ES2861351T3 - Compuestos de pirazol y método para fabricar y usar los compuestos - Google Patents

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Ryan Kelley
Hui Li
Thilo Heckrodt
Yan Chen
Darren Mcmurtrie
Kin Tso
Vanessa Taylor
Rajinder Singh
Rose Yen
Jack Maung
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Rigel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula o sal del mismo, en la que: R2 es H, alifático sustituido o no sustituido, heteroalifático sustituido o no sustituido, heterocicloalifático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, amida, heterociclilo sustituido o no sustituido, o aralifático sustituido o no sustituido; cada R3 es independientemente H, alifático sustituido o no sustituido, halógeno, heteroalifático sustituido o no sustituido, -O-alifático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralifático sustituido o no sustituido, -O-heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, éster carboxílico, acilo, amida, amino, sulfonilo, sulfonamida, sulfanilo, sulfinilo, haloalquilo, alquilfosfato, o alquilfosfonato, en la que R3 no es piridinilo; x es de 1 a 6; y es de 1 a 6; z es de 1 a 6; Het-1 es furilo, tiazolilo u oxazolilo; Het-2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros; y Het-3 es pirazolilo en la que un sustituyente para sustituir uno o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono saturado en el grupo o resto especificado es -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2, haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(O-)2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, - C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2, -C(NR70)(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, - NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2, en los R60 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 OH; cada R70 es, independientemente para cada aparición, hidrógeno o R60; cada R80 es, independientemente para cada aparición, R70, o alternativamente, dos grupos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heteroaliciclilo de 3 a 7 miembros que incluye opcionalmente de 1 a 4 de los heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados de O, N y S, de los cuales N tiene opcionalmente una sustitución de H o alquilo de C1-C3; y cada M+ es un contraión con una sola carga positiva neta; un sustituyente para reemplazar un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono insaturado en un grupo que contiene carbonos insaturados es -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, perhaloalquilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO3-2(M+)2, -PO3-2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, - P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2, - OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 o -NR70C(NR70)N(R80)2, en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definen anteriormente, con la condición de que en cada caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -OM+, -OR70, -SR70, o -S-M+; y un grupo sustituyente para reemplazar un átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno en un grupo que contiene dicho átomo de nitrógeno es -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, perhaloalquilo, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, - SO3-M+, -SO3R70, -OS(O)2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO32-(M+)2, -PO32-M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), - C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, - OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, - NR70C(NR70)R70 o -NR70C(NR70)N(R80)2 en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definen anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazol y método para fabricar y usar los compuestos
CAMPO
Esta descripción se refiere a compuestos de pirazol, y a realizaciones a un método para obtener y usar los compuestos, tales como para inhibir la cinasa asociada al receptor de interleucina (IRAK), y para tratar enfermedades y afecciones relacionadas con IRAK.
ANTECEDENTES
Las cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (IRAK) son mediadores importantes de los procesos de señalización, tales como los procesos de señalización de los receptores tipo toll (TLR) y del receptor de interleucina-1 (IL-1R). Las IRAK se han implicado en la modulación de redes de señalización que controlan la inflamación, la apoptosis, y la diferenciación celular. Se han identificado cuatro genes IRAK en el genoma humano (IRAK1, IRAK2, IRAK3 e IRAK4), y los estudios han revelado funciones biológicas distintas y no redundantes. Se ha demostrado que IRAK1 e IRAK4 exhiben actividad de cinasa.
El documento WO 2014/058691 se refiere a inhibidores de la actividad de IRAK4. El documento WO/2011/043371 se refiere a un derivado de amida de ácido oxazol carboxílico que tiene un efecto inhibidor sobre IRAK-4. El documento EP-A-2674423 se refiere a un derivado de pirazol que es un plaguicida.
SUMARIO
Se describen aquí compuestos de pirazol, y composiciones que comprenden tales compuestos que son útiles como, entre otros, inhibidores de cinasa, tales como inhibidores de IRAK. Ciertas realizaciones descritas se refieren a compuestos de pirazol que tienen una fórmula
Figure imgf000002_0001
o sal, solvato, N-óxido o profármaco de los mismos, en la que R es alifático, heteroalifático, heteroarilo, arilo, halo, amida, o CN; R1 es H, alifático o heteroalifático; o R y R1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo; R2 es H, alifático, heteroalifático, heterocicloalifático, arilo, amida, heterociclilo o aralifático; cada R3 es independientemente H, alifático, halógeno, heteroalifático, -O-alifático, heterociclilo, arilo, aralifático, -O-heterociclilo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, éster carboxílico, acilo, amida, amino, sulfonilo, sulfonamida, sulfanilo, sulfinilo, haloalquilo, alquilfosfato, o alquilfosfonato; y es de 1 hasta el número de posibles sustituyentes en el sistema particular en cuestión; y Het-1 es heteroarilo. En algunas realizaciones, R es alquilo, amida, heteroarilo, o CN.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula
Figure imgf000002_0002
o sal del mismo, en la que:
R2 es H, alifático sustituido o no sustituido, heteroalifático sustituido o no sustituido, heterocicloalifático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, amida, heterociclilo sustituido o no sustituido, o aralifático sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, alifático sustituido o no sustituido, halógeno, heteroalifático sustituido o no sustituido, -O-alifático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralifático sustituido o no sustituido, -O-heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, éster carboxílico, acilo, amida, amino, sulfonilo, sulfonamida, sulfanilo, sulfinilo, haloalquilo, alquilfosfato, o alquilfosfonato, en la que R3 no es piridinilo;
x es de 1 a 6;
y es de 1 a 6;
z es de 1 a 6;
Het-1 es furilo, tiazolilo u oxazolilo;
Het-2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros; y
Het-3 es pirazolilo.
En algunas realizaciones, Het-2 puede seleccionarse de furano, tiofeno, pirazol, pirrol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, tetrazol, pirimidina, piridina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, pirazina, o piridazina. En realizaciones particulares, Het-2 es piridina, pirimidina, pirazina, oxadiazol, o tiazol.
El compuesto puede tener una fórmula seleccionada de
Figure imgf000003_0001
Con respecto a estas fórmulas, R4, R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente, H, alifático, heteroalifático, alcoxi, heterociclilo, arilo, aralifático, -O-heterociclilo, hidroxilo, haloalquilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, éster carboxílico, acilo, amida, amino, sulfonilo, sulfonamida, sulfanilo, o sulfinilo. En algunos ejemplos, el compuesto tiene una fórmula
Figure imgf000003_0002
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene una fórmula seleccionada de
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
Con respecto a estas fórmulas, R8, R9 y R10 son, cada uno independientemente, H, alifático, heteroalifático, arilo, -O-alifático, aralifático, heterociclilo, sulfonilo, nitro, OH, halógeno, haloalquilo, éster carboxílico, ciano, acilo, amino, alquilfosfato, o alquilfosfonato, y R11, R12, R13 y R14 son, cada uno independientemente, H, alifático, heteroalifático, arilo, heterociclilo, sulfonilo, nitro, éster carboxílico, ciano, o amino.
En realizaciones particulares, el compuesto tiene una fórmula seleccionada de
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Rio
en las que Het-3 es
En realizaciones particulares de las fórmulas anteriores, R8, R9, R11, R12, R13 y R14 son, cada uno independientemente, H o alquilo, y R10 es H, alquilo, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato, alquilfosfonato, heterocicloalquilo, o aralquilo. En cualquiera de las fórmulas anteriores, R4 , R5 , R6 y R7 pueden ser, cada uno independientemente, H, halógeno, haloalquilo, alifático, heteroalifático, alcoxi, heterociclilo o -O-heterociclilo. En ciertos ejemplos, R5 es H, halógeno, haloalquilo, alcoxi, -O-heterociclilo, o heterociclilo, y en ejemplos particulares, R5 es H, F, CF3 , metoxi, morfolin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, -O-CH2C(CH3)2OH, o -O-(oxetan-3-ilo). En ciertos ejemplos, cada uno de R4 , R6 y R7 es independientemente H, CF3 , F.
R2 puede ser H, amida, alquilo, particularmente alquilo inferior, cicloalquilo, heteroalifático, heteroaliciclilo o haloalquilo, y/o puede comprender ciclobutilo, azetidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo. En ciertas realizaciones, R2 es H, metilo, difluorometilo, trifluoroetilo, isopropilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, N-terc-butiloxicarbonilo, azetidin-3-ilo, 3-metiloxiciclobutilo, 3-benciloxiciclobutilo, 3-etiloxiciclobutilo, 3-isopropilciclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 4-etoxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-((2,2-difluoroetil)amino)ciclohexilo, 3-etiloxiciclopentilo, o 3-hidroxiciclopentilo. Y en algunos ejemplos, R10 es H, alquilo, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato, alquilfosfonato o aralquilo. En ciertas realizaciones, R1 es Ra, -(CRaRa)m-O-Ra, -(CH2)m-O-Ra, -(CRaRa)m-O-(CRaRa)m-O-Ra o -(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra; cada m es independientemente 1 ,2 o 3; R2 es Ra, Rb, Ra sustituido con 1,2 o 3 Rb, Ra sustituido con Rb y Rc, Ra sustituido con Rc, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra, -(CRaRa)n-Rb o -(CH2)n-Rb; cada uno de R4, R5, R6 y R7 es independientemente Ra, Rb, Ra sustituido Rb; R10 es Ra, Rb, Ra sustituido con -OP(O)(Rf)2, Ra sustituido con 1,2 o 3 Rb, Ra sustituido con Rc, Ra sustituido con -P(O)(Rf)2, aralquilo, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra o -C(O)C(Ra)2NRaRb; n es 1, 2 o 3; p es 1, 2, o 3; Ra es, independientemente para cada aparición, H, D, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3-6, o heteroaliciclilo de C3-6; Rb es, independientemente para cada aparición, -OH, -CF3,-ORc, -NRdRd, -C(O)OH, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRdRd o halógeno; Rc es, independientemente para cada aparición, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroaliciclilo de C3-6, aralquilo, alquilo de C1-6 sustituido con 1,2 o 3 Re, cicloalquilo de C3-6 sustituido con 1,2 o 3
Re, o heteroaliciclilo de C3-6 sustituido con 1, 2 o 3 Re; Rd es, independientemente para cada aparición, H, alquilo de
C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 Re, cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 Re, o dos grupos Rd, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un resto de heteroaliciclilo de C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, tal como morfolinilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, o pirrolidinilo; Re es, independientemente para cada aparición, halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroaliciclilo de C3-6, alquilo de C1-6-OH, -ORa, -OC(O)Ra o -O-aralquilo; Rf es, independientemente para cada aparición, -ORa, -O-M+ o -O-[M2+]0,5; cada M+ es independientemente un ión de metal alcalino o un ión de amonio; y M2+ es un ión de metal alcalino-térreo.
En realizaciones particulares, R2 es CH3OCH2CH2-, CH3OCH2CH2OCH2CH2-, CH3CH2OCH2CH2-, metilo, 4-piranilo,
F, CF3, o H, R3 es H, y/o R4, R5, R6 y R7 son independientemente H, F o CF3.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto puede ser una sal, tal como una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable. En ciertos ejemplos, el compuesto es una sal de hidrocloruro, ácido fórmico, o ácido trifluoroacético. En otros ejemplos, el compuesto es una sal de sodio, calcio, amonio, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, o potasio.
También se describen aquí realizaciones de una composición que comprende un compuesto descrito y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición también puede comprender un agente terapéutico adicional.
Alternativamente, los compuestos de pirazol, o las composiciones que comprenden los compuestos de pirazol, se pueden administrar como una combinación con una segunda sustancia o sustancias terapéuticas.
También se describen realizaciones de un método para administrar un compuesto de pirazol o una composición que comprende un compuesto o compuestos de pirazol. Por ejemplo, se describen aquí realizaciones de un método para tratar diferentes clases de enfermedades, tales como inhibiendo una enzima, tal como una cinasa, por ejemplo una proteína IRAK, que comprende poner en contacto la proteína IRAK con una cantidad eficaz de un compuesto de pirazol. En algunas realizaciones, el método comprende poner en contacto la proteína in vitro. En otras realizaciones, la proteína IRAK puede estar en un sujeto. Los compuestos ejemplares pueden tener una EC50 de más de 0 a 5 mM, tal como de más de 0 a 1 mM. En ciertas realizaciones, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de pirazol o una composición que comprende el compuesto de pirazol. El método puede ser un método para tratar una enfermedad o afección para la que está indicado un modulador o inhibidor de IRAK.
Los objetos, características y ventajas anteriores y otros de la invención resultarán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Definiciones
Las siguientes explicaciones de términos y métodos se proporcionan para describir mejor la presente descripción y para guiar a los expertos en la técnica en la práctica de la presente descripción. Las formas singulares “un”, “una” y
“el” se refieren a uno o más de uno, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término “o” se refiere a un solo elemento de elementos alternativos declarados, o una combinación de dos o más elementos, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Como se usa aquí, “comprende” significa “incluye”. Así, “que comprende
A o B” significa “que incluye A, B, o A y B”, sin excluir elementos adicionales.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, porcentajes, temperaturas, tiempos, etc., como se usan en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones, deben entenderse como modificados por la expresión “alrededor de”. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, implícita o explícitamente, los parámetros numéricos expuestos son aproximaciones que pueden depender de las propiedades deseadas buscadas y/o límites de detección bajo condiciones/métodos de ensayo estándar. Cuando se distinguen directa y explícitamente realizaciones de la técnica anterior discutida, los números de realización no son aproximados a menos que se recite la expresión “alrededor de”.
A menos que se explique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente una persona de pericia normal en la técnica a la que pertenece esta descripción.
Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí en la práctica o ensayo de la presente descripción, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos, y no pretenden ser limitantes.
Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se indique explícitamente lo contrario, se supone que todos los carbonos incluyen hidrógeno, de modo que cada carbono se ajusta a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura del lado izquierdo del esquema a continuación hay nueve átomos de hidrógeno implicados. Los nueve átomos de hidrógeno están representados en la estructura de la derecha.
Figure imgf000007_0001
Algunas veces, un átomo particular en una estructura se describe en la fórmula textual que tiene un hidrógeno o átomos de hidrógeno, por ejemplo -CH2CH2-. Una persona de pericia normal en la técnica entenderá que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son comunes en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras orgánicas.
Una persona experta en la técnica apreciará que las definiciones se pueden combinar para describir adicionalmente un compuesto particular. Por ejemplo, hidroxialifático se refiere a un grupo alifático sustituido con un grupo hidroxi (­ OH), y haloalquilarilo se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo, en el que el grupo alquilo también está sustituido con un halógeno, y en el que el punto de unión a la estructura parental es a través del resto arilo, ya que arilo es el nombre base del sustituyente.
Como se usa aquí, el término “sustituido” se refiere a todos los modificadores posteriores en un término, por ejemplo, en el término “aril-alquilo de C1-8 sustituido”, la sustitución puede ocurrir en la porción de “alquilo de C1-8”, en la porción de “arilo”, o en ambas porciones del grupo arilalquilo de C1-8. También a modo de ejemplo, alquilo incluye grupos cicloalquilo sustituidos.
“Sustituido”, cuando se usa para modificar un grupo o resto especificado, significa que al menos uno, y quizás dos o más, átomos de hidrógeno del grupo o resto especificado se reemplaza independientemente por los mismos o diferentes grupos sustituyentes como se define a continuación. En una realización particular, un grupo, resto o sustituyente puede estar sustituido o no sustituido, a menos que se defina expresamente como “no sustituido” o “sustituido”. Por consiguiente, cualquiera de los grupos especificados aquí puede estar sustituido o no sustituido. En realizaciones particulares, el sustituyente puede o no definirse expresamente como sustituido, pero todavía se contempla que esté opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un sustituyente “alquilo” puede estar sustituido o no sustituido, pero un “alquilo no sustituido” puede no estar sustituido.
Los “sustituyentes” o “grupos sustituyentes” para la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno en átomos de carbono saturados en el grupo o resto especificado son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2 , haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO2 , =N2 , -N3 , -SO2R70, -SO3-M+ , -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+ , -OSO3R70, -P(O)(O-)2(M+)2 , -P(O)(O-)2M2+ , -P(O)(OR70)O-M+ , -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+ , -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2 , -C(NR70)(R80)2 , -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+ , -OCO2 R70, -OC (S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+ , -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 y -NR70c (n R70)N(R80)2 , en los que R60 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 OH; cada R70 es, independientemente para cada aparición, hidrógeno o R60; cada R80 es, independientemente para cada aparición, R70, o alternativamente, dos grupos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heteroaliciclilo de 3 a 7 miembros que incluye opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados de O, N y S, de los cuales N tiene opcionalmente H o sustitución alquílica de C1-C3 ; y cada M+ es un contraión con una sola carga positiva neta. Cada M+ es, independientemente para cada aparición, por ejemplo, un ion de metal alcalino, tal como K+ , Na+ , Li+ ; un ion amonio, tal como +N(R60)4 ; un ion de aminoácido protonado, tal como un ion de lisina, o un ion de arginina; o un ion de metal alcalino-térreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, o [Ba2+]0,5 (un subíndice “0,5” significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para dichos iones alcalino-térreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto de la invención, y el otro puede ser un contraión típico tal como cloruro, o dos compuestos ionizados pueden servir como contraiones para tales iones alcalino-térreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado puede servir como contraión para tales iones alcalino-térreos divalentes). Como ejemplos específicos, -N(R80)2 incluye -NH2 , -NH-alquilo, -NH-pirrolidin-3-ilo, N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, 4N-metilpiperazin-1-ilo, W-morfolinilo, y similares. Dos átomos de hidrógeno cualesquiera en un solo carbono se pueden reemplazar por =O, =NR70, =N-OR70, =N2 o =S.
Los grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de carbono insaturados en grupos que contienen carbonos insaturados son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -O-M+ , -OR70, -SR70, -S-M+ , -N(R80)2 , perhaloalquilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , -N3 , -SO2R70, -SO3-M+ , -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+ , -OSO3R70, -PO3-2(M+)2 , -PO3-2M2+ , -P(O)(OR70)O-M+ , -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+ , -CO2 R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2 , -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+ , -OCO2 R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+ , -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2 , en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definen anteriormente, siempre que, en el caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -O-M+ , -OR70, -SR70, o -S-M+ .
Los grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de nitrógeno en grupos que contienen tales átomos de nitrógeno son, a menos que se indique lo contrario, -R60, -O-M+ , -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2 , perhaloalquilo, -CN, -NO, -NO2 , -S(O)2 R70, -SO3-M+ , -SO3 R70, -OS(O)2 R70, -OSO3-M+, -OSO3 R70, -PO32-(M+)2 , -PO32-M2+, -P(O)(OR70)O- M+ , -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2 , en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definen anteriormente.
En una realización, un grupo que está sustituido tiene 1 sustituyente, 2 sustituyentes, sustituyentes, o 4 sustituyentes.
Adicionalmente, en las realizaciones en las que un grupo o resto está sustituido con un sustituyente sustituido, el anidamiento de dichos sustituyentes sustituidos se limita a tres, evitando así la formación de polímeros. De este modo, en un grupo o resto que comprende un primer grupo que es un sustituyente en un segundo grupo que es en sí mismo un sustituyente en un tercer grupo, que está unido a la estructura original, el primer grupo (el más externo) solo puede estar sustituido con sustituyentes no sustituidos. Por ejemplo, en un grupo que comprende -(aril-1 )-(aril-2)-(aril-3), el aril-3 solo puede estar sustituido con sustituyentes que no están ellos mismos sustituidos.
“Acilo” se refiere al grupo -C(O)R, en el que R es H, alifático, heteroalifático, heterocíclico, o arilo. Ejemplos de restos acilo incluyen, pero no se limitan a, -C(O)H, -C(O)alquilo, -C(O)alquilo de C1-C6 , -C(O)haloalquilo C1-C6 , -C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)cicloalquenilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, o -C(O)heterociclilo. Los ejemplos específicos incluyen -C(O)H, -C(O)Me, -C(O)Et, o -C(O)ciclopropilo.
“Alifático” se refiere a un grupo o resto sustancialmente basado en hidrocarburos, que incluye grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, versiones cíclicas de los mismos, tales como cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, y además incluyen disposiciones de cadena lineal y ramificada, y también todos los estereoisómeros e isómeros de posición. A menos que se indique expresamente lo contrario, un grupo alifático contiene de uno a veinticinco átomos de carbono; por ejemplo, de uno a quince, de uno a diez, de uno a seis o de uno a cuatro átomos de carbono.
“Alifático inferior” se refiere a un grupo alifático que contiene de uno a diez átomos de carbono. Un grupo alifático puede estar sustituido o no sustituido, a menos que se haga referencia expresamente a un “alifático no sustituido” o a un “alifático sustituido”. Un grupo alifático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes (hasta dos sustituyentes para cada carbono de metileno en una cadena alifática, o hasta un sustituyente para cada carbono de un doble enlace -C=C- en una cadena alifática, o hasta un sustituyente para un carbono de un grupo metino terminal). Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, acilo, aldehído, amida, amino, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, carboxilo, ciano, cicloalquilo, dialquilamino, halo, haloalifático, heteroalifático, heteroarilo, heterocicloalifático, hidroxilo, oxo, sulfonamida, sulfhidrilo, tioalcoxi, fosfato, u otra funcionalidad.
“Alcoxi” se refiere al grupo -OR, en el que R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido. En ciertos ejemplos, R es un grupo alquilo de C1-6. Metoxi (-OCH3) y etoxi (-OCH2CH3) son ejemplos de grupos alcoxi. En un alcoxi sustituido, R es alquilo sustituido, cuyos ejemplos útiles en los compuestos descritos actualmente incluyen grupos haloalcoxi, tales como -OCF2H.
“Alcoxialquilo” se refiere al grupo -alquilo-OR, en el que R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido. -CH2CH2-O-CH2CH3 es un grupo alcoxialquilo ejemplar.
“Alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbilo alifático saturado que tiene de 1 a 25 átomos de carbono, típicamente 1 a 10 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de C1-C6). Un resto alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3), etilo (-CH2CH3), n-propilo (-CH2CH2CH3), isopropilo (-CH(CH3)2), n-butilo (-CH2-CH2CH2CH3), isobutilo (-CH2CH2 (CH3)2), sec-butilo (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butilo (-C(CH3)3), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3) y neopentilo (-CH2C(CH3)3).
“Amino” se refiere al grupo -NH2 , -NHR o -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente de H, alifático, heteroalifático, arilo o heterocíclico, o dos grupos R, junto con el nitrógeno unido al mismo, forman un anillo heterocíclico. Ejemplos de tales anillos heterocíclicos incluyen aquellos en los que dos grupos R, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo -(CH2)2-5- opcionalmente interrumpido por uno o dos grupos de heteroátomos, tal como -O- o -N(Rg), tal como en los grupos
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en los que Rg es R70, -C(O)R70, -C(O)OR60 o -C(O)N(R80)2.
“Amida” se refiere al grupo -N(H)acilo, o -C(O)amino.
“Arilo” o “aromático” se refiere a un grupo aromático de, a menos que se especifique lo contrario, 5 a 15 átomos anulares, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), o múltiples anillos condensados, en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftilo). Para los grupos que tienen múltiples anillos, al menos uno de los cuales es aromático y el otro no, dichos grupos se denominan no obstante “arilo” siempre que el punto de unión al resto del compuesto sea a través de un átomo de una porción aromática del grupo arilo. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, o tetracíclicos. A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
“Aralifático” se refiere a un grupo arilo unido al parental mediante un resto alifático. Aralifático incluye grupos aralquilo o arilalquilo tales como bencilo y feniletilo.
“Carboxilo”, “carboxi” o “carboxilato” se refieren a -CO2H, -C(O)O- o sales de los mismos.
“Éster carboxílico” o “carboxiéster” se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es alifático, heteroalifático, cíclico, y heterocíclico, incluyendo arilo y heteroarilo.
“Ciano” se refiere al grupo -CN.
“Cicloalifático” se refiere a un grupo alifático cíclico que tiene un solo anillo (por ejemplo, ciclohexilo), o múltiples anillos, tal como en un sistema condensado, puenteado o espirocíclico, al menos uno de los cuales es alifático, siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de una región alifática del grupo cicloalifático. Cicloalifático incluye sistemas saturados e insaturados, que incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los grupos cicloalifáticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
“Halo”, “haluro” o “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
“Haloalquilo” se refiere a un resto alquilo sustituido con uno o más halógenos. Un ejemplo de resto haloalquilo es CF3.
“Heteroalifático” se refiere a un compuesto o grupo alifático que tiene al menos un heteroátomo, es decir, uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo que tiene al menos un par solitario de electrones, típicamente nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio, o azufre. Los compuestos o grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, acíclicos o cíclicos, tales como un grupo heteroaliciclilo, quirales o aquirales, y pueden incluir grupos heterociclo, heterociclilo, heterocicloalifático, o heterocíclico.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo arilo en el que uno o más átomos de carbono, tales como los grupos metino (-CH=) o vinileno (-CH=CH-), han sido reemplazados por heteroátomos trivalentes o divalentes, respectivamente, de tal manera que se mantenga la aromaticidad, tal como se determina por el sistema continuo de electrones p deslocalizados característico del grupo aromático, y el número de electrones p fuera del plano correspondientes a la regla de Hückel (4n 2).
“Heterocicloalquilo” y “heterociclilalquilo” se refieren a un resto heterociclilo unido a la estructura original mediante un resto alquilo, por ejemplo (tetrahidropiran-4-il)metilo, (piridin-4-il)metilo, morfolinoetilo, o piperazin-1-iletilo.
“Heterociclilo”, “heterociclo” y “heterociclo” se refieren a sistemas anulares aromáticos y no aromáticos, y más específicamente se refieren a un resto anular estable de tres a quince miembros que comprende átomos de carbono y al menos uno, tal como de uno a cinco heteroátomos. El resto heterociclilo puede ser un resto monocíclico, o puede comprender múltiples anillos, tal como en un sistema anular bicíclico o tricíclico, siempre que al menos uno de los anillos contenga un heteroátomo. Tal resto de múltiples anillos puede incluir sistemas de anillos condensados o con puentes, así como sistemas espirocíclicos; y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, silicio o azufre, en el resto heterociclilo, se pueden oxidar opcionalmente a diversos estados de oxidación. Por conveniencia, se pretende que los nitrógenos, en particular, pero no exclusivamente, los definidos como nitrógenos aromáticos anulares, incluyan su correspondiente forma de N-óxido, aunque no se defina explícitamente como tal en un ejemplo particular. De este modo, para un compuesto que tenga, por ejemplo, un anillo de piridilo, el correspondiente piridil-N-óxido se incluye como otro compuesto de la invención, a menos que se excluya expresamente por el contexto. Además, los átomos de nitrógeno anulares pueden estar opcionalmente cuaternizados. El heterociclo incluye restos heteroarilo, y restos heteroaliciclilo o heterocicloalifático, que son anillos heterociclilo que están parcial o totalmente saturados. De este modo, un término tal como “heterociclilalquilo” incluye heteroaliciclilalquilos y heteroarilalquilos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazoilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoílo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, diazabicicloheptano, diazapano, diazepina, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dioxafosfolanilo, y oxadiazolilo.
“Hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
“Nitro” se refiere al grupo -NO2.
“Fosfato” se refiere al grupo -O-P(O)(OR’)2 , en el que cada -OR’ es independientemente -OH, -O-alifático, tal como -O-alquilo, -O-arilo, o -O-aralquilo, o -OR’ es -O-M+ , en el que M+ es un contraión con una sola carga positiva. Cada M+ puede ser un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+ ; un ion amonio, tal como +N(R”)4 en el que R” es H, alifático, heterociclilo o arilo; o un ion alcalino-térreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, o [Ba2+]0,5. Alquilfosfato se refiere al grupo -alquil-fosfato, tal como, por ejemplo, -CH2OP(O)(OH)2 , o una sal del mismo, tal como -CH2OP(O)(O-Na+)2.
“Fosfonato” se refiere al grupo -P(O)(OR’)2 , en el que cada -OR’ es independientemente -OH, -O-alifático tal como -O­ alquilo, -O-arilo o -O-aralquilo, o en el que -OR’ es -O-M+ , y M+ es un contraión con una sola carga positiva. Cada M+ puede ser un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+ ; un ion amonio, tal como +N(R”)4 , en el que R” es H, alifático, heterociclilo o arilo; o un ion de metal alcalino-térreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, o [Ba2+]0,5. Alquilfosfonato se refiere al grupo -alquil-fosfonato, tal como, por ejemplo, -CH2 P(O)(OH)2 , o -CH2 P(O)(O-Na+)2.
“Paciente” o “sujeto” se refiere a mamíferos y otros animales, particularmente seres humanos. De este modo, los métodos descritos son aplicables tanto a la terapia humana como a las aplicaciones veterinarias.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sustancia, distinta del ingrediente activo, que se incluye en una formulación del ingrediente activo. Como se usa aquí, un excipiente puede incorporarse dentro de partículas de una composición farmacéutica, o puede mezclarse físicamente con partículas de una composición farmacéutica. Se puede usar un excipiente, por ejemplo, para diluir un agente activo y/o modificar las propiedades de una composición farmacéutica. Los excipientes pueden incluir, pero no se limitan a, antiadherentes, aglutinantes, revestimientos, revestimientos entéricos, disgregantes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes, lubricantes, deslizantes, sorbentes, conservantes, adyuvantes, portadores, o vehículos. Los excipientes pueden ser almidones y almidones modificados, celulosa y derivados de celulosa, sacáridos y sus derivados tales como disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar, proteínas, polímeros sintéticos, polímeros reticulados, antioxidantes, aminoácidos, o conservantes. Los excipientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearina vegetal, sacarosa, lactosa, almidones, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, xilitol, sorbitol, maltitol, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), succinato de tocoferil polietilenglicol 1000 (también conocido como vitamina E TPGS, o TPGS), carboximetilcelulosa, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo, selenio, cisteína, metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, azúcar, sílice, talco, carbonato de magnesio, almidón glicolato de sodio, tartrazina, aspartamo, cloruro de benzalconio, aceite de sésamo, galato de propilo, metabisulfito de sodio, o lanolina.
