EA039043B1 - Пиразольные соединения и способ получения и применения данных соединений - Google Patents

Пиразольные соединения и способ получения и применения данных соединений Download PDF

Info

Publication number
EA039043B1
EA039043B1 EA201791927A EA201791927A EA039043B1 EA 039043 B1 EA039043 B1 EA 039043B1 EA 201791927 A EA201791927 A EA 201791927A EA 201791927 A EA201791927 A EA 201791927A EA 039043 B1 EA039043 B1 EA 039043B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
pyridin
carboxamide
furan
thiazole
Prior art date
Application number
EA201791927A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791927A1 (ru
Inventor
Райан Келли
Хуэй ЛИ
Тило Хекродт
Янь Чэнь
Даррен Макмартри
Кин Тсо
Ванесса Тэйлор
Раджиндер Сингх
Роуз Йен
Джек Маунг
Original Assignee
Райджел Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Райджел Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Райджел Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201791927A1 publication Critical patent/EA201791927A1/ru
Publication of EA039043B1 publication Critical patent/EA039043B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Раскрытые варианты осуществления относятся к новым ингибиторам киназ, ассоциированных с рецептором интерлейкина (IRAK), имеющим формулуили их фармацевтически приемлемым солям и композициям, содержащим такие ингибиторы. Также раскрыты способы применения указанных соединений и композиций. Раскрытые соединения и/или композиции можно применять для лечения или предупреждения заболевания или состояния, ассоциированного с IRAK.

Description

или их фармацевтически приемлемым солям и композициям, содержащим такие ингибиторы. Также раскрыты способы применения указанных соединений и композиций. Раскрытые соединения и/или композиции можно применять для лечения или предупреждения заболевания или состояния, ассоциированного с IRAK.
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет по более ранней дате подачи предварительной заявки на патент США № 62/151274, поданной 22 апреля 2015 г., которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пиразольным соединениям и вариантам осуществления способа получения и применения соединений, таким как ингибирование киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина (IRAK), и лечение заболеваний и состояний, связанных с IRAK.
Предпосылки создания изобретения
Киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), являются важными медиаторами в процессах передачи сигналов, таких как процессы передачи сигналов от толл-подобных рецепторов (TLR) и рецептора интерлейкина-1 (IL-1R). IRAK были вовлечены в модулирование сигнальных путей, которые контролируют воспаление, апоптоз и клеточную дифференцировку. Четыре гена IRAK были идентифицированы в геноме человека (IRAKI, IRAK2, IRAK3 и IRAK4), и исследования показали их явную и незаменимую биологическую роль. Было показано, что IRAKI и IRAK4 обладают киназной ак тивностью.
Краткое описание изобретения
В данном документе раскрыты пиразольные соединения и композиции, содержащие такие соединения, которые пригодны, inter alia, в качестве ингибиторов киназы, таких как ингибиторы IRAK. Опреде ленные раскрытые варианты осуществления относятся к пиразольным соединениям, характеризующимся формулой
R2 \
или их соли, сольвату, N-оксиду или пролекарству, где R представляет собой алифатическую группу, гетероалифатическую группу, гетероарил, арил, галоген, амид или CN; R1 представляет собой Н, алифатическую группу или гетероалифатическую группу; или R и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо; R2 представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, арил, амид, гетероциклил или аралифатическую группу; каждый R3 независимо представляет собой Н, алифатическую группу, галоген, гетероалифатическую группу, -О-алифатическую группу, гетероциклил, арил, аралифатическую группу, -Огетероциклил, гидроксил, нитро, циано, карбоксил, сложный эфир карбоновой кислоты, ацил, амид, амино, сульфонил, сульфонамид, сульфанил, сульфинил, галогеналкил, алкилфосфат или алкилфосфонат; у составляет от 1 до числа возможных заместителей в конкретной рассматриваемой системе; и Het-Ι представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой алкил, амид, гетероарил или CN.
В определенных вариантах осуществления соединение характеризуется формулой
R2 \
где х составляет от 1 до числа возможных заместителей в конкретной рассматриваемой системе, и Het-2 представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления каждый из Het-Ι и Het-2, если присутствует, независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и может быть выбран из фурана, тиофена, пиразола, пиррола, имидазола, оксазола, тиазола, изоксазола, изотиазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,3,4триазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2,5-тиадиазола, тетразола, пиримидина, пиридина, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, пиразина или пиридазина. В конкретных вариантах осуществления Het-1 представляет собой фуран, тиазол или оксазол. В других вариантах осуществления Het-2 представляет собой пиридин, пиримидин, пиразин, оксадиазол или тиазол.
В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется формулой
R2 /(R3)z λ ° Μ 'Het-2'. \ A
A./ \R3)y
- 1 039043 где Het-3 представляет собой гетероцикл, z составляет от 1 до числа возможных заместителей в конкретной рассматриваемой системе. Het-3 может представлять собой 5- или 6-членный гетероарил, и в некоторых вариантах осуществления Het-3 выбран из фурана, тиофена, пиразола, пиррола, имидазола, оксазола, тиазола, изоксазола, изотиазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,3,4-триазола, 1,2,3оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2,5-тиадиазола или тетразола. В конкретных вариантах осуществления Het-3 представляет собой пиразол.
Соединение может характеризоваться формулой, выбранной из
Применительно к данным формулам, каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, алкокси, гетероциклил, арил, аралифатическую группу, -О-гетероциклил, гидроксил, галогеналкил, галоген, нитро, циано, карбоксил, сложный эфир карбоновой кислоты, ацил, амид, амино, сульфонил, сульфонамид, сульфанил или сульфинил. В некоторых примерах соединение характеризуется формулой
В определенных вариантах осуществления соединение характеризуется формулой, выбранной из:
Применительно к данным формулам, каждый из R8, R9 и R10 независимо представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, арил, -О-алифатическую группу, аралифатическую группу, гетероциклил, сульфонил, нитро, ОН, галоген, галогеналкил, сложный эфир карбоновой кислоты, циано, ацил, амино, алкилфосфат или алкилфосфонат, и каждый из R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, арил, гетероциклил, сульфонил, нитро, сложный эфир карбоновой кислоты, циано или амино.
В конкретных вариантах осуществления соединение характеризуется формулой, выбранной из:
- 2 039043
где Het-3 представляет собой гетероарил, и в некоторых вариантах осуществления
- 3 039043
.
представляет собой
В конкретных вариантах осуществления вышеприведенных формул каждый из R8, R9, R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой Н или алкил, и R10 представляет собой Н, алкил, сложный эфир карбоновой кислоты, ацил, алкилфосфат, алкилфосфонат, гетероциклоалкил или аралкил.
В любой из вышеприведенных формул каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо может представлять собой Н, галоген, галогеналкил, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, алкокси, гетероциклил или -О-гетероциклил. В определенных примерах R5 представляет собой Н, галоген, галогеналкил, алкокси, -О-гетероциклил или гетероциклил, и в конкретных примерах R5 представляет собой Н, F, CF3, метокси, морфолин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, -О-СН2С(СН3)2ОН или -О-(оксетан-3-ил). В определенных примерах каждый из R4, R6 и R7 независимо представляет собой Н, CF3, F.
R2 может представлять собой Н, амид, алкил, в частности низший алкил, циклоалкил, гетероалифатическую группу, гетероалициклил или галогеналкил, и/или может предусматривать циклобутил, азетидинил, морфолинил, 4-метилпиперазинил, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой Н, метил, дифторметил, трифторэтил, изопропил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, N-трет-бутилоксикарбонилазетидин-3-ил, 3метилоксициклобутил, 3-бензилоксициклобутил, 3-этилоксициклобутил, 3-изопропилциклобутил, 3гидроксициклобутил, 4-этоксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 4-((2,2-дифторэтил)амино)циклогексил, 3-этилоксициклопентил или 3-гидроксициклопентил.
И в некоторых примерах R10 представляет собой Н, алкил, сложный эфир карбоновой кислоты, ацил, алкилфосфат, алкилфосфонат или аралкил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой Ra, -(CRaRa)m-O-Ra, -(CH2)m-O-Ra, -(CRaRa)m-O-(CRaRa)m-O-Ra или -(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra; каждый m независимо равняется 1, 2 или 3; R2 представляет собой Ra, Rb, Ra, замещенный 1, 2 или 3 Rb, Ra, замещенный Rb и Rc, Ra, замещенный Rc, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra, -(CRaRa)n-Rb или -(CH2)n-Rb; каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой Ra, Rb, Ra, замещенный Rc, -ORa, -O-(CRaRa)p-Rb; R10 представляет собой Ra, Rb, Ra, замещенный -OP(O)(Rf)2, Ra, замещенный 1, 2 или 3 Rb, Ra, замещенный Rc, Ra, замещенный -P(O)(Rf)2, аралкил, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra или -C(O)C(Ra)2NRaRb; n равняется 1, 2 или 3; р равняется 1, 2 или 3; Ra в каждом случае независимо представляет собой Н, D, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил или С3_6гетероалициклил; Rb в каждом случае независимо представляет собой -ОН, -CF3, -ORc, -NRdRd, -С(О)ОН, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRdRd или галоген; Rc в каждом случае независимо представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6гетероалициклил, аралкил, С1-6алкил, замещенный 1, 2 или 3 Re, С3_6циклоалкил, замещенный 1, 2 или 3 Re, или С3_6гетероалициклил, замещенный 1, 2 или 3 Re; Rd в каждом случае независимо представляет собой Н, С1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Re, С3_6циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Re, или две группы Rd вместе со связанным с ними атомом азота образуют С3_6гетероалициклильный фрагмент, необязательно замещенный С1-6алкилом, такой как морфолинил, пиперидинил, N-метилпиперидинил или пирролидинил; Re в каждом случае независимо представляет собой галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6гетероалициклил, С1-6алкил-ОН, -ORa, -OC(O)Ra или -О-аралкил; Rf в каждом случае независимо представляет собой -ORa, -O'M+ или -O’[M2+]0j5; каждый М+ независимо представляет собой ион щелочного металла или ион аммония; и М2+ представляет собой ион щелочноземельного металла.
В конкретных вариантах осуществления R2 представляет собой СН3ОСН2СН2-, СН3ОСН2СН2ОСН2СН2-, СН3СН2ОСН2СН2-, метил, 4-пиранил, F, CF3 или Н, R3 представляет собой Н, и/или каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой Н, F, или CF3.
В любом из вышеприведенных вариантов осуществления соединение может представлять собой соль, такую как фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или фармацевтически приемлемая соль присоединения основания. В определенных примерах соединение представляет собой хлористоводородную соль, соль муравьиной кислоты или соль трифторуксусной кислоты. В других примерах соединение представляет собой натриевую, кальциевую, аммониевую, триметиламинную, трис(гидроксиметил)аминометановую, лизиновую, аргининовую или калиевую соль.
В данном документе также раскрываются варианты осуществления композиции, содержащей раскрытое соединение и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Композиция также может содержать дополнительное терапевтическое средство. В качестве альтернативы, пиразольные соединения или композиции, содержащие пиразольные соединения, можно вводить в виде комбинации со вторым терапевтическим средством(терапевтическими средствами).
Также раскрываются варианты осуществления способа введения пиразольного соединения или композиции, содержащей пиразольное соединение (пиразольные соединения). Например, в данном документе раскрываются варианты осуществления способа лечения разных классов заболеваний, как например, посредством ингибирования фермента, такого как киназа, например, белок IRAK, включающие приведение в контакт белка IRAK с эффективным количеством пиразольного соединения. В некоторых вариантах осуществления способ включает приведение в контакт белка in vitro. В других вариантах осу
- 4 039043 ществления белок IRAK может находиться у субъекта. Иллюстративные соединения могут характеризоваться значением EC50, составляющим от более 0 до 5 мкМ, таким как от более 0 до 1 мкМ. В определенных вариантах осуществления способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества пиразольного соединения или композиции, содержащей пиразольное соединение. Способ может представлять собой способ лечения заболевания или состояния, при которых показаны модулятор или ингибитор IRAK.
Вышеизложенное и другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут более очевидны из нижеследующего подробного описания.
Подробное описание изобретения
I. Определения.
Следующие объяснения терминов и способов приведены для лучшего описания настоящего раскрытия и для обеспечения специалистам в данной области руководства по практическому осуществлению настоящего раскрытия. Формы единственного числа относятся к одному или больше одного, если из контекста явно не следует иное. Термин или относится к одному элементу из определенных альтернативных элементов или комбинации двух или больше элементов, если из контекста явно не следует иное. Как используется в данном документе, содержит означает включает. Таким образом, содержащий А или В означает включающий А, В или А и В без исключения дополнительных элементов. Все литературные источники, в том числе патенты и заявки на патенты, цитируемые в данном документе, включены посредством ссылки.
Если не указано иное, все числа, выражающие количества компонентов, значения молекулярной массы, процентного содержания, температуры, времени и т.д., которые используются в описании или формуле изобретения, следует понимать как модифицируемые термином приблизительно. Следовательно, если неявным или явным образом не указано иное, изложенные численные параметры представляют собой приближенные величины, которые могут зависеть от определяемых необходимых свойств и/или пределов обнаружения в стандартных условиях тестов/способов. В случае непосредственно и явным образом различимых вариантов осуществления из обсуждаемого уровня техники числа из вариантов осуществления не представляют собой приближенные величины, если не указано слово приблизительно.
Если не объяснено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же самое значение, которое обычно понимает специалист в данной области, к которой принадлежит настоящее раскрытие. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные таковым, описанным в данном документе, можно применять в практическом осуществлении или испытании настоящего раскрытия, подходящие способы и материалы описаны ниже. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.
Когда изображаются или описываются химические структуры, если явным образом не определено иное, предполагается, что при всех атомах углерода содержится атом водорода, так что каждый атом углерода удовлетворяет валентности, равной четырем. Например, в структуре, показанной слева на представленном изображении, предполагается наличие девяти атомов водорода. В структуре, показанной справа, изображены девять атомов водорода.
В некоторых случаях конкретный атом в структуре описан в текстовой формуле как содержащий атом водорода или атомы водорода, например, -СН2СН2-. Специалисту в данной области будет понятно, что вышеупомянутые методики описания общеприняты в различных областях химии для обеспечения краткости и простоты описания органических структур.
Специалисту в данной области будет понятно, что определения могут быть объединены для дополнительного описания конкретного соединения. Например, гидроксиалифатическая группа относится к алифатической группе, замещенной гидроксигруппой (-ОН), и галогеналкиларил относится к арильной группе, замещенной алкильной группой, при этом алкильная группа также замещена галогеном, и при этом точкой присоединения к исходной структуре служит арильный фрагмент, поскольку арил является основным названием заместителя.
Используемый в данном документе термин замещенный относится ко всем последующим модификаторам термина, например, в термине замещенный арил-С1.8алкил замещение может иметь место в части С1.8алкил, части арил или в обеих частях арил-C1.8алкильной группы. Также в качестве примера, алкил включает замещенные циклоалкильные группы.
Термин замещенный, когда его используют для модификации указанной группы или фрагмента, означает, что по меньшей мере один, а возможно и два или больше атомов водорода указанной группы или фрагмента независимо заменены на одинаковые или разные группы-заместители, определенные ниже. В конкретном варианте осуществления группа, фрагмент или заместитель могут быть замещенными
- 5 039043 или незамещенными, если они прямо не определены как незамещенные либо замещенные. Соответственно, любая из групп, указанных в данном документе, может быть незамещенной или замещенной. В конкретных вариантах осуществления заместитель может быть прямо или непрямо определен как замещенный, однако при этом его подразумевают как необязательно замещенный. Например, заместитель, представляющий собой алкил, может быть незамещенным или замещенным, но незамещенный алкил не может быть замещенным.
Заместители или группы-заместители для замещения одного или нескольких атомов водорода при насыщенных атомах углерода в указанной группе или фрагменте представляют собой, если не указано иное, -R60, галоген, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2, галогеналкил, пергалогеналкил, -CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO3M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3M+, -OSO3R70, -P(O)(O’)2(M+)2, -P(O)(O’)2M2+, -P(O)(OR70)OM+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2, -C(NR70)(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 M', -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 и -NR70C(NR70)N(R80)2, где R60 представляет собой C1.6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 ОН; каждый R70 в каждом случае независимо представляет собой водород или R60; каждый R80 в каждом случае независимо представляет собой R70, или, в качестве альтернативы, две группы R80, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членный гетероалициклил, который необязательно содержит от 1 до 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S, среди которых N необязательно имеет замещение Н или C1-С3-алкилом; и каждый М+ представляет собой противоион с суммарным единичным положительным зарядом. Каждый М+ в каждом случае независимо представляет собой, например, ион щелочного металла, такой как K+, Na+, Li+; ион аммония, такой как +N(R60)4; протонированный ион аминокислоты, такой как ион лизина или ион аргинина; или ион щелочноземельного металла, такой как [Са2+]0,5, [Mg2+]0,5 или [Ва2+]0,5 (нижний индекс 0,5 означает, например, что один из противоионов для данных ионов двухвалентных щелочноземельных металлов может представлять собой ионизированную форму соединения по настоящему изобретению, а другой - типичный противоион, такой как хлорид, или два ионизированных соединения могут служить в качестве противоионов для таких ионов двухвалентных щелочноземельных металлов, или дважды ионизированное соединение может служить в качестве противоиона для таких ионов двухвалентных щелочноземельных металлов). В качестве конкретных примеров -N(R80)2 предусматривает -NH2, -NH-алкил, -NH-пирролидин-3-ил, N-пирролидинил, N-пиперазинил, 4N-метилпиперазин-1-ил, N-морфолинил и т.п. Любые два атома водорода при одном атоме углерода могут быть заменены на =O, =NR70, =N-OR70, =N2 или =S.
Группы-заместители для замещения атомов водорода при ненасыщенных атомах углерода в группах, содержащих такие ненасыщенные атомы углерода, представляют собой, если не указано иное, -R60, галоген, -O М'„ -OR70, -SR70, -S’M+, -N(R80)2, пергалогеналкил, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO3-2(M+)2, -РО3-2М2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 и -NR70C(NR70)N(R80)2, где R60, R70, R80 и М' являются такими, как определено ранее, при условии, что в случае замещенных алкена или алкина, заместители не представляют собой -O-M+, -OR70, -SR70 или -S-M+.
Группы-заместители для замещения атомов водорода при атомах азота в группах, содержащих такие атомы азота, представляют собой, если не указано иное, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, пергалогеналкил, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -SO3M -SO3R70, -OS(O)2R70, -OSO3M -OSO3R70, -РО32-(М+)2, -РО32-М2+, -P(O)(OR70)O’M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 и -NR70C(NR70)N(R80)2, где R60, R70, R80 и М' являются такими, как определено ранее.
В одном варианте осуществления группа, являющаяся замещенной, имеет 1 заместитель, 2 заместителя, 3 заместителя или 4 заместителя.
Кроме того, в вариантах осуществления, где группа или фрагмент замещены замещенным заместителем, включение таких замещенных заместителей ограничено до трех, за счет чего предотвращается образование полимеров. Таким образом, в группе или фрагменте, включающих первую группу, которая является заместителем для второй группы, которая сама по себе является заместителем для третьей группы, которая присоединена к исходной структуре, первая (крайняя) группа может быть замещена только незамещенными заместителями. Например, в группе, включающей -(арил-1)-(арил-2)-(арил-3), арил-3 может быть замещен только заместителями, которые сами по себе не замещены.
Ацил относится к группе -C(O)R, где R представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, гетероциклическую группу или арил. Иллюстративные ацильные фрагменты включают без ограничения -С(О)Н, -С(О)алкил, -С(О)С1-С6-алкил, -С(О)С1-С6-галогеналкил-С(О)циклоалкил, -С(О)алкенил, -С(О)циклоалкенил, -С(О)арил, -С(О)гетероарил или -С(О)гетероциклил. Конкретные примеры включают -С(О)Н, -С(О)Ме, -C(O)Et или -С(О)циклопропил.
Алифатическая группа относится к группе или фрагменту в основном на основе углеводорода,
- 6 039043 включая алкильную, алкенильную, алкинильную группы, их циклические варианты, такие как циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, и дополнительно включая формы с прямой и разветвленной цепью, а также все стерео- и позиционные изомеры. Если прямо не определено иное, алифатическая группа содержит от одного до двадцати пяти атомов углерода; например, от одного до пятнадцати, от одного до десяти, от одного до шести или от одного до четырех атомов углерода.
Низшая алифатическая группа относится к алифатической группе, содержащей от одного до десяти атомов углерода. Алифатическая группа может быть замещенной или незамещенной, если прямо не упоминается незамещенная алифатическая группа или замещенная алифатическая группа. Алифатическая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями (не более чем двумя заместителями для каждого метиленового атома углерода в алифатической цепи, или не более чем одним заместителем для каждого атома углерода при двойной связи -С=С- в алифатической цепи, или не более чем одним заместителем для атома углерода из концевой метиновой группы). Иллюстративные заместители включают без ограничения алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацил, альдегид, амид, амино, аминоалкил, арил, арилалкил, карбоксил, циано, циклоалкил, диалкиламино, галоген, галогеналифатическую группу, гетероалифатическую группу, гетероарил, гетероциклоалифатическую группу, гидроксил, оксо, сульфонамид, сульфгидрил, тиоалкокси, фосфат или другую функциональную группу.
Алкокси относится к группе -OR, где R представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу. В определенных примерах R представляет собой C1_6алкильную группу. Метокси (-ОСН3) и этокси (-ОСН2СН3) представляют собой иллюстративные алкокси-группы. В замещенных алкокси R представляет собой замещенный алкил, пригодные для раскрытых в данном документе соединений примеры которого включают галогеналкокси-группы, такие как -OCF2H.
Алкоксиалкил относится к группе -алкил-OR, где R представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу. -СН2СН2-О-СН2СН3 представляет собой иллюстративную алкоксиалкильную группу.
Алкил относится к насыщенной алифатической гидрокарбильной группе, содержащей от 1 до 25 атомов углерода, как правило, от 1 до 10 атомов углерода, как например, от 1 до 6 атомов углерода (C1Сб-алкил). Алкильный фрагмент может быть замещенным или незамещенным. Данный термин включает в качестве примера линейные и разветвленные гидрокарбильные группы, такие как метил (СН3), этил (-СН2СН3), н-пропил (-СН2СН2СН3), изопропил (-СН(СН3)2), н-бутил (-СН2СН2СН2СН3), изобутил (-СН2СН2(СН3)2), втор-бутил (-СН(СН3)(СН2СН3), трет-бутил (-С(СН3)3), н-пентил (-СН2СН2СН2СН2СН3) и неопентил (-СН2С(СН3)3).
Амино относится к группе -NH2, -NHR или -NRR, где каждый R независимо выбран из Н, алифатической группы, гетероалифатической группы, арила или гетероциклической группы, или две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо. Примеры таких гетероциклических колец включают таковые, где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо из -(СН2)2-5-, необязательно прерывающихся одним или двумя группами, содержащими гетероатом, такими как -О- или -N(Rg), как например, в группах з \-R9 \—/ и \—/ где Rg представляет собой R70, -C(O)R70, -C(O)OR60 или -C(O)N(R80)2.
Амид относится к группе, представляющей собой -N(Н)ацил или -С(О)амино.
Арил или ароматический относятся к ароматической группе, если не указано иное, из 5-15 атомов в кольце, содержащей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец, среди которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил). Касательно групп, содержащих несколько колец, по меньшей мере одно из которых является ароматическим и одно не является таковым, такие группы все же относятся к арилу, при условии, что точкой присоединения к остальной части соединения служит атом ароматической части арильной группы. Арильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или тетрациклическими. Если не определено иное, арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Аралифатическая группа относится к арильной группе, присоединенной к исходной структуре посредством алифатического фрагмента. Аралифатическая группа включает аралкильные или арилалкильные группы, такие как бензил и фенилэтил.
Карбоксил, карбокси или карбоксилат относятся к -СО2Н, -С(О)О или их солям.
Сложный эфир карбоновой кислоты или сложный карбоксиэфир относятся к группе -C(O)OR, где R представляет собой алифатическую группу, гетероалифатическую группу, циклическую группу и гетероциклическую группу, в том числе арил и гетероарил.
Циано относится к группе -CN.
Циклоалифатическая группа относится к циклической алифатической группе, содержащей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько колец, как например, к конденсированной, мостиковой или спироциклической системе, по меньшей мере одно из которых является алифатическим, при усло- 7 039043 вии, что точкой присоединения служит атом алифатической части циклоалифатической группы. Циклоалифатическая группа включает насыщенные и ненасыщенные системы, в том числе циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Иллюстративные циклоалифатические группы включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил или циклогексенил.
Галогеновый радикал, галогенид или галоген относятся к фтору, хлору, брому или йоду.
Галогеналкил относится к алкильному фрагменту, замещенному одним или несколькими атомами галогена. Иллюстративный галогеналкильный фрагмент представляет собой CF3.
Гетероалифатический относится к алифатическому соединению или группе, содержащим по меньшей мере один гетероатом, т. е. один или несколько атомов углерода были заменены на атом, имеющий по меньшей мере одну не поделенную пару электронов, как правило, атом азота, кислорода, фосфора, кремния или серы. Гетероалифатические соединения или группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, ациклическими или циклическими, как например, гетероалициклильная группа, хиральными или ахиральными, и могут включать гетероцикл, гетероциклильные, гетероциклоалифатические или гетероциклические группы.
Гетероарил относится к арильной группе, в которой один или несколько атомов углерода, как например, в метиновой (-СН=) или виниленовой (-СН=СН-) группах, были заменены соответственно на трехвалентные или двухвалентые гетероатомы так, чтобы сохранить ароматичность, такую как определенная характеристикой непрерывной системы делокализованных π-электронов ароматической группы и числом внеплоскостных π-электронов, удовлетворяющих правилу Хюккеля (4n + 2).
Гетероциклоалкил и гетероциклилалкил относятся к гетероциклильному фрагменту, присоединенному к исходной структуре посредством алкильного фрагмента, например, (тетрагидропиран-4ил)метилу, (пиридин-4-ил)метилу, морфолиноэтилу или пиперазин-1-илэтилу.
Гетероциклил, гетероцикло и гетероцикл относятся к ароматическим и неароматическим кольцевым системам, и более конкретно относятся к стабильному фрагменту в виде от трех- до пятнадцатичленного кольца, содержащего атомы углерода и по меньшей мере один, как например, от одного до пяти гетероатомов. Гетероциклильный фрагмент может представлять собой моноциклический фрагмент, или может содержать несколько колец, как например, в бициклической или трициклической кольцевой системе, при условии, что по меньшей мере одно из колец содержит гетероатом. Такой фрагмент с несколькими кольцами может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, а также спироциклические системы; при этом атомы азота, фосфора, углерода, кремния или серы в гетероциклильном фрагменте могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Для удобства подразумевается, что атомы азота, в частности, но не исключительно, таковые, определенные как атомы азота, находящиеся в ароматическом кольце, включают их соответствующую N-оксидную форму, даже если она явно не определена как таковая в конкретном примере. Таким образом, для соединения, содержащего, например, пиридильное кольцо; соответствующий пиридил-N-оксид включен как другое соединение по настоящему изобретению, если прямо не исключено по контексту. Кроме того, атомы азота, находящиеся в кольце, могут быть необязательно кватернизированы. Гетероцикл включает гетероарильные фрагменты и гетероалициклильные или гетероциклоалифатические фрагменты, которые представляют собой гетероциклильные кольца, которые частично или полностью насыщены. Таким образом, такой термин, как гетероциклилалкил включает гетероалициклилалкилы и гетероарилалкилы. Примеры гетероциклильных групп включают без ограничения азетидинил, оксетанил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазоил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразоил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, диазабициклогептан, диазапан, диазепин, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиелиил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил и оксадиазолил.
Гидроксил относится к группе -ОН.
Нитро относится к группе -NO2.
Фосфат относится к группе -O-P(O)(OR')2, где каждый -OR' независимо представляет собой -ОН, -О-алифатическую группу, такую как -О-алкил, -О-арил или -О-аралкил, или -OR' представляет собой -О’М+, где М+ представляет собой противоион с единичным положительным зарядом. Каждый М+ может представлять собой ион щелочного металла, такой как K+, Na+, Li+; ион аммония, такой как +N(R)4, где R представляет собой Н, алифатическую группу, гетероциклил или арил; или ион щелочноземельного металла, такой как [Са2+]0,5, [Mg2+]0,5 или [Ва2+]0,5. Алкилфосфат относится к -алкилфосфатной группе,
- 8 039043 такой как, например, -CH2OP(O)(OH)2, или образованной с ней соли, такой как -CH2OP(O)(O-Na+)2.
Фосфонат относится к группе -P(O)(OR')2, где каждый -OR' независимо представляет собой -ОН, -О-алифатическую группу, такую как -О-алкил, -О-арил или -О-аралкил, или где -OR' представляет собой -О-М+, и М+ представляет собой противоион с единичным положительным зарядом. Каждый М+ может представлять собой ион щелочного металла, такой как K+, Na+, Li+; ион аммония, такой как +N(R)4, где R представляет собой Н, алифатическую группу, гетероциклил или арил; или ион щелочноземельного металла, такой как [Са2+]0,5, [Mg2+]0,5 или [Ва2+]0,5. Алкилфосфонат относится к -алкилфосфонатной группе, такой как, например, -СН2Р(О)(0н)2 или -CH2P(O)(O-Na+)2.
Пациент или субъект относятся к млекопитающим и другим животным, в частности людям. Таким образом, раскрытые способы применимы как в терапии человека, так и в ветеринарии.
Фармацевтически приемлемый наполнитель относится к веществу, отличному от активного ингредиента, которое включают в состав с активным ингредиентом. Как используется в данном документе, наполнитель может быть заключен в частицы фармацевтической композиции, или он может быть физически смешан с частицами фармацевтической композиции. Наполнитель можно применять, например, для разбавления активного вещества и/или для модификации свойств фармацевтической композиции. Наполнители могут включать без ограничения антиадгезивы, связующие вещества, вещества для нанесения покрытия, растворимые в кишечнике покрытия, разрыхлители, ароматизаторы, подсластители, красители, смазывающие вещества, вещества, способствующее скольжению, сорбенты, консерванты, адъюванты, носители или среды-носители. Наполнители могут представлять собой разновидности крахмала и модифицированные разновидности крахмала, целлюлозу и производные целлюлозы, сахариды и их производные, такие как дисахариды, полисахариды и сахароспирты, белок, синтетические полимеры, сшитые полимеры, антиоксиданты, аминокислоты или консерванты. Иллюстративные наполнители включают без ограничения стеарат магния, стеариновую кислоту, растительный стеарин, сахарозу, лактозу, разновидности крахмала, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ксилит, сорбит, мальтит, желатин, поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленгликоль (PEG), сукцинат токоферилполиэтиленгликоля 1000 (также известный как витамин E-TPGS или TPGS), карбоксиметилцеллюлозу, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), витамин А, витамин Е, витамин С, ретинилпальмитат, селен, цистеин, метионин, лимонную кислоту, цитрат натрия, метилпарабен, пропилпарабен, сахар, кремний, тальк, карбонат магния, крахмалгликолят натрия, тартразин, аспартам, хлорид бензалкония, кунжутное масло, пропилгаллат, метабисульфит натрия или ланолин.
Адъювант является наполнителем, который модифицирует эффект других веществ, как правило, активного ингредиента. Адъюванты зачастую представляют собой фармакологические и/или иммунологические средства. Адъювант может модифицировать эффект активного ингредиента путем усиления иммунного ответа. Адъювант может также действовать в качестве стабилизирующего вещества для состава. Иллюстративные адъюванты включают без ограничения гидроксид алюминия, квасцы, фосфат алюминия, убитые бактерии, сквален, детергенты, цитокины, парафиновое масло и комбинированные адъюванты, такие как полный адъювант Фрейнда или неполный адъювант Фрейнда.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к наполнителю, который представляет собой носитель или среду-носитель, такому как средство, способствующее суспендированию, средство, способствующее солюбилизации, или средство, способствующее получению аэрозолей. Фармацевтически приемлемые носители являются традиционными. В Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005) описаны композиции и составы, подходящие для фармацевтической доставки одного или нескольких терапевтических композиций и дополнительных фармацевтических средств.
В целом, природа носителя будет зависеть от конкретного используемого способа введения. Например, составы для парентерального введения обычно предусматривают инъецируемые текучие среды, которые включают в себя фармацевтически и физиологически приемлемые текучие среды, такие как вода, физиологический солевой раствор, сбалансированные солевые растворы, водный раствор декстрозы, глицерин или подобное в качестве среды-носителя. В некоторых примерах фармацевтически приемлемый носитель может быть стерильным, чтобы быть подходящим для введения субъекту (например, посредством парентеральной, внутримышечной или подкожной инъекции). В дополнение к биологически нейтральным носителям подлежащие введению фармацевтические композиции могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, консерванты и регулирующие рН буферные средства и подобные, например, ацетат натрия или сорбитанмонолаурат.
Фармацевтически приемлемая соль относится к фармацевтически приемлемым солям соединения, полученным из ряда органических и неорганических противоионов, известных специалисту в данной области и включающих, исключительно в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и подобные; и в случае, если молекула содержит основную функциональную группу, к солям органических или неорганических кислот, таким как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты представляют собой подгруппу фармацевтически приемлемых солей, которые сохраняют биологиче- 9 039043 скую эффективность свободных оснований при образовании кислотными участниками. В частности, раскрытые соединения образуют соли с рядом фармацевтически приемлемых кислот, в том числе без ограничения неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, а также органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, бензолсульфоновая кислота, изэтионовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, ксинафоевая кислота и подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания представляют собой подгруппу фармацевтически приемлемых солей, которые получены из неорганических оснований, как например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и подобные. Иллюстративные соли представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и катионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, трис(гидроксиметил)аминометан (Трис), этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобром, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и подобные. Иллюстративные органические основания представляют собой изопропиламин, диэтиламин, трис-(гидроксиметил)аминометан (Трис), этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин. (См., например, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19, который включен в данный документ посредством ссылки). В конкретных раскрытых вариантах осуществления пиразольное соединение может представлять собой соль муравьиной кислоты или соль натрия.
Фармацевтически эффективное количество и терапевтически эффективное количество относятся к количеству соединения, достаточному для лечения указанных нарушения или заболевания, или для ослабления интенсивности проявлений или устранения одного или нескольких характерных для них симптомов, и/или для предупреждения возникновения заболевания или нарушения. Количество соединения, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет варьировать в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента, подлежащего лечению, и подобного. Терапевтически эффективное количество может определить специалист в данной области.
Пролекарство относится к соединениям, которые преобразовываются in vivo с получением биологически активного соединения, в частности исходного соединения, например, посредством гидролиза в кишечнике или ферментативного превращения. Типичные примеры фрагментов-пролекарств включают без ограничения сложноэфирные и амидные формы соединения, активная форма которого содержит фрагмент карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают без ограничения сложные эфиры, образованные фосфатными группами и карбоновыми кислотами, такие как сложные алифатические эфиры, в частности сложные алкиловые эфиры (например, сложные C1.6алкиловые эфиры). Другие фрагменты-пролекарства включают сложные эфиры фосфорной кислоты, как например, -CH2-O-P(O)((OR')2 или его соль, где R' представляет собой Н или C1.6алкил. Приемлемые сложные эфиры также включают сложные циклоалкиловые эфиры и сложные арилалкиловые эфиры, такие как без ограничения бензиловые. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений по настоящему изобретению включают без ограничения первичные амиды, а также вторичные и третичные алкиламиды (например, содержащие от приблизительно одного до приблизительно шести атомов углерода). Амиды и сложные эфиры раскрытых иллюстративных вариантов осуществления соединений согласно настоящему изобретению можно получить согласно традиционным способам. Подробное обсуждение пролекарств представлено в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба из которых включены в данный документ посредством ссылки для всех целей.
Сольват относится к комплексу, образуемому посредством объединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или смесью обоих. Некоторые примеры растворителей включают без ограничения метанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. Соединения, описанные в данном документе, могут существовать как в несольватированной, так и сольватированной форме при объединении с растворителями, будь они фармацевтически приемлемыми или нет, такими как вода, этанол и подобные. Сольватированные формы раскрытых в данном документе соединений находятся в пределах объема вариантов осуществления, раскрытых в данном документе.
Сульфонамид относится к группе или фрагменту -SO2-амино или -N(Rc)сульфонил, где Rc представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, циклическую группу и гетероциклическую группу, в том числе арил и гетероарил.
- 10 039043
Сульфанил относится к группе или -SH, -S-алифатической группе, -S-гетероалифатической группе, -S-циклической группе, -S-гетероциклилу, в том числе -S-арилу и -S-гетероарилу.
Сульфинил относится к группе или фрагменту -S(O)H, -S(О)алифатической группе,
-S(О)гетероалифатической группе, -S(О)циклической группе, -S(О)гетероциклилу, в том числе
-S(О)арилу и -S(О)гетероарилу.
Сульфонил относится к группе -SO2H, -SO2-αлифатической группе, -SO2-гетероалифатической группе, -SO2-циклической группе, -SO2-гетероциклилу, в том числе -SO2-арилу и -SO2-гетероарилу.
Осуществление лечения или лечение, как используется в данном документе, относится к лечению заболевания или состояния, представляющих интерес, у пациента или субъекта, в частности у человека, имеющего заболевание или состояние, представляющие интерес, и включает в качестве примера и без ограничения:
(i) предупреждение возникновения заболевания или состояния у пациента или субъекта, в частности если такой пациент или субъект имеет склонность к данному состоянию, но которому еще не был поставлен его диагноз;
(ii) подавление развития заболевания или состояния, например, задерживание или замедление его развития;
(iii) облегчение заболевания или состояния, например, приводя к регрессии заболевания или состояния или их симптомов; или (iv) стабилизация заболевания или состояния.
Используемые в данном документе термины заболевание и состояние могут использоваться взаимозаменяемо или могут отличаться тем, что конкретная болезнь или состояние могут не иметь известного возбудителя (вследствие чего этиология все еще не была определена), и поэтому они все еще не были признаны как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, при которых клиницистами была идентифицирована более-менее конкретная совокупность симптомов.
В вышеприведенных определениях и нижеследующих общих формулах, как предполагается, не включены недопустимые схемы замещения (например, метил, замещенный 5 группами, представляющими собой атомы фтора). Такие недопустимые схемы замещения легко распознает специалист в данной области.
Любая из групп, упоминаемых в данном документе, может быть необязательно замещена по меньшей мере одним, возможно двумя или больше заместителями, определенными в данном документе. То есть замещенная группа имеет по меньшей мере один, возможно два или больше замещаемых атомов водорода, замененных на заместитель или заместители, определенные в данном документе, если из контекста явно не следует иное или конкретная структурная формула не позволяет осуществлять замещение.
Специалисту в данной области будет понятно, что соединения могут характеризоваться явлением таутомерии, конформационной изомерии, геометрической изомерии и/или оптической изомерии. Например, определенные раскрытые соединения могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей, и, как следствие, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по положению двойной связи (т. е. геометрические изомеры), энантиомеры, диастереомеры и их смеси, такие как рацемические смеси. В качестве другого примера, определенные раскрытые соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, в том числе енольной форме, кетонной форме и в форме их смесей. Поскольку различные названия соединений, формулы и графические представления соединений, упоминаемые в описании и формуле изобретения, могут представлять только одну из возможных таутомерных, конформационно изомерных, оптически изомерных или геометрически изомерных форм, следует понимать, что раскрытые соединения охватывают любые таутормерные, конформационно изомерные, оптически изомерные и/или геометрически изомерные формы соединений, описанных в данном документе, а также смеси данных различных изомерных форм. В случаях ограниченного вращения, например, вокруг амидной связи или между двумя непосредственно присоединенными кольцами, такими как пиразольное и пиридильное кольца, также возможно существование атропоизомеров, и они также конкретно включены в определение соединений по настоящему изобретению.
В любом из вариантов осуществления любой или все атомы водорода, находящиеся в соединении или в конкретной группе или фрагменте соединения, могут быть заменены на атом дейтерия или трития. Таким образом, в перечисление алкила включен дейтерированный алкил, в котором от одного до максимального числа, соответствующего присутствующим атомам водорода, могут быть заменены на дейтерий. Например, этил может представлять собой С2Н5 или С2Н5, где от 1 до 5 атомов водорода заменены на атом дейтерия.
