RS56331B1 - Derivati piridazinon-amida - Google Patents

Derivati piridazinon-amida

Info

Publication number
RS56331B1
RS56331B1 RS20170743A RSP20170743A RS56331B1 RS 56331 B1 RS56331 B1 RS 56331B1 RS 20170743 A RS20170743 A RS 20170743A RS P20170743 A RSP20170743 A RS P20170743A RS 56331 B1 RS56331 B1 RS 56331B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
formula
syndrome
procedure
Prior art date
Application number
RS20170743A
Other languages
English (en)
Inventor
Lebrun Catherine Jorand
Santosh Kulkarni
Stefano Crosignani
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS56331B1 publication Critical patent/RS56331B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak obezbeđuje derivate piridazinon-amida formule (I) kao IRAK inhibitore i njihovu upotrebu u tretmanu kancera i drugih bolesti povezanih sa IRAK prekomernom ekspresijom, kao što su reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus ili lupus nefritis.
Stanje tehnike
Kinaze katalizuju fosforilaciju proteina, lipida, šećera, nukleozida i drugih ćelijskih metabolita i igraju ključne uloge u svim aspektima fiziologije eukariotskih ćelija. Posebno, protein kinaze i lipid kinaze učestvuju u događajima signaliziranja koji kontrolišu aktiviranje, rast, diferencijaciju i preživljavanje ćelija u odgovoru na ekstracelularne medijatore ili stimuluse kao što su faktori rasta, citokini ili hemokini. Generalno, protein kinaze se klasifikuju u dve grupe, one koje pretpostavljeno fosforuju tirozin ostatke i one koje pretpostavljeno fosforuju serin i/ili treonin ostatke.
Kinaze su važne terepeutske mete za razvoj anti-inflamatornih lekova (Cohen, 2009, Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), na primer kineze koje su uključene u orkestraciju adaptivnih i urodenih imunih odgovora. Mete kinaza od posebnog interesa su članovi IRAK familije.
Interleukin-1 -receptor-povezane kinaze (IRAKs) su kritično uključene u regulisanje intracelularnih signalnih mreža koje kontrolišu inflamaciju (Ringwood and Li, 2008.
Cytokine 42, 1-7). IRAKs se eksprimuju u mnoštvu ćelijskih tipova i mogu da povezuju signale iz različitih ćelijskih receptora uključuju putarini-sličnim receptore (TLRs). Za IRAK4 se smatra da je inicijalni protein kinaza aktiviran nadole od interleukin-1 (IL-1) receptora i svih putarini-sličnim receptorima (TLRs) osim za TLR3, i inicira signalizaciju u urođenom imunom sistemu putem brzog aktiviranja IRAKI i sporijeg aktiviranja IRAK2. IRAKI je prvi put identifikovan kroz biohemijsko prečišćavanje od IL-1 zavisne aktivnosti kinaze koja ko-imunotaloži sa IL-1-tip1 receptorom (Cao et al., 1996, Science 271(5252); 1128-31). IRAK2 je identifikovan pretragom baze podataka humano eksprimovane sekvence tag (EST) za sekvence homologe sa IRAKI (Muzio et al., 1997 Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (koji se takođe naziva IRAKM) je identifikovan upotrebom mišje EST sekvence koja kodira polipeptid sa značajnom homologijom sa IRAKI da se pretraži cDNK biblioteka humanog fitohemaglutinin-aktiviranog perifernog leukocita krvi (PBL) (Wesche et al, 1999. J. Biol. Chem. 274 (27); 19403-10). IRAK4 je identifikovan putem baze podataka pretraživanje IRAK-sličnih sekvenci i PCR iz univerzalne cDNK biblioteke (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8): 5567-5572).
Miševi koji eksprimuju katilitički neaktivni mutant IRAK4 umesto kinaze divljeg-tipa su potpuno otporni na septički šok iniciran sa nekoliko TLR agonista i oštećeni su u svom odgovoru na IL-1. Deca koja imaju nedostatak IRAK4 aktivnost zbog genetskog defekta trpe zbog infekcije piogenskom bakterijom koja se vraća. Izgleda da su IRAK-zavisni TLRs i IL-1Rs vitalni za dečji imunitet spram nekih piogenskih bakterija ali igraju suvišnu ulogu u zaštitnom imunitetu za najveći broj infekcija kod odraslih. Prema tome, IRAK4 inhibitori mogu biti korisni za tretman hroničnih inflamatornih bolesti kod odraslih bez da se moraju učiniti osetljivim na bakterijske i viralne infekcije (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Razvijeni su moćni IRAK4 inhibitori (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAKI je esencijalan za TLR7-posredovano i TLR9-posredovano aktiviranje IRF7 i proizvodnju interferon-alfa (IFN-a) sugerišući da IRAKI inhibitor! mogu biti korisni za tretman sistemskog lupus eritematozusa (SLE). IRAK2 se aktivira nadole od IRAK4 i igra ulogu u proinflamatornoj proizvodnji citokina. Prema tome IRAK2 inhibitor! mogu biti korisni kod inflamatornih bolesti.
EP1604984 otkriva fenilpiridazine koji imaju inhibitornu aktivnost spram proizvodnje IRAK-a.
Suština pronalaska
Prema jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja formule (I).
Prema sledećem aspektu ovog pronalaska, data su jedinjenja formule (I) koja su pogodna za upotrebu u tretmanu i/ili prevenciji poremećaja povezanih sa IRAK-om.
Prema sledećem aspektu ovog pronalaska, data su jedinjenja koja su sposobna da moduliraju, posebno inhibiraju aktivnost ili funkciju IRAK-a u stanjima bolesti kod sisara, posebno ljudi.
Takođe su dati postupci za tretman i/ili prevenciju poremećaja odabranih od autoimunih, inflamatornih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, bakterijskih i viralnih infekcija, alergije, astme, pankreatitisa, prestanka rada mulit-organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, transplantacije, pokretljivosti sperme, nedostatka eritrocita, odbacivanja presadenih organa, povreda pluća, respiratornih bolesti i ishemičnih stanja.
Prema sledećem aspektu, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) koja su selektivna za IRAK-4 i/ili IRAK-1 u odnosu na druge izoforme.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska obezbeđen je pribor ili set koji se sastoji od bar jednog jedinjenja formule (I), poželjno u kombinacii sa imunomodulirajućim sredstvima. Poželjno, pribor se sastoji od odvojenih pakovanja: (a) efektivne količine jedinjenja formule (I) i/ili njegovoih farmaceutski korisnih solvata, soli, hidrata i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i
(b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka.
Takođe је obezbeđen postupak sinteze jedinjenja formula (I).
Detaljan opis pronalaska
U jednoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)
u kojoj
Z označava grupu
pri čemu
X predstavlja CH ili N,
Y predstavlja CH ili N,
Ra, Rc, R1 označavaju svaki nezavisno H, Hal ili A1,
Rb predstavlja H ili alkil
A1 je račvasti ili linearni alkil koji ima 1 do 12 C-atoma, pri čemu jedan ili više, kao što je 1 do 7, H atoma mogu biti zamenjeni sa Hal, ORb, COORb, CN ili N(Rb)2i pri čemu jedna ili više, poželjno 1 do 5 CH2-grupa mogu biti zamenjene sa O, CO, NRb ili S, SO, S02, 1,2-, 1,3- ili 1,4-fenilen, -CH=CH- ili -C≡C-,
i
Hal označava F, Cl, Br, I
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, tautomeri, soli, hidrati i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama.
Sadašnji pronalazak uključuje posebno tautomerne oblike (Γ):
Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil označava lanac ugljenika koji ima 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno 1 do 8 atoma ugljenika a najpoželjnije 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil vrlo poželjno označava metil, osim toga etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil, osim toga takođe pentil, 1,2 ili 3 metilbutil, 1,1, 1,2 ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,2,3 ili 4 metilpentil, 1,1, 1,2, 1,3, 2,2, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1 ili 2 etilbutil, 1 etil-1-metilpropil, 1 etil-2-metilpropil, 1,1,2- ili 1,2,2-trimetilpropil.
Grupa Oalkil poželjno označava metoksi i etoksi.
R je poželjno metil, etil, n-propil ili n-butil.
Ra je poželjno H, Hal ORd ili alkil, pri čemu Rd predstavlja H, alkil ili CORb.
R1 poželjno označava H, alkil, Hal, Oalkil, ORd ili (CH2)nCONHRb ili (CH2)nCOORb, pri čemu n predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, a Rb je kako je gore definisano i, pri čemu Rd predstavlja H, alkil ili CORb.
Rb je poželjno H, metil ili etil.
Z poželjno označava piridinil ili pirimidinil.
U gornjem i donjem tekstu, svi radikali i indeksi imaju značenje naznačeno prema formuli (I), osim ukoliko izričito nije navedeno drugačije.
Generalno, jedinjenja formule I su poželjnija ukoliko nose više poželjnijih supstituenata.