Un “adyuvante” es un excipiente que modifica el efecto de otros agentes, típicamente el ingrediente activo. Los adyuvantes son a menudo agentes farmacológicos y/o inmunológicos. Un adyuvante puede modificar el efecto de un ingrediente activo aumentando la respuesta inmune. Un adyuvante también puede actuar como agente estabilizante para una formulación. Los adyuvantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, alumbre, fosfato de aluminio, bacterias muertas, escualeno, detergentes, citocinas, aceite de parafina, y adyuvantes de combinación, tales como adyuvante completo de Freund o adyuvante incompleto de Freund.
“Vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un excipiente que es un portador o vehículo, tal como un auxiliar de suspensión, un auxiliar de solubilización, o un auxiliar de aerosolización. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son convencionales. Remington: The Science y Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21a edición (2005), describe composiciones y formulaciones adecuadas para la administración farmacéutica de una o más composiciones terapéuticas y agentes farmacéuticos adicionales.
En general, la naturaleza del vehículo dependerá del modo particular de administración que se utilice. Por ejemplo, las formulaciones parenterales comprenden normalmente, como vehículo, fluidos inyectables que incluyen fluidos farmacéutica y fisiológicamente aceptables tales como agua, disolución salina fisiológica, disoluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol, o similares. En algunos ejemplos, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser estéril para que sea adecuado para la administración a un sujeto (por ejemplo, mediante inyección parenteral, intramuscular o subcutánea). Además de los vehículos biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas a administrar pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes, y agentes amortiguadores del pH, y similares, por ejemplo acetato de sodio o monolaurato de sorbitán.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que deriva de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos como será conocido por una persona de pericia normal en la técnica, e incluyen, a modo de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, y similares. Las “sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables” son un subconjunto de las “sales farmacéuticamente aceptables” que retienen la eficacia biológica de las bases libres mientras se forman por socios ácidos. En particular, los compuestos descritos forman sales con una variedad de ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen, sin limitación, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, así como ácidos orgánicos tales como como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido bencenosulfónico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido xinafoico, y similares. Las “sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables” son un subconjunto de “sales farmacéuticamente aceptables” que derivan de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Ejemplos de sales son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas ejemplares son isopropilamina, dietilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína. (véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19, que se incorpora aquí como referencia). En realizaciones descritas particulares, el compuesto de pirazol puede ser un formiato o una sal de sodio.
“Cantidad farmacéuticamente eficaz” y “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar un trastorno o enfermedad especificada, o para mejorar o erradicar uno o más de sus síntomas y/o para prevenir la aparición de la enfermedad o trastorno. La cantidad de un compuesto que constituye una “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad y su gravedad, la edad del paciente a tratar, y similares. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada por una persona de pericia normal en la técnica.
“Profármaco” se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto biológicamente activo, particularmente el compuesto original, por ejemplo mediante hidrólisis en el intestino o conversión enzimática. Los ejemplos comunes de restos de profármaco incluyen, pero no se limitan a, formas de éster y de amida de un compuesto que tiene una forma activa que posee un resto de ácido carboxílico. Ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres de grupos fosfato y ácidos carboxílicos, tales como ésteres alifáticos, particularmente ésteres de alquilo (por ejemplo ésteres de alquilo de C1-6). Otros restos de profármaco incluyen ésteres de fosfato, tal como -CH2-O-P(O)(OR’)2 o una sal del mismo, en el que R’ es H o alquilo de C1-6. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo, tales como, pero sin limitación, bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, amidas primarias, y alquilamidas secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre alrededor de uno y alrededor de seis carbonos). Las amidas y ésteres de las realizaciones ejemplares descritas de compuestos según la presente invención se pueden preparar según métodos convencionales. En T. Higuchi y V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, las cuales se proporcionan aquí como referencia para todos los fines, se proporciona una discusión detallada de los profármacos.
“Solvato” se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico, o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, y agua. Los compuestos descritos aquí pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas cuando se combinan con disolventes, farmacéuticamente aceptables o no, tales como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos descritos actualmente están dentro del alcance de las realizaciones descritas aquí.
“Sulfonamida” se refiere al grupo o resto -SO2amino, o -N(Rc)sulfonilo, en el que Rc es H, alifático, heteroalifático, cíclico, y heterocíclico, incluyendo arilo y heteroarilo.
“Sulfanilo” se refiere al grupo o resto -SH, -S-alifático, -S-heteroalifático, -S-cíclico, -S-heterociclilo, incluyendo -S-arilo y -S-heteroarilo.
“Sulfinilo” se refiere al grupo o resto -S(O)H, -S(O)alifático, -S(O)heteroalifático, -S(O)cíclico, -S(O)heterociclilo, incluyendo -S(O)arilo y -S(O)heteroarilo.
“Sulfonilo” se refiere al grupo: -SO2H, -SO2alifático, -SO2heteroalifático, -SO2cíclico, -SO2heterociclilo, incluyendo -SO2arilo y -SO2heteroarilo.
“Tratando” o “tratamiento”, como se usa aquí, se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección de interés en un paciente o sujeto, en particular un ser humano, que tiene la enfermedad o afección de interés, e incluye, a modo de ejemplo, y sin limitación:
(i) evitar que la enfermedad o afección ocurra en un paciente o sujeto, en particular cuando dicho paciente o sujeto está predispuesto a la afección pero aún no se ha diagnosticado que la padece;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo detener o retardar su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo provocando la regresión de la enfermedad o afección o un síntoma de la misma; o
(iv) estabilizar la enfermedad o afección.
Como se usa aquí, los términos “enfermedad” y “afección” se pueden usar indistintamente, o pueden ser diferentes en el sentido de que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causal conocido (por lo que la etiología aún no se ha determinado) y, por lo tanto, no es aún reconocida como una enfermedad, sino solo como una afección o síndrome indeseable, en el que los médicos han identificado un conjunto más o menos específico de síntomas.
Las definiciones anteriores y las siguientes fórmulas generales no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Tales patrones de sustitución inadmisibles son fácilmente reconocidos por una persona con experiencia normal en la técnica.
Cualquiera de los grupos a los que se hace referencia aquí puede estar opcionalmente sustituido con al menos uno, posiblemente dos o más, sustituyentes como se define aquí. Es decir, un grupo sustituido tiene al menos uno, posiblemente dos o más, hidrógenos sustituibles reemplazados por un sustituyente o sustituyentes como se define aquí, a menos que el contexto indique lo contrario o una fórmula estructural particular excluya la sustitución.
Una persona con experiencia normal en la técnica apreciará que los compuestos pueden exhibir los fenómenos de tautomería, isomería conformacional, isomería geométrica, y/o isomería óptica. Por ejemplo, ciertos compuestos descritos pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, como consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, ciertos compuestos descritos pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto, y mezclas de las mismas. Como los diversos nombres de compuestos, fórmulas y dibujos de compuestos dentro de la memoria descriptiva y las reivindicaciones pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas o isoméricas geométricas, se entenderá que los compuestos descritos abarcan cualesquiera formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas, y/o isoméricas geométricas de los compuestos descritos aquí, así como mezclas de estas diversas formas isoméricas diferentes. En casos de rotación limitada, por ejemplo alrededor del enlace de amida o entre dos anillos unidos directamente tales como los anillos de pirazol y piridilo, también son posibles los atropisómeros, y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
En cualquier realización, cualquiera o todos los hidrógenos presentes en el compuesto, o en un grupo o resto particular dentro del compuesto, pueden reemplazarse por un deuterio o un tritio. De este modo, una referencia a alquilo incluye alquilo deuterado, en el que de uno al número máximo de hidrógenos presentes puede ser reemplazado por deuterio. Por ejemplo, el etilo puede ser C2H5 o C2H5 en el que de 1 a 5 hidrógenos se reemplazan por deuterio.
II. Compuestos activos para IRAK y composiciones que comprenden compuestos activos para IRAK
A. Pirazoles
Se describen aquí compuestos de pirazol, métodos para obtener los compuestos, y métodos para usar los compuestos. En una realización, los compuestos descritos son inhibidores de tirosina cinasa. En una realización particular, los compuestos son útiles para bloquear una o más rutas de señalización de citocinas, tal como la ruta de señalización de IL-17. Para ciertas realizaciones, los compuestos de pirazol son útiles para tratar afecciones en las que la inhibición de una ruta de cinasa asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK) es terapéuticamente útil. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben directamente una proteína IRAK, tales como IRAK1, IRAK2, IRAK3 o IRAK4.
Los compuestos de pirazol ejemplares descritos aquí tienen una fórmula general 1
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o sales, profármacos, N-óxidos o solvatos de los mismos, en los que los compuestos no son un compuesto descrito en el documento WO 2011/043371. Con referencia a la fórmula 1, R es alifático, incluyendo alquilo; heteroalifático; heteroarilo; arilo; CN; halo; o amida. En algunas realizaciones, R es alquilo, particularmente CF3 , heteroarilo, amida, o CN. R1 es H, alifático o heteroalifático. Alternativamente, R y R1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo, tal como un anillo de heterociclilo, que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más átomos anulares, particularmente 5, 6 o 7 átomos anulares. Het-1 es heteroarilo, y puede comprender un solo anillo o múltiples anillos, tal como en un sistema de anillos condensados. R2 es H; alifático, incluyendo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; heteroalifático; heterociclilo, que incluye heteroarilo y heterocicloalifático; amida; arilo; o aralifático. y es de 1 hasta el número de posibles sustituyentes en el sistema particular en cuestión, tal como de 1 a 2, 3, 4, 5, o al menos 6. Cada
R3 es independientemente H; alifático, que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo; halógeno; heteroalifático; -O-alifático, tal como alcoxi; heterociclilo, que incluye heteroarilo y heterocicloalifático; arilo; aralifático; -O-heterociclilo; hidroxilo; nitro; ciano; carboxilo; éster carboxílico; acilo; amida; amino; sulfonilo; sulfonamida; sulfanilo; sulfinilo; haloalquilo; alquilfosfato; o alquilfosfonato. Het-1 puede estar no sustituido (si R3 es H para todas las apariciones en ese resto particular) o sustituido. En algunas realizaciones de la fórmula I, R3 no es piridinilo. En otras realizaciones, R3 no es piridinilo, tiofenilo, furilo, pirazinilo, quinolinilo, o pirrolopiridinilo.
Para ciertas realizaciones de fórmula 1, Het-1 puede ser un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones,
Het-1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros. En ejemplos particulares, Het-1 es furano; tiofeno; pirazol; pirrol; imidazol; oxazol; tiazol; isoxazol; isotiazol; triazol, tal como 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol o 1,3,4-triazol; oxadiazol, tal como 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol o 1,2,5-oxadiazol; tiadiazol, tal como 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol o 1,2,5-tiadiazol; o tetrazol. En ejemplos particulares, Het-1 es furano, tiazol u oxazol, tal como furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo u oxazol-5-ilo.
En algunas realizaciones de fórmula 1, R2 es H, alquilo, cicloalifático, típicamente cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, heteroalifático, o heterocicloalifático. En algunos ejemplos, R2 puede estar sustituido con un grupo hidroxilo.
En algunas realizaciones, R1 es Ra , -(CRaRa)m-O-Ra , -(CH2)m-O-Ra , -(CRaRa)m-O-(CRa Ra)m-O-Ra , -[(CH2)m-O-]n-Ra o -(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra , en los que cada m y n son independientemente 1,2 o 3;
R2 es Ra , Rb , Ra sustituido con 1,2, o 3 Rb , Ra sustituido con Rb y Rc , Ra sustituido con Rc ,-(CRaRa)n-(CRaRa)n-Rb , -(CH2)n-Rb , -[(CH2)m-O-]n-Ra , -[(CH2)m-O-]n-[Ra sustituido con 1 ,2 o 3 Rb], o -(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra , en los que cada m y n son independientemente 1, 2 o 3;
Ra es, independientemente para cada aparición, H, D, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3-6, o heteroaliciclilo de C3-6;
Rb es, independientemente para cada aparición, -OH, -CF3 , -ORc , -NRdRd , -C(O)OH, -C(O)Rc , -C(O)ORc , -C(O)NRdRd , o halógeno;
Rc es, independientemente para cada aparición, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroaliciclilo de C3-6, aralquilo, alquilo de C1-6 sustituido con 1,2 o 3 Re , cicloalquilo de C3-6 sustituido con 1,2 o 3 Re , o heteroaliciclilo de C3-6 sustituido con 1, 2 o 3 Re ;
Rd es, independientemente para cada aparición, H, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 Re , cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 Re , o dos grupos Rd , junto con el nitrógeno unido a ellos, forman un resto de heteroaliciclilo de C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6 y opcionalmente interrumpido con uno o dos -O- o -N(Rg), en el que Rg es R70, -C(O)R70, -C(O)OR60 o -C(O)N(R80)2 ; y
Re es, independientemente para cada aparición, halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroaliciclilo de C3-6, alquilo de C1-6-OH, -ORa , -OC(O)Ra , o -O-aralquilo.
Con respecto a la fórmula 1, Het-1 puede ser: 1A) un heteroarilo de 5 miembros; 1B) un heteroarilo de 6 miembros;
1C) seleccionado entre furano, tiazol u oxazol; 1D) furano; 1E) oxazol; 1F) tiazol; 1G) furan-2-ilo; 1H) furan-2-ilo sustituido al menos en la posición 5; 1I) furan-2-ilo sustituido al menos en la posición 5 con un resto heteroarilo; 1J) oxazol-4-ilo; 1K) oxazol-4-ilo sustituido al menos en la posición 2; 1L) oxazol-4-ilo sustituido al menos en la posición 2
con un resto heteroarilo; 1M) 2-(pirazol-4-il)oxazol-4-ilo; 1N) 2-((1 -ciclopropilmetil)pirazol-4-il)oxazol-4-ilo; 10) tiazol-4-ilo; 1P) tiazol-4-ilo sustituido al menos en la posición 2; o 1Q) tiazol-4-ilo sustituido al menos en la posición 2 con un resto heteroarilo.
Con respecto a las realizaciones 1A a 1Q de Het-1, R puede ser, en combinación con 1A a 1Q: 2A) heteroarilo; 2B) alifático; 2C) un heteroarilo de 5 miembros; 2D) un heteroarilo de 6 miembros; 2E) un alquilo; 2F) amida; 2G) -CF3 ; 2G) -CN; 2 H) -C(O)NH2 ; 2I) seleccionado de piridina, tiazol, oxadiazol, pirazina, o pirimidina; 2J) tiazol-2-ilo; 2K) pirimidin-2-ilo; 2L) piridin-2-ilo; 2M) pirazin-2-ilo; 2N) oxadiazol-2-ilo; 2O) 5-morfolinilpiridin-2-ilo; 2P) 5-(N-metilpiperidin-1 -il)piridin-2-ilo; 2Q) 5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-2-ilo; 2R) 5-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-ilo; 2S) 5-metoxipiridin-2-ilo; 2T) 3-fluoropirid-2-ilo; 2U) 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; 2V) 5-trifluorometilpiridin-2-ilo; 2W) 3-trifluorometilpiridin-2-ilo; 2X) 6-trifluorometilpiridin-2-ilo; 2Y) 5-fluoropirid-2-ilo; 2Z) 4-fluoropirid-2-ilo; o 2AA) 6-fluoropirid-2-ilo; 3,6-difluoropiridin-2-ilo.
Una persona de pericia normal en la técnica entenderá que cualquiera de 2A a 2AA puede combinarse con cualquiera de 1A a 1Q, para formar todas y cada una de las combinaciones entre tales sustituyentes.
Con respecto a las realizaciones 1A a 1Q de Het-1 y las realizaciones 2A a 2AB de R, R1 es, en combinación con 1A a 1Q y 2A a 2AA: 3A) alifático; 3B) heteroalifático; 3C) H; o 3D) -CH2CH2OCH2CH2OCH3.
Alternativamente, con respecto a las realizaciones 1A a 1Q de Het-1, R y R1, juntos, forman la realización combinada 3E) un anillo heterociclilo de 6 miembros que comprende los átomos a los que R y R1 están unidos.
Una persona de pericia normal en la técnica entenderá que cualquiera de 3A a 3E puede combinarse con cualquiera de 1A a 1Q, y cualquiera de 2A a 2AA, cuando sea apropiado, para formar todas y cada una de las combinaciones entre tales sustituyentes.
Con respecto a las realizaciones 1A a 1Q de Het-1, las realizaciones 2A a 2AA de R, y las realizaciones 3A a 3D de R1, o la realización combinada 3E de R y R1, R2 puede ser, en cualquier combinación con 1A a 1Q, y 2A a 2AA, y 3A a 3D, o 3E: 4A) H, alifático, heteroalifático, heterociclilo, arilo, amida o aralifático; 4B) H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalifático; 4C) heterocicloalifático; 4D) alquilo; 4E) cicloalquilo sustituido con O-alquilo, N(alquilo)2 , OH, halógeno, heterociclilo, o una combinación de los mismos; 4F) tetrahidropirano, oxetano, tetrahidrofurano o azetidina; 4G) ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclobutenilo; 4H) -alquilo de C1-6-O-alquilo de C1-6 o -alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-O-alquilo de C1-6; 4I) -CH2CH2OCH2CH2OCH3 ; 4J) -CH2CH2OCH2CH3 ; 4K) -CH2CH2OCH2CH2 F; 4L) -CH2CH2OCH2CHF2 ; 4M) -CH2CH2OCH2CF3 ; 4N) H; 4O) CH2C(CH3)2OH; 4P) CH2CH2OCH3 ; 4Q) CH2CH2OH; 4R) -CH2CF3 ; 4S) -CHF2 ; 4T) -CH2CH(OH)CF3 ; 4U) -CH2(OH)(CF3)2 ; 4V) -C(O)N(CH3)2 ; 4W) -C(O)N(Et)2 ; 4X) -C(O)-morfolina; 4Y) bencilo; 4Z) 3-fluorociclobut-2-en-1-ilo; 4a A) 3,3-difluorociclobut-1-ilo; 4AB) tetrahidropiran-4-ilo; 4Ac ) oxetan-3-ilo; 4AD) (1r, 3r)-3-etoxiciclobutilo; 4AE) (Is, 3s)-3-etoxiciclobutilo; 4AF) (Is, 3s)-3-hidroxiciclobutilo; 4AG) (1r, 3r)-3-hidroxiciclobutilo; 4AH) (Is, 3s)-3-dimetilaminociclobutilo; 4AI) (1r, 3r)-3-dimetilaminociclobutilo; 4AJ) (3-metiloxetan-3-il)metilo; 4AK) metilo; 4AL) 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-ilo; 4AM) 3-metoxiciclobutilo; 4AN) (1r, 3r)-3-metoxiciclobutilo; 4AO) (Is, 3s)-3-metoxiciclobutilo; 4AP) 3-benciloxiciclobutilo; 4Aq ) azetidin-3-ilo; 4AR) 1-acetoxiazetidin-3-ilo; 4AS) 1-(terc-butilcarbamoil)azetidin-3-ilo; 4AT) 1-(propilcarbamoil)azetidin-3-ilo; 4AU) 1-(ciclopropilcarbamoil)azetidin-3-ilo; 4AV) 1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-ilo; 4AW) 1-(terc-butilcarbonil)azetidin-3-ilo; 4AX) 1 -(pirrolidin-1 -carbonil)azetidin-3-ilo; 4AY) 1-(isopropanocarbonil)azetidin-3-ilo; 4AZ) 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-ilo; 4Ba ) 1 -metilazetidin-3-ilo; 4BB) 1-(2,2-difluorociclopropan-1-carbonil)azetidin-3-ilo; 4BC) isopropilo; 4BD) 2-morfolinoetilo; 4BE) (4-metilpiperazin-1-il)etilo; 4BF) tetrahidropiran-3-ilo; 4BG) (tetrahidropiran-4-il)metilo; 4BH) (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo; 4BI) 2-(dietilamino)etilo; 4BJ) 2-fluoroetilo; 4BK) (1 R, 3R)-3-hidroxiciclopentilo; 4b L) (1R, 3S)-3-hidroxiciclopentilo; 4BM) (1S, 3R)-3-hidroxiciclopentilo; 4BN) (1S, 3S)-3-hidroxiciclopentilo; 4BO) 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilo; 4BP) (Is, 3s)-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutilo; 4BQ) (1 r, 3r)-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutilo; 4b R) (Is, 3s)-3-(2-trifloroetoxi)ciclobutilo; 4BS) (1r, 3r)-3-(2-trifloroetoxi)ciclobutilo; 4BT) (Is, 3s)-3-isopropoxiciclobutilo; 4BU) (1r, 3r)-3-isopropoxiciclobutilo; 4BV) (1r, 3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutilo; 4BW) (Is, 3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutilo; 4BX) (1s, 3s)-3-etoxi-afe)ciclobutilo; 4BY) (1r, 3r)-3-etoxi-afe)ciclobutilo; 4BZ) (1 R, 3R)-3-etoxiciclopentilo; 4CA) (1R, 3S)-3-etoxiciclopentilo; 4CB) (1S, 3R)-3-etoxiciclopentilo; 4CC) (1s , 3S)-3-etoxiciclopentilo; 4CD) (1R, 3R)-3-hidroxiciclohexilo; 4CE) (1S, 3S)-3-hidroxiciclohexilo; 4CF) (1R, 3R)-3-etoxiciclohexilo; 4CG) (1 S, 3S)-3-etoxiciclohexilo; 4CH) (1 R, 3S)-3-etoxi-2-fluorociclobutilo; 4CI) (1 S, 3S)-3-etoxi-2-fluorociclobutilo; 4c J) (1R, 3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutilo; 4Ck ) (1S, 3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutilo; o 4CL) tetrahidrofuran-3-ilo. Una persona de pericia normal en la técnica comprenderá que cualquiera de 4A a 4CL puede combinarse en la Fórmula 1 con cualquiera de 1A a 1Q, cualquiera de 2A a 2K, y cualquiera de 3A a 3D, o 3E, para formar todas y cada una de las combinaciones entre tales sustituyentes.
En algunas realizaciones, R es heteroarilo, lo que conduce a compuestos que tienen la fórmula 2
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Con respecto a la fórmula 2, Het-2 es un heteroarilo, y puede comprender un solo anillo o múltiples anillos, tal como en un sistema anular condensado. x es de 1 hasta el número de posibles sustituyentes en el sistema particular en cuestión, tal como de 1 a 2, 3, 4, 5, o al menos 6, y cada R3 es independientemente como se define previamente para la fórmula 1. Het-2 puede estar no sustituido (si R3 es H para todas las apariciones en ese resto particular) o sustituido. En realizaciones particulares de fórmula 2, Het-2 no es tetrazolilo u oxadiazolilo.
Het-2 puede ser un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunos ejemplos, Het-2 es furano; tiofeno; pirazol; pirrol; imidazol; oxazol; tiazol; isoxazol; isotiazol; triazol, tal como 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, o 1,3,4-triazol; oxadiazol, tal como 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, o 1,2,5-oxadiazol; tiadiazol, tal como 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, o 1,2,5-tiadiazol; tetrazol; pirimidina; piridina; triazina, tal como 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, o 1,3,5-triazina; pirazina; o piridazina. En ejemplos particulares, Het-2 es: piridina, tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, o pirid-4-ilo; pirimidina, tal como piramidin-2-ilo; piramidin-4-ilo, o piramidin-5-ilo; pirazina, tal como pirazin-2-ilo; o tiazol, tal como tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, o tiazol-5-ilo.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula 3:
o una sal del mismo
Figure imgf000015_0002
Con referencia a la fórmula 3, Het-1, R, Het-2, R2 , R3 , x e y son como se definen en la reivindicación 1, y, dentro de estas definiciones, pueden ser como se definen anteriormente para las fórmulas 1 y 2. Het-3 es pirazolilo, y puede estar no sustituido (si R3 es H para todas las apariciones en Het-3) o sustituido. z es de 1 hasta el número de posibles sustituyentes en el sistema particular en cuestión, tal como de 1 a 2, 3, 4, 5, o al menos 6.
Het-3 es pirazol, y puede ser pirazol-4-ilo. Cada uno de R3 puede ser independientemente H, alifático, alcoxi, heteroalifático, éster carboxílico, aralifático, tal como aralquilo, NO2 , CN, OH, haloalquilo, tal como CF3 , alquilfosfato o alquilfosfonato.
Con respecto a la fórmula 3 y cualquiera de las realizaciones 1A a 1Q de Het-1, cualquiera de las realizaciones 2A a 2AB de R, cualquiera de las realizaciones 3A a 3D de R1, o la realización combinada 3E de R y R1, y cualquiera de las realizaciones 4A a 4CL de R2, Het-3 puede ser, en cualquier combinación con 1A a 1Q, 2A a 2AB, 3A a 3D, o 3E, y 4A a 4CL: 5C) pirazol; 5E) pirazol-4-ilo; 5H) 1 -metilpirazol-4-ilo; 5I) 1-(terc-butoxicarbonil)pirazol-4-ilo; 5J) 3-metilpirazol-4-ilo; 5K) 1-(((di-terc-butoxifosforil)oxi)metil)pirazol-4-ilo; 5L) 1-(((terc-butoxi(hidroxi)fosforil)oxi)metil)pirazol-4-ilo; 5M) 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 5N) 3-trifluorometilpirazol-4-ilo; 5O) 1-((1-(isobutiriloxi)etoxi)carbonil)pirazol-4-ilo; 5P) 1-((terc-butoxicarbonil)-D-valil)pirazol-4-ilo; 5Q) 1-((1-metilciclopropoxi)carbonil)pirazol-4-ilo; 5R) 1 -(((1 -((4-metoxibencil)oxi)-2-metilpropan-2-il)oxi)carbonil)pirazol-4-ilo; 5S) sal sódica de 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 5T) 1 -etilpirazol-4-ilo; 5U) 1 -isopentilpirazol-4-ilo; 5V) 1-((3-metiloxetan-3-il)metil)pirazol-4-ilo; 5w ) 1-(2-(2-metoxietoxi)etil)pirazol-4-ilo; 5X) 3,5-dimetilpirazol-4-ilo; 5Y) 1 -((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil)pirazol-4-ilo; 5Z) 1-((dietoxifosforil)metil)pirazol-4-ilo; 5AA) 1-(fosfonometil)pirazol-4-ilo; 5AB) sal sódica de 1-(fosfonometil)pirazol-4-ilo; 5AC) sal potásica de 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 5AD) 1-(4-metoxibencil)pirazol-4-ilo; 5AE) pirazol-3-ilo; 5AF) 1-(ciclobutil)pirazol-4-ilo; 5AG) 5-fluoro-1-((2-(trimetil-14-sulfanil)etoxi)metil)-pirazol-4-ilo; 5AH) 5-fluoropirazol-4-ilo; 5AI) sal cálcica de 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 5AJ) sal amónica de 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 5AK) sal de lisina de 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 5AL) sal de arginina de 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 5AM) sal de tris(hidroximetil)aminometano de 1-((fosfonoxi)metil)pirazol 4-ilo; 5AN) sal de trietilamina de 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 5AO) 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-ilo; o 5AP) 1-difluorometilpirazol-4-ilo.
Una persona de pericia normal en la técnica entenderá que cualquiera de 5C a 5AP puede combinarse con cualquiera de 1A a 1Q, cualquiera de 2A a 2AB y cualquiera de 3A a 3D, o 3E, y cualquiera de 4A a 4CL, para formar todas y cada una de las combinaciones entre tales sustituyentes.
En algunas realizaciones de fórmula 3, Het-2 es piridina, lo que conduce a compuestos que tienen la fórmula 4
Figure imgf000016_0001
En ciertas realizaciones de fórmula 4, el anillo de piridina es 2-piridilo, lo que conduce a compuestos que tienen la fórmula 5
Figure imgf000016_0002
Con referencia a la fórmula 4 y la fórmula 5, R4-R7 son, cada uno independientemente, H, alifático, heteroalifático, alcoxi, heterociclilo, arilo, aralifático, -O-heterociclilo, hidroxilo, haloalquilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, éster carboxílico, acilo, amida, amino, sulfonilo, sulfonamida, sulfanilo, o sulfinilo. En algunas realizaciones, R4-R7 son, cada uno independientemente, H, alifático, halógeno, haloalquilo, heteroalifático, alcoxi, heterociclilo, o -O-heterociclilo. En realizaciones particulares, R4-R7 pueden ser independientemente H, halógeno, haloalquilo, alquilo, heterociclilo, alcoxi, o -O-heterociclilo. En una realización de los compuestos según las fórmulas 4 y 5, al menos uno de R4-R7 no es H, por ejemplo, en una realización, R4 no es H.
En ciertas realizaciones, cada uno de R4 , R5 , R6 y R7 es independientemente Ra , Rb , Ra sustituido con Rc , -ORa , -O-(CRaRa)P-Rb , en el que p es 1,2 o 3, y Ra , Rb y Rc son como se definen anteriormente. En ejemplos específicos, R5 es H, F, CF3 , metoxi, morfolin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, -O-CH2C(CH3)2OH, o -O-(oxetan-3-ilo), y/o R4 , R6 y R7 son H, F o CF3.
En la fórmula 4, Het-3 es un pirazol, lo que da lugar a compuestos que tienen una fórmula general 6
Ciertas realizaciones de la fórmula 6 satisfacen además la fórmula 7
Figure imgf000017_0001
Con referencia a la fórmula 6 y la fórmula 7, R2-R7 y Het-1 son como se definen anteriormente para la fórmula 5; R8 , R9 y R10 son, cada uno independientemente, H, alifático, heteroalifático, arilo, -O-alifático, tal como alcoxi, aralifático, tal como aralquilo, heterociclilo, sulfonilo, nitro, OH, haloalquilo, éster carboxílico, ciano, acilo, amino, alquilfosfato, o alquilfosfonato. R10 puede ser H, alifático, -O-alifático, tal como alcoxi, heteroalifático, éster carboxílico, acilo, aralifático, tal como aralquilo, NO2 , CN, OH, haloalquilo, tal como CF3 , alquilfosfato, o alquilfosfonato. En ejemplos particulares, R10 es H, alquilo, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato, alquilfosfonato, heterocicloalquilo, o aralquilo. En ciertos ejemplos, R8 y R9 son, cada uno independientemente, H, alquilo, o haloalquilo, tal como trifluorometilo. En ciertas realizaciones, Het-1 es furano, tiazol u oxazol, y en realizaciones particulares, R8 y R9 son ambos H, uno de R8 y R9 es H y el otro es alquilo inferior, tal como metilo o trifluorometilo, o tanto R8 como R9 son alquilo inferior.
