WO2021000899A1 - A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING mTOR INHIBITOR AND USE THEREOF - Google Patents

A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING mTOR INHIBITOR AND USE THEREOF Download PDF

Info

Publication number
WO2021000899A1
WO2021000899A1 PCT/CN2020/099840 CN2020099840W WO2021000899A1 WO 2021000899 A1 WO2021000899 A1 WO 2021000899A1 CN 2020099840 W CN2020099840 W CN 2020099840W WO 2021000899 A1 WO2021000899 A1 WO 2021000899A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solvate
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
week
day
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/099840
Other languages
French (fr)
Inventor
Yifan Zhai
Dajun Yang
Douglas Dong Fang
Ran TAO
Original Assignee
Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd.
Ascentage Pharma Group Corp Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd., Ascentage Pharma Group Corp Limited filed Critical Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd.
Publication of WO2021000899A1 publication Critical patent/WO2021000899A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical combination containing an mTOR inhibitor and the use thereof.
  • Mammalian target of rapamycin is a serine/threonine protein kinase, which acts as a "master switch" in cell anabolic and catabolic processes and regulates cell growth and proliferation. Since the dysregulation of the mTOR signaling pathway occurs frequently in various types of human tumors, mTOR has become an important target for the design of anti-tumor drugs. Currently, there are more than 40 compounds targeting key components of the mTOR signaling pathway, and these compounds are selected for clinical trials in a series of patients with different tumors.
  • temsirolimus and everolimus are the mTOR inhibitors that have been approved by FDA for the clinical treatment of various types of tumors, and there is an urgent need for us to develop more novel compounds to treat different types of tumors.
  • a biomarker that predicts the dysregulation of the mTOR signaling pathway must also be identified and analyzed, and verified by using clinical samples.
  • the dysregulation of the mTOR pathway is generally accompanied by abnormalities of other signaling pathways, and thus a reasonable pharmaceutical combination is also required to optimize the therapeutic effectiveness. Because the mTOR signaling pathway is overactive in the lung cancer and breast cancer, inhibition of the mTOR signaling has become a method for treating the lung cancer and breast cancer and has attracted considerable attention in recent years.
  • the mTOR inhibitors AZD2014, MLN0128 and CC-223 are under relevant clinical trials (NCT03106155, NCT03047213 and NCT01611467) , and exhibit a relatively superior anti-cancer activity during the clinical treatment of the lung cancer and breast cancer.
  • Bcl-2 family proteins are important regulators of apoptosis.
  • This protein family includes anti-apoptotic proteins, such as Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1; and pro-apoptotic molecules, including Bid, Bim, Bad, Bak and Bax.
  • anti-apoptotic proteins such as Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1
  • pro-apoptotic molecules including Bid, Bim, Bad, Bak and Bax.
  • Bcl-2 and Bcl-xL proteins with low expression levels these proteins have been found to be highly over-expressed in many different types of human tumors, which is thought to be possibly related to tumor generation, development and drug tolerance.
  • targeting Bcl-2 and/or Bcl-xL has been sought as a cancer treatment strategy.
  • the technical problem to be solved by the present invention is the defect that there are fewer types of pharmaceutical combinations containing an mTOR inhibitor in the prior art. For this reason, the present invention provides a pharmaceutical combination containing an mTOR inhibitor and the use thereof, wherein the pharmaceutical combination has a significant synergistic effect and a better anti-cancer effect.
  • the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a substance X and a substance Y;
  • substance X is an mTOR inhibitor
  • the pharmaceutical combination consists of the substance Y and the substance X.
  • the substance X is an mTOR inhibitor used for treating at least one of the following diseases: a neuroendocrine tumor, breast cancer, leukemia, lymphoma, NHL, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, sarcoma, endometrial cancer, prostate cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, lymphangioleiomyomatosis (LAM) , multiple myeloma, renal angiomyolipoma, subependymal giant cell astrocytoma, endometrial cancer, cancer bone metastasis, head and neck cancer, desmoid, pancreatic cancer, cervical cancer, neurofibroma, ovarian cancer, nasopharyngeal cancer, urethral cancer, glioblastoma, gastrointestinal cancer, colon cancer, malignant peripheral nerve sheath tumor, tuberous sclerosis (TSC) , rheumatoid arthritis, leishmaniasis, wet age-related macular degeneration (AMD)
  • TSC
  • the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
  • Everolimus (RAD001) , temsirolimus (CCI-779) , Sirolimus (Rapamycin, DB00877) , CC-223 (ATG-008) , AZD-2014 (Vistusertib) , MLN0128 (Sapanisertib) , AZD8055, OSI-027, BGT226, PF-04691502, LY3023414, PQR309, ABI009, NVP-BEZ235, DB12180, PF-05212384 (Gedatolisib) , XL765 (Voxtalisib) , SF-1126, PQR309, WJD008, PP121, PP242, PP30, Ku-0063794, WYE-354, WAY-600, WYE-687, WYE-125132, TAFA-93, Ridaforolimus, Miltefosine, Dactolisib (
  • the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
  • the substance Y is:
  • R 14 is independently hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl, CF 3 or CN;
  • R 15 is independently hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl, substituted C 1-3 alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
  • R 1 ', R 1 ” and R 1 ”' are independently -H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, -C 1-3 alkyleneheterocycloalkyl, or heterocycloalkyl;
  • Y 11 is independently - (CH 2 ) n1 -N (R 11a ) -or
  • R 11a is independently hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkyl;
  • n 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • r 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • s 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 11b is independently hydrogen or alkyl
  • R 11c is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
  • substituted or unsubstituted X 11 is alkylene, alkenylene, cycloalkylene, cycloalkenylene or heterocyclic alkylene;
  • Z 11 is -O-or -NR 11d -;
  • R 11d is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
  • R 17 is hydrogen, alkyl, alkenyl, - (CH 2 ) 0-3 cycloalkyl, - (CH 2 ) 0-3 cycloalkenyl, - (CH 2 ) 0-3 heterocycloalkyl, - (CH 2 ) 0-3 aryl or - (CH 2 ) 0-3 heteroaryl;
  • a 1 ring is
  • R 18 is hydrogen, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 SO 2 or -CF 3 ;
  • R 2 ' is alkyl (for example C 1-4 alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
  • R 22 is alkyl (for example C 1-4 alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
  • R 23 is alkyl (for example C 1-4 alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
  • R 24 is halogen (for example fluorine or chlorine) ;
  • R 25 is halogen (for example fluorine or chlorine) ;
  • R 26 is -H, halogen (for example fluorine or chlorine) or alkyl (for example C 1-4 alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
  • R 21b is -H or alkyl (for example C 1-4 alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
  • n 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; r 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; and s 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (for example “n 2 is 3, 4 or 5; r 2 is 2; s 2 is 2” , and for another example “n 2 is 2; r 2 is 2; s 2 is 2” ) .
  • Y 11 is
  • n 1 is 1, 2 or 3. In a preferred embodiment, n is 2.
  • R 11b is hydrogen or C 1-3 alkyl.
  • R 26 is halogen or alkyl.
  • R 21b is alkyl
  • R 11 and R 12 or R 12 and R 13 can form together a ring.
  • R 1 ' and R 1 " or R 1 " and R 1 ”' can together with atoms to which they are attached form a 3-7-membered ring.
  • X 11 is alkylene, and in a preferred embodiment, X 11 is C 1- 3 alkylene.
  • Z 11 is -O-, -NH-or -N (C 1-3 alkyl) -. In a preferred embodiment, Z 11 is -O-, -NH-or -NCH 3 -.
  • R 12 and R 13 are independently H, C 1-3 alkyl or cycloalkyl.
  • R 12 may also be halogen.
  • R 12 and R 13 are independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 12 may also be Cl or F.
  • R 14 is H or halogen, preferably H, Cl or F.
  • R 15 is H, halogen or C 1-3 alkyl, preferably H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, F or Cl.
  • R 16 is H, halogen, alkyl or cycloalkyl. In some preferred embodiments, R 16 is H, F, Cl, C 1-3 alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 17 is (CH 2 ) 0-3 -cycloalkyl or (CH 2 ) 0-3 -heterocycloalkyl. In a preferred embodiment, R 17 is (CH 2 ) 0-3 -cycloalkyl, which is optionally substituted with -OH.In one embodiment, R 17 is
  • R 18 is -CF 3 SO 2 or -CF 3 .
  • R 11a , R 11b and R 11c are independently H or C 1-3 alkyl.
  • Y 11 is
  • n 1 is 1, 2 or 3;
  • R 11b is hydrogen or C 1-3 alkyl
  • the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
  • the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
  • the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
  • the substance Y is a compound as shown in formula V, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
  • a 3 is selected from:
  • E 3 is a carbon atom and is a double bond
  • E 3 is -C (H) -and is a single bond
  • E 3 is a nitrogen atom and is a single bond
  • R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 3-, 4-or 5-membered optionally substituted cycloalkyl; or
  • R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 4-or 5-membered optionally substituted heterocyclic ring;
  • R 32 is selected from -NO 2 , -SO 2 CH 3 and -SO 2 CF 3 ;
  • R 32a is selected from hydrogen and halogen
  • R 33 is selected from hydrogen, -CN, -C ⁇ CH and -N (R 34a ) (R 34b ) ;
  • R 34a is selected from optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3- 6 cycloalkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
  • R 34b is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl
  • R 35 is selected from optionally substituted C 1-6 alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
  • R 36a , R 36c , R 36e , R 36f and R 36g are each independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
  • R 36b and R 36d are each independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl and halogen;
  • R 37 is selected from optionally substituted C 1-6 alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl.
  • a 3 is selected from A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8 and A-9;
  • R 34a is selected from optionally substituted C 1-6 alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
  • R 36a , R 36c , R 36e , R 36f and R 36g are each independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1-6 alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl.
  • the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-I:
  • E 3 is a carbon atom and is a double bond
  • E 3 is -C (H) -and is a single bond
  • E 3 is a nitrogen atom and is a single bond
  • R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 3-, 4-or 5-membered optionally substituted cycloalkyl; or
  • R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 4-or 5-membered optionally substituted heterocyclic ring;
  • R 32 is selected from -NO 2 , -SO 2 CH 3 and -SO 2 CF 3 ;
  • R 33 is selected from hydrogen, -CN, -C ⁇ CH and -N (R 34a ) (R 34b ) ;
  • R 34a is selected from optionally substituted C 1-6 alkyl, heterocyclyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
  • R 34b is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl.
  • the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-II:
  • Y 3 is selected from -CH 2 -and -O-, and R 32 and R 34a are as defined in formula V.
  • the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-III:
  • Y 3 is selected from -CH 2 -and -O-, and R 32 and R 34a are as defined in formula V.
  • the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-IV:
  • Y 3 is selected from -CH 2 -and -O-, and R 32 and R 34a are as defined in formula V.
  • the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-V:
  • Y 3 is selected from -CH 2 -and -O-, and A 3 , X 31 , X 32 and X 33 are as defined in formula V.
  • the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-VI:
  • Y 3 is selected from -CH 2 -and -O-, and A 3 is as defined in formula V.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-1.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-2.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-3.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-4.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-5.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-6.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-7.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-8.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-9.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-10.
  • the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-VII:
  • Y 3 is selected from -CH 2 -and -O-, and X 31 , X 32 , X 33 , R 32 and R 34a are as defined as formula V.
  • the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V-II to V-VII, wherein Y 3 is -O-.
  • the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V-II to V-VII, wherein Y 3 is -CH 2 -.
  • the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V, V-I to V-VII, wherein R 32 is -NO 2 .
  • the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V-I to V-IV, wherein R 34a is selected from:
  • the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V, V-V to V-VII, wherein R 34a , R 35 , R 36a and R 37 are each independently selected from:
  • the compound as shown in formula V is the compound of formula V-VIII:
  • R 32a is hydrogen or fluorine
  • R 34a is defined as formula V.
  • the compound as shown in formula V is the compound of formula V-VIII, wherein R 34a is selected from:
  • the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
  • the substance Y is the following compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
  • the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
  • the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
  • the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance X can be administered orally.
  • the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 0.05
  • the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇ g kg
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day,
  • the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
  • the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
  • the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times.
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
  • the substance X and the substance Y can together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y) , or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "apharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • a pharmaceutical adjuvant i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y
  • a pharmaceutical adjuvant for example, "apharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y"
  • the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • the pharmaceutical combination may be one for treating cancer or other diseases.
  • the cancers include but are not limited to an adrenal carcinoma, lymphoepithelioma, adenoid cell carcinoma, lymphoma, acoustic neuroma, acute lymphocytic leukemia, acral melanoma, acute myeloid leukemia, acral hydradenoma, chronic lymphocytic leukemia, acute eosinophilic leukemia, liver cancer, acute erythrocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, MALT lymphoma, acute monocytic leukemia, malignant fibrous histiocytoma, acute promyelocytic leukemia, malignant peripheral neurinoma, adenocarcinoma, malignant hippocampal tumor, adenoid cystic carcinoma, mantle cell lymphoma, adenoma, marginal B-cell lymphoma, adenomatous odontogenic
  • the cancers are for example a lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , breast cancer, brain glioma, gastric cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, liver cancer, colon cancer or acute lymphocytic leukemia or neuroendocrine tumor.
  • lung cancer e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer
  • breast cancer e.g. breast cancer
  • brain glioma e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer
  • gastric cancer e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer
  • prostate cancer e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer
  • pancreatic cancer e.g., liver cancer, colon cancer or acute lymphocytic leukemia or neuroendocrine tumor.
  • the cancers are for example a lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , breast cancer (e.g. triple negative breast cancer) , gastric cancer, prostate cancer, colon cancer or neuroendocrine tumor.
  • lung cancer e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer
  • breast cancer e.g. triple negative breast cancer
  • gastric cancer e.g. gastric cancer
  • prostate cancer e.g. triple negative breast cancer
  • colon cancer e.g. triple negative breast cancer
  • the cancers are for example a lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , breast cancer (e.g. triple negative breast cancer) or neuroendocrine tumor.
  • lung cancer e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer
  • breast cancer e.g. triple negative breast cancer
  • neuroendocrine tumor e.g.
  • the cancers are for example a solid tumor.
  • the cancers are for example an acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, breast cancer (e.g. triple negative breast cancer) , lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , colorectal cancer or neuroendocrine tumor.
  • breast cancer e.g. triple negative breast cancer
  • lung cancer e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer
  • colorectal cancer ectal cancer or neuroendocrine tumor.
  • the cancers are for example a neuroendocrine tumor, breast cancer, leukemia, lymphoma, NHL, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, sarcoma, endometrial cancer, prostate cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, lymphangioleiomyomatosis (LAM) , multiple myeloma, renal angiomyolipoma, subependymal giant cell astrocytoma, endometrial cancer, cancer bone metastasis, head and neck cancer, desmoid, pancreatic cancer, cervical cancer, neurofibroma, ovarian cancer, nasopharyngeal cancer, urethral cancer, glioblastoma, gastrointestinal cancer, colon cancer or malignant peripheral nerve sheath tumor.
  • LAM lymphangioleiomyomatosis
  • the cancers are a neuroendocrine tumor, breast cancer, leukemia, lymphoma, NHL, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, sarcoma, endometrial cancer, prostate cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, lymphangioleiomyomatosis, multiple myeloma, renal angiomyolipoma, subependymal giant cell astrocytoma, endometrial cancer, cancer bone metastasis, head and neck cancer, desmoid, pancreatic cancer, cervical cancer, neurofibroma, ovarian cancer, nasopharyngeal cancer, urethral cancer, glioblastoma, gastrointestinal cancer, colon cancer, malignant peripheral nerve sheath tumor, tuberous sclerosis, rheumatoid arthritis, leishmaniasis, wet age-related macular degeneration, diabetic macular edema, transplant rejection, lymphangioleiomyomatosis, focal cortical dysplasia
  • the other diseases are for example tuberous sclerosis (TSC) , rheumatoid arthritis, leishmaniasis, wet age-related macular degeneration (AMD) , diabetic macular edema (DME) , transplant rejection, lymphangioleiomyomatosis, focal cortical dysplasia, epilepsy, BK virus infection, infection caused by immunosuppression, pulmonary hypertension, hepatitis C virus, Peutz-Jeghers syndrome, cardiovascular disease, senescence or Sturge-Weber syndrome.
  • TSC tuberous sclerosis
  • AMD wet age-related macular degeneration
  • DME diabetic macular edema
  • transplant rejection lymphangioleiomyomatosis
  • focal cortical dysplasia epilepsy
  • BK virus infection infection caused by immunosuppression
  • pulmonary hypertension hepatitis C virus
  • hepatitis C virus hepatitis C virus
  • the present invention further provides the use of the above-mentioned pharmaceutical combination in the preparation of a drug, wherein the drug is used for the treatment of cancers or other diseases.
  • the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
  • the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance X can be administered orally.
  • the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection.
  • the administration routes of the substance X and the substance Y are the same.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 0.05
  • the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇ g kg
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day,
  • the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
  • the use is any one of the following uses:
  • the use is any one of the following uses:
  • the use is any one of the following uses:
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times.
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
  • the substance X and the substance Y can together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y) , or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "apharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • a pharmaceutical adjuvant i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y
  • a pharmaceutical adjuvant for example, "apharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y"
  • the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X” and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • the present invention further provides the use of the above-mentioned substance X in the preparation of a drug, wherein the substance X is administrated in combination with the substance Y, and the drug is administrated for the treatment of cancers or other diseases.
  • the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
  • the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance X can be administered orally.
  • the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection.
  • the administration routes of the substance X and the substance Y are the same.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 0.05
  • the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇ g kg
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, 2-4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day,
  • the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
  • the use is any one of the following uses:
  • the use is any one of the following uses:
  • the AZD2014 a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
  • AZD2014 a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
  • the use is any one of the following uses:
  • the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
  • the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times.
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
  • the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • the present invention further provides the use of the above-mentioned substance Y in the preparation of a drug, wherein the substance Y is administrated in combination with the substance X, and the drug is administrated for the treatment of cancers or other diseases.
  • the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
  • the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance X can be administered orally.
  • the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection.
  • the administration routes of the substance X and the substance Y are the same.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 0.05
  • the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇ g kg
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day,
  • the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
  • the use is any one of the following uses:
  • the use is any one of the following uses:
  • the use is any one of the following uses:
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times.
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
  • the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • the present invention further provides a method for treating cancers or other diseases, comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned pharmaceutical combination to an individual in need thereof.
  • the definitions of the cancers are as described above.
  • the individual in need thereof is for example a mammal, and for another example a mouse or a human.
  • the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
  • the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance X can be administered orally.
  • the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 0.05
  • the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇ g kg
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 2 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day,
  • the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
  • the treatment method is any one of the following methods:
  • the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
  • the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
  • the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
  • the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
  • the treatment method is any one of the following methods:
  • the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
  • the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
  • the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
  • the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
  • the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
  • the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
  • the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
  • the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times.
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the therapeutically effective amount of the substance Y can be administered to the individual in need thereof before, after or during the administration of the therapeutically effective amount of the substance X to the individual in need thereof.
  • the substance X and the substance Y can together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y) , or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • a pharmaceutical adjuvant i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y
  • a pharmaceutical adjuvant for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y"
  • the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the above-mentioned pharmaceutical combination.
  • the pharmaceutical combination can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the pharmaceutical combination can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection.
  • the administration frequency of the pharmaceutical combination may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 0.05
  • the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇ g kg
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, 2-4 mg/kg or 10-20 mg/kg; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg; and also may be administered orally at 15 mg/kg.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg.
  • the substance X is Everolimus
  • it may be administered orally at 2-4 mg/kg; and also may be administered orally at 2 mg/kg.
  • the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day,
  • the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg.
  • the pharmaceutical combination is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the pharmaceutical combination is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
  • the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
  • the dosage form of the pharmaceutical composition can be selected according to the intended administration route, such as a tablet, pill, powder, lozenge, capsule, liquid (e.g. solution or elixir) , gel, syrup, emulsion, suppository, depot preparation, retention enema, ointment or suspension (e.g. oily injection suspension or aqueous injection suspension) , for example:
  • the pharmaceutical composition is administered orally, buccally or sublingually, the pharmaceutical composition is generally in the forms of a tablet, capsule, powder, solution or elixir;
  • the pharmaceutical composition is generally in the form of a pyrogen-free parenterally acceptable aqueous solution.
  • the parenterally acceptable aqueous solution can be prepared with due regard to pH, isotonicity, stability, etc.;
  • the pharmaceutical combination may be an injection preparation, and also may be in the forms of a suspension, solution or emulsion in an oily or aqueous solvent, and further may be an aqueous injection solution, an oily injection suspension or an aqueous injection suspension, and even may be "in the form of a powder for use in formulation with a suitable solvent (e.g. sterile pyrogen-free water) prior to use” .
