ES2950764T3 - Compuestos y composiciones para tratar trastornos hematológicos - Google Patents

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ES2950764T3 ES18777745T ES18777745T ES2950764T3 ES 2950764 T3 ES2950764 T3 ES 2950764T3 ES 18777745 T ES18777745 T ES 18777745T ES 18777745 T ES18777745 T ES 18777745T ES 2950764 T3 ES2950764 T3 ES 2950764T3
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Venkateshwar Rao Gummadi
Susanta Samajdar
Kavitha Nellore
Girish Daginakatte
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Abstract

Un compuesto de fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de la leucemia mieloide aguda (AML), en donde la AML es resistente al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa 3 (FLT-3) similar a FMS;**Fórmula** en donde, X1 y X3 son independientemente CH o N; X2 es CR2 o N; con la condición de que uno y no más de uno de X1, X2 o X3 es N; A es O o S; Y es -CH2- u O; el anillo Z es arilo o heterociclilo; Ri, cada vez que aparece, es independientemente halógeno o heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; R2 es hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halógeno o hidroxilo; R3, cada vez que aparece, es alquilo o hidroxilo; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o heterociclilo; "m" y "n" son independientemente 0, 1 o 2; "p" es 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para tratar trastornos hematológicos
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional india número de serie 201741011785, presentada el 31 de marzo de 2017.
Antecedentes
La leucemia mieloide aguda (en lo sucesivo, también denominada "AML") es una neoplasia maligna hematológica con un mal pronóstico que a menudo ocurre en adultos, y se prevé que la tasa de supervivencia a 5 años es de 20%. En la actualidad, se puede reducir temporalmente el número de células de AML a un nivel por debajo del límite de detección mediante el tratamiento de la AML. Este estado se denomina "remisión completa". Sin embargo, la AML a menudo reaparece después de lograr la remisión completa y, para muchos pacientes, la AML recurrente produce la muerte. En particular, la tasa de supervivencia muy baja en casos de recurrencia ha sido un motivo de grave preocupación. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos tratamientos para la AML.
Los documentos US 2013/0035326 A1, US 2015/0094315 A1 y WO 2017/009806 A1 describen cada uno varios inhibidores de quinasa que se dice que son útiles en el tratamiento del cáncer, incluida la AML.
Compendio
En el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o la prevención de la leucemia mieloide aguda (AML), en donde la AML es resistente al tratamiento con un inhibidor de tirosina quinasa 3 (FLT-3) similar a FMS:
Figure imgf000002_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde,
X1 y X3 son independientemente CH o N; X2 es CR2 o N; con la condición de que uno y no más de uno de X1, X2 o X3 es N;
A es O o S;
Y es -CH2- u O;
el anillo Z es arilo o heterociclilo;
Ri, cada vez que aparece, es independientemente halógeno o heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb;
R2 es hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halógeno o hidroxilo;
R3 , cada vez que aparece, es alquilo o hidroxilo;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o heterociclilo;
“m” y “n” son independientemente 0 , 1 o 2 ;
“p” es 0 o 1.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 representa la Kd de unión del Compuesto A a varias quinasas, incluyendo FLT-3 de tipo natural y mutaciones de las mismas.
La FIG. 2A representa el % de inhibición de la proliferación en células MV4-11 por el Compuesto A. La FIG. 2B representa el % de inhibición de la proliferación en células MV4-11 por el Compuesto B (Referencia).
La FIG. 3 representa el aumento en la inhibición del crecimiento tumoral con dosis crecientes del Compuesto A a 12.5, 25 y 50 mpk.
La FIG. 4 representa el peso corporal estático de animales en un modelo de xenoinjerto in vivo de MV4-11.
La FIG. 5A representa el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% TGI) en ratones que tienen un tumor subcutáneo MOLM-14 FLT3-ITD. La FIG. 5B representa el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% TGI) en ratones que tienen un tumor MOLM-14 FLT3-ITD/F691L. La FIG. 5C representa el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% TGI) en ratones que tienen un tumor MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y.
Las referencias a métodos de tratamiento en el resumen y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Descripción detallada
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la materia del presente documento. Como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención.
Las formas singulares "un", "una" y "el", “la” abarcan referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o puede no ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el suceso o circunstancia ocurre, así como casos en las que no ocurre. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a que el alquilo puede estar sustituido así como donde el alquilo no está sustituido.
Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos descritos en el presente documento los puede seleccionar un experto en la técnica para dar lugar a compuestos químicamente estables que se pueden sintetizar fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como los métodos expuestos a continuación, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente está el mismo sustituido con más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre que resulte una estructura estable.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" se refiere al reemplazo de uno a seis radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico que incluye, pero no se limita a: hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halógeno, alquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, acilo, -C(O)2H, -O(acilo), -NH(acilo), -N(alquil)(acilo), ciano, fosfinato, fosfato, fosfonato, sulfonato, sulonamido, sulfato, haloalquilo o haloalcoxi. Preferiblemente, "opcionalmente sustituido" se refiere al reemplazo de uno a cuatro radicales de hidrógeno en una estructura dada con los sustituyentes mencionados anteriormente. Más preferiblemente, de uno a tres radicales de hidrógeno están reemplazados por los sustituyentes como se mencionó anteriormente. Se entiende que el sustituyente puede estar además sustituido.
El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, p. ej. que no experimenta espontáneamente transformaciones tales como por transposición, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, está contemplado que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos adecuados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permitido de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en el presente documento, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o un resto aromático o heteroaromático. Los expertos en la técnica entenderán que los propios sustituyentes pueden estar sustituidos, si es adecuado. A menos que se indique específicamente como "no sustituido", se entiende que las referencias a restos químicos en el presente documento incluyen variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo o resto "arilo" incluye implícitamente tanto variantes sustituidas como no sustituidas.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados, que incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo de cadena lineal C1-C10 o grupos alquilo de cadena ramificada C1-C10. Preferiblemente, el grupo "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal C1-C6 o grupos alquilo de cadena ramificada C1-C6. Lo más preferiblemente, el grupo "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal C1-C4 o grupos alquilo de cadena ramificada C1-C4. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, 1-octilo, 2-octilo, 3-octilo o 4-octilo y similares. El grupo "alquilo" puede estar opcionalmente sustituido.
El término "acilo" se refiere a un grupo R-CO- en donde R es un grupo alquilo opcionalmente sustituido definido anteriormente. Los ejemplos de grupos “acilo” son, pero no se limitan a, CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO-o (CH3)2CHCO-.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a un radical hidrocarbonado C1-C10 alifático saturado, lineal o ramificado, unido a un átomo de oxígeno que está unido a una estructura central. Preferiblemente, los grupos alcoxi tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, 3-metilbutoxi y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo (como se define anteriormente) que está sustituido con uno o más halógenos. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos y más átomos de halógeno iguales o diferentes, respectivamente. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, dicloroetilo, dicloropropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalcoxi" se refiere a radicales en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi están sustituidos con uno o más halógenos. Los ejemplos representativos de grupos "haloalcoxi" incluyen, pero no se limitan a, difluorometoxi (-OCHF2), trifluorometoxi (-OCF3) o trifluoroetoxi (-OCH2CF3).