II. Соединения, активные в отношении IRAK, и композиции, содержащие соединения, активные в отношении IRAK.
А. Пиразолы.
В данном документе раскрываются пиразольные соединения, способы получения данных соединений и способы применения данных соединений. В одном варианте осуществления раскрытые соединения представляют собой ингибиторы тирозинкиназы. В конкретном варианте осуществления соединения пригодны в блокировании одного или нескольких сигнальных путей цитокинов, как например, сигналь- 11 039043 ного пути IL-17. Для определенных вариантов осуществления пиразольные соединения пригодны для лечения состояний, при которых ингибирование пути киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), является полезным с терапевтической точки зрения. В некоторых вариантах осуществления соединения непосредственно ингибируют белок IRAK, такой как IRAK1, IRAK2, IRAK3 или IRAK4.
Иллюстративные пиразольные соединения, находящиеся в пределах объема настоящего изобретения, характеризуются общей формулой 1
R2 \
A AR3)y
Г R Ri (Het-1;
или представлены в виде их солей, пролекарств, N-оксидов или сольватов, при этом соединения не являются соединением, раскрытым в WO 2011/043371. Ссылаясь на формулу 1, R представляет собой алифатическую группу, в том числе алкил; гетероалифатическую группу; гетероарил; арил; CN; галоген или амид. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой алкил, в частности CF3, гетероарил, амид или CN. R1 представляет собой Н, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве альтернативы, R и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, такое как гетероциклильное кольцо, содержащее 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше атомов в кольце, в частности 5, 6 или 7 атомов в кольце. Het-1 представляет собой гетероарил и может содержать одно кольцо или несколько колец, как например, в конденсированной кольцевой системе. R2 представляет собой Н; алифатическую группу, в том числе алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил; гетероалифатическую группу; гетероциклил, в том числе гетероарил и гетероциклоалифатическую группу; амид; арил или аралифатическую группу, у составляет от 1 до числа возможных заместителей в конкретной рассматриваемой системе, как например, от 1 до 2, 3, 4, 5 или по меньшей мере 6. Каждый R3 независимо представляет собой Н; алифатическую группу, в том числе алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; галоген; гетероалифатическую группу; -О-алифатическую группу, такую как алкокси; гетероциклил, в том числе гетероарил и гетероциклоалифатическую группу; арил; аралифатическую группу; -О-гетероциклил; гидроксил; нитро; циано; карбоксил; сложный эфир карбоновой кислоты; ацил; амид; амино; сульфонил; сульфонамид; сульфанил; сульфинил; галогеналкил; алкилфосфат или алкилфосфонат. Het-1 может быть незамещенным (если в данном конкретном фрагменте R3 во всех случаях представляет собой Н) или замещенным. В некоторых вариантах осуществления формулы I R3 не представляет собой пиридинил. В других вариантах осуществления R3 не представляет собой пиридинил, тиофенил, фурил, пиразинил, хинолинил или пирролопиридинил.
Для определенных вариантов осуществления формулы 1 Het-1 может представлять собой 5- или 6членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления Het-1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо. В конкретных примерах Het-1 представляет собой фуран; тиофен; пиразол; пиррол; имидазол; оксазол; тиазол; изоксазол; изотиазол; триазол, такой как 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол или 1,3,4-триазол; оксадиазол, такой как 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол или 1,2,5оксадиазол; тиадиазол, такой как 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол или 1,2,5-тиадиазол или тетразол. В конкретных примерах Het-1 представляет собой фуран, тиазол или оксазол, такие как фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил или оксазол-5ил.
В некоторых вариантах осуществления формулы 1 R2 представляет собой Н, алкил, циклоалифатическую группу, как правило циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, гетероалифатическую группу или гетероциклоалифатическую группу. В некоторых примерах R2 может быть замещен гидроксильной группой.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Ra, -(CRaRa)m-O-Ra, -(CH2)m-O-Ra, -(CRaRa)m-O-(CRaRa)m-O-Ra, -[(CH2)m-O-]n-Ra или -(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra, где каждый и m и n независимо равняется 1, 2 или 3;
R2 представляет собой Ra, Rb, Ra, замещенный 1, 2 или 3 Rb, Ra, замещенный Rb и Rc, Ra, замещенный Rc, -(CRRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra, -(CRaRa)n-Rb, -(CH2)n-Rb, -[(CH2)m-O-]n-Ra, -[(CH2)m-O-]n-[Ra, замещенный 1, 2 или 3 Rb] или -(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra, где каждый из m и n независимо равняется 1, 2 или 3;
Ra в каждом случае независимо представляет собой Н, D, C1_6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил или С3-6гетероалициклил;
Rb в каждом случае независимо представляет собой -ОН, -CF3, -ORc, -NRdRd, -С(О)ОН, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRdRd или галоген;
Rc в каждом случае независимо представляет собой C1_6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6гетероалициклил, аралкил, C1_6алкил, замещенный 1, 2 или 3 Re, С3-6циклоалкил, замещенный 1, 2 или 3 Re, или С3-6гетероалициклил, замещенный 1, 2 или 3 Re;
Rd в каждом случае независимо представляет собой Н, C1_6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Re, С3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Re, или две группы Rd вместе с атомом
- 12 039043 азота, с которым они связаны, образуют С3-6гетероалициклильный фрагмент, необязательно замещенный
С1-6алкилом и необязательно прерывающийся одним или двумя -О- или -N(R9), где R9 представляет собой R70, -C(O)R70, -C(O)OR60 или -C(O)N(R80)2; и
Re в каждом случае независимо представляет собой галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил,
С3-6гетероалициклил, C1_6αлкил-ОН, -ORa, -OC(O)Ra или -О-аралкил.
Применительно к формуле 1, Het-1 может представлять собой: 1А) 5-членный гетероарил; 1В) 6членный гетероарил; 1С) выбранное из фурана, тиазола или оксазола; 1D) фуран; 1Е) оксазол; 1F) тиазол; 1G) фуран-2-ил; 1Н) фуран-2-ил, замещенный, по меньшей мере, в положении 5; 1I) фуран-2-ил, замещенный, по меньшей мере, в положении 5 гетероарильным фрагментом; 1J) оксазол-4-ил; 1K) оксазол-4ил, замещенный, по меньшей мере, в положении 2; 1L) оксазол-4-ил, замещенный, по меньшей мере, в положении 2 гетероарильным фрагментом; 1М) 2-(пиразол-4-ил)оксазол-4-ил; 1N) 2-((1-циклопропилметил)пиразол-4-ил)оксазол-4-ил; 1O) тиазол-4-ил; 1Р) тиазол-4-ил, замещенный, по меньшей мере, в положении 2; или 1Q) тиазол-4-ил, замещенный, по меньшей мере, в положении 2 гетероарильным фрагментом.
Применительно к вариантам осуществления 1А -1Q для Het-1, R может представлять собой в комбинации с 1A-1Q: 2А) гетероарил; 2В) алифатическую группу; 2С) 5-членный гетероарил; 2D) 6-членный гетероарил; 2Е) алкил; 2F) амид; 2G) -CF3; 2G) -CN; 2H) -C(O)NH2; 2I) выбранное из пиридина, тиазола, оксадиазола, пиразина или пиримидина; 2J) тиазол-2-ил; 2K) пиримидин-2-ил; 2L) пиридин-2-ил; 2М) пиразин-2-ил; 2N) оксадиазол-2-ил; 2O) 5-морфолинилпиридин-2-ил; 2Р) 5-(М-метилпиперидин-1ил)пиридин-2-ил; 2Q) 5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-2-ил; 2R) 5-(оксетан-3-илокси)пиридин2-ил; 2S) 5-метоксипиридин-2-ил; 2Т) 3-фторпирид-2-ил; 2U) 1,3,4-оксадиазол-2-ил; 2V) 5трифторметилпиридин-2-ил; 2W) 3-трифторметилпиридин-2-ил; 2Х) 6-трифторметилпиридин-2-ил; 2Y) 5-фторпирид-2-ил; 2Z) 4-фторпирид-2-ил или 2АА) 6-фторпирид-2-ил; 3,6-дифторпиридин-2-ил.
Специалисту в данной области будет понятно, что любой из 2А-2АА можно комбинировать с любым из 1A-1Q с образованием всевозможных комбинаций между такими заместителями.
Применительно к вариантам осуществления 1A-1Q для Het-1 и вариантам осуществления 2А-2АВ для R, R1 представляет собой в комбинации с 1A-1Q и 2А-2АА: 3А) алифатическую группу; 3В) гетероалифатическую группу; 3С) Н или 3D) -СН2СН2ОСН2СН2ОСН3.
В качестве альтернативы, Применительно к вариантам осуществления 1A-1Q для Het-1, R и R1 вместе образуют комбинированный вариант осуществления 3Е) 6-членное гетероциклильное кольцо, которое содержит атомы, к которым присоединены R и R1.
Специалисту в данной области будет понятно, что любой из 3А-3Е можно комбинировать с любым из 1A-1Q и любым из 2А-2АА в соответствующих случаях с образованием всевозможных комбинаций между такими заместителями.
Применительно к вариантам осуществления 1A-1Q для Het-1, вариантам осуществления 2А-2АА для R и вариантам осуществления 3A-3D для R1 и комбинированного варианта осуществления 3Е для R и R1, R2 может представлять собой в любой комбинации с 1A-1Q, и 2А-2АА, и 3A-3D или 3Е: 4А) Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, гетероциклил, арил, амид или аралифатическую группу; 4В) Н, алкил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалифатическую группу; 4С) гетероциклоалифатическую группу; 4D) алкил; 4Е) циклоалкил, замещенный О-алкилом, N(алкил)2, ОН, галогеном, гетероциклилом или их комбинацией; 4F) тетрагидропиран, оксетан, тетрагидрофуран или азетидин; 4G) циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклобутенил; 4Н) -С1_6алкил-О-С1_6алкил или -С1-6алкил-О-С1-6алкил-О-С1-6алкил; 4I) -СН2СН2ОСН2СН2ОСН3; 4J) -СН2СН2ОСН2СН3;
4K) -CH2CH2OCH2CH2F; 4L) -CH2CH2OCH2CHF2; 4М) -CH2CH2OCH2CF3; 4N) Н; 4O) СН2С(СН3)2ОН; 4Р) СН2СН2ОСН3; 4Q) СН2СН2ОН; 4R) -CH2CF3; 4S) -CHF2; 4Т) -CH2CH(OH)CF3; 4U) -CH2(OH)(CF3)2; 4V) -C(O)N(CH3)2; 4W) -C(O)N(Et)2; 4X) -С(О)-морфолин; 4Y) бензил; 4Z) 3-фторциклобут-2-ен-1-ил; 4АА) 3,3-дифторциклобут-1-ил; 4АВ) тетрагидропиран-4-ил; 4АС) оксетан-3-ил; 4AD) (1r,3r)-3этоксициклобутил; 4АЕ) (1s,3s)-3-этоксициклобутил; 4AF) (1s,3s)-3-гидроксициклобутил; 4AG) (1r,3r)-3гидроксициклобутил; 4АН) (1s,3s)-3-диметиламиноциклобутил; 4AI) (1г,3г)-3-диметиламиноциклобутил; 4AJ) (3-метилоксетан-3-ил)метил; 4АК) метил; 4AL) 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил; 4 АМ) 3метоксициклобутил; 4AN) (1г,3г)-3-метоксициклобутил; 4А0) (1s,3s)-3-метоксициклобутил; 4АР) 3бензилоксициклобутил; 4AQ) азетидин-3-ил; 4AR) 1-аацетоксиазетидин-3-ил; 4AS) 1-(третбутилкарбамоил)азетидин-3-ил; 4АТ) 1-(пропилкарбамоил)азетидин-3-ил; 4AU) 1-(циклопропилкарбамоил)азетидин-3-ил; 4AV) 1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил; 4AW) 1-(трет-бутилкарбонил)азетидин-3-ил; 4АХ) 1-(пирролидин-1-карбонил)азетидин-3-ил; 4AY) 1-(изопропанкарбонил)азетидин-3-ил; 4AZ) 1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил; 4ВА) 1-метилазетидин-3-ил; 4ВВ) 1-(2,2дифторциклопропан-1-карбонил)азетидин-3-ил; 4ВС) изопропил; 4BD) 2-морфолиноэтил; 4ВЕ) (4метилпиперазин-1-ил)этил; 4BF) тетрагидропиран-3-ил; 4BG) (тетрагидропиран-4-ил)метил; 4ВН) (3(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил; 4BI) 2-(диэтиламино)этил; 4BJ) 2-фторэтил; 4BK) (1R,3R)-3гидроксициклопентил; 4BL) (1R,3S)-3-гидроксициклопентил; 4ВМ) (1S,3R)-3-гидроксициклопентил; 4BN) (1S,3S)-3-гидроксициклопентил; 4BO) 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил; 4ВР) (1s,3s)-3-(2фторэтокси)циклобутил; 4BQ) (1г,3г)-3-(2-фторэтокси)циклобутил; 4BR) (1s,3s)-3-(2-трифторэтокси)- 13 039043 циклобутил; 4BS) (1г,3г)-3-(2-трифторэтокси)циклобутил; 4ВТ) (1s,3s)-3-изопропоксициклобутил; 4BU) (1г,3г)-3-изопропоксициклобутил; 4BV) (1г,3г)-3-гидрокси-3-метилциклобутил; 4BW) (1s,3s)-3-гидрокси3-метилциклобутил; 4ВХ) (1s,3s)-3-этокси-d5-циклобутил; 4BY) (1г,3г)-3-этокси-б5-циклобутил; 4BZ) (1R,3R)-3-этоксициклопентил; 4СА) (1R,3S)-3-этоксициклопентил; 4СВ) (1S,3R)-3-этоксициклопентил; 4СС) (1S,3S)-3-этоксициклопентил; 4CD) (1R,3R)-3-гидроксициклогексил; 4СЕ) (1S,3S)-3гидроксициклогексил; 4CF) (1R,3R)-3-этоксициклогексил; 4CG) (1S,3S)-3-этоксициклогексил; 4СН) (1R,3S)-3-этокси-2-фторциклобутил; 4CI) (1S,3S)-3-этокси-2-фторциклобутил; 4CJ) (1R,3R)-3-этокси-2фторциклобутил; 4СК) (1S,3R)-3-этокси-2-фторциклобутил или 4CL) тетрагидрофуран-3-ил.
Специалисту в данной области будет понятно, что любой из 4A-4CL можно комбинировать в формуле 1 с любым из 1A-1Q, любым из 2А-2К и любым из 3A-3D или 3Е с образованием всевозможных комбинаций между такими заместителями.
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гетероарил, что дает в результате соединения, характеризующиеся формулой 2
Применительно к формуле 2, Het-2 представляет собой гетероарил и может содержать одно кольцо или несколько колец, как например, в конденсированной кольцевой системе, х составляет от 1 до числа возможных заместителей в конкретной рассматриваемой системе, как например, от 1 до 2, 3, 4, 5 или по меньшей мере 6, и каждый R3 независимо является таким, как определено ранее для формулы 1. Het-2 может быть незамещенным (если в данном конкретном фрагменте R3 во всех случаях представляет собой Н) или замещенным. В конкретных вариантах осуществления формулы 2 Het-2 не представляет собой тетразолил или оксадиазолил.
Het-2 может представлять собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых примерах Het-2 представляет собой фуран; тиофен; пиразол; пиррол; имидазол; оксазол; тиазол; изоксазол; изотиазол; триазол, такой как 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол или 1,3,4-триазол; оксадиазол, такой как 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол или 1,2,5-оксадиазол; тиадиазол, такой как 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол или 1,2,5-тиадиазол; тетразол; пиримидин; пиридин; триазин, такой как 1,2,3триазин, 1,2,4-триазин или 1,3,5-триазин; пиразин или пиридазин. В конкретных примерах Het-2 представляет собой пиридин, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил или пирид-4-ил; пиримидин, такой как пиримидин-2-ил; пиримидин-4-ил или пиримидин-5-ил; пиразин, такой как пиразин-2-ил; или тиазол, такой как тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил.
В некоторых вариантах осуществления формулы 2 Het-1 представляет собой замещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления Het-1 замещен, по меньшей мере, гетероциклическим фрагментом, что дает в результате соединения, характеризующиеся формулой 3
з.
Ссылаясь на формулу 3, каждый из Het-1, R, Het-2, R2, R3, х и у является таким, как определено выше для формул 1 и 2. Het-3 представляет собой гетероцикл, и он может быть незамещенным (если R3 в Het-3 во всех случаях представляет собой Н) или незамещенным, z составляет от 1 до числа возможных заместителей в конкретной рассматриваемой системе, как например, от 1 до 2, 3, 4, 5 или по меньшей мере 6.
В некоторых вариантах осуществления формулы 3 Het-3 представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, такой как 5- или 6-членный гетероарил, или гетероалициклильный фрагмент. В некоторых вариантах осуществления Het-3 представляет собой фуран; тиофен; пиразол, такой как пиразол-3-ил или пиразол-4-ил; пиррол; имидазол; оксазол; тиазол; изоксазол; изотиазол; триазол, такой как 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол или 1,3,4-триазол; оксадиазол, такой как 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4оксадиазол или 1,2,5-оксадиазол; тиадиазол, такой как 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол или 1,2,5-тиадиазол; тетразол; пиримидин; пиридин; триазин, такой как 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин или 1,3,5-триазин; пиразин или пиридазин. В некоторых вариантах осуществления Het-3 не представляет собой пиридинил. В определенных вариантах осуществления Het-3 не представляет собой пиридинил, тиофенил, фурил, пиразинил, хинолинил или пирролопиридинил. В конкретных вариантах осуществления
- 14 039043
Het-3 представляет собой пиразол, и он может представлять собой пиразол-4-ил. Каждый из R3 независимо может представлять собой Н, алифатическую группу, алкокси, гетероалифатическую группу, сложный эфир карбоновой кислоты, аралифатическую группу, такую как аралкил, NO2, CN, ОН, галогеналкил, такой как CF3, алкилфосфат или алкилфосфонат.
Применительно к формуле 3, и любому из вариантов осуществления Ία-IQ для Het-1, любому из вариантов осуществления 2А-2АВ для R, любому из вариантов осуществления 3A-3D для R1 или комбинированному варианту осуществлению 3Е для R и R1, или любому из вариантов осуществления 4A-4CL R2, Het-3 может представлять собой в любой комбинации с 1A-1Q, 2А-2АВ, 3A-3D, или 3Е и 4A-4CL: 5А) 5-членный гетероарил; 5В) 6-членный гетероарил; 5С) пиразол; 5D) пиррол; 5Е) пиразол-4-ил; 5F) пиррол-3-ил; 5G) 5-нитропиррол-3-ил; 5Н) 1-метилпиразол-4-ил; 5I) 1-(трет-бутоксикарбонил)пиразол-4ил; 5J) 3-метилпиразол-4-ил; 5K) 1-(((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил)пиразол-4-ил; 5L) 1-(((третбутокси(гидрокси)фосфорил)окси)метил)пиразол-4-ил; 5М) 1-((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ил; 5N) 3трифторметилпиразол-4-ил; 5O) 1-((1-(изобутирилокси)этокси)карбонил)пиразол-4-ил; 5Р) 1-((третбутоксикарбонил)-D-валил)пиразол-4-ил; 5Q) 1-((1-метилциклопропокси)карбонил)пиразол-4-ил; 5R) 1(((1-((4-метоксибензил)окси)-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)пиразол-4-ил; 5S) натриевую соль 1((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ила; 5Т) 1-этилпиразол-4-ил; 5U) 1-изопентилпиразол-4-ил; 5 V) 1-((3метилоксетан-3-ил)метил)пиразол-4-ил; 5W) 1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)пиразол-4-ил; 5Х) 3,5диметилпиразол-4-ил; 5Y) 1-((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил)пиразол-4-ил; 5Z) 1((диэтоксифосфорил)метил)пиразол-4-ил; 5АА) 1-(фосфонометил)пиразол-4-ил; 5АВ) натриевую соль 1(фосфонометил)пиразол-4-ила; 5АС) калиевую соль 1-((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ила; 5AD) 1-(4метоксибензил)пиразол-4-ил; 5АЕ) пиразол-3-ил; 5AF) 1-(циклобутил)пиразол-4-ил; 5AG) 5-фтор-1-((2(триметил-λ4-сульфанил)этокси)метил)пиразол-4-ил; 5АН) 5-фторпиразол-4-ил; 5AI) кальциевую соль 1((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ила; 5AJ) аммониевую соль 1-((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ила; 5AK) лизиновую соль 1-((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ила; 5AL) аргининовую соль 1((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ила; 5АМ) трис-(гидроксиметил)аминометановую соль 1((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ила; 5AN) триэтиламинную соль 1-((фосфоноокси)метил)пиразол-4-ила; 5AO) 1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил или 5АР) 1-дифторметилпиразол-4-ил.
Специалисту в данной области будет понятно, что любой из 5А-5АР можно комбинировать с любым из 1A-1Q, любым из 2А-2АВ, и любым из 3A-3D или 3Е, и любым из 4A-4CL с образованием всевозможных комбинаций между такими заместителями.
В некоторых вариантах осуществления формулы 3 Het-2 представляет собой пиридин, что дает в результате соединения, характеризующиеся формулой 4 f „у
А 2 А (R4, R5, R6, R7) Α7'ν Н (Het-1;
VK Z../yR3)y
4.
В определенных вариантах осуществления формулы 4 пиридиновое кольцо представляет собой 2пиридил, что дает в результате соединения, характеризующиеся формулой 5
Ссылаясь на формулу 4 и формулу 5, каждый из R4-R7 независимо представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, алкокси, гетероциклил, арил, аралифатическую группу, -О-гетероциклил, гидроксил, галогеналкил, галоген, нитро, циано, карбоксил, сложный эфир карбоновой кислоты, ацил, амид, амино, сульфонил, сульфонамид, сульфанил или сульфинил. В некоторых вариантах осуществления каждый из R4-R7 независимо представляет собой Н, алифатическую группу, галоген, галогеналкил, гетероалифатическую группу, алкокси, гетероциклил или -О-гетероциклил. В конкретных вариантах осуществления каждый из R4-R7 может независимо представлять собой Н, галоген, галогеналкил, алкил, гетероциклил, алкокси или -О-гетероциклил. В одном варианте осуществления соединений согласно формулам 4 и 5 по меньшей мере один из R4-R7 не представляет собой Н, например, в одном варианте осуществления R4 не представляет собой Н.
В определенных вариантах осуществления каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой Ra, Rb, Ra, замещенный Rc, -ORa, -O-(CRaRa)p-Rb, где р равняется 1, 2 или 3, и Ra, Rb и Rc являются такими, как определено ранее. В конкретных примерах R5 представляет собой Н, F, CF3, метокси, морфо- 15 039043 лин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, -О-СН2С(СН3)2ОН или -О-(оксетан-З-ил), и/или каждый из R4, R6 и R7 представляет собой Н, F или CF3.
В некоторых вариантах осуществления формулы 4 Het-3 представляет собой пиразол, что дает в результате соединения, характеризующиеся общей формулой 6
Определенные варианты осуществления формулы 6 дополнительно соответствуют формуле 7
R2 \
7.
Ссылаясь на формулу 6 и формулу 7, каждый из R2-R7 и Het-1 являются такими как определено ранее для формулы 5; R8, R9 и R10 независимо представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, арил, -О-алифатическую группу, такую как алкокси, аралифатическую группу, такую как аралкил, гетероциклил, сульфонил, нитро, ОН, галогеналкил, сложный эфир карбоновой кислоты, циано, ацил, амино, алкилфосфат или алкилфосфонат. R10 может представлять собой Н, алифатическую группу, -О-алифатическую группу, такую как алкокси, гетероалифатическую группу, сложный эфир карбоновой кислоты, ацил, аралифатическую группу, такую как аралкил, NO2, CN, ОН, галогеналкил, такой как CF3, алкилфосфат или алкилфосфонат. В конкретных примерах R10 представляет собой Н, алкил, сложный эфир карбоновой кислоты, ацил, алкилфосфат, алкилфосфонат, гетероциклоалкил или аралкил. В определенных примерах каждый из R8 и R9 независимо представляет собой Н, алкил или галогеналкил, такой как трифторметил. В определенных вариантах осуществления Het-1 представляет собой фуран, тиазол или оксазол, и в конкретных вариантах осуществления каждый из R8 и R9 представляет собой Н, один из R8 и R9 представляет собой Н, а другой представляет собой низший алкил, такой как метил, или трифторметил, или как R8, так и R9 представляют собой низший алкил.
В некоторых вариантах осуществления формул 6-7 R10 представляет собой Ra, Rb, Ra, замещенный
-OP(O)(Rf)2, Ra, замещенный 1, 2 или 3 Rb, Ra, замещенный Rc, Ra, замещенный -P(O)(Rf)2, аралкил, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra или -C(O)C(Ra)2NRaRb, где n, Ra, Rb и Rc являются такими, как определено ранее, и Rf в каждом случае независимо представляет собой -ORa, -O-M+, где каждый М+ независимо представляет собой ион щелочного металла, такой как K+, Na+, Li+, или ион аммония, такой как 'NH4 или +N(Ra)4, или -О-[М2+]0,5, где М2+ представляет собой ион щелочноземельного металла, такой как Mg2+, Са2+ или Ва2+. В определенных примерах соединений формул 6-7 R10 представляет собой -СН2ОР(О)(ОН)2 или образованную с ним соль.
В других вариантах осуществления формулы 5 Het-1 представляет собой фуран, тиазол или оксазол, такие как фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил или оксазол-5-ил. В определенных вариантах осуществления соединение характеризуется общей формулой, выбранной из:
- 16 039043
Ссылаясь на формулы 8, 9 и 10, каждый из R2-R7, Het-3 и z являются такими, как определено ранее для формулы 5; и каждый из Rn-R14 независимо представляет собой Н, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, арил, гетероциклил, сульфонил, нитро, сложный эфир карбоновой кислоты, циано или амино. В определенных вариантах осуществления соединение характеризуется формулой, выбранной из:
или
Ссылаясь на формулы 11, 12 и 13, каждый из R2-R7, z и Het-3 являются такими, как определено ранее для формулы 5; каждый из R11-R14 может независимо представлять собой Н, C1_6алкил, CF3, ацил, CN или ОН. В определенных примерах каждый из R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой Н или алкил, и в конкретных примерах каждый из R11, R12, R13 и R14 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления формул 8-13 Het-3 представляет собой пиразол, такой как пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил или пиразол-5-ил. В конкретных вариантах осуществления соединение характеризуется формулой, выбранной из:
где каждый из R2-R10 является таким, как определено в формуле 7.
В определенных вариантах осуществления формулы 1 R и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо. В определенном варианте осуществления формулы 1 соединения характеризуются формулой, выбранной из
- 17 039043
где Het-3 представляет собой гетероарил.
В других вариантах осуществления формулы 1 R представляет собой алифатическую группу, такую как алкил, в частности CF3; CN или амид. В определенных вариантах осуществления формулы 1 соединение может характеризоваться формулой, выбранной из
где Het-3 представляет собой гетероарил. Применительно к формулам 20 и 30-32, каждый из R15 и R16 независимо представляет собой Н; алифатическую группу, такую как алкил, в частности метил; арил; гетероарил; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, такое как морфолиновое, пиперидиновое или пиперазиновое.
В некоторых вариантах осуществления формул 17-32 Het-3 представляет собой пиразол, и в опре
R9 деленных вариантах осуществления фрагмент R10 являются такими, как определено ранее.
представляет собой R8 zR1°
N iN , где R8, R9 и
В определенных вариантах осуществления любой из вышеприведенных формул каждый из R4, R6, R7 представляет собой Н, галоген или галогеналкил; R5 представляет собой Н, галоген, галогеналкил, алкокси или N(RdRd), где каждый Rd независимо является таким, как определено ранее; каждый из R11, R12, R13 и R14 представляет собой Н; и как R8, так и R9 представляет собой Н, или один из R8 и R9 представляет собой Н, а другой представляет собой метил или трифторметил, или как R8, так и R9 представ- 18 039043 ляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой Н, F или CF3.
Некоторые иллюстративные соединения согласно формуле 1 включают:
- 19 039043
- 20 039043
- 21 039043
- 22 039043
- 23 039043
- 24 039043
- 25 039043
- 26 039043
\ A 0 Τ' H 712 XNH k// ,-0 1-109 Α 0 Ам Д’ Τ' Η ί/ ΧΝΗ кд/ 1-110 °л An 0 /=N, A L/°AzNh nAnA_A o 1-111
\—\ A Ml 0 /=N, Ά M/A-AnH 'AnAa o' 1-112 F. F F \ Χ\Α ό 1-113 0^~ A 0 NVA|TAc> anh h у/ An l' n 4a 1-114
F F-y A 0 ΝΧΤΚ|ΤΑθ /-NH / η Д/An Λ4 Ν Чг 1-115 ) 5 а ο ТАоч ΑΝΗ Η \^Ν /4 Ν ЧА ^CF3 1-116 ^CF3 Дмюг 1-117
нсо2н Μ Ν > 0 Α Α Ανη Цу н МУ 1-118 0J Ν > 0 )—3 А ЙА ανη (^Ν Η 1-119 HCO2H Μ Τ Τ 0 )—' ¥Τ/°κ А ЙА Αμνη 1-120
9 ζΝχ Ν Τ 0 )—' -А/°κ A Α Ανη k^N Η MV 1-121 ТД f3cco2h ywv 1-122 0 Ум-су. 1-123
- 27 039043
- 28 039043
A N—ι 0 I н АЛ F 1-139 A°Af Гу нсо2н I H I/Vnh 1-140 ΛΧ I H aanh 1-141
лА ГУ нсо2н fAn h UAh 1-142 Γν Ν'λ\Α fJn h ЩЛн 1-143 flj ГУ HCO2H Ν-π θ N γΑ ^AA/^N 1 H AVnh Γ Ν 1-144
ΛΓ N-n θ N'yA °\Λν 1 H UAnh Г N к if 1-145 rA F3C Г~у нсо2н 'Nn\ fl ΝΑνΑα /^ν I н αΛα 1 Ν Γη 1-146 Ах F3C Λ 'ΝΓ\ fl 47Ν^γΟ 1 Η AVnh 1 Ν Γη 1-147
ГЗ HCO2H I H AVnh 1-148 J ο 1-149 f3c Ji hco2h 'ν-γ, О 1 н αανη Η Ν Γ if 1-150
Al F3C h 'a fl VnAa λν I H UAnh 1 N к if 1-151 Α\ F3C ГУ НСО2Н \l-Tl 0 fA η AAnh Γ Ν Гн 1-152 /А F3C У~~1 Υ-τι 0 fA h AAnh Г N Гн 1-153
/ У HCO2H N-1 0 U h IrU 1-154 fl°'-· ι 0 FA n h AAnh 1-155 J Ν-, 0 ν<Λν^°α*^ fA n H AAnh 1-156
- 29 039043
В других вариантах осуществления соединение согласно формуле 1 выбрано из:
- 30 039043
- 31 039043
- 32 039043
- 33 039043
- 34 039043
- 35 039043
- 36 039043
- 37 039043
- 38 039043
- 39 039043
- 40 039043
- 41 039043
В других вариантах осуществления соединение согласно формуле 1 выбрано из:
- 42 039043
Иллюстративные соединения согласно формуле 1 включают:
1-1: 2,2,2-трифторацетат М-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-2: М-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-3: М-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-4: трет-бутил-4-(5-((1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат;
I-5: М-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
I-6: М-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид муравьиной кислоты;
I-7: М-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
I-8: М-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-9: М-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-10: ди-трет-бутил-((4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)фосфат;
- 43 039043
1-11: трет-бутил-((4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)гидрофосфат;
1-12: (4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2ил)-1 Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;
1-13: М-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-14: (4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2ил)-1 Н-пиразол-1-ил)метилфосфат натрия;
1-15: М-(1-(2-гидроксиэтил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-16: М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-17: хлористоводородная соль М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-18: М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-19: 1-(изобутирилокси)этил-4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат;
I-20: трет-бутил-(5)-(1-(4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат;
1-21: 1-метилциклопропил-4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат;
I-22: 1-((4-метоксибензил)окси)-2-метилпропан-2-ил-4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат;
I-23: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-24: 5-(5-нитро-1 Н-пиррол-3-ил)-М-(1-(пропоксиметил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-25: М-(1-(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
I-26: 5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
I-27: М-(1-((1,3-транс)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-28: М-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
- 44 039043
1-29: N-(1 -((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3метил-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-30: 5-(3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-31: М-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1метил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-32: М-(1-((1,3-цис)-3-гидроксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-33: М-(1-((18,38)-3-(диметиламино)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-34: формиат М-(1-((18,38)-3-(диметиламино)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-35: динатриевая соль (4-(5-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфорной кислоты;
I-36: (4-(5-((1-((18,38)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;
I-37: формиат Ы-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-38: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
I-39: формиат М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1-этил-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-40: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1-этил-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-41: формиат Ы-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-42: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-43: формиат Ы-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1-изопентил1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-44: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1-изопентил-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-45: формиат М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-46: 1\1-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-метил-11-1-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид;
- 45 039043
1-47: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-(3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид;
I-48: формиат 5-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1-((3метилоксетан-3-ил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-49: 5-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-((3-метилоксетан-3ил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-50: формиат Ы-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1 Нпиразол-4-ил)-М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
1-51: М-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-М(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-52: формиат 5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1 -(2-(2метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-53: 5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-54: (4-(5-((1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;
I-55: (4-(5-((1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2ил)-1 Н-пиразол-1-ил)метилфосфат натрия;
I-56: формиат М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-57: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-58: формиат 5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)· 1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-59: 5-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-60: формиат 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-61: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-62: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-63: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-64: М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид;
- 46 039043
1-65: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-66: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-67: М-{1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил}-5-(1/7-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
I-68: 5-(1 -метил-1 /7-пиразол-4-ил)-М-{1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1 /7-пиразол-4ил}фуран-2-карбоксамид;
I-69: 5-(1 -метил-1 /7-пиразол-4-ил)-М-{1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1 /7-пиразол-4ил}фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
I-70: трет-бутил-3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилат, соль муравьиной кислоты;
1-71: цис-изомера соли муравьиной кислоты М-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-72: цис-изомера М-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-73: транс-изомера М-{1-(3-бензилокси)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-74: трет-бутил-3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилат;
I-75: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-76: М-(1-((1з,Зз)-3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-77: свободное основание М-{1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил}-5-(1/7пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-78: TFA-соль М-{1-(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил}-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-79: М-{1-(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
I-80: ди-трет-бутил-[[4-{4-(5-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил}метил]фосфат;
1-81: [4-{5-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил}-1 Нпиразол-1-ил]метилдигидрофосфат;
I-82: [4-{5-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил}-1 Нпиразол-1-ил]метилфосфат натрия;
- 47 039043
1-83: свободное основание М-{1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
I-84: свободное основание 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-М-(трет-бутил)азетидин-1-карбоксамида;
I-85: свободное основание 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-М-изопропилазетидин-1 -карбоксамида;
I-86: свободное основание 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-М-пропилазетидин-1 -карбоксамида;
I-87: 3-[4-{5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол1-ил]-М-циклопропилазетидин-1 -карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
I-88: 3-[4-{5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол1-ил]-М-циклопропилазетидин-1 -карбоксамид;
I-89: М-[1-{1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
I-90: М-[1-{1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-91: М-[1-{1-пивалоилазетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
I-92: М-[1-{1-пивалоилазетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-93: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-М-{3-(пиридин-2-ил)-1-(пирролидин-1-карбонил)азетидин-3ил}-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
I-94: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-М-{3-(пиридин-2-ил)-1-(пирролидин-1-карбонил)азетидин-3ил}-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-95: М-[1-{1-изобутирилазетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
I-96: М-[1-{1-изобутирилазетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
I-97: TFA-соль М-(1Н-пиразол-4-ил)-М-{3-(пиридин-2-ил)-1-{1-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-ил}-1Н-пиразол-4-ил}фуран-2-карбоксамида;
I-98: М-(1Н-пиразол-4-ил)-М-{3-(пиридин-2-ил)-1-{1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3ил}-1Н-пиразол-4-ил}фуран-2-карбоксамид;
I-99: М-[1-{1-бутирилазетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
1-100: 1\1-[1-{1-бутирилазетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(11-1пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
- 48 039043
1-101: М-{1-(1-метилазетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
1-102: М-{1-(1-метилазетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-103: М-[1-{1-(2,2-дифторциклопропан-1-карбонил)азетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты;
1-104: М-[1-{1-(2,2-дифторциклопропан-1-карбонил)азетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)1 Н-пиразол-4-ил]-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-105: М-(1-метил-3-(5-морфолинопиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-106: М-(1-метил-3-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-107: М-(3-(5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-108: М-(1-метил-3-(5-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-109: М-(3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-110: М-(1-изопропил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамид;
1-111: М-(1-(2-морфолиноэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-112: Ы-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-113: 5-(1Н-пиразол-3-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-114: М-(1-((1з,Зз)-3-изопропоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-115: М-(1-(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-116: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-117: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-118: формиат 1\1-(1-(2-этоксиэтил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
- 49 039043
1-119: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид;
1-120: формиат 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-(1-(тетрагид рофуран-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-121: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-122: 2,2,2-трифторацетат 5-(1-циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-(1-циклобутил-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-123: 5-(1-циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1-циклобутил-3-(пиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-124: формиат М-(1-((1з,4з)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-125: М-(1-((1з,4з)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-126: формиат М-(1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-127: М-(1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-128: формиат 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-129: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-130: формиат М-(1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-131: М-(1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-132: формиат Ы-(1-((18,3^-3-этоксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-133: М-(1-((18,ЗР1)-3-этоксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-134: формиат М-(1-((18,ЗК)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-135: М-(1-((18,ЗР1)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-136: формиат М-(1-((18,38)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
- 50 039043
1-137: Ы-(1-((15,35)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-138: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-139: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-140: формиат М-(1-((15,ЗЦ)-3-этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-141: Ы-(1-((18,ЗЦ)-3-этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-142: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-143: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-144: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-145: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-146: формиат 5-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-147: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-148: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(4-фторпиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-149: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(4-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-150: формиат М-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-151: М-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-152: формиат М-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-153: М-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
1-154: формиат М-(1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
1-155: М-(1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид или
1-156: М-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-1Н-пиразол-4ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид.
