ES2818110T3 - Tratamiento del cáncer con una combinación que comprende dinaciclib - Google Patents

Abstract

Una combinación que comprende dinaciclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2 para su uso en el tratamiento del cáncer.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento del cáncer con una combinación que comprende dinaciclib

Antecedentes de la invención

Las estrategias farmacológicas para el tratamiento del cáncer se han basado tradicionalmente en el uso de diversas monoterapias sistémicas. Un ejemplo arquetípico es la quimioterapia, que utiliza fármacos ampliamente citotóxicos que se dirigen a las células en rápida división o inhibidores mitóticos para inhibir o eliminar las células en rápido crecimiento del cáncer. Los tumores pueden no ser completamente sensibles a dicha monoterapia, ya sea a causa de su alta toxicidad sistémica colateral que necesita dosis menores o incluso subterapéuticas o al desarrollo de resistencia tumoral que evita la actividad del agente de monoterapia. Se han desarrollado estrategias de quimioterapia más avanzadas que se basan en el uso de múltiples agentes en una terapia combinada que ataca simultáneamente al tumor a lo largo de múltiples vías bioquímicas. Muchos de estos regímenes, tales como la combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y DTIC para el linfoma de Hodgkin, se han desarrollado mediante pruebas empíricas. Debido a las limitaciones inherentes de sus componentes farmacológicos individuales, dichas estrategias siguen siendo relativamente no específicas con una elevada morbilidad, lo que deja un considerable margen de mejora en cuanto a su eficacia y seguridad.

El direccionamiento a los cánceres basándose en su sobreexpresión selectiva de ciertos receptores de la superficie celular o basándose en vías de señalización o metabólicas específicas, en particular vías aberrantes presentes en ciertos cánceres, proporciona otro punto de ataque. Por ejemplo, se ha descubierto que algunos cánceres portan mutaciones en ciertas proteínas cinasas que están implicadas en la señalización celular y el crecimiento hiperproliferativo. El direccionamiento a estas vías mediante el uso de inhibidores ha demostrado ser atractivo para controlar cánceres previniendo la señalización oncolítica. Una estrategia similar basada en la sobreexpresión de ciertos receptores, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), proporciona la base para amortiguar la actividad oncolítica de estos receptores, por ejemplo, mediante el uso de anticuerpos para los receptores diana (o mediante el uso de agentes que inhiben la señalización estimulada por estos receptores). Desafortunadamente, como en el caso de la quimioterapia convencional, estos receptores y vías pueden desempeñar papeles fisiológicos importantes periféricos respecto del tumor, lo que da lugar a toxicidad tras su direccionamiento, mientras que las células diana también pueden desarrollar resistencia aprovechando procesos bioquímicos alternativos o proliferación mediante la selección de subpoblaciones clonales resistentes de las células tumorales. Por lo tanto, los cambios planteados por estos tipos de terapias dirigidas son sustancialmente similares a los planteados por la quimioterapia convencional.

Aunque el inhibidor de cinasa dependiente de ciclina (CDK) dinaciclib (((S)-(-)-2-(1 -{3-etil-7-[(1 -oxi-piridin-3-ilmetil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il}piperidin-2-il)etanol) ha mostrado efectos clínicos prometedores en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL), su actividad en otras neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos es limitada. Se ha observado que la combinación con el inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2 ("CLL de linfocitos B/linfoma 2" o "BCL-2") ABT-199 (4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-W({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-iloxi)benzamida) proporciona efectos antitumorales sinérgicos y se tolera bien en modelos preclínicos de xenoinjerto de tumor.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina (CDK) y un inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2 ("CLL de linfocitos B/linfoma 2" o "BCL-2") para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el inhibidor de CDK es dinaciclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La administración del inhibidor de CDK y el inhibidor de BCL-2 puede ser simultánea, sucesiva o por separado.

Descripción de las figuras

Figura 1. La matriz de respuesta a la dosis de dinaciclib y ABT-199 in vitro demuestra sinergia de la combinación (puntos negros) observada en relación con la respuesta a un solo agente añadido (malla) en líneas celulares de ovario OVCAR8 (A) y MRUGS (B), usando análisis de agente único más significativo (HSA).

Figura 2. Efectos antitumorales en el modelo de xenoinjerto de ratón de cáncer microcítico de pulmón NCI-H82 (SCLC): (A) volumen tumoral frente a días de tratamiento; (B) volumen tumoral resultante del tratamiento con vehículo, dinaciclib, ABT-199 o una combinación de dinaciclib ABT-199; y (C) cambio de peso corporal del tumor frente a días de tratamiento.