Poželjna jedinjenja 1 do 17 formule I su data niže zajedno sa njihovim aktivnostima (IC5o vrednosti su dobijene prema IRAK 1 i IRAK 4 enzimskim ogledima opisanim u Primeru 18):
Sledeće skraćenice upućuju na skraćenice koje se koriste u donjem tekstu:
Ac (acetil), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binafatalen), dba (dibenziliden aceton), Bu (Butil), tBu (terc-Butil), DCE (dihloroetan), DCM (dihlorometan), DIEA (diizopropil etilamin), DMA (dimetil acetamid), DMSO (Dimetil sulfoksid), DMF (N,N-Dimetilformamid), Dppf (1,1 -bis (difenil fosfin ferocen)), EtOAc (Etilacetat), EtOH (Etanol), g (gram), сНех (Cikloheksan), HATU (N-[(Dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metilen]-N-metilmetanaminiumheksafluoro fosfat), HBTU (N,N,N',N'-Tetrametil-0-(1H-benzotriazol-1-il)uronium heksafluorofosfat), HPLC (Tečna hromatografija visokih performansi), hr (sat), LC (tečna hromatografija), LDA (litijum diizopropil amin), LiHMDS (litijum bis(trimetilsilil)amid), MHz (Megaherc), MeOH (Metanol), min (minut), ml_ (mililitar), mmol (milimol), mM (milimolar), mp (tačka topljenja), MS (Masena spektrometrija), MW (mikrotalas), NMM (N-metilmorfolin), NMP (N-metilpirolidin), NMR (Nuklearna magnetna rezonanca), O/N (preko noći), PBS (Fosfatom puferovani slani rastvor), PPh3(trifenilfosfin), RT (sobna temperatura), TEA (Trietil amin), TFA (Trifluorosirćetna kiselina), THF (Tetrahidrofuran), TLC (Hromatografija tankog sloja), oTol (orto-tolil), ТЗР (Anhidrid propilfosfonske kiseline), UV (Ultraljubičasto).
Generalno, jedinjenja prema formuli (I) ovog pronalaska mogu biti pripremljena od spremnih dostupnih početnih materijala. Ukoliko takvi početni materijali nisu komercijalno dostupni, mogu biti pripremljeni standardnim sintetičkim tehnikama. Generalno, putanje sinteze za bilo koje pojedinačno jedinjenje formule (I) će zavisiti od specifičnih supstituenata svakog molekula, pa se takvi faktori uzimaju u obzir od strane prosečnog stručnjaka iz ove oblasti nauke. Sledeći generalni postupci i procedure koje su opisane u daljem tekstu putem primera mogu biti uposlene da se pripreme jedinjenja formule (I). Reakcioni uslovi koji su opisani u šemama koje slede, kao što su temperature, rastvarači ili ko-reagensi, su dati samo kao primeri i nisu ograničavajući. Ceniće se da tamo gde su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (odnosno reakcione temperature, vreme, molovi reagenasa, rastvarači itd . ) , drugi eksperimentalni uslovi mogu takođe biti upotrebljeni osim ukoliko nije drugačije naglašeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračima koji se koriste, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke, upotrebom rutinskih procedure optimizacije. Za sve postupke protekcije i deprotekcije, videti Philip J. Kocienski, u „Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 i Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts u „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3<rd>Edition 1999.
U zavisnosti od prirode R<1>, R<a>, R<b>, X, Y i Z različite sintetičke strategije mogu biti odabrane za sintezu jedinjenja formule (I). U postupku ilustrovanja šema koje slede, R<1>, R<a>, R<b>, X, Y i Z su definisani gore u opisu osim ukoliko nije drugačije napomenuto.
Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena sparivanjem jedinjenja karboksilne kiseline generalne formule (II) gde A predstavlja H, Li, Na ili K i aminobenzimidazola generalne formule (III) gde su R<1>i R<b>kako je gore definisano a kako je naglašeno u šemi 1. Generalni protokoli za takvu reakciju su neže dati u primerima, korišćenjem uslova i postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Standardni agens sparivanja, kao što su HBTU, EDC, T3P ili izobutil hloroformat mogu biti upotrebljeni u prisustvu ili ne aditiva kakav je HOBt i baze kao što su DIEA, TEA ili NMM u odgovarajućem rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF ili DCM pri temperaturi koja se podiže od oko 0<º>C do 50°C. Alternativno, derivat karboksilne kiseline (kao što je acil hlorid) može biti sparen sa amino-benzimidazolom korišćenjem uslova i postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke, u prisustvu baze kao što je piridin ili DIEA u odgovarajućem rastvaraču kao što su toluen, DCM, THF ili DMF, pri temperaturi koja se podiže od oko 0°C do sobne temperature, poželjno na sobnoj temperaturi, nekoliko sati.
Šema 1
Jedinjenja formule (II) gde A predstavlja Li, Na ili K a R<a>i Z su kako je u gornjem tekstu definisano može biti pripremljeno u dva koraka Suzuki-Miyura reakcijom sparivanja između piridazinona generalne formule (VI) pri čemu L1predstavlja halogen ili trifluorometansulfonat grupu a R je alkil grupa i boronske kiseline ili estra formule (V) gde R predstavlja alkil grupu da se dobije estar generalne formule (IV) gde R predstavlja alkil grupu praćeno hidrolizom estra (IV) u kiselinu ili kiselu so (II) kako je naglašeno u Šemi 2. Generalni protokoli za Suzuki-Miyura reakciju sparivanja su dati niže u Primerima, korišćenjem uslova i postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke kako bi obavili takvo sparivanje (videti na primer Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. i Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577). U tipičnoj proceduri, piridazinon generalne formule (VI) i boronska kiselina ili estar formule (V) se zagrevaju u odgovarajućem rastvaraču, kao što su THF, toluen, DMF ili dioksan, u prisustvu ili odsustvu vode kao ko-rastvarača, u prisustvu baze, kao što su CS2CO3, Na2C03, K2C03, CsF, i sa odgovarajućim katalizatorom kao što su, ali ne i ograničeno na, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II), Pd(PPh3)4ili 1,T-bis(difenilfosfino)ferocendihloro paladijum (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(CI)2(PPh3)2ili Pd/C u prisustvu ili odsustvu dodatnog liganda kao što su, ali ne i ograničeno na, P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Ova reakcija sparivanja može biti obavljena na temperaturi između oko 20°C do oko 150°C, poželjno na oko 120°C, tokom nekoliko minuta do nekoliko sati, moguće pod mikrotalasnim zračenjem. Hidroliza estra (IV) može biti obavljena, na primer, korišćenjem HCI, H2S04, ili korišćenjem LiOH, NaOH ili KOH u vodi, voda/TFIF, voda/THF/etanolu ili voda/dioksanu, na temperaturama između 0 i 100°C. Kiseli ili slani oblik se dobija u zavisnosti od reakcionog tretmana koji je odabran (bazni ili kiseli uslovi).
Serna 2
Aminobenzimidazoli generalne formule (III) mogu biti dobijeni iz komercijalnih izvora ili mogu biti sintetisani praćenjem postupaka dobro poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke kao što su, ali ne i ograničeno na one opisane u J. Org. Chem. 1977, 42, 542 ili Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 2842-2845.
Jedinjenja formule (VI) gde su R<a>, L1i R kako je u gornjem tekstu definisano mogu biti pripremljena alkilovanjem piridazinona generalne formule (VIII) gde su R<a>i L1 kako je u gornjem tekstu definisano sa jedinjenjima generalne formule (VII) gde je R kako je u gornjem tekstu definisano a l_2je odlazeća grupa kao što je to brom, hlor, jod, alkilsulfonat ili bilo koja druga odgovarajuće odlazeća grupa poznata stručnjacima iz ove oblasti nauke ili OH grupa kako naglašava šema 3. Generalni protokoli za takvu transformaciju su dati niže u Primerima, korišćenjem uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. U tipičnom postupku, jedinjenje formule (VII), gde je L2 odlazeća grupa, se tretira sa bazom, kao što su, ali ne i ograničeno na, NaH, K2C03, Cs2C03, LDA, LiHMDS, poželjno NaH, i sa piridazinonom formule (VIII), u odgovarajućem rastvaraču kao što su THF, dioksan, DMF, DMA, na temperaturi između -20°C do oko 150°C, tokom između nekoliko minuta i nekoliko sati. Alternativno, jedinjenja formule (VI) gde su R<a>, L1i R kako je u gornjem tekstu definisano mogu biti dobijena reakcijom jedinjenja formule (VII), gde L2 predstavlja OH grupu, sa piridazinonom formule (VIII) korišćenjem uslova dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke za Mitsunobo reakciju (videti na primer Hughes, D. L. Organic Reactions (New York), 1992, 42, 335-656; Reynolds, A. J.; Kassiou, M. Current Organic Chemistry, 2009, 13 (16); 1610-1632). Tipično, reakcija se odigrava u prisustvu fosfina, kao što su ali ne i ograničeno na P(tBu)3, PPBu3, P(oTol)3, PPh3, u prisustvu azadikarboksilata, kao što su ali ne ograničeno na dietilazadikarboksilat, diizopropilazadikarboksilat, tetrametilazodikarboksamid, u rastvaraču kao što su THF, dioksan, DCM, DCE, na temperaturi između -20°C do oko 150°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom između nekoliko minuta i nekoliko sati.
Šema 3
Alternativno, jedinjenja generalne formule (I) može biti pripremljeno korišćenjem sličnih hemijskih koraka, ali različitim redosledom kao što je dato u šemi 4. Nakon hidrolize jedinjenja generalne formule (VI) u kiselinu ili kiselu so generalne formule (X), sparivanje sa aminobenzimidazolom generalne formule (II) može da da piridazinon generalne formule (XI) koja može konačno da reaguje sa boronskom kiselinom ili estrom generalne formule (V) kroz Suzuki-Miyura reakciju sparivanja da se dobije jedinjenje generalne formule (I). Generalni protokoli za takve transformacije su date niže u tekstu u Primerima, korišćenjem uslova i postupaka dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. Tipični uslovi za te transformacije su isti kako je u gornjem tekstu opisano.
Šema 4
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti izolovana u asocijaciji sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili isparavanjem odgovarajućeg rastvarača.
Farmaceutski prihvatljive anjonske soli jedinjenja formule (I), koje sadrže bazni centar, mogu biti pripremljene na konvencionalan način. Na primer, rastvor slobodne baze može biti tretiran sa odgovarajućom kiselinom, bilo čistom ili u odgovarajućem rastvoru, a rezultirajuća so izolovana bilo filtriranjem ili isparavanjem pod vakuumom reakcionog rastvarača.
