir, suspensão, emulsão, solução, xarope, aerossol, pomada, creme e injeção.
[0110] Um segundo aspecto da invenção refere-se ao uso de um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20 na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[0111] Ao mesmo tempo, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em câncer e artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[0112] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de Bcl-2 e CHOP na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que a doença é um câncer.
[0113] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto (por exemplo, o Composto I-A), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como especificamente descrito no primeiro aspecto da invenção.
[0114] Em algumas modalidades, o mAb anti-CD20 é selecionado do grupo que consiste em: Rituximabe, IF5, Ibritumomabe tiuxetan, tositumomabe, ocrelizumabe, veltuzumabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, AME133V, Pro13192 e GA101, TRU-015. De preferência, o mAb anti-CD20 é o rituximabe.
[0115] Em algumas modalidades, o fármaco está na forma de uma composição farmacêutica.
[0116] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 estão cada um em uma preparação separada.
[0117] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina estão cada um em uma preparação separada.
[0118] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP estão cada um em uma preparação separada.
[0119] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0120] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0121] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0122] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0123] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0124] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0125] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20 na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0126] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0127] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e CHOP na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0128] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20 na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0129] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0130] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e CHOP na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez,
2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0131] Em algumas modalidades, o medicamento pode ser administrado da seguinte maneira: administração oral, bucal, por spray de inalação, sublingual, retal, transdérmica, na mucosa vaginal, transmucosal, local, nasal ou enteral; administração parenteral, tal como injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intramedular, bem como administração intratecal ou direta no cérebro, administração in situ, injeção subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, injeção na sinóvia intra-articular, intraesternal, intra-hepática, intralesional, intracraniana, intra-abdominal, nasal ou intraocular ou outras formas de administração de fármacos.
[0132] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, o anticorpo monoclonal anti-CD20 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a bendamustina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, o CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em doses como descritas no primeiro aspecto da invenção na descrição detalhada acima da invenção.
[0133] Em algumas modalidades, a doença é câncer.
[0134] Além disso, o câncer descrito na presente invenção inclui, mas não se limita a, um câncer selecionado do grupo que consiste em: câncer adrenal, epitelioma linfoide, carcinoma de células acinares, linfoma, neuroma acústico, leucemia linfocítica aguda, melanoma lentiginoso acral, leucemia mieloide aguda, acrospiroma, leucemia linfocítica crônica, leucemia eosinofílica aguda, câncer de fígado, leucemia eritroide aguda, câncer de pulmão de de células pequenas, leucemia linfoblástica aguda, câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia megacarioblástica aguda, linfoma do tipo MALT, leucemia monocítica aguda, histiocitoma fibroso maligno, leucemia promielocítica aguda, schwannomas malignos periféricos, adenocarcinoma, tumor de Triton maligno, carcinoma adenoide cístico, linfoma de células do manto,
adenoma, linfoma de células B de zona marginal, tumor odontogênico adenomatoide, leucemia de mastócitos, carcinoma adenoescamoso, tumor mediastinal de células germinativas, neoplasia de tecido adiposo, carcinoma de mama medular, carcinoma adrenal cortical, carcinoma de tireoide medular, leucemia/linfoma de células T do adulto, meduloblastoma, leucemia agressiva de células NK, melanoma, linfoma relacionado à AIDS, meningiomas, rabdomiossarcoma alveolar, carcinoma de células de Merkel, sarcoma alveolar de tecidos moles, mesotelioma, fibroma ameloblástico, carcinoma urotelial metastático, linfoma anaplásico de grandes células, tumor mülleriano misto, câncer anaplásico de tireoide, tumor mucinoso, linfoma de células T angioimunoblástico, mieloma múltiplo, angiomiolipoma, neoplasia de tecido muscular, angiossarcoma, micose fungoide, astrocitoma, lipossarcoma mixoide, tumor teratoide rabdoide atípico, mixoma, leucemia linfocítica crônica de células B, mixossarcoma, leucemia pró-linfocítica de células B, carcinoma de nasofaringe, linfoma de células B, neurinoma, carcinoma de células basais, neuroblastoma, câncer do trato biliar, neurofibroma, câncer de bexiga, neuroma, blastoma, melanoma nodular, câncer ósseo, câncer ocular, tumor de Brenner, oligodendroglioma, tumor marrom, oligodendroglioma, linfoma de Burkitt, oncocitoma, câncer de mama, meningioma da bainha do nervo óptico, câncer de cérebro, tumor do nervo óptico, carcinoma, carcinoma oral, carcinoma in situ, osteossarcoma, carcinossarcoma, câncer de ovário, tumor de cartilagem, tumor de Pancoast, cementoma, carcinoma papilífero de tireoide, sarcoma mieloide, paraganglioma, condroma, pinealoblastoma, cordoma, pinealocitoma, coriocarcinoma, tumor pituitário, papiloma de plexo coroide, adenoma pituitário, sarcoma renal de células claras, tumor pituitário, craniofaringioma, plasmocitoma, linfoma cutâneo de células T, poliembrioma, câncer cervical, linfoma linfoblástico de células T precursoras, câncer colorretal, linfoma primário do sistema nervoso central, doença de Degos, linfoma primário de efusão, tumor desmoplásico de de células pequenas redondas, câncer peritoneal primário, linfoma difuso de grandes células B, câncer de próstata, tumor neuroepitelial disembrioplásico, câncer de pâncreas, disgerminoma, carcinoma de faringe, carcinoma embrionário, pseudomixoma peritoneal, tumor de glândula endócrina, carcinoma de células renais, tumor de seio endodérmico, carcinoma medular do rim, linfoma de células T associado a enteropatia, retinoblastoma, câncer de esôfago, rabdomiomas, fetus in fetu, rabdomiossarcoma, fibroma, transformação de Richter, fibrossarcoma, câncer retal, linfoma folicular, sarcoma, câncer folicular de tireoide, schwannomatose, ganglioneuroma, seminoma, câncer gastrointestinal, tumor de células de Sertoli, tumor de células germinativas, tumor do estroma gonadal e dos cordões sexuais, coriocarcinoma gestacional, carcinoma com células em anel de sinete, fibroblastoma de células gigantes, câncer de pele, tumor de células gigantes do osso, tumor de de células pequenas redondas e azuis, tumor glial, carcinoma de de células pequenas, glioblastoma multiforme, sarcoma de tecidos moles, glioma, somatostatinoma, gliomatose cerebral, câncer de escroto, glucagonoma, tumor espinhal, gonadoblastoma, linfoma de zona marginal esplênico, tumor de células da granulosa, carcinoma de células escamosas, ginandroblastoma, sarcoma sinovial, carcinoma da vesícula biliar, doença de Sézary, câncer gástrico, câncer de intestino delgado, leucemia de células pilosas, carcinoma de células escamosas, hemangioblastoma, câncer de estômago, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de células T, hemangiopericitoma, câncer de testículo, malignidade hematológica, hepatoblastoma, câncer de tireoide, linfoma de células T hepatoesplênico, carcinoma de células transicionais, linfoma de Hodgkin, câncer de garganta, linfoma não Hodgkin, carcinoma de úraco, carcinoma lobular invasivo, câncer urogenital, câncer de intestino, carcinoma urotelial, câncer de rim, melanoma uveal, câncer de laringe, câncer do útero, lentigo maligno, carcinoma verrucoso, carcinoma letal da linha média, glioma de vias ópticas, leucemia, câncer de vulva, tumor estromal testicular, câncer de vagina, lipossarcoma, macroglobulinemia de Waldenström, câncer de pulmão, adenolinfoma,
linfangioma, nefroblastoma e linfangiossarcoma.
