JP6483624B2 - ピリダジノン−アミド誘導体 - Google Patents

ピリダジノン−アミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）の大環状ピリダジノン誘導体、ならびに、癌および、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎などのＩＲＡＫの過剰発現に関連する他の疾患の処置における、それらの使用を提供する。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシドおよび他の細胞代謝物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能の全ての側面において重要な役割を果たしている。特にタンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカインまたはケモカインなどの細胞外メディエーターまたは刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化および生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、タンパク質キナーゼは２つの群、すなわちチロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリンおよび／またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するものに分類される。
キナーゼは、抗炎症薬の開発のための重要な治療標的であり（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）、例えば適応性の先天性免疫応答の編成に関与するキナーゼである。特に関心の集まるキナーゼ標的は、ＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に、決定的に関与する（Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7）。ＩＲＡＫは多くの細胞型で発現され、トール様受容体（ＴＬＲ）を含む種々の細胞受容体からのシグナルを媒介することができる。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン１（ＩＬ−１）受容体およびＴＬＲ３を除く全てのトール様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化される、最初のタンパク質キナーゼであると考えられており、ＩＲＡＫ１の急速な活性化とＩＲＡＫ２のより遅い活性化を介して、先天性免疫系におけるシグナル伝達を開始する。ＩＲＡＫ１は、ＩＬ−１タイプ１受容体と共同免疫沈降するＩＬ−１依存性キナーゼ活性の生化学的精製により、初めて同定された（Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31）。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ１に相同な配列についてのヒト発現配列タグ（ＥＳＴ）データベースの検索により同定された（Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ばれる）は、ＩＲＡＫ１に対して顕著な相同性を有するポリペプチドをコードするネズミＥＳＴ配列を用いて、ヒトのフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングして同定された（Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10）。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列のデータベース検索およびユニバーサルｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲにより同定された（Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572）。
野生型キナーゼの代わりにＩＲＡＫ４の触媒不活性変異体を発現するマウスは、いくつかのＴＬＲアゴニストにより誘発される敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、ＩＬ−１に対する応答が損なわれている。遺伝的欠陥のためにＩＲＡＫ４活性を欠く小児は、化膿菌による再発性の感染を患う。ＩＲＡＫ依存性のＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒは、いくつかの化膿菌に対する小児期の免疫のために不可欠であるが、成人においては、多くの感染に対する防御免疫において冗長な役割を果たしているようである。したがって、ＩＲＡＫ４阻害剤は、成人の慢性炎症性疾患の処置に、細菌およびウイルス感染に対して過剰に感受性にすることなく、有用となり得る（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。強力なＩＲＡＫ４阻害剤が開発されている（Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60）。ＩＲＡＫ１は、ＴＬＲ７媒介性およびＴＬＲ９媒介性のＩＲＦ７の活性化およびインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）の産生に必須であり、ＩＲＡＫ１阻害剤が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置に有用となり得ることを示唆する。ＩＲＡＫ２はＩＲＡＫ４の下流で活性化され、炎症性サイトカインの産生において役割を果たす。したがってＩＲＡＫ２阻害剤は、炎症性疾患に有用となり得る。
本発明の一側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、ＩＲＡＫに関連する障害の処置および／または予防に適した、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、哺乳動物、特にヒトの疾患状態におけるＩＲＡＫの活性または機能を調節すること、特に阻害することができる、化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、以下から選択される障害の処置および／または予防のための方法が提供される：自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌およびウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動性、赤血球欠乏、移植片拒絶反応、肺損傷、呼吸器疾患および虚血状態。
別の側面によれば、本発明は、ＩＲＡＫ−４および／またはＩＲＡＫ−１から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、好ましくは免疫調節剤と組み合わせて含む、キットまたはセットが提供される。
好ましくは、キットは、次の個別のパックから構成される：
（ａ）式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体または互変異性体、溶媒和物、塩、水和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の有効量、および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）および関連する式の化合物の合成方法が提供される。
発明の詳細な説明
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
式中、
Ｚは、基
を表し、式中
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｈａｌ、またはＡ１を表し、
Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり、
Ａ１は、１〜１２個のＣ原子を有する分枝状もしくは直鎖状アルキルであり、ここで１または２以上、例えば１〜７個など、の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＲｂ、ＣＯＯＲｂ、ＣＮまたはＮ（Ｒｂ）２により置き換えられていてもよく、ここで１または２以上の、好ましくは１から５のＣＨ２基はＯ、ＣＯ、ＮＲｂまたはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、１，２−、１，３−もしくは１，４−フェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−により置き換えられていてもよく、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表す、
で表される化合物、およびその薬学的に許容な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物を提供する。
本発明は、特に互変異性体形態：
を含む。
特記しない場合、アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、および最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する炭素鎖を表す。アルキルは非常に好ましくはメチルを、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルを表す。
Ｏアルキル基は、好ましくはメトキシおよびエトキシを表す。
Ｒは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。
Ｒａは、好ましくはＨ、Ｈａｌ、ＯＲｄまたはアルキル、ここでＲｄは、Ｈ、アルキルもしくはＣＯＲｂである。