Farmaceutski prihvatljive katjonske soli jedinjenja formule (I), koje sadrže kiseli centar, mogu biti pripremljene na konvencionalan način. Na primer, rastvor slobodne kiseline može biti tretiran sa odgovarajućom bazom, bilo čistom ili u odgovarajućem rastvoru, a rezultirajuća so izolovana bilo filtriranjem ili isparavanjem pod vakuumom reakcionog rastvarača. U nekim slučajevima, soli mogu biti pripremljene mešanjem rastvora kiseline sa rastvorom alkalnih ili zemno-alkalnih soli (kao što su natrijum etilheksanoat, magnezijum oleat), upošljavanjem rastvarača u kome se željena alkalna ili alkalno-zemna so jedinjenja formule (I) taloži, ili može biti na drugi način izolovana koncentracijom i dodavanjem ne-rastvarača.
Oba tipa soli mogu biti formirana ili interkonvertovana upotrebom tehnika jonskoizmenjivačke smole.
U zavisnosti od uslova koji se koriste, vremena reakcije su generalno između nekoliko minuta i 14 dana. Reakciona temperatura je između oko -30°C i oko 140°C, normalno između -10°C i 90°C, posebno između 0°C i 70°C.
Formula (I) takođe obuhvata optički aktivne oblike (stereoizomere), enantiomere, racemate, diastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja. Za pojam „solvati jedinjenja" se uzima da znači adukcije molekula inertnog rastvarača na jedinjenja koja se formiraju zahvaljujući njihovoj medusobnoj privlačnoj (atraktivnoj) sili. Solvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoholati.
Pojam „prolek derivati" se uzima da znači jedinjenja formule I koja su modifikovana sa, na primer, alkil ili acil grupama, šećerima ili oligopeptidima i koja se brzo cepaju u organizmu da formiraju aktivna jedinjenja. Pretpostavljeno „prolek", od jedinjenja formule I, upućuje na derivat jedinjenja koji se brzo transformiše in vivo da se dobije matično jedinjenje formule I, kao što je to na primer hidrolizom u krvi. T. Higuchi i V. Stella pružaju temeljnu raspravu o prolek konceptu u „Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Primeri korisnih estara kao prolekova za jedinjenja koja sadrže karboksil grupe mogu biti pronadeni na stranama 14-21 u „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory of Application", izdato od strane E.B. Roche, Pergamon Press: New York (1987).
Takođe su otkriveni biorazgradivi polimer derivati jedinjenja formule (I), kako je opisano, na primer, u Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Formula (I) takođe obuhvata smeše jedinjenja fromule I, na primer smeše dva diastereomera, na primer u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ili 1:1000.
Ovo su posebno poželjne smeše stereoizomernih jedinjenja.
Farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doza, koje sadrže prethodno određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0,5 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg, jedinjenja prema ovom pronalasku, u zavisnosti od stanja bolesti koja se tretira, postupka davanja i starosti, težine i stanja pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Poželjne formulacije jedinice doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnu dozu, kako je u gornjem tekstu naznačeno, ili njihova korespondirajuća frakcija aktivnog sastojka. Osim toga, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu biti pripremljene upotrebom postupka, koji je generalno poznat u farmaceutskoj nauci.
Farmaceutske formulacije mogu biti prilagodene za davanje putem bilo kog željenog odgovarajućeg postupka, na primer oralni (uključujući bukalno ili podjezično), rektalni, nazalni, mesni (uključujući bukalno, podjezično ili transdermalno), vaginalni ili pareneteralni (uključujući potkožno, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno) postupak. Takve formulacije mogu biti pripremljene upotrebom svih postupaka poznatih u farmaceutskoj nauci putem, na primer, kombinovanja aktivnog sastojka sa vezivnim sredstvom(ima) ili adjuvantom(ima).
Farmaceutske formulacije prilagodene za oralno davanje mogu biti date kao odvojene jedinice, kao što su, na primer, kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostima; jestive pene ili penasta hrana; ili ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije.
Tako, na primer, u slučaju oralnog davanja u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka može biti kombinovana sa oralnim, ne-toksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocem, kao što su, na primer, etanol, glicerin ili voda. Praškovi se pripremaju isitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće sitne čestice i njegovim mešanjem sa farmaceutskim vezivnim sredstvom isitnjenim na sličan način, kao što su, na primer, jestivi ugljenihidrat, kao što su, na primer, skrob ili manit. Aroma, prezervativ, sredstvo za dispergovanje i boja mogu na isti način biti prisutni.
Kapsule se proizvode pripremanjem smeše praška kako je u gornjem tekstu opisano i punjenjem oblikovanih želatinskih omotača sa njima. Sredstva za poboljšanje protoka i lubrikanti, kao što su, na primer, krajnje dispergovana silicijumova kiselina, talk, magneziju stearat, kalicijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku, mogu biti dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstvo za dezintegraciju ili rastvaranje, kao što su, na primer, agar-agar, kalcijumkarbonat ili natrijumkarbonat, mogu na isti način biti dodati da bi se poboljšala dostupnost medikamenta nakon što se kapsula uzme.
Dodatno tome, ukoliko se želi ili je neophodno, odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanti ili sredstva za dezintegraciju kao i boje mogu na isti način biti inkorporisani u smešu. Odgovarajuća vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, kao što su, na primer, glukoza ili beta-laktoza, sredstva za zaslađivanje spravljena od kukuruznog skroba, prirodna i sintetička guma, kao što su, na primer, akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikanti koji se koriste u ovim oblicima doze uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za dezintegraciju uključuju, bez ograničenja, skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Tablete su formulisane putem, na primer, pripremanja smeše praška, granulacije ili suvog presovanja smeše, dodavanjem lubrikanta i sredstva za dezintegraciju i presovanjem celokupne smeše da se dobiju tablete. Smeša praška se priprema mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajud način sa rastvaračem ili bazom, kako je to u gornjem tekstu opisano, i opciono sa vezivnim sredstvom kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginat, želatin ili polivinilpirolidon, sredstvom za sprečavanje rastvaranja, kao što je to, na primer, parafin, akceleratorom apsorbcije, kao što je to, na primer, kvaternarna so, i/ili apsorbantom kao što su to, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praška može biti granulirana njenim vlaženjem sa vezivnim sredstvom kao što su to, na primer, sirup, skrob pasta, gumarabika bagrema ili rastvori celuloze ili polimer materijali i presovanjem kroz sito. Kao alternativa granulaciji, smeša praška može biti provedena kroz mašinu za pravljenje tableta, dajući grumenje neuniformnog oblika, koji se razbijaju da se formiraju granule. Granule mogu biti podmazane dodavanjem stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja da bi se sprečilo slepljivanje tablete sa kalup modlama. Podmazana smeša se onda presuje da se dobiju tablete. Aktivni sastojci mogu takode biti kombinovani sa inertnim vezivnim sredstvom slobodnog protoka i onda presovani direktno da se dobiju tablete bez obavljanja granulacije ili koraka suvog presovanja. Prozirni ili neprozirni zaštitni sloj koji sadrže sloj šelaka za zaptivanje, sloj šećera ili polimer materijal i sloj lepka ili voska mogu biti prisutni. Boje mogu biti dodate ovim oblogama da bi se bilo u mogućnosti da se napravi razlika između različitih jedinica doze.
Oralne tečnosti kao što su, na primer, rastvor, sirupi i eliksiri, mogu biti pripremljene u obliku jedinica doze tako da data količina sadrži prethodno specifikovanu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa odgovarajućom aromom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja u netoksičnom nosaču. Sredstva za poboljšanje rastvaranje i emulgatori kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbit etri, prezervativi, aditivi arome kao što su, na primer, pepermint ulje ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili druga veštačka sredstva za zaslađivanje i slično mogu na isti način biti dodati.
Formulacije jedinica doze za oralno davanje mogu, ukoliko se to želi, biti stavljene u mikrokapsule. Formulacija takođe može biti pripremljena na takav način da je oslobađanje produženo ili zadržano kao što je to, na primer, putem oblaganja ili ugradivanja odredenog materijala u polimere, vosak i slično.
Jedinjenja formule (I) i njihove soli, solvati i ostali aktivni sastojci mogu takođe biti dati u obliku sistema za isporuku lipozoma kao što su to, na primer, mali unilamelasti mehurići, veliki unilamelasti mehurići i multilamelasti mehurići. Lipozomi mogu biti formirani iz različitih fosfolipida kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja formule (I) i njihove soli, solvati i ostali aktivni sastojci mogu takode biti isporučeni upotrebom monoklonalnih antitela kao individualnih nosača za koje su molekuli jedinjenja spareni. Jedinjenja takode mogu biti sparena za rastvorljive polimere kao ciljane nosače medikamenta. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropil-metakrilaminofenol, polihidroksietilaspartamidofenol ili polietilen oksid polilizin, supstituisane sa palmitoil radikalima. Jedinjenja mogu dalje biti sparena za klasu biorazgradljivih polimera koji su pogodni za postizanje kontrolisanog oslobadanja medikamenta, na primer, polimlečna kiselina, poli-ipsilon-kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidroksipirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalno davanje mogu biti date kao nezavisni flasteri za produženi, bliski kontakt sa epidermom primaoca. Tako, na primer, aktivni sastojak može biti isporučen sa flastera jontoforezom, kako je to generalno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutska jedinjenja adaptirana za mesno davanje mogu biti formulisana kao masti, kreme, suspenzije, losioni, puderi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.
Za tretman oka ili drugog eksternog tkiva, na primer usta i kože, formulacije se poželjno apliciraju kao mesna mast ili krema. U slučaju formulacije kao masti, aktivni sastojak može biti upošljen bilo sa parafinski ili vodeno-mešljivom osnovom kreme.
Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan da se dobije krema sa ulje-u-vodi osnovom kreme ili voda-u-ulju osnovom.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu na oku uključuju kapi za oči, u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, posebno u vodenom rastvaraču.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu u ustima obuhvataju pastile u obliku romba, pastile i sredstva za pranje usta.
Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalno davanje mogu biti date u obliku supozitorija ili klistira.
Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalno davanje u kojima je supstanca nosača čvrsta sadrže sirov prašak koji ima veličinu čestice, na primer, u opsegu 20-500 mikrona, koji se daje ušmrkavanjem, odnosno brzom inhalacijom kroz nazalne puteve iz kontejnera koji sadrži prašak koji se drži blizu nosu. Odgovarajuće formulacije za davanje kao nazalni sprej ili nazalne kapi sa tečnošću kao supstancom nosačem obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije adaptirane za davanje inhalacijom obuhvataju fino isitnjeni prah, koji može biti generisan različitim tipovima dispenzera pod pritiskom sa aerosolima, raspršivačima ili sredstavima za uduvavanje.
Farmaceutske formulacije adaptirane za vaginalno davanje mogu biti date kao vagitorije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije.
Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralno davanje uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za ubrizgavanje koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorljiva sredstva, putem kojih se formulacija čini izotoničnom sa krvlju primaoca koji se ima tretirati; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati medijum suspenzije i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti date u kontejneru sa pojedinačnom dozom ili sa multidozom, na primer zapečaćene ampule i bočice, a čuvaju se u zamrznutom-osušenom (liofilisanom) stanju, tako da je neophodno samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode u svrhe ubrizgavanja neposredno pre upotrebe.
Rastvori za ubrizgavanje i suspenzije pripremljeni u skladu sa receptom mogu biti pripremljeni iz sterlnih praškova, granula i tableta.
Podrazumeva se i bez da je pomenuto da, dodatno gore posebno pomenutim konstituentima, formulacije mogu takođe sadržati ostala sredstva uobičajena u nauci u pogledu određenog tipa formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralno davanje mogu da sadrže arome.
Terapetuski efektivna količina jedinjenja formule (I) i drugih aktivnih sastojaka zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, precizno stanje koje zahteva tretman i ozbiljnost istog, prirodu formulacije i način davanja, i konačno ga utvrduje doktor ili veterinar koji tretira. Ipak, efektivna količina jedinjenja prema pronalasku je generalno u rasponu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisar) na dan i posebno tipično je u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne težine na dan. Tako, stvarna količina na dan za odraslog sisara koji teži 70 kg je uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može dati kao jedna doza na dan ili kako je uobičajeno u seriji delimičnih doza (kao što je, na primer, dva, tri, četiri, pet ili šest puta) po danu, tako da je ukupna dnevna doza ista. Efektivna količina njihovih soli ili solvata ili fiziološki funkcionalnog derivata može biti utvrdena kao frakcija efektivne količine jedinjenja prema pronalasku perse.
Ovde je otkriven postupak tretiranja subjekta koji pati od sa IRAK povezanim poremećajem, koji se sastoji od davanja navedenom subjektu efektivne količine jedinjenja formule I. Sadašnje otkriće opisuje postupak, gde sa IRAK povezan poremećaj predstavlja autoimuni poremećaj ili stanje povezano sa preteranim imunim odgovorom ili kancerom. Takode je otkriven postupak tretiranja subjekta koji pati od imunoregulatorne abnormalnosti, koji se sastoji od davanja navedenom subjektu jedinjenja formule (I) u količini koja je efektivna za tretiranje navedene imunoregulatorne abnormalnosti. Ovde je otkriven postupak gde imunoregulatorna abnormalnost predstavlja autoimunu ili hroničnu inflamatornu bolest odabranu od grupe koja se sastoji od alergijskih bolesti, amiotrofne lateralne skleroze (ALS), sistemskom lupus eritematozusa, hroničnog reumatoidnog artritisa, dijabetis melitusa tip I, inflamatorne bolesti creva, žučne ciroze, uveitisa, multiple skleroze, Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, buloznog pemfigoida, sarkodioze, psorijaze, autoimunog miozitisa, Wegener-ove granulomatoze, ihtioze, Graves oftalmopatije i astme. Dalje je otkriven postupak gde imunoregulatornu abnormalnost predstavlja odbacivanje transplantirane koštane srži ili organa ili bolest presađeni-organ-protiv-domaćina. Dalje je otkriven postupak gde je imunoregulatorna abnormalnost odabrana od grupe koja sastoji od: transplantacija organa ili tkiva, bolesti presadeni-organ-protivdomaćina izazvane trasplantacijom, autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, Hashimoto-ov tiroiditis, multiple skleroza, sistemska skleroza, mijastenija gravis, tip I dijabetis, uveitis, posteriorni uveitis, alergijski encefalomijelitis, glomerulonefritis, post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis, inflamatorne i hiperproliferativne bolesti kože, psorijaza, atopični dermatitis, kontktni dermatitis, ekcemni dermatitis, seboreični dermatitis, lišaj planus, pemfigus, bulozni pemfigoid, epidermolysis bullosa, urtikarija, angioedemi, vaskulitis, eritema, kožna eozinofilija, lupus eritematozus, akne, alopecija areata, keratokonjuktivitis, prolećni konjuktivitis, uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću, keratitis, herpesni keratitis, konsuna rožnjača, dystrophia epithelialis corneae, rožnjački leukom, okularni pemfigus, Mooren-ov čir, skleritis, Graves-ova oftalmopatija, Vogt-Koyanagi-Harad sindrom, sarkoidoza, alergije na polen, reverzibilna bolest obstrukcije disajnih puteva, bronhijalna astma, alergijska astma, prirodna (urođena) astma, astma izazvana spoljašnjim uzrocima, astma od prašine, hronična ili stalna astma, kasna astma i hiper-reagovanje vazdušnih puteva, bronhitis, želudačni čirevi, vaskularno oštećenje izazvano ishemijskim bolestima i trombozom, ishemične bolesti creva, inflamatorne bolesti creva, nekrotizujući enterokolitis, intestinalne lezije povezane sa termičkim opekotinama, stomačne bolesti, proktitis, oezinofilni gastroenteritis, mastocitoza, Crohn-ova bolest, ulcerativni kolitis, migrena, rinitis, ekcem, meduprostorni nefritis, Goodpasture-ov sindrom, hemolitičko-uremijski sindrom, dijabetska nefropatija, višestruk miozitis, Guillain-Barre sindrom, Meniere-ova bolest, polineuritis, višestruk neuritis, mononeuritis, radikulopatija, hpiertiroidizam, Basedow-ova bolest, čisto crvena ćelijska aplazija, aplastična anemija, hipoplastična anemija, idiopatska trombocitopenijska purpura, autoimuna hemolitička anemija, agranulocitoza, perniciozna anemija, megaloblastična anemija, aneritroplazija, osteoporoza, sarkoidoza, fibroid pluća, idiopatska interstitijalna pneumonija, dermatomiozitis, leukoderma vulgaris, ichthyosis vulgaris, fotoalergijska senzitivnost, kožni T ćelijski limfom, hronična limfocitna leukemija, arterioskleroza, ateroskleroza, sindrom aortitis, poliartritis nodoza, miokardoza, skleroderma, Wegener-ov granulom, Sjogren-ov sindrom, adipoza, oezinofilni fascitis, lezije gingive, periodontium, alveolarna kost, substantia ossea dentis, glomerulonefritis, muška alopecija ili alopecia senilis putem prevencije epilaciji ili obezbedivanja klijanja kose i/ili promocije stvaranja kose ili rasta kose, mišićna distrofija, pioderma i Sezary-jev sindrom, Addison-ova bolest, ishemijareperfuzija povreda organa koja nastaje nakon prezervacije, transplantacije ili ishemijske bolesti, endotoksin-šok, pseudomembranozni kolitis, kolitis izazvan uzimanjem leka ili zračenjem, ishemična akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežna insuficijencija, toksinoza izazvana sa pluća-kiseonikom ili lekovima, kancer pluća, pulmonalni emfizem, katarakta, sideroza, retinitis pigmentosa, senilna makularna degeneracija, vitrealni ožiljci, rožnjačka alkalna opekotina, dermatitis erythema multiforme, linearni IgA balozni dermatitis i cement dermatitis, gingivitis, periodontitis, sepsa, pankreatitis, bolesti izazvane zagađenjem životne sredine, starenjem, karcinogenezom, metastazom karcinoma i hipobaropatijom, bolest izazvana oslobadanjem histamina ili leukotriena-C4, Behcet-ova bolest, autoimuni hepatitis, primarna žučna ciroza, sklerozni holangitis, delimična resekcija jetre, akutna nekroza jetre, nekroza izazvana toksinom, viralni hepatitis, šok ili nedostatak kiseonika u tkivu, B-virusni hepatitis, ne-A/ne-B hepatitis, ciroza, alkoholna ciroza, prestanak rada jetre, fulminantan (munjevit) prestanak rada jetre, prestanak rada jetre sa kasnim početkom, ,,akutni-ka-hroničnom“ prestanak rada jetre, povećanje hemoterapeutskog efekta, infekcija citomegalovirusom, HCMV infekcija, SIDA (AIDS), kancer, senilna demencija, Parkinson-ova bolest, trauma i hronična bakterijska infekcija.
Poželjno, bolesti povezane sa IRAK su odabrane od reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, osteoartritisa, sistemskog lupus eritematozis, lupus nefritisa, ankiloznog spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, inflamatorne bolesti creva (Cronh-ova bolest i ulcerativni kolitis), hiperimunoglobulinemije D i sindroma periodične groznice, sa kriopirinom povezanih periodičnih sindroma, Schnitzler-ovog sindromq, sistemskog juvenilnog idioptaskog artritisa, Still-ove bolesti kod odraslih osoba, gihta, pseudogihta, SAPHO sindroma, Castleman-ove bolesti, sepse, šloga, ateroskleroze, celijakija bolesti, DIRA-e (nedostatak IL-1 receptor antagonista), Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kancera.