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" solo o en combinación con otro(s) término(s) significa un sistema aromático carbocíclico de 6 a 10 miembros que contiene uno o dos anillos en donde dichos anillos pueden estar condensados. El término "condensado" significa que el segundo anillo está unido o formado al tener dos átomos adyacentes en común con el primer anillo. El término "condensado" es equivalente al término "fusionado". Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo o indanilo. A menos que se especifique lo contrario, todos los grupos arilo descritos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas y sales de las mismas, p. ej., un resto que se puede representar por
Figure imgf000004_0001
en donde cada R10 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R10 se consideran juntos con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.
Como se usa en el presente documento, "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino, como se define anteriormente, en el que uno o dos átomos de hidrógeno están sustituidos con grupo alquilo.
Como se usa en el presente documento, "nitro" se refiere a un grupo -NO2.
Como se usa en el presente documento, "alquilamino" y "cicloalquilamino" se refieren a un grupo -N-, en donde el átomo de nitrógeno de dicho grupo está unido a alquilo o cicloalquilo, respectivamente. Los ejemplos representativos de grupos "alquilamino" y "cicloalquilamino" incluyen, pero no se limitan a - NHCH3 y -NH-ciclopropilo. Un grupo amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos adecuados.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" solo o en combinación con otro(s) término(s) significa anillo de hidrocarburo cíclico saturado C3-C10. Un cicloalquilo puede ser un solo anillo, que típicamente contiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilos de un solo anillo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Un cicloalquilo puede ser alternativamente policíclico o contener más de un anillo. Los ejemplos de cicloalquilos policíclicos incluyen carbociclilos con puente, condensados y espirocíclicos.
Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxialquilo" o "hidroxilalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, en donde los grupos alquilo son como se definen anteriormente. Los ejemplos de "hidroxialquilo" incluyen, pero no se limitan a hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, propan-2-ol y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" solo o en combinación con otro(s) término(s) significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" incluye definiciones de "heterocicloalquilo" y "heteroarilo".
Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o policíclico, no aromático, saturado o parcialmente saturado, de 3 a 15 miembros que tiene al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado de O, N, S, S(O), S(O)2 , NH o C(O) seleccionándose los átomos del anillo restantes independientemente de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de "heterocicloalquilo" incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, dioxidotiomorfolinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo, indolinilo, indolinilmetilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, azocinilo, cromanilo, xantenilo y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterocicloalquilo puede ocurrir a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos adecuados por uno o más grupos mencionados antes. Preferiblemente, "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado de azetidinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo y N-óxidos de los mismos. Más preferiblemente, "heterocicloalquilo" incluye azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperidinilo. Todos los heterocicloalquilos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos mencionados antes.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico aromático que contiene de 5 a 20 átomos en el anillo, adecuadamente de 5 a 10 átomos en el anillo, que puede ser un solo anillo (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, tricíclico o policíclico) condensados entre sí o unidos covalentemente. Preferiblemente, "heteroarilo" es un anillo de 5 a 6 miembros. Los anillos pueden contener de 1a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S está opcionalmente oxidado o el átomo de N está opcionalmente cuaternizado. Cualquier posición de anillo adecuada del resto heteroarilo puede estar unida covalentemente a la estructura química definida.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, cinolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1H-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotriazinilo, ftalazinilo, tiantreno, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, 9H-carbazolilo, a-carbolina, indolizinilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, purinilo, benzotiadiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotriazolilo, benzotriadiazolilo, carbazolilo, dibenzotienilo, acridinilo y similares.
Preferiblemente, "heteroarilo" se refiere a un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, cinolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1H-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo. Más preferiblemente, pirazolilo, piridilo, oxazolilo y furanilo. Todos
los heteroarilos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos mencionados antes.
Como se usa en el presente documento, el término “compuesto(s)” comprende los compuestos descritos en la
presente invención.
Como se usa en el presente documento, el término "comprende" o "que comprende" se usa generalmente en
el sentido de incluir, es decir, permitir la presencia de una o más características o componentes.
Como se usa en el presente documento, el término "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, el término "que incluye", así como otras formas, tales como "incluir",
"incluye" e "incluido" no es limitante.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos o composiciones que son fisiológicamente
tolerables y típicamente no producen reacciones adversas alérgicas o similares, que incluyen, pero no se
limitan a, molestias gástricas o mareos cuando se administran a mamíferos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a un producto obtenido por reacción del compuesto
descrito en el presente documento con un ácido o una base adecuados. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen las derivadas de bases inorgánicas adecuadas tales como sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn y Mn; ejemplos de sales de adición de ácido
no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales
como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, isonicotinato, acetato,
lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, 4-metilbencenosulfonato o p-toluenosulfonato, y similares. Ciertos compuestos descritos en
el presente documento (pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varias bases orgánicas tales
como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina o metformina. Las sales de base adecuadas incluyen, pero no
se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio o zinc.
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes marcadas isotópicamente que son
idénticas a las citadas en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos del compuesto
son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica
o número de masa predominante que normalmente se encuentra en la naturaleza para el átomo. Todos los
isótopos de cualquier átomo o elemento particular especificados están contemplados dentro del alcance de los compuestos descritos en el presente documento y sus usos. Los isótopos de ejemplo que se pueden incorporar
en los compuestos descritos en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H ("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 1 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento en
general se pueden preparar siguiendo procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como por sustitución
de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a
cualquiera de los vehículos farmacéuticos convencionales, tales como una solución salina tamponada con
fosfato, agua, emulsiones (p. ej., tal como emulsiones de aceite/agua o agua/aceite) y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservantes. Los ejemplos de
vehículos, estabilizantes y adyuvantes se mencionan en la bibliografía como, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
El término "tratamiento'V'tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que incluye:
(a) inhibir la enfermedad, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o (b) aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresión de los síntomas clínicos y/o (c) aliviar o suprimir una enfermedad
y/o sus síntomas relacionados.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a un
método para prevenir la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas relacionados o impedir que un sujeto
adquiera una enfermedad. Como se usa en el presente documento, "prevenir", "que previene" y "prevención"
también incluyen retrasar la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas relacionados y reducir el riesgo de
que un sujeto adquiera una enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; o una composición que comprende el compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, eficaz para producir la respuesta terapéutica deseada en un paciente particular que padece AML. Particularmente, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye la cantidad del compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, que cuando se administra induce una modificación positiva en la enfermedad o trastorno que se va a tratar o es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando en un sujeto. Con respecto a la cantidad terapéutica del compuesto, también puede considerarse la cantidad del compuesto usada para el tratamiento de un sujeto es suficientemente baja para evitar efectos secundarios indebidos o graves, basado en el buen criterio médico. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición variará con la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando o previniendo, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, la edad y el estado físico del usuario final, el compuesto o composición específica empleada, el vehículo farmacéuticamente aceptable particular usado.