[0135] De preferência, o câncer é selecionado do grupo que consiste em: leucemia monocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica crônica e leucemia de linhagem mista, câncer NUT da linha média, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de de células pequenas, neuroblastoma, linfoma de Burkitt, câncer cervical, câncer de esôfago, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer de próstata e câncer de mama.
[0136] De preferência, o câncer é uma malignidade hematológica.
[0137] De maior preferência, a malignidade hematológica é selecionada do grupo que consiste em: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma folicular (LF), leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (LLP), linfoma da zona marginal (LZM), leucemia mieloide crônica (LMC), linfoma de células do manto (LCM), macroglobulinemia de Waldenström (MW). De máxima preferência, a malignidade hematológica é selecionada do grupo que consiste em linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e linfoma folicular (LF).
[0138] De preferência, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon (incluindo câncer colorretal), câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de pulmão (de células pequenas e células não pequenas), melanoma, mieloma, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de rim, sarcoma (incluindo osteossarcoma), câncer de pele (incluindo carcinoma de células escamosas), câncer gástrico, câncer de testículo, câncer de tireoide, câncer do útero, mesotelioma, colangiocarcinoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, melanoma, carcinoma de nasofaringe, carcinoma neuroendócrino, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de glândula salivar ou tumor metastático causado por carcinoma de células fusiformes, linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin e malignidades hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma folicular (LF), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide crônica (LMC).
[0139] Em algumas modalidades, a doença é artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[0140] Um terceiro aspecto da invenção refere-se a um produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que o produto de combinação compreende um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20, e a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica. Além disso, o câncer inclui os, mas não se limita aos, cânceres como descritos no segundo aspecto da invenção na descrição detalhada acima da invenção.
[0141] Ao mesmo tempo, a presente invenção refere-se a um produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que o produto de combinação compreende um inibidor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina, e a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
[0142] Além disso, a presente invenção refere-se a um produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que o produto de combinação compreende um inibidor de Bcl-2 e CHOP, e a doença é câncer.
[0143] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto (por exemplo, o Composto I-A), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como especificamente descrito no primeiro aspecto da invenção.
[0144] Em algumas modalidades, o mAb anti-CD20 é selecionado do grupo que consiste em: Rituximabe, IF5, Ibritumomabe tiuxetan, tositumomabe, ocrelizumabe, veltuzumabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, AME133V, Pro13192 e GA101, TRU-015. De preferência, o mAb anti-CD20 é o rituximabe.
[0145] Em algumas modalidades, o produto de combinação está na forma de uma composição farmacêutica.
[0146] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 estão cada um em uma preparação separada.
[0147] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina estão cada um em uma preparação separada.
[0148] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP estão cada um em uma preparação separada.
[0149] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0150] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0151] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0152] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0153] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0154] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0155] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20 na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0156] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0157] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e CHOP na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0158] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20 na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0159] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0160] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e CHOP na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0161] Em algumas modalidades, o produto de combinação pode ser administrado da seguinte maneira: administração oral, bucal, por spray de inalação, sublingual, retal, transdérmica, na mucosa vaginal, transmucosal, tópica, nasal ou enteral; administração parenteral, tal como injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intramedular, bem como administração intratecal ou direta no cérebro, administração in situ, injeção subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, injeção na sinóvia intra-articular, intraesternal, intra-hepática, intralesional, intracraniana, intra- abdominal, nasal ou intraocular ou outras formas de administração de fármacos.
[0162] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, o anticorpo monoclonal anti-CD20 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a bendamustina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, o CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em doses como descritas no primeiro aspecto da invenção na descrição detalhada acima da invenção.
[0163] Um quarto aspecto da invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz do inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica. Além disso, o câncer inclui os, mas não se limita aos, cânceres como descritos no segundo aspecto da invenção na descrição detalhada acima da invenção.
[0164] Ao mesmo tempo, a invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz do inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em cânceres, doenças autoimunes e doenças inflamatórias.
[0165] Além disso, a presente invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento de uma doença, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz do inibidor de Bcl-2 e CHOP, em que a doença é câncer.
[0166] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um composto (por exemplo, o Composto I-A) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como especificamente descrito no primeiro aspecto da invenção.
[0167] Em algumas modalidades, o mAb anti-CD20 é selecionado do grupo que consiste em: Rituximabe, IF5, Ibritumomabe tiuxetan, tositumomabe,
ocrelizumabe, veltuzumabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, AME133V, Pro13192 e GA101, TRU-015. De preferência, os mAb anti-CD20 são rituximabe.
[0168] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 estão na forma de uma composição farmacêutica.
[0169] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 estão cada um em uma preparação separada.
