RS55165B1 - Indazolil triazol derivati kao irak inhibitori - Google Patents

Indazolil triazol derivati kao irak inhibitori

Info

Publication number
RS55165B1
RS55165B1 RS20160779A RSP20160779A RS55165B1 RS 55165 B1 RS55165 B1 RS 55165B1 RS 20160779 A RS20160779 A RS 20160779A RS P20160779 A RSP20160779 A RS P20160779A RS 55165 B1 RS55165 B1 RS 55165B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
mmol
hal
equiv
crc6
Prior art date
Application number
RS20160779A
Other languages
English (en)
Inventor
Catherine Jorand-Lebrun
Stefano Crosignani
Jerome Dorbais
Tania Grippi-Vallotton
Adeline Pretre
Original Assignee
Merck Serono Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Serono Sa filed Critical Merck Serono Sa
Publication of RS55165B1 publication Critical patent/RS55165B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak obezbeđuje indazolil triazol derivate formule (I) kao IRAK inhibitore i njihovu upotrebu u tretmanu kancera i drugih bolesti povezanih sa IRAK prekomernim eksprimovanjem, kao što su reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus ili lupus nefritis.
Stanje tehnike
Kinaze katalizuju fosforilaciju proteina, lipida, šećera, nukleozida i drugih ćelijskih metabolita i igraju ključne uloge u svim aspektima fiziologije eukariotskih ćelija. Posebno, protein kinaze i lipid kinaze učestvuju u događajima signaliziranja koji kontrolišu aktiviranje, rast, diferencijaciju i preživljavanje ćelija u odgovoru na ekstracelularne medijatore ili stimuluse kao što su faktori rasta, citokini ili hemokini. Generalno, protein kinaze se klasifikuju u dve grupe, one koje pretpostavljeno fosforuju tirozin ostatke i one koje pretpostavljeno fosforuju serin i/ili treonin ostatke.
Kinaze su važne terepeutske mete za razvoj anti-inflamatornih lekova (Cohen, 2009, Current Opinion in Cell Biologv 21, 1-8), na primer kineze koje su uključene u orkestraciju adaptivnih i urođenih imunih odgovora. Mete kinaza od posebnog interesa su članovi IRAK familije.
lnterleukin-1-receptor-povezani sa kinazama (iRAKs) su kritično uključene u regulisanje intracelularnih signalnih mreža koje kontrolišu inflamaciju (Ringvvood and Li, 2008. Cvtokine 42, 1-7). IRAKs se eksprimuju u mnoštvu ćelijskih tipova i mogu
da povezuju signale iz različitih ćelijskih receptora uključuju putarini-sličnim receptore (TLRs). Za IRAK4 se smatra da je inicijalni protein kinaza aktiviran nadoie od interleukin-1 (IL-1) receptora i svih putarini-sličnim receptorima (TLRs) osim za TLR3, i inicira signalizaciju u urođenom imunom sistemu putem brzog aktiviranja IRAK1 i sporijeg aktiviranja IRAK2. IRAK1 je prvi put identifikovan kroz biohemijsko prečišćavanje od IL-1 zavisne aktivnosti kinaze koja ko-imunotaloži sa IL-1-tip1 receptorom (Cao et al., 1996, Science 271(5252); 1128-31). IRAK2 je identifikovan pretragom baze podataka humano eksprimovane sekvence tag (EST) za sekvence homologe sa IRAK! (Muzio et al., 1997 Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (koji se takođe naziva IRAKM) je identifikovan upotrebom mišje EST sekvnece koja kodira polipeptid sa značajnom homologijom sa IRAK1 da se pretraži cDNK biblioteka humanog fitohemaglutinin-aktiviranog perifernog leukocita krvi (PBL) (VVesche et al, 1999. J. Biol. Chem. 274 (27); 19403-10). IRAK4 je identifikovan putem baze podataka pretraživanje IRAK-sličnih sekvenci i PCR iz univerzalne cDNK biblioteke (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8): 5567-5572).
Miševi koji eksprimuju katilitički neaktivni mutant IRAK4 umesto kinaze divljeg-tipa su potpuno otporni na septički šok iniciran sa nekoliko TLR agonista i oštećeni su u svom odgovoru na IL-1. Deca koja imaju nedostatak IRAK4 aktivnost zbog genetskog defekta trpe zbog infekcije piogenskom bakterijom koja se vraća. Izgleda da su IRAK-zavisni TLRs i IL-1Rs vitalni za dečji imunitet spram nekih piogenskih bakterija ali igraju suvišnu ulogu u zaštitnom imunitetu za najveći broj infekcija kod odraslih. Prema tome, IRAK4 inhibitori mogu biti korisni za tretman hroničnih inflamatornih bolesti kod odraslih bez da se moraju učiniti osetljivim na bakterijske i viralne infekcije (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biologv 21, 1-8). Moćni IRAK4 inhibitori su razvije (Bucklev et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1 je esencijalan za TLR7-posredovano i TLR9-posredovano aktiviranje IRF7 i proizvodnju interferon-alfa (IFN-a) sugerišući da IRAK1 inhibitori mogu biti korisni za tretman sistemskog lupus eritematozusa (SLE). IRAK2 se aktivira nadoie od IRAK4 i igra ulogu u proinflamatornoj proizvodnji citokina. Prema tome IRAK2 inhibitori mogu biti korisni kod inflamatornih bolesti.
VVO2008/154241 prikazuje 5-heteroaril supstituisane indazole kao inhibitore različitih kinaza za tretman kancera, inflamatornih i drugih bolesti. US2006/258706 prikazuje 1 -(5-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)(1 H-indazol-3-il)-3-(2-piperidiletoksi)benzene kao JNK kinaza inhibitor za tretman kancera, kardiovaskularnih bolesti i mnogih drugih bolesti. VVO2004/039325 prikazuje druge indazole kao JNK inhibitore za tretman bola. US2005/090529 prikazuje 3,5 disupstituisana indazol jedinjenja sa azotom koji nosi 5-člane heterocikle, farmaceutske kompozicije i postupke posredovanja ili inhibiranja ćelijske proliferacije u različitim bolestima povezanim sa neželjenom angiogenezom.
Suština pronalaska
Prema jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja formule (I). Prema sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja koja su sposobna da moduliraju, posebno inhibiraju aktivnost ili funkciju IRAK u stanjima bolesti kod sisara, posebno ljudi.
Prema sledećeim aspektu ovog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja formule (I) korisna za tretman i/ili prevenciju poremećaja odabranih od auto-imunih, inflamatornih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, bakterijskih i viralnih infekcija, alergije, astme, pankreatitisa, prestanka rada mulit-organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, pokretljivosti sperme, nedostatka eritrocita, odbacivanja presađenih organa, povreda pluća, respiratornih bolesti i ishemičnih stanja.
Prema sledećem aspektu, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) koja su selektivna od IRAK-4 i/ili IRAK-1 preko drugih izoformi.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska obezbeđen je pribor ili set koji se sastoji od bar jednog jedinjenja formule (I), poželjno u kombinacii sa imunomodulirajućim sredstvima. Poželjno, pribor se sastoji od odvojenih pakovanja: (a) efektivne količine jedinjenja formule (I) i/ili njegovih farmaceutski korisnih solvata, soli, hidrata i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim razmerama,
■
(b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka,
Prema sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak sinteze jedinjenja formule (I) i povezanih formula.
Detaljan opis pronalaska
U jednoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)
u kojoj
Q označava Ar ili Het,
E označava -(CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)mNHCO-, ili jednogubu vezu,
R<1>označava, H, OH, NH-d-Ce-alkil, OCi-Ce-alkil, d-Ce-alkil, C2-C6-alkenil, C2-Ce-alkinil, Cyc, Hal, Het1, O-Het<1>, CO-Het<1>, NH-Het<1>, CO-Ar<1>, O-Ar<1>,Ar<1>,NH-Ar<1>, -(CH2)qHet<1>, -CONH-(CH2)qHet<1>,-CONH-Het<1>, -(CH2)qO-Het<1>, -(CH2)qO-Ar<1>, -{CH2)qAr<1>, -CONH-(CH2)qAr<1>, -CONH-Ar<1>, -CONHC3-C6-cikloakil, -
(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3l-(CH2)sNH-{CH2)q-Het<1>, -(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1, pri čemu NH-Ci-Ce-alkiI, Od-C6-alkil, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane od
Od-Ca-alkil, OH, CONH2, NH2,
R<2>označava H, Ci-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-Ce-alkinil, Hal, CF3, poželjno H,
R<3>označava Het<1>, Ar<1,>NR<a>R<b>, COOH, -(CH2)qHet\ -(CH2)qAr<1>, -(CH2)qNR<a>R<b>, -
(CH2)qCOOH, ili Ci-Ce-alkiI pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu nezavisno
biti zamenjeni sa OH ili CF3,
R<4>označava H, Ci-Ce-alkiI, C2-C6—alkenil, Hal;
R<3>označava H, linearni, račvasti ili ciklični Ci-C6-alkil,
R<b>označava H, Het<b>, Ar<15>, -CO-Het<b>, -CO-Ar<*5>, C3-C8-cikloalkil ili linierani ili račvasti alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa Het<b>, Ar<6>, NH2, N(CrC6-alkil)2, NH(Ci-C6-alkil), N(Ci-C6-alkil)(C3-C8-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), 0(C,-C6-alkil), CN, OH, CF3, Hal,
n označava 0,1, 2, 3 ili 4,
m označava 0,1, 2, 3 ili 4,
q označava 1, 2, ili 3,
s označava 0,1,2 ili 3,
Hal označava Cl, Br, I, F, poželjno Cl ili F,
Ar označava dvovalentnu monocikličnu ili stopljenu bicikličnu arilen grupu koja ima 6 do 14 atoma ugljenika, koji dalje mogu biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenata odabranih od Hal, d-Cg-alkil, -(CH^Od-Ce-alkil, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOCi-C6-alkil;
Het označava dvovalentnu monocikličnu ili stopljenu bicikličnu nezasićenu,
zasićenu ili aromatičnu heterocikličnu grupu koja ima 1 do 5 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili grupe -C=0, koji mogu dalje biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih od Hal, Ci-Ce-alkiI, -(CH2)mOCi-Cg-alkil, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOCrC6-alkil;
Ar<1>označava monociklični ili biciklični, aromatični karbociklični prsten koji ima 6
do 14 atoma ugljenika, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisani ili trisupstituisani sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti CrC6-alkil,
cikloalkil, -OH, -OCrC6-alkil, -COCrC6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, grupomR<b>kao što je -CH20(CrC6-alkil), -S02NR<a>R<b>ili S02(CrC6-alkil),
Het<1>označava monociklični ili biciklični (stopljeni, premošćeni ili spiro) zasićen,
nezasićen ili aromatičan heterociklični prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili CO grupe, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisani ili trisupstituisani sa Hal, -CF3, -OCF3. -N02,
-CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti Ci-Ce-alkiI, C3-C8-cikloalkil, -OH, -OCr C6-alkil, -NH2, -N(CrC6-alkil)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COCi-C6-alkil, - NHCO(C3-C8cikloalkil), grupom R<b>kao što je -CH20(Ci-C6-alkil), -S02NR<a>R<b>ili S02(CrC6-alkil); Het<b>označava monociklični ili biciklični (stopljeni ili spiro) zasićeni, nezasićeni ili aromatični heterociklični prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili CO grupu, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisana ili trisupstituisani sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, -OH, -OCrC6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ili sa linearnim ili račvastim Ci-C6-alkilom pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa NH2, N(CrC6-alkil)2, NH(CrC6-alkil), N(CrC6-alkil)(C3-C8-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), 0(Ci-C6-alkil), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cikloalkil, ili sa 4 do 8-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži heteroatom odabran od O, S i N, Ar<5>označava monociklični ili biciklični, aromatični karbociklični prsten koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, koji je nesupstituisan ili monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, -OH, -OCi-C6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ili sa linearnim ili račvastim CrC6-alkilom pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa NH2, N(CrC6-alkil)2, NH(CrC6-alkil), N(Ci-C6-alkil)(C3-C8-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), Otd-Ce-alkil), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cikloalkil, ili sa 4 do 8-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži heteroatom odabran od O, S i N,
Cyc označava zasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, poželjno 5 ili 6 atoma ugljenika, pri čemu se 1 do 5 Ha toma zameni sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti CrC6-alkil, cikloalkil, -OH, -OCrC6-alkil, - COCi-C6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, grupom R<b>kao što je - CHsOCCrCe-alkil), -S02NR<a>R<b>ili S02(CrC6-alkil),
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, tautomeri, soli, hidrati i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama.
U sledećoj realizaciji, formula (I) podržava jedinjenja pod-formula (la) i (lb)
U sledećoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) i odnosi se na formule (la) i (lb)
gde
Q označava Ar, poželjno fenilen,
E označava -(CH2)mCO-,
R<1>označava H, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Cyc, Hal, Het1, O-Het<1>, O-Ar\ Ar<1>, -(CH2)qHet\ -(CH2)qO-Het\ -(CH2)qO-Ar<1>, -(CH2)qAr1, -(CH2)qHal, -
(CH2)qCyc, CF3,
R<2>označava H, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Hal, CF3, poželjno H,
R<3>označava Het<1>iliNRaR<b>, poželjno Het<1>,
R<4>označava H,
Pri čemu suR<a>,Rb, Het<1>, Ar, Ar<1>, m kako je u gornjem tekstu definisano.
U sledećoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) i
povezanih formula (la) i (lb)
gde
Q označava Ar, poželjno fenilen,
E označava -(CH2)mCO-,
R<1>, R<2>su oba H,
R<3>označava Het<1>ili NR<a>R<b>, poželj<n>o Het<1>,
R<4>označava H,
pri čemu suR<a>,Rb, Het1, Ar, m kako je u gornjem tekstu definisano.
U sledećoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje formule (Ic), (Id) ili (le)
Pri čemu suR<1>,R3,R<2>,E, n kako je u gornjem tekstu definisano.
U sledećoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (If):
U sledećoj realizaciji, grupa E u formulama (I), (la), (lb), (Ic), (Id), (le) ili (If) označava -(CH2)mCO- i'i -{CH2)mNHCO-, pri čemu je m kako je u gornjem tekstu definisano. Poželjno m je 0,1 ili 2, poželjnije m je 0 ili 1. U sledećoj realizaciji, grupa E u formulama (I), (la), (lb), (Ic), (Id), (le) ili (If) označava -(CH2)q- ili jednogubu vezu, pri čemu je q kako je definisano u gornjem tekstu. Poželjno, q je 1.
U sledećoj realizaciji, u slučaju kada Q predstavlja Ar, on se disupstituiše na para i meta pozicijama.
U sledećoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) pri čemu je R<2>kako je u gornjem tekstu definisano, poželjno H,
Q je Ar,
E je -CO-, -(CH2)- ili veza,
R3 je Het1,
R<1>je odabran od H, F, -CH3, Het<1>, -(CH2)q-Het<1>, -NH-Het<1>, -CONH-(CH2)qHet\ - CONH-Het<1>, -CONH-Ar<1>ili C2-C6-alkenil koji mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane od OCrC3-alkil, OH, CONH2i NH2, pri čemu je q definisan kao u granjem tekstu.
U sledećoj realizaciji Het<1>označava monociklični ili biciklični (stopljeni ili spiro)
zasićeni, nezasićeni ili aromatični 5-12-člani heterociklični prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N i CO grupu, koja je nesupstituisana ili monosupstituisana ili disupstituisana sa C3-C8-cikloalkil, -OH, -OC-i-Ce-alkil, - NH2, -N(CrC6-alkil)2, -COHet<b>, Het<b>, Ar<6>ili linearnim ili račvastim alkilom koji ima 1 do 6 atoma ugljenika pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti nezavisno zamenjeni sa Het<b>, Ar6, OH, CF3.
U sledećoj realizaciji Het<b>označava zasićeni ili aromatični 5- ili 6-člani prsten koji ima 1 atom azota, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih od CrCe-alkil, OH, Hal. Poželjno, Het<b>označava piridin prsten ili pirolidin prsten.
U sledećoj realizaciji, Arb označava fenil prsten opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabrana od Hal, poželjno F, OH.
U sledećoj realizaciji, u slučaju da Q predstavlja Ar, on označava fenilen pri čemu 1 H atom može biti zamenjen sa grupom odabranom od Ci-C6-alkil, O-d-Ce-alki! ili CF3.
U sledećoj realizaciji, u slučaju kada Q predstavlja Het, on označava dvovalentnu monocikličnu nezasićenu ili aromatičnu 5- ili 6-člani heterocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 atoma azota.
U sledećoj realizaciji, samo jedan R<a>i R<b>u formulama (I), (la), (lb), (Ic), (Id), (le) ili (If) označava H preostala grupa značenje kako je definisano u formuli (I).
,,Ci-C6-alkil" ili „CrC6-alkil grupa" označava linearni ili račvasti lanac alkila koji ima 1 do 6 atoma ugljenika.
,,Ci-C3-alkir ili ,,CrC3-alkil grupa" označava linearni ili račvasti lanac alkila koji ima 1 do 3 atoma ugljenika.
„d-Ce-alkil" ili „Ci-Ce-alkiI grupa" može takođe da uključi halo-alkil. Halo-alkil sadrži 1 do 10 halogenih atoma, poželjno 1 do 3 halogena atoma. Halo-alkil sadrži na primer grupu -CF3, -CHF2ili -CH2F.
,,C2-C6-alkenil" ili ,,C2-C6-alkenil grupa" označava linearni ili račvasti lanac ugljenika koji ima 2 do 6 atoma i 1 do 3 dvogube veze.
,,C2-C6-alkinir ili ,,C2-C6-alkinil grupa" označava linearni ili račvasti lanac ugljenika koji ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 do 3 trogube veze.
„Odlazeća grupa" označava hemijski ostatak koji može biti uklonjen ili zamenjen drugom hemijskom grupom.
Kroz opis, pojam odlazeća grupa poželjno označava Cl, Br, I ili reaktivno modifikovanu OH grupu, kao što su, na primer, aktivirani estar, imidazolid ili alkilsulfoniloksi koji ima 1 do 6 atoma ugljenika (poželjno metilsulfoniioksi ili trifluorometilsulfoniloksi) ili arilsulfoniloksi kojii ima 6 do 10 atoma ugljenika (poželjno fenil- ili p tolilsulfoniloksi).
Radikali ovog tipa za aktiviranje karboksilne grupe u tipičnimm reakcijama acilovanja su opisani u literaturi (na primer standardni radovi, kao što je to Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistrv], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Aktivirani estri se povoljno formiraju in situ, na primer kroz dodavanje HOBt ili N hidroksisukcinimida.
Sledeće skraćenice upućuju na skraćenice koje se koriste u donjem tekstu:
AcNH2(Acetamid), AcOH (Sirćetna kiselina), 9-BBN (9-Borabiciklo 3.3.1 nonan), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binafatalen), BOP (Benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat) dba (dibenziliden aceton), tBu(ferc-Butil), tBuOK (Kalijum ferc-butoksid), CDI (1,1-Karbonilldiimidazol), COMU (1-Cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksaluorofosfat), DBU (1,8-Dizabiciklo[5.4.0jundek-7-en), DCM (Dihlorometan), DIAD (Diizobutilazodikarboksilat), DIEA (di-izopropil etilamin), DMA (dimetil acetamid), DMAP (4-Dimetilaminopiridin), DMSO (Dimetil sulfoksid), DMF (N,N-Dimetilformamid), EDC (Hlorhidrat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida), EtOAc (Etilacetat), EtOH (Etanol), g (gram), cHex (Cikloheksan), HPLC (Tečna hromatografija visokih performansi), hr (sat), MHz (Megaherc), MeOH (Metanol), min (minut), mL (mililitar), mmol (milimol), nM (milimolar), mp (tačka topljenja), MS (Masena spektrometrija), MW (mikrotalas), NMM (N-Metil morfolin), NMR (Nuklearna magnetna rezonanca), NBS (N-Bromosukcinimid), PBS (Fosfatni puferovan slani rastvor), PMB (para-metoksibenzil), RT (sobna temperatura), SPA (Ogled scintilacione blizine), TBAF (Tetrabutilamonijumfluorid), TBTU (A/,/V,N',A/-Tetrametil-
0-(benzotriazol-1-il)uronijum tetrafluoroborat), TEA (Trietil amin), TFA (Trifluorosirćetna kiselina), THF (Tetrahidrofuran), PetEther (Petroleum etar), TBME (ferc-Butil metil etar), TLC (Hromatografija tankog sloja), TMS (Trimetilsilil), TMSI (Trimetilsilil jodid), UV (UltraljubiČasto).
Generalno, jedinjenja prema formuli (I) i povezanih formula ovog pronalaska mogu biti pripremljena od spremnih dostupnih početnih materijala. Ukoliko takvi početni materijali nisu komercijalno dostupni, mogu biti pripremljeni standardnim sintetičkim tehnikama. Generalnom, putanje sinteze za bilo koje pojedinačno jedinjenje formule (I) i povezanih formula će zavisiti od specifičnih supstituenata svakog molekula, pa se takvi faktori uzimaju u obzir od strane prosečnog stručnjaka iz ove oblasti nauke. Sledeći generalni postupci i procedure koje su opisane u daljem tekstu putem primera mogu biti uposlene da se pripreme jedinjenja formule (I) i povezanih formula. Reakcioni uslovi koji su opisani u šemama koje slede, kao što su temperature, rastvarači ili ko-reagensi, su dati samo kao primeri i nisu ograničavajući. Ceniće se da tamo gde su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (odnosno reakcione temperature, vreme, molovi reagenasa, rastvarači itd.), drugi eksperimentalni uslovi mogu takođe biti upotrebljeni osim ukoliko nije drugačije naglašeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračima koji se koriste, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke, upotrebom rutinskih procedura optimizacije. Za sve postupke protekcije i deprotekcije, videti Philip J. Kocienski, u „Protecting Groups", Georg Thieme Veriag Stuttgart, New York, 1994 i Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts u „Protective Groups in Organic Svnthesis", Wiley Interscience, 3<rd>Edition 1999.
U zavisnosti od prirode Q, E, R1,R2,R3,Ra,R<b>, n, m, q, različite sintetičke strategije mogu biti odabrane za sintezu jedinjenja formule (I). U postupku ilustrovanja šema koje slede, Q, E, R<1>,R2,R3,Ra,R<b>, n, m, q, su definisani gore u opisu osim ukoliko nije drugačije napomenuto.
Generalno, triazol-indazol jedinjenja formule (I) i povezanih formula (la) i (lb), gde su Q, E,R1,R2,R3,Ra,R<b>, n, m, q definisani u gornjem tekstu mogu biti pripremljena putem 1,3-d i polarne cikloadicije između alkina opšte formule (II) gde su R<1>, R<2>, n kako je u gornjem tekstu definisano a PGipredstavlja H ili zaštitnu grupu azota kao što su, bez ograničavanja, terc-butiloskikarbonil, acetil, tetrahidropiran, PMB i azid generalne formule (III), kako je to prikazano u šemi 1 i gde su Q, E i R<3>kako je definisano u gornjem tekstu. Generalni protokoli za takvu cikloadiciju su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjaku iz ove oblasti nauke. Ova reakcija se poželjno obavlja sa Cu(ll) solima kao što su barak sulfat pentahidrat ili bakar acetat u prisustvu redukcionog sredstva kao što su natrijum askorbat ili metalni bakar kao katalitički sistem u smeši terc-butanol, THF, dioksa ili acetonitril sa vodom. Može takođe biti upotrebljen organski rastvarač kao što su THF, toluen, DCM, acetonitril u prisustvu stehiometrijske količine Cu(l) soli kao što su Cul, Cu(CH3CN)4PF6, CuBr(PPh3)4ili CulP(OEt)3ili Cu(ll) soli i viška baze kao što su TEA, DIEA, 2,6-lutidin, piridin. Cikloadicija može biti obavljena na temperaturi koja raste od RT do 150°C u termičkim ili MW uslovima tokom 15 min do 72 sata. U slučaju da PG1 predstavlja azot zaštitnu grupu, cikloadicija je praćena odgovarajućim korakom deprotekcije. Odgovarajući uslovi deprotekcije mogu biti na primer hidroliza pod kiselim uslovima upotrebom, n.pr., hlorovodonične kiseline u dioksanu, na sobnoj temperaturi ili na temperaturi od 20°C do 100°C.
Ova jedinjenja su primenjljiva na bilo koje jedinjenje opšte formule (I).
Alkin jedinjenja generalne formule (II) gde su R<1>, R<2>, n, PG1 kako je u gornjem tekstu definisano mogu biti dobijena sparivanjem jedinjenje formule (IV) gde su R1, n i PGi, kako je u gornjem tekstu definisano a X označava triflat ili halide, poželjno bromid ili jodid sa jedinjenjem formule (B) gde je R<2>zaštitna grupa kao što je, ali bez ograničavanja na, Me3Si, iii je R<2>kada je R<2>kako je definisano u gornjem tekstu ali poželjno nije H, kako je to prikazano u Šemi 2 Generalnih protokola za takvo sparivanje, su data u donjem tekstu putem primera, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke kada obavljaju takva sparivanja. Ova reakcija se poželjno obavlja sa odgovarajućim katalizatorom kao što su, ali bez ograničavanja na, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(ll) ili 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihidro paladijum (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(CI)2(PPh3)2ili Pd/C u prisustvu ili odsustvu dodatnog liganda, kao što su, ali bez ograničavanja na, P(fl3u)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Reakcija može takođe biti obavljena u prisustvu odgovarajuće bakar soli kao što su, ali bez ograničavanja na, bakar (I) jodid, bakar (I) bromid ili bakar (I) hlorid. reakcija može biti obavljena u prisustvu ili odsustvu baza kao što su TEA, DIEA, NMM, piperidin, Cs2C03, natrijum fosfat, u prisustvu ili odsustvu odgovarajuće rastvarača kao što su THF, ACN, DMF ili aceton. Ova reakcija sparivanja može biti obavljena na temperaturi između oko 20°C do oko 100°C, poželjno oko 70°C, tokom nekoliko sati, kao što je to jedan sat do 24h. Za listu uslova opisanih za sparivanje aril alkina sa aril ili heteroaril triflatom ili halidom, videti takođeChem. Rev.2007,107, 874-892.
Postupak pripremanja dole odabranih alkin jedinjenja formule (II):
3-etinil-1 H-indazol
3-etinil-5-metil-1 H-indazol
terc-butil 4-(3-etinil-1H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksilat
terc-butil 3-etinil-5-(hidroksimetiI)-1 H-indazol-1-karboksilat
terc-butil 3-etinil-5-metil-1 H-indazol-1-karboksilat
5-bromo-3-etinil-1 H-indazol
je preciznije opisan u primerima.
Jedinjenja generalne formule (IV) mogu biti dobijena pod standardnim uslovima halogenovanja kada X predstavlja I, Cl, Br tretmanom indazola (VI) gde su R<1>, n i PGikako je definisano u gornjem tekstu sa X2ili NBX u rastvaraču kao što je DCM, DMF, acetonitril, THF ili AcOH pri temperaturama koje počinju od 0°C do 100°C tokom 1 sata do 48 sati kako je dato u šemi 3.
Jedinjenja generalne formule (VI) gde su R-i, n i PGikako je u gornjem tekstu definisano i komercijalno su dostupna ili mogu biti dobijena praćenjem standardnih procedure formiranja indazola opisanih u literaturi (n.pr.,Synthesis,1972, 375;Bioorg. Med. Chem. Lett,2001, 11, 1153-1156;Bioorg. Med. Chem.,2008, 16, 1966-1982).
Indazoli formule (VI) i povezanih formula, gde su R<1>, n i Pd kako je u gornjem tekstu definisano, mogu biti konvertovani u alternativne indazole formule (VI) i povezanih formula gde su R<1>, n i PGikako je u gornjem tekstu definisano, upošljavanjem odgovarajućih interkonverzionih tehnika koje su vrlo dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Indazol jedinjenja opšte formule (Via) gde je R<1>odabran od Ci-C6-alkil, C2-Ce-alkenil, C2-C6-alkinil, Cyc, Het<1>,Ar<1>, -(CH2)qHet<1>, -(CH2)qO-Het<1>-(CH2)qO-Ar\ -(CH2)qAr<1>, -
(CH2)qCyc, -(CH2)qNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)qNH-(CH2)q-Ar<1>, pri čemu NH-CrC6-alkil, OCrC6-alkil, Ci-Ce-alkiI, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane od OCi-C3-alkil, OH, CONH2>NH2, R<4>je kako je u gornjem tekstu definisano i PGtje kako je u gornjem tekstu definisano i mogu biti pripremljeni reakcijom sparivanja između indazol jedinjenja opšte formule (Vlb) gde je Ld odlazeća grupa kao što su to Cl, Br, I ili sulfonat estar kao što je triflat, i boronska kiselina ili estar derivati formule (VII) gde R predstavlja H ili alkil grupa a R<1>je kako je u gornjem tekstu definisano, da se dobiju indazol jedinjenja opšte formule (Vic) gde su R<1>i PGikako je u gornjem tekstu definisano, praćeno ili bez praćenja, redukcijom rezultirajuće dvogube veze kako je to datu u šemi 4. Generalni protokoli za takvo
sparivanje su dati dole u Primerima, upotrebom uslova i postupak dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke da se obavi takvo sparivanje. U tipičnom postupku, indazol (Vlb) i boronska kiselina ili estar (VII) se zagreju u odgovarajućem rastvaraču, kao što su THF, toluen ili dioksan, u prisustvu ili odsustvu vode kao ko-rastvarača, u prisustvu baze, kao što su Cs2C03, K2CO3, CsF, i sa odgovarajućim katalizatorom kao što su, ali ne i ograničeni na, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(ll), Pd(PPh3)4ili 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloro paladijum(ll), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(CI)2(PPh3)2ili Pd/C u prisustvu ili odsustvu dodatnog liganda, kao što su, ali ne i ograničeno na, P(fBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Ova reakcija sparivanja može biti obavljena na temperaturama između oko 20°C do oko 150°C, poželjno na oko 120°C, tokom nekoliko minuta do nekoliko sati, moguće pod mikrotalasnim zračenjem. Korak redukcije se uobičajeno obavija pod pritiskom vodonika, između 1 i 60 bara, na temperaturi u rasponu od RT do 80°C u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što su Pd/C, Pt20 ili Ra-Ni. Mogu biti upotrebljeni drugi izvori vodonika kao što je amonijum format. R<1>u Formuli (VII) i (Vic) mogu biti sintetički prekursori R<1>u formuli (Via).
Gore pomenuti uslovi su primenjivi na primer u rakcionoj šemi 4a gde se indazol jedinjenja opšte formule (Vla'), u kojima R<c>predstavlja H, CrC6-alkil, -CONR<a>R<b>, S02NR<a>R<b>i PGikako je definisano u gornjem tekstu, mogu pripremiti reakcijom sparivanja između indazol jedinjenja opšte formule (Vlb'), gde je LG1odlazeća grupa kao što su Cl, Br I ili sulfonat estra kao što je triflat, i boronske kiseline ili estar derivata formule (VII') gde R predstavlja H ili alkil grupu a R<c>je kako je u gornjem tekstu definisano.
Postupak pripremanja dole odabranih indazol derivata formule (Via):
terc-butil 4-(1 H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksilat
je preciznije opisan u primerima.
Alternativno, indazol jedinjenja opšte formule (Via), gde su R<1>, R<4>i PGikako je u gornjem tekstu definisano, se mogu pripremiti reakcijom sparivanja između indazol jedinjenja opšte formule (Vid), gde R predstavlja H ili alkil grupu a PGije kako je u gornjem tekstu definisano, i jedinjenja opšte formule (Vila), gde je R<1>kako je u gornjem tekstu definisano a LG2je sulfonat estar kao što je triflat, praćeno, ili bez praćenja redukcijom rezultirajuće dvogube veze kako je dato u šemi 5. Generalni protokoli koji se mogu upotrebiti za takvu transformaciju su isti kako su u gornjem tekstu opisani.
Gore pomenuti uslovi su primenjivi na primer u reakciji iz šeme 5a gde indazol jedinjenja opšte formule (Via'), u kojima Rc predstavlja H, alkil, amid, sulfonamid a PGi je kako je u gornjem tekstu definisano, mogu biti pripremljena reakcijom sparivanja između indazol jedinjenja generalne formule (Vid'), u kojima R predstavlja H ili alkil grupu a PGije kako je u gornjem tekstu definisano, i jedinjenja opšte formule (Vila') u kojima je Rc kako je u gornjem tekstu definisano a LG2je estar kao što je triflat.
Azid jedinjenja opšte formule III, u kojima su Q, E i R<3>kako je ugornjem tekstu definisano, mogu biti pripremljena iz amina opšte formule (VIII), u kojima su Q, E i R<3>kako je u gornjem tekstu definisano a dato je u šemi 6. Generalni protokoli za takve redukcije su dati dole putem primera, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Kao primer, može se koristiti postupak u dva koraka gde se amini (VIII) prvo tretiraju sa natrijum nitritom u jakoj kiselini kao što su, ali nije ograničeno na, AcOH, TFA, ili H2S04praćeno sa NaN3u vodi na temperaturi koja se podiše od 0°C do RT (sobne temparature). Postupak u jednom loncu upotrebom terc-butilnitrita i TMS-azida, u rastvaraču kao Što je EtOAc na RT tokom 1h do 12h može takođe biti upotrebljen za ovakvu transformaciju. Za listu uslova opisanih za formiranje azida videti takođeAngew. Chem. Int. Ed.,2005, 44, 5188-5244.
Alternativno, jedinjenja opšte formule (lila), u kojima su Q, m R<a>, R kako je u gornjem tekstu definisano, mogu biti pripremljena sparivanjem karboksilne kiseline formule (IX), u kojoj su Q i m kako je u gornjem tekstu definisano, sa aminom opšte formule (X), u kojem su R<a>, R<b>kako je u gornjem tekstu definisano a kako je dato u šemi 7. Generalni protokoli za takvo sparivanje su dati dole putem primera, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Standardna sredstva sparivanja, kao što su TBTU, COMU, EDC ili izobutil hloroformat mogu biti upotrebljeni u prisustvu ili ne baze kao što su DIEA, TEA ili NMM u odaovaraiućem rastvaraču kao što su DMF. Acetonitril. THF ili DCM na temperaturi koja se podiže od oko 0°C do 50°C, poželjno na 0°C tokom 30 minuta do nekoliko sati. Alternativno, derivat karboksilne kiseline (kao što je acil hlorid) može bit sparen sa aminom (X), upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti, u prisustvu baze kao što su piridin ili DIEA i odgovarajućem rastvaraču kao što su toluen, DCM, THF ili DMF, na temperaturi koja se podiže od oko 0°C do RT, poželjno na RT, tokom nekoliko sati.
Triazolo-indazol jedinjenja formule (I) i povezanih formula, u kojima su Q, E, R1, R<2>,R<3>,R<4>,R<a>,R<b>,n,m, q kako je gore definisano, mogu biti konvertovani u alternativna jedinjenja formule (I) i povezanih formula u kojima su Q, E, R<1>, R2,R3,R4,Ra,R<b>, n, m, q kako je gore definisano, korišćenjem odgovaraućih tehnika interkonverzije dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti.
Piridin jedinjenja opšte formule (le'), u kojima grupa ER<3>označava NR<a>Rbi u kojima su R<1>, n, R<2>, R<a>,R<b>kako je u gornjem tekstu definisano a Pd je H ili azot zaštitna grupa kao što, ali ne i ograničeno na, terc-btuloksikarbonil, acetil, tetrahidropiran, PMB mogu biti pripremljena reakcijom hloropiridin jedinjenja opšte formule (le'), u kojem su R<1>, n, R<2>i PGikako je u gornjem tekstu definisano a gde grupa ER<3>označava Cl, i amina opšte formule (X), u kojem su R<a>i R<b>kako je u gornjem tekstu definisano a kako je dato u šemi 8. Generalni protokoli za takvu reakciju su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Ova reakcija se poželjno obavlja na temperaturi koja se podiže od RT do 250°C u prisustvu ili ne baze kao što su Cs2C03, K2C03, TEA ili DIEA i u rastvaraču kao što su DMF, DMSO, THF ili amino HNR<a>R<b>.
Postupak pripremanja dole odabranih piridin derivata formule (e') : 3-[1-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1 H-indazol
je preciznije opisan u pri me rima.