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar solos o administrar conjuntamente con otro tipo de agente terapéutico. Como se usa en el presente documento, la frase "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes, de modo que el segundo compuesto se administra mientras el compuesto terapéutico administrado previamente todavía es eficaz en el cuerpo (p. ej., los dos compuestos son eficaces simultáneamente en el sujeto, lo que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar en la misma formulación o en una formulación separada, ya sea de forma concomitante o secuencial. En ciertas realizaciones, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar en el espacio de una hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas o una semana uno de otro. En algunas realizaciones, el compuesto terapéutico adicional se administra en el espacio de aproximadamente 5 minutos al espacio de aproximadamente 168 horas antes o después de la administración del compuesto de fórmula II. Así, un sujeto que recibe dicho tratamiento puede beneficiarse de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos.
En determinadas realizaciones, la administración conjunta de los compuestos descritos en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales (p. ej., uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales) proporciona una eficacia mejorada en relación con cada administración individual del compuesto descrito en el presente documento o el uno o más más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones de este tipo, la administración conjunta proporciona un efecto aditivo, en donde un efecto aditivo se refiere a la suma de cada uno de los efectos de la administración individual del compuesto descrito en el presente documento y el uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de la leucemia mieloide aguda (AML), en donde la AML es resistente al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa 3 (FLT-3) similar a FMS:
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o un de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde,
X1 y X3 son independientemente CH o N; X2 es CR2 o N; con la condición de que uno y no más de uno de X 1, X2 o X3 es N;
A es O o S;
Y es -CH2-U O;
el anillo Z es arilo o heterociclilo;
Ri, cada vez que aparece, es independientemente halógeno o heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb;
R2 es hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halógeno o hidroxilo;
R3, cada vez que aparece, es alquilo o hidroxilo;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o heterociclilo;
“m” y “n” son independientemente 0, 1o 2;
“p” es 0 o 1.
En determinadas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el grupo
Figure imgf000008_0001
en donde R2 son como se definen en el compuesto de fórmula (II).
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo Z es arilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo Z es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1H-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, dioxidotiomorfolinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo o dihidropiranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo. En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo Z es fenilo, oxazolilo, furanilo, tienilo o piridilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R1.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
Figure imgf000009_0002
es
Figure imgf000009_0003
en donde R3 y "m" se definen en el compuesto de fórmula (II).
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) que es un compuesto de fórmula (IIA):
Figure imgf000009_0004
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde, A, Y, Ri, R2 , R3, “m”, “p” y “n” son los mismos que se definen en el compuesto de fórmula (II). En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) que es un compuesto de fórmula (IIB):
Figure imgf000009_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde, A, Y, Ri, R2 y “ n” son los mismos que se definen en el compuesto de fórmula (II).
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) que es un compuesto de fórmula (IIC):
Figure imgf000010_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde, A, Y, Ri, R2 , R3 y n” son los mismos que se definen en los compuestos de fórmula (II).
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II), (IIA), (IIB) o (IIC) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Y es O o CH2.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es piridilo, pirazolilo, pirrolidinilo o piperidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o acilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halógeno o hidroxilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, azepanilo o azabiciclo[3.2.1]octanilo; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halógeno o hidroxilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es arilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es halógeno.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es flúor.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es -NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o heterociclilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es -NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o pirrolidinilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (IIA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es O o S; Y es -CH2- u O; R1 es halógeno, piridilo, pirazolilo, pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; R2 es hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halógeno o hidroxilo; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (IIB) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es O o S; Y es -CH2- u O; R1 es piridilo, pirazolilo, pirrolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrógeno; R2 es hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halógeno o hidroxilo; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (IIA), (IIB) o (IIC), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde "n" es 0, 1o 2.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde "p" es 0 o 1.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde "m" es 0 o 2.
En algunas realizaciones, los compuestos para usar en los presentes métodos incluyen un compuesto de fórmula (II) seleccionado de:
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Figure imgf000012_0001
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Composiciones farmacéuticas
Cuando se administran a un animal, tal como un ser humano, los compuestos para usar en el presente documento se administran preferiblemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas tales como agua o solución salina fisiológicamente tamponada u otros disolventes o vehículos tales como glicoles, glicerol, aceites tales como el aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables.
En una realización preferida, cuando dichas composiciones farmacéuticas son para administración humana, particularmente para vías de administración invasivas (es decir, vías tales como inyección o implantación, que eluden el transporte o la difusión a través de una barrera epitelial), la solución acuosa está exenta de pirógenos o sustancialmente exenta de pirógenos. Los excipientes se pueden elegir, por ejemplo, para realizar la liberación retardada de un agente o para dirigirse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos. La composición farmacéutica puede estar en forma farmacéutica unitaria, tal como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), gránulos, liofilizados para reconstitución, polvo, solución, jarabe, supositorio, inyección o similares. La composición también puede estar presente en un sistema de administración transdérmica, p. ej., un parche para la piel. La composición también puede estar presente en una solución adecuada para administración tópica, tal como un colirio.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede contener agentes fisiológicamente aceptables que actúen, por ejemplo, para estabilizar, aumentar la solubilidad o aumentar la absorción de un compuesto tal como un compuesto de la invención. Dichos agentes fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes o excipientes. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. La preparación de la composición farmacéutica puede ser un sistema de administración de fármacos autoemulsionante o un sistema de administración de fármacos automicroemulsionante. La composición farmacéutica (preparación) también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que puede tener incorporado en la misma, por ejemplo, un compuesto de la invención. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son vehículos no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente simples de preparar y administrar.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, basado en el buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación líquido o sólido. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Una composición farmacéutica (preparación) se puede administrar a un sujeto por cualquiera de una serie de vías de administración que incluyen, por ejemplo, por vía oral (por ejemplo, pociones como en soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua); absorción a través de la mucosa oral (p. ej., vía sublingual); vía anal, rectal o vaginal (por ejemplo, como un pesario, crema o espuma); vía parenteral (incluyendo vía intramuscular, intravenosa, subcutánea o intratecal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril); vía nasal; vía intraperitoneal; vía subcutánea; vía transdérmica (por ejemplo, como un parche aplicado a la piel); y vía tópica (por ejemplo, como crema, pomada o pulverización aplicado a la piel, o como un colirio). El compuesto también se puede formular para inhalación. En determinadas realizaciones, un compuesto simplemente se puede disolver o suspender en agua estéril. Los detalles de las vías de administración adecuadas y las composiciones adecuadas para las mismas se pueden encontrar, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. n.° 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 y 4,172,896, así como en las patentes citadas en las mismas.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del hospedante que se esté tratando, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material vehículo para producir una forma farmacéutica unitaria generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, lo más preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto activo, tal como un compuesto descrito en el presente documento, con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto descrito en el presente documento con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), cápsulas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), liofilizado, polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Las composiciones o compuestos también pueden administrarse como bolo, electuario o pasta.