[0170] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina estão cada um em uma preparação separada.
[0171] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP estão cada um em uma preparação separada.
[0172] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0173] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0174] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
[0175] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0176] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0177] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 e o CHOP podem ser administrados sequencialmente em um intervalo de tempo de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.
[0178] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20 na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0179] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0180] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e CHOP na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, cada um em uma forma de unidade de dosagem separada), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0181] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e mAb anti-CD20 na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0182] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e bendamustina na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0183] Em algumas modalidades, o medicamento da presente invenção compreendendo o inibidor de Bcl-2 e CHOP na forma de uma composição farmacêutica (de preferência, na forma de uma unidade de dosagem), conforme desejado, pode ser administrado diariamente, incluindo, mas não se limitando a: 1 vez, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou 6 vezes.
[0184] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2, mAb anti-CD20 e CHOP podem ser administrados da seguinte maneira: administração oral, bucal, por spray de inalação, sublingual, retal, transdérmica, na mucosa vaginal, transmucosal, local, nasal ou enteral; administração parenteral, tal como injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intramedular, bem como administração intratecal ou direta no cérebro, administração in situ, injeção subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, injeção na sinóvia intra-articular, intraesternal, intra-hepática, intralesional, intracraniana, intra-abdominal, nasal ou intraocular ou outras formas de administração de fármacos.
[0185] Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é administrado diariamente em uma dose de 0,017 mg/kg, 0,083 mg/kg, 0,17 mg/kg, 0,33 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,67 mg/kg, 0,83 mg/kg, 1 mg/kg, 1,16 mg/kg, 1,33 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,67 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,33 mg/kg, 4,17 mg/kg, 5 mg/kg, 5,83 mg/kg, 6,67 mg/kg, 7,5 mg/kg, 7,67 mg/kg, 7,83 mg/kg, 8 mg/kg, 8,12 mg/kg, 8,16 mg/kg, 8,33 mg/kg, 9,17 mg/kg, 10 mg/kg, 10,83 mg/kg, 11,66 mg/kg, 12,5 mg/kg, 13,33 mg/kg, 14,17 mg/kg, 15 mg/kg, 15,83 mg/kg, 16,67 mg/kg e uma faixa entre as respectivas doses, por exemplo, de 0,017 mg a 16,67 mg/kg, 0,083 mg a 16,67 mg/kg, 0,17 mg a 16,67 mg/kg, 0,33 mg a 16,67 mg/kg, 0,5 mg a 15 mg/kg, 0,5 mg a 13,33 mg/kg, 0,5 mg a 11,67 mg/kg, 0,5 mg a 10 mg/kg, 0,5 mg a 8,33 mg/kg, 0,5 mg a 8,16 mg/kg, 0,5 mg a 8,12 mg/kg, etc.; e a dose de administração diária do mAb anti-CD20 é de 0,16 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,325 mg, 0,41 mg/kg, 0,66 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,81 mg, 1 mg/kg, 1,33 mg/kg, 1,66 mg/kg, 3,33 mg/kg, 5 mg/kg, 6,66 mg/kg, 8,33 mg/kg e uma faixa entre as respectivas doses é, por exemplo, de 0,16 mg a 8,33 mg/kg, 0,16 mg a 0,81 mg/kg, 0,325 mg a 8,33 mg/kg, 0,81 mg a 8,33 mg/kg, 0,325 mg a 8,33 mg/kg, etc.; e a dose de administração diária de bendamustina é de 0,16 mg/kg, 0,83 mg/kg, 1,33 mg/kg, 1,66 mg/kg, 2,03 mg, 3,33 mg/kg, 5 mg/kg, 6,66 mg/kg, 8,33 mg/kg, 16,6 mg/kg, e uma faixa entre as respectivas doses é, por exemplo, de 0,16 mg a 16,6 mg/kg, 0,16 mg a 2,03 mg/kg, 2,03 mg a 16,6 mg/kg, 2,03 mg a 16,6 mg/kg, etc.; e o CHOP inclui: ciclofosfamida em uma dose diária de 0,16 mg/kg, 0,83 mg/kg, 1,625 mg/kg, 1,66 mg/kg, 2,5 mg/kg e uma faixa entre as respectivas doses, por exemplo, de 0,16 a 2,5 mg/kg, 0,83 a 2,5 mg/kg, 1,66 mg a 2,5 mg/kg, etc.; doxorrubicina em uma dose diária de 0,016 mg/kg, 0,083 mg/kg, 0,162 mg/kg, 0,166 mg/kg, 0,25 mg/kg e uma faixa entre as respectivas doses, por exemplo, de 0,016 mg a 0,25 mg/kg, 0,083 mg a 0,25 mg/kg, 0,162 mg a 0,25 mg/kg, etc.; vincristina em uma dose diária de 0,0016 mg/kg, 0,0033 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,0081 mg/kg, 0,016 mg/kg, 0,025 mg/kg e uma faixa entre as respectivas doses, por exemplo, de 0,0016 mg a 0,025 mg/kg, 0,0033 mg a 0,025 mg/kg, 0,0081 mg a 0,025 mg/kg, etc.; prednisona em uma dose diária de 0,0083 mg/kg, 0,016 mg/kg, 0,025 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,083 mg/kg, 0,16 mg/kg e uma faixa entre as respectivas doses, por exemplo, de 0,0083 mg a 0,16 mg/kg, 0,025 mg a 0,16 mg/kg, 0,04 mg a 0,16 mg/kg e similares.