Figura 3. Efectos antitumorales en el modelo de xenoinjerto de ratón de leucemia difusa de linfocitos B grandes (DLBCL) Toledo: (A) volumen tumoral frente a días de tratamiento; (B) volumen tumoral resultante del tratamiento con vehículo, dinaciclib, ABT-199 o una combinación de dinaciclib ABT-199; y (C) cambio de peso corporal del tumor frente a días de tratamiento.

Figura 4. Efectos antitumorales en el modelo de xenoinjerto de ratón de leucemia difusa de linfocitos B grandes (DLBCL) SUDHL4: (A) volumen tumoral frente a días de tratamiento; (B) volumen tumoral resultante del tratamiento con vehículo, dinaciclib, ABT-199 o una combinación de dinaciclib ABT-199; y (C) cambio de peso corporal del tumor frente a días de tratamiento.

Descripción detallada de las realizaciones actualmente preferidas

En una realización de la invención, el inhibidor de CDK es dinaciclib (((S)-(-)-2-(1 -{3-etil-7-[(1 -oxi-piridin-3-ilmetil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il}piperidin-2-il)etanol) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de BCL-2 es A bT-199 (4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-A/-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de esta realización, el dinaciclib se administra por vía intravenosa y ABT-199 se administra por vía oral. La administración de dinaciclib y ABT-199 puede ser simultánea, sucesiva o por separado.

En una realización de la invención, se administran por vía intravenosa aproximadamente 6-28 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de 1-4 horas una vez cada 5-9 días.

En una realización de la invención, se administran por vía intravenosa aproximadamente 12-14 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de 1-4 horas una vez cada 5-9 días.

En una realización de la invención, se administran por vía intravenosa aproximadamente 12-14 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de 2 horas una vez cada 5-9 días.

En una realización de la invención, se administran por vía intravenosa aproximadamente 12-14 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de 2 horas una vez cada 7 días.

En una realización de la invención, se administran por vía intravenosa aproximadamente 30-70 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de 1-4 horas una vez cada 18-24 días.

En una realización de la invención, se administran por vía intravenosa aproximadamente 50 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de 1-4 horas una vez cada 18-24 días.

En una realización de la invención, se administran por vía intravenosa aproximadamente 50 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de 2 horas una vez cada 18-24 días.

En una realización de la invención, se administran por vía intravenosa aproximadamente 50 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de 2 horas una vez cada 21 días.

En una realización de la invención, ABT-199 se administra diariamente por vía oral.

En una realización de la invención, se administran aproximadamente 20-900 mg de ABT-199 por vía oral diariamente. En una realización de la invención, se administran aproximadamente 20-400 mg de ABT-199 por vía oral diariamente. En una realización de la invención, se administran aproximadamente 50-400 mg de ABT-199 por vía oral diariamente. En una realización de la invención, se administran aproximadamente 50 mg de ABT-199 por vía oral diariamente. En otra realización de la invención, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido. En una realización de esta realización, la neoplasia maligna hematológica es leucemia o linfoma y el tumor sólido es un sarcoma, carcinoma o linfoma.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer que comprende un inhibidor de CDK y un inhibidor de BCL-2, en donde el inhibidor de CDK es dinaciclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la composición, el inhibidor de CDK es dinaciclib (((S)-(-)-2-(1-{3-etil-7-[(1-oxi-piridin-3-ilmetil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il}piperidin-2-il)etanol) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de BCL-2 es ABT-199 (4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-W-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-iloxi)benzamida) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina y un inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2 para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el inhibidor de cinasa dependiente de ciclina es dinaciclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se refiere a esta combinación en donde el inhibidor de cinasa dependiente de ciclina es dinaciclib y el inhibidor de leucemia linfocítica de linfocitos B/linfoma 2 es ABT-199. En el presente documento se divulga el uso de una combinación que comprende un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina y un inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En el presente documento también se divulga el uso de una combinación que comprenden dinaciclib y ABT-199 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Estas combinaciones pueden administrarse de manera simultánea, por separado o secuencialmente.