En algunas realizaciones de las fórmulas 6-7, R10 es Ra , Rb , Ra sustituido con -OP(O)(Rf)2 , Ra sustituido con 1,2 o 3 Rb , Ra sustituido con Rc , Ra sustituido con -P(O)(Rf)2 , aralquilo, -(CRa Ra)n-Ra , -(CH2)n-Ra o -C(O)C(Ra)2NRa Rb , en los que n, Ra , Rb y Rc son como se definen anteriormente, y Rf es, independientemente para cada aparición, -ORa , -O-M+, en el que cada M+ es independientemente un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+, o un ion amonio, tal como +NH4 o +N(Ra)4 , o -O-[M2+]0,5, en el que M2+ es un ion de metal alcalino-térreo, tal como Mg2+, Ca2+ o Ba2+. En ciertos ejemplos de los compuestos de fórmulas 6-7, R10 es -CH2OP(O)(OH)2 , o una sal del mismo.
En otras realizaciones de fórmula 5, Het-1 es furano, tiazol u oxazol, tal como furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo u oxazol-5-ilo. En ciertas realizaciones, el compuesto tiene una fórmula general seleccionada de
Figure imgf000017_0002
Con referencia a las fórmulas 8, 9 y 10, R2-R7, Het-3 y z son como se definen anteriormente para la fórmula 5; y R11-R14 son, cada uno independientemente, H, alifático, heteroalifático, arilo, heterociclilo, sulfonilo, nitro, éster carboxílico, ciano, o amino. En ciertas realizaciones, el compuesto tiene una fórmula seleccionada de
Figure imgf000018_0001
Con referencia a las fórmulas 11, 12 y 13, R2-R7 , z y Het-3 son como se definen anteriormente para la fórmula 5; R11-R14 pueden ser, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-6, CF3 , acilo, CN, u OH. En ciertos ejemplos, R11, R12, R13 y R14 son, cada uno independientemente, H o alquilo, y en ejemplos particulares, R11, R12, R13 y R14 son H. En algunas realizaciones de fórmulas 8-13, Het-3 es un pirazol, tal como un pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, o pirazol-5-ilo. En realizaciones particulares, el compuesto tiene una fórmula seleccionada de
Figure imgf000018_0002
en las que R2-R10 son como se definen con respecto a la fórmula 7.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las fórmulas anteriores, R4 , R6 , R7 son H, halógeno, o haloalquilo; R5 es H, halógeno, haloalquilo, alcoxi, o N(RdRd), en el que cada Rd es independientemente como se define previamente; R11, R12, R13 y R14 son H; y R8 y R9 son ambos H, o uno de R8 y R9 es H y el otro es metilo o trifluorometilo, o tanto R8 como R9 son metilo. En alguna realización, cada uno de R4 , R5 , R6 y R7 es independientemente H, F o CF3.
Algunos ejemplos de compuestos según la fórmula 1 (los compuestos marcados con un asterisco no pertenecen a la invención reivindicada) incluyen:
Figure imgf000019_0001
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En otras realizaciones, el compuesto según la fórmula 1 se selecciona de
Figure imgf000030_0002
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Figure imgf000041_0001
Ċ
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En otras realizaciones, el compuesto según la fórmula 1 se selecciona de
Figure imgf000043_0001
Los compuestos ejemplares según la fórmula 1 incluyen:
I-1: 2,2,2-trifluoroacetato de N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-2: N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-3: N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-4: 4-(5-((1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo; I-5: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-6: sal de ácido fórmico de la N-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-7: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-8: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-9: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-10: fosfato de di-terc-butilo y ((4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo);
I-11: hidrogenofosfato de terc-butilo y ((4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1 -il)metilo);
I-12 : d ih id ro g e n o fo s fa to d e (4 -(5 -( (1 -(2 -m e to x ie t i l) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il)c a rb a m o il) fu ra n -2 - il) -1 H -p ira z o l-1 -il)m e tilo ;
I-13 : N -(1 -(2 -m e to x ie t i l) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(3 -( t r if lu o ro m e til) -1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-14: (4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilfosfato de sodio; I-15: N-(1 -(2-hidroxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-16: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-17: sal de hidrocloruro de N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-18: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-19: 4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -(isobutiriloxi)etilo;
I-20: (S)-(1 -(4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo;
I-21: 4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo;
I-22: 4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -((4-metoxibencil)oxi)-2-metilpropan-2-ilo;
I-23: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-24: 5-(5-nitro-1 H-pirrol-3-il)-N-(1 -(propoximetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-25: N-(1 -(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-26: 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-27: N-(1 -((1,3-trans)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-28: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-29: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-30: 5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-31: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-32: N-(1 -((1,3-cis)-3-hidroxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-33: N-(1 -((1 s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-34: sal de formiato de la N-(1 -((1 s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-35: sal bis-sódica de fosfato de (4-(5-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
I-36: dihidrogenofosfato de (4-(5-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
I-37: formiato de N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-38: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-39: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-40: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-41: formiato de N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-42: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-43 : fo rm ia to d e N -(1 -(2 -e to x ie t i l) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 - is o p e n til-1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-44 : N -(1 -(2 -e to x ie t i l) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 - is o p e n til-1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-45 : fo rm ia to d e N -(1 -(2 -e to x ie t i l) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-46: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-47: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-48: formiato de 5-(1 -((3-metiloxetan-3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
1- 49: 5-(1 -((3-metiloxetan-3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2- carboxamida;
I-50: formiato de N-(2-(2-metoxietoxi)etil)-5-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-51: formiato de N-(2-(2-metoxietoxi)etil)-5-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-52: 5-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-53: 5-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-54: dihidrogenofosfato de (4-(5-((1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
I-55: (4-(5-((1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato de sodio;
I-56: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-57: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-58: formiato de 5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-59: 5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-60: formiato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-61: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-62: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-63: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-64: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-65: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-66: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-67: N-{1-Metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-68: 5-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida;
I-69: 5-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-70: 3-[4-{5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo, sal de formiato;
1-71: N-{1-(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato, isómero Cis;
I-72: N-{1 -(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, Isómero Cis;
I-73: N-{1-(3-Benciloxi)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, Isómero Trans; I-74: -3-[4-{5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo;
I-75 : fo rm ia to d e N -(1 -((1 s ,3 s ) -3 -m e to x ic ic lo b u t il) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-76 : N -(1 -((1 s ,3 s )-3 -m e to x ic ic lo b u t i l) -3 -(p ir id in -2 - i l) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-77: N-{1-Metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, base libre;
I-78: N-{1 -(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de TFA;
I-79: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-80: [[4-{4-(5-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il}metil]fosfato de di-ferc-butilo; I-81: dihidrogenofosfato de [4-{5-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2il}-1 H-pirazol-1 -il]metilo; I-82: [4-{5-((1 -Metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il}-1 H-pirazol-1 -il]metilfosfato de sodio;
I-83: N-{1 -(1 -Acetilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, base libre;
I-84: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-(ferc-butil)azetidin-1 -carboxamida, base libre;
I-85: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-isopropilazetidin-1 -carboxamida, base libre;
I-86: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-propilazetidin-1 -carboxamida, base libre.
I-87: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il]-N-ciclopropilazetidin-1-carboxamida, sal de formiato;
I-88: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-ciclopropilazetidin-1 -carboxamida; I-89: N-[1 -{1 -(Ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-90: N-[1 -{1 -(Ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-91: N-[1 -{1 -Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato; I-92: N-[1 -{1 -Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-93: 5-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1 -(pirrolidin-1 -carbonil)azetidin-3-il}-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-94: 5-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1 -(pirrolidin-1 -carbonil)azetidin-3-il}-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-95: N-[1 -{1 -Isobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-96: N-[1 -{1 -Isobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-97: N-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-{1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1 H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida, sal de TFA;
I-98: N-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1 -{1 -(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1 H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida; I-99: N-[1 -{1 -Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato; I-100: N-[1 -{1 -Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-101: N-{1 -(1 -Metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato; I-102: N-{1 -(1 -Metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
1- 103: N-[1 -{1-(2,2-difluorociclopropano-1 -carbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2- carboxamida, sal de formiato;
1- 104: N-[1 -{1-(2,2-difluorociclopropano-1 -carbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2- carboxamida;
I-105: N-(1 -metil-3-(5-morfolinopiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-106 : N -(1 -m e t i l-3 -(5 -(4 -m e t ilp ip e ra z in -1 - i l)p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ; I-107 : N -(3 -(5 -(2 -h id ro x i-2 -m e t ilp ro p o x i)p ir id in -2 - il) -1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ; I-108: N-(1 -metil-3-(5-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-109: N-(3-(5-metoxipiridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-110: N-(1 -isopropil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-111: N-(1 -(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-112: N-(1 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-113: 5-(1 H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-114: N-(1-((1s,3s)-3-isopropoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-115: N-(1 -(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-116: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-117: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-118: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-119: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-120: formiato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-121: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-122: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(1 -ciclobutilo-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-123: 5-(1 -ciclobutil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-124: formiato de N-(1 -((1 s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-125: N-(1 -((1 s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-126: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-127: N-(1-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-128: formiato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-129: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-130: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-131: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-132: formiato de N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-133: N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-134: formiato de N-(1 -((1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-135: N-(1 -((1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-136: formiato de N-(1 -((1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-137: N-(1 -((1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-138 : fo rm ia to d e N -(1 -((1 s ,3 s )-3 -e to x ic ic lo b u t i l) -3 -(5 - f lu o ro p ir id in -2 - i l) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-139 : N -(1 -((1 s ,3 s )-3 -e to x ic ic lo b u t i l) -3 -(5 - f lu o ro p ir id in -2 - i l) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ; I-140: formiato de N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-141: N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-142: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-143: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-144: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-145: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; 1- 146: formiato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2- carboxamida;
I-147: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-148: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-149: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-150: formiato de N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-151: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-152: formiato de N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-153: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-154: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-155: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; o I- 156: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida. Realizaciones ejemplares de un compuesto según la fórmula 1, también incluyen:
II- 1: N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-2: 4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -(isobutiriloxi)etilo; II-3: (R)-(3-metil-1 -(4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo;
II-4: 2-(1-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-5: 4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -metilciclopropilo; II-6: 4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -((4-metoxibencil)oxi)-2-metilpropan-2-ilo;
II-7: ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metil)fosfonato de dietilo;
II-8: ((4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)fosfonato de sodio;
II-9: ácido ((4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)fosfónico;
II-10 : 2-(1 H -p ira z o l-4 - il) -N -(3 -(p ir id in -2 - il) -1 -( te tra h id ro -2 H -p ira n -4 - il) -1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ;
I I-11 : N -(1 -( ( 1 ,3 -c is ) -3 -e to x ic ic lo b u t il) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -2 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ;
II-12: N-(1 -((1,3-trans)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-13: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-14: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-15: N-(1 -((1 s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-16: sal bi-sódica de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-17: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1 -((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-18: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico; II-19: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-20: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-21: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-22: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-23: 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-24: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-25: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-26: N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-27: 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-28: N-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-29: N-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-30: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-31: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-32: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-33: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-34: N-(1 -(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-35: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo; II-36: (4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato de sodio;
II-37: N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-38: (4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato de potasio;
II-39: formiato de N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-40: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-41: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-42 : 2 -(3 -m e til-1 H -p ira z o l-4 - il) -N -(1 -(o x e ta n -3 - il) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ;
I I-43 : fo rm ia to d e 2-(1 H -p ira z o l-4 - il) -N -(3 -(p ir id in -2 - il) -1 -( te tra h id ro fu ra n -3 - il) -1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ; II-44: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-45: formiato de 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-46: 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-47: formiato de N-(1-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-48: N-(1 -((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-49: W-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-50: W-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-51: 2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(3-metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-52: N-(1-(2-fluoroetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-53: 2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-54: 3-[4-{2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo, base libre;
II-55: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de TFA;
II-56: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-57: N-{1-(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, base libre, isómero Cis;
II-58: N-(3-(5-metoxipiridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-59: N-(1-isopropil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-60: N-(1-(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-61: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-62: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-63: 2,2,2-trifluoroacetato de N-(1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-64: N-(1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-65: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-66: 2-(1 H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-67: (2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona;
II-68: 2,2,2-trifluoroacetato de (2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona;
II-69: 2,2,2-trifluoroacetato de (2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(1-(3-etoxiciclobutil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona;
II-70: N-(3-carbamoil-1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-71: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-72 : N -(1 -( (1 s ,3 s ) -3 -e to x ic ic lo b u t il) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -2 -(5 - f lu o ro -1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ; II-73: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-74: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-75: N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-76: N-(1 -((1 s,3s)-3-isopropoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-77: (4-(4-((1 -((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato
de potasio;
II-78: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilfosfato
de calcio;
II-79: N-(1 -((1 r,3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-80: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil fosfato
de amonio;
II-81: 4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilfosfato
de 5-amino-5-carboxipentan-1 -aminio;
II-82: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilfosfato
de 1 -(4-amino-4-carboxibutil)guanidinio;
II-83: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-84: hidrogenofosfato de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio y (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-85: (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil
hidrogenofosfato de trietilamonio;
II-86:
Figure imgf000051_0001
N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)t carboxamida;
II-87: N-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-88: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-89:
Figure imgf000051_0002
N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)t carboxamida;
II-90:
Figure imgf000051_0003
N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)t carboxamida;
II-91: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-92: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-93: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-94: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-95: N-(1 -(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-96: N-(1 -(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-97: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-98: 2-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-99: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-100: 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I I-101 : N -(1 -( (1 s ,3 s ) -3 -h id ro x ic ic lo b u t i l) -3 -(p ira z in -2 - i l) -1 H -p ira z o l-4 - il) -2 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ;
I I-102 : N -(1 -( (1 s ,3 s ) -3 -e to x ic ic lo b u t i l) -3 -(p ir im id in -2 - i l) -1 H -p ira z o l-4 - il) -2 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ;
II-103: formiato de 2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-104: 2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-105: formiato de N-(1 -(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-106: N-(1 -(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-107: formiato de 2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-108: 2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-109: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-110: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-111: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-112: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-113: formiato de N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-114: N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-115: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-116: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-117: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-118: formiato de N-(1 -(2-(2-fluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-119: N-(1 -(2-(2-fluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-120: N-(1 -bencil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-121: N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-122: N-(1 -(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-123: formiato de N-(1 -(((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-124: N-(1 -(((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-125: formiato de N-(1 -(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-126: N-(1 -(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-127: N-(1-((1s,3s)-3-(etoxi-d5)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-128: N-(1 -(dietilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-129: N-(1 -(morfolino-4-carbonil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-130: N-(1 -((1 s,3s)-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-131: formiato de N-(1-(morfolino-4-carbonil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-132: N-(1 -(3-fluorociclobut-2-en-1 -il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-133: formiato de N-(1 -(3-fluorociclobut-2-en-1 -il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-134 : fo rm ia to d e N -(1 -(3 ,3 -d if lu o ro c ic lo b u t il) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -2 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ; I-135: N-(1 -(3,3-d ifluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-136: N-(3-ciano-1 -((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-137: N-(3-ciano-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-138: N-(3-ciano-1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-139: formiato de N-(3-ciano-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-140: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-141: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((1 r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-142: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-143: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-144: N-(1-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-145: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-146: N-(1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-147: formiato de N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-148: N-(1-((1S,3R)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-149: formiato de N-(1 -((1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-150: N-(1 -((1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-151: formiato de N-(1 -((1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-152: N-(1 -((1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-153: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-154: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-155: formiato de N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-156: N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-157: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-158: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-159: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-160: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-161: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-162: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-163: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-164: (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato disódico;
II-165: formiato de N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-166: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-167: formiato de N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,3r)-3-(2,2,2 trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-168: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-169: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-170: formiato de N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-171: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-172: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 -(((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-173: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-174: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-175: N-(1 -((1 s,4s)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-176: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-177: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,4s)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-178: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-179: N-(1 -((1 r,4r)-4-((2,2-difluoroetil)amino)ciclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; o
II- 180: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida. En otras realizaciones, el compuesto según la fórmula 1 es
III- 1: 2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-2: 2-(1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-3: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-4: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-5: N-(1-ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-6: N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-7: W-(1-(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; o
III-8: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
B. Síntesis
Los compuestos de pirazol descritos se pueden preparar como se ejemplifica a continuación, y como entenderá una persona de pericia normal en la técnica en síntesis orgánica. Una síntesis ejemplar puede incluir la siguiente 1a etapa de reacción según el Esquema 1:
Figure imgf000055_0001
Esquema 1
El compuesto de acetilo 2 se hace reaccionar con dimetilacetal de dimetilformamida 4 para formar el compuesto intermedio 6 , a una temperatura adecuada para facilitar una reacción. Una temperatura adecuada es típicamente de 85°C a 130°C. El compuesto intermedio 6 se hace reaccionar después con hidrato de hidrazina 8 para formar el compuesto de pirazol 10. La reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol, tal como etanol, metanol o isopropanol, y típicamente se calienta, tal como a reflujo.
Una 2a etapa de reacción en la síntesis ejemplar se proporciona a continuación según el Esquema 2:
Figure imgf000055_0002
El compuesto 10 se nitra usando un reactivo nitrante adecuado o una mezcla de reactivos 12 para formar el compuesto 14. Las condiciones de nitración adecuadas incluyen el compuesto de reacción 10 con ácido nítrico, tal como ácido nítrico fumante, opcionalmente en presencia de ácido sulfúrico. Normalmente, el compuesto 10 y el ácido nítrico se añaden lentamente, uno al otro. El enfriamiento, tal como mediante un baño de hielo, se puede usar para mantener la temperatura de reacción dentro de un intervalo adecuado, tal como de alrededor de 0°C a menos de 50°C, de 0°C a 20°C, o de 0°C hasta 10°C. Una vez completada la adición, se deja que prosiga la reacción hasta que la reacción esté sustancialmente completa, y se puede dejar que se caliente hasta temperatura ambiente para facilitar la reacción. Opcionalmente, puede añadirse reactivo nitrante adicional, o una mezcla de reactivos nitrantes, para facilitar que la reacción transcurra hasta la terminación. Después, la reacción se detiene, tal como mediante la adición a agua y/o hielo, y el producto se separa o se extrae de la fase acuosa y se purifica si es necesario. Las técnicas de purificación adecuadas para purificar un producto de cualquier reacción descrita aquí incluyen, pero no se limitan a, cristalización, destilación y/o cromatografía.
Continuando con la referencia al Esquema 2, el compuesto 14 se hace reaccionar entonces con el compuesto 16 para formar el compuesto 18. El compuesto 16 comprende un resto R1 deseado y un grupo saliente adecuado, LG. Los grupos salientes adecuados incluyen cualquier grupo que actuará como grupo saliente para facilitar la adición del resto R1 al compuesto 14. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. El compuesto 14 se hace reaccionar con el compuesto 16 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base. Los disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción, tales como disolventes apróticos. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metil pirrolidona, o combinaciones de los mismos. Las bases adecuadas incluyen cualquier base que facilitará las reacciones, tal como un hidruro, típicamente hidruro de sodio, o un carbonato, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción puede calentarse, tal como hasta 50°C, 100°C o más, según se requiera, o la reacción puede continuar a temperatura ambiente. El compuesto 18 se aísla después de la mezcla de reacción y se purifica si es necesario.
El compuesto 18 se hace reaccionar entonces con un agente reductor 20 adecuado para reducir el resto nitro a una amina. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a: gas hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de paladio; un borohidruro, tal como borohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de níquel; zinc metálico en ácido acético; o polvo de hierro en agua o agua y ácido. En ciertas realizaciones, se usa hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono, y en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo o metanol. En algunas realizaciones, se usa una combinación de agentes y/o técnicas reductoras. Por ejemplo, la reducción se puede realizar inicialmente usando un primer método que comprende un primer agente y/o técnica reductora, pero da como resultado una mezcla de productos. El primer método puede repetirse, y/o puede llevarse a cabo un segundo método, que comprende un segundo agente y/o técnica reductora. Una vez que se completa la reacción, como se indica mediante una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto del producto 22 se aísla y se purifica si es necesario.
Una 3S etapa de la secuencia de reacción ejemplar se proporciona a continuación según el Esquema 3:
Figure imgf000056_0001
El compuesto 22 se hace reaccionar con un ácido carboxílico 24 para formar el compuesto 26. El ácido carboxílico 24 se activa mediante cualquier método adecuado, y se hace reaccionar entonces con la amina en el compuesto 22. Los métodos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a: formar el cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo; por tratamiento con hexafluorofosfato de 3-óxido 1 -[bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpiridinio (HATU) y una base tal como diisopropiletilamina (DIPEA); por tratamiento con carbonildiimidazol (CDI); o por tratamiento con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC).
El compuesto 26 se acopla entonces con el compuesto 28 para formar el compuesto 30 usando cualquier reacción de acoplamiento adecuada para formar un enlace entre dos anillos. En el ejemplo anterior, se muestra un acoplamiento de ácido borónico, en el que el grupo saliente LG en el compuesto 26 es típicamente bromo o yodo. Otros grupos funcionales de acoplamiento adecuados incluyen trialquil estaño o ésteres borónicos. La reacción de acoplamiento transcurre típicamente en presencia de un catalizador adecuado. Para un acoplamiento de ácido borónico, el catalizador suele ser un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf)2, Pd[P(Ph)3]2Cl2, acetato de paladio y trifenilfosfina, o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La reacción se realiza en presencia de una base, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, y se realiza en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como dioxano, dioxano/agua o DME/etanol/agua. La reacción se puede calentar a una temperatura adecuada, tal como desde 50°C hasta 125°C, típicamente alrededor de 100°C, y/o se puede agitar durante un período de tiempo adecuado, tal como de 1 hora a 3 días, de 6 horas a 24 horas, o de 12 horas a 18 horas, para facilitar que la reacción se complete. El compuesto 30 se aísla entonces de la mezcla de reacción, y se purifica mediante una técnica adecuada.
Una síntesis ejemplar alternativa puede incluir la siguiente 1s etapa de reacción según el Esquema 4:
Figure imgf000056_0002
Esquema 4
El compuesto 32 se nitra usando un reactivo nitrante adecuado o una mezcla de reactivos 34 para formar el compuesto 36. Las condiciones de nitración adecuadas incluyen hacer reaccionar el compuesto 32 con ácido nítrico, tal como ácido nítrico fumante, opcionalmente en presencia de ácido sulfúrico. Normalmente, el compuesto 32 y el ácido nítrico se añaden lentamente, uno al otro. El enfriamiento, tal como mediante un baño de hielo, se puede usar para mantener la temperatura de reacción dentro de un intervalo adecuado, tal como de alrededor de 0°C a menos de 50°C, de 0°C a 20°C, o de 0°C hasta 10°C. Una vez completada la adición, se deja que prosiga la reacción hasta que la reacción esté sustancialmente completa, y se puede dejar que se caliente hasta temperatura ambiente para facilitar la reacción. Opcionalmente, puede añadirse reactivo nitrante adicional, o una mezcla de reactivos nitrantes, para facilitar que la reacción transcurra hasta la terminación. Después, la reacción se detiene, tal como mediante adición a agua y/o hielo, y el producto se separa o se extrae de la fase acuosa y se purifica si es necesario. Las técnicas de purificación adecuadas para purificar un producto de cualquier reacción descrita aquí incluyen, pero no se limitan a, cristalización, destilación y/o cromatografía.
Continuando con la referencia al Esquema 4, el compuesto 36 se hace reaccionar entonces con el compuesto 38 para formar el compuesto 40. El compuesto 38 comprende un anillo deseado, tal como un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y un grupo saliente adecuado, LG. Los grupos salientes adecuados incluyen cualquier grupo que actuará como grupo saliente para facilitar la adición del anillo al compuesto 36. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. El compuesto 36 se hace reaccionar con el compuesto 38 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base. Los disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción, tales como disolventes apróticos. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metil pirrolidona, o combinaciones de los mismos. Las bases adecuadas incluyen cualquier base que facilitará las reacciones, tal como un hidruro, típicamente hidruro de sodio, o un carbonato, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de cesio. La reacción puede calentarse, tal como hasta 50°C, 100°C, o más, según se requiera, o la reacción puede continuar a temperatura ambiente. El compuesto 40 se aísla entonces de la mezcla de reacción y se purifica si es necesario.
El compuesto 40 se hace reaccionar entonces con un agente reductor 42 adecuado para reducir el resto carbonilo a un hidroxilo. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, borohidruro de sodio, hidruro de diisobutil aluminio, o hidruro de litio y aluminio. La reacción se realiza en un disolvente adecuado para facilitar la reacción, tal como un alcohol, en particular metanol o etanol; THF; o éter dietílico. La reacción se puede calentar, tal como hasta 50°C, 100°C o más, según se requiera, se puede enfriar, tal como hasta por debajo de 20°C, por debajo de 10°C, por debajo de 0°C, o menos, o la reacción puede transcurrir a temperatura ambiente. Una vez que se completa la reacción, como se indica mediante una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto del producto 44 se aísla y se purifica si es necesario, mediante una técnica adecuada, tal como la cromatografía en columna.
Opcionalmente, el compuesto 44 se puede hacer reaccionar con el compuesto 46 para formar el compuesto 48. El compuesto 46 comprende un resto Rx deseado y un grupo saliente adecuado, LG. Los grupos salientes adecuados incluyen cualquier grupo que actuará como grupo saliente para facilitar la adición del resto Rx al compuesto 44. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. El compuesto 44 se hace reaccionar con el compuesto 46 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base u otro reactivo o reactivos que faciliten la reacción. Los disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción, tales como disolventes apróticos. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metil pirrolidona, o combinaciones de los mismos. Las bases o reactivos adecuados que facilitan la reacción incluyen, pero no se limitan a, triflato de plata, 2,6-di-t-butilpiridina, hidruro de sodio, o combinaciones de los mismos. Normalmente, el compuesto 46 se combina lentamente con la reacción. El enfriamiento, tal como mediante un baño de hielo, se puede usar para mantener la temperatura de reacción dentro de un intervalo adecuado, tal como de alrededor de 0°C a menos de 50°C, de 0°C a 20°C, o de 0°C hasta 10°C. Después de que se completa la adición, se deja que la reacción prosiga hasta que la reacción esté sustancialmente completa, y se puede dejar que se caliente hasta temperatura ambiente, o la reacción se puede calentar, tal como hasta 50°C, 100°C o más, para facilitar la reacción. Una vez que se completa la reacción, como se indica mediante una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto del producto 48 se aísla y se purifica si es necesario, mediante una técnica adecuada, tal como la cromatografía en columna.
Alternativamente, el compuesto 40 se puede preparar mediante una ruta sintética ejemplar según el Esquema 5:
Figure imgf000057_0001
Con respecto al Esquema 5, el compuesto 36 se hace reaccionar con el compuesto 50 para formar el compuesto 52. El compuesto 50 comprende un anillo deseado, tal como un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, un grupo saliente adecuado, LG, y un resto carbonilo protegido, tal como un acetal o un cetal. En el ejemplo anterior, se muestra un resto cetal cíclico. Los grupos salientes adecuados incluyen cualquier grupo que actuará como grupo saliente para facilitar la adición del anillo al compuesto 36, e incluyen, pero no se limitan a, halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. El compuesto 36 se hace reaccionar con el compuesto 50 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base. Los disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción, tales como disolventes apróticos. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metil pirrolidona, o combinaciones de los mismos. Las bases adecuadas incluyen cualquier base que facilitará las reacciones, tal como un hidruro, típicamente hidruro de sodio, o un carbonato, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de cesio. La reacción puede calentarse, tal como hasta 50°C, 100°C, o más, según se requiera, o la reacción puede continuar a temperatura ambiente. El compuesto 52 se aísla entonces de la mezcla de reacción y se purifica si es necesario mediante una técnica adecuada, tal como la cromatografía en columna. El compuesto 52 se hace reaccionar entonces con un reactivo adecuado 54 para formar el compuesto 40. El reactivo 54 puede ser cualquier reactivo adecuado para eliminar el grupo protector y/o formar el resto carbonilo. En la síntesis ejemplar mostrada en el Esquema 5, el grupo protector es un cetal cíclico, y los reactivos adecuados 54 incluyen, pero no se limitan a, tosilato de piridinio (PPTS), ácido para-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, o ácido acético. La reacción se realiza en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para facilitar la reacción, tal como acetona, THF, ácido acético, agua, o una combinación de los mismos. La reacción se puede calentar, tal como hasta 50°C, 100°C, o más, o a reflujo, según se requiera, o la reacción puede transcurrir a temperatura ambiente. El compuesto 40 se aísla a continuación de la mezcla de reacción y se purifica si es necesario mediante una técnica adecuada, tal como la cromatografía en columna.
Una 2a etapa de la secuencia de reacción ejemplar se proporciona a continuación según el Esquema 6:
Figure imgf000058_0001
Esquema 6
El compuesto 48 se hace reaccionar entonces con un agente reductor 56 adecuado para reducir el resto nitro a una amina. En ciertas realizaciones en las que el compuesto del producto deseado comprende un resto hidroxilo, el compuesto 44 puede usarse en lugar del compuesto 48. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a: gas hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de paladio; un borohidruro, tal como borohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de níquel; zinc metálico en ácido acético; o polvo de hierro en agua o agua y ácido. En ciertas realizaciones, se usa hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono, y en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo o metanol. En algunas realizaciones, se usa una combinación de agentes y/o técnicas reductoras. Por ejemplo, la reducción se puede realizar inicialmente usando un primer método que comprende un primer agente y/o técnica reductora, pero da como resultado una mezcla de productos. El primer método puede repetirse, y/o puede llevarse a cabo un segundo método, que comprende un segundo agente y/o técnica reductora. Una vez que se completa la reacción, como se indica mediante una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto del producto 58 se aísla y se purifica si es necesario.
El compuesto 58 se hace reaccionar con un ácido carboxílico 60 para formar el compuesto 62. El ácido carboxílico 60 se activa mediante cualquier método adecuado y se hace reaccionar entonces con la amina en el compuesto 58. Los métodos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a: formar el cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo; por tratamiento con hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) y una base tal como diisopropiletilamina (DIPEA); por tratamiento con carbonildiimidazol (CDI); o por tratamiento con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC).