Poželjna jedinjenja formule (I) prikazuju IC50 za vezivanje IRAK-a menje od oko 5 μΜ, poželjno manje od oko 1 μΜ i još poželjnije manje od oko 0,100μΜ.
EKSPERIMENTALNI DEO
U daljem tekstu sadašnji pronalazak će biti ilustrovan putem nekih primera, koji se nemaju smatrati kao ograničavajući za obim ovog pronalaska.
Generalno:
Dati HPLC podaci u primerima koji su u donjem tekstu opisani su dobijeni kako dalje sledi:
Postupak A: Kolona Waters XbridgeTM C8 50 mm х 4,6 mm pri protoku od 2 mL/min; 8 min gradijent H20:CH3CN:TFA od 100:0:0,1 % do 0:100:0,5 %.
UV detekcija: maksimalni grafički podaci ili specifikovana talasna dužina.
LC/MS podaci koji su dati u primerima koji su opisani niže u tekstu su dobijeni kako dalje sledi:
Postupak A: Kolona Waters XbridgeTM C8 50 mm x 4,6 mm pri protoku od 2 mL/min; 8 min gradijent H20:CH3CN:TFA od 100:0:0,1 % do 0:100:0,5 %.
Postupak B: Kolona Waters XbridgeTM C8 50 mm x 4,6 mm pri protoku od 1 mL/min; 8 min gradijent H20:CH3CN:NH4HC03od 100:0:0,1% do 0:100:0,05%.
UV detekcija: maksimalni grafički podaci ili specifikovana talasna dužina.
Maseni spektar: MS Waters ZMD (ESI).
Dati NMR podaci u primerima koji su u donjem tekstu opisani su dobijeni kako sledi korišćenjem Bruker AV-400 MHz.
Jedinjenja prema pronalasku su imenovana prema standardima koji se koriste u programu Autonom.
Jedinjenja prema formuli (I) mogu biti pripremljena od već dostupnih početnih materijala sa nekoliko sintetičkih pristupa, upotrebom hemijskih protokola kako rastvor-faze tako i čvrste-faze ili protokola smešanog rastvora ili čvrste faze. Primeri sintetičkih putanja su opisani u donjem tekstu u primerima. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, jedinjenja formule (I) dobijena kao racemske smeše mogu biti odvojene da se dobije enantiomerno obogaćena smeša ili čist enantiomer.
Komercijalno dostupni početni materijali koji su upotrebljeni u eksperimentalnom opisu koji sledi su kupljeni od Aldrich-a ili Sigma-e ili ABCR-a osim ukoliko nije drugačije navedeno.
Intermedijar 1: Litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoat Korak 1: Formiranje metil estra 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-Hmetil)-benzojeve kiseline
Tribromofosfan (1,7g, 6,6 mmol) se doda rastvoru metil estra 3-hidroksimetilbenzojeve kiseline (1 g, 6,0 mmol) u dietil etru (20 ml_) na 0°C. Reakcionoj smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i meša se 2 sata. Onda se tretira sa vodom. Vodena faza se bazifikuje sa zasićenim NaHC03rastvorom (15 ml_) i ekstrakuje sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se onda osuše preko anhidrovanog Na2S04, filtriraju i koncentrišu da se dobije metil estar 3-bromometilbenzojeve kiseline koji se rastvori u NMP. Onda se dodaju ovom rastvoru 6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-on (1 , 1 g, 6,5 mmol) i cezijum karbonat (2, 1 g, 6,5 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 12 sati. Onda se tretira sa vodom, vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 15 mL) i kombinovane organske faze se osuše preko anhidrovanog Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki daje jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (0,8g, 57%). LC/MS: (Postupak A) 322,2 (M+H), RT. 2,51 min, 66,4% (Maksimalno).
Korak 2: Formiranje Litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoata
Rastvor litijum hidroksid monohidrata (0,35g, 8,7 mmol) i metil estra 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline (1,4g, 4,35 mmol) u THF:voda (1:2, 10 mL) se meša na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša se koncentriše, i azeotropuje sa toluenom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (0,5g, 52%)<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,01 (brs, 1H), 9,09-9,08 (m, 1H), 8,65-8,63 (m, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H). LC/MS: (Postupak A) 308,0 (M+H), RT. 2,0 min, 90,1% (Maksimalno).
Intermedijar 2: Metil estar 3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 1, korak 1 od metil estra 3-hidroksimetil-benzojeve kiseline i 6-hloro-3-il-2H-piridazin-3-ona kao beličasti čvrsti oblik (9,8g, 94%). LC/MS: (Postupak A) 279,0 (M+H), RT. 3,7 min, 93,8% (Maksimalno), 93,9% (254 nm).
Intermedijar 3: 3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeva kiselina
Rastvor litijum hidroksid monohidrata (0,307g, 7,5 mmol) i metil estra 3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline (1,2g, 4,30 mmol) u THF:voda (2:1, 30 mL) se meša na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša se onda koncentriše, zakiseli sa zasićenim rastvorom limunske kiseline (15 mL) i ekstrakuje sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasti čvrsti oblik (1,5g, 83%). LC/MS: (Postupak A) 265,0 (M+H), RT. 2,9 min, 94,1% (Maksimalno).
Intermedijar 4: 2-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-N,N-dimetilacetamid Korak 1: Formiranje 2-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il)-N,N-dimetilacetamida
Rastvoru benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-sirćetna kiselina (pripremljena kako je to opisano u Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) p 17-22, 5 g, 25,7 mmol) u THF se dodaju N,N-dimetil amin (15,4 ml_, 30,8 mmol) i trietilamin (0,1 mL, 0,8 mmol) na 0°C. Ovoj reakcionoj smeši se dodat T3P (50% w/v rastvor u etilacetatu, 49 mL, 77,2 mmol) i meša se na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša se opere sa 10% natrijum bikarbonatom (15 mL) i ekstrakuje sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze se operu sa 10% rastvorom limunske kiseline, osuše preko anhidrovanog Na2S04, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (3g, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). LC/MS: (Postupak A) 222,0 (M+H), RT. 2,4 min, 96,1% (Maksimalno), 96,5% (220 nm).
Korak 2: Formiranje 2-(3,4-diaminofenil)-N,N-dimetilacetamida
Niklov katalizator hidriranja (9g, 40,5 mmol) se doda rastvoru 2-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-/V,/V-dimetilacetamidu (3g, 13,5 mmol) u metanolu (100 mL). Reakciona smeša se onda zagreva na 45°C 12 sati u autoklavu. Onda se filtrira kroz jastuče celita i filtrat se koncentriše pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (2,0g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,72-6,35 (m, 2H), 6,29-6,16 (m, 1H), 4,39 (brs, 2H), 4,29 (brs, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). LC/MS: (Postupak B) 194,3 (M+H), RT. 2,4 min, 92,9% (Maksimalno).
Korak 3: Formiranje 2-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N,N-dimetilacetamida
Rastvor 2-(3,4-diaminofenil)-/V,/V-dimetilacetamida (3,0g, 15,5 mmol) u etanolu (15 ml_) se doda tokom perioda od 30 minuta izmešanom rastvoru cijanogen bromida (1,8g, 17,0 mmol) u vodi (100 mL ). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 sati. Etanol se ukloni pod redukovanim pritiskom. Rezultirajuća vodena faza se bazifikuje sa zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrakuje sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko anhidrovanog Na2S04, filtriraju i koncentrišu da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (1,0g, 45%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,58 (s, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,70 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,05 (brs, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). LC/MS: (Postupak A) 219,2 (M+H), RT. 1,5 min, 97,0% (Maksimalno), 97,0% (220 nm).
Intermedijar 5: 3-[3-(6-hidroksimetil-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin-1 -ilmetil]-benzojeva kiselina
Korak 1: Formiranje metil estra 3-[3-(6-hidroksimetil-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin-1 -ilmetil]-benzojeve kiseline
Smeša metil estra 3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline (0,5g, 1,79 mmol) i [5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]metanola (0,813g, 3,53 mmol) u DMF/H2O (9 mL/1 mL) se degasifikuje pod atmosferom N210 minuta, Na2C03(2,6 mL, 2 M rastvor, 5,39 mmol) se doda gore navedenom praćeno sa bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihloridom (0,063 g, 0,089 mmol). Reakciona smeša se onda zagreva na 100°C 3 sata, razblaži se sa vodom i ekstrakuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se onda operu sa vodom, slanim rastvorom, osuše preko anhidrovanog Na2S04, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje sirovog proizvoda fleš hromatografijom na silik (n-Heksan: EtOAc, 80:20) daje jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (380 mg, 52%). LC/MS: (Postupak A) 352,0 (M+H), RT. 2,4 min, 94,8% (Maksimalno).
Korak 2: Formiranje 3-[3-(6-hidroksimetil-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin- 1 -ilmetil]-benzojeve kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 3 od metil estra 3-[3-(6-hidroksimetil-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin-1 -ilmetil]-benzojeve kiseline kao beličasti čvrsti oblik (230mg, 63%). LC/MS: (Posutpak A) 338,2 (M+H), RT. 1,9 min, 95,1% (Maksimalno), 93,4% (254 nm).
Intermedijar 6: N-{ 1 H-benzoimidazol-2-il)-3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1 -ilmetil)-benzamid
Rastvor 1H-benzoimidazol-2-ilamin (0,55g, 4,17 mmol), 3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline (0,85g, 3,21 mmol), N- metil morfolin (0,4 ml_, 3,38 mmol), 1-hidroksi benzotriazol (47mg, 3,53 mmol) i HBTU (1,4g, 3,69 mmol) u DMF (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša se onda stiša sa vodom i koncentriše pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siliki da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti čvrsti oblik (0,7g, 58%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6). б 12,31 (s, 2H), 8,07 (dd, J1=2,0 Hz, 9,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1Н), 7,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 3H), 5,28 (s, 2H). LC/MS: (Postupak A) 380,0 (M+H), RT. 3,0 min, 98,8% (Maksimalno).