- 51 039043
Иллюстративные варианты осуществления соединения согласно формуле 1 также включают:
11-1: М-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-2: 1-(изобутирилокси)этил-4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат;
11-3: трет-бутил-(Е)-(3-метил-1-(4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-оксобутан-2-ил)карбамат;
II-4: 2-(1-((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-(1-метил-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-5: 1-метилциклопропил-4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат;
11-6: 1-((4-метоксибензил)окси)-2-метилпропан-2-ил-4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат;
II-7: диэтил-((4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)фосфонат;
II-8: ((4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Нпиразол-1-ил)метил)фосфонат натрия;
11-9: ((4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Нпиразол-1-ил)метил)фосфоновая кислота;
11-10: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-11: М-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-12: М-(1-((1,3-транс)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-13: М-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-14: М-(1-((1,3-цис)-3-гидроксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-15: М-(1-((1з,Зз)-3-(диметиламино)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
- 52 039043
11-16: динатриевая соль (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфорной кислоты;
11-17: (4-(4-((1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;
11-18: соль муравьиной кислоты Л/-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4ил)-2-(1/7-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-19: соль муравьиной кислоты М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-20: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-21: соль муравьиной кислоты Л/-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4ил)-2-(3-метил-1/7-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-22: Л/-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)-2-(3-метил-1/7-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-23: соль муравьиной кислоты 2-(3,5-диметил-1/7-пиразол-4-ил)-Л/-(1-(2-этоксиэтил)3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-24: 2-(3,5-диметил-1/7-пиразол-4-ил)-Л/-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-25: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-26: Л/-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)-2-(1/7-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид;
11-27: 2-(3-метил-1/7-пиразол-4-ил)-Л/-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-28: Л/-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)-2-(1/7-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-29: соль муравьиной кислоты М-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-30: Л/-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)-2-(3-метил-1/7пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-31: М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-32: формиат 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
11-33: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид;
- 53 039043
11-34: Л/-(1-(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)-2-(1/7-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-35: (4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Нпиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;
11-36: (4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1/7пиразол-1-ил)метилфосфат натрия;
II-37: Л/-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)-2-(1/7пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-38: (4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Нпиразол-1-ил)метилфосфат калия;
11-39: формиат М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-40: М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-метил1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-41: соль муравьиной кислоты 2-(3-метил-1/7-пиразол-4-ил)-Л/-(1-(оксетан-3-ил)-3(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-42: 2-(3-метил-1/7-пиразол-4-ил)-Л/-(1-(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-43: формиат 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-44: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-45: формиат 2-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-46: 2-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-47: формиат Ы-(1-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-48: М-(1-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-49: соль муравьиной кислоты Л/-(1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7пиразол-4-ил)-2-(1/7-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-50: Л/-(1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)-2-(1/7-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-51: 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(3-метоксициклобутил)-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
- 54 039043
11-52: М-(1-(2-фторэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-(4-метоксибензил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-53: 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-54: свободное основание трет-бутил-3-[4-{2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-2карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата;
II-55: TFA-соль М-{1-(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил}-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-56: М-{1-(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-57: цис-изомера свободного основания М-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2ил)-1Н-пиразол-4-ил}-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-58: М-(3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-59: М-(1-изопропил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид;
11-60: М-(1-(2-морфолиноэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-61: М-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н· пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-62: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-63: 2,2,2-трифторацетат М-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-64: Ы-(1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид;
11-65: М-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-66: 2-(1Н-пиразол-3-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-67: (2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-ил)(2-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-2,5,6,7тетрагид ро-4Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-4-ил)метанон;
II-68: 2,2,2-трифторацетат (2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-ил)(2-((1з,Зз)-3этоксициклобутил)-2,5,6,7-тетрагид ро-4Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-4-ил)метанона;
11-69: 2,2,2-трифторацетат (2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-ил)(1-(3-этоксициклобутил)1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-4-ил)метанона;
- 55 039043
11-70: М-(3-карбамоил-1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-71: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-72: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-73: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
II-74: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-75: М-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-76: М-(1-((1з,Зз)-3-изопропоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-77: (4-(4-((1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)метилфосфат калия;
II-78: (4-(4-((1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)метилфосфат кальция;
II-79: М-(1-((1г,Зг)-3-гидрокси-3-метилциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-80: (4-(4-((1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)метилфосфат аммония;
11-81: 5-амино-5-карбоксипентан-1-аминия (4-(4-((1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфат;
II-82: 1-(4-амино-4-карбоксибутил)гуанидиния (4-(4-((1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфат;
11-83: (4-(4-((1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;
II-84: 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминия (4-(4-((1-((1s,3s)-3этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1· ил)метил гидрофосфат;
II-85: (4-(4-((1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилгидрофосфат триэтиламмония;
11-86: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-87: Ы-(1-(3-гидрокси-3-метилциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
- 56 039043
11-88: М-(1-(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-89: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-90: Ы-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-91: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-92: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-93: 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-94: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-95: М-(1-(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-96: М-(1-(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-метил-1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-97: М-(1-(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-(2,2,2трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
II-98: 2-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н· пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-99: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-100: 2-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-101: М-(1-((1з,Зз)-3-гидроксициклобутил)-3-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-102: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-103: формиат 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-104: 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-105: формиат 1\1-(1-(диметилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
- 57 039043
11-106: М-(1-(диметилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-107: формиат 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
11-108: 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(3,3,3трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-109: формиат М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-110: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-111: формиат 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-112: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-113: формиат М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-114: М-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-115: формиат 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-116: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-117: М-(1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-118: формиат М-(1-(2-(2-фторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-119: М-(1-(2-(2-фторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-120: М-(1-бензил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид;
11-121: М-(1-циклобутил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-122: N-(1 -(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-123: формиат М-(1-(((1г,Зг)-3-гидроксициклобутил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
- 58 039043
11-124: Ы-(1-(((1г,Зг)-3-гидроксициклобутил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)· 2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-125: формиат М-(1-(диметилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-126: М-(1-(диметилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-127: Ы-(1-((1з,Зз)-3-(этокси-05)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-128: М-(1-(диэтилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-129: М-(1-(морфолин-4-карбонил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-130: М-(1-((1з,Зз)-3-(2-фторэтокси)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-131: формиат М-(1-(морфолин-4-карбонил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-132: М-(1-(3-фторциклобут-2-ен-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-133: формиат М-(1-(3-фторциклобут-2-ен-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-134: формиат М-(1-(3,3-дифторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-135: М-(1-(3,3-дифторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-136: М-(3-циано-1-((1з,Зз)-3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-137: М-(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид;
11-138: М-(3-циано-1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-139: формиат М-(3-циано-1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-140: М-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-141: формиат 2-(1Н-пиразол-4-ил)-1\1-(3-(пиридин-2-ил)-1-((1г,Зг)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
- 59 039043
11-142: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(3-(пиридин-2-ил)-1-((1г,Зг)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-143: формиат М-(1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-144: М-(1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-145: формиат М-(1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-146: М-(1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-147: формиат Ы-(1-((15,ЗН)-3-этоксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-148: М-(1-((15,ЗН)-3-этоксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-149: формиат М-(1-((15,ЗН)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-150: М-(1-((15,ЗН)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-151: формиат М-(1-((15,35)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-152: М-(1-((15,35)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-153: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-154: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-155: формиат М-(1-((15,ЗН)-3-этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-156: М-(1-((15,ЗН)-3-этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-157: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-158: формиат М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(4-фторпиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-159: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(4-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
- 60 039043
11-160: М-(1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-161: формиат 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-162: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-163: (4-(4-((1-((1 з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;
11-164: (4-(4-((1-((1 з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)метилфосфат натрия;
11-165: формиат М-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-166: М-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-167: формиат М-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1г,Зг)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-168: М-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1г,Зг)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-169: М-(1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-170: формиат М-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
11-171: М-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-172: М-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-173: (4-(4-((1-((1 з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;
11-174: М-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1-((1з,Зз)-3-этоксициклобутил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-175: М-(1-((1з,4з)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-176: М-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-177: М-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1-((1з,4з)-4-этоксициклогексил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-178: М-(1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
11-179: М-(1-((1г,4г)-4-((2,2-дифторэтил)амино)циклогексил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид или
11-180: М-(3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-1-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-1Н-пиразол-4ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид.
В других вариантах осуществления соединение согласно формуле 1 представляет собой:
- 61 039043
111-1: 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Нпи разол-4- ил) оксазол-4- карбоксамид;
III-2: 2-(1/7-пиразол-4-ил)-Л/-(3-(пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2/7-пиран-4-ил)-1/7пиразол-4- ил) оксазол-4- карбоксамид;
III-3: Ы-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамид;
111-4: N-(1 -((1 з,Зз)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпи разол-4- ил) оксазол-4- карбоксамид;
111-5: N-(1 -циклобутил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамид;
111-6: Ы-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпи разол-4- ил) оксазол-4- карбоксамид;
III-7: Л/-(1 -(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1/7-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпи разол-4- ил) оксазол-4- карбоксамид ил и
III-8: N-(1 -(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпи разол-4- ил) оксазол-4- карбоксамид.
В. Синтез.
Раскрытые пиразольные соединения можно получать, как показано в качестве примера ниже и как будет понятно специалисту в области органического синтеза. Иллюстративный синтез может включать следующую 1-ю стадию реакции в соответствии со схемой 1.
Схема 1
Содержащее ацетильную группу соединение 2 вводят в реакцию с диметилацеталем диметилформамида 4 с образованием промежуточного соединения 6 при температуре, подходящей для способствования протеканию реакции. Подходящая температура, как правило, составляет от 85 до 130°С. Затем промежуточное соединение 6 вводят в реакцию с гидратом гидразина 8 с образованием пиразольного соединения 10. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, например, в спирте, таком как этанол, метанол или изопропанол, и, как правило, нагревают, например до температуры возврата флегмы.
2-я стадия реакции в иллюстративном синтезе представлена ниже в соответствии со схемой 2.
Схема 2
Соединение 10 подвергают нитрованию с применением подходящего нитрующего реагента или смеси реагентов 12 с образованием соединения 14. Подходящие для нитрования условия включают проведение реакции соединения 10 с азотной кислотой, такой как дымящая азотная кислота, необязательно в присутствии серной кислоты. Как правило, соединение 10 и азотную кислоту медленно добавляют друг к другу. Можно применять охлаждение, такое как с помощью бани со льдом, для поддержания температуры реакции в пределах подходящего диапазона, такого как от приблизительно 0 до менее 50°С, от 0 до 20°С или от 0 до 10°С. После завершения добавления обеспечивают протекание реакции практически до завершения реакции, а также можно обеспечить нагревание до комнатной температуры для способствования протеканию реакции. Необязательно, можно добавлять дополнительный нитрующий реагент или смесь нитрующих реагентов для способствования протеканию реакции до завершения. Затем реакционную смесь гасят, например путем добавления к воде и/или льду, и продукт отделяют или экстрагируют из водного раствора и при необходимости очищают. Методики очистки, подходящие для очистки продукта из любой реакционной смеси, раскрытой в данном документе, включают без ограничения кристаллизацию, дистилляцию и/или хроматографию.
Все еще со ссылкой на схему 2, соединение 14 затем вводят в реакцию с соединением 16 с образованием соединения 18. Соединение 16 содержит необходимый фрагмент R1 и подходящую уходящую
- 62 039043 группу, LG. Подходящие уходящие группы включают любую группу, которая будет выступать в качестве уходящей группы со способствованием добавлению фрагмента R1 к соединению 14. Подходящие уходящие группы включают без ограничения галогены, как правило, бром, хлор или йод, и тозилатную или мезилатную группы. Соединение 14 вводят в реакцию с соединением 16 в подходящем растворителе и, как правило, в присутствии основания. Подходящие растворители включают любой растворитель, который способствует протеканию реакции, такие как апротонные растворители. Подходящие растворители включают без ограничения DMF, THF, DMSO, ацетонитрил, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, DMA, диоксан, N-метилпирролидон или их комбинации. Подходящие основания включают любое основание, которое будет способствовать протеканию реакций, такое как гидрид, как правило, гидрид натрия, или карбонат, такой как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия. Реакционную смесь можно нагревать, например до 50, 100°С или выше, как необходимо, или реакция может протекать при комнатной температуре. Затем соединение 18 выделяют из реакционной смеси и при необходимости очищают.
Затем соединение 18 вводят в реакцию с восстанавливающим средством 20, подходящим для восстановления нитро-фрагмента до амина. Подходящие восстанавливающие средства включают без ограничения газообразный водород в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор; борогидрид, такой как борогидрид натрия, необязательно в присутствии катализатора, такого как никелевый катализатор; металлический цинк в уксусной кислоте или порошок железа в воде или в воде и кислоте. В определенных вариантах осуществления применяют газообразный водород в присутствии катализатора палладия на угле и в подходящем растворителе, таком как этилацетат или метанол. В некоторых вариантах осуществления применяют комбинацию восстанавливающих средств и/или методик. Например, изначально восстановление осуществляют с применением первого способа, предусматривающего первые восстанавливающее средство и/или методику, но приводящего в результате к смеси продуктов. Первый способ можно повторить и/или можно осуществить второй способ, предусматривающий вторые восстанавливающее средство и/или методику. После завершения реакции, как подтверждено с помощью аналитической методики, такой как LC-MS, TLC или HPLC, соединение-продукт 22 выделяют и при необходимости очищают.
3-я стадия иллюстративной последовательности реакции представлена ниже в соответствии со схемой 3.
Схема 3
Соединение 22 вводят в реакцию с карбоновой кислотой 24 с образованием соединения 26. Карбоновую кислоту 24 активируют с помощью любого подходящего способа, а затем вводят в реакцию с аминогруппой в соединении 22. Подходящие способы активации включают без ограничения образование хлорангидрида кислоты посредством обработки тионилхлоридом; путем обработки с помощью гексафторфосфата 1-[бuс-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-трuазоло[4,5-Ь]пиридuнuй-3-оксида (HATU) и основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA); путем обработки с помощью карбонилдиимидазола (CDI) или путем обработки с помощью карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1 -этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC).
Затем соединение 26 вводят в реакцию сочетания с соединением 28 с образованием соединения 30 с применением любой реакции сочетания, подходящей для образования связи между двумя кольцами. В примере выше показано сочетание с бороновой кислотой, где уходящая группа LG в соединении 26, как правило, представляет собой бром или йод. Другие подходящие для сочетания функциональные группы включают триалкилолово или сложные эфиры бороновой кислоты. Реакция сочетания, как правило, протекает в присутствии подходящего катализатора. Для реакции сочетания с бороновой кислотой катализатор, как правило, представляет собой палладиевый катализатор, такой как PdCl2(dppf)2, Pd[P(Ph)3]2Cl2, ацетат палладия и трифенилфосфин или тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат натрия, калия или цезия, и осуществляют в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как диоксан, диоксан/вода или DME/этанол/вода. Реакционную смесь можно нагревать при подходящей температуре, такой как от 50 до 125°С, как правило, приблизительно 100°С, и/или взбалтывать в течение подходящего периода времени, такого как от 1 ч до 3 дней, от 6 до 24 ч или от 12 до 18 ч для способствования протеканию реакции до завершения. Затем соединение 30 выделяют из реакционной смеси и очищают с помощью подходящей методики.
Альтернативный иллюстративный синтез может включать следующую 1-ю стадию реакции в соответствии со схемой 4.
- 63 039043
Схема 4
44 48
Соединение 32 подвергают нитрованию с применением подходящего нитрующего реагента или смеси реагентов 34 с образованием соединения 36. Подходящие для нитрования условия включают проведение реакции соединения 32 с азотной кислотой, такой как дымящая азотная кислота, необязательно в присутствии серной кислоты. Как правило, соединение 32 и азотную кислоту медленно добавляют друг к другу. Можно применять охлаждение, такое как с помощью бани со льдом, для поддержания температуры реакции в пределах подходящего диапазона, такого как от приблизительно 0 до менее 50°С, от 0 до 20°С или от 0 до 10°С. После завершения добавления обеспечивают протекание реакции практически до завершения реакции, а также можно обеспечить нагревание до комнатной температуры для способствования протеканию реакции. Необязательно, можно добавлять дополнительный нитрующий реагент или смесь нитрующих реагентов для способствования протеканию реакции до завершения. Затем реакционную смесь гасят, например путем добавления к воде и/или льду, и продукт отделяют или экстрагируют из водного раствора и при необходимости очищают. Методики очистки, подходящие для очистки продукта из любой реакционной смеси, раскрытой в данном документе, включают без ограничения кристаллизацию, дистилляцию и/или хроматографию.
Все еще со ссылкой на схему 4, соединение 36 затем вводят в реакцию с соединением 38 с образованием соединения 40. Соединение 38 содержит необходимое кольцо, такое как циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо, и подходящую уходящую группу, LG. Подходящие уходящие группы включают любую группу, которая будет выступать в качестве уходящей группы со способствованием добавлению кольца к соединению 36. Подходящие уходящие группы включают без ограничения галогены, как правило, бром, хлор или йод, и тозилатную или мезилатную группы. Соединение 36 вводят в реакцию с соединением 38 в подходящем растворителе и, как правило, в присутствии основания. Подходящие растворители включают любой растворитель, который способствует протеканию реакции, такие как апротонные растворители. Подходящие растворители включают без ограничения DMF, THF, DMSO, ацетонитрил, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, DMA, диоксан, Nметилпирролидон или их комбинации. Подходящие основания включают любое основание, которое будет способствовать протеканию реакций, такое как гидрид, как правило, гидрид натрия, или карбонат, такой как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия. Реакционную смесь можно нагревать, например до 50, 100°С или выше, как необходимо, или реакция может протекать при комнатной температуре. Затем соединение 40 выделяют из реакционной смеси и при необходимости очищают.
Затем соединение 40 вводят в реакцию с восстанавливающим средством 42, подходящим для восстановления карбонильного фрагмента до гидроксильной группы. Подходящие восстанавливающие средства включают без ограничения борогидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия или алюмогидрид лития. Реакцию осуществляют в растворителе, подходящем для способствования протеканию реакции, таком как спирт, в частности, метанол или этанол; THF или диэтиловый эфир. Реакционную смесь можно нагревать, например, до 50, 100°С или выше, как необходимо, охлаждать, например, до ниже 20°С, ниже 10°С, ниже 0°С или еще ниже или реакция может протекать при комнатной температуре. После завершения реакции, как подтверждено с помощью аналитической методики, такой как LC-MS, TLC или HPLC, соединение-продукт 44 выделяют и при необходимости очищают с помощью подходящей методики, такой как колоночная хроматография.
Необязательно, соединение 44 можно вводить в реакцию с соединением 46 с образованием соединения 48. Соединение 46 содержит необходимый фрагмент Rx и подходящую уходящую группу, LG. Подходящие уходящие группы включают любую группу, которая будет выступать в качестве уходящей группы для облегчения добавления фрагмента Rx к соединению 44. Подходящие уходящие группы включают без ограничения галогены, как правило, бром, хлор или йод, и тозилатную или мезилатную группы. Соединение 44 вводят в реакцию с соединением 46 в подходящем растворителе и, как правило, в присутствии основания или другого реагента или реагентов, которые способствуют протеканию реакции. Подходящие растворители включают любой растворитель, который способствует протеканию реакции, такие как апротонные растворители. Подходящие растворители включают без ограничения DMF, THF, DMSO, ацетонитрил, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, DMA, диоксан, Nметилпирролидон или их комбинации. Подходящие основания или реагенты, которые способствуют протеканию реакции, включают без ограничения трифлат серебра, 2,6-ди-трет-бутилпиридин, гидрид натрия или их комбинации. Как правило, соединение 46 медленно объединяют с реакционной смесью. Можно применять охлаждение, такое как с помощью бани со льдом, для поддержания температуры реакции в пределах подходящего диапазона, такого как от приблизительно 0 до менее 50°С, от 0 до 20°С
- 64 039043 или от 0 до 10°С. После завершения добавления обеспечивают протекание реакции практически до завершения реакции, а также можно обеспечить нагревание до комнатной температуры или реакционную смесь можно нагревать, например, до 50, 100°С или выше для способствования протеканию реакции. После завершения реакции, как подтверждено с помощью аналитической методики, такой как LC-MS, TLC или HPLC, соединение-продукт 48 выделяют и при необходимости очищают с помощью подходящей методики, такой как колоночная хроматография.
В качестве альтернативы, соединение 40 можно получать с помощью иллюстративного пути синтеза в соответствии со схемой 5.
Схема 5
40
Применительно к схеме 5, соединение 36 вводят в реакцию с соединением 50 с образованием соединения 52. Соединение 50 содержит необходимое кольцо, такое как циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо, подходящую уходящую группу, LG, и защищенный карбонильный фрагмент, такой как ацеталь или кеталь. В примере выше показан циклический кетальный фрагмент. Подходящие уходящие группы включают любую группу, которая выступает в качестве уходящей группы со способствованием добавлению кольца к соединению 36, и включают без ограничения галогены, как правило, бром, хлор или йод, и тозилатную или мезилатную группы. Соединение 36 вводят в реакцию с соединением 50 в подходящем растворителе и, как правило, в присутствии основания. Подходящие растворители включают любой растворитель, который способствует протеканию реакции, такие как апротонные растворители. Подходящие растворители включают без ограничения DMF, THF, DMSO, ацетонитрил, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, DMA, диоксан, Nметилпирролидон или их комбинации. Подходящие основания включают любое основание, которое будет способствовать протеканию реакций, такое как гидрид, как правило, гидрид натрия, или карбонат, такой как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия. Реакционную смесь можно нагревать, например до 50, 100°С или выше, как необходимо, или реакция может протекать при комнатной температуре. Затем соединение 52 выделяют из реакционной смеси и при необходимости очищают с помощью подходящей методики, такой как колоночная хроматография.
Затем соединение 52 вводят в реакцию с подходящим реагентом 54 с образованием соединения 40. Реагент 54 может представлять собой любой реагент, подходящий для удаления защитной группы и/или для образования карбонильного фрагмента. В иллюстративном синтезе, показанном на схеме 5, защитная группа представляет собой циклический кеталь, и подходящие реагенты 54 включают без ограничения тозилат пиридиния (PPTS), пара-толуолсульфоновую кислоту, хлористоводородную кислоту или уксусную кислоту. Реакцию осуществляют в растворителе или в смеси растворителей, подходящих для способствования протеканию реакции, таких как ацетон, THF, уксусная кислота, вода или их комбинации. Реакционную смесь можно нагревать, например до 50, 100°С или при температуре возврата флегмы, как необходимо, или реакция может протекать при комнатной температуре. Затем соединение 40 выделяют из реакционной смеси и при необходимости очищают с помощью подходящей методики, такой как колоночная хроматография.
2-я стадия иллюстративной последовательности реакции представлена ниже в соответствии со схемой 6.
Схема 6
Затем соединение 48 вводят в реакцию с восстанавливающим средством 56, подходящим для восстановления нитро-фрагмента до амина. В определенных вариантах осуществления, где необходимое соединение-продукт содержит гидроксильный фрагмент, можно применять соединение 44 вместо соединения 48. Подходящие восстанавливающие средства включают без ограничения газообразный водород в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор; борогидрид, такой как борогидрид натрия, необязательно в присутствии катализатора, такого как никелевый катализатор; металлический цинк
- 65 039043 в уксусной кислоте или порошок железа в воде или в воде и кислоте. В определенных вариантах осуществления применяют газообразный водород в присутствии катализатора - палладия на угле и в подходящем растворителе, таком как этилацетат или метанол. В некоторых вариантах осуществления применяют комбинацию восстанавливающих средств и/или методик. Например, изначально восстановление осуществляют с применением первого способа, предусматривающего первые восстанавливающее средство и/или методику, но приводящего в результате к смеси продуктов. Первый способ можно повторить и/или можно осуществить второй способ, предусматривающий вторые восстанавливающее средство и/или методику. После завершения реакции, как подтверждено с помощью аналитической методики, такой как LC-MS, TLC или HPLC, соединение-продукт 58 выделяют и при необходимости очищают.
Соединение 58 вводят в реакцию с карбоновой кислотой 60 с образованием соединения 62. Карбоновую кислоту 60 активируют с помощью любого подходящего способа, а затем вводят в реакцию с аминогруппой в соединении 58. Подходящие способы активации включают без ограничения образование хлорангидрида кислоты посредством обработки тионилхлоридом; путем обработки с помощью гексафторфосфата 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида (HATU) и основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA); путем обработки с помощью карбонилдиимидазола (CDI) или путем обработки с помощью карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC).
Затем соединение 62 вводят в реакцию сочетания с соединением 64 с образованием соединения 66 с применением любой реакции сочетания, подходящей для образования связи между двумя кольцами. В примере выше показано сочетание со сложным эфиром бороновой кислоты, где уходящая группа LG в соединении 62, как правило, представляет собой бром или йод. Другие подходящие для сочетания функциональные группы включают триалкилолово или бороновые кислоты. Реакция сочетания, как правило, протекает в присутствии подходящего катализатора. Для реакции сочетания со сложным эфиром бороновой кислоты или с бороновой кислотой катализатор, как правило, представляет собой палладиевый катализатор, такой как PdCl2(dppf)2, Pd[P(Ph)3]2Cl2, ацетат палладия и трифенилфосфин или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат натрия, калия или цезия, и осуществляют в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как диоксан, диоксан/вода или DME/этанол/вода. Реакционную смесь можно нагревать при подходящей температуре, такой как от 50 до 125°С, как правило, приблизительно 100°С, и/или взбалтывать в течение подходящего периода времени, такого как от 1 ч до 3 дней, от 6 до 24 ч или от 12 до 18 ч для способствования протеканию реакции до завершения. Затем соединение 66 выделяют из реакционной смеси и очищают с помощью подходящей методики.
Определенные варианты осуществления могут предусматривать фосфатный фрагмент. На схеме 7 представлен иллюстративный синтез таких определенных вариантов осуществления.
Схема 7
Соединение 68 вводят в реакцию с соединением 70 с образованием соединения 72. Соединение 70 содержит необходимые фрагменты Ry и подходящую уходящую группу, LG. Типичные фрагменты Ry включают без ограничения алифатические, такие как алкил, как правило, метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил; арил; гетероалифатические или гетероциклические фрагменты. Два фрагмента Ry могут быть одинаковыми или разными. Подходящие уходящие группы включают без ограничения галогены, как правило, бром, хлор или йод, и тозилатную или мезилатную группы. Соединение 68 вводят в реакцию с соединением 70 в подходящем растворителе и, как правило, в присутствии основания. Подходящие растворители включают любой растворитель, который способствует протеканию реакции, такие как апротонные растворители. Подходящие растворители включают без ограничения DMF, THF, DMSO, ацетонитрил, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, DMA, диоксан, Nметилпирролидон или их комбинации. Подходящие основания включают любое основание, которое будет способствовать протеканию реакций, такое как гидрид, как правило, гидрид натрия, или карбонат, такой как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия. Реакционную смесь можно нагревать,
- 66 039043 например до 50, 100°С или выше, как необходимо, или реакция может протекать при комнатной температуре. Затем соединение 72 выделяют из реакционной смеси и при необходимости очищают.
Затем соединение 72 вводят в реакцию с соединением 74 с образованием соединения 76. Соединение 74 может представлять собой любое соединение, подходящее для образования кислотных фрагментов в соединении 76. Соединение 74 может представлять собой кислотный реагент, такой как трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, или оно может представлять собой основный реагент, такой как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия. Подходящие растворители включают без ограничения хлорированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, спирты, такие как метанол и этанол, воду или их комбинации. Реакционную смесь можно нагревать, например, до 50, 100°С или выше, как необходимо, охлаждать, например, до ниже 20°С, ниже 10°С, ниже 0°С или еще ниже или реакция может протекать при комнатной температуре. После завершения реакции, как подтверждено с помощью аналитической методики, такой как LC-MS, TLC или HPLC, соединение-продукт 76 выделяют и при необходимости очищают с помощью подходящей методики, такой как путем взбалтывания, например путем перемешивания или обработки ультразвуком, в подходящем растворителе или в системе растворителей. Подходящие растворители или системы растворителей включают без ограничения ацетон/вода, ацетон, диэтиловый эфир или спирт/вода.
Затем соединение 76 вводят в реакцию с соединением 78 с образованием соединения 80, представляющего собой соль. Соединение 78 может представлять собой любое соединение, которое обеспечит подходящий противоион СА для соединения 80, представляющего собой соль, такое как гидроксид кальция, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, аммиак, триметиламин, трис(гидроксиметил)аминометан или аминокислота, такая как лизин или аргинин. Специалисту в данной области будет понятно, что если противоион СА имеет единичный положительный заряд, как в Na+, K+, Li+ или NH4 +, то соединение 80 будет содержать два иона СА, тогда как если противоион СА имеет двойной положительный заряд, как в СА2+, то соединение 80 будет содержать один ион СА.
С. Комбинации терапевтических средств.
Пиразольные соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно, в комбинации друг с другом или в виде дополнения или в комбинации с другими известными видами терапии. В другом аспекте соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими терапевтическими средствами, пригодными для подлежащего лечению нарушения или состояния. Данные соединения можно вводить одновременно, последовательно в любом порядке, с помощью того же пути введения или с помощью другого пути.
В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство представляет собой обезболивающее средство, антибиотик, антикоагулянт, антитело, противовоспалительное средство, иммунодепрессант, агонист гуанилатциклазы-С, средство, усиливающее секрецию в кишечнике, противовирусное средство, противораковое средство, противогрибковое средство или их комбинации. Противовоспалительное средство может представлять собой стероидное или нестероидное противовоспалительное средство. В определенных вариантах осуществления нестероидное противовоспалительное средство выбрано из аминосалицилатов, ингибиторов циклооксигеназ, диклофенака, этодолака, фамотодина, фенопрофена, флурбипрофена, кетопрофена, кеторолака, ибупрофена, индометацина, меклофенамата, мефенамовой кислоты, мелоксикама, намбуметона, напроксена, оксапрозина, пироксикама, салсалата, сулиндака, толметина или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления иммунодепрессант представляет собой меркаптопурин, кортикостероид, алкилирующее средство, ингибитор кальциневрина, ингибитор инозинмонофосфат-дегидрогеназы, антилимфоцитарный глобулин, антимоцитарный глобулин, антитело к антигенам Т-клеток или их комбинации. В одном варианте осуществления антитело представляет собой инфликсимаб.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению можно применять с другими противораковыми или цитотоксическими средствами. Различные классы противораковых и антинеопластических соединений включают без ограничения алкилирующие средства, ингибиторы обмена веществ, ингибиторы BCL-2, алкалоиды барвинка, таксаны, антибиотики, ферменты, цитокины, координационные комплексы платины, ингибиторы протеасом, замещенное мочевины, ингибиторы киназы, гормоны и антагонисты гормонов и гипометилирующие средства, например, ингибиторы DNMT, такие азацитидин и децитабин. Иллюстративные алкилирующие средства включают без ограничения мехлоретамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, этиленимины, метилмеламины, алкилсульфонаты (например, бусульфан) и кармустин. Иллюстративные ингибиторы обмена веществ включают, в качестве примера, а не для ограничения, аналог фолиевой кислоты метотрексат; аналог пиримидина фторурацил, цитозин-арбинозид; аналоги пурина меркаптопурин, тиогуанин и азатиоприн. Иллюстративные алкалоиды барвинка включают, в качестве примера, а не для ограничения, винбластин, винкристин, паклитаксел и колхицин. Иллюстративные антибиотики включают, в качестве примера, а не для ограничения, актиномицин D, даунорубицин и блеомицин. Иллюстративный фермент, эффективный в качестве антинеопластического средства, включает L-аспаргиназу. Иллюстративные координационные соединения включают, в качестве примера, а не для ограничения, цисплатин и карбоплатин. Иллюстра- 67 039043 тивные гормоны и родственные гормонам соединения включают, в качестве примера, а не для ограничения, адренокортикостероиды преднизон и дексаметазон; ингибиторы ароматазы аминоглютетимид, форместан и анастрозол; прогестиновые соединения гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон и соединение - антагонист эстрогена тамоксифен.
Данные и другие противораковые соединения описаны в Merck Index, 13th Ed. (O'Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) и Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Brunton LL. ed., Chapters 60-63, McGraw Hill, (2011), оба из которых включены посредством ссылки в данный документ.
Среди антител CTLA 4, которые можно применять в комбинации с раскрытыми в настоящем изобретении ингибиторами, представлен ипилимумаб, поставляемый на рынок как YERVOY® компанией Bristol-Myers Squibb.
Другие химиотерапевтические средства для комбинации включают иммуноонкологические средства, такие как ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, например, ингибиторы PD-1, такие как ниволумаб и ламбролизумаб, и ингибиторы PD-L1, такие как пембролизумаб, MEDI-4736 и MPDL3280A/RG7446. Дополнительные ингибиторы контрольных точек для комбинации с раскрытыми в данном документами соединениями включают средства, направленные против LAG-3, такие как BMS986016 (MDX-1408).
Дополнительные химиотерапевтические средства для комбинации с раскрытыми в данном документе ингибиторами включают средства, направленное против SLAMF7, такие как гуманизированное моноклональное антитело элотузумаб (BMS-901608), средства, направленные против KIR, такие как направленное против KIR моноклональное антитело лирилумаб (BMS-986015) и средства, направленные против CD137, такие как полностью человеческое моноклональное антитело урелумаб (BMS-663513).
Дополнительные антипролиферативные соединения, пригодные в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают, в качестве примера, а не для ограничения, антитела, направленные против рецепторов фактора роста (например, против Her2) и цитокины, такие как интерферон-α и интерферон-γ, интерлейкин-2 и GM-CSF.
Дополнительные химиотерапевтические средства, пригодные в комбинации с пиразольными соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб, карфилзомиб, маризомиб и подобные.
Примеры ингибиторов киназы, которые пригодны в комбинации с раскрытыми в данном документе соединениями, в частности для лечения злокачественных опухолей, включают ингибиторы Btk, такие как ибрутиниб, ингибиторы CDK, такие как палбоциклиб, ингибиторы EGFR, такие как афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, осимертиниб и вандетиниб, ингибиторы Mek, такие как траметиниб, ингибиторы Raf, такие как дабрафениб, сорафениб и вемурафениб, ингибиторы VEGFR, такие как акситиниб, ленватиниб, нинтеданиб, пазопаниб, ингибиторы BCR-Abl, такие как босутиниб, дазатиниб, иматиниб и нилотиниб, ингибиторы Syk, такие как фостаматиниб, и ингибиторы JAK, такие как руксолитиниб. В других вариантах осуществления второе терапевтическое средство можно выбрать из любого из следующих средств:
обезболивающих средств - морфина, фентанила, гидроморфона, оксикодона, кодеина, ацетаминофена, гидрокодона, бупренорфина, трамадола, венлафаксина, флупиртина, меперидина, пентазоцина, декстроморамида, дипипанона;
антибиотиков - аминогликозидов (например, амикацина, гентамицина, канамицина, неомицина, нетелмицина, тобрамицина и паромицина), карбапенемов (например, эртапенема, дорипенема, имипенема, циластатина и меропенема), цефалоспоринов (например, цефадроксила, цефазолина, цефалотина, цефалексина, цефаклора, цефамандола, цефокситина, цефпрозила, цефуроксима, цефиксима, цефдинира, цефдиторена, цефоперазона, цефотаксима, цефподоксима, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима, цефтриаксона, цефепима и цефтобипрола), гликопептидов (например, тейкопланина, ванкомицина и телаванцина), линкозамидов (например, клиндамицина и линкомицина), липопептидов (например, даптомицина), макролидов (азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, тролеандомицина, телитромицина и спектиномицина), монобактамов (например, азтреонама), нитрофуранов (например, фуразолидона и нитрофурантоина), пенициллинов (например, амоксициллина, ампициллина, азлоциллина, карбенициллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина, мезлоциллина, метициллина, нафциллина, оксациллина, пенициллина G, пенициллина V, пиперациллина, темоциллина и тикарциллина), комбинаций с пенициллинами (например, амоксициллина/клавуланата, ампициллина/сульбактама, пиперациллина/тазобактама и тикарциллина/клавуланата), полипептидов (например, бацитрацина, колистина и полимиксина В), хинолонов (например, ципрофлоксацина, эноксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, налидиксовой кислоты, норфлоксацина, офлоксацина, тровафлоксацина, грепафлоксацина, спарфлоксацина и темафлоксацина), сульфонамидов (например, мафенида, сульфонамидохризоидина, сульфацетамида, сульфадиазина, сульфадиазина серебра, сульфаметизола, сульфаметоксазола, сульфанилимида, сульфасалазина, сульфизоксазола, триметоприма и триметоприм- 68 039043 сульфаметоксазола), тетрациклинов (например, демеклоциклина, доксициклина, миноциклина, окситетрациклина и тетрациклина), антимикобактериальных соединений (например, клофазимина, дапсона, капреомицина, циклосерина, этамбутола, этионамида, изониазида, пиразинамида, рифампицина (рифампина), рифабутина, рифапентина и стрептомицина) и других, таких как арсфенамин, хлорамфеникол, фосфомицин, фузидовая кислота, линезолид, метронидазол, мупироцин, платенсимицин, хинуприсин/дальфопристин, рифаксимин, тиамфеникол, тигециклин и тимидазол;
антител - направленных против TNF-α антител, например инфликсимаб (Remicade™), адалимумаба, голимумаба, цертолизумаба; антител к антигенам В-клеток, например, ритуксимаба; направленных против IL-6 антител, например, тоцилизумаба; направленных против IL-1 антител, например, анакинра; направленных против PD-1 и/или против PD-L1 антител, например, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, BMS-936559, MPDL3280A, АМР-224, MEDI4736; иксекизумаба, бродалумаба, офатумумаба, сирукумаба, кленоликсимаба, клазакиумаба, фезакинумаба, флетикумаба, маврилимумаба, окрелизумаба, сарилумаба, секукинумаба, торализумаба, занолимумаба;
антикоагулянтов - варфарина (Coumadin™), аценокумарола, фенпрокумона, атроментина, фениндиона, гепарина, фондапаринукса, идрапаринукса, ривароксабана, апиксабана, гирудина, лепирудина, бивалирудина, аргатробама, дабигатрана, ксимелагатрана, батроксобина, гементина;
противовоспалительных средств - стероидов, например будесонида, нестероидных противовоспалительных средств, например, аминосалицилатов (например, сульфасалазина, месаламина, олсалазина и балсалазида), ингибиторов циклооксигеназы (ингибиторов СОХ-2, таких как рофекоксиб, целекоксиб), диклофенака, этодолака, фамотидина, фенопрофена, флурбипрофена, кетопрофена, кеторолака, ибупрофена, индометацина, меклофенамата, мефенамовой кислоты, мелоксикама, намбуметона, напроксена, оксапрозина, пироксикама, салсалата, сулиндака, толметина;
иммунодепрессантов - меркаптопурина, кортикостероидов, таких как дексаметазон, гидрокортизон, преднизон, метилпреднизолон и преднизолон, алкилирующих средств, таких как циклофосфамид, ингибиторов кальциневрина, таких как циклоспорин, сиролимус и такролимус, ингибиторов инозинмонофосфат-дегидрогеназы (IMPDH), таких как микофенолат, микофенолата мофетил и азатиоприн, и средств, предназначенных для супрессии клеточного иммунитета, при этом оставляя гуморальный иммунный ответ пациента неизменным, в том числе различных антител (например, антилимфоцитарного глобулина (ALG), антимоцитарного глобулина (ATG), моноклональных антител к антигенам Т-клеток (OKT3)) и воздействия излучения. Азатиоприн в настоящее время доступен от Salix Pharmaceuticals, Inc. под торговым названием Azasan; меркаптопурин в настоящее время доступен от Gate Pharmaceuticals, Inc. под торговым названием Purinethol; преднизон и преднизолон в настоящее время доступны от Roxane Laboratories, Inc.; метилпреднизолон в настоящее время доступен от Pfizer; сиролимус (рапамицин) в настоящее время доступен от Wyeth-Ayerst под торговым названием Rapamune; такролимус в настоящее время доступен от Fujisawa под торговым названием Prograf; циклоспорин в настоящее время доступен от Novartis под торговым названием Sandimmune и от Abbott под торговым названием Gengraf; ингибиторы IMPDH, такие как микофенолата мофетил и микофеноловая кислота, в настоящее время доступны от Roche под торговым названием Cellcept и от Novartis под торговым названием Myfortic; азатиоприн в настоящее время доступен от Glaxo Smith Kline под торговым названием Imuran и антитела в настоящее время доступны от Ortho Biotech под торговым названием Orthoclone, от Novartis под торговым названием Simulect (бизиликсимаб) и от Roche под торговым названием Zenapax (даклизумаб); и агонисты рецептора гуанилатциклазы-С или средства, усиливающие секрецию в кишечнике, например линаклотид, продаются под названием Linzess.
Данные различные средства можно применять в соответствии с их стандартными или обычными дозами, как указано в инструкции по применению препарата, прилагаемой к коммерчески доступным формам лекарственных средств (см. также, инструкцию по применению препарата в издании 2006 г. Настольного справочника врача), раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки.