El compuesto 62 se acopla entonces con el compuesto 64 para formar el compuesto 66 usando cualquier reacción de acoplamiento adecuada para formar un enlace entre dos anillos. En el ejemplo anterior, se muestra un acoplamiento de éster borónico, en el que el grupo saliente LG en el compuesto 62 es típicamente bromo o yodo. Otros grupos funcionales de acoplamiento adecuados incluyen trialquil estaño o ácidos borónicos. La reacción de acoplamiento transcurre típicamente en presencia de un catalizador adecuado. Para un acoplamiento de éster borónico o ácido borónico, el catalizador es típicamente un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf)2 , Pd[P(Ph)3]2Cl2, acetato de paladio y trifenilfosfina, o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La reacción se realiza en presencia de una base, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, y se realiza en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como dioxano, dioxano/agua o DME/etanol/agua. La reacción se puede calentar a una temperatura adecuada, tal como de 50°C a 125°C, típicamente alrededor de 100°C, y/o agitar durante un período de tiempo adecuado, tal como de 1 hora a 3 días, de 6 horas a 24 horas, o de 12 horas a 18 horas, para facilitar que la reacción se complete. El compuesto 66 se aísla entonces de la mezcla de reacción y se purifica mediante una técnica adecuada.
Ciertas realizaciones pueden comprender un resto de fosfato. El Esquema 7 proporciona una síntesis ejemplar de ciertas realizaciones:
Figure imgf000059_0001
El compuesto 68 se hace reaccionar con el compuesto 70 para formar el compuesto 72. El compuesto 70 comprende restos Ry deseados y un grupo saliente adecuado, LG. Los restos Ry típicos incluyen, pero no se limitan a, alifático, tales como alquilo, típicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, o t-butilo; arilo; heteroalifático; o heterocíclico. Los dos restos Ry pueden ser iguales o diferentes. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. El compuesto 68 se hace reaccionar con el compuesto 70 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base. Los disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción, tales como disolventes apróticos. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, d Mf , THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metil pirrolidona, o combinaciones de los mismos. Las bases adecuadas incluyen cualquier base que facilitará las reacciones, tal como un hidruro, típicamente hidruro de sodio, o un carbonato, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción puede calentarse, tal como hasta 50°C, 100°C, o más, según se requiera, o la reacción puede continuar a temperatura ambiente. El compuesto 72 se aísla entonces de la mezcla de reacción y se purifica si es necesario.
El compuesto 72 se hace reaccionar entonces con el compuesto 74 para formar el compuesto 76. El compuesto 74 puede ser cualquier compuesto adecuado para formar los restos ácidos en el compuesto 76. El compuesto 74 puede ser un reactivo ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o puede ser un reactivo básico, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes clorados tales como diclorometano y cloroformo, alcoholes tales como metanol y etanol, agua, o combinaciones de los mismos. La reacción se puede calentar, tal como hasta 50°C, 100°C, o más, según se requiera, enfriar, tal como hasta por debajo de 20°C, por debajo de 10°C, por debajo de 0°C, o menos, o la reacción puede transcurrir a temperatura ambiente. Una vez que se completa la reacción, como se indica mediante una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto del producto 76 se aísla y se purifica si es necesario, mediante una técnica adecuada, tal como agitando, tal como mediante agitación o sonicación, en un disolvente o sistema de disolvente adecuado. Los disolventes o sistemas de disolvente adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetona/agua, acetona, éter dietílico, o alcohol/agua.
El compuesto 76 se hace reaccionar entonces con el compuesto 78 para formar el compuesto de sal 80. El compuesto 78 puede ser cualquier compuesto que proporcionará un contraión CA adecuado para el compuesto de sal 80, tales como hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, amoníaco, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano, o un aminoácido tal como lisina o arginina. Una persona de pericia normal en la técnica apreciará que si el contraión CA tiene una sola carga positiva, tal como en Na+, K+, Li+, o NH4+, entonces el compuesto 80 comprenderá dos iones CA, mientras que si el contraión CA tiene dos cargas positivas, tal como en CA2+, el compuesto 80 comprenderá un ion CA.
C. Combinaciones de agentes terapéuticos
Los compuestos de pirazol de la presente invención pueden usarse solos, en combinación entre sí, o como complemento, o en combinación con, otras terapias establecidas. En otro aspecto, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos útiles para el trastorno o afección que se está tratando. Estos compuestos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, por la misma vía de administración, o por una vía diferente.
En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un analgésico, un antibiótico, un anticoagulante, un anticuerpo, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agonista de guanilato ciclasa-C, un secretagogo intestinal, un antiviral, anticancerígeno, antifúngico, o una combinación de los mismos. El agente antiinflamatorio puede ser un agente antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo. En ciertas realizaciones, el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de aminosalicilatos, inhibidores de ciclooxigenasa, diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inmunosupresor es mercaptopurina, un corticosteroide, un agente alquilante, un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica, un anticuerpo anti-células T, o una combinación de los mismos. En una realización, el anticuerpo es infliximab.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos pueden usarse con otros agentes anticancerígenos o citotóxicos. Diversas clases de compuestos anticancerígenos y antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de BCL-2, alcaloides de la vinca, taxanos, antibióticos, enzimas, citocinas, complejos de coordinación de platino, inhibidores del proteasoma, ureas sustituidas, inhibidores de cinasas, hormonas y antagonistas hormonales, y agentes hipometilantes, por ejemplo inhibidores de DNMT, tales como azacitidina y decitabina. Los agentes alquilantes ejemplares incluyen, sin limitación, meclorotamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfano), y carmustina. Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, análogo de ácido fólico metotrexato; análogo de pirimidina fluorouracilo, citosina arbinósido; análogos de purina mercaptopurina, tioguanina, y azatioprina. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, vinblastina, vincristina, paclitaxel, y colchicina. Los antibióticos ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, actinomicina D, daunorrubicina y bleomicina. Una enzima ejemplar eficaz como agente antineoplásico incluye L-asparaginasa. Los compuestos de coordinación ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cisplatino y carboplatino. Las hormonas ejemplares y los compuestos relacionados con hormonas incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, adrenocorticosteroides prednisona y dexametasona; inhibidores de aromatasa amino glutetimida, formestano y anastrozol; compuestos de progestina caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona; y el compuesto antiestrógeno tamoxifeno.
Estos y otros compuestos anticancerígenos útiles se describen en el Índice de Merck, 13a Ed. (O’Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) y en Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Edición, Brunton L.L. ed., Capítulos 60-63, McGraw Hill, (2011), ambos incorporados aquí como referencia.
Entre los anticuerpos CTLA 4 que se pueden usar en combinación con los inhibidores descritos actualmente se encuentra ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.
Otros agentes quimioterapéuticos para la combinación incluyen agentes inmunooncológicos, tales como inhibidores de la ruta del punto de control, por ejemplo inhibidores de PD-1, tal como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tal como pembrolizumab, MEDl-4736 y MPDL3280A/RG7446. Los inhibidores de los puntos de control adicionales para la combinación con los compuestos descritos aquí incluyen agentes anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).
Otros agentes quimioterapéuticos para combinar con los inhibidores descritos actualmente incluyen agentes anti-SLAMF7, tal como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KIR, tal como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015), y agentes anti-CD 137, tal como el anticuerpo monoclonal completamente humano urelumab (BMS-663513).
Los compuestos antiproliferativos adicionales útiles en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, anticuerpos dirigidos contra receptores del factor de crecimiento (por ejemplo, anti-Her2); y citocinas tales como interferón-a e interferón-y, interleucina-2, y GM-CSF.
Los agentes quimioterapéuticos adicionales útiles en combinación con los presentes compuestos de pirazol incluyen inhibidores del proteasoma, tales como bortezomib, carfilzomib, marizomib, y similares.
Los ejemplos de inhibidores de cinasas que son útiles en combinación con los compuestos descritos actualmente, particularmente en el tratamiento de tumores malignos, incluyen inhibidores de Btk, tal como ibrutinib, inhibidores de CDK, tal como palbociclib, inhibidores de EGFR, tales como afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib y vandetinib, inhibidores de Mek, tal como trametinib, inhibidores de Raf, tales como dabrafenib, sorafenib y vemurafenib, inhibidores de VEGFR, tales como axitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib, inhibidores de BCR-Abl, tales como bosutinib, dasatinib, imatinib y nilotinib, inhibidores de Syk, tal como fostamatinib, inhibidores de JAK, tal como ruxolitinib. En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico puede seleccionarse de cualquiera de los siguientes:
analgésicos - morfina, fentanilo, hidromorfona, oxicodona, codeína, acetaminofeno, hidrocodona, buprenorfina, tramadol, venlafaxina, flupirtina, meperidina, pentazocina, dextromoramida, dipipanona;
antibióticos - aminoglicósidos (por ejemplo, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, y paromicina), carbapenems (por ejemplo, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, y meropenem), cefalosporinas (por ejemplo cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozilo, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, y cefobiprol), glicopéptidos (por ejemplo, teicoplanina, vancomicina, y telavancina), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina e incomisina), lipopéptidos (por ejemplo, daptomicina), macrólidos (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, y espectinomicina), monobactamas (por ejemplo, aztreonam), nitrofuranos (por ejemplo, furazolidona y nitrofurantoína), penicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, y ticarcilina), combinaciones de penicilina (por ejemplo, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, y ticarcilina/clavulanato), polipéptidos (por ejemplo, bacitracina, colistina, y polimixina B), quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, y temafloxacina), sulfonamidas (por ejemplo, mafenida, sulfonamidocrisoidina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, y trimetoprim-sulfametoxazol), tetraciclinas (por ejemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, y tetraciclina), compuestos antimicobacterianos (por ejemplo, clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina (rifampina), rifabutina, rifapentina, y estreptomicina), y otros, tales como arsfenamina, cloramfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, linezolida, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinuprisina/dalfopristina, rifaximina, tiamfenicol, tigeciclina, y timidazol;
anticuerpos - anticuerpos anti-TNF-a, por ejemplo infliximab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; anticuerpos anti-células B, por ejemplo, rituximab; anticuerpos anti-IL-6, por ejemplo, tocilizumab; anticuerpos anti-IL-1, por ejemplo, anakinra; anticuerpos anti PD-1 y/o anti-PD-LI, por ejemplo nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; ixekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, clenoliximab, clazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, ocrelizumab, sarilumab, secukinumab, toralizumab, zanolimumab;
anticoagulantes - warfarina (Coumadin™), acenocumarol, fenprocumona, atromentina, fenindiona, heparina, fondaparinux, idraparinux, rivaroxaban, apixaban, hirudina, lepirudina, bivalirudina, argatrobam, dabigatran, ximelagatran, batroxobina, hementina;
agentes antiinflamatorios - esteroides, por ejemplo, budesonida, agentes antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo, aminosalicilatos (por ejemplo, sulfasalazina, mesalamina, olsalazina y balsalazida), inhibidores de ciclooxigenasas (inhibidores de COX-2, tales como rofecoxib, celecoxib), diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina;
inmunosupresores - mercaptopurina, corticosteroides tales como dexametasona, hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona y prednisolona, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida, inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus, inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) tales como micofenolato, micofenolato mofetilo y azatioprina, y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular mientras deja intacta la respuesta inmunológica humoral del receptor, incluyendo diversos anticuerpos (por ejemplo, globulina antilinfocítica (ALG), globulina antitimocítica (ATG), anticuerpos monoclonales anti-células T (OKT3)) e irradiación. La azatioprina está actualmente disponible de Salix Pharmaceuticals, Inc., bajo la marca Azasan; mercaptopurina está actualmente disponible de Gate Pharmaceuticals, Inc. bajo la marca Purinethol; la prednisona y la prednisolona están disponibles actualmente de Roxane Laboratories, Inc.; la metilprednisolona está actualmente disponible de Pfizer; sirolimus (rapamicina) está actualmente disponible de Wyeth-Ayerst bajo la marca Rapamune; tacrolimus está actualmente disponible de Fujisawa bajo la marca Prograf; la ciclosporina está disponible actualmente de Novartis con la marca Sandimmune, y de Abbott bajo la marca Gengraf; los inhibidores de IMPDH, tales como el micofenolato mofetilo y el ácido micofenólico, están disponibles actualmente de Roche bajo la marca Cellcept, y de Novartis bajo la marca Myfortic; la azatioprina está actualmente disponible de Glaxo Smith Kline bajo la marca Imuran; y los anticuerpos están disponibles actualmente de Ortho Biotech bajo la marca Orthoclone, de Novartis bajo la marca Simulect (basiliximab), y de Roche bajo la marca Zenapax (daclizumab); y
agonistas del receptor de guanilato ciclasa-C o secretagogos intestinales, por ejemplo linaclotida, vendidos bajo el nombre de Linzess.
Estos diversos agentes se pueden usar según sus dosis estándar o habituales, como se especifica en la información de prescripción que acompaña a las formas de los medicamentos disponibles comercialmente (véase también, la información de prescripción en la edición 2006 de The Physician’s Desk Reference), cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia.
D. Composiciones que comprenden compuestos de pirazol
Los compuestos de pirazol descritos pueden usarse solos, en cualquier combinación, y en combinación con, o como complemento de, al menos un segundo agente terapéutico, y además los compuestos de pirazol, y el al menos un segundo agente terapéutico, pueden usarse en combinación con cualquier aditivo adecuado útil para formar composiciones para administración a un sujeto. Los aditivos pueden incluirse en composiciones farmacéuticas para una variedad de fines, tales como diluir una composición para administrar a un sujeto, facilitar el procesamiento de la formulación, proporcionar propiedades materiales ventajosas a la formulación, facilitar la dispersión desde un dispositivo de administración, para estabilizar la formulación (por ejemplo, antioxidantes o amortiguadores), para proporcionar un sabor o consistencia agradable o palatable a la formulación, o similares. Los aditivos típicos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación: excipientes farmacéuticamente aceptables; portadores farmacéuticamente aceptables; y/o adyuvantes, tales como mono-, di- y polisacáridos, alcoholes de azúcar y otros polioles, tales como lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, almidón, o combinaciones de los mismos; tensioactivos, tales como sorbitoles, difosfatidilcolina y lecitina; agentes de carga; amortiguadores, tales como amortiguadores de fosfato y citrato; antiadherentes, tales como estearato de magnesio; aglutinantes, tales como sacáridos (incluyendo disacáridos, tales como sacarosa y lactosa), polisacáridos (tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, éteres de celulosa (tales como hidroxipropilcelulosa), gelatina, polímeros sintéticos (tales como polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles); revestimientos (tales como éteres de celulosa, que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, proteína de maíz, zeína y gelatina); adyuvantes de liberación (tales como revestimientos entéricos); disgregantes (tales como crospovidona, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, y glicolato de almidón sódico); cargas (tales como fosfato de calcio dibásico, grasas y aceites vegetales, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, y estearato de magnesio); sabores y edulcorantes (tales como menta, cereza, anís, melocotón, albaricoque o regaliz, frambuesa y vainilla; lubricantes (tales como minerales, ejemplificados por talco o sílice, grasas, ejemplificadas por estearina vegetal, estearato de magnesio o ácido esteárico); conservantes (tales como antioxidantes, ejemplificados por vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo, y selenio, aminoácidos, ejemplificados por cisteína y metionina, ácido cítrico y citrato de sodio, parabenos, ejemplificados por metil parabeno y propil parabeno); colorantes; auxiliares de la compresión; agentes emulsionantes; agentes de encapsulamiento; gomas; agentes de granulación; y combinaciones de los mismos.
III. Métodos de uso
A. Enfermedades/trastornos
Los compuestos de pirazol descritos, así como las combinaciones y/o composiciones de los mismos, pueden usarse para mejorar, tratar o prevenir una variedad de enfermedades y/o trastornos. En realizaciones particulares, el compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos nerviosos, trastornos neurodegenerativos, trastornos alérgicos, asma, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injerto, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias, afecciones isquémicas, e infecciones bacterianas y víricas.
En algunas realizaciones, el compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves, o asma.
El compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, también pueden ser útiles para mejorar, tratar o prevenir trastornos reguladores inmunes relacionados con el rechazo de trasplante de médula ósea o de órganos, o la enfermedad de injerto frente a hospedante. Los ejemplos de trastornos reguladores inflamatorios e inmunitarios que pueden tratarse con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a, trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto frente a hospedante provocadas por trasplante, síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, miastenia grave, diabetes tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes postinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis postinfecciosa, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis estacional, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía, e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas intestinales, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, celiaquías, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia eritrocitaria pura, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, panarteritis nudosa, miocarditis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de la encía, periodoncia, hueso alveolar, sustancia ósea dentaria, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senil al prevenir la depilación o proporcionar germinación del cabello y/o promover la generación y el crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión por isquemia-reperfusión de los órganos que ocurre después de la preservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque endotóxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, quemadura alcalina corneal, dermatitis eritematosa multiforme, dermatitis ampollosa por depósitos lineales de IgA y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, choque, o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, enfermedad hepática alcohólica, que incluye cirrosis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática “aguda sobre crónica”, aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, trauma, o infección bacteriana crónica.
En ciertas realizaciones, los presentes compuestos son útiles para tratar el dolor nervioso, incluyendo el dolor neuropático y el dolor inducido por inflamación.
En ciertas realizaciones, el compuesto de pirazol, las combinaciones de compuestos de pirazol, o sus composiciones, son útiles para tratar y/o prevenir la artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, en particular psoriasis pustulosa, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia d y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still de inicio en adultos, gota, brotes de gota, seudogota, síndrome SAPHO, enfermedad de Castleman, septicemia, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, celiaquía, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de IL-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson.
Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse con el compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, incluyen tumores benignos o malignos, tumores sólidos, carcinoma de cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, cuello uterino, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor del cuello y cabeza, hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma pulmonar no microcítico, linfomas, enfermedad de Hodgkin y no de Hodgkin, un carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, trastornos impulsados por IL-1, un trastorno impulsado por MyD88 (tal como el linfoma difuso de células B grandes de ABC (DLBCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Hodgkin, linfoma cutáneo primario de células T o leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple latente o indolente, o neoplasias hematológicas (incluyendo leucemia, leucemia mieloide aguda (AML), DLBCL, ABC DLBCL, leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico crónico, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, síndromes mielodisplásicos (MDS), mielofibrosis, policitemia vera, sarcoma de Kaposi, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de la zona marginal esplénica, mieloma múltiple, plasmacitoma, linfoma intravascular de células B grandes). En particular, los compuestos descritos aquí son útiles en el tratamiento de neoplasias resistentes a fármacos, tales como aquellas resistentes a inhibidores de JAK, neoplasias resistentes a ibrutinib, incluyendo neoplasias hematológicas resistentes a ibrutinib, tales como CLL resistente a ibrutinib y macroglobulinemia de Waldenstrom resistente a ibrutinib.
Los ejemplos de trastornos alérgicos que pueden tratarse usando el compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o sus composiciones, incluyen, pero no se limitan a, asma (por ejemplo, asma atópica, asma alérgica, asma atópica mediada por IgE bronquial, asma no atópica, asma bronquial, asma no alérgica, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos fisiopatológicos, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por emoción, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada o asociada con infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral, asma incipiente, síndrome del lactante sibilante, bronquioneumonía, asma con tos variable o asma inducida por fármacos), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis perenne, rinitis vasomotora, goteo posnasal, sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal.
Como otro ejemplo, la artritis reumatoide (RA) típicamente da como resultado hinchazón, dolor, pérdida de movimiento, y sensibilidad de las articulaciones diana en todo el cuerpo. La RA se caracteriza por un sinovio inflamado de forma crónica que está densamente poblado de linfocitos. La membrana sinovial, que generalmente tiene un grosor de una capa celular, se vuelve intensamente celular y asume una forma similar al tejido linfoide, que incluye células dendríticas, células T, B y NK, macrófagos y grupos de células plasmáticas. Este proceso, así como una gran cantidad de mecanismos inmunopatológicos, que incluyen la formación de complejos antígeno-inmunoglobulina, eventualmente dan como resultado la destrucción de la integridad de la articulación, lo que da como resultado deformidad, pérdida permanente de la función y/o erosión ósea en o cerca de la articulación. El compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, pueden usarse para tratar, mejorar o prevenir uno cualquiera, varios o todos estos síntomas de RA. De este modo, en el contexto de la RA, se considera que los compuestos proporcionan un beneficio terapéutico cuando se logra una reducción o mejora de cualquiera de los síntomas comúnmente asociados con la RA, independientemente de si el tratamiento da como resultado un tratamiento concomitante de la RA subyacente y/o una reducción en la cantidad de factor reumatoide circulante (“RF”).
El American College of Rheumatology (ACR) ha desarrollado criterios para definir la mejora y la remisión clínica en la RA. Uno de tales parámetros, el ACR20 (criterios ACR para la mejora clínica del 20%), requiere una mejora del 20% en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas, así como una mejora del 20% en 3 de los siguientes 5 parámetros: evaluación global del paciente, evaluación global del médico, evaluación del dolor por parte del paciente, grado de discapacidad, y nivel de reactivo de fase aguda. Estos criterios se han ampliado para una mejora del 50% y 70% en ACR50 y ACR70, respectivamente. Otros criterios incluyen los criterios de Paulu y la progresión radiográfica (por ejemplo, puntuación de Sharp).
En algunas realizaciones, el beneficio terapéutico en pacientes que padecen RA se logra cuando el paciente exhibe un ACR20. En realizaciones específicas, se pueden lograr mejoras ACR de ACRC50 o incluso ACR70.
B. Formulaciones y administración
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la invención (o profármacos de los mismos) pueden fabricarse mediante procedimientos convencionales de mezclamiento, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulamiento, atrapamiento o liofilización. Las composiciones pueden formularse de manera convencional usando uno o más excipientes, diluyentes, portadores, adyuvantes o auxiliares fisiológicamente aceptables para proporcionar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.
El compuesto activo o profármaco puede formularse en las composiciones farmacéuticas per se, o en forma de un hidrato, solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable. Típicamente, tales sales son más solubles en disoluciones acuosas que los ácidos y bases libres correspondientes, pero también se pueden formar sales que tienen una solubilidad menor que los ácidos y bases libres correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar una forma adecuada para prácticamente cualquier modo de administración, que incluye, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, tal como i.v. o i.p., transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflamiento.
Para la administración tópica, el o los compuestos activos, hidrato, solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco o profármacos se pueden formular como disoluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc., como son bien conocidos en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para administración por inyección, por ejemplo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como aquellas diseñadas para administración transdérmica, oral transmucosal o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones estériles, disoluciones o emulsiones del o de los compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en envases multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Alternativamente, la formulación inyectable se puede proporcionar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, que incluye, pero no se limita a, agua estéril, libre de pirógenos, amortiguador, disolución de dextrosa, etc., antes de su uso. Con este fin, el o los compuestos activos pueden secarse por cualquier técnica conocida en la técnica, tal como liofilización, y reconstituirse antes de su uso.
Para la administración transmucosal, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Tales penetrantes son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, pastillas, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como: agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); y/o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden revestirse por métodos bien conocidos en la técnica con, por ejemplo, azúcares, películas o revestimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, elixires, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como: agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo, o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, conservantes, aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según corresponda.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo o profármaco, como es bien sabido.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas, formulados de manera convencional.
Para las vías de administración rectales y vaginales, el o los compuestos activos se pueden formular como disoluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos que contienen bases de supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o la administración por inhalación o insuflamiento, el o los compuestos activos, hidrato, solvato, N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco o profármacos pueden administrarse convenientemente en forma de aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) se pueden formular con una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para administración nasal que usa dispositivos de pulverización nasal disponibles en el mercado incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo o profármaco (0,5 20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1 0,2 mg/ml); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 5 mg/ml); carboximetilcelulosa sódica o celulosa microcristalina (1 15 mg/ml); feniletanol (1 4 mg/ml); y dextrosa (2050 mg/ml). El pH de la suspensión final puede ajustarse para oscilar de alrededor de pH 5 a pH 7, siendo típico un pH de alrededor de pH 5,5.
Otro ejemplo específico de una suspensión acuosa adecuada para la administración de los compuestos por inhalación contiene 20 mg/ml de compuesto o profármaco, 1% (v/v) de Polisorbato 80 (TWEEN® 80), citrato 50 mM y/o cloruro de sodio al 0,9%.
Para la administración ocular, el o los compuestos activos o profármacos pueden formularse como una disolución, emulsión, suspensión, etc., adecuada para la administración al ojo. En la técnica se conoce una variedad de vehículos adecuados para administrar compuestos al ojo. Ejemplos específicos no limitantes se describen en las patentes U.S. nos 6,261,547; 6,197,934; 6,056,950; 5,800,807; 5,776,445; 5,698,219; 5,521,222; 5,403,841; 5,077,033; 4,882,150; y 4,738,851.
Para un suministro prolongado, el o los compuestos activos o profármacos pueden formularse como una preparación de depósito para administración por implantación o inyección intramuscular. El ingrediente activo puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como una sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden usar sistemas de administración transdérmica fabricados como un disco adhesivo o parche que libera lentamente el o los compuestos activos para la absorción percutánea. Para este fin, se pueden usar potenciadores de permeación para facilitar la penetración transdérmica del o de los compuestos activos. Los parches transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. nos 5,407,713; 5,352,456; 5,332,213; 5,336,168; 5,290,561; 5,254,346; 5,164,189; 5,163,899; 5,088,977; 5,087,240; 5,008,110; y 4,921,475.
Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de administración farmacéutica. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración que pueden usarse para administrar el o los compuestos activos o profármacos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos, tal como el dimetilsulfóxido (DMSO), aunque generalmente a costa de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, si se desea, en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el o los compuestos activos. El paquete puede comprender, por ejemplo, una lámina de metal o plástico, tal como un paquete de blíster. El paquete o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración.
C. Dosis
El compuesto de pirazol o las combinaciones de compuestos de pirazol generalmente se usarán en una cantidad eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir una afección particular. El o los compuestos de pirazol, o sus composiciones, se pueden administrar terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico, o profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. El beneficio terapéutico significa la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente, de modo que el paciente informa de una mejora en la sensación o condición, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que padece una alergia proporciona un beneficio terapéutico no solo cuando la respuesta alérgica subyacente se erradica o mejora, sino también cuando el paciente informa de una disminución en la gravedad o duración de los síntomas asociados con la alergia después de exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico, en el contexto del asma, incluye una mejora en la respiración después del inicio de un ataque asmático, o una reducción en la frecuencia o gravedad de los episodios asmáticos. El beneficio terapéutico también incluye detener o ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se logra una mejora.
Como saben los expertos en la técnica, la dosificación preferida de compuestos de pirazol también dependerá de diversos factores, que incluyen la edad, el peso, el estado general de salud y la gravedad de la afección del paciente o sujeto a tratar. Es posible que la dosis también deba adaptarse al sexo del individuo y/o la capacidad pulmonar del individuo, cuando se administra por inhalación. La dosis también puede adaptarse a las personas que padecen más de una afección, o a aquellas personas que tienen afecciones adicionales que afectan la capacidad pulmonar y la capacidad de respirar normalmente, por ejemplo enfisema, bronquitis, neumonía e infecciones respiratorias. La dosificación y la frecuencia de administración del o de los compuestos de pirazol o sus composiciones también dependerán de si el o los compuestos de pirazol están formulados para el tratamiento de episodios agudos de una afección, o para el tratamiento profiláctico de un trastorno. Una persona de pericia normal en la técnica podrá determinar la dosis óptima para un individuo en particular.
Para la administración profiláctica, el compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, se pueden administrar a un paciente o sujeto en riesgo de desarrollar una de las afecciones descritas previamente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente o sujeto es alérgico a un fármaco particular, el compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o sus composiciones, se pueden administrar antes de la administración del fármaco para evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Alternativamente, la administración profiláctica se puede usar para evitar o mejorar la aparición de síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, un compuesto o compuestos de pirazol, o una composición del mismo, se pueden administrar a una persona alérgica antes de la exposición esperada al alérgeno. Un compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, también se pueden administrar profilácticamente a individuos sanos que están expuestos repetidamente a agentes conocidos por una de las enfermedades descritas anteriormente, para prevenir la aparición del trastorno. Por ejemplo, un compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, se pueden administrar a un individuo sano que está expuesto repetidamente a un alérgeno que se sabe que induce alergias, tal como látex, en un esfuerzo por evitar que el individuo desarrolle una alergia. Alternativamente, un compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o composiciones de los mismos, se pueden administrar a un paciente que padece asma antes de participar en actividades que desencadenan ataques de asma, para disminuir la gravedad de un episodio asmático o evitarlo por completo.
Las dosis eficaces pueden estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosis inicial para uso en sujetos para lograr una concentración circulante en sangre o suero del compuesto activo que esté en o por encima de una IC50 o EC50 del compuesto particular, según se mide en un ensayo in vitro. Las dosis se pueden calcular para lograr tales concentraciones circulantes en sangre o suero teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular. Fingl y Woodbury, “General Principles,” En: Goodman y Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, capítulo 1, páginas 1-46, Pergamon Press, y las referencias allí citadas, proporcionan orientación adicional sobre las dosis eficaces.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos tienen una EC50 de más de 0 a 20 pM, tal como de más de 0 a 10 pM, de más de 0 a 5 pM, de más de 0 a 1 pM, de más de 0 a 0,5 pM, o de más de 0 a 0,1 pM.
Las dosis iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Los modelos animales útiles para evaluar la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente son bien conocidos en la técnica. Los modelos animales adecuados de hipersensibilidad o reacciones alérgicas se describen en Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, exposición 34-38 y Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Los modelos animales adecuados de rinitis alérgica se describen en Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 y Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1 ):1 -7. Las personas de pericia normal en la técnica pueden adaptar dicha información para determinar las dosis adecuadas para la administración humana.
Las cantidades de dosificación de los compuestos de pirazol descritos estarán típicamente en el intervalo de alrededor de más de 0 mg/kg/día, tal como 0,0001 mg/kg/día o 0,001 mg/kg/día o 0,01 mg/kg/día, hasta al menos alrededor de 100 mg/kg/día. Más típicamente, la dosis (o cantidad eficaz) puede oscilar de alrededor de 0,0025 mg/kg a alrededor de 1 mg/kg, administrada al menos una vez al día, tal como de 0,01 mg/kg a alrededor de 0,5 mg/kg, o de alrededor de 0,05 mg/kg a alrededor de 0,15 mg/kg. La dosis diaria total generalmente oscila de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 5 mg/kg o a alrededor de 20 mg/kg por día, tal como de 0,5 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg por día, o de alrededor de 0,7 mg/kg por día a alrededor de 2,5 mg/kg/día. Las cantidades de dosificación pueden ser mayores o menores dependiendo, entre otros factores, de la actividad del compuesto de pirazol, su biodisponibilidad, el modo de administración, y diversos factores explicados anteriormente.