  • the injection preparation can be provided in a unit dosage form, such as in an ampoule or in a multi-dose container, which has preservatives added therein;
  • the pharmaceutical composition may be a suppository or a retention enema
  • the pharmaceutical composition may be a depot preparation.
  • the pharmaceutical composition can be prepared conventionally according to the intended dosage form, such as mixing, dissolving, granulating, tableting, emulsifying, encapsulating, capturing or lyophilizing, for example:
  • each component thereof is optionally ground after mixing, and is granulated and compressed after adding a suitable auxiliary agent as required, thereby obtaining a tablet or a tablet core.
  • the pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant.
  • the mass ratio of the active ingredient in the pharmaceutical composition can be adjusted according to the intended dosage form, the administration dose and the like, which may be from 0.01 wt%to 95 wt%, and further may be from 0.1 wt%to 90 wt%, for example:
  • the mass ratio of the active ingredient may be from 0.01 wt%to 95 wt%;
  • the mass ratio of the active ingredient may be from 0.1 wt%to 90 wt%.
  • the pharmaceutical adjuvant can be selected according to the intended dosage form, intended administration route and standard pharmaceutical practice, for example:
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a solid excipient; wherein the solid excipient is for example a filler, cellulose preparation, disintegrating agent, binder or lubricant, and for another example starch, lactose, gelatin or a auxiliary agent;
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a liquid carrier, such as water, alcohols or oils of animal or plant origin; the pharmaceutical adjuvant may further comprise physiological saline solution, glucose, other sugar solutions or glycerin; the pharmaceutical adjuvant may also comprise a suspending agent;
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise an isotonic solvent, and may also comprise salts or monosaccharides (to make the solution isotonic with blood) , such as mannitol or glucose (to make the solution isotonic with blood) ;
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a preservative, and may also comprise an auxiliary (e.g. one or more of a suspending agent, stabilizer and dispersant) ;
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a lipophilic solvent (e.g. fatty oil or synthetic fatty acid ester) ;
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a substance that increases the viscosity of the suspension
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a suitable stabilizer or a reagent that increases the solubility of a compound and allows the preparation of a highly concentrated solution;
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a conventional base material for suppository
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a suitable polymeric material or a hydrophobic material (e.g. as an emulsion in an acceptable oil) or an ion exchange resin;
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise an excipient
  • the pharmaceutical adjuvant may comprise a flavoring agent or a coloring agent.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition comprising:
  • a first pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the above-mentioned substance X;
  • a second pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the above-mentioned substance Y.
  • the pharmaceutical composition consists of the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition.
  • the first pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant.
  • the second pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant.
  • the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
  • the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance X can be administered orally.
  • the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) .
  • the parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
  • the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 0.05
  • the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇ g kg
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
  • the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, 2-4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 2 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
  • the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures.
  • the dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.
  • the dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
  • the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day,
  • the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 ⁇ g/kg, 10 ⁇ g/kg, 25 ⁇ g/kg, 50 ⁇ g/kg, 75 ⁇ g/kg, 100 ⁇ g/kg, 125 ⁇ g/kg, 150 ⁇ g/kg, 175 ⁇ g/kg, 200 ⁇ g kg, 225 ⁇ g/kg, 250 ⁇ g kg, 275 ⁇ g kg, 300 ⁇ g/kg, 325 ⁇ g kg, 350 ⁇ g/kg, 375 ⁇ g/kg, 400 ⁇ g/kg, 425 ⁇ g/kg, 450 ⁇ g/kg, 475 ⁇ g/kg, 500 ⁇ g/kg, 525 ⁇
  • the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
  • the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
  • the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection
  • the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
  • the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
  • the substance X and the substance Y are any one of the following combinations:
  • the substance X and the substance Y are any one of the following combinations:
  • the substance X and the substance Y are any one of the following combinations:
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times.
  • the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
  • the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
  • the substance X and the substance Y can together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y) , or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "apharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • a pharmaceutical adjuvant i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y
  • a pharmaceutical adjuvant for example, "apharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y"
  • the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
  • the dosage form of the first pharmaceutical composition is according to the dosage form of th pharmaceutical composition in the sixth aspect.
  • the dosage form of the second pharmaceutical composition is according to the dosage form of th pharmaceutical composition in the sixth aspect.
  • the first pharmaceutical composition can be prepared conventionally according to the intended dosage form, such as mixing, dissolving, granulating, tableting, emulsifying, encapsulating, capturing or lyophilizing, for example:
  • each component thereof is optionally ground after mixing, and is granulated and compressed after adding a suitable auxiliary agent as required, thereby obtaining a tablet or a tablet core.
  • the second pharmaceutical composition can be prepared conventionally according to the intended dosage form, such as mixing, dissolving, granulating, tableting, emulsifying, encapsulating, capturing or lyophilizing, for example:
  • each component thereof is optionally ground after mixing, and is granulated and compressed after adding a suitable auxiliary agent as required, thereby obtaining a tablet or a tablet core.
  • the mass ratio of the active ingredient can be adjusted according to the intended dosage form, the administration dose and the like.
  • the mass ratio of the active ingredient can be adjusted according to the intended dosage form, the administration dose and the like.
  • the pharmaceutical adjuvant can be selected according to the intended dosage form, intended administration route and standard pharmaceutical practice.
  • the pharmaceutical adjuvant can be selected according to the intended dosage form, intended administration route and standard pharmaceutical practice.
  • the present invention further provides a combined kit comprising:
  • a first container comprising the above-mentioned first pharmaceutical composition
  • a second container comprising the above-mentioned second pharmaceutical composition.
  • the combined kit consists of the first container and the second container.
  • the combined kit further comprises an instruction for use.
  • the combined kit consist of the first container, the second container and the instruction book.
  • the substance Y of the present invention can be synthesized according to the method described in WO 2014/113413 A1.
  • Bcl-2/Bcl-xL means Bcl-2, Bcl-xL or "Bcl-2 and Bcl-xL” , i.e. Bcl-2 and/or Bcl-xL.
  • alkyl refers to a linear or branched saturated C 1-10 alkyl, and preferably C 1-6 alkyl, with non-limiting examples thereof including methyl, ethyl, and linear or branched propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • C n means having "n” carbon atoms.
  • C n-p means comprising from “n” to "p" carbon atoms.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group having the general formula - (CH 2 ) n -, wherein n is an integer from 1 to 10.
  • Alkyl groups such as methyl or alkylene (e.g. -CH 2 -) may be unsubstituted, or are substituted with for example halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl, alkoxy, nitro, cyano, alkylamino or amino.
  • alkenyl is defined the same as the term “alkyl” , except that the former contains carbon-carbon double bonds, such as vinyl, propenyl and butenyl.
  • alkenylene is defined the same as the term “alkylene” , except that the former contains carbon-carbon double bonds.
  • alkynyl and alkynylene are defined the same as the terms “alkyl” and “alkylene” , except that the former contain carbon-carbon triple bonds.
  • halogen is defined as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydroxyl is defined as -OH.
  • alkoxy is defined as -OR, wherein R is alkyl.
  • amino is defined as -NH 2 and the term “alkylamino” is defined as -NR 2 , wherein at least one R is alkyl and the other R is alkyl or hydrogen.
  • nitro is defined as -NO 2 .
  • cyano is defined as -CN.
  • trifluoromethyl is defined as -CF 3 .
  • trifluoromethoxy is defined as -OCF 3 .
  • aryl refers to monocyclic or polycyclic aromatic groups, preferably monocyclic or bicyclic aromatic groups such as phenyl or naphthyl. Unless otherwise specified, the aryl groups may be unsubstituted or are substituted with one or more (and particularly 1-4) substituents selected from, for example, halogen, alkyl, alkenyl, -OCF 3 , -CF 3 , -NO 2 , -CN, -NC, -OH, alkoxy, amino, alkylamino, -CO 2 H, -CO 2 alkyl, -OCOalkyl, aryl and heteroaryl.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or bicyclic ring system, comprising one or two aromatic rings in which at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is contained.
  • the heteroaryl groups may be unsubstituted or are substituted with one or more (and particularly 1-4) substituents selected from, for example, halogen, alkyl, alkenyl, -OCF 3 , -CF 3 , -NO 2 , -CN, -NC, -OH, alkoxy, amino, alkylamino, -CO 2 H, -CO 2 alkyl, -OCOalkyl, aryl and heteroaryl.
  • cycloalkyl means a monocyclic aliphatic ring containing 3-8 carbon atoms.
  • heterocycloalkyl means a monocyclic or bicyclic ring system in which at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is contained.
  • heteroaryl and heterocycloalkyl include a ring system comprising at least one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, and include a ring system comprising oxygen and nitrogen atoms; oxygen and sulfur atoms; nitrogen and sulfur atoms; and nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt or a zwitterionic form of a compound.
  • the salt of the compound may be prepared during the final separation and purification of the compound, or be prepared respectively by reacting the compound with an acid having a suitable cation.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound may be an acid addition salt formed with a pharmaceutically acceptable acid.
  • acids that can be used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as nitric acid, boric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid.
  • Non-limiting examples of salts of the compound of the present invention include but are not limited to hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, 2-hydroxyl ethanesulfonate, phosphate, hydrophosphate, acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, glycerophosphate, hemisulfate, enanthate, hexanoate, formate, succinate, fumarate, maleate, ascorbate, isethionate, salicylate, mesylate, mesitylene sulfonate, naphthalene sulfonate, nicotinate, 2-naphthalene sulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pival
  • the available amino groups present in the compound of the present invention may be quaternized with methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide and iodide; dimethyl, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate; decyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and benzyl and phenethyl bromide.
  • solvate refers to a substance formed by bonding of the compound of the present invention with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent.
  • the solvent molecules in a solvate may exist in an orderly or non-orderly arrangement.
  • the solvents include but are not limited to: water, methanol, ethanol, etc.
  • solvate of the pharmaceutically acceptable salt in which the terms “pharmaceutically acceptable salt” and “solvate” are as described above refers to a substance formed by the compound reacting with a relatively non-toxic and pharmaceutically acceptable acid or alkali, and also bonding with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent.
  • stereoisomer of the "substance X" and “substance Y (such as a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof) " described herein exists, the stereoisomer may exist in the form of a single stereoisomer or a mixture thereof (e.g. a racemate) .
  • stereoisomer refers to a cis-trans isomer or an optical isomer.
  • stereoisomers can be separated, purified and enriched by an asymmetric synthesis method or chiral separation method (including but not limited to thin layer chromatography, rotary chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc. ) , and also can be obtained through chiral resolution by means of bonding with other chiral compounds (chemical bonding, etc. ) or salt formation (physical bonding, etc. ) .
  • the term "single stereoisomer” means that the mass content of a certain stereoisomer in the compound is not less than 95%.
  • the typical single stereoisomer is for example L-glutamic acid with purity of greater than 98.5%.
  • the tautomer may exist in the form of a single tautomer or a mixture thereof, and preferably may mainly exist in the form of a relatively stable tautomer. Acetone and 1-propen-2-ol are mutually a typical tautomer.
  • the "substance X" and “substance Y (such as a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof) " described herein may exist in the amorphous form or crystalline form.
  • amorphous form means that in the substance, ions or molecules are in a disordered distribution, that is, there is no periodic arrangement among ions and molecules.
  • crystalline form means that in the substance, ions or molecules are in a strictly periodic arrangement in a three-dimensional space in a certain manner and also has a regular repetition at a certain interval; Due to the difference of the above-mentioned periodic arrangements, there may be multiple crystal forms, i.e. polymorphism.
  • active metabolite refers to a metabolic product of the compound in the human body.
  • treatment refers to the elimination, reduction or improvement of a disease or condition and/or symptoms related thereto.
  • treatment of cancers includes treating and curbing cancers, reducing severity and risk thereof, or inhibiting metastasis thereof, or the like.
  • treatment of a disease or condition does not require the complete elimination of the disease, condition or symptoms related thereto.
  • treatment may include "prophylactic treatment” which refers to reducing the possibility of recurrence of a disease or condition, or reducing the possibility of relapse of the previously controlled disease or condition in an individual who does not suffer from the disease but is at risk of or prone to reoccurring the disease or condition, or is at risk of or prone to relapsing the disease or condition.
  • treatment also comprises relapse prevention or stage prevention, and treatment of acute or chronic signs, symptoms and/or dysfunctions.
  • Treatment can be symptomatic-oriented, for example, inhibition of symptoms. It can work within a short period of time, it can be for a medium period of time, or it can be a long-term treatment for example, in the case of a maintenance therapy. It is contemplated that the term “treatment” and synonyms refer to administering a therapeutically effective amount of the compound of the present invention to an individual in need thereof.
  • therapeutically effective amount refers to an amount of the active ingredient which, when administered via the method of the present invention, is sufficient to effectively deliver the active ingredient to an individual in need thereof for the treatment of target diseases.
  • the therapeutically effective amount of the agent can reduce undesired cell proliferation, reduce the number of cancer cells, and reduce tumor size; inhibit the invasion of cancer cells to surrounding organs; inhibit tumor metastasis; inhibit tumor growth to a certain extent; reduce signal (e.g. Bcl-2/Bcl-xL signal) transduction in target cells; and/or alleviate one or more symptoms related to cancers to a certain extent.
  • a person skilled in the art can adjust the "therapeutically effective amount” according to the nature of the condition to be treated, the length of time required for the desired activity, the age of the individual in need thereof, etc.
  • triple negative breast cancer refers to a breast cancer in which the expression of an estrogen receptor, progesterone hormone receptor, and HER2 receptor is not detectable in cancer cells.
  • mammals refers to any animal that will receive or has received the compound, combination or composition, preferably mammaland most preferably human.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include but are not limited to bovine, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, human etc., most preferably human.
  • pharmaceutical adjuvant refers to excipients and additives used in the production of drugs and the formulation of prescriptions, and is all substances contained in pharmaceutical preparation except for active ingredients. Reference can be made to the fourth Chinese Pharmacopoeia (version 2015) or Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition) .
  • container refers to any container and cover suitable for storing, transporting, dispensing, and/or processing drugs.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive effect of the present invention lies in that the above-mentioned pharmaceutical combination containing an mTOR inhibitor has a significant synergistic effect and a better anti-cancer effect.
  • Figure 1 depicts the survival rate of MDA-MB-468 cells 24 hours after the administration of compound B, AZD2014 or a combination thereof.
  • Figure 2 depicts the survival rate of 2LMP cells 24 hours after the administration of compound B, AZD2014 or a combination thereof.
  • Figure 3 depicts the survival rate of MDA-MB-468 cells 24 hours after the administration of compound B, MLN0128 or a combination thereof.
  • Figure 4 depicts the survival rate of 2LMP cells 24 hours after the administration of compound B, MLN0128 or a combination thereof.
  • Figure 5 depicts the anti-tumor effect of compound A, AZD2014 or a combination thereof on a xenograft tumor model of a mouse with small cell lung cancer of human derived NCl-H146 cell line.
  • Figure 6 depicts the anti-tumor effect of compound A, CC-223 or a combination thereof on a xenograft tumor model of a mouse with small cell lung cancer of human derived NCl-H146 cell line.
  • Figure 7 depicts the anti-tumor effect of compound A, MLN0128 or a combination thereof on a xenograft tumor model of a mouse with small cell lung cancer of human derived NCl-H146 cell line.
  • Figure 8 depicts the anti-tumor effect of compound A, MLN0128 or a combination thereof on a xenograft tumor model of a mouse with breast cancer of human derived MFC-7 cell line.
  • Figure 9 depicts the anti-tumor effect of compound A, AZD2014 or a combination thereof on a xenograft tumor model BR-05-0020E TNBC PDX of a mouse with a human derived tumor sample.
  • Figure 10 depicts the anti-tumor effect of compound A, AZD2014 or a combination thereof on a xenograft tumor model BR-05-0028 TNBC PDX of a mouse with a human derived tumor sample.
  • Figure 11 depicts the anti-tumor effect of compound A, CC-223 or a combination thereof in the LD1-0033-361014 NET PDX model.
  • Figure 12 depicts the anti-tumor effect of compound A, Everolimus or a combination thereof in the LD1-0033-361014 NET PDX model.
  • Figure 13 depicts the anti-tumor effect of compound A, CC-223 or a combination thereof in the CR3565 NET PDX model.
  • the anti-proliferative effect of the test substance on the cell line was determined by using a luminescent cell viability assay kit to quantify ATP. Cells were inoculated into a 96-well plate, and were treated by various concentrations of test substances for 24 hours.
  • the appropriate initial maximum concentration was selected and serially diluted at a ratio of 1 : 3 to obtain 8 serial concentrations, and 10 ⁇ L/well was added to the 96-well plate.
  • the final volume of each of 2 test substances was 10 ⁇ L/well.
  • the culture plate was cultured in an incubator at 37°C under 5%CO 2 for 24 hours. Cell growth was observed under an inverted microscope every day.
  • the 96-well plate and its contents were removed from the incubator and were equilibrated at room temperature to room temperature, and then 30 ⁇ L of the reagent (in dark) was added to each well.
  • the 96-well plate was placed on an orbital shaker and the contents therein were mixed for 2 minutes to fully lyse the cells. Moreover, the 96-well plate was incubated at room temperature for 10 minutes to stabilize the fluorescence.
  • the luminescence signal was detected using a Biotek synergy H1 microplate reader.
  • the cell survival rate (%) was calculated by the following equation using the average fluorescence signal value of 3 replicate wells:
  • Cell survival rate (%) (fluorescence signal value of test well -fluorescence signal value of negative control well) / (fluorescence signal value of cell control well -fluorescence signal value of negative control well) ⁇ 100%
  • CalcuSyn is a professional software for mixed drug analysis and can be used to accurately analyze the combined drug effect, thereby quickly calculating and analyzing the interaction of various drugs, including a synergistic effect, an additive effect, an antagonistic effect, etc.
  • compound B that was used in combination with mTOR inhibitors MLN0128 and AZD2014 respectively in a variety of tumor cell lines increased the inhibitory effect on tumor cell proliferation.
  • a subcutaneous xenograft tumor model of a immunodeficient mice for human tumor was established by a cell inoculation method: tumor cells at logarithmic phase were collected and resuspended in 1 ⁇ PBS after being counted, and the concentration of the cell suspension was adjusted to 2.5-5 ⁇ 10 7 /mL.
  • a 1 mL syringe (4-gauge needle) was used to subcutaneously inoculate tumor cells on the right back of the immunodeficient mouse, with the amount of 5-10 ⁇ 10 6 /0.2 mL/mouse. All the experimental operations of animals strictly abide by the usage and management standard of experimental animals of Suzhou Genepharma Co., Ltd and Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the calculations of related parameters refer to "Technical guidelines for non-clinical research of cytotoxic anti-tumor drugs" of China CFDA.
  • the body weight and the tumor size of the animals were determined twice every week during the experiments.
  • the animal status and the conditions such as whether death exists or the like were observed every day.
  • Routine monitoring includes tumor growth and the effects of treatment on normal animal behaviors, which specifically comprises the activity, food and water intakes, increase or decrease of body weight, eyes, hair and other abnormal conditions of experimental animals. All the death and clinical symptoms during the experiments were recorded in the original data.
  • the whole operations of administration and measurement of mouse weight and tumor volume were performed in a laminar flow cabinet. According to the requirements of the experimental protocol, after the last administration, plasma and tumor tissues were collected, weighed and recorded by a photograph. Plasma and tumor samples were frozen at -80°C for later use.
  • a and b represent the length and width of the tumor measurement respectively.
  • RTV V t /V 1 .
  • V 1 is the tumor volume when the animals are grouped for administration
  • V t is the tumor volume when is measured at a certain day after the administration.
  • the tumor remission rate (%) is the number of tumor-bearing mice with SD (stable disease) , PR (partial regression) and CR (complete regression) after treatment divided by the total number of the mice in the group ⁇ 100%.
  • synergistic factor ( (A/C) ⁇ (B/C) ) / (AB/C) ;
  • A RTV value of the A drug in the single-drug group;
  • B RTV value of the B drug in the single-drug group;
  • C RTV value of the vehicle control group,
  • AB RTV value of the AB combined group.
  • Synergistic factor > 1 indicates a synergistic effect;
  • synergistic factor 1 indicates an additive effect;
  • synergistic factor ⁇ 1 indicates an antagonistic effect.
  • NCl-H146 is a small cell lung cancer model in which BCL-xL is highly expressed.
  • the combined therapeutic effect of 20 mg/kg of compound A and mTOR inhibitors AZD2014, CC-223 and MLN0128 respectively was evaluated in this transplantation model.
  • PD progression of disease
  • @D28 refers to on the 28 th day.
  • mRECIST_best the best value of solid tumor efficacy evaluation at the stage of administration
  • mRECIST_last the solid tumor evaluation at the last day of administration.
  • compound A can increase the anti-tumor effect of AZD2014, CC-223 and MLN0128 inhibitors.
  • 2/5 of the tumors in the combined group of compound A and AZD2014 partially regress, which keep until the end of the experiment.
  • 1/5 of the tumors completely regress and 4/5 of the tumors partially regress, which keep until the end of the experiment.
  • 3/5 of the tumors partially regress, which keep until the end of the experiment.
  • the experimental results show that compound A can increase the anti-tumor efficacy of AZD2014, CC-223 and MLN0128 in small cell lung cancer in which BCL-xL is highly expressed, and has the potential to benefit clinical lung cancer patients.
  • 50 mg/kg of compound A can increase the anti-tumor effect of the single-drug AZD2014 in the BR-05-0020E TNBC PDX model, and the combined group of compound A and AZD2014 shows a better anti-tumor effect.
  • 50 mg/kg of compound A can increase the anti-tumor effect of the single-drug AZD2014 in the BR-05-0028 TNBC PDX model, and the combined group of compound A and AZD2014 shows a better anti-tumor effect.
  • compound A enhanced the anti-cancer effect of mTOR inhibitor CC-223 or Everolimus as a single agent.
  • Compound A (50 mg/kg) alone showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 86.07%.
  • CC-223 (10 mg/kg) alone also showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 46.14%.
  • Everolimus (2 mg/kg) alone also showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 38.96%.
  • Compound A combined with mTOR inhibitor (CC-223, 10 mg/kg or Everolimus, 2 mg/kg) showed better anti-cancer effect than the single drug with T/C (%) of 32.94%or 23.78%.
  • the experimental results showed that a more significant anti-cancer effect was achieved in NET (neuroendocrine tumor) cancer when Compound A and mTOR inhibitors were administered in combination than alone.
  • Compound A enhanced the anti-cancer effect of mTOR inhibitor CC-223 as a single agent.
  • Compound A (50 mg/kg) alone showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 97.45%.
  • mTOR inhibitor CC-223 (10 mg/kg) alone also showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 94.67%.
  • Compound A combined with mTOR inhibitor CC-223 showed better anti-cancer effect than the single drug with T/C (%) of 43.99%.
  • the experimental results show that a more significant anti-cancer effect was achieved in NET cancer when Compound A and mTOR inhibitors were administered in combination than alone.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A pharmaceutical combination containing an mTOR inhibitor and the use thereof. The pharmaceutical combination has a significant synergistic effect and a superior anti-cancer effect.