Ｒ１は、好ましくはＨ、アルキル、Ｈａｌ、Ｏアルキル、ＯＲｄ、または（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂであり、式中ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒｂは上記で定義した通りであり、式中Ｒｄは、Ｈ、アルキルまたはＣＯＲｂである。
Ｒｂは、好ましくはＨ、メチルまたはエチルである。
Ｚは、好ましくはピリジニルまたはピリミジニルを表す。
上記および下記の、全てのラジカルおよび指数は、明示的に別段の記載がない限り、一般構造式の下に示されている意味を有する。
一般に、式Ｉの化合物は、それらがより好ましい置換基を担持するほど、より好ましい。
式（Ｉ）の好ましい化合物Ｎｏ．１〜１７を、それらの活性と共に以下に記す（ＩＣ５０値は、実施例１８に記載したＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４酵素アッセイに従って得た）。
以下で使用される略語については、次の略語を参照されたい。
Ａｃ（アセチル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、Ｂｕ（ブチル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン））、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈｒ（時間）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｏ／Ｎ（一晩）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＲＴ（室温）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｏＴｏＬ（オルト−トリル）、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＵＶ（紫外線）。
一般に、本発明の式（Ｉ）および関連する式の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。かかる出発物質が市販されていない場合、これらは標準的な合成技術によって調製することができる。一般に、式（Ｉ）および関連する式の任意の個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基に依存し、かかる因子は当業者により理解されている。以下の例に説明する一般的な方法および手順は、式（Ｉ）および関連式の化合物を調製するために使用することができる。温度、溶媒、または共試薬などの、以下のスキームに示される反応条件は、例としてのみ与えられ、限定するものではない。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられている場合、特に明記しない限り、他の実験条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、かかる条件は当業者により、日常的な最適化手順を用いて決定することができる。全ての保護および脱保護の方法については、Philip J. Kocienskiの“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994およびTheodora W. Greene and Peter G. M. Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ＹおよびＺの性質に応じて、異なる合成戦略を式（Ｉ）の化合物の合成のために選択することができる。以下のスキームに示すプロセスにおいて、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、特に断らない限り本明細書上記で定義されている通りである。
式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のカルボン酸化合物のカップリングによって調製することができ、この式中、Ａは、スキーム１に概説されるように、Ｈ、Ｌｉ、ＮａまたはＫおよびＲ１およびＲｂが上記で定義した通りである一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノベンゾイミダゾールである。かかる反応のための一般的なプロトコルは、当業者に周知の条件および方法を用いて、実施例において以下に示す。標準的なカップリング剤、例えばＨＢＴＵ、ＥＤＣ、Ｔ３Ｐまたはクロロギ酸イソブチルなどを、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＨＯＢｔなどの添加剤およびＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭなどの塩基の存在下または不在下で、約０℃から５０℃の上昇温度で、使用することができる。代替的に、カルボン酸誘導体（例えば、塩化アシル）を、当業者に周知の条件および方法を用いて、トルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で、ピリジンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、約０℃からＲＴまでの上昇温度で、好ましくはＲＴで、数時間反応させることができる。
Ａが、ＨまたはＬｉ、ＮａまたはＫであり、ＲａおよびＺが、上記で定義した通りである式（ＩＩ）の化合物を、スキーム２に概説したように、Ｌ１がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート基であり、Ｒが、アルキル基である一般式（ＶＩ）のピリダジノン、およびボロン酸またはＲがアルキル基である一般式（ＩＶ）のエステルとの鈴木―宮浦カップリング反応、続く酸または酸の塩（ＩＩ）に変換するエステル（ＩＶ）の加水分解により２段階で調製することができる。鈴木―宮浦カップリング反応の一般的な手順を、かかるカップリングを行うために当業者に周知の条件および方法を用いて下記の実施例において示した。（例えば、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457；Takahiro I. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577を参照）。典型的な手順において、一般式（ＶＩ）のピリダジノンおよび式（Ｖ）のボロン酸またはエステルを、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、共溶媒としての水の存在下または非存在下で、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦなどの塩基の存在下で、限定することなく以下を含む適切な触媒：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃ、を用いて、限定することなく以下を含む追加のリガンド：Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰの存在下または非存在下で、加熱する。このカップリング反応は、約２０℃〜約１５０℃、好ましくは約１２０℃の温度で、数分から数時間、可能であればマイクロ波照射下で行うことができる。
エステル（ＩＶ）の加水分解は、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を用いて、または水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水／ジオキサン中でＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の間の温度で行われ得る。酸または塩形成は選択される反応処理に依存して得られる（塩基性または酸性条件）。
一般式（III）のアミノベンズイミダゾールは、商業的供給源から得ることができ、または、当業者に知られている次の手順、例えば限定はしないがJ. Org. Chem. 1977, 42, 542 or Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 2842-2845に記載の手順に従って、合成することができる。
Ｒａ、Ｌ１およびＲが上記定義の通りである式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３において概説したとおり、ＲａおよびＬ１が上記で定義した通りである一般式（ＶＩＩＩ）のピリダジノンと、Ｒが上記定義の通りでありＬ２が臭素、塩素、ヨウ素、スルホン酸アルキルまたは当業者に周知の任意の他の適切な脱離基またはＯＨ基などの脱離基である一般式（ＶＩＩ）の化合物とのアルキル化により調製され得る。かかる変換の一般的な手順を、当業者に周知の条件および方法を用いて下記の実施例において示した。典型的な手順において、Ｌ２が脱離基である式（ＶＩＩ）の化合物は、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳなどであるが限定されず、好ましくはＮａＨである塩基で、および式（ＶＩＩＩ）のピリダジノンで、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡなどの適切な溶媒中で、−２０℃〜約１５０℃の間の温度で、数分間から数時間の間、処理する。代替的に、Ｒａ、Ｌ１およびＲが上記で定義した通りである式（ＶＩ）の化合物は、光延反応において当業者に周知の条件を用いたＬ２がＯＨ基である式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のピリダジノンとの反応により得られる（例えば、Hughes, D. L. Organic Reactions (New York）, 1992, 42, 335-656; Reynolds, A. J.; Kassiou, M. Current Organic Chemistry, 2009, 13(16); 1610-1632)。典型的には、反応は、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＰＰＢｕ３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３などであるが限定されないホスフィンの存在下で、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、テトラメチルアゾジカルボキサミドなどであるが限定されないアゾジカルボキシレートの存在下で、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの溶媒中で、−２０℃〜約１５０℃の間の温度、好ましくは室温で、数分間から数時間の間、行われる。