La cantidad de dosificación y el intervalo de dosificación se pueden ajustar para que los individuos proporcionen niveles plasmáticos del compuesto de pirazol que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar una vez al día, varias veces al día, una vez a la semana, varias veces a la semana (por ejemplo, cada dos días), una vez por mes, varias veces al mes, o una vez al año, dependiendo de, entre otros, el modo de administración, la indicación específica que se está tratando, y el juicio del médico que prescribe. Las personas de pericia normal en la técnica podrán optimizar las dosis locales eficaces sin experimentación excesiva.
Las composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de pirazol descritos comprenden típicamente más de 0 hasta 99% del compuesto o compuestos de pirazol y/u otro agente terapéutico en porcentaje en peso total. Más típicamente, las composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de pirazol descritos comprenden de alrededor de 1 a alrededor de 20 por ciento en peso total del compuesto de pirazol y otro agente terapéutico, y de alrededor de 80 a alrededor de 99 por ciento en peso de un aditivo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el compuesto de pirazol, combinaciones de compuestos de pirazol, o sus composiciones, proporcionarán un beneficio terapéutico o profiláctico sin causar una toxicidad sustancial. La toxicidad del compuesto de pirazol se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos estándar. La relación de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos de pirazol que exhiben altos índices terapéuticos.
IV. Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de la amina 106:
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Se suspendió 2-(1 H-Pirazol-3-il)piridina (10 g) en ácido sulfónico concentrado (30 ml), después se añadió ácido nítrico fumante (6,5 ml, 2 eq.) gota a gota a la disolución mientras se agitaba. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se inactivó vertiéndola en agua con hielo (500 ml). La disolución acuosa se neutralizó añadiendo carbonato de sodio sólido, hasta que el pH alcanzó alrededor de 8. Se recogió un precipitado blanco por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)piridina 102 (13 g, rendimiento del 99%).
Se suspendieron 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)piridina 102 (2 g) y 1-bromo-3-etoxiciclobutano (isómero trans al 90%, 2 g) en THF (20 ml) y DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 670 mg, 1,5 eq.) a la reacción. La disolución de reacción se calentó a 100°C durante 3 días, y después se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (EtOAc en hexanos = 10 -100%) para dar el producto 104.
El compuesto 104 se disolvió en EtOAc (100 ml) y se cargó con catalizador de Pd-C al 10% (200 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo 276 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 1 hora. LC-MS indicó una reducción completa del grupo nitro. El catalizador se separó por filtración a través de celite, y se lavó con EtOAc (5 x 20 ml). El filtrado se concentró para dar amina 106 (1,4 g, rendimiento del 52% en dos etapas).
Ejemplo 2
Síntesis ejemplar de I-28: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000068_0001
El compuesto 106 (700 mg), ácido 5-bromo-2-furoico (622 mg, 1,2 eq.) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1­ [bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) (1,54 g, 1,5 eq.) se disolvieron en THF (30 ml), y se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (0,7 ml, 1,5 eq.) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (EtOAc en hexanos = 10-100%) para dar el producto 108 (1 g, rendimiento del 87%).
El compuesto 108 (1 g), ácido pirazol-4-borónico (780 mg, 3 eq.), Na2CO3 (2,45 g, 10 eq.) y PdCl2 (dppf)2 (250 mg) se agitaron en dioxano (15 ml) y agua (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. lC-MS indicó una conversión completa al producto. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante cromatografía combiflash (2,0 M NH3/MeOH en DCM = 0-20%) para dar el producto deseado I-28 (750 mg, 77% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 13,25 (a, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,95 (m, 2H), 7,42 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,60 (p, J= 7,8 Hz, 1 H), 3,83 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,40 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 419,60 (MH+).
Ejemplo 3
Preparación de 2-metil-1-(4-nitro-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)propan-2-ol (110).
Figure imgf000068_0002
Se pesó hidruro de sodio (1,657 g, 41,4 mmoles), y se añadió a un tubo de reacción seco con una barra de agitación magnética, y se enfrió hasta 0°C. Se suspendió cuidadosamente en 86 ml de THF, y el sistema se purgó con nitrógeno. Se añadió 2-(4-Nitro-1 H-pirazol-3-il)piridina (3,928 g, 20,7 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida, seguido de 7 ml de lavados con dimetilformamida. Se agitó durante 30 minutos a 0°C, seguido de 30 minutos a temperatura ambiente. Después se enfrió de nuevo hasta 0°C, y se añadió óxido de isobutileno (5,5 ml, 61,9 mmoles). La reacción se agitó calentando hasta temperatura ambiente, se calentó durante 3 horas a 100°C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se recargó con hidruro de sodio (0,445 g, 11,2 mmoles) y óxido de isobutileno (1,8 ml, 20,3 mmoles), y se calentó 2 horas más a 100°C. La reacción se inactivó con agua y se concentró hasta sequedad; el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La disolución del producto se filtró, se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. Después de secar, se obtuvieron 1,92 g del compuesto del título 110 en dos lotes (35% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,73 (s, 1 H), 8,72 - 8,45 (m, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 1,14 (s, 6H). m/z = 263 (M+H)+.
Ejemplo 4
Preparación de 1-(4-amino-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 112.
Figure imgf000069_0001
Se añadió 2-metil-1 -(4-nitro-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)propan-2-ol 110 (0,994 g, 3,8 mmoles) a una botella de reacción Parr en 100 ml de acetato de etilo. Esto se puso bajo nitrógeno y se cargó con Pd al 10% (húmedo) sobre carbono (0,404 g, 0,2 mmoles). Esto se hizo funcionar a 414 kPa (60 psi) de hidrógeno durante la noche en el hidrogenador Parr. La reacción se filtró a través de Celite con lavados de metanol, se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvieron 0,723 g del compuesto del título 112 después de secar a alto vacío (rendimiento del 82%).
1H RMN(300 MHz, DMSO-afe) 58,51 (ddt, J = 5,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 2H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,08 (s, 6H). m/z = 233 (M+H)+.
Ejemplo 5
Preparación de 5-bromo-N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida 114.
Figure imgf000069_0002
Se pesó ácido 5-bromofuran-2-carboxílico (0,148 g, 0,77 mmoles), y se añadió a un matraz con barra de agitación magnética. Se disolvió en 33 ml de diclorometano, y se añadió diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,2 mmoles), seguido de HATU (0,381 g, 1,0 mmoles). Se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, y se añadió 1 -(4-amino-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 112 (0,214 g, 0,92 mmoles) en 13 ml de disolución de diclorometano. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró directamente sobre sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna. Después de secar, se obtuvieron 0,358 g del compuesto del título 114. (Balance de masa del 96% basado en el aminopirazol; los subproductos relacionados con hidroxibutilo permanecieron en el producto purificado. Este se usó directamente).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,82 (s, 1H), 8,65 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 - 7,90 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 7,2, 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,12 (s, 6H). m/z = 405/407 (M+H)+ (isótopos de bromo).
Ejemplo 6
Preparación de I-1: N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pi razol-4-i l)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000070_0001
Se añadió 5-bromo-W-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida 114 (49 mg, 0,12 mmoles) en 1,7 ml de una disolución premezclada de dimetoxietano/etanol 7/3 a un vial de reacción de microondas con barra de agitación magnética. Se pesó ácido (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)borónico (99 mg, 0,78 mmoles), y se añadió al vial. Se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,41 ml, 0,82 mmoles). y la reacción se sometió a un intenso burbujeo de nitrógeno subsuperficial. Se añadió Pd[P(Ph)3]2Cl2 (16 mg, 0,02 mmoles), el tubo se selló bajo nitrógeno y después se calentó 30 minutos en el microondas a 130°C. La reacción se trató en el tubo, diluyendo primero con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente con salmuera, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1M y salmuera, pipeteando la capa acuosa del fondo del tubo. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó en un vial sobre sulfato de sodio. La disolución del producto se filtró en otro vial, se evaporó y se purificó mediante HPLC preparativa. Después de secar, se obtuvieron 6 mg del compuesto del título I-1 como la sal de TFA (rendimiento del 10%; se recuperaron 12 mg adicionales de producto menos puro).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,65 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 5,0, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,90 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). m/z = 407 (M+H)+.
Ejemplo 7
Preparación de I-3: N-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000070_0002
Se pesó 5-bromo-W-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida 114 (0,289 g, 0,71 mmoles), y se añadió a un tubo de reacción de microondas con una barra de agitación magnética. Se añadió ácido pirazol-4-borónico (0,511 g, 4,6 mmoles), seguido de 10 ml de una disolución 7:3 de dimetoxietano/etanol. Se disolvió carbonato de sodio (0,514 g, 4,8 mmoles) en 2,42 ml de agua, y se añadió a la reacción. Se sometió a un intenso burbujeo de nitrógeno por debajo de la superficie. Se añadió PdLP(Ph)3j 2Cl2 (60 mg, 0,09 mmoles), el tubo se selló bajo nitrógeno, y después se calentó 30 minutos en el microondas a 130QC.
La disolución se diluyó en acetato de etilo y se lavó primero con salmuera, después con hidróxido de sodio acuoso 1M, y nuevamente con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. (El lavado básico se analizó para el producto deseado para monitorizar la pérdida potencial en la capa acuosa). La disolución del producto se filtró, se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvieron 0,180 g del compuesto del título I-3 después del secado (rendimiento del 64%).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 513,27 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,74 (ddd, J = 5,0, 1,8, 0,9 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 - 7,80 (m, 3H), 7,43 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,13 (s, 6H). m/z = 393 (M+H)+.
Ejemplo 8
Preparación de I-4: 4-(5-((1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de tere-butilo.
Figure imgf000071_0001
Se pesó 5-bromo-W-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida (2,435 g, 6,0 mmoles), y se añadió a un tubo de reacción con barra de agitación magnética. Se añadió éster de pinacol del ácido 1-Boc-pirazol-4-borónico (3,535 g, 12,0 mmoles), y se disolvieron en 60 ml de dimetilformamida. Se pesó y se añadió carbonato de cesio (3,916 g, 12,0 mmoles), y la reacción se sometió a un burbujeo vigoroso de nitrógeno por debajo de la superficie. Se añadió Pd(dppf)Cl2^CH2Cl2 (0,491 g, 0,60 mmoles), seguido de Ag2O (1,391 g, 6,0 mmoles). El tubo se selló bajo nitrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la disolución de reacción se combinó con una reacción piloto de 0,64 mmoles realizada en las mismas condiciones, y se filtró a través de Celite con lavados de acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta sequedad, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae tres veces más con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La disolución del producto se filtra, se concentra sobre sílice y se purifica mediante cromatografía en columna. Las fracciones puras se combinan, se concentran y se secan a alto vacío para dar 2,2 g del compuesto del título I-4 (69% de rendimiento total). 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 511,83 (s, 1H), 8,69 (ddd, J = 5,0, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 8,60 - 8,33 (m, 2H), 8,29 - 7,91 (m, 2H), 7,79 (ddd, J = 8,1,7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,72 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 493 (M+H)+.
Ejemplo 9
Preparación de 2-bromo-N-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 116.
Figure imgf000071_0002
Se pesó ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (0,257 g, 1,2 mmoles), y se añadió a un matraz con una barra de agitación magnética, y se recogió en 53 ml de diclorometano. Se añadió diisopropiletilamina (0,322 ml, 1,8 mmoles), seguido de HATU (0,611 g, 1,6 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió 1 -(4-amino-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilpropan-2-ol 112 (0,344 g, 1,5 mmoles) en 21 ml de disolución de diclorometano, y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. Se encontró que todas las fracciones que contienen producto contienen hidroxiazabenzotriazol como contaminante. Se concentraron y se repartieron entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo hasta que el producto se extrajo por completo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración, la concentración y el secado a alto vacío dio 0,429 g del compuesto del título puro 114 (82% de rendimiento).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 12,23 (s, 1H), 8,70 - 8,57 (m, 1H), 8,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,06 - 7,87 (m, 2H), 7,39 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 1,12 (s, 6H). m/z = 422/424 (M+H)+ (isótopos de bromo). Ejemplo 10
Preparación de II-1: N-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000072_0001
Se pesó 2-bromo-W(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 116 (0,212 g, 0,50 mmoles), y se añadió a un vial de reacción de microondas con barra de agitación magnética. Se añadió éster de pinacol del ácido 1-Boc-pirazol-4-borónico (0,944 g, 3,2 mmoles), seguido de 4,9 ml de dimetoxietano y 2,1 ml de etanol. Se disolvió carbonato de sodio (0,362 g, 3,4 mmoles) en 1,7 ml de agua, y se añadió a la reacción. La disolución se sometió a un burbujeo vigoroso de nitrógeno debajo de la superficie, y se añadió Pd[P(Ph)3]2Cl2 (60 mg, 0,09 mmoles). El tubo se selló bajo nitrógeno, y se calentó durante 30 minutos en el microondas a 130°C.
La disolución se diluyó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera. La capa emulsionada se volvió a extraer tres veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para dar 0,160 g del compuesto del título II-1 después del secado (78% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) ó 13,42 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,77 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,44 -8,05 (s a, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,03 - 7,90 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,4 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 1,13 (s, 6H). m/z = 410 (M+H)+.
Ejemplo 11
Preparación de 11-11: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000072_0002
El compuesto 106 (680 mg), el ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (658 mg, 1,2 eq.) y HATU (1,5 g, 1,5 eq.) se disolvieron en THF (30 ml), y se añadió DIPEA (0,7 ml, 1,5 eq.) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (EtOAc en hexanos = 10-100%) para dar el producto 118 (980 mg, rendimiento del 83%).
El compuesto 118 (1 g), el ácido pirazol-4-borónico (750 mg, 3 eq.), Na2CO3 (2,37 g, 10 eq.) y PdCl2(dppf)2 (200 mg) se agitaron en dioxano (15 ml) y agua (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. LC-m S indicó una conversión completa al producto. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante cromatografía combiflash (NH3 2,0 M/MeOH en DCM = 0-20%) para dar el producto deseado II-11 (700 mg, 72% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO) 513,41 (a, 1H), 12,18 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,46 (m, 2H), 8,27 (s, 1 H), 8,06 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 4,61 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,84 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 436,56 (MH+).
Ejemplo 12
Preparación de 4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol 120.
Figure imgf000073_0001
Se añadieron 72 ml de ácido sulfúrico concentrado a un matraz con barra de agitación magnética, y se enfrió hasta 0°C. Se pesó 3-(trifluorometil)-pirazol (12,070 g, 88,70 mmoles), y se añadió gradualmente. Se conectó un embudo de adición, y se cargó con ácido nítrico fumante al 90% (36 ml, 766 mmoles). Éste se añadió gota a gota a 0°C, y la reacción se agitó calentando hasta temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se recargó con el mismo ácido nítrico descrito anteriormente (19 ml, 404 mmoles) a temperatura ambiente, y después se tapó. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche.
La reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó mediante la adición lenta de 200 g de carbonato de sodio. El pH se ajustó hasta 6 con ácido clorhídrico 1M, y la disolución se extrajo seis veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un aceite. Este cristalizó, y el sólido se lavó con una cantidad mínima de diclorometano para dar 3,250 g del compuesto del título 120 después del secado. Se aisló una segunda cosecha del filtrado para dar 1,752 g más de producto (rendimiento del 31%). Quedaba más producto en el filtrado.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 59,16 (s, 1H). miz = 180 (M-H)-.
Ejemplo 13
Preparación de 3-(4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-ona 122.
Figure imgf000073_0002
El compuesto 120 (1,2356 g, 6,82 mmoles) se secó en el matraz de reacción tarado, y se pesó. Este se recogió en 22 ml de tetrahidrofurano, y se añadió una barra de agitación magnética. Se pesó 3-bromociclobutan-1-ona (1,3837 g, 9,29 mmoles) en un vial tarado, y se añadió a la reacción en 11 ml de disolución de tetrahidrofurano. Se pesó y añadió carbonato de potasio (1,417 g, 10,25 mmoles), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se recargó con 3-bromociclobutan-1-ona (1,232 g, 8,27 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró para eliminar el THF, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró, y cristalizó espontáneamente. El sólido se recogió, se lavó con un volumen mínimo de diclorometano, y se secó a alto vacío para dar 677,2 mg del compuesto del título 122. Una segunda cosecha aislada después de cristalizar del filtrado dio 432,2 mg más de producto 122 (65% de rendimiento). Un experimento NOE 1D confirmó la asignación de N1 de la alquilación del pirazol.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,44 (s, 1H), 5,34 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 6,7 Hz, 4H). Ion parental no observado.
Ejemplo 14
Preparación de (1s,3s)-3-(4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-ol 124.
Figure imgf000073_0003
El compuesto 122 (601,0 mg, 2,41 mmoles) se secó en el matraz de reacción tarado, y se pesó. Se disolvió en 12 ml de metanol, se añadió una barra de agitación magnética, y la disolución se enfrió hasta 0°C. Se pesó y añadió borohidruro de sodio (137,9 mg, 3,64 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez que la HPLC mostró la terminación, se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. Después de secar, se obtuvieron 536,2 mg del compuesto del título 124 (88% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 59,23 (s, 1 H), 5,38 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,63 - 4,46 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 1 H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,42 -2,29 (m, 2H). m/z = 252 (M+H)+.
Ejemplo 15
Preparación de 1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-4-nitro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol 126.
Figure imgf000074_0001
El compuesto 124 (189,6 mg, 0,76 mmoles) se transfirió a un tubo de reacción con una barra de agitación magnética en 5 ml de diclorometano. Se pesó y añadió triflato de plata (586,2 mg, 2,28 mmoles), y se añadió 2,6-di-t-butilpiridina (0,58 ml, 2,62 mmoles). La reacción se enfrió hasta 0°C, y se añadió yoduro de etilo (0,20 ml, 2,50 mmoles). A continuación, se retiró el baño de enfriamiento, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Esta reacción se combinó con otra (46,0 mg, 0,18 mmoles) llevada a cabo en las mismas condiciones, y se filtró a través de Celite con lavados de diclorometano. El filtrado se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. Después de secar, se obtuvieron 172,8 mg del compuesto del título puro 126 (66% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 58,33 (s, 1 H), 4,46 (tt, J = 9,0, 7,5 Hz, 1 H), 3,90 (tt, J = 7,5, 6,4 Hz, 1 H), 3,47 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 2,57 - 2,44 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 280 (M+H)+.
Ejemplo 16
Preparación de 1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-amina 128.
Figure imgf000074_0002
El compuesto 126 (231,4 mg, 0,83 mmoles) se añadió a una botella de reacción Parr en 30 ml de acetato de etilo. Se puso bajo nitrógeno, y se cargó con Pd al 10% (húmedo) sobre carbono (90,1 mg, 0,04 mmoles). Se hizo reaccionar a 345 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 5 horas en el hidrogenador Parr. La reacción se filtró a través de Celite con lavados de metanol y se concentró hasta sequedad. La HPLC mostró una mezcla compleja. Se disolvieron 110,6 mg de este residuo en 10 ml de metanol. Se pesó y añadió N iC ^ x hidrato (400,1 mg, 1,68 mmoles como el hexahidrato), y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se pesó borohidruro de sodio (127,4 mg, 3,4 mmoles) y se añadió lentamente, en porciones. Se dejó que la reacción se agitara durante la noche, calentando hasta temperatura ambiente. Se filtró a través de Celite con lavados de metanol, se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. Después de secar, se obtuvieron 76,2 mg del compuesto del título como un aceite. (El resto del residuo recuperado de la hidrogenación se redujo usando condiciones similares, y se obtuvieron 46,1 mg adicionales del compuesto del título 128 - 59% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 57,17 (s, 1H), 4,31 (tt, J = 9,1,7,5 Hz, 1H), 3,82 (tt, J = 7,6, 6,5 Hz, 1H), 3,44 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 250 (M+H)+.
Ejemplo 17
Preparación de 2-bromo-W-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 130.
Figure imgf000075_0001
Se pesó ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (61,4 mg, 0,30 mmoles), y se añadió a un matraz con una barra de agitación magnética y se recogió en 12 ml de diclorometano. Se añadió diisopropiletilamina (0,077 ml, 0,44 mmoles), seguido de HATU (145,4 mg, 0,38 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El compuesto 128 (73 mg, 0,29 mmoles) se añadió en 5 ml de disolución de diclorometano, y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. La concentración y después el secado de las fracciones puras a alto vacío proporcionaron 71,0 mg del compuesto del título 130 (55% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 59,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 4,52 - 4,32 (m, 1H), 3,86 (tt, J = 7,6, 6,5 Hz, 1H), 3,46 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (dddd, J = 9,3, 7,5, 6,5, 2,9 Hz, 2H), 2,52 (qdd, J = 9,9, 5,2, 2,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 439/441 (M+H)+ (isótopos de bromo).
Ejemplo 18
Preparación de II-62: W-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(trifluorometil)-1HLpirazol-4-il)-2-(1 W-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000075_0002
El compuesto 130 (67,7 mg, 0,15 mmoles) se transfirió a un tubo de reacción de microondas con una barra de agitación magnética en disolución (4,2 ml de dimetoxietano y 3,0 ml de etanol). Se pesó y se añadió éster de pinacol del ácido 1-Boc-pirazol-4-borónico (290,6 mg, 1,0 mmoles). Se pesó carbonato de sodio (109,0 mg, 1,0 mmoles) en un vial tarado, se disolvió en 1,0 ml de agua, y se añadió a la reacción. La disolución se sometió a un intenso burbujeo de nitrógeno por debajo de la superficie. Se pesó y añadió Pd[P(Ph)3]2Cl2 (18,4 mg, 0,03 mmoles), y el tubo se selló bajo nitrógeno. Se calentó durante 30 minutos a 100°C en el microondas. La disolución se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en columna. Las fracciones más puras se concentraron para dar un sólido que se trituró con acetonitrilo y se secó a alto vacío para dar 8,0 mg del compuesto del título II-62. (Se recuperó material adicional menos puro).1 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 59,44 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 4,43 (ddd, J= 16,6, 9,3, 7,5 Hz, 1 H), 3,87 (tt, J = 7,7, 6,4 Hz, 1 H), 3,47 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (dddd, J = 9,3, 7,5, 6,5, 3,3 Hz, 2H), 2,54 (tdd, J = 9,3, 7,7, 2,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 427 (M+H)+.
Ejemplo 19
Preparación de 2-bromo-W-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 132.
Se pesó ácido bromotiazol-4-carboxílico (416,2 mg, 2,00 mmoles), y se añadió a un matraz con una barra de agitación magnética y se recogió en 40 ml de diclorometano. Se añadió diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmoles), seguido de HATU (990,4 mg, 2,60 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió 1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-amina (329,4 mg, 2,00 mmoles) en 10 ml de disolución de diclorometano, y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. Después de secar, se obtuvieron 471,6 mg del compuesto del título 132 (66% de rendimiento - se recuperó material menos puro adicional).
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 59,12 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 3,96 (s, 3H). m/z = 355/357 (M+H)+ (isótopos de bromo).
Ejemplo 20
Preparación de II-63: Sal de trifluoroacetato de W-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1HLpirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000076_0001
El compuesto 132 (100,0 mg, 0,28 mmoles) y el éster de pinacol del ácido 1-Boc-pirazol-4-borónico (531,4 mg, 1,80 mmoles) se pesaron y se añadieron a un tubo de reacción de microondas con barra de agitación magnética. Se añadieron 7,7 ml de dimetoxietano y 5,5 ml de etanol. Se pesó carbonato de sodio (200,2 mg, 1,89 mmoles) en un vial tarado, se disolvió en 2,0 ml de agua, y se añadió a la reacción. La disolución se sometió a un intenso burbujeo de nitrógeno por debajo de la superficie. Se pesó y se añadió Pd[P(Ph)3]2Cl2 (34,4 mg, 0,05 mmoles), y el tubo se selló bajo nitrógeno. Se calentó durante 30 minutos a 100°C en el microondas. Se concentró para eliminar el dimetoxietano y el etanol, y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto II-64. Después de secar, se obtuvieron 54,3 mg del compuesto del título II-63 como sal de ácido trifluoroacético.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 59,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). m/z = 343 (M+H)+.
Ejemplo 21
Preparación de (1s,3s)-3-(4-amino-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-ol 134.
Figure imgf000076_0002
Se pesó (1 s,3s)-3-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-ol (1,070 g, 3,85 mmoles), y se añadió a un matraz con barra de agitación magnética, y se disolvió en 98 ml de acetato de etilo. Se puso bajo nitrógeno, y se cargó con Pd al 10% (húmedo) sobre carbono (117,8 mg, 0,014 mmoles). Después de purgar a fondo con nitrógeno, se agitó durante 3 horas bajo un globo de hidrógeno. Después, la reacción se filtró a través de Celite con un exceso de lavados con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se secó para dar una recuperación cuantitativa del compuesto del título 134 como una espuma. Se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 58,47 - 8,31 (m, 1H), 7,79 - 7,62 (m, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,34 - 4,18 (m, 1H), 3,93 (td, J = 7,4, 6,0 Hz, 1H), 2,71 (dtd, J = 8,7, 7,1,3,0 Hz, 2H), 2,27 (qd, J = 8,7, 2,9 Hz, 2H). m/z = 249 (M+H)+.
Ejemplo 22
Preparación de 2-bromo-N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 136.
Figure imgf000077_0001
El compuesto 134 (0,96 g, 3,85 mmoles) se secó en el matraz de reacción tarado y se pesó. Se disolvió en 30 ml de diclorometano, y se añadieron 10 ml de dimetilformamida junto con una barra de agitación magnética.
Se pesó y añadió ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (800,6 mg, 3,85 mmoles). Se añadió diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,7 mmoles), seguido de HATU (1,901 g, 5,00 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. La concentración y después el secado de las fracciones puras a alto vacío proporcionaron 1,158 g del compuesto del título 136 (69% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 12,14 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (ddd, J= 11,5, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,4, 4,6, 3,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,52 (tt, J = 9,1, 7,3 Hz, 1 H), 4,05 - 3,91 (m, 1 H), 2,86 -2,72 (m, 2H), 2,39 (qd, J = 8,6, 2,8 Hz, 2H). m/z = 438/440 (M+H)+ (isótopos de bromo).
Ejemplo 23
Preparación de II-65: W-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000077_0002
El compuesto 136 (0,497 g, 1,13 mmoles) se transfirió a un tubo de reacción de microondas con una barra de agitación magnética en disolución (13 ml de dimetoxietano y 5,5 ml de etanol). Se pesó y añadió éster de pinacol de ácido 1-Boc-pirazol-4-borónico (1,334 g, 4,53 mmoles). Se pesó carbonato de sodio (0,480 g, 4,53 mmoles) en un vial tarado, se disolvió en 4,5 ml de agua, y se añadió a la reacción. La disolución se sometió a un intenso burbujeo de nitrógeno por debajo de la superficie. Se pesó y se añadió Pd[P(Ph)3]2Cl2 (79,6 mg, 0,11 mmoles), y el tubo se selló bajo nitrógeno. Se calentó durante 90 minutos a 100°C en el microondas. Se concentró para eliminar el dimetoxietano y el etanol, y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Sin embargo, había un sólido sustancial sin disolver. Este se recogió y se lavó repetidamente con metanol. Después de secar, se obtuvieron 174,0 mg del compuesto del título con una pureza del 90%.
La capa orgánica combinada de la extracción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se combinó con los lavados de metanol del sólido precipitado. La disolución se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna. La concentración de fracciones puras dio un sólido que se trituró con un mínimo de diclorometano. Después de secar, se obtuvieron 169,2 mg del compuesto del título puro II-65.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,43 (s, 1H), 12,09 (s, 1H), 8,66 (dt, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,91 (ddd, J = 11,5, 8,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,54 (ddd, J = 8,4, 4,6, 3,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,61 - 4,42 (m, 1H), 3,98 (h, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,80 (dtd, J = 9,6, 6,9, 2,8 Hz, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 2H). m/z = 426 (M+H)+.
Ejemplo 24
Preparación de 2-(4-nitro-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirazol-3-il)piridina 138.
Figure imgf000078_0001
Una suspensión agitada de 2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)piridina (950 mg, 5,00 mmoles), 4-metilbencenosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilo (1,69 g, 5,41 mmoles) y Cs2CO3 (2,44 g, 7,50 mmoles) en THF:DMF anhidros (15 ml, 4:1, v/v) se calentó hasta 100°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó en agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se concentró, y la cromatografía en columna (0-100% EtOAc en hexano, gradiente) dio el compuesto 138 como un semisólido marrón claro (910 mg, 55,14%). MS (m/e): 330,34 (MH+).
Ejemplo 25
Preparación de 4-(4-n¡tro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)ciclohexan-1-ona 140.
Figure imgf000078_0002
A una disolución agitada de compuesto 138 (910 mg, 2,75 mmoles) en acetona:H2O (20 ml, 1:1, v/v) se añadió ptolulensulfonato de piridinio (1,38 g, 5,50 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C y se agitó durante 16 horas. La acetona se evaporó a vacío, la capa acuosa se inactivó con NaOH a pH = 8, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se concentró, y la cromatografía en columna (0-100% MeOH en DCM, gradiente) dio el compuesto 140 como un aceite de color marrón oscuro (600 mg, 76,08%). MS (m/e): 330,34 (MH+).
Ejemplo 26
Preparac¡ón de (trans)-4-(4-n¡tro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clohexan-1-ol 142.
Figure imgf000078_0003
Se añadió NaBH4 (20 mg, 0,524 mmoles) a una disolución agitada de 2 (600 mg, 2,10 mmoles) en MeOH (10 ml) a 0°C, se agitó durante 0,5 horas, se concentró, y la cromatografía en columna (0-100% MeOH (disolución 1 M de NH3) en DCM, gradiente) proporcionó el producto 142 como un aceite viscoso (362 mg, 60%).1
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 5 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,14 (m, 8H).
LCMS: pureza: 87,43 %. MS (m/e): 288,31 (MH+).
Ejemplo 27
Preparación de 2-(1-((trans)-4-etox¡c¡clohex¡l)-4-nitro-1H-p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡na 146.