D. Композиции, содержащие пиразольные соединения.
Раскрытые пиразольные соединения можно применять отдельно, в любой комбинации и в комбинации с или в дополнение по меньшей мере к одному второму терапевтическому средству, и дополнительно пиразольные соединения и по меньшей мере одно второе терапевтическое средство можно применять в комбинации с любой подходящей добавкой, пригодной для получения композиций для введения субъекту. Добавки можно включать в фармацевтические композиции для ряда целей, таких как для разбавления композиции для доставки субъекту, для облегчения обработки состава, для придания преимущественных физических свойств составу, для облегчения диспергирования из устройства для доставки, для повышения устойчивости состава (например, антиоксиданты или буфера), для придания приятного или хорошего вкуса или консистенции составу или подобные. Типичные добавки включают в качестве примера и без ограничения фармацевтически приемлемые наполнители; фармацевтически приемлемые носители и/или адъюванты, такие как моно-, ди- и полисахариды, сахароспирты и другие полиолы, такие как лактоза, глюкоза, раффиноза, мелецитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит, крахмал или их комбинации; поверхностно-активные вещества, такие как сорбиты, дифосфатидилхолин и лецитин;
- 69 039043 объемообразующие средства; буфера, такие как фосфатные и цитратные буфера; антиадгезивы, такие как стеарат магния; связующие вещества, такие как сахариды (в том числе дисахариды, такие как сахароза и лактоза), полисахариды (такие как крахмалы, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, сложные эфиры целлюлозы (такие как гидроксипропилцеллюлоза), желатин, синтетические полимеры (такие как поливинилпирролидон, полиалкиленовые гликоли); вещества для нанесения покрытия (такие как сложные эфиры целлюлозы, в том числе гидроксипропилметилцеллюлоза, шеллак, белок из кукурузы зеин и желатин); способствующие высвобождению добавки (такие как растворимые в кишечнике покрытия); разрыхлители (такие как кросповидон, сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза и крахмалгликолят натрия); наполнители (такие как двухосновный фосфат кальция, растительные жиры и масла, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит, карбонат кальция и стеарат магния); ароматизаторы и подсластители (такие как мята, вишня, анис, персик, абрикос или лакрица, малина и ваниль); смазывающие вещества (такие как минералы, в качестве примера тальк или диоксид кремния, жиры, в качестве примера растительный стеарин, стеарат магния или стеариновая кислота); консерванты (такие как антиоксиданты, в качестве примера витамин А, витамин Е, витамин С, ретинилпальмитат и селен, аминокислоты, в качестве примера цистеин и метионин, лимонная кислота и цитрат натрия, парабены, в качестве примера метилпарабен и пропилпарабен); красители; добавки для прессования; эмульгирующие средства; средства для инкапсуляции; камеди; средства для грануляции и их комбинации.
III. Способы применения.
А. Заболевания/нарушения.
Раскрытые пиразольные соединения, а также комбинации и/или композиции с ними можно применять для ослабления интенсивности проявлений, лечения или предупреждения ряда заболеваний и/или нарушений. В конкретных вариантах осуществления пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними можно применять для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений нервной системы, нейродегенеративных нарушений, нарушений, связанных с аллергией, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, нарушений, связанных с агрегацией тромбоцитов, рака, реакций при пересадке, нарушений подвижности сперматозоидов, недостаточности эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний, ишемических состояний, а также бактериальных и вирусных инфекций.
В некоторых вариантах осуществления пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними можно применять для лечения или предупреждения аллергических заболеваний, амиотрофического бокового склероза (ALS), системной красной волчанки, ревматоидного артрита, сахарного диабета I типа, воспалительного заболевания кишечника, билиарного цирроза печени, увеита, рассеянного склероза, болезни Крона, язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса или астмы.
Пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними также могут быть пригодными для ослабления интенсивности проявлений, лечения или предупреждения нарушений регуляции иммунной системы, связанных с костным мозгом, или отторжения пересаженного органа, или реакции трансплантат против хозяина. Примеры воспалительных нарушений и нарушений регуляции иммунной системы, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают без ограничения реакции, возникающие при пересадке органов или тканей, реакции трансплантат против хозяина, возникающие при пересадке, аутоиммунные синдромы, в том числе ревматоидный артрит, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, системный склероз, тяжелую миастению, диабет I типа, увеит, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, постинфекционные аутоиммунные заболевания, в том числе острую ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительные и гиперпролиферативные заболевания кожи, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, зудящий дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатку, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивницу, формы ангиоотека, васкулит, эритему, эозинофилию на фоне кожных заболеваний, красную волчанку, акне, гнездную алопецию, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, ассоциированный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, кератоконус, эпителиальную дистрофию роговицы, бельмо роговицы, пузырчатку глаз, язву Мурена, склерит, офтальмопатию Гревса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, саркоидоз, пыльцевую аллергию, обратимую обструкцию дыхательных путей, бронхиальную астму, аллергическую астму, эндогенную астму, экзогенную астму, астму, вызванную пылью, хроническую или трудноизлечимую астму, позднюю астму и гиперреактивность дыхательных путей, бронхит, язвы желудка, повреждение сосудов, вызванное ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемические поражения кишечника, воспалительные заболевания кишечника, некротизирующий энтероколит, повреждения кишечника, ассоциированные с термическими ожогами, формы целиакии, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, мигрень, ринит, экзему, интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром, диабетическую нефропатию, множественный миозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера, полиневрит, множественный неврит, мононеврит, радикулопатию, гипертиреоз, базедовизм, истинную эритроцитарную аплазию, апластическую анемию,
- 70 039043 гипопластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, агранулоцитоз, пернициозную анемию, мегалобластную анемию, анэритроплазию, остеопороз, саркоидоз, пневмофиброз, идиопатическую интерстициальную пневмонию, дерматомиозит, лейкодерму обыкновенную, ихтиоз обыкновенный, аллергическую светочувствительность, Т-клеточную лимфому кожи, хронический лимфоцитарный лейкоз, артериосклероз, атеросклероз, аортит, нодозный полиартериит, миокардоз, склеродермию, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, адипоз, эозинофильный фасциит, повреждения десен, периодонта, альвеолярного отростка, корневого цемента, гломерулонефрит, андрогенную алопецию или старческую алопецию, которой можно избежать путем предотвращения удаления волос вместе с волосяными луковицами, или обеспечения зарождения новых волосяных луковиц, и/или содействия образованию новых волосяных луковиц и росту волос, мышечную дистрофию, пиодермию и синдром Сезари, болезнь Аддисона, ишемически-реперфузионное повреждение органов, возникающее при консервации, пересадке или ишемическом заболевании, эндотоксиновый шок, псевдомембранозный колит, лекарственный или лучевой колит, острую почечную недостаточность на фоне ишемии, хроническую почечную недостаточность, интоксикация, вызванная присутствием высоких уровней содержания кислорода в легких или лекарственными средствами, рак легкого, эмфизему легких, катаракту, сидероз, пигментную дистрофию сетчатки, старческую дегенерацию желтого пятна, рубцевание стекловидного тела, щелочной ожог роговицы, дерматит, многоформная эритема, линеарный IgAзависимый буллезный дерматоз и контактный дерматит на цемент, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевания, обусловленные загрязнением окружающей среды, старением, онкогенезом, метастазированием карциномы и гипобаропатией, заболевание, вызванное высвобождением гистамина или лейкотриена С4, болезнь Бехчета, аутоиммунный гепатит, первичный биллиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, реакции, возникающие при частичной резекции печени, острый некроз печени, некроз, вызванный воздействием токсинов, вирусный гепатит, шок или аноксию, вирусный гепатит В, гепатит, отличный от гепатита А/гепатита В, цирроз печени, алкогольную болезнь печени, в том числе алкогольный цирроз печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), печеночную недостаточность, фульминантную печеночную недостаточность, печеночную недостаточность с поздним началом, острую печеночную недостаточность на фоне хронической печеночной недостаточности, усиление химиотерапевтического эффекта, цитомегаловирусную инфекцию, инфекцию, вызванную HCMV, СПИД, рак, старческую деменцию, болезнь Паркинсона, травмы или хроническую бактериальную инфекцию.
В определенных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения невралгии, в том числе нейропатической боли и боли, вызванной воспалением.
В определенных вариантах осуществления пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиций с ними пригодны для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, анкилозирующего спондилита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, в частности пустулезного псориаза, диабета I типа, диабета II типа, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), гипериммуноглобулинемии d и синдрома периодической лихорадки, криопирин-ассоциированных периодических синдромов, синдрома Шницлера, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, проявляющейся во взрослом возрасте, подагры, обостренной формы подагры, псевдоподагры, синдрома sapho, болезни Кастлемана, сепсиса, инсульта, атеросклероза, целиакии, DIRA (дефицита антагониста рецептора II-1), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.
Пролиферативные заболевания, которые можно лечить с помощью пиразольного соединения, комбинации пиразольных соединений или композиций с ними, включают доброкачественные или злокачественные опухоли, солидную опухоль, карциному головного мозга, почки, печени, надпочечной железы, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, опухоли желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, влагалища, шейки матки, семенников, урогенитального тракта, пищевода, гортани, кожи, кости или щитовидной железы, саркому, формы глиобластомы, формы нейробластомы, множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, в особенности карциному толстой кишки или колоректальную аденому, опухоль шеи и головы, гиперпролиферацию эпидермиса, псориаз, гиперплазию предстательной железы, неоплазию, неоплазию эпителиального происхождения, аденому, аденокарциному, кератоакантому, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, немелкоклеточную карциному легкого, формы лимфомы Ходжкина и формы неходжкинской лимфомы, карциному молочной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, нарушения, обусловленные активностью IL-1, нарушение, обусловленное активностью MyD88 (такое как диффузная В-крупноклеточная лимфома типа ABC (DLBCL), макроглобулинемия Вальденстрема, лимфома Ходжкина, первичная Т-клеточная лимфома кожи или хронический лимфоцитарный лейкоз), тлеющую или вялотекущую множественную миелому или гематологические злокачественные новообразования (в том числе лейкоз, острый миелоидный лейкоз (AML), DLBCL, DLBCL типа ABC, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хроническую лимфоцитарную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому/лейкоз Беркитта, острый лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому, миелодиспластические синдромы (MDS), миелофиброз, истинную полицитемию, саркому Капоши, макроглобули
- 71 039043 немию Вальденстрема (WM), лимфому маргинальной зоны селезенки, множественную миелому, плазмоцитому, внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому). В частности, раскрытые в данном документе соединения пригодны в лечении злокачественных новообразований, резистентных к действию лекарственных средств, таких как злокачественные новообразования, резистентные к действию ингибиторов JAK, злокачественные новообразования, резистентные к действию ибрутиниба, в том числе гематологических злокачественных новообразований, резистентных к действию ибрутиниба, таких как CLL, резистентный к действию ибрутиниба, и макроглобулинемия Вальденстрема, резистентная к действию ибрутиниба.
Примеры нарушений, связанных с аллергией, которые можно лечить с применением пиразольного соединения, комбинаций пиразольных соединений или композиций с ними, включают без ограничения астму (например, атопическую астму, аллергическую астму, опосредованную IgE атопическую бронхиальную астму, неатопическую астму, бронхиальную астму, неаллергенную астму, идиопатическую астму, истинную астму, эндогенную астму, вызванную патофизиологическими отклонениями, идиопатическую астму с неизвестной или не очевидной причиной, эмфизематозную форму астмы, астму, индуцируемую физической активностью, астму, индуцируемую эмоциональными расстройствами, экзогенную астму, вызванную факторами окружающей среды, астму, индуцируемую вдыханием холодного воздуха, профессиональную астму, инфекционную астму, вызванную или ассоциированную с бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, астму на ранней стадии, синдром бронхиальной обструкции у детей, бронхиолит, кашлевую астму или астму, индуцируемую приемом лекарственного средства), аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА), аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, круглогодичный ринит, вазомоторный ринит, постназальный затек, гнойный и негнойный синусит, острый или хронический синусит и этмоидит, фронтит, гайморит или сфеноидальный синусит.
В качестве другого примера предусматривается ревматоидный артрит (RA), который, как правило, приводит к опуханию, боли, утрате подвижности и хрупкости пораженных суставов во всем теле. RA характеризуется хроническим воспалением синовиальной оболочки, которая густо окружена лимфоцитами. Синовиальная оболочка, которая, как правило, имеет толщину в один слой клеток, становится насыщенной клетками и принимает форму, подобную лимфоидной ткани, включая в себя дендритные клетки, Т-, В- и NK-клетки, макрофаги и кластеры плазматических клеток. Этот процесс, а также множество иммунопатологических механизмов, в том числе образование антиген-иммуноглобулиновых комплексов, в конечном итоге приводят к нарушению целостности сустава, что приводит в результате к деформации, окончательной потере функционирования и/или разрушению кости возле сустава или в непосредственной близости от сустава. Пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними можно применять для лечения, ослабления интенсивности проявлений или предупреждения любого одного, нескольких или всех данных симптомов RA. Таким образом, в контексте RA полагают, что соединения обеспечивают терапевтический эффект, когда достигается снижение или ослабление интенсивности любого из симптомов, обычно ассоциированных с RA, независимо от того, является ли следствием лечения сопутствующее лечение основного заболевания RA и/или снижение количества циркулирующего ревматоидного фактора (RF).
Американской коллегией ревматологов (ACR) были разработаны критерии для определения улучшения и клинической ремиссии при RA. Для одного из таких параметров, ACR20 (критерий ACR для клинического улучшения на 20%), требуется улучшение на 20% в отношении количества болезненных и припухших суставов, а также улучшение на 20% в отношении 3 из следующих 5 параметров: общая оценка эффективности по мнению пациента, общая оценка эффективности по мнению врача, оценка интенсивности боли по мнению пациента, степень потери трудоспособности и уровень содержания острофазовых белков. Данные критерии повышаются до улучшения на 50% и 70% в ACR50 и ACR70 соответственно. Другие критерии включают критерии Паулуса и рентгенологическое прогрессирование (например, балл по шкале оценки Шарпа).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект у пациентов, страдающих RA, достигается, когда у пациента наблюдают ACR20. В конкретных вариантах осуществления могут достигаться улучшения согласно критериям ACR, соответствующие ACRC50 или даже ACR70.
В. Составы и введение.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения по настоящему изобретению (или их пролекарства), можно изготавливать посредством процессов обычного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсуляции, захвата или лиофилизации. Композиции можно составлять традиционным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых наполнителей, разбавителей, носителей, адъювантов или вспомогательных веществ, с получением препаратов, которые можно применять в фармацевтике.
Активное соединение или пролекарство можно составлять в фармацевтических композициях per se или в форме гидрата, сольвата, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли. Как правило, такие соли более растворимы в водных растворах, чем их соответствующие свободные кислоты и основания, однако также могут быть образованы соли, имеющие более низкую растворимость, чем их соответст- 72 039043 вующие свободные кислоты и основания.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь форму, подходящую для практически любого способа введения, в том числе, например, местного, глазного, перорального, буккального, системного, назального, посредством инъекции, такой как i.v. или i.p., трансдермального, ректального, вагинального и т.д., или форму, подходящую для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Для местного введения активное соединение (активные соединения), гидрат, сольват, N-оксид или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство (пролекарства) можно составлять в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т.д., как хорошо известно в данной области техники.
Составы для системного введения включают составы, полученные для введения посредством инъекции, например, подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции, а также составы, полученные для трансдермального, чресслизистого, перорального или ингаляционного введения.
Пригодные инъекционные препараты включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения(активных соединений) в водных или масляных средах-носителях. Композиции могут также содержать средства для составления, такие как суспендирующее, стабилизирующее и/или диспергирующее средство. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, и могут содержать добавленные консерванты.
В качестве альтернативы, инъекционный состав может быть представлен в форме порошка, который нужно растворить подходящей средой-носителем, в том числе без ограничения стерильной апирогенной водой, буфером, раствором декстрозы и т.д., перед применением. В связи с этим активное соединение (активные соединения) можно высушить с помощью любой методики, известной из уровня техники, такой как лиофилизация, и растворить перед применением.
Для чресслизистого введения в составе применяют вещества, способствующие проникновению, которые подходят для проницаемого барьера. Такие вещества, способствующие проникновению, известны из уровня техники.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, пастилок, таблеток или капсул, получаемых традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как связующие вещества (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или кремний); разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия) и/или смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно наносить покрытие посредством способов, хорошо известных из уровня техники, например, с помощью Сахаров, пленок или растворимых в кишечнике покрытий.
Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, крепких настоев, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта, который нужно растворить водой или другой подходящей средой-носителем перед применением. Такие жидкие препараты можно получать традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие вещества (например, лецитин или аравийская камедь); неводные среды-носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жиров, этиловый спирт, cremophore™ или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты, при необходимости, также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизаторы, красители и подсластители.
Препараты для перорального введения можно подходящим образом составлять с обеспечением контролируемого высвобождения активного соединения или пролекарства, как хорошо известно из уровня техники.
Для буккального введения композиции могут иметь форму таблеток или пастилок, составляемых традиционным способом.
Для ректального и вагинального путей введения активное соединение (активные соединения) можно составлять в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.
Для назального введения или введения путем ингаляции или инсуффляции активное соединение (активные соединения), гидрат, сольват, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство (пролекарства) можно, для удобства, доставлять в форме спрея-аэрозоля, распыляемого из упаковок под давлением или небулайзера с помощью подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, фторуглеродов, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может определяться путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и кассеты для применения в ингаляторе или инсуффляторе (например, капсулы и кассеты, содержащие желатин) могут быть составлены так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или
- 73 039043 крахмал.
Конкретный пример состава в виде водной суспензии, подходящего для назального введения с применением коммерчески доступных устройств для назальных спреев, включает следующие ингредиенты: активное соединение или пролекарство (0,5-20 мг/мл); хлорид бензалкония (0,1-0,2 мг/мл); полисорбат 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 мг/мл); карбоксиметилцеллюлоза натрия или микрокристаллическая целлюлоза (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл) и декстроза (20-50 мг/мл). Величину рН готовой суспензии можно корректировать в диапазоне от приблизительно рН 5 до 7, при этом типичной величиной рН является рН приблизительно 5,5.
Другой конкретный пример водной суспензии, подходящей для введения соединений посредством ингаляции, содержит 20 мг/мл соединения или пролекарства, 1% (об./об.) полисорбата 80 (TWEEN® 80), 50 мМ цитрата и/или 0,9% хлорида натрия.
Для глазного введения активное соединение (активные соединения) или пролекарство (пролекарства) можно составлять в виде раствора, эмульсии, суспензии и т.д., подходящих для введения в глаз. Ряд сред-носителей, подходящих для введения соединений в глаз, известны из уровня техники. Конкретные неограничивающие примеры описаны в патентах США № 6261547; 6197934; 6056950; 5800807; 5776445; 5698219; 5521222; 5403841; 5077033; 4882150 и 4738851, которые включены в данный документ посредством ссылки.
Для пролонгированной доставки активное соединение (активные соединения) или пролекарство (пролекарства) можно составлять в виде препаратов-депо для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Активный ингредиент можно составлять с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли. В качестве альтернативы, можно применять системы для трансдермальной доставки, изготовленные в виде адгезивного диска или пластыря, которые медленно высвобождают активное соединение (активные соединения) для впитывания через кожу. В связи с этим средства, повышающие проникновение, можно применять для облегчения проникновения через кожу активного соединения(активных соединений). Подходящие трансдермальные пластыри описаны, например, в патентах США № 5407713; 5352456; 5332213; 5336168; 5290561; 5254346; 5164189; 5163899; 5088977; 5087240; 5008110 и 4921475, которые включены в данный документ посредством ссылки.
В качестве альтернативы можно использовать другие фармацевтические системы доставки. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами носителей, которые можно применять для доставки активного соединения (активных соединений) или пролекарства (пролекарств). Определенные органические растворители, как например, диметилсульфоксид (DMSO), также можно использовать, однако обычно последствием этого является более высокая токсичность.
Фармацевтические композиции, при необходимости, могут присутствовать в упаковке или дозирующем устройстве, которые могут содержать одну или несколько единичных лекарственных форм, содержащих активное соединение (активные соединения). Упаковка может содержать, например, металлическую фольгу или полимерную пленку, как например, в блистерной упаковке. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции касательно введения.
С. Дозировки.
Пиразольное соединение или комбинации пиразольных соединений в большинстве случаев будут применять в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, например, в количестве, эффективном для лечения или предупреждения конкретного состояния. Пиразольное соединение (пиразольные соединения) или композиции с ними можно вводить в качестве терапии для достижения терапевтического эффекта или в качестве профилактики для достижения профилактического эффекта. Терапевтический эффект означает устранение или ослабление интенсивности проявлений основного нарушения, подлежащего лечению, и/или устранение или ослабление интенсивности проявлений одного или нескольких симптомов, ассоциированных с основным нарушением, таких как отмечаемое пациентом улучшение в самочувствии или состоянии, несмотря на то, что пациент может по-прежнему быть пораженным основным нарушением. Например, введение соединения пациенту, страдающему аллергией, обеспечивает терапевтический эффект не только когда устраняется основная аллергическая реакция или ослабляется интенсивность ее проявления, но также когда пациент отмечает уменьшение степени тяжести или продолжительности симптомов, ассоциированных с аллергией, после воздействия аллергена. В качестве другого примера, терапевтический эффект в контексте астмы включает улучшение дыхания после наступления приступа астмы или снижение частоты или степени тяжести астматических эпизодов. Терапевтический эффект также включает остановку или замедление прогрессирования заболевания, независимо от того, установлено ли улучшение или нет.
Как известно специалистам в данной области, предпочтительная дозировка пиразольных соединений также будет зависеть от различных факторов, в том числе возраста, веса, общего состояния здоровья и степени тяжести состояния пациента или субъекта, подлежащего лечению. Для дозировки также может потребоваться адаптация согласно полу индивидуума и/или емкости легких индивидуума при введении
- 74 039043 путем ингаляции. Дозировку также можно адаптировать для индивидуумов, страдающих более одним состоянием, или таких индивидуумов, которые имеют дополнительные состояния, которые влияют на емкость легких и способность нормально дышать, например, эмфизему, бронхит, пневмонию и инфекции верхних дыхательных путей. Дозировка и частота введения пиразольного соединения (пиразольных соединений) или композиций с ними также будет зависеть от того, составлено ли пиразольное соединение (пиразольные соединения) для лечения острых эпизодов состояния или для профилактического лечения нарушения. Специалист в данной области сможет определить оптимальную дозу для конкретного индивидуума.
Для профилактического введения пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними можно вводить пациенту или субъекту, подверженному риску развития одного из описанных ранее состояний. Например, если не известно имеет ли пациент или субъект аллергию на конкретное лекарственное средство, пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними можно ввести перед введением лекарственного средства для избежания или ослабления интенсивности проявления аллергической реакции на лекарственное средство. В качестве альтернативы, профилактическое введение можно использовать для избежания или ослабления интенсивности проявления симптомов у пациента, у которого диагностировали основное нарушение. Например, пиразольное соединение (пиразольные соединения) или композиции с ними можно ввести лицу, страдающему аллергией, перед предполагаемым воздействием аллергена. Пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними также можно вводить в качестве профилактики здоровым индивидуумам, которые постоянно подвергаются воздействию агентов, которые, как известно, приводят к одной из вышеописанных болезней, для предупреждения возникновения нарушения. Например, пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними можно вводить здоровому индивидууму, который постоянно подвергается воздействию аллергена, который, как известно, вызывает разные формы аллергии, такого как латекс, с целью предупреждения у индивидуума развития аллергии. В качестве альтернативы, пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними можно вводить пациенту, страдающему астмой, перед осуществлением активностей, которые инициируют приступы астмы, для уменьшения степени тяжести астматического эпизода или вообще его избежания.
Эффективные дозировки можно изначально оценить из анализов in vitro. Например, начальную дозировку для применения субъектами можно составлять для достижения концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотке крови, которая равняется IC50 или EC50 конкретного соединения, измеренных в анализе in vitro, или превышает их. Дозировки можно рассчитать для достижения таких концентраций в циркулирующей крови или сыворотке крови с учетом биодоступности конкретного соединения. Fingl & Woodbury, General Principles, In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, раздел 1, стр. 1-46, Pergamon Press, и цитируемые в нем ссылки, обеспечивают дополнительное руководство в отношении эффективных дозировок.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые соединения характеризуются значением EC50, составляющим от более 0 до 20 мкМ, таким как от более 0 до 10 мкМ, от более 0 до 5 мкМ, от более 0 до 1 мкМ, от более 0 до 0,5 мкМ или от более 0 до 0,1 мкМ.
Начальные дозировки также можно оценить по данным in vivo, как например, полученным на животных моделях. Животные модели, пригодные для тестирования эффективности соединений для лечения или предупреждения различных заболеваний, описанных выше, хорошо известны из уровня техники. Подходящие животные модели гиперчувствительности или аллергических реакций описаны в Foster, (1995) Allergy 50(21 Suppl):6-9, обсуждение 34-38 и Tumas et al. (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Подходящие животные модели аллергического ринита описаны в Szelenyi et al. (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al. (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 и Sugimoto et al. (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7. Специалисты в данной области смогут применить данную информацию для определения дозировок, подходящих для введения человеку.
Величины дозировок раскрытых пиразольных соединений, как правило, будут находиться в диапазоне от приблизительно более 0 мг/кг/сутки, как например, 0,0001 мг/кг/сутки, или 0,001 мг/кг/сутки, или 0,01 мг/кг/сутки, до по меньшей мере приблизительно 100 мг/кг/сутки. Более типично, дозировка (или эффективное количество) может находиться в диапазоне от приблизительно 0,0025 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг при введении по меньшей мере один раз в сутки, как например, от 0,01 мг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг или от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 0,15 мг/кг. Общая суточная дозировка, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг или до приблизительно 20 мг/кг в сутки, как например, от 0,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг в сутки, или от приблизительно 0,7 мг/кг в сутки до приблизительно 2,5 мг/кг/сутки. Величины дозировок могут быть выше или ниже в зависимости, среди других факторов, от активности пиразольного соединения, его биодоступности, способа введения и различных факторов, обсуждаемых выше.
Величину дозировки и интервал между введением дозировок можно корректировать для конкретных индивидуумов для обеспечения уровней содержания пиразольного соединения в плазме крови, которые являются достаточными для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. На- 75 039043 пример, соединения можно вводить один раз в сутки, несколько раз в сутки, один раз в неделю, несколько раз в неделю (например, через сутки), один раз в месяц, несколько раз в месяц или один раз в год, в зависимости, помимо прочего, от способа введения, конкретного показания для лечения и решения лечащего врача. Специалисты в данной области смогут оптимизировать эффективные дозировки для местного применения без излишних экспериментов.
Композиции, содержащие одно или несколько раскрытых пиразольных соединений, как правило, содержат от более 0 до 99% пиразольного соединения, или соединений, и/или другого терапевтического средства из расчета на процент от общего веса. Более типично, композиции, содержащие одно или несколько раскрытых пиразольных соединений, содержат от приблизительно 1 до приблизительно 20 процентов от общего веса пиразольного соединения и другого терапевтического средства и от приблизительно 80 до приблизительно 99 процентов по весу фармацевтически приемлемой добавки.
Предпочтительно, пиразольное соединение, комбинации пиразольных соединений или композиции с ними будут обеспечивать терапевтический или профилактический эффект, не вызывая при этом существенной токсичности. Токсичность пиразольного соединения можно определить с использованием стандартных процедур в области фармацевтики. Соотношение между дозами, обеспечиваемыми токсический и терапевтический (или профилактический) эффект, представляет собой терапевтический индекс. Пиразольные соединения, характеризующиеся высокими терапевтическими индексами, являются пред почтительными.
IV. Примеры.
Пример 1. Получение амина 106
2-(1Н-Пиразол-3-ил)пиридин (10 г) суспендировали в концентрированной сульфоновой кислоте (30 мл), затем к раствору по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (6,5 мл, 2 экв.) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Ее гасили путем выливания в ледяную воду (500 мл). Водный раствор нейтрализовали путем добавления твердого карбоната натрия до достижения значения рН около 8. Белый осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой и высушивали с получением 2-(4-нитро-1Н-пиразол-3-ил)пиридина 102 (13 г, выход 99%).
2-(4-Нитро-1Н-пиразол-3-ил)пиридин 102 (2 г) и 1-бром-3-этоксициклобутан (90% транс-изомер, 2 г) суспендировали в THF (20 мл) и DMF (10 мл). К реакционной смеси добавляли гидрид натрия (60% в масле, 670 мг, 1,5 экв.). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 3 дней, а затем выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на системе Combiflash (EtOAc в смеси гексанов=10-100%) с получением продукта 104.
Соединение 104 растворяли в EtOAc (100 мл) и загружали катализатор 10% Pd-C (200 мг). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода при 40 фунтов/кв.дюйм в течение 1 ч. LC-MS показала полное восстановление нитрогруппы. Катализатор отфильтровывали через целит и промывали с помощью EtOAc (5x20 мл). Фильтрат концентрировали с получением амина 106 (1,4 г, выход за две стадии 52%).
Пример 2. Иллюстративный синтез соединения I-28: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
Соединение 106 (700 мг), 5-бром-2-фуранкарбоновую кислоту (622 мг, 1,2 экв.) и гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU) (1,54 г, 1,5 экв.) растворяли в THF (30 мл) и к раствору добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,7 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на системе Combiflash (EtOAc в смеси гексанов=10-100%) с получением продукта 108 (1 г, выход 87%).
Соединение 108 (1 г), пиразол-4-бороновую кислоту (780 мг, 3 экв.), Na2CO3 (2,45 г, 10 экв.) и PdCl2(dppf)2 (250 мг) перемешивали в диоксане (15 мл) и воде (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. LC-MS показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь выпаривали
- 76 039043 и очищали с помощью хроматографии на системе Combiflash (2,0 М NH3/МеОН в DCM=0-20%) с получением необходимого продукта I-28 (750 мг, выход 77%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,25 (br, 1H), 11,63 (s, 1Н), 8,72 (dd, J=6,0 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,06 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,95 (m, 2Н), 7,42 (m, 1Н), 7,26 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 4,60 (р, J=7,8 Гц, 1Н), 3,83 (р, J=7,5 Гц, 1Н), 3,40 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 419,60 (МН+).
Пример 3. Получение 2-метил-1-(4-нитро-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола (110)
Гидрид натрия (1,657 г, 41,4 ммоль) взвешивали и добавляли в сухую реакционную пробирку с магнитной мешалкой и охлаждали до 0°С. Полученное осторожно суспендировали в 86 мл THF и систему продували азотом. 2-(4-Нитро-1H-пиразол-3-ил)пиридин (3,928 г, 20,7 ммоль) добавляли в 40 мл диметилформамида с последующими промывками 7 мл диметилформамида. Полученное перемешивали 30 мин при 0°С с последующими 30 мин при комнатной температуре. Затем полученное снова охлаждали до 0°С и добавляли оксид изобутилена (5,5 мл, 61,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры, нагревали 3 ч при 100°С и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь повторно загружали гидрид натрия (0,445 г, 11,2 ммоль) и оксид изобутилена (1,8 мл, 20,3 ммоль) и нагревали еще 2 ч при 100°С. Реакционную смесь гасили водой и концентрировали до сухого состояния; остаток разделяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Водный слой еще три раза экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Раствор продукта фильтровали, концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. После высушивания получали 1,92 г указанного в заголовке соединения 110 в двух порциях (выход 35%).
1Н ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,72-8,45 (m, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 1,14 (s, 6H). Масса/заряд=263 (М+Н)+.
Пример 4. Получение 1-(4-амино-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола 112
2-Метил-1-(4-нитро-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол 110 (0,994 г, 3,8 ммоль) в 100 мл этилацетата добавляли в реакционную колбу Парра. Полученное помещали в атмосферу азота и загружали (влажный) 10% Pd на угле (0,404 г, 0,2 ммоль). Полученное прогоняли в атмосфере водорода при 60 фунтов/кв.дюйм в течение ночи в автоклаве Парра для гидрогенизации. Реакционную смесь фильтровали через целит с промывками метанолом, концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. После высушивания в высоком вакууме получали 0,723 г указанного в заголовке соединения 112 (выход 82%).
1Н ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (ddt, J=5,0, 1,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,85-7,71 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,08 (s, 6H). Масса/заряд=233 (М+Н)+.
Пример 5. Получение 5-бром-N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида 114
5-Бромфуран-2-карбоновую кислоту (0,148 г, 0,77 ммоль) взвешивали и добавляли в колбу с магнитной мешалкой. Полученное растворяли в 33 мл дихлорметана и добавляли диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,2 ммоль) с последующим добавлением HATU (0,381 г, 1,0 ммоль). Полученное перемешивали 30 мин при комнатной температуре и добавляли раствор 1-(4-амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)- 77 039043
2-метилпропан-2-ола 112 (0,214 г, 0,92 ммоль) в 13 мл дихлорметана. Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное непосредственно концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. После высушивания получали 0,358 г указанного в заголовке соединения 114 (массовый баланс 96% в пересчете на аминопиразол; родственные гидроксибутилу побочные продукты остались в очищенном продукте. Его применяли непосредственно).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1Н), 8,65 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,34 (s, 1H), 8,02-7,90 (m, 2Н), 7,41 (ddd, J=7,2, 5,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,77 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,12 (s, 6H). Масса/заряд=405/407 (М+Н)+ (бромные изотопы).
Пример 6. Получение соединения I-1: N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида он он
5-Бром-N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид 114 (49 мг, 0,12 ммоль) в 1,7 мл предварительно смешанного раствора 7/3 диметоксиэтана/этанола добавляли в реакционный сосуд для микроволновой обработки с магнитной мешалкой. (1-Метил-Шпиразол-4-ил)бороновую кислоту (99 мг, 0,78 ммоль) взвешивали и добавляли в сосуд. Добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,41 мл, 0,82 ммоль) и реакционную смесь подвергали энергичному подповерхностному барботированию азотом. Добавляли Pd[P(Ph)3]2Cl2 (16 мг, 0,02 ммоль), пробирку герметизировали в атмосфере азота, а затем нагревали 30 мин в микроволновой печи при 130°С. В пробирке реакционную смесь обрабатывали, сначала разбавляя этилацетатом. Полученное последовательно промывали солевым раствором, 1 М водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором, водный слой отбирали пипеткой из нижней части пробирки. Водный слой снова дважды экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой в сосуде высушивали над сульфатом натрия. Раствор продукта фильтровали в другой сосуд, выпаривали и очищали с помощью препаративной HPLC. После высушивания получали 6 мг указанного в заголовке соединения I-1 в виде TFA-соли (выход 10%; извлекали дополнительные 12 мг менее чистого продукта).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1Н), 8,75 (ddd, J=5,0, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1Н), 8,02 (dt, J=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,99-7,92 (m, 1Н), 7,90 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,43 (ddd, J=7,3, 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,78 (s, 1H), 4,11 (s, 2Н), 3,95 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). Масса/заряд=407 (М+Н)+.
Пример 7. Получение соединения I-3: N-(1-(2-гидроkси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида он он
5-Бром-N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид 114 (0,289 г, 0,71 ммоль) взвешивали и добавляли в реакционную пробирку для микроволновой обработки с магнитной мешалкой. Добавляли пиразол-4-бороновую кислоту (0,511 г, 4,6 ммоль) с последующим добавлением 10 мл раствора 7:3 диметоксиэтана/этанола. Карбонат натрия (0,514 г, 4,8 ммоль) растворяли в 2,42 мл воды и добавляли к реакционной смеси. Полученное подвергали энергичному подповерхностному барботированию азотом. Добавляли Pd[P(Ph)3]2Cl2 (60 мг, 0,09 ммоль), пробирку герметизировали в атмосфере азота, а затем нагревали 30 мин в микроволновой печи при 130°С.
Раствор разбавляли этилацетатом и сначала промывали солевым раствором, затем 1 М водным гидроксидом натрия и снова солевым раствором перед высушиванием над сульфатом натрия. (Основную промывку анализировали на присутствие необходимого продукта для контролирования возможной потери в водном слое.) Раствор продукта фильтровали, концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. После высушивания получали 0,180 г указанного в заголовке соединения I-3 (выход 64%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1Н), 11,67 (s, 1Н), 8,74 (ddd, J=5,0, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,10-7,80 (m, 3Н), 7,43 (ddd, J=7,3, 5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,78 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,13 (s, 6H). Масса/заряд=393 (М+Н)+.
- 78 039043
Пример 8. Получение соединения I-4: трет-бутил-4-(5-((1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилата
5-Бром-N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид (2,435 г, 6,0 ммоль) взвешивали и добавляли в реакционную пробирку с магнитной мешалкой. Добавляли сложный пинаколовый эфир 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (3,535 г, 12,0 ммоль) и полученное растворяли в 60 мл диметилформамида. Карбонат цезия (3,916 г, 12,0 ммоль) взвешивали и добавляли и реакционную смесь подвергали энергичному подповерхностному барботированию азотом. Добавляли Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,491 г, 0,60 ммоль) с последующим добавлением Ag2O (1,391 г, 6,0 ммоль). Пробирку герметизировали в атмосфере азота и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор объединяли с 0,64 ммоль первой опытной реакционной партии, полученной в тех же условиях, и фильтровали через целит с промывками этилацетатом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния и разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой еще три раза экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Раствор продукта фильтровали, концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. Чистые фракции объединяли, концентрировали и высушивали в высоком вакууме с получением 2,2 г указанного в заголовке соединения I-4 (общий выход 69%).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 11,83 (s, 1Н), 8,69 (ddd, J=5,0, 1,9, 1,0 Гц, 1Н), 8,60-8,33 (m, 2Н), 8,29-7,91 (m, 2Н), 7,79 (ddd, J=8,1, 7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (m, 2Н), 6,62 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,35 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,86 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,51 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,72 (s, 9H), 1,19 (t, J=7,0 Гц, 3Н). Масса/заряд=493 (М+Н)+.
Пример 9. Получение 2-бром-N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида 116
2-Бромтиазол-4-карбоновую кислоту (0,257 г, 1,2 ммоль) взвешивали и добавляли в колбу с магнитной мешалкой и поглощали с помощью 53 мл дихлорметана. Добавляли диизопропилэтиламин (0,322 мл, 1,8 ммоль) с последующим добавлением HATU (0,611 г, 1,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли раствор 1-(4-амино-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола 112 (0,344 г, 1,5 ммоль) в 21 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное непосредственно концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. Обнаружили, что все содержащие продукт фракции содержали гидроксиазабензотриазол в виде примеси. Полученное концентрировали и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водный слой промывали этилацетатом до полной экстракции продукта. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Посредством фильтрации, концентрирования и высушивания в высоком вакууме получали 0,429 г чистого указанного в заголовке соединения 114 (выход 82%).
‘и ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1Н), 8,70-8,57 (m, 1H), 8,42 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 8,06-7,87 (m, 2Н), 7,39 (ddd, J=7,3, 4,9, 1,5 Гц, 1Н), 4,78 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 1,12 (s, 6H). Масса/заряд=422/424 (М+Н)+ (бромные изотопы).
Пример 10. Получение соединения II-1: К-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
2-Бром-N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
- 79 039043
116 (0,212 г, 0,50 ммоль) взвешивали и добавляли в реакционный сосуд для микроволновой обработки с магнитной мешалкой. Добавляли сложный пинаколовый эфир 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (0,944 г, 3,2 ммоль) с последующим добавлением 4,9 мл диметоксиэтана и 2,1 мл этанола. Карбонат натрия (0,362 г, 3,4 ммоль) растворяли в 1,7 мл воды и добавляли к реакционной смеси. Раствор подвергали энергичному подповерхностному барботированию азотом и добавляли Pd[P(Ph)3]2Cl2 (60 мг, 0,09 ммоль). Пробирку герметизировали в атмосфере азота и нагревали 30 мин в микроволновой печи при 130°С.
Раствор разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Эмульгированный слой снова три раза экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия. Полученное фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением после высушивания 0,160 г указанного в заголовке соединения II-1 (выход 78%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1Н), 12,21 (s, 1Н), 8,77 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,44-8,05 (br s, 2H), 8,28 (s, 1Н), 8,03-7,90 (m, 2H), 7,42 (ddd, J=7,4, 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 4,79 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 1,13 (s, 6H). Масса/заряд=410 (М+Н)+.
Пример 11. Получение соединения II-11: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
Соединение 106 (680 мг), 2-бромтиазол-4-карбоновую кислоту (658 мг, 1,2 экв.) и HATU (1,5 г, 1,5 экв.) растворяли в THF (30 мл) и к раствору добавляли DIPEA (0,7 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на системе Combiflash (EtOAc в смеси гексанов=10-100%) с получением продукта 118 (980 мг, выход 83%).