Para preparar formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; (10) agentes complejantes, tales como ciclodextrinas modificadas y no modificadas; y (11) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos por compresión se pueden preparar usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas de las composiciones farmacéuticas, tales como grageas, cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), píldoras y gránulos, se pueden ranurar o preparar opcionalmente con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usar. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libera el(los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquida útiles para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, liofilizados para reconstitución, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente activo, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, ciclodextrinas y derivados de las mismas, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración rectal, vaginal o uretral se pueden presentar como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos activos con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración en la boca pueden presentarse como un enjuague bucal, un pulverizador oral o una pomada oral.
Alternativa o adicionalmente, las composiciones se pueden formular para administrar mediante un catéter, endoprótesis vascular, guía u otro dispositivo intraluminal. La administración mediante dichos dispositivos puede ser especialmente útil para la administración en la vejiga, uretra, uréter, recto o intestino.
Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen los vehículos que se sabe que son adecuados en la técnica.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar disolviendo o dispersando el compuesto activo en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas para ojos, polvos, soluciones y similares también están contempladas dentro del alcance de esta invención. Las formulaciones oftálmicas de ejemplo se describen en las publicaciones de EE. UU. n.° 2005/0080056, 2005/0059744 y patentes de EE. UU. n.° 6,583,124. Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lagrimales, humor acuoso o el humor vítreo o son compatibles con dichos fluidos. Una vía de administración preferida es la administración local (p. ej., administración tópica, tal como colirios o administración mediante un implante).
Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en el presente documento, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente por inyección, e incluyen, pero no se limitan a, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos activos en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usar, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Para usar en los métodos del presente documento, los compuestos activos pueden administrarse como tales o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 99.5% (más preferiblemente, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 90%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los métodos de introducción también se pueden proporcionar mediante dispositivos recargables o biodegradables. En los últimos años se han desarrollado y ensayado in vivo varios dispositivos poliméricos de liberación lenta para la administración controlada de fármacos, incluyendo productos biofarmacéuticos proteicos. Se puede usar una variedad de polímeros biocompatibles (incluidos hidrogeles), incluidos tanto polímeros biodegradables como no degradables, para formar un implante para la liberación sostenida de un compuesto en un sitio objetivo particular.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxico para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular o combinación de compuestos empleados, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del(de los) compuesto(s) particular(es) empleado(s), la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el(los) compuesto(s) particular(es) empleado(s), la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en medicina.
Un médico o veterinario que sea experto en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de la composición o compuesto farmacéutico a niveles más bajos que los requeridos con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende la concentración de un compuesto que es suficiente para producir el efecto terapéutico deseado. Generalmente se entiende que la cantidad eficaz del compuesto variará según el peso, sexo, edad y el historial médico del sujeto. Otros factores que influyen en la cantidad eficaz pueden incluir, pero no se limitan a, la gravedad de la afección del paciente, el trastorno que se está tratando, la estabilidad del compuesto y, si se desea, otro tipo de agente terapéutico que se administre con el compuesto de la invención. Se puede administrar una dosis total mayor mediante administraciones múltiples del agente. Los métodos para determinar la eficacia y la dosis son conocidos por los expertos en la técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13a ed., 1814-1882).
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto activo usado en las composiciones y métodos de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas farmacéuticas unitarias. En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto activo se puede administrar dos o tres veces al día. En realizaciones preferidas, el compuesto activo se administrará una vez al día.
El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, y otros mamíferos tales como equinos, bovinos, porcinos y ovinos; y aves de corral y mascotas en general.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en combinación con uno o más fármacos (1) para complementar y/o mejorar la prevención y/o la eficacia terapéutica del efecto preventivo y/o terapéutico farmacológico del compuesto descrito en el presente documento, (2) para modular la farmacodinámica, potenciar la mejora de la absorción o reducir la disminución de la dosis del compuesto preventivo y/o terapéutico, y/o (3) para reducir o mejorar los efectos secundarios del compuesto preventivo y/o terapéutico. Como se usa en el presente documento, la frase "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes, de modo que el segundo compuesto se administra mientras el compuesto terapéutico administrado previamente todavía es eficaz en el cuerpo (p. ej., los dos compuestos se administran eficaces simultáneamente en el paciente, lo que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar en la misma formulación o en una formulación separada, ya sea de forma concomitante o secuencial. En determinadas realizaciones, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar en el espacio de una hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas o una semana uno de otro. Por lo tanto, un individuo que recibe dicho tratamiento se puede beneficiar de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos. Los compuestos respectivos pueden administrarse por la misma o diferente vía y el mismo o diferente método.
Un medicamento concomitante que comprende los compuestos descritos en el presente documento y otro fármaco se puede administrar como una preparación combinada en la que ambos componentes están contenidos en una sola formulación, o administrar como formulaciones separadas. La administración mediante formulaciones separadas incluye la administración simultánea y o la administración de las formulaciones separadas por algunos intervalos de tiempo. En el caso de la administración con algunos intervalos de tiempo, se puede administrar primero el compuesto descrito en el presente documento, seguido de otro fármaco o se puede administrar primero otro fármaco, seguido del compuesto descrito en el presente documento, siempre que los dos compuestos sean activos simultáneamente en el paciente al menos parte del tiempo durante la terapia conjunta. El método de administración de los respectivos fármacos se puede administrar por la misma o diferente vía y el mismo o diferente método.
La dosis del otro fármaco se puede seleccionar adecuadamente, basándose en una dosis que se ha usado clínicamente, o puede ser una dosis reducida que sea eficaz cuando se administre en combinación con un compuesto descrito en el presente documento. La relación de composición del compuesto descrito en el presente documento y el otro fármaco se puede seleccionar adecuadamente según la edad y el peso del sujeto al que se va a administrar, método de administración, tiempo de administración, trastorno que se va a tratar, síntomas y la combinación de los mismos. Por ejemplo, el otro fármaco se puede usar en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 partes en masa, basado en 1 parte en masa del compuesto de la presente invención. El otro fármaco puede ser una combinación de dos o más clases de fármacos arbitrarios en una relación adecuada. El otro fármaco que complementa y/o potencia la eficacia preventiva y/o terapéutica del compuesto de la presente invención incluye no sólo los ya descubiertos, sino los que se descubrirán en el futuro, basados en el mecanismo anterior.
En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con métodos no químicos de tratamiento del cáncer. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con radioterapia. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con cirugía, con termoablación, con terapia de ultrasonidos focalizados, con crioterapia o con cualquier combinación de estos.
Métodos de tratamiento
Las referencias a métodos de tratamiento en los siguientes párrafos de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
La leucemia mieloide aguda es un cáncer de la línea mieloide de las células sanguíneas, que se caracteriza por el rápido crecimiento de glóbulos blancos anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren con la producción de células sanguíneas normales. La AML es la leucemia aguda más común que afecta a los adultos y su incidencia aumenta con la edad. Aunque la AML es una enfermedad relativamente rara, representa aproximadamente 1.2 % de las muertes por cáncer en los Estados Unidos.