[0186] Por fim, o documento WO 2018/027097 é incorporado por referência no presente documento, na sua totalidade e para todos os fins. Exemplos da invenção
[0187] A presente invenção será adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos e exemplos de controle. No entanto, deve ser entendido que estes exemplos e exemplos de controle são meramente utilizados para explicar a invenção em mais detalhes, mas não pretendem limitar a presente invenção. Exemplo 1. Métodos experimentais gerais usados na invenção (1) Método de avaliação experimental para farmacodinâmica in vivo
[0188] O método de inoculação celular foi utilizado para estabelecer um modelo de xenoenxerto subcutâneo em camundongos imunodeficientes de tumores humanos para testar o efeito antiproliferativo (Gould SE et al. “Translational value of mouse models in oncology drug development”. Nature medicine. 2015 21, 431-439): células tumorais em fase logarítmica foram recolhidas e contadas, ressuspensas em PBS 1x, e ajustadas a uma concentração de suspensão de células de 2,5 a 5x107/mL. As células tumorais foram inoculadas subcutaneamente no flanco direito de camundongos imunodeficientes com uma seringa de 1 mL (agulha de calibre 4G), 5 a 10x106/0,2 mL/camundongo (animais experimentais foram adquiridos da Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., SCXK (Pequim) 2016 -0006). Todos os experimentos com animais foram realizados estritamente de acordo com as práticas de uso e manejo de animais de laboratório da GenePharma Co., Ltd. e Ascentage Pharma Group Co., Ltd. O cálculo dos parâmetros relevantes foi feito com referência a “Guidelines for Non-Clinical Research Techniques of Cytotoxic Antitumor Drugs” da
CFDA chinesa.
[0189] As linhagens celulares foram obtidas da seguinte maneira: Toledo foi adquirida da Miaoshun (Xangai) Biotechnology Co., Ltd.; OCI-LY8 era do Cancer Center da Sun Yat-sen University; DOHH2 foi um presente do professor Wang Shaomeng da University of Michigan, E.U.A. As células utilizadas na invenção acima estavam todas disponíveis comercialmente na American Type Culture Collection (ATCC).
[0190] O peso corporal do animal e o tamanho do tumor foram medidos duas vezes por semana durante o experimento. As condições e morte dos animais foram observadas todos os dias. O monitoramento de rotina incluiu os efeitos do crescimento e tratamento do tumor nos comportamentos normais dos animais, incluindo atividades, situações de alimentação e bebida, ganho ou perda de peso, olhos, pelagem e outras anormalidades nos animais experimentais. As mortes e os sintomas clínicos observados durante o experimento foram registrados nos dados brutos. Todas as operações de administração, medição do peso corporal do camundongo e volume tumoral foram realizadas em uma bancada limpa. Plasma e tecidos tumorais foram coletados, pesados e fotografados após o final da última administração, de acordo com o protocolo experimental. As amostras de plasma e tumor foram congeladas rapidamente e armazenadas a -80 °C.
[0191] O volume tumoral (VT) foi calculado como: VT = a×b2/2, em que a e b representavam o comprimento e a largura do tumor como medidos, respectivamente. O volume tumoral relativo (VTR) foi calculado como: VTR=Vt/V1, em que V1 foi o volume tumoral no momento do agrupamento e administração, e Vt foi o volume tumoral medido em um dia após administração. O índice de avaliação da atividade antitumoral foi a taxa de proliferação tumoral relativa T/C (%), que foi calculada como: taxa de proliferação tumoral relativa T/C (%) = (TVTR / CVTR) × 100%, em que TVTR foi o VTR do grupo de tratamento, CVTR foi o VTR do grupo de controle de veículo; a taxa de remissão tumoral (%) foi calculada como: (o número de DE (doença estável), RP (regressão parcial do tumor) e RC (regressão completa do tumor) nos camundongos portando tumores após tratamento) / o número total de camundongos no grupo × 100%.
[0192] % de mudança de peso corporal = (peso corporal medido - peso corporal no momento do agrupamento) / peso corporal no momento do agrupamento × 100%.
[0193] Critérios de avaliação da eficácia terapêutica: de acordo com “Technical guidelines for non-clinical research on cytotoxic antitumor drugs” (novembro de 2006) da CFDA chinesa, determinou-se como eficaz quando o valor de T/C (%) foi 40% e a análise estatística mostrou p < 0,05; e uma dose do fármaco foi considerada altamente tóxica quando o peso corporal dos camundongos diminuiu em mais de 20% ou a taxa de mortalidade relacionada ao fármaco foi superior a 20%.
[0194] A análise sinérgica foi realizada através da seguinte fórmula: fator de sinergia = ((A / C) × (B / C)) / (AB / C); A = valor de VTR do grupo ao qual foi administrado apenas A; B = valor de VTR do grupo ao qual foi administrado apenas B; C = valor de VTR do grupo de controle de veículo; AB = valor de VTR do grupo ao qual foram administrados A e B em combinação (Clarke R. “Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models” [J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46(2-3): 255-278). Se o fator de sinergia era >1, havia um efeito sinérgico; se o fator sinérgico era = 1, havia um efeito aditivo; se o fator sinérgico era < 1, havia um efeito antagonista. Exemplo 2. Preparação de compostos exemplificativos como inibidores de Bcl-2 (os Compostos 3, 6 e 13) (1) Síntese de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-
piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (o Composto 3)
[0195] Uma mistura do ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoico (1,75 g, 3 mmol), 3- nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida (1,43 g, 4,5) reagiram em EDCI (1,15 g, 6 mmol) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (550 mg, 4,5 mmol) e diclorometano (40 ml) à temperatura ambiente ao longo da noite e depois foi adicionada água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas e purificadas com coluna de sílica gel para obter 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4- clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil))amino)fenil)sulfonil)benzamida (1,7 g, 64,4%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,70 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H),7,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J =8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3,4Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 – 3,94 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,49 – 3,38 (m,2H), 3,41 – 3,25 (m, 7H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00 - 1,67 (m, 4H), 1,45 – 1,38(m, 2H). (2) Síntese de (R)-N-((4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)espiro[3.5]non-6-en-7- il))metil)piperazin-1-il)benzamida (o Composto 13)
[0196] O composto do título foi preparado de um modo similar ao descrito para a síntese do Composto 3. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,66 (d, J = 2,4 Hz,1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H),7,51 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J =8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 3H), 3,83 – 3,70 (m, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,62 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,51 – 3,41 (m, 2H), 3,40 – 3,35 (m, 1H),3,29 (dq, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 2,41 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,00 – 1,77 (m, 6H).
[0197] Similarmente, o Composto 6 foi preparado de maneira similar de acordo com o método descrito para a síntese do Composto 13, com referência específica ao documento WO 2018/027097.