Figure imgf000079_0001
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmoles) a una disolución agitada del compuesto 142 (360 mg, 1,25 mmoles), y yodoetano (200 ml, 2,50 mmoles) en DMF anhidra (8 ml) a -20°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en agua (40 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre MgSÜ4, se concentró, y la cromatografía en columna (0-100% EtOAc en hexano, gradiente) proporcionó el producto 146 como aceite viscoso (296 mg, 74,93%). MS (m/e): 316,36 (MH+).
Ejemplo 28
Preparac¡ón de 1-((trans)-4-etox¡c¡clohex¡l)-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-am¡na 148.
Figure imgf000079_0002
Una disolución de compuesto 146 (290 g, 0,917 mmoles) en EtOAc (10 ml) con Pd/C (10% en peso, 50 mg) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) de H2 (g) durante 12 horas, se filtró a través de celite, y se concentró para dar el compuesto 148 como un aceite viscoso (230 mg, 87,61%). Ms (m/e): 286,38 (MH+).
Ejemplo 29
Preparac¡ón de 2-bromo-N-(1-((trans)-4-etox¡c¡clohex¡l)-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da 150.
Se añadió HATU (458 mg, 1,20 mmoles) a una disolución agitada de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (184 mg, 0,883 mmoles) y DIPEA (280 ml, 1,61 mmoles) en THF anhidro (4 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de la adición de una disolución de compuesto 148 (230 mg, 0,803 mmoles) en THF anhidro (4 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó en agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml,), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se concentró, y la cromatografía en columna (0-100% EtOAc en hexano, gradiente) proporcionó el producto 150 como un semisólido, que se usó sin purificación adicional. Rendimiento cuantitativo supuesto. MS (m/e): 476,39 (MH+).
Ejemplo 30
Preparación de II-145: N-(1-((trans)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000080_0001
Una mezcla de compuesto bruto 150 (0,803 mmoles), ácido 1 H-pirazol-4-borónico (180 mg, 1,61 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (65,6 mg, 0,080 mmoles), Na2CO32 M (1,61 ml, 3,21 mmoles) y 1,4-dioxano anhidro (10 ml) se calentó a 105°C, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó en agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se concentró, y la cromatografía en columna (0-100% EtOAc en hexano, gradiente) dio un semisólido, que se sometió a purificación analítica, seguido de liofilización para proporcionar el compuesto del título II-145 como un sólido blanco esponjoso (75 mg, 20,15%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 13,40 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,97 (m, 2H), 7,39 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,47 (td, J = 7,1,5,8 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,09 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 1,87 (c, J = 11,8 Hz, 2H), 1,35 (c, J = 11,2 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 463,56 (MH+).
Los siguientes compuestos ejemplares se prepararon usando los métodos de los Ejemplos 1-23. Los datos de caracterización de estos compuestos adicionales se proporcionan a continuación.
I-5: N-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000080_0002
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 5 11,66 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, IH), 8,38 (s, IH), 8,12-7,92 (m, 4H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, IH), 6,79-6,78 (m, IH), 4,37 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H); LCMS (m/z): 379,52 (MH+).
I-6: sal de ácido fórm ico de N-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000081_0001
LCMS (m lz)\393,49 (MH+).
I-7: N-(1-(2-metoxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000081_0002
LCMS (mlz): 380,54 (MH+).
I-8: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000081_0003
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 5 11,09 (s, 1H), 8,93 (d, J = 3,3Hz, 2H), 8,46 (s, IH), 7,49 (t, J = 6,7Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,3Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); LCMS (mlz): 394,45 (MH+).
I-9: N-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.1
Figure imgf000081_0004
1H RMN (DMSO d6, 300MHz): 5 11,43 (s, 1H), 8,67-8,64 (m, 1H), 8,41 (s, IH), 8,05-7,91 (m, 3H), 7,43-7,29 (m, 1H), 7,30 (d, J = 3,3Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 3,3Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); LCMS (m lz):393,53 (MH+).
I-10: fosfato de di-íerc-butilo y ((4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilo).
Figure imgf000082_0001
1H RMN (CDCis, 300MHz): 5 11,86 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,41 (s, IH), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,23 (d, J = 6,7Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,3Hz, 1H), 5,94 (d, J = 13,3Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,44 (s, 18H); LCMS (m/z): 601,70 (MH+).
I-11: hidrogenofosfato de íerc-butilo y ((4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo).
Figure imgf000082_0002
1H RMN (CDd3, 300MHz): 5 11,61 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,26 (s, IH), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,03 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,37 (d, J = 3,3Hz, 1H), 5,79-5,70 (m, 2H), 4,26 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LCMS (m/z): 545,74 (MH+).
I-12: dihidrogenofosfato de (4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo.
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 511,71 (s, 1H), 8,86-8,84 (m, 1H), 8,38-8,37 (m, 2H), 8,06-7,92 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J = 3,3Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,3Hz, 1 H) 5,92 (d, J = 10,0Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H); LCMS (m/z): 489,51 (MH+).
I-13: N-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000083_0001
LCMS (m/z): 447,67 (MH+).
I-14: (4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilfosfato de sodio.
Figure imgf000083_0002
1H RMN (D2O, 300MHz): 57,90-7,86 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (t, J = 10,0Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,65 (d, J = 3,3Hz, 1 H), 6,23 (d, J = 3,3Hz, 1H), ), 5,64 (d, J = 3,3Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,35 (s, 3H); LCMS (m/z): 489,24 (MH+).
I-15: N-(1-(2-hidroxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000083_0003
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 511,31 (s, 1H), 8,98 (d, J = 3,3Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,50 (t, J = 6,7Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,3Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,98 (t, J = 6,7Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,84-3,78 (m, 1 H); LCMS (m/z): 366,55 (MH+).
I-16: N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000084_0001
LCMS (mlz)\ 423.60 (MH+).
I-17: sal de hidrocloruro de N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000084_0002
1H RMN (DMSO d6, 300MHz): 5 11,65 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,04-7,93 (m, 2H), 7,29 (d, J = 3,3Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,22 (s, 3H); LCMS (m lz):423,62 (MH+).
I-18: N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000084_0003
1H RMN (DMSO d6, 300MHz): 5 11,40 (s, 1H), 8,63-8,61 (m, 1H), 8,40 (s, 1 H), 8,02-7,89 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,3Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,81 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,41­ 3,37 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS (mlz): 437,66 (MH+).
I-19: 4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -(isobutiriloxi)etilo.
Figure imgf000085_0001
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 5 11,72 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,38 (d, J = 3,3Hz, 2H), 8,05-7,94 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,3Hz, 1 H), 7,05-7,00 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,7Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,63 (s, J = 3,3Hz, 1H), 1,66 (d,J = 6,7Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,7Hz, 6H); LCMS (m/z): 537,68 (MH+).
I-20: (S)-(1-(4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo.
Figure imgf000085_0002
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 5 11,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,76-8,74 (m, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,50­ 7,41 (m, 2H), 7,36 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,3Hz, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 4,38 (t, J= 6,7Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,84 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,93 (s, J = 6,7Hz, 6H); LCMS (m/z): 578,76 (MH+).
I-21: 4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -m etilciclopropilo.
Figure imgf000085_0003
1H RMN (DMSO d6, 300MHz): 5 11,71 (s, 1 H), 8,75-8,72 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 8,05-7,94 (m, 2H), 7,45­ 7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,7Hz, 1 H), 4,38 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,16 (t, J = 6,7Hz, 1H), 0,86 (t, J = 6,7Hz, 2H); LCMS (m/z): 477,66 (MH+).
I-22: 4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1-((4-metoxibencil)oxi)-2-metilpropan-2-ilo.
Figure imgf000086_0001
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 511,73 (s, 1H), 8,71 -8,70 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04-7,92 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,7Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (t, J = 6,7Hz, 1 H), 3,75 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); LCMS (m/z): 615,79 (MH+).
I-23: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000086_0002
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 5 13,27 (s, 1H), 11,67 (s, 1 H), 8,75-8,73 (m, 1 H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1 H), 8,06-7,95 (m, 3H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,3Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,3Hz, 1H), 4,53 (s, a, 1 H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,53­ 3,45 (m, 2H), 2,04 (s, a, 4H); LCMS (m/z): 405,56 (MH+).
I-24: 5-(5-nitro-1H-pirrol-3-il)-N-(1-(propoximetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000086_0003
LCMS (m/z): 437.54 (MH+).
I-25: N-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000086_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,20 (a, 1H), 11,61 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1 H), 8,20 (s, 1H), 8,8.07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 -7,90 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,66 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 4H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 377,47 (MH+).
I-26: 5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000087_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (s, 1H), 8,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,97 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,45 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,71 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,97 - 4,94 (m, 4H), 3,94 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 391,48 (MH+).
I-27: N-(1-((1,3-trans)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000087_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,25 (s, 1H), 11,64 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 5,06 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,40 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 91,98%; MS (m/e): 419,60 (MH+).
I-29: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000087_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,40 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,39 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,60 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,83 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,40 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 91,56%; MS (m/e): 433,52 (MH+).
I-30: 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000087_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,99 (a, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,70 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,96 - 4,92 (m, 4H), 2,54 (s, 3H); LCMS: pureza: 88,90%; MS (m/e): 391,51 (MH+).
I-31: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000088_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,62 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1 H), 7,43 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,60 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (p, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,40 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 91,65%; MS (m/e): 433,57 (MH+).
I-32: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000088_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,23 (a, 1H), 11,64 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1 H), 8,25 (a, 1 H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 5,31 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,42 (m, 1H), 3,96 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,40 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,77%; MS (m/e): 391,56 (MH+).
I-34: N-(1-((1,3-cis)-3-(dimetilamino)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000088_0003
LCMS: pureza: 94,57%; MS (m/e): 418,59 (MH+).
I-35: sal bis-sódica de fosfato de (4-(5-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000089_0001
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 57,77 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,03 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 5,50 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,44 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,10 (c, J = 9,3 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 98,27%; MS (m/e): 529,62 (MH+).
I-37: sal de ácido fórm ico de N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000089_0002
MS (ESI) (m/z): 393 [M+H]+
I-38: W-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000089_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,65 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 393 [M+H]+.
I-39: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de ácido fórm ico.
Figure imgf000089_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,64 (s, 1H), 8,77 - 8,71 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,91 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,24 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 421 [M+H]+.
I-41: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000090_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,47 (s, 1 H), 8,63 (ddd,J= 5,1, 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,38 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 3,6, 0,6 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 461 [M+H]+.
I-43: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1-isopentil-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000090_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,64 (s, 1H), 8,73 (ddd, J = 5,0, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1 H), 7,40 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,74 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,51 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) (m/z): 463 [M+H]+.
I-45: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000090_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,94 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 - 7,47 (m, 1H), 7,43 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 3,6, 0,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,70 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 407 [M+H]+.
I-47: 5-(1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000090_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,40- 12,84 (m, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,75 (dt, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 - 7,81 (m, 3H), 7,42 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H); MS (ESI) (m/z): 321 [M+H]+.
I-48: 5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-W-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000091_0001
MS (ESI) (miz): 489 [M+H]+.
I-50: WL(2-(2-metoxietoxi)etil)-5-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1HLpirazol-4-il)-WL(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 W-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de ácido fórm ico.
Figure imgf000091_0002
MS (ESI) (miz): 627 [M+H]+.
1- 52: 5-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-W-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2- carboxamida, sal de ácido fórm ico.
Figure imgf000091_0003
MS (ESI) (miz): 525 [M+H]+.
I-54: dihidrogenofosfato de (4-(5-((1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 W-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000091_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,70 (s, 1H), 8,83 (dt, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,09 - 7,86 (m, 3H), 7,49 - 7,33 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (miz): 503 [M+H]+. I-56: W-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 W-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 W-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000092_0001
MS (ESI) (m/z): 407 [M+H]+.
I-58: 5-(3,5-dimetil-1HLpirazol-4-il)-WL(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1HLpirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000092_0002
MS (ESI) (m/z): 421 [M+H]+.
I-60: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000092_0003
MS (ESI) (m/z): 411 [M+H]+.
I-62: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000092_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 510,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,61 (tt, J = 8,9, 7,3 Hz, 1H), 3,82 (qd, J = 7,6, 6,4 Hz, 1H), 3,40 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (dddd, J = 11,5, 7,1,5,9, 2,6 Hz, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
MS (ESI) (m/z): 425 [M+H]+.
I-64: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000093_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,25 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3,6, 0,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,21 (d, J = 0,5 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z) : 429 [M+H]+. I-65: 5-(1H-pirazol-4-il)-WL(1-(tetrahidro-2HLpiran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000093_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 10,83 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 3,4, 1,0 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,70 - 7,50 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 4,56 (tt, J = 10,6, 6,0 Hz, 1 H), 3,99 (dt, J = 11,5, 3,3 Hz, 2H), 3,48 (td, J = 11,2, 4,1 Hz, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 4H); MS (ESI) (m/z): 411 [M+H]+.
I-67: N-{1-Metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato.
Figure imgf000093_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 8,72 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,01-7,9 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,26 (d, J=3,3Hz, 1 H), 6,76 (d, J=3,3Hz, 1 H), 3,93 (s, 3H); MS (m/e) 335,16 MH+.
I-69: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida, sal de formiato.
Figure imgf000093_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,73 (d, J=4,8Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,00-7,9 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 1 H), 7,26 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,74 (d, J=3,6Hz, 1H), 3,9 (s, 3H); MS (m/e) 349,12 MH+.
I-70: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato de tercbutilo, sal de formiato.
Figure imgf000094_0001
MS (m/e) 476.51 MH+
I-71: N-{1-(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de form iato, Isómero Cis.
Figure imgf000094_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,73 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,39 (s, 1 H), 8,25 (s a, 1 H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,45-7,4 (m, 1 H), 7,27 (d, J=3,6Hz, 1 H), 6,77 (d, J=3,9Hz, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 1 H), 3,2 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H); MS (m/e) 405,4 MH+.
I-72: N-{1-(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, Isómero Cis.
Figure imgf000094_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,73 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,39 (s, 1 H), 8,25 (s a, 1 H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,44-7,4 (m, 1 H), 7,27 (d, J=3,6Hz, 1 H), 6,77 (d, J=3,9Hz, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 1 H), 3,2 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H); MS (m/e) 405,5 MH+.
I-73: N-{1 -(3-Benciloxi)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, Isómero Trans.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,73 (d, J=5,7Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,44-7,4 (m, 1 H), 7,37-7,36 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26 (d, J=3,3Hz, 1 H), 6,76 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,15-5,1 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,43-4,38 (m, 1H), 2,77-2,59 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H); MS (m/e) 481,53 MH+.
I-74: 3-[4-{5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato de tercbutilo.
Figure imgf000095_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 8,75 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 6,77 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,34-5,32 (m, 1H), 4,32 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (m/e) 476,78 MH+.
I-75: N-{1 -(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, Isómero Trans.
Figure imgf000095_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 8,73 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,44-7,4 (m, 1H), 7,27 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,9Hz, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 2,73-2,64 (m, 2H); MS (m/e) 405,51 MH+.
I-77: N-{1-Metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, base libre.
Figure imgf000095_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 8,72 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,01-7,9 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,26 (d, J=3,3Hz, 1 H), 6,76 (d, J=3,3Hz, 1 H), 3,93 (s, 3H); MS (m/e) 335,16 MH+.
I-78: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de TFA.1
Figure imgf000095_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,78-8,76 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,15-7,99 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 1 H), 7,29 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,78 (d, J=3,3Hz, 1 H), 5,56-5,51 (m, 1 H), 4,46-4,39 (m, 4H); MS (m/e) 376,45 MH+.
I-80: fosfato de di-íerc-butiio y -[[4-{4-(5-((l-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1 -il}metilo].
Figure imgf000096_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 8,84 (d, J=5,1Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 8,01-7,9 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,87 (d, J=3,6Hz, 1 H), 5,97 (s, 1H), 5,93 (s, 1 H), 3,93 (s, 3H), 1,37 (s, 18H); MS (m/e) 557,69 MH+.
I-81: dihidrogenofosfato de [4-{5-((1-Metil-3-(pindin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2il}-1H-pirazol-1-il]metilo.
Figure imgf000096_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,82 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,34 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,88 (d, J=10,8Hz, 2H), 3,93 (s, 3H); MS (m/e) 445,53 MH+.
I-82: 4-{5-((1-Metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il}-1H-pirazol-1-il]metilfosfato de sodio.
Figure imgf000096_0003
1H RMN (300 MHz, D2O) 58,11 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,56 (t, J=8,4Hz, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,07 (t, J=7,5Hz, 1H), 6,78 (d, J=3,9Hz, 1H), 6,36 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,6 (d, J=6,6Hz, 2H), 3,6 (s, 3H); MS (m/e) 445,53 MH+.
I-83: N-{1-(1-Acetilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, base libre.
Figure imgf000096_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,75 (d, J=4,2Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,1-8,08 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1 H), 7,28 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,43-5,34 (m, 1H), 4,58 (t, J=8,7Hz, 1H), 4,5-4,46 (m, 1H), 4,31 (t, J=9,6Hz, 1H), 4,2-4,16 (m, 1H), 1,84 (s, 3H); MS (m/e) 418,61 MH+.
I-84: 3-[4-{5-(1H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-(terc-butil)azetidin-1-carboxamida, base libre.
Figure imgf000097_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,75 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,3Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,3-5,25 (m, 1H), 4,24 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 1,26 (s, 9H); MS (m/e) 475,65 MH+.
I-85: 3-[4-{5-(1H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-isopropilazetidin-1-carboxamida, base libre.
Figure imgf000097_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,73 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,25 (s a, 1H), 8,08-8,05 (m, 1 H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,47­ 7,42 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 6,25 (d, J=8,1Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,24 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,14­ 4,09 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); MS (m/e) 461,58 MH+.
I-86: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-W-propilazetidin-1 -carboxamida, base libre.
Figure imgf000097_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,75-8,74 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,25 (s a, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,47-7,42 (d, J=3,3Hz, 1H), 7,29-7,28 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,25 (d, J=8,1Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,25 (t, J=8,4Hz, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,0-2,94 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,5Hz, 3H); MS (m/e) 461,58 MH+.
I-87: 3-[4-{5-(1H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N-ciclopropilazetidin-1-carboxamida, sal de formiato.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,75 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,14-8,04 (s a, 2H), 8,08-7,94 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 4,18-4,12 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 0,4 (m, 2H); MS (m/e) 459,57 MH+.
I-89: N-[1-{1-(Ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato.
Figure imgf000098_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,75 (d, J=5,1Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,1-8,08 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1 H), 7,28 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,9Hz, 1 H), 5,47-5,43 (m, 1 H), 4,73 (t, J=8,4Hz, 1 H), 4,6 (m 1 H), 4,37-4,3 (m, 1H), 4,2-4,16 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 0,76 (s, 2H), 0,74 (s, 2H); MS (m/e) 444,61 MH+.
I-91: N-[1-{1-Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato.
Figure imgf000098_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,75 (d, J=4,5Hz, 1 H), 8,51 (s, 1H), 8,3-8,2 (ms, 1 H), 8,08-8,05 (m, 1 H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1 H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 1,16 (s, 9H); MS (m/e) 460,61 MH+.
I-93: 5-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1 -(pirrolidin-1 -carbonil)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato.
Figure imgf000098_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,74 (m, 1H), 8,49 b(s, 1H), 8,25-8,2 (s a, 1 H), 8,06 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,77 (m, 1 H), 5,34 (m, 1 H), 4,32-4,25 (m, 4H), 1,77 (s a, 4H); MS (m/e) 473,6 MH+.
I-95: N-[1-{1-Isobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato.
Figure imgf000099_0001
MS (m/e) 446,55 MH+.
I-97: N-(1H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1-{1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida, sal de TFA.
Figure imgf000099_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,74 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,3Hz, 1H), 5,21-5,16 (m, 1H), 3,89 (t, J=7,8Hz, 2H), 3,74 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,38 (c, J=9,9Hz, 2H); MS (m/e) 458,55 MH+.
99
I-75: N-[1-{1-Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato.
Figure imgf000099_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,75-8,74 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1 H), 6,78-6,77 (m, 1H), 5,39 (m, 1 H), 4,59 (t, J=8,7Hz, 1 H), 4,5-4,45 (m, 1H), 4,32 (t, J=9,9Hz, 1H), 4,2-4,16 (m, 1H), 2,1 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,53 (c, J=7,5Hz, 2H), 0,9 (t, J=7,2Hz, 9H); MS (m/e) 446,58 MH+.
I-101: N-{1 -(1 -Metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,29 (d, J=5,7Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,8 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 1 H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,83 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,33 (d, J=3,6Hz, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 3,26 (t, J=8,1Hz, 2H), m (t, 2H); MS (m/e) 390,55 MH+.
I-103: N-[1-{1-(2,2-difluorociclopropane-1-carbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato.
Figure imgf000100_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 8,76 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,3Hz, 1H), 5,46 (m, 1 H), 4,8 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 1,9 (m, 2H); MS (m/e) 480,49 MH+.
I-105: N-(1-metil-3-(5-morfolinopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000100_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 11,66 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,9Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,85 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 4,9 Hz, 4H).
LCMS (m/z): 420,55 (MH+).
I-106: N-(1-metil-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000100_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 13,31 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,27 (m, 8,27 - 8,23, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H). LCMS (m/z): 433,72 (MH+).
1-107: N-(3-(5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000101_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,30 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 1 H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).
LCMS (m/z): 423,60 (MH+).
I-108: N-(1-metil-3-(5-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000101_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,34 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,48 (p, J = 5,4, 5,0 Hz, 1 H), 5,00 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,70 - 4,63 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
LCMS (m/z): 407.35 (MH+).
I-109: N-(3-(5-metoxipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000101_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,33 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); LRMS (M+H) m /z365,57.
I-110: N-(1-isopropil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000101_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,31 (s, 1H), 11,70 (s, 1 H), 8,78 (ddd, J = 5,0, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 -8,30 (m, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,1, 1,1, 1,1 Hz, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,46 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,67 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 6H); LRMS (M+H) m /z363,67. I-111: N-(1 -(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000102_0001
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 511,82 (s, 1H), 10,31 (v s a, 1H), 8,67 (ddd, J = 5,0, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (ddd, J = 8,1, 1,1, 1,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,78 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H, parcialmente solapado con CHCh), 6,53 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 2,90 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,54 - 2,51 (m, 4H); LRMS (M+H) m /z434,84.
I-112: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000102_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,33 (s a, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,77 (ddd, J = 5,0, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (s a, 2H), 8,06 (ddd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 3,6Hz, 1 H), 4,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,41 (s a, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 2,50 (s a, parcialmente solapado con DMSO, 2H), 2,34 (s a, 4H), 2,17 (s, 3H); LRMS (M+H) m/z 447,76.
I-113: 5-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000102_0003
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,66 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 - 7,93 (m, 3H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,16 - 4,01 (m, 4H); LCMS (m/z): 447,13 (MH+).
I-114: N-(1-((1,3-cis)-3-isopropoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (t, d = 6,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,58 (m, 1 H), 3,89 (p, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,62 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 6H); LCMS: pureza: 91,77%; MS (m/e): 433,22 (MH+).
I-115: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000103_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,27 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (t, J = 58,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 371,18 (MH+).
I-116: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000103_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,22 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 7,9 Hz, 1H), 3,84 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,41 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 487,25 (MH+).
I-117: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000103_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,26 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,26 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 3H), 7,47 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,28 (c, J = 9,1 Hz, 2H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 403,18 (MH+); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 403,18 (MH+).
I-119: W-(1-(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 58,36 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,43 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
MS (ESI) (mlz): 399 [M+H]+
I-120: 5-(1HLpirazol-4-il)-WL(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
Figure imgf000104_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,20 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,11 (dq, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 4,03 - 3,88 (m, 3H), 3,76 (td, J = 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 1H).
MS (ESI) (mlz): 397 [M+H]+
I-122: 5-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-W-(1-ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000104_0002
MS (ESI) (mlz): 429 [M+H]+
I-124: N-(1-((cis)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000104_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,23 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,39 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,58 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,85 (m, 1 H), 2,21 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,58 (m, 2H). LCMS: pureza: 81,36 %. MS (m/e): 418,46 (MH+).
I-126: N-(1 -((trans)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000104_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,26 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,40 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,66 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 1,95 (m, 6H), 1,38 (m, 2H). LCMS: pureza: 89,15 %. MS (m/e): 418,46 (MH+).
I-128: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((trans)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000105_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,25 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,08 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,58 (m, 2H). LCMS: pureza: 92,43 %. MS (m/e): 472,43 (MH+). I-130: N-(1-((trans)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000105_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,20 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,77 (m, 1 H), 3,93 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H) . LCMS: pureza: 93,93 %. MS (m/e): 446,51 (MH+).
I-132: N-(1-((cis)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000105_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,20 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,21 (d, J = 3,3 Hz, 1 H),6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,44 (m, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,05 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 98,04 %. MS (m/e): 432,48 (MH+).
I-134: N-(1-((cis)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000106_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,64 (s, 1 H), 8,72(d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1 H), 7,94 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). LCMS: pureza: 93,14 %. MS (m/e): 404,43 (MH+).
I-136: N-(1-((trans)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000106_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,63 (s, 1H), 8,71 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,09 (m, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,93 (m, 2H). LCMS: pureza: 90,43 %. MS (m/e): 404,43 (MH+).
I-138: N-(1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000106_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,24 (s, 1H), 11,20 (s, 1H0, 8,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (m, 1 H), 7,88 (m, 2H), 7,27 (m, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 3,82 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 436,45 (MH+).
I-140: N-(1-((cis)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
1H RMN (300 MHz, CDCis) 511,81 (s, 1H), 8,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: pureza: 94,28 %. MS (m/e): 436,45 (MH+).
I-142: N-(1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000107_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,25 (s, 1H), 11,44 (s, 1 H), 8,62 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,09 (s, 2H),7,91 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,62 (m, 1 H), 3,81 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 436,45 (MH+).
I-144: N-(1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000107_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,28 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,62 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,37 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,48 (m, 2H, 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 436,45 (MH+).
I-146: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida 1
Figure imgf000107_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,63 (s, 1 H), 8,74 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,93 (m, 2H), 7,42 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,08 (m, 1H), 4,54 (m, 1 H), 4,06 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 2H). LCMS: pureza: 95,52 %. MS (m/e): 472,43 (MH+).
I-148: N-(1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000108_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,41 (s, 1H), 12,02 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 436,45 (MH+).
I-150: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000108_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,24 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,10 (m, 1H), 4,51 (m, 1 H), 4,03 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,54 (m, 2H). LCMS: pureza: 97,7 %. MS (m/e): 490,42 (MH+).
1- 152: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2- carboxamida
Figure imgf000108_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,24 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,64 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,58 (m, 1 H), 2,83 (m, 2H), 2,54 (m, 2H). LCMS: pureza: 94,59 %. MS (m/e): 490,42 (MH+).
I-154: N-(1 -((trans)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000109_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,26 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 464,50 (MH+).
I-156: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida
Figure imgf000109_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,26 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 454,44 (MH+).
II-2: 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1-(isobutiriloxi)etilo.
Figure imgf000109_0003
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 5 12,23 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1 H), 8,48-8,43 (m, 3H), 8,02-7,91 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, IH), 3,96 (s, 3H), 2,63 (septete, J = 6,7Hz, IH), 1,66 (d, J = 6,7Hz, 3H), 1,14-1,11 (m, 6H);
LCMS (m/z): 422,60 (MH+).
II-3: (S)-(3-metil-1-(4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo.
Figure imgf000110_0001
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 5 12,22 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,79-8,76 (m, 1H), 8,51-8,44 (m, 3H), 8,02-7,91 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 2H), 5,26-5,24 (m, IH), 3,96 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,23-1,18 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,7Hz, 6H), 0,86-0,80 (m, 1 H);
LCMS (m/z): 551,72 (MH+).
II-4: 2-(1-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000110_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 12,23 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,77 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 - 7,87 (m, 2H), 7,42 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H);
LCMS (m/z): 464,61 (MH+).
II-5: 4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1-m etilciclopropilo.1
Figure imgf000110_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,23 (s, 1 H), 9,02 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 8,73 (ddd, J = 5,0, 1,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,58 - 8,27 (m, 3H), 8,15 - 7,77 (m, 3H), 7,41 (ddd, J = 7,1,4,9, 1,5 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,33 - 1,04 (m, 2H), 1,03 - 0,70 (m, 2H);
LCMS (m/z): 450,60 (MH+).
II-6: 4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -((4-metoxibencil)oxi)-2-metilpropan-2-ilo.
Figure imgf000111_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,34 - 12,12 (m, 1H), 9,07 - 8,85 (m, 1H), 8,83 - 8,61 (m, 1H), 8,54 - 8,34 (m, 2H), 7,96 (dtd, J = 16,9, 8,0, 1,4 Hz, 2H), 7,38 (ddd, J = 7,3, 4,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,34 - 7,11 (m, 2H), 6,94 - 6,70 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,96 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,81 - 3,60 (m, 5H), 1,80 - 1,47 (m, 6H); LCMS (m/z): 588,74 (MH+).
II-7: ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfonato de dietilo.
Figure imgf000111_0002
LCMS (m/z): 502,52 (MH+).
II-8: ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfonato de sodio.
Figure imgf000111_0003
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 58,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,94 - 7,69 (m, 1H), 7,71 - 7,45 (m, 3H), 7,31 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,01 (m, 1H), 4,29 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H);
LCMS (m/z): 446,50 (MH+).
II-10: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,42 (s, 1 H), 12,21 (s, 1 H), 8,96 - 8,67 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 8,42 - 8,22 (m, 1 H), 8,25 - 7,80 (m, 3H), 7,59 - 7,19 (m, 1H), 4,56 (s, 1 H), 4,00 (dd, J = 10,8, 3,7 Hz, 2H), 3,73 - 3,39 (m, 2H), 2,19 - 1,82 (m, 4H);
LCMS (m/z): 422,52 (MH+).
II-12: N-(1-((1,3-trans)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000112_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,41 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,47 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 5,06 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,28 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,40 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 86,42%; MS (m/e): 436,50 (MH+).
II-13: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(l-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000112_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,15 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,93 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 4,61 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 96,61%; MS (m/e): 450,77 (MH+).
II-14: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000112_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,41 (s, 1H), 12,19 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,41 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,48 (p, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,96 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,58%; MS (m/e): 408,53 (MH+).
II-15: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000113_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,40 (a, 1H), 12,19 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,73 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,40 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 435,57 (MH+).
II-16: sal bis-sódica de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000113_0002
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 57,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,50 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,46 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 546,57 (MH+).
II-18: W-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórm ico.