Los síntomas de la AML son producidos por el reemplazo de la médula ósea normal con células leucémicas, lo que causa una caída de los glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos normales. Se han identificado varios factores de riesgo y anomalías cromosómicas, pero la causa específica no está clara. Como una leucemia aguda, la AML progresa rápidamente y, típicamente, es mortal en semanas o meses si no se trata. La AML se diferencia de la leucemia mielógena crónica (CML) porque la diferenciación celular no es la misma. La AML implica porcentajes más altos de células desdiferenciadas e indiferenciadas, incluidos más blastos (mieloblastos, monoblastos y megacarioblastos).
El diagnóstico de AML a menudo comienza con un resultado anómalo en un hemograma completo. Si bien un exceso de glóbulos blancos anómalo (leucocitosis) es un hallazgo común y, a veces, se observan blastos leucémicos, la AML también se puede presentar con disminuciones aisladas de plaquetas, glóbulos rojos o incluso con un recuento bajo de glóbulos blancos (leucopenia). Aunque se puede hacer un diagnóstico supuesto de AML mediante el examen del frotis de sangre periférica cuando hay blastos leucémicos circulantes, un diagnóstico definitivo generalmente requiere una aspiración y una biopsia adecuadas de la médula ósea.
También se pueden realizar estudios genéticos para buscar mutaciones específicas en genes tales como FLT-3 o los genes que regulan la expresión de FLT-3, que pueden influir en el resultado de la enfermedad. De hecho, se cree que la capacidad de muchos de los compuestos descritos en el presente documento para inhibir FLT-3 contribuye a su eficacia particular contra la AML, que se sabe que es sensible a la inhibición de FLT-3. Algunos pacientes pueden desarrollar resistencia al tratamiento con un inhibidor de FLT-3 debido a mutaciones que surgen en el gen FLT-3. Dichas mutaciones de FLT-3 incluyen, pero no se limitan a, D835H, D835V, D835Y, K663Q, N841I, duplicación interna en tándem (ITD), ITD y D835V, e ITD y F691L. Sin embargo, los compuestos descritos en el presente documento han demostrado eficacia contra la AML que ha desarrollado resistencia contra el tratamiento con inhibidores de FLT-3. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los compuestos descritos son eficaces para tratar la AML que es resistente a un inhibidor de FLT-3, tal como la AML que se caracteriza por células que tienen una o más de estas mutaciones.
La célula maligna en la AML es el mieloblasto. En la hematopoyesis normal, el mieloblasto es un precursor inmaduro de los glóbulos blancos mieloides; un mieloblasto normal madurará gradualmente hasta convertirse en un glóbulo blanco maduro. Sin embargo, en la AML, un solo mieloblasto acumula cambios genéticos que "congelan" la célula en su estado inmaduro y evitan la diferenciación. Dicha mutación sola no causa leucemia; sin embargo, cuando dicha "detención de la diferenciación" se combina con otras mutaciones que alteran los genes que controlan la proliferación, el resultado es el crecimiento descontrolado de un clon inmaduro de células, lo que conduce a la entidad clínica de la AML.
Los síndromes mielodisplásicos (MDS) son un grupo de cánceres en los que las células sanguíneas inmaduras en la médula ósea no maduran y se convierten en células sanguíneas sanas. Algunos tipos pueden convertirse en leucemia mieloide aguda. Los problemas con la formación de células sanguíneas dan como resultado una combinación de glóbulos rojos bajos, plaquetas bajas y glóbulos blancos bajos. Algunos tipos tienen un aumento de células sanguíneas inmaduras, llamadas blastos, en la médula ósea o en la sangre. Los tipos de MDS se basan en cambios específicos en las células sanguíneas y la médula ósea.
Se cree que el MSD surge de mutaciones en la célula madre de la médula ósea multipotente, pero los defectos específicos responsables de estas enfermedades siguen sin comprenderse bien. La diferenciación de las células precursoras de la sangre está alterada y hay un aumento significativo en los niveles de muerte celular apoptótica en células de la médula ósea. La expansión clonal de las células anormales da como resultado la producción de células que han perdido la capacidad de diferenciarse. Si el porcentaje general de mieloblastos de la médula ósea aumenta por encima de un punto de corte particular, tal como 20-30%, entonces se dice que se ha producido una transformación a leucemia mielógena aguda. La progresión del MDS a AML indica cómo pueden ocurrir una serie de mutaciones en una célula inicialmente normal y transformarla en una célula cancerosa.
Se sabe que IRAK-1 se sobreexpresa en AML y MDS, y se ha demostrado que la inhibición de IRAK-1 causa apoptosis en líneas celulares de MDS. Véase, p. ej., Rhyasen, G. W., et al. Cáncer Cell 2013 24:90-104; Rhyasen, G. W., et al. British J. Cáncer 2014 págs. 1-6. La potente actividad de los compuestos descritos, incluidos los compuestos que no son inhibidores potentes de IRAK-1, al afectar a las líneas celulares de AML, tales como MV4-11 y MOLM-13, indica que IRAK-4 es un objetivo atractivo y eficaz para la AML y MDS por sí mismo.
En el presente documento se describen métodos para tratar o prevenir la leucemia mieloide aguda. Estos métodos pueden ser igualmente aplicables para tratar o prevenir el síndrome mielodisplásico. De manera similar, estos métodos pueden ser igualmente aplicables para tratar o prevenir el mieloma múltiple.
Los compuestos adecuados para las composiciones y los métodos descritos en el presente documento se pueden encontrar en, se describen en las publicaciones internacionales WO2015/104662, WO2015/104688 y WO2015/193846, en particular, los compuestos se describen allí como inhibidores de IRAK4.
Ejemplos
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Ejemplo 1: Inhibición de FLT-3 por el Compuesto A
La inhibición de FLT-3 de tipo natural por los compuestos se ensayó usando el péptido sustrato EAIYAAPFAKKK. Flt3(h) (14-500, GenBank NM_004119) se incubó con MOPS 8 mM a pH 7.0, EDTA0.2 mM, EAIYAAPFAKKK 50 |j M, acetato de magnesio 10 mM y [gamma-33P]-ATP (actividad específica y concentración según sea necesario). La reacción se inició mediante la adición de la mezcla Mg/ATP. Después de incubar durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de ácido fosfórico a una concentración de 0.5%. Después, 10 j l de la reacción se aplicaron en manchas sobre un Filtermat P30 y se lavaron cuatro veces durante 4 minutos en ácido fosfórico al 0.425 % y una vez en metanol antes del secado y el recuento por centelleo.
El compuesto A se ensayó contra Flt-3 usando el ensayo KinaseProfiler estándar de Eurofins como se muestra arriba. El compuesto A también se ensayó contra IRAK1 y Flt-3 (D835Y) usando el mismo protocolo con los sustratos de proteína básica de mielina (MBP) y EAIYAAPFAKKK respectivamente. Las proteínas quinasas (con la excepción de ATM(h) y DNA-PK(h)) se ensayaron en formato radiométrico, mientras que las lípido quinasas, ATM(h), ATR/ATRIP(h) y DNA-pK(h) se ensayaron usando un formato HTRF®.