代替的に、一般式（Ｉ）の化合物は、同様な化学的段階であるがスキーム４に概説されたような異なる順番において調製され得る。一般式（Ｘ）の酸または酸の塩に変換する一般式（ＶＩ）の化合物の加水分解の後、一般式（ＩＩ）のアミノベンズイミダゾールとのカップリングで、一般式（ＸＩ）のピリダジノン、これは鈴木―宮浦カップリング反応を介して最終的に一般式（Ｖ）のボロン酸またはエステルと反応させ、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。かかる変換のための一般的な手順を、当業者に周知の条件および方法を用いて下記の実施例において示した。これらの変換の典型的な条件は上記と同様である。
本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化により、または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子に関連して単離することができる。塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るアニオン塩は、従来の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、適切な酸で、ニートまたは適切な溶液のいずれかで処理して、得られた塩を、濾過または真空下で反応溶媒を蒸発させて単離することができる。
酸性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るカチオン塩は、従来の方法で調製することができる。例えば、遊離酸の溶液を、適切な塩基で、ニートまたは適切な溶液のいずれかで処理して、得られた塩を、濾過または真空下で反応溶媒を蒸発させて単離することができる。いくつかのケースにおいて、塩は、酸の溶液を、アルカリまたはアルカリ土類塩の溶液（例えばエチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）と、式（Ｉ）の化合物の所望のアルカリまたはアルカリ土類塩が沈殿する溶媒を用いて混合することにより調製可能であり、または濃縮および非溶剤の添加によって単離することができる。
両方の種類の塩を形成するか、またはこれらをイオン交換樹脂技術を用いて相互変換することができる。
使用条件に応じて、反応時間は一般に数分から１４日の間である。反応温度は、約−３０℃〜約１４０℃の間、通常は−１０℃〜９０℃の間、特に約０℃〜７０℃の間である。式（Ｉ）および関連する式はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物を包含する。用語「化合物の溶媒和物」とは、それらの相互の引力により形成される、不活性溶媒分子の化合物への付加を意味する。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
用語「薬学的に許容し得る誘導体」とは、例えば、式Ｉの化合物の塩および、いわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
用語「プロドラッグ誘導体」とは、式Ｉの化合物であって、例えば、アルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生体内で急速に切断されて活性な化合物を形成するところの、前記化合物を意味する。好ましくは「プロドラッグ」とは、式Ｉの化合物として、in vivoで急速に変換されて、例えば血液中での加水分解によって式Ｉの親化合物を生じる、誘導体化合物を指す。T. Higuchi and V. Stellaは、"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)において、プロドラッグの概念の徹底的な議論を提供する。カルボキシル基を含む化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例は、"Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987)の１４〜２１ページに見出すことができる。これらの参考文献、および本明細書を通して引用された任意の他のものは、参照により本明細書に組み込まれることを意図している。
これらはまた、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含み、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているものなどである。
式（Ｉ）および関連する式は、式Ｉの化合物の混合物も含み、例えば、２つのジアステレオマーの、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物である。
これらは特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
医薬製剤は、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置する疾患の状態、投与方法、患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇの、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇの、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの、本発明の化合物を含むことができ、または医薬製剤は、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、上述したように、日用量または部分用量を、または活性成分の対応するその画分を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、医薬分野で一般的に知られている方法を用いて調製することができる。
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法による投与のために適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法である。かかる製剤は、医薬分野で知られている全てのプロセスを用いて、例えば、有効成分を賦形剤（単数または複数）または補助剤（単数または複数）と組み合わせることなどにより、調製することができる。
経口投与に適した医薬製剤は、個別の単位として、例えば、カプセルまたは錠剤；粉剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
従って、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水などの経口、非毒性かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、これを、同様にして粉砕した医薬賦形剤、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物と混合することによって調製される。香料、保存剤、分散剤および染料も、同様に存在してよい。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻にこれを充填することにより製造される。滑剤および潤滑剤、例えば高度に分散した固体形態のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも、同様に、カプセルが摂取された後の医薬の有効性を改善するために、添加することができる。
さらに、所望する場合または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、および染料を、同様に混合物中に組み込むことができる。適切な結合剤は、以下を含む：デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから製造された甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど。これらの剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤は、これらに限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。錠剤は、粉末混合物を調製すること、混合物を顆粒化または乾燥圧縮すること、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ること、によって製剤化される。粉末混合物は、適切な方法で粉砕した化合物を、上記のように希釈剤または塩基と、および任意に以下：例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級塩などの吸収促進剤、および/または、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と、混合することにより、調製される。粉末混合物は、これを、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤し、篩を通して圧縮することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物は打錠機に通すことができ、分割されて顆粒を形成する、不均一な形状の塊を得る。顆粒は、錠剤鋳型への粘着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑することができる。潤滑化された混合物を次に圧縮して、錠剤を得る。活性成分はまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わず、直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる投与単位を区別することができる。