El dinaciclib se describe en la Patente de los Estados Unidos 7.119.200. Salvo que se indique lo contrario, las referencias a continuación a dinaciclib también incluyen sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Para preparar composiciones farmacéuticas de dinaciclib, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95 por ciento de dinaciclib. Se conocen en la técnica portadores sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania. Las preparaciones en forma líquida de dinaciclib incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol de dinaciclib adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en polvo, que pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida de dinaciclib que están pensadas para convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida de dinaciclib para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. El dinaciclib también puede administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden estar en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este fin. El dinaciclib también puede administrarse por vía subcutánea. La preparación farmacéutica puede encontrarse en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas de dinaciclib, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado. La cantidad de dinaciclib en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, más específicamente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más específicamente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación de la pauta posológica adecuada para una situación particular está dentro de los conocimientos de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera.

ABT-199 se describe en la Publicación Internacional PCT WO201150016 y la Publicación Internacional PCT WO2012058392. Salvo que se indique lo contrario, las referencias a continuación a ABT-199 también incluyen sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se cita en esta descripción significa una sal convencional, farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo hidroxilo o un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo y un grupo tetrazolilo, puede formar una sal de adición de base en el grupo hidroxilo o el grupo ácido; o cuando el compuesto tiene un grupo amino o un grupo heterocíclico básico, puede formar una sal de adición de ácido en el grupo amino o el grupo heterocíclico básico. Las sales de adición de base incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio, sales de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas, tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína, sales de N,N'-dibenciletilendiamina. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de ácidos orgánicos, tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; y sulfonatos, tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos.

La expresión "portador o diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a excipientes [por ejemplo, grasas, cera de abeja, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc.]; agua (por ejemplo, agua destilada, particularmente agua destilada para inyección, etc.), solución salina fisiológica, alcohol (por ejemplo, etanol), glicerol, polioles, solución acuosa de glucosa, manitol, aceites vegetales, etc.); aditivos [por ejemplo, agente extensor, agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente humectante, estabilizante, emulsionante, dispersante, conservante, edulcorante, colorante, agente sazonador o aromatizante, agente de concentración, diluyente, sustancia tampón, disolvente o agente solubilizante, sustancia química para conseguir un efecto de almacenamiento, sal para modificar la presión osmótica, agente de recubrimiento o antioxidante] y similares.

Las preparaciones sólidas se pueden preparar en forma de comprimido, cápsula, gránulos y polvos sin ningún aditivo o prepararse usando portadores adecuados (aditivos). Los ejemplos de dichos portadores (aditivos) pueden incluir sacáridos, tales como lactosa o glucosa; almidón de maíz, trigo o arroz; ácidos grasos, tales como ácido esteárico; sales inorgánicas, tales como metasilicato aluminato de magnesio o fosfato de calcio anhidro; polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona o polialquilenglicol; alcoholes, tales como alcohol estearílico o alcohol bencílico; derivados sintéticos de celulosa, tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y otros aditivos usados convencionalmente, tales como gelatina, talco, aceite vegetal y goma arábiga. Estas preparaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos pueden generalmente contener, por ejemplo, de un 0,1 a un 100 % en peso y específicamente, de un 5 a un 98 % en peso, basándose en el peso total de cada preparación. Las preparaciones líquidas se producen en forma de suspensión, jarabe, inyección e infusión por goteo (fluido intravenoso) usando aditivos adecuados que se usan convencionalmente en preparaciones líquidas, tales como agua, alcohol o un aceite vegetal, tal como, aceite de soja, aceite de cacahuete y aceite de sésamo. En particular, cuando la preparación se administra por vía parenteral en una forma de inyección intramuscular, inyección intravenosa o inyección subcutánea, el disolvente o diluyente adecuado puede ilustrarse por agua destilada para inyección, una solución acuosa de clorhidrato de lidocaína (para inyección intramuscular), solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, líquido para inyección intravenosa (por ejemplo, una solución acuosa de ácido cítrico, citrato de sodio y similares) o una solución electrolítica (para infusión por goteo intravenoso e inyección intravenosa) o una solución mixta de los mismos. Dichas inyecciones pueden encontrarse en forma de una solución previamente disuelta o en una forma por sí misma en polvo o de polvo asociado con un portador adecuado (aditivo) que se disuelve en el momento de su uso. La inyección líquida puede contener, por ejemplo, de un 0,1 a un 10% en peso de un principio activo basándose en el peso total de cada preparación. Las preparaciones líquidas, tales como una suspensión o jarabe para administración oral pueden contener, por ejemplo, de un 0,1 a un 10% en peso de un principio activo basándose en el peso total de cada preparación.