El Compuesto A se preparó a 50x la solución madre de compuesto de ensayo, se añadió al pocillo de ensayo, antes de añadir una mezcla de reacción que contenía la enzima y el sustrato. La reacción se inició por adición de ATP a la concentración seleccionada. No hubo incubación previa del compuesto con la mezcla de enzima/sustrato antes de la adición de ATP. una solución madre de trabajo de concentración de ensayo final 50x en DMSO al 100%.
Los resultados se expresan como actividad de quinasa restante, como porcentaje del control de DMSO. Esto se calcula usando la siguiente fórmula:
Media de recuentos de la muestra - Media de recuentos del blanco
Media de recuentos del control
Para las determinaciones de IC50, los datos se analizaron usando XI,Fit versión 5.3 (ID Business Solutions). Las curvas sigmoidales de dosis-respuesta (pendiente variable) se ajustan basándose en el resultado medio para cada concentración de ensayo usando un análisis de regresión no lineal. Cuando la parte superior o inferior de la curva cae >10% fuera de 100 y 0, respectivamente, cualquiera de estos límites o ambos pueden restringirse a 100 y 0, con la condición de que se cumpla el criterio de Qc en R2. La Tabla 1 proporciona datos de IC50 en la inhibición de quinasa por el Compuesto A representativa.
Tabla 1
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El compuesto A también se ensayó frente a cada una de las quinasas seleccionadas usando los ensayos KINOMEscan y KdELECT estándar de DiscoverX y siguiendo los procedimientos operativos estándar relevantes. Véase, por ejemplo, Nat. Biotechnol. 2011, 29( 11):1046-51. KINOMEscan y KdELECT se basan en un ensayo de unión competitiva que mide cuantitativamente la capacidad de un compuesto para competir con un ligando inmovilizado dirigido al sitio activo. El ensayo se realiza combinando tres componentes: quinasa marcada-ADN; ligando inmovilizado; y un compuesto de ensayo. La capacidad del compuesto de ensayo para competir con el ligando inmovilizado se mide por PCR cuantitativa del marcador de ADN. Las constantes de unión (Kd) se calcularon con una curva de dosis-respuesta de referencia.
La FIG. 1 muestra la actividad del Compuesto A contra IRAK1, IRAK4 y numerosas variantes de FLT-3, lo que indica su potencia como inhibidor dual de IRAK/FLT-3. Se espera que los compuestos estructuralmente análogos posean esta actividad dual en un grado similar.
Por ejemplo, el Compuesto A muestra una unión excepcional a FLT-3 con mutaciones ITD y con mutaciones en el bucle de activación, tal como D835Y. Estas mutaciones ocurren en un tercio de todos los pacientes con AML que no han recibido tratamiento previo. Los inhibidores conocidos de FLT-3 mutado en el bucle de activación no son equipotentes. Véase, p. ej., Nguyen, B., et al., Oncotarget 2017 págs. 1-14 ; Nagoya, J. Med. Sci. 201577:7-17. Por el contrario, el Compuesto A se une al mutante D835Y de FLT-3 con 2.5 nM y al mutante ITD de FLT-3 con 7.8 nM.
Ejemplo 2: Ensayo in vitro del modelo MV4-11 de AML
El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter Glo es un ensayo homogéneo altamente sensible para determinar el número de células viables en cultivo basado en la cuantificación de los niveles de ATP en células metabólicamente activas. La adición del reactivo CTG da como resultado la lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es proporcional al número de células presentes. La luminiscencia se mide usando un lector Multilabel capaz de medir la luminiscencia. Un aumento o disminución en el número de células da como resultado un cambio concomitante en el nivel de luminiscencia, lo que indica el efecto del material de ensayo en la proliferación celular.
Preparación de soluciones/reactivos
Preparación del reactivo CTG:
El tampón de CellTiter-Glo se descongeló y equilibró a temperatura ambiente. El sustrato de CellTiter-Glo liofilizado se llevó a temperatura ambiente. El reactivo CTG se prepara mezclando el tampón de CellTiter-Glo (Promega n.° de Cat. G7572) en una botella ámbar que contiene sustrato de CellTiter-Glo para reconstituir la mezcla liofilizada de enzima/sustrato. Tanto el tampón como el sustrato liofilizado se suministran con el kit.
Preparación de medio:
Añadir penicilina estreptomicina al 1% y FBS al 10% a IMDM líquido comercialmente disponible (medio de Dulbecco modificado por Iscove, Invitrogen n.° Cat. 12440046).
Preparación de 1X PBS (solución salina tamponada con fosfato):
Se disolvió una bolsa de PBS en polvo (Sigma: n.° Cat. P3813) en 1 L de agua MiliQ. Se usa DMSO como vehículo para disolver el artículo de ensayo.
Procedimiento (determinación de ICsn)
1. Las células MV4-11 se contaron y se resuspendieron a una densidad de 0.1 * 106 células/ml en medio IMDM completo. Se añadieron 95 j l de esta suspensión celular por pocillo de una placa de 96 pocillos (placa negra con fondo transparente) para sembrar ~0.1 * 105 células por pocillo. Las placas se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5% durante ~2 horas antes de la adición del compuesto.
2. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO al 100% para generar una solución madre 2/6/10/20 mM. Se preparó una concentración 200X de las concentraciones finales requeridas en DMSO. Después, se diluyeron 10 j l de cada concentración (200X) en 90 j l de IMDM sin suero para preparar una concentración intermedia de 20X en el medio. La concentración de DMSO en esta etapa era 10% (dilución intermedia). Después, se añadieron 5 j l de cada dilución intermedia por triplicado a las células previamente sembradas en una placa de 96 pocillos. La concentración final de DMSO era 0.5% en los pocillos experimentales. Las células tratadas con DMSO al 0.5% sirvieron como control positivo. 100 j l de medio IMDM completo sirvieron como blanco de medio para el análisis de datos. Se añadieron 200 j l de PBS 1X en todos los pocillos de las esquinas de la placa de ensayo para evitar la evaporación del medio en los pocillos experimentales. Después, las placas se incubaron durante 72 horas en una incubadora con CO2 al 5% a 37°C.
3. Para terminar el ensayo, se añadieron 50 j l de reactivo CTG a cada pocillo y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos en un agitador. La placa se leyó usando el modo de luminiscencia en un lector Multilabel capaz de medir la luminiscencia. Los valores de luminiscencia se representaron gráficamente frente a las concentraciones respectivas del artículo de ensayo usando GraphPad Prism para calcular el valor de IC50 para el artículo de ensayo.
El porcentaje de inhibición se calcula como sigue:
El porcentaje (%) de inhibición se calculó normalizando los valores de control de DMSO al 0% de inhibición usando la fórmula:
% de inhibición — 100 (L compuesto de ensayo - blanco) / (L control positivo - blanco) 100 donde L es Luminiscencia
Los pocillos experimentales contenían células, compuesto de ensayo, medio IMDM y DMSO al 0.5%. Los pocillos de control positivo contenían células, medio IMDM y DMSO al 0.5%. Los pocillos de control de blanco contenían medio IMDM solo.