Intermedijar 7: metil estar 3-(3-hloro-4-metil-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline
Smeša metil estra 3-bromometil-benzojeve kiseline (3,0g, 13,1 mmol), 6-hloro-5-metil-2H-piridazin-3-ona (1,9 g, 13,1 mmol) i cezijum karbonata (4,25g, 13,1 mmol) u N-metil pirolidinu (15 ml_) se meša na sobnoj temperaturi 14 sati. Reakciona smeša se onda sipa na led i ekstrakuje sa DCM (3 puta). Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2S04, filtriraju i koncentrišu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na siliki daje jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (1,5g, 39%). LC/MS: (Postupak A) 293,0 (M+H), RT. 4,4 min, 90,1% (Maksimalno).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): б 7,88 (dd, J = 1,2, 7,7 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 750 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Intermedijar 8: litijum 3-(4-metil-6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoat
Korak 1: Formiranje metil estra 3-(4-metil-6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline
Smeša metil estra 3-(3-hloro-4-metil-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline (1,5g, 5,13 mmol) i piridin 3-boronske kiseline (0,94g, 7,7 mmol) u DMF/H20 (9:1; 30 mL) se degasifikuje pod atmosferom N210 minuta, Na2C03(7,7 mL, 15,4 mmol) se doda gore navedenom praćeno bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihloridom (0,18 g, 0,25 mmol). Reakciona smeša se onda zagreva na 100°C 4 sata i filtrira kroz jastuče celita. Jastuče celita se opere sa dihlorometan/metanolom i filtrat se koncentriše pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda fleš hromatografijom na siliki daje jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (1 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): б 8,69-8,64 (m, 2H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,95-7,86 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 6,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,84 (s, ЗН), 2,15 (s, ЗН). LC/MS: (Postupak A) 336,2 (M+H), RT. 2,5 min, 89,5% (Maksimalno), 89,1% (254 nm).
Korak 2: Formiranje litijum 3-(4-metH-6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoata
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane za intermedijar 1, korak 2 od metil estra 3-(4-metil-6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline kao mrki čvrsti oblik (0,5g, 65%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): б 8,69-8,64 (m, 2H), 7, 98-7,95 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 2,16 (s, ЗН). LC/MS: (Postupak A) 322,2 (M+H), RT. 2,0 min, 88,7% (Maksimalno), 90,2% (254 nm).
Intermedijar 9: dimetil-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-ilmetil]-amin
Smeša (5-bromo-piridin-2-ilmetil)-dimetil-amina (kupljena od rare Chemicals, 3g, 13,94 mmol) i bis(pinakolato)diborona (3,9g, 15,34 mmol) u dioksanu (40 mL) se degasifikuje pod atmosferom N210 minuta, gore pomenutom se doda kalijum acetat (2,8g, 27,89 mmol) praćeno sa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(ll).CH2Cl2(0,50g, 0,69 mmol). Reakciona smeša se onda zagreva na 60°C 14 sati i filtrira kroz jastuče celita. Jastuče celita se opere sa dihlorometan/metanolom i filtrat se koncentriše pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrka guma (1,5g, 41%). LC/MS: (Postupak A) 181,0 (M-82, boronska kiselina), RT. 0,42 min, 97,09% (Maksimalno).
Primer 1: 2,2-dimetil-propionska kiselina 2-[3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1 -ilmetil)-benzoilamino]-1 H-benzoimidazol-5-il estar
Rastvor 2,2-dimetil-propionska kiselina 2-amino-1 H-benzoimidazol-5-il estra (kupljen od Ambinter Stock Screening Collection, 0,15g, 0,6 mmol), litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)benzoata (0, 1 g, 0,3 mmol), /V-metil morfolina (0,1 mL, 0,9 mmol), 1-hidroksi benzotriazola (80 mg, 0,6 mmol) i HBTU (200mg, 0,6 mmol) u DMF (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša se onda razblaži sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL) i ekstrakuje sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze se operu sa 10% rastvorom limunske kiseline, osuše preko Na2S04, filtriraju i koncentrišu. Rezultirajući čvrsti oblik se meša sa metanolom (5 mL), filtrira i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova kao mrki čvrsti oblik (29 mg, 10%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,37 (brs, 2H), 9,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 4,9, 2,3 Hz, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 1,31 (s, 9H). LC/MS: (Postupak A) 523,3 (M+H), RT. 3,2 min, 91,9% (Maksimalno), 90,3% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 3,5 min, 92,1% (Maksimalno), 93,1% (254 nm).
Primer 2: N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure opisane u primeru 1 iz litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoata i 1H-benzimidazol-2-amina kao mrki čvrsti oblik (135 mg, 12%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,39 (brs, 2H), 9,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,76, 1,6 Hz, 1H), 8,29-8,26 (m, 1H), 8,17-8,14 (m, 2H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 3H), 5,44 (s, 2H). LC/MS: (Postupak A) 423,0 (M+H), RT. 2,4 min, 97,8% (Maksimalno), 98,3% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 2,4 min, 98,3% (Maksimalno), 97,8% (254 nm).
Primer 3: N-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1 -ilmetil)-benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za primer 1 od litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1 -ilmetil)-benzoata i 1 -metilbenzimidazol-2-amina, kao beličasti čvrsti oblik (11 mg, 18%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,70 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,31-8,26 (m, 2H), 8,18-8,16 (m, 2H), 7,55-7,43 (m, 5H), 7,27-7,20 (m, 3H), 5,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H). LC/MS: (Postupak A) 437,2 (M+H), RT. 2,5 min, 96,3% (Maksimalno), 96,7% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 2,4 min, 96,1% (Maksimalno), 95,6% (254 nm).
Primer 4: metil estar 2-[3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1 H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za primer 1 od litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoata i metil 2-amino-1H-benzimidazol-5-karboksilata (kupljeno od PharmaCore inc.), kao mrki čvrsti oblik (13 mg, 19%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,65 (brs, 1H), 12,25 (brs, 1H), 9,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,12-7,98 (m, 3H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,17 (d, J = 9,72 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). LC/MS: (Postupak A) 481,2 (M+H), RT. 2,6 min, 94,9% (Maksimalno), 93,7% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 2,5 min, 92,6% (Maksimalno), 92,5% (254 nm).
Primer 5: /V-(5-hidroksimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1 -ilmetil)-benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za primer 1 od litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1 -ilmetil)-benzoata i (2-amino-1 H-benzimidazol-5-il)metanola (kupljeno od FCH Group Reagents for Synthesis), kao žuti čvrsti oblik (6mg, 11%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (brs, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17-8,14 (m, 2H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61-7,48 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,15 (brs, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,53 (s, 1H). LC/MS: (Postupak A) 453,3 (M+H), RT. 2,0 min, 94,5% (Maksimalno), 96,0% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 2,0 min, 98,1% (Maksimalno), 97,3% (254 nm).
Primer 6: N-(5-dimetilkarbamoilmetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za primer 1 od 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-litijum benzoata i 2-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N,N-dimetilacetamida, kao beličasti čvrsti oblik (49 mg, 19%).
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,26 (brs, 2H), 9,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (td, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,0 (s 3H), 2,8 (s, 3H). LC/MS: (Postupak A) 508,2 (M+H), RT. 2,2 min, 97,1% (Maksimalno), 98,9% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 2,1 min, 96,5% (Maksimalno), 95,4% (254 nm).
Primer 7: N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-[3-(6-hidroksimetil-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin-1 -ilmetil]-benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za primer 1 od 3-[3-(6-hidroksimetil-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzojeve kiseline i 1H-benzimidazol-2-amina, kao beličasti čvrsti oblik (28mg, 12%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): б 12,29 (brs, 2H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 3H), 5,52 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,32 Hz, 2H). LC/MS: (Postupak A), 453,3 (M+H), RT. 2,2 min, 97,8% (Maksimalno), 98,2% (254 nm). HPLC: (Postupak A), RT 2,4 min, 98,3% (Maksimalno), 97,8% (254 nm).
Primer 8: N-(1 H-benzoimidazol-2-il)-3-(6-okso-3-pirimidin-5-il-6H-piridazin-1 -ilmetil)-benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane intermedijar 5, korak 1 od N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzamida i 5-(4,4l5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina, kao beličasti čvrsti oblik (12 mg, 9%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (brs, 2H), 9,31 (s, 2H), 9,26 (s, 1H), 8,22-8,07 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 7,18 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 5,44 (s, 2H). LC/MS: (Postupak A) 424,2 (M+H), RT. 2,6 min, 95,6% (Maksimalno), 97,9% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 2,6 min, 98,7% (Maksimalno), 98,4% (254 nm).
Primer 9: 3-[3-(6-amino-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin-1 -ilmeti l]-N-(1 H-benzoimidazol-2-il)-benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za intermedijar 5, korak 1 od N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzamida i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina, kao žuti čvrsti oblik (55 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,32 (s, 2H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,36 (s, 2H). LC/MS: (Postupak A), 438,2 (M+H), RT. 2,3 min, 94,9% (Maksimalno), 98,3% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 2,5 min, 99,5% (Maksimalno), 99,2% (254 nm).
Primer 10: N-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(2-cijano-5-(piridin-3-il)fenoksi)benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za primer 1 od litijum 3-(4-metil-6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1 -ilmetil)-benzoata i 1 H-benzimidazol-2-amina sa dodatnim korakom prečišćavanja fleš hromatografijom na siliki, kao beličasti čvrsti oblik (26mg, 20%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,32 (s, 2H), 8,73-8,66 (m, 2H), 8,11-7,98 (m, 3H), 7,52 (t, J = 9,5 Hz, 5H), 7,13 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). LC/MS: (Postupak B) 437,3 (M+H), RT. 4,73 min, 96,41% (Maksimalno), 93,83 (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT. 2,37 min, 94,94% (Maksimalno), 95,06% (254 nm).