例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が化合物の所定量を含むような投与単位の形態で、調製することができる。シロップ剤は、化合物を、適当な風味を有する水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、香味添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
経口投与用の投与単位製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。製剤はまた、例えば、コーティングまたはポリマー、ワックス等に粒子状物質を埋め込むことにより、放出を延長または遅延するように調製することもできる。
式（Ｉ）および関連式の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、ならびに他の活性成分はまた、リポソーム送達系の形態で、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で、投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質から、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから、形成することができる。
式（Ｉ）および関連式の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、ならびに他の活性成分はまた、モノクローナル抗体を本発明の化合物分子が結合した個別の担体として用いて、送達することができる。化合物はまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーとしては、パルミトイル基で置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物はさらに、医薬の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーのクラスに結合することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロックコポリマーである。
経皮投与に適合された医薬製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として、投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的な用語で説明されているように、イオントフォレーシスにより硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合された医薬化合物は、軟膏、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは局所的軟膏またはクリーム剤として適用する。軟膏を与える製剤の場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を有するクリーム剤を得るよう、製剤化することができる。
眼への局所適用に適合された医薬製剤としては、点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は、適切な担体中、特に水性溶媒中に、溶解または懸濁されている。
口中への局所適用に適合された医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
直腸投与に適合された医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
担体物質が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、これは、鼻呼吸の様式で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含む容器から、鼻道を経由した迅速な吸入により、投与される。液体を担体とした鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与に適した製剤は、水または油中の活性成分溶液を含む。
吸入による投与に適合された医薬製剤は、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストを包含する。
膣内投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム（foams）またはスプレー製剤として投与することができる。
非経口投与に適合された医薬製剤は、以下を含む：抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性滅菌注射溶液、これにより、製剤は、処置されるべきレシピエントの血液と等張にされる；懸濁媒体および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液。製剤は単一用量または複数用量容器中、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与され、およびフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されて、注射のためには、例えば水などの無菌の担体液体の添加のみが、使用する直前に必要である。処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
言うまでもなく、上記で特に言及した構成要素に加えて、製剤はまた、製剤の特定の種類に関して当技術分野において通常の他の薬剤を含んでもよい；したがって、例えば、経口投与に適した製剤は、着香料を含むことができる。
式（Ｉ）および関連式の化合物、および他の活性成分の治療有効量は、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重症度、製剤の性質および投与の方法を含む、多数の要因に依存し、これは最終的には治療する医師または獣医師により決定される。しかし、化合物の有効量は一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）体重１ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０〜７００ｍｇの間であり、ここでこの量は、１日あたりの個別の用量として、または通常１日当たりの一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６回）として投与することができ、したがって総日用量は同一である。塩または溶媒和物またはこれらの生理学的に機能的な誘導体の有効量は、その化合物自体の有効量の小部分として決定することができる。
本発明はさらに、ＩＲＡＫ関連障害に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に対して、式Ｉおよび関連式の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法に関する。本発明は好ましくは、ＩＲＡＫに関連する障害が、自己免疫疾患または過活動性免疫応答に関連する状態または癌である、前記方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に対して、式Ｉおよび関連式の化合物の、前記免疫調節異常を処置するのに有効な量を投与することを含む、前記方法に関する。本発明は好ましくは、免疫調節異常が自己免疫疾患または慢性炎症性疾患であって、以下からなる群から選択される、前記方法に関する：アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息。本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄または臓器移植の拒絶反応または移植片対宿主病である方法に関する。
本発明はさらに、免疫調節異常が、以下からなる群から選択される方法に関する：臓器または組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、以下を含む自己免疫症候群：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、上皮ジストロフィー角膜、角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、Vogt−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、
壊死性腸炎、熱傷に関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤血球糸無形性症、再生不良性貧血（aplastic anemia）、再生不良性貧血（hypoplastic anemia）、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防または髪の発芽を提供すること、および／または毛髪の生成と髪の成長を促進することによる男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、