Cada preparación usada en la invención puede prepararse por un experto habitual en la materia de acuerdo con métodos convencionales o técnicas comunes. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una preparación, si la preparación es una preparación oral, por ejemplo, mezclando una cantidad adecuada de dinaciclib o ABT-199 con una cantidad adecuada de lactosa y rellenando cápsulas de gelatina dura con esta mezcla, que son adecuadas para administración oral. Por otra parte, la preparación puede llevarse a cabo, si la preparación que contiene dinaciclib o ABT-199 es una inyección, por ejemplo, mezclando una cantidad adecuada de dinaciclib o ABT-199 con una cantidad adecuada de suero salino fisiológico al 0,9 % y rellenando viales para inyección con esta mezcla.

Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Dosis y vías de administración

Con respecto a dinaciclib y ABT-199, pueden seleccionarse diversas formas de preparación sólidas y líquidas y los ejemplos de las mismas incluyen preparaciones orales, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos o líquidos o preparaciones parenterales líquidas esterilizadas, tales como soluciones o suspensiones, supositorios, pomadas y similares. Dinaciclib y ABT-199 se encuentran disponibles como sales farmacéuticamente aceptables. Dinaciclib y ABT-199 se preparan con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La cantidad y frecuencia de administración de dinaciclib y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se regularán de acuerdo con el criterio del médico a cargo del tratamiento, tomando en consideración factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se estén tratando. Una pauta posológica diaria recomendad típica para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, más específicamente, de 1 mg/día a 200 mg/día, en dos o cuatro dosis divididas. Más específicamente, dinaciclib puede administrarse por vía intravenosa en cantidades de aproximadamente 6-28 mg/m2 y más específicamente, de aproximadamente 12-14 mg/m2, a lo largo de un periodo de aproximadamente 1-4 horas, más específicamente, aproximadamente 2 horas, aproximadamente cada 5-9 días, más específicamente, aproximadamente cada 7 días. Como alternativa, dinaciclib puede administrarse por vía intravenosa en cantidades de aproximadamente 30-70 mg/m2, más específicamente, aproximadamente 50 mg/m2 a lo largo de un periodo de aproximadamente 1-4 horas, más específicamente, aproximadamente 2 horas, aproximadamente cada 18-24 días, más específicamente, aproximadamente cada 21 días.

Las dosis de ABT-199 varían específicamente de 0,1 mg/kg a 100mg/kg, diariamente o dos veces a la semana, administrado, por ejemplo, en 0,1 ml i.p. durante 3 semanas. Una pauta posológica diaria recomendada más típica para la administración oral puede variar entre aproximadamente 20-900 mg, más específicamente, 20-400 mg, más específicamente, 50-400 mg y más específicamente, aproximadamente 50 mg.

Dinaciclib y ABT-199 pueden prepararse para administración simultánea, por separado o sucesiva.

Dinaciclib y ABT-199 pueden administrarse a mamíferos, incluyendo seres humanos, ya sea juntos o, adicionalmente con, portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, de acuerdo con una práctica farmacéutica convencional. Los componentes pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Las dosificaciones adecuadas son conocidas por los especialistas médicos a cargo del tratamiento y, dependerán, por supuesto, de la patología concreta, la actividad específica de la composición que se administre y el tratamiento al que se somete el paciente concreto. En algunos casos, para lograr la cantidad terapéutica deseada, puede ser necesario proporcionar una administración repetida, es decir, administraciones individuales repetidas de una dosis controlada o medida concreta, donde las administraciones individuales se repiten hasta que se consigue una dosis o efectodiariamente deseado.

El término "administración" y las variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto), en referencia a un componente de la invención, significa introducir el componente en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un componente de la invención se proporciona en combinación con uno o más principios activos distintos, se entiende que "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y secuencial del componente y otros agentes. También se divulga la administración de un profármaco del componente en el sistema del animal que necesita tratamiento. También se divulga la introducción concurrente y secuencial de un profármaco del componente y otros agentes.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa aquella cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico. Esto incluye un tratamiento combinado que implica el uso de múltiples agentes terapéuticos, tal como una cantidad combinada de un primer y un segundo tratamiento, donde la cantidad combinada logrará la respuesta biológica o medicinal deseada. La respuesta biológica deseada puede ser inhibición parcial o total, retraso o prevención de la progresión del cáncer, incluyendo metástasis del cáncer; la inhibición, el retraso o la prevención de la recurrencia del cáncer, incluyendo metástasis del cáncer; o la prevención del inicio o desarrollo del cáncer (quimioprevención) en un mamífero, por ejemplo, un ser humano.