Amid jedinjenja opšte formule (I'), u kojimaR<3>označava NRaRba E označava -
(CH2)mCO, i R1,R2,R<4>, Q, R<a>,R<b>, m, n su kako je u gornjem tekstu definisan a PG, je H ili azot zaštitna grupa kao što su, ali ne i ograničeno na, terc-butiloksikarbonil, acetil, tetrahidropiran, PMB, mogu biti pripremljena sparivanjem jedinjenja karboksilne kiseline opšte formule (I'), u kojem R<3>označava -~{CH2)mCOOH a E označava -(CH2)q ili jednogubu vezu, a R1,R<2>,R<4>,Q, m, n, q i PGisu kako je u gornjem tekstu definisano i amina generalne formule (X) gde su R<a>i R<b>kako je definisano i dato u šemi 9. Generalni protokoli za takvu reakciju su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Standardno sredstvo sparivanja, kao što su TBTU, COMU, EDC ili izobutil hloroformat može biti upotrebljeno u prisustvu ili ne baze kao što su DIEA, TEA ili NMM u odgovarajućem rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF ili DCM pri temperaturama koje se podižu od oko 0°C do 50°C, poželjno na 0°C tokom 30 minuta do nekoliko sati. Alternativno, derivat karboksilne kiseline (kao što je acil hlorid) može biti sparen sa aminom HNR<a>R<b>, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti, u prisustvu baze kao što su piridin ili DIEA u
odgovarajućem rastvaraču kao što su toluen, DCM, THF ili DMF, pri temperaturi koja se podiže od oko 0°C do RT, poželjno na RT, tokom nekoliko sati.
Postupak za pripremanje dole odabranih derivata amida formule (I'): 3-{1 -[4-{2-morfoiin-4-il-2-oksoetil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 3-{1 -[4-(2-o kso-2-pi roitd i n-1 - i let i I )fen i I]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 3-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,23-triazol-1-il]fenil}-N,N-dimetilpropanamid 3-{1 -[4-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 3-{1-[4-(3-okso-3-pirolidin-1-ilpropil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 3- (1 -{4-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oksopropilfenil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-indazol 4- [4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]-2-metoksi-N,N-dimetilbenzamid 1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}pirolidin-3-ol
1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}-N,N-dimetilpirolidin-3-amin (1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-4-il)metanol 1-{1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamin
1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3-ol 4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-N-(1-metil-2-oksopirolidin-3-il)benzamid 3-{1 -[3-metoksi-4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 3-(1 -{4-[2-(4-meti!piperazin-1 -il)-2-oksoetil]fenil}-1 H-1,2,3-thazol-4-il)-1 H-indazol
1 _{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]benzoil}piperidin-4-ol
1 -{4-[4-(1 H-indazol-3-ii)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]benzoil}-N,N-dimetilpiperidin-4-amin 3-[1 -(4-{[3-(pirolidin-1 -ilkarbonil)piperidin-1 -il]karbonil}fenil)-1 -H-1,2,3-triazol-4-il]-1 H-indazol
3- [1-(4-{[3-(mofrolin-4-ilmetil)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-1-H^ indazol
1- [(1-{4-[4-{1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3-il)metil]pirolidin-2^ on
2- {4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]benzoil}-8-metil-2,8-diazaspiro[5.5]undekan
4- [4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]benzamid 3- {1-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 3-(1-{3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]fenil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-indazol 3-{1-[3-(2-okso-2-pirolidin-1-iletil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 3-{1 -[3-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 3- {1-[3-(3-okso-3-pirolidin-1-ilpropil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 4- [4-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etil]benzamid 1- (1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-4-il)-N,N-dimetilmetanamin
2- (1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-2-il)-N,N-dimetiletanamin
{3R)-1 -{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]benzoil}piperidin-3-ol (3S)-1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-3-ol 4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -il]-N-[1 -{1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-iljbenzamid
((2S)-1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}pirolidin-2-iI)metanoI (1-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}pirolidin-2-il)metanol N-cikloheksil-N-(2-hidroksietil)-4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzamid 3- [1-(4-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1 H-indazol
3-(1 -{4-[(4-metoksipiperidin-1 -il)karbonil]fenil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-indazol
6-metil-2-[(3-{1 -[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazo!-4-il}-1 H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-on
4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-pirazol-4-il]benzamid
4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazoM il]benzamid
3-[1 -(4-{[3-(2-metoksietil)piperidin-1 -il]karbonil}fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-ii]-1 H-indazol 1- {4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzoil}azetidin-3-ol
3- {1-[4-({3-[(2-metil-1 H-imidazol-1-il)metil]piperidin-1-il}karbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazoi-4- ii}-1 H-indazol
4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]-N-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamid 2- (l-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1l2)3-triazol-1-il]benzoil}piperidin-2-il)etanol 3- [1 -(4-{[3-(metoksimetil)piperidin-1 -il]karbonil}fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1 H-indazol N-{2-hidroksibutil)-4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzamid 3- (1-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-indazol 4- [4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -il]-N-[1 -(8-metii-8-azabicikio[3.2.1]okt-3-il)-1 H-pirazol-4-il]benzamid
3-[1-4-{[3-{1 H-imidazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1 H-indazol
3-{1-{4-[(3-metoksipiperidin-1-il)karbonil]fenil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-indazol je preciznije opisan u primerima.
Jedinjenja opšte formule (I'), u kojima E označava -(CH2)q, R<3>je NR<a>R<b>, iR<1>,R<2>,R<4>, Q, q, R<a>, R<b>, n su kako je u gornjem tekstu definisano a Pd je H ili azot zaštitna grupa kao što su, ali ne i limitirano na, terc-butiloksikarbonil, acetil, tetrahidropiran, PMB, mogu biti pripremljena reduktivnim aminovanjem između aldehid jedinjenja opšte formule (XI), u kojoj suR<1>,R2,R<4>, Q,<q,>m i PGikako je u gornjem tekstu definisano i amina opšte formule (X), u kojoj su R<a>i R<b>kako je u gornjem tekstu definisano a dato u šemi 10. Generalni protokoli takve reakcije su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatim stručnjacima iz ove oblasti. Standardna redukciona sredstva kao što su triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid mogu biti upotrebljena u odgovarajućim rastvaračima kao Što su DCM, 1,2-dihloroetan pri temperaturama koje se podižu od RT do 70°C tokom nekoliko sati, kao što je to od jednog sata do 24 sati.
Postupak pripremanja dole odabranih amin derivata formule (!'): 5-metil-3-{1-[4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 5-metil-3-{1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol N-metil-1-{4-[4-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamin 5-metil-3-(1-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]fenil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-indazol N,N-dimetil-1-{4-[4-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamin 5-metil-3-{1 -[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-iI}-1 H-indazol je preciznije opisan u primerima.
Amid jedinjenja opšte formule (I<1>), u kojoj E označava -{CH2)mCO-, i R<1>, R2,R3,R<4>, m, n su kako je gornjem tekstu definisano a PGije H ili azot zaštitna grupa kao što su, ali ne i ograničeno na, terc-butiloksikarbonil, acetil, tetrahidropiran, PMB, mogu biti pripremljena sparivanjem amin jedinjenja opšte formule (XIII), u kojoj su R<1>, R<2>, R<4>, Q, m, n i PGikako je u gornjem tekstu definisano, i kiseline opšte formule (XII) u kojoj je R<3>kako je u gornjem tekstu definisano a kako je datu u šemi 11. Generalni protokoli za takvu reakciju su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. Standardno sredstvo sparivanja, kao što su TBTU, COMU, EDC ili izobutil hloroformat može biti upotrebljeno u prisustvu ili ne baze kao što su DIEA, TEA ili NMM u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMF, acetonitril ili THF ili DMC na temperaturi koja se podiže od oko 0°C do 50°C, poželjno na 0°C tokom 30 minuta do nekoliko sati. Alternativno, derivat karboksilne kiseline (kao što je acil hlorid, R<3>COCI) može biti sparen sa aminom (XIII), upotrebom stanja i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti, u prisustvu baze kao što je piridin ili DIEA u odgovarajućem rastvaraču kao što je toluen, DCM, THF ili DMF, pri temperaturama koje se podižu od oko 0°C do RT, poželjno na RT, tokom nekoliko sati.
Postupak pripremanja dole odabranih derivata amida formule (I'):
N-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -il]benzil}ciklopentankarboksamid N-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]benzil}acetamid
N-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -il]benzil}izonikotinamid
N-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM-il]benzil}2-morfolin-4-ilacetamid
N-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM-il]benzil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid je preciznije opisan u primerima.
Piridazinon jedinjenja opšte formule (If<6>), u kojoj su Q, E, R<2>, R<3>kako je u gornjem tekstu definisano, PGije H ili azot zaštitna grupa kao što su, ali ne i limitirano na, tercbutiloksikarbonil, acetil, tetrahidropiran, PMB a R<d>je H, Ci-C6-alkil, Ar<1>, ili Het<1>, mogu biti pripremljena sledeći sintetičku putanju datu u šemi 12. Jedna poželjna sintetička putanja uključuje reakciju alkohol jedinjenja opšte formule (If), u kojoj R<1>označava CH2OH a Q, E, R<2>, R<3>, PGisu kako je u gornjem tekstu definisano, sa piridazinon jedinjenjem opšte formule (XIV), u kojoj je R<d>kako je u gornjem tekstu opisano pod Mitsunobu reakcionim uslovima. Generalni protokoli za takvu reakciju su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. Ova reakcija se poželjno obavlja u rastvaraču kao što je DCM, THF, DMF na temperaturi koja se podiže od 0°C do 50°C, poželjno na RT u prisustvu fosfina kao što je, ali ne i ograničeno na, trifenilfosfin, i azadikarboksilata, kao što je, ali ne i ograničeno na, diizopropilazadikarboksilat. Druga poželjna sintetička putanja uključuje reakciju jedinjenja opšte formule (If), u kojoj R<1>označava CH2Hal, poželjno CH2Br, a Q, E, R<2>, R<3>i PGisu kako je u gornjem tekstu definisano, ili (If), u kojoj R<1>označava CH2LG3i gde su Q, E, R<2>, R<3>, PGikako je u gornjem tekstu definisano a LG3je odlazeća grupa kao što su Cl, Br, I ili sulfonat estar kao što je mezilat, sa piridazinonom (XIV) u kojem je R<d>kako kako je u gornjem tekstu definisano. Generalni protokoli za takvu reakciju su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. Reakcija se poželjno obavlja u prisustvu baze kao što su, ali ne i ograničeno na, NaH, terc-BuOK, NaOEt, K2C03, Cs2C03u rastvaraču kao što su THF, ACN, DMF, EtOH na temperaturama koje se podižu od RT do 80°C. Intermedijarni proizvod opšte formule (If), u kojoj R<1>označava CH2Br može biti dobijen bromovanjem metil jedinjenja opšte formule (If), u kojojR<1>predstavlja CH3i gde su Q,E,R2,R<3>, PGt kako je u gornjem tekstu definisano, upotrebom uslova i postupak dobro poznatim stručnjacima iz ove oblasti, u prisustvu odgovarajućeg izvora broma kao što su NBS ili Br2, radikalnog inicijatora kao što su AIBN, benzo i I peroksid, ili laganog u odgovarajućem rastvaraču kao što su CCI4, HCCI3, ACN an temperaturama kojse podižu od oko RT do 120°C tokom nekoliko sati. Poželjni uslovi za ovu transformaciju su opisani u Svnlett, (2005), 18, 2837-2842 i upotrebe NBS u prisustvu ZrCI4u DCM. Intermedijarni proizvod opšte formule (If), u kojoj R1 predstavlja CH2LG3može biti dobijen sulfonovanjem ili halogenovanjem upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Standardni uslovi sulfonovanja koriste odgovarajući sulfonil hlorid u prisustvu baze kao što su TEA, DIEA ili piridin u rastvaraču kao što su DCM ili THF pri temperaturama koje se podižu od 0°C do 50°C, poželjno na RT. Standardni uslov za halogenovanje koristi SOCI2, POCI3, PCI5u rastvaraču kao što je DCM na temperaturi koja se podiže od 0°C do 60°C, poželjno na RT tokom nekoliko sati.
Gornji postupak je takođe pogodan za pripremanje jedinjenja formule (I) i povezanih formula, u kojima je R<1>povezan na sledećoj poziciji indazol prstena, n.pr., pozicijama 4, 6 ili 7.
Postupak pripremanja dole odabranih derivata amida formule (If<6>): 6-(3,5-difluorofenil)-2-[(3-{144^morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1H-1,2,3~triazol-4-il}-1 H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-on
2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)ferii!]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-5-il)metil]piridazin-3(2H)-on
2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-5-il)metil]-6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-on
6-metil-2-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazoi-5-il)metil]piridazin-3(2H)-on
je preciznije opisan u primerima.
Indazoli formule (If), u kojoj R<1>predstavlja Ar<1>, Het<1>, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili Cyc a PGi je kako je u gornjem tekstu definisano, mogu biti pripremljeni Suzuki-Mivura reakcijom sparivanja između indazola formule (If), u kojoj LGipredstavlja Cl, Br, I ili sulfonat estar kao što je triflat, i boronske kiseline ili estra formule (XV), u kojoj je R<1>kako je u gornjem tekstu definisano a R predstavlja H ili alkil grupu (Mivaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro i. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577) kako je dato u šemi 13. Generalni protokoli za takvo sparivanje su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke da se obavi takvo sparivanje. U tipičnoj proceduri, indazol (If) gde R<1>predstavlja Ld, i boronska kiselina ili estar (XV) se zagrevaju u odgovarajućem rastvaraču, kao Što su THF, toluen ili dioksan, u prisustvu ili odsustvu vode kao ko-rastvarača, u prisustvu baze, kao što su Cs2C03, K2CO3, CsF, i sa odgovarajućim katalizatorom kao što su, ali ne i ograničeno na, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(ll), PD(PPh3)4ili 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloro paladijum(ll), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(CI)2(PPh3)2ili Pd/C u prisustvu ili odsustvu dodatnog liganda, kao što su, ali ne i ograničeno na, P(fBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Reakcija sparivanja može biti obavljena na temperaturi između oko 20°C do oko 150°C, požejno oko 120°C, tokom nekoliko minuta do nekoliko sati, moguće pod mikrotalasnim zračenjem.
Gore opisani uslovi su primenljivi za reakciju iz šeme 13a gde su R<1>, PG1, R<2>, Q, E, R<3>kako je u gornjem tekstu definisano.
Gornji postupak je takođe odgovarajući za pripremanje jedinjenja formule (I) i povezanih formula gde je R<1>povezan na sledećoj poziciji indazol prstena, n.pr., pozicijama 4, 6 ili 7.
Postupak pripremanja dole odabranih amid derivata formule (If): 5-(1-benzil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ii)-3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenii]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol 5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4-iikarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol
5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro triazol-4-il}-1 H-indazo!
je preciznije opisan u primerima.
Indazoli formule (If), u kojoj su Q, E, R<2>, R<3>i PGikako je u gornjem tekstu definisano a R<c>predstavlja H, CrC6-alkil, -CONR<a>R<b>, S02NR<a>R<b>, mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja opšte formule (XVII) u kojoj su Q, E, R<2>, R<3>i PGikako je u gornjem tekstu definisano, sa jedinjenjem opšte formule (XVI) u kojoj je R<c>kako je gore opisano a LG3je odlazeća grupa kao što su Cl, Br, I, ili sulfonat estar kao što je mezilat kako je dato u šemi 14. Generalni protokoli za takvu reakciju su dati dole u primerima, upotrebom uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. Ova reakcija se poželjno obavlja u rasatvaraču kao što su DCM, THF, DMF, ACN u prisustvu baze kao što su K2CO3, NaHC03, Cs2C03u prisustvu ili ne Kl ili Na I na temperaturi koja se podiže od 0°C do 100°C, moguće pod mikrotalasnim zračenjem.
Gornji postupak je takođe odgovarajući za pripremanje jedinjenja formule (I) i povezanih formula gde je R<1>povezan na sledećoj poziciji indazol prstena, n.pr., pozicijama 4, 6 ili 7.
Postupak pripremanja dole odabranih derivata indazola formule (lf°): 5-[1-(2-fluoroeti!)piperidin-4-il]-3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triaz:oi-4-il}-1 H-indazol
4-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol
Prema daljim opštim postupcima, jedinjenja formule I mogu biti konvertovana u alternativna jedinjenja formule I, upošljavanjem odgovarajućih tehnika intrakonverzije kao što su u daljem tekstu opisani u Primerima.
Ukoliko gore dati opšti sintetički postupci nisu primenjivi za dobijanje jedinjenja formule I i/ili neophodnih intermedijarnih proizvoda za sintezu jedinjenja formule I, imaju se koristiti odgovarajući postupci pripremanja poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke. Generalno, putanje sinteze za svako pojedinačno jedinjenje formule I će zavisiti od specifičnih supstituenata svakog molekula i od dostupnosti neophodnih intermedijarnih proizvoda; ponovo, takvi faktori se imaju ceniti od strane stručnjaka iz ove oblasti. Za sve postupke protekcije, de-protekcije, videti Philip J. Kocienski, u„ Protecting Groups11,Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 i, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts u„ Protective Groups in Organic Synthesi$",Wiley-Interscience, 1991.
Grupa Q-E-R<3>u formuli (I) i povezanim formulama (la), (lb), (Ic), (Id), (le) i (If) poželjno označava jednu od sledećih grupa;
Grupa R<1>u formuli (I) i povezanim formulama (la), (lb), (Ic), (Id), (le) i (If) poželjno označava H, halogen kao što su F, Cl ili Br, metil, trifluorometil, metoksi, hidroksi ili jednu od sledećih grupa:
U poželjnoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) i povezanih formula gde je grupa Q-E-R<3>odabrana od
I gde je grupa R1 odabrana od H, OH, -CH3, F, Cl, ili jedne od sledećih grupa:
Poželjna jedinjenja sadašnjeg pronalaska su odabrana iz sledeće grupe:
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti izolovana u asocijaciji sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili isparavanjem odgovarajućeg rastvarača.
Farmaceutski prihvatljive anjonske soli jedinjenja formule (I), koje sadrže bazni centar, mogu biti pripremljene na konvencionalan način. Na primer, rastvor slobodne baze može biti tretiran sa odgovarajućom kiselinom, bilo čistom ili u odgovarajućem rastvoru, a rezultirajuća so izolovana bilo filtriranjem ili isparavanjem pod vakuumom reakcionog rastvarača.
Farmaceutski prihvatljive katjonske soli jedinjenja formule (I), koje sadrže kiseli centar, mogu biti pripremljene na konvencionalan način. Na primer, rastvor slobodne kiseline može biti tretiran sa odgovarajućom bazom, bilo čistom ili u odgovarajućem rastvoru, a rezultirajuća so izolovana bilo filtriranjem ili isparavanjem pod vakuumom reakcionog rastvarača. U nekim slučajevima, soli mogu biti pripremljene mešanjem rastvora kiseline sa rastvorom alkalnih ili zemno-alkalnih soli (kao što su natrijum etilheksanoat, magnezijum oleat), upošljavanjem rastvarača u kome se željena alkalna ili alkalno-zemna so jedinjenja formule (!) taloži, ili može biti na drugi način izolovana koncentracijom i dodavanjem ne-rastvarača.
Oba tipa soli mogu biti formirana ili interkonvertovana upotrebom tehnika jonsko-izmenjivačke smole.
U zavisnosti od uslova koji se koriste, vremena reakcije su generalno između nekoliko minuta i 14 dana. Reakciona temperatura je između oko -30°C i oko 140°C, normalno između -10°C i 90°C, posebno između 0°C i 70°C.
Jedinjenja formule (I) i povezanih formula mogu dalje biti dobijena oslobađanjem jedinjenja formule (I) od jednog od njegovih funkcionalnih derivata tretmanom sa sredstvom za solvolizovanje ili hidrogenolizovanje.
Poželjni početni materijali za solvolizu ili hidrogenolizu su oni koji su u skladu sa formulom I i povezanim formulama, ali sadrži corespondirajuće amino i/ili hidroksil grupe umesto jedne ili više slobodnoh amino i/ili hidroksil grupa, poželjno one koje nose amino-zaštitnu grupu umesto H atoma vezanog za N atom, posebno one koje nose R<*->N grupu, u kojoj R<*>označava amino-zaštitnu grupu, umesto HN grupe, i/ili one koje nose hidroksil-zaštitnu grupu umesto H atoma hidroksil grupe, na primer oni koji su u skladu sa formulom I, ali nose -COOR<**>grupu, u kojoj R<**>označava hidroksil-zaštitnu grupu, umesto -COOH grupe.
Takođe je moguće za mnoštvo - identičnih ili različitih - zaštićenih amino i/ili hidroksil grupa da budu prisutne u molekulu početnog materijala. Ukoliko su prisutne zaštitne grupe različite jedna od druge, one u mnogim slučajevima biti izdvajane cepanjem selektivno.
Pojam „amino-zaštitna grupa" je generalno poznat i odnosi se na grupe koje su pogodne za zaštitu (blokiranje) amino grupe spram hemijske reakcije, ali koje se lako uklanjaju nakon što se željene hemijska reakcija obavi negde drugde u molekulu. Takve tipične grupe su, posebno, nesupstituisane ili supstituisane acii, aril, aralkoksimetil ili alaklil grupe. Pošto se amino-zaštitne grupe uklone nakon željene reakcije (ili reakcione sekvence), njihov tipi i veličina dalje nisu ključni; ipak, poželjne su one koje imaju 1-20, posebno 1-8, atoma ugljenika. Pojam „acil grupa" se ima razumeti u najširem smislu u vezi sa sadašnjim postupkom. On uključuje acil grupe izvedene iz alifatičnih, aralifatičnih, aromatičnih ili heterocikličnih karboksilnih kiselina ili sulfokiselina, i, posebno, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil i posebno aralkoksikarbonil grupe. Primeri takvih acili grupa su alkanoil, kao što je acetil, propionil i butiril; aralkanoil, kao što je fenilacetil; aroil, kao što su benzoil i tolil; ariloksialkanoil, kao što je POA; alkoksikarbonil, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, BOC (terc-butoksikarbonil)i 2-jodoetioksikarbonil; aralkoksikarbonil, kao što su CBZ („karbobenzoksi"), 4-metoksibenziloksikarbonil i FMOC; i arilsulfonil, kao što je Mtr. Poželjan amino-zaštitne grupe su BOC i Mtr, dalje CBZ, Fmoc, benzil i acetil.
Pojam „hidroksil-zaštitna grupa" je takođe generalno poznata i odnosi se na grupe koje su pogodne za zaštitu hidroksil grupe spram hemijskih reakcija, ali se lako uklanjaju nakon što se željena hemijska reakcija obavi negde drugde u molekulu. Takve tipične grupe su gore pomenute nesupstituisane ili supstituisane aril, aralkil ili acil grupe, dalje takođe alkil grupe. Priroda i veličina hidroksil-zaštitne grupe nije ključna pošto se ponovo ukljanjaju nakon obavljanja željene hemijske reakcije ili reakcione sekvence; poželjne su ipak grupe koje imaju 1-20, posebno 1-10, atoma ugljenika. Primeri hidroksil-zaštitnih grupa su, između ostalog, benzil, 4-metoksibenzil, p-nitrobenzoil, p-toluensulfonil, terc-butil i acetil, gde su benzil i terc-butil posebno poželjne grupe.
Jedinjenja formule I i povezanih formula se oslobađaju svojih funkcionalnih derivata - u zavisnosti koja se zaštitna grupa koristi - na primer snažnim neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, perhlordna kiselina ili sumporna kiselina, snažnim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su trifluorosirćetna kiselina, TFA ili sulfokiselinama, kao što su benzen- ili p-toluensulfokiselina. Moguće je prisustvo dodatnog inertnog rastvarača, ali nije uvek neophodno. Odgovarajući inertni rastvarači su poželjno organski, na primer karboksilne kiseline, kao što je sirćetna kiselina, etri, kao što je tetrahidrofuran ili dioksan, amidi, kao što je DMF, halogenovani ugljovodonici, kao što je dihlorometan, dalje takođe alkoholi, kao što su metanol, etanol ili izopropanol, i voda. TFA se poželjno koristi sa viškom bez dodavanja daljeg rastvarača, a perhlorna kiselina se poželjno koristi u obliku smeše sirćetne kiseline i 70% perhlorne kiseline u odnosu 9:1. Povoljne reakcione temperature za cepanje su između oko 0 i oko 50°C, poželjno između 15 i 30°C (sobna temperatura).
BOC, OtBut i Mtr grupe mogu, na primer, poželjno biti otcepljene upotrebom TFA u dihlorometanu ili upotrebom otprilike 3 do 5N HCI u dioksanu na 15-30°C, a FMOC grupa može biti otcepljena upotrebom otprilike 5 do 50% rastvora dimetilamina, dietilamina ili piperidina u DMF na 15-30°C.
Zaštitne grupe koje mogu biti uklonjene hidrogenilitički (na primer CBZ, benzil ili oslobađanje amidino grupe iz njenog oksadiazol derivata) mogu biti otcepljene, na primer, tretmanom sa vodonikom u prisustvu katalizatora (na primer plemenit metal kao katalizator, kao što je paladijum, povoljno uz podršku, kao što je ugljenik). Ovde su odgovarajući rastvarači oni koji su naznačeni u gornjem tekstu, posebno, na primer, alkoholi, kao što su metanol ili etanol, ili amidi, kao što je DMF. Hidrogenoliza se generalno obavlja na temperaturama između oko 0 i 100°C a pritisci su između oko 1 i 200 bara, poželjno 20-30°C i 1-10 bara. Hidrogenoliza CBZ grupe uspeva dobro, na primer, na 5 do 10% PD/C u metanolu ili upotrebom amonijum formata (umesto vodonika) na Pd/C u metanol/DMF-u na 20-30°C.
Primeri odgovarajućih inertnih rastvarača su ugljovodonici, kao što su heksan, petroleum etar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici, kao što su trihloroetilen, 1,2-dihloroetan, tetrahlorometan, trifluorometilbenzen, hloroform ili dihlorometan; alkoholi, kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikol etri, kao što su etilen glikol monometil ili monoetil etar ili etilen glikol dimetil etar (diglim); ketoni, kao što su aceton ili butanon; amidi, kao što su acetamid, dimetilacetamid, N-metilpirolidon (NMP ili dimetilformamid (DMF); nitrili, kao što je acetonitril; sulfoksidi, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); ugljendisulfid; karboksilne kiseline, kao što su mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; ntiro jedinjenja, kao što su nitrometan ili nitrobenzen; estri, kao što su etilacetat ili smeša navedenih rastvarača.
Estri mogu biti hidrolizovani, na primer, upotrebom HCI, H2S04, ili upotrebom LiOH, NaOh ili KOH u vodi, voda/THF-u, voda/THF/etanolu ili voda/dioksanu, na temperaturama između 0 i 100°C.
Slobodne amino grupe mogu dalje biti acilovane na konvencionalan način upotrebom acil hlorida ili anhidrida ili alkilovane upotrebom nesupstituisanog ili supstituisanog alkil halida, povoljno u inertnom rastvaraču, kao što su dihlorometan ili THF i/ili u prisustvu baze, kao što su trietilamin ili piridin, na temperaturama između -60°C i +30°C.
Formula (I) i povezane formule takođe obuhvataju optički aktivne oblike (stereoizomere), enantiomere, racemate, diastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja. Pojam „solvati jedinjenja" se uzima da znači adukcije molekula inertnog rastvarača na jedinjenja koja formiraju zahvaljujući njihovoj zajedničkoj privlačnoj sili. Solvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoholati.
Pojam „prolek derivati" se uzima da znači jedinjenja formule I koja su modifikovana sa, na primer, alkil ili acil grupama, šećerima ili oligopeptidima i koja se brzo cepaju u organizmu da formiraju aktivna jedinjenja. Pretpostavljeno „prolek" od jedinjenja formule I upućuje na derivat jedinjenja koji se brzo transformiše in vivo da se dobije matično jedinjenje formule I, kao što je to na primer hidrolizom u krvi. T. Higuchi i V. Stella pružaju temeljnu raspravu o prolek konceptu u „Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems", Vol 14 of the A.C.S. Svmposium Series, American Chemical Societv
(1975). Primeri korisnih estara kao prolekova za jedinjenja koja sadrže karboksil grupe mogu biti pronađeni na stranama 14-21 u „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theorv of Application", izdato od strane E.B. Roche, Pergamon Press: New York(1987).
Ovo takođe uključuje biorazgradive polimer derivate jedinjenja prema ovom pronalasku, kako je opisano, na primer, u Int. J. Pharm. 115, 61 -67 (1995).
Formula (I) i povezane formule takođe obuhvataju smeše jedinjenja fromule I, na primer smeše dva diastereomera, na primer u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ili 1:1000.
Ovo su posebno poželjne smeše stereoizomernih jedinjenja.
Farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doza, koje sadrže prethodno određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0,5 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg, jedinjenja prema ovom pronalasku, u zavisnosti od stanja bolesti koja se tretira, postupka davanja i starosti, težine i stanja pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Poželjne formulacije jedinice doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnu dozu, kako je u gornjem tekstu naznačeno, ili njihova korespondirajuća frakcija aktivnog sastojka. Šta više, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu biti pripremljene upotrebom postupka, koji je generalno poznat u farmaceutskoj nauci.
Farmaceutske formulacije mogu biti prilagođene za davanje putem bilo kog željenog odgovarajućeg postupka, na primer oralni (uključujući buka Ino ili podjezično), rektalni, nazalni, mesni (uključujući bukalno, podjezično ili transdermalno), vaginalni ili pareneteralni (uključujući potkožno, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno) postupak. Takve formulacije mogu biti pripremljene upotrebom svih postupaka poznatih u farmaceutskoj nauci putem, na primer, kombinovanja aktivnog sastojka sa vezivnim sredstvom(ima) ili adjuvantom(ima).
Farmaceutske formulacije prilagođene za oralno davanje mogu biti date kao odvojene jedinice, kao što su, na primer, kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostima; jestive pene ili penasta hrana; ili ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije.
Tako, na primer, u slučaju oralnog davanja u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka može biti kombinovana sa oralnim, ne-toksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocem, kao što su, na primer, etanol, glicerin ili voda. Praškovi se pripremaju isitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće sitne čestice i njegovim mešanjem sa farmaceutskim vezivnim sredstvom isitnjenim na sličan način, kao što su, na primer, jestivi ugljenihidrat, kao što su, na primer, škrob ili manit. Aroma, prezervativ, sredstvo za dispergovanje i boja mogu na isti način biti prisutni.
Kapsule se proizvode pripremanjem smeše praška kako je u gornjem tekstu opisano i punjenjem oblikovanih želatinskih omotača sa njima. Sredstva za poboljšanje protoka i lubrikanti, kao što su, na primer, krajnje dispergovana silicijumova kiselina, talk, magneziju stearat, kalicijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku, mogu biti dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstvo za dezintegraciju ili rastvaranje, kao što su, na primer, agar-agar, kalcij um karbon at ili natrijumkarbonat, mogu na isti način biti dodati da bi se poboljšala dostupnost medikamenta nakon što se kapsula uzme.
Dodatno tome, ukoliko se želi ili je neophodno, odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanti ili sredstva za dezintegraciju kao i boje mogu na isti način biti inkorporisani u smešu. Odgovarajuća vezivna sredstva uključuju škrob, želatin, prirodne šećere, kao što su, na primer, glukoza ili beta-laktoza, sredstva za zaslađivanje spravljena od kukuruznog škroba, prirodna i sintetička guma, kao što su, na primer, akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi. Lubrikanti koji se koriste u ovim oblicima doze uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid. Sredstva za dezintegraciju uključuju, bez ograničenja, škrob, meti Ice I u lozu, agar, bentonit, ksantan gumu Tablete su formulisane putem, na primer, pripremanja smeše praška, granulacije ili suvog presovanja smeše, dodavanjea lubrikanta i sredstva za dezintegraciju i presovanja celokupne smeše da se dobiju tablete. Smeša praška se priprema mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajući način sa rastvaračem ili bazom, kako je to u gornjem tekstu opisano, i opciono sa vezivnim sredstvom kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginat, želatin ili polivinilpirolidon, sredstvom za sprečavanje rastvaranja, kao što je to, na primer, parafin, akceleratorom absorbcije, kao što je to, na primer, kvaternarna so, i/ili absorbantom kao što su to, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praška može biti granulirana njenim vlaženjem sa vezivnim sredstvom kao što su to, na primer, sirup, škrob pasta, gumarabika bagrema ili rastvori celuloze ili polimer materijali i presovanjem kroz sito. Kao alternativa granulaciji, smeša praška može biti provedena kroz mašinu za pravljenje tableta, dajući grumenje neuniformnog oblika, koji se razbijaju da se formiraju granule. Granule mogu biti podmazane dodavanjem stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja da bi se sprečilo slepljivanje tablete sa kalup modlama. Podmazana smeša se onda presuje da se dobiju tablete. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti kombinovana sa inertnim vezivnim sredstvom slobodnog protoka i onda presovana direktno da se dobiju tablete bez obavljanja granulacije ili koraka suvog presovanja. Prozirni ili neprozirni zaštitni sloj koji sadrže sloj šelaka za zaptivanje, sloj šećera ili polimer materijal i sloj lepka ili voska mogu biti prisutni. Boje mogu biti dodate ovim oblogama da bi se bilo u mogućnosti da se napravi razlika između različitih jedinica doze.
Oralne tečnosti kao što su, na primer, rastvor, sirupi i eliksiri, mogu biti pripremljene u obliku jedinica doze tako da data količina sadrži prethodno specifikovanu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa odgovarajućom aromom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja u netoksičnom nosaču. Sredstva za poboljšanje rastvaranje i emulgatori kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbit etri, prezervativi, aditivi arome kao što su, na primer, pepermint ulje ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili druga veštačka sredstva za zaslađivanje i slično mogu na isti način biti dodati.
Formulacije jedinica doze za oralno davanje mogu, ukoliko se to želi, biti stavljene u mikrokapsule. Formulacija takođe može biti pripremljena na takav način da je oslobađanje prošireno ili zadržano kao što je to, na primer, putem oblaganja ili ugrađivanja određenog materijala u polimere, vosak i slično.
Jedinjenja formule (I) i povezanih formula i njihove soli, solvati i fiziološki funkcionalni derivati mogu takođe biti dati u obliku sistema za isporuku lipozoma kao što su to, na primer, mali unilamelasti mehurići, veliki unilamelasti mehurići i multilamelasti mehurići. Lipozomi mogu biti formirani iz različitih fosfolipida kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja formule (I) i povezanih formula i njihove soli, solvati i fiziološki funkcionalni derivati i ostali aktivni sastojci mogu takođe biti isporučeni upotrebom monoklonalnih antitela kao individualnih nosača za koje su molekuli jedinjenja spareni. Jedinjenja takođe mogu biti sparena za rastvorljive polimere kao ciljane nosače medikamenta. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropil-metakrilaminofenol, polihidroksietilaspartamidofenil ili polietilen oksid polilizin, supstituisane sa palmitoil radikalima. Jedinjenja mogu dalje biti sparena za klasu bio razg radij ivi h polimera koji su pogodni za postizanje kontrolisanog oslobađanja medikamenta, na primer, polimlečna kiselina, poli-ipsilon-kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidroksipirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalno davanje mogu biti date kao nezavisni flasteri za produženi, bliski kontakt sa epidermom primaoca. Tako, na primer, aktivni sastojak može biti isporučen sa flastera jontoforezom, kako je to generalno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutska jedinjenja adaptirana za mesno davanje mogu biti formulisana kao masti, kreme, suspenzije, losioni, puderi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.
Za tretman oka ili drugog eksternog tkiva, na primer usta i kože, formulacije se poželjno apliciraju kao mesna mast ili krema. U slučaju formulacije kao masti, aktivni sastojak može biti upošljen bilo sa parafinski ili vodeno-mešljivom osnovom kreme. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan da se dobije krema sa ulje-u-vodi osnovom kreme ili voda-u-ulju osnovom.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu na oku uključuju kapi za oči, u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, posebno u vodenom rastvaraču.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu u ustima obuhvataju pastile u obliku romba, pastile i sredstva za pranje usta.
Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalno davanje mogu biti date u obliku supozitorija ili klistira.
Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalno davanje u kojima je supstanca nosača čvrsta sadrže sirov prašak koji ima veličinu čestice, na primer, u opsegu 20-500 mikrona, koji se daje ušmrkavanjem, odnosno brzom inhalacijom kroz nazalne puteve iz kontejnera koji sadrži prašak koji se drži blizu nosu. Odgovarajuće formulacije za davanje kao nazalni sprej ili nazalne kapi sa tečnošću kao supstancom nosačem obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije adaptirane za davanje inhalacijom obuhvataju fino isitnjeni prah, koji može biti generisan različitim tipovima dispenzera pod pritiskom sa aerosolima, raspršivačima ili sredstavima za uduvavanje.
Farmaceutske formulacije adaptirane za vaginalno davanje mogu biti date kao vagitorije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije.
Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralno davanje uključuju vodene i ne-vodene sterilne rastvore za ubrizgavanje koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorljiva sredstva, putem kojih se formulacija čini izotoničnom sa krvlju primaoca koji se ima tretirati; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati medijum suspenzije i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti date u kontejneru sa pojedinačnom dozom ili sa multidozom, na primer zapečaćene ampule i bočice, a čuvaju se u zamrznutom-osušenom (liofilisanom) stanju, tako da je neophodno samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode u svrhe ubrizgavanja neposredno pre upotrebe.
Rastvori za ubrizgavanje i suspenzije pripremljeni u skladu sa receptom mogu biti pripremljeni iz sterlnih praškova, granula i tableta.
Podrazumeva se i bez da je pomenuto da, dodatno gore posebno pomenutim konstituentima, formulacije mogu takođe sadržati ostala sredstva uobičajena u nauci u pogledu određenog tipa formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralno davanje mogu da sadrže arome.
Terapetuski efektivna količina jedinjenja formule (I) i povezanih formula i drugih aktivnih sastojaka zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, precizno stanje koje zahteva tretman i ozbiljnost istog, prirodu formulacije i način davanja, i konačno ga utvrđuje doktor ili veterinar koji tretira. Ipak, efektivna količina jedinjenja prema pronalasku je generalno u rasponu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisar) na dan i posebno tipično je u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne težine na dan. Tako, stvarna količina na dan za odraslog sisara koji teži 70 kg je uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može dati kao jedna doza na dan ili kako je uobičajeno u seriji delimičnih doza (kao što je, na primer, dva, tri, četiri, pet ili šest puta) po danu, tako da je ukupna dnevna doza ista. Efektivna količina njihovih soli ili solvata može biti utvrđena kao frakcija efektivne količine jedinjenja prema pronalaskuper se.
Sadašnji pronalazak se dalje odnosi na postupak tretiranja subjekta koji pati od sa IRAK povezanim poremećajem, koji se sastoji od davanja navedenom subjektu efektivne količine jedinjenja formule I i povezanih formula. Sadašnji pronalazak se poželjno odnosi na postupak, gde sa IRAK povezan poremećaj predstavlja autoimuni poremećaj ili stanje povezano sa preteranim imunim odgovorom ili kancerom. Sadašnji pronalazak se dalje odnosi na postupak tretiranja subjekta koji pati od imunoregulatorne abnormalnosti, koji se sastoji od davanja navedenom subjektu jedinjenja formule (I) i povezanih formula u količini koja je efektivna za tretiranje navedene imunoregulatorne abnormalnosti. Sadašnji pronalazak se poželjno odnosi na postupak gde imunoregulatorna abnormalnost predstavlja autoimunu ili hroničnu inflamatornu bolest odabranu od grupe koja se sastoji od alergijskih bolesti, amiotrofne lateralne skleroze (ALS), sistemskom lupus eritematozusa, hroničnog reumatoidnog artritisa, dijabetis melitusa tip I, inflamatorne bolesti creva, žučne ciroze, uveitisa, multiple skleroze, Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, buloznog pemfigoida, sarkodioze, psorijaze, autoimunog miozitisa, Wegener-ove granulomatoze, ihtioze, Graves oftalmopatije i astme. Sadašnji postupak se dalje odnosi na postupak gde imunoregulatornu abnormalnost predstavlja odbacivanje transplantirane koštane srži ili organa ili bolest presađeni-organ-protiv-domaćina. Sadašnji pronalazak dalje se odnosi na postupak gde je imunoregulatorna abnormalnost odabrana od grupe koja sastoji od: transplantacija organa ili tkiva, bolesti presađeni-organ-protiv-domaćina izazvane trasplantacijom, autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, Hashimoto-ov tiroiditis, multipla skleroza, sistemska skleroza, mijastenija gravis, tip I dijabetis, uveitis, posteriorni uveitis, alergijski encefalomijelitis, glomerulonefritis, post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis, inflamatorne i hiperproliferativne bolesti kože, psorijaza, atopični dermatitis, kontktni dermatitis, ekcemni dermatitis, seboreični dermatitis, lišaj planus, pemfigus, bulozni pemfigoid, epidermolvsis bullosa, urtikarija, andioedemi, vaskulitis, eritema, kožna eozinofilija, lupus eritematozus, akne, alopecija areata, keratokonjuktivitis, prolećni konjuktivitis, uveitis povezna sa Behcet-ovom bolešću, keratitis, hepresni keratitis, konsuna rožnjača, dvstrophia epithelialis corneae, rožnjački leukom, okularni pemfigus, Mooren-ov čir, skleritis, Graves-ova oftalmopatija, Vogt-Koyanagi-Harad sindrom, sarkoidoza, alergije na polen, reverzibilna bolest obstrukcije disajnih puteva, bronhijalna astma, alergijska astma, prirodna astma, astma izazvana spoljašnjim uzrocima, astma od prašine, hronična ili stalna astma, kasna astma i hiper-reagovanje vazdušnih puteva, bronhitis, želudačni čirevi, vaskularno oštećenje izazvano ishemijskim bolestima i tromboza, ishemične bolesti creva, inflamatorne bolesti creva, nekrotizujući enterokolitis, intestinalne lezije povezane sa termičkim opekotinama, stomačne bolesti, proktitis, oezinofilni gastroenteritis, mastocitoza, Crohn-ova bolest, ulcerativni kolitis, migrena, rinitis, ekcem, međuprostomi nefritis, Goodpasture-ov sindrom, hemolitičko-uremijski sindrom, dijabetska nefropatija, višestruk miozitis, Guillain-Barre sindrom, Meniere-ova bolest, polineuritis, višestruk neuritis, mononeuritis, radikulopatija, hpiertiroidizam, Basedow-ova bolest, čisto crvena ćelijska aplazija, aplastična anemija, hipoplastična anemija, idiopatska trombocitopenijska purpura, autoimuna hemolitička anemija, agranulocitoza, perniciozna anemija, megaloblastična anemija, aneritroplazija, osteoporoza, sarkoidoza, fibroid pluća, idiopatska interstitijalna pneumonija, dermatomiozitis, leukoderma vuigaris, ichthvosis vulgaris, fotoalergijska senzitivnost, kožni T ćelijski limfom, hronična limfocitna leukemija, arterioskleroza, ateroskleroza, sindrom aortitis, poliartritis nodoza, miokardoza, skleroderma, Wegener-ov granulom, Sjogren-ov sindrom, adipoza, oezinofilni fascitis, lezije gingive, periodontium, alveolarna kost, substantia ossea dentis, glomerulonefritis, muška alopecija ili alopecia senilis putem prevencije epilaciji ili obezbeđivanja klijanja kose i/ili promocije stvaranja kose ili rasta kose, mišićna distrofija, pioderma i Sezary-jev sindrom, Addison-ova bolest, ishemija-reperfuzija povreda organa koja nastaje nakon prezervacije, transplantacije ili ishemijske bolesti, endotoksin-šok, pseudomembranozni kolitis, kolitis izazvan uzimanjem leka ili zračenjem, ishemična akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežna insuficijencija, toksinoza izazvana sa pluća-kiseonikom ili lekovima, kancer pluća, pulmonalni emfizem, katarakta, sideroza, retinitis pigmentosa, senilna makularna degeneracija, vitrealni ožiljci, rožnjačka alkalna opekotina, dermatitis ervthem multiforme, linearni IgA balozni dermatitis i cement dermatitis, gingivitis, periodontitis, sepsa, pankreatitis, bolesti izazvane zagađenjem životne sredine, starenjem, karcinogenezom, metastazom karcinoma i hipobaropatijom, bolest izazvana oslobađanjem histamina ili leukotriena-C4, Behcet-ova bolest, autoimuni hepatitis, primarna žučna ciroza, sklerozni holangitis, delimična resekcija jetre, akutna nekroza jetre, nekroza izazvana toksinom, viralni hepatitis, šok ili nedostatak kiseonika u tkivu, B-virusni hepatitis, ne-A/ne-B hepatitis, ciroza, alkoholna ciroza, prestanak rada jetre, fulminantan (munjevit) prestanak rada jetre, prestanak rada jetre sa kasnim početkom, ,,akutni-ka-hroničnom" prestanak rada jetre, povećanje hemoterapeutskog efekta, infekcija citomega lovi rusom, HCMV infekcija, SIDA (AIDS), kancer, senilna demencija, Parkinson-ova bolest, trauma i hronična bakterijska infekcija.
Pretpostavljeno, bolesti povezane sa IRAK su odabrane od reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, osteoartritisa, sistemskog lupus eritematozis, lupus nefritisa, ankiloznog spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, Tip I dijabetisa, Tip II dijabetisa, inflamatorne bolesti creva (Cronh-ova bolest i ulcerativni kolitis), hiperimunoglobulinemije D i sindroma periodične groznice, sa kriopirinom povezanih periodičnih sindroma, Schnitzler-ovog sindromq, sistemskog juvenilnog idioptaskog artritisa, Still-ove bolesti kod odraslih osoba, gihta, pseudogihta, SAPHO sindroma, Castleman-ove bolesti, sepse, sloga, ateroskleroze, celijakija bolesti, DIRA-e (nedostatak IL-1 receptor antagonista), Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kancera.
Poželjna jedinjenja formule (I), i povezanih formula prikazuju IC50 za vezivanje IRAK-a menje od oko 5uM, poželjno manje od oko 1uM i još poželjnije manje od oko 0,100uM.
Jedinjenja prema formuli (I) i povezanim formulama mogu biti pripremljena od već pripremljenih početnih materijala korišćenjem sledećig opštih postupaka i procedura. Ceniće se da gde su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (odnosno reakcione temperature, vreme, molovi reagenasa, rastvarača itd.) mogu biti upotrebljeni i drugi eksperimentalni uslovi osim ukolik drugačije nije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračima koji se koriste, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke, korišćenjem rutinskih procedura optimizacije.
Generalno, sintetičke putanje za svako pojedinačno jedinjenje formule (i) i povezanih formula će zavisiti od specifičnih supstituenata svakog molekula i od neophodne spremnosti intermedijarnih proizvoda (intermedijara); ponovo takvi faktori će se ceniti od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti izolovana u asocijaciji sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz isparavanja odgovarajućeg rastvarača. Farmaceutski prihvatljive kiselie adicione soli jedinjenja formule (I) i povezanih formula koje sadrže bazni centar mogu biti pripremljene na konvencionalan način. Na primer, rastvor slobodne baze može biti tretiran sa odgovarajućom kiselinom, bilo čistom ili u odgovarajućem rastvoru, i kao rezultat da se dobije izolovana so bilo filtriranjem ili isparavanjem pd vakuumom reakcionog rastvarača. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti dobijene na analogni način tretiranjem rastvora jedinjenja formule (I) i povezanih formula, koje sadrži kiseli centar, sa odgovarajućom bazom. Oba tipa soli mogu biti formirana ili interkonvertovana korišćenjem tehnika jonsko-izmenjivačke smole.
Ukoliko gornji set generalnih sintetičkih postupaka nije primenjiv da se dobiju jedinjenja prema formuli (I) i/ili neophodni intermedijari za sintezu jedinjenja formule (I), imaju se koristiti odgovarajući postupci pripremanja poznati stručnjaku iz ove oblasti. Generalno, sintetičke putanje za svako pojedinačno jedinjenja formule (I) će zavisiti od specifičnih supstituenata svakog molekula i od neophodne spremnosti intermedijara; ponovo takvi faktori će se ceniti od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke. Za sve postupke protekcije i deprotekcije videti Philip J. Kocienski, u „Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 i Theodora W. Greene and Peter G. M. VVuts u „Protective Groups in Organic Svnthesis", Wiley Interscience, 3<rd>Edition 1999.
U daljem tekstu sadašnji pronalazak će biti ilustrovan putem nekih primera.
Generalno:
Dati HPLC podaci u primerima koji su u donjem tekstu opisani su dobijeni kako dalje sledi: Uslov A: Kolona VVaters XbridgeTM C8 50 mm x 4,6 mm pri protoku od 2 mL/min; 8 min gradijent H20:CH3CN:TFA od 100:0:0,1 % do 0:100:0,5 %.
Uslov B: Kolona VVaters XbridgeTM C8 50 mm x 4,6 mm pri protoku od 2 mL/min; 8 min gradijent H20:CH3CN od 100:0 do 0:100.
UV detekcija (maksimalni grafički podaci) za sve uslove.
Dati MS podaci u primerima koji su u donjem tekstu opisani su dobijeni kako sledi: Maseni spektar: LC/MS VVaters ZMD (ESI).
Dati NMR podaci u primerima koji su u donjem tekstu opisani su dobijeni kako sledi: 1H-NMR: Bruker DPX-300MHz ili Bruker AV-40 MHz.
Pripermna HPLC prečišćavanja se obavljaju sa maseno usmerenim autoprečišćavanjem Fraction!ynx od Waters-a opremljeno sa Sunfire Prep C18 OBD kolonom 19x100 mm 5 uM, osim ukoliko nije drugačije izvešteno. Sva HPLC prečišćavanje se obavljaju sa gradijentom ACN/H20 ili ACN/H20/HCOOH (0,1%). Mikrotalasna hernija se obavlja na mikro talasnom reaktoru pojedinačnog modaliteta Emrys™ Optimiser ili Initiator™ Sixtry od Biotage-a.
Jedinjenja pronalaska su imenovana prema standardima upotrebljenim u programu „ACD/Name Batch" od Advanced Chemistrv Development Inc., ACD/Labs (7.00 izdanje). Verzija proizvoda: 7.10, napravljena: 15. septembra 2003.godine.
Jedinjenja prema formuli (I) mogu biti pripremljena od već dostupnih početnih materijala sa nekoliko sintetičkih pristupa, upotrebom hemijskih protokola kako rastvor-faze tako i čvrste-faze ili protokola smešanog rastvora ili čvrste faze. Primeri sintetičkih putanja su opisni u donjem tekstu u primerima. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, jedinjenja formule (I) i povezanih formula dobijena kao racemske smeše mogu biti odvojene da se dobiju enantiomerno obogaćena smeša ili čist enantiomer.
Komercijalno dostupni početni materijali koji su upotrebljeni u eksperimentalnom opisu koji sledi su kupljeni od Aldrich-a ili Sigma-e ili ABCR-a osim ukoliko nije drugačije navedeno. SPE kasete su kupljene od IST-a i upotrebljene su praćenjem preporuka nabavljača.
Intermedijar1:3- etinil- 1 H- indazol
Korak a) Formiranje terc- butil 3-[( trimetilsilii) etinil]- 1H- indazol- 1- karboksilat
Smeša terc-butil 3-jodo-1H-indazol-1-karboksilata (pripremljena kako je opisano u J.Med.Chem. (2008), 51(12), 3460-3465); (34 g, 99 mmol; 1,00 ekv.), (trimetilsilil)acetilena (16,6 ml_; 119 mmol; 1,20 ekv.), PdCI2(PPh3)2(2,77 g; 3,95 mmol; 0,04 ekv.) i TEA (41 mL) se zagreje preko noći na 50°C. Reakciona smeša se onda razblaži sa DCM i opere tri puta sa vodenim zasićenim rastvorom NH4CI. Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Ovaj sirovi proizvod se rastvori u DCM i dobijeni talog se uklanja filtriranjem kroz jastučić celita. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (Heptan/EtOAc; gradijent od 98:2 do 2:98) daje jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (20 g, 69% prinos). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 1,65 (s, 9H), 0,32 (s, 9H).
Korak b) Formiranje 3- etinil- 1 H- indazola
Kalijum karbonat (880 mg, 6,4 mmol, 0,1 ekv) se doda u rastvor terc-butil 3-[(trimetilsilil)etinil]-1 H-indazol-1 -karboksiiata (20 g; 63,6 mmol; 1,0 ekv.) u EtOH (400 mL) i reakciona smeša se meša preko noći na RT. Rastvarač se uklanja pod vakuumom dok se održava temperatura kupatila ispod 25X. Ostatak se rastvori u Et20, opere sa vodom (dva puta) i slanom rastvoru (četiri puta). Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (7,1 g, 80%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,44 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d; J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,50 (s, 1H).
Intermediiar 2: 3- etinil- 5- metil- 1 H- indazol
Korak a) Formiranje terc- butil 3- jodo- 5- metil- 1H- indazol- 1- karboksiiata
Suspenziji 3-jodo-5-metil-1 H-indazola (ChemBridge Corp.; 6,0 g; 23,3 mmol; 1,0 ekv) u acetonitrilu (180 ml_) se doda DMAP (568 mg; 4,65 mmo; 0,20 ekv.), di-terc-butildikarbonat (6,1 g; 28 mmol; 1,2 ekv.) i TEA (3,87 ml_). Reakciona smeša se meša preko noći na RT. Acetonitril se ukloni pod redukovanim pritiskom i ostatak se rastvori u EtOAc. Rezultirajući rastvor se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (8,32 g; 99,9 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 7,95 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,33-7,31 (1H, m), 2,47 (s, 3H), 1,64 (s, 9H).
Korak b) Formiranje terc- butil- 5- metH- 3-[( trimetilsilit) etinilj- 1 H- indazol- 1 - karboksiiata
U bocu sa okruglim dnom se uvde terc-butil 3-jodo-5-metil-1 H-indazol-1-karboksilat (8,3 g; 23,2 mmol; 1,0 ekv.), (trimetilsilil)acetilen (6,8 mL; 48,8 mmol; 2,1 ekv.), Pd(OAc)2(521 mg; 2,3 mmol; 0,1 ekv.), trifenilfosfin (1,22 mg; 4,65 mmol; 0,2 ekv.) i bakar jodid (4,42 mg; 2,32 mmol; 0,1 ekv.) u TEA (57 mL). Reakciona smeša se degazira i meša na 80°C pod N2tokom jednog sata. Doda se Et20 i reakciona smeša se filtrira kroz jastučić celita. Filtrat se onda opere dva puta sa vocdenim rastvorom NH4CI i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silik (Heptan/EtOAc, gradijent od 100:0 do 10:90) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beš čvrsti oblik.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,50 (dd, J= 8,6 Hz, 1,5 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,64 (s, 9H), 0,33-0,31 (m, 9H).
Korake) Formiranje 3- etinH- 5- metil- 1 H- indazola
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane kod intermedijara 1, korak b), ali počinjanjem od 5-metil-3-[(trimetilsilil)etinil]-1 H-indazol-1-karboksiiata (2,63 g; 8,01 mmol; 1,0 ekv.) kao bež čvrsti oblik (1,25 g, 100% prinos). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,30 (brs, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,7 Hz, 1,1 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,42 (s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 3,07 min (čistoća 96,4%).
Intermedijar 3: 4-( 4- azldobenzoi0morfolin
TBTU (1,28 g; 3,98 mmol; 1,3 ekv.) se doda ohlađenom (0°C) rastvoru 4-azidobenzojeve kiseine (500 mg; 3,06 mmol; 1,0 ekv.) i DIEA (1,2 mL; 7,05 mmol; 2,3 ekv.) u DMF (10 mL). Nakon 15 minuta, doda se morfolin (324 ul; 3,68 mmol; 1,2 ekv.) i reakciona smeša se meša na RT 3 sata. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc i opere dva puta sa vodenim zasićenim rastvorom NaHC03 a onda sa slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (710 mg, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,59-3,47 (m, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 2,21 minuta (čistoća 98,2%).
Intermediiar 4:1-( 4- azidobenzoil)- 3-( pirolidin- 1- ilmetil) piperidin
Ovo jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 3 ali počevši od 4-azidobenzojeve kiseline (200 mg; 1,23 mmol; 1,0 ekv.) i 3-pirolidin-1-ilmetil-piperidin dihidrohlorida (Chemical Diversitv Labs, 254 mg, 1,05 mmol; 0,86 ekv.) kao bež ulje (421 mg, 100 %). MS (ESI+): 314,2 (čistoća 92%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 7,51-7,37 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,50-2,10 (m, 6H), 1,92-1,32 (m, 10H), 1,25-1,12 (m, 1H).
Intermediiar5:4- azido- N- Of2R)- 1 - etiipirolidin- 2- illmetillbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane u intemedijaru 3, ali počevšti od 4-azidobenzojeve kiseline (305 mg; 1,87 mmol; 1,0 ekv.) i 1-[(2R)-1-etilpirolidin-2-il]metanamina (TCI, 200 mg; 1,56 mmol; 1,0 ekv.) kao ulje. MS (ESI+): 274,1, (ESI-) 272,1 (čistoća 100%).
Intermediiar 6: 4- azido- N- U( 2S)- 1- etilpirolidin- 2- illmetil) benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane kod intermedijara 3 ali počevši od 4-azidobenzojeve kiseline (305 mg; 1,87 mmol; 1,0 ekv.) i 1-[(2S)-1-etilpirolidin-2-il]metamina (TCI, 200 mg; 1,56 mmol; 1,0 ekv.) kao ulje. MS (ESI+); 274,1, (ESI-) 272,1 (čistoća 82%).
Intermediiar7:4- r2-( 4- azido- 1H- pirazol- 1- il) etinpiridin
Korak a) Formiranje 4-[ 2-( 4- nitro- 1H- pirazol- 1- ii) etil] piridina
DIAD (7,27 mL; 37,2 mmol; 1,1 ekv.) se doda polako u rastvor 4-(2-hidroksietil)piridina (4,2 g; 34,1 mmol; 1,0 ekv.), 4-nitro-1 H-pirazola (3,86 g, 34,1 mmol; 1,0 ekv.) i trifenilfosfina (9,84 g; 37,5 mmol; 1,1 ekv.) u THF (120 mL) održavan pod azotom na 0°C. Reakcionoj smeši se dopusti da se zagreje do RT (sobne temperature) i onda se ostavi preko noći. THF se uklanja pod redukovanim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (EtOAc:heptan, gradijent od 50:50 do 100:0) da se dobije jedinjenje iz naslova u kvantitativnom prinosu. MS(ESI+): 219,0, (ESI-) 272,1 (čistoća 92,2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,80 (s, 1H), 8,44-8,43 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,18, 7,17 (m, 2H), 4,50-4,48 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 3,19-3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
Korak b) Formiranje 1-( 2- piridin- 4- iletil)- 1H- pirazol- 4- amina
Rastvor 4-[2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil]piridina (9,9 g; 34 mmol; 1,0 ekv.) u MeOH (250 mL) u prisustvu katalitičke količine PD/C se hidrogenizuje pod 14 bara H2na RT. Nakon završetka, reakciona smeša se filtrira kroz jastučić celita i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH, gradijent od 100:0 do 80:20) da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (3,26 g, 51%). MS(ESI+): 189,0 (čistoća 87,9%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,42-8,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,15-7,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,21-4,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (brs, 2H), 3,05-3,03 (t, J = 7,1 Hz, 2H, t).
Korak c) Formiranje 4~[ 2-( 4- azido- 1H~ pirazol- 1- il) etH] piridina
Ohlađenom rastvoru (0°C) 1-(2-piridin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamina (300 mg; 2,66 mmol; 1,0 ekv.) u AcOH (2,0 mL) i H2S04(1,0 mL) se doda ukapanjem rastvor natrijum nitrita (220 mg; 3,19 mmol; 1,2 ekv.) u vodi (1,50 mL) i reakciona smeša se meša na 0°C 1 sat. Rastvor natrijum azida (207 mg; 3,2 mmol; 1,2 ekv.) u vodi (1,5 mL) se onda doda ukapanjem na 0"C i reakciona smeša se meša na 0°C 2 sata. Reakciona smeša se onda sipa u ledenu vodu, bazifikuje do pH = 10-11 sa NaOH (5N) i ekstrakuje sa EtOAc (dva puta). Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao tamno ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. MS (ESI+): 215,0 (čistoća 98,7%).
Intermediiar 8: 4- r4-( 5- metil)- 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 1- il1benzaldehid
3-Etinil-5-metil-1 H-indazol (1,0 g; 6,4 mmol; 1,0 ekv.) i 4-azidobenzaldeih (pripremljen kako je opisano u Chem.Med.Chem. (2009), 4(7), 1182-1188; 1,30 g; 7,04 mmol; 1,1 ekv.) se rastvore u 1,4-dioksanu (15 mL). Dodaju se natrijumova so D-(-)-izoaskorbinske kiseline (127 mg, 0,64 mmol; 0,10 ekv.) praćeno rastvorom bakar sulfat pentahidrata (32 mg; 0,13 mmol; 0,02 ekv.) u vodi (1,5 mL) i reakciona smeša se meša na 90°C 3,5 sata. Da se obavi reakcija doda se ponovo više natrijumove soli D-(-)-izoaskorbinske kiseline (127 mg; 0,64 mmol; 0,10 ekv.) i bakar sulfat pentahidrata (32 mg; 0,13 mmol; 0,02 ekv.)i reakciona smeša se zagreva na 100°C 8 sati. Uklanja se pod redukovanim pritiskom 1,4-dioksan i ostatak se sonikuje u smeši EtOAc i vode (1:1). Rezultirajući čvrsti oblik se filtrira i osuši da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (1,94 g, 100 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,29 (brs,1H),10,11 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,14 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4 Hz, 1,4 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H).
Intermediiar 9: 3- M -( 6- hloropiridin- 3- il)- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 4- ill- 1 H- indazol
Korak a) Formiranje 5- azido- 2- hloropiridina
5-Amino-2-hloropiridin (2,28 g; 17,7 mmol; 1,0 ekv.) se rastvori u TFA (7 mL). Onda se doda u porcijama natrijum nitrit (1,35 g; 19,5 mmol; 1,1 ekv.) ovom rastvoru koji se održava na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C 30 minuta pre dodavanja ledeno
hladnog rastvora natrijum azida (1,15 g; 17,7 mmol; 1,0 ekv.) u vodi (8 mL). Meša se na 0°C 1 sat. TFA se onda uklanja i ostatak se rastvori u EtOAc. Organska faza se opere sa vodenim zasićenim rastvorom NaHC03, slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (heptan:EtOAc, gradijent od 95:5 do 80:20) da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrko ulje (1,89 g, 69%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,23 (dd, J = 0,6, 2,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,9, 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,6, 8,6 Hz, 1H).
Korak b) Formiranje 3-[ 1-( 6- hloropiridin- 3- il)- 1H- 1r2, 3- triazol- 4- il]- 1^
3-Etinil-1 H-indazol (249 mg; 1,75 mmol; 1,0 ekv.) i 5-azido-2-hloropiridin (270 mg; 1,75 mmol; 1,0 ekv.) se rastvori u 1,4-dioksanu (11 mL). Doda se natrijumova sol D-(-)-izoaskorbinske kiseline (69 mg; 0,35 mmol; 0,2 ekv.) praćeno bakar sulfat pentahidratom (17,5 mg; 0,07 mmol; 0,04 ekv.) u vodi (3,7 mL) i reakciona smeša se zagreje na 80°C 2 dana. Dobijeni talog se filtrira, opere sa vodom i EtOAc i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež prašak, m.p. (tačka topljenja) = 272-280°C.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,40 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,26 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 3,30 min (čistoća 100%).
Intermediiar 10: 3- l4- r4- MH- indazol- 3- in- 1H- 1, 2. 3- triazol- 1- il1fenil) propionska
kiselina
3-(4-Azidofenil)propionska kiselina (Bachem, 672 mg; 3,5 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-inđazol (500 mg; 3,5 mmol; 1,0 ekv.) se rastvore u 1,4-dioksan (7,5 mL). Doda se natrijumova so D-(-)-izoaskorbinske kiseline (139 mg; 0,70 mmol; 0,2 ekv.) praćeno rastvorom bakar sulfat pentahidrata (35 mg; 0,14 mmol; 0,04 ekv.) u vodi (0,75 mL). Reakciona smeša se meša na 90°C 48 sati. Dioksan se delimično uklanja pod redukovanim pritiskom, doda se voda i smeša se ekstrakuje sa EtOAc (tri puta). Kombinovani organski slojevi se sonikuju u DCM (5 mL) i heptanu (10 mL). Rezultirajući čvrsti oblik se filtrira i osuši pod visokim vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslov kao mrki čvrsti oblik (875 mg, 75%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,37 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,14 min (čistoća 93,5%). MS (ESI+): 334,2, MS (ES!-): 332,2.Intermediiar 11: 4-r4-(1H-indazol-3-iP-1 H-1,2,3-triazoM-illbenzoieva kiselina
4-azodobenzojeva kiselina (252 mg; 1,55 mmol; 1,1 ekv.) i 3-etiniM H-indazol (200 mg, 1,4 mmol; 1,0 ekv.) se rastovore u 1,4-dioksanu (3 mL). Doda se natrijumova so D-(-)-izoaskorbinske kiseline (28 mg; 0,14 mmol; 0,1 ekv.) praćeno rastvorom bakar
sulfat pentahidrata (7 mg; 0,03 mmol; 0,02 ekv.) u vodi (0,75 mL) i reakciona smeša se meša na 90°C 48 sati. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc i ekstrakuje sa NaOH (0,1 N). Vodena faza se filtrira, zakiseli do pH 4-5 dodavanjem HCI (5N) i tako dobijen talog se filtrira, opere sa vodom i osuši pod redukovanim pritiskom na 50°C da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (453 mg, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,53 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,42-8,24 (m, 3H), 8,13-8,03 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,50 (m, 1H), 7,45-7,29 (m, 2H).
Intermediiar 12: 4- f4-( 1 H- indazol- 3- ilH H- 1. 2. 3- triazol- 1- in- 2- metoksibenzoieva
kiselina
Korak a) Formiranje metil 4-[ 4-( 1H- indazol~ 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- il]- 2-
metoksibenzoata
Jedinjenje iz naslova se priprema praćenjime procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od metil 4-azido-2-metoksibenzojeve karboksilne kiseline (pripremljena kako je opisano u JOC, 1983, 48(25), p5041-43; 324 mg; 1,41 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-indazola (200 mg; 1,41 mmol; 1,0 ekv.) i kao ostatak se koristi direktno u sledećem koraku (363 mg, 74%). MS (ESI+):456,4, MS (ESI-): 454,5.
Korak b) Formiranje 4-[ 4-( 1H- indazol- 3- ii)- 1H- 1, 2, 3- iriazol- 1- il]- 2- metoksibenzojeve
kiseline
Metil ^-(IH-indazol-S-iO-IH-I^.S-triazol-l-i^-metoksibenzoat (363 mg; 1,04 mml; 1,0 ekv.) suspendovan u MeOH (8 mL) se tretira sa natrijum hidroksidom (8,3 mL, 1N; 8,3 mmol; 8,0 ekv.) i meša na RT dok se sav čvrsti oblik ne rastvori (3 sata). MeOH se uklanja pod redukovanim pritiskom, a rezultirajući rastvor se učini kiselim dodavanjem HCI 1N i ekstrakuje sa DCM (3 puta). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (249 mg, 71%). MS (ESi+):336,1, MS (ESI-): 334,2.
Intermediiar 13: n-( 4- azidobenzoil) piperidin- 3- illmetanol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 3 ali počevši od azidobenzojeve kiseline (700 mg; 4,3 mmol; 1,0 ekv.) i 3-(hidroksimetil)piperidina (533 ul; 4,7 mmol; 1,1 ekv.) kao ulje (1,12 g; 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) č: 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,56-4,28 (m, 2H), 3,68-3,47 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,82-2,54 (m, 2H), 1,74-1,39 (m, 4H), 1,26-1,13 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,40 min (čistoća 89,4%). MS (ESI+):261,1.
Intermediiar14: M-( 4- azidobenzoil) piperidin- 3- inmetanol
Korak a) Formiranje ( 4- azidofenil) sirćetne kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 7, korak c), ali počevši od metil(4-aminofenil)acetata (1,0 g; 6,05 mmol; 1,0 ekv.) kao beli prašak (790 mg, 74%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5:137,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H).Korak b) Formiranje { 4-[ 4-( 1H- indazol- 4- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- il] fenil} sirće^ kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevi od 3-etinil-1 H-indazola (300 mg; 2,11 mmol; 1,0 ekv.) i (4-azidofenil)sirćetne kiseline (374 mg; 2,11 mmol; 1,0 ekv.) kao beli čvrsti oblik (525 mg; 78%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,35 (brs, 1H), 12,47 (bs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,601 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,28-7,232 (m, 1H), 3,71 (s, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,99 min (čistoća 93,1%).
Intermediiar 15: | 3- r4-( 1H- inda2oi- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- infenil>sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od (3-azidofenil)sirćetne kiseline (pripremljeno kako je opisano u J.Med.Chem. (2005), 48(23), 7153-7165; 586 mg; 3,31 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1H-indazola (470 mg; 3,31 mmol; 1,0 ekv.) kao mrki čvrsti oblik (880 mg; 83,3%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,36 (brs, 1H), 12,51 (brs, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,76 (s, 2H).
Intermedijar 16: 4-(4-azido-2-fluorobenzoil)morfolin
Korak a) Formiranje 3- fluoro- 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) anilina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 3 ali počevši od 4-amino-2-fluorobenzojeve kiseline (150 mg; 0,97 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (102 pi; 1,16 mmol; 1,2 ekv.) kao bledo narandžasto ulje (200 mg, 92,0 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 13,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,26-3,36 (m, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 1,42 min (čistoća 96,3%).
Korak b) Formiranje 4-( 4- azido- 2- fiuorobenzii) mođolina
Terc-butil nitrit (0,16 mL, 1,34 mmol; 1,5 ekv.) se doda rastvoru 3-fluoro-4-(morfolin-4-ilkarbonil)anilina (200 mg; 0,89 mmol; 1,0 ekv.) u AcOEt (6 mL) koji se održava na -10°C. Reakciona smeša se meša na -10°C 10 minuta pre dodavanja azidotrimetilsilana (0,14 mL; 1,07 mmol; 1,2 ekv.). Reakciona smeša se meša na RT 2 sata i koncentriše pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo narandžasto ulje (220 mg, 99%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 11,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,64-3,63 (m, 4H), 3,52 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 4,6 Hz, 2H). MS (ES+): 2521,1; Rt 1,02 min (čistoća = 92%). Intermediiar 17:terc - butil 4 -( 3 - etinil - 1H - indazol - 5 - il ) Diperidin - 1 - karboksilatKorak a) Formiranje terc- butil 4-( 1H- indazol- 5- il)- 3, 6- dihidropiridin- 1( 2H)- karboksilata
Suspenzija 5-bromoindazola (Combi-blocks; 3,0 g; 15,2 mmol; 1,0 ekv.), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (Frontier Scientific; 6,59 g; 21,3 mmol; 1,4 ekv.), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferocena (1,11 g; 1,52 mmo; 0,1 ekv.) i kalijum karbonata (6,31 g; 45,7 mmol; 3,0 ekv.) u degaziranom dioksanu (60 mL i vodi (30 mL) se zagreje do 90°C 24 sata. Reakciona smeša se ohladi, razbiaži sa DCM i filtrira kroz jastuče celita. Voda se doda filtratu i vodena faza se ekstrakuje tri puta sa DCM. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se apsorbuju na sliki i prečiste fleš hromatografijom na siliki (heptan/EtOAc, gradijent od 80:20 do 30:70) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,04 (brs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,10-3,92 (m, 2H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 4,42 min (čistoća 93,6%). MS (ES+); 341,2 MS (ES-): 298,2.