Description

A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING mTOR INHIBITOR AND USE THEREOF
The present application claims the benefit of PCT/CN2019/094414 filed on July 2, 2019, the contents of which are incorporated herein by reference in its entirety.
Technical Field
The present invention relates to a pharmaceutical combination containing an mTOR inhibitor and the use thereof.
Background Art
Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a serine/threonine protein kinase, which acts as a "master switch" in cell anabolic and catabolic processes and regulates cell growth and proliferation. Since the dysregulation of the mTOR signaling pathway occurs frequently in various types of human tumors, mTOR has become an important target for the design of anti-tumor drugs. Currently, there are more than 40 compounds targeting key components of the mTOR signaling pathway, and these compounds are selected for clinical trials in a series of patients with different tumors. However, only temsirolimus and everolimus are the mTOR inhibitors that have been approved by FDA for the clinical treatment of various types of tumors, and there is an urgent need for us to develop more novel compounds to treat different types of tumors. Additionally, a biomarker that predicts the dysregulation of the mTOR signaling pathway must also be identified and analyzed, and verified by using clinical samples. Meanwhile, the dysregulation of the mTOR pathway is generally accompanied by abnormalities of other signaling pathways, and thus a reasonable pharmaceutical combination is also required to optimize the therapeutic effectiveness. Because the mTOR signaling pathway is overactive in the lung cancer and breast cancer, inhibition of the mTOR signaling has become a method for treating the lung cancer and breast cancer and has attracted considerable attention in recent years. The mTOR inhibitors AZD2014, MLN0128 and CC-223 are under relevant clinical trials (NCT03106155, NCT03047213 and NCT01611467) , and exhibit a relatively superior anti-cancer activity during the clinical treatment of the lung cancer and breast cancer.
Bcl-2 family proteins are important regulators of apoptosis. This protein family includes anti-apoptotic proteins, such as Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1; and pro-apoptotic molecules, including Bid, Bim, Bad, Bak and Bax. Although normal cells have anti-apoptotic Bcl-2 and Bcl-xL proteins with low expression levels, these proteins have been found to be highly over-expressed in many different types of human tumors, which is thought to be possibly related to tumor generation, development and drug tolerance. At present, targeting Bcl-2 and/or Bcl-xL has been sought as a cancer treatment strategy.
Summary of the Invention
The technical problem to be solved by the present invention is the defect that there are fewer types of pharmaceutical combinations containing an mTOR inhibitor in the prior art. For this reason, the present invention provides a pharmaceutical combination containing an mTOR inhibitor and the use thereof, wherein the pharmaceutical combination has a significant synergistic effect and a better anti-cancer effect.
In a first aspect, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a substance X and a substance Y;
wherein the substance X is an mTOR inhibitor;
and the substance Y is a Bcl-2/Bcl-xL inhibitor.
In some embodiments, the pharmaceutical combination consists of the substance Y and the substance X.
In some embodiments, the substance X is an mTOR inhibitor used for treating at least one of the following diseases: a neuroendocrine tumor, breast cancer, leukemia, lymphoma, NHL, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, sarcoma, endometrial cancer, prostate cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, lymphangioleiomyomatosis (LAM) , multiple myeloma, renal angiomyolipoma, subependymal giant cell astrocytoma, endometrial cancer, cancer bone metastasis, head and neck cancer, desmoid, pancreatic cancer, cervical cancer, neurofibroma, ovarian cancer, nasopharyngeal cancer, urethral cancer, glioblastoma, gastrointestinal cancer, colon cancer, malignant peripheral nerve sheath tumor, tuberous sclerosis (TSC) , rheumatoid arthritis, leishmaniasis, wet age-related macular degeneration (AMD) , diabetic macular edema (DME) , transplant rejection, lymphangioleiomyomatosis, focal  cortical dysplasia, epilepsy, BK virus infection, infection caused by immunosuppression, pulmonary hypertension, hepatitis C virus, Peutz-Jeghers syndrome, cardiovascular disease, senescence and Sturge-Weber syndrome.
In some embodiments, the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
Everolimus (RAD001) , temsirolimus (CCI-779) , Sirolimus (Rapamycin, DB00877) , CC-223 (ATG-008) , AZD-2014 (Vistusertib) , MLN0128 (Sapanisertib) , AZD8055, OSI-027, BGT226, PF-04691502, LY3023414, PQR309, ABI009, NVP-BEZ235, DB12180, PF-05212384 (Gedatolisib) , XL765 (Voxtalisib) , SF-1126, PQR309, WJD008, PP121, PP242, PP30, Ku-0063794, WYE-354, WAY-600, WYE-687, WYE-125132, TAFA-93, Ridaforolimus, Miltefosine, Dactolisib (BEZ235) , MK8869 (Ridaforolimus, Deforolimus) , Torin 1, Torin 2, Omipalisib (GSK2126458) , PF-04691502, Apitolisib (RG7422) , GSK1059615, Palmoid529 (P529) , BGT226, GDC-0369, XL388, LY3023414, CC-11, ABT-578 (zotarolimus) , MHY1485, Bimiralisib (PQR309) and 3BDO.
In some embodiments, the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
Figure PCTCN2020099840-appb-000001
CAS: 1009298-59-2
3- [2, 4-bis [ (3S) -3-methylmorpholin-4-yl] pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-yl] -N-methylbenzamide
Figure PCTCN2020099840-appb-000002
CAS: 1224844-38-5
5- (4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-yl) -1, 3-benzoxazol-2-amine
and
Figure PCTCN2020099840-appb-000003
CAS: 1228013-30-6
3- [6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-3-yl] -5- (4-methoxycyclohexyl) -7, 8-dihydropyrazino [2, 3-b] pyrazin-6-one
and
Figure PCTCN2020099840-appb-000004
CAS: 159351-69-6
(1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R) -1, 18-dihydroxy-12- [ (2S) -1- [ (1S, 3R, 4R) -4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxycyclohexyl] propan-2-yl] -19, 30-dimethoxy-15, 17, 21, 23, 29, 35-hexamethyl-11, 36-dioxa-4-azatricyclo [30.3.1.04, 9] hexatriaconta-16, 24, 26, 28-tetraene-2, 3, 10, 14, 20-pentone.
The compound CC-223, also known as ATG-008, has been disclosed in patent US 8110578 B2, the description of which is incorporated herein by reference in its entirety.
In some embodiments, the substance Y is:
(1) a compound as shown in formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
(2) a compound as shown in formula II, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
(3) a compound as shown in formula III, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
(4) a compound as shown in formula IV, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000005
Figure PCTCN2020099840-appb-000006
wherein R 11 is -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, -C (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1”R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1” R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1'or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
R 12 is independently -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, -C (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1” R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1” R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1'or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
R 13 is independently -H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -NR 1'R 1”, -OC (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -C (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -C 1-3alkylene-CH (OH) CH 2OH, -S (=O)  2R 1'or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
R 14 is independently hydrogen, halogen, C 1-3alkyl, CF 3 or CN;
R 15 is independently hydrogen, halogen, C 1-3alkyl, substituted C 1-3alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
R 16 is independently -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1” R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1” R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
R 1', R 1” and R 1”' are independently -H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, -C 1-3alkyleneheterocycloalkyl, or heterocycloalkyl;
or R 1' and R 1” together with atoms to which they are attached form a 3-7-membered ring;
or R 1” and R 1”' together with atoms to which they are attached form a 3-7-membered ring;
Y 11 is independently - (CH 2)  n1-N (R 11a) -or
Figure PCTCN2020099840-appb-000007
R 11a is independently hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkyl;
n 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
r 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
s 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R 11b is independently hydrogen or alkyl;
Q 11 is -O-, -O (CH 2)  1-3-, -NR 11c-, -NR 11c (C 1-3alkylene) -, -OC (=O) (C 1-3alkylene) -, -C (=O) O-, -C (=O) O (C 1-3alkylene) -, -NHC (=O) (C 1-3alkylene) -, -C (=O) NH-or -C (=O) NH (C 1-3alkylene) -;
R 11c is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
the substituted or unsubstituted X 11 is alkylene, alkenylene, cycloalkylene, cycloalkenylene or heterocyclic alkylene;
Z 11 is -O-or -NR 11d-;
R 11d is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
the substituted or unsubstituted R 17 is hydrogen, alkyl, alkenyl, - (CH 2)  0-3cycloalkyl, - (CH 2)  0-3cycloalkenyl, - (CH 2)  0-3heterocycloalkyl, - (CH 2)  0-3aryl or - (CH 2)  0-3heteroaryl;
A 1 ring is
Figure PCTCN2020099840-appb-000008
R 18 is hydrogen, halogen, -NO 2, -CN, -CF 3SO 2 or -CF 3;
R 21 is -S (=O)  2R 2'; R 2' is alkyl (for example C 1-4alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
R 22 is alkyl (for example C 1-4alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
R 23 is alkyl (for example C 1-4alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
R 24 is halogen (for example fluorine or chlorine) ;
R 25 is halogen (for example fluorine or chlorine) ;
R 26 is -H, halogen (for example fluorine or chlorine) or alkyl (for example C 1-4alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
R 21b is -H or alkyl (for example C 1-4alkyl, and for another example methyl, n-propyl or isopropyl) ;
n 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; r 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; and s 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6 (for example “n 2 is 3, 4 or 5; r 2 is 2; s 2 is 2” , and for another example “n 2 is 2; r 2 is 2; s 2 is 2” ) .
In some embodiments, Y 11 is
Figure PCTCN2020099840-appb-000009
In some embodiments, n 1 is 1, 2 or 3. In a preferred embodiment, n is 2.
In some embodiments, R 11b is hydrogen or C 1-3alkyl.
In some embodiments, Q 11 is -O-, -O (CH 2)  1-3-, -C (=O) O (CH 2)  1-3-, -OC (=O) (CH 2)  1- 3-or -C (=O) O (C 3H 7)  1-3-. In some preferred embodiments, Q 11 is -O-, -OCH 2-, -C (=O) OCH 2-, -C (=O) O (CH 2)  2-, -C (=O) O (CH 2)  3-, -OC (=O) CH 2-or -C (=O) O (CH (CH 3) CH 2) -.
In some embodiments, Q 11 is -O-, -O (CH 2)  1-3-, -C (=O) O (CH 2)  1-3-, -OC (=O) (CH 2)  1- 3-or -C (=O) O (C 3H 7)  1-3-.
In some embodiments, R 26 is halogen or alkyl.
In some embodiments, R 21b is alkyl.
In some embodiments, in the above-mentioned general formulae (I) , (II) or (III) , R 11 and R 12 or R 12 and R 13 can form together a ring.
In some embodiments, R 1' and R 1" or R 1" and R 1”' can together with atoms to which they are attached form a 3-7-membered ring.
In some embodiments, X 11 is alkylene, and in a preferred embodiment, X 11 is C 1- 3alkylene.
In some embodiments, Z 11 is -O-, -NH-or -N (C 1-3alkyl) -. In a preferred embodiment, Z 11 is -O-, -NH-or -NCH 3-.
In some embodiments, R 11 is S (=O)  2R 1', S (=O)  2NR 1'R 1", NR 1'S (=O) R 1", H or alkyl. In some preferred embodiments, R 11 is S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , H or C 1-3alkyl. A preferred embodiment of R 11 is S (=O)  2CH 3.
In some embodiments, R 12 and R 13 are independently H, C 1-3alkyl or cycloalkyl. R 12 may also be halogen. In some preferred embodiments, R 12 and R 13 are independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl. R 12 may also be Cl or F.
In some embodiments, R 14 is H or halogen, preferably H, Cl or F. In other embodiments, R 15 is H, halogen or C 1-3alkyl, preferably H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, F or Cl. In other embodiments, R 16 is H, halogen, alkyl or cycloalkyl. In some preferred embodiments, R 16 is H, F, Cl, C 1-3alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
In some embodiments, R 17 is (CH 2)  0-3-cycloalkyl or (CH 2)  0-3-heterocycloalkyl. In a preferred embodiment, R 17 is (CH 2)  0-3-cycloalkyl, which is optionally substituted with -OH.In one embodiment, R 17 is
Figure PCTCN2020099840-appb-000010
In some embodiments, R 18 is -CF 3SO 2 or -CF 3. In various embodiments, R 11a, R 11b and R 11c are independently H or C 1-3alkyl.
In some embodiments, Y 11 is
Figure PCTCN2020099840-appb-000011
n 1 is 1, 2 or 3;
R 11b is hydrogen or C 1-3alkyl;
Q 11 is -O-, -O (CH 2)  1-3-, -C (=O) O (CH 2)  1-3-, -OC (=O) (CH 2)  1-3-or -C (=O) O (C 3H 7)  1-3-.
In some embodiments, the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
Figure PCTCN2020099840-appb-000012
Figure PCTCN2020099840-appb-000013
Figure PCTCN2020099840-appb-000014
Figure PCTCN2020099840-appb-000015
Figure PCTCN2020099840-appb-000016
Figure PCTCN2020099840-appb-000017
Figure PCTCN2020099840-appb-000018
Figure PCTCN2020099840-appb-000019
Figure PCTCN2020099840-appb-000020
Figure PCTCN2020099840-appb-000021
Figure PCTCN2020099840-appb-000022
Figure PCTCN2020099840-appb-000023
In some embodiments, the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
Figure PCTCN2020099840-appb-000024
Figure PCTCN2020099840-appb-000025
Figure PCTCN2020099840-appb-000026
In some embodiments, the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
Figure PCTCN2020099840-appb-000027
(R) -3- (1- (3- (4- (N- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- (trifluoromethylsulfonyl) phenylamino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carbonyloxy) propylphosphonic acid (i.e. compound 15 in the table above) ;
Figure PCTCN2020099840-appb-000028
(R) -1- (3- (4- (N- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -sulfamoyl) -2- (trifluoromethylsulfonyl) phenylamino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carboxylic acid (i.e. compound 11 in the table above) .
In some embodiments, the substance Y is a compound as shown in formula V, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000029
wherein A 3 is selected from:
Figure PCTCN2020099840-appb-000030
E 3 is a carbon atom and
Figure PCTCN2020099840-appb-000031
is a double bond; or
E 3 is -C (H) -and
Figure PCTCN2020099840-appb-000032
is a single bond; or
E 3 is a nitrogen atom and
Figure PCTCN2020099840-appb-000033
is a single bond;
X 31, X 32 and X 33 are each independently selected from -CR 38 = and -N=; R 38 is selected from hydrogen and halogen;
R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 3-, 4-or 5-membered optionally substituted cycloalkyl; or
R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 4-or 5-membered optionally substituted heterocyclic ring;
R 32 is selected from -NO 2, -SO 2CH 3 and -SO 2CF 3;
R 32a is selected from hydrogen and halogen;
R 33 is selected from hydrogen, -CN, -C≡CH and -N (R 34a) (R 34b) ;
R 34a is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, optionally substituted C 3- 6cycloalkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
R 34b is selected from hydrogen and C 1-4alkyl;
R 35 is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
R 36a, R 36c, R 36e, R 36f and R 36g are each independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1-6alkyl, optionally substituted C 3-6cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
R 36b and R 36d are each independently selected from hydrogen, C 1-4alkyl and halogen;
R 37 is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl.
In some embodiments, in the compound as shown in formula V:
A 3 is selected from A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8 and A-9;
R 34a is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl; and
R 36a, R 36c, R 36e, R 36f and R 36g are each independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-I:
Figure PCTCN2020099840-appb-000034
wherein:
E 3 is a carbon atom and
Figure PCTCN2020099840-appb-000035
is a double bond; or
E 3 is -C (H) -and
Figure PCTCN2020099840-appb-000036
is a single bond; or
E 3 is a nitrogen atom and
Figure PCTCN2020099840-appb-000037
is a single bond;
R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 3-, 4-or 5-membered optionally substituted cycloalkyl; or
R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 4-or 5-membered optionally substituted heterocyclic ring;
R 32 is selected from -NO 2, -SO 2CH 3 and -SO 2CF 3;
R 33 is selected from hydrogen, -CN, -C≡CH and -N (R 34a) (R 34b) ;
R 34a is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl; and
R 34b is selected from hydrogen and C 1-4alkyl.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-II:
Figure PCTCN2020099840-appb-000038
wherein Y 3 is selected from -CH 2-and -O-, and R 32 and R 34a are as defined in formula V.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-III:
Figure PCTCN2020099840-appb-000039
wherein Y 3 is selected from -CH 2-and -O-, and R 32 and R 34a are as defined in formula V.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-IV:
Figure PCTCN2020099840-appb-000040
wherein Y 3 is selected from -CH 2-and -O-, and R 32 and R 34a are as defined in formula V.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-V:
Figure PCTCN2020099840-appb-000041
wherein Y 3 is selected from -CH 2-and -O-, and A 3, X 31, X 32 and X 33 are as defined in formula V.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-VI:
Figure PCTCN2020099840-appb-000042
wherein Y 3 is selected from -CH 2-and -O-, and A 3 is as defined in formula V.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-1.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-2.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-3.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-4.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-5.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-6.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-7.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-8.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-9.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VI, wherein A 3 is A-10.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound as shown in formula V-VII:
Figure PCTCN2020099840-appb-000043
wherein Y 3 is selected from -CH 2-and -O-, and X 31, X 32, X 33, R 32 and R 34a are as defined as formula V.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VII, wherein each of X 31, X 32 and X 33 is -CH=.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VII, wherein X 31 is -CF=, and each of X 32 and X 33 is -CH=.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VII, wherein each of X 31 and X 33 is -CH=, and X 32 is -CF=.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VII, wherein each of X 31 and X 32 is -CH=, and X 33 is -CF=.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VII, wherein X 31 is -N=, and each of X 32 and X 33 is -CH=.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VII, wherein each of X 31 and X 33 is -CH=, and X 32 is -N=.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formulae V, V-V or V-VII, wherein each of X 31 and X 32 is -CH=, and X 33 is -N=.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V-II to V-VII, wherein Y 3 is -O-.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V-II to V-VII, wherein Y 3 is -CH 2-.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V, V-I to V-VII, wherein R 32 is -NO 2.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V-I to V-IV, wherein R 34a is selected from:
Figure PCTCN2020099840-appb-000044
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of one of the formulae V, V-V to V-VII, wherein R 34a, R 35, R 36a and R 37 are each independently selected from:
Figure PCTCN2020099840-appb-000045
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formula V-VIII: 
Figure PCTCN2020099840-appb-000046
wherein R 32a is hydrogen or fluorine, and R 34a is defined as formula V.
In some embodiments, the compound as shown in formula V is the compound of formula V-VIII, wherein R 34a is selected from:
Figure PCTCN2020099840-appb-000047
In some embodiments, the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000048
In some embodiments, the substance Y is the following compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000049
(S) -N- ( (4- ( ( (1, 4-dioxane-2-yl) methyl) amino) -3-nitrophenyl) sulfonyl) -2- ( (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) oxy) -4- (4- ( (6- (4-chlorophenyl) spiro [3.5] non-6-en-7-yl) methyl) piperazin-1-yl) benzamide.
The above-mentioned compounds of general formulae (I) , (II) , (III) or (IV) have been disclosed in WO 2014/113413 A1, the description of which is incorporated herein by reference in its entirety. The above-mentioned general formula (V) is disclosed in WO 2018/027097 A1, the description of which is incorporated herein by reference in its entirety.
In some embodiments, the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate  thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(7) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(8) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000050
In the pharmaceutical combinations, the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person  skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
In some embodiments, the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance X can be administered orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated  dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg,  650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg.
Where the substance X is CC-223, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
Where the substance X is AZD2014, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
Where the substance X is MLN0128, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
Where the substance X is Everolimus, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is CC-223, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is AZD2014, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is MLN0128, the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is Everolimus, the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg, and further may be 20 mg/kg or 50 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
In some embodiments, the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a  pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(7) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(8) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
Figure PCTCN2020099840-appb-000051
Figure PCTCN2020099840-appb-000052
In some embodiments, the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a  solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a  solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(7) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
(8) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
Figure PCTCN2020099840-appb-000053
Figure PCTCN2020099840-appb-000054
In the pharmaceutical combination, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles. The dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times. For example, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
In the pharmaceutical combination, the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
When the substance X and the substance Y are administrated simultaneously, the substance X and the substance Y can together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y) , or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "apharmaceutical  composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
When the substance X and the substance Y are administrated separately (i.e. the above-mentioned "......is administrated before......" or "......is administrated after......" ) , the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
In some embodiments, the pharmaceutical combination may be one for treating cancer or other diseases.
In some embodiments, the cancers include but are not limited to an adrenal carcinoma, lymphoepithelioma, adenoid cell carcinoma, lymphoma, acoustic neuroma, acute lymphocytic leukemia, acral melanoma, acute myeloid leukemia, acral hydradenoma, chronic lymphocytic leukemia, acute eosinophilic leukemia, liver cancer, acute erythrocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, MALT lymphoma, acute monocytic leukemia, malignant fibrous histiocytoma, acute promyelocytic leukemia, malignant peripheral neurinoma, adenocarcinoma, malignant hippocampal tumor, adenoid cystic carcinoma, mantle cell lymphoma, adenoma, marginal B-cell lymphoma, adenomatous odontogenic tumor, mast cell leukemia, adenosquamous carcinoma, mediastinal germ cell tumor, fatty tissue tumor, breast medullary carcinoma, adrenocortical carcinoma, medullary thyroid carcinoma, adult T-cell leukemia/lymphoma, medulloblastoma, aggressive NK cell leukemia, melanoma, AIDS-related lymphoma, meningioma, alveolar rhabdomyosarcoma, Merkel cell carcinoma, alveolar soft tissue sarcoma, mesothelioma, ameloblastoma, metastatic urothelial carcinoma, anaplastic large cell lymphoma, mixed mullerian tumor, undifferentiated thyroid carcinoma, myxoid tumor, angioimmunoblastic T-cell lymphoma, multiple myeloma, angiomyolipoma, muscle tissue tumor, angiosarcoma, mycosis fungoides, astrocytoma, myxoid liposarcoma, atypical malformed rhabdoid tumor, myxoma, B-cell chronic lymphocytic leukemia, myxosarcoma, B-cell prolymphocytic leukemia, nasopharyngeal cancer, B-cell lymphoma, schwannoma, basal cell carcinoma, neuroblastoma, biliary tract cancer, neurofibroma, bladder cancer,  neuroma, blastoma, nodular melanoma, bone cancer, eye cancer, brenner tumor, oligodendroma, brown tumor, oligodendroglioma, burkitt’s lymphoma, eosinophilic breast cancer, intrathecal meningioma, brain cancer, optic nerve tumor cancer, oral cancer in situ, osteosarcoma, carcinosarcoma, ovarian cancer, cartilage tumor, pulmonary sulcus tumor, cementoma, papillary thyroid cancer, myeloma, paraganglioma, chondroma, pinealoblastoma, chordoma, pineal cell tumor, choriocarcinoma, pituitary tumor, choroid plexus papilloma, pituitary adenoma, renal clear cell sarcoma, pituitary tumor, craniopharyngioma, plasmacytoma, cutaneous T-cell lymphoma, multiple embryonal cell tumor, cervical cancer, precursor T lymphoblastic lymphoma, colorectal cancer, primary central nervous system lymphoma, Degos disease, primary effusion lymphoma, proliferative small round cell tumor, primary preformed peritoneal carcinoma, diffuse large B-cell lymphoma, prostate cancer, neuroepithelial neoplasia, pancreatic cancer, asexual cell tumor, pharyngeal carcinoma, embryo cancer, peritoneal pseudomyxoma, endocrine gland tumor, renal cell carcinoma, endodermal sinus tumor, renal medullary carcinoma, bowel disease-associated T-cell lymphoma, retinoblastoma, esophageal cancer, rhabdomyosarcoma, fetus in fetu, fetus, rhabdomyosarcoma, fibroma, Richter’s sydrome transformation, fibrosarcoma, rectal cancer, follicular lymphoma, sarcoma, follicular thyroid cancer, schwannomatosis, paraganglioma, seminoma, gastrointestinal cancer, Sertoli cell tumor, germ cell tumor, sexual cord-gonadal stromal tumor, choriocarcinoma of pregnancy, signet ring cell carcinoma, giant cell fibroblastoma, skin cancer, giant cell tumor of bone, small blue round cell tumor, glioma, small cell carcinoma, glioblastoma multiforme, soft tissue sarcoma, glioma, somatostatin tumor, glioma brain, soot wart, glucagonoma, spinal tumor, gonadoblastoma, splenic marginal lymphoma, granular cell tumor, squamous cell carcinoma, estrogen tumor, synovial sarcoma, gallbladder cancer, Sezary disease, gastric cancer, small intestine cancer, hairy cell leukemia, squamous cell carcinoma, hemangioblastoma, gastric cancer, head and neck cancer, T-cell lymphoma, hemangiopericytoma, testicular cancer, hematological malignancies, sarcoma, hepatoblastoma, thyroid cancer, hepatosplenic T-cell lymphoma, transitional cell carcinoma, Hodgkin’s lymphoma, laryngeal cancer, non-Hodgkin’s lymphoma, urachal carcinoma, invasive lobular carcinoma, urogenital system cancer, intestinal cancer, urothelial carcinoma, kidney cancer, uveal melanoma, laryngeal cancer,  uterine cancer, lentigo maligna, verrucous carcinoma, fatal midline cancer, visual pathway glioma, leukemia, vulvar cancer, testicular stromal cell tumor, vaginal cancer, liposarcoma, Waldenstrom’s macroglobulinemia, lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , adenolymphoma, lymphangioma, nephroblastoma or lymphatic sarcoma.
In some embodiments, the cancers are for example a lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , breast cancer, brain glioma, gastric cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, liver cancer, colon cancer or acute lymphocytic leukemia or neuroendocrine tumor.
In some embodiments, the cancers are for example a lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , breast cancer (e.g. triple negative breast cancer) , gastric cancer, prostate cancer, colon cancer or neuroendocrine tumor.
In some embodiments, the cancers are for example a lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , breast cancer (e.g. triple negative breast cancer) or neuroendocrine tumor.
In some embodiments, the cancers are for example a solid tumor.
In some embodiments, the cancers are for example an acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, breast cancer (e.g. triple negative breast cancer) , lung cancer (e.g. small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , colorectal cancer or neuroendocrine tumor.
In some embodiments, the cancers are for example a neuroendocrine tumor, breast cancer, leukemia, lymphoma, NHL, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, sarcoma, endometrial cancer, prostate cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, lymphangioleiomyomatosis (LAM) , multiple myeloma, renal angiomyolipoma, subependymal giant cell astrocytoma, endometrial cancer, cancer bone metastasis, head and neck cancer, desmoid, pancreatic cancer, cervical cancer, neurofibroma, ovarian cancer, nasopharyngeal cancer, urethral cancer, glioblastoma, gastrointestinal cancer, colon cancer or malignant peripheral nerve sheath tumor.
In some embodiments, the cancers are a neuroendocrine tumor, breast cancer, leukemia, lymphoma, NHL, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, sarcoma, endometrial cancer, prostate cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer,  lymphangioleiomyomatosis, multiple myeloma, renal angiomyolipoma, subependymal giant cell astrocytoma, endometrial cancer, cancer bone metastasis, head and neck cancer, desmoid, pancreatic cancer, cervical cancer, neurofibroma, ovarian cancer, nasopharyngeal cancer, urethral cancer, glioblastoma, gastrointestinal cancer, colon cancer, malignant peripheral nerve sheath tumor, tuberous sclerosis, rheumatoid arthritis, leishmaniasis, wet age-related macular degeneration, diabetic macular edema, transplant rejection, lymphangioleiomyomatosis, focal cortical dysplasia, epilepsy, BK virus infection, infection caused by immunosuppression, pulmonary hypertension, hepatitis C virus, Peutz-Jeghers syndrome, cardiovascular disease, senescence and Sturge-Weber syndrome, small cell lung cancer, brain glioma, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma or colorectal cancer.
The other diseases are disclosed in U.S. Patent Publication No. 2007/0027135, U.S. Patent No. 7,432,304, U.S. Patent Publication No. 2010/0278921 and WO 2012/017251, which are incorporated herein in their entirety respectively.
In some embodiments, the other diseases are for example tuberous sclerosis (TSC) , rheumatoid arthritis, leishmaniasis, wet age-related macular degeneration (AMD) , diabetic macular edema (DME) , transplant rejection, lymphangioleiomyomatosis, focal cortical dysplasia, epilepsy, BK virus infection, infection caused by immunosuppression, pulmonary hypertension, hepatitis C virus, Peutz-Jeghers syndrome, cardiovascular disease, senescence or Sturge-Weber syndrome.
In a second aspect, the present invention further provides the use of the above-mentioned pharmaceutical combination in the preparation of a drug, wherein the drug is used for the treatment of cancers or other diseases.
The definitions of the cancers are as described above.
The definitions of the other diseases are as described above.
In the use, the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
In some embodiments, the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance X can be administered orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection.
In some embodiments, the administration routes of the substance X and the substance Y are the same.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index.  The dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg,  850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg.
Where the substance X is CC-223, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
Where the substance X is AZD2014, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
Where the substance X is MLN0128, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