El término "simultáneo", como se cita en la presente descripción, significa que las preparaciones farmacéuticas de la invención se administran de manera simultánea en el tiempo.

El término "separado", como se cita en la presente descripción, significa que las preparaciones farmacéuticas de la invención se administran en momentos diferentes durante el transcurso de una pauta de tratamiento común.

El término "sucesivo", como se cita en la presente descripción, significa que la administración de una preparación farmacéutica va seguida de la administración de la otra preparación farmacéutica; después de la administración de una preparación farmacéutica, puede administrarse la segunda preparación farmacéutica de manera sustancialmente inmediata después de la primera preparación farmacéutica o puede administrarse la segunda preparación farmacéutica después de un periodo de tiempo eficaz después de la primera preparación farmacéutica; y el periodo de tiempo eficaz es la cantidad de tiempo dada para lograr el máximo beneficio desde la administración de la primera preparación farmacéutica.

El término "paciente", como se cita en la presente descripción, incluye un mamífero, por ejemplo, humano, afectado con una afección cancerosa. El paciente puede ser un ser humano que necesite tratamiento para aliviar la afección y también puede ser un ser humano que recibe tratamiento para la afección cancerosa.

El término "cáncer" al que se hace referencia en esta descripción incluye varios sarcomas y carcinomas, e incluye cánceres sólidos y cánceres hematopoyéticos. Los cánceres sólidos a los que se hace referencia en el presente documento incluyen, por ejemplo, cáncer de cerebro, cáncer cervicocerebral, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer microcítico de pulmón, cáncer no microcítico de pulmón, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de la vesícula/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de ovario, coriocarcinoma, cáncer del cuerpo uterino, cáncer uterocervical, cáncer de la pelvis renal/uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículo, cáncer fetal, tumor de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de las partes blandas. Por otra parte, el cáncer hematopoyético incluye, por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin.

La expresión "tratamiento del cáncer", como se hace referencia en la presente descripción, significa que un agente anticáncer se administra a un caso de cáncer para inhibir el crecimiento de las células cancerosas en el caso. Específicamente, el tratamiento da como resultado la regresión del crecimiento del cáncer, es decir, reduce el tamaño de un cáncer detectable. Más específicamente, el tratamiento da como resultado una desaparición completa del cáncer.

Indicaciones adicionales

Además y también específicamente con respecto al tratamiento de la neoplasia maligna hematológica y los tumores sólidos, la combinación es útil para tratar cáncer de mama, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer no microcítico de pulmón y cáncer de ovario y los siguientes cánceres adicionales: Cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (escamocelular, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma escamocelular, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colorrectal, rectal; Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma reticulocelular), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumor de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello de útero (carcinoma de cuello de útero, displasia de cuello de útero pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar], tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma escamocelular, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células transparentes, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embriónico), trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares llamados nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, la expresión "célula cancerosa" proporcionada en el presente documento, incluye una célula afectada por una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.

Se pretende que la referencia a las realizaciones específicas expuestas anteriormente incluya todas las combinaciones de grupos particulares y específicos, a menos que se indique otra cosa. En el ejemplo detallado a continuación, los tamaños tumorales aproximados y el peso corporal se miden dos veces a la semana. Se calculan para cada grupo y se representan los volúmenes medios y las desviaciones típicas. Las referencias a dinaciclib en estos ejemplos significan (((S)-(-)-2-(1-{3-etil-7-[(1-oxi-piridin-3-ilmetil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il}piperidin-2-il)etanol). Las referencias a ABT-199 en estos ejemplos significan (4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-W-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-iloxi)benzamida).

Ejemplo 1

Métodos in vitro

Se adquirieron líneas celulares de la ATCC, DSMZ o conforme a un acuerdo y se cultivaron en los medios recomendados por el proveedor con suero fetal bovino al 10 % (FBS, Invitrogen) a 37 °C y CO² al 5 %. La excepción fue que todas las células de leucemia difusa de linfocitos B grandes (DLBCL) se cultivaron en medios que contenían suero fetal bovino inactivado por calor (HI-FBS, Sigma), suplementado con HEPES 10 mM (Thermo) y aminoácidos no esenciales 1x (Gibco). Todas las líneas celulares se cultivaron en fase de crecimiento exponencial. Las células de cáncer microcítico de pulmón (SCLC) o DLBCL se cultivaron a una densidad de 0,5 - 2,5x10e6 células/ml. Todas las líneas celulares se sembraron a razón de 20.000 células/pocillo en 100 pl en placas de 96 pocillos antes de la adición de compuesto de dinaciclib (0,1 pM), ABT-199 (1,0 pM) o dinaciclib más ABT-199 (combinación). Después de 8 horas de tratamiento con el compuesto, se midió la viabilidad celular usando Cell Titer Glo (Promega).