Composto 6 Exemplo 3: Os efeitos do Composto 6 em combinação com rituximabe (anticorpo anti-CD20) no modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo
1. O efeito antitumoral em um modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo da linhagem celular humana Toledo de LDGCB
[0198] (1) O método experimental foi como descrito no Exemplo 1. Nos experimentos com células in vitro, Toledo foi uma das linhagens celulares humanas de LDGCB sensíveis ao Composto 6, com um valor de CI50 de 0,049 ± 0,005 μM. Portanto, este experimento estabeleceu o modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de Toledo (Andrew J Souers et al., “ABT-199, a potent and selective BCL- 2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets”. Nature Medicine vol 19, 202–208 (2013)). Quando o volume tumoral atingiu 100 a 200 mm3, a randomização foi realizada de acordo com o volume tumoral e o peso corporal do camundongo. O efeito antitumoral do Composto 6 em combinação com rituximabe foi avaliado neste modelo. (2) Resultados experimentais
[0199] Como mostrado na Figura 1A e na Tabela 1, o Composto 6 foi administrado em um regime de 100 mg/kg, p.o., qd × 14 dias. No final do experimento (d15), o valor de T/C foi de 38% (P <0,01). O rituximabe falhou em inibir o crescimento tumoral após administração em uma dose de 4 mg/kg i.v., regime qw, com um valor de T/C de 69% (P>0,05). No entanto, o Composto 6 combinado com rituximabe mostrou uma atividade antitumoral aumentada com um valor de T/C de 19% (P<0,01). A análise sinérgica (para obter uma descrição da análise sinérgica, consulte: Clarke R. “Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models” [J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46 (2-3): 255-278) mostrou que a combinação dos dois fármacos produziu um efeito antitumoral sinérgico que foi significativamente superior ao dos fármacos isolados. Tabela 1. Os efeitos antitumorais do Composto 6 sozinho ou em combinação com rituximabe em modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de Toledo (LDGCB) humana Tratamento VTR no 15.º dia após T/C (%) no 15.º Fator sinérgico administração (média ± dia após erro padrão) administração Solvente 13,08 ± 2,28 - - Composto 6 4,93 ± 0,41** 38 - Rituximabe 8,99 ± 2,15 69 - Composto 6 + 2,47 ± 0,30**##+ 19 1,37 rituximabe **P<0,01, comparado com o grupo de solvente; ##P<0,01, comparado com o grupo do Composto 6; +P<0,05, comparado com o grupo de rituximabe. Fator sinérgico >1, efeito sinérgico; fator sinérgico = 1, efeito aditivo; fator sinérgico <1, efeito antagonista.
(3) Resumo
[0200] O Composto 6 em combinação com rituximabe não teve efeitos colaterais significativos (Figura 1B), mas aumentou significativamente o efeito antitumoral de um fármaco único no modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de Toledo (LDGCB) humana, com efeito sinérgico significativo (o fator sinérgico foi 1,37, maior que 1). Portanto, a combinação do Composto 6 com rituximabe pode beneficiar clinicamente pacientes com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB).
2. Efeito antitumoral em um modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de LDGCB da linhagem celular humana OCI-LY8
[0201] (1) O método experimental foi como descrito no Exemplo 1. No experimento in vitro, células OCI-LY8 também eram linhagens celulares humanas de LDGCB sensíveis ao tratamento com o Composto 6, com um valor de CI50 de 0,006 ± 0,002 μM. Portanto, este experimento utilizou células OCI-LY8 para estabelecer um modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo (A. Esteve-Arenys et al. “The BET bromodomain inhibitor CPI203 overcomes resistance to ABT-199 (venetoclax) by downregulation of BFL-1/A1 in in vitro and in vivo models of MYC+/BCL2+ double hit lymphoma”. Oncogene 37(14). Janeiro de 2018.) e, assim, avaliou o efeito antitumoral do Composto 6 em combinação com o rituximabe. (2) Resultados experimentais
[0202] Como mostrado na Figura 2A e na Tabela 2, OCI-LY8 mostrou um tumor de xenoenxerto com rápido crescimento e, no 11.º dia após administração, os animais de controle foram sacrificados porque o volume tumoral excedeu o limite permitido pelo bem-estar animal. Os regimes do Composto 6 nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg, p.o., qd×15d, mostraram, respectivamente, valores de T/C de 37% (P<0,01), 33% (P<0,001) e 30% (P<0,001) no dia 11. O valor de T/C do rituximabe em uma dose de 4 mg/kg, i.v., qw×2 semanas, atingiu 7% (P<0,001). Quatro de cinco animais atingiram RP (a taxa de remissão foi de 80%). Os valores de T/C do Composto 6 em combinação com rituximabe nas doses de 50 mg/kg e 100 mg/kg foram de 3% (P<0,001) e 2% (P<0,001), respectivamente. No grupo administrado o Composto 6 na dose de 50 mg/kg em combinação com rituximabe, 5/6 dos animais atingiram RP (taxa de remissão de 83%), enquanto no grupo administrado o Composto 6 na dose de 100 mg/kg em combinação com rituximabe, RP foi observada em 6/6 dos animais (a taxa de remissão foi de 100%). Além disso, no 22.º dia após administração e sob a situação de descontinuação do fármaco, em comparação com o grupo de rituximabe isolado, os valores de T/CVTR do grupo de combinação em 50 mg/kg (Composto 6) ou 100 mg/kg (Composto 6) foram de 23% (P<0,05) e 15% (P<0,05), respectivamente, indicando um aumento significativo na inibição do crescimento tumoral pelos dois grupos de combinação. Tabela 2. Os efeitos antitumorais do Composto 6 sozinho ou em combinação com rituximabe em modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de OCI-LY8 (LDGCB) humana após após VTR no 11.º dia após administração (média VTR no 22.º dia após administração (média T/CVTR (%) no 22.º dia após administração T/C (%) no 11.º dia após administração Estado do tumor no 11.º dia administração (taxa de remissão %a) dia
11.º no Fator sinérgico ± erro padrão) ± erro padrão) administração Tratamento 0/6 RC, 0/6 - Solvente 18,80 ± 1,2 - - - RP(0%) Comp. 6, 0/5 RC, 0/5 - 6,87 ± 2,1 ** 37 - - 25 mg/kg RP(0%) Comp. 6, 6,19 ± 0/5 RC, 0/5 - *** 33 - - 50 mg/kg 1,86 RP(0%) Comp. 6, 5,54 ± 0/5 RC, 0/5 - *** 30 - - 100 mg/kg 1,78 RP(0%) Rituximabe 1,38 ± 0,69 20,04 ± 0/5 RC, 4/5 - *** 7 - 4 mg/kg 5,38 RP(80%) Comp. 6, 0,83 0,55 ± 0/6 RC, 5/6 50 mg/kg + ***# 3 4,61 ± 1,93† 23 0,16 RP(83%) rituximabe Comp. 6, 1,45 100 mg/kg 0,28 ± 0/6 RC, 6/6 ***# 2 3,10 ± 1,85† 15 + 0,05 RP(100%) rituximabe
**P<0,01, ***P<0,001, comparado com o grupo de controle de veículo; #P<0,05, comparado com o grupo do Composto 6 isolado; †P<0,05, comparado com o grupo de rituximabe; aremissão incluindo RC, RP e DE. Fator de sinergia = 1, efeito aditivo; fator sinérgico <1, efeito antagonista.