アジソン病、保存、移植または虚血性疾患の際に発生した臓器の虚血−再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物による中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ火傷、多形性紅斑、リニア型ＩｇＡ水泡性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化、発癌性に起因する疾患、癌の転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ４の放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝壊死、毒素に起因する壊死、ウイルス肝炎、ショック、または酸素欠乏、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「acute-on-chronic」肝不全、化学療法の増強効果、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆症、パーキンソン病、外傷、および慢性細菌感染。
好ましくは、ＩＲＡＫに関連する障害は以下から選択される：慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄおよび周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体拮抗薬の欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌。
式（Ｉ）および関連式の好ましい化合物は、ＩＲＡＫへの結合のＩＣ５０として、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、およびさらにより好ましくは約０．１００μＭ未満の値を示す。
実験の部
以下では、本発明を実施例を用いて説明するが、これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと見なすとは解釈されない。
一般：
以下の実施例において提供されるＨＰＬＣデータは、次のようにして得た。
Method A：カラムWaters Xbridge（登録商標）C8 ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量２ｍＬ／分；８分の勾配 Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡを１００：０：０．１％から０：１００：０．０５％まで。
ＵＶ検出：最大プロットまたは指定された波長。
以下の実施例において提供されるＬＣ／ＭＳデータは、次のようにして得た。
Method A：カラムWaters Xbridge（登録商標）C8 ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量２ｍＬ／分；８分の勾配 Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡを１００：０：０．１％から０：１００：０．０５％まで。
Method B：カラムWaters Xbridge（登録商標）C8 ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量１ｍＬ／分；８分の勾配 Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＨＣＯ３を１００：０：０．１％から０：１００：０．０５％まで。
ＵＶ検出：最大プロットまたは指定された波長。
質量スペクトル：ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ（ＥＳＩ）
後述する実施例において提供されるＮＭＲデータは、Bruker AV−４００ＭＨｚを用いて得た。
本発明の化合物は、プログラムAutonomで使用される標準に従って命名されている。
式（Ｉ）の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、いくつかの合成アプローチにより、溶液相および固相の化学プロトコルまたは混合溶液と固相のプロトコルの両方を使用して、調製することができる。合成経路の例は、実施例に説明されている。特に明記しない限り、ラセミ混合物として得られる式（Ｉ）および関連式の化合物を分離して、鏡像異性的に富化された混合物または純粋な鏡像異性体を提供することができる。別に報告がない限り、以下の実験の説明で使用される市販の出発物質は、AldrichまたはSigmaまたはABCRから購入した。
中間体１：リチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアート
ステップ１：３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエステルの形成
トリブロモフォスファン（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、０℃でジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステル（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。次いでこれを水で処理した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮してＮＭＰ中に溶解する３−ブロモメチル安息香酸メチルエステルを得た。次いでこの溶液に、６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。これを水で処理し、水相を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た（０．８ｇ、５７％）。LC/MS: (Method A) 322.2 (M+ H), RT. 2.51min, 66.4% (Max).
ステップ２：リチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾエートの形成
ＴＨＦ：水（１：２、１０ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（０．３５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン共沸し、表題化合物を黄色固体として得た（０．５ｇ、５２％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (brs, 1H), 9.09-9.08 (m, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H). LC/MS: (Method A) 308.0 (M+H), RT. 2.0 min, 90.1% (Max).
中間体２：３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル
表題化合物は、中間体１、ステップ１に記載された手順に従って、３−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステルおよび６−クロロ−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから、オフホワイトの固体として得た（９．８ｇ、９４％）。LC/MS: (Method A) 279.0 (M+H), RT. 3.7 min, 93.8% (Max), 93.9% (254 nm).
中間体３：３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）安息香酸
ＴＨＦ：水（２：１、３０ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（０．３０７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、飽和クエン酸溶液（１５ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１．５ｇ、８３％）。LC/MS: (Method A) 265.0 (M+H), RT. 2.9 min, 94.1% (Max).
中間体４：２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ステップ１：２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの形成
ＴＨＦ中、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル酢酸（Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) p17-22、５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ、Ｎ−ジメチルアミン（１５．４ｍｍｏｌ、３０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物にＴ３Ｐ（５０重量／体積％酢酸エチル溶液、４９ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１０％重曹（１５ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（３ｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.85 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 222.0 (M+H), RT. 2.4 min, 96.1% (Max), 96.5% (220 nm).