Combinaciones de dosis de matriz: Se tripsinizaron las células adherentes cultivadas en fase de crecimiento exponencial, se contaron usando un dispositivo Vi-Cell (Beckman Coulter), se sembraron a razón de 1000 células por pocillo en placas ScreenMates opacas blancas de 384 pocillos (matriz) y se dejaron en cultivo durante una noche. Al día siguiente, se combinaron diluciones seriadas de factor 3 de dinaciclib y ABT-199 en DMSO para generar una matriz de respuesta a la dosis de 10x8 completa y después se añadieron a células por cuadruplicado, de tal forma que la concentración final de DMSO fue del 0,5 %. Después 24 horas, se midió la proliferación usando Cell Titer Glo (Promega) en un lector Synergy (BioTek) y se convirtió en valores fraccionales basándose en los controles internos en la placa. La sinergia de compuestos se determinó usando el método de agente único más significativo (HSA). Se consideraron sinérgicos los excesos de volúmenes mayores de 0,1, integrados a lo largo de la matriz completa de respuesta a la dosis.

Modelos in vivo:

Xenoinjerto de cáncer microcítico de pulmón humano NCI-H82: Para este estudio se usaron ratones desnudos atímicos hembra de ocho semanas de edad (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu) con pesos corporales en el intervalo de ~18,0 a 25 gramos. Las células tumorales NCI-H82 se cultivaron hasta la fase logarítmica media en medio RPMI-1640 que contenía suero fetal bovino al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina G, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina, 25 pg/ml de gentamicina y glutamina 2 mM. Las células se cultivaron en matraces de cultivo de tejido en una estufa de incubación humidificada a 37 °C, en una atmósfera de CO² al 5 % y aire al 95 %. Se implantaron en ratones por vía subcutánea en el flanco derecho 5x10e6 células tumorales NCI-H82 en matrigel al 50 % en un volumen total de 0,2 ml. Ocho días después de la inoculación, los ratones se asignaron aleatoriamente a grupos cuando los tumores alcanzaron un volumen tumoral medio de ~ 150 mm3.

Xenoinjerto de linfoma difuso de linfocitos B grandes humano (DLBCL) Toledo: Para este estudio se usaron ratones SCID beige hembra de ocho semanas de edad (Fox Chase SCID® Beige) con pesos corporales en el intervalo de 18,0 a 22 gramos. Las células tumorales Toledo se cultivaron hasta la fase logarítmica media en medio RPMI-1640 que contenía suero fetal bovino al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina G, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina y piruvato sódico 10 mM. Las células se cultivaron en matraces de cultivo de tejido en una estufa de incubación humidificada a 37 °C, en una atmósfera de CO² al 5 % y aire al 95 %. Se implantaron en ratones por vía subcutánea en el flanco derecho 5x10e6 células tumorales en matrigel al 50% en un volumen total de 0,1 ml. Veintiocho días después de la inoculación, los ratones se asignaron aleatoriamente a grupos cuando los tumores alcanzaron un volumen tumoral medio de ~ 160 mm3.

Xenoinjerto de linfoma difuso de linfocitos B grandes humano (DLBCL) SUDHL4: Para este estudio se usaron ratones SCID beige hembra de ocho semanas de edad con pesos corporales en el intervalo de ~17,0 a 25 gramos. Las células tumorales SU-DHL-4 se cultivaron hasta la fase logarítmica media en medio RPMI-1640 que contenía suero fetal bovino al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina G, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina, 25 pg/ml de gentamicina y glutamina 2 mM. Las células se cultivaron en matraces de cultivo de tejido en una estufa de incubación humidificada a 37 °C, en una atmósfera de CO² al 5 % y aire al 95 %. Se implantaron en ratones por vía subcutánea en el flanco derecho 10x10e6 células tumorales SU-DHL-4 (DSMZ) en matrigel al 50 % en un volumen total de 0,2 ml. Veintidós días después de la inoculación, los ratones se asignaron aleatoriamente a grupos cuando los tumores alcanzaron un volumen tumoral medio de ~ 135 mm3. La administración se llevó a cabo únicamente durante once días (3 ciclos de dinaciclib, 11 ciclos de ABT-199). Después de dicho periodo de tratamiento, se monitorizó el recrecimiento tumoral.