Primer 11 : N-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-((3-(6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil)benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za intermedijar 5, korak 1 od N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzamida i dimetil-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-ilmetil]-amina, kao beličasti čvrsti oblik (103mg, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,29 (s, 2H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 5,42 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,19 (s, 6H). LC/MS: (Postupak A) 437,3 (M+H), RT. 2,34 min, 98,15% (Maksimalno), 98,58% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT. 2,38 min, 98,34% (Maksimalno), 98,69% (254 nm).
Primer 12: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-((3-(4-metilpiridin-3-il)-6-oksopiridazin-1 (6H)- il)metil)benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za intermedijar 5, korak 1 od N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzamida i 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (kupljeno od Boron Molecular), kao bež čvrsti oblik (12mg, 5%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,35 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 3H), 5,40 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). LC/MS: (Postupak A) 480,3 (M+H), RT. 2,32 min, 98,90% (Maksimalno), 99,16% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT. 2,41 min, 96,97% (Maksimalno), 97,22% (254 nm).
Primer 13: N-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-((3-(6-metilpiridazin-4-il)-6-oksopiridazin-1(6H)-il)metil)benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za intermedijar 5, korak 1 od N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzamida i 3-rnetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3l2-dioksaborolan-2-il)piridazina (kupljen od Combi-Blocks), kao beli čvrsti oblik (35mg, 12%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,30 (s, 2H), 9,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,14 (brs, 1H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 2,68 (s, 3H). LC/MS: (Postupak A) 438,3 (M+H), RT. 2,45 min, 96,32% (Maksimalno), 93,47% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT. 2,49 min, 94,55% (Maksimalno), 94,92% (254 nm).
Primer 14: N-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-((3-(5-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-6-oksopiridazin-1 (6H)-1l)metil)benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za intermedijar 5, korak 1 od N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-(3-hloro-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzamida i dimetil-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amina (kupljen od Small Molecules, inc.), kao beli čvrsti oblik (94 mg, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12,30 (s, 2H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,18-8,12 (m, 3H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 5,44 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,13 (s, 6H). LC/MS: (Postupak A) 480,2 (M+H), RT. 2,31 min, 98,46% (Maksimalno), 99,18% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT. 2,41 min, 99,04% (Maksimalno), 98,82% (254 nm).
Primer 15: N-(5,6-dimetoksi-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-((6-okso-3-(piridin-3-il)piridazin-1(6H)-il)metil)benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za intermedijar 6 od 5,6-dimetoksi-1H-benzoimidazol-2-ilamina (kupljeno od Enamine) i litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)benzoata, kao žuti čvrsti oblik (46mg, 8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,16 (s, 2H), 9,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,29-8,26 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,17 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,75 (s, 6H). LC/MS: (Postupak A) 483,3 (M+H), RT. 2,34 min, 96,83% (Maksimalno), 96,63% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT. 2,37 min, 96,84% (Maksimalno), 97,91% (254 nm).
Primer 16: N-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-((6-okso-3-(piridin-3-il)piridazin-1(6H)-il)metil)benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za intermedijar 6 od 5-metoksi-1H-benzoimidazol-2-ilamin (kupljeno od Anichem) i litijum 3-(6-okso-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)benzoata, kao žuti čvrsti oblik (101mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 12,20 (s, 2H), 9,12 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). LC/MS: (Postupak A) 453,3 (M+H), RT. 2,44 min, 97,51% (Maksimalno), 99,01% (254 nm). HPLC: (Postuapk A) RT. 2,45 min, 99,09% (Maksimalno), 98,82% (254 nm).
Primer 17: N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-[3-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija, praćenjem procedure opisane za primer 1 od litijum 3-[3-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-6-okso-6H-piridazin-1 -ilmetil]-benzoata i 1 H-benzimidazol-2-amina, kao beličasti čvrsti oblik (119 mg, 41%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (brs, 2H), 8,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 (d. J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,42 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,43 (d, J = 6, Hz, 2H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 3H). LC/MS: (Postupak A) 453,0 (M+H), RT. 2,2 min, 98,7% (Maksimalno), 99,5% (254 nm). HPLC: (Postupak A) RT 2,2 min, 98,2% (Maksimalno), 97,6% (254 nm).
Primer 18: IRAKI i IRAK4 enzimski ogledi
IRAKI enzimski ogledi:
IRAKI je humani prečišćeni rekombinantni enzim (His-TEV-IRAK1 (194-712)).
U ovom ogledu, IRAKI hidrolizuje ATP i autofosforilizuje.
Merenje IRAK-1 inhibicije se obavlja u streptavidinom obloženoj flešploči sa 384 bazenčića (PerkinElmer #SMP410A).
His-TEV-IRAK1 (15ng/bazenčić), ATP (1 μΜ, [<33>P]ATP 0,25μCi/bazenčić) i jedinjenja u DMSO (raspon koncentracija od 20μΜ do 1nM) ili kontrole (2% DMSO) se inkubiraju 3 sata na 30°C u oglednom puferu: Hepes pH 7,0 50 imM, BSA 0,1% bez masnih kiselina, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCI2 10 mM, EGTA 0,5mM, Triton-X-100 0,01%. Reakcija kinaze se zaustavlja dodavanjem EDTA. Površinski sloj se odbaci, ploče se operu tri puta sa 150 mM NaCI i onda se meri radioaktivnost u Microbeta Trilux čitaču.
1RAK4 enzimski ogled;
IRAK4 je humani prečišćeni rekombinantni enzim (His-TEV-IRAK1 (194-712)).
IRAK4 hidrolizuje ATP, autofosforilizuje i fosforilizuje Serin/Treonin generički peptidni supstrat (STK: 61ST1BLC od CisBio koji je sa međunarodnim sedištem u Bagnols/Ceze FR).
Merenje IRAK-4 inhibicije se obavlja u streptavidinom obloženoj flešploči sa 384 bazenčića (PerkinElmer #SMP410A). His-TEV-IRAK4 (20ng/bazenčić), ATP (2μΜ, [<33>P]ATP 0,25μCi/bazenčić), STK1 -biotin peptid (ЗООпМ) i jedinjenja u DMSO (raspon koncentracija od 20μΜ do 1nM) ili kontrole (2% DMSO) se inkubiraju 3 sata na 30°C u oglednom puferu: Hepes pH 7,0 50 mM, BSA 0,1% bez masnih kiselina, Ditiotreitol DTT 2mM, MgCI2 10 mM, EGTA 0,5mM, Tween-200,01%, MnCI25mM.
Reakcija kinaze se zaustavlja dodavanjem EDTA. Površinski sloj se odbaci, ploče se operu tri puta sa 150 mM NaCI i onda se meri radioaktivnost u Microbeta Trilux čitaču.
Primer 19: Pripremanje farmaceutske formulacije
Formulacija 1 - Tablete
Jedinjenje formule (I) se smeša kao suvi prašak sa suvim želatinom kao vezivnim sredstvom u otprilike 1:2 masenom odnosu. Doda se manja količina magnezijum stearata koji služi kao lubrikant. Smeša se formira u 240-270 mg tablete (80-90 mg aktivnog jedinjenja prema pronalasku po tableti) u presi za tablete.
Formulacija 2 - Kapsule
Jedinjenje formule (I) se smeša kao suvi prašak sa skrobom kao rastvaračem u otprilike 1:1 masenom odnosu. Smeša se napuni u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenja prema pronalasku po kapsuli).
Formulacija 3 - Tečnost
Jedinjenje formule (I) (1250 mg), saharoza (1,75 g) i ksantan guma (4 mg) se pomešaju, propuštaju kro mrežu US sita br. 10, i onda smešaju sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma, i boja se razblaže sa vodom i dodaju se uz mešanje. Onda se doda dovoljno vode da se proizvede ukupna zapremina od 5 ml_.
Formulacija 4 - Tablete
Jedinjenje formule (I) se smeša kao suvi prašak sa suvim želatinom kao vezivnim sredstvom u otprilike 1:2 masenom odnosu. Doda se manja količina magnezijum stearata koji služi kao lubrikant. Smeša se formira u 450-900 mg tablete (150-300 mg aktivnog jedinjenja prema pronalasku po tableti) u presi za tablete.