Figure imgf000113_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 12,20 (s, 1H), 8,76 (ddd, J = 4,9, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,50 -3,42 (m, 2H), 1,17 - 1,00 (m, 3H); MS (ESI) (m/z): 410 [M+H]+.
II-19: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000113_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,82 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,60 (dt, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1 H), 8,48 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,90 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 5,0, 1,3 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,46 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 478 [M+H]+.
II-21: W-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1HLpirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000114_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,64 (ddd, J = 5,0, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,46 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,15 - 1,02 (m, 3H); MS (ESI) (m/z): 424 [M+H]+.
II-23: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-M-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000114_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 11,64 (s, 1 H), 8,58 (dd, J = 3,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 0,3 Hz, 1 H), 8,07 - 7,97 (m, 1 H), 7,91 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,38 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,84 -3,74 (m, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 438 [M+H]+. II-26: W-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000114_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 512,20 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 0H), 8,59 - 8,45 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,13 (s a, 1H), 8,02 - 7,89 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 7,2, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 352 [M+H]+.
II-27: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-W-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.1
Figure imgf000114_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 11,82 (s, 1 H), 8,62 (ddd, J = 5,1, 1,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,27 (s, 1H), 8,05 -7,95 (m, 1 H), 7,89 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,83 - 7,65 (m, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 366 [M+H]+.
II-28: W-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000115_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 12,21 (s, 1H), 8,82 - 8,73 (m, 1H), 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,36 - 8,27 (m, 3H), 8,06 - 7,87 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 1 H), 4,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,27 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 395 [M+H]+.
II-29: WL(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000115_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,85 (s, 1 H), 8,67 - 8,61 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1 H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,4, 5,0, 1,3 Hz, 1 H), 4,38 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,76 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 410 [M+H]+.
II-31: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000115_0003
MS (ESI) (m/z): 424 [M+H]+.
II-32: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000115_0004
MS (ESI) (m/z): 338 [M+H]+.
II-34: N-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000116_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 513,43 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 8,78 (ddd, J = 5,0, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 3,5 Hz, 0H), 8,29 (s, 1 H), 8,10 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,96 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1 H), 5,72 (tt, J = 7,4, 6,5 Hz, 1 H), 4,98 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 4H); MS (ESI) (m/z): 394 [M+H]+.
II-36: (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1HLpirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1HLpirazol-1-il)metilfosfato de sodio.
Figure imgf000116_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 12,21 (s, 1H), 8,86 (dt, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 4,68 - 4,35 (m, 2H), 8,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1 H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,81 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 6,9, 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 5,72 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 462 [M+H]+.
II-37: W-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000116_0003
1H RMN (300 MHz, acetona-de) 5 11,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 3,0, 1,4 Hz, 1H), 8,09-7,94 (m, 1H), 7,95 -7,78 (m, 2H), 7,63 - 7,41 (m, 2H), 6,96 (dddd, J = 7,4, 4,9, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 3,16 - 3,05 (m, 2H), 2,97 (dt, J = 3,0, 1,8 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 440 [M+H]+.
II-38: (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilfosfato de potasio.
Figure imgf000116_0004
MS (ESI) (m/z): 462 [M+H]+.
II-39: W-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000117_0001
MS (ESI) (miz): 454 [M+H]+.
II-41: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-W-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1HLpirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000117_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,87 (s, 1H), 8,67 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1 H), 7,96 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J= 7,6, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H); MS (ESI) (miz) : 408 [M+H]+.
II-43: 2-(1H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000117_0003
MS (ESI) (miz): 408 [M+H]+.
II-45: 2-(1H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórm ico.
Figure imgf000117_0004
MS (ESI) (miz): 436 [M+H]+.
II-47: M-(1-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000118_0001
MS (ESI) (mlz)\ 438 [M+H]+.
II-49: W-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico.
Figure imgf000118_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 12,19 (s, 1H), 8,76 (dt, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37-8,30 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,04- 7,98 (m, 1H), 7,93 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,41 (ddd, J= 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1 H), 4,25 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,60 - 3 , 4 4 (m, 4H), 2,85 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J= 7,1 Hz, 6H); MS (ESI) (mlz): 437 [M+H]+.
II-54: 3-[4-{2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo, base libre.
Figure imgf000118_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 8,76 (d, J=5,1Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,5 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11-8,05 (m, 2H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 5,38-5,33 (m, 1H), 4,33 (t, J=8,7Hz, 2H), 4,23-3,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (mle) 493,62 MH+.
II-55: N-{1 -(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de TFA.
Figure imgf000118_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,8 (d, J=5,1Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,13-8,1 (m, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,5-7,46 (m, 1 H), 5,57-5,52 (m, 1 H), 4,45-4,41 (m, 4H); MS (mle) 393,54 MH+.
II-57: N-{1-(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, base libre, isómero Cis.
Figure imgf000119_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,75 (d, J=4,8Hz, 1 H), 8,49 (s a, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,1 (s a, 1 H), 8,05­ 8,03 (m, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 1 H), 3,78-3,74 (m, 1 H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H); MS (m/e) 422,58 MH+.
II-58: N-(3-(5-metoxipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000119_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,48 (s, 1H), 12,11 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,99 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1 H), 3,97 (s, 6H); LRMS (M+H) m/z 382,66.
II-59: N-(1-isopropil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000119_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,47 (s, 1H), 12,25 (s, 1H), 8,80 (ddd, J = 4,9, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,55 - 8,54 (m, 1H), 8,49 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 8,1, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J= 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1 H), 4,67 (hept, J= 6,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 6H); LRMS (M+H) m/z 380,65. II-60: N-(1-(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000119_0004
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 5 12,40 (s, 1H), 10,38 (s a, 1H), 8,72 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,09 - 8,06 (m, 2H), 7,77 (ddd, J = 8,0, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H, parcialmente solapado con CHCI3), 4,31 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 4H); LRMS (M+H) m/z 451,75
II-61: N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000120_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 513,49 (s a, 1 H), 12,24 (s, 1H), 8,80 (a d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (v s a, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,2, 5,0, 1,4 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,40 (s a, 2H), 2,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,51 (s, parcialmente solapado con Dm So , 2H), 2,35 (s a, 4H), 2,18 (s, 3H); LRMS (M+H) m /z464,74.
II-66: 2-(1H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000120_0002
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,41 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,78 - 8,76 (m, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, a, 1H), 8,03 - 7,92 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1 H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,13 (c, J = 10,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H); LCMS (m/z): 464,11 (MH+).
II-67: (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona.
Figure imgf000120_0003
1HRMN (300 MHz, MeOD-d4) 58,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,06 - 4,02 (m, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 4H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (m/z): 399,21 (MH+).
II-68: R927583: (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona como sal de TFA.
1HRMN (300 MHz, MeOD-d4) 58,17 (s, a, 3H), 7,92 (s, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 4H), 3,49 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,83 - 2,53 (m, 6H), 2,07 (s, a, 2H), 1,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 4,13 (c, J = 10,8 Hz, 2H).
II-69: R927597: (2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(1-(3-etoxiciclobutil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona como sal de TFA.
Figure imgf000121_0001
Mezcla 63:37 de regioisómeros con R927583 (II-68, anterior).
II-70: N-(3-carbamoil-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000121_0002
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,41 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1 H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,40 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,83 - 2,74 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,7 Hz, 2H); LCMS (m/z): 402,20 (MH+).
II-71: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000121_0003
LCMS (m/z): 584,33 (MH+).
II-72: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000121_0004
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,17 (s, 1H), 8,75 - 8,73 (m, 1H), 8,49 -8,46 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 4,68 - 4,57 (m, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 1 H), 3,42 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,85 -2,73 (m, 2H), 2,45 - 2,42 (m, 2H), 1,15 (t, J = 6,7 Hz, 2H); LCMS (m/z): 454,22 (MH+).
II-73: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, como sal de formiato.
Figure imgf000122_0001
LCMS (mlz)\ 454,15 (MH+).
II-74: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000122_0002
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,88 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,77-4,66 (m, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 3,42 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 1,15 (t, J = 6,7 Hz, 2H); LCMS (mlz): 427,24 (MH+).
II-75: N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000122_0003
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,71 - 4,59 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 3,53 - 3,44 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 4H); LCMS (mlz): 413,13 (MH+).
II-76: N-(1-((1,3-cis)-3-isopropoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,41 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,58 (p, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,89 (p, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,63 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,43 -2,36 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 6H); LCm S: pureza: 100%; MS (m/e): 450,19 (MH+).
II-77: sal bis-potásica de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilfosfato.
Figure imgf000123_0001
A una mezcla de fosfato de (4-(4-((1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo (300 mg) en acetonitrilo (2 ml) y agua (1 ml) se añadió disolución acuosa de hidróxido de potasio 1,0 N (1,1 ml, 2 eq.). Después de sonicar durante cinco minutos, la disolución se liofilizó durante 24 horas. El polvo resultante se suspendió en agua (1 ml) e isopropanol (5 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante cinco minutos hasta que se formó una disolución transparente. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con isopropanol (3 x 1 ml), y se secó a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar sal de potasio como un sólido blanco (280 mg).
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 5 7,83 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,89 (m, 1H), 5,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,49 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 546,23 (MH+). II-78: sal cálcica de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000123_0002
A una mezcla de fosfato de (4-(4-((1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo (309 mg) en acetonitrilo (2 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de calcio (42 mg, 1 eq.). Después de sonicar durante cinco minutos, la mezcla de reacción se liofilizó durante 24 horas. El polvo resultante se suspendió en agua (1 ml) e isopropanol (5 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante cinco minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con isopropanol (3 x 1 ml), y se secó a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar sal de calcio como un sólido blanco (300 mg). LCMS: pureza: 95,41%; MS (m/e): 546,22 (MH+).
II-79: N-(1-((1 r,3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000124_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,41 (s, 1H), 12,17 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1 H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1H), 5,04 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 422,22 (MH+).
II-80: sal de bis-amonio de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo.
Figure imgf000124_0002
A una mezcla de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-IH-pirazol-1 -il)metilo (200 mg) en acetonitrilo (1 ml) y agua (1 ml) se añadió amoniaco 2,0 N en disolución de metanol (0,37 ml, 2 eq.). Después de sonicar durante cinco minutos, la disolución se liofilizó durante 24 horas. El polvo resultante se suspendió en agua (0,5 ml) e isopropanol (3 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con isopropanol (3 x 1 ml), y se secó a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar sal de amonio (180 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 57,71 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,08 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,48 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-81: sal de bis-lisina de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000124_0003
A una mezcla de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-IH-pirazol-1 -il)metilo (200 mg) en acetonitrilo (1 ml) y agua (1 ml) se añadió L-lisina (107 mg, 2 eq.). Después de sonicar durante cinco minutos, la disolución se liofilizó durante 24 horas. El polvo resultante se suspendió en agua (0,5 ml) e isopropanol (3 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con isopropanol (3 x 1 ml), y se secó a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar la sal de bis-lisina (200 mg) como un sólido blanco.1
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 57,82 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 4H), 1,63 -1,53 (m, 4H), 1,42-1,29 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-82: sal de bis-arginina de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000125_0001
A una mezcla de fosfato de (4-(4-((1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo (200 mg) en acetonitrilo (1 ml) y agua (1 ml) se añadió L-arginina (128 mg, 2 eq.). Después de sonicar durante cinco minutos, la disolución se liofilizó durante 24 horas. El polvo resultante se suspendió en agua (0,5 ml) e isopropanol (3 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con isopropanol (3 x 1 ml), y se secó a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar la sal de bis-arginina (200 mg) como un sólido blanco. La sal se redisolvió en agua (0,5 ml) y acetona (8 ml). Después de calentar a 50°C durante 10 minutos, la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con acetona, y se secó a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar la sal de bis-arginina (120 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 57,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 4H), 1,63 - 1,44 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-83: dihidrogenofosfato (4-(4-((1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000125_0002
N-(1 -((1,3-Cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida (59 g) y carbonato de cesio (88 g, 2 eq.) se suspendieron en dimetilformamida (500 ml), se añadió fosfato de di-terc-butilo y clorometilo (53 g, 1,5 eq.) a la reacción, y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16-20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron a temperatura ambiente y se purificaron usando la cromatografía en columna Torrent Combiflash®Rf (acetato de etilo en hexanos, 20 a 100%) para dar el éster de profármaco como un aceite incoloro (85 g, 95% de rendimiento). LCMS: pureza: 100%; EM (m/e): 658,38 (MH ).
Se disolvió fosfato di-terc-butilo y ((4-(4-((1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo) (85 g) en diclorometano anhidro (700 ml), la disolución resultante se enfrió hasta 0°C, y se añadió ácido trifluoroacético (150 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6 horas; cuando el análisis de LC-MS mostró una conversión completa al ácido, la disolución se evaporó en un evaporador rotatorio a temperatura ambiente. El residuo se secó adicionalmente a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar un semisólido amarillo claro como el ácido, y se usó posteriormente para formar sales.
Se agitó dihidrogenofosfato (4-(4-((1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo (100 mg) durante la noche a 50°C en acetona (10 ml) y agua (0,5 ml). La disolución turbia se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas (90 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,20 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,90 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,41 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; m S (m/e): 546,15 (MH+).
II-84: sal de Tris de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000126_0001
A una mezcla de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-IH-pirazol-1 -il)metilo (118 mg) en acetonitrilo (1 ml) y agua (1 ml) se añadió Tris(hidroximetil)aminometano (52 mg, 2 eq.).
Después de sonicar durante cinco minutos, la disolución se liofilizó durante 24 horas. El polvo resultante se suspendió en agua (0,5 ml) y acetona (5 ml). La disolución se agitó a 50°C durante 30 minutos, y se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de una semana a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con acetona (3 x 1 ml), y se secó a alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar la sal de mono-Tris (120 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 57,83 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,60 (s, 6H), 3,49 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%;
MS (m/e): 546,16 (MH+).
II-85: sal de trietilam ina de fosfato de (4-(4-((1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo.
Figure imgf000126_0002
1H RMN (300 MHz, óxido de deuterio) 57,81 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,11 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (p, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,48 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,05 (c, J = 7,4 Hz, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 12H); LCMS: pureza: 100%;
MS (m/e): 546,15 (MH+).
II-86: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000127_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,45 (s, 1H), 11,84 (s, 1 H), 9,04 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,32-8,30 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1 H), 4,65 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,84 (p, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,41 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H);; LCMS: pureza: 94,79%; MS (m/e): 502,27 (MH+).
II-87: N-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000127_0002
LCMS: pureza: 91,70%; MS (m/e): 422,16 (MH+).
II-88: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000127_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,42 (s, 1H), 12,26 (s, 1H), 8,85 - 8,82 (m, 2H), 8,51 (s, 1 H), 8,35 (s, 1H), 8,13 - 8,10 (m, 2H), 8,02 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 59,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1 H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 388,10 (MH+).
II-89: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000127_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,43 (s, 1H), 11,68 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,48 (m, 1 H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,28 (s, 3H), 7,66 (dd, J = 8,1,4,9 Hz, 1 H), 4,62 (p, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,83 (p, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,40 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 92,15%; MS (m/e): 504,22 (MH+).
II-90: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000128_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,40 (s, 1 H), 10,93 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 3H), 8,19 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,41 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 -2,77 (m, 2H), 2,42 - 2,38 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 504,22 (MH+).
II-91: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000128_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,80 (s, 1H), 8,67 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1 H), 4,61 (p, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,83 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,41 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 2,43 - 2,40 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 504,22 (MH+).
II-92: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000128_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,19 (s, 1H), 11,83 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,99 (m, 1H), 7,92 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,61 (p, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,83 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,41 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,43 - 2,37 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 450,25 (MH+).
II-93: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000129_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,79 (s, 1H), 11,61 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 4,61 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,83 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,41 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,56 (a, 6H), 2,43 - 2,37 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 464,23 (MH+).
II-94: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000129_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,41 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 8,79 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,50 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,96 (td, J = 8,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H), 5,29 (c, J = 9,0 Hz, 2H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 420,15 (MH+).
II-95: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000129_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,88 (s, 1H), 8,89 (s, 1 H), 8,72 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1 H), 8,14 -8,10 (m, 2H), 7,99 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 58,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H); LCMS: pureza: 100%;
MS (m/e): 456,10 (MH+).
II-96: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000129_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,20 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (t, J = 58,8 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 402,14 (MH+).
II-97: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000130_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,26 (s, 1H), 8,84 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 59,1 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 5,31 (c, J = 9,0 Hz, 2H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 470,15 (MH+).
II-98: 2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000130_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,27 (s, 1 H), 9,02 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 58,5 Hz, 2H), 7,55 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 438,09 (MH+).
II-99: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000130_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36 - 8,32 (m, 2H), 8,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,65 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,85 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,41 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 94,50%; MS (m/e): 518,33 (MH+).
II-100: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000130_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,18 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,68 - 8,65 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,05 - 7,92 (m, 3H), 7,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,29 (c, J = 9,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 434,26 (MH+).
II-101: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroxiciclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000131_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,41 (s, 1H), 11,68 (s, 1 H), 9,24 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,80 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,6Hz, 1H), 8,54 (s, 1 H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,52 (p, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,97 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,43 - 2,39 (m, 2H); LCMS: pureza: 96,50%; MS (m/e): 409,16 (MH+).
II-102: N-(1-((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000131_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,40 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 8,98 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,51 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,65 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,85 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,41 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 437,19 (MH+).
II-103: 2-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000131_0003
MS (ESI) (m/z): 570 [M+H]+
II-105: N-(1 -(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000131_0004
MS (ESI) (m/z): 529 [M+H]+
II-107: 2-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000132_0001
MS (ESI) (m/z): 638 [M+H]+
II-109: 6 W-(1-(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000132_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 513,40 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 2H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 5,7, 4,9 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
MS (ESI) (m/z): 416 [M+H]+
II-111: 2-(1 H-pirazol-4-il)-W-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000132_0003
MS (ESI) (m/z): 428 [M+H]+
II-113: W-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000132_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 511,43 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 5,7, 4,9 Hz, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 2H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 3,20 (s, 3H). MS (ESI) (m/z): 446 [M+H]+
II-115: 2-(1H-pirazol-4-il)-W-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000133_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13,48 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 5,16 (dq, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,98 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,82 (td, J = 8,3, 5,8 Hz, 1 H), 2,47 - 2,39 (m, 1 H), 2,30 (dddd, J = 13,3, 7,7, 5,8, 3,7 Hz, 1H). MS (ESI) (m/z): 414 [M+H]+
II-117: N-(1 -(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000133_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 513,45 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,74 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,30 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,91 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,39 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 - 2,44 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
MS (ESI) (m/z): 437 [M+H]+
II-118: N-(1 -(2-(2-fluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000133_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 512,19 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,40 (ddd, J = 7,4, 5,0, 1,3 Hz, 1 H), 4,58 - 4,54 (m, 1H), 4,45 - 4,42 (m, 1H), 4,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H). MS (ESI) (m/z): 428 [M+H]+
II-120: N-(1 -bencil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000133_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 513,41 (s, 1 H), 12,21 (s, 1 H), 8,75 (ddd, J= 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,26 (s, 1 H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1,7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,25 (m, 6H), 5,44 (s, 2H).
MS (ESI) (mlz)\ 428 [M+H]+
II-121: N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000134_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,40 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (ddt, J = 4,9, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,97- 7,88 (m, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 5,08 - 4,77 (m, 1H), 2,63 - 2,35 (m, 4H), 1,82 (dtd, J= 10,5, 7,2, 2,2 Hz, 2H).
MS (ESI) (mlz): 392 [M+H]+
II-122: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(pindin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000134_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 513,43 (s, 1 H), 12,21 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,48 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,84 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 6,11 (tt, J = 54,9, 3,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (td, J = 15,1,3,8 Hz, 2H).
MS (ESI) (mlz): 446 [M+H]+
II-123: N-(1 -(((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1 W-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000134_0003
MS (ESI) (mlz): 422 [M+H]+
II-125: N-(1-(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000134_0004
MS (ESI) (mlz): 409 [M+H]+
II-127: N-(1 -((1 s,3s)-3-(etoxi-d5)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000135_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 513,42 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1 H), 8,03 (dt, J = 8,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,91 (ddd, J= 8,0, 7,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,39 (ddd, J= 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1 H), 4,57 (tt, J = 9,0, 7,4 Hz, 1H), 3,79 (tt, J = 7,7, 6,6 Hz, 1H), 2,78 (dddd, J = 9,9, 9,0, 4,8, 2,7 Hz, 2H), 2,41 (dddd, J = 10,6, 9,0, 6,7, 2,8 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 441 [M+H]+
II-128: N-(1 -(dietilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000135_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 513,42 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 8,81 (ddd, J = 5,0, 1,7, 1,0 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,34 (s, 1H), 8,32 - 8,16 (m, 2H), 8,11- 7,97 (m, 2H), 7,52 (ddd, J = 7,3, 4,9, 1,4 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
MS (ESI) (m/z): 437 [M+H]+
II-129: N-(1 -(morfolino-4-carbonil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000135_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 12,21 (s, 1H), 8,83 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,33 -8,23 (m, 2H), 8,11 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,02 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1 H), 3,81 (s, 4H), 3,72 (dd, J = 5,6, 3,6 Hz, 4H).
MS (ESI) (m/z): 451 [M+H]+
II-130: N-(1-((1s,3s)-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000136_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 13,42 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1 H), 8,04 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J= 8,1,7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J= 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1 H), 4,68 - 4,54 (m, 2H), 4,52 - 4,45 (m, 1H), 3,90 (tt, J = 7,7, 6,5 Hz, 1 H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 3,60 -3,54 (m, 1H), 2,82 (dddd, J = 11,6, 7,3, 6,0, 2,7 Hz, 2H), 2,53 - 2,39 (m, 2H).
MS (ESI) (m/z): 454 [M+H]+
II-132: W-(1-(3-fluorociclobut-2-en-1-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000136_0002
MS (ESI) (m/z): 408 [M+H]+
II-134: W-(1-(3,3-difluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000136_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,19 (s, 1H), 8,77 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (dt,J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,3 Hz, 1 H), 5,07 (qd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,14 (m, 4H).
MS (ESI) (m/z): 428 [M+H]+
II-136: N-(3-ciano-1 -((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000136_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 13,37 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 5,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,50 (tt, J = 9,1,7,3 Hz, 1H), 3,95 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,83 - 2,69 (m, 2H), 2,33 (dddd, J = 10,9, 9,1,6,7, 2,7 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 356 [M+H]+
II-137: WL(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000137_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,32 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,15 (s, 1 H), 3,94 (s, 3H).
MS (ESI) (m/z): 300 [M+H]+
II-138: M-(3-ciano-1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000137_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,29 (s, 1 H), 8,22 (s, 2H), 8,06 (s, 1 H), 8,05 - 7,54 (m, 2H), 4,54 - 4,28 (m, 1 H), 3,92 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,84 - 3,68 (m, 2H), 2,67 (c, J = 8,6, 7,9 Hz, 2H), 2,34 - 2,17 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI) (m/z): 384 [M+H]+
II-140: W-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000137_0003
MS (ESI) (m/z): 496 [M+H]+
II-141: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((trans)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000137_0004
1H R M N (300 M H z , D M S O -afe) 5 13 ,41 (s, 1 H ), 12 ,18 (s , 1 H ), 8 ,76 (d , J = 4 ,8 H z, 1 H ), 8 ,49 (s, 2 H ) , 8 ,28 (s, 1 H ), 8 ,10 (m , 2 H ) , 7 ,94 (m , 1 H ), 7 ,42 (t, J = 6 ,6 H z, 1 H ), 5 ,09 (m , 1 H ), 4 ,54 (m , 1 H ), 4 ,05 (m , 2 H ) , 2 ,71 (m , 2 H ), 2 ,60 (m , 2 H ). L C M S : p u re z a : 88 ,96 % . M S (m /e ) : 489 ,48 (M H ).
II-143: N-(1-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000138_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,41 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1 H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (m, 1 H), 7,91 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,39 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,66 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,53 (m, 1 H), 2,02 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,37 (m, 2H). LCMS: pureza: 94,52 %. MS (m/e): 435,51 (MH+). II-147: N-(1-((cis)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000138_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,36 (s, 1H), 12,14 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1 H), 7,89 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (t, J= 8,4 Hz, 3H). LCMS: pureza: 96,91 %. MS (m/e): 449,53 (MH+).
II-149: N-(1-((cis)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000138_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 12,18 (s, 1H), 8,75 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,27 (m, 3H), 7,95 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,81 (m, 2H). LCMS: pureza: 95,63 %. MS (m/e): 421,48 (MH+).
II-151: N-(1-((trans)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 12,17 (s, 1H), 8,73 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 7,40 (m, 1 H), 4,98 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,07 (m, 3H), 1,72 (m, 1 H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 421,48 (MH+).
II-153: N-(1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000139_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,36 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50 (m, 1 H), 4,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 96,80 %. MS (m/e): 453,50 (MH+).
II-155: N-(1-((cis)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000139_0002
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 512,39 (s, 1H), 8,71 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,25 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,64 (m, 1 H), 2,76 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,18 (c, J = 18,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 96,40 %. MS (m/e): 453,50 (MH+).
II-157: N-(1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000139_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,41 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,52 (s, 1 H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 453,50 (MH+).
II-158: N-(1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000140_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,25 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,45 (s, 1 H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1 H), 7,79 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,61 (m, 1 H), 3,83 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 453,50 (MH+).
II-160: N-(1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000140_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,42 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 453,50 (MH+).
II-161: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000140_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,43 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,76 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,61 (m, 2H). LCMS: pureza: 97,81 %. MS (m/e): 489,48 (MH+).
II-163: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilo
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 512,10 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (m, 1 H), 7,50 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,88 (s, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,40 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 95,89 %. MS (m/e): 563,50 (MH+).
II-164: fosfato disódico de (4-(4-((1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilo
Figure imgf000141_0001
1H RMN (300 MHz, Óxido de deuterio) 58,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,30 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 95,89 %. MS (m/e): 563,50 (MH+).
II-165: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000141_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,37 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,44 (m, 2H). LCMS: pureza: 96,48 %. MS (m/e): 507,47 (MH+).
II-167: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((trans)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000141_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,41 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 5,11 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 4,05 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (m, 2H). LCMS: pureza: 95,89 %. MS (m/e): 507,47 (MH+).
II-169: N-(1-((trans)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000142_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,42 (s, 1H), 12,07 (s, 1H), 8,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,87 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 1 H), 2,06 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: pureza: 97,81 %. MS (m/e): 481,55 (MH+).
II-170: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000142_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,37 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,49 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,24 (m, 4H), 8,08 (m, 1 H), 7,93 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,46 (m, 2H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 507,47 (MH+).
II-172: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-hidroxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000142_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,44 (s, 1H), 11,58 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,32 (m, 1 H), 4,50 (m, 1H), 3,96 (m, 1 H), 2,79 (m, 2H), 2,40 (m, 2H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 425,45 (MH+).
II-173: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilo
Figure imgf000143_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 511,59 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 563,51 (MH+).
II-174: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((cis)-3-etoxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000143_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,41 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,15 (t, J = .5 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 471,49 (MH+).
II-175: N-(1-((cis)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000143_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 5 13,41 (s, 1H), 12,07 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50 (m, 1 H), 4,33 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 481,55 (MH+).
II-176: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((trans)-4-etoxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000144_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 513,41 (s, 1H), 11,47 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 97,57 %. MS (m/e): 499,54 (MH+).
II-177: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((cis)-4-etoxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000144_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,41 (s, 1H), 11,47 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: pureza: 100 %. MS (m/e): 499,54 (MH+).
II-178: N-(1-((1r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000144_0003
LCMS (m/z): 455,28 (MH+).
II-179: N-(1-((1r,4r)-4-((2,2-difluoroetil)amino)ciclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000145_0001
1H RMN (DMSO de, 300MHz): 5 13,42 (s, 1H), 11,93 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 6,7Hz, 2H), 8,50 (s, a, 2H), 8,31 (s, IH), 8,12 (s, 1 H),07,50-7,47 (m, 1H), 6,16-5,78 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,12-1,82 (m, 6H), 1,29-1,17 (m, 2H); LCMS (m/z): 500,18 (MH+).
II-180: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida.
Figure imgf000145_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,67 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 0H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (ddd, J = 11,3, 9,1,2,4 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,47 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 4H), 1,85 (c, J = 12,3, 11,9 Hz, 2H), 1,35 (c, J = 10,7 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (m/z): 500,44 (MH+).
III-1: 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Figure imgf000145_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,99 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1 H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 4,09 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,32 (m, 1H), 0,59 - 0,53 (m, 2H), 0,45 - 0,40 (m, 2H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 390,59 (MH+).
III-2: 2-(1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.1
Figure imgf000145_0004
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,54 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,86 (ddd, J = 5,0, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,61 -8,49 (m, 1H), 8,46 (s, 1 H), 8,26 - 8,08 (m, 1 H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,93 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,44 - 7,34 (m, 1 H), 4,67 - 4,42 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 2,04 (h, J = 5,0, 4,3 Hz, 4H); MS (ESI) (m/z): 406 [M+H]+.
III-3: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Figure imgf000146_0001
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 -7,90 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,46 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (m/z):394,21 (MH+).
III-4: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Figure imgf000146_0002
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,01 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 -8,03 (m, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1 H), 4,65 - 4,59 (m, 1H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 3,42 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 - 2,77 (m, 2H), 2,45 - 2,41 (m, 1 H), 1,15 (t, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (m/z): 420,21 (MH+).
III-5: N-(1-ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida, como sal de formiato.
Figure imgf000146_0003
LCMS (m/z): 376,20 (MH+).
III-6: N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-3-il)oxazol-4-carboxamida.
Figure imgf000146_0004
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 -7,90 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 2H); 3,44 - 3,41 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); LCMS (m/z): 424,24 (MH+).
III-7: 2-(1 H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Figure imgf000147_0001
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,03 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,13 - 4,01 (m, 4H); LCMS (m/z): 448,17 (MH+).