Dosificación/administración: Dinaciclib, formulado en hidroxipropil betaciclodextrina (HPBCD) al 20 %, se administró a 40 mg/kg por vía intraperitoneal (ip) cada cuatro días (q4d). ABT-199 formulado en etanol al 10%, polietilenglicol (PEG) 400 al 30 % y Phosal 50 p G al 60 % a 100 mg/kg por vía oral (po), diariamente (qd) x 28. Ambos agentes de ensayo se administraron a 10 ml/kg.

Análisis estadístico: El volumen tumoral (VT) se midió dos veces a la semana usando calibres. El volumen tumoral se calculó mediante la fórmula elíptica: Volumen tumoral = ancho2 x longitud / 2. El peso corporal se midió al menos dos veces a la semana. La actividad antitumoral se comunica como % de inhibición del crecimiento tumoral (% TGI), donde: %TGI = [-100 x (VT medio tratado final - VT medio tratado inicial) / (VT medio control final - VT medio control inicial)] 100. El análisis estadístico de la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se analizó mediante ANOVA de una vía seguido de la prueba de comparación múltiple de Tukey.

Resultados: Se evaluó la actividad anticancerosa in vitro de dinaciclib (0,1uM) y ABT-199 (1uM) solo y en combinación contra líneas celulares de cáncer microcítico de pulmón (SCLC) y linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL) después de 8 horas de tratamiento. La combinación de estos dos agentes dio como resultado una reducción del 7,0 -64,9 % en la viabilidad celular en comparación con la actividad del agente individual más significativo (tabla 1). Estos datos demuestran la rapidez (< 8 horas) con la que puede obtenerse un beneficio de combinación anticáncer con esta combinación.

Para determinar si el beneficio de combinación observado era sinérgico, se evaluó una respuesta a la dosis de 9 puntos de dinaciclib y ABT-199 en un formato de matriz solapante usando líneas celulares de ovario. La sinergia de la combinación se observó como exceso de volumen (figura 1, puntos negros) en relación con la mejor respuesta al agente individual de cualquiera de los dos agentes por separado (figura 1, gráfica de malla) en dos líneas celulares de ovario, OVCAR8 (figura 1 (A)) y RMUGS (figura 1 (B)), así como, las líneas celulares de linfocitos B grandes difusos HBL1, TOLEDO, U2932.

El exceso de volumen observado también se comunicó como el valor del agente individual más significativo (HSA) usando métodos descritos por Lehar, J. et al., Chemical combination effects predict connectivity in biological systems. Molecular Systems Biology 2007, 3:1 - 14. La puntuación de >0,1 (p<0,001) demostró la sinergia anticáncer obtenida combinando dinaciclib con ABT-199 (tabla 2).

Para determinar si la sinergia observada in vitro proporcionaba un beneficio antitumoral in vivo, los presentes inventores evaluaron la combinación a dosis consideradas eficaces en modelos preclínicos de xenoinjerto (Parry, D., et al., Dinaciclib (SCH 727965), a Novel and Potent Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor. Mol. Can. Therap. 2010, 9:2344 - 2353; Souers, A.J., et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat. Med. 2013, 19:202 -208.).

Dinaciclib y ABT-199 como agentes individuales no tuvieron efecto en el crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de cáncer microcítico de pulmón humano (SCLC) NCI-H82 a estas dosis (figura 2A). Sin embargo, por el contrario, la combinación de dinaciclib y ABT-199 proporcionó un beneficio antitumoral, dando como resultado una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 79 % (* p<0,05) al final del estudio (figura 2A y 2B). Esta combinación se toleró bien a niveles de dosis individual, medida mediante el peso corporal del injerto de NCI-H82 (figura 2C). Estos datos demuestran que la combinación de dinaciclib con ABT-199 puede proporcionar un beneficio anticanceroso no previsto en situaciones donde ninguno de los dos agentes es activo de manera individual.

En el modelo de xenoinjerto de linfoma difuso de linfocitos B grandes humanos (DLBCL) TOLEDO, dinaciclib y ABT-199 proporcionaron efectos antitumorales de manera individual, sin embargo, la combinación de dinaciclib con ABT-199 dio como resultado un beneficio antitumoral que era mayor que el de dinaciclib o ABT-199 solos y en un grado que dio como resultado regresión tumoral (figura 3A y 3B). La combinación también se toleró bien en este modelo, medida mediante el peso corporal del xenoinjerto (figura 3C).