Соединение 118 (1 г), пиразол-4-бороновую кислоту (750 мг, 3 экв.), Na2CO3 (2,37 г, 10 экв.) и PdCl2(dppf)2 (200 мг) перемешивали в диоксане (15 мл) и воде (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи LC-MS показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии на системе Combiflash (2,0 М NH3/MeOH в DCM=0-20%) с получением продукта II-11 (700 мг, выход 72%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,41 (br, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 4,61 (p, J=8,1 Гц, 1Н), 3,84 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,80 (m, 2Н), 2,44 (m, 2Н), 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 436,56 (МН+).
Пример 12. Получение 4-нитро-3-(трифторметил)-1Н-пиразола 120
F3C F3C NO2
120
В колбу с магнитной мешалкой добавляли 72 мл концентрированной серной кислоты и ее охлаждали до 0°С. Взвешивали и постепенно добавляли 3-(трифторметил)пиразол (12,070 г, 88,70 ммоль). Прикрепляли дополнительную воронку и загружали 90% дымящую азотную кислоту (36 мл, 766 ммоль). Ее добавляли по каплям при 0°С и реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Затем в реакционную смесь повторно загружали ту же описанную выше азотную кислоту (19 мл, 404 ммоль) при комнатной температуре, а затем колбу закупоривали. Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение ночи.
Реакционную смесь выливали на лед и нейтрализовали путем медленного добавления 200 г карбоната натрия. рН доводили до 6 с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и раствор шесть раз экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла. Его кристаллизовали и твердое вещество промывали минимальным количеством дихлорметана с получением после высушивания 3,250 г указанного в заголовке соединения 120. Вторую порцию выделяли из фильтрата с получением еще 1,752 г продукта (выход 31%). Дополнительный продукт оставался в фильтрате.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H). Масса/заряд=180 (М-Н)-.
- 80 039043
Пример 13. Получение 3-(4-нитро-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)циклобутан-1-она 122
Соединение 120 (1,2356 г, 6,82 ммоль) высушивали во взвешенной колбе и взвешивали. Полученное поглощали с помощью 22 мл тетрагидрофурана и добавляли магнитную мешалку. Во взвешенный сосуд отвешивали 3-бромциклобутан-1-он (1,3837 г, 9,29 ммоль) и добавляли к реакционной смеси в виде раствора в 11 мл тетрагидрофурана. Взвешивали и добавляли карбонат калия (1,417 г, 10,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Затем в реакционную смесь повторно загружали 3-бромциклобутан-1-он (1,232 г, 8,27 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана и ее перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали с удалением THF и разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой еще три раза экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Полученное фильтровали и концентрировали и оно самопроизвольно кристаллизовалось. Твердое вещество собирали, промывали минимальным объемом дихлорметана и высушивали в высоком вакууме с получением 677,2 мг указанного в заголовке соединения 122. Вторую порцию выделяли после кристаллизации из фильтрата с получением еще 432,2 мг продукта 122 (выход 65%). Эксперимент 1D NOE подтвердил определение положения N1 при алкилировании пиразола.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1Н), 5,34 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,67 (d, J=6,7 Гц, 4Н). Исходный ион не детектировали.
Пример 14. Получение (^^)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-ола 124
Соединение 122 (601,0 мг, 2,41 ммоль) высушивали во взвешенной реакционной колбе и взвешивали. Его растворяли в 12 мл метанола, добавляли магнитную мешалку и раствор охлаждали до 0°С. Взвешивали и добавляли борогидрид натрия (137,9 мг, 3,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. После того как HPLC показала завершение реакции, полученное концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. После высушивания получали 536,2 мг указанного в заголовке соединения 124 (выход 88%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1Н), 5,38 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 4,63-4,46 (m, 1H), 4,06-3,89 (m, 1H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,42-2,29 (m, 2H). Масса/заряд=252 (М+Н)+.
Пример 15. Получение 1-((^^)-3-этоксициклобутил)-4-нитро-3-(трифторметил)-1Н-пиразола 126
Соединение 124 (189,6 мг, 0,76 ммоль) в 5 мл дихлорметана переносили в реакционную пробирку с магнитной мешалкой. Взвешивали и добавляли трифлат серебра (586,2 мг, 2,28 ммоль), а также добавляли 2,6-ди-трет-бутилпиридин (0,58 мл, 2,62 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли этилйодид (0,20 мл, 2,50 ммоль). Затем удаляли охлаждающую баню и полученное перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Данную реакционную смесь объединяли с другим образцом (46,0 мг, 0,18 ммоль), полученным в тех же условиях, и фильтровали через целит с промывками дихлорметаном. Фильтрат концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. После высушивания получали 172,8 мг чистого указанного в заголовке соединения 126 (выход 66%).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,33 (s, 1Н), 4,46 (tt, J=9,0, 7,5 Гц, 1Н), 3,90 (tt, J=7,5, 6,4 Гц, 1Н), 3,47 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,03-2,91 (m, 2Н), 2,57-2,44 (m, 2Н), 1,23 (t, J=7,0 Гц, 3Н). Масса/заряд=280 (М+Н)+.
- 81 039043
Пример 16. Получение 1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амина 128
Соединение 126 (231,4 мг, 0,83 ммоль) в 30 мл этилацетата добавляли в реакционную колбу Парра. Полученное помещали в атмосферу азота и загружали (влажный) 10% Pd на угле (90,1 мг, 0,04 ммоль). Полученное прогоняли в атмосфере водорода при 50 фунтов/кв.дюйм в течение 5 ч в автоклаве Парра для гидрогенизации. Реакционную смесь фильтровали через целит с промывками метанолом и концентрировали до сухого состояния. HPLC показала присутствие сложной смеси. 110,6 мг данного остатка растворяли в 10 мл метанола. Взвешивали и добавляли гидрат NiCl2-x (400,1 мг, 1,68 ммоль в виде гексагидрата) и смесь охлаждали до 0°С. Взвешивали и медленно порциями добавляли борогидрид натрия (127,4 мг, 3,4 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Полученное фильтровали через целит с промывками метанолом, концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. После высушивания получали 76,2 мг указанного в заголовке соединения в виде масла. (Остальную часть остатка, извлеченного при гидрогенизации, восстанавливали с применением подобных условий и получали дополнительные 46,1 мг указанного в заголовке соединения 128, выход 59%).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,17 (s, 1Н), 4,31 (tt, J=9,1, 7,5 Гц, 1Н), 3,82 (tt, J=7,6, 6,5 Гц, 1Н), 3,44 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,93-2,80 (m, 2Н), 2,45-2,32 (m, 2Н), 1,22 (t, J=7,0 Гц, 3Н). Масса/заряд=250 (М+Н)+.
Пример 17. Получение 2-бром-N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(трифторметил)-1Н-nирaзол-4ил)тиазол-4-карбоксамида 130
2-Бромтиазол-4-карбоновую кислоту (61,4 мг, 0,30 ммоль) взвешивали и добавляли в колбу с магнитной мешалкой и поглощали с помощью 12 мл дихлорметана. Добавляли диизопропилэтиламин (0,077 мл, 0,44 ммоль) с последующим добавлением HATU (145,4 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли раствор соединения 128 (73 мг, 0,29 ммоль) в 5 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное непосредственно концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. Посредством концентрирования, затем высушивания в высоком вакууме чистых фракций получали 71,0 мг указанного в заголовке соединения 130 (выход 55%).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 9,12 (s, 1Н), 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 4,52-4,32 (m, 1H), 3,86 (tt, J=7,6, 6,5 Гц, 1Н), 3,46 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,91 (dddd, J=9,3, 7,5, 6,5, 2,9 Гц, 2Н), 2,52 (qdd, J=9,9, 5,2, 2,6 Гц, 2Н), 1,23 (t, J=7,0 Гц, 3Н). Масса/заряд=439/441 (М+Н)+ (бромные изотопы).
Пример 18. Получение соединения II-62: N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(трифторметил)-1Hпиразол-4-ил)-2-( 1 H-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
Раствор соединения 130 (67,7 мг, 0,15 ммоль) (в 4,2 мл диметоксиэтана и 3,0 мл этанола) переносили в реакционную пробирку для микроволновой обработки с магнитной мешалкой. Взвешивали и добавляли сложный пинаколовый эфир 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (290,6 мг, 1,0 ммоль). Карбонат натрия (109,0 мг, 1,0 ммоль) отвешивали во взвешенный сосуд, растворяли в 1,0 мл воды и добавляли к реакционной смеси. Раствор подвергали энергичному подповерхностному барботированию азотом. Взвешивали и добавляли Pd[P(Ph)3]2Cl2 (18,4 мг, 0,03 ммоль) и пробирку герметизировали в атмосфере азота. Полученное нагревали 30 мин при 100°С в микроволновой печи. Раствор разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водный слой еще три раза экстрагировали этил- 82 039043 ацетатом и объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Полученное фильтровали, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии. Наиболее чистые фракции концентрировали с получением твердого вещества, которое растирали с ацетонитрилом и высушивали в высоком вакууме с получением 8,0 мг указанного в заголовке соединения II62 (извлекали дополнительное менее чистое вещество).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 9,44 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 4,43 (ddd, J=16,6, 9,3, 7,5 Гц, 1Н), 3,87 (tt, J=7,7, 6,4 Гц, 1Н), 3,47 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,92 (dddd, J=9,3, 7,5, 6,5, 3,3 Гц, 2Н), 2,54 (tdd, J=9,3, 7,7, 2,9 Гц, 2Н), 1,23 (t, J=7,0 Гц, 3Н). Масса/заряд=427 (М+Н)+.
Пример 19. Получение 2-бром-N-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида 132
Бромтиазол-4-карбоновую кислоту (416,2 мг, 2,00 ммоль) взвешивали и добавляли в колбу с магнитной мешалкой и поглощали с помощью 40 мл дихлорметана. Добавляли диизопропилэтиламин (0,52 мл, 3,0 ммоль) с последующим добавлением HATU (990,4 мг, 2,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли раствор 1-метил-3-(трифторметил)-1Hпиразол-4-амина (329,4 мг, 2,00 ммоль) в 10 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное непосредственно концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. После высушивания получали 471,6 мг указанного в заголовке соединения 132 (выход 66%, извлекали дополнительное менее чистое вещество).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 9,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н). Масса/заряд=355/357 (М+Н)+ (бромные изотопы).
Пример 20. Получение соединения II-63: трифторацетатной соли N-(1-метил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
Соединение 132 (100,0 мг, 0,28 ммоль) и сложный пинаколовый эфир 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (531,4 мг, 1,80 ммоль) взвешивали и добавляли в реакционную пробирку для микроволновой обработки с магнитной мешалкой. Добавляли 7,7 мл диметоксиэтана и 5,5 мл этанола. Карбонат натрия (200,2 мг, 1,89 ммоль) отвешивали во взвешенный сосуд, растворяли в 2,0 мл воды и добавляли к реакционной смеси. Раствор подвергали энергичному подповерхностному барботированию азотом. Взвешивали и добавляли Pd[P(Ph)3]2Cl2 (34,4 мг, 0,05 ммоль) и пробирку герметизировали в атмосфере азота. Полученное нагревали 30 мин при 100°С в микроволновой печи. Полученное концентрировали с удалением диметоксиэтана и этанола и четыре раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения II-64. После высушивания получали 54,3 мг указанного в заголовке соединения II-63 в виде соли трифторуксусной кислоты.
Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). Масса/заряд=343 (М+Н)+.
Пример 21. Получение (1s,3s)-3-(4-амино-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1ола 134
(1s,3s)-3-(3-(3-Фторпиридин-2-ил)-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-ол (1,070 г, 3,85 ммоль) взвешивали и добавляли в колбу с магнитной мешалкой и растворяли в 98 мл этилацетата. Полученное помещали в атмосферу азота и загружали (влажный) 10% Pd на угле (117,8 мг, 0,014 ммоль). После тщательного продувания азота полученное перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода из баллона.
- 83 039043
Затем реакционную смесь фильтровали через целит с промывками избытком этилацетата. Фильтрат концентрировали и высушивали с обеспечением количественного извлечения указанного в заголовке соединения 134 в виде пены. Полученное применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,47-8,31 (m, 1H), 7,79-7,62 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 2H), 5,26 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 4,94 (s,2H), 4,34-4,18 (m, 1Н), 3,93 (td, J=7,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,71 (dtd, J=8,7, 7,1, 3,0 Гц, 2Н), 2,27 (qd, J=8,7, 2,9 Гц, 2Н). Масса/заряд=249 (М+Н)+.
Пример 22. Получение 2-бром-N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида 136 он он
Соединение 134 (0,96 г, 3,85 ммоль) высушивали во взвешенной реакционной колбе и взвешивали. Его растворяли в 30 мл дихлорметана и добавляли 10 мл диметилформамида вместе с магнитной мешалкой.
Взвешивали и добавляли 2-бромтиазол-4-карбоновую кислоту (800,6 мг, 3,85 ммоль). Добавляли диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,7 ммоль) с последующим добавлением HATU (1,901 г, 5,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное непосредственно концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. Посредством концентрирования, затем высушивания в высоком вакууме чистых фракций получали 1,158 г указанного в заголовке соединения 136 (выход 69%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 8,57-8,48 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (ddd, J=11,5, 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,52 (ddd, J=8,4, 4,6, 3,8 Гц, 1Н), 5,34 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 4,52 (tt, J=9,1, 7,3 Гц, 1Н), 4,05-3,91 (m, 1Н), 2,86-2,72 (m, 2Н), 2,39 (qd, J=8,6, 2,8 Гц, 2Н). Масса/заряд=438/440 (М+Н)+ (бромные изотопы).
Пример 23. Получение соединения II-65: N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1s,3s)-3гидроксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида он он
Раствор соединения 136 (0,497 г, 1,13 ммоль) (в 13 мл диметоксиэтана и 5,5 мл этанола) переносили в а реакционную пробирку для микроволновой обработки с магнитной мешалкой. Взвешивали и добавляли сложный пинаколовый эфир 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (1,334 г, 4,53 ммоль). Карбонат натрия (0,480 г, 4,53 ммоль) отвешивали во взвешенный сосуд, растворяли в 4,5 мл воды и добавляли к реакционной смеси. Раствор подвергали энергичному подповерхностному барботированию азотом. Взвешивали и добавляли Pd[P(Ph)3]2Cl2 (79,6 мг, 0,11 ммоль) и пробирку герметизировали в атмосфере азота. Полученное нагревали 90 мин при 100°С в микроволновой печи. Полученное концентрировали с удалением диметоксиэтана и этанола и четыре раза экстрагировали этилацетатом. Однако присутствовало практически не растворенное твердое вещество. Его собирали и неоднократно промывали метанолом. После высушивания это обеспечило 174,0 мг указанного в заголовке соединения с чистой 90%.
Объединенный органический слой, полученный при экстракции, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и объединяли с промывками метанолом осажденного твердого вещества. Раствор концентрировали на диоксиде кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии. Посредством концентрирования чистых фракций получали твердое вещество, которое растирали с минимальным количеством дихлорметана. После высушивания получали 169,2 мг чистого указанного в заголовке соединения II-65.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1Н), 12,09 (s, 1Н), 8,66 (dt, J=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 8,57 (s, 1Н), 8,50 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,91 (ddd, J=11,5, 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,54 (ddd, J=8,4, 4,6, 3,8 Гц, 1Н), 5,34 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 4,61-4,42 (m, 1Н), 3,98 (h, J=7,4 Гц, 1Н), 2,80 (dtd, J=9,6, 6,9, 2,8 Гц, 2Н), 2,47-2,33 (m, 2Н). Масса/заряд=426 (М+Н)+.
- 84 039043
Пример 24. Получение 2-(4-нитро-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридина
138
Перемешиваемую суспензию 2-(4-нитро-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (950 мг, 5,00 ммоль), 1,4 диоксаспиро[4.5]декан-8-ил-4-метилбензолсульфоната (1,69 г, 5,41 ммоль) и Cs2CO3 (2,44 г, 7,50 ммоль) в безводном THF:DMF (15 мл, 4:1, объем/объем) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3 х 50 мл), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (0-100% EtOAc в гексане, градиент) с получением соединения 138 в виде светло-коричневого полутвердого вещества (910 мг, 55,14%). MS (m/e): 330,34 (МН+).
Пример 25. Получение 4-(4-нитро-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклогексан-1-она 140 ό 0 / ацетон :Η2Ο (1:1, объем/объем) N'n. PPTS, 85°С, 16 часов
Ч no, 138 140
К перемешиваемому раствору соединения 138 (910 мг, 2,75 ммоль) в ацетоне:Н2О (20 мл, 1:1, объем/объем) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (1,38 г, 5,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Ацетон выпаривали in vacuo, водный слой гасили с помощью NaOH до рН 8, экстрагировали с помощью EtOAc (3 х 50 мл), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (0-100% МеОН в DCM, градиент) с получением соединения 140 в виде темно-коричневого масла (600 мг, 76,08%). MS (m/e): 286,29 (МН+).
Пример 26. Получение (транс)-4-(4-нитро-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклогексан-1-ола 142
NaBH4 (20 мг, 0,524 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 2 (600 мг, 2,10 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°С, перемешивали в течение 0,5 ч, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (0-100% МеОН (1 М раствор NH3) в DCM, градиент) с получением продукта 142 в виде вязкого масла (362 мг, 60%).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,77 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,29 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,36 (m, 1Н), 4,24 (m, 1Н), 3,76 (m, 1Н), 3,46 (s, 1Н), 2,14 (m, 8Н). LCMS: чистота: 87,43%. MS (m/e): 288,31 (МН+).
Пример 27. Получение 2-(1-((транс)-4-этоксициклогексил)-4-нитро-1Н-пиразол-3-ил)пиридина 146
142
146
NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 60 мг, 1,50 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 142 (360 мг, 1,25 ммоль) и йодэтана (200 мкл, 2,50 ммоль) в безводном DMF (8 мл) при -20°С. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали EtOAc (3х50 мл), органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над MgSO4, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (0-100% EtOAc в гексане, градиент) с получением продукта 146 в виде вязкого масла (296 мг,
- 85 039043
74,93%). MS (m/e): 316,36 (МН+).
Пример 28. Получение 1-((транс)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-амина 148
Раствор соединения 146 (290 г, 0,917 ммоль) в EtOAc (10 мл) с Pd/C (10 вес.%, 50 мг) гидрогенизировали в атмосфере Н2 (газ) при 50 фунтов/кв.дюйм в течение 12 ч, фильтровали через целит и концентрировали с получением соединения 148 в виде вязкого масла (230 мг, 87,61%). MS (m/e): 286,38 (МН+).
Пример 29. Получение 2-бром-N-(1-((транс)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида 150
150
HATU (458 мг, 1,20 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты (184 мг, 0,883 ммоль) и DIPEA (280 мкл, 1,61 ммоль) в безводном THF (4 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением раствора соединения 148 (230 мг, 0,803 ммоль) в безводном THF (4 мл). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл), органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над MgSO4, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (0-100% EtOAc в гексане, градиент) с получением продукта 150 в виде полутвердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. Предполагаемый количественный выход. MS (m/e): 476,39 (МН+).
Пример 30. Получение соединения II-145: N-(1-((транс)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
Смесь неочищенного соединения 150 (0,803 ммоль), 1H-пиразол-4-бороновой кислоты (180 мг, 1,61 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (65,6 мг, 0,080 ммоль), 2 М Na2CO3 (1,61 мл, 3,21 ммоль) и безводного 1,4-диоксана (10 мл) нагревали при 105 °С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл), органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали MgSO4, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (0-100% EtOAc в гексане, градиент) с получением полутвердого вещества, которое подвергали аналитической очистке, с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения II-145 в виде белого рассыпчатого твердого вещества (75 мг, 20,15%).
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1Н), 12,18 (s, 1Н), 8,74 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,97 (m, 2H), 7,39 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 4,29 (t, J=11,7 Гц, 1Н), 3,47 (td, J=7,1, 5,8 Гц, 2Н), 3,35 (t, J=11,7 Гц, 1Н), 2,09 (d, J=11,6 Гц, 4Н), 1,87 (q, J=11,8 Гц, 2Н), 1,35 (q, J=11,2 Гц, 2Н), 1,10 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 463,56 (МН+).
Следующие иллюстративные соединения получали с применением способов для примеров 1-23. Характеристики для данных дополнительных соединений представлены ниже.
I-5: N-(1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
- 86 039043
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,66 (s, 1Н), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12-7,92 (m, 4Н), 7,457,41 (m, 1Н), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,79-6,78 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,75 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,27 (s, 3Н);
LCMS (масса/заряд): 379,52 (МН+).
I-6: N-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид муравьиной кислоты
LCMS (масса/заряд): 393,49 (MH+).
I-7: N-( 1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
LCMS (масса/заряд): 380,54 (МН+).
I-8:
N-(1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3 -метил-1 Н-пиразол-4 ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,09 (s, 1Н), 8,93 (d, J=3,3 Гц, 2Н), 8,46 (s, 1H), 7,49 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 4,40 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,76 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,27 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н); LCMS (масса/заряд): 394,45 (МН+).
I-9: N-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,43 (s, 1H), 8,67-8,64 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05-7,91 (m, 3H), 7,437,29 (m, 1H), 7,30 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,69 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 4,37 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,75 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,27 (s, 3Н), 2,53 (s, 3H); LCMS (масса/заряд): 393,53 (MH+).
I-10: ди-трет-бутил-((4-(5-(( 1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)фосфат
- 87 039043
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 11,86 (s, 1Н), 8,77-8,75 (m, 1Н), 8,41 (s, 1H), 8,12-8,07 (m, 2Н), 7,98 (s, 1Н), 7,80-7,74 (m, 1Н), 7,23 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 6,52 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 5,94 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 4,34 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,83 (t, J=6,7 Гц 2H), 3,37 (s, 3Н), 1,44 (s, 18H); LCMS (масса/заряд): 601,70 (MH+).
I-11: трет-бутил-((4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метил)гидрофосфат
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 11,61 (s, 1Н), 8,51-8,49 (m, 1Н), 8,26 (s, 1H), 8,00-7,93 (m, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 7,66-7,58 (m, 2Н), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,03 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=3,3 Гц, 1Н),
5,79-5,70 (m, 2H), 4,26 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,78 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,34 (s, 3Н), 1,27 (s, 9H); LCMS (масса/заряд): 545,74 (MH+).
I-12:
(4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н пиразол-1 -ил)метилдигидрофосфат
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,71 (s, 1Н), 8,86-8,84 (m, 1Н), 8,38-8,37 (m, 2Н), 8,06-7,92 (m, 3Н), 7,43-7,39 (m, 1Н), 7,30 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=3,3 Гц, 1Н) 5,92 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 4,38 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,75 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,27 (s, 3Н); LCMS (масса/заряд): 489,51 (МН+).
I-13: N-(1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
LCMS (масса/заряд): 447,67 (МН+).
I-14:
(4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н пиразол-1-ил)метилфосфат натрия
- 88 039043
1Н ЯМР (D2O, 300 МГц): δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,48 (s,1H), 7,45 (t, J=10,0 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (m, 2Н), 6,96-6,92 (m, 1Н), 6,65 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,23 (d, J=3,3 Гц, 1H), 5,64 (d, J=3,3 Гц, 2Н), 4,02 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,75 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,35 (s, 3Н); LCMS (масса/заряд): 489,24 (МН+).
I-15: N-( 1 -(2-гидроксиэтил)-3 -(пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
1H ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,31 (s, 1Н), 8,98 (d, J=3,3 Гц, 2Н), 8,43 (s, 1H), 7,50 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 4,98 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 4,27 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,84-3,78 (m, 1h); LCMS (масса/заряд): 366,55 (МН+).
I-16:
N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(1 Н-пиразол-4 ил)фуран-2-карбоксамид
LCMS (масса/заряд): 423,60 (MH+).
I-17: хлористоводородная соль N-( 1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,65 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,04-7,93 (m, 2Н), 7,29 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 4,37 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 3,84 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,56-3,53 (m, 2Н), 3,44-3,41 (m, 2Н), 3,22 (s, 3Н); LCMS (масса/заряд): 423,62 (МН+).
I-18: N-( 1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
- 89 039043
1Н ЯМР (DMSO de, 300 МГц): δ 11,40 (s, 1H), 8,63-8,61 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02-7,89 (m, 3Н), 7,407,36 (m, 1Н), 7,27 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,66 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 4,34 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 3,81 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,533,50 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,18 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н); LCMS (масса/заряд): 437,66 (МН+).
I-19:
1-(изобутирилокси)этил-4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилат
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,72 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,38 (d, J=3,3 Гц, 2Н), 8,05-7,94 (m, 2Н), 7,44-7,40 (m, 1Н), 7,34 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,05-7,00 (m, 1Н), 4,38 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 3,76 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,27 (s, 3Н), 2,63 (s, J=3,3 Гц, 1Н), 1,66 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 6Н); LCMS (масса/заряд): 537,68 (МН+).
I-20:
трет-бутил-(S)-( 1 -(4-(5-(( 1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил)карбамат
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,76-8,74 (m, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,05-7,93 (m, 2Н), 7,50-7,41 (m, 2Н), 7,36 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 5,25-5,20 (m, 1Н), 4,38 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 3,76 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,27 (s, 3Н), 1,84 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,93 (s, J=6,7 Гц, 6Н); LCMS (масса/заряд): 578,76 (МН+).
I-21:
-метилциклопропил-4-(5 -((1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилат
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,71 (s, 1H), 8,75-8,72 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05-7,94 (m, 2Н), 7,45-7,41 (m, 1Н), 7,33 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 4,38 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 3,76 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,27 (s, 3Н), 1,69 (s, 3Н), 1,16 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 0,86 (t, J=6,7 Гц, 2Н); LCMS (масса/заряд): 477,66 (МН+).
I-22: 1 -((4-метоксибензил)окси)-2-метилпропан-2-ил-4-(5-(( 1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н- 90 039043 пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилат
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 11,73 (s, 1H), 8,71-8,70 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1Н), 8,04-7,92 (m, 2Н), 7,40-7,33 (m, 1Н), 7,21 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 4,47 (s, 2Н), 4,38 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 3,75 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 3,27 (s, 3Н), 1,61 (s, 6H); LCMS (масса/заряд): 615,79 (МН+).
I-23:
5-(1Н-пирαзол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4 ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 13,27 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1Н), 8,06-7,95 (m, 3Н), 7,45-7,43 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 4,53 (s, br, 1Н), 4,023,98 (m, 2Н), 3,53-3,45 (m, 2Н), 2,04 (s, br, 4H); LCMS (масса/заряд): 405,56 (МН+).
I-24: 5-(5-нитро-1Н-пиррол-3-ил)-N-(1-(пропоксиметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамид
LCMS (масса/заряд): 437,54 (МН+).
I-25: карбоксамид
К-(1-(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,20 (br, 1Н), 11,61 (s, 1Н), 8,70 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 8,8.07 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1Н), 7,23 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,66 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 4,94-4,87 (m, 4Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 377,47 (МН+).
I-26: 5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-( 1 -(оксетан-3 -ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1Н), 8,76 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,48 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 7,97 (dt, J=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1H), 7,45 (ddd, J=7,5, 4,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,71 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 4,97-4,94 (m, 4H), 3,94 (s, 3Н); LCMS: чистота: 100%;
- 91 039043
MS (m/e): 391,48 (МН+).
I-27: N-( 1 -((1,3-транс)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-06) δ 13,25 (s, 1Н), 11,64 (s, 1Н), 8,73 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,98-7,92 (m, 2Н), 7,42 (m, 1Н), 7,26 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,9 Гц, 1Н),
5,06 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 4,28 (m, 1Н), 3,40 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,74-2,66 (m, 2Н), 1,14 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 91,98%; MS (m/e): 419,60 (МН+).
I-29: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,40 (s, 1Н), 8,64 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1H), 8,07 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (m, 1Н), 7,39 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,67 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,60 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,83 (р, J=7,5 Гц, 1Н), 3,40 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,79 (m, 2H), 2,41 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 91,56%; MS (m/e): 433,52 (МН+).
I-30: 5-(3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-( 1 -(оксетан-3 -ил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,99 (br, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,97 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,43 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,67 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 5,70 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 4,96-4,92 (m, 4H), 2,54 (s, 3Н); LCMS: чистота: 88,90%; MS (m/e): 391,51 (МН+).
I-31: N-(1 -((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 -метил-1Н пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1Н), 8,74 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1Н), 8,06 (d,
J=8,1 Гц, 1Н), 7,94 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (s, 1H), 7,43 (ddd, J=7,5, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,60 (р, J=8,4 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,83 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 3,40 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,84-2,75 (m, 2Н), 2,46-2,36 (m, 2Н), 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 91,65%; MS (m/e): 433,57 (МН+).
I-32: N-(1 -((1,3-цис)-3 -гидроксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
- 92 039043 но
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,23 (br, 1Н), 11,64 (s, 1Н), 8,72 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,25 (br, 1Н), 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,40 (m, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 5,31 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 3,96 (q, J=7,2 Гц, 1Н), 2,79 (m, 2Н), 2,40 (m, 2Н); LCMS: чистота: 92,77%; MS (m/e): 391,56 (МН+).
I-34: N-(1 -((1,3-цис)-3-(диметиламино)циклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
LCMS: чистота: 94,57%; MS (m/e): 418,59 (МН+).
I-35: динатриевая соль (4-(5-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, Оксид дейтерия) δ 7,77 (d, 1Н), 7,50 (m, 3Н), 7,16 (m, 2Н), 6,94 (m, 1Н), 6,50 (d, 1Н), 6,03 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 5,50 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 4,07 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 3,86 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 3,44 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,73 (m, 2Н), 2,10 (q, J=9,3 Гц, 2Н), 1,10 (t, J=7,2 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 98,27%; MS (m/e): 529,62 (МН+).
I-37: N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид, соль муравьиной кислоты
MS (ESI) (масса/заряд): 393 [М+Н]+.
I-38: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
1Н ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1Н), 8,74 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1H), 8,11 (s, 2Н), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,94 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (t, J=6,1 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,36 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,79 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,45 (q, J=7,1 Гц, 3Н), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 393 [М+Н]+.
I-39: соль муравьиной кислоты N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
- 93 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,77-8,71 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 8,02 (dt,.7=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,98-7,91 (m, 1H), 7,91 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,42 (ddd, J=7,3, 5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,36 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,24 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 3,79 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,45 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,45 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 421 [М+Н]+.
I-41: соль муравьиной кислоты К-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1Н), 8,63 (ddd, J=5,1, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,50 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,01 (dt, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,92 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,38 (ddd, J=7,3, 5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=3,6, 0,6 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,36 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,79 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,45 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 461 [М+Н]+.
I-43: соль муравьиной кислоты К-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1изопентил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1Н), 8,73 (ddd, J=5,0, 1,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,25 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 8,02 (dt, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,98-7,93 (m, 1Н), 7,93-7,89 (m, 1Н), 7,40 (ddd, J=7,3, 5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,35 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,23 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,45 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,74 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 1,51 (dp, J=13,4, 6,7 Гц, 1Н), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,93 (d, J=6,6 Гц, 6Н); MS (ESI) (масса/заряд): 463 [М+Н]+.
I-45: соль муравьиной кислоты К-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,19 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 8,02 (dt, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,94 (ddd, J=8,0, 7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1H), 7,70-7,47 (m, 1H), 7,43 (ddd, J=7,3, 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=3,6, 0,5 Гц, 1Н), 6,83-6,70 (m, 1Н), 4,36 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,79 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,45 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 407 [М+Н]+.
I-47: 5-(1 H-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,40-12,84 (m, 1Н), 11,67 (s, 1H), 8,75 (dt, J=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,16-7,81 (m, 3Н), 7,42 (ddd, J=7,5, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,5 Гц, 1Н); MS (ESI) (масса/заряд): 321 [М+Н]+.
I-48: 5-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-К-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
- 94 039043
MS (ESI) (масса/заряд): 489 [М+Н]+.
I-50: N-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(2-(2метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
MS (ESI) (масса/заряд): 627 [М+Н]+.
I-52: 5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты о—°-
MS (ESI) (масса/заряд): 525 [М+Н]+.
I-54: (4-(5-((1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Hпиразол-1 -ил)метилдигидрофосфат
1Н ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1Н), 8,83 (dt, J=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 8,097,86 (m, 3Н), 7,49-7,33 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,86 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,88 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 4,35 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,78 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,45 (dd, J=14,0, 7,0 Гц, 2Н), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 503 [М+Н]+.
I-56: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 407 [М+Н]+.
I-5 8: 5-(3,5-диметил-1 Н-пирαзол-4-ил)-N-( 1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 421 [M+H]+.
- 95 039043
I-60: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
MS (ESI) (масса/заряд): 411 [М+Н]+.
I-62: соль муравьиной кислоты N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,61 (tt, J=8,9, 7,3 Гц, 1Н), 3,82 (qd, J=7,6, 6,4 Гц, 1Н), 3,40 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,80 (dddd, J=11,5, 7,1, 5,9, 2,6 Гц, 2Н), 2,46-2,31 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3Н) MS (ESI) (масса/заряд): 425 [М+Н]+.
I-64: N-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,80 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=3,6, 0,5 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,37 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,82 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 2Н), 3,21 (d, J=0,5 Гц, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 429 [М+Н]+.
I-65: 5-(1H-пиразол-4-ил)-N-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1Н), 8,40 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=3,4, 1,0 Гц, 2Н), 7,81 (dd, J=3,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,70-7,50 (m, 3Н), 7,30 (dd, J=3,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,79 (dd, J=3,6, 1,1 Гц, 1Н), 4,56 (tt, J=10,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,99 (dt, J=11,5, 3,3 Гц, 2Н), 3,48 (td, J=11,2,4,1 Гц, 2Н), 2,09-1,95 (m,4H); MS (ESI) (масса/заряд): 411 [M+H]+.
I-67: N-{1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил}-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,01-7,9 (m, 3Н), 7,43-7,38 (m, 1Н), 7,26 (d, J=3,3 Гц 1H), 6,76 (d, J=3,3 Гц 1H), 3,93 (s, 3H); MS (m/e) 335,16 MH+.
I-69:
5-(1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-N-{ 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил} фуран-2 карбоксамид, соль муравьиной кислоты.
- 96 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) Гц 8,73 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00-7,9 (m, 3Н),
7,43-7,39 (m, 1Н), 7,26 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 3,9 (s, 3Н); MS (m/e) 349,12 MH+.
I-70: трет-бутил-3-[4-{5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил]азетидин-1-карбоксилат, соль муравьиной кислоты
MS (m/e) 476,51 МН+
I-71: цис-изомера соли муравьиной кислоты N-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=4,2 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,07-8,05 (m, 1Н), 7,98-7,92 (m, 2Н), 7,45-7,4 (m, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 4,64-4,58 (m, 1Н), 3,783,73 (m, 1Н), 3,2 (s, 3Н), 2,84-2,78 (m, 2Н), 2,45-2,39 (m, 2Н); MS (m/e) 405,4 МН+.
I-72: цис-изомера N-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,07-8,04 (m, 1Н), 7,97-7,92 (m, 2Н), 7,44-7,4 (m, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,77 (d, J=3,9 Гц, 1H), 4,64-4,58 (m, 1Н), 3,783,73 (m, 1Н), 3,2 (s, 3Н), 2,84-2,78 (m, 2Н), 2,45-2,39 (m, 2Н); MS (m/е) 405,5 МН+.
I-73: транс-изомер N-{1-(3 -бензилокси)циклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил }-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида,
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-06) δ 8,73 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,07-8,04 (m, 1Н), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,44-7,4 (m, 1H), 7,37-7,36 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,76 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,15-5,1 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,43-4,38 (m, 1H), 2,77-2,59 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H); MS (m/e) 481,53 MH+.
I-74: трет-бутил-3-[4-{5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил]азетидин-1 -карбоксилат
- 97 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,09-8,06 (m, 1Н),
7,99-7,95 (m, 1Н), 7,46-7,42 (m, 1Н), 6,77 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,34-5,32 (m, 1Н), 4,32 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 4,2 (m,
2Н), 1,42 (s, 9H); MS (т/е) 476,78 МН+.
I-75: транс-изомер N-{1-(3-метоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил }-5-(1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида,
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,4 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,07-8,05 (m, 1Н), 7,98-7,92 (m, 2Н), 7,44-7,4 (m, 1Н), 7,27 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,77 (d, J=3,9 Гц, 1H), 5,08-5,03 (m, 1Н), 4,214,17 (m, 1Н), 3,2 (s, 3Н), 2,73-2,64 (m, 2Н); MS (т/е) 405,51 МН+.
I-77: свободное основание N-{1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,01-7,9 (m, 3Н), 7,43-7,38 (m, 1Н), 7,26 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=3,3 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H); MS (m/e) 335,16 MH+.
I-7 8: TFA-соль N-{1 -(азетидин-3 -ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил} -5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,78-8,76 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,15-7,99 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 1Н), 7,29 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 4H); MS (m/e) 376,45 МН+.
I-80: ди-трет-бутил-[[4-{4-(5-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)1Н-пиразол-1-ил}метил]фосфат
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,84 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (bs, 1H), 8,01-7,9 (m, 2Н), 7,39-7,35 (m, 1Н), 7,29 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,93 (s, 3Н), 1,37 (s, 18H); MS (m/e) 557,69 MH+.
I-81: [4-{5-((1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил} -1 Н-пиразол-1 ил]метилдигидрофосфат
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,34 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99- 98 039043
7,92 (m, 2Н), 7,41-7,37 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,86 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,88 (d, J=10,8 Гц, 2H), 3,93 (s,
3Н); MS (m/e) 445,53 MH+.
I-82: [4-{5-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил}-1Н-пиразол-1ил]метилфосфат натрия
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 8,11 (bs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (s, 1Н), 7,37-7,34 (m, 1Н), 7,07 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 6,36 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,6 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 3,6 (s, 3Н); MS (m/e) 445,53 MH+.
I-83: свободное основание N-{1-(1 -ацетилазетидин-3 -ил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил}-5 -(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,53 (s, 1H), 8,1-8,08 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1Н), 7,47-7,43 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,43-5,34 (m, 1Н), 4,58 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 4,5-4,46 (m, 1Н), 4,31 (t, J=9,6 Гц, 1Н), 4,2-4,16 (m, 1Н), 1,84 (s, 3Н); MS (m/е) 418,61 МН+.
I-84: свободное основание 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -N-(трет-бутил)азетидин-1 -карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,99-7,93 (m, 1Н), 7,47-7,42 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,3 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,3-5,25 (m, 1Н), 4,24 (t, J=8,4 Гц, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 1,26 (s, 9H); MS (m/e) 475,65 MH+.
I-85: свободное основание 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -N-изопропилазетидин-1 -карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 6,25 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,31 (m, 1Н), 4,24 (t, J=8,4 Гц, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 1H), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3H); MS (m/e) 461,58 MH+.
I-86: свободное основание 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -N -пропилазетидин-1 -карбоксамида
- 99 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75-8,74 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,997,93 (m, 2Н), 7,47-7,42 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,29-7,28 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,25 (d, J=8,1 Гц, 1H),
5,32 (m, 1H), 4,25 (t, J=8,4 Гц, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,0-2,94 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,5 Гц,
3H); MS (m/e) 461,58 MH+.
I-87: 3-[4- {5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо} -3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -N циклопропилазетидин-1-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (bs, 1H), 8,47 (bs, 1H), 8,14-8,04 (bs, 2H), 8,08-7,94 (m, 1Н), 7,477,42 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 4,18-4,12 (m, 2Н), 0,55 (m, 2Н), 0,4 (m, 2Н); MS (m/e) 459,57 МН+.
I-89: №[1-{1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,1-8,08 (m, 1H), 7,997,94 (m, 1Н), 7,47-7,43 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 5,47-5,43 (m, 1Н), 4,73 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 4,6 (т 1Н), 4,37-4,3 (m, 1Н), 4,2-4,16 (m, 1Н), 1,66-1,59 (m, 1Н), 0,76 (s, 2H), 0,74 (s, 2H); MS (т/е) 444,61 МН+.
I-91:
N-[1-{1 -пивалоилазетидин-3 -ил} -3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -5 -(1 Н-пиразол-4 ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,3-8,2 (ms, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 1,16 (s, 9Н); MS (m/e) 460,61 MH+.
I-93: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N -{3 -(пиридин-2-ил)-1 -(пирролидин-1 -карбонил)азетидин-3 -ил}-( 1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
- 100 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (m, 1H), 8,49 b(s, 1H), 8,25-8,2 (bs, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,96 (m,
2H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 4H), 1,77 (bs, 4H); MS (m/e) 473,6
МН+.