(3) Resumo
[0203] O Composto 6 em combinação com rituximabe não teve efeitos colaterais significativos (Figura 2B) e aumentou significativamente o efeito antitumoral em comparação com o braço único do Composto 6 ou rituximabe no modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de células OCI-LY8 humanas de LDGCB. Portanto, a combinação do Composto 6 com rituximabe pode beneficiar clinicamente pacientes com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Exemplo 4: Os efeitos do Composto 6 em combinação com rituximabe e bendamustina no modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo
1. O efeito antitumoral em modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de LDGCB da linhagem celular humana OCI-LY8
[0204] (1) O método experimental foi como descrito no Exemplo 1. A bendamustina foi um fármaco aprovado pela FDA para o tratamento do linfoma de células B não Hodgkin. O efeito antitumoral do Composto 6 com bendamustina (B: 25 mg/kg, i.v.) e rituximabe (R: 10 mg/kg, i.v.) em combinação (BR) foi subsequentemente avaliado no mesmo experimento.
[0205] (2) Como mostrado na Figura 3A e na Tabela 3, no 11.º dia após administração, os animais de controle foram sacrificados devido ao crescimento tumoral excessivo. O valor de T/C no 11.º dia após administração do Composto 6 em uma dose de 100 mg/kg, p.o., regime qd foi de 30% (P<0,001). O valor de T/C no 11.º dia após administração de BR no grupo de combinação de fármaco duplo atingiu 2% (P<0,001; 1/6 RC e 5/6 RP; a taxa de remissão foi de 100%). O valor de T/C no 11.º dia após administração do Composto 6 com BR no grupo de combinação de fármaco triplo atingiu 1% (P<0,001; 3/6 RC e 3/6 RP; a taxa de remissão foi de 100%). Embora não houvesse diferença significativa na atividade antitumoral e na taxa de remissão entre a terapia dupla (BR) e a terapia tripla (Composto 6+ BR), foi documentada mais RC para a terapia tripla compreendendo o Composto 6. As vantagens da terapia tripla foram ainda manifestadas após a descontinuação da administração. No 22.º dia após administração, todos os animais no grupo de terapia tripla tiveram remissão tumoral sustentada (3/6 RC, 3/6 RP, com taxa de remissão de 100%), enquanto que apenas 33% dos animais no grupo de terapia dupla mantiveram remissão tumoral (1/6 RC, 1/6 RP). Os resultados mostraram que o Composto 6 pode efetivamente melhorar o efeito antitumoral clínico da bendamustina e do rituximabe. Tabela 3. Os efeitos antitumorais do Composto 6 sozinho ou em combinação com BR em modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de OCI-LY8 (LDGCB) humana após VTR no 11.º dia após administração (média No 11.º dia após administração (taxa de VTR no 22.º dia após administração (média No 22.º dia após administração (taxa de T/CBR (%) no 22.º dia após administração T/C (%) no 11.º dia após administração dia
11.º no Fator sinérgico ± erro padrão) ± erro padrão) administração remissão %a) remissão %a) Tratamento 0/6 RC, - 18,80 ± Solvente - 0/6 - - - 1,2 RP(0%) 0/5 RC, - Comp. 6, 100 5,54 ± *** 30 0/5 - - - mg/kg 1,78 RP(0%) Bendamustina, 1/6 RC, - 1/6 RC, 25 mg/kg + 0,36 ± 5/6 7,89 ± *** 2 - 1/6 rituximabe, 10 0,08 RP(100%) 2,63 RP(33%) mg/kg Comp. 6, 100 0,14 ± 3/6 RC, 0,75 0,18 ± 3/6 RC, 1 1 mg/kg + 0,07***# 3/6 0,09† 3/6 bendamustina RP(100%) RP(100%) + rituximabe ***P<0,001, comparado com o grupo de controle de veículo; #P<0,05, comparado com o grupo do Composto 6 isolado; †P<0,05, comparado com o grupo BR; aremissão incluindo RC, RP e DE. Fator de sinergia = 1, efeito aditivo; fator sinérgico <1, efeito antagonista.
(3) Resumo
[0206] O Composto 6 em combinação com rituximabe e bendamustina não teve efeitos colaterais significativos (Figura 2B) e aumentou significativamente o efeito antitumoral de cada agente único no modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de células OCI-LY8 humanas de LDGCB. Portanto, a combinação do Composto 6 com rituximabe e bendamustina pode beneficiar clinicamente pacientes com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB).