Where the substance X is Everolimus, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times  a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is CC-223, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is AZD2014, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is MLN0128, the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is Everolimus, the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals  by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg,  425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg, and further may be 20 mg/kg or 50 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a  solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug;
(2) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug;
(3) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug;
(4) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug;
(5) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug;
(6) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug;
(7) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a  solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(8) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000055
Figure PCTCN2020099840-appb-000056
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(2) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active  metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(3) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(4) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(5) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound  15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(6) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(7) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(8) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active  metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
Figure PCTCN2020099840-appb-000057
Figure PCTCN2020099840-appb-000058
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(2) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a  solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(3) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(4) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(5) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(6) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(7) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of  the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
(8) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
Figure PCTCN2020099840-appb-000059
Figure PCTCN2020099840-appb-000060
In the use, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles. The dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times. For example, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
In the use, the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
When the substance X and the substance Y are administrated simultaneously, the substance X and the substance Y can together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y) , or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "apharmaceutical  composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
When the substance X and the substance Y are administrated separately (i.e. the above-mentioned "... is administrated before... " or "... is administrated after... " ) , the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
In a third aspect, the present invention further provides the use of the above-mentioned substance X in the preparation of a drug, wherein the substance X is administrated in combination with the substance Y, and the drug is administrated for the treatment of cancers or other diseases.
The definitions of the cancers are as described above.
The definitions of the other diseases are as described above.
In the use, the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
In some embodiments, the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance X can be administered orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection.
In some embodiments, the administration routes of the substance X and the substance Y are the same.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg.
Where the substance X is CC-223, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
Where the substance X is AZD2014, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
Where the substance X is MLN0128, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
Where the substance X is Everolimus, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, 2-4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is CC-223, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is AZD2014, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is MLN0128, the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is Everolimus, the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day,  800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg, and further may be 20 mg/kg or 50 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(2) use of the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(3) use of the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above- mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(4) use of the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(5) use of the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(6) use of the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(7) use of the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(8) use of the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000061
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof  in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(2) use of the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(3) use of the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(4) use of the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(5) use of the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(6) use of the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(7) use of the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(8) use of the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
Figure PCTCN2020099840-appb-000062
Figure PCTCN2020099840-appb-000063
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of  the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(2) use of the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(3) use of the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(4) use of the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active  metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(5) use of the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(6) use of the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(7) use of the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite  thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
(8) use of the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
Figure PCTCN2020099840-appb-000064
Figure PCTCN2020099840-appb-000065
In the use, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles. The dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times. For example, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
In the use, the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
When the substance X and the substance Y are administrated simultaneously, the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
When the substance X and the substance Y are administrated separately (i.e. the above-mentioned "......is administrated before......" or "......is administrated after......" ) , the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
In a fourth aspect, the present invention further provides the use of the above-mentioned substance Y in the preparation of a drug, wherein the substance Y is administrated in combination with the substance X, and the drug is administrated for the treatment of cancers or other diseases.
The definitions of the cancers are as described above.
The definitions of the other diseases are as described above.
In the use, the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
In some embodiments, the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance X can be administered orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection.
In some embodiments, the administration routes of the substance X and the substance Y are the same.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg.
Where the substance X is CC-223, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
Where the substance X is AZD2014, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
Where the substance X is MLN0128, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
Where the substance X is Everolimus, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is CC-223, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is AZD2014, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is MLN0128, the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is Everolimus, the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000  mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg, and further may be 20 mg/kg or 50 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(2) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(3) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an  active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(4) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(5) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(6) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(7) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(8) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a  solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000066
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(2) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(3) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(4) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(5) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(6) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an  active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(7) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(8) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
Figure PCTCN2020099840-appb-000067
Figure PCTCN2020099840-appb-000068
In some embodiments, the use is any one of the following uses:
(1) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a  solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(2) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(3) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(4) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an  active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(5) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(6) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(7) use of the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite  thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2mg/kg) , once a day;
(8) use of the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof in the preparation of a drug, which are administrated in combination with the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2mg/kg) , once a day;
Figure PCTCN2020099840-appb-000069
Figure PCTCN2020099840-appb-000070
In the use, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles. The dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times. For example, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
In the use, the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
When the substance X and the substance Y are administrated simultaneously, the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
When the substance X and the substance Y are administrated separately (i.e. the above-mentioned "......is administrated before......" or "......is administrated after......" ) , the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
In a fifth aspect, the present invention further provides a method for treating cancers or other diseases, comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned pharmaceutical combination to an individual in need thereof.
In the treatment method, the definitions of the cancers are as described above.
In the treatment method, the definitions of the other diseases are as described above.
In the treatment method, the individual in need thereof is for example a mammal, and for another example a mouse or a human.
In the therapeutic methods, the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
In some embodiments, the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance X can be administered orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from  10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg.
Where the substance X is CC-223, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
Where the substance X is AZD2014, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg,  15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
Where the substance X is MLN0128, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
Where the substance X is Everolimus, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once  a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 2 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is CC-223, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is AZD2014, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is MLN0128, the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is Everolimus, the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg, and further may be 20 mg/kg or 50 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a  day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
In some embodiments, the treatment method is any one of the following methods:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(7) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(8) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; and the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
Figure PCTCN2020099840-appb-000071
In some embodiments, the treatment method is any one of the following methods:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(7) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
(8) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
Figure PCTCN2020099840-appb-000072
Figure PCTCN2020099840-appb-000073
In the treatment method, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles. The dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times. For example, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
In the treatment method, the therapeutically effective amount of the substance Y can be administered to the individual in need thereof before, after or during the administration of the therapeutically effective amount of the substance X to the individual in need thereof.
When the substance X and the substance Y are administered simultaneously, the substance X and the substance Y can together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y) , or respectively form a separate pharmaceutical  composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
When the substance X and the substance Y are administered separately (i.e. the above-mentioned "......is administered before......" or "......is administered after......" ) , the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
In a sixth aspect, the present invention further provides a pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the above-mentioned pharmaceutical combination.
In some embodiments, the pharmaceutical combination can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the pharmaceutical combination can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the administration frequency of the pharmaceutical combination may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg,  45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg.
Where the substance X is CC-223, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
Where the substance X is AZD2014, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
Where the substance X is MLN0128, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
Where the substance X is Everolimus, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, 2-4 mg/kg or 10-20 mg/kg; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg.
In some embodiments, where the substance X is CC-223, it may be administered orally at 10-20 mg/kg; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg.
In some embodiments, where the substance X is AZD2014, it may be administered orally at 10-20 mg/kg; and also may be administered orally at 15 mg/kg.
In some embodiments, where the substance X is MLN0128, it may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg.
In some embodiments, where the substance X is Everolimus, it may be administered orally at 2-4 mg/kg; and also may be administered orally at 2 mg/kg.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need  thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg, and further may be 20 mg/kg or 50 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg.
In some embodiments, the pharmaceutical combination is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the pharmaceutical combination is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(7) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(8) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000074
Figure PCTCN2020099840-appb-000075
In some embodiments, the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate  thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite  thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(7) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
(8) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt  thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
Figure PCTCN2020099840-appb-000076
Figure PCTCN2020099840-appb-000077
The dosage form of the pharmaceutical composition can be selected according to the intended administration route, such as a tablet, pill, powder, lozenge, capsule, liquid (e.g. solution or elixir) , gel, syrup, emulsion, suppository, depot preparation, retention enema, ointment or suspension (e.g. oily injection suspension or aqueous injection suspension) , for example:
(1) where the pharmaceutical composition is administered orally, buccally or sublingually, the pharmaceutical composition is generally in the forms of a tablet, capsule, powder, solution or elixir;
(2) where the pharmaceutical composition is administered by intravenous injection, skin injection, subcutaneous injection or intramuscular injection, the pharmaceutical composition is generally in the form of a pyrogen-free parenterally acceptable aqueous solution. Within the technical scope of the art, the parenterally acceptable aqueous solution can be prepared with due regard to pH, isotonicity, stability, etc.;
(3) where the pharmaceutical composition is administered parenterally (e.g. by bolus injection or continuous infusion) , the pharmaceutical combination may be an injection  preparation, and also may be in the forms of a suspension, solution or emulsion in an oily or aqueous solvent, and further may be an aqueous injection solution, an oily injection suspension or an aqueous injection suspension, and even may be "in the form of a powder for use in formulation with a suitable solvent (e.g. sterile pyrogen-free water) prior to use" . The injection preparation can be provided in a unit dosage form, such as in an ampoule or in a multi-dose container, which has preservatives added therein;
(4) where the pharmaceutical composition is administered rectally, the pharmaceutical composition may be a suppository or a retention enema;
(5) where the pharmaceutical composition is administered by implantation (e.g. by subcutaneous or intramuscular implantation) or by intramuscular injection, the pharmaceutical composition may be a depot preparation.
The pharmaceutical composition can be prepared conventionally according to the intended dosage form, such as mixing, dissolving, granulating, tableting, emulsifying, encapsulating, capturing or lyophilizing, for example:
where the pharmaceutical composition is a tablet, each component thereof is optionally ground after mixing, and is granulated and compressed after adding a suitable auxiliary agent as required, thereby obtaining a tablet or a tablet core.
In some embodiments, the pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant.
The mass ratio of the active ingredient in the pharmaceutical composition can be adjusted according to the intended dosage form, the administration dose and the like, which may be from 0.01 wt%to 95 wt%, and further may be from 0.1 wt%to 90 wt%, for example:
(1) where the pharmaceutical composition is a tablet, capsule or powder, the mass ratio of the active ingredient may be from 0.01 wt%to 95 wt%;
(2) where the pharmaceutical composition is in the dosage form of liquid (e.g. solution or elixir) , the mass ratio of the active ingredient may be from 0.1 wt%to 90 wt%.
The pharmaceutical adjuvant can be selected according to the intended dosage form, intended administration route and standard pharmaceutical practice, for example:
(1) where the pharmaceutical composition is a tablet, the pharmaceutical adjuvant may comprise a solid excipient; wherein the solid excipient is for example a filler,  cellulose preparation, disintegrating agent, binder or lubricant, and for another example starch, lactose, gelatin or a auxiliary agent;
(2) where the pharmaceutical composition is in the dosage form of liquid (e.g. solution or elixir) , the pharmaceutical adjuvant may comprise a liquid carrier, such as water, alcohols or oils of animal or plant origin; the pharmaceutical adjuvant may further comprise physiological saline solution, glucose, other sugar solutions or glycerin; the pharmaceutical adjuvant may also comprise a suspending agent;
(3) where the pharmaceutical composition is administered parenterally (such as by intravenous injection, skin injection, subcutaneous injection or intramuscular injection) , the pharmaceutical adjuvant may comprise an isotonic solvent, and may also comprise salts or monosaccharides (to make the solution isotonic with blood) , such as mannitol or glucose (to make the solution isotonic with blood) ;
(4) where the pharmaceutical composition is an injection preparation, the pharmaceutical adjuvant may comprise a preservative, and may also comprise an auxiliary (e.g. one or more of a suspending agent, stabilizer and dispersant) ;
(5) where the pharmaceutical composition is an oily injection suspension, the pharmaceutical adjuvant may comprise a lipophilic solvent (e.g. fatty oil or synthetic fatty acid ester) ;
(6) where the pharmaceutical composition is an aqueous injection suspension, the pharmaceutical adjuvant may comprise a substance that increases the viscosity of the suspension;
(7) where the pharmaceutical composition is a suspension, the pharmaceutical adjuvant may comprise a suitable stabilizer or a reagent that increases the solubility of a compound and allows the preparation of a highly concentrated solution;
(8) where the pharmaceutical composition is a suppository, the pharmaceutical adjuvant may comprise a conventional base material for suppository;
(9) where the pharmaceutical composition is a depot preparation, the pharmaceutical adjuvant may comprise a suitable polymeric material or a hydrophobic material (e.g. as an emulsion in an acceptable oil) or an ion exchange resin;
(10) where the pharmaceutical composition is a capsule, the pharmaceutical adjuvant may comprise an excipient;
(11) where the pharmaceutical composition is an elixir or a suspension, the pharmaceutical adjuvant may comprise a flavoring agent or a coloring agent.
In a seventh aspect, the present invention further provides a pharmaceutical composition comprising:
a first pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the above-mentioned substance X; and
a second pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the above-mentioned substance Y.
In some embodiments, the pharmaceutical composition consists of the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition.
In some embodiments, the first pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant.
In some embodiments, the second pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant.
In the pharmaceutical compositions, the administration schemes (including the administration route, administration dose, administration interval, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, which can be adjusted by a person skilled in the art according to needs (for example, providing a plasma level of the pharmaceutical combination sufficient to maintain the desired therapeutic effect) , thereby providing the optimal therapeutic effect.
In some embodiments, the substance X can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance X can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance X can be administered orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered via any suitable route, such as orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally (including intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracoronaryly, intradermally, intramammaryly, intraperitoneally, intra-articularly, intrathecally, retrobulbarly, by intrapulmonary injection and/or surgical implantation at specific sites) . The parenteral administration can be accomplished by using needles and syringes or using high-pressure techniques.
In some embodiments, the substance Y can be administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) or orally.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance X, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance X may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day,  1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance X may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg or from 1 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg.
Where the substance X is CC-223, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg,  15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 10 mg/kg or 15 mg/kg.
Where the substance X is AZD2014, the fixed dose of the substance X may be 0.01-50 mg/kg or 10-20 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg or 50 mg/kg, and further may be 15 mg/kg.
Where the substance X is MLN0128, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 0.2-0.4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 0.3 mg/kg.
Where the substance X is Everolimus, the fixed dose of the substance X may be 0.01-5 mg/kg or 2-4 mg/kg, and also may be 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg or 5 mg/kg, and further may be 2 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance X may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance X may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance X is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary  injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance X may be administered orally at 0.2-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, 2-4 mg/kg or 10-20 mg/kg, once a day; and further may be administered orally at 0.3 mg/kg, 2 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is CC-223, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 10 mg/kg or 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is AZD2014, the substance X may be administered orally at 10-20 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 15 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is MLN0128, the substance X may be administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 0.3 mg/kg, once a day.
In some embodiments, where the substance X is Everolimus, the substance X may be administered orally at 2-4 mg/kg, once a day; and also may be administered orally at 2 mg/kg, once a day.
In some embodiments, the toxicity and therapeutic efficacy of the substance Y, for example, the maximum tolerated dose (MTD) which is defined as the highest dose not causing toxicity in animals, can be determined in cell cultures or experimental animals by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between the maximum tolerated dose and the therapeutic effect (e.g. inhibition of tumor growth) is the therapeutic index. The dose of the substance Y may vary within this range, depending on its administration route and the like.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day or from 0.5 mg/day to 100 mg/day, and also may be 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day,  100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day.
In some embodiments, the administration dose of the substance Y may be from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week or from 20mg/week to 100 mg/week, and also may be 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y can be administered according to the body weight of the individual in need thereof, and may be from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg or from 20 mg/kg to 50 mg/kg, and also may be 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg, and further may be 20 mg/kg or 50 mg/kg.
In some embodiments, the fixed dose (i.e. dose at each administration) of the substance Y may be 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg.
In some embodiments, the administration frequency of the substance Y may be once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week (i.e. once a day) , twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day or ten times a day, and also may be: once a day for 2 days followed by 5-day administration-free period, for 2 weeks; once a day for 3 days followed by 4-day administration-free period, for 3 weeks; once a week for 2 weeks; once a week for 4 weeks.
In some embodiments, the substance Y is administered by injection (such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or intracoronary injection) according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y is administered orally according to the above-mentioned dose (administration dose or fixed dose) and administration frequency.
In some embodiments, the substance Y can be administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week.
In some embodiments, the substance X and the substance Y are any one of the following combinations:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(7) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
(8) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
Figure PCTCN2020099840-appb-000078
In some embodiments, the substance X and the substance Y are any one of the following combinations:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(7) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
(8) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
Figure PCTCN2020099840-appb-000079
Figure PCTCN2020099840-appb-000080
In some embodiments, the substance X and the substance Y are any one of the following combinations:
(1) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a  solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(2) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(3) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(4) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a  solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 15 mg/kg) , once a day;
(5) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg (e.g. 0.3 mg/kg) , once a day;
(6) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg (e.g. 10 mg/kg or 15 mg/kg) , once a day;
(7) the above-mentioned compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
(8) the above-mentioned compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg (e.g. 2 mg/kg) , once a day;
Figure PCTCN2020099840-appb-000081
Figure PCTCN2020099840-appb-000082
In the pharmaceutical composition, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles. The dosage cycle of the substance X and that of the substance Y may start at the same time or different times. For example, the substance X and the substance Y can be administered continuously according to their respective dosage cycles at the same day; or the substance X can be administered on the second, third or more days after the administration of the substance Y, and then the two are administered continuously according to their respective dosage cycles.
In the pharmaceutical composition, the substance Y can be administrated before, after or during the administration of the substance X.
When the substance X and the substance Y are administrated simultaneously, the substance X and the substance Y can together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (i.e. a pharmaceutical composition comprising the substance X and the substance Y) , or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "apharmaceutical  composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
When the substance X and the substance Y are administrated separately (i.e. the above-mentioned "......is administrated before......" or "......is administrated after......" ) , the substance X and the substance Y can respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant (for example, "a pharmaceutical composition comprising the substance X" and "a pharmaceutical composition comprising the substance Y" ) .
In some embodiments, the dosage form of the first pharmaceutical composition is according to the dosage form of th pharmaceutical composition in the sixth aspect.
In some embodiments, the dosage form of the second pharmaceutical composition is according to the dosage form of th pharmaceutical composition in the sixth aspect.
The first pharmaceutical composition can be prepared conventionally according to the intended dosage form, such as mixing, dissolving, granulating, tableting, emulsifying, encapsulating, capturing or lyophilizing, for example:
where the first pharmaceutical composition is a tablet, each component thereof is optionally ground after mixing, and is granulated and compressed after adding a suitable auxiliary agent as required, thereby obtaining a tablet or a tablet core.
The second pharmaceutical composition can be prepared conventionally according to the intended dosage form, such as mixing, dissolving, granulating, tableting, emulsifying, encapsulating, capturing or lyophilizing, for example:
where the second pharmaceutical composition is a tablet, each component thereof is optionally ground after mixing, and is granulated and compressed after adding a suitable auxiliary agent as required, thereby obtaining a tablet or a tablet core.
In the first pharmaceutical composition, just like in the pharmaceutical composition in the sixth aspect, the mass ratio of the active ingredient can be adjusted according to the intended dosage form, the administration dose and the like.
In the second pharmaceutical composition, just like in the pharmaceutical composition in the sixth aspect, the mass ratio of the active ingredient can be adjusted according to the intended dosage form, the administration dose and the like.
In the first pharmaceutical composition, just like in the pharmaceutical composition in the sixth aspect, the pharmaceutical adjuvant can be selected according to the intended dosage form, intended administration route and standard pharmaceutical practice.
In the second pharmaceutical composition, just like in the pharmaceutical composition in the sixth aspect, the pharmaceutical adjuvant can be selected according to the intended dosage form, intended administration route and standard pharmaceutical practice.
In a eighth aspect, the present invention further provides a combined kit comprising:
a first container comprising the above-mentioned first pharmaceutical composition; and
a second container comprising the above-mentioned second pharmaceutical composition.
In some embodiments, the combined kit consists of the first container and the second container.
In some embodiments, the combined kit further comprises an instruction for use.
In some embodiments, the combined kit consist of the first container, the second container and the instruction book.
Unless otherwise specified, the definitions of the terms in the present invention are as follows:
The substance Y of the present invention can be synthesized according to the method described in WO 2014/113413 A1.
The term "Bcl-2/Bcl-xL" means Bcl-2, Bcl-xL or "Bcl-2 and Bcl-xL" , i.e. Bcl-2 and/or Bcl-xL.
The term "alkyl" refers to a linear or branched saturated C 1-10alkyl, and preferably C 1-6alkyl, with non-limiting examples thereof including methyl, ethyl, and linear or branched propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. The term C n means having "n" carbon atoms. The term C n-p means comprising from "n" to "p" carbon atoms.
The term "alkylene" refers to a divalent alkyl group having the general formula - (CH 2)  n-, wherein n is an integer from 1 to 10. Alkyl groups such as methyl or alkylene (e.g. -CH 2-) may be unsubstituted, or are substituted with for example halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl, alkoxy, nitro, cyano, alkylamino or amino.
The term "alkenyl" is defined the same as the term "alkyl" , except that the former contains carbon-carbon double bonds, such as vinyl, propenyl and butenyl. The term "alkenylene" is defined the same as the term "alkylene" , except that the former contains carbon-carbon double bonds.
The terms "alkynyl" and "alkynylene" are defined the same as the terms "alkyl" and "alkylene" , except that the former contain carbon-carbon triple bonds.
The term "halogen" is defined as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
The term "hydroxyl" is defined as -OH.
The term "alkoxy" is defined as -OR, wherein R is alkyl.
The term "amino" is defined as -NH 2 and the term "alkylamino" is defined as -NR 2, wherein at least one R is alkyl and the other R is alkyl or hydrogen.
The term "nitro" is defined as -NO 2.
The term "cyano" is defined as -CN.
The term "trifluoromethyl" is defined as -CF 3.
The term "trifluoromethoxy" is defined as -OCF 3.
The group used herein for example
Figure PCTCN2020099840-appb-000083
is the abbreviation of
Figure PCTCN2020099840-appb-000084
The term "aryl" refers to monocyclic or polycyclic aromatic groups, preferably monocyclic or bicyclic aromatic groups such as phenyl or naphthyl. Unless otherwise specified, the aryl groups may be unsubstituted or are substituted with one or more (and particularly 1-4) substituents selected from, for example, halogen, alkyl, alkenyl, -OCF 3, -CF 3, -NO 2, -CN, -NC, -OH, alkoxy, amino, alkylamino, -CO 2H, -CO 2alkyl, -OCOalkyl, aryl and heteroaryl.
The term "heteroaryl" refers to a monocyclic or bicyclic ring system, comprising one or two aromatic rings in which at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is contained. Unless otherwise specified, the heteroaryl groups may be unsubstituted or are substituted with one or more (and particularly 1-4) substituents selected from, for example, halogen, alkyl, alkenyl, -OCF 3, -CF 3, -NO 2, -CN, -NC, -OH, alkoxy, amino, alkylamino, -CO 2H, -CO 2alkyl, -OCOalkyl, aryl and heteroaryl.
The term "cycloalkyl" means a monocyclic aliphatic ring containing 3-8 carbon atoms.
The term "heterocycloalkyl" means a monocyclic or bicyclic ring system in which at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is contained.
The terms "heteroaryl" and "heterocycloalkyl" include a ring system comprising at least one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, and include a ring system comprising oxygen and nitrogen atoms; oxygen and sulfur atoms; nitrogen and sulfur atoms; and nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt or a zwitterionic form of a compound. The salt of the compound may be prepared during the final separation and purification of the compound, or be prepared respectively by reacting the compound with an acid having a suitable cation. The pharmaceutically acceptable salt of the compound may be an acid addition salt formed with a pharmaceutically acceptable acid. Examples of acids that can be used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as nitric acid, boric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid. Non-limiting examples of salts of the compound of the present invention include but are not limited to hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, 2-hydroxyl ethanesulfonate, phosphate, hydrophosphate, acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, glycerophosphate, hemisulfate, enanthate, hexanoate, formate, succinate, fumarate, maleate, ascorbate, isethionate, salicylate, mesylate, mesitylene sulfonate, naphthalene sulfonate, nicotinate, 2-naphthalene sulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, trichloroacetate, trifluoroacetate, phosphate, glutamate, bicarbonate, p-toluenesulfonate, undecanoate, lactate, citrate, tartrate, gluconate, methanesulfonate, ethanedisulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate. Additionally, the available amino groups present in the compound of the present invention may be quaternized with methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide and iodide; dimethyl, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate; decyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and benzyl and phenethyl bromide.
The term “solvate” refers to a substance formed by bonding of the compound of the present invention with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent. The solvent molecules in a solvate may exist in an orderly or non-orderly arrangement. The solvents include but are not limited to: water, methanol, ethanol, etc.
The term “solvate of the pharmaceutically acceptable salt” in which the terms “pharmaceutically acceptable salt” and “solvate” are as described above refers to a substance formed by the compound reacting with a relatively non-toxic and pharmaceutically acceptable acid or alkali, and also bonding with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent.
Where a stereoisomer of the "substance X" and "substance Y (such as a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof) " described herein exists, the stereoisomer may exist in the form of a single stereoisomer or a mixture thereof (e.g. a racemate) . The term "stereoisomer" refers to a cis-trans isomer or an optical isomer. These stereoisomers can be separated, purified and enriched by an asymmetric synthesis method or chiral separation method (including but not limited to thin layer chromatography, rotary chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc. ) , and also can be obtained through chiral resolution by means of bonding with other chiral compounds (chemical bonding, etc. ) or salt formation (physical bonding, etc. ) . The term "single stereoisomer" means that the mass content of a certain stereoisomer in the compound is not less than 95%. The typical single stereoisomer is for example L-glutamic acid with purity of greater than 98.5%.
Where a tautomer of the "substance X" and "substance Y (such as a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof) " described herein exists, the tautomer may exist in the form of a single tautomer or a mixture thereof, and preferably may mainly exist in the form of a relatively stable tautomer. Acetone and 1-propen-2-ol are mutually a typical tautomer.
The "substance X" and "substance Y (such as a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof) " described herein may exist in the amorphous  form or crystalline form. The term "amorphous form" means that in the substance, ions or molecules are in a disordered distribution, that is, there is no periodic arrangement among ions and molecules. The term "crystalline form" means that in the substance, ions or molecules are in a strictly periodic arrangement in a three-dimensional space in a certain manner and also has a regular repetition at a certain interval; Due to the difference of the above-mentioned periodic arrangements, there may be multiple crystal forms, i.e. polymorphism.
The term "active metabolite" refers to a metabolic product of the compound in the human body.
The term "treatment" refers to the elimination, reduction or improvement of a disease or condition and/or symptoms related thereto. For instance, "treatment of cancers" includes treating and curbing cancers, reducing severity and risk thereof, or inhibiting metastasis thereof, or the like. Although not excluded, the treatment of a disease or condition does not require the complete elimination of the disease, condition or symptoms related thereto. The term "treatment" may include "prophylactic treatment" which refers to reducing the possibility of recurrence of a disease or condition, or reducing the possibility of relapse of the previously controlled disease or condition in an individual who does not suffer from the disease but is at risk of or prone to reoccurring the disease or condition, or is at risk of or prone to relapsing the disease or condition. The term "treatment" also comprises relapse prevention or stage prevention, and treatment of acute or chronic signs, symptoms and/or dysfunctions. Treatment can be symptomatic-oriented, for example, inhibition of symptoms. It can work within a short period of time, it can be for a medium period of time, or it can be a long-term treatment for example, in the case of a maintenance therapy. It is contemplated that the term "treatment" and synonyms refer to administering a therapeutically effective amount of the compound of the present invention to an individual in need thereof.
The term "therapeutically effective amount" or "effective dose" refers to an amount of the active ingredient which, when administered via the method of the present invention, is sufficient to effectively deliver the active ingredient to an individual in need thereof for the treatment of target diseases. In the case of cancers or other proliferative conditions, the therapeutically effective amount of the agent can reduce undesired cell proliferation,  reduce the number of cancer cells, and reduce tumor size; inhibit the invasion of cancer cells to surrounding organs; inhibit tumor metastasis; inhibit tumor growth to a certain extent; reduce signal (e.g. Bcl-2/Bcl-xL signal) transduction in target cells; and/or alleviate one or more symptoms related to cancers to a certain extent. A person skilled in the art can adjust the "therapeutically effective amount" according to the nature of the condition to be treated, the length of time required for the desired activity, the age of the individual in need thereof, etc.
The term "triple negative breast cancer" refers to a breast cancer in which the expression of an estrogen receptor, progesterone hormone receptor, and HER2 receptor is not detectable in cancer cells.
The term "individual" refers to any animal that will receive or has received the compound, combination or composition, preferably mammaland most preferably human. As used herein, the term "mammal" includes any mammal. Examples of mammals include but are not limited to bovine, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, human etc., most preferably human.
The term "pharmaceutical adjuvant" refers to excipients and additives used in the production of drugs and the formulation of prescriptions, and is all substances contained in pharmaceutical preparation except for active ingredients. Reference can be made to the fourth Chinese Pharmacopoeia (version 2015) or Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition) .
The term "container" refers to any container and cover suitable for storing, transporting, dispensing, and/or processing drugs.
On the basis of not violating the common general knowledge in the art, the above-mentioned preferred conditions can be combined randomly to obtain the preferred examples of the present invention.
The reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.
The positive effect of the present invention lies in that the above-mentioned pharmaceutical combination containing an mTOR inhibitor has a significant synergistic effect and a better anti-cancer effect.
Brief Description of the Drawings
Figure 1 depicts the survival rate of MDA-MB-468 cells 24 hours after the administration of compound B, AZD2014 or a combination thereof.
Figure 2 depicts the survival rate of 2LMP cells 24 hours after the administration of compound B, AZD2014 or a combination thereof.
Figure 3 depicts the survival rate of MDA-MB-468 cells 24 hours after the administration of compound B, MLN0128 or a combination thereof.
Figure 4 depicts the survival rate of 2LMP cells 24 hours after the administration of compound B, MLN0128 or a combination thereof.
Figure 5 depicts the anti-tumor effect of compound A, AZD2014 or a combination thereof on a xenograft tumor model of a mouse with small cell lung cancer of human derived NCl-H146 cell line.
Figure 6 depicts the anti-tumor effect of compound A, CC-223 or a combination thereof on a xenograft tumor model of a mouse with small cell lung cancer of human derived NCl-H146 cell line.
Figure 7 depicts the anti-tumor effect of compound A, MLN0128 or a combination thereof on a xenograft tumor model of a mouse with small cell lung cancer of human derived NCl-H146 cell line.
Figure 8 depicts the anti-tumor effect of compound A, MLN0128 or a combination thereof on a xenograft tumor model of a mouse with breast cancer of human derived MFC-7 cell line.
Figure 9 depicts the anti-tumor effect of compound A, AZD2014 or a combination thereof on a xenograft tumor model BR-05-0020E TNBC PDX of a mouse with a human derived tumor sample.
Figure 10 depicts the anti-tumor effect of compound A, AZD2014 or a combination thereof on a xenograft tumor model BR-05-0028 TNBC PDX of a mouse with a human derived tumor sample.
Figure 11 depicts the anti-tumor effect of compound A, CC-223 or a combination thereof in the LD1-0033-361014 NET PDX model.
Figure 12 depicts the anti-tumor effect of compound A, Everolimus or a combination thereof in the LD1-0033-361014 NET PDX model.
Figure 13 depicts the anti-tumor effect of compound A, CC-223 or a combination thereof in the CR3565 NET PDX model.
Detailed Description of Embodiments
The experimental methods not specifying the specific conditions in the following embodiments are selected according to the conventional methods and conditions, or selected according to the products' instructions.
Example 1 CTG Assay
The anti-proliferative effect of the test substance on the cell line was determined by using a
Figure PCTCN2020099840-appb-000085
luminescent cell viability assay kit to quantify ATP. Cells were inoculated into a 96-well plate, and were treated by various concentrations of test substances for 24 hours.
First, cells at logarithmic phase were collected and centrifuged, and cell numbers was counted in a suspension which was further diluted and adjusted to the desired concentration. After evenly mixing, 90 μL of the cell suspension was added to each well in the 96-well plate. There were 8 × 10 3 cells in each well, which were incubated overnight in an incubator at 37℃ under 5%CO 2. At least 3 blank control wells containing only a medium (100 μL/well) without cells on the same culture plate were set to obtain the background luminescence value.
According to the sensitivity of different cells to different drugs, the appropriate initial maximum concentration was selected and serially diluted at a ratio of 1 : 3 to obtain 8 serial concentrations, and 10 μL/well was added to the 96-well plate. For the combined assay, the final volume of each of 2 test substances was 10 μL/well. The culture plate was cultured in an incubator at 37℃ under 5%CO 2 for 24 hours. Cell growth was observed under an inverted microscope every day.
When the culture was completed, the 96-well plate and its contents were removed from the incubator and were equilibrated at room temperature to room temperature, and then 30 μL of the
Figure PCTCN2020099840-appb-000086
reagent (in dark) was added to each well. The 96-well plate was placed on an orbital shaker and the contents therein were mixed for 2 minutes to fully lyse the cells. Moreover, the 96-well plate was incubated at room temperature for 10 minutes to stabilize the fluorescence.
The luminescence signal was detected using a Biotek synergy H1 microplate reader. The cell survival rate (%) was calculated by the following equation using the average fluorescence signal value of 3 replicate wells:
Cell survival rate (%) = (fluorescence signal value of test well -fluorescence signal value of negative control well) / (fluorescence signal value of cell control well -fluorescence signal value of negative control well) × 100%
The nonlinear regression data analysis method of Graphpad Prism 6.0 software (Golden software, Golden, Colorado, USA) was used for calculating IC 50 and plotting cell survival curves.
For the assay of combined drugs, the CalcuSyn program was used to calculate the combination index (CI) to further analyze the results (Chou, 2010) . CalcuSyn is a professional software for mixed drug analysis and can be used to accurately analyze the combined drug effect, thereby quickly calculating and analyzing the interaction of various drugs, including a synergistic effect, an additive effect, an antagonistic effect, etc. The CI value of the combination of the two drugs < 1 indicates the combination of the two drugs has a synergistic effect; the CI value = 1 indicates the combination of the two drugs has an additive effect; and the CI value > 1 indicates the combination of the two drugs has an antagonistic effect.
The assay results were shown in Figures 1 to 4 and Tables 1 to 4:
Table 1 Survival rate of MDA-MB-468 cells 24 hours after the administration of compound B (i.e. the above-mentioned compound 11) , AZD2014 or a combination thereof.
Figure PCTCN2020099840-appb-000087
Figure PCTCN2020099840-appb-000088
Table 2 Survival rate of 2LMP cells 24 hours after the administration of compound B, AZD2014 or a combination thereof.
Figure PCTCN2020099840-appb-000089
Table 3 Survival rate of MDA-MB-468 cells 24 hours after the administration of compound B, MLN0128 or a combination thereof.
Figure PCTCN2020099840-appb-000090
Table 4 Survival rate of 2LMP cells 24 hours after the administration of compound B, MLN0128 or a combination thereof.
Figure PCTCN2020099840-appb-000091
Figure PCTCN2020099840-appb-000092
As shown in Figures 1 to 4 and Tables 1 to 4, compound B that was used in combination with mTOR inhibitors MLN0128 and AZD2014 respectively in a variety of tumor cell lines increased the inhibitory effect on tumor cell proliferation.
Example 2 In vivo experiment
2.1 Evaluation method for in vivo efficacy experiment
A subcutaneous xenograft tumor model of a immunodeficient mice for human tumor was established by a cell inoculation method: tumor cells at logarithmic phase were collected and resuspended in 1 × PBS after being counted, and the concentration of the cell suspension was adjusted to 2.5-5 × 10 7/mL. A 1 mL syringe (4-gauge needle) was used to subcutaneously inoculate tumor cells on the right back of the immunodeficient mouse, with the amount of 5-10 × 10 6/0.2 mL/mouse. All the experimental operations of animals strictly abide by the usage and management standard of experimental animals of Suzhou Genepharma Co., Ltd and Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co., Ltd. The calculations of related parameters refer to "Technical guidelines for non-clinical research of cytotoxic anti-tumor drugs" of China CFDA.
The body weight and the tumor size of the animals were determined twice every week during the experiments. The animal status and the conditions such as whether death exists or the like were observed every day. Routine monitoring includes tumor growth and the effects of treatment on normal animal behaviors, which specifically comprises the activity, food and water intakes, increase or decrease of body weight, eyes, hair and other abnormal conditions of experimental animals. All the death and clinical symptoms during the experiments were recorded in the original data. The whole operations of administration and measurement of mouse weight and tumor volume were performed in a laminar flow cabinet. According to the requirements of the experimental protocol, after the last administration, plasma and tumor tissues were collected, weighed and recorded by a photograph. Plasma and tumor samples were frozen at -80℃ for later use.
The computational formula of the tumor volume (TV) is: TV = a × b 2/2. In the computational formula, a and b represent the length and width of the tumor measurement respectively.
The computational formula of the relative tumor volume (RTV) is: RTV = V t/V 1. In the computational formula, V 1 is the tumor volume when the animals are grouped for administration, and V t is the tumor volume when is measured at a certain day after the administration.
The evaluation index of the anti-tumor activity is the relative tumor proliferation rate T/C (%) , with the computational formula being relative tumor proliferation rate T/C (%) = (T RTV/C RTV) × 100%, wherein the T RTV is the RTV of the treatment group and the C RTV is the RTV of the vehicle control group.
The tumor remission rate (%) is the number of tumor-bearing mice with SD (stable disease) , PR (partial regression) and CR (complete regression) after treatment divided by the total number of the mice in the group × 100%.
Change of body weight of animals (%) = (measured body weight -body weight when being grouped) /body weight when being grouped × 100%.
Efficacy evaluation criteria: According to "Technical guidelines for non-clinical research of cytotoxic anti-tumor drugs" of China CFDA (November, 2006) , T/C (%) value ≤ 40%and p < 0.05 by statistical analysis are effective. If the body weight loss of mice is more than 20%or the drug related death is more than 20%, it is considered that the drug dosage is severely toxic.
For the synergistic analysis, the following formula is used: synergistic factor = ( (A/C) × (B/C) ) / (AB/C) ; A = RTV value of the A drug in the single-drug group; B = RTV value of the B drug in the single-drug group; C = RTV value of the vehicle control group, AB = RTV value of the AB combined group. Synergistic factor > 1 indicates a synergistic effect; synergistic factor = 1 indicates an additive effect; synergistic factor < 1 indicates an antagonistic effect.
2.2 Anti-tumor effect of compound A (i.e. the above-mentioned compound 15) alone  or in combination with mTOR inhibitors on a xenograft tumor model of a mouse with  small cell lung cancer of human derived NCl-H146 cell line.
NCl-H146 is a small cell lung cancer model in which BCL-xL is highly expressed. In the present experiment, the combined therapeutic effect of 20 mg/kg of compound A and mTOR inhibitors AZD2014, CC-223 and MLN0128 respectively was evaluated in this transplantation model.
When the average tumor volume reached about 200 mm 3, grouping and administration were performed. AZD2014 and CC-223 were administered at a dose of 15 mg/kg, p.o., qd, on the day of grouping (n = 5) for 4 weeks. MLN0128 was administered at a dose of 0.3 mg/kg, p.o., qd, on the day of grouping (n = 5) for 4 weeks. Compound A was administered at a dose of 20 mg/kg, i.v., biw, on the day of grouping (n = 5) for 4 weeks. Furthermore, a combined group of AZD2014, CC-223, and MLN0128 in combination with compound A (n = 5) respectively was set up and a blank control group (n = 4 or 5) was set up.
The results were shown in Figures 5 to 7 and Table 5:
Table 5
Figure PCTCN2020099840-appb-000093
Notes: PD (progression of disease) refers to disease progression, and @D28 refers to on the 28 th day. mRECIST_best: the best value of solid tumor efficacy evaluation at  the stage of administration; mRECIST_last: the solid tumor evaluation at the last day of administration.
As shown in Figures 5-7 and Table 5, compound A can increase the anti-tumor effect of AZD2014, CC-223 and MLN0128 inhibitors. At the end of administration, 2/5 of the tumors in the combined group of compound A and AZD2014 partially regress, which keep until the end of the experiment. In the combined group of compound A and CC-223, 1/5 of the tumors completely regress and 4/5 of the tumors partially regress, which keep until the end of the experiment. In the combined group of compound A and MLN0128, 3/5 of the tumors partially regress, which keep until the end of the experiment. The experimental results show that compound A can increase the anti-tumor efficacy of AZD2014, CC-223 and MLN0128 in small cell lung cancer in which BCL-xL is highly expressed, and has the potential to benefit clinical lung cancer patients.
2.3 Anti-tumor effect of compound A alone or in combination with the mTOR  inhibitor MLN0128 on a xenograft tumor model of a mouse with breast cancer of human  derived MFC-7 cell line
In the present experiment, the anti-tumor effect of compound A and the mTOR inhibitor MLN0128 on a model of breast cancer of human derived MFC-7 cell line was investigated.
When the average tumor volume reached about 200 mm 3, grouping and administration were performed. MLN0128 was administered at a dose of 0.3 mg/kg, p.o., qd, on the day of grouping (n = 6) for 5 weeks. Compound A was administered at a dose of 50 mg/kg, i.v., biw, on the day of grouping (n = 6) for 5 weeks. Furthermore, a combined group of MLN0128 and compound A (n = 6) and a blank control group (n = 6) were set up.
The experimental results were shown in Figure 8 and Table 6:
Table 6
Figure PCTCN2020099840-appb-000094
Figure PCTCN2020099840-appb-000095
As shown in Figure 8 and Table 6, 50 mg/kg of compound A can increase the anti-tumor effect of the single-drug MLN0128. At the end of administration, 5/6 of diseases in the combined group of compound A and MLN0128 are stable. The experimental results show that compound A can increase the anti-tumor efficacy of MLN0128 in breast cancer, and has the potential to benefit clinical breast cancer patients.
2.4 Anti-tumor effect of compound A alone or in combination with AZD2014 on a  xenograft tumor model TNBC of a mouse with a human derived tumor sample.
In the present experiment, the anti-tumor effect of compound A and AZD2014 on a xenograft tumor model TNBC PDX (BR-05-0020E or BR-05-0028) of a mouse with a human derived tumor sample was investigated.
When the average tumor volume reached about 200 mm 3, grouping and administration were performed. AZD2014 was administered at a dose of 15 mg/kg, p.o., qd, on the day of grouping (n = 2) for 4 weeks. Compound A was administered at a dose of 50 mg/kg, i.v., biw, on the day of grouping (n = 2) for 4 weeks. Furthermore, a combined group of AZD2014 and compound A (n = 2) and a blank control group (n = 2) were set up.
The experimental results were shown in Figures 9 to 10 and Tables 7 and 8:
Table 7
Figure PCTCN2020099840-appb-000096
Table 8
Figure PCTCN2020099840-appb-000097
Figure PCTCN2020099840-appb-000098
As shown in Figure 9 and Table 7, 50 mg/kg of compound A can increase the anti-tumor effect of the single-drug AZD2014 in the BR-05-0020E TNBC PDX model, and the combined group of compound A and AZD2014 shows a better anti-tumor effect.
As shown in Figure 10 and Table 8, 50 mg/kg of compound A can increase the anti-tumor effect of the single-drug AZD2014 in the BR-05-0028 TNBC PDX model, and the combined group of compound A and AZD2014 shows a better anti-tumor effect.
The experimental results show that compound A can increase the anti-tumor efficacy of AZD2014 in breast cancer, and has the potential to benefit clinical breast cancer patients.
2.5 Anti-tumor effect of compound A alone or in combination with mTOR inhibitor  CC-223 or Everolimus in the LD1-0033-361014 NET PDX model.
In the present experiment, the anti-cancer therapeutic effect of Compound A and mTOR inhibitor CC-223 or Everolimus in the NET (neuroendocrine tumor) PDX model was investigated.
When the average tumor volume reached about 200 mm 3, grouping and administration were performed. CC-223 was administered at a dose of 10 mg/kg, p.o., qd, on the day of grouping (n = 2) for 4 weeks. Everolimus was administered at a dose of 2 mg/kg, p.o., qd, on the day of grouping (n = 2) for 4 weeks. Compound A was administered at a dose of 50 mg/kg, i.v., biw, on the day of grouping (n = 2) for 4 weeks. Furthermore, a combined group of CC-223, Everolimus and compound A (n = 2) and a blank control group (n = 2) were set up.
The experimental results were shown in Figures 11 to 12 and Tables 9:
Table 9
Figure PCTCN2020099840-appb-000099
Figure PCTCN2020099840-appb-000100
As shown in Figure 11-12 and Table 7, compound A (50 mg/kg) enhanced the anti-cancer effect of mTOR inhibitor CC-223 or Everolimus as a single agent. Compound A (50 mg/kg) alone showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 86.07%. CC-223 (10 mg/kg) alone also showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 46.14%. Everolimus (2 mg/kg) alone also showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 38.96%. Compound A combined with mTOR inhibitor (CC-223, 10 mg/kg or Everolimus, 2 mg/kg) showed better anti-cancer effect than the single drug with T/C (%) of 32.94%or 23.78%. The experimental results showed that a more significant anti-cancer effect was achieved in NET (neuroendocrine tumor) cancer when Compound A and mTOR inhibitors were administered in combination than alone.
2.6 Anti-tumor effect of compound A alone or in combination with mTOR inhibitor  CC-223 or Everolimus in the CR3565 NET PDX model.
In the present experiment, the anti-cancer therapeutic effect of Compound A and mTOR inhibitor CC-223 or Everolimus in the NET (neuroendocrine tumor) PDX model was investigated.
When the average tumor volume reached about 200 mm 3, grouping and administration were performed. CC-223 was administered at a dose of 10 mg/kg, p.o., qd, on the day of grouping (n = 2) for 21 days. Everolimus was administered at a dose of 2 mg/kg, p.o., qd, on the day of grouping (n = 2) for 21 days. Compound A was administered at a dose of 50 mg/kg, i.v., biw, on the day of grouping (n = 2) for 21 days. Furthermore, a combined group of CC-223 and compound A (n = 2) and a blank control group (n = 2) were set up.
The experimental results were shown in Figures 13 and Tables 10:
Table 9
Figure PCTCN2020099840-appb-000101
Figure PCTCN2020099840-appb-000102
As shown in Figure 11-12 and Table 7, Compound A (50 mg/kg) enhanced the anti-cancer effect of mTOR inhibitor CC-223 as a single agent. Compound A (50 mg/kg) alone showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 97.45%. mTOR inhibitor CC-223 (10 mg/kg) alone also showed a minor anti-cancer effect with T/C (%) of 94.67%. Compound A combined with mTOR inhibitor CC-223 showed better anti-cancer effect than the single drug with T/C (%) of 43.99%. The experimental results show that a more significant anti-cancer effect was achieved in NET cancer when Compound A and mTOR inhibitors were administered in combination than alone.
Although the specific embodiments of the present invention have been described above, a person skilled in the art should understand that these embodiments are illustrative only, and various amendments or modifications can be made to these embodiments without departing from the principle and essence of the present invention. Therefore, the scope of protection of the present invention shall be defined by the appended claims.