ステップ２：２−（３，４−ジアミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの形成
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）にラネーニッケル（９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を４５℃で１２時間オートクレーブ中で加熱した。次にこれをセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た（２．０ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.72-6.35 (m, 2H), 6.29-6.16 (m, 1H), 4.39 (brs, 2H), 4.29 (brs, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LC/MS: (Method B) 194.3 (M+H), RT. 2.4 min, 92.9% (Max).
ステップ３：２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの形成
エタノール（１５ｍＬ）中、２−（３，４−ジアミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて水中（１００ｍＬ）の臭化シアン（１．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。得られた水相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た（１．０ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.70 (d, m, 1H), 6.05 (brs, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 219.2 (M+H), RT. 1.5 min, 97.0% (Max), 97.0% (220 nm).
中間体５：３−［３−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸
ステップ１：３−［３−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの形成
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）中、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］メタノール（０．８３１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気し、上にＮａ２ＣＯ３（２．６ｍＬ、２Ｍ溶液、５．３９ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１００℃で３時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）による粗生成物の精製で表題化合物を黄色固体として得た（３８０ｍｇ、５２％）。LC/MS: (Method A) 352.0 (M+H), RT. 2.4 min, 94.8% (Max).
ステップ２：３−［３−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸の形成
表題化合物を中間体３に記載された手順に従って、３−［３−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステルからオフホワイトの固体として得た（２３０ｍｇ、６３％）。LC/MS: (Method A) 338.2 (M+H), RT. 1.9 min, 95.1% (Max), 93.4% (254 nm).
中間体６：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（０．５５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸（０．８５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をＲＴで１２時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．７ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.31 (s, 2H), 8.07 (dd, J1= 2.0 Hz, 9.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 3H), 5.28 (s, 2H). LC/MS: (Method A) 380.0 (M+H), RT. 3.0 min, 98.8% (Max).
中間体７：３−（３−クロロ−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）中、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．２５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＲＴで１４時間撹拌した。次いで反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物を褐色固体として得た（１．５ｇ、３９％）。LC/MS: (Method A) 293.0 (M+H), RT. 4.4 min, 90.1% (Max). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (dd, J = 1.2, 7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
中間体８：リチウム３−（４−メチル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアート
ステップ１：３−（４−メチル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの形成
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１；３０ｍＬ）中、３−（３−クロロ−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン３−ボロン酸（０．９４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下１０分間脱気し、上にＮａ２ＣＯ３（７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１００℃で４時間加熱し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により表題化合物を褐色固体として得た（１ｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69-8.64 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 336.2 (M+H), RT. 2.5 min, 89.5% (Max), 89.1% (254 nm).
ステップ２：リチウム３−（４−メチル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアート
表題化合物を中間体１、ステップ２に記載された手順に従って、３−（４−メチル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエステルから褐色固体として得た（０．５ｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69-8.64 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 322.2 (M+H), RT. 2.0 min, 88.7 % (Max), 90.2% (254 nm).
中間体９：ジメチル−［５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
ジオキサン（４０ｍＬ）中、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン（Ｒａｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入、３ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３．９ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気し、上に酢酸カリウム（２．８ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをジクロロメタン／メタノールで洗浄し濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物である褐色のガム状物を得た（１．５ｇ、４１％）。
LC/MS: (Method A) 181.0 (M-82, boronic acid), RT. 0.42 min, 97.09% (Max).
実施例１：２，２−ジメチルプロピオン酸−２−［３−（６−オキソ−３−イル−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２，２−ジメチル−プロピオン酸２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエステル（Ａｍｂｉｎｔｅｒ Ｓｔｏｃｋ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入、０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、リチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）ベンゾアート（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を１０％重曹溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメタノール（５ｍＬ）で撹拌し、濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物を褐色固体として得た（２９ｍｇ、１０％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (brs, 2H), 9.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 1.31 (s, 9H). LC/MS: (Method A) 523.3 (M+H), RT. 3.2min, 91.9% (Max), 90.3% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 3.5 min, 92.1% (Max), 93.1% (254 nm).
実施例２：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、リチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートおよび１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンから褐色固体として得た（１３５ｍｇ、１２％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (brs, 2H), 9.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.76, 1.6 Hz, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 5.44 (s, 2H). LC/MS: (Method A) 423.0 (M+H), RT. 2.4 min, 97.8% (Max), 98.3% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.4 min, 98.3% (Max), 97.8% (254 nm).
実施例３：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、リチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートおよび１−メチルベンズイミダゾール−２−アミンからオフホワイトの固体として得た（１１ｍｇ、１８％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 8.18-8.16 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 437.2 (M+H), RT. 2.5 min, 96.3% (Max), 96.7% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.4 min, 96.1% (Max), 95.6% (254 nm).
実施例４：２−［３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、リチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートおよびメチル−２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシラート（ＰｈａｒｍＣｏｒｅ ｉｎｃ．から購入）から褐色固体として得た（１３ｍｇ、１９％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.12-7.98 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.17 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 481.2 (M+H), RT. 2.6 min, 94.9% (Max), 93.7% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.5 min, 92.6% (Max), 92.5% (254 nm).