Korak b) Formiranje terc- butil 4-( 1H- indazol- 5- H) piperidin- 1- karboksiiata
Rastvor terc-butil 4-(1H-indazol-5-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-karboksilata (200 mg; 0,67 mmol; 1,0 ekv.) u MeOH (6 mL) se hidrogenizuje (10 bara) u Paar-ovom instrumentu u prisustvu Pd/C (10% Pd ovlaženo 50% H20; 7,11 mg; 0,07 mmol; 0,10 ekv.) na RT (sobnoj temperaturi). Nakon 12 sati, reakciona smeša se filtrira kroz jastuče celita i filtrat se koncentriše do suvog stanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao siva pena (200 mg; 99%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 12,94 (brs, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 4,18-4,02 (m, 2H), 2,99-2,67 (m, 3H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Korake) Formiranje terc- butil 4-( 3- jodo- 1H- indazol- 5- il) piperidin- 1- karboksiiata
KOH (141,5 mg; 2,52 mmol; 3,8 ekv.) pelete se dodaju u malim porcijama tokom 10 minuta rastvoru terc-butil 4-(1H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksiiata (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 ekv.) i joda (0,34 g; 1,33 mmol; 2,0 ekv.) u suvom DMF-u (6 mL). Reakciona smeša se meša O/N na RT. Onda se sipa u zasićeni rastvor Na2S203(100 mL) i ekstrakuje se tri puta sa etrom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom, slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta pena {225 mg, 79%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5: 13,41 (brs, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,26-3,94 (m, 2H), 2,93-2,74 (m, 3H), 1,99-1,70 (m, 2H), 1,67-1,47 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 5,10 min (čistoća 100%).
Korak d) Formiranje terc- butii 5-[ 1-( terc- butoksikarbonil) piperidin- 4- il]- 3- jodo- 1H-indazol- 1- karboksiiata
Rastvor rerc-butil 4-(3-jodo-1H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksiiata (218 mg; 0,51 mmol; 1,0 ekv.), di-ferc-butildikarboksilata (145 mg; 0,66 mmol; 1,3 ekv.), dimetilamino-4-piridina (12,5 mg; 0,10 mmol; 0,20 ekv.) i TEA (86,0 u.; 0,61 mmol; 1,2 ekv.) u acetonitrilu (6,5 mL) se meša na RT O/N. Acetonitril se ukloni pod redukovanim pritiskom, ostatak se razblaži sa vodom i ekstrakuje tri puta sa etrom. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (heptan/EtOAc, gradijent od 90:10 do 75:25) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (200 mg, 74%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,6, 8,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,18-4,03 (m, 2H), 2,96-2,73 (m, 3H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). (Uslov A): Rt 6,33 min (čistoća 99,8%).
Korak e) Formiranje terc- butil 5-[ 1-( terc- butoksikarbonil) piperidin- 4- HJ- 3-[( trimetilsilil) etinil]- 1 H- indazol- 1 - karboksiiata
Suspenzija terc-butil 5-[1 -(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-3-jodo-1 H-indazol-1 - karboksiiata (200 mg; 0,38 mmol; 1,0 ekv.), (trimetilsilil)acetilena (53 ul; 0,38 mmol; 1,0 ekv.), TEA (158 ul) i bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorida (10,7 mg; 0,02 mmol; 0,04 ekv.) se zagreje na 70°C preko noći u zapečaćenoj cevi. Reakciona smeša se razbiaži sa EtOAc i opere sa zasićenim rastvorom NH4CI i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrka guma (200 mg, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 2,99-2,74 (m, 3H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,61 -1,52 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,32 (s, 9H).
Korak f) Formiranje terc- butil 4-( 3- eiinil- 1H- indazol- 5- il) piperidin- 1- karboksiiata
Rastvor terc-butil 5-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-3-[(trimetilsilil)etinil]-1 H-indazol-1-karboksiiata (189 mg; 0,38 mmol; 1,0 ekv.) i kalijum karbonata (5,3 mg; 0,04 mmol; 0,1 ekv.) u EtOH (3,8 mL) se meša na RT O/N. EtOh se uklanja pod redukovanim pritiskom i ostatak se razbiaži sa etrom, opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (heptan/EtOAc, gradijent od 90:10 do 60:40) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (118 mg, 95%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,35 (brs, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,15-4,03 (m, 2H), 2,93-2,71 (m, 3H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 4,78 min (čistoća 99,1%).
Intermediiar 18: 3-{ 3- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2, 3- triazol- 1- il1fenil>propionska
kiselina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 3-(3-azidofenil)propionske kiseline (pripremljena kako je opisano u J.Med.Chem (1994), 37(12), 1841-1849, 570 mg; 2,98 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1H-indazola (424 mg; 2,98 mmol; 1,0 ekv.) kao mrki čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,36 (brs, 1H), 12,51 (brs, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Intermediiar 19: 4-( 4- azido- 2- hlorobenzoihmorfolin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 16, korak b), ali počevši od 3-hloro-4-(morfolin-4-ilkarbonil)anilina (Enamine, 1,40 g; 5,8 mmol; 1,0 ekv.) kao bež čvrsti oblik (1,5 g, 97%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz, 1H), 3,64-3,63 (m, 4H), 3,52 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 4,7 Hz, 2H). HPLC (Uslov A). Rt 2,81 min (čistoća 83%).
Intermediiar 20: terc- butil 3- etinil- 5- fhidroksimetil)- 1H- indazol- 1- karboksilat
Korak a) Formiranje terc- butil 3- bromo- 5- formil- 1H- indazol- 1- karboksiiata
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 17, korak d) ali počevši od 3-bromo-1H-indazola-5-karboksaldehida (1,09 g; 4,84 mmol; 1,0 ekv.) kao beli čvrsti oblik (1,2 g, 76%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 10,16 (s, 1H), 8,38-8,33 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 4,07 min (čistoća 96,6%). MS (ESI+): 325,1, 327,1.
Korak b) Formiranje terc- butil 3- bromo- 5-( hidroksimetil)- 1H- indazol- 1- karboksiiata
Natrijum borohidrid (395 mg; 10,4 mmol; 2,9 ekv.) se doda u jednoj porciji rastvoru ferc-butil-3-bromo-5-formil-1 H-indazol-1 -karboksiiata (1,20 g; 3,58 mmol; 1,0 ekv.) u DMF (30 mL). Reakciona smeša se meša 3 sata, sipa u HCI (0,1 N rastvor) i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (1,19 g, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 18,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 1,65 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 3,65 min (čistoća 81,6%). MS (ESI+): 327,1, 329,1.
Korak c) Formiranje terc- butil 5-( hidroksimetil)- 3-[( trimetilsilil) etini! j- 1 H- indazol- 1 -
karboksiiata
Smeša trimetilsililacetilena (1,60 mL; 11,3 mmol; 2,1 ekv.), terc-butil 3-bromo-5-(hidroksimetil)-l H-indazol-1-karboksiiata (1,80 g; 5,50 mmol; 1,0 ekv.), Pd(OAc)2(54 mg; 0,24 mmol; 0,04 ekv.), trifenilfosfina (115 mg; 0,44 mmol; 0,08 ekv.) i bakar jodida (62 mg; 0,33 mmol; 0,06 ekv.) u TEA (50 mL) se degazira, onda zagreje do refluksa 3 sata. Nakon hlađenja, sipa se u HCI (0,1 N rastvor) i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrko ulje (2,6 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 1,6, 8,7 Hz, 1H), 5,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,65 (s, 9H), 0,32 (s, 9H). MS (ESI+): 345,2.
Korak d) Formiranje terc- butil 3- etinii- 5-( hidroksimetil)- 1 H- indazol- 1- karboksiiata
TBAF (10 mL 1,0M rastvor u THF; 10 mmol, 2,5 ekv.) se doda u jednoj porciji rastvoru terc-butil 5-(hidroksimetil)-3-[(trimetilsilil)etinil]-1H-indazol-1-karboksilata (2,6 g; 3,92 mmol; 1,0 ekv.) u THF (30 mL). Reakciona smeša se meša na RT 30 minuta i koncentriše pod redukovanim pritiskom. Sirovi ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siliki (n-heptan/EtOAc, gradijent od 80:20 do 50:50) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 5,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,65 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 3,29 min (čistoća 81,6%). MS (ESI+): 273,0.
Intermediiar 21: terc- butil 5-( bromometil)- 3- f1- f4-( metoksikarbonihfenill- 1 H-1. 2, 3- triazol- 4- ilM H- indazol- 1 - karboksilat
Kora/c a) Formiranje terc- butil 3- etinii- 5- metH- 1H- indazol- 1- karboksiiata
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 17, korak d) ali počevši od 3-etinil-5-metil-1 H-indazola (1,05 g; 6,72 mmol; 1,0 ekv.) kao narandžasti čvrsti oblik (1,66 g, 96%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,4, 8,7 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,65 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 4,56 min (čistoća 94,3%). MS (ESI+): 257,2.
Korak b) Formiranje terc- butil 3-{ 1-[ 4-( metoksikarbonil) fenil]- 1H- 1, 2, 3- tn' azol- 4- il}- 5-
metil- 1 H- indazol- 1 - karboksiiata
Bakar sulfat pentahidrat (0,08 g; 0,33 mmol; 0,06 ekv.) se doda rastvoru terc-butil-3-etinil-5-metil-1 H-indazol-1 -karboksiiata (1,55 g; 6,03 mmol; 1,0 ekv.), metil 4-azidobenzoata (pripremljeno kako je opisano u JOC (2006), 71(15), 5822-5825; 1,20 g; 6,77 mmol; 1,1 ekv.) i natrijumove soli D-(-)-izoaskorbinske kiseline (0,24 g; 1,22 mmol; 0,20 ekv.) u DMF (15 mL) i vodi (0,50 mL). Reakciona suspenzija se zagreje u MW na 80°C 45 minuta, onda sipa u HCI (0,1 N rastvor) i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtiraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silik (n-heptan/EtOAc, gradijent od 90:10 do 60:40) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9,66 (s, 1H), 8,35-8,25 (m, 3H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,69 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 5,07 min (čistoća 96,8%). MS (ESI+): 434,4.
Korak c) Formiranje terc- butil 5-( bromometil)- 3-{ 1 -[ 4-( metoksikarbonil) fenilj- 1 H- 1, 2, 3-triazol- 4- il}- 1 H- indazol- 1- karboksiiata
Cirkonijum tetrahlorid (23 mg; 0,10 mmol; 0,1 ekv.) se doda u jednoj porciji rastvoru NBS (160 mg; 0,90 mmol; 0,9 ekv.) u DCM (10 mL) na 0°C. Rastvor terc-butil 3-{1-[4-(metoksikarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazo!-4-il}-5-metil-1 H-indazol-1 -karboksiiata (434 mg; 1,00 mmol; 1,0 ekv.) u DCM (10 mL) se onda doda ukapanjem reakcionoj smeši koja se potom meša na RT 16 sati. Reakciona smeša se onda razbiaži sa DCM i opere sekvencijalno sa zasićenim NaHC03i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (392 mg, 76%)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9,70 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8 Hz, 1,7, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,70 (s, 9H). MS (ESI+): 512,3.
Intermediiar22: terc- butil 5-( hidroksirnetil)- 3-( 1- r4- fmorfolin- 4- ilkarbonil) fenil1-1 H- 1, 2, 3- triazol- 4- il>- 1 H- indazol- 1- karboksilat
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 21, korak b) ali počevši od ferc-butil-3-etinil-5-(hidroksimetil)-1 H-indazol-1 -karboksiiata (557 mg; 1,68 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78-3,35 (m, 1H), 1,70 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 3,42 min (čistoća 94,9%). MS (ESI+): 505,3.
Intermediiar 23: 4- r4- azido- 3- ftrifluorometil) benzoillmorfolin
Korak a) Formiranje 4-( morfolin- 4- Hkarbonil)- 3-( trifiuorometil) aniiina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 3 ali počevši od 4-amino-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (1,00 g; 4,87 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (515 ul; 5,85 mmol; 1,2 ekv.) kao ulje (1,36 g, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5: 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (brs, 2H), 3,74-3,35 (m, 6H), 3,29-2,97 (m, 2H).
Korak b) Formiranje 4-[ 4- azido- 2-( trifluorometil) benzoil] morfolina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 16, korak b) ali počevši od 4-(morfolin-4-ilkarbonil)-3-(trifluorometil)anilina (730 mg; 2,66 mmol; 1,0 ekv.) kao narandžasto ulje (837 mg, kvantitativno). HPLC (Uslov A): Rt 3,56 min (čistoća 77,0%). MS (ESI+): 301,1.
Intermediiar 24: 4-( 4- azido- 3- fluorobenzoil) morfolin
Korak a) Formiranje 2- fiuoro- 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) anilina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 3 ali počevši od 4-amino-3-fluorobenzenkarboksilne kiseline (Apollo Scientific, 500 mg; 3,22 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (340 ul; 3,87 mmol; 1,2 ekv.) kao narandžasti čvrsti oblik (643 mg, 89%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,08 (dd, J = 1,8, 12,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 6,81-6,69 (m, 1H), 5,59 (brs, 2H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,53-3,43 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 1,21 min (čistoća 96,7%).
Korak b) Formiranje 4-( 4- azido- 3- fluorobenzoil) morfoiin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 16, korak b) ali počevši od 2-fluoro-4-(morfolin-4-ilkarbonil)anilina (643 mg; 2,87 mmol; 1,0 ekv.) kao narandžasto ulje (729 mg, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,41-7,18 (m, 3H), 3,77-3,11 (m, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 3,02 min (čistoća 84,7%)
Intermediiar 25: 1-( 1- metilpirolidin- 3- il)- 1H- pirazol- 4- amin
Korak a) Formiranje 4- nitro- 1- pirolidin- 3- H- 1 hi- pirazol hidrohlorida
Rastvor HCI (4N u dioksanu, 50 mL, 150 mmol, 3,4 ekv.) se doda rastvoru ferc-butil-3-(4-nitro-1 ft-pirazoi-1-il)pirolidin-1 -karboksiiata (pripremljeno kako je opisano uTetrahedron Lett.(2008), 49(18), 2996-2998; 13 g, 46 mmol, 1 ekv.) u suvom dioksanu (75 mL) na 0°C. Reakciona smeša se onda meša na RT 5 sati. Koncentriše se pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasti čvrsti oblik (9,5 g, 95%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,73 (brs, 1H), 9,46 (brs, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 3,50-3,72 (m, 3H), 2,28-2,49 (m, 3H).
Korak b) Formiranje 1-( 1- metiipirolidin- 3- il)- 4- nitro- 1H- pirazoia
Rastvoru mravlje kiseline (50 mL) i formaldehid rastvora (50 mL) se doda 4-nitro-1-pirolidin-3-ii-1H-pirazol hidrohlorid (10g). Reakciona smeša se zagreva na 100°C 16 sati. Reakciona smeša se koncentriše pod redukovanim pritiskom. Ostatak se pretvara u prašak sa acetonitrilom (150 mL), odvaja filtriranjem čvrsti oblik i filtrat se koncentriše. Sirovi materijal se bazifikuje sa rastvorom amonijaka, ekstrakuje sa etilacetatom, osuši preko natrijum sulfata i isparava da se dobije (7g, 78%) kao bledo žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,85 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 2,75-2,81 (m, 3H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (m, 1H).
Korak c) Formiranje 1-( 1- metilpirolidin- 3- il)- 1H- pirazol- 4- amina
Rastvor 1-(1-metilpirolidin-3-il)-4-nitro-1H-pirazol (3,0 g, 18 mmol, 1 ekv.) u metanolu (40 mL) se hidrogenizuje (3 bara) u prisustvu Ra-Ni (1g) na RT. Nakon 3h, katalizator se odvaja filtriranjem i filtrat se koncentriše pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrka tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,06 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,82 (brs, 2H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,58-2,61 (m, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,89-1,97 (m, 1H).
Intermediiar26:3- etinil- 5- bromo- 1 H- indazol
Korak a) Formiranje terc- butil 5- bromo- 3-[( trimetilsilil) etinil]- 1 H- indazol- 1 - karboksiiata
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 2, korak b) ali počevši od terc-butil 5-bromo-3-jodo-1 H-indazol-1 -karboksiiata (J&W PharmLab, 16 g, 37 mmol) kao beli čvrsti oblik (10 g, 67%):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1H); 1,63 (s, 9H), 0,31 (s, 9H).
Korak b) Formiranje 3- etinil- 5- bromo- 1 H- indazola
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 1, korak
b) ali počevši od terc-butil 5-bromo-3-[(trimetilsilil)etinil]-1 H-indazol-1-karboksiiata (16 g, 0,04 mol) kao beli čvrsti oblik (7g, 78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 13,63
(s, 1H), 7,87 (brs, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 4,55
<s,1H).
Intermediiar 27: 3-( 4- azido- 1 H- pirazol- 1 - il)- 8- metil- 8- azabiciklof3. 2. 1 loktan
Korak a) Formiranje 8- metil- 3-( 4- nitro- 1hi- pirazol- 1- H)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1] oktana
Rastvoru 4-nitro-1 H-pirazola (10 g, 88,4 mmol) u DCM:DMF (3:1, 400 mL) se dodaju tropin (12,5 g, 88,4 mmol, 1 ekv.), trifenil fosfin (69,5 g, 265 mmol), praćeno di-terc-butil azodikarboksilatom (61 g, 265 mmol), u porcijama na 10-15°C. Reakciona smeša se meša na RT 4 dana. Onda se koncentriše pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (PetEtar/EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasti čvrsti oblik.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 4,92-4,86 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 5H), 2,26-2,17 (m, 4H), 2,06-2,01 (m, 2H).
Korak b) Formiranje 1-( 8- metil- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1jokt- 3- il)- 1H- pirazol- 4- amina
Amonijak klobuča 15 minuta u rastvoru 8-metil-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (3,4 g, 14,4 mmol) u MeOH (300 mL). Rastvor se onda hidrogenizuje (3 bara) u prisustvu Ra-Ni (2 g) na RT. Nakon 2h, katalizator se odvaja filtriranjem i filtrat se koncentriše pod redukovanim pritiskom. Čvrsti oblik se prečisti pretvaranjem u prašak u acetonitrilu (25 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (2,2 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,08 (brs, 1H), 6,87 (brs, 1H), 4,49 (brs, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,19-2,16 (t, 2H), 2,06-1,97 (m, 4H).
Korak c) Formiranje 3-(4-azido-1H-pirazol-1-il)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktana
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 7, korak
c), ali počevši od 1-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1H-pirazol-4-ilamina (124 mg; 0,60 mmol; 1,0 ekv.) kao tamno ulje (139 mg; 100%) koje se koristi bez daljeg
prečišćavanja u sledećim koraku. MS (ESI+): 233,0.
Intermediiar 28: terc- butil 4-( 4- amino- 1H- pirazol- 1- il) azepan- 1- karboksilat
Koraka) Formiranje terc- butil 4-( 4- nitro- 1H- pirazol- 1- il) azepan- 1- karboksiiata
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 26, korak a), ali počevši od 4-nitro-1 H-pirazola (2,36 g, 20,9 mmol) i 4-hidroksiazepan-1-karboksilata (J & W PharmLab, 4,5 g, 20,9 mmol) kao beli čvrsti oblik (4,5 g, 70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,27-3,31 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Korak b) Formiranje terc-butil 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)azepan-1 -karboksiiata
Rastvor terc-butil 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)azepan-1-karboksiiata (4,5 g, 15,5 mmol) u metanolu (250 mL) se hidrogenizuje (3 bara) u prisustvu paladijuma na uglju (10%, 2g) na RT. Nakon 3 sata, reakciona smeša se filtrira kroz jastuče celita i koncentriše pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (3,8 g, 95%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,99 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,85 (brs, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Intermediiar 29: 3- f 1-( 4- bromo- fenin- 1 H- H . 2. 3ltriazol- 4- ill- 1 H- indazol
Rastvoru 3-etinil-1 H-indazola (6,0 g, 42,2 mmol) u dioksanu (60 mL) se doda 4-azidobromobenzen (Ukrorgsvnthesis Ltd., 9,19 g, 46,4 mmol), natrijumova so D-(-)-izoaskorbinske kiseline (0,83 g, 4,2 mmol) i rastvor CuS04.5H20 (0,21 g, 0,8 mmol) u vodi (10 mL). Reakciona smeša se zagreva na 80°C 3 dana. Nakon obavljanja reakcije, reakciona smeša se ohladi do RT, razbiaži sa etilacetatom, opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata i koncentriše. Sirovo jedinjenje se rekristalizuje iz metanola i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (9,0 g, 63%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 13,36 (s, 1H), 9,36 <s, 1H), 8,35-8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,06-8,02 (m, 2H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,61-7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H).
Intermediiar 30: terc- butil 4- f4- r4-( 1H- indazoi- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- infenil>- 3, 6-
dihidropiridin- 1-( 2H)- karboksilat
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 7, korak a), ali počevši od 3-[1-(4-bromo-fenil)-1H-[1.2.3]triazol-4-il]-1 H-indazola (400 mg; 1,2 mmol; 1,0 ekv.) i 1-N-Boc-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina (545 mg; 1,76 mmol; 1,5 ekv.) kao mrki čvrsti oblik (515 mg, 99%). HPLC (max. grafički podaci) 97,3%; Rt 4,95 min. UPLC/MS: (MS+) 443,3, (MS-) 441,3.
Intermediiar 31: 4-( 4- azidofenil)- 1-( 3, 3, 3- trifluoropropinpiperidin
Koraka) Formiranje terc- butil 4-( 4- nitrofenil)- 3, 6- dihidropiridin- 1( 2H)- karboksilata
Smeša pinakon estra 4-nitrofenilboronske kiseline (4,5 g; 18,1 mmol; 1,2 ekv.), terc-butil 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (5,0 g; 15,1 mmol; 1,0 ekv.) i natrijum karbonata (1,07 g, 10,1 mmol, 5 ekv.) se rastvori u DME (50 mL) i vodi (25 mL). Smeša se degazira 5 minuta sa azotom pre dodavanja Pd(PPh3)4(349 mg; 0,30 mmol; 0,02 ekv.) i zagreva na 80°C O/N. Doda se voda (100 mL) i vodena faza se ekstrakuje sa EtOAc (dva puta). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (EtOAc:heptan, 10:90) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (3,3 g, 72%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,24-8,17 (m, 2H), 7,65-7,68 (m, 2H), 6,45 (brs, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,55-2,48 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Korak b) Formiranje 4-( 4- nitrofenil)- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridinhidrohlorida
Hlorvodonik (20 mL 4N rastvora u dioksanu) se doda ukapanjem rastvoru terc-butil (4-(4-nitrofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (3,0 g; 9,86 mm.; 1,0 ekv.) u toluenu (15 mL). Reakciona smeša se meša na RT 3 sata. Formiranja suspenzija se filtrira, opere sa toluenom (10 mL) i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (1,96 g, 97%). UPLC/MS: (MS+) 205,3.
Korak c) Formiranje 4-( 4- nitrofenil)- 1-( 3, 3, 3- trifluoropropil)- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina
Natrijum triacetoksiborohidrid {6,2 g, 29,4 mmol, 2 ekv.) se doda rastvoru 4-(4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3,0 g; 14,7 mmol; 1,0 ekv.), DIEA (2,5 mL; 14,7 mmol; 1,0 ekv.) i 3,3,3-trifluoropropanala (2,4 mL, 29,4 mmol; 2,0 ekv.) u DCE (60 mL). Reakciona smeša se zagreva na 50°C 2 sata i stiša dodavanjem zasićenog rastvora NH4CI (50 mL). Faze se odvajaju i organska faza se opere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije mrki sirovi proizvod. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (EtOAc:heptan) daje jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (2,0 g, 45%). UPLC/MS: (MS+) 301,4.
Korak d) Formiranje 4-[ 1'( 3, 3, 3- trifluoropropii) piperidin- 4- il] anilina
U Paar autoklavu, rastvor 4-(4-nitrofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (2,6 g; 8,66 mmol; 1,0 ekv.) u EtOAc (52 mL) se hidrogenolizuje na 25 bara O/N u prisustvu Pd/C (ovlaženo, 10%, 0,26 g; 2,44 mmol; 0,28 ekv.). Reakciona smeša se filtrira kroz jastučić celite. Filtrat se onda koncentriše pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrko ulje (2,33 g, 99%). UPLC/MS: (MS+) 273,4.
Korak d) Formiranje 4-( 4- azidofenil)- 1-( 3, 3r3- trifluoropropil) piperidina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 7, korak c), ali počevši od 4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il]anilina (500 mg; 1,84 mmol; 1,0 ekv.) kao žuto ulje (550 mg, 100%). UPLC/MS: (MS+) 299,4, (MS-) 301,4.
Intermediiar 32: 3- f4-( 4- azidofenil) piperidin- 1in- 1. 1. 1- trifluoropropan- 2- ol
Korak a) Formiranje 1, 1, 14rifiuoro- 3-[ 4-( 4- nitrofenil)- 3, 6- dihidropi^
2- oia
1,2-Epoksi-3,3,3-trifluoropropan, tehn., (85% (2,32 g; 17,63 mmol; 1,20 ekv.) se doda suspenziji 4-(4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3,0 g; 14,7 mmol; 1,0 ekv.) u DMF (60 mL) i DIEA (2,5 mL, 14,7 mmol, 1 ekv.). Reakciona smeša se zagreva na 45°C 4 sata. Onda joj se dopušta da se ohladi do RT i razbiaži se sa vodom (50 mL) i EtOAc (100 mL). Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom NH4CL (2 x 50 mL) i vodom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije očekivano jedinjenje kao narandžasti čvrsti oblik (3,6 g, 77%). UPLC/MS: (MS+) 317,3, (MS-) 315,3.Korak b) Formiranje 3-[ 4-( 4- aminofenil) piperidin- 1- il]- 1, 1, 1- trifluoropropan- 2- ola
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 31, korak d), ali počevši od 1,1,1-trifluoro-3-[4-(4-nitrofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-iljpropan-2-ola (3,6 g; 11,4 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti čvrsti oblik (3,2 g, 98%). UPLC/MS: (MS+) 289,4.
Korak c) Formiranje 3-[ 4-( 4- azidofenil) piperidin- 1- il]- 1, 1, 1- trifluoropropan- 2- ol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 7, korak c), ali počevši od 3-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (500 mg; 1,84 mmol; 1,0 ekv.) kao mrko ulje (570 mg, 99%). UPLC/MS: (MS+) 315,4. Intermediiar 33:1-( 4- azidobenzoil)- N, N- dimetilpiperidin- 4- amin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 3 ali počevši od 4-azidobenzojeve kiseline (3,0 g; 18,4 mmol; 1,0 ekv.) i 4-(dimetilamino)piperidina (2,36 g; 18,4 mmol; 1,0 ekv.) kao narandžasto ulje (3,65 g, 73%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,52-7,36 (m, 2H), 7,25-7,09 (m, 2H), 4,61-4,20 (m, 1H), 3,75-3,37 (m, 1H), 3,14-2,72 (m, 2H), 2,45-2,27 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,94-1,61 (m, 2H), 1,44-1,23 (m, 2H).
Intermediiar34: 1- r4- r4- f5- bromo- 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- inbenzoil>-N, N- dimetilpiperidin- 4- amin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 5-bromo-3-etinil-1 H-indazola (1,5 g; 6,8 mmol; 1,0 ekv.) i 1-(4-azidobenzoil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (1,85 g; 6,8 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti prah (1,36 g, 37%). HPLC (maks. grafički podaci) 99,8%; Rt 3,36 min. UPLC/MS: (MS+) 496,2.
Intermediiar 35: 4-( 4- azidobenzihmorfolin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 7, korak c), ali počevši od 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (1,06 g; 5,51 mmol; 1,0 ekv.) kao žuto ulje (1,21 g, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,62-3,49 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,41-2,23 (m, 4H). HPLC (maks. grafički podaci) 97,2%; Rt 1,36 min.
Intermediiar 36: metil 3- etinil- 1H- indazol- 5- karboksilat
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 1 ali počevši od metil 1 H-indazol-5-karboksilata kao žuti čvrsti oblik (3,80 g; 91,11%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 13,78 (s, 1H), 8,33-8,32 (t, J = 0,68 Hz, 1H), 7,97-7,95 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
Intermediiar37:terc- butil 5- r( 3- hloro- 6- oksopiridazin- 1( 6H)- il) metill- 3- f1- r4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenin- 1H- 1. 2, 3- triazol- 4- ilV1H- indazol- 1- karboksilat
DIAD (0,35 mL; 1,80 mmol; 2,3 ekv.) se doda ukapanjem preko 1-og minuta rastvoru 6-hloropiridazin-3(2H)-ona (153 mg; 1,17 mmol; 1,5 ekv.), terc-butil 5-(hidroksimetil)-3-{1-[4-{morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-1-karboksiiata (393 mg; 0,78 mmol; 1,0 ekv.) i trifenilfosfina (430 mg; 1,64 mmol; 2,1 ekv.) u DCM
(15 mL). Reakciona smeša se meša na RT 16 sati, onda razbiaži sa DCM i sekvencijalno opere sa 1N HCI rastvorom i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (EtOAc:n-heptan, gradijent od 30:70 do 90:10) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (316 mg, 66%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,62 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75-7,64 (m, 3H), 7,60 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,64 (s, 8H), 1,69 (s, 9H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,6%; Rt 4,10 min. UPLC/MS: (MS+) 617,1, (MS-) 675,1.
Intermediiar 38: ( 1S. 4S)- 5-( 4- azidobenzil)- 2- oksa- 5- azabiciklor2. 2. 1lheptan
Korak a) Formiranje ( 1S, 4S)- 5-( 4- nitrobenzil)- 2- ok$ a- 5- azabiciklo[ 2. 2. 1] heptana
Hiralno
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 31, korak c), ali počevši od 4-nitrobenzaldehida (500 mg; 3,31 mmol; 1,0 ekv.) i (1S.4S)-2-oksa-5-azabiciklo2.2.1heptana HCL (Aktivirati naučno, 538 mg; 3,97 mmol; 1,20 ekv.) kao žuto ulje (843 mg, 100%.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,26-8,12 (m, 2H); 7,68-7,50 (m, 2H), 4,36 (brs, 1H), 3,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 7,5,1,8 Hz, 1H), 3,47 (brs, 1H), 2,74 (dd, J = 9,9,1,7 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H).
Korak b) Formiranje 4'[( 1S, 4S)- 2- oksa- 5- azabiciklo[ 2. 2. 1] hept- 5- ilmetil] anilina
Hiralno
Rastvor (1S,4S)-5-(4-nitrobenzil)-2-oks-5-azabiciklo[2.2,1]heptana (943 mg; 4,03 mmol; 1,0 ekv.) u EtOAc (10 mL) se hidrogenizuje pod 10 bara H2u prisustvu Pd/C (ovlaženo, 10%, 43 mg, 0,40 mmol; 0,1 ekv.) O/N. Sirovi proizvod se filtrira kroz jastuče celita, koncentriše pod redukovanim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH:NH4OH, 96:3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (80 mg, 10%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) | 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,54-6,44 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,58-3,41 (m, 3H), 3,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 9,9, 1,7 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Korak c) Formiranje ( 1S, 4S)- 5-( 4- azidobenzil)- 2~ oksa- 5- azabiciklo[ 2. 2. 1] heptana
Hiralno
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 7, korak
c), ali počevši od 4-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ilmetil]anilina (80 mg; 0,39 mmol; 1,0 ekv.) kao žuto ulje (110 mg, 100%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5
7,40-7,30 (m, 2H), 7,08-6,92 (m, 2H), 4,43 (brs, 1H), 4,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 3,46 (brs, 1H), 2,87 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 1,92 (dd, J = 9,8, 2,1 Hz, 1H), 1,84-1,68 (m, 1H).
Intermediiar 39: 4-( 4- azidofenil)- 8- cikloheksil- 8- azabiciklor3. 2. noktan
Korak a) Formiranje terc- buti! 3-( 4- nitrofenil)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en- 8-
karboksilata
Smeša 1-bromo-4-nitrobenzena (2,0 g; 9,9 mmol; 1,0 ekv.), terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboksilata (4,3 g; 12,9 mmol; 1,30 ekv.), PdCI2(dppf) (724 mg; 0,99 mmol; 0,1 ekv.) i kalijum karbonata (4,1 g; 29,7 mmol; 3,0 ekv.) u dioksan-1,4 (20 mL) i vodi (10 mL) se zagreva na 90°C pod atmosferom azota O/N. Reakciona smeša se filtrira kroz jastuče celita. Kolač se ispere sa dihlorometanom, faze se odvajaju i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Organska faza se onda osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (heptan/EtOAc, gradijent od 90:10 do 80:20) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (1,97 g; 60%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6) 5: 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,3 hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,97 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). HPLC (maks. grafički podaci) 89,0%; Rt %4,66 min. UPLC/MS: (MS+) 331,3.
Korak b) Formiranje 3-( 4- nitrofenil)- 8- azabicikio[ 3. 2. 1] okt- 2- ena
Hlorvodonik (22 mL rastvora 4N u dioksanu) se doda rastvoru terc-butil 3-(4-nitrofenil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboksilata (1,97 g; 5,96 mmol; 1,0 ekv.) u DCM (20 mL) i reakciona smeša se meša na RT. Nakon jednog sata, reakciona smeša se razbiaži sa DCM i organska faza se opere sa NaOH 1N i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (1,05 g, 76%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (dt, J = 6,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,74-3,69 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 17,5 Hz, 4,5 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 17,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,56-1,46 (m, 1H). HPLC (maks. grafički podaci) 91,7%; Rt %1,84 min. UPLC/MS: (MS+) 231,2.
Korak c) Formiranje 8- cikloheksil- 3-( 4- nitrofenil)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1] okt- 2- ena
Natrijum triacetoksiborohidrid (460 mg, 2,17 mmol, 2,0 ekv.) se doda rastvoru 3-(4-nitrofenil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-ena (250 mg; 1,1 mmol; 1,0 ekv.) i cikloheksana (168 u.; 1,63 mmol; 1,5 ekv.) u DCE (10,00 mL) i reakciona smeša se zagreva na 50°C pod atmosferom azota. Nakon jednog sata, reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHC03. Vodena faza se ekstrakuje dva puta sa DCM i kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH, gradijent od 100:0 do 90:10) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (220 mg, 65%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,79-3,68 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,07-1,66 (m, 8H), 1,52 (m, 2H), 1,23-1,09 (m, 5H). HPLC (maks. grafički podaci) 100,0%; Rt %3,01 min. UPLC/MS: (MS+) 313,4.
Korak d) Formiranje 4-( 8- cikloheksil- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1] okt- 3- il) anilina
Rastvor 8-cikloheksil-3-(4-nitrofenil)-8-azabicikio[3.2.1]okt-2-ena (230 mg; 0,74 mmol; 1,0 ekv.) u EtOH (7 mL) se propušta dva puta pri 1 mL/min kroz H-Kocku upotrebom kasete Pd/C pod punim H2na 25°C. Rastvor se onda koncentriše pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao 66:33 smeša endo:ekso izomera (163 mg; 78%).<1>H NMR (DMSO) 5: 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1,3H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 0,7 H), 6,48-6,45 (m, 2H), 4,78 (bs, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 3H), 1,72-1,63 (m, 5H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,40-1,33 (m, 2H), 1,27-0,98 (m, 5H). HPLC (maks. grafički podaci) 65,3%; Rt %2,25 min. UPLC/MS: (MS+) 285,4.
Korak e) Formiranje 3-( 4- azidofenil)- 8- cikloheksil- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1] oktana
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 7, korak c), ali počevši od 4-(8-cikloheksil-8-azabicikio[3.2.1]okt-3-il)anilina (175 mg; 0,62 mmol; 1,0 ekv.) kao 66:33 endo:ekso izomeri (140 mg, 73%).<1>H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) 5 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1,3H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H), 7,05-7,00 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 3H), 1,72 (m, 5H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,39-1,35 (m, 2H), 1,28-1,11 (m, 5H). HPLC (maks. grafički podaci) 91,8%; Rt %3,08 min. UPLC/MS: (MS+) 311,4.