Claims (45)

  1. A pharmaceutical combination, comprising a substance X and a substance Y;
    wherein the substance X is an mTOR inhibitor;
    and the substance Y is a Bcl-2/Bcl-xL inhibitor.
  2. The pharmaceutical combination of claim 1, wherein the pharmaceutical combination consists of the substance Y and the substance X;
    and/or the substance X is administered orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally;
    and/or the substance Y is administered orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally;
    and/or the administration dose of the substance X is from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day, or from 0.5 mg/day to 100 mg/day;
    and/or the administration dose of the substance X is from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week, or from 20 mg/week to 100 mg/week;
    and/or the fixed dose of the substance X is from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg, or from 1 mg/kg to 50 mg/kg;
    and/or the fixed dose of the substance X is 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg;
    and/or the administration frequency of the substance X is once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times  a week, twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day, or ten times a day;
    and/or the administration dose of the substance Y is from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day, or from 0.5 mg/day to 100 mg/day;
    and/or the administration dose of the substance Y is from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week, or from 20 mg/week to 100 mg/week;
    and/or the fixed dose of the substance Y is from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg, or from 20 mg/kg to 50 mg/kg;
    and/or the fixed dose of the substance Y is 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg;
    and/or the administration frequency of the substance Y is once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week, twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day, or ten times a day;
    and/or the substance X and the substance Y are administered continuously according to their respective dosage cycles;
    and/or the substance Y is administered before, after or during the administration of the substance X;
    and/or the pharmaceutical combination is one for the treatment of cancers or other diseases.
  3. The pharmaceutical combination of claim 2, wherein the substance X is administered by injection or orally;
    and/or the substance Y is administered by injection or orally;
    and/or the administration dose of the substance X is 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day;
    and/or the administration dose of the substance X is 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week;
    and/or the fixed dose of the substance X is 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg;
    and/or the administration frequency of the substance X is once a day;
    and/or the administration dose of the substance Y is 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day;
    and/or the administration dose of the substance Y is 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55  mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week;
    and/or the fixed dose of the substance Y is 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg;
    and/or the administration frequency of the substance Y is once a day;
    and/or when the substance X and the substance Y are administrated simultaneously, the substance X and the substance Y together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant, or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant;
    and/or when the substance X and the substance Y are administrated separately, the substance X and the substance Y respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers, the cancers are adrenal carcinoma, lymphoepithelioma, adenoid cell carcinoma, lymphoma, acoustic neuroma, acute lymphocytic leukemia, acral melanoma, acute myeloid leukemia, acral hydradenoma, chronic lymphocytic leukemia, acute eosinophilic leukemia, liver cancer, acute erythrocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, MALT lymphoma, acute monocytic leukemia, malignant fibrous histiocytoma, acute promyelocytic leukemia, malignant peripheral neurinoma, adenocarcinoma, malignant hippocampal tumor, adenoid cystic carcinoma, mantle cell lymphoma, adenoma, marginal B-cell lymphoma, adenomatous odontogenic tumor, mast  cell leukemia, adenosquamous carcinoma, mediastinal germ cell tumor, fatty tissue tumor, breast medullary carcinoma, adrenocortical carcinoma, medullary thyroid carcinoma, adult T-cell leukemia/lymphoma, medulloblastoma, aggressive NK cell leukemia, melanoma, AIDS-related lymphoma, meningioma, alveolar rhabdomyosarcoma, Merkel cell carcinoma, alveolar soft tissue sarcoma, mesothelioma, ameloblastoma, metastatic urothelial carcinoma, anaplastic large cell lymphoma, mixed mullerian tumor, undifferentiated thyroid carcinoma, myxoid tumor, angioimmunoblastic T-cell lymphoma, multiple myeloma, angiomyolipoma, muscle tissue tumor, angiosarcoma, mycosis fungoides, astrocytoma, myxoid liposarcoma, atypical malformed rhabdoid tumor, myxoma, B-cell chronic lymphocytic leukemia, myxosarcoma, B-cell prolymphocytic leukemia, nasopharyngeal cancer, B-cell lymphoma, schwannoma, basal cell carcinoma, neuroblastoma, biliary tract cancer, neurofibroma, bladder cancer, neuroma, blastoma, nodular melanoma, bone cancer, eye cancer, brenner tumor, oligodendroma, brown tumor, oligodendroglioma, burkitt’s lymphoma, eosinophilic breast cancer, intrathecal meningioma, brain cancer, optic nerve tumor cancer, oral cancer in situ, osteosarcoma, carcinosarcoma, ovarian cancer, cartilage tumor, pulmonary sulcus tumor, cementoma, papillary thyroid cancer, myeloma, paraganglioma, chondroma, pinealoblastoma, chordoma, pineal cell tumor, choriocarcinoma, pituitary tumor, choroid plexus papilloma, pituitary adenoma, renal clear cell sarcoma, pituitary tumor, craniopharyngioma, plasmacytoma, cutaneous T-cell lymphoma, multiple embryonal cell tumor, cervical cancer, precursor T lymphoblastic lymphoma, colorectal cancer, primary central nervous system lymphoma, Degos disease, primary effusion lymphoma, proliferative small round cell tumor, primary preformed peritoneal carcinoma, diffuse large B-cell lymphoma, prostate cancer, neuroepithelial neoplasia, pancreatic cancer, asexual cell tumor, pharyngeal carcinoma, embryo cancer, peritoneal pseudomyxoma, endocrine gland tumor, renal cell carcinoma, endodermal sinus tumor, renal medullary carcinoma, bowel disease-associated T-cell lymphoma, retinoblastoma, esophageal cancer, rhabdomyosarcoma, fetus in fetu, fetus, rhabdomyosarcoma, fibroma, Richter’s sydrome transformation, fibrosarcoma, rectal cancer, follicular lymphoma, sarcoma, follicular thyroid cancer, schwannomatosis, paraganglioma, seminoma, gastrointestinal cancer, Sertoli cell tumor, germ cell tumor, sexual cord-gonadal stromal tumor,  choriocarcinoma of pregnancy, signet ring cell carcinoma, giant cell fibroblastoma, skin cancer, giant cell tumor of bone, small blue round cell tumor, glioma, small cell carcinoma, glioblastoma multiforme, soft tissue sarcoma, glioma, somatostatin tumor, glioma brain, soot wart, glucagonoma, spinal tumor, gonadoblastoma, splenic marginal lymphoma, granular cell tumor, squamous cell carcinoma, estrogen tumor, synovial sarcoma, gallbladder cancer, Sezary disease, gastric cancer, small intestine cancer, hairy cell leukemia, squamous cell carcinoma, hemangioblastoma, gastric cancer, head and neck cancer, T-cell lymphoma, hemangiopericytoma, testicular cancer, hematological malignancies, sarcoma, hepatoblastoma, thyroid cancer, hepatosplenic T-cell lymphoma, transitional cell carcinoma, Hodgkin’s lymphoma, laryngeal cancer, non-Hodgkin’s lymphoma, urachal carcinoma, invasive lobular carcinoma, urogenital system cancer, intestinal cancer, urothelial carcinoma, kidney cancer, uveal melanoma, laryngeal cancer, uterine cancer, lentigo maligna, verrucous carcinoma, fatal midline cancer, visual pathway glioma, leukemia, vulvar cancer, testicular stromal cell tumor, vaginal cancer, liposarcoma, Waldenstrom’s macroglobulinemia, lung cancer, adenolymphoma, lymphangioma, nephroblastoma or lymphatic sarcoma;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers, the cancers are neuroendocrine tumor, breast cancer, leukemia, lymphoma, NHL, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, sarcoma, endometrial cancer, prostate cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, lymphangioleiomyomatosis, multiple myeloma, renal angiomyolipoma, subependymal giant cell astrocytoma, endometrial cancer, cancer bone metastasis, head and neck cancer, desmoid, pancreatic cancer, cervical cancer, neurofibroma, ovarian cancer, nasopharyngeal cancer, urethral cancer, glioblastoma, gastrointestinal cancer, colon cancer, malignant peripheral nerve sheath tumor, tuberous sclerosis, rheumatoid arthritis, leishmaniasis, wet age-related macular degeneration, diabetic macular edema, transplant rejection, lymphangioleiomyomatosis, focal cortical dysplasia, epilepsy, BK virus infection, infection caused by immunosuppression, pulmonary hypertension, hepatitis C virus, Peutz-Jeghers syndrome, cardiovascular disease, senescence and Sturge-Weber syndrome, small cell lung cancer, brain glioma, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma or colorectal cancer.
  4. The pharmaceutical combination of claim 3, wherein the substance X is administered orally;
    and/or the substance Y is administered by intravenous injection;
    and/or the fixed dose of the substance X is 0.3 mg/kg or 15 mg/kg;
    and/or the fixed dose of the substance Y is 20 mg/kg or 50 mg/kg;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of a cancer, the cancer is a solid tumor, preferably acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, breast cancer, small cell lung cancer or colorectal cancer.
  5. The pharmaceutical combination of claim 3, wherein the fixed dose of the substance X is 0.3 mg/kg, 2 mg/kg, 10 mg/kg or 15 mg/kg;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of a cancer, the cancer is a solid tumor, preferably neuroendocrine tumor, acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, breast cancer, small cell lung cancer or colorectal cancer.
  6. The pharmaceutical combination of claim 4 or 5, wherein when the pharmaceutical combination is used for the treatment of a cancer and the cancer is a lung cancer, the lung cancer is a non-small cell lung cancer;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of a cancer and the cancer is a breast cancer, the breast cancer is a triple negative breast cancer.
  7. The pharmaceutical combination of claim 1, wherein the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof: Everolimus (RAD001) , temsirolimus (CCI-779) , Sirolimus (Rapamycin, DB00877) , CC-223 (ATG-008) , AZD-2014 (Vistusertib) , MLN0128 (Sapanisertib) , AZD8055, OSI-027, BGT226, PF-04691502, LY3023414, PQR309, ABI009, NVP-BEZ235, DB12180, PF-05212384 (Gedatolisib) , XL765 (Voxtalisib) , SF-1126, PQR309, WJD008, PP121, PP242, PP30, Ku-0063794, WYE-354, WAY-600, WYE-687, WYE-125132, TAFA-93, Ridaforolimus, Miltefosine, Dactolisib (BEZ235) , MK8869  (Ridaforolimus, Deforolimus) , Torin 1, Torin 2, Omipalisib (GSK2126458) , PF-04691502, Apitolisib (RG7422) , GSK1059615, Palmoid529 (P529) , BGT226, GDC-0369, XL388, LY3023414, CC-11, ABT-578 (zotarolimus) , MHY1485, Bimiralisib (PQR309) and 3BDO;
    preferably, the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100001
  8. The pharmaceutical combination of claim 7, wherein the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100002
  9. The pharmaceutical combination of claim 1, wherein the substance Y is:
    (1) a compound as shown in formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
    (2) a compound as shown in formula II, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
    (3) a compound as shown in formula III, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
    (4) a compound as shown in formula IV, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100003
    wherein R 11 is -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, -C (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1”R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1”R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
    R 12 is independently -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, - C (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1”R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1”R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
    R 13 is independently -H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -NR 1'R 1”, -OC (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -C (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -C 1-3alkylene-CH (OH) CH 2OH, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
    R 14 is independently hydrogen, halogen, C 1-3alkyl, CF 3 or CN;
    R 15 is independently hydrogen, halogen, C 1-3alkyl, substituted C 1-3alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
    R 16 is independently -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1”R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1”R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
    R 1', R 1” and R 1”' are independently -H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, -C 1-3alkyleneheterocycloalkyl, or heterocycloalkyl;
    or R 1' and R 1” together with atoms to which they are attached form a 3-7-membered ring;
    or R 1” and R 1”' together with atoms to which they are attached form a 3-7-membered ring;
    Y 11 is independently - (CH 2)  n1-N (R 11a) -or
    Figure PCTCN2020099840-appb-100004
    R 11a is independently hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkyl;
    n 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    r 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    s 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    R 11b is independently hydrogen or alkyl;
    Q 11 is -O-, -O (CH 2)  1-3-, -NR 11c-, -NR 11c (C 1-3alkylene) -, -OC (=O) (C 1-3alkylene) -, -C (=O) O-, -C (=O) O (C 1-3alkylene) -, -NHC (=O) (C 1-3alkylene) -, -C (=O) NH-or -C (=O) NH (C 1-3alkylene) -;
    R 11c is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
    the substituted or unsubstituted X 11 is alkylene, alkenylene, cycloalkylene, cycloalkenylene or heterocyclic alkylene;
    Z 11 is -O-or -NR 11d-;
    R 11d is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
    the substituted or unsubstituted R 17 is hydrogen, alkyl, alkenyl, - (CH 2)  0-3cycloalkyl, - (CH 2)  0-3cycloalkenyl, - (CH 2)  0-3heterocycloalkyl, - (CH 2)  0-3aryl or - (CH 2)  0-3heteroaryl;
    A 1 ring is
    Figure PCTCN2020099840-appb-100005
    R 18 is hydrogen, halogen, -NO 2, -CN, -CF 3SO 2 or -CF 3;
    R 21 is -S (=O)  2R 2'; R 2' is alkyl;
    R 22 is alkyl;
    R 23 is alkyl;
    R 24 is halogen;
    R 25 is halogen;
    R 26 is -H, halogen or alkyl;
    R 21b is -H or alkyl;
    n 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; r 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; and s 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  10. The pharmaceutical combination of claim 9, wherein Y 11 is
    Figure PCTCN2020099840-appb-100006
    n 1 is 1, 2 or 3;
    R 11b is hydrogen or C 1-3alkyl;
    Q 11 is -O-, -O (CH 2)  1-3-, -C (=O) O (CH 2)  1-3-, -OC (=O) (CH 2)  1-3-or -C (=O) O (C 3H 7)  1- 3-.
  11. The pharmaceutical combination of claim 9, wherein the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100007
    Figure PCTCN2020099840-appb-100008
    Figure PCTCN2020099840-appb-100009
    Figure PCTCN2020099840-appb-100010
    Figure PCTCN2020099840-appb-100011
    Figure PCTCN2020099840-appb-100012
    Figure PCTCN2020099840-appb-100013
    Figure PCTCN2020099840-appb-100014
    Figure PCTCN2020099840-appb-100015
    Figure PCTCN2020099840-appb-100016
    Figure PCTCN2020099840-appb-100017
    Figure PCTCN2020099840-appb-100018
  12. The pharmaceutical combination of claim 9, wherein the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100019
    Figure PCTCN2020099840-appb-100020
  13. The pharmaceutical combination of claim 1, wherein the substance Y is a compound as shown in formula V, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100021
    wherein A 3 is selected from:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100022
    E 3 is a carbon atom and
    Figure PCTCN2020099840-appb-100023
    is a double bond; or
    E 3 is -C (H) -and
    Figure PCTCN2020099840-appb-100024
    is a single bond; or
    E 3 is a nitrogen atom and
    Figure PCTCN2020099840-appb-100025
    is a single bond;
    X 31, X 32 and X 33 are each independently selected from -CR 38 = and -N=; R 38 is selected from hydrogen and halogen;
    R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 3-, 4-or 5-membered optionally substituted cycloalkyl; or
    R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 4-or 5-membered optionally substituted heterocyclic ring;
    R 32 is selected from -NO 2, -SO 2CH 3 and -SO 2CF 3;
    R 32a is selected from hydrogen and halogen;
    R 33 is selected from hydrogen, -CN, -C≡CH and -N (R 34a) (R 34b) ;
    R 34a is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, optionally substituted C 3- 6cycloalkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
    R 34b is selected from hydrogen and C 1-4alkyl;
    R 35 is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
    R 36a, R 36c, R 36e, R 36f and R 36g are each independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1-6alkyl, optionally substituted C 3-6cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
    R 36b and R 36d are each independently selected from hydrogen, C 1-4alkyl and halogen;
    R 37 is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl.
  14. The pharmaceutical combination of claim 13, wherein the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100026
  15. The pharmaceutical combination of claim 14, wherein the substance Y is the following compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100027
  16. The pharmaceutical combination of claim 1, wherein the pharmaceutical combination is any one of the following schemes:
    Scheme 1: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; and
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Scheme 2: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof,  and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; and
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (7) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (8) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100028
  17. The pharmaceutical combination of claim 1, wherein the pharmaceutical combination is any one of the following schemes:
    Scheme 1: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of  the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    Scheme 2: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is  administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (7) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (8) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein  the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100029
    Figure PCTCN2020099840-appb-100030
  18. The pharmaceutical combination of claim 1, wherein the pharmaceutical combination is any one of the following schemes:
    Scheme 1: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    Scheme 2: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (7) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg, once a day;
    (8) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg, once a day;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100031
    Figure PCTCN2020099840-appb-100032
  19. Use of the pharmaceutical combination of any one of claims 1-18 in the preparation of a drug, wherein the drug is used for the treatment of cancers or other diseases.
  20. Use of the substance X of any one of claims 1-18 in the preparation of a drug, wherein the substance X is administrated in combination with the substance Y of any one of claims 1-18, and the drug is administrated for the treatment of cancers or other diseases.
  21. Use of the substance Y of any one of claims 1-18 in the preparation of a drug, wherein the substance Y is administrated in combination with the substance X of any one of claims 1-18, and the drug is administrated for the treatment of cancers or other diseases.
  22. A pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the pharmaceutical combination of any one of claims 1-18.
  23. The pharmaceutical composition of claim 22, wherein the pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant;
    and/or the mass ratio of the active ingredient is from 0.01 wt%-95 wt%.
  24. A pharmaceutical composition, comprising:
    a first pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the substance X of any one of claims 1-18; and
    a second pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmaceutical adjuvant, wherein the active ingredient is the substance Y of any one of claims 1-18.
  25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein the pharmaceutical composition consists of the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition;
    and/or the first pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant;
    and/or the mass ratio of the active ingredient in the first pharmaceutical composition is from 0.01 wt%-95 wt%;
    and/or the second pharmaceutical composition consists of the active ingredient and the pharmaceutical adjuvant;
    and/or the mass ratio of the active ingredient in the second pharmaceutical composition is from 0.01 wt%-95 wt%.
  26. A combined kit, comprising:
    a first container comprising the first pharmaceutical composition of claim 24 or 25; and
    a second container comprising the second pharmaceutical composition of claim 24 or 25.
  27. The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the combined kit consists of the first container and the second container;
    or the combined kit further comprises an instruction for use.
  28. A method for treating cancers or other diseases, comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical combination to an individual in need thereof, wherein the pharmaceutical combination comprises a substance X and a substance Y;
    the substance X is an mTOR inhibitor; and
    the substance Y is a Bcl-2/Bcl-xL inhibitor.
  29. The method of claim 28, wherein the individual in need thereof is a mammal;