実施例５：Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、リチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートおよび（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール（ＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから購入）から黄色固体として得た（６ｍｇ、１１％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (brs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.15 (brs, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.53 (s, 1H). LC/MS: (Method A) 453.3 (M+H), RT. 2.0 min, 94.5% (Max), 96.0% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.0 min, 98.1% (Max), 97.3% (254 nm).
実施例６：Ｎ−（５−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−リチウムベンゾアートおよび２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからオフホワイトの固体として得た（４９ｍｇ、１９％）。δ 12.26 (brs, 2H), 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (td, J = 8.1, 1.9, Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 508.2 (M+H), RT. 2.2 min, 97.1% (Max), 98.9% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.1 min, 96.5% (Max), 95.4% (254 nm).
実施例７：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［３−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、３−［３−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸および１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンからオフホワイトの固体として得た（２８ｍｇ、１２％）。1HNMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 12.29 (brs, 2H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.2, Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.32 Hz, 2H). LC/MS: (Method A) 453.3 (M+H), RT. 2.2 min, 97.8% (Max), 98.2% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.4 min, 98.3% (Max), 97.8% (254 nm).
実施例８：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（６−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
表題化合物を中間体５、ステップ１に記載された手順に従って、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミドおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンからオフホワイトの固体として得た（１２ｍｇ、９％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (brs, 2H), 9.31(s, 2 H), 9.26 (s, 1 H), 8.22-8.07 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 7.18 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 5.44 (s, 2H). LC/MS: (Method A) 424.2 (M+H), RT. 2.6 min, 95.6% (Max), 97.9% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.6 min, 98.7% (Max), 98.4% (254 nm).
実施例９：３−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド
表題化合物を中間体５、ステップ１に記載された手順に従って、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミドおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンから黄色固体として得た（５５ｍｇ、３６％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.36 (s, 2H). LC/MS: (Method A) 438.2 (M+H), RT. 2.3 min, 94.9% (Max), 98.3% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.5 min, 99.5% (Max), 99.2% (254 nm).
実施例１０：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−シアノ−５−（ピリジン−３−イル）フェノキシ）−ベンズアミド
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、リチウム３−（４−メチル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾエアートおよび１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンからシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製ステップを伴って、オフホワイトの固体として得た（２６ｍｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (s, 2H), 8.73-8.66 (m, 2H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.52 (t, J = 9.5 Hz, 5H), 7.13 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). LC/MS: (Method B) 437.3 (M+H), RT. 4.73 min, 96.41% (Max), 93.83% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 2.37 min, 94.94% (Max), 95.06 % (254 nm).
実施例１１：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（（３−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−ピリジン−３−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド
表題化合物を中間体５、ステップ１に記載された手順に従って、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミドおよびジメチル−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルメチル］アミンからオフホワイトの固体として得た（１０３ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (s, 2H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.19 (s, 6H). LC/MS: (Method A) 437.3 (M+H), RT. 2.34 min, 98.15% (Max), 98.58% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 2.38 min, 98.34% (Max), 98.69 % (254 nm).
実施例１２：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（（３−（４−（メチルピリジン−３−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド
表題化合物を中間体５、ステップ１に記載された手順に従って、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミドおよび４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒから購入）からベージュ固体として得た（１２ｍｇ、５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =1.9, 4.9 Hz, 3H), 5.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 480.3 (M+H), RT. 2.32 min, 98.90% (Max), 99.16% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 2.41 min, 96.97% (Max), 97.22 % (254 nm).
実施例１３：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（（３−（６−（メチルピリダジン−４−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド
表題化合物を中間体５、ステップ１に記載された手順に従って、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミドおよび３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｒｉｃｋｓから購入）から白色固体として得た（３５ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 2H), 9.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.14 (brs, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.68 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 438.3 (M+H), RT. 2.45 min, 96.32% (Max), 93.47% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 2.49 min, 94.55% (Max), 94.92 % (254 nm).
実施例１４：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（（３−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド
表題化合物を中間体５、ステップ１に記載された手順に従って、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンズアミドおよびジメチル−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルメチル］アミン（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｉｎｃ．から購入）から白色固体として得た（９４ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 2H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 3H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.13 (s, 6H). LC/MS: (Method A) 480.2 (M+H), RT. 2.31 min, 98.46% (Max), 99.18% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 2.41 min, 99.04% (Max), 98.82 % (254 nm).
実施例１５：Ｎ−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（（６−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド
表題化合物を中間体６に記載された手順に従って、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（Ｅｎａｍｉｎｅから購入）およびリチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）ベンゾアートから黄色固体として得た（４６ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (s, 2H), 9.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (s, 6H). LC/MS: (Method A) 483.3 (M+H), RT. 2.34 min, 96.83% (Max), 96.63% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 2.37 min, 96.48% (Max), 97.91 % (254 nm).