I-95: N-[1-{1 -изобутирилазетидин-3 -ил} -3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
MS (m/e) 446,55 МН+.
I-97: TFA-соль N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-{3-(пиридин-2-ил)-1-{1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил}1 Н-пиразол-4-ил} фуран-2 -карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,54 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 1Н), 7,46-7,42 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 5,21-5,16 (m, 1Н), 3,89 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 3,74 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,38 (q, J=9,9 Гц, 2H); MS (m/e) 458,55 MH+.
I-75: N-[ 1-{1 -бутирилазетидин-3-ил} -3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75-8,74 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2Н), 7,47-7,43 (m, 1Н), 7,29-7,27 (m, 1Н), 6,78-6,77 (m, 1Н), 5,39 (m, 1Н), 4,59 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 4,5-4,45 (m, 1H), 4,32 (t, J=9,9 Гц, 1H), 4,2-4,16 (m, 1H), 2,1 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,53 (q, J=7,5 Гц, 2H), 0,9 (t, J=7,2 Гц, 9Н); MS (m/e) 446,58 MH+.
I-101: N-{1-(1 -метилазетидин-3 -ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил }-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,55- 101 039043
7,49 (m, 1Н), 7,01-6,97 (m, 1Н), 6,83 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,33 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,64-4,59 (m, 1Н), 3,26 (t,
J=8,1 Гц, 2Н), m (t, 2H); MS (m/е) 390,55 МН+.
I-103: N-[1-{1 -(2,2-дифторциклопропан-1 -карбонил)азетидин-3 -ил} -3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1Н), 7,99-7,94 (m, 2Н), 7,47-7,43 (m, 1Н), 7,29 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 5,46 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 1,9 (m, 2Н); MS (m/e) 480,49 МН+.
I-105: N-(1 -метил-3 -(5 -морфолинопиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
1Н ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,38 (d, J=2,9 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s,2H), 7,85 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=3,6 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 3,27 (t, J=4,9 Гц, 4Н). LCMS (масса/заряд): 420,55 (MH+).
I-106: N-( 1 -метил-3-(5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,37 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8,27-8,23 (m, 2Н), 7,98 (s, 1Н), 7,83 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 7,26 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,77 (d, J=3,6 Гц, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,32 (t, J=6,4 Гц, 4H), 2,51 (t, J=6,4 Гц, 4Н), 2,26 (s, 3Н). LCMS (масса/заряд): 433,72 (МН+).
I-107:
N-(3-(5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(1Н пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1Н),
8,01-7,91 (m, 2Н), 7,60 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,72 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). LCMS (масса/заряд): 423,60 (МН+).
I-108: N-(1 -метил-3 -(5-(оксетан-3 -илокси)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
- 102 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1Н), 11,45 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,25 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,94 (d,
J=9,2 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 5,48 (р,
J=5,4, 5,0 Гц, 1Н), 5,00 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 4,70-4,63 (m, 2H), 3,92 (s, 3Н). LCMS (масса/заряд): 407,35 (МН+).
I-109: N-(3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1Н), 11,55 (s, 1Н), 8,44 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1Н), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,62 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 3,96 (s,
3Н), 3,96 (s, 3Н); LRMS (М+Н) масса/заряд 365,57.
I-110: карбоксамид
N-(1 -изопропил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1Н), 11,70 (s, 1Н), 8,78 (ddd, J=5,0, 1,6, 1,0 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,31-8,30 (m, 1Н), 8,08 (ddd,.7=8,1, 1,1, 1,1 Гц, 1Н), 8,02-7,96 (m, 2Н), 7,46 (ddd, J=7,3, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,67 (hept, J=6,7 Гц, 1Н), 1,53 (d, J=6,7 Гц, 6Н); LRMS (М+Н) масса/заряд 363,67.
I-111: N-(1-(2-морфолиноэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 11,82 (s, 1Н), 10,31 (v br s, 1H), 8,67 (ddd, J=5,0, 1,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,09 (ddd, J=8,1, 1,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,99 (s, 2H), 7,78 (ddd, J=8,0, 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (m, 2H, частично перекрывается с CHCI3), 6,53 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,30 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,73-3,70 (m, 4Н), 2,90 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 2,54-2,51 (m, 4Н); LRMS (М+Н) масса/заряд 434,84.
I-112: N-(1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,33 (br s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,77 (ddd, J=5,0, 1,6, 1,0 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (brs, 2H), 8,06 (ddd, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,98 (ddd, J=7,7, 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,46 (ddd, J=7,3, 5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,35 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,41 (br s, 2H), 2,80 (t, J=6,5 Гц, 3Н), 2,50 (br s, частично перекрывается с DMSO, 2H), 2,34 (br s, 4H), 2,17 (s, 3H); LRMS (M+H) масса/заряд 447,76.
I-113: 5-(1Н-пиразол-3-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
- 103 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,74 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1Н), 8,057,93 (m, 3Н), 7,46-7,42 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,79 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,43 (t, J=6,7 Гц, 2H), 4,164,01 (m, 4Н); LCMS (масса/заряд): 447,13 (МН+).
I-114: N-(1-((1,3-цис)-3-изопропоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1Н пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1Н), 8,73 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J=7,8 Гц,
1Н), 7,97 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,42 (t, d=6,3 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,58 (m, 1Н), 3,89 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 3,62 (р, J=6,3 Гц, 1Н), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2Н), 1,10 (d, J=6,3 Гц, 6Н); LCMS: чистота: 91,77%; MS (m/e): 433,22 (МН+).
I-115: N-(1 -(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид
F
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1Н), 11,69 (s, 1Н), 8,81 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8,76 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,13 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,03 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,92 (t, J=58,5 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=7,4, 5,0 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=3,6 Гц, 1Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 371,18 (МН+).
I-116: N-(1-((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
CF3
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,20 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,88 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,64 (р, J=7,9 Гц, 1Н), 3,84 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,85-2,77 (m, 2Н), 2,44-2,37 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 487,25 (МН+).
I-117: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамид .CF3
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1Н), 11,67 (s, 1Н), 8,76 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8,26 (s,
- 104 039043
1Н), 8,05-7,95 (m, 3Н), 7,47 (t, J=5,1 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,78 (d,
J=3,3 Гц, 1H), 5,28 (q, J=9,1 Гц, 2H); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 403,18 (MH+); LCMS: чистота:
100%; MS (m/e): 403,18 (MH+).
I-119: карбоксамид
N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 H-пиразол-4-ил)фуран-2-
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1Н), 8,11 (s, 2Н), 8,07 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,34 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,81-3,71 (m, 2Н), 3,43 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,06 (t, J=7,0 Гц, 3Н). MS (ESI) (масса/заряд): 399 [М+Н]+.
I-120: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фурαн-2карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,76 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,11 (dq, J=8,5, 4,1 Гц, 1Н), 4,03-3,88 (m, 3Н), 3,76 (td, J=8,3, 5,8 Гц, 1Н), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H). MS (ESI) (масса/заряд): 397 [М+Н]+.
I-122:
5-(1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-Н-( 1 -циклобутил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4 ил)фуран-2-карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 429 [M+H]+.
I-124: N-(1 -((цис)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,23 (s, 1Н), 11,64 (s, 1Н), 8,72 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 7,98 (m, 3Н), 7,39 (m, 1Н), 7,26 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,49 (s, 1Н), 4,58 (m, 1Н), 4,27 (m, 1Н), 3,85 (m, 1Н), 2,21 (m, 2Н), 1,88 (m, 4Н), 1,58 (m, 2Н). LCMS: чистота: 81,36%. MS (m/e): 418,46 (МН+).
I-126: N-(1 -((транс)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1Н), 11,64 (s, 1Н), 8,71 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,24 (m, 1Н), 7,95 (m, 3Н), 7,40 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,66 (m, 1Н), 4,25 (m, 1Н), 4,27 (m, 1Н), 3,52 (m, 1Н), 1,95 (т, 6Н), 1,38 (m, 2Н). LCMS: чистота: 89,15%. MS (m/e): 418,46
- 105 039043 (МН+).
I-128: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -((транс)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1Н), 11,64 (s, 1Н), 8,73 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,07 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,43 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,08 (m, 1Н), 4,54 (m, 1Н), 4,06 (m, 2Н), 2,74 (m, 2Н), 2,58 (m, 2Н). LCMS: чистота: 92,43%. MS (m/e): 472,43 (МН+).
I-130: N-(1 -((транс)-4-этоксициклогексил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1Н), 11,59 (s, 1Н), 8,67 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 7,92 (m, 2Н), 7,35 (m, 2Н), 7,21 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 4,77 (m, 1Н), 3,93 (m, 1Н), 3,40 (m, 2Н), 2,04 (m, 4Н), 1,81 (m, 2Н), 1,73 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 93,93%. MS (m/e): 446,51 (МН+).
I-132:
N-( 1 -((цис)-3-этоксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4 ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1Н), 11,59 (s, 1Н), 8,67 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,92 (m, 2Н), 7,35 (m, 1Н), 7,21 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,24 (m, 1Н), 3,44 (m, 2Н), 2,01 (m, 4Н), 1,81 (m, 2Н), 1,32 (m, 2Н), 1,05 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 98,04%. MS (m/e): 432,48 (МН+).
I-134: N-(1-((цис)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,72 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,43 (d, J=14,7 Гц, 1H), 8,10 (s, 1Н), 7,94 (m,2H), 7,41 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,77 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,79 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). LCMS: чистота: 93,14%. MS (m/e): 404,43 (MH+).
I-136: N-(1-((транс)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
- 106 039043
1Н ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,71 (d, J=3,9 Гц, 1H), 8,43 (d, J=6,3 Гц, 1H), 8,37 (s,
1H), 8,09 (m, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,76 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,97 (m, 1H), 4,37 (m, 1H),
2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,93 (m, 2H). LCMS: чистота: 90,43%. MS (m/e): 404,43 (MH+).
I-138: N-(1 -((цис)-3-этоксициклобутил)-3 -(5-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 11,20 (s, 1H0, 8,71 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,82 (m, 1Н), 3,36 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 436,45 (MH+).
I-140: N-(1 -((цис)-3 -этокси-2-фторциклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,81 (s, 1Н), 8,66 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1H), 8,14 (m, 1Н), 7,79 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,97 (m, 1Н), 3,64 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,5 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 94,28%. MS (m/e): 436,45 (МН+).
I-142: N-(1 -((цис)-3-этоксициклобутил)-3 -(3 -фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (s, 2Н), 7,91 (m, 1Н), 7,54 (m, 1Н), 7,27 (m, 1Н), 6,76 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,62 (m, 1Н), 3,81 (m, 1Н), 3,39 (m, 2Н), 2,79 (m, 2Н), 2,41 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 436,45 (МН+).
I-144: N-(1-((цис)-3-этоксициклобутил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
- 107 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,28 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (m, 1Н),
7,98 (m, 1Н), 7,50 (m, 2Н), 7,27 (m, 1Н), 6,78 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,48 (m, 2H, 1,15 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 436,45 (МН+).
I-146: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -((цис)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1Н), 8,74 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,93 (m, 2Н), 7,42 (m, 1Н), 7,26 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,08 (m, 1Н), 4,54 (m, 1Н), 4,06 (m, 2Н), 2,75 (m, 2Н), 2,54 (m, 2Н). LCMS: чистота: 95,52%. MS (m/e): 472,43 (МН+).
I-148: N-(1 -((цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(4-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,02 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,29 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,76 (m, 1Н), 7,34 (m, 2Н), 4,56 (m, 1Н), 3,84 (m, 1Н), 3,43 (m, 2Н), 2,80 (m, 2Н), 2,42 (m, 2Н), 1,16 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 436,45 (МН+).
I-150: N-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-((цис)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1Н), 11,45 (s, 1Н), 8,62 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,48 (s, 1Н), 8,25 (s,
1Н), 7,91 (m, 2Н), 7,52 (m, 1Н), 7,27 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,10 (m, 1Н), 4,51 (m, 1Н), 4,03 (m, 2Н), 2,72 (m, 2Н), 2,54 (m, 2Н). LCMS: чистота: 97,7%. MS (m/e): 490,42 (МН+).
I-152: N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 -((цис)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 (1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1Н), 11,44 (s, 1Н), 8,62 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 7,91 (m, 2Н), 7,54 (m, 1Н), 7,27 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,64 (m, 1Н), 4,06 (m, 2Н), 3,58 (m, 1Н), 2,83 (m, 2Н), 2,54 (m, 2Н). LCMS: чистота: 94,59%. MS (m/e): 490,42 (МН+).
I-154: N-(1-((транс)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
- 108 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1Н), 11,47 (s, 1Н), 8,62 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,50 (s, 2Н), 8,41 (s, 1Н), 7,90 (m, 2Н), 7,50 (m, 1Н), 7,26 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,31 (m, 1Н), 3,46 (m, 2Н), 3,36 (m, 1Н), 2,05 (m, 4Н), 1,82 (m, 2Н), 1,35 (m, 2Н), 1,12 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 464,50 (МН+).
I-156: N-(3 -(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 -((цис)-3 -этоксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (m, 1H),
7,98 (s, 1Н), 7,29 (m, 2Н), 6,78 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,63 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 454,44 (МН+).
II-2: 1-(изобутирилокси)этил-4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол2-ил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилат
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 12,23 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,48-8,43 (m, 3Н), 8,027,91 (m, 2Н), 7,42-7,38 (m, 1Н), 7,05-7,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3Н), 2,63 (septet, J=6,7 Гц, 1H), 1,66 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,14-1,11 (m, 6Н); LCMS (масса/заряд): 422,60 (МН+).
II-3:
трет-бутил-(S)-(3 -метил-1 -(4-(4-(( 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4 ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -оксобутан-2-ил)карбамат
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 12,22 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,79-8,76 (m, 1H), 8,51-8,44 (m, 3H), 8,027,91 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 2H), 5,26-5,24 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,23-1,18 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,7 Гц, 6H), 0,86-0,80 (m, 1H); LCMS (масса/заряд): 551,72 (MH+).
II-4: 2-(1-((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
- 109 039043 ’н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1Н), 8,95 (s, 1H), 8,77 (d, J=6,2 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (s,
1H), 8,34 (s, 1H), 8,05-7,87 (m, 2H), 7,42 (t, J=6,6 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); LCMS (масса/заряд):
464,61 (МНД
П-5: 1 -метилциклопропил-4-(4-(( 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2ил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилат
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1Н), 9,02 (t, >0,6 Гц, 1H), 8,73 (ddd, >5,0, 1,7, 0,9 Гц, 1H), 8,58-8,27 (m, 3H), 8,15-7,77 (m, 3H), 7,41 (ddd, >7,1, 4,9, 1,5 Гц, 1H), 3,96 (d, >0,6 Гц, ЗН), 1,69 (s, ЗН), 1,33-1,04 (m, 2H), 1,03-0,70 (m, 2H); LCMS (масса/заряд): 450,60 (MH+).
П-6: 1-((4-метоксибензил)окси)-2-метилпропан-2-ил-4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилат
'н ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ 12,34-12,12 (m, 1H), 9,07-8,85 (m, 1H), 8,83-8,61 (m, 1H), 8,54-8,34 (m,2H), 7,96 (dtd, J=16,9, 8,0, 1,4 Гц, 2H), 7,38 (ddd, J=7,3, 4,8, 1,3 Гц, 1H), 7,34-7,11 (m, 2H), 6,94-6,70 (m,2H), 4,49 (s, 2H), 3,96 (d, J=l,l Гц, ЗН), 3,81-3,60 (m, 5H), 1,80-1,47 (m, 6H); LCMS (масса/заряд): 588,74 (МНД
П-7: диэтил-((4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил)метил)фосфонат
LCMS (масса/заряд): 502,52 (МН+).
П-8: ((4-(4-(( 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил)метил)фосфонат натрия
'н ЯМР (300 МГц, Оксид дейтерия) δ 8,14 (t,J=6,0 Гц, 2Н), 7,94-7,69 (m, 1Н), 7,71-7,45 (т, ЗН), 7,31 (t, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,25-7,01 (т, 1Н), 4,29 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 3,67 (s, ЗН); LCMS (масса/заряд): 446,50 (МН+).
П-10: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(3-(пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
- 110039043 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,96-8,67 (m, 1H), 8,48 (d, J=2,8 Гц, 2Н),
8,42-8,22 (m, 1Н), 8,25-7,80 (m, 3Н), 7,59-7,19 (m, 1Н), 4,56 (s, 1H), 4,00 (dd, J=10,8, 3,7 Гц, 2Н), 3,73-3,39 (m, 2Н), 2,19-1,82 (m,4Н); LCMS (масса/заряд): 422,52 (МН+).
II-12: N-(1 -((1,3-транс)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 12,18 (s, 1Н), 8,75 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,47 (m, 2Н), 8,27 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 8,04 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,93 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,42 (dd, J=5,1 Гц, 1Н), 5,06 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 4,28 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 3,40 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,71 (m, 2H), 1,14 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 86,42%; MS (m/e): 436,50 (МН+).
II-13:
N-(1 -((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 -метил-1Н пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1Н), 8,77 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,04 (m, 2Н), 7,93 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (dd, J=6,0 Гц, 1Н), 4,61 (р, J=7,5 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,83 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,80 (m, 2Н), 2,41 (m, 2Н), 1,14 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 96,61%; MS (m/e): 450,77 (МН+).
II-14: N-(1 -((1,3-цис)-3 -гидроксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 12,19 (s, 1Н), 8,75 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,48 (s, 2Н), 8,28 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,03 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (ddd, J=7,4, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,32 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 4,48 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 3,96 (q, J=6,6 Гц, 1Н), 2,82-2,74 (m, 2Н), 2,41-2,34 (m, 2Н); LCMS: чистота: 97,58%; MS (m/e): 408,53 (МН+).
II-15:
N-( 1 -((1 s,3s)-3-(диметиламино)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
- 111 039043 ‘Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,40 (br, 1Н), 12,19 (s, 1Н), 8,76 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=8,7 Гц,
2Н), 8,28 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,94 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (dd, J=6,6 Гц, 1Н), 4,73 (р, J=8,1 Гц, 1Н), 2,71 (m, 2H), 2,40 (s, 6H); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 435,57 (МН+).
II-16: динатриевая соль (4-(4-(( 1 -((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты
‘Н ЯМР (300 МГц, Оксид дейтерия) δ 7,77 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,08 (m, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 5,50 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 4,10 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 3,87 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 3,46 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,78 (m, 2Н), 2,14 (m, 2Н), 1,12 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 546,57 (МН+).
II-18: соль муравьиной кислоты N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Hпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
‘Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1Н), 8,76 (ddd, J=4,9, 1,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,29 (d, J=0,5 Гц, 1Н), 8,06-7,87 (m, 2H), 7,42 (ddd, J=7,3, 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 4,36 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,80 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,50-3,42 (m, 2H), 1,17-1,00 (m, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 410 [М+Н]+.
II-19: соль муравьиной кислоты N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
‘Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,70 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,60 (dt, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,00 (dt, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,90 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,36 (ddd, J=7,4, 5,0, 1,3 Гц, 1H), 4,36 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,79 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,46 (dd, J=14,0, 7,0 Гц, 2H), 1,09 (t, J=7,0 Гц, 3H); MS (ESI) (масса/заряд): 478 [M+H]+.
II-21: соль муравьиной кислоты N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-метил1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
‘Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,64 (ddd, J=5,0, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,51 (s, 1H), 8,31 (d, J=0,6 Гц, 1Н), 8,05-7,98 (m, 1Н), 7,92 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,67-7,50 (m, 3H), 7,44-7,35 (m, 1Н), 4,36 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,84-3,75 (m, 2Н), 3,46 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,70 (s, 3H), 1,15-1,02 (m, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 424 [М+Н]+.
II-23: соль муравьиной кислоты 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
‘Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1Н), 8,58 (dd, J=3,9, 2,7 Гц, 1Н), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J=0,3 Гц, 1Н), 8,07-7,97 (m, 1Н), 7,91 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (ddd, J=7,5, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 4,36 (t, J=5,3 Гц,
- 112 039043
2Н), 3,84-3,74 (m, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 2,63 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 1,09 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 438 [М+Н]+.
II-26: N-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-(1H-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,76 (d, J=4,8 Гц, 0Н), 8,59-8,45 (s br, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,30 (d, J=0,4 Гц, 1Н), 8,13 (s br, 1H), 8,02-7,89 (m, 2H), 7,41 (ddd, J=7,2, 4,9, 1,5 Гц, 1H), 3,96 (s, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 352 [M+H]+.
II-27: карбоксамид
2-(3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-( 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1Н), 8,62 (ddd, J=5,1, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,05-7,95 (m, 1Н), 7,89 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,83-7,65 (m, 1Н), 7,36 (ddd, J=7,4, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 2,68 (s, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 366 [М+Н]+.
II-28: N-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,82-8,73 (m, 1H), 8,46 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,36-8,27 (m, 3Н), 8,06-7,87 (m, 2Н), 7,46-7,37 (m, 1Н), 4,38 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,81-3,72 (m, 2Н), 3,27 (s, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 395 [M+H]+.
II-29: соль муравьиной кислоты N-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-(3метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,67-8,61 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,92 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (ddd, J=7,4, 5,0, 1,3 Гц, 1H), 4,38 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,76 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); MS (ESI) (масса/заряд): 410 [M+H]+.
II-31: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 424 [M+H]+.
II-32: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид, соль муравьиной кислоты.
- 113 039043
MS (ESI) (масса/заряд): 338 [М+Н]+.
II-34: карбоксамид
N-(1 -(оксетан-3 -ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 8,78 (ddd, J=5,0, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 8,50 (d, J=3,5 Гц, 0Н), 8,29 (s, 1Н), 8,10 (dt, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,96 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,45 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,72 (tt, J=7,4, 6,5 Гц, 1Н), 4,98 (dd, J=6,9, 2,0 Гц, 4Н); MS (ESI) (масса/заряд): 394 [М+Н]+.
II-36: (4-(4-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)метилфосфат натрия
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1Н), 8,86 (dt, J=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 4,68-4,35 (m, 2Н), 8,63 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,02 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,96-7,81 (m, 2H), 7,42 (ddd, J=6,9, 4,9, 1,5 Гц, 1Н), 5,72 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3H); MS (ESI) (масса/заряд): 462 [M+H]+.
II-3 7: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4 ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, Ацетон-d6) δ 11,75 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 8,31 (dt, J=3,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,09-7,94 (m, 1Н), 7,95-7,78 (m, 2H), 7,63-7,41 (m, 2H), 6,96 (dddd, J=7,4, 4,9, 2,3, 1,2 Гц, 1Н), 3,98-3,85 (m,2H), 3,45-3,34 (m, 2Н), 3,16-3,05 (m, 2Н), 2,97 (dt, J=3,0, 1,8 Гц, 2Н), 2,76 (s, 3Н); MS (ESI) (масса/заряд): 440 [M+H]+.
II-3 8: (4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 H-пиразол-1 ил)метилфосфат калия
MS (ESI) (масса/заряд): 462 [М+Н]+.
II-39: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1 H-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
- 114 039043
MS (ESI) (масса/заряд): 454 [М+Н]+.
II-41: соль муравьиной кислоты 2-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1Н), 8,67 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,17-8,09 (m, 1Н), 7,96 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,44 (ddd, J=7,6, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 5,80-5,66 (m, 1Н), 4,98 (dd, J=6,9, 1,7 Гц, 4Н), 2,69 (s, 3H); MS (ESI) (масса/заряд): 408 [М+Н]+.
II-43: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
MS (ESI) (масса/заряд): 408 [M+H]+.
II-45: 2-( 1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
MS (ESI) (масса/заряд): 436 [М+Н]+.
II-47: N-(1 -((3-(гидроксиметил)оксетан-3 -ил)метил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Hпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
MS (ESI) (масса/заряд): 438 [М+Н]+.
II-49: соль муравьиной кислоты N-(1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2(1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1Н), 8,76 (dt, J=4,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,48 (s, 1H), 8,37-8,30 (m, 2Н), 8,29 (s, 1Н), 8,04-7,98 (m, 1Н), 7,93 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,41 (ddd, J=7,3, 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 4,25 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,60-3,44 (m, 4Н), 2,85 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 0,93 (t, J=7,1 Гц, 6Н); MS (ESI) (масса/заряд): 437
- 115 039043
[М+Н]+.
свободное основание II-54: трет-бутил-3-[4-{2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-2-карбоксамидо}-3(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -карбоксилата
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,5 (bs, 1H), 8,29 (s, 1Н), 8,11-8,05 (m, 2H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 5,38-5,33 (m, 1H), 4,33 (t, J=8,7 Гц, 2H), 4,23-3,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (m/e) 493,62 MH+.
II-55: TFA-соль N-{1 -(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил} -2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,8 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,66 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,13-8,1 (m, 1Н), 8,037,98 (m, 1H), 7,5-7,46 (m, 1H), 5,57-5,52 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 4H); MS (m/e) 393,54 МН+.
II-57: цис-изомера свободного основания N-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил}-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (bs, 1Н), 8,1 (bs, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 2Н), 2,43-2,39 (m, 2Н); MS (m/e) 422,58 MH+.
II-5 8: N-(3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
•о
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,48 (s, 1H), 12,11 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (dd, J=3,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,16 (brs, 1Н), 7,99 (dd, J=8,9, 0,6 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 3,97 (s, 6H); LRMS (М+Н) масса/заряд 382,66.
II-59: N-(1-изопропил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,47 (s, 1H), 12,25 (s, 1H), 8,80 (ddd, J=4,9, 1,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,55-8,54 (m, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,16 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,06 (ddd, J=8,1, 1,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,97 (ddd, J=7,7, 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,45 (ddd, J=7,4, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 4,67 (hept, J=6,7 Гц, 1Н), 1,54 (d, J=6,7 Гц, 6Н); LRMS (М+Н) масса/заряд 380,65.
II-60: N-(1-(2-морфолиноэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
- 116 039043
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 12,40 (s, 1H), 10,38 (br s, 1H), 8,72 (ddd, J=4,9, 1,8, 1,0 Гц, 1H),
8,46 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,77 (ddd, J=8,0, 7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (m, 1H, частично
перекрывается с CHCl3), 4,31 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,74-3,70 (m, 4H), 2,91 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2,55-2,52 (m, 4H); LRMS (M+H) масса/заряд 451,75
II-61: N-(1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,49 (br s, 1H), 12,24 (s, 1H), 8,80 (br d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,53 (s, 1H), 8,35 (v brs, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,97 (ddd, J=7,5, 7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,45 (ddd, J=7,2, 5,0, 1,4 Гц, 1H), 4,36 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,40 (br s, 2H), 2,81 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,51 (s, частично перекрывается с DMSO, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,18 (s, 3H); LRMS (M+H) масса/заряд 464,74.
II-66: 2-(1Н-пиразол-3-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,78-8,76 (m, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,30 (s, 1H),
8,12 (s, br, 1H), 8,03-7,92 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 4,44 (t, J=6,7 Гц, 2H), 4,13 (q, J=10,8 Гц, 2Н), 4,04 (t, J=6,7 Гц, 2Н); LCMS (масса/заряд): 464,11 (MH+).
II-67: (2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-ил)(2-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-2,5,6,7-тетрагидро-4Н пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил)метанон
1Н ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 8,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,06-4,02 (m,
2H), 3,95-3,87 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 4H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,21 (t, J=6,7 Гц, 3Н); LCMS (масса/заряд): 399,21 (MH+).
II-68: R927583, (2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-ил)(2-(( 1 s,3s)-3 -этоксициклобутил)-2,5,6,7-тетрагидро4Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил)метанон в виде TFA-соли
- 117 039043
1Н ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 8,17 (s, br, 3Н), 7,92 (s, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 4H), 3,49 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 2,83-2,53 (m, 6H), 2,07 (s, br, 2H), 1,21 (t, J=6,7 Гц, 3Н), 4,13 (q, J=10,8 Гц, 2Н).
II-69: R927597: (2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-ил)(1-(3-этоксициклобутил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпиразоло[4,3-Ь]пиридин-4-ил)метанон в виде TFA-соли
Смесь 63:37 региоизомеров с R927583 (II-68, выше).
II-70: N-(3-карбамоил-1 -((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 4,65-4,54 (m, 1Н), 3,87-3,78 (m, 1Н), 3,40 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 2,83-2,74 (m, 2Н), 2,47-2,37 (m, 2Н), 1,13 (t, J=6,7 Гц, 2Н); LCMS (масса/заряд): 402,20 (МН+).
II-71:
N-(1 -((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор-1 -((2 (триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
LCMS (масса/заряд): 584,33 (МН+).
II-72: N-( 1 -((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор-1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-06) δ 12,17 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,49-8,46 (m, 2H), 8,36 (s, 1Н), 8,078,04 (m, 1Н), 7,97-7,91 (m, 1Н), 7,44-7,39 (m, 1Н), 4,68-4,57 (m, 1Н), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,42 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 2,85-2,73 (m, 2H), 2,45-2,42 (m, 2H), 1,15 (t, J=6,7 Гц, 2H); LCMS (масса/заряд): 454,22 (МН+).
II-73: N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор-1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид в виде соли муравьиной кислоты.
- 118 039043
LCMS (масса/заряд): 454,15 (МН+).
II-74: N-(1 -((1 s,3s)-3 -этоксициклобутил)-3 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1Н), 4,774,66 (m, 1Н), 3,91-3,81 (m, 1Н), 3,42 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 2,88-2,79 (m, 2Н), 2,47-2,37 (m, 2Н), 1,15 (t, J=6,7 Гц, 2Н); LCMS (масса/заряд): 427,24 (МН+).
II-75: N-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-06) δ 10,89 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,71-4,59 (m, 1Н), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,53-3,44 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 4H); LCMS (масса/заряд): 413,13 (МН+).
II-7 6: N-(1-((1,3-цис)-3 -изопропоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 12,18 (s, 1Н), 8,75 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,04 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,93 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 4,58 (р, J=7,8 Гц, 1Н), 3,89 (р, J=7,5 Гц, 1Н), 3,63 (р, J=6,0 Гц, 1Н), 2,85-2,76 (m, 2Н), 2,43-2,36 (m, 2Н), 1,10 (d, J=6,0 Гц, 6Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 450,19 (МН+).
II-77: дикалиевая соль (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты
К смеси (4-(4-(( 1-((1,3 -цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата (300 мг) в ацетонитриле (2 мл) и воде (1 мл) добавляли 1,0 н. водный раствор гидроксида калия (1,1 мл, 2 экв.) После обработки ультразвуком в тече- 119 039043 ние 5 мин, раствор лиофилизировали в течение 24 ч. Полученный в результате порошок суспендировали в воде (1 мл) и изопропаноле (5 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 5 мин до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации, промывали изопропанолом (3x1 мл) и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением калиевой соли в виде белого твердого вещества (280 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, Оксид дейтерия) δ 7,83 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (s, 1Н), 7,41 (m, 1Н), 7,29 (s, 1Н), 7,17 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (m, 1Н), 5,57 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,13 (m, 1Н), 3,91 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 3,49 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,83 (m, 2Н), 2,19 (m, 2Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 546,23 (МН+).
II-78: кальциевая соль (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты
К смеси (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата (309 мг) в ацетонитриле (2 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид кальция (42 мг, 1 экв.). После обработки ультразвуком в течение 5 мин, реакционную смесь лиофилизировали в течение 24 ч. Полученный в результате порошок суспендировали в воде (1 мл) и изопропаноле (5 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 5 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации, промывали изопропанолом (3x1 мл) и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением кальциевой соли в виде белого твердого вещества (300 мг).
LCMS: чистота: 95,41%; MS (m/e): 546,22 (МН+).
II-7 9: N-(1-((1 r,3r)-3 -гидрокси-3 -метилциклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
НО V
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 12,17 (s, 1Н), 8,74 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,03 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 5,06 (s, 1Н), 5,04 (р, J=7,8 Гц, 1Н), 1,37 (s, 3H); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 422,22 (МН+).
II-80: диаммониевая соль (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты
К смеси (4-(4-(( 1 -((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата (200 мг) в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли 2,0 н. раствор аммиака в метаноле (0,37 мл, 2 экв.). После обработки ультразвуком в течение 5 мин, раствор лиофилизировали в течение 24 ч. Полученный в результате порошок суспендировали в воде (0,5 мл) и изопропаноле (3 мл). Полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации, промывали изопропанолом (3x1 мл) и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением аммониевой соли (180 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) δ 7,71 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (s, 1Н), 7,08 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,82 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 5,53 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4,08 (р, J=7,8 Гц, 1Н), 3,89 (m, 1Н), 3,48 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,79 (m, 2Н), 2,13 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 546,15
- 120 039043 (МН+).
II-81: бис-лизиновая соль (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты
К смеси (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата (200 мг) в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли L-лизин (107 мг, 2 экв.). После обработки ультразвуком в течение 5 мин, раствор лиофилизировали в течение 24 ч. Полученный в результате порошок суспендировали в воде (0,5 мл) и изопропаноле (3 мл). Полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации, промывали изопропанолом (3x1 мл) и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением бислизиновой соли (200 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) δ 7,82 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (s, 1Н), 7,39 (m, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 7,16 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,88 (m, 1Н), 5,56 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,12 (m, 1Н), 3,90 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 3,61 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,48 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,88 (t, J=7,5 Гц, 4Н), 2,82 (m, 2Н), 2,16 (m, 2Н), 1,80-1,72 (m, 4Н), 1,63-1,53 (m, 4Н), 1,42-1,29 (m, 4Н), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 546,15 (МН+).
II-82: бис-аргининовая соль (4-(4-(( 1 -((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты
К смеси (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата (200 мг) в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли L-аргинин (128 мг, 2 экв.). После обработки ультразвуком в течение 5 мин, раствор лиофилизировали в течение 24 ч. Полученный в результате порошок суспендировали в воде (0,5 мл) и изопропаноле (3 мл). Полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации, промывали изопропанолом (3x1 мл) и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением бис-аргининовой соли (200 мг) в виде белого твердого вещества. Соль повторно растворяли в воде (0,5 мл) и ацетоне (8 мл). После нагревания при 50°С в течение 10 мин, раствор охлаждали до комнатной температуры. Полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации, промывали ацетоном и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением бисаргининовой соли (120 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, Оксид дейтерия) δ 7,88 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (s, 1Н), 7,41 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,20 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,92 (m, 1H), 5,57 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,15 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 3,91 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 3,62 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,49 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,08 (t, J=6,9 Гц, 4Н), 2,82 (m, 2Н), 2,11 (m, 2Н), 1,80-1,72 (m, 4Н), 1,63-1,44 (m, 4Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 546,15 (МН+).
II-83: (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилдигидрофосфат
N-(1-((1,3-Цис)-3-этоксициклобутил)-3-(nиридин-2-ил)-1Н-nиразол-4-ил)-2-(1Н-пирαзол-4- 121 039043 ил)тиазол-4-карбоксамид (59 г) и карбонат цезия (88 г, 2 экв.) суспендировали в диметилформамиде (500 мл), к реакционной смеси добавляли ди-трет-бутил-(хлорметил)фосфат (53 г, 1,5 экв.) и обеспечивали перемешивание смеси при комнатной температуре в течение 16-20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1 л) и экстрагировали этилацетатом (2 х 800 мл). Объединенные органические слои выпаривали при комнатной температуре и очищали с применением колоночной хроматографии на системе Torrent Combiflash®Rf (этилацетат в смеси гексанов, от 20 до 100%) с получением сложного эфира пролекарства в виде бесцветного масла (85 г, выход 95%). LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 658,38 (МН+).
Ди-трет-бутил((4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)фосфат (85 г) растворяли в безводном дихлорметане (700 мл), полученный в результате раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч, когда анализ с помощью LCMS показал полное превращение в кислоту, раствор выпаривали на роторном испарителе при комнатной температуре. Остаток дополнительно высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением светло-желтого полутвердого вещества в виде кислоты, а затем ее применяли для образования солей.
(4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат (100 мг) перемешивали в течение ночи при 50°С в ацетоне (10 мл) и воде (0,5 мл). Мутный раствор охлаждали до комнатной температуры. Белый осадок собирали посредством фильтрации, промывали ацетоном и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч (90 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1Н), 8,83 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,61 (s, 1H), 8,46 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,04 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,93 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 5,90 (d,J=11,1 Гц, 2Н), 4,60 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 3,83 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,80 (m, 2Н), 2,42 (m, 2Н), 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 546,15 (МН+).
II-84: соль трис и (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфорной кислоты
К смеси (4-(4-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата (118 мг) в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли трис-(гидроксиметил)аминометан (52 мг, 2 экв.). После обработки ультразвуком в течение 5 мин, раствор лиофилизировали в течение 24 ч. Полученный в результате порошок суспендировали в воде (0,5 мл) и ацетоне (5 мл). Раствор перемешивали при 50°С в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Через одну неделю при комнатной температуре полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации, промывали ацетоном (3х 1 мл) и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением моно-Трис соли (120 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, Оксид дейтерия) δ 7,83 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 7,17 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,90 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 5,57 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,13 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 3,91 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 3,60 (s, 6Н), 3,49 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 2,82 (m, 2Н), 2,18 (m, 2Н), 1,14 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 546,16 (МН+).
II-85: триэтиламиновая соль (4-(4-(( 1 -((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, Оксид дейтерия) δ 7,81 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 2Н), 7,26 (s, 1Н), 7,14 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6,87 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 5,55 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 4,11 (р, J=8,4 Гц, 1Н), 3,90 (р, J=7,1 Гц, 1Н), 3,48 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,05 (q, J=7,4 Гц, 6Н), 2,80 (m, 2Н), 2,15 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,3 Гц, 12Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 546,15 (МН+).
II-86: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2- 122 039043 (1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,32-8,30 (m, 2Н), 8,23 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 4,65 (р, J=7,5 Гц, 1Н), 3,84 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,82 (m, 2Н), 2,42 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3Н);; LCMS: чистота: 94,79%; MS (m/e): 502,27 (МН+).
II-87: N-(1-(3-гидрокси-3-метилциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
LCMS: чистота: 91,70%; MS (m/e): 422,16 (МН+).
II-88: карбоксамид
N-(1 -(дифторметил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,26 (s, 1H), 8,85-8,82 (m, 2H), 8,51 (s, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,13-8,10 (m, 2Н), 8,02 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 7,93 (t, J=59,1 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=7,5, 4,9 Гц, 1Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 388,10 (МН+).
II-89: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1Н), 11,68 (s, 1Н), 9,05 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,48 (m, 1Н), 8,38 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8,28 (s, 3Н), 7,66 (dd, J=8,1, 4,9 Гц, 1Н), 4,62 (р, J=8,1 Гц, 1Н), 3,83 (р, J=7,2 Гц, 1Н), 3,40 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,82-2,73 (m, 2Н), 2,45-2,38 (m, 2Н), 1,12 (t, J=7,0 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 92,15%; MS (m/e): 504,22 (МН+).
II-90: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38-8,33 (m, 3Н), 8,19 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,87 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,64 (р, J=8,4 Гц, 1Н), 3,84 (р, J=7,1 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=7,0
- 123 039043
Гц, 2Н), 2,86-2,77 (m, 2Н), 2,42-2,38 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e):
504,22 (МН+).
П-91:
N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1Н), 8,67 (s, 1Н), 8,59 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=4,8, 1,2 Гц, 1Н), 4,61 (р, J=7,5 Гц, 1Н), 3,83 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,82-2,76 (m, 2Н), 2,43-2,40 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 504,22 (МН+).
II-92:
N-(1 -((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(3-метил-1Н пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1Н), 11,83 (s, 1Н), 8,63 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,50 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,99 (m, 1Н), 7,92 (td, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,61 (р, J=8,1 Гц, 1Н), 3,83 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,85-2,76 (m, 2Н), 2,68 (s, 3Н), 2,43-2,37 (m, 2Н), 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 450,25 (МН+).
II-93: 2-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1Н), 11,61 (s, 1Н), 8,57 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,07 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,37 (dd, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 4,61 (р, J=7,5 Гц, 1Н), 3,83 (р, J=6,9 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,85-2,76 (m, 2Н), 2,56 (br, 6Н), 2,43-2,37 (m, 2Н), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 464,23 (МН+).