Intermediiar 40: 1-( 4- metoksibenzin- 3-( 1- r4-( morfolin- 4- ilkarboninfenill- 1H- 1, 2, 3-triazol- 4- il)- 1 H- indazol- 5- ol
Korak a) Formiranje 5- bromo- 1-( 4- metoksibenzil)- 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenilj-1H- 1. 2, 3- triazot- 4- il}- 1 H- indazola
4-metoksibenzilhlorid (1,13 mL; 8,27 mmol; 1,5 ekv.) se doda ukapanjem rastvoru {4-[4-(5-bromo-1-H-indazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (2,5 g; 5,5 mmol; 1,0 ekv.) i KOH (0,34 g; 6,07 mmol; 1,1 ekv.) u acetonu (75 mL) i DMF (25 mL). Reakciona smeša se meša na RT O/N. Onda se razbiaži sa 0,1 N HCI rastvora i ekstrakuje tri puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silik (DCM:MeOH, gradijent od 100:0 do 90:10) da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (4,1 g, 100%). UPLC/MS: (MS+) 573,0.Korak b) Formiranje 1-( 4- metoksibenzil)- 3-{ 1-[ 4~( morfolin- 4- ilkarbonil) fenil]- 1H- 1, 2, 3-triazol- 4- ii}- 5-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il)- 1 H- indazola Smeša 5-bromo-1-(4-metoksibenzil-3-{1-[4-{morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazola (200 mg; 0,35 mmol; 1,0 ekv.), bis-(pinakolato)diborona (133 mg; 0,52 mmol; 1,5 ekv.), kalijum acetata (103 mg; 1,05 mmol; 3,0 ekv.) i PdCI2(dppf) (25 mg, 0,03 mmol; 0,1 ekv.) u dioksanu (5 mL) se zagreje O/N u zapečaćenoj tubi na 90°C. Rastvarač se onda uklanja pod redukovanim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH) da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (220 mg, 100%). UPLC/MS: (MS+) 624,2.Korak c) Formiranje 1-( 4- metoksibenzil)- 3-{ 1-[ 4-( mođolin- 4- ilkabronil) fenilj- 1H- 1, 2, 3-triazol- 4- il}- 1 H- indazol- 5- ola
Rastvor 1 -(4-metoksibenzil)-3-{1 -[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenilJ-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-indazola (239 mg; 0,39 mmol, 1,0 ekv.) i vodonik peroksida (52 mg, 1,54 mmol, 4 ekv.) u EtOAc (4,8 mL) se meša O/N na RT. Rastvarač se uklanje pod redukovanim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli prah (135 mg, 69%). UPLC/MS: (MS+) 511,1.
Intermediiar 41:r3-( 144-( morfolin- 4- ilkarbonil) feni 11- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 4- HM-( tetrahidro- 2H- piran- 2- ih- 1 H- indazol- 5- illmetanol
Korak a) Formiranje metil 3- etinil- 1-( tetrahidro- 2H- piran- 2- il)- 1H- indazol- 5-
karboksilata
PTSA (0,99 g; 5,77 mmol; 0,11 ekv.) se doda rastvoru metil estra 3-etinii-1 H-indazol-5-karboksilne kiseline (10,1 g; 50,2 mmol; 1,0 ekv.) i 3,4-dihidro-2H-pirana (10,5 mL; 116 mmol; 2,3 ekv.) u DME (100 mL). Reakciona smeša se refluksuje 3 sata, onda ohladi i koncentriše. Ostatak se ponovo rastvori u DCM i opere sekvencijalno sa NaHC03(zasić.) i NaCI (zasić.) rastvorima, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se pretvori u prah sa Et20 da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (7,9 g; 54%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,33 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 5,96 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,95-3,84 (m, 4H), 3,82-3,70 (m, 1H), 2,43-2,26 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,84-1,65 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,4%; Rt %3,92 min. UPLC/MS: (MS+) 201,2.
Korak b) Formiranje 3- etinil- 1-( tetrahidro- 2H- piran- 2- il)- 1H- indazol- 5- karboksilne
kiseline
Natrijum hidroksid (100 mL, 5,0 M; 500 mmol; 18,1 ekv.) se doda u jednoj porciji rastvoru metil 3-etinil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indeazol-5-karboksilata (7,9 g; 27,7 mmol; 1,0 ekv.) u DMF (110 mL) i MeOH (100 mL). Reakciona smeša se meša na RT jedan sat, onda sipa u 1N HCI rastvora (pH1) i ekstrakuje sa DCM. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Mrki čvrsti oblik koj se dobija se pretvara u prah sa Me OH da se dobije jedinjenje iz naslova kao crveni čvrsti oblik (4,83 g, 65%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,09 (s, 1H), 8,35-8,28 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,83-3,69 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 1H); 1,64-1,52 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 99,5%; Rt %3,17 min. UPLC/MS: (MS-) 269,3.
Korak c) Formiranje [ 3- etinil- 1-( tetrahidro- 2H- piran- 2- il)- 1H- indazol- 5- il] metanola
BOP (3,18 g; 7,19 mmol; 1,20 ekv.) se doda rastvoru 3-etinil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-karboksilne kiseline (1,97 g; 5,97 mmol; 1,0 ekv.) u DIEA (7 mL; 41,2 mmol; 6,9 ekv.) i THF (350 mL). Nakon jednog sata, doda se u jednoj porciji DMA (100 mL) praćeno natrijum borohidridom (0,70 g; 18,5 mmol; 3,1 ekv.). Reakciona smeša se meša na RT 20 minuta, razbiaži sa EtOAc i opere sekvencijalno sa 1N HCI, NaHC03 (zasić.) i NaCI (zasić.) rastvorima, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (EtOAc:n-heptan, gradijent od 10:90 do 50:50) daje jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (1,26 g; 78,2%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,75 (d, J = 8,7, Hz, 1H), 7,65 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,44-2,27
(m, 1H), 2,08-1,91 (m, 2H), 1,83-1,64 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 95,2%; Rt %2,78 min. UPLC/MS: (MS+) 257,2.
Korak d) Formiranje [ 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenilj- 1H- 1t2r3- triazol- 4- il}- 1-( tetrahidro- 2H- piran- 2- il)- 1 H- indazol- 5- il] metanola
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od [3-etinil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il]metanola (1,39 g; 5,42 mmol; 1,0 ekv.) i 4-(4-azidobenzoil)morfolina (1,89 g; 8,14 mmol; 1,5 ekv.) kao žuti čvrsti oblik (1,87 g, 71%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9,41 (s, 1H), 8,33 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 5,98-5,90 (m, 1H), 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,71-3,36 (m, 8H), 2,59-2,42 (m, 1H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 1H), 1,68-1,51 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 92,9%; Rt %2,99 min. UPLC/MS: (MS+) 489,5.
Primer1:3-( 1- r4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenill- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- ilM H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 4-(4-azidobenzoil)morfolina (710 mg; 3,1 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1H-indazola (435 mg; 3,1 mmol; 1,0 ekv.). Nakon prečišćavanja preparativnom HPLC, ono se dobija kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,39 (brs, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 3,64 (m, 6H), 3,41 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,90 min (čistoća 99,3%). MS (ESI+): 375,2, (ESI-): 373,2.
Primer 2: 3- n-( 4- fr3-( pirolidin- 1- ilmetil) piperidin- 1- inkarbonil>fenil)- 1H- 1, 2, 3-triazol - 4- i 11- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se priprema praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 1-(4-azidobenzoil)-3-(pirolidin-1-ilmetil)piperidina (420 mg; 1,34 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-indazola (190 mg; 1,34 mmol; 1,0 ekv.). Nakon prečišćavanja preparativnom HPLC, dobija se kao so mravlje kiseline. So se rastvori i DCM i opere sa zasićenim rastvorom NaHCC>3 a onda slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Rezultirajuće ulje se suspenduje u EtOH, i koncentriše do suvog stanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti prah. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,37 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,36 (d, J =8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,48 (m, 0,4H), 4,25 (m, 0,6H), 3,70 (m, 0,6H), 3,52 (m, 0,4H), 3,04 (m, 0,4H), 2,91 (m, 0.6H), 2,74 (m, 0,4H), 2,20-2,43 (m, 4H), 2,02 (m, 0,6H), 1,69 (m, 6H), 1,48 (m, 4H), 1,20 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,69 min (čistoća 99,9%). MS (ESI+): 456,4, MS (ESI-): 454,5.
Primer 3: N- ffl2R)- 1- etilpirolidin- 2- il1metilV4- r4- f5- metil- 1H- indazot- 3>ii)- 1H- 1, 2, 3-triazol- l- illbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 4-azido-{[(2R)-1-etilpirolidin-2-il]metil}benzamida (158 mg; 0,58 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-5-metil-1 H-indazola (90 mg; 0,58 mmol; 1,0 ekv.). Nakon prečišćavanja preparativnom HPLC, ono se dobija kao beli prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,36 (brs, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,2-8,07 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 16,8, 8,6 Hz, 1H); 1,88-1,78 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HPLC (Uslov B): Rt 1,61 min (čistoća 95,0%). MS (ESI+): 430,4, MS (ESI-): 428,4.
Primer 4: N-( rf2S)- 1- etilpirolidin- 2- inmetil>- 4- r4-( 5- metil- 1H- indazol- 3- il)- 1 H- 1, 2. 3-triazol- 1- illbertzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 4-azido-4-{[(2S)-1-etilpirolidin-2-il]metil}benzamida (197 mg; 0,58 mmol;
1,0 ekv.) i 3-etinil-5-metil-1 H-indazola (90 mg; 0,58 mmol; 1,0 ekv.). Nakon prečišćavanja preparativnom HPLC, ono se dobija kao beli prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,28 (brs, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20-8,07 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,13 (dd, J = 16,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 2,81 min (čistoća 100,0%). MS (ESI+): 430,4, MS (ESI-); 428,4.
Primer 5:3- f1- n- f2- piridin- 4- iletil)- 1H- pirazol- 4- in- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4- ilMH-
indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 4-[2-(4-azido-1 H-pirazol-1 -il)etil]piridina (136 mg; 0,63 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-indazola (90 mg; 0,63 mmol; 1,0 ekv.). Nakon prečišćavanja preparativnom HPLC, ono se dobija kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,32 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 3H), 8,32 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,0, 5,8, 1,0 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 3H), 4,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,12 min (čistoća 100,0%). MS (ESI+): 357,2, MS (ESI-): 355,2.
Primer 6: 5- metil- 3- f 1 - r4-( piroiidin- 1 - ilmetihfenill- 1 H- 1, 2. 3- triazol- 4- il}- 1 H- indazol
Natrijum cijanoborohiđrid (166 mg; 2,64 mmol; 4,0 ekv.) se doda rastvoru 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-tria2ol-1-il]benzaldehida (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 ekv.) i pirolidina (1,64 mL; 19,8 mmol; 30 ekv.) u DMA (4 mL) i reakciona smeša se meša na RT. Nakon 12 sati, kako nije detektovan proizvod, natrijum borohidrid se dodaje (100 mg; 2,64 mmol, 4,0 ekv.) i reakciona smeša se meša na RT 1 sat. Reakcija se stiša sa vodom i ekstrakuje sa EtOAc (dva puta). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanja preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao so mravlje kiseline. Ona se rastvori u MeOH i propušta kroz SPE-NH2kasetu. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje se koncentrišu do suvog stanja dajući žutu gumu, koja se dva puta sonikuje u 3 mL Et20. Dobijena suspenzija se koncentriše onda osuše preko noći pod visokim vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,245 (brs, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,49-2,45 (m, 7H), 1,74-1,70 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,63 min (čistoća 99,5%). MS (ESI+): 359,2, MS (ESI-): 357,3.
Primer 7: 5- metii- 3- n- r4-( morfolin- 4- ilmetil) fenin- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4- il)- 1H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 6 ali počevši od 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzaldehida (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (1,7 mL; 19,8 mmol; 30 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,23 (brs, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (t, J = 4,5 Hz, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,54 min (čistoća 98,6%). MS (ESI+): 375,2, MS (ESI-): 373,3.
Primer 8: N- metil- 1 - l4- r4-( 5- metil- 1 H- žndazol- 3- MM H- 1. 2. 3- triazol- 1 -
illfeniDmetanamin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 6 ali počevši od 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzaldehida (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 ekv.) i metilamina (6,6 mL 2,00 M rastvora u THF; 13,2 mmol; 20 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,25 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,28 (brs, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 2,45 min (čistoća 98,4%). MS (ESI+): 319,1, MS (ESI-): 317,2.
Primer 9: 5- metil- 3-( 144- r( 4- metilpiperazin- lMl) metil1fenil>- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il)-1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 6 ali počevši od 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzaldehida {200 mg; 0,66 mmol; 1,0 ekv.) i metil piperazina (2,2 mL; 19,8 mmol; 30 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,21 (brs, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,40-2,34 (m, 8H), 2,16 {s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 2,29 min (čistoća 90,9%). MS (ESI+): 388,3, MS (ESI-):386,4.
Primer 10; N. N- dimetil- 1-( 4- r4-( 5- metil- 1 H- indazoi- 3- in- 1 h- 1, 2, 3- triazoM-
mfeniDrnetanamin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 6 ali počevši od 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzaldehida (180 mg; 0,59 mmol; 1,0 ekv.) i dimetilamina (8,9 mL 2M rastvora u THF; 17,8 mmol; 30 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,23 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,19 (s, 6H). HPLC (Uslov A): Rt 2,53 min (čistoća 97,3%). MS (ESI+): 333,2, MS (ESI-): 331,3.
Primer 11: 5- metil- 3- f1- r4- fpiperazin- 1- ilmetil) fenin- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- il)- 1 H-indazol
Natrijum triacetoksiborohidrid (279 mg; 1,32 mmol; 2,0 ekv.) se doda rastvoru terc-butil-1-piperazincarboksilata (1,22 g; 6,59 mmol; 10 ekv.) i 4-[4-(5-metil-1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazoi-1-il]benzaldehida (200 mg; 0,66 mmol; 1,0 ekv.) u DMA (4 mL) i reakciona smeša se meša preko noći na RT. Natrijum triacetoksiborohidrid (279 mg; 1,32 mmol; 2,0 ekv.) i glacijalna sirćetna kiselina (75,42 ul; 1,32 mmol; 2,00 ekv.) a onda natrijum cijanoborohidrid (83 mg; 1,32 mmol; 2 ekv.) se dodaju da se obavi reakcija koja se stiša sa vodom i ekstrakuje sa EtOAc (dva puta). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvora, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Rezultirajuća guma se meša na RT u rastvoru HCI u dioksanu (5 mL, 4N) 2 sata. Reakciona smeša se bazifikuje do pH = 9-10 i ekstrakuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao so mravlje kiseline. Ona se rastvori u MeOH i propušta kroz SPE-NH2kasetu. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje se koncentrišu do suvog stanja i dobija se žuta guma, koja se dva puta sonikuje u 3 mL Et20. Dobijena suspenzija se koncentriše a onda osuši preko noći pod visokim vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,23 (brs, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,72-2,69 (m, 4H), 2,487 (s, 3H), 2,32-2,30 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,22 min (čistoća 95,4%). MS (ESI+): 374,3, MS (ESI-): 372,3.
Primer 12: 1- W4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- il1fenil>metanamin
Korak a) Formiranje terc- butil { 4-[ 4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazoi- 1-
iljbenziljkarbama ta
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od terc-butil (4-azidobenzil)karbamata (pripremljeno kako je opisano u Organic Letters (2003), 5(14), 2571-2572; 1,12 g; 4,51 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1H-indazola (641 mg; 4,51 mmol; 1,0 ekv.) kao beli prah.<1>H NMR (DMSO) 5 13,35 (brs, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54-7,41 (m, 4H), 7,28-7,20 (m, 1H), 4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 3,95 min (čistoća 95,1%). MS (ESI+): 391,3, MS (ESI-): 389,3.
Korak b) Formiranje 1-{ 4-[ 4-( 1H- indazol- 3~ il)~ 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- il] fenil} metanamin
hidrohlorida
Rastvor terc-butil {4-[4-{1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzil}karbamata (1,17 g; 3,00 mmol; 1,0 ekv.) u HCI rastvoru u 1,4-dioksanu (7,5 mL, 4N) se meša na RT. Nakon 48 sati, reakciona smeša se koncentriše do suvog stanja dajući lepljivi čvrsti oblik, koji se sonikuje u 1:1 smeši DCM/MeOH. Dobijena suspenzija se koncentriše do suvog stanja da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (967 mg, 98%). HPLC (Uslov A): Rt 2,08 min (čistoća 95,3%). MS (ESI+): 291,1, MS (ESI-) 289,2. Prečišćavanje preparativnom HPLC 50 mg ovog sirovog proizvoda daje čist uzorak (35 mg):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,40 (brs, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,2 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (dt, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 4,02 (s, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,06 min (čistoća 97,5%). MS (ESI+): 291,1, MS (ESI-): 289,1.
Primer 13: N-( 4- r4-( 1H- indazol- 3- ilMH- 1. 2. 3- triazol- 1-
illbenziPciklopentankarboksamid
TBTU (185 mg; 0,58 mmol; 1,3 ekv.) se doda ohlađenom (0'C) rastvoru ciklopentan karboksilne kiseline (53 ul; 0,49 mmol; 1,1 ekv.) u DMF (2,9 mL). Doda se nakon 10 minuta, rastvor 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il}fenil}metanamina (145 mg; 0,44 mmol; 1,0 ekv.) i DIEA (174 ul; 1,02 mmol; 2,3 ekv.) u DMF (2,9 mL) i reakciona smeša se meša preko noći na RT. DCM se dodaje i reakciona smeša se opere sa vodenim zasićenim rastvorom NH4CI i slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrst oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,36 (brs, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (dt, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H); 7,28-7,23 (m, 1H), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,70-2,59 (m, 1H), 1,84-1,49 (m, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 3,59 min (čistoća 97,6%). MS (ESI+): 387,3,h/)c:/ce:)-\- ?a?
Primer 14: N- l4- r4- f1H- indazol- 3- iiMH- 1, 2, 3- triazoM- inbenzil) acetamid
Rastvoru 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamina (190 mg; 0,58 mmol; 1,0 ekv.) u TEA (242 ul; 1,74 mmol; 3,0 ekv.) u DMF (3,8 mL) se doda acetil hlorid (46 ul; 0,70 mmol; 1,2 ekv.) i reakciona smeša se meša preko noći na RT. Reakciona smeša se razbiaži sa DCM i opere sa vodom i slanim rastvorom. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,36 (brs, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (dt, J = 8,4 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 2,81 min (čistoća 97,7%). MS (ESI+): 333,2, MS (ESI-): 331,2.
Primer 15: N- l4- r4-( 1H- indazol- 3- in- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- inbenzil>izonikotinamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 14 ali počevši od 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamina (190 mg; 0,58 mmol; 1,0 ekv.) i izonikotinoil hlorid hidrohlorida (124 mg; 0,70 mmol; 1,2 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5:13,36 (brs, 1H), 9,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 2H), 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,49 min (čistoća 100,0%). MS (ESI+): 396,3, MS (ESI-): 394,3.
Primer 16: N- l4- r4- nH- indazol- 3- n)- 1H- 1. 2, 3- triazol- 1- inbenzil>- 2- mofroliri- 4-
ilacetamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 13 ali počevši od 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamina (150 mg; 0,46 mmol; 1,0 ekv.) i 4-morfolinosirćetne kiseline (Matrix scientific, 73 mg; 0,50 mmol; 1,1 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 13,36 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,01 (s, 2H), 2,45 (t, J = 4,6 Hz, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,50 min (čistoća 99,6%). MS (ESI+): 418,4, MS (ESI-): 416,5.
Primer 17: N- l4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1 H- 1. 2. 3- triazoi- 1- iHbenziinetrahidro- 2- H-piran- 4- karboksamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 14 ali počevši od 1-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}metanamina (190 mg; 0,58 mmol; 1,0 ekv.) i tetrahidro-2H-piran-4-karbonil hlorida (104 mg; 0,70 mmol; 1,2 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,36 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 (dt, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (dt, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,49-7,71 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,93 min (čistoća 98,9%). MS (ESI+): 403,3, MS (ESI-):401,3.
Primer 18: 3-( 1- r4-( 2- morfolin- 4- il- 2- oksoetinfenin- 1H- 1. 2. 3- triazot- 4- ilV1H-indazol
COMU (151 mg; 0,41 mmol; 1,3 ekv.) se doda u rastvor {4-[4-{1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}sirćetne kiseline (100 mg; 0,31 mmol; 1,0 ekv.) i DIEA (69 ul; 0,41 mmol; 1,3 ekv.) u DMF (4 mL). Nakon 1-2 minuta, doda se morfolin (33 ul; 0,38 mmol; 1,2 ekv.) i reakciona smeša se meša preko noći na RT. EtOAc se doda i reakciona smeša se opere dva puta sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCOs. Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5; 13,36 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,58-3,55 (m, 6H), 3,49-3,46 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,97 min (čistoća 98,8%). MS (ESI+): 389,3, MS (ESI-):387,3.
Primer 19: 3- 11 - r4-( 2- okso- 2- pirolidin- 1- Uetil) fenill- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- žl)- 1 H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 18 ali počevši od {4-[4-{1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}sirćetne kiseline (120 mg; 0,38 mmol; 1,0 ekv.) i pirolidina (37 ul; 0,45 mmol; 1,2 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,35 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 1,90 (kvtnt., J = 6,7 Hz, 2H), 1,78 (kvint., J = 6,7 Hz, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,29 min (čistoća 94,3%). MS (ESI+): 373,25, MS (ESI-): 371,3.
— : 3- n-( 6- morfolin- 4- ilpiridin- 3- il)- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 4- M1- 1 H- indazol
Suspenzija 3-[1-(6-hloropiridin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1 H-indazola (13 mg; 0,04 mmol; 1,0 ekv.) u morfolinu (0,5 mL) se zagreje u mikrotalasnoj na 120°C 4,5h. Dobijeni talog se filtrira, opere sa ET20 i osuši pod vakuumom na 50°C da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,33 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,55 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,21 min (čistoća 97,3%). MS (ESI+): 348,3, MS (ESI-): 346,3.
Primer 21: 3~ T4- r4-( 1 H- indazol- 3- in- 1 H- 1, 2. 3- triazol- 1 - illfenil>- N, N-dimetilpropanamid
TBTU (188 mg; 0,58 mmol; 1,3 ekv.) se doda ohlađenom (0°C) rastvoru 3-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propionske kiseline (150 mg; 0,45 mmol; 1,0 ekv.) i DIEA (176 ul; 1,03 mmol; 2,3 ekv.) u DMF (3 mL). Nakon 10 minuta, doda se dimetilamin (270 pl 2,00 M u THF; 0,54 mmol; 1,20 ekv.) i reakciona smeša se meša preko noći na RT. Rezultirajući čvrsti oblik se izdvaja filtriranjem i prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrko čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,34 (brs, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,70-2,65 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,23 min (čistoća 92,2%). MS (ESI+): 361,3, MS (ESI-): 359,3.
Primer 22: 3-{ 1 - r4-( 3- morfoiin- 4- il- 3- oksopropil) fenil1- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- ilM H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 21 ali počevši od 3-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propionske kiseline (150 mg; 0,45 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (47 pl; 0,54 mmol; 1,2 ekv.) kao mrki čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,35 (brs, 1H), 8,36 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (dt, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,54-3,51 (m, 4H), 3,46-3,43 (m, 4H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,73-2,68 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,14 min (čistoća 98,2%). MS (ESI+): 403,3, MS(ESI-): 401,5.
Primer 23: 3- f1- r4-( 3- okso- 3- pirolidin- 1- ilpropil) fenin- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- ilMH-
indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 13 ali počevši od 3-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propionske kiseline (150 mg; 0,45 mmol; 1,0 ekv.) i pirolidina (45 ul; 0,54 mmol; 1,2 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,35 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,35 (dt, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (dt, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89-1,71 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,49 min (čistoća 99,3%). MS (ESI+): 387,3, MS (ESi-):385,4.
Primer 24: 3-( 1-( 4- r3-( 4- metilpiperazin- 1- in- 3- oksopropinfenilMH- 1, 2, 3- triazol- 4-
il)- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 13 ali počevši od 3-{4-[4-(1H-indazol-3-if)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}propionske kiseline (150 mg; 0,45 mmol; 1,0 ekv.), 1-metilpiperazina (60 ul; 0,54 mmol; 1,2 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,35 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H); 7,28-7,23 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 2,45 min (čistoća 99,5%). MS (ESI+); 416,4, MS (ESI-): 414,4.
Primer 25: 4- f4-( 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- 1. 2, 3- triazol- 1 - ill- 2- metoksi- N. N-dimetilbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 13 ali počevši od 4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM-il]-2-metoksibenzojeve kiseline (70 mg; 0,21 mmol; 1,0 ekv.) i dimetilamina (156 pl 2,0 M rastvora u THF; 0,31 mmol; 1,5 ekv.) kao beli lepljivi čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,39 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,1 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,27 (ddd, J = 8,4, 6,8, 0,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 3,05 min (čistoća 99,7%). MS (ESI+): 363,2, MS (ESI-): 361,3.
Primer 26:1- f4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazoM- illbenzoil>pirolidin- 3- ol
Rastvor TBTU (137 mg; 0,33 mmol; 1,3 ekv.) i 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) u DMF (2 mL) se meša 1 sat na RT pre dodavanja DIEA (111 pl; 0,66 mmol; 2,0 ekv.) i 3-pirolidinola (43 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.). Reakciona smeša se meša na RT preko noći. Onda se razbiaži sa DCM i opere sa vodenim zasićenim rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao žugi čvrsti oblik:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 3,2, 8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,32 (brd, J = 26,0 Hz, 1H), 3,76-3,54 (m, 2H), 3,54-3,20 (m, 3H), 2,06-1,75 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,58 min (čistoća 96,7%). MS (ESI+): 375,2, MS (ESI-): 373,2.
Primer 27:1- l4- r4-( 1H- indazol- 3- in- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- inbertzoil)- N, N-dimetilpirolidin- 3- amin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3-dimetilamino pirolidina (56 mg, 0,49, 1,5 ekv.). Prečišćivanje fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH:NH4OH, gradijent od 100:0:0 do 90:10:0,1) daje jedinjenje iz naslova kao žuti prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,37 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83-7,72 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53-7,36 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 1H), 3,77-3,18 (m, 5H), 2,78-2,60 (m, 1H), 2,24-1,92 (m, 6H), 1,82-1,69 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,20 min (čistoća 90,1%). MS (ESI+): 402,3, MS (ESI-): 400,3.
Primer 28: ( 1-{ 4- f4-( 1H- Sndazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- inbenzoil>piperidin- 4-
iPmetanol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-{1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]benzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 4-piperinil metanola (Alfa Aesar, 57 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.). Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH:NH4OH gradijent od 100:0:0 do 90:10:0,1) daje jedinjenje iz naslova kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,37 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,50-7,38 (m, 1H), 7,31-7,19 (m, 1H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,71-3,52 (m, 1H), 3,39-3,22 (m, 2H), 1,92-1,51 (m, 4H), 1,30-1,01 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,84 min (čistoća 91,8%). MS (ESI+): 403,3, MS (ESI-): 401,2.
Primer 29:1- f1- l4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- il1benzoil>piperidin- 3- H)-N. N- dimetilmetanamin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-{1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i N-dimetil-1-piperidin-3-ilmetanamina (Matrix scientific, 70 mg, 0,49, 1,5 ekv.). Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH:NH4OH, gradijent od 100:0:0 do 90:10:0,1) daje jedinjenje iz naslova kao žuti prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,37 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70-7,56 (m, 3H), 7,50-7,36 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 6H), 2,45-1,90 (m, 6H), 1,89-1,32 (m, 4H), 1,31-1,08 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,43 min (čistoća 96,2%): MS (ESI+): 430,4, MS (ESI-): 428,3.
Primer 30:1-( 4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- il1benzoil) piperidin- 3- ol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3-hidroksipiperidina (50 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.). Dobijeni sirovi proizvod se suspenduje u acetonitrilu, filtrira i osuši da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,10-4,81 (m, 1H), 4,21 (brs, 0,5H), 3,77 (brs, 0,5H), 3,62-3,37 (m, 1H), 3,09 (brs, 1H), 2,01-1,26 (m, 6H). HPLC (Uslov A): Rt 2,79 min (čistoća 93,7%). MS (ESI+): 389,3, MS (ESI-): 387,3.
Primer 31: 4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- in- N- f1- metil- 2- oksopirolidin-3- il) benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3-amino-1-metilpirolidin-3-ona (Chem Bridge Corp., 56 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.). Dobijeni sirovi proizvod se suspenduje u acetonitrilu, filtrira i osuši da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,38 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 1H), 7,31-7,15 (m, 1H), 4,74-4,52 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 2H), 2,77 (s, J = 7,8 Hz, 3H), 2,44-2,27 (m, 1H), 2,13-1,85 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,69 min (čistoća 92,2%): MS (ESI+): 402,3, MS (ESI-): 400,3.
Primer 32: 5- metil- 34144- fmorfolin- 4- ilkarbonil) fenin- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il)- 1H-indazol
Bakar sulfat pentahidrat (70 mg; 0,28 mmol; 0,07 ekv.) se doda rastvoru 3-etinil-5-metil-1 H-indazola (665 mg; 4,26 mmol; 1,00 ekv.), 4-(4-azidobenzoil)morfolina (987 mg; 4,25 mmol; 1,0 ekv.) i natrijumove soli D-(-)-izoaskorbinske kiselne (283 mg; 1,43 mmol; 0,34 ekv.) u DMF (15 mL) i vodi (0,5 mL). Reakciona suspenzija se zagreva u mikrotalasnoj na 80°C 40 minuta a onda sipa u HCI rastvor (1N) i ekstrakuje sa EtOAc (dva puta) Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije žuti čvrsti oblik (1,38 g, 83%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,25 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 3,74-3,36 (m, 8H), 2,48 (s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 3,21 min (čistoća 98,6%). MS (ESI+): 389,2, MS (ESI-): 387,2.
Primer 33: ( 1-( 4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazoi- 1- inbenzoil) piperidin- 3- il)
metanol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od (4-azidobenzoil)piperidin-3-il]metanola (1,12 g; 4,30 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-indazola (612 mg; 4,30 mmol; 1,0 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,38 (brs, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,62-4,35 (m, 2H), 3,74-3,53 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,10-2,56 (m, 3H), 1,77-1,47 (m, 4H), 1,28-1,12 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,93 min (čistoća (97,2%). MS (ESI+): 403,3, MS (ESI-): 401,4.
Primer 34: 3-( 1- f3- metoksi- 4-( morfolin- 4- ilkarboninfenin- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4- M>- 1H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 14 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-metoksibenzojeve kiseline (70 mg; 0,21 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (27 pl; 0,31 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,41 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,27 (ddd, J = 8,4, 6,8, 0,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (bs, 4H), 3,55 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,22-3,18 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,02 min (čistoća 99,3%). MS (ESI+): 405,3, MS (ESI-): 403,3.
Sledeća jedinjenja se pripremaju prema procedurama opisanim za gornji primer 1 ili primer 26:
Primer 70: 3-( 1-( 4- r2-( 4- metilpiperazin- 1- H)- 2- oksoetinfenil)- 1H- 1. 2, 3- triazol- 4- il)-1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 18 ali počevši od {4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}sirćetne kiseline (120 mg; 0,38 mm.; 1,0 ekv.) i N-metil piperazina (50 ul; 0,45 mmol; 1,2 ekv.). Reakciona smeša se elutuje kroz SPE-NH2kolonu pre prečišćavanja preparativnom HPLC koja daje jedinjenje iz naslova kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,36 (brs, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,67 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,48 (m, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 2,30 min (čistoća 99,4%). MS (ESI+): 402,3, MS (ESI-): 400,4.
Primer 71:1- W4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2, 3- triazoM- il1benzo»l>piperidin- 4- ol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM-iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 4-hidroksipiperidina (50 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao mrko ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,37 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18-8.08 (m, 2H), 7,68-7,56 (m, 3H), 7,50-7,37 (m, 1H), 7,30-7,18 (m, 1H), 4,82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4,01 (brs, 1H), 3,83-3,65 (m, 1H), 3,51 (brs, 1H), 3,24 (brs, J = 12,5 Hz, 2H), 1,77 (brs, 2H), 1,39 (brs, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,65 min (čistoća 92,6%). MS (ESI+): 389,3, MS (ESI-): 387,2.
Primer 72:1- W4- f1H- indazol- 3- il>- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- il1benzoil>- N. N-dimetilpiperidin- 4- amin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 4-dimetilaminopiperidina (FluoroChem, 63 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23-8,10 (m, 3H), 7,71-7,57 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 4,47 (brs, 1H), 3,66 (brs, 1H), 3,22-2,72 (m, 2H), 2,62-2,43 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,99-1,64 (m, 2H), 1,54-1,26 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,27 min (čistoća 99,6%). MS (ESI+): 416,3, MS (ESI-): 414,3.
Primer 73: 3- ri-( 4-( r3-( pirolidin- 1- ilkarbonil) piperidžn- 1- inkarbonil>fenil)- 1H-1. 2. 3- triazol- 4- m- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM-iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1.0 ekv.) i 3-piperidinil(1-pirolidinil)metanona (90 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72-7,57 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,32-7,21 (m, 1H), 4,57-4,28 (m, 1H), 3,70-3,37 (m, 2H), 3,31-3,03 (m, 4H), 2,99-2,58 (m, 2H), 2,02-1,40 (m, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 3,26 min (čistoća 99,3%).
Primer 74: 3- n-( 4- fr3-( morfolin- 4- ilmetil) piperidin- 1- inkarbonil>fenil)- 1H- 1, 2, 3-tri azol- 4- i 11- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 4-piperidin-3-ilmetil-morfolina; dihidrohlorida (126 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao mrki čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69-7,57 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,56-4,21 (m, 1H), 3,80-3,46 (m, 2H), 3,46 -3,21 (m, 2H), 3,12-2,56 (m, 2H), 2,45-1,94 (m, 6H), 1,91-1,04 (m, 6H). HPLC (Uslov A): Rt 2,47 min (čistoća 97,9%).
Primer 75: 1- rf1- M- r4-( 1H- indazol- 3- l)- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- inbenzoil>piperidin- 3-
il) metillpirolidin- 2- on
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 1-(3-piperidinilmetil)-2-pirolidinona (90 mg, 0,49 mmol, 1 ekv.) kao mrki čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72-7,57 (m, 3H), 7,48-7,37 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40-4,15 (m, 1H), 3,61-3,26 (m, 3H), 3,24-2,59 (m, 5H), 2,34-1,56 (m, 6H), 1,56-1,07 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,12 min (čistoća 91,6%).
Primer 76: 2-( 4- f4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- illbenzoil}- 8- metil- 2, 8
diazaspirors. Slundekan
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 2-metil-2,8-diazaspiro[5.5]undakana (83 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao mrki čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,38 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,36 (d, J - 8,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 7,50-7,37 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,05-3,63 (m, 1H), 3,57-3,09 (m, 4H), 2,45-0,73 (m, 14H). HPLC (Uslov A): Rt 2,60 min (čistoća 92,2%).
Primer77:444- f 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 1- in- N- r( 1- metilpiperidin- 3-
iPrnetillbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3-(aminometil)-1-metilpiperidina (63 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,65 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,27-3,05 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 9,3, 31,9 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,93-1,53 (m, 5H), 1,53-1,33 (m, 1H), 1,04-0,81 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,43 min (čistoća 86,1%). MS (ESI+): 416,3, MS (ESI-): 414,3.
Primer 78: 3- 11 - r3-( 2- morfolin- 4- il- 2- oksoeti0fenin- 1 H- 1. 2. 3- triazoi- 4- ii>- 1 H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od {3-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}sirćetne kiseline (200 mg; 0,63 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (66 ul; 0,75 mmol; 1,2 ekv.) kao beli prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,36 (brs, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,37 (dt, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,58-3,55 (m, 6H), 3,50-3,47 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,01 min (čistoća 99,0%). MS (ESI-): 387,4.
Primer 79: 3- M-( 3- r2-( 4- metilpiperazin- 1- il)- 2- oksoetillfenilMH- 1. 2. 3- triazol- 4- il) >
1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od {3-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}sirćetne kiseline (200 mg; 0,63 mmol; 1,0 ekv.) 1-metilpiperazina (84 pl; 0,75 mmol; 1,2 ekv.) kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,37 (brs, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31-2,26 (m, 4H), 2,18 (s, 3H). HPLC ( Uslov A): Rt 2,31 min (čistoća 98,9%). MS (ESI+): 402,3, MS (ESI-): 400,3.
Primer 80: 3- l1- r3-( 2- morfolin- 4- iletil) fenil1- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- il)- 1 H- indazol
LAH (1M u THF, 107 ul; 0,26 mmol; 2,0 ekv.) se doda ukapanjem ohlađenom (0°C) rastvoru 3-{1 -[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)fenil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazola (50 mg, 0,13 mmol, 1 ekv.) u suvom THF (1 mL). Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do RT i meša preko noći. Doda se voda i reakciona smeša se ekstrakuje tri puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,37 (brs, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,37 (dt, J - 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,61 (dt, J = 1,0, 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,47 (t, J = 4,6 Hz, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,47 min (čistoća 95,5%). MS (ESI+): 375,2, MS (ESI-): 373,3.