Formulacija 5 - Injekcija
Jedinjenje formule (I) se rastvori u puferovanom sterilnom slanom vodenom medijumu koji se može ubrizgavati do koncentracije od otprilike 5 mg/mL.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    naznačena time, što Z označava grupu
    pri čemu X predstavlja CH ili N, Y predstavlja CH ili N, Ra, Rc, R1 označavaju svaki nezavisno H, Hal ili A1, Rb predstavlja H ili alkil A1 je račvasti ili linearni alkil koji ima 1 do 12 C-atoma, pri čemu jedan ili više, kao što je 1 do 7, H atoma mogu biti zamenjeni sa Hal, ORb, COORb, CN ili N(Rb)2i pri čemu jedna ili više, poželjno 1 do 5 CH2-grupa mogu biti zamenjene sa O, CO, NRb ili S, SO, S02, 1,2-, 1,3- ili 1,4-fenilen, -CH=CH- ili -C≡C-, Hal označava F, Cl, Br, I i njihove farmaceutski prihvatljive solvate, soli i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što Ra predstavlja Hal ORd ili alkil, pri čemu Rd predstavlja H, alkil ili COH ili COalkil.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što R1 označava H, alkil, Hal, Oalkil, ORd ili (CH2)nCONHRb ili (CH2)nCOORb, pri čemu n predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 a Rb je gore definisan i pri čemu Rd predstavlja H, alkil ili CORb.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1, 2 ili 3, naznačeno time, što Z predstavlja piridinil ili pirimidinil.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od sledeće grupe:
    i njihovi farmaceutski upotrebljivi solvati, soli i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema prethodno pomenutim zahtevima i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, tautomeri, soli, hidrati i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, naznačeni time, što služe za upotrebu kao medikament.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačeno time, što služi u tretmanu ili prevenciji inflamatorne bolesti, autoimunog poremećaja, kancera ili multiple skleroze i povezanih poremećaja.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, naznačeno time, što je autoimuna bolest odabrana od grupe koja se sastoji od astme, reumatoidnog artritisa, akutnog diseminacionog encefalomijelitisa (ADEM), Addison-ove bolesti, alopecije areata, ankiloznog spondilitisa, sindroma antifosfolipidnog antitela (APS), autoimune hemolitičke anemije, autoimunog hepatitisa, autoimune bolesti unutrašnjeg uha, buloznog pemfigoida, Behcet-ove bolesti, celijakija bolesti, anti-transglutaminaze, Chagas-ove bolesti, hronične opstruktivne pulmonalne bolesti, Crohn-ove bolesti, dermatomiozitisa, dijabetes melitus-a tip 1, endometrioze, Goodpasture-ovog sindroma, Graves-ove bolesti, Guillain-Barre sindroma (GBS), Hashimoto-ve bolesti, hidradenitis suppurativa, Kawasaki bolesti, IgA nefropatije, idiopatske trombocitopenične purpura, intersititajalnog cistitisa, lupus eritematozusa, bolesti pomešanog vezivnog tkiva, morphea-e, multiple skleroze (MS), mijastenije gravis, narkolepsije, neuromiotonije, pemfigus vulgarisa, perniciozne anemije, psorijaze, psorijatičkog artritisa, polimiozitisa, primarne žučne ciroze, reumatoidnog artritisa, šizofrenije, skleroderme, Sjogren-ovog sindroma, sindroma ukočene osobe, sistemske skleroze, temporalnog arteritisa, ulcerativnog kolitisa, vaskulitisa, vitiliga, Wegener-ove granulomatoze.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, naznačeno time, što je bolest odabrana od reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, osteoartritisa, sistemskog lupus eritematozis, lupus nefritisa, ankiloznog spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, inflamatorne bolesti creva (Cronh-ova bolest i ulcerativni kolitis), hiperimunoglobulinemije D i sindroma periodične groznice, sa kriopirinom povezanih periodičnih sindroma, Schnitzler-ovog sindroma, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, Still-ove bolesti kod odraslih osoba, gihta, pseudogihta, SAPHO sindroma, Castleman-ove bolesti, sepse, šloga, ateroskleroze, celijakija bolesti, DIRA-e (nedostatak IL-1 receptor antagonista), Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kancera.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačeno time, što je bolest odabrana od reumatoidnog artritisa, lupus nefritisa, sistemskog lupus eritematozusa.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što služi za upotrebu u prevenciji i/ili tretmanu bolesti povezanih sa prekomernom ekspresijom IRAK-a.
  12. 12. Pribor, naznačen time, što se sastoji od odvojenih pakovanja: (a) efektivne količine jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 i/ili njegovih farmaceutski upotrebljivih solvata, soli, hidrata i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i (b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži bar jedno od jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5 i/ili bilo koji njihov farmaceutski prihvatljiv solvat, so i stereoizomer, uključujući njihove smeše u svim razmerama.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, naznačena time, što dodatno sadrži bar jedan dodatni medikament koji se koristi u tretmanu inflamatornih bolesti ili imunih poremećaja.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14, naznačena time, što dodatno sadrži bar jedan dalji imunomodulirajući agens.
RS20170743A 2013-02-07 2014-02-06 Derivati piridazinon-amida RS56331B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13154390 2013-02-07
EP14703537.2A EP2953944B1 (en) 2013-02-07 2014-02-06 Pyridazinone-amides derivatives
PCT/EP2014/000316 WO2014121931A1 (en) 2013-02-07 2014-02-06 Pyridazinone-amides derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56331B1 true RS56331B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=47681772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170743A RS56331B1 (sr) 2013-02-07 2014-02-06 Derivati piridazinon-amida

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9567320B2 (sr)
EP (1) EP2953944B1 (sr)
JP (1) JP6483624B2 (sr)
KR (1) KR102293952B1 (sr)
CN (1) CN104968658B (sr)
AU (1) AU2014214321B2 (sr)
BR (1) BR112015018663A2 (sr)
CA (1) CA2900431C (sr)
DK (1) DK2953944T3 (sr)
ES (1) ES2634627T3 (sr)
HR (1) HRP20171076T1 (sr)
HU (1) HUE032863T2 (sr)
IL (1) IL240290B (sr)
LT (1) LT2953944T (sr)
MX (1) MX364486B (sr)
PL (1) PL2953944T3 (sr)
PT (1) PT2953944T (sr)
RS (1) RS56331B1 (sr)
RU (1) RU2666899C2 (sr)
SG (1) SG11201506100XA (sr)
SI (1) SI2953944T1 (sr)
WO (1) WO2014121931A1 (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2970550C (en) * 2015-02-06 2023-09-19 Merck Patent Gmbh Pyridazinone macrocycles as irak inhibitors and uses thereof
ES2861351T3 (es) 2015-04-22 2021-10-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazol y método para fabricar y usar los compuestos
MX383707B (es) * 2015-09-18 2025-03-14 Merck Patent Gmbh Compuestos de heteroarilo como inhibidores de cinasas asociadas a receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
CA3002560A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
CA3076613A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
JP2021527636A (ja) * 2018-06-04 2021-10-14 オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション Ｅａａｔ２活性化因子およびその使用方法
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
KR20210100094A (ko) 2018-11-06 2021-08-13 엣지와이즈 테라퓨틱스, 인크. 피리다지논 화합물 및 이의 용도
KR102885525B1 (ko) 2018-11-06 2025-11-13 엣지와이즈 테라퓨틱스, 인크. 피리다지논 화합물 및 이의 용도
WO2020097258A1 (en) * 2018-11-06 2020-05-14 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN114364674B (zh) 2019-08-30 2025-10-03 里格尔药品股份有限公司 吡唑化合物，其配制品以及使用所述化合物和/或配制品的方法
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP4149466A1 (en) * 2020-05-13 2023-03-22 Edgewise Therapeutics, Inc. Substituted pyridazinone for use in the treatment of neuromuscular diseases
EP4149467A1 (en) * 2020-05-13 2023-03-22 Edgewise Therapeutics, Inc. Substituted pyridazinone for use in the treatment of neuromuscular diseases
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
AR124547A1 (es) 2020-12-30 2023-04-05 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak y sus usos
MX2023009527A (es) 2021-02-15 2023-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos.
CN114957132A (zh) * 2021-02-20 2022-08-30 中国科学院上海药物研究所 含s构型的氨基苯甲酰胺基哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2022187303A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. A method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
US20240216362A1 (en) * 2021-04-19 2024-07-04 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Benzothiazole and quinoline derivatives for use in treating kawasaki disease
AR125798A1 (es) 2021-05-07 2023-08-16 Kymera Therapeutics Inc Degradadores cdk2 y usos de los mismos
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
IL315677A (en) 2022-03-23 2024-11-01 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2215536A1 (en) * 1995-03-17 1996-09-26 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic urea hiv protease inhibitors
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
ATE511840T1 (de) * 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
AU2004221966A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
JP2008063265A (ja) * 2006-09-06 2008-03-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピリダジノン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
KR20090049076A (ko) * 2006-09-07 2009-05-15 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 조절물질로서 인다졸 유도체
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
HRP20161127T1 (hr) * 2010-12-20 2016-11-18 Merck Serono S.A. Derivati indazolil triazola kao inhibitori irak
US9169260B2 (en) * 2011-03-22 2015-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
LT2953952T (lt) * 2013-02-07 2017-08-25 Merck Patent Gmbh Makrocikliniai piridazinono dariniai

Also Published As

Publication number Publication date
CA2900431A1 (en) 2014-08-14
PL2953944T3 (pl) 2017-09-29
MX2015010125A (es) 2016-04-25
SI2953944T1 (sl) 2017-08-31
CA2900431C (en) 2021-05-04
JP6483624B2 (ja) 2019-03-13
IL240290A0 (en) 2015-09-24
US20150376167A1 (en) 2015-12-31
US9567320B2 (en) 2017-02-14
KR20150118981A (ko) 2015-10-23
IL240290B (en) 2019-06-30
EP2953944A1 (en) 2015-12-16
PT2953944T (pt) 2017-08-01
ES2634627T3 (es) 2017-09-28
JP2016508505A (ja) 2016-03-22
DK2953944T3 (en) 2017-07-10
SG11201506100XA (en) 2015-09-29
US20170071936A1 (en) 2017-03-16
MX364486B (es) 2019-04-29
RU2666899C2 (ru) 2018-09-13
KR102293952B1 (ko) 2021-08-26
CN104968658A (zh) 2015-10-07
HRP20171076T1 (hr) 2017-10-06
LT2953944T (lt) 2017-07-10
EP2953944B1 (en) 2017-04-26
AU2014214321A1 (en) 2015-09-17
WO2014121931A1 (en) 2014-08-14
RU2015137757A (ru) 2017-03-13
AU2014214321B2 (en) 2018-04-19
CN104968658B (zh) 2017-08-01
BR112015018663A2 (pt) 2017-07-18
HK1215708A1 (zh) 2016-09-09
HUE032863T2 (en) 2017-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2953944B1 (en) Pyridazinone-amides derivatives
AU2014214254B2 (en) Macrocyclic Pyridazinone derivatives
AU2007284562B2 (en) Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer
ES2728403T3 (es) Derivados de pirimidin pirazolilo y su uso como inhibidores de IRAK
WO2009133127A1 (en) Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
HK1215708B (en) Pyridazinone-amides derivatives
HK1216645B (zh) 大环哒嗪酮衍生物