II-94: 2-( 1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 8,79 (dd, J=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,50 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,02 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,96 (td, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 5,29 (q, J=9,0 Гц, 2Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 420,15 (МН+).
II-95: N-( 1 -(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
- 124 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,54 (s,
1Н), 8,14-8,10 (m, 2Н), 7,99 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,94 (t, J=58,8 Гц, 1Н), 7,50 (dd, J=6,0, 1,2 Гц, 1Н); LCMS:
чистота: 100%; MS (m/e): 456,10 (МН+).
II-96: N-(1-(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,13 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,01 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,94 (t, J=58,8 Гц, 1Н), 7,54 (t, J=6,3 Гц, 1Н), 2,69 (s, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 402,14 (МН+).
II-97: N-(1 -(дифторметил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1Н), 8,84 (d, J=3,7 Гц, 2Н), 8,61 (s, 1H), 8,42 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,12 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,01 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,94 (t, J=59,1 Гц, 1Н), 7,54 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,31 (q, J=9,0 Гц, 2Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 470,15 (MH+).
II-98: 2-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-( 1 -(дифторметил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1Н), 8,12 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,02 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,94 (t, J=58,5 Гц, 2Н), 7,55 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,3 Гц, 1Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 438,09 (МН+).
II-99: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H), 8,18 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,85 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,65 (р, J=8,1 Гц, 1Н), 3,85 (р, J=6,5 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,82 (m, 2Н), 2,42 (m, 2Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 94,50%; MS (m/e): 518,33 (МН+).
II-100:
2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4 ил)тиазол-4-карбоксамид
- 125 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,68-8,65 (m, 2H), 8,32 (s, 1Н), 8,05-7,92 (m, 3Н), 7,44 (t, J=5,8 Гц, 1H), 5,29 (q, J=9,1 Гц, 2H), 2,68 (s, 3H); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 434,26 (MH+).
II-101: N-(1-((1,3-цис)-3-гидроксициклобутил)-3-(пиразин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 11,68 (s, 1Н), 9,24 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,80 (dd, J=2,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 8,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 5,33 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,52 (р, J=7,2 Гц, 1Н), 3,97 (h, J=6,6 Гц, 1Н), 2,84-2,75 (m, 2Н), 2,43-2,39 (m, 2Н); LCMS: чистота: 96,50%; MS (m/e): 409,16 (МН+).
II-102: N-(1-((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1Н), 11,91 (s, 1Н), 8,98 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 8,51 (s, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,49 (t, J=4,9 Гц, 1Н), 4,65 (р, J=8,5 Гц, 1Н), 3,85 (р, J=7,3 Гц, 1Н), 3,41 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,85-2,76 (m, 2Н), 2,43 (m, 2Н), 1,14 (t, J=7,0 Гц, 3Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 437,19 (МН+).
II-103:
2-( 1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(3,3,3-трифтор-2 гидроксипропил)-1 H-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 570 [M+H]+.
II-105: N-(1 -(диметилкарбамоил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 -(4-метоксибензил)-1Hпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 529 [М+Н]+.
II-107: 2-( 1 -(4-метоксибензил)-1 H-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(3,3,3-трифтор-2-гидрокси2-(трифторметил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
- 126 039043
MS (ESI) (масса/заряд): 638 [М+Н]+.
II-109: 6 N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид H> BCF3
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1Н), 8,11 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,65-7,48 (m, 2H), 4,36 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,77 (dd, J=5,7, 4,9 Гц, 2Н), 3,45 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,07 (t, J=7,0 Гц, 3Н). MS (ESI) (масса/заряд): 416 [М+Н]+.
II-111: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 428 [М+Н]+.
II-113: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3 -(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 4,36 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,82 (dd, J=5,7, 4,9 Гц, 2Н), 3,56-3,52 (m, 2H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,20 (s, 3Н). MS (ESI) (масса/заряд): 446 [М+Н]+.
II-115: 2-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,48 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=3,3 Гц, 1H), 5,16 (dq, J=8,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,98 (d, J=4,9 Гц, 2H), 3,82 (td, J=8,3, 5,8 Гц, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,30 (dddd, J=13,3, 7,7, 5,8, 3,7 Гц, 1Н). MS (ESI) (масса/заряд): 414 [М+Н]+.
II-117: N-(1 -(2-(диэтиламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид
- 127 039043
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,74 (ddd, J=4,9, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,30 (s, 2Н), 8,27 (s, 1Н), 7,99 (dt, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,91 (ddd, J=8,0, 7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (ddd, J=7,4, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 4,22 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,83 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,52-2,44 (m, 4Н), 0,90 (t, J=7,1 Гц, 6Н). MS (ESI) (масса/заряд): 437 [М+Н]+.
II-118: N-(1 -(2-(2-фторэтокси)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1Н), 8,75 (ddd, J=4,9, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,30 (s, 2Н), 8,28 (s, 1Н), 7,99 (dt, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,91 (ddd, J=8,0, 7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (ddd, J=7,4, 5,0, 1,3 Гц,
1Н), 4,58-4,54 (m, 1Н), 4,45-4,42 (m, 1Н), 4,38 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,88 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,73-3,68 (m, 1Н), 3,65-3,60 (m, 1Н). MS (ESI) (масса/заряд): 428 [М+Н]+.
II-120: N-(1 -бензил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,75 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,99 (dt, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,91 (ddd, J=8,1, 7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,47-7,25 (m, 6H), 5,44 (s, 2H). MS (ESI) (масса/заряд): 428 [М+Н]+.
II-121: N-(1 -циклобутил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (ddt, J=4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 8,27 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,04 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 5,084,77 (m, 1H), 2,63-2,35 (m, 4H), 1,82 (dtd, J=10,5, 7,2,2,2 Гц, 2Н). MS (ESI) (масса/заряд): 392 [М+Н]+.
II-122: N-( 1 -(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,75 (ddd, J=4,9, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,48 (s, 2Н), 8,27 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,99 (dt, J=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,95-7,84 (m, 1H), 7,38 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,11 (tt, J=54,9, 3,7 Гц, 1Н), 4,40 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,96 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,72 (td, J=15,1, 3,8 Гц, 2Н). MS (ESI) (масса/заряд): 446 [М+Н]+.
- 128 039043
II-123:
N-(1 -(((1 г,3г)-3-гидроксициклобутил)метил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Hпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 422 [М+Н]+.
II-125: N-(1 -(диметилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 409 [М+Н]+.
II-127: N-(1-((1 s,3s)-3-(этокси-d5)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 8,75 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,03 (dt, J=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,91 (ddd, J=8,0, 7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 4,57 (tt, J=9,0, 7,4 Гц, 1Н), 3,79 (tt, J=7,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,78 (dddd, J=9,9, 9,0, 4,8, 2,7 Гц, 2Н), 2,41 (dddd, J=10,6, 9,0, 6,7, 2,8 Гц, 2Н). MS (ESI) (масса/заряд): 441 [М+Н]+.
II-128: N-(1 -(диэтилкарбамоил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)-2-( 1 H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 8,81 (ddd, J=5,0, 1,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,76 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32-8,16 (m, 2H), 8,11-7,97 (m, 2Н), 7,52 (ddd, J=7,3, 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=8,8 Гц, 4Н), 1,27 (t, J=6,9 Гц, 6Н). MS (ESI) (масса/заряд): 437 [М+Н]+.
II-129:
N-(1 -(морфолин-4-карбонил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4 ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1Н), 8,83 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 8,33-8,23 (m, 2Н), 8,11 (dt, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 8,02 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 3,81 (s, 4Н), 3,72 (dd, J=5,6, 3,6 Гц, 4Н). MS (ESI) (масса/заряд): 451 [М+Н]+.
II-130:
N-(1 -((1 s,3s)-3-(2-фторэтокси)циклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1H пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
- 129 039043
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,75 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,53-8,47 (m, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,04 (dt, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,92 (ddd, J=8,1, 7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,41 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 4,68-4,54 (m, 2H), 4,52-4,45 (m, 1Н), 3,90 (tt, J=7,7, 6,5 Гц, 1Н), 3,68-3,63 (m, 1Н), 3,60-3,54 (m, 1Н), 2,82 (dddd, J=11,6, 7,3, 6,0, 2,7 Гц, 2Н), 2,53-2,39 (m, 2H). MS (ESI) (масса/заряд): 454 [М+Н]+.
II-132: N-(1 -(3 -фторциклобут-2-ен-1 -ил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
F
MS (ESI) (масса/заряд): 408 [M+H]+.
II-134: N-(1 -(3,3-дифторциклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1Н), 8,77 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,06 (dt, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,95 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,44 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,07 (qd, J=8,4, 6,5 Гц, 1Н), 3,28-3,14 (m, 4H). MS (ESI) (масса/заряд): 428 [М+Н]+.
II-136: N-(3 -циано- 1-((1s,3s)-3 -гидроксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид он
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 5,34 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,50 (tt, J=9,1, 7,3 Гц, 1Н), 3,95 (q, J=7,0 Гц, 1Н), 2,83-2,69 (m, 2H), 2,33 (dddd, J=10,9, 9,1, 6,7, 2,7 Гц, 2Н). MS (ESI) (масса/заряд): 356 [М+Н]+.
II-137: N-(3 -циано-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
I
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 3,94 (s, 3Н). MS (ESI) (масса/заряд): 300 [М+Н]+.
II-138: N-(3 -циано-1 -((1s,3 s)-3-этоксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
- 130 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,05-7,54 (m, 2Н), 4,54-4,28 (m, 1Н), 3,92 (q, J=6,9 Гц, 1Н), 3,84-3,68 (m, 2H), 2,67 (q, J=8,6, 7,9 Гц, 2Н), 2,34-2,17 (m,2H), 1,15 (t, J=7,1
Гц, 3Н). MS (ESI) (масса/заряд): 384 [M+H]+.
II-140: N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Hпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
MS (ESI) (масса/заряд): 496 [М+Н]+.
II-141: 2-( 1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -((транс)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 12,18 (s, 1Н), 8,76 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,49 (s, 2Н), 8,28 (s, 1Н), 8,10 (m, 2Н), 7,94 (т, 1H), 7,42 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 5,09 (m, 1Н), 4,54 (m, 1Н), 4,05 (m, 2Н), 2,71 (m, 2Н), 2,60 (m, 2Н). LCMS: чистота: 88,96%. MS (m/e): 489,48 (МН+).
II-143: N-(1 -((транс)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 12,18 (s, 1Н), 8,74 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,98 (m, 1Н), 7,91 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,66 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 4,25 (t, J=11,1 Гц, 1Н), 3,53 (m, 1Н), 2,02 (m, 2Н), 1,90 (m, 4Н), 1,37 (m, 2Н). LCMS: чистота: 94,52%. MS (m/e): 435,51 (МН+).
II-147: N-(1 -((цис)-3 -этоксициклопентил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1Н), 12,14 (s, 1Н), 8,69 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,89 (m, 2Н), 7,45 (m, 2Н), 7,35 (m, 1Н), 4,77 (m, 1Н), 3,93 (m, 2Н), 3,41 (m, 2Н), 2,12 (m, 2Н), 1,98 (m, 2Н), 1,80 (m, 2Н), 1,50 (t, J=8,4 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 96,91%. MS (m/e): 449,53 (МН+).
II-149: N-(1 -((цис)-3 -гидроксициклопентил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4- 131 039043 ‘Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1Н), 8,75 (t, J=0,9 Гц, 1Н), 8,50 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 8,27 (m,
3Н), 7,95 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,19 (m, 2Н), 2,12 (m, 2Н), 1,81 (m,
2Н). LCMS: чистота: 95,63%. MS (m/e): 421,48 (МН+).
II-151: N-(1 -((транс)-3 -гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид ил)тиазол-4-карбоксамид
‘Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1Н), 8,73 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 8,44 (s, 1H), 8,27 (m, 3Н), 7,92 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,07 (m, 3Н), 1,72 (m, 1Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 421,48 (МН+).
II-153: N-(1 -((цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(5-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
‘Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1Н), 11,76 (s, 1Н), 8,68 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,85 (m, 1Н), 7,50 (m, 1Н), 4,54 (m, 1Н), 3,75 (m, 1Н), 3,40 (m, 2Н), 2,74 (m, 2Н), 2,42 (m, 2Н), 1,08 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 96,80%. MS (m/e): 453,50 (МН+).
II-155: N-(1 -((цис)-3-этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
‘Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 12,39 (s, 1Н), 8,71 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 8,47 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,78 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (m, 2Н), 7,25 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 5,17 (m, 1Н), 4,36 (m, 1Н), 3,93 (m, 1Н), 3,64 (m, 1Н), 2,76 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 2,18 (q, J=18,6 Гц, 1Н), 1,55 (s, 1Н), 1,29 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 96,40%. MS (m/e): 453,50 (МН+).
II-157: N-(1-((цис)-3-этоксициклобутил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
- 132 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1Н),
8,28 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,90 (t, J=9,9 Гц, 1Н), 7,53 (m, 1Н), 4,61 (m, 1Н), 3,83 (m, 1Н), 3,42 (m, 2Н), 2,81 (m, 2Н), 2,42 (m, 2Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 453,50 (МН+).
II-158: N-(1 -((цис)-3 -этоксициклобутил)-3-(4-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,79 (m, 1Н), 7,36 (m, 1Н), 7,28 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,61 (m, 1Н), 3,83 (m, 1Н), 3,41 (m, 2Н), 2,80 (m, 2Н), 2,41 (m, 2Н), (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 453,50 (МН+).
II-160: N-(1 -((цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(6-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 8,13 (m, 1Н), 7,96 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,63 (m, 1Н), 3,83 (m, 1Н), 3,40 (m, 2Н), 2,80 (m, 2Н), 2,45 (m, 2Н), 1,14 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 453,50 (МН+).
II-161: 2-( 1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -((цис)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1Н), 12,18 (s, 1Н), 8,76 (t, J 4,2 Гц, 1Н), 8,48 (t, J=3,0 Гц, 2Н), 8,13 (s, 1Н), 8,04 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,96 (m, 2Н), 7,43 (m, 1Н), 5,07 (m, 1Н), 4,54 (m, 1Н), 4,08 (m, 2Н), 2,74 (m, 2Н), 2,61 (m, 2Н). LCMS: чистота: 97,81%. MS (m/e): 489,48 (МН+).
II-163: (4-(4-(( 1 -((цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(3 -фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилдигидрофосфат
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,34 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,89 (m, 1Н), 7,50 (m, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 5,88 (s, 1Н), 4,63 (m, 1Н), 3,83 (m, 1Н), 3,40 (m, 2Н), 2,82
- 133 039043 (m, 2Н), 2,44 (m, 2Н), 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 95,89%. MS (m/e): 563,50 (МН+).
П-164:
(4-(4-((1-((цис)-3-этоксициклобутил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4 ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфат динатрия
1Н ЯМР (300 МГц, Оксид дейтерия) δ 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=4,2 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,41 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,30 (m, 1Н), 3,93 (m, 1Н), 3,50 (m, 2Н), 2,85 (m, 2Н), 2,26 (m, 2Н), 1,12 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 95,89%. MS (m/e): 563,50 (МН+).
II-165: N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((цис)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1Н), 12,00 (s, 1Н), 8,60 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,48 (s, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 7,83 (m, 1Н), 7,46 (m, 1Н), 4,58 (m, 1Н), 3,98 (m, 2Н), 3,54 (m, 1Н), 2,78 (m, 2Н), 2,44 (m, 2Н). LCMS: чистота: 96,48%. MS (m/e): 507,47 (МН+).
II-167: К-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((транс)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 12,06 (s, 1Н), 8,66 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,28 (m, 3Н), 7,91 (m, 1Н), 7,55 (m, 1Н), 5,11 (m, 1Н), 4,52 (m, 1Н), 4,05 (m, 2Н), 2,71 (m, 2Н), 2,48 (m, 2Н). LCMS: чистота: 95,89%. MS (m/e): 507,47 (МН+).
II-169:
N-(1-((транс)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-uл)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1Н), 12,07 (s, 1Н), 8,64 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8,48 (s, 2Н), 8,28 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,87 (m, 1Н), 7,53 (m, 1Н), 4,32 (m, 1Н), 3,44 (m, 2Н), 3,35 (m, 1Н), 2,06 (m, 4Н), 1,92 (m, 2Н), 1,38 (m, 2Н), 1,10 (t, J=6,9 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 97,81%. MS (m/e): 481,55 (МН+).
II-170: N-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-((цис)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
- 134 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1Н), 11,53 (s, 1Н), 8,49 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,24 (m, 4Н), 8,08 (m, 1Н), 7,93 (m, 1Н), 7,16 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,60 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 2,78 (m, 2Н), 2,46 (m, 2Н). LCMS:
чистота: 100%. MS (m/e): 507,47 (МН+).
II-172:
N-(3-(6-фτорииридин-2-ил)-1-((цис)-3-гидроксициклобуτил)-1Н-nирαзол-4-ил)-2-(1Н пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,44 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,10 (m, 1Н), 7,95 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,32 (m, 1Н), 4,50 (m, 1Н), 3,96 (m, 1Н), 2,79 (m, 2Н), 2,40 (m, 2Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 425,45 (МН+).
II-173: (4-(4-(( 1 -((цис)-3-этоксициклобутил)-3 -(6-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилдигидрофосфат
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1Н), 8,10 (m, 1Н), 7,96 (m, 1Н), 7,21 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,63 (m, 1Н), 3,84 (m, 1Н), 3,40 (m, 2Н), 2,81 (m, 2Н), 2,43 (m, 2Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 563,51 (МН+).
II-174:
N-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 -((цис)-3 -этоксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1Н), 8,14 (m, 2Н), 7,32 (m, 1Н), 4,62 (m, 1Н), 3,83 (m, 1Н), 3,39 (m, 2Н), 2,80 (m, 2Н), 2,40 (m, 2Н), 1,15 (t, J=7,5 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 471,49 (МН+).
II-175: N-(1-((цис)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1Н), 12,07 (s, 1Н), 8,65 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,45 (s,
- 135 039043
1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,85 (m, 1Н), 7,50 (m, 1Н), 4,33 (m, 1Н), 3,55 (m, 1Н), 3,43 (m, 2Н), 2,05 (m,
2Н), 1,91 (m, 4Н), 1,59 (m, 2Н), 1,14 (t, J=6,6 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 481,55 (МН+).
II-176: N-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1-((транс)-4-этоксициклогексил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,28 (m, 1Н), 4,33 (m, 1Н), 3,46 (m, 1Н), 3,35 (m, 2Н), 2,10 (m, 2Н), 1,86 (m, 4Н), 1,33 (m, 2Н), 1,11 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 97,57%. MS (m/e): 499,54 (МН+).
II-177: N-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 -((цис)-4-этоксициклогексил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,28 (m, 1Н), 4,36 (m, 1Н), 3,55 (m, 1Н), 3,43 (m, 2Н), 2,05 (m, 2Н), 1,90 (m, 4Н), 1,59 (m, 2Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н). LCMS: чистота: 100%. MS (m/e): 499,54 (МН+).
П-178:
N-(1 -((1 г,4г)-4-этоксициклогексил)-3 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
LCMS (масса/заряд): 455,28 (МН+).
II-179: N-(1-((1r,4r)-4-((2,2-дифторэтил)αмино)циклогексил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (DMSO d6, 300 МГц): δ 13,42 (s, 1Н), 11,93 (s, 1Н), 8,98 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 8,50 (s, br, 2Н), 8,31 (s, IH), 8,12 (s, 1Н), 7,50-7,47 (m, 1Н), 6,16-5,78 (m, 1Н), 4,35-4,27 (m, 1Н), 3,00-2,88 (m, 2Н), 2,12-1,82 (т, 6Н), 1,29-1,17 (m, 2Н); LCMS (масса/заряд): 500,18 (МН+).
II-180: N-(3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-1 -((1 r,4r)-4-этоксициклогексил)- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
- 136 039043
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,67 (s, 1Н), 8,68 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,49 (s, 0Н), 8,28 (s, 1Н), 8,11 (ddd, J=11,3, 9,1, 2,4 Гц, 1Н), 4,31 (t, J=11,6 Гц, 1Н), 3,47 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,08 (d, J=11,5 Гц, 4Н), 1,85 (q, J=12,3, 11,9 Гц, 2Н), 1,35 (q, J=10,7 Гц, 2Н), 1,10 (t, J=7,0 Гц, 3Н). LCMS (масса/заряд): 500,44 (МН+).
III-1: 2-(1 -(циклопропилметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-( 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамид \
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1Н), 8,82 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,72 (s, 1H), 8,52 (s, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,98-7,88 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 1Н), 4,09 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 1,32 (m, 1Н), 0,590,53 (m, 2Н), 0,45-0,40 (m, 2Н); LCMS: чистота: 100%; MS (m/e): 390,59 (МН+).
III-2: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,54 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,86 (ddd, J=5,0, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 8,61-8,49 (m, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,26-8,08 (m, 1Н), 8,04-7,98 (m, 1Н), 7,93 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,447,34 (m, 1Н), 4,67-4,42 (m, 1Н), 4,06-3,95 (m, 2Н), 3,55-3,42 (m, 2Н), 2,04 (h, J=5,0, 4,3 Гц, 4Н); MS (ESI) (масса/заряд): 406 [М+Н]+.
III-3: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)оксазол-4 карбоксамид
1НЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1Н), 8,86 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,01-7,90 (m, 2Н), 7,42-7,38 (m, 1Н), 4,37 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,79 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,46 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 1,09 (t, J=6,7 Гц, 3Н); LCMS (масса/заряд): 394,21 (МН+).
III-4: N-(1-((1 s,3s)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1Н), 8,86 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,06-8,03 (m, 1Н), 7,97-7,92 (m, 1Н), 7,43-7,39 (m, 1Н), 4,65-4,59 (m, 1Н), 3,87-3,82 (m, 1Н), 3,42 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 2,86-2,77 (m, 2Н), 2,45-2,41 (m, 1Н), 1,15 (t, J=6,7 Гц, 3Н); LCMS (масса/заряд): 420,21 (МН+).
- 137 039043
Ш-5: N-(1 -циклобутил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)оксазол-4карбоксамид в виде соли муравьиной кислоты
LCMS (масса/заряд): 376,20 (МН+).
Ш-6: N-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-3ил)оксазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1Н), 8,86 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,01-7,90 (m, 2Н), 7,42-7,38 (m, 1Н), 4,37 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,84 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,56-3,53 (m, 2Н); 3,44-3,41 (m, 2Н); 3,22 (s, 3H); LCMS (масса/заряд): 424,24 (МН+).
III-7: 2-(1Н-пиразол-3-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамид
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,87 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1H), 8,46 (s, 1Н), 8,017,94 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 4,44 (t, J=6,7 Гц, 2H), 4,13-4,01 (m, 4H); LCMS (масса/заряд): 448,17 (MH+).
III-8: N-(1 -(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,53 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,84 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 7,98 (dt, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,89 (ddd, J=8,1, 7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,36 (ddd, J=7,4, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 6,11 (tt, J=54,9, 3,7 Гц, 1Н), 4,40 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,96 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,72 (td, J=15,2, 3,7 Гц, 2Н). MS (ESI) (масса/заряд): 430 [М+Н]+.
Пример 24. Анализ индуцируемой LPS выработки Ш23р19 в клетках ТНР-1 (примированных IFNy).
Материалы и оборудование.
Клетки ТНР-1 (АТСС, № по кат. TIB-202), диметилсульфоксид (DMSO) (Sigma-Aldrich, № по кат. D2650), RPMI 1640 (Cellgro, № по кат. 10-040-СМ), фетальная бычья сыворотка (Sigma, № по кат. F4135), альбумин из бычьей сыворотки (BSA) (Sigma-Aldrich, № по кат. А7906), LPS (серотипа K-235, Sigma, номер продукта L2143), IFNy (Peprotech, № по кат. 300-02), захватывающее антитело: антитело к IL23р19 человека для ELISA (e-Bioscience, № по кат. 14-7238-85), выявляемое антитело: первичное биотинилированное антитело мыши к Ш-12(р40/р70) человека (e-Bioscience, № по кат. 13-7129-85), вторичный конъюгат HRP-стрептавидин (R&D Systems, № по кат. DY998), 1х промывочный буфер PBST (таблетка на основе PBS-Tween) (VWR International, № по кат. 80058-558), блокирующий буфер для ELISA (PBS с
- 138 039043
1% BSA), буфер для разбавления для ELISA (PBS с 1% BSA), черные иммунологические 384-луночные планшеты с плоским дном MaxiSorp (Thermo Scientific, № по кат. 12-565-346), белые 384-луночные планшеты с плоским дном для тканевой культуры (Thermo Scientific, № по кат. 12-565-343), хемилюминесцентный субстрат для выявления в пикодиапазоне Super Signal для ELISA (Thermo Scientific, № по кат. 37070), реагент Cell Titer Glo (Promega, № по кат. G7573), положительный контроль, ингибитор IKK2VI (Calbiochem, № по кат. 401483), промыватель планшетов AquaMax 4000 (Molecular Devices), люминометр, многофункциональный прибор-счетчик Wallac Victor2 1420.
Способ.
Стимулирование клеток ТНР-1.
В день 1 клетки ТНР-1 высевали в 384-луночные планшеты при плотности 50 тыс./лунка и примировали IFNy (50 нг/мл) в течение приблизительно 18 ч в среде RPMI с 10% FBS. В день 2 соединение серийно разбавляли в DMSO из 5 мМ в 3-кратных разбавлениях, а затем разбавляли 1:125 в среде RPMI с 10% FBS. 2X раствор соединения в двух повторах по 50 мкл/лунка добавляли к 50 мкл/лунка клеток ТНР-1 (примированных IFNy) в 384-луночных планшетах для тканевой культуры. Клетки предварительно инкубировали с соединением в течение 1 ч при 37°С, 5% СО2 перед добавлением 10 мкл/лунка 11х LPS с получением конечной концентрации 1 мкг/мл LPS. В день 3 после стимулирования в течение 18 ч при 37°С, 5% СО2 аналитический планшет центрифугировали и собирали 70 мкл/лунка надосадочной жидкости. Уровень содержания белка IL-23p19 в 70 мкл/лунка надосадочной жидкости измеряли с помощью сэндвич-ELISA, и к оставшимся клеткам добавляли 25 мкл/лунка реагента Cell Titer Glo для измерения токсичности соединения.
Сэндвич-ELISA в отношении IL-23p19 человека.
Иммунологические планшеты Maxisorp для ELISA предварительно покрывали из расчета 25 мкл/лунка захватывающим антителом к IL-23p19 (2,5 мкг/мл) в PBS в течение ночи при комнатной температуре. После промывания с помощью 1х PBST планшеты блокировали с использованием 100 мкл/лунка 1% BSA в PBS в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшеты промывали три раза с помощью 1х PBST и добавляли 70 мкл/лунка надосадочной жидкости. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч со встряхиванием и промывали три раза с помощью 1х PBST. Добавляли из расчета 25 мкл/лунка меченное биотином выявляемое антитело к IL-12(p40/p70) (100 нг/мл) в PBS с 1% BSA и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч со встряхиванием. После промывания три раза с помощью 1х PBST добавляли из расчета 25 мкл/лунка стрептавидин-HRP (1:200) в PBS с 1% BSA и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин со встряхиванием. Планшеты промывали три раза с помощью 1х PBST и добавляли из расчета 25 мкл/лунка хемилюминесцентный субстрат для выявления в пикодиапазоне Super Signal для ELISA. Планшеты считывали с помощью люминометра, и значения хемилюминесценции вводили в Athena (Rigel) для подбора кривой, расчета EC50 и хранения в базе данных. Результаты показаны в табл. 1.
Пример 25.
Скрининг соединения с использованием клеток DC.
Материалы.
Клетки РВМС человека (All Cells, № по кат. РВ002);
среда для выращивания RPMI, содержащие 10% FBS;
IFNy (Peprotech, № по кат. 300-02);
GMCSF (Peprotech, № по кат. 300-03) и IL4 (Peprotech, № по кат. 200-04);
белые 96-луночные планшеты с прозрачным дном (Fisher, № по кат. 07-200-587, Corning № 3903);
LPS (для получения маточного раствора в PBS в концентрации 2,5 мг/мл) от Sigma Aldrich (№ по кат. L2018-5MG);
реагент Cell Titer Glo (Promega, № по кат. G7573);
положительные контроли, ингибитор IKK2VI (Calbiochem, № по кат. 401483).
Протокол.
I. Дифференцировка РВМС в клетки DC.
Клетки РВМС человека (400 миллионов), полученные от поставщика, переносили в колбу Т-175, содержащую 15 мл среды RPMI (10% FBS), и инкубировали в течение 2 ч при 37°С. Через 2 ч среду, содержащую плавающие клетки, осторожно отсасывали и добавляли 12 мл свежеприготовленной среды RPMI (10% FBS), содержащей GMCSF (100 нг/мл) и IL4 (20 нг/мл), и колбу держали в инкубаторе на 37°С в течение 7 дней.
Через 3 дня в колбу добавляли свежеприготовленный GMCSF (100 нг/мл) и IL4 (20 нг/мл) и продолжали инкубирование. Через 7 дней полностью дифференцированные клетки собирали путем осаждения с помощью центрифугирования (1200 об/мин/5 мин) и отсасывания среды. Клетки суспендировали в свежеприготовленной среде RPMI (10% FBS), содержащей 50 нг/мл IFNy (1000 Ед./мл), а затем высевали (50 тыс./лунка в 100 мкл) в белый 96-луночный планшет с прозрачным дном и оставляли в инкубаторе на 37°С на 24 ч.
- 139 039043
II. Добавление соединений.
Через 24 ч инкубирования добавляли 100 мкл среды RPMI, содержащей 2Х концентрированное тестируемое соединение, на лунку поверх среды для культивирования клеток (конечная концентрация становилась 1Х) и планшеты предварительно инкубировали в течение 1 ч при 37°С перед стимулированием с помощью LPS.
Через 1 ч предварительного инкубирования с соединением добавляли 10 мкл на лунку 20Х концентрированного раствора LPS в среде RPMI с получением конечной концентрации 1 мкг/мл. Смесь встряхивали и планшеты инкубировали при 37°С в течение дополнительных 18 ч.
Из каждой лунки осторожно собирали 155 мкл надосадочной жидкости (не прикасаясь наконечником дна лунки), и к оставшимся 50 мкл/лунка клеточной культуры в планшете добавляли 50 мкл реагента Cell Titer Glo. Смесь инкубировали в течение 1-2 мин на шейкере и планшет считывали в отношении интенсивности люминесценции для определения цитотоксичности соединения. Вышеупомянутую собранную надосадочную жидкость клеточной культуры использовали для проведения ELISA в отношении IL23 (65 мкл надосадочной жидкости) и ELISA в отношении IL10 (90 мкл надосадочной жидкости), как описано ниже.
Пример 26.
Протокол ELISA в отношении IL-23 (р19/р40) человека (e-Biosciences).
Материалы.
Матово-белые 96-луночные планшеты с высокой степенью связывания (от Pierce, № покат. 15042);
1Х PBS;
промывочный буфер 1XTBST;
блокирующий раствор: 0,5% казеина в PBS (от BDH, № по кат. 440203Н);
раствор для разбавления: 1% BSA в PBS (10% BSA от Fisher, № по кат. 37525);
захватывающее антитело: антитело крысы к IL-23 (р19) человека (e-Biosciences, № по кат. 14-723885);
выявляемое антитело: первичное биотинилированное антитело мыши к IL-12 (р40/р70) человека (ebiosciences, № по кат. 13-7129-85);
вторичный конъюгат HRP-стрептавидин (R&D Systems, № по кат. DY998);
рекомбинантный IL-23 человека (e-biosciences, № по кат. 34-8239) (рекомендуемая начальная концентрация=5 нг/мл в среде RPMI для клеточной культуры);
надосадочная жидкость клеточной культуры (65 мкл от клеток ТНР-1, примированных IFNy (50 нг/мл - 1000 Ед./мл) и стимулированный 0,01% SAC);
хемилюминесцентный субстрат для выявления в пикодиапазоне SuperSignal для ELISA [Pierce, № по кат. 37069].
Покрытие планшетов.
К 10,5 мл PBS с добавленными к нему 50 мкл антитела к IL23 (р19) добавляли захватывающее антитело (2,5 мкг/мл). Смесь хорошо смешивали и 100 мкл раствора для покрытия добавляли в каждую лунку белых 96-луночных планшетов от Pierce. Лунки накрывали и инкубировали в течение ночи при 4°С.
Блокирование планшетов.
Планшеты, покрытые антителом к IL23 (р19), промывали 2Х с помощью TBST (с применением промывателя планшетов) и блокировали с помощью 200 мкл 0,5% казеина в течение 1,5-2 ч при комнатной температуре со встряхиванием.
Добавление надосадочной жидкости и выявление.
Планшеты промывали 2Х с помощью TBST и надосадочную жидкость переносили (65 мкл/лунка) в вышеупомянутый 96-луночный планшет, который предварительно блокировали/покрывали антителом к IL23(p19), и инкубировали при комнатной температуре в течение 1,5 ч со встряхиванием.
Планшеты промывали 4Х с помощью TBST (промыватель планшетов) и добавляли из расчета 100 мкл/лунка раствора выявляемого антитела, полученного из 2 мкл меченного биотином антитела к IL-12 (р40/р70) в 11 мл раствора 1% BSA/PBS (1-5000 разбавление). Планшеты инкубировали в течение 1 ч со встряхиванием при комнатной температуре.
Планшеты снова промывали 4Х с помощью TBST и добавляли 100 мкл раствора стрептавидина, меченного HRP (R&D Systems) (10 мкл/10 мл 1% раствора BSA), и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение еще 45 мин со встряхиванием.
Через 45 мин планшеты промывали 4Х с помощью TBST и добавляли из расчета 100 мкл/лунка хемилюминесцентный субстрат для выявления в пикодиапазоне Super Signal для ELISA от Pierce (3,5 мл А + 3,5 мл В + 3,5 мл воды MQ). Планшеты встряхивали в течение 1-2 мин, затем считывали на планшетном ридере.
Значения EC50, полученные в анализах, описанных в примерах 24 и 26, показаны в табл. 1-3.
- 140 039043
Таблица 1
Соединение ELISA в отношении IL23-p19, дендритные клетки, LPS, ЕС5о (мкМ) по 10 точкам ELISA в отношении IL23-p19, THP1-IFNy, LPS, ЕС50 (мкМ) по 10 точкам Соединение ELISA в отношении IL23-p19, дендритные клетки, LPS, ЕС50 (мкМ) по 10 точкам ELISA в отношении IL23-p19, THP1-IFNy, LPS, ЕС50 (мкМ) по 10 точкам
1-1 3,731 5,662 I-73 0,4102 0,697
I-3 0,3619 0,4237 I-74 0,1311 0,1514
I-4 0,6189 0,7126 I-75 0,0195 0,1024
I-5 0,136 0,0826 I-77 0,041 0,0504
I-6 0,9932 0,2635 I-78 0,1051 0,0784
I-7 0,3991 0,4334 I-80 2,06 2,223
I-8 0,4294 0,88 1-81 0,9595 0,1529
I-9 0,3092 0,281 I-82 0,7802 0,2052
1-10 3,271 21,94 I-83 0,0932 0,0348
1-11 5,192 4,845 I-84 0,0977 0,0423
1-12 1,05 0,5925 I-85 0,0196 0,0767
1-13 11,01 136,5 I-86 0,0637 0,0614
1-14 0,5714 1,246 I-87 0,1051 0,0433
1-15 2,2 2,232 I-89 0,0231 0,0166
1-16 0,4029 0,1249 1-91 0,0106 0,0122
1-17 0,4244 0,285 I-93 0,008 0,0108
1-18 1,197 0,5139 I-95 0,0338 0,0678
1-19 0,3368 0,3 I-97 0,0329 0,0362
I-20 0,1945 0,1666 I-99 0,0156 0,018
1-21 0,4582 0,2013 1-101 0,0501 0,0143
I-22 1,552 0,2036 1-103 0,0554 0,031
I-23 0,0372 0,0217 1-105 0,0265 8888
I-24 7777 4,218 1-106 1,221 18,89
I-25 0,0441 0,0571 1-107 0,3054 0,8602
I-26 0,2755 1,323 1-108 0,7298 0,4911
I-27 0,0158 0,1594 1-109 0,0221 0,1041
I-28 0,0218 0,0497 1-110 0,3881 0,2792
I-29 0,0972 0,2064 1-111 0,0268 0,0291
I-30 0,0589 0,038 1-112 0,0407 0,0428
1-31 1,253 6,289 1-133 0,3865 0,0806
I-32 0,083 0,0288 1-114 0,0616 0,0493
I-34 0,0144 0,0138 1-115 0,3649 0,0913
I-35 0,5201 0,0633 1-116 0,2182 0,2265
I-37 0,0174 0,1439 1-117 0,0257 0,2837
I-38 0,0582 0,1721 1-118 0,1607 0,0681
I-39 4,317 1,953 1-119 0,4303 0,1535
1-41 3,945 2,568 1-120 0,0948 0,0528
I-43 9999 4464 1-122 9999 3,764
I-45 5,449 1,084 1-124 0,1012 0,0534
I-47 0,3271 0,3924 1-126 0,0215 0,0819
I-48 7,505 5,518 1-128 0,0604 0,1339
I-50 3,506 14,24 1-130 0,023 0,0483
- 141 039043
1-52 9999 1,378 1-132 0,1028 0,0812
1-54 1,575 0,617 1-134 0,091 0,0296
1-55 0,8006 1,204 1-136 0,0878 0,0448
1-56 7,718 0,1562 1-138 0,6863 0,9263
1-58 27,53 2,812 1-140 0,224 0,7994
1-60 0,0338 0,1745 1-142 0,0262 0,0689
1-62 0,1148 0,0481 1-144 0,0343 0,078
1-64 0,3663 0,0777 1-146 0,3704 0,1494
1-65 0,1993 0,0543 1-148 0,11 0,1732
1-67 0,0041 0,0723 1-150 0,2258 0,0648
1-69 0,3249 1,249 1-152 0,0716 0,0319
1-70 0,0283 0,3662 1-154 1,392 0,0575
1-71 0,0225 0,0265 1-156 0,1052 0,0595
I-72 0,005 0,0568
Таблица 2
Соединение ELISA в отношении IL23-p19, дендритные клетки, LPS, ЕС5о (мкМ) по 10 точкам ELISA в отношении IL23-p19, THP1-IFNy, LPS, ЕС50 (мкМ) по 10 точкам Соединение ELISA в отношении IL23-p19, дендритные клетки, LPS, ЕС50 (мкМ) по 10 точкам ELISA в отношении IL23-p19, THP1-IFNy, LPS, ЕС50 (мкМ) по 10 точкам
11-1 0,7791 0,1288 П-85 0,2866 0,0499
П-2 0,2981 0,1962 П-86 5,782 0,1372
П-3 0,3707 0,1976 П-87 Не тестировали 0,6147
П-4 0,3066 0,0861 П-88 0,3898 0,0965
П-5 0,157 0,0902 П-89 1,127 0,5891
П-6 6,888 0,0874 П-90 0,2176 0,176
П-7 9999 6,087 11-91 9999 Не тестировали
П-8 9999 9999 П-92 0,2583 Не тестировали
11-10 0,0105 0,0226 П-93 9999 0,1087
- 142 039043
11-11 0,0623 0,05 II-94 0,0333 0,3106
11-12 0,0616 0,1353 II-95 6,225 2,25
11-13 10,39 4,799 II-96 0,4566 0,0837
11-14 0,0057 0,0434 II-97 9999 4183028
11-15 0,0096 0,0064 II-98 9999 24,64
11-16 0,5254 0,121 II-99 0,9888 0,4203
11-18 0,0314 0,3009 11-100 0,2259 0,0561
11-19 3,508 4,006 11-101 0,0355 0,023
11-21 0,5689 0,3147 11-102 0,0554 0,0619
II-23 16,29 4,761 11-103 9999 8,08
II-25 0,1704 0,1465 11-105 7777 5,546
II-26 0,1125 0,0771 11-107 2,309 1,503
II-27 0,3314 0,0741 11-109 0,3273 0,1399
II-28 0,063 0,2757 11-111 0,0343 0,0651
II-29 0,2482 0,1349 11-113 0,2881 0,0844
11-31 0,7993 0,1701 11-115 0,1593 0,0438
II-32 0,191 0,3608 11-117 0,1065 0,0566
II-34 0,0557 0,0861 11-118 0,2115 0,1086
II-35 0,2922 0,2064 11-120 1,17 0,6641
II-36 0,2412 0,1649 11-121 0,0444 0,0986
II-37 0,1927 0,1293 11-122 0,3037 0,2131
II-38 0,7712 0,5055 11-123 0,1489 0,0271
II-39 0,1778 0,1672 11-125 27,27 1,241
11-41 0,0188 0,0413 11-127 0,081 0,0487
II-43 0,0502 0,0278 11-128 2,475 1,152
II-45 0,1292 0,1287 11-129 9999 0,377
II-47 3,207 1,166 11-130 0,0898 0,056
II-49 0,0812 0,238 11-131 9,359 0,3602
11-51 26,62 3,609 11-132 0,9242 0,2242
II-52 7777 6,158 11-133 1,521 0,313
II-53 7777 24,07 11-134 0,225 0,1021
II-54 0,1887 0,1706 11-136 10,67 1,216
II-55 0,0435 0,0749 11-137 9999 0,206
II-57 0,0854 0,0418 11-138 9999 9999
II-58 0,112 0,1303 11-139 9999 9999
II-59 0,2156 0,4225 11-140 0,0323 0,0308
- 143 039043
11-60 0,0533 0,0473 11-141 0,0517 0,2509
11-61 0,0504 0,0225 11-143 0,0164 0,0308
II-62 Не тестировали 6,477 11-145 0,0784 0,066
II-63 5,447 20,76 11-147 0,0987 0,0574
II-65 0,0489 0,0373 11-149 0,0568 0,0343
II-66 0,2438 0,1057 11-151 0,0622 0,0649
II-67 9999 26,22 11-153 0,1411 0,7485
II-68 9999 5011 11-155 0,0612 0,3993
II-69 9999 5014 11-157 0,5641 0,0615
II-70 1,016 1,865 11-158 0,0921 0,1445
11-71 10,39 49,57 11-160 0,0385 0,0267
II-72 0,1399 1,139 11-161 0,4821 0,1124
II-73 0,3429 0,3691 11-163 0,3477 0,1087
II-74 0,4046 0,4006 11-164 0,9118 0,1106
II-75 0,5369 2,493 11-165 0,0454 0,0444
II-76 0,0475 0,0524 11-167 0,0962 0,0949
II-77 0,1457 0,1471 11-169 0,4098 0,042
II-78 0,0799 0,1651 11-170 0,0904 0,0491
II-79 0,0152 0,0758 11-172 0,0242 0,013
II-80 0,2467 0,0495 11-173 0,3137 0,0414
11-81 0,1707 0,019 11-174 0,0708 0,0821
II-82 0,176 0,0387 11-178 0,0373 0,1193
II-83 0,2411 0,0863 11-179 0,0748 0,0125
II-84 0,3039 0,085 11-180 0,2629 0,0802
Таблица 3
Соединение ELISA в отношении IL23-p19, дендритные клетки, LPS, ЕС5о (мкМ) по 10 точкам ELISA в отношении IL23-p19, THP1-IFNy, LPS, ЕС50 (мкМ) по 10 точкам Соединение ELISA в отношении IL23-p19, дендритные клетки, LPS, ЕС5о (мкМ) по 10 точкам ELISA в отношении IL23-p19, THP1-IFNy, LPS, ЕС50 (мкМ) по 10 точкам
111-1 Не тестировали 20,34 III-5 0,071 0,2702
III-2 0,1347 0,0399 III-6 0,2171 0,2377
III-3 0,1704 0,2433 III-7 0,4512 0,0853
III-4 0,0369 0,0434 III-8 0,161 0,4003
В виду наличия многих возможных вариантов осуществления, к которым могут применяться принципы раскрытого изобретения, следует понимать, что иллюстративные варианты осуществления являются лишь предпочтительными примерами настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Точнее объем настоящего изобретения определяется нижеизложенной формулой изобретения. Следовательно, авторы настоящего изобретения заявляют в качестве своего изобретения все, что попадает в объем и сущность данной формулы изобретения.