Primer 81: 3-( 1- r3- fluoro- 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenill- 1 H- 1, 2. 3- triazol- 4- ilMH-
indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10, ali počevši od 3-etinil-1 H-indazola (114 mg; 0,80 mmol; 1,0 ekv.) i 4-{4-azido-2-fluorobenzoil)morfolina (200 mg; 0,80 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,41 (brs, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 10,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,57 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,22 min (čistoća 100,0%). MS (ESI+): 393,3, MS (ESI-): 391,3.
Primer 82: 3- f1- r3-( 2- okso- 2- pirolidin- 1- iletiQfenil1- 1H- 1, 2. 3- triazol- 4- ilMH-
indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70, ali počevši od {3-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}sirćetne kiseline (200 mg; 0,63 mmol; 1,0 ekv.) i pirolidina (62 pl; 0,75 mmol; 1,2 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,37 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1h), 3,79 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,32 (t, J - 6,7 Hz, 2H), 1,90 (kvint., J =) 6,7 Hz, 2H), 1,79 (kvint, J = 6,7 Hz, 2H).
Primer 83: 3-{ 1- r3-( 2- piroHdin- 1- iletil) fenil1- 1 H- 1. 2, 3- triazol- 4- il>- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 80 ali počevšti od 3-{1-[3-(2-okso-2-pirolidin-1-iletil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazola (40 mg; 0,11 mmol; 1,00 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,55 (brs, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,37 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (t, J = 1,78 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 2,94 (m, 4H), 2,76-2,72 (m, 4H), 1,78-1,74 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,56 min (čistoća 95,8%): MS (ESI+): 359,2, MS (ESI-): 357,3.
Primer 84: 3-{ 1- f4- fmoifolin- 4- ilkarbonil) fenžn- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 4- il)- 5- piperidin- 4-
il- 1 H- indazol
Korak a) Formiranje trec- butil 4-( 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenil]- 1 H- 1, 2, 3- triazoi- 4-
ifj- 1 H- indazol- 5- ii) piperidin- 1 - karboksilat hidrohlorida
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 4-(4-azidobenzoil)morfolina (83 mg; 0,36 mmol; 1,0 ekv.) i terc-butil 4-(3-etinil-1H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksiiata (116 mg; 0,36 mmol; 1,0 ekv.) kao guma mrke boje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)613,30 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 4,23-4,02 (m, 2H), 3,79-3,35 (m, 8H), 3,01-2,71 (m, 3H), 1,94-1,77 (m, 2H), 1,70-1,49 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 4,53 (čistoća 100,0%).
Korak b) Formiranje 3-{ 1 -[ 4-( morfoiin- 4- ilkarbonii) fenil]- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il}- 5-piperidin- 4- il- 1 H- indazol hidrohlorida
Rastvoru terc-butil 4-(3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenilj-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksiiata (40 mg; 0,07 mmol; 1,0 ekv.) u dioksan-1,4 (3,0 mL) i vodi (1,0 mL) se doda hlorvodonik (1 mL 4N rastvora u dioksanu, 4,00 mm.; 56 ekv.). Rezultirajući rastvor se meša na RT 12 sati. Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom, ostatak se ponovo rastvori u ACN i vodi i liofiliše da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (40 mg, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,96 (brs, 1H), 8,76 (brs, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,19-8,09 (m, 2H), 7,75-7,53 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 1,4, 8,7 Hz, 1H), 3,80-3,52 (m, 5H), 3,53-3,21 (m, 3H), 3,04 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 2,15-1,75 (m, 5H). HPLC (Uslov A): Rt 2,44 min (čistoća 93,2%). MS (ES+): 458,5, MS (ESI-): 456,5.
Primer 85: 3^ 1- r3- f3- morfolin- 4- il- 3- oksopropil) fenin- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4- il>- 1H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 3-{3-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1il]fenil}propionske kiseline (200 mg; 0,60 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (63 ul; 0,72 mmol; 1,2 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,36 (brs, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 73,53-3,50 (m, 4H); 3,46-3,44 (m, 4H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,77-2,72 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,21 min (čistoća 99,2%). MS (ESI+): 403,3, MS (ESI-): 401,4.
Primer 86: 3-( 1" f3-( 3- morfolin- 4- ilpropil) fenin- 1 H- 1, 2. 3- triazol- 4- il>- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 80 ali počevši od 3-{1-[3-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazola (75 mg; 0,17 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 11,30 (bs, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,96-3,80 (m, 4H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,15-2,99 (m, 4H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,65 min (čistoća 97,3%). MS (ESI+): 389,3, MS (ESI-): 387,4.
Primer 87: 3- f1- r3-( 3- okso- 3- piroIidin- 1- ilpropil) fenin- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il>- 1H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 3-{3-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1il]fenil}propionske kiseline (200 mg; 0,60 mmol; 1,0 ekv.) i pirolidina (59 ul; 0,72 mmol; 1,2 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,36 (bs, 1H), 9,301 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,61 (dt, J = 8,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 3,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,50 min (čistoća 97,7%): MS (ESI+): 387,3, MS (ESI-): 385,3.
Primer 88: 3- 11- r3-( 3- pirolidin- 1- ilpropil) fenin- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 4- ilM H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 80 ali počevši od 3-{1 -[3-(3-okso-3-pirolidin-1 -ilpropil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazola (80 mg; 0,18 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,40 (bs, 1H), 10,83 (bs, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,14-1,84 (m, 6H),. HPLC (Uslov A): Rt 2,75 min (čistoća 98,3%). MS (ESI+): 373,3, MS(ESI-): 371,4.
Primer 89: 3-( 1- r3- hloro- 4- fmorfolin- 4- ilkarboninfenin- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 4- HM H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 4-(4-azido-2-hlorobenzoil)morfoiina (1,50 g; 5,62 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-indazola (0,80 g; 5,62 mmol; 1,0 ekv.) kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,41 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,37-8,33 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 1,0, 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H); 7,29-7,24 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 4H), 3,57 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 4,5 Hz, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,42 min (čistoća 98,8%). MS (ESI+): 409,3, MS (ESI-): 407,3.
Primer 90: 4- r4- f1H- indazol- 3- in- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- in- N- r2- f1- metilpirolidin- 2-
iOetillbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (150 mg; 0,49 mmol; 1,0 ekv.) i 1-{piridin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (60 mg; 0,47 mmol; 0,95 ekv.) kao beli prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,40 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,74 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J - 7,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,37 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,63 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,51 min (čistoća 99,2%). MS (ESI+): 416,3, MS (ESI-): 414,4.
Primer 91:1- M-( 4- r4- nH- indazol- 3- in- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- inbenzoil>piperidin- 4- in-N, N- dimetilmetanamin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]benzojeve kiseline (150 mg; 0,49 mmol; 1,0 ekv.) i 1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (66 mg; 0,47 mmol; 0,95 ekv.) kao beli prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,48 (brs, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 3H), 2,58 (s, 6H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,16 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,86 min (čistoća 93,1%): MS (ESI+): 430,4, MS (ESI-): 428,4.
Primer 92: 2-(1-(4-l4-(1 H- indazol- 3- il)- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 1- inbenzoil>piperidin- 2- iD-N. N- dimetiletanamin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-{1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (150 mg; 0,49 mmol; 1,0 ekv.) i 1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (73 mg; 0,47 mmol; 0,95 ekv.) kao beli prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,37 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,14 (brs, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,82 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 1,43-1,84 (m, 7H). HPLC (Uslov A): Rt 2,12 min (čistoća 96,9%). MS (ESI+): 444,4, MS (ESI-): 442,4.
Primer 93: f3- n- r4- fmorfoHn- 4- ilkarbonil) fenin- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4- ilMH- indazo»- 5-
iDmetanol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 21, korak b), ali počevši od terc-butil 3-etinil-5-(hidroksimetil)-1 H-indazol-1 -karboksiiata (557 mg; 1,68 mmol; 1,0 ekv.) i 4-(4-azidobenzoil)morfolina (390 mg, 1,51 mmol, 0,9 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,32 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,86-3,25 (m, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 2,25 min (čistoća 95,4%). MS (ESI+): 405,3, MS (ESI-): 403,3.
Primer 94: 6-( 3. 5- difluorofenil)- 2- r( 3-( 1- r4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenin- 1 H- 1, 2, 3-triazol- 4- il>- 1H- indazol- 5- il) metinpiridazin- 3( 2H)- on
Korak a) Formiranje 4-[ 4-( 5-{[ 3-( 3, 5- difluorofenil)- 6- oksopiridazin- 1-( 6H)- il] metil}- 1H-indazol- 3- il)- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 1 - iljbenzojeve kiseline
Natrijum hidrid (34 mg; 0,78 mmol; 2,0 ekv.) se doda u jednoj porciji rastvoru 6-(3,5-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona (106 mg; 0,51 mmol; 1,3 ekv.) u DMF (3 mL). Nakon 10 minuta doda se ukapanjem tokom 2 minuta rastvor terc-butil 5-(bromometil)-3-{1 -[4-(metoksikarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-1-karboksilata (392 mg; 0,38 mmol; 1 ekv.) u DMF (3 mL) i reakcioni rastvor se meša 4 sata na RT. Reakciona smeša se onda sipa u zasićeni rastvor NaHC03i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije žuti čvrsti oblik. Ovaj čvrsti oblik se ponovo rastvori u NaOH (5N, 0,5 mL) i DMSO (2 mL) i zagreva u mikrotalasnoj 10 minuta na 80°c. Reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHC03i opere sa EtOAc. Bazna vodena faza se zakiseli do pH 1 sa 1 N HCI i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (218 mg, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,43 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29-8,09 (m, 6H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,63-7,47 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H). HPLC ( Uslov A): Rt 3,87 min (čistoća (52,8%). MS (ESI+): 526,2, MS (ESI-): 524,2.
Korak b) Formiranje 6-( 3, 5- difluorofenil)- 2-[( 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ifkarbonil) few^
1, 2f3- triazol- 4- il}- 1H- indazol- 4- il) metiljpiridazin- 3-( 2H)- ona
4- [4-(5-{[3-(3,5-difluorofenil)-6-oksopiridazin-1-{6H)-il]metil}-1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM-iljbenzojeve kiseline (218 mg; 0,22 mmol; 1,0 ekv.) se doda u jednoj porciji suspenziji 1,1'-karbonildiimidazola (97 mg; 0,60 mmol; 2,7 ekv.) u DMF (20 mL). Reakciona suspenzija se zagreva na 100°C 20 minuta a onda se doda u jednoj porciji morfolin (100 p.; 1,15 mmo; 5,2 ekv.). Reakciona smeša se zagreje na 100°C 16 sati. Dopušta joj se da se ohladi do RT, sipa se u HCI (1N rastvor) i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu sekvencijalno sa vodenim zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,42 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,23-8,08 (m, 3H), 7,75-7,64 (m, 4H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,42-7,28 (m, 1H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,64 (s, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 3,78 min ( čistoća 97,7%). MS (ESI-): 593,7.
Primer 95: 2- rf3-( 1- r4- fmorfolin- 4- Hkarbonil) fenin- 1H- 1, 2. 3- triazol- 4- il)- 1H-indazol- 5- il) metil1piridazin- 3( 2H)- on
Korak a) Formiranje terc- butil 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilkarbonif) fenil]~ 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il}-5-[( 6- oksopiridazin- 1 ( 6H)- il) metH]- 9H- indazol- 1 - karboksiiata
DIAD (0,30 mL, 1,54 mmol; 2,3 ekv.) se doda ukapanjem tokom jednog minuta rastvoru terc-butil 5-(hidroksimetil)-3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenilj-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-1-karboksiiata (340 mg; 0,67 mmol; 1,0 ekv.), 3(2H)-piridazinona (100 mg; 1,04 mmol; 1,5 ekv.) i trifenilfosfina (354 mg; 1,35 mmol; 2,0 ekv.) u DCM (15 mL). Reakciona smeša se meša 4 sata na RT a onda sipa u HCI (0,1 N rastvor) i ekstrakuje sa DCM. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (gradijent 20:80 do 90:10, MeOH čist) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9,61 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,6, 3,9 Hz, 1H), 7,77-7,61 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,5 Hz, 1,6, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,76-3,35 (m, 8H), 1,69 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 3,74 min (čistoća 91,1%). MS (ESI-): 483,4.
Korak b) Formiranje 2-[( 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenil]- 1H- 1, 2^
indazol- 5- il) metil] piridazin- 3( 2H)- ona
Rastvor terc-butil 3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-[(6-oksopiridazin-1 (6H)-il)metil]-1 H-indazol-1 -karboksiiata (202 mg; 0,32 mmol; 1,00 ekv.) i HCI (6,00 mL 4N rastvora u dioksanu; 24 mmol; 76 ekv.) u MeOH (4 mL) se meša na RT 3 sata. Reakciona smeša se onda koncentriše pod redukovanim pritiskom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje kao beli čvrsti oblik. HPLC (Uslov A): Rt 2,67 min (čistoća 98,1%). MS (ESI+): 483,3, MS (ESI-): 481,3.
Primer 96: f3R)- 1- r4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1- inbenzoil>piperidin- 3-ol
Hiralno
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoi-1-iljbenzojeve kiseline (153 mg; 0,50 mmol; 1,0 ekv.) i (R)-(+)-3-hidroksipiperidin hidrohlorid (83 mg; 0,60 mmol; 1,2 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,39 (brs, 1H), 9,39 (brs, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15-4,78 (m, 1H), 4,34-3,68 (m, 1H), 3,63-3,36 (m, 2H), 3,20-2,85 (m, 2H), 2,06-1,59 (m, 2H), 1,56-1,28 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,27 min (čistoća 92,6%). HPLC (Uslov C): Rt 12,69 min (čistoća 96,9%). MS (ESI+): 389,3, MS (ESI-): 387,4.
Primer 97: ( 3SM-{ 4- r4-( 1 H- irtdazol- 3- i l)- 1 H- 1. 2. 3- triazo(- 1 - illbenzoillpiperidin- 3-o]
Hiralno
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 aii počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (153 mg; 0,50 mmol; 1,0 ekv.) i (S)-3-hidroksipiperidin hidrohlorida (83 mg; 0,60 mmol; 1,2 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (brs, 1H), 9,39 (brs, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15-4,78 (m, 1H), 4,34-3,68 (m, 1H), 3,63-3,36 (m, 2H), 3,20-2,85 (m, 2H), 2,06-1,59 (m, 2H), 1,56-1,28 (m, 2H), HPLC (Uslov A): Rt 3,25 min (čistoća 88,1%). MS (ESI+): 389,3, MS (ESI-); 387,4.
Primer 98: 4- r4- f1H- indazol- 3- ilHH- 1. 2. 3- triazol- 1^^
1 H- pirazol- 4- illbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (183 mg; 0,60 mmol; 1,0 ekv.) i 1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamina (130 mg; 0,72 mmol; 1,2 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,41 (brs, 1H), 10,62 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32-8,14 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25-3,99 (m, 1H), 2,87 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,15-1,86 (m, 6H). HPLC (Uslov A): Rt 3,07 min (čistoća 98,6%). MS (ESI+): 468,3, MS (ESI-): 466,3.
Primer 99: ff2SM- l444-( 1H- indazot- 3- il)- 1 H- 1, 2, 3- triazoM- il1benzoil>pirolidin- 2-
il) metanol
Hiralno
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmot; 1,0 ekv.) i L-prolinola (50 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,38 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,87-7,67 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,27-4,09 (m, 1H), 3,73-3,35 (m, 3H), 3,10 (s, 1H), 2,07-1,60 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,07 min (čistoća 99,2%). MS (ESI+): 389,3, MS (ESI-): 387,3.
Primer100:( 1- I444-( 1 H- indazoi- 3- il>- 1 H- 1, 2, 3- triazoM • illbenzoil>piperidiri- 2-
iOmetanol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 2-piperidin metanola (57 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao bež ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,57-7,39 (m, 1H), 7,36-7,21 (m, 1H), 4,92-4,77 (m, 1H), 4,55-4,19 (m, 1H). 3,85-3,57 (m, 2H), 3,01-2,66 (m, 1H), 2,03-1,10 (m, 7H). HPLC (Uslov A): Rt 3,05 min (čistoća 94,3%). MS (ESI+): 403,3, MS (ESI-): 401,3.
Primer 101:3-( 1- r4- fmorfolin- 4- ilkarbonih- 3- arifluorometil) fenin- 1H- 1, 2, 3- triazol-4- i l}- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 4-[4-azido-2-(trifluorometil)benzoil]morfolina (244 mg; 0,57 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etiniJ-1 H-indazola (81 mg; 0,57 mmol; 1,0 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,42 (brs, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,3 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 3,75-3,57 (m, 5H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,43 min (čistoća 99,3%). MS (ESI+): 443,3, MS (ESI-): 413,3.
Primer 102: 3-^ 1- r2- fluoro- 4- fmofrolin- 4- ilkarbonil) fenin- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il>- 1H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 4-(4-azido-3-fluorobenzoil)morfolina (143 mg; 0,57 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-indazola (81 mg; 0,57 mmol; 1,0 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 12,39 (brs, 1H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 10,1 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 1,0, 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 6H), 3,42 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,99 min (čistoća 99,6%). MS (ESI+): 393,2, MS (ESI-): 391,2.
Primer 103: 2- H3- I1 ■ r4- fmorfolin- 4- ilkarbonil) fenin- 1 H- 1. 2, 3- triazol- 4- ill- 1H-indazol- 5- inmetin- 6- piridin- 4- ilpiridazin- 3( 2H)- on
Korak a) Formiranje terc- butil 3-{ 1-[ 4-( metoksikarbonH) fenil]- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il}- 5-[( 6- okso- 3- piridin- 4- ilpiridazin- 1 ( 6H)- il) metil]- 1 H- indazol- 1 - karboksiiata
Natrijum hidrid (106 mg; 2,43 mmol; 7,4 ekv.) se doda u jednoj porciji rastvoru 6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona (176 mg; 1,02 mmol; 3,1 ekv.) u DMF (6 mL), Nakon 10 minuta doda se ukapanjem tokom 2 minuta rastvor terc-butil 5-(bromometil)-3-{1-[4-(metoksikarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-1-karboksiiata (565 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) u DMF (6 mL) i reakcioni rastvor se meša 4 sata na RT. Reakciona smeša se onda sipa u zasićeni rastvor HaHC03i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,69 (s, 1H), 8,75-8,62 (m, 3H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,24-8,18 (m, 3H), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,68 (s, 9H). MS (ESI+): 605,3.
Korak b) Formiranje 4-( 4-{ 5-[( 6- okso- 3- piridin- 4- ilpiridazn- 1( 6H)- il) metil]- 1H- indazol- 3-
il}- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1 - iljbenzojeve kiseline
terc-butil 3-{1 -[4-{metoksikarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-5-[(6-okso-3-piridin-4-ilpiridazin-1(6H)-il)metil]-1 H-indazol-1-karboksilat (88 mg; 0,10 mmol; 1,0 ekv.) se suspenduje u NaOH (5N rastvor, 0,50 mL), DMF (6 mL) i EtOH (6 mL). Suspenzija se zagreje u mikrotalasnoj na 80°C 10 minuta. Reakcionoj smeši se dopusti da se ohladi do RT i dovodi se do pH 6 dodavanje HCI (1N rastvor). Rezultirajući rastvor se propušta kroz SCX-2 kolonu i koncentriše da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (65 mg, 100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,41 (brs, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99-7,88 (m, 4H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,34 min (čistoća 93,1%). MS (ESI+): 491,3, MS (ESI-): 489,4.
Korak c) Formiranje 2-[( 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenil]- 1H- 1, 2, 3- tria^^
indazol- 5- il) metH]- 6- piridin- 4~ ilpiridazin- 3( 2H)- ona
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 94, korak b), ali počevši od 4-(4-{5-[(6-okso-3-piridin-4-ilpiridazin-1(6H)-il)metil]-1H-indazoi-3-il}-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (65 mg; 0,12 mmol; 1,0 ekv.) i morfolina (4 mL; 46 mmol; 372 ekv.) da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,42 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,64 (s, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 2,24 min (čistoća 98,8%). MS (ESI+): 560,3, (MS-): 558,2.
Primer 104: 5- f1- metil- 1. 2. 3. 6- tetrahidropiridin- 4- in- 3- n44-( mofrolin- 4-
ilkarbonillfenill- l H- 1, 2, 3- triazol- 4- ilM H- indazol
Suspenzija {4-[4-(5-bromo-1 H-indazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (150 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.), 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-boronske kiseline, pinakon estra (Boron Molecular, 221 mg; 0,99 mmol; 3,0 ekv.), PdCl2(PPh3)2(23 mg; 0,03 mmol; 0,10 ekv.), cezijum fluorida (151 mg; 0,99 mmol; 3,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) i vodi (1,5 mL) se degazira sa protokom azota i zagreva u mikrotalasnoj na 150°C 10 minuta. Reakciona smeša se filtrira kroz jastuče celita, voda se doda filtratu. Vodena faza se ekstrakuje tri puta sa DCM upotrebom separator tuba. Kombinovane organske faze se koncentrišu pod redukovanim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (DCM/MeOH, gradijent od 100:0 do 90:10) da se dobije jedinjenje iz naslova ka žuti prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,36 (brs, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78-7,47 (m, 4H), 6,32-6,11 (m, 1H), 3,84-3,49 (m, 6H), 3,46-3,25 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,71-2,58 (m, 4H), 2,30 (s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 2,22 min (čistoća 94,5%). MS (ESI+): 470,3, MS (ESI-): 468,3.
Primer 105: 5-( 1- acetiIpiperidm- 4- il)- 3-( 1- r4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenil1- 1H- 1. 2. 3-triazol- 4- il}- 1 H- indazol
Rastvoru 3-{1 -[4-{morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-5-piperidin-4-il-1 H-indazola (100 mg; 0,22 mmol; 1,0 ekv.) u piridinu (1,5 mL) se doda acetil hlorid (15 pl; 0,22 mmol; 1,0 ekv.). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi O/N. Acetil hlorid (15 pl; 0,22 mmol; 1,0 ekv.) se doda ponovo reakcionoj smeši da se završi reakcija. Piridin se uklanja pod redukovanim pritiskom i DCM se doda ostatku. DCM faza se opere sa zasićenim rastvorom NH4CI i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela pena.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,30 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,23-8,07 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7 Hz, 1,4, 1H), 4,66-4,50 (m, 1H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,79-3,34 (m, 8H), 3,25-3,09 (m, 1H), 3,03-2,86 (m, 1H), 2,72-2,55 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,96-1,44 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,09 min (čistoća 94,3%). MS(ESI+): 500,3, MS (ESI-): 498,3.
Primer 106: 5- M- benzil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il)- 3- f 1 -r4-(morfolin-4-i lkarbonil) fenill- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- ilM H- indazol
Suspenzija {4-[4-(5-bromo-1 H-indazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-iI]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (100 mg; 0,22 mmol; 1,0 ekv.), 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin hidrohlorida (J & W Pharm Lab, 222 mg; 0,66 mmol; 3,00 ekv.), Pd2CI2(PPh3)2(15 mg, 0,02 mmol; 0,1 ekv.), kalijum karbonata (91 mg, 0,66 mmol; 3,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) i vodi (1 mL) se degazira sa protokom azota i zagreva u mikrotalasnoj na 150°C 10 minuta. Reakciona smeša se filtrira kroz jastuče celita, voda se doda filtratu. Vodena faza se ekstrakuje tri puta sa DCM upotrebom separator tuba. Kombinovane organske faze se koncentrišu pod redukovanim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (DCM/MeOH, gradijent od 100:0 do 90:10) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,37 (brs, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22-8,10 (m, 2H), 7,76-7,65 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 4H), 7,31-7,22 (m, 1H), 6,30-6,10 (m, 1H), 3,78-3,50 (m, 8H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,18-3,07 (m, 2H), 2,77-2,56 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 2,87 min (čistoća 97,5%). MS (ESI+): 546,4, MS (ESI-): 544,3.
Primer 107: N- cikloheksil- N-( 2- hidroksietin- 4- f4-( 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- 1, 2. 3- triazol-1- iHbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i N-cikloheksiletanolamina (70 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3, 2H), 7,67-7,54 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 1H), 4,86-4,70 (m, 1H), 3,56 (brs, 2H), 3,47-3,26 (m, 3H), 1,90-1,33 (m, 8H), 1,11 -0,90 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,58 min (čistoća 99,6%). MS (ESI+): 431,3, MS (ESI-): 429,3.
Primer 108: 3- ri-( 4-( r( 2S)- 1-( metoksimetinpirolidin- 1- illkarbonil) fenil)- 1H- 1, 2, 3-triazol- 4- ill- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1.0 ekv.) i (S)-(+)-2-(metoksimetil)pirolidina (56 mg; 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,39 (s, IH), 9,41 (s ,1H), 8,37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8, 4, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,29 (brs, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,57-3,21 (m, 5H), 3,04 (brs, 1H), 2,11-1,62 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,33 min (čistoća 99,8%). MS (ESI+): 403,3, MS (ESI-): 401,3.
Primer 109: 3-( 1-( 4- rf4- metoksipiperidin- 1- inkarboninfenil>- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4- in-1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 4-metoksi-piperidina (567 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71-7,57 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (brs, 1H), 3,61-3,41 (m, 2H), 3,39-3,17 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,88 (brs, 2H), 1,49 (brs, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,19 min (čistoća 99,8%). MS (ESI+): 403,3, MS (ESI-): 401,2
Primer 110: 6- metil- 2- r( 3-{ 1- f4-( morfolin- 4- ilkarbonil) feni 11- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 4- il>-1H- indazol- 5- il) metillpiridazin- 3( 2H)- on
Korak a) Formiranje 4-( 4-{ 5-[( 3- metil- 6- oksopiridazin- 1 ( 6H)- il) metil]- 1 H- indazol- 3- il}-1H- 1, 2, 3- triazol- 1 - iljbenzoje ve kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 94, korak a), ali počevši od 6-metil-3(2H)-piridazinona (107 mg; 0,97 mmol; 2,9 ekv.) i terc-butil 5-bromometil)-3-{1-[4-(metoksikarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-1-karboksiiata (565 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,44 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23-8,12 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,7, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 1,5, 1H), 7,35 (d, J = 9,5, 1H), 6,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 3,07 min (čistoća 77,9%). MS (ESI-): 426,4.
Korak b) Formiranje 6' metii~ 2-[( 3-{ 1-[ 4-( mođolin- 4- ilkarbonil) feN^
H}- 1 H- indazol- 5- il) metil] piridazin- 3( 2H)- ona
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 94, korak b) ali počevšti od 4-{4-{5-[(3-metil-6-oksopiridazin-1{6H)-il)metil]-1H-indazol-3-il}-1H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (35 mg; 0,06 mmol, 1,0 ekv.) kao beli čvrsti oblik. HPLC (Uslov A): Rt 2,98 min (čistoća 97,5%). MS (ESI+): 357,2, MS (ESI-): 355,2.
Primer 111: 444- d H- indazol- 3- il)- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 1- ill- N- ri-( 2- morfolin- 4- iletili-
1 H- pirazol- 4- iHbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (101 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamina dihidrohlorida (kupljeno od UkrOrgSvnthesis Building Blocks, 107 mg; 0,40 mmol; 1,2 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,42 (brs, 1H), 10,2 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (q, J = 8,9 Hz, 4H), 8,14 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,52-7,39 (m, 1H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,63-3,48 (m, 4H), 2,71 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,47-2,34 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,06 min (čistoća 94,0%). MS (ESI+): 484,3, MS (ESI-): 482,2.
Primer 112: 4- f4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazoi- 1- in- N- ri-( 1- metilpiroli
1 H- pirazol- 4- illbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (101 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i (1-(1-metil-pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamina (66 mg; 0,40 mmol; 1,2 ekv.) kao bež prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,41 (brs, 1H), 10,63 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,32-8,12 (m, 5H), 7,63 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 7,52-7,39 (m, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,99-4,81 (m, 1H), 2,86-2,67 (m, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (s, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 3,09 min (čistoća 95,1%). MS (ES1+): 545,3, MS (ESI-): 452,2.
Primer 113: 3- M ■( 4-^ 3- f 2- metoksietil) piperidin- 1 - ili karbon i IMenih- l H- 1. 2. 3-triazol- 4- il1- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3-(2-metoksietil)piperidin.HCI (ChemBridge Corporation, 70 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,38 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,51-7,38 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 1H), 4,45-4,23 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,29-2,98 (m, 4H), 1,84 (brd, J = 11,7 Hz, 1H), 1,78-1,56 (m, 2H), 1,56-1,11 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,62 min (čistoća 100,0%). MS (ESI+): 431,3, MS (ESI-): 429,3.
Primer 114:1 -{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -il]benzoil}azetidin-3-ol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 a!i počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3-hidroksiazetidin hidrohlorida (ChemBridge Corporation, 54 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62-4,43 (m, 2H), 4,39-4,23 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 1H), 3,83 (brd, J = 8,4 Hz, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,59 min (čistoća 100,0%). MS (ESI+): 361,2, MS (ESI-): 359,1.
Primer 115: 3- M- r4- «3- r( 2- metil- 1 - H- imidazol- 1 - il) metil1piperidin- 1 -
il) karbonil) fenilM H- 1. 2. 3- triazol- 4- ii)- 1 H- indazoi
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3-[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil]piperidina (88 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,41 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (brs, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,51-7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 2,51-1), 7,00 (m, 1.5H), 4,53-2,73 (m, 6H), 2,46-2,20 (m, 3H), 2,04 (brs, 1H), 1,90-1,59 (m, 2H), 1,59-1,10 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2.59 min (čistoća 98,5%). MS (ESI+): 467,3, MS (ESI-): 465,2.
Primer 116: 4- r4-( 1H- indazol- 3- ilMH- 1, 2, 3- triazol- 1- il1- N-( 1- metilpiperidin- 4-
iDbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 4-amino-1-metilpiperidin (56 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik. 1H NMR (DMSO-d6) 5 13,41 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 4,07 (brs, 1H), 3,49 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,23-3,03 (m, 2H), 2,86-2,71 (m, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,86-1,66 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,39 min (čistoća 97,9%). MS (ESI+): 402,3, MS (ESI-): 400,3.
Primer 117: 2-( 1- f4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazoi- 1- inbenzoil) piperidin- 2-
iltetanol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 2-piperidin etanola (63 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,21 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,38 (m, 3H), 7,35-7,22 (m, 1H), 7,16-7,01 (m, 1H), 4,77-4,53 (m, 1H), 4,37-4,11 (m, 2H), 3,39-3,08 (m, 2H), 2,50-2,21 (m, 1H), 1,89-1,19
(m, 6H), 1,13-1,02 {m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,17 min (čistoća 94,4%). MS (ESI+): 417,2, MS (ESI-): 415,2.
Primer 118: 341- f4-{ r3-( metoksimetil) piperidin- 1- illkarbonil>fenil)- 1H- 1. 2, 3-triazol- 4- il1- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1 H-indazol-3-ii)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1.0 ekv.) i 3-metoksimetil-piperidin hidrohlorida (81 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73-7,56 (m, 3H), 7,55-7,35 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,55-4,16 (m, 1H), 3,79-3,45 (m, 1H), 3,42-2,81 (m, 7H), 2,79-2,59 (m, 1H), 1,92-1,14 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,49 min (čistoća 98,9%). MS (ESI+): 417,2, MS (ESI-): 415,2.
Primer 119: N- f2- hidroksibutm- 4- r4-( 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- 1, 2, 3- triazol- 1 -
illbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 1-amino-2-butanola (44 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,41 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, IH), 4,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HPLC (Uslov A): Rt 2,91 min (čistoća 100,0%). MS (ESI+): 377,2, MS (ESI-): 375,2.
Primer 120: 3-( 1- M- r( 4- pirolidin- 1ilpiperidin- 1- il) karbonillfenil>- 1H- 1, 2. 3- triazol- 4-
ilH H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 4-(1-pirolidinil)piperidina (76 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19-8,07 (m, 2H), 7,72-7,57 (m, 3H), 7,52-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,38-4,15 (m, 1H), 3,71-3,49 (m, 1H), 3,23-2,91 (m, 2H), 2,57-2,42 (m, 4H), 2,33-2,17 (m, 1H), 2,02-1,73 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 4H), 1,42 (d, J = 9,8 Hz, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 2,43 min (čistoća 98,2%). MS (ESI+): 442,3, MS (ESI-): 440,3.
Primer 121: 5- ri-( 2- fluoroetil) piperidin- 4- in- 3- f1- f4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenin-1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- il>- 1 H- indazol
Suspenzija 1-bromo-2-fluoroetana (Avocado Research, 26 mg; 0,21 mmol; 0,95 ekv), 3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenilj-1 H-1,2,3-triazo l-4-i l}-5-p i perid i n-4-i I-1 H-indazola
(100 mg; 0,22 mmol; 1,0 ekv.) i NaHC03(257 mg, 3,06 mmol; 14 ekv.) u suvom DMF (2 mL) se zagreva u mikrotalasnoj na 100°C 3 sata. EtOAc i voda se dodaju reakcionoj smeši. Dve faze se odvoje i vodena faza se ekstrakuje sa EtOAc dva
puta. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki (DCM/MeOH, gradijent od 100:0 do 90:10) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR {300 MHz, DMSO-d6) 5 13,29 {brs, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,28-8,05 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 48,0 Hz, 4,8, 2H), 3,88-3,37 (m, 8H), 3,18-2,91 (m, 2H), 2,85-2,56 (m, 3H), 2,28-2,06 (m, 2H), 1,94-1,61 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 5,96 min (čistoća 93,8%). MS (ESI+): 504,3, MS (ESI-): 502,3.
Primer 122: 5- bromo- 3- f1- r4- fmorfoiin- 4- iIkarbonil) feniIM H- 1, 2, 3- triazol- 4- ilVIH-
indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 21, korak b), ali počevši od 4-(4-azidobenzoil)morfolina (3,47 g; 15 mmol; 1,1 ekv.) i 5-bromo-3-etinil-1 H-indazola (3,0 g; 13,6 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,60 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65-7,53 (m, 2H), 3,79-3,35 (m, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 3,50 min (čistoća 99,1%). MS (ESI+): 453,3, 455,3, MS (ESI-): 451,3, 453,3.
Primer 123:5-( 1 - metil- 1 H- pirazol- 4- il)- 3-{ 1 -\ A - i morfolin- 4- ilkarboninfenilM H-1, 2, 3- triazol- 4- ilM H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 104 ali počevši od {4-[4-(5-bromo-1H-indazol-3-il)-[1,2,3jtriazol-1-ilj-fenil}-morfolin-4-il-metanona (120 mg; 0,26 mmol; 1,0 ekv.) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola (83 mg; 0,40 mmol; 1,5 ekv.) kao bež prah (87 mg, 72%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,37 (brs, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24-8,10 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 7,77-7,56 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,77-3,36 (m, 8H). HPLC (Uslov A): Rt 3,25 min (čistoća 98,7%). MS (ESI+): 455,3, MS (ESI-): 453,3.
Primer 124: 5-( 1- metilpiperidin- 4- il)- 3-( 1- r4-( morfolin- 4- ilkarbonil) feni 11- 1 H- 1, 2, 3-triazol- 4- il>- 1 H- indazol
5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol (20 mg,; 0,04 mmol; 1,0 ekv.) se rastvori u MeOH (3 mL) i doda se Pd/C (ovlaženo, 50% voda, 100 mg). Reakciona smeša se hidrogenizuje na RT dva dana u Parr instrumentu (35 bara). Reakciona smeša se filtrira kroz jastuče celita i osuši pod vakuumom do se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (14 mg, 70%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,37 (s, 1H), 8,25-8,09 (m, 3H), 7,73-7,62 (m, 2H), 7,64-7,49 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 1H), 3,81-3,39 (m, 8H), 2,98-2,56 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,06-1,66 (m, 5H). HPLC (Uslov A): Rt 3,86 min (čistoća 87,8%). MS (ESI+): 472,3, MS (ESI-): 470,2.