2. Efeito antitumoral no modelo de xenoenxerto em camundongo portando modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de células DOHH2 de LF humano
[0207] (1) O método experimental foi como descrito no Exemplo 1. Nos experimentos celulares in vitro, a DOHH2 era uma linhagem celular de linfoma folicular (LF, pertencente ao LNH) humano que era relativamente sensível ao tratamento com o Composto 6. Portanto, este experimento estabeleceu um modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de LF derivado de células DOHH2 (Andrew J Souers et al., “ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets”. Nature Medicine vol. 19, 202–208 (2013)), para avaliar o efeito antitumoral do Composto 6 em combinação com BR. (2) Resultados experimentais
[0208] Como mostrado na Figura 4A e Tabela 4, no tratamento de 15 dias, a terapia dupla com BR mostrou atividade antitumoral eficaz com um valor de T/C de 1,4% (P<0,01; 1/5 RC e 4/5 RP, a taxa de remissão foi de 100%). O Composto 6 mostrou um efeito antitumoral significativo após administração de 100 mg/kg, p.o., regime qd, com um valor de T/C de 28% (P<0,01). A terapia tripla do Composto 6 mais BR quase resultou em regressão tumoral completa com um valor de T/C de 0,2%
(P<0,001; 2/5 RC e 3/5 RP; a taxa de remissão foi de 100%). Os dados indicaram que o Composto 6 em combinação com BR poderia atingir mais RC, confirmando a eficácia da terapia tripla no modelo de LF. Tabela 4. Os efeitos antitumorais do Composto 6 sozinho ou em combinação com BR em modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de DOHH2 (LF) humana (APS-EF-75-2017-DOHH2) VTR no 15.º dia após T/C (%) no 15.º dia após após administração (média ± Fator sinérgico no 15.º dia Taxa de remissão tumoral após administração dia administração %a administração erro padrão) Tratamento no 15.º Controle de 11,02 ± 1,49 - 0/5 RC, 0/5 - veículo RP(0%) Comp. 6, 100 3,06 ± 0,79** 28 0/5 RC, 0/5 - mg/kg RP(0%) Bendamustina, 0,14 ± 0,07** 1,4 1/5 RC, 4/5 - 25 mg/kg RP(100%) + rituximabe, 10 mg/kg (BR) Comp. 6 + BR 0,04 ± 0,02**+ 0,2 2/5 RC, 3/5 0,97 RP(100%) **P<0,01, comparado com o grupo de controle de veículo; +P<0,05, comparado com o grupo do Composto 6; aremissão incluindo RC, RP e DE. Fator de sinergia = 1, efeito aditivo; fator sinérgico <1, efeito antagonista.
(3) Resumo
[0209] O Composto 6 em combinação com rituximabe e bendamustina não teve efeitos colaterais significativos (Figura 2B) e aumentou significativamente o efeito antitumoral de cada fármaco único no modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de DOHH2 (LF) humana. Portanto, a combinação do Composto 6 com rituximabe e bendamustina pode beneficiar clinicamente pacientes com linfoma folicular (LF). Exemplo 5. Os efeitos do Composto 6 em combinação com CHOP (isto é, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) no modelo de DOHH2 (LF)
[0210] (1) O método experimental foi como descrito no Exemplo 1. No modelo de DOHH2 (Andrew J Souers et al., “ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets”. Nature Medicine vol. 19, 202-208 (2013)), o efeito antitumoral do Composto 6 em combinação com CHOP (isto é, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) também foi avaliado. O CHOP incluiu: ciclofosfamida, 20 mg/kg, injeção intraperitoneal, administrada nos 1.º e 9.º dias; doxorrubicina, 2 mg/kg, injeção intravenosa, administrada no 1.º dia; vincristina, 0,1 mg/kg, injeção intravenosa, administrada nos 1.º e 9.º dias; prednisona, 0,5 mg/kg, administrada por via oral no 1.º dia. Entre eles, a ciclofosfamida (número do lote: 09121921) foi adquirida da Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. A ciclofosfamida foi administrada por via intraperitoneal. A dose injetada foi de 10 mL/kg (0,2 mL/camundongo). O agente foi dissolvido em solução salina. A doxorrubicina (número do lote: 20061106) foi adquirida de Shanghai Richem Inc. A doxorrubicina foi administrada por injeção intravenosa a uma dose de 10 mL/kg (0,2 mL/camundongo). O agente foi dissolvido em solução salina. A vincristina (número do lote: 0708v1) foi adquirida da Shenzhen Main Luck Pharmaceuticals Inc. A vincristina foi administrada por injeção intravenosa a uma dose de 10 mL/kg (0,2 mL/camundongo). O agente foi dissolvido em solução salina. A prednisona (número do lote: M0412A) foi adquirida da Dalian Meilun Biotechnology Co., Ltd. A prednisona foi administrada por gavagem oral a uma dose de 10 mL/kg (0,2 mL/camundongo). O agente foi dissolvido em 10% de PEG 400/5% de EL/85% de PBS. As formulações de dosagem foram preparadas frescas antes do uso. A preparação e utilização das formulações de dosagem foram sempre realizadas em condições estéreis. (2) Resultados experimentais
[0211] Como mostrado na Figura 5A e Tabela 5, após 15 dias de tratamento, os valores de T/C do grupo do Composto 6 isolado na dose de 100 mg/kg e o grupo de tratamento com CHOP foram de 28% (P<0,01) e 50% (P<0,05), respectivamente, sem remissão RP ou RC. O Composto 6 em combinação com CHOP mostrou efeito significativamente maior da inibição do crescimento com um valor de T/C de 9% (P<0,001; 0/5 RC e 4/5 RP; taxa de remissão 80%). Tabela 5. Os efeitos antitumorais do Composto 6 sozinho ou em combinação com CHOP em modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de DOHH2 (LF) humana Tratamento VTR no 15.º dia T/C (%) no Taxa de remissão Fator sinérgico após 15.º dia após tumoral no 15.º no 15.º dia administração administração dia após após (média ± erro administração %a administração padrão) Controle de 0/5 RC, 0/5 11,02 ± 1,49 - - solvente RP(0%) Comp. 6, 100 0/5 RC, 0/5 3,06 ± 0,79** 28 - mg/kg RP(0%) 0/5 RC, 0/5 CHOP 5,51 ± 1,50* 50 - RP(0%) Comp. 6 + 0/5 RC, 4/5 0,95 ± 0,22*** 9 1,61 CHOP RP(80%) *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, comparado com o grupo de controle de veículo; aremissão incluindo RC, RP e DE. Fator de sinergia = 1, efeito aditivo; fator sinérgico <1, efeito antagonista.