En un segundo modelo de xenoinjerto de DLBCL, SUDHL4, se observó actividad como agente único de dinaciclib y ABT-199, demostrando que las dosis usadas en este estudio y en otros anteriores tienen la capacidad de inducir un efecto antitumoral en casos donde no se observaba. De manera similar a los otros modelos descritos, la combinación de dinaciclib con ABT-199 proporcionó un beneficio de combinación que era mayor (*p<0,05) que cualquiera de los dos agentes de manera individual, medida en el día 18 (figura 4A y 4B). Estos datos también proporcionan pruebas de un segundo modelo donde la combinación de dinaciclib y ABT-199 era capaz de inducir la regresión tumoral (8 %, día 18) (figura 4A). El aumento en el volumen tumoral observado en puntos de tiempo posteriores con la combinación se asoció con la terminación del tratamiento en el día 11, pero siguió proporcionando un crecimiento tumoral retardado hasta el día 48, momento en el cual se terminó el estudio (figura 4A). En este modelo, la combinación nuevamente fue bien tolerada, medida mediante el peso corporal del xenoinjerto de SUDHL4, a niveles de dosis donde cada agente individual había mostrado actividad antitumoral (figura 4C).

Estos datos demuestran que la combinación del inhibidor de CDK dinaciclib con el inhibidor de BCL2, ABT-199 puede reducir rápidamente la viabilidad de células cancerosas y proporcionar un beneficio de combinación no previsto de regresión tumoral en modelos donde los agentes individuales mostraron una actividad nula o parcial. De manera importante, la combinación de estos agentes es bien tolerada a los niveles de dosis única utilizados.

Esta descripción se ha ofrecido con fines tan solo ilustrativos y no pretende limitar la invención de la presente solicitud.

Tabla 1

Tabla 2

La combinación de dinaciclib y ABT-199 proporciona un beneficio sinérgico y anticanceroso in vitro medido __________________mediante la puntuación del agente individual más significativo (HSA)________________ Línea celular_________________________ Exceso de volumen (HSA)_________valor de p________________ OVCAR8 0,16 < 0,001

RMUGS 0,13 < 0,001

HBL1 0,12 < 0,001

TOLEDO 0,15 < 0,001

U2932 0,17 < 0,001

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende dinaciclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2 para su uso en el tratamiento del cáncer.

2. Una combinación para el uso de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2 es ABT-199 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una combinación para el uso de la reivindicación 2, que comprende administrar por vía intravenosa dinaciclib y administrar por vía oral ABT-199.

4. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar por vía intravenosa aproximadamente 6-28 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de aproximadamente 1-4 horas una vez cada 5-9 días.

5. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar por vía intravenosa aproximadamente 12-14 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de aproximadamente 1-4 horas una vez cada 5­ 9 días.

6. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar por vía intravenosa aproximadamente 12-14 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 horas una vez cada 5-9 días.

7. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar por vía intravenosa aproximadamente 12-14 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 horas una vez cada 7 días.

8. Una combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende administrar por vía intravenosa aproximadamente 30-70 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de aproximadamente 1-4 horas una vez cada 18-24 días.

9. Una combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 u 8, que comprende administrar por vía intravenosa aproximadamente 50 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de aproximadamente 1-4 horas una vez cada 18-24 días.

10. Una combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 8 o 9, que comprende administrar por vía intravenosa aproximadamente 50 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 horas una vez cada 18-24 días.

11. Una combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 8, 9 o 10, que comprende administrar por vía intravenosa aproximadamente 50 mg/m2 de dinaciclib a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 horas una vez cada 21 días.

12. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar diariamente por vía oral ABT-199.

13. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar diariamente por vía oral aproximadamente 20-900 mg de ABT-199.

14. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar diariamente por vía oral aproximadamente 20-400 mg de ABT-199.

15. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar diariamente por vía oral aproximadamente 50-400 mg de ABT-199.

16. Una combinación para el uso de cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar diariamente por vía oral aproximadamente 50 mg de ABT-199.

17. Una composición farmacéutica que comprende dinaciclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2.

18. Una composición farmacéutica de la reivindicación 17, en donde el inhibidor de leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma 2 es ABT-199 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.