Primer 125: 4-| 4-( 1H- indazol- 3- in- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- in- N-( 8- metil- 8-azabiciklor3. 2. Hokt- 3- ilHH- pirazol- 4- inbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (101 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 1-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1H-pirazol-4-ilamina (82 mg; 0,40 mmol; 1,2 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 13,42 (br s, 1H), 10, 63 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23 (q, J = 8,9 Hz, 4H), 8,13 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,52-7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,64-4,46 (m, 1H), 3,33 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,22-1,95 (m, 4H), 1,91-1,69 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,18 min ( čistoća 88,1%). MS (ESI+): 494,3, MS (ESI-): 492,4.
Primer 126: 3- ri-( 4- ir3- f1H- imidazol- 1- iimetinpiperidin- 1- il1karbonil) feni) MH-1. 2. 3- triazol- 4- ill- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3-imidazol-1-ilmetil-piperidin dihidrohlorida (117 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,41 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,27 (m, 1,5H), 6,74-7,15 (m, 1.5H), 2,70-4,5 (m, 6H), 2,03 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,24 (m, 1H). HPLC (Uslov A): Rt 2,55 min (čistoća 97,8%). MS (ESI+): 453,3, MS (ESI-): 451,3.
Primer 127: 3-( 1 -( 4- ff3- metoksipiper»din- 1 - il) karboninfenil)- 1 H- 1, 2. 3- triazol- 4- il)-1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 26 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i 3- metoksi-piperidin hidrohlorida (ChemColIect GmbH, 74 mg; 0,49 mmol; 1,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72-7,55 (m, 3H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,09-3,65 (m, 1H), 3,57-3,18 (m, 5H), 3,10 (brs, 1H), 2,03-1,21 (m, 5H). HPLC (Uslov A): Rt 3,22 min (čistoća 99,5%): MS (ESI+): 403,2, MS (ESI-): 401,2.
Primer 128: 4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazoM- ill- N- f1- piperidin- 4- il- 1H-pirazol- 4- i0benzamid hidrohlorid
Korak a) Formiranje terc- butil 4-[ 4-({ 4-[ 4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1-
if] benzoil} amino) - 1 H- pirazol- 1 - iljpiperidin- 1 - karboksila ta
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iljbenzojeve kiseline (101 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i terc-butil estra 4-(4-amino-pirazol-1-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline (105 mg; 0,40 mmol; 1,2 ekv.) kao ružičasti prah.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,41 (brs, 1H), 10,63 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,4, 18,6 Hz, 4H), 8,12 (s, 1H), 7,71-7,56 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,91 (br s, 2H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,90-1,66 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 4,60 min (čistoća 95,7%). MS (ESI+): 554,3, MS (ESI-): 552,3.
Korak b) Formiranje 4-[ 4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- il]- N-( 1- piperidin- 4- il- 1H-pirazol- 4- il) benzamid hidrohlorida
Rastvoru terc-butil 4-[4-({4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-l -iljbenzoiljamino)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksiiata (100 mg; 0,18 mmol; 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) se doda HCI 4N rastvor u 1,4-dioksanu (450 pl 4N rastvora u dioksanu; 1,80 mmol; 10 ekv.) i jedna kap vode. Rezultirajuća suspenzija se meša na RT O/N. Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom i ostatak se suspenduje u ACN i filtrira da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (64 mg; 72%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,45 (brs, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,19-8,73 (m, 2H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,32-8,18 (m, 4H), 8,15 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-.7,39 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,64-4,42 (m, 1H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,27-2,05 (m, 4H). HPLC ( Uslov A): Rt 3,06 min (čistoća 95,7%). MS (ESI+): 454,4, MS (ESJ-): 452,3.
Primer 129: N-( 1- azepan- 4- il- 1H- pirazol- 4- il)- 4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2, 3-triazol- 1- illbenzamid hidrohlorid
Korak a) Formiranje terc- butil 4-[ 4-({ 4-[ 4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1-
il] benzoil} amino)- 1H- pirazol- 1 - iljazepan- 1- karboksiiata
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 70 ali počevši od 4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -iljbenzojeve kiseline (101 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) i terc-butil estra 4-(4-amino-pirazol-1-ii)-azepan-1-karboksilne kiseline (111 mg; 0,40 mmol; 1,2 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,41 (brs, 1H), 10,62 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 19,4 Hz, 4H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,70-3,50 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,32-3,15 (m, 1H), 2,16-1,55 (m, 6H), 1,44 (s, 9H). HPLC (Uslov A): Rt 4,69 min (čistoća 99,0%). MS (ESI+): 568,3, MS (ESI-): 566,3.
Korak b) Formiranje N-( 1- azepan- 4- il- 1H- pirazol- 4- il)- 4-[ 4-( 1H- indazol- 3- il)- 1 H- 1, 2, 3-triazol- 1- iljbenzamid hidrohlorida
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 128, korak b), ali počevši od terc-butil 4-[4-{{4-[4-{1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM - il]benzoil}amino)-1 H-pirazol-1-iljazepan-1 -karboksiiata (100 mg; 0,18 mmol; 1,0 ekv.) kao bež čvrsti oblik.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,43 (brs, 1H), 10..72 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,25-8,88 (m, 2H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,33-8,09 (m, 5H), 7,71-7,58 (m, 2H), 7,52-7,40 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,45-3,02 (m, 4H), 2,40-2,10 (m, 4H), 2,05-1,71 (m, 2H). HPLC (Uslov A): Rt 3,12 min (čistoća 96,1%). MS (ESI+): 468,3, MS (ESI-): 466,4.
Primer 131: terc- butil 4-( 4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazoM- infenil>- 3, 6-
dihidropiridin- 1( 2H)- karboksilat hidrohlorid
Hlorvodonik (6,0 mL 4N rastvora u dioksanu) se doda suspenziji terc-butil 4-{4-[4-(1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]fenil}-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilata (505 mg; 1,14 mmol; 1,0 ekv.) u dioksanu (6,0 mL). Rezultirajuća svetio mrka suspenzija se meša na 35°C 3 sata. Onda se koncentriše do suvog stanja i rezultirajući bež čvrsti oblik se suspenduje u dioksanu, filtrira, ispere nekoliko puta sa Et20 i osuši pod vakuumom na 40°C da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (379 mg; 87,7%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,43 (brs, 1H), 9,52-9,14 (m, 3H), 8,36 (d, J = 8,1, 1H), 8,10 (d, J = 8,0, 2H), 7,75 (d, J = 8,1, 2H), 7,62 (d, J = 8,5, 1H), 7,44 (t, J = 7,6, 1H), 7,26 (t, J = 7,2, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,96-3,67 (m, 2H), 3,45-3,18 (m, 2H), 2,93-2,57 (m, 2H).
Primer 132: 3- M-( 4- piperidin- 4- ilfenin- 1 H- 1. 2, 3- triazol- 4- ill- 1 H- indazol
hidrohlorid
Korak a) formiranje terc- butil 4-{ 4-[ 4-( 1H- indazoi- 3- il)~ 1H- 1, 2, 3- triazol- 1-
il] fenil} piperidin- 1 - karboksiiata
U Parr reaktoru, Pd/C (10% Pd ovlaženo, 50% voda, 24 mg, 0,23 mmol, 0,1 ekv.) se suspenduje u rastvoru terc-butil 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazoM-iIjfenil}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1,0 g; 2,26 mmol; 1,0 ekv.) i amonijum formata (2,85 g; 45,2 mmol; 20 ekv.) u THF (55 mL). Reakciona smeša se meša 48 sati na 70°C. Onda se filtrira kroz jastuče celita, kolač se ispere nekoliko puta sa THF i filtrat se koncentriše do suvog stanja. Rezultirajući ostatak se deli na particije između DCM i vode. Organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH, gradijent od 100:0 do 95:5) daje jedinjenje iz naslova kao belu penu (950 mg; 94,5%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,36 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,93 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56-7,39 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 1H), 4,27-3,94 (m, 2H), 3,01-2,63 (m, 3H), 1,96-1,70 (m, 2H), 1,69-1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 1H HPLC (maksimalni grafički podaci) 97,2%; Rt 5,33 min. UPLC/MS: (MS+) 445,2, (MS-) 443,2.
Korak b) Formiranje 3-[ 1 -( 4- piperidin- 4- ilfenil)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- ilj- 1 H- indazol
hidrohlorida
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 131 ali počevši od terc-butil 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-piperidin-1-karboksilata (900 mg; 2,02 mmol; 1,0 ekv.) kao beli prah (700 mg; 90,8%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,43 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,17-8,72 (m, 2H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07-7,94 (m, 2H), 7,67-7,56 (m, 1H), 7,55-7,38 (m, 3H), 7,32-7,19 (m, 1H), 3,51-3,24 (m, 2H), 3,19-2,84 (m, 3H), 2,15-1,73 (m, 4H). HPLC (maks. grafički podaci) 99,4%; Rt 2,62 min. UPLC/MS: (MS+) 345,2, (MS-) 343,1.
Primer 133: 3-( 1- l4- n- f2- fluoroetii) piperidin- 4- infenil>- 1H- 1. 2. 3- triazoi- 4- in- 1H-indazol
1-bromo-2-fluoroetan (30 mg; 0,24 mmol; 0,9 ekv.) se doda suspenziji 3-[1-{4-piperidin-4-ilfenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1 H-indazola (100 mg; 0,26 mmol; 1,0 ekv.) i NaHC03(331 mg; 3,94 mmol; 15 ekv.) u suvom DMF (2 mL). Reakciona smeša se zagreje u mikrotalasnoj na 100°C 3 sata. Onda se razbiaži sa vodom i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH, gradijen od 100:0 do 90:10) daje jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (40 mg; 39%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,36 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,41-8,31 (m, 1H), 8,01-7,92 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,55-7,38 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 1H), 4,56 (dt, J = 47,8, 4,9 Hz, 2H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,75-2,54 (m, 3H), 2,22-2,07 (m, 2H), 1,88-1,61 (m, 4H). HPLC (maks. grafički podaci) 99,8%; Rt 2,64 min. UPLC/MS: (MS+) 391,1, (MS-) 389,2. Primer 134: 3- 11- r4- f1- acetilpiperidin- 4- infenilM H- 1, 2, 3- triazol- 4- il>- 1 H- indazolKorak a) Formiranje 1- acetil- 3-{ 1-[ 4-( 1- acetilpiperidin- 4- il) fenHJ- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il}-1 H- indazola
Acetil hlorid (17 pl; 0,25 mmol; 0,95 ekv.) se doda rastvoru 3-[1-(4-piperidin-4-ilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1H-indazoIa (100 mg; 0,26 mmol; 1,0 ekv.) u piridinu (1,50 mL) i reakciona smeša se meša na RT 1 sat. Acetil hlorid (9 pl; 0,13 mmol; 0,5 ekv.) se ponovo doda i reakciona smeša se meša na RT 1 sat. Onda se koncentriše pod redukovanim pritiskom i ostatak se razbiaži sa DCM. Doda se voda, dve faze se odvoje i vodena faza se ekstrakuje sa DCM. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH, gradijent 100:0 do 90:10) daje jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (85 mg, 76%). HPLC (maks. grafički podaci) 96.2%; Rt 4,08 min. UPLC/MS: (MS+) 429,2.
Korak b) Formiranje 3-{ 1-[ 4-( 1- acetilpiperidin- 4- il) fenilj- 1H- 1X3- triazoM^
indazoia
Rastvor 1-acetil-3-{1-[4-(1-acetiipiperidin-4-il)feni!]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazola (85 mg; 0,20 mmol; 1,0 ekv.) i kalijum karbonata (274 mg; 1,98 mmol; 10 ekv.) u MeOH (1,0 mL) i DCM (1,00 mL) se meša na RT 1 sat. Onda se razbiaži sa vodom. Vodena faza se odvaja i ekstrakuje sa DCM. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli prah (35 mg; 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 13,35 (brs, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,41-8,31 (m, 1H), 8,03-7,93 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,55-7,39 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 1H), 4,64-4,47 (m, 1H), 4,02-3,84 (m, 1H), 3,23-3,07 (m, 1H), 2,98-2,81 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92-1,76 (m, 2H), 1,74-1,39 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,5%; Rt 3,90 min. UPLC/MS: (MS+) 387,2, (MS-) 385,2.
Primer 135: 6- fluoro- 3- f144- ri- f3. 3. 3- trifluoropropinpiperidin- 4- infenil)- 1H- 1, 2. 3-triazol- 4- il)- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 3-etinil-6-fluoro-1 H-indazola (60 mg; 0,37 mmol; 1,0 ekv.) i 4-(4-azidofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina (112, mg; 0,37 mmol; 1,0 ekv.) kao amorfna bež pena (38 mg; 22%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6: 13,43 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 1H), 8,07-7,89 (m, 2H), 7,61-7,43 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,18-2,99 (m, 2H), 2,85-2,52 (m, 5H), 2,34-2,11 (m, 2H), 1,95-1,54 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,21 min (čistoća 93,0%). UPLC/MS: (MS+) 459,5. (MS-) 457,5
Primer 136; 1, 1, 1- trifluoro- 3-( 4- f4- r4-( 6- metil- 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1. 2. 3- triazol- 1-
illfenil) piperidin- 1- il) propan- 2- ol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 3-etinil-6-metil-1 H-indazola (60 mg; 0,38 mmol; 1,0 ekv.) i 3-[4-(4-azidofenil)piperidin-1-il]-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (121 mg; 0,38 mmol; 1,0 ekv.) kao bela pena (53 mg, 29%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,18 (brs, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,90 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27-4,06 (m, 1H), 3,12-2,92 (m, 3H), 2,70-2,52 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29-2,07 (m, 2H), 1,89-1,58 (m, 4H). HPLC (Uslov A): Rt 3,22 min (čistoća 94,7%). UPLC/MS: (MS+) 471,5, (MS-) 469,5.
Primer 137: 4-{ 4- f4-( 1H- indazol- 3- in- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 1- infenil>piperidin- 3- ol
hidrohlorid
Korak a) Formiranje terc- butil 3- hidroksi- 4-{ 4-[ 4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1-
iljfeniljpiperidin- 1 - karboksiiata
Promešanom rastvoru boran-metil sulfid kompleksa (587 pl 2,0 M rastvora u THF; 1,18 mmol; 1,3 ekv.) u THF (6,0 mL) koji se održava na 0°C pod atmosferom azota, doda se ukapanjem rastvor terc-butil 4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM - il]fenit}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (400 mg; 0,90 mmol; 1,0 ekv.) u THF (6,0 mL). Reakciona smeša se meša na RT 12 sati. Doda se još boran-metil-sulfid kompleksa (135 pl 2,00 M rastvora u THF; 0,27 mmol; 0,3 ekv) i reakciona smeša se meša na RT još jedan sat. Reakciona smeša se onda ohladi do 0°C pre dodavanja ukapanjem NaOH (3,6 mL) praćeno vodonik peroksidom (615 pl). Onda se dopušta da se zagreje do RT i meša se O/N. Reakciona smeša se onda razbiaži sa vodom i ekstrakuje sa DCM (četiri puta). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (EtOAc:heptan, gradijent od 90:10 do 40:60) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela pena (90 mg, 22%). HPLC (maks. grafički podaci) 96,4%; Rt %4,16 min. UPLC/MS: (MS+) 461,4, (MS-) 459,5.
Korak b) Formiranje 4-{ 4-[ 4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1- il] fenil} piper^
hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 131 ali počevši od terc-butil 3-hidroksi-4-{4-[4-(1H-indazol-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-iljfenil}piperidin-1-karboksiiata (85 mg; 0,18 mmol; 1,0 ekv.) kao beli čvrsti oblik (70 mg, 96%). 9:1 smeša cis i trans izomera: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,41 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H) 9,27-9,04 (m, 2H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13-7,95 (m, 2H), 7,66-7,57 (m, 1H), 7,52-7,39 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 1H), 4,61 (brs, 1H), 3,98 (td, J = 10,6, 4,4 Hz, 1H), 3,47-2,56 (m, 6H), 2,13-1,71 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 96%; Rt %2,36 min. UPLC/MS: (MS+) 361,3, (MS-) 359,4.
Primer 138: N, N- dimetil- 1-( 4-{ 4- r5-( 2- metilprop- 1- en- 1- in- 1H- indazol- 3- in- 1H-1, 2, 3- triazol- 1 - il) benzoil) piperidin- 4- amin
Smeša 1 -{4-[4-(5-bromo-1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM -il]benzoil}-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (160 mg; 0,32 mmol; 1,0 ekv.), 1 -{4-[4-(5-bromo-1 H-indazol-3-il)-1 H-1,2,3-triazoM-il]benzoii}-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (160 mg; 0,32 mmol, 1,0 ekv.), PdCI2dppf (24 mg; 0,03 mmol; 0,1 ekv.) i kalijum karbonata (224 mg; 1,62 mmol; 5,0 ekv.) u dioksanu (1 mL) i vodi (1 mL) se zagreva na 80°C O/N u zapečaćenoj tubi. Reakciona smeša se onda filtrira kroz jastuče celita i filtrat se ekstrakuje dva puta sa DCM. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH, gradijent od 90:10 do 50:50) daje jedinjenje iz naslova kao mrki prah (68 mg, 45%).
<1>H NMR (DMSO) 6 13,35 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17-8,11 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 4,54-4,38 (m, 1H), 3,73-3,55 (m, 1H), 3,18-2,74 (m, 2H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,93 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,88-1,61 (m, 2H), 1,47-1,29 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,0%; Rt 3,71 min. UPLC/MS: (MS+) 470,3, (MS-) 468,3.
Primer 139:1-( 4- r4- f5- izobutil- 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- 1, 2. 3- triazol- 1- illbenzoil>- N. N-dimetilpiperidin- 4- amin
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 132 ali počevšti od N,N-dimetil-1-(4-{4-[5-{2-metilprop-1-en-1-il)-1 H-indazol-3-il]-1 H-1,2,3-triazol-1-il}benzoil)piperidin-4-amina (65 mg; 0,14 mmol; 1,0 ekv.) kao bela pena (26 mg, 40%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,28 (brs, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,17-8,06 (m, 3H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,8 Hz, IH), 4,59-4,35 (m, 1H), 3,90-3,25 (m, 1H), 3,26-2,72 (m, 2H), 2,62 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,03-1,63 (m, 3H), 1,53-1,28 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,0%; Rt 3,82 min. UPLC/MS: (MS+) 472,3, (MS-) 470,3.
Primer 140. 3-{ 141-( 8- metil- 8- azabiciklor3. 2. 11okt- 3- i0- 1H- pirazol- 4- in- 1H- 1. 2. 3-triazol- 4- il)- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevšti od 3-(4-azido-1H-pirazol-1-il)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (139 mg; 0,6 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-indazola (85 mg; 0,60 mmol; 1,00 ekv.) kao žuti čvrsti oblik (40 mg, 16%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,33 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,76-4,54 (m, 1H), 3,43 (br s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,86-1,71 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,5%; Rt 2,70 min. UPLC/MS: (MS+) 375,2, (MS-) 373,1.
Primer 141: 3-{ 1- r4-( morfolin- 4- ilkarboninfenil1- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il)- 5-( piperidin-4- ilmetil)- 1 H- indazol hidrohlorid
Koraka) Formiranje terc- butil 4-[( 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- Hkarbonil) fenil]- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4-
il}- 1 H- indazol- 5- il) metil] piperidin- 1 - karboksiiata
Degazirani rastvor 1-N-Boc-4-metilen-piperidina (48 mg; 0,24 mmol; 1,1 ekv.) i 9-BBN (0,5M 0,44 mL 0,5M rastvora u THF; 0,22 mmol; 1,0 ekv.) u THF (0,5 mL) se zagreva na 80°C 1 sat u zapečaćenoj tubi. Ovom rastvoru se dopušta da se ohladi do RT i kanulira se degaziranoj smeši 5-bromo-3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazola (100 mg; 0,22 mmol; 1,0 ekv.), PdCbdppf (1 mg; 0,001 mmol; 0,01 ekv.) i kalijum karbonata (76 mg; 0,55 mmol; 2,5 ekv.) u DMF (1 mL) i vodi (0,1 mL). Rezultirajuća smeša se zagreva na 65°C O/N. Kako reakcija nije obavljena, drugi rastvor borana se priprema (od 0,24 mmol 1-N-Boc-4-metilen-piperidina) i dodaje reakcionoj smeši koja se zagreva na 65°C još jednu noć. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrakuje dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki (DCM:MeOH, gradijent od 100:0 do 90:10) daje jedinjenje iz naslova kao žuti prah (110 mg, 87%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,29 (brs, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,21-8,08 (m, 3H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 4,04-3,81 (m, 2H), 3,79-3,36 (m, 8H), 2,83-2,56 (m, 3H), 1,84-1,50 (m, 3H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,21-0,91 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 86,0%; Rt 4,36 min. UPLC/MS: (MS-) 470,2 (M-tBuOCO).
Korak b) Formiranje 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenilj- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il}- 5-( piperidin- 4- ilmetil)- 1 H- indazol hidrohlorida
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za primer 131 ali počevši od terc butil 4-[(3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil ]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)metil]piperidin-1-karboksilata (100 mg; 0,17 mmol; 1,0 ekv.) kao bež čvrsti oblik (31 mg, 35%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,34 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,84-8,66 (m, 1H), 8,57-8,35 (m, 1H), 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,92-3,30 (m, 8H), 3,23 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,50 (s, 4H), 1,99-1,65 (m, 3H), 1,51-1,28 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 93,2%; Rt 2,21 min. UPLC/MS: (MS-) 470,2.
Primer 142: metil 3-| 1- r4- fmorfolin- 4- ilmetil) fenil1- 1H- 1, 2. 3- triazol- 4- U)- 1H-indazol- 5- karboksilat
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 5-(benziloksi)-3-etinil-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1 H-indazola (400 mg; 2,0 mmol; 1,0 ekv.) i 4-(4-azidobenzoil)morfolina (436 pl; 2,0 mmol; 1,0 ekv.) kao beli čvrsti oblik (508 mg; 61%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,73 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,07-7,96 (m, 3H), 7,71 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,68-3,52 (m, 6H), 2,46-2,29 (m, 4H). HPLC (maks. grafički podaci) 97,7%; Rt 2,45 min. UPLC/MS: (MS+) 419,1, (MS-) 417,1.
Primer 143:N-( 1- metilpiperidin- 4- i^
triazol- 4- il>- 1H- indazol- 5- karboksamid
Korak a) Formiranje 3~{ 1 -[ 4-( morfoiin- 4- ilmetil) fenil]- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il}- 1 H- indazol-5- karboksilne kiseline
Rastvor metil 3-{1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-5-karboksilata (351 mg; 0,84 mmol; 1,0 ekv.) i litijum hidroksida (201 mg; 8,4 mmol; 10 ekv.) u THF (3,5 mL) i vodi (3,5 mL) se meša O/N na 40°C. Onda se doda 5N rastvor HCI i talog se filtrira, ispere sa vodom i osuši pod redukovanim pritiskom na 40°C O/N da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli prah (366 mg, 100%). UPLC/MS: (MS+) 405,1, (MS-) 403,1.
Korak b) Formiranje N-( 1- metilpiperidin- 4- il)- 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilmetil) fenil]- 1H- 1, 2, 3-triazol- 4- il}- 1 H- indazol- 5- karboksamida
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 3 ali počevši od 3-{1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-tl}-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (50 mg; 0,12 mmol; 1,0 ekv.) i 4-amino-1-metilpiperidina (64 mg; 0,56 mmol; 4,5 ekv.) kao beli čvrsti oblik (33 mg, 53%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,61 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 8,8 , 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18-3,99 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 4H), 3,47-3,25 (m, 6H), 3,13-2,91 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,47-2,32 (m, 2H), 2,11-1,80 (m, 4H). HPLC (maks. grafički podaci) 100,0%; Rt %1,60 min. UPLC/MS: (MS+) 501,2, (MS-) 499,2-
Primer144: 6- f4- hidroksifenil)- 2- r( 3- f1- r4- fmorfolin- 4- ilkarbonil) fenin- 1H- 1, 2, 3-triazol- 4- ill- 1H- indazol- 5- il) metinpiridazin- 3( 2H)- on
Suspenzija PdCI2(PPh3)2(10 mg; 0,01 mmol; 0,11 ekv.), terc-butil 5-[(3-hloro-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil]-3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-1 -karboksiiata (79 mg; 0,13 mmol; 1,0 ekv.), 4-hidroksifenilboronske kiseline (35 mg; 0,25 mmol; 2,0 ekv.) i cezijum fluorida (65 mg; 0,43 mmol; 3,3 ekv.) u DMF (2,0 mL) i vodi (1,0 mL) se degazira sa argonom u zapečaćenoj tubi i zagreva u mikrotalasnoj na 120°C 1,5 sat. Smeša se onda filtrira kroz jastuče celita. Filtrat se razbiaži sa EtOAc. Faze se odvoje i organska faza se opere sa 1N rastvorom HCI, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje sirovog proizvoda preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (9 mg, 9%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,40 (s, 1H), 9,85 (br, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18-8,12 (m, 2H), 7,98 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,75-3,43 (m, 8H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,6%; Rt 3,14 min. UPLC/MS: (MS+) 575,1, (MS-) 573,0.
Primer 145: 3-( 1-( 4- rf1S, 4S)- 2- oksa- 5- a2abiciklof2. 2. 11hept- 5- ilmetinfenilMH-1, 2, 3- triazol- 4- il)- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevši od 3-etinil-1-H-indazola (74 mg; 0,52 mmol; 1,0 ekv.) i (1S,4S)-5-(4-azidobenzil)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptana (120 mg; 0,52 mmol; 1,0 ekv.) kao žuti čvrsti oblik (79 mg; 40%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,36 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,49-7,39 (m,1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 4,38 (brs, 1H), 3,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 3,49 (brs, 1H), 2,77 (dd, J = 9,9, 1,6 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,84 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,4%; Rt 2,32 min. UPLC/MS: (MS+) 373,3, (MS-) 371,2.
Primer 146: 3-( 3- l1- r4- fmorfolin- 4- ilkarboninfenin- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il)- 1H-indazol- 6- il) prop- 2- in- 1 - ol
Smeša {4-[4-(6-bromo-1 H-indazoi-3-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (150 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.), propargil alkohola (39 ul; 0,66 mmol; 2,0 ekv.) i Pd(PPh3)4(19 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.) u pirolidinu (1,5 mL) se zagreva O/N na 80°C u zapečaćenoj tubi. Reakciona smeša se onda razbiaži sa DCM i opere sa zasićenim rastvorom NH4CI (tri puta) i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (40 mg, 28%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6) 5: 13,50 (brs, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70-7,67 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 5,40 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,64 (m, 6H), 3,47 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 94,4%; RT %2,65 min. UPLC/MS: (MS+) 429,1, (MS-) 427,2.
Primer 147: 3-( 3- n- r4-( morfolin- 4- ilkarbonii) fenin- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il>- 1H-žndazol- 6- il) propan- 1- ol
Rastvor 3-(3-{1 -[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-6-il)prop-2-in-1-ola (40 mg; 0,09 mmol; 1,0 ekv.) u DCM (2,0 mL) i MeOH (2,0 mL) se propušta kroz Pd/C kasetu na Rt sa punim H2pri 1 mL/min u H-kocki. Rastvarači se uklanjaju pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (15 mg; 37%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5:13,23 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3 Hz, 1,1 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,64 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 2,94-2,75 (m, 4H), 1,85-1,72 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,3%; Rt %2,69 min. UPLC/MS: (MS+) 433,1, (MS-) 431,2.
Primer 148: N-( 1- metilpiperidin- 3- il)- 3-( 1- r4- fmorfolin- 4- iikarbonil) fenin- 1H- 1. 2, 3-triazol- 4- ii)- 1 H- indazol- 5- amin
LiHMDS (1,99 mL 1,0M u THF; 1,99 mmol; 4,5 ekv.) se doda degaziranoj suspenziji {4-[4-(5-bromo-1 H-indazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1 -ilj-fenil}-morfolin-4-il-metanona (200 mg; 0,44 mmol; 1,0 ekv.), 3-amino-1-metilpiperidin dihidrohlorida, 98% (99 mg; 0,53 mmol; 1,2 ekv.), hloro[2-(dicikloheksilfosfion)-3,6-dimetoksi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)feniljpaladijum(ll) (7,0 mg; 0,01 mmol; 0,02 ekv.) i dicikloheksil-(2',4',6'-triizopropil-3,6-dimetoksi-bifenil-2-il)-fosfana (5,0 mg; 0,01 mmol; 0,02 ekv.) u DMF (500 pl). Reakciona smeša se onda zagreje na 70°C O/N. Kako reakcija nije dovršena, dodaju se dodatno 3-amino-1-metilpiperidin dihidrohlorid (99 mg, 0,53 mmol; 1,2 ekv.), hloro^-fdicikloheksilfosfionJ-S.O-dimetoksi^'-^-e'-tri-i-propil-l.l'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(ll) (7,0 mg; 0,01 mmol; 0,02 ekv.), dicikloheksil-(2',4',6'-triizopropil-3,6-dimetoksi-bifenil-2-il)-fosfan (5,0 mg; 0,01 mmol; 0,02 ekv.) i LiHMDS (1,99 mL 1,0M u THF; 1,99 mmol; 4,5 ekv.) i reakciona smeša se zagreva ponovo na 70°C 12 sati. Onda se razbiaži sa DCM i opere sa vodom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtira i koncentriše. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (10 mg; 5%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6) 6: 12,96 (brs, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36-7,33 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 11H), 3,00 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,23 (m, 3H), 1,99-1,59 (m, 3H), 1,30 (m, 1H). HPLC (maks. grafički podaci) 94,3%; Rt %1,99 min. UPLC/MS: (MS+) 487,3, (MS-) 485,3.
Primer 149: N, N- dimetil- 1- f3- l1- r4- fmorfolin- 4- ilkarbonil) fenin- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4-
il)- 1H- indazol- 5- il) pirolidin- 3- amin
Korak a) Formiranje ( 4-{ 4-[ 5- bromo- 1~( tetrahidro- piran- 2- il)- 1 H- indazol- 3- il]-[ 1, 2, 3] triazol- 1 - il}~ fenil)- morfolin- 4- il- metanona
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 41, korak a), ali počevši od {4-[4-(5-bromo-1H-indazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (1,8 g; 3,99 mmol; 1,0 ekv.) kao beli čvrsti oblik (1,61 g, 75%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,50 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,24-8,13 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 6,04-5,93 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,53 (d, J = 68,4 Hz, 8H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,16-1,97 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 2H). UPLC/MS: (MS+) 537,4.
Korak b) Formiranje N. N- dimetil- 1 -[ 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- Hkarbonii) fenil]- 1H- 1, 2, 3- triazoi-4- il}- 1~( tetrahidro- 2' H- piran- 2~ il)- 1H- indazol- 5j^^^
Smeša 4-{4-[5-bromo-1 -(tetra h id ro-p i ra n-2-i I)-1 H-indazol-3-ilj-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona (150 mg; 0,28 mmol; 1,0 ekv.), 3-(dimetilamino)pirolidina (38
mg; 0,33 mmol; 1,2 ekv.), 2,2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1 -bifenil)
2-
(2-aminoetilfenil)]paladijum(ll), metil-t-butiletra (23 mg; 0,03 mmol; 0,1 ekv.) i natrijum terc-butoksida (134 mg; 1,40 mmol; 5,0 ekv.) u suvom THF (3,0 mL) se zagreva u zapečaćenoj tubi u mikrotalasnoj na 100°C 15 minuta. Onda se razbiaži sa DCM i opere sa vodom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje fleš hromatografijom (DCM:MeOH, gradijent od 100:0 do 90:10) daje jedinjenje iz naslova kao mrku tečnost (110 mg, 69%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69-7,63 (m, 3H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,82-3,30 (m, 13H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,23 (s,
6H), 2,19 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,94-1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 98,8%; Rt %2,74 min. UPLC/MS: (MS+) 571,6.
Korak c) Formiranje N, N- dimetil- 1-( 3-{ 1-[ 4-( mođolin- 4- ilkarbonil) fenil]- 1 H- 1, 2, 3- triazoM
4- il}- 1 H- indazoi- 5- il) pirolidin- 3- amina
Hlorvodonik (0,72 mL 4N rastvora u dioksanu) se doda rastvoru N.N-dimetil-1-[3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1-(tetrahidro-2-H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il]pirolidin-3-amina (110 mg; 0,19 mmol; 1,0 ekv.) u DCM (1,1 mL) i MeOH (0,55 mL). Reakciona smeša se meša na RT O/N. Rastvarači se onda uklanjaju pod redukovanim pritiskom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti prah (65 mg; 69%).<1>H NMR (300 MHz, MeOD): 8,98 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,80-3,68 (m, 9H), 3,63-3,43 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H). HPLC (maks. grafički podaci) 96,0%; Rt %2,12 min. UPLC/MS: (MS+) 487,4, (MS-) 485,3.
Primer 150: 2, 2, 2- trifluoro- 1-( 4- r4-( 1H- indazol- 3- il)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 1-
illfeniltetanol
Smeša 1-(4-bromofenil)~2,2,2-trifluoroetan-1-ola (296 mg; 1,16 mmol; 1,1 ekv.), 3-etinil-1 H-indazola (150 mg; 1,06 mmol; 1,0 ekv.), natrijum azida (75 mg; 1,16 mmol; 1,1 ekv.), natrijumove soli D-(-)-izoaskorbinske kiseline (21 mg; 0,11 mmol; 0,1 ekv.), bakar jodida (20 mg; 0,11 mmol; 0,1 ekv.) i trans-1,2-bis(metilamino)cikloheksana (22 mg; 0,16 mmol; 0,15 ekv.) u DMSO (2,6 mL) i vodi (0,5 mL) se zagreva u zapečaćenoj tubi na 70°C 48 sati. Reakciona smeša se sipa u rastvor zasićneog NH4OH i ekstrakuje sa DCM (dva puta). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao bež čvrsti oblik (100 mg; 26%).<1>HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5 13,38 (brs, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,36 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dt, J = 8,4 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,05 (bs, 1H), 5,34 (q, J = 7,2 Hz, 1H). HPLC (maks. grafički podaci) 100,0%; Rt %3,83 min. UPLC/MS: (MS+) 360,4, (MS-) 358,4.
Primeri 151 i 152: 3-( 1- f4- f( 3- ekso)- 8- cikloheksil- 8- azabiciklor3. 2. 1lokt- 3-
il1fenil)- 1H- 1, 2, 3- triazol- 4- il)- 1 H- indazol i 3-( 1-( 4- r( 3- endo)- 8- cikloheksil- 8-azabiciklor3. 2. 11okt- 3- il1fenilH H- 1, 2, 3- triazol- 4- il)- 1 H- indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 10 ali počevšti od 3-(4-azidofenil)-8-cikloheksil-8-azabiciklo[3.2.1joktana (135 mg; 0,43 mmol; 1,0 ekv.) i 3-etinil-1 H-indazola (62 mg; 0,43 mmol; 1,0 ekv.) kao 70:30 smeša endo:ekso izomera (110,00 mg; 38%). Dva izomera se odvajaju sa SFC upotrebom chiralpak IA kolone (250x20 mm, 5 pm) sa 50% EtOH koja sadrži 0,1% DIEA pri 80 mL/min.
Prvo jedinjenje koje elutuje: ekso izomer, bež čvrsti oblik, 20 mg.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6): 13,36 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,40-3,61 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,10-1,69 {m, 10H), 1,58 (m, 2H), 1,31-1,08 (m, 6H).
Drugo jedinjenje koje elutuje: endo izomer, bež čvrsti oblika, 40 mg.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6-d6): 13,35 (brs, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62-7,57 (m, 3H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,09 (kvint., J = 7,2 Hz, 1H), 2,36-2,20 (m, 3H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 4H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,29-1,06 (m, 6H).
Primer 153: 34( 3- l1- r4- fmorfolin- 4- ilkarbonil) fenin- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4- il)- 1H-indazol- 5- iDoksi1propan- 1 -ol
Korak a) Formiranje 3-[( 1-( 4- metoksibenzii)- 3-{ 1-[ 4-( morfolin- 4- ilkarbonil) fenilj- 1H-1, 2, 3- triazol- 4- il}- 1 H- indazol- 5- il) oksijpropan- 1 - ota
Rastvor 1 -(4-metoksibenzil)-3-{1 -[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 H-indazol-5-ola (60 mg; 0,12 mmol; 1,0 ekv.), 3-bromo-1-propanola (24 mg; 0,18 mmol; 1,5 ekv.) i cezijum karbonata (77 mg; 0,24 mmol; 2,0 ekv.) u DMF (1,2 mL) se meša na RT O/N. Reakciona smeša se onda razbiaži sa DCM i opere sa slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše. Prečišćavanje sirovog proizvoda preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao beli prah (43 mg; 64%). UPLC/MS: (MS+) 569,2.