- 144 039043

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, характеризующееся формулой
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    R2 представляет собой Н, замещенную или незамещенную C1-6алифатическую группу, замещенную или незамещенную С1-10гетероалифатическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, -C(O)NRR, замещенный или незамещенный 3-15-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, замещенный или незамещенный 3-15-членный гетероциклил-C1-6алкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, или замещенную или незамещенную С7аралифатическую группу;
    каждый R3 независимо представляет собой Н, замещенную или незамещенную C1_6алифатическую группу, галоген, замещенную или незамещенную С1-10гетероалифатическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, замещенную или незамещенную -O-C1_6алифатическую группу, замещенный или незамещенный 3-15-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, замещенную или незамещенную С7аралифатическую группу, замещенный или незамещенный -О-(3-15-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S), замещенный или незамещенный 3-15членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, нитро, -C(O)OR', -C(O)R', -C(O)NRR, -NRR, C1_6алкилфосфат или C1_6алкилфосфонат, причем
    R3 не представляет собой пиридинил, каждый R' независимо представляет собой Н, замещенную или незамещенную C1_6алифатическую группу, замещенную или незамещенную C1_6гетероалифатическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, замещенный или незамещенный 3-15-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, или замещенный или незамещенный фенил, и каждый R независимо представляет собой R' или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 3-15-членный гетероциклил, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из N или О;
    х составляет от 1 до 4;
    у составляет от 1 до 2;
    z составляет 3;
    Het-1 представляет собой фурил, тиазолил или оксазолил;
    Het-2 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S; и
    Het-3 представляет собой пиразолил, причем заместитель для замещения одного или нескольких атомов водорода при насыщенных атомах углерода в указанной группе или фрагменте представляет собой -R60, галоген, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2, С1-6галогеналкил, -О-бензил, -О-(4-МеО-бензил), -CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3R70, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2, -C(NR70)N(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -nr70co2r70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 и -NR70C(NR70)N(R80)2, где R60 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 ОН и/или галогеном; каждый R70 в каждом случае независимо представляет собой водород или R60; и каждый R80 в каждом случае независимо представляет собой R70, или, в качестве альтернативы, две группы R80, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членный гетероалициклил, который необязательно содержит от 1 до 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S, среди которых N необязательно имеет замещение Н или С1-С3-алкилом;
    заместитель для замещения атомов водорода при ненасыщенных атомах углерода в группах, содержащих такие ненасыщенные атомы углерода, представляет собой -R60, галоген, -OR70, -SR70, -N(R80)2, С1-6галогеналкил, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO,, -N3, -SO,R70, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3R70, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 или -NR70C(NR70)N(R80)2, где R60, R70 и R80 являются такими, как определено ранее, при условии, что в каждом из случаев замещенных алкена или алкина, заместители не представляют собой -OR70 или -SR70;
    - 145 039043 заместитель для замещения атомов водорода при атомах азота в группах, содержащих такие атомы азота, представляет собой -R60, -OR70, -SR70, -N(R80)2, C1.6галогеналкил, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -SO3R70, -OS(O)2R70, -OSO3R70, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 или -NR70C(NR70)N(R80)2, где R60, R70 и R80 являются такими, как определено ранее; и где группа, являющаяся замещенной, имеет 1 заместитель, 2 заместителя, 3 заместителя или 4 заместителя.
  2. 2. Соединение по п.1, где Het-2 представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксадиазолил или тиазолил.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, характеризующееся формулой
    R2 ед? ед р и ' '7 (R8 R9, R10) (R4, R5, R6, R7)-X 1 Het'1 / bp /-//r/ где каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой Н, галоген, замещенный или незамещенный C1.6галогеналкил, замещенный или незамещенный C1.6алкокси, замещенный или незамещенный 3-15-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, замещенный или незамещенный -О-(3-15-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S) или замещенную или незамещенную С1.10гетероалифатическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S;
    каждый из R8 и R9 независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный C1.6алкил;
    и
    R10 представляет собой Н, замещенную или незамещенную C1.6алифатическую группу, замещенную или незамещенную -O-C1.6алифатическую группу, замещенную или незамещенную С1.10гетероалифатическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, -C(O)OR', -C(O)R', замещенную или незамещенную С7аралифатическую группу, NO2, C1.6алкилфосфат или C1.6алкилфосфонат.
  4. 4. Соединение по п.3, где
    R2 представляет собой Ra, Ra, замещенный 1, 2 или 3 Rb, Ra, замещенный Rb и Rc, Ra, замещенный Rc, -(CH2)n-Ra или -(CH2)n-Rb;
    каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой Н, галоген, CF3, -ORa, -О-(CH2)p-Rb;
    R10 представляет собой C1.6алкил, необязательно замещенный -OP(O)(Rf)2, -P(O)(Rf)2, ОН, -О(С1.6алкил) или -N(R80)2;
    n представляет собой 1, 2 или 3;
    р представляет собой 1, 2 или 3;
    Ra в каждом случае независимо представляет собой Н, C1.6алкил, С3.6циклоалкил, С3.6циклоалкенил или С3.6гетероалициклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S;
    Rb в каждом случае независимо представляет собой -ОН, -CF3, -OC1.6алкил, -N(R80)2, -C(O)R70, -C(O)OR70, -C(O)OH, -C(O)N(R80)2 или галоген, где каждый R80 и каждый R70 независимо принимает значения, как указаны в п.1;
    Rc в каждом случае независимо представляет собой C1.6алкил, С3.6циклоалкил, С3.6гетероалициклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, C1.6алкил, замещенный 1, 2 или 3 Re, С3.6циклоалкил, замещенный 1, 2 или 3 Re, или С3.6гетероалициклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S и замещенный 1, 2 или 3 Re;
    Re в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1.6алкил, С3.6циклоалкил, С3.6гетероалициклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, C1.6алкил-ОН, -ORa, -OC(O)Ra или -O-C1.7аралкил;
    Rf в каждом случае независимо представляет собой ОН или OC1.6алкил.
  5. 5. Соединение по п.3, где соединение характеризуется формулой
    R2
    где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой Н, галоген или замещенный или незамещенный C1.6алкил; и
    R10 представляет собой Н, замещенный или незамещенный C1.6алкил, -C(O)OR', -C(O)R',
    - 146 039043
    С1-6алкилфосфат, С1-6алкилфосфонат или замещенный или незамещенный С7аралкил.
  6. 6. Соединение по п.4 или 5, где
    R5 представляет собой Н, F, CF3, метокси, морфолин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, -ОСН2С(СНз)2ОН или -О-(оксетан-3-ил);
    каждый из R4, R6 и R7 независимо представляет собой Н, F или CF3;
    или их комбинация.
  7. 7. Соединение по п.3, где у представляет собой 1 или 2;
    R3 представляет собой Н;
    R2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный C1_6алкил, замещенную или незамещенную С3-6циклоалифатическую группу, замещенную или незамещенную C1.10гетероалифатическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, или замещенную или незамещенную 3-15-членную гетероциклоалифатическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S;
    каждый R8 и R9 независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный C1_6алкил; и
    R10 представляет собой Н, замещенный или незамещенный C1_6алкил, -C(O)OR', -C(O)R', C1.6алкилфосфат, C1_6алкилфосфонат или замещенный или незамещенный С7аралкил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.4-7, где соединение характеризуется формулой, выбранной из:
    каждый из R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный C1.6алкил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где R2 включает циклобутильный фрагмент, азетидинильный фрагмент, морфолинильный фрагмент, 4-метилпиперазинильный фрагмент, оксетанильный фрагмент, тетрагидрофуранильный фрагмент или тетрагидропиранильный фрагмент.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1, 2 или 4-8, где R2 представляет собой Н, метил, дифторметил, трифторэтил, изопропил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, N-третбутилоксикарбонилазетидин-3-ил, 3-метилоксициклобутил, 3-бензилоксициклобутил, 3-этилоксициклобутил, 3-изопропилциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 4-этоксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 4((2,2-дифторэтил)амино)циклогексил, 3-этилоксициклопентил или 3-гидроксициклопентил.
  11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:
    I-1: 2,2,2-трифторацетата N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-2: N-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-3: N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-4: трет-бутил-4-(5-((1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)1 Н-пиразол-1 -карбоксилата;
    I-5: N-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-6: формиата N-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-7: N-(1-(2-метоксиэтил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-8: N-(1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3 -метил-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-9: N-(1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-10: ди-трет-бутил-((4-(5-((1-(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метил)фосфата;
    I-11: трет-бутил-((4-(5 -((1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метил)гидрофосфата;
    I-12: (4-(5 -((1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил)метилдигидрофосфата;
    I-13: N-(1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 147 039043 ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-14: (4-(5-(( 1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил)метилфосфата натрия;
    I-15: N-(1 -(2-гидроксиэтил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-16: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-17: хлористоводородной соли N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-18: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3 -метил-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-19: 1 -(изобутирилокси)этил-4-(5-(( 1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата;
    I-20: трет-бутил-(S)-(1 -(4-(5-(( 1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата;
    I-21: 1 -метилциклопропил-4-(5-(( 1 -(2-метоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата;
    I-22: 1 -((4-метоксибензил)окси)-2-метилпропан-2-ил-4-(5-(( 1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилата;
    I-23: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-24: 5-(5-нитро-1Н-пиррол-3 -ил)-N-( 1 -(пропоксиметил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамида;
    I-25: N-(1 -(оксетан-3 -ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-26: 5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-( 1 -(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-27: N-(1-((1,3-транс)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-28: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-29: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-30: 5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-31: N-(1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-32: N-(1-(( 1,3-цис)-3-гидроксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-33: N-(1-((1 s,3s)-3-(диметиламино)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-34: формиата N-(1-((1 s,3s)-3-(диметиламино)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-35: динатриевой соли (4-(5-((1-((1,3-цис)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфорной кислоты;
    I-36: (4-(5-((1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфата;
    I-3 7: формиата N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамида;
    I-38: N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-3 9: формиата N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 -этил-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-40: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-41: формиата К-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-42: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-43: формиата К-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-изопентил-1Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-44: К-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-изопентил-1Н-пиразол-4- 148 039043 ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-45: формиата №(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-46: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-47: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-48: формиата 5-(1 -((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -((3 -метилоксетан-3 ил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-49: 5-(1 -((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)-3 (пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-50: формиата N-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-51: N-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(2-(2метоксиэтокси)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-52: формиата 5-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3 (пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-53: 5-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-54: (4-(5-(( 1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил)метилдигидрофосфата;
    I-55: (4-(5-((1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил)метилфосфата натрия;
    I-56: формиата N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-метил-1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-57: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-58: формиата 5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-59: 5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-60: формиата 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-М-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-61: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамида;
    I-62: формиата N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-63: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-64: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамида;
    I-65: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамида;
    I-66: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамида;
    I-67: формиата N-{1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-68: 5-(1 -метил- 1H-пиразол-4-ил)-N-{ 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил} фуран-2карбоксамида;
    I-69: формиата 5-(1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-N -{1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил} фуран2-карбоксамида;
    I-70: формиата трет-бутил-3-[4- {5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо} -3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-1 -карбоксилата;
    I-71: цис-изомера формиата N-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-72: цис-изомера N-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-73: транс-изомера N-{1-(3-бензилоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-74: трет-бутил-3-[4- {5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо} -3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил]азетидин-1-карбоксилата;
    I-7 5: формиата N-(1-((1s,3s)-3 -метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    - 149 039043
    I-76: N-(1-((1s,3s)-3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-77: свободного основания А{1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(Ш-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-78: TFA-соли N-{1 -(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил} -5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-79: N-{1-(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-80: ди-трет-бутил-[4-{4-(5-((1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил)1 Н-пиразол-1 -ил} метил] фосфата;
    I-81: [4-{5-((1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил} -1 Н-пиразол-1 ил]метилдигидрофосфата;
    I-82: [4-{5-((1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)фуран-2-ил} -1 Н-пиразол-1 ил]метилфосфата натрия;
    I-83: свободного основания N-{1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-84: свободного основания 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -N-(трет-бутил)азетидин-1 -карбоксамида;
    I-85: свободного основания 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -N-изопропилазетидин-1 -карбоксамида;
    I-86: свободного основания 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -N-пропилазетидин-1 -карбоксамида;
    I-87: формиата 3-[4-{5-(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо} -3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил]-N-циклопропилазетидин-1-карбоксамида;
    I-88: 3-[4-{5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамидо}-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-Nциклопропилазетидин-1-карбоксамида;
    I-89: формиата N-[1-{1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил}-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-90: N-[1-{1 -(циклопропанкарбонил)азетидин-3 -ил} -3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-5-( 1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-91: формиата N-[1-{1 -пивалоилазетидин-3-ил} -3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -5-(1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-92: N-[1-{1 -пивалоилазетидин-3-ил} -3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-93: формиата 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-М -{3-(пиридин-2-ил)-1 -(пирролидин-1 -карбонил)азетидин-3 ил}-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-94: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N- {3-(пиридин-2-ил)-1 -(пирролидин-1 -карбонил)азетидин-3 -ил} -(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-95: N-[1-{1 -изобутирилазетидин-3-ил} -3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида, соли муравьиной кислоты;
    I-96: N-[1-{1 -изобутирилазетидин-3-ил} -3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-97: TFA-соли N-(1 Н-пиразол-4-ил)-N- {3-(пиридин-2-ил)-1 -{1 -(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил} 1Н-пиразол-4-ил}фуран-2-карбоксамида;
    I-98: N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-{3-(пиридин-2-ил)-1-{1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил}-1Нпиразол-4-ил}фуран-2-карбоксамида;
    I-99: формиата N-[1-{1 -бутирилазетидин-3-ил} -3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -5-(1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-100: N-[1-{1 -бутирилазетидин-3-ил} -3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-101: формиата N-{1-(1 -метилазетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил} -5-(1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-102: N-{1-(1 -метилазетидин-3-ил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил} -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фуран2-карбоксамида;
    I-103: формиата N-[1-{1 -(2,2-дифторциклопропан-1 -карбонил)азетидин-3-ил} -3 -(пиридин-2-ил)-1 Нпиразол-4-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-104: N-[1-{1 -(2,2-дифторциклопропан-1 -карбонил)азетидин-3 -ил} -3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил]-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-105: N-(1-метил-3-(5-морфолинопиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-106: N-(1 -метил-3-(5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    - 150 039043
    I-107: К-(3-(5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-108: N-(1 -метил-3-(5-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-109: N-(3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-110: N-(1 -изопропил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-111: N-(1 -(2-морфолиноэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-112: N-(1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-113: 5-(1 Н-пиразол-3-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-114: N-(1-((1s,3s)-3-изопропоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(Ш-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-115: N-(1 -(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-116: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-117: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-118: формиата N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-119: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-120: формиата 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-121: 5-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2карбоксамида;
    I-122: 2,2,2-трифторацетата 5-(1 -циклобутил- Ш-пиразол-4-ил)-N-(1 -циклобутил-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-123: 5-(1 -циклобутил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -циклобутил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-124: формиата N-(1-((1 s,4s)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-125: N-(1-((1 s,4s)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-126: формиата N-(1 -((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-127: N-(1 -((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-128: формиата 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-129: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-130: формиата N-(1 -((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-131: N-(1 -((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-132: формиата N-(1-((1S,3R)-3-этоксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-133: N-(1-((1S,3R)-3 -этоксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-134: формиата N-(1-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-135: N-(1-((1 S,3R)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-136: формиата N-(1-((1S,3 S)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-137: N-(1-((1S,3S)-3 -гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол-4ил)фуран-2-карбоксамида;
    - 151 039043
    I-138: формиата N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-139: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(5-фторпuридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-140: формиата N-(1-((1S,3R)-3 -этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-141: N-(1-((1 S,3R)-3-этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-142: формиата N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3 -(3-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-143: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(3 -фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-144: формиата N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3 -(6-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-145: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(6-фторпuридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-146: формиата 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -((1s,3s)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-147: 5-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-148: формиата N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(4-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-149: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(4-фторпuридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-( 1 Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-150: формиата N-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-151: N-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-152: формиата N-(3-(3 -фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-153: N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-154: формиата N-(1 -((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    I-155: N-(1-((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1Н-пиразол4-ил)фуран-2-карбоксамида или
    I-156: N-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3 -этоксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-5-(1 Нпиразол-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
    II-1: N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-2: 1 -(изобутирилокси)этил-4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата;
    II-3: трет-бутил-(R)-(3 -метил-1 -(4-(4-(( 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-оксобутан-2-ил)карбамата;
    II-4: 2-(1-((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-5: 1 -метилциклопропил-4-(4-(( 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата;
    II-6: 1 -((4-метоксибензил)окси)-2-метилпропан-2-ил-4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата;
    II-7: диэтил-((4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)метил)фосфоната;
    II-8: ((4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил)метил)фосфоната натрия;
    II-9: ((4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил)метил)фосфоновой кислоты;
    II-10: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-11: N-(1-((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-12: N-(1-((1,3-транс)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    - 152 039043
    II-13: N-(1-((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-14: N-(1-(( 1,3-цис)-3-гидроксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-15: N-(1-((1 s,3s)-3-(диметиламино)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-16: динатриевой соли (4-(4-(( 1-((1,3-цис)-3 -этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилфосфорной кислоты;
    II-17: (4-(4-(( 1 -((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфата;
    II-18: формиата N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-19: формиата N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-20: N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-21: формиата N-(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-22: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1 H-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-23: формиата 2-(3,5-диметил-1 H-пиразол-4-ил)-N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-24: 2-(3,5-диметил-1 H-пиразол-4-ил)-N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-25: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-26: N-(1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)-2-(1 H-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-27: 2-(3 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-N-(1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-28: N-(1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)-2-( 1 H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-29: формиата N-(1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-30: N-(1 -(2-метоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1 H-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-31: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-32: формиата 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-К-(3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-3 3: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-К-(3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-34: N-(1 -(оксетан-3 -ил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-( 1H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-3 5: (4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил)метилдигидрофосфата;
    II-3 6: (4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 H-пиразол-1 ил)метилфосфата натрия;
    II-3 7: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-( 1 H-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-3 8: (4-(4-(( 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 ил)метилфосфата калия;
    II-3 9: формиата N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-40: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-41: формиата 2-(3-метил-1 H-пиразол-4-ил)-N-(1 -(оксетан-3 -ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-42: 2-(3 -метил-1К-пиразол-4-ил)-К-(1 -(оксетан-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-43: формиата 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-К-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидрофуран-3-ил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-44: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-К-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-45: формиата 2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-К-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -((тетрагидро-2Н-пиран-4- 153 039043 ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-46: 2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-47: формиата N-(1-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-3-(ииридин-2-ил)-1Н-ииразол-4-ил)2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-48: Х(1-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-метил1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-49: формиата Х(1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-2-(Ш-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-50: Х(1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(Ш-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-51: 2-(1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -(3 -метоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-52: N-(1 -(2-фторэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-53: 2-(1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-54: свободного основания трет-бутил-3-[4-{2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-2-карбоксамидо}-3(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -карбоксилата;
    II-55: TFA-соли N-{1 -(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил} -2-(1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-56: N-{1 -(азетидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил} -2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-57: цис-изомера свободного основания N-{1-(3-метоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил}-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-5 8: N-(3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-59: N-(1 -изопропил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-60: N-(1-(2-морфолиноэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-61: N-(1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-65: N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-гидроксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-66: 2-(1 Н-пиразол-3-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-71: N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-72: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор-1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-73: формиата N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-74: N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-75: N-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-7 6: N-(1-((1 s,3s)-3-изопропоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-77: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата калия;
    II-78: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата кальция;
    II-79: N-(1-((1r,3r)-3 -гидрокси-3-метилциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-80: (4-(4-(( 1 -((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата аммония;
    II-81: 5-амино-5 -карбоксипентан-1 -аминия (4-(4-(( 1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата;
    II-82: 1-(4-амино-4-карбоксибутил)гуанидиния (4-(4-((1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата;
    II-83: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол- 154 039043
    2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфата;
    II-84: 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминия (4-(4-(( 1 -((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3 (пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метилгидрофосфата;
    II-85: (4-(4-((1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилгидрофосфата триэтиламмония;
    II-86: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-87: N-(1-(3-гидрокси-3 -метилциклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-88: N-(1 -(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-89: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(3 -(трифторметил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-90: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-91: N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(3 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-92: N-(1-((1s,3s)-3 -этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-93: 2-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-94: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-95: N-(1-(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-96: N-(1 -(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-97: N-(1 -(дифторметил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-98: 2-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(1 -(дифторметил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-99: N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3 -(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(3 метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-100: 2-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-101: N-(1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-3-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-102: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-103: формиата 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1-(3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-104: 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1-(3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-105: формиата N-(1 -(диметилкарбамоил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-106: N-(1 -(диметилкарбамоил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 -(4-метоксибензил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-107: формиата 2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-К-(3-(пиридин-2-ил)-1-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-108: 2-(1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пиразол-4-ил)-К-(3-(пиридин-2-ил)-1 -(3,3,3-трифтор-2-гидрокси2-(трифторметил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-109: формиата N-(1 -(2-этоксиэтил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-110: N-(1 -(2-этоксиэтил)-3 -(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-111: формиата 2-(1Н-пиразол-4-ил)-К-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-112: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-К-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-113: формиата N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-114: N-(1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4- 155 039043 ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-115: формиата 2-(1Н-пиразол-4-ил)-М-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-116: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-К-(1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-3-(тиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-117: N-(1 -(2-(диэтиламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-118: формиата N-(1 -(2-(2-фторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-119: N-(1 -(2-(2-фторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамида;
    II-120: N-(1 -бензил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-121: N-(1 -циклобутил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-122: N-(1 -(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-123: формиата N-(1 -(((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-124: N-(1 -(((1r,3r)-3 -гидроксициклобутил)метил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-125: формиата N-(1 -(диметилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-126: N-(1 -(диметилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-127: N-(1-((1 s,3s)-3-(этокси-d5)циклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-128: N-(1 -(диэтилкарбамоил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида;
    II-129: N-(1 -(морфолин-4-карбонил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-130: N-(1-((1 s,3s)-3-(2-фторэтокси)циклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-131: формиата К-(1-(морфолин-4-карбонил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-132: N-(1-(3-фторциклобут-2-ен-1 -ил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-133: формиата N-(1 -(3-фторциклобут-2-ен-1 -ил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-134: формиата К-(1-(3,3-дифторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-135: N-(1 -(3,3-дифторциклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-140: К-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(Шпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-141: формиата 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-К-(3-(пиридин-2-ил)-1 -((1r,3r)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-142: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-К-(3 -(пиридин-2-ил)-1 -((1г,Зг)-3-(2,2,2-триФторэтокси)цикло6утил)- 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-143: формиата N-(1 -((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-144: N-(1 -((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-145: формиата N-(1 -((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-146: N-(1 -((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-147: формиата N-(1-((1S,3R)-3 -этоксициклопентил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-148: N-(1-((1S,3R)-3 -этоксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-149: формиата N-(1-((1 S,3R)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    - 156 039043
    II-150: N-(1-((1S,3R)-3 -гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-151: формиат N-(1-((1S,3 S)-3-гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-152: N-(1-((1 S,3S)-3 -гидроксициклопентил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-153: формиата N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-154: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-155: формиата N-(1-((1S,3R)-3-этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-156: N-(1-((1 S,3R)-3-этокси-2-фторциклобутил)-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-157: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(3 -фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-158: формиата N-(1-((1s,3s)-3-этоксициклобутил)-3 -(4-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-159: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(4-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-160: N-(1-((1 s,3s)-3-этоксициклобутил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-161: формиата 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3 -(пиридин-2-ил)- 1-((1s,3s)-3-(2,2,2трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-162: 2-(1 Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-163: (4-(4-(( 1 -((1 s,3s)-3 -этоксициклобутил)-3-(3 -фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфата;
    II-164: (4-(4-(( 1 -((1 s,3s)-3 -этоксициклобутил)-3-(3 -фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилфосфата натрия;
    II-165: формиата N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-166: N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-167: формиата N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-168: N-(3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-169: N-(1 -((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-170: формиата N-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-171: N-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-(2,2,2-трифторэтокси)циклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-172: N-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3-гидроксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-173: (4-(4-(( 1 -((1 s,3s)-3 -этоксициклобутил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)карбамоил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфата;
    II-174: N-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,3s)-3 -этоксициклобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-175: N-(1-((1 s,4s)-4-этоксициклогексил)-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-176: N-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 -((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-177: N-(3-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 -((1 s,4s)-4-этоксициклогексил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(1 Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-178: N-(1 -((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    II-179: N-(1 -((1r,4r)-4-((2,2-дифторэтил)амино)циклогексил)-3-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида или
    II-180: N-(3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-1-((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    - 157 039043
    III-1: 2-(1 -(циклопропилметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-N-( 1 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамида;
    III-2: 2-(1H-пиразол-4-ил)-N-(3-(пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамида;
    III-3: №(1-(2-этоксиэтил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)оксазол-4карбоксамида;
    III-4: N-(1-((1 s,3 s)-3 -этоксициклобутил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамида;
    III-5: N-(1 -циклобутил-3-(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4-ил)оксазол-4карбоксамида;
    III-6: N-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамида;
    III-7: N-(1 -(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамида или
    III-8: N-(1 -(2-(2,2-дифторэтокси)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-( 1 Н-пиразол-4ил)оксазол-4-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, имеющее структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль. 13. Соединение по п.1, имеющее структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль. 14. Соединение по п.1, имеющее структуру
    CF3
    или его фармацевтически приемлемая соль. 15. Соединение по п.1, имеющее структуру
    Et-0
    или его фармацевтически приемлемая соль. 16. Соединение по п.1, имеющее структуру
    - 158 039043
    или его фармацевтически приемлемая соль. 17. Соединение по п.1, имеющее структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль. 18. Соединение по п.1, имеющее структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    20. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, при которых показан ингибитор IRAK, содержащая соединение по любому из пп.1-19, и фармацевтически приемлемый напол нитель.
    21. Применение соединения по любому из пп.1-19 для лечения заболевания или состояния, при которых показан ингибитор IRAK.
    22. Применение композиции по п.20 для лечения заболевания или состояния, при которых показан ингибитор IRAK.
    23. Применение по п.21 или 22, где заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, воспалительное нарушение, сердечно-сосудистое заболевание, рак, ишемическое состояние, нарушение регуляции иммунной системы или их комбинацию.
    24. Применение по п.23, где заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание или воспалительное нарушение.
    25. Применение по п.23, где рак представляет собой рак молочной железы, рак легких, меланому, лейкемию, В-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрёма, миелодиспластический синдром, саркому Капоши или их комбинацию.
    26. Способ ингибирования белка IRAK, включающий приведение в контакт белка IRAK с соединением по любому из пп.1-19
EA201791927A 2015-04-22 2016-04-22 Пиразольные соединения и способ получения и применения данных соединений EA039043B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562151274P 2015-04-22 2015-04-22
PCT/US2016/028957 WO2016172560A1 (en) 2015-04-22 2016-04-22 Pyrazole compounds and method for making and using the compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791927A1 EA201791927A1 (ru) 2018-05-31
EA039043B1 true EA039043B1 (ru) 2021-11-25

Family

ID=55858915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791927A EA039043B1 (ru) 2015-04-22 2016-04-22 Пиразольные соединения и способ получения и применения данных соединений

Country Status (30)

Country Link
US (5) US9982000B2 (ru)
EP (1) EP3286181B1 (ru)
JP (2) JP6835739B2 (ru)
KR (1) KR20170138457A (ru)
CN (2) CN113750094A (ru)
AU (1) AU2016252869B2 (ru)
BR (1) BR112017022349B1 (ru)
CA (1) CA2980800C (ru)
CL (1) CL2017002640A1 (ru)
CO (1) CO2017010583A2 (ru)
CY (1) CY1124422T1 (ru)
DK (1) DK3286181T3 (ru)
EA (1) EA039043B1 (ru)
ES (1) ES2861351T3 (ru)
HK (1) HK1251561A1 (ru)
HR (1) HRP20210433T1 (ru)
HU (1) HUE054042T2 (ru)
IL (1) IL254615B (ru)
LT (1) LT3286181T (ru)
MX (1) MX2017013413A (ru)
MY (1) MY189941A (ru)
PE (1) PE20180118A1 (ru)
PH (1) PH12017501925A1 (ru)
PL (1) PL3286181T3 (ru)
PT (1) PT3286181T (ru)
RS (1) RS61636B1 (ru)
SG (2) SG10201912656SA (ru)
SI (1) SI3286181T1 (ru)
WO (1) WO2016172560A1 (ru)
ZA (1) ZA201706545B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
BR112017022349B1 (pt) * 2015-04-22 2023-11-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc Composto, composição o compreendendo, seus usos, e, método
CA3040526A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
ES2939232T3 (es) * 2016-10-26 2023-04-20 Rigel Pharmaceuticals Inc Derivados de oxazol para uso como inhibidores de IRAK y método para su preparación
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
WO2019006126A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
AU2018338314A1 (en) 2017-09-22 2020-04-09 Kymera Therapeutics, Inc Protein degraders and uses thereof
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
US10874743B2 (en) 2017-12-26 2020-12-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN107987063A (zh) * 2017-12-31 2018-05-04 窦玉玲 一种hsp90抑制剂及其在抗肿瘤药物的应用
CN107857758B (zh) * 2017-12-31 2018-08-24 广东莱恩医药研究院有限公司 一种酰胺类化合物及其作为hsp90抑制剂和抗肿瘤药物的应用
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CN112313224A (zh) * 2018-04-06 2021-02-02 黑带医疗有限责任公司 Atf6抑制剂和其用途
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TW202136268A (zh) 2018-07-13 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
CN110862375B (zh) * 2018-08-27 2022-10-25 深圳铂立健医药有限公司 吡唑化合物及其药物组合物和应用
BR112021010484A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. Degradadores de irak e usos dos mesmos
CN114698370A (zh) * 2019-08-08 2022-07-01 里格尔药品股份有限公司 用于治疗细胞因子释放综合征的化合物和方法
JOP20220050A1 (ar) 2019-08-30 2023-01-30 Rigel Pharmaceuticals Inc مركبات بيرازول، صياغات منها وطريقة لاستخدام المركبات و/ أو صياغات
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20220288047A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
EP4346866A1 (en) * 2021-06-01 2024-04-10 Realta Life Sciences, Inc. Peptides and methods of use
WO2023038815A1 (en) * 2021-09-08 2023-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Irak inhibitor for treating cytokine release-related conditions associated with infection by a respiratory virus
US20230303555A1 (en) * 2022-03-23 2023-09-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors
WO2024011116A2 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Potent and selective irreversible inhibitors of irak1
CN117209489A (zh) * 2023-05-30 2023-12-12 杭州邦顺制药有限公司 Irak激酶抑制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011043371A1 (ja) * 2009-10-07 2011-04-14 アステラス製薬株式会社 オキサゾール化合物
EP2674423A1 (en) * 2011-02-09 2013-12-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivative and pest control agent
WO2014058691A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037248A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2006070202A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives having kinase modulating activity
JP2008526723A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
RU2461551C2 (ru) * 2007-10-24 2012-09-20 Астеллас Фарма Инк. Азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль
EP2070925A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte Tiazol-4-carbonsäureamid-Derivative deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2010121243A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 University Of Arizona Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of 2-aryl pyridylazoles
EP2243481A1 (en) 2009-04-24 2010-10-27 PamGene B.V. Irak kinase family as novel drug target for Alzheimer
WO2011043771A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Nitto Denko Corporation Narrow band excitation light source for fluorescence sensing system
MA34234B1 (fr) * 2010-04-07 2013-05-02 Hoffmann La Roche Composes pyrazol-4-yl-heterocyclyle-carboxamide et leurs procedes d'utilisation
RS57375B1 (sr) 2010-11-19 2018-08-31 Ligand Pharm Inc Heterociklični amini i njihove upotrebe
WO2012072685A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Irak-related interventions and diagnosis
RS55165B1 (sr) 2010-12-20 2017-01-31 Merck Serono Sa Indazolil triazol derivati kao irak inhibitori
EP2663312B1 (en) 2011-01-10 2017-10-11 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US8575336B2 (en) 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
KR20140074964A (ko) 2011-09-27 2014-06-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법
AU2013207972B2 (en) 2012-01-10 2017-06-15 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
KR102281288B1 (ko) * 2012-09-26 2021-07-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 환형 에터 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 이의 사용 방법
JP6483624B2 (ja) 2013-02-07 2019-03-13 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピリダジノン−アミド誘導体
CA2900442C (en) 2013-02-07 2021-09-21 Merck Patent Gmbh Macrocyclic pyridazinone derivatives
US10314841B2 (en) 2014-01-09 2019-06-11 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles as IRAK inhibitors
PL3221306T3 (pl) 2014-11-20 2020-09-07 Merck Patent Gmbh Związki heteroarylowe jako inhibitory irak i ich zastosowania
BR112017022349B1 (pt) 2015-04-22 2023-11-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc Composto, composição o compreendendo, seus usos, e, método
DK3331879T3 (da) * 2015-08-04 2020-08-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Benzazolforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af forbindelserne

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011043371A1 (ja) * 2009-10-07 2011-04-14 アステラス製薬株式会社 オキサゾール化合物
EP2674423A1 (en) * 2011-02-09 2013-12-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivative and pest control agent
WO2014058691A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity

Also Published As

Publication number Publication date
JP7050879B2 (ja) 2022-04-08
CY1124422T1 (el) 2022-07-22
US10208075B2 (en) 2019-02-19
JP6835739B2 (ja) 2021-02-24
US20180208613A1 (en) 2018-07-26
EA201791927A1 (ru) 2018-05-31
MY189941A (en) 2022-03-22
EP3286181B1 (en) 2021-01-27
CA2980800C (en) 2023-10-31
CL2017002640A1 (es) 2018-06-01
US10208074B2 (en) 2019-02-19
AU2016252869A1 (en) 2017-10-12
PE20180118A1 (es) 2018-01-18
PT3286181T (pt) 2021-04-05
JP2021020924A (ja) 2021-02-18
WO2016172560A1 (en) 2016-10-27
HK1251561A1 (zh) 2019-02-01
NZ735761A (en) 2022-03-25
SI3286181T1 (sl) 2021-07-30
AU2016252869B2 (en) 2020-10-22
EP3286181A1 (en) 2018-02-28
US20220289776A1 (en) 2022-09-15
JP2018513177A (ja) 2018-05-24
US11370808B2 (en) 2022-06-28
LT3286181T (lt) 2021-04-26
IL254615A0 (en) 2017-11-30
BR112017022349A2 (pt) 2018-07-10
US20180208612A1 (en) 2018-07-26
SG10201912656SA (en) 2020-02-27
IL254615B (en) 2022-05-01
CN107438603A (zh) 2017-12-05
BR112017022349B1 (pt) 2023-11-07
RS61636B1 (sr) 2021-04-29
US20160311839A1 (en) 2016-10-27
CN107438603B (zh) 2021-08-10
SG11201707752SA (en) 2017-11-29
KR20170138457A (ko) 2017-12-15
US9982000B2 (en) 2018-05-29
MX2017013413A (es) 2018-06-06
CO2017010583A2 (es) 2018-01-05
US20190153006A1 (en) 2019-05-23
PH12017501925A1 (en) 2018-03-05
HRP20210433T1 (hr) 2021-04-30
CA2980800A1 (en) 2016-10-27
CN113750094A (zh) 2021-12-07
ES2861351T3 (es) 2021-10-06
HUE054042T2 (hu) 2021-08-30
PL3286181T3 (pl) 2021-08-02
ZA201706545B (en) 2018-12-19
DK3286181T3 (da) 2021-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11370808B2 (en) Pyrazole compounds and methods for making and using the compounds
JP7379641B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのピラゾールアミド化合物
US10590121B2 (en) Kinase inhibitors and methods for making and using
JP7379640B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法
KR20210069669A (ko) Nadph 산화효소 저해제로서의 신규한 화합물
US20230086702A1 (en) Substituted 2-amino-pyrazolyl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridine derivatives and use thereof
NZ735761B2 (en) Pyrazole compounds and method for making and using the compounds