(3) Resumo
[0212] O Composto 6 em combinação com CHOP não teve efeitos colaterais significativos (Figura 5B), que aumentou significativamente o efeito antitumoral de cada agente único no modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo de DOHH2 (LF) humana, e teve um efeito sinérgico significativo (o fator sinérgico foi 1,61>1). Estes resultados sugerem que a combinação do Composto 6 e CHOP pode trazer benefícios clínicos para pacientes com linfoma folicular (LF).

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1.Produto de combinação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20.
2.Produto de combinação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um inibidor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina.
3.Produto de combinação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um inibidor de Bcl-2 e CHOP.
4.Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 é um composto da Fór- mula I-A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: Aé
E é um átomo de carbono e é uma ligação dupla; ou
E é um -C(H)- e é uma ligação simples; ou
E é um átomo de nitrogênio e é uma ligação simples;
X1, X2 e X3 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em -CR8= e -N=;
R1a e R1b adotados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel alifático opcionalmente substituído de 3, 4 ou 5 membros; ou
R1a e R1b adotados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído de 4 ou 5 membros;
R2 é selecionado do grupo que consiste em -NO2, -SO2CH3 e -SO2CF3;
R2a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e X;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -CN, -C≡CH e - N(R4a)(R4b);
R4a é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, heterociclo, heteroalquila,
cicloalquilalquila e heterocicloalquila;
R4b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-4; R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente substituída, heterociclo, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; R6a, R6c, R6e, R6f e R6g são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional- mente substituída, heterociclo, heteroalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; R6b e R6d são, cada um independentemente, selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, alquila C1-4 e halogênio; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente subs- tituída, heterociclo, heteroalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; e R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio.
5.Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
.
6.Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o mAb anti-CD20 é selecionado do grupo que consiste em: Rituximabe, IF5, Ibritumomabe tiuxetan, tositumomabe, ocrelizu- mabe, veltuzumabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, AME133V, Pro13192 e GA101, TRU-015.
7.Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e 4 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 e o mAb anti-CD20 são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
8.Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e 4 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de Bcl-2, o mAb anti-CD20 e a bendamustina são administrados simultaneamente, sequencialmente ou alterna- damente.
9.Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 e CHOP são administra- dos simultaneamente, sequencialmente ou alternadamente.
10.Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
11.Uso CARACTERIZADO pelo fato de ser de um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20 na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
12.Uso CARACTERIZADO pelo fato de ser de um inibidor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reu- matoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
13.Uso CARACTERIZADO pelo fato de ser de um inibidor de Bcl-2 e CHOP na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, em que a doença é câncer.
14.Produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, CARACTERIZADO pelo fato de que o produto de combinação compreende um inibi- dor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20, e a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
15.Produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, CARACTERIZADO pelo fato de que o produto de combinação compreende um inibi- dor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina, e a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
16.Produto de combinação para a prevenção e/ou tratamento de uma doença, CARACTERIZADO pelo fato de que a combinação compreende um inibidor de Bcl-2 e CHOP, e a doença é câncer.
17.Método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz de um inibidor de Bcl-2 e um mAb anti-CD20, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granulomatose com polian- giite (GPA) e poliangiite microscópica.
18.Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon (incluindo câncer colorretal), câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de pulmão (pequenas células e não pequenas células), melanoma, mieloma, neuroblastoma, câncer de ová- rio, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de rim, sarcoma (incluindo osteos- sarcoma), câncer de pele (incluindo carcinoma de células escamosas), câncer gás- trico, câncer de testículo, câncer de tireoide, câncer do útero, mesotelioma, colangio- carcinoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, melanoma, carcinoma de nasofaringe, carcinoma neuroendócrino, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de glândula sali- var ou metástases induzidas por câncer fusiforme, linfoma não Hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA),
linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma folicular (LF), leucemia linfocí- tica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (LLP), linfoma da zona marginal (LZM), leucemia mieloide crônica (LMC), linfoma de células do manto (LCM), macroglobuli- nemia de Waldenström (MW).
19.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0025 a 1500 mg/dia e o mAb anti-CD20 é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0025 a 800 mg/dia.
20.Método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz de um inibidor de Bcl-2, um mAb anti-CD20 e bendamustina, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, artrite reumatoide (AR), granuloma- tose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica.
21.Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon (incluindo câncer colorretal), câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de pulmão (pequenas células e não pequenas células), melanoma, mieloma, neuroblastoma, câncer de ová- rio, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de rim, sarcoma (incluindo osteos- sarcoma), câncer de pele (incluindo carcinoma de células escamosas), câncer gás- trico, câncer de testículo, câncer de tireoide, câncer do útero, mesotelioma, colangio- carcinoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, melanoma, carcinoma de nasofaringe, carcinoma neuroendócrino, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de glândula sali- var ou metástases induzidas por câncer fusiforme, linfoma não Hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA),
linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma folicular (LF), leucemia linfocí- tica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (LLP), linfoma da zona marginal (LZM), leucemia mieloide crônica (LMC), linfoma de células do manto (LCM), macroglobuli- nemia de Waldenström (MW).
22.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0025 a 1500 mg/dia, o mAb anti-CD20 é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0025 a 800 mg/dia e a bendamustina é administrada em uma quantidade de cerca de 0,0025 a 500 mg/dia.
23.Método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade profilaticamente e/ou terapeuticamente eficaz de um inibidor de Bcl-2 e CHOP, e a doença é câncer.
24.Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em: câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon (incluindo câncer colorretal), câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de pulmão (pequenas células e não pequenas células), melanoma, mieloma, neuroblastoma, câncer de ová- rio, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de rim, sarcoma (incluindo osteos- sarcoma), câncer de pele (incluindo carcinoma de células escamosas), câncer gás- trico, câncer de testículo, câncer de tireoide, câncer do útero, mesotelioma, colangio- carcinoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, melanoma, carcinoma de nasofaringe, carcinoma neuroendócrino, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de glândula sali- var ou metástases induzidas por câncer fusiforme, linfoma não Hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), lin- foma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma folicular (LF), leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (LLP), linfoma da zona marginal (LZM), leu- cemia mieloide crônica (LMC), linfoma de células do manto (LCM), macroglobulinemia de Waldenström (MW).
25.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 ou 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0025 a 1500 mg/dia e o CHOP é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0025 a 500 mg/dia.
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