Los valores de IC50 para los siguientes compuestos en jM se dan en la Tabla 2. A es <0.05 jM , B es de 0.05 a 0.5 jM y C es > 0.5 jM .
Tabla 2
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Ejemplo 3: inhibición de la proliferación celular en el modelo de xenoinjerto de MV4-11
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, se evaluaron los Compuestos A y B para determinar el % de inhibición de proliferación en células MV4-11. La IC50 del Compuesto A era de 0.031 |jM (FIG. 2A) y la del Compuesto B era de 6.1e-005 j M (FIG. 2B).
Ejemplo 4: inhibición del crecimiento tumoral in vivo en el modelo de AML de xenoinjerto de MV4-11
Usando un protocolo de modelo de AML de xenoinjerto de MV4-11, el Compuesto A se evaluó en dosis de 12.5, 25 y 50 mpk. Se usó ND-2158 en 100 mpk como control.
La actividad antitumoral del Compuesto A se evaluó en ratones macho atímicos. Las células MV4-11 se cultivaron en medio de Dulbecco modificado por Iscove complementado con FBS al 10% y penicilinaestreptomicina al 1%. Para establecer los tumores, se inyectaron por vía subcutánea 15 x 106 células MV4-11 en 200 j l de gel HBSS y ECM 1:1 en el flanco derecho de los ratones atímicos. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en función de los volúmenes tumorales. Durante 21 días, el Compuesto A se administró por vía oral una vez al día y el ND-2158 se administró una vez al día por vía i.p. Los tratamientos se iniciaron cuando los tamaños medios de volumen tumoral eran de 333 mm3. Los volúmenes de los tumores se midieron tres veces por semana y los pesos corporales se controlaron diariamente. Los tratamientos con 12.5, 25 y 50 mg/kg de compuesto A y 100 mg/kg de ND-2158 fueron bien tolerados sin signos clínicos relacionados con el tratamiento ni cambios patológicos graves.
La FIG. 3 representa el aumento en la inhibición del crecimiento tumoral con dosis crecientes del Compuesto A. La estasis del crecimiento tumoral se logró con 12.5 mpk y se observó regresión tumoral con 25 y 50 mpk después de 21 días de tratamiento. El tratamiento con el Compuesto A con 12.5 mg/kg dio como resultado inhibición del crecimiento tumoral de 92%. Los tratamientos con el Compuesto A con 25 mg/kg y 50 mg/kg dieron como resultado una regresión parcial del tumor. El tratamiento con 100 mg/kg de ND-2158 dio como resultado inhibición del crecimiento tumoral de 68%. No se observó reducción del peso corporal, como se muestra en la FIG. 4.
Ejemplo 5: Actividad antiproliferativa en modelos de AML de xenoinjerto de MV4-11 y MOLM-13
Se usó el mismo procedimiento tanto para las células MV4-11 como para las células MOLM-13. Cada línea celular tiene una mutación ITD en la quinasa FLT-3.
Las células se cultivaron hasta ~80% de confluencia, se dividieron por la mitad y se cultivaron durante la noche. Las células se sembraron a una densidad de 5000 células/pocillo en un volumen de 150 μl en una placa negra de 96 pocillos en todos los pocillos excepto las columnas 1 y 12 y las filas A y H. Se incubaron durante la noche en suero al 10% y se añadió HBSS a los pocillos de la periferia. En una placa profunda de 96 pocillos, se añadieron 1000 μl de FBS al 10% en los pocillos B2 y D2. Se añadieron 750 μl de medio FBS al 10%, DMSO al 1% por pocillo en la fila B excepto el pocillo B2. Se añadieron 5 μl de compuesto 20 mM en el pocillo B2. Se transfirieron 250 μl de la columna 2 a la columna 3 y se mezclaron. El procedimiento se repitió hasta la columna G para dar una dilución 1:4. Se añadieron 15 μl de mezcla de compuestos a cada pocillo de la placa de células (volumen de 135 μl). Se usó el ensayo CellTiter Glo descrito en el Ejemplo 2 para determinar el valor IC50 para el Compuesto A en cada línea celular. El compuesto A tenía una IC50 de 0.07 μM en la línea celular MV4-11 y de 0.19 μM en la línea celular MOLM-13.
Ejemplo 6: Eficacia in vivo del Compuesto A en modelos de tumor de xenoinjerto de ratón de MOLM-14 FLT3- iTd y MOLM-14 FLT3-ITD/KD (dominio de quinasa)
El compuesto A se administró por vía oral en 100 mg/kg una vez al día en ratones atímicos que llevaban tumores subcutáneos MOLM-14 FLT3-ITD, MOLM-14 FLT3-ITD/F691L o MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y. La eficacia del Compuesto A se comparó con el vehículo administrado a ratones. Como se muestra en las FIGS.
5A, 5B y 5C, el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% TGI) fue de 90, 73 y 98%, respectivamente, después de 12 o 14 días de dosificación.
Ejemplo 7: Ensayo de viabilidad celular
La línea celular parental MOLM-14 contenía una mutación FLT3-ITD. Las líneas celulares derivadas de MOLM-14 resistentes a quizartinib MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y y MOLM-14 FLT3-ITD/F691L contenían una doble mutación de FLT3 (la mutación ITD original y una mutación secundaria dentro del dominio de quinasa).
Todas las líneas celulares se cultivaron en RPMI 1640 GlutaMAX complementado con 1X Pen-Strep y FBS al 10% (denominados medio en lo sucesivo). Las células se cultivaron en matraces de cultivo de tejidos de 75 cm2 o 225 cm2 en un incubador de cultivo de tejidos humidificado a 37°C con CO2 al 5%. Las densidades celulares se mantuvieron entre 0.5 y 2.0 x 106 células/ml.
Cultivo en placa y dosificación
Dos días antes del tratamiento con compuesto, las células se sedimentaron y se resuspendieron en medio nuevo. El día de la dosificación, se contaron las células y se tiñeron con azul de tripano para determinar la viabilidad celular. Se transfirieron 5000 células viables en un volumen de 90 μl o 135 μl por pocillo a todos los pocillos de una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se devolvieron a la incubadora de cultivo de tejidos. En general, se añadieron por placa dos filas de cada línea celular para ensayar (es decir, un máximo de 3 líneas celulares por placa). El límite inferior de viabilidad de las células fue de 80% para uso en este ensayo; la mayoría de las líneas celulares presentaron >90% de viabilidad.