    and/or the pharmaceutical combination consists of the substance Y and the substance X;
    and/or the substance X is administered orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally;
    and/or the substance Y is administered orally, buccally, by inhalation, sublingually, rectally, vaginally, intracisternally, intrathecally through lumbar puncture, transurethrally, nasally, percutaneously or parenterally;
    and/or the administration dose of the substance X is from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day, or from 0.5 mg/day to 100 mg/day;
    and/or the administration dose of the substance X is from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week,  from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week, or from 20 mg/week to 100 mg/week;
    and/or the fixed dose of the substance X is from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 0.01 to 50 mg/kg, or from 1 mg/kg to 50 mg/kg;
    and/or the fixed dose of the substance X is 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg;
    and/or the administration frequency of the substance X is once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week, twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day, or ten times a day;
    and/or the administration dose of the substance Y is from 0.0025 mg/day to 5000 mg/day, from 0.005 mg/day to 500 mg/day, from 0.05 mg/day to 250 mg/day, or from 0.5 mg/day to 100 mg/day;
    and/or the administration dose of the substance Y is from 10 mg/week to 5000 mg/week, from 10 mg/week to 900 mg/week, from 10 mg/week to 800 mg/week, from 10 mg/week to 700 mg/week, from 10 mg/week to 640 mg/week, from 10 mg/week to 600 mg/week, from 10 mg/week to 500 mg/week, from 10 mg/week to 400 mg/week, from 10 mg/week to 300 mg/week, from 10 mg/week to 200 mg/week, or from 20 mg/week to 100 mg/week;
    and/or the fixed dose of the substance Y is from 1 ng/kg to 200 mg/kg, from 1 μg/kg to 100 mg/kg, from 1 mg/kg to 50 mg/kg, or from 20 mg/kg to 50 mg/kg;
    and/or the fixed dose of the substance Y is 0.005 mg, 0.05 mg, 0.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg or 500 mg;
    and/or the administration frequency of the substance Y is once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week, twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, seven times a day, eight times a day, nine times a day, or ten times a day;
    and/or the substance X and the substance Y are administered continuously according to their respective dosage cycles;
    and/or the therapeutically effective amount of the substance Y is administered to the individual in need thereof before, after or during the administration of the therapeutically effective amount of the substance X to the individual in need thereof;
    and/or the cancers are an adrenal carcinoma, lymphoepithelioma, adenoid cell carcinoma, lymphoma, acoustic neuroma, acute lymphocytic leukemia, acral melanoma, acute myeloid leukemia, acral hydradenoma, chronic lymphocytic leukemia, acute eosinophilic leukemia, liver cancer, acute erythrocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, MALT lymphoma, acute monocytic leukemia, malignant fibrous histiocytoma, acute promyelocytic leukemia, malignant peripheral neurinoma, adenocarcinoma, malignant hippocampal tumor, adenoid cystic carcinoma, mantle cell lymphoma, adenoma, marginal B-cell lymphoma, adenomatous odontogenic tumor, mast cell leukemia, adenosquamous carcinoma, mediastinal germ cell tumor, fatty tissue tumor, breast medullary carcinoma, adrenocortical carcinoma, medullary thyroid carcinoma, adult T-cell leukemia/lymphoma, medulloblastoma, aggressive NK cell leukemia, melanoma, AIDS-related lymphoma, meningioma, alveolar rhabdomyosarcoma, Merkel cell carcinoma, alveolar soft tissue sarcoma, mesothelioma, ameloblastoma, metastatic urothelial carcinoma, anaplastic large cell lymphoma, mixed mullerian tumor, undifferentiated thyroid carcinoma, myxoid tumor, angioimmunoblastic T-cell lymphoma, multiple myeloma, angiomyolipoma, muscle tissue tumor, angiosarcoma, mycosis fungoides, astrocytoma, myxoid liposarcoma, atypical malformed rhabdoid tumor, myxoma, B-cell chronic lymphocytic leukemia, myxosarcoma, B-cell prolymphocytic leukemia, nasopharyngeal cancer, B-cell lymphoma, schwannoma, basal cell carcinoma, neuroblastoma, biliary tract cancer, neurofibroma, bladder cancer, neuroma, blastoma, nodular melanoma, bone cancer, eye cancer, brenner tumor, oligodendroma, brown tumor, oligodendroglioma, burkitt’s lymphoma, eosinophilic breast cancer, intrathecal meningioma, brain cancer, optic nerve tumor cancer, oral cancer in situ, osteosarcoma, carcinosarcoma, ovarian cancer, cartilage tumor, pulmonary sulcus tumor, cementoma, papillary thyroid cancer, myeloma, paraganglioma, chondroma, pinealoblastoma, chordoma, pineal cell tumor, choriocarcinoma, pituitary tumor, choroid plexus papilloma, pituitary adenoma, renal clear cell sarcoma, pituitary tumor, craniopharyngioma, plasmacytoma, cutaneous T-cell  lymphoma, multiple embryonal cell tumor, cervical cancer, precursor T lymphoblastic lymphoma, colorectal cancer, primary central nervous system lymphoma, Degos disease, primary effusion lymphoma, proliferative small round cell tumor, primary preformed peritoneal carcinoma, diffuse large B-cell lymphoma, prostate cancer, neuroepithelial neoplasia, pancreatic cancer, asexual cell tumor, pharyngeal carcinoma, embryo cancer, peritoneal pseudomyxoma, endocrine gland tumor, renal cell carcinoma, endodermal sinus tumor, renal medullary carcinoma, bowel disease-associated T-cell lymphoma, retinoblastoma, esophageal cancer, rhabdomyosarcoma, fetus in fetu, fetus, rhabdomyosarcoma, fibroma, Richter’s sydrome transformation, fibrosarcoma, rectal cancer, follicular lymphoma, sarcoma, follicular thyroid cancer, schwannomatosis, paraganglioma, seminoma, gastrointestinal cancer, Sertoli cell tumor, germ cell tumor, sexual cord-gonadal stromal tumor, choriocarcinoma of pregnancy, signet ring cell carcinoma, giant cell fibroblastoma, skin cancer, giant cell tumor of bone, small blue round cell tumor, glioma, small cell carcinoma, glioblastoma multiforme, soft tissue sarcoma, glioma, somatostatin tumor, glioma brain, soot wart, glucagonoma, spinal tumor, gonadoblastoma, splenic marginal lymphoma, granular cell tumor, squamous cell carcinoma, estrogen tumor, synovial sarcoma, gallbladder cancer, Sezary disease, gastric cancer, small intestine cancer, hairy cell leukemia, squamous cell carcinoma, hemangioblastoma, gastric cancer, head and neck cancer, T-cell lymphoma, hemangiopericytoma, testicular cancer, hematological malignancies, sarcoma, hepatoblastoma, thyroid cancer, hepatosplenic T-cell lymphoma, transitional cell carcinoma, Hodgkin’s lymphoma, laryngeal cancer, non-Hodgkin’s lymphoma, urachal carcinoma, invasive lobular carcinoma, urogenital system cancer, intestinal cancer, urothelial carcinoma, kidney cancer, uveal melanoma, laryngeal cancer, uterine cancer, lentigo maligna, verrucous carcinoma, fatal midline cancer, visual pathway glioma, leukemia, vulvar cancer, testicular stromal cell tumor, vaginal cancer, liposarcoma, Waldenstrom’s macroglobulinemia, lung cancer, adenolymphoma, lymphangioma, nephroblastoma or lymphatic sarcoma;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers, the cancers are neuroendocrine tumor, breast cancer, leukemia, lymphoma, NHL, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, pancreatic cancer, sarcoma, endometrial cancer,  prostate cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, lymphangioleiomyomatosis, multiple myeloma, renal angiomyolipoma, subependymal giant cell astrocytoma, endometrial cancer, cancer bone metastasis, head and neck cancer, desmoid, pancreatic cancer, cervical cancer, neurofibroma, ovarian cancer, nasopharyngeal cancer, urethral cancer, glioblastoma, gastrointestinal cancer, colon cancer, malignant peripheral nerve sheath tumor, tuberous sclerosis, rheumatoid arthritis, leishmaniasis, wet age-related macular degeneration, diabetic macular edema, transplant rejection, lymphangioleiomyomatosis, focal cortical dysplasia, epilepsy, BK virus infection, infection caused by immunosuppression, pulmonary hypertension, hepatitis C virus, Peutz-Jeghers syndrome, cardiovascular disease, senescence and Sturge-Weber syndrome, small cell lung cancer, brain glioma, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma or colorectal cancer.
  30. The method of claim 29, wherein the substance X is administered by injection or orally;
    and/or the substance Y is administered by injection or orally;
    and/or the administration dose of the substance X is 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day;
    and/or the administration dose of the substance X is 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week;
    and/or the fixed dose of the substance X is 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg,  275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg;
    and/or the administration frequency of the substance X is once a day;
    and/or the administration dose of the substance Y is 0.005 mg/day, 0.05 mg/day, 0.5 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 30 mg/day, 40 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, 350 mg/day, 400 mg/day, 450 mg/day, 500 mg/day, 550 mg/day, 600 mg/day, 650 mg/day, 700 mg/day, 750 mg/day, 800 mg/day, 850 mg/day, 900 mg/day, 950 mg/day, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 2000 mg/day, 2500 mg/day, 3000 mg/day, 3500 mg/day, 4000 mg/day, 4500 mg/day or 5000 mg/day;
    and/or the administration dose of the substance Y is 10 mg/week, 15 mg/week, 20 mg/week, 25 mg/week, 30 mg/week, 35 mg/week, 40 mg/week, 50 mg/week, 55 mg/week, 60 mg/week, 65 mg/week, 70 mg/week, 75 mg/week, 80 mg/week, 85 mg/week, 90 mg/week, 95 mg/week, 100 mg/week, 150 mg/week, 200 mg/week, 250 mg/week, 300 mg/week, 350 mg/week, 400 mg/week, 450 mg/week, 500 mg/week, 550 mg/week, 600 mg/week, 650 mg/week, 700 mg/week, 750 mg/week, 800 mg/week, 850 mg/week, 900 mg/week, 950 mg/week or 1000 mg/week;
    and/or the fixed dose of the substance Y is 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg kg, 225 μg/kg, 250 μg kg, 275 μg kg, 300 μg/kg, 325 μg kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg kg, 550 μg/kg, 575 μg kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 8mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg or 200 mg/kg;
    and/or the administration frequency of the substance Y is once a day;
    and/or when the substance X and the substance Y are administered simultaneously, the substance X and the substance Y together form a single pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant, or respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant;
    and/or when the substance X and the substance Y are administered separately, the substance X and the substance Y respectively form a separate pharmaceutical composition with a pharmaceutical adjuvant;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of cancers, the cancers are solid tumors.
  31. The method of claim 30, wherein the substance X is administered orally;
    and/or the substance Y is administered by intravenous injection;
    and/or the fixed dose of the substance X is 0.3 mg/kg or 15 mg/kg;
    and/or the fixed dose of the substance Y is 20 mg/kg or 50 mg/kg;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of a cancer, the cancer is acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, breast cancer, small cell lung cancer or colorectal cancer.
  32. The method of claim 30, wherein the fixed dose of the substance X is 0.3 mg/kg, 2 mg/kg、 10 mg/kg or 15 mg/kg;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of a cancer, the cancer is a solid tumor, preferably neuroendocrine tumor, acute myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, breast cancer, small cell lung cancer or colorectal cancer.
  33. The method of claim 30-32, wherein when the pharmaceutical combination is used for the treatment of a cancer and the cancer is a lung cancer, the lung cancer is a non-small cell lung cancer;
    and/or when the pharmaceutical combination is used for the treatment of a cancer and the cancer is a breast cancer, the breast cancer is a triple negative breast cancer.
  34. The method of claim 28, wherein the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof: Everolimus (RAD001) , temsirolimus (CCI-779) , Sirolimus (Rapamycin, DB00877) , CC-223 (ATG-008) , AZD-2014 (Vistusertib) , MLN0128 (Sapanisertib) , AZD8055, OSI-027, BGT226, PF-04691502, LY3023414, PQR309, ABI009, NVP-BEZ235, DB12180, PF-05212384 (Gedatolisib) , XL765 (Voxtalisib) , SF-1126, PQR309, WJD008, PP121, PP242, PP30, Ku-0063794, WYE-354, WAY-600, WYE-687, WYE-125132, TAFA-93, Ridaforolimus, Miltefosine, Dactolisib (BEZ235) , MK8869 (Ridaforolimus, Deforolimus) , Torin 1, Torin 2, Omipalisib (GSK2126458) , PF-04691502, Apitolisib (RG7422) , GSK1059615, Palmoid529 (P529) , BGT226, GDC-0369, XL388, LY3023414, CC-11, ABT-578 (zotarolimus) , MHY1485, Bimiralisib (PQR309) and 3BDO;
    preferably, the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100033
  35. The method of claim 34, wherein the substance X is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100034
  36. The method of claim 28, wherein the substance Y is:
    (1) a compound as shown in formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
    (2) a compound as shown in formula II, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
    (3) a compound as shown in formula III, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; or
    (4) a compound as shown in formula IV, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100035
    wherein R 11 is -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, -C (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1”R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1”R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
    R 12 is independently -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, - C (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1”R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1”R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
    R 13 is independently -H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -NR 1'R 1”, -OC (=O) R 1', -C (=O) OR 1', -C (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -C 1-3alkylene-CH (OH) CH 2OH, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
    R 14 is independently hydrogen, halogen, C 1-3alkyl, CF 3 or CN;
    R 15 is independently hydrogen, halogen, C 1-3alkyl, substituted C 1-3alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
    R 16 is independently -H, -CN, -NO 2, halogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -OR 1', -SR 1', -NR 1'R 1”, -C (=O) OR 1', -OC (=O) R 1', -C (=O) NR 1'R 1”, -C (=O) NR 1'S (=O)  2R 1”, -NR 1'C (=O) R 1”, -NR 1'C (=O) NR 1”R 1”', -NR 1'C (=S) NR 1”R 1”', -NR 1'S (=O)  2R 1”, -S (=O)  2R 1' or -S (=O)  2NR 1'R 1”;
    R 1', R 1” and R 1”' are independently -H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, -C 1-3alkyleneheterocycloalkyl, or heterocycloalkyl;
    or R 1' and R 1” together with atoms to which they are attached form a 3-7-membered ring;
    or R 1” and R 1”' together with atoms to which they are attached form a 3-7-membered ring;
    Y 11 is independently - (CH 2)  n1-N (R 11a) -or
    Figure PCTCN2020099840-appb-100036
    R 11a is independently hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkyl;
    n 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    r 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    s 1 is independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    R 11b is independently hydrogen or alkyl;
    Q 11 is -O-, -O (CH 2)  1-3-, -NR 11c-, -NR 11c (C 1-3alkylene) -, -OC (=O) (C 1-3alkylene) -, -C (=O) O-, -C (=O) O (C 1-3alkylene) -, -NHC (=O) (C 1-3alkylene) -, -C (=O) NH-or -C (=O) NH (C 1-3alkylene) -;
    R 11c is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
    the substituted or unsubstituted X 11 is alkylene, alkenylene, cycloalkylene, cycloalkenylene or heterocyclic alkylene;
    Z 11 is -O-or -NR 11d-;
    R 11d is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy or substituted alkoxy;
    the substituted or unsubstituted R 17 is hydrogen, alkyl, alkenyl, - (CH 2)  0-3cycloalkyl, - (CH 2)  0-3cycloalkenyl, - (CH 2)  0-3heterocycloalkyl, - (CH 2)  0-3aryl or - (CH 2)  0-3heteroaryl;
    A 1 ring is
    Figure PCTCN2020099840-appb-100037
    R 18 is hydrogen, halogen, -NO 2, -CN, -CF 3SO 2 or -CF 3;
    R 21 is -S (=O)  2R 2'; R 2' is alkyl;
    R 22 is alkyl;
    R 23 is alkyl;
    R 24 is halogen;
    R 25 is halogen;
    R 26 is -H, halogen or alkyl;
    R 21b is -H or alkyl;
    n 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; r 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; and s 2 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  37. The method of claim 36, wherein Y 11 is
    Figure PCTCN2020099840-appb-100038
    n 1 is 1, 2 or 3;
    R 11b is hydrogen or C 1-3alkyl;
    Q 11 is -O-, -O (CH 2)  1-3-, -C (=O) O (CH 2)  1-3-, -OC (=O) (CH 2)  1-3-or -C (=O) O (C 3H 7)  1- 3-.
  38. The method of claim 36, wherein the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100039
    Figure PCTCN2020099840-appb-100040
    Figure PCTCN2020099840-appb-100041
    Figure PCTCN2020099840-appb-100042
    Figure PCTCN2020099840-appb-100043
    Figure PCTCN2020099840-appb-100044
    Figure PCTCN2020099840-appb-100045
    Figure PCTCN2020099840-appb-100046
    Figure PCTCN2020099840-appb-100047
    Figure PCTCN2020099840-appb-100048
    Figure PCTCN2020099840-appb-100049
    Figure PCTCN2020099840-appb-100050
  39. The method of claim 36, wherein the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100051
  40. The method of claim 28, wherein the substance Y is a compound as shown in formula V, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100052
    wherein A 3 is selected from:
    Figure PCTCN2020099840-appb-100053
    E 3 is a carbon atom and
    Figure PCTCN2020099840-appb-100054
    is a double bond; or
    E 3 is -C (H) -and
    Figure PCTCN2020099840-appb-100055
    is a single bond; or
    E 3 is a nitrogen atom and
    Figure PCTCN2020099840-appb-100056
    is a single bond;
    X 31, X 32 and X 33 are each independently selected from -CR 38 = and -N=; R 38 is selected from hydrogen and halogen;
    R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 3-, 4-or 5-membered optionally substituted cycloalkyl; or
    R 31a and R 31b together with carbon atoms to which they are attached form a 4-or 5-membered optionally substituted heterocyclic ring;
    R 32 is selected from -NO 2, -SO 2CH 3 and -SO 2CF 3;
    R 32a is selected from hydrogen and halogen;
    R 33 is selected from hydrogen, -CN, -C≡CH and -N (R 34a) (R 34b) ;
    R 34a is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, optionally substituted C 3- 6cycloalkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
    R 34b is selected from hydrogen and C 1-4alkyl;
    R 35 is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
    R 36a, R 36c, R 36e, R 36f and R 36g are each independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1-6alkyl, optionally substituted C 3-6cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl;
    R 36b and R 36d are each independently selected from hydrogen, C 1-4alkyl and halogen;
    R 37 is selected from optionally substituted C 1-6alkyl, heterocyclyl, heteroalkyl, (cycloalkyl) alkyl and (heterocycle) alkyl.
  41. The method of claim 28, wherein the substance Y is any one of the following compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100057
  42. The method of claim 41, wherein the substance Y is the following compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100058
  43. The method of claim 28, wherein the pharmaceutical combination is any one of the following schemes:
    Scheme 1: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Scheme 2: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof,  and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (7) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    (8) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100059
  44. The method of claim 28, wherein the pharmaceutical combination is any one of the following schemes:
    Scheme 1: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    Scheme 2: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection; and the CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally;
    (7) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    (8) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100060
    Figure PCTCN2020099840-appb-100061
  45. The method of claim 28, wherein the pharmaceutical combination is any one of the following schemes:
    Scheme 1: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    Scheme 2: the pharmaceutical combination is any one of the following combinations:
    (1) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (2) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day;
    (3) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (4) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and AZD2014, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (5) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and MLN0128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 0.2-0.4 mg/kg, once a day;
    (6) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; and CC-223, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the  pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof which is administered orally at 10-20 mg/kg, once a day;
    (7) compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg, once a day;
    (8) compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof, and Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof; wherein the compound 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered by intravenous injection at 20-50 mg/kg, twice a week; the Everolimus, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof or an active metabolite thereof is administered orally at 2-4 mg/kg, once a day;
    Figure PCTCN2020099840-appb-100062
    Figure PCTCN2020099840-appb-100063
PCT/CN2020/099840 2019-07-02 2020-07-02 A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING mTOR INHIBITOR AND USE THEREOF WO2021000899A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2019/094414 2019-07-02
CN2019094414 2019-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021000899A1 true WO2021000899A1 (en) 2021-01-07