III-8: W-(1-(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-M)-2-(1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Figure imgf000147_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 513,53 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,84 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,1,7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 6,11 (tt, J= 54,9, 3,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (td, J = 15,2, 3,7 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 430 [M+H]+
Ejemplo 24
Ensayo de IL23p19 inducido por LPS en células THP-1 (cebado con IFNy)
Materiales y equipo
Células THP-1 (ATCC, n° de cat. TIB-202), Dimetilsulfóxido (DMSO) (Sigma-Aldrich, n° de cat. D2650), RPMI 1640 (Cellgro, n° de cat. 10-040-CM), Suero fetal bovino (Sigma, n° de cat. F4135), Albúmina de suero bovino (BSA) (Sigma-Aldrich, n° de cat. A7906), LPS (Serotipo K-235, Sigma, Número de producto L 2143), IPNy (Peprotech, n° de cat. 300­ 02)
Anticuerpo de captura: ELISA de IL-23p19 humana (e-Bioscience, n° de cat. 14-7238-85), Anticuerpo de detección: Anti-IL-12(p40/p70) humana biotinilado de ratón primario (e-Bioscience, n° de cat. 13-7129-85), estreptavidina conjugada con HRP secundaria (R&D Systems, n° de cat. DY998), amortiguador de lavado PBST 1x (comprimido de PBS-Tween) (VWR International, n° de cat. 80058-558), amortiguador de bloqueo de ELISA (PBS con b Sa al 1%), amortiguador de dilución de ELISA (PBS con BSA al 1%), placas de inmunoplacas negras MaxiSorp de fondo plano de 384 pocillos (Thermo Scientific, n° de cat. 12-565-346), placas blancas de cultivo tisular de fondo plano de 384 pocillos (Thermo Scientific, n° de cat. 12-565-343), Sustrato quimioluminiscente Super Signal ELISA Pico (Thermo Scientific, n° de cat. 37070), Reactivo Cell Titer Glo (Promega, n° de cat. G7573), Control positivo, Inhibidor de IKK2VI (Calbiochem, n° de cat. 401483), Lavador de placas AquaMax 4000 (Molecular Devices), luminómero, contador de Wallac Victor2 1420 Multilabel.
Método
Estimulación de células THP-1:
El día 1, se sembraron células THP-1 50K/pocillo y se cebaron con IFNy (50 ng/ml) en placas de 384 pocillos durante alrededor de 18 horas en medio RPMI con FBS al 10%. El día 2, el compuesto se diluyó en serie en DMSO a partir de 5 mM en diluciones de 3 veces, y después se diluyó 1:125 en medio RPMI con FBS al 10%. Se añadieron 50 ml/pocillo de compuesto 2x a 50 ml/pocillo de células THP-1 (cebadas con IFNy) por duplicado en placas de cultivo de tejidos de 384 pocillos. Las células se preincubaron con compuesto durante 1 hora a 37°C, 5% de CO2 antes de la adición de 10 ml/pocillo LPS 11x para dar una concentración final de 1 ug/ml de LPS. El día 3, después de la estimulación durante 18 horas a 37°C, 5% de CO2, la placa de ensayo se centrifugó, y se recogieron 70 ml/pocillo de sobrenadante. La proteína IL-23p19 en 70 ml/pocillo de sobrenadante se midió mediante ELISA de tipo sándwich, y se añadieron 25 ml/pocillo de reactivo Cell Titer Glo a las células restantes, para medir la toxicidad del compuesto.
ELISA de tipo sándwich de IL-23p19 humana:
Las placas de inmuno ELISA Maxisorp se revistieron previamente con 25 ml/pocillo de anticuerpo de captura anti-IL-23p19 (2,5 ug/ml) en PBS durante la noche a temperatura ambiente. Después de lavar con PBST 1x, las placas se bloquearon usando 100 ml/pocillo de BSA al 1% en PBS durante 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron tres veces con PBST 1x, y se añadieron 70 ml/pocillo de sobrenadante. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación, y se lavaron tres veces con PBST 1 x. Se añadieron 25 ml/pocillo de anticuerpo de detección anti-IL-12(p40/p70) marcado con biotina (100 ng/ml) en PBS con BSA al 1%, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación. Después de lavar tres veces con PBST 1x, se añadieron 25 ml/pocillo de estreptavidina-HRP (1:200) en PBS con BSA al 1%, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos con agitación. Las placas se lavaron tres veces con PBST 1x, y se añadieron 25 ml/pocillo de sustrato quimioluminiscente Super Signal ELISA Pico. Las placas se leyeron con un luminómetro, y los valores de quimioluminiscencia se ingresaron en Athena (Rigel) para el ajuste de curvas, el cálculo de EC50, y el almacenamiento en la base de datos. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 25
Cribado de compuestos usando células DC
Materiales
Células PBMC humanas (All Cells, n° de cat. PB002)
Medio de crecimiento RPMI que contiene 10% de FBS
IFNy (Peprotech, n° de cat. 300-02)
GMCSF (Peprotech, n° de cat. 300-03) e IL4 (Peprotech n° de cat. 200-04)
Placas de 96 pocillos de fondo blanco transparente (Fisher, n° de cat. 07-200-587, Corning # 3903)
LPS (obténgase una disolución madre de 2,5 mg/ml en PBS) de Sigma Aldrich (n° de cat. L2018-5MG) Reactivo Cell Titer Glo (Promega, n° de cat. G7573)
Controles positivos, inhibidor de IKK2VI (Calbiochem, n° de cat. 401483)
Protocolo
I. Diferenciación de PBMC en células DC:
Las células PBMC humanas (400 millones) obtenidas del vendedor se transfirieron a un matraz T-175 que contenía 15 ml de medio RPMI (10% de FBS), y se incubaron durante 2 horas a 37°C. Después de 2 horas, se aspiró cuidadosamente el medio que incluía las células flotantes, y se añadieron 12 ml de medio RPMI reciente (10% de FBS), que contenía GMCSF (100 ng/ml) e IL4 (20 ng/ml), y el matraz se mantuvo en una incubadora a 37°C durante 7 días.
Después de 3 días, se añadieron al matraz GMCSF (100 ng/ml) e IL4 (20 ng/ml) recientes, y se continuó con la incubación. Después de 7 días, las células completamente diferenciadas se recolectaron centrifugando (1200 rpm/5 min) y aspirando el medio. Las células se suspendieron en medio RPMI reciente (10% de FBS) que contenía 50 ng/ml de IFNy (1000 U/ml), y después se sembraron (50 K/pocillo en 100 ml) en una placa de 96 pocillos de fondo blanco transparente, y se dejaron en una incubadora a 37°C durante 24 horas.
II. Adición de compuestos:
Después de 24 horas de incubación, se añadieron 100 ml de medio RPMI que contenía compuesto de ensayo concentrado 2X por pocillo al medio de cultivo celular anterior (la concentración final se convierte en IX), y las placas se preincubaron durante 1 hora a 37°C antes de estimular con LPS.
Después de 1 hora de preincubación del compuesto, se añadieron 10 ml por pocillo de disolución de LPS concentrada 20X en medio RPMI, para dar una concentración final de 1 mg/ml. La mezcla se agitó, y las placas se incubaron a 37°C durante 18 horas más.
Se recogieron cuidadosamente de cada pocilio 155 pl del sobrenadante (sin que la punta toque el fondo del pocilio), y a los 50 pl/pocillo restantes de la placa de cultivo celular se añadieron 50 pl de reactivo Cell Titer Glo. La mezcla se incubó durante 1-2 minutos en un agitador, y se leyó la intensidad de luminiscencia de la placa para determinar la citotoxicidad del compuesto. El sobrenadante del cultivo celular recogido anteriormente se usó para realizar ELISA de IL23 (65 pl de sobrenadante) y ELISA de IL10 (90 pl de sobrenadante) como se describe a continuación.
Ejemplo 26
Protocolo ELISA de IL-23 (p19/p40) humana (e-Biosciences)
Materiales:
placas blancas opacas de unión elevada de 96 pocillos (de Pierce, n° de cat. 15042);
1X PBS; Amortiguador de lavado 1X TBST;
Disolución de bloqueo: caseína al 0,5% en PBS (de BDH, n° de cat. 440203H);
Disolución de dilución: BSA al 1% en PBS (BSA al 10% de Fisher, n° de cat. 37525);
Anticuerpo de captura: anti-IL-23 (p19) humana de rata (e-Biosciences, n° de cat. 14-7238-85);
Anticuerpo de detección: anti-IL-12 (p40/p70) humana biotinilado de ratón primario (e-biosciences, n° de cat. 13­ 7129-85);
Estreptavidina secundaria conjugada con HRP (R&D Systems, n° de cat. DY998);
r-IL-23 humana (e-biosciences, n° de cat. 34-8239) (concentración inicial sugerida = 5 ng/ml en medio de cultivo celular RPMI);
Sobrenadante de cultivo celular (65 pl de células THP-1 cebadas con IFNy (50 ng/ml -1000 U/ml) y estimuladas con SAC al 0,01%);
Sustrato quimioluminiscente SuperSignal ELISA Pico [Pierce, n° de cat. 37069].
Placas de revestimiento:
A 10,5 ml de PBS y 50 pl de anti-IL23 (p19) se añadió anticuerpo de captura (2,5 pg/ml). La mezcla se mezcló bien, y se añadieron 100 pl de la disolución de revestimiento a cada pocillo de las placas blancas de 96 pocillos de Pierce. Los pocillos se cubrieron y se incubaron durante la noche a 4°C.
Bloqueo de las placas:
Las placas revestidas con anticuerpo anti-IL23 (p19) se lavaron 2X usando TBST (úsese un lavador de placas), y se bloquearon usando 200 pl de caseína al 0,5% durante 1,5-2 horas a temperatura ambiente con agitación.
Adición de sobrenadante y detección:
Las placas se lavaron 2X usando TBST, y el sobrenadante se transfirió (65 pl/pocillo) a la placa de 96 pocillos previamente bloqueada/revestida con anticuerpo anti-IL23(p19), y se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 horas con agitación.
Las placas se lavaron 4X usando TBST (lavador de placas), y se añadieron 100 pl/pocillo de disolución de anticuerpo de detección preparada a partir de 2 pl de anticuerpo anti-IL-12 (p40/p70) marcado con biotina en 11 ml de disolución de BSA al 1%/PBS (dilución 1-5000). Las placas se incubaron durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente. Nuevamente, las placas se lavaron 4X con TBST, y se añadieron 100 pl de disolución de estreptavidina marcada con HRP (R&D Systems) (10 pl/10 ml de disolución de BSA al 1%), y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante otros 45 minutos con agitación.
Después de 45 minutos, las placas se lavaron con TBST 4X, y se añadieron 100 ul/pocillo de sustrato quimioluminiscente Super Signal ELISA Pico de Pierce (3,5 ml de A 3,5 ml de B 3,5 ml de agua MQ). Las placas se agitaron durante 1 -2 minutos, y después se leyeron en un lector de placas.
Los resultados de EC50 de los ensayos descritos en los Ejemplos 24 y 26 se muestran en las Tablas 1-3.
Tabla 1
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Tabla 2
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Tabla 3
Figure imgf000153_0002

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una fórmula
Figure imgf000154_0001
o sal del mismo, en la que:
R2 es H, alifático sustituido o no sustituido, heteroalifático sustituido o no sustituido, heterocicloalifático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, amida, heterociclilo sustituido o no sustituido, o aralifático sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, alifático sustituido o no sustituido, halógeno, heteroalifático sustituido o no sustituido, -O-alifático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralifático sustituido o no sustituido, -O-heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, éster carboxílico, acilo, amida, amino, sulfonilo, sulfonamida, sulfanilo, sulfinilo, haloalquilo, alquilfosfato, o alquilfosfonato, en la que R3 no es piridinilo;
x es de 1 a 6;
y es de 1 a 6;
z es de 1 a 6;
Het-1 es furilo, tiazolilo u oxazolilo;
Het-2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros; y
Het-3 es pirazolilo
en la que un sustituyente para sustituir uno o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono saturado en el grupo o resto especificado es -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2, haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO2, =N2, -N3 , -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -P(O)(O-)2(M+)2 , -P(O)(O-)2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2, -C(NR70)(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2 , en los R60 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 OH; cada R70 es, independientemente para cada aparición, hidrógeno o R60; cada R80 es, independientemente para cada aparición, R70, o alternativamente, dos grupos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heteroaliciclilo de 3 a 7 miembros que incluye opcionalmente de 1 a 4 de los heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados de O, N y S, de los cuales N tiene opcionalmente una sustitución de H o alquilo de C1-C3 ; y cada M+ es un contraión con una sola carga positiva neta;
un sustituyente para reemplazar un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono insaturado en un grupo que contiene carbonos insaturados es -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, perhaloalquilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO3-2(M+)2, -PO3-2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 o -NR70C(NR70)N(R80)2, en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definen anteriormente, con la condición de que en cada caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -OM+, -OR70, -SR70, o -S-M+; y
un grupo sustituyente para reemplazar un átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno en un grupo que contiene dicho átomo de nitrógeno es -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, perhaloalquilo, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OS(O)2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO32-(M+)2, -PO32-M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 o -NR70C(NR70)N(R80)2 en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definen anteriormente.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Het-2 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxadiazolilo, o tiazolilo.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en el que el compuesto tiene una fórmula
Figure imgf000155_0001
R4, R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente, H, alifático sustituido o no sustituido, halógeno, haloalquilo, heteroalifático sustituido o no sustituido, alcoxi, heterociclilo sustituido o no sustituido, o -O-heterociclilo sustituido o no sustituido;
R8 y R9 son, cada uno independientemente, H, halógeno, haloalquilo, o alquilo sustituido o no sustituido; y
R10 es H, alifático sustituido o no sustituido, heteroalifático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -O-alifático sustituido o no sustituido, aralifático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, sulfonilo, nitro, OH, haloalquilo, éster carboxílico, ciano, acilo, amino, alquilfosfato, o alquilfosfonato.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:
R2 es Ra, Rb, Ra sustituido con 1 ,2 o 3 Rb, Ra sustituido con Rb y Rc, Ra sustituido con Rc, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra, -(CRaRa)n-Rb o -(CH2)n-Rb;
cada uno de R4, R5, R6, y R7 es independientemente Ra, Rb, Ra sustituido con Rc, -ORa, -O-(CRaRa)P-Rb;
R10 es Ra, Rb, Ra sustituido con -OP(O)(Rf)2 , Ra sustituido con 1 ,2 o 3 Rb, Ra sustituido con Rc, Ra sustituido con -P(O)(Rf)2 , aralquilo, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra o -C(O)C(Ra)2NRaRb
n es 1, 2 o 3;
p es 1, 2, o 3;
Ra es, independientemente para cada aparición, H, D, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3-6 o heteroaliciclilo de C3-6;
Rb es, independientemente para cada aparición, -OH, -CF3 , -ORc, -NRdRd, -C(O)OH, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRdRd o halógeno;
Rc es, independientemente para cada aparición, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroaliciclilo de C3-6, aralquilo, alquilo de C1-6 sustituido con 1,2 o 3 Re, cicloalquilo de C3-6 sustituido con 1 ,2 o 3 Re, o heteroaliciclilo de C3-6 sustituido con 1,2 o 3 Re;
Rd es, independientemente para cada aparición, H, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 Re, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 Re, o dos grupos Rd, junto con el nitrógeno unido a ellos, forman un resto heteroaliciclilo de C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, tal como morfolinilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo o pirrolidinilo;
Re es, independientemente para cada aparición, halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroaliciclilo de C3-6, alquilo de C1-6-OH, -ORa, -OC(O)Ra o -O-aralquilo;
Rf es, independiente para cada aparición -ORa, -O-M+ o -O-[M2+]0,5;
cada M+ es independientemente un ión de metal alcalino o un ión de amonio; y
M2+ es un ion de metal alcalino-térreo.
5. El compuesto de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, que tiene una fórmula
Figure imgf000155_0002
en la que:
R10 es H, alquilo sustituido o no sustituido, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato, alquilfosfonato, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o aralquilo sustituido o no sustituido.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en el que:
R5 es H, F, CF3, metoxi, morfolin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, -O-CH2C(CH3)2OH, o -O-(oxetan-3-ilo);
cada uno de R4, R6 y R7 es independientemente H, F o CF3 ; o
una combinación de los mismos,
preferiblemente en el que
R3 es H;
R2 es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalifático sustituido o no sustituido, heteroalifático sustituido o no sustituido, o heterocicloalifático sustituido o no sustituido; y
R10 es H, alquilo sustituido o no sustituido, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato, alquilfosfonato, o aralquilo sustituido o no sustituido.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que el compuesto tiene una fórmula seleccionada de
Figure imgf000156_0001
y
cada uno de R11, R12, R13 y R14 es independientemente H o alquilo sustituido o no sustituido.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R2 comprende ciclobutilo, azetidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o una combinación de los mismos.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que
R2 es H, metilo, difluorometilo, trifluoroetilo, isopropilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, N-terc-butiloxicarbonilazetidin-3-ilo, 3-metiloxiciclobutilo, 3-benciloxiciclobutilo, 3-etiloxiciclobutilo, 3-isopropilciclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 4-etoxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-((2,2-difluoroetil)amino)ciclohexilo, 3-etiloxiciclopentilo, o 3-hidroxiciclopentilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que el compuesto se selecciona de:
I-1: 2,2,2-trifluoroacetato de N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-2: N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-3 : N -(1 -(2 -h id ro x i-2 -m e t ilp ro p il) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n o -2 -c a rb o x a m id a ; I-4: 4-(5-((1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ferc-butilo; I-5: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
1-6: ácido fórmico de N-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-7: N-(1-(2-metoxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-8: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-9: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-10: fosfato de di-ferc-butilo y ((4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilo);
1-11: hidrogenofosfato de ferc-butilo y ((4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo);
I-12: dihidrogenofosfato de (4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
1-13: N-(1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-ilo)furan-2-carboxamida; I-14: (4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilfosfato de sodio; 1-15: N-(1 -(2-hidroxietil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-16: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-ilo)furan-2-carboxamida;
I-17: sal de hidrocloruro de N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-18: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-19: 4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -(isobutiriloxi)etilo;
1 -20: (S)-(1 -(4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo;
I-21: 4-(5-((1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo;
I-22: 4-(5-((1 -(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -((4-metoxibencil)oxi)-2-metilpropan-2-ilo;
I-23: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-24: 5-(5-nitro-1 H-pirrol-3-il)-N-(1 -(propoximetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-25: N-(1 -(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-26: 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-27: N-(1 -((1,3-trans)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-28: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-29: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-30: 5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-31: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-32: N-(1 -((1,3-cis)-3-hidroxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-33: N-(1 -((1 s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-34 : fo rm ia to d e N -(1 -((1 s ,3 s )-3 -(d im e t i la m in o )c ic lo b u t i l) -3 - (p ir id in -2 - i l) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
1- 35: sal bis-sódica de fosfato de (4-(5-((1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2- il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
I-36: dihidrogenofosfato de (4-(5-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
I-37: formiato de N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-38: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-39: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-40: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-41: formiato de N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-42: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-43: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -isopentil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-44: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -isopentil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-45: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-46: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-47: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-48: formiato de 5-(1 -((3-metiloxetan-3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-49: 5-(1 -((3-metiloxetan-3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-50: formiato de N-(2-(2-metoxietoxi)etil)-5-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-51: formiato de N-(2-(2-metoxietoxi)etil)-5-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-52: 5-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-53: 5-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-54: dihidrogenofosfato de (4-(5-((1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
I-55: (4-(5-((1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato sódico; I-56: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-57: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-58: formiato de 5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-59: 5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-60: formiato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-61: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-62: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-63: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-64 : N -(1 -(2 -(2 -m e to x ie to x i)e t i l) -3 -( t ia z o l-2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-65: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-66: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-67: N-{1-Metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-68: 5-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida;
I-69: 5-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-N-{1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida, sal de formiato; I-70: 3-[4-{5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo, sal de formiato;
1-71: N-{1-(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato, isómero Cis;
I-72: N-{1 -(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, Isómero Cis; I-73: N-{1 -(3-Benciloxi)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, Isómero Trans;
I-74: 3-[4-{5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo;
I-75: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-76: N-(1 -((1 s,3s)-3-metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-77: N-{1-Metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, base libre;
I-78: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de TFA;
I-79: N-{1 -(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-80: [[4-{4-(5-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il}metil]fosfato de di-terc-butilo;
I-81: dihidrogenofosfato de [4-{5-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2il}-1 H-pirazol-1 -il]metilo; I-82: [4-{5-((1 -Metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)furan-2-il}-1 H-pirazol-1 -il]metil fosfato de sodio;
I-83: N-{1 -(1 -Acetilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, base libre; I-84: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-(terc-butil)azetidin-1 -carboxamida, base libre;
I-85: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-isopropilazetidin-1 -carboxamida, base libre;
I-86: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-propilazetidin-1 -carboxamida, base libre.
I-87: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-ciclopropilazetidin-1 -carboxamida, sal de formiato;
I-88: 3-[4-{5-(1 H-Pirazol-4-il)furan-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-ciclopropilazetidin-1 -carboxamida;
I-89: N-[1 -{1 -(Ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-90: N-[1 -{1 -(Ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-91: N-[1-{1-Pivaloilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-5-(1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-92 : N -[1 -{1 -P iv a lo ila z e t id in -3 - il} -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il]-5 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-93: 5-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1 -(pirrolidin-1 -carbonil)azetidin-3-il}-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-94: 5-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1 -(pirrolidin-1 -carbonil)azetidin-3-il}-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-95: N-[1 -{1 -Isobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-96: N-[1 -{1 -Isobutirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-97: N-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1 -{1 -(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1 H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida, sal de t Fa ;
I-98: N-(1 H-Pirazol-4-il)-N-{3-(piridin-2-il)-1 -{1 -(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il}-1 H-pirazol-4-il}furan-2-carboxamida; I-99: N-[1 -{1 -Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-100: N-[1 -{1 -Butirilazetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-101: N-{1 -(1 -Metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-102: N-{1 -(1 -Metilazetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-103: N-[1 -{1-(2,2-difluorociclopropane-1 -carbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida, sal de formiato;
I-104: N-[1 -{1-(2,2-difluorociclopropane-1 -carbonil)azetidin-3-il}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-105: N-(1 -metil-3-(5-morfolinopiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-106: N-(1 -metil-3-(5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-107: N-(3-(5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-108: N-(1 -metil-3-(5-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-109: N-(3-(5-metoxipiridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-110: N-(1 -isopropil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-111: N-(1 -(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-112: N-(1 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-113: 5-(1 H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-114: N-(1-((1s,3s)-3-isopropoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-115: N-(1 -(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-116: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-117: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-118: formiato de N-(1 -(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-119: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-120: formiato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-121: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-122: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(1 -ciclobutilo-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-123 : 5-(1 -c ic lo b u til-1 H -p ira z o l-4 - il) -N -(1 -c ic lo b u t il-3 - (p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - i l) fu ra n -2 -c a rb o x a m id a ;
I-124: formiato de N-(1-((1 s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-125: N-(1 -((1 s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-126: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-127: N-(1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-128: formiato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-129: 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-130: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-131: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-132: formiato de N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-133: N-(1 -((1 S,3R)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-134: formiato de N-(1 -((1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-135: N-(1 -((1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-136: formiato de N-(1 -((1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-137: N-(1 -((1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-138: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-139: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-140: formiato de N-(1-((1S,3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-141: N-(1-((1 S,3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-142: formiato de N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-143: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-144: formiato de N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-145: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-146: formiato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-147: 5-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-148: formiato de N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-149: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; I-150: formiato de N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
1- 151: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2- carboxamida;
I-152: formiato de N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
1- 153: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2- carboxamida;
I-154: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida;
I-155: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida; 1- 156: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)furan-2-carboxamida.
II-1: N-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-2: 4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -(isobutiriloxi)etilo;
II-3: (R)-(3-metil-1 -(4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo;
II-4: 2-(1 -((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-5: 4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -metilciclopropilo;
II-6: 4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 -((4-metoxibencil)oxi)-2-metilpropan-2-ilo;
II-7: ((4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metil)fosfonato de dietilo; II-8: ((4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)fosfonato de sodio; II-9: ácido ((4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)fosfónico;
II-10: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-11: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-12: N-(1 -((1,3-trans)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-13: N-(1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-14: N-(1-((1,3-cis)-3-hidroxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-15: N-(1-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-16: sal bi-sódica de fosfato de (4-(4-((1 -((1,3-cis)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2- il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-17: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-18: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico; II-19: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-20: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-21: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
I I-22 : N-(1 -(2 -e to x ie t i l) -3 -(p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -2 -(3 -m e t il-1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ;
II-23: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-W-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-24: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-W-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-25: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-26: W-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-27: 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-W-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-28: W-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-29: W-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-30: W-(1-(2-metoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-31: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-32: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-33: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-34: W-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-35: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo; II-36: (4-(4-((1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilfosfato sódico;
II-37: W-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-38: (4-(4-((1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato potásico;
II-39: formiato de N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-40: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-41: 2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-W-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-42: 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-W-(1-(oxetan-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-43: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-44: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-45: formiato de 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-46: 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-47: formiato de N-(1-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-48: N-(1-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-49: W-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de ácido fórmico;
II-50: W-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-51: 2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(3-metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-52: N-(1-(2-fluoroetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-53: 2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-54: 3-[4-{2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-2-carboxamido}-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo, base libre;
I-55: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il}-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, sal de TFA;
I-56: N-{1-(Azetidin-3-il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-57: N-{1-(3-Metoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il}-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida, base libre, sómero Cis;
I-58: N-(3-(5-metoxipiridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-59: N-(1 -isopropil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-60: N-(1 -(2-morfolinoetil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-61: N-(1 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-62: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-63: 2,2,2-trifluoroacetato de N-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-64: N-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-65: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-66: 2-(1 H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-67: (2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona;
I-68: 2,2,2-trifluoroacetato de (2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(2-((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-2,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona;
I-69: 2,2,2-trifluoroacetato de (2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)(1 -(3-etoxiciclobutil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il)metanona;
I-70: N-(3-carbamoil-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-71: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-72: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-73: formiato de N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-74: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I-75: N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-76: N-(1 -((1 s,3s)-3-isopropoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-77: (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -l)metilfosfato potásico;
I-78: (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -l)metilfosfato cálcico;
I-79: N-(1 -((1 r,3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; I-80: (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -l)metilfosfato de amonio;
I-81: (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -l)metilfosfato de 5-amino-5-carboxipentan-1-aminio;
I-82: (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato de 1-(4-amino-4-carboxibutil)guanidinio;
II-83: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-84: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilhidrogenofosfato de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio;
II-85: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metilhidrogenofosfato de trietilamonio;
II-86:
Figure imgf000165_0001
N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)t carboxamida;
II-87: N-(1-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-88: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-89:
Figure imgf000165_0002
N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)t carboxamida;
II-90:
Figure imgf000165_0003
N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)t carboxamida;
II-91: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-92: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-93: 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-94: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-95: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-96: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-97: N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-98: 2-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(difluorometil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-99: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-100: 2-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-101: N-(1-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-102: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-103: formiato de 2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-104: 2-(1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-105: formiato de N-(1-(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-106: N-(1-(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-107: formiato de 2-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-108: 2-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-109: formiato de N-(1-(2-etoxietil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I I-110 : N -(1 -(2 -e to x ie t i l) -3 -( t ia z o l-2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -2 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ;
II-111: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-112: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-113: formiato de N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-114: N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-115: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-116: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-117: N-(1-(2-(dietilamino)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-118: formiato de N-(1 -(2-(2-fluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-119: N-(1 -(2-(2-fluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-120: N-(1 -bencil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-121: N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-122: N-(1 -(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-123: formiato de N-(1 -(((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-124: N-(1 -(((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutil)metil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-125: formiato de N-(1 -(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-126: N-(1 -(dimetilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-127: N-(1-((1s,3s)-3-(etoxi-d5)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-128: N-(1 -(dietilcarbamoil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-129: N-(1 -(morfolino-4-carbonil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-130: N-(1 -((1 s,3s)-3-(2-fluoroetoxi)ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-131: formiato de N-(1 -(morfolino-4-carbonil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-132: N-(1 -(3-fluorociclobut-2-en-1 -il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-133: formiato de N-(1 -(3-fluorociclobut-2-en-1 -il)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-134: formiato de N-(1 -(3,3-d ifluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-135: N-(1 -(3,3-difluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-136: N-(3-ciano-1-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-137: N-(3-ciano-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-138: N-(3-ciano-1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-139: formiato de N-(3-ciano-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-140: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-141: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((1 r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-142: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-143: formiato de N-(1-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-144: N-(1-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-145: formiato de N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-146: N-(1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-147: formiato de N-(1-((1S,3R)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-148: N-(1-((1S,3R)-3-etoxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-149: formiato de N-(1-((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-150: N-(1-((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-151: formiato de N-(1 -((1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-152: N-(1-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-153: formiato de N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-154: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-155: formiato de N-(1-((1S,3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-156: N-(1-((1S,3R)-3-etoxi-2-fluorociclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-157: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-158: formiato de N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-159: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-160: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida; II-161: formiato de 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-162: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-163: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-164: (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato disódico;
II-165: formiato de N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 -((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-166: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-167: formiato de N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2 trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-168: N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
I I-169 : N -(1 -((1 r ,4 r ) -4 -e to x ic ic lo h e x il) -3 -(3 - f lu o ro p ir id in -2 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) -2 -(1 H -p ira z o l-4 - i l) t ia z o l-4 -c a rb o x a m id a ; II-170: formiato de N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-171: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-172: N-(3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 -(((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-173: dihidrogenofosfato de (4-(4-((1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-174: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-175: N-(1 -((1 s,4s)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-176: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-177: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,4s)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-178: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II-179: N-(1 -((1 r,4r)-4-((2,2-difluoroetil)amino)ciclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
II- 180: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
III- 1: 2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; III-2: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-3: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-4: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-5: N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-6: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-7: N-(1 -(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; o III-8: N-(1 -(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalifático sustituido o no sustituido, heteroalifático sustituido o no sustituido, o heterocicloalifático sustituido o no sustituido.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000168_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000169_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000169_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000169_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000169_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000170_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000170_0002
20. Una composición, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una composición según la reivindicación 20, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal,
preferiblemente en el que el método de tratamiento es un método para tratar una enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de IRAK, más preferiblemente
en el que la enfermedad es una enfermedad autoinmune, trastorno inflamatorio, enfermedad cardiovascular, trastorno neurodegenerativo, trastorno alérgico, insuficiencia multiorgánica, enfermedad renal, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo del injerto, lesión pulmonar, enfermedad respiratoria, afección isquémica, infección bacteriana, infección viral, trastorno regulador inmunitario, o una combinación de los mismos.
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