Las soluciones madre del compuesto preparadas en DMSO al 100% se retiraron del congelador a -80°C y se descongelaron a temperatura ambiente antes de usar. El compuesto no usado se descartó. Se creó una serie de diluciones del compuesto usando una placa de 96 pocillos. Se transfirieron 40 μl de la solución madre del compuesto al pocillo B2. Se añadieron 30 μl de DMSO a los pocillos B3 a B11. Se transfirieron 10 μl del pocillo B2 al pocillo B3, se mezclaron pipeteando hacia arriba y hacia abajo 6 veces, dando como resultado una dilución de 1 en 4. Se podrían haber usado volúmenes o relaciones de dilución alternativos. Cambiando las puntas de las pipetas entre las etapas de dilución, la serie de diluciones se continuó hasta el pocillo B10. El pocillo B11 es la muestra de control tratada con DMSO.
Se transfirieron 198 μl de medio a cada pocillo de las filas B-G y las columnas 2-11 de una nueva placa de 96 pocillos. Se transfirieron 2 μl de la placa de la serie de dilución de DMSO del Compuesto A a los pocillos correspondientes de cada fila que contenían los 198 μl de medio y se mezclaron pipeteando 6 veces, creando una placa de dosificación de la serie de dilución del Compuesto A 10X.
De la placa de dosificación de la serie de dilución del compuesto A 10X, se añadieron 10 |jl o 15 |jl de los compuestos diluidos a la placa de cultivo de tejido de 96 pocillos que contenía 90 j l o 135 j l de células, respectivamente. Después, las placas se mezclaron brevemente usando un mezclador de placas a 150 rpm durante dos minutos. Las placas se devolvieron a una incubadora de cultivo de tejidos y se incubaron a 37°C durante 72 h. La concentración final de DMSO añadida a las células era de 0.1%.
Cada línea celular se ensayó por duplicado por placa y se repitió al menos 3 veces en días diferentes.
Viabilidad
Después de 72 h de incubación, se evaluó la viabilidad celular usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (2.0) de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Después de la adición del reactivo CellTiter-Glo (volumen 1:1), las placas se cubrieron con selladores transparentes de placas, seguido de mezcla en un agitador de placas a 150 rpm en la oscuridad durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las lecturas de luminiscencia se midieron usando un instrumento TopCount384.
Cálculo de ECsn
El porcentaje de inhibición de las muestras tratadas con compuesto se determinó respecto a las muestras de control de células tratadas con DMSO. Los valores de porcentaje de inhibición se usaron para calcular los valores de EC50 usando el software GraphPad Prism 7. En los ensayos donde el ajuste de la curva no logró determinar un valor de EC50, se utilizó como valor de EC50 la concentración que causaba inhibición de 50% por extrapolación lineal. Se determinaron los valores medios de EC50 de al menos 3 ensayos de viabilidad independientes realizados en días diferentes.
MOLM-14 EC50 = 58 nM
MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y, EC50 = 108 nM
MOLM-14 FLT3-ITD/F691L, EC50 = 2488 nM
Aunque se han comentado realizaciones específicas del objeto de la invención, la memoria descriptiva anterior es ilustrativa y no restrictiva.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento o prevención de la leucemia mieloide aguda (AML), en donde la AML es resistente al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa 3 (FLT-3) similar a FMS;
    Figure imgf000032_0001
    en donde,
    X1 y X3 son independientemente CH o N; X2 es CR2 o N; con la condición de que uno y no más de uno de X 1, X2 o X3 es N;
    A es O o S;
    Y es -CH2- u O;
    el anillo Z es arilo o heterociclilo;
    Ri, cada vez que aparece, es independientemente halógeno o heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb;
    R2 es hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halógeno o hidroxilo;
    R3 , cada vez que aparece, es alquilo o hidroxilo;
    Ray Rbson independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o heterociclilo;
    “m” y “n” son independientemente 0 , 1 o 2 ;
    “p” es 0 o 1.
    2. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde
    A es O o S;
    Y es -CH2- u O;
    el anillo Z es arilo o heterociclilo;
    Ri, cada vez que aparece, es independientemente halógeno o heterociclilo opcionalmente sustituido;
    en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; donde Ra y Rbson independientemente hidrógeno, alquilo o heterociclilo;
    R2 es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb; donde el sustituyente se selecciona de amino, halógeno o hidroxilo;
    “m” y “n” son independientemente 0, 1o 2 ;y
    “p” es 0 o 1.
    3. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde
    Figure imgf000033_0001
    4. Un compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Z es (a) un arilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros, o (b) se selecciona de fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1H-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, azetidinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, dioxidotiomorfolinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo y azabiciclo[3.2.1]octanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; y Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo.
    5. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIA):
    Figure imgf000033_0002
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    6. Un compuesto para usar según la reivindicación 5, en donde
    A es O o S;
    Y es -CH2- u O;
    Ri, cada vez que aparece, es independientemente halógeno o heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo o -NRaRb; donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo o heterociclilo;
    R2 es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb, donde el sustituyente se selecciona de amino, halógeno o hidroxilo; y
    “m” y “n” son independientemente 0, 1o 2.
    7. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, representado por (IIB):
    Figure imgf000034_0002
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    8. Un compuesto para usar según la reivindicación 7, en donde
    A es O o S;
    Y es -CH2- u O;
    Ri, cada vez que aparece, es independientemente halógeno o heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo o -NRaRb; donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo o heterociclilo;
    R2 es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido o -NRaRb, donde el sustituyente se selecciona de amino, halógeno o hidroxilo; y
    “m” y “n” son independientemente 0 , 1 o 2.
    9. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IIC)
    Figure imgf000034_0001
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    10. Un compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; y Ra y Rb son independientemente hidrógeno o acilo, o
    en donde R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido; y el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halógeno, hidroxilo o -NRaRb; donde Ra y Rbson independientemente hidrógeno, alquilo o heterociclilo; o en donde R1 es halógeno.
    11. Un compuesto para usar según la reivindicación 10, en donde R1 es pirazolilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente opcional es alquilo, hidroxilo o -NRaRb.
    12. Un compuesto para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R2 es hidrógeno, cicloalquilo, tal como ciclopropilo; heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, pirazolilo, furanilo o azabiciclo[3.2.1]octanilo; en donde el sustituyente es hidroxilo, halógeno, alquilo o amino; o -NRaRb, donde el sustituyente se selecciona de amino, halógeno o hidroxilo.
    13. Un compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde R3 es alquilo.
    14. Un compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde m es 0 o 2 y p es 0 o 1.
    15. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (II) se selecciona de:
    Figure imgf000035_0001
    Figure imgf000036_0001
    Figure imgf000037_0001
    Figure imgf000038_0001
    Figure imgf000039_0003
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    16. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    Figure imgf000039_0001
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    17. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    Figure imgf000039_0002
    18. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    Figure imgf000040_0001
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    19. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    Figure imgf000040_0002
    20. Un compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la AML caracterizado por una mutación en un gen FLT3.
    21. El compuesto para uso de la reivindicación 20, en donde la mutación es una duplicación en tándem interna (ITD).
    22. El compuesto para uso de la reivindicación 20, en donde la mutación es una mutación D835H, D835V, D835Y, K663Q, N841L o F691L.
    23. El compuesto para uso de la reivindicación 20, en donde la mutación es una mutación D835Y.
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