Korak b) Formiranje: 3-[( 3-{ 1-[ 4-( morfoiin- 4- ilkarbonil) fenil]- 1H~ 1, 2, 3^
indazol- 5- il) oksi] propan- 1 - oia
Rastvor 3-[(1-(4-metoksibenzil)-3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1H-indazol-5-il)oksi]propan-1-ola (43 mg; 0,08 mmol; 1,0 ekv.) i anizola (124 mL, 1,13 mmol, 15 ekv.) u TFA (2 mL) i vodi (2,7 mL) se meša na RT 48 sati. Reakciona smeša se koncentriše pod redukovanim pritiskom i prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrka guma (10,5 mg, 31%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,25 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 3,78-3,24 (m, 10H), 2,02 -1,82 (m, 2H). HPLC (maks. grafički podaci) 97,2%; Rt %2,63 min. UPLC/MS: (MS+) 449,1, (MS-) 447,1.
Primer 154: f4S)- 4- r( 3^ 1- r4- fmorfolin- 4- ilkarboninfenin- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- M>- 1 H-indazol- 5- ihmetoksi1dihidrofuran- 2( 3H)- on
Rastvor anhidrida metansulfo kiseline (113 mg; 0,65 mmol; 1,6 ekv.) u DCM (3,0 mL) se doda ukapanjem preko 1 min rastvoru [3-{1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-iljmetanola (194 mg; 0,40 mmol; 1,0 ekv.) u DIEA (1,0 mL; 5,9 mmol; 15 ekv.) i DCM (3,0 mL) koji sadrži aktivirana molekularna sita. Nakon 10 minuta, rastvor (S)-3-hidroksi-g-butirolaktona (160 mg; 1,57 mmol; 4 ekv.) u DCM (1,0 mL) se doda ukapanjem tokom 2 minuta. Reakciona smeša se onda meša 16 sati na RT. Onda se filtrira kroz jastuče celina i filtrat se koncentriše pod redukovanim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u MeOH (2 mL) i doda se hlorvodonik (8 mL 4N rastvora u dioksanu). Reakciona smeša se meša na RT 3 sata a onda koncentriše pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (14 mg, 7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,41 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49-7,37 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,47-4,34 (m, 3H), 3,82-3,40 (m, 8H), 2,88 (dd, J = 17,8, 5,7 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 17,8 Hz, 1H). HPLC (maks. grafički podaci) 96,5%; Rt %2,59 min. UPLC/MS: (MS+) 489,5, (MS-) 487,6.
Primeri 155-299 koji su opisani u tabeli 1 mogu biti pripremljeni praćenjeim postupaka i tehnika opisanih u gore datim primerima.
Primer300: In vitro ogledi
IRAK1 enzimski ogledi;
IRAK1 je humani prečišćeni rekombinantni enzim {His-TEV-IRAK1 (194-712)).
U ovom ogledu, IRAK1 hidrolizuje ATP i autofosforilizuje.
Format ATP-potrošnje;
Merenje IRAK-1 inhibicije se radi u formatu 384 bazenčića zasnovano na ogledu luminiscencije (PKLight® ATP Detection Reagent Lonza : sedište u Bazelu CH LT07-501). Ovaj PKLight® ogled se zasniva na bioluminescentnom merenju preostalog ATP u bazenčićima nakon aktivnosti kinaze i aktivnosti luciferaze koje generiše svetlost od ATP-a i luciferin.
His-TEV-IRAK-1 (30ng/bazenčić), ATP (1,5um) i jedinjenja u DMSO (raspon koncentracija od 20pM do 1nM) ili kontrole (2% DMSO) se inkubiraju 2 sata na 30°C u oglednom puferu: Hepes pH 7,0 50 mM, BSA 0,1% bez masnih kiselina, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCI2,10 mM, EGTA 0,5mM, Triton-X-100 0,01%.
Reakcija kinaze se zaustavlja dodavanjem PKLight® ATP miksa reagensa detekcije prema dobavljačevim instrukcijama. Luminescentni signal se onda meri nakon inkubacije u trajanju od jednog sata sa luminometrom (BMG Pherastar čitač ili ekvivalent).
Format flešploče:
Merenje IRAK-1 inhibicije se obavlja u streptavid inom obloženoj flešploči sa 384 bazenčića (PerkinEImer #SMP410A).
His-TEV-IRAK1 (15ng/bazenčić), ATP (1 uM, [<33>P]ATP 0,25pCi/bazenčiću) i jedinjenja u DMSO (raspon koncentracija od 20pM do 1 nM) ili kontrole (2% DMSO) se inkubiraju 3 sata na 30°C u oglednom puferu: Hepes pH7,0 50 mM, BSA 0,1% bez masnih kiselina, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCI2, 10 mM, EGTA 0,5mM, Triton-X-100 0,01%. Reakcija kinaze se zaustavlja dodavanjem EDTA. Površinski sloj se odbaci, ploče se operu tri puta sa 150 mM NaCI i onda se meri radioaktivnost u Microbeta Trilux čitaču.
IRAK4 enzimski ogled:
IRAK4 je humani prečišćeni rekombinantni enzim (His-TEV-IRAK1 (194-712)).
IRAK4 hidrolizuje ATP, autofosforilizuje i fosforilizuje Serin/Treonin generički peptidni supstrat (STK: 61ST1BLC od CisBio koji je sa međunarodnim sedištem u Bagnols/Ceze FR).
Format ATP-potrošnje:
Merenje IRAK-4 inhibicije se radi u formatu 384 bazenčića zasnovano na ogledu luminiscencije (PKLight® ATP Detection Reagent Lonza : sediše u Bazelu CH LT07-501). Ovaj PKLight® ogled se zasniva na bioluminescentnom merenju preostalog ATP u bazenčićima nakon aktivnosti kinaze i aktivnosti luciferaze koje generiše svetlost od ATP-a i luciferin.
His-TEV-IRAK4 (8ng/bazenčić), ATP (2pM), STK1-biotin peptid (300 nM) i jedinjenja u DMSO (raspon koncentracija od 20pM do 1nM) ili kontrole (2% DMSO) se inkubiraju 2 sata na 30°C u oglednom puferu: Hepes pH7,0 50 mM, BSA 0,1% bez masnih kiselina, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCI210 mM, EGTA 0,5mM, Tween-20 0,01%, MnCI2 5mM.
Reakcija kinaze se zaustavlja dodavanjem PKLight® ATP miksa reagensa detekcije prema dobavljačevim instrukcijama. Luminescentni signal se onda meri nakon inkubacije u trajanju od jednog sata sa luminometrom (BMG Pherastar čitač ili ekvivalent).
Format flešploče:
Merenje IRAK-4 inhibicije se obavlja u stre pta vid inom obloženoj flešploči sa 384 bazenčića (PerkinEImer #SMP410A). His-TEV-IRAK4 (20ng/bazenčić), ATP (2pM, [<33>P]ATP 0,25pCi/bazenčiću), STK1-biotin peptid (300nM) i jedinjenja u DMSO (raspon koncentracija od 20pM do 1nM) ili kontrole (2% DMSO) se inkubiraju 3 sata na 30°C u oglednom puferu: Hepes pH7,0 50 mM, BSA 0,1% bez masnih kiselina, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCI2, 10 mM, EGTA 0,5mM, Tween-20 0,01%, MnCI2 5mM.
Reakcija kinaze se zaustavlja dodavanjem EDTA. Površinski sloj se odbaci, ploče se operu th puta sa 150 mM NaCI i onda se meri radioaktivnost u Microbeta Trilux čitaču.
Funkcionalni ogled IRAK IL8 izlučivanja:
THP1 ćelije su humani monociti izvedeni iz akutne monocitne leukemije. ILip receptor eksprimovan na povšinu membrane THP1 ćelija izaziva IL8 oslobađanje. IRAK-ovi su kinaze koje signaliziraju nadoie od TLR-ova i TNF, IL-18, IL-33 i IL- 1
receptora.
U ćelijama, IRAK4 se nalazi iznad u odnosu na IRAK1.
Humani IL8 pribor, obezbeđen od CvsBio International sa sedištem u Bagnols/Ceze FR, dopušta kvantitativno određenje IL-8 u ćelijskoj kulturi površinskih slojeva.
Anti-citokin IL8 antitela se svako posebno označava sa europium Crvptate i XL665. Nakon vezivanja za IL-8 molekule, dva antitela dolaze u neposrednu blizinu, dopuštajući da se dogodi FRET {Transfer energije fluorescentne rezonance). Ovaj FRET se povećava proporcionalno IL-8 koncentracijama i konvertuje se u IL8 pg količine.
THP-1 ćelije se poseju na Dan 1 u ploču sa 384 bazenčića sa RPMI 1640 pri gustini od 30 000 ćelija/bazenčić. Jedinjenja 4x/2%DMSO {raspon koncentracija od 20pM do 1nM) i IL1p 4x pri 100ng/mL konačno se dodaju ćelijama preko noći na 37°C, 5%C02. Merenje IL-8 izlučivanja se obavlja mešanjem na Dan 2 10pl površinskog sloja sa 10pl miks rastvora europium Crvptate i XL665 (v:v) kako je opisano od strane dobavljača.
HTRF (homogeno vreme rešene fluorescencije) signal se meri nakon 3 sata inkubacija na 30°C sa BMG Pherastar čitačem ili ekvivalentom.
Rezultati su dati sumarno u donjoj tabeli 2:
<***>: IC50< 1UM
n.d: nije utvrđeno
Primer 301: Funkcionalni ogled izlučivanja IRAK IL-6 kod humanog PBMC
Humani PBMC-ovi od zdravih dobrovoljaca se prečisti iz gornjih slojeva ugrušaka heparinizovane krvi centrifugiranjem gustine na Ficoll-Hypaque-u. Izolovani PBMC-ovi se operu dva puta sa PBS, prebrojavaju, i poseju pri gustini od 7x10<4>ćelija/bazenčić u ??? kompletnog RPMI 1640 medijum koji sadrži 10% toplotom-dezaktivirani FBS. PBMC se prethodno inkubiraju 1 sat uz serijska razblaživanje testiranog artikla rastvorenog u DMSO (konačna DMSO koncentracija 0,33%) na 37°C u 5% C02 inkubatoru. PBMC se onda stimulišu sa 10 ng/ml |HI (konačna zapremina j^^H i inkubacija se nastavlja 18-20 sati. Površinski slojevi se sakupe i IL-6 se kvantifikuje upotrebom Duo-set ELISA pribora (R&D Svstems) praćenjem proizvođačkih instrukcija.
Rezultati su dati sumarno u donjoj tabeli 3:
Primer 302: Sa LPC-izazvano oslobađanje citokina kod miševa
Ženke C57B6 miševa (8-10 nedelja 4-6 miša/grupa) se doziraju p.o. sa tečnim nosačem (40% Kleptoze u vodi), referntno jedinjenje deksametazon (1 mg/kg) ili tri različite doze jedinjenja 1 (10, 30 i 60 mg/kg na 10 mL/kg). 30 minuta nakon davanja
jedinjenja miševima se ubrizgavaju i.p. LPS (0111 :B4, 1 mg/kg). 2 sata nakon LPS ubrizgavanja miševi se žrtvuju. Serum se sakupi; citokin nivoi (TNF-a i IL-6) se detektuju sa ELISA ili CBA. Jedinjenje 1 inhibira dozu u zavisnosti od sa LPS-izazvanog oslobađanja TNFa i IL-6 kod miševa kako je prikazano u donjoj tabeli 4.
Primer 303: Pripremanje farmaceutske formulacije
Formulacija 1 - Tablete
Jedinjenje formule (I) se smeša kao suvi prašak sa suvim želatinom kao vezivnim sredstvom u otprilike 1:2 masenom odnosu. Doda se manja količina magnezijum stearata koji služi kao lubrikant. Smeša se formira u 240-270 mg tablete (80-90 mg aktivnog jedinjenja prema pronalasku po tableti) u presi za tablete.
Formulacija 2 - Kapsule
Jedinjenje formule (I) se smeša sa škrobom kao kao rastvaračem u otprilike 1:1 masenom odnosu. Smeša se napuni u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenje prema pronalasku po kapsuli).
Formulacija 3 - Tečnost
Jedinjenje formule (I) (1250 mg), saharoza (1,75 g) i ksantan guma (4 mg) se pomešaju, propuštaju kro mrežu US sita br. 10, i onda smešaju sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma, i boja se razblaže sa vodom i dodaju se uz mešanje. Onda se doda dovoljno vode da se proizvede ukupna zapremina od 5 mL.
Formulacija 4 - Tablete
Jedinjenje formule (I) se smeša kao suvi prašak sa suvim želatinom kao vezivnim sredstvom u otprilike 1:2 masenom odnosu. Doda se manja količina magnezijum stearata koji služi kao lubrikant Smeša se formira u 450-900 mg tablete (150-300 mg aktivnog jedinjenja prema pronalasku po tableti) u presi za tablete.
Formulacija 5 - injekcija
Jedinjenje formule (I) se rastvori u puferovanom sterilnom slanom vodenom medijumu koji se može ubrizgavati do koncentracije od otprilike 5 mg/mL.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule (I) naznačeno time, što Q označava Ar ili Het, E označava -(CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)mNHCO-, ili jednogubu vezu, R<1>označava, H, OH, NH-CrC6-alkil, OCrC6-alkil, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2- Ce-alkinil, Cyc, Hal, Het1, O-Het<1>, CO-Het<1>, NH-Het<1>, CO-Ar<1>, O-Ar<1>, Ar1, NH-Ar1, -(CH2)qHet1, -CONH-(CH2)qHet<1>, -CONH-Het1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar<1>, -(CH2)qAr<1>, -CONH-(CH2)qAr<1>, -CONH-Ar<1>, -CONHC3-C6-cikloakil, - (CH2)pHal, -(CH2)qCyc, CF3, -(CH2)sNH-(CH2)q-Het<1>, -(CH2)sNH-(CH2)q-Ar<1>, pri čemu NH-d-Ce-alkil, OCrC6-alkil, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-Ce-cikloalkil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane od Od-C^alkil, OH, CONH2, NH2, R<2>označava H, Ci-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Hal, CF3, poželjno H, R<3>označava Het<1>, Ar<1>, NR<a>R<b>, COOH, -(CH2)qHet<1>, -(CH2)qAr<1>, -(CH2)qNR<a>Rb, - (CH2)qCOOH, ili Ci-C6-alkil pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu nezavisno biti zamenjeni sa OH ili CF3, R<4>označava H, Ci-Ce-alkiI, C2-C6—alkenil, Hal; R<a>označava H, linearni, račvasti ili ciklični CrC6-alkil, R<b>označava H, Het<b>, Ar<5>, -CO-Het<b>, -CO-Ar1', C3-Ce-cikloalkil ili linierani ili račvasti alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa Hetb, Ar<5>, NH2, N(CrC6-alkil)2, NH(Ci-Ce—alkil), N(CrC6-alkil)(C3-C8-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), 0(C1-Ce-alkil), CN, OH, CF3, Hal, n označava 0,1,2,3 ili 4, m označava 0,1,2,3 ili 4, q označava 1, 2, ili 3, s označava 0, 1, 2 ili 3, Hal označava Cl, Br, I, F, poželjno Cl ili F, Ar označava dvovalentnu monocikličnu ili stopljenu bicikličnu arilen grupu koja ima 6 do 14 atoma ugljenika, koji dalje mogu biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenata odabranih od Hal, CrC6-alkil, -(CH2)mOCrC6-alkil, CN, OH, N02, CF3, -<CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOCrC6-alkil; Het označava dvovalentnu monocikličnu ili stopljenu bicikličnu nezasićenu, zasićenu ili aromatičnu heterocikličnu grupu koja ima 1 do 5 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili grupe -C=0, koji mogu dalje biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih od Hal, CrCe-alkil, -(CH2)mOd-Ce-alkil, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOCrC6-alkil; Ar<1>označava monociklični ili biciklični, aromatični karbociklični prsten koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisani ili trisupstituisani sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti CrC6-alkil, cikloalkil, -OH, -Od-C6-alkil, -COd-C6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, grupomR<b>kao što je -CH20(CrC6-alkil), -S02NRaR<b>ili S02(CrC6-alkil), Het<1>označava monociklični ili biciklični (stopljeni, premošćeni ili spiro) zasićen, nezasićen ili aromatičan heterociklični prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili CO grupe, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisani ili trisupstituisani sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti Ci-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil, -OH, -Od-Ce-alkil, -NH2, -N(Ci-C6-alkil)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COCrC6-alkil, - NHCO(C3-C6cikloalkil), grupom R<b>, -S02NR<a>R<b>ili S02(CrC6-alkil); Het<b>označava monociklični ili biciklični (stopljeni ili spiro) zasićeni, nezasićeni ili aromatični heterociklični prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili CO grupu, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisana ili trisupstituisani sa Hal, -CF3) -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, -OH, -OCrC6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ili sa linearnim ili račvastim Ci-C6-alkilom pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa NH2, N(CrC6-alkil)2, NH(CrC6-alkil), N(Ci-C6-alkil)(C3-C8-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), 0(CrC6-alkil), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cikloalkil, ili sa 4 do 8-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži heteroatom odabran od O, S i N, Ar13 označava monociklični ili biciklični, aromatični karbociklični prsten koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, koji je nesupstituisan ili monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, -OH, -OCrC6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2lili sa linearnim ili račvastim Ci-C6-alkilom pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa NH2, N(CrC6-alkii)2, NH(CrC6-alkil), N(Ci-C8-alkil)(C3-C8-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), 0(Ci-C6-alkil), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cikloalkil, ili sa 4 do 8-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži heteroatom odabran od O, S i N, Cyc označava zasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, poželjno 5 ili 6 atoma ugljenika, pri čemu se 1 do 5 Ha toma zameni sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti Ci-Ce-alkiI, cikloalkil, -OH, -Od-Ce-alkil, - COCrC6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, grupom R<b>kao što je - CH20(CrC6-alkil), -S02NR<a>R<b>iii SOž^i-Ce-alkil), i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, tautomeri, soli, hidrati i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama.
2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1,naznačeno time,što grupa Q-E-R<3>označava jednu od sledećih grupa:
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 ili 2,naznačeno time,što R1 označava H, Hal, metil, trifluorometil, metoksi, hidroksi ili jednu od sledećih grupa:
4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 do 3,naznačeno time,što je jedinjenje odabrano iz sledeće grupe:
5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1: naznačeno time, što Q označava Ar ili Het, E označava -{CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)q-, -{CH2)mNHCO-, ili jednogubu vezu, R<1>označava, H, OH, NH-Ci-C6-alkil, Od-C6-alkil, Ci-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2- Ce-alkinil, Cyc, Hal, Het<1>, O-Het<1>, CO-Het<1>, NH-Het<1>, CO-Ar<1>, O-Ar<1>, Ar1, NH-Ar<1>, -(CH2)qHet1, -CONH-(CH2)qHet<1>, -CONH-Het<1>, -(CH2)qO-Het\ -(CH2)qO-Ar<1>, -(CH2)qAr<1>, -CONH-{CH2)qAr<1>, -CONH-Ar<1>, -CONHC3-C6-cikloakil, - (CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3, -(CH2)qNH-(CH2)q-Het<1>, -(CH2)qNH-(CH2)q-Ar\ pri čemu NH-Ci-C6-alkil, OCi-C6-alkil, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-Ce-cikloalkil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane od Od^-alkil, OH, CONH2, NH2, R<2>označava H, d-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Hal, CF3, poželjno H, R<3>označava Het1, Ar1, NR<a>R<b>, COOH, -(CH2)qHet<1>, -(CH2)qAr<1>, -{CH2)qNR<a>R<b>, - (CH2)qCOOH, ili CrC6-alkil pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu nezavisno biti zamenjeni sa OH ili CF3, R<4>označava H, Ci-Ce-alkiI, C2-C6-alkenil, Hal; R<a>označava H, linearni, račvasti ili ciklični Ci-Ce-alkiI, R<b>označava H, Het<b>, Ai^, -CO-Het<b>, -CO-Ar15, C3-C6-cikloalkil ili linierani ili račvasti alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa Het<b>, Ar", NH2, N(Ci-C6-alkil)2, NH(CrC6-alkil), N(CrC6-alkil)(C3-Cs-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), 0{CrC6-alkil), CN, OH, CF3, Hal, n označava 0,1,2,3 ili 4, m označava 0,1,2,3 ili 4, q označava 1, 2, ili 3, s označava 0,1, 2 ili 3, Hal označava Cl, Br, I, F, poželjno Cl ili F, Ar označava dvovalentnu monocikličnu ili stopljenu bicikličnu arilen grupu koja ima 6 do 14 atoma ugljenika, koji dalje mogu biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenata odabranih od Hal, CrC6-alkil, -(CH2)mOCi-C6-alkil, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOCi-C6-alkil; Het označava dvovalentnu monocikličnu ili stopljenu bicikličnu nezasićenu, zasićenu ili aromatičnu heterocikličnu grupu koja ima 1 do 5 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili grupe -C=0, koji mogu dalje biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih od Hal, CrC6-alkil, -(CH2)mOCr C6-alkil, CN, OH, N02) CF3l-(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOCrC6-alkil; Ar<1>označava monociklični ili biciklični, aromatični karbociklični prsten koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisani ili trisupstituisani sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti Ci-Cg-alkil, cikloalkil, -OH, -OCrC6-alkil, -COCrC6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, grupomR<b>kao što je -CH20(Ci-C6-alkil), -S02NRaRb ili S02(CrC6-alkil), Het<1>označava monociklični ili biciklični (stopljeni, premošćeni ili spiro) zasićen, nezasićen ili aromatičan heterociklični prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili CO grupe, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisani ili trisupstituisani sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti CrCe-alkil, C3-C8-cikloalkil, -OH, -OC-rCe-alkil, -NH2, -N(CrC6-alkil)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COCi-C6-alkil, - NHCO(C3-C6cikloalkil), grupom R<b>, -S02NR<a>R<b>ili S02(Ci-C6-alkil); Het<b>označava monociklični ili biciklični (stopljeni ili spiro) zasićeni, nezasićeni ili aromatični heterociklični prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih od N, O, S i/ili CO grupu, koji su nesupstituisani ili monosupstituisani, disupstituisani ili trisupstituisani sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02l-CN, perfluoroalkil, -OH, -OCrC6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ili sa linearnim ili račvastim d-Ce-alkilom pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa NH2, N(CrC6-alkil)2, NH(CrC6-alkil), N(d-C6-alkil)(C3-C8-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), 0(CrC6-alkil), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cikloalkil, ili sa 4 do 8-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži heteroatom odabran od O, S i N, Ai-<k>označava monociklični ili biciklični, aromatični karbociklični prsten koji ima 6 do 14 atoma ugljenika, koji je nesupstituisan ili monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, -OH, -OCi-C6-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, ili sa linearnim ili račvastim Ci-C6-alkilom pri čemu 1 do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa NH2, N(CrC6-alkil)2, NH(CrC6-alkii), N(CrC6-alkil)(C3-C8-cikloalkil), NH(C3-C8-cikloalkil), 0(CrC6-alkil), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-cikloalkil, ili sa 4 do 8-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži heteroatom odabran od O, S i N, Cyc označava zasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, poželjno 5 ili 6 atoma ugljenika, pri čemu se 1 do 5 H atoma zameni sa Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, perfluoroalkil, linearni ili račvasti CrC6-alkil, cikloalkil, -OH, -OCi-C6-alkil, - COd-Ce-alkil, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, grupom R<b>kao što je - CH20(CrC6-alkil), -S02NR<a>R<b>ili S02(d-C6-alkil), i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, tautomeri, soli, hidrati i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama, za upotrebu kao medikament.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5,naznačeno time,što služi za upotrebu u tretmanu ili prevenciji inflamatorne bolesti, autoimunog poremećaja, kancera ili multiple skleroze i povezanih poremećaja.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je autoimuna bolest odabrana od grupe koja se sastoji od astme, reumatoidnog artritisa, akutnog diseminacionog encefalomijelitisa (ADEM), Addison-ove bolesti, alopecije areata, ankiloznog spondilitisa, sindroma antifosfolipidnog antitela (APS), autoimune hemolitičke anemije, autoimunog hepatitisa, autoimune bolesti unutrašnjeg uha, buloznog pemfigoida, Behcet-ove bolesti, celijakija bolesti, anti-transglutaminaze, Chagas-ove bolesti, hronične opstruktivne pulmonalne bolesti, Crohn-ove bolesti, dermatomiozitisa, dijabetis melitus-a tip 1, endometrioze, Goodpasture-ovog sindroma, Graves-ove bolesti, Guillain-Barre sindroma (GBS), Hashimoto-ve bolesti, hidradenitis suppurativa, Kavvasaki bolesti, IgA nefropatije, idiopatske trombocitopenične purpura, interstitijalnog cistitisa, lupus eritematozusa, bolesti pomešanog vezivnog tkiva, morphea-e, multiple skleroze (MS), mijastenije gravis, narkolepsije, neuromiotonije, pemfigus vulgarisa, perniciozne anemije, psorijaze, psorijatičkog artritisa, polimiozitisa, primarne žučne ciroze, reumatoidnog artritisa, šizofrenije, skleroderme, Sjogren-ovog sindroma, sindroma ukočene osobe, sistemske skleroze, temporalnog arteritisa, ulcerativnog kolitisa, vaskulitisa, vitiliga, VVegener-ove granulomatoze.
8. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je bolest odabrana od reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, osteoartritisa, sistemskog lupus eritematozis, lupus nefritisa, ankiloznog spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, Tip I dijabetisa, Tip II dijabetisa, inflamatorne bolesti creva (Cronh-ova bolest i ulcerativni kolitis), hiperimunoglobulinemije D i sindroma periodične groznice, sa kriopirinom povezanih periodičnih sindroma, Schnitzler-ovog sindromq, sistemskog juvenilnog idioptaskog artritisa, Still-ove bolesti kod odraslih osoba, gihta, pseudogihta, SAPHO sindroma, Castleman-ove bolesti, sepse, sloga, ateroskleroze, celijakija bolesti, DIRA-e (nedostatak IL-1 receptor antagonista), Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kancera.
9. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je bolest odabrana od reumatoidnog artritisa, lupus nefritisa, sistemskog lupus eritematozusa.
10. Pribor,naznačen time,što se sastoji od odvojenih pakovanja: (a) efektivne količine jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, i (b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka.
11. Farmaceutske kompozicije,naznačene time,što sadrže bar jedno od jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11,naznačena time,što dodatno sadrži bar jedan dodatni medikament koji se koristi u tretmanu inflamatornih bolesti ili imunih poremećaja.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time, što dodatno sadrži bar još jedan imunomodulirajući agens.
14. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) prema zahtevima 1 do 4,naznačen time,što se sastoji od Koraka reagovanja jedinjenja II Gde suR1, R<2>,R<4>i n kako je definisano u zahtevu 1 i gde PGioznačava H ili azot zaštitnu grupu, sa jedinjenjem formule (III) Gde su Q, E i R<3>kako je definisano u zahtevu 1.
RS20160779A 2010-12-20 2011-12-16 Indazolil triazol derivati kao irak inhibitori RS55165B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424890P 2010-12-20 2010-12-20
EP10195867 2010-12-20
EP11801711.0A EP2655357B1 (en) 2010-12-20 2011-12-16 Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
PCT/EP2011/073015 WO2012084704A1 (en) 2010-12-20 2011-12-16 Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55165B1 true RS55165B1 (sr) 2017-01-31

Family

ID=43838132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160779A RS55165B1 (sr) 2010-12-20 2011-12-16 Indazolil triazol derivati kao irak inhibitori

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9073892B2 (sr)
EP (1) EP2655357B1 (sr)
JP (1) JP6007189B2 (sr)
KR (1) KR101842098B1 (sr)
CN (1) CN103429585B (sr)
AR (1) AR084507A1 (sr)
AU (1) AU2011347711B2 (sr)
BR (2) BR122021014375B1 (sr)
CA (1) CA2822166C (sr)
EA (1) EA023544B1 (sr)
ES (1) ES2592713T3 (sr)
HR (1) HRP20161127T1 (sr)
HU (1) HUE029617T2 (sr)
IL (1) IL226912A (sr)
LT (1) LT2655357T (sr)
MX (1) MX2013007149A (sr)
PL (1) PL2655357T3 (sr)
PT (1) PT2655357T (sr)
RS (1) RS55165B1 (sr)
SG (1) SG191205A1 (sr)
SI (1) SI2655357T1 (sr)
WO (1) WO2012084704A1 (sr)
ZA (1) ZA201305483B (sr)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
US9765057B2 (en) 2012-12-20 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-ester-4 substituted orexin receptor antagonists
EP2934517A4 (en) 2012-12-20 2016-05-25 Merck Sharp & Dohme 2-PYRIDYLOXY-3-NITRIL-4-SUBSTITUTED OREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
LT2953952T (lt) * 2013-02-07 2017-08-25 Merck Patent Gmbh Makrocikliniai piridazinono dariniai
RS56331B1 (sr) * 2013-02-07 2017-12-29 Merck Patent Gmbh Derivati piridazinon-amida
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
TWI667233B (zh) * 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
JP2017505337A (ja) 2014-01-10 2017-02-16 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ４阻害剤としてのインダゾール化合物
PL3805233T3 (pl) 2014-01-13 2024-06-10 Aurigene Oncology Limited ENANCJOMERY (R) I (S) (S)-N-(5-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)-2-(2-metylopirydyn-4-ylo)oksazolo-4-karboksyamidu jako inhibitory IRAK4 do leczenia nowotworu złośliwego
EP3200788B1 (en) 2014-09-30 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
EP3200789B1 (en) * 2014-09-30 2019-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
US9943516B2 (en) 2014-09-30 2018-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
US9969749B2 (en) 2014-09-30 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
JO3705B1 (ar) * 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
EP3233840B1 (en) 2014-12-16 2018-11-21 Eudendron S.r.l. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2861351T3 (es) 2015-04-22 2021-10-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazol y método para fabricar y usar los compuestos
EP3288558B1 (en) 2015-04-30 2022-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
US10435396B2 (en) 2016-03-03 2019-10-08 Bayer Pharma Aktiegesellschaft 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
SI3448848T1 (sl) 2016-04-29 2024-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Polimorfna oblika N-(6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-2H-indazol-5-il) -6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamida
PE20240651A1 (es) 2016-04-29 2024-04-04 Bayer Pharma AG Sintesis de indazoles
EP3464266B1 (en) 2016-06-01 2021-10-20 Bayer Animal Health GmbH Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
CN120267671A (zh) 2017-03-31 2025-07-08 奥锐金肿瘤有限公司 用于治疗血液病的化合物和组合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3076613A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
KR20200073216A (ko) 2017-10-19 2020-06-23 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 동물에서의 질환의 치료 및 방지를 위한 융합된 헤테로방향족 피롤리돈의 용도
JP7241747B2 (ja) 2017-10-31 2023-03-17 キュリス，インコーポレイテッド 血液学的障害を治療するための化合物および組成物
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
GB201801226D0 (en) 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CA3129601A1 (en) 2019-02-11 2020-08-20 Merck Patent Gmbh Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CA3145043A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Biogen Ma Inc. 2h-indazole derivatives and their use in the treatment of disease
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114364674B (zh) 2019-08-30 2025-10-03 里格尔药品股份有限公司 吡唑化合物，其配制品以及使用所述化合物和/或配制品的方法
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020360000B2 (en) 2019-10-02 2023-04-20 Kainos Medicine, Inc. N-(1H-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4051387B1 (en) 2019-10-31 2025-02-19 F. Hoffmann-La Roche AG Hydropyrazino[1,2-d][1,4]diazepine compounds for the treatment of autoimmune disease
US12486273B2 (en) 2019-11-19 2025-12-02 Hoffmann-La Roche Inc. Hydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP4069693B1 (en) 2019-12-03 2024-03-20 F. Hoffmann-La Roche AG Hydropyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune diseases
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11866405B2 (en) 2020-12-10 2024-01-09 Astrazeneca Ab Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors
AR124547A1 (es) 2020-12-30 2023-04-05 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak y sus usos
MX2023009527A (es) 2021-02-15 2023-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos.
WO2022187303A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. A method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
CN117120054A (zh) 2021-04-08 2023-11-24 柯里斯公司 治疗癌症的组合疗法
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AR125798A1 (es) 2021-05-07 2023-08-16 Kymera Therapeutics Inc Degradadores cdk2 y usos de los mismos
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3223447A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel bifunctional heterocyclic compound having btk degradation function via ubiquitin proteasome pathway, and use thereof
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
IL315677A (en) 2022-03-23 2024-11-01 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors
KR102607237B1 (ko) * 2023-06-07 2023-11-30 주식회사 젠센 신규한 트리아졸이 치환된 인다졸 유도체 및 이의 용도
WO2025036285A1 (zh) * 2023-08-11 2025-02-20 深圳众格生物科技有限公司 一种降解irak4的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1732004A (zh) * 2002-10-24 2006-02-08 细胞基因公司 用jnk抑制剂治疗疼痛
US20040087642A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
US20050090529A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US6984652B2 (en) * 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
AU2006252938A1 (en) * 2005-04-29 2006-12-07 Celgene Corporation Solid forms of 1-( 5-(IH-I , 2 , 4 -triazol- 5 -yl)(1H-indazol-3-yl))-3-(2-piperidylethoxy)benzene
SG182187A1 (en) * 2007-06-08 2012-07-30 Abbott Gmbh & Co Kg 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2822166A1 (en) 2012-06-28
EA023544B1 (ru) 2016-06-30
AR084507A1 (es) 2013-05-22
BR112013015460B1 (pt) 2022-01-25
KR101842098B1 (ko) 2018-03-26
CN103429585A (zh) 2013-12-04
BR112013015460A2 (pt) 2016-09-20
JP2014500286A (ja) 2014-01-09
MX2013007149A (es) 2013-10-30
LT2655357T (lt) 2016-10-10
CN103429585B (zh) 2015-07-08
EP2655357B1 (en) 2016-06-22
AU2011347711A1 (en) 2013-08-01
ZA201305483B (en) 2014-06-25
WO2012084704A1 (en) 2012-06-28
JP6007189B2 (ja) 2016-10-12
US20130274241A1 (en) 2013-10-17
PL2655357T3 (pl) 2016-12-30
PT2655357T (pt) 2016-09-28
SI2655357T1 (sl) 2016-10-28
EA201300730A1 (ru) 2013-12-30
EP2655357A1 (en) 2013-10-30
HUE029617T2 (en) 2017-03-28
KR20130133252A (ko) 2013-12-06
BR122021014375B1 (pt) 2021-11-30
SG191205A1 (en) 2013-07-31
CA2822166C (en) 2019-10-29
US9073892B2 (en) 2015-07-07
ES2592713T3 (es) 2016-12-01
AU2011347711B2 (en) 2017-02-02
HRP20161127T1 (hr) 2016-11-18
HK1191938A1 (en) 2014-08-08
IL226912A (en) 2017-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011347711B2 (en) Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors
JP6189434B2 (ja) ピリミジンピラゾリル誘導体
JP6128449B2 (ja) キナーゼ阻害剤
JP6527163B2 (ja) ピリミジンピラゾリル誘導体及びｉｒａｋ阻害剤としてのその使用
BR112014018868B1 (pt) composto heterocíclico aromático contendo nitrogênio, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo
CN106458982A (zh) 作为irak4抑制剂的吲唑化合物
SG182187A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
CA2778174A1 (en) Tricyclic pyrazol amine derivatives as pi3k inhibitors
HUE029594T2 (en) Trpv4 antagonists
EA029499B1 (ru) Ингибиторы rorc2 и способы их применения
CN115667259A (zh) 抑制h-pgds的稠环化合物
CN102918035A (zh) 用作jnk的抑制剂的2-氨基-嘧啶衍生物
JP2018507236A (ja) トリアゾロピリジン化合物及びその使用法
HK1191938B (en) Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
HK1230174B (zh) 嘧啶吡唑基衍生物及其作为irak抑制剂的用途
HK1210778B (en) Pyrimidine pyrazolyl derivatives
HK1230174A1 (en) Pyrimidine pyrazolyl derivatives and their use as irak inhibitors