Family

ID=73919156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/099840 WO2021000899A1 (en) 2019-07-02 2020-07-02 A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING mTOR INHIBITOR AND USE THEREOF

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN112168830B (en)
TW (1) TW202114692A (en)
WO (1) WO2021000899A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022037684A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Compositions and methods for treating systemic lupus erythematosus
US11554127B2 (en) * 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023169357A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Methods for treating immune diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140199234A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019001666A2 (en) * 2016-08-05 2019-05-28 Univ Michigan Regents n- (phenylsulfonyl) benzamides and related compounds as bcl-2 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140199234A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. C. FABER, E. M. COFFEE, C. COSTA, A. DASTUR, H. EBI, A. N. HATA, A. T. YEO, E. J. EDELMAN, Y. SONG, A. T. TAM, J. L. BOISVERT, : "mTOR Inhibition Specifically Sensitizes Colorectal Cancers with KRAS or BRAF Mutations to BCL-2/BCL-XL Inhibition by Suppressing MCL-1", CANCER DISCOVERY, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 4, no. 1, 1 January 2014 (2014-01-01), US, pages 42 - 52, XP055330384, ISSN: 2159-8274, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0315 *
JIE DAI, SHAN WU, YAN KONG, ZHIHONG CHI, LU SI, XINAN SHENG, CHUANLIANG CUI, JING FANG, JUE ZHANG, JUN GUO: "Nanosecond Pulsed Electric Fields Enhance the Anti-tumour Effects of the mTOR Inhibitor Everolimus against Melanoma", SCIENTIFIC REPORTS, vol. 7, no. 1, 1 May 2017 (2017-05-01), XP055772075, DOI: 10.1038/srep39597 *
KWANG WOON KIM, LUIGI MORETTI, LAUREN RHEA MITCHELL, DAE KWANG JUNG, BO LU: "Combined Bcl-2/Mammalian Target of Rapamycin Inhibition Leads to Enhanced Radiosensitization via Induction of Apoptosis and Autophagy in Non–Small Cell Lung Tumor Xenograft Model", CLINICAL CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 15, no. 19, 1 October 2009 (2009-10-01), US, pages 6096 - 6105, XP055772094, ISSN: 1078-0432, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0589 *
M. RAHMANI, M. M. AUST, E. HAWKINS, R. E. PARKER, M. ROSS, M. KMIECIAK, L. B. RESHKO, K. A. RIZZO, C. I. DUMUR, A. FERREIRA-GONZAL: "Co-administration of the mTORC1/TORC2 inhibitor INK128 and the Bcl-2/Bcl-xL antagonist ABT-737 kills human myeloid leukemia cells through Mcl-1 down-regulation and AKT inactivation", HAEMATOLOGICA, FONDAZIONE FERRATA STORTI, IT, vol. 100, no. 12, 1 December 2015 (2015-12-01), IT, pages 1553 - 1563, XP055772078, ISSN: 0390-6078, DOI: 10.3324/haematol.2015.130351 *
STEFANO IACOVELLI, MARIA ROSARIA RICCIARDI, MATTEO ALLEGRETTI, SIMONE MIRABILII, ROBERTO LICCHETTA, PAOLA BERGAMO, CINZIA RINALDO,: "Co-targeting of Bcl-2 and mTOR pathway triggers synergistic apoptosis in BH3 mimetics resistant acute lymphoblastic leukemia", ONCOTARGET, vol. 6, no. 31, 13 October 2015 (2015-10-13), pages 32089 - 32103, XP055772104, DOI: 10.18632/oncotarget.5156 *
VACHHANI , P. ET AL.: "Rational combination of dual PI3K/mTOR blockade and Bcl-2/-xL inhibition in AML.", PHYSIOL GENOMICS., vol. 46, no. 13, 13 May 2014 (2014-05-13), pages 448 - 456, XP002745559, DOI: 20200917100358A *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11554127B2 (en) * 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
WO2022037684A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Compositions and methods for treating systemic lupus erythematosus

Also Published As

Publication number Publication date
CN112168830B (en) 2022-01-25
CN112168830A (en) 2021-01-05
TW202114692A (en) 2021-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019314624B2 (en) Combination product of Bcl-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
WO2021000899A1 (en) A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING mTOR INHIBITOR AND USE THEREOF
AU2019315487B2 (en) Combination product of Bcl-2 inhibitor or Bcl-2/Bcl-xl dual inhibitor and BTK inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
TWI782906B (en) Preparations and compositions for treating malignant tumors
CN109069504B (en) Aminothiazole compounds and uses thereof
AU2019315466B2 (en) Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
WO2020024834A1 (en) Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
CN110960537B (en) Combination of Bcl-2/Bcl-xL inhibitor and chemotherapeutic drug and application thereof
MX2010012501A (en) Combination therapy with pm00104 and another antitumor agent.
JP2013501808A (en) Method for promoting apoptosis and inhibiting metastasis
KR20080048489A (en) Novel anticancer concomitant drug
CN112165945A (en) Method of treating lymphoid malignancies
CN101965191A (en) Improved anticancer treatments
JP7311177B2 (en) Combined use of A-NOR-5α androstane drugs with anticancer drugs
WO2014002922A1 (en) Method for treating cancer by combined use of anti-cancer agent
JP2014034531A (en) Combination of hsp90 inhibitor and gemcitabine
WO2014174478A1 (en) Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
JP7442820B2 (en) Treatment for diffuse gastric cancer
CN115006397A (en) Pharmaceutical application for preventing or treating tumor diseases

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20835449

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20835449

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1