実施例１６：Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（（６−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド
表題化合物を中間体６に記載された手順に従って、５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（Ａｎｉｃｈｅｍから購入）およびリチウム３−（６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）ベンゾアートから黄色固体として得た（１０１ｍｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 453.3 (M+H), RT. 2.44 min, 97.51% (Max), 99.01% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 2.45 min, 99.09% (Max), 98.82 % (254 nm).
実施例１７：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［３−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
表題化合物を実施例１に記載された手順に従って、リチウム３−［３−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−ベンゾアートおよび１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンからオフホワイトの固体として得た（１１９ｍｇ、４１％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (brs, 2H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.43 (d, J = 6. Hz, 2H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 3H). LC/MS: (Method A) 453.0 (M+H), RT. 2.2 min, 98.7% (Max), 99.5% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 2.2 min, 98.2% (Max), 97.6% (254 nm).
ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４酵素アッセイ
ＩＲＡＫ１酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ１は、ヒトの精製組換え酵素である（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１ （１９４−７１２））。このアッセイにおいて、ＩＲＡＫ−１はＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化する。
ＩＲＡＫ−１阻害の測定は、ストレプトアビジンを被覆した３８４ウェルのFlashPlate（PerkinElmer #SMP410A）で実施する。
ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの濃度範囲）中の、Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１５ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（１μＭ、［３３Ｐ］ＡＴＰ ０．２５μＣｉ／ウェル）および化合物、または対照（２％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（HepesｐＨ７．０、５０ｍＭ、脂肪酸フリーのＢＳＡ０．１％、ジチオスレイトールＤＴＴ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、Triton-X-100 ０．０１％）中で、３０℃で３時間インキュベートする。キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止させる。上清を廃棄し、プレートを１５０ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄し、次に放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定する。
ＩＲＡＫ４酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ４は、ヒトの精製組換え酵素である（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１９４−７１２））。ＩＲＡＫ４はＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化し、セリン／スレオニン一般的ペプチド基質をリン酸化する（STK: 61ST1BLC、CisBio Internationalより、based in Bagnols/Ceze FR）。
ＩＲＡＫ−４阻害の測定は、ストレプトアビジンを被覆した３８４ウェルのFlashPlate（PerkinElmer #SMP410A）で実施する。ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの濃度範囲）中の、Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ４（２０ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（２μＭ、［３３Ｐ］ＡＴＰ ０．２５μＣｉ／ウェル）、ＳＴＫ１−ビオチンペプチド（３００ｎＭ）および化合物、または対照（２％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（HepesｐＨ７．０、５０ｍＭ、脂肪酸フリーのＢＳＡ０．１％、ジチオスレイトールＤＴＴ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、Tween-20 ０．０１％、ＭｎＣｌ２ ５ｍＭ）中で、３０℃で３時間インキュベートする。
キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止させる。上清を廃棄し、プレートを１５０ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄し、次に放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定する。
例１９：医薬製剤の調製
製剤１―錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスで２４０〜２７０ｍｇの錠剤に形成する（錠剤当たり本発明の活性化合物８０〜９０ｍｇ）。
製剤２―カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、澱粉希釈剤と約１：１の重量比で混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（カプセル当たり本発明の活性化合物１２５ｍｇ）。
製剤３―液剤
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を配合し、メッシュＮｏ．１０のＵ．Ｓ．篩に通し、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の予め調製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで十分な水を添加して、５ｍＬの総容積を生成する。
製剤４―錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスで４５０〜９００ｍｇの錠剤に形成する（本発明の活性化合物１５０〜３００ｍｇ）。
製剤５―注射剤
式（Ｉ）の化合物を、緩衝化無菌食塩水の注射可能な水性媒体中に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    式中、
    Ｚは、基
    を表し、式中
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒａ、Ｒｃ、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｈａｌ、またはＡ１を表し、
    Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり、
    Ａ１は、１〜１２個のＣ原子を有する分枝状もしくは直鎖状アルキルであり、ここで１または２以上の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＲｂ、ＣＯＯＲｂ、ＣＮまたはＮ（Ｒｂ）２により置き換えられていてもよく、ここで１または２以上のＣＨ２基はＯ、ＣＯ、ＮＲｂまたはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、１，２−、１，３−もしくは１，４−フェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−により置き換えられていてもよく、
    および
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表す、
    で表される化合物、またはその溶媒和物、塩または立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  2. Ｒａが、Ｈａｌ、ＯＲｄまたはアルキルであり、ここでＲｄがＨ、アルキルまたはＣＯＨまたはＣＯアルキルである請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  3. Ｒ１が、Ｈ、アルキル、Ｈａｌ、Ｏアルキル、ＯＲｄ、または（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲｂもしくは（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂを表し、ここでｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、およびＲｂは、Ｈまたはアルキルであり、ここでＲｄが、Ｈ、アルキルまたはＣＯＲｂである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  4. Ｚが、ピリジニルまたはピリミジニルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  5. 以下の群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物：
    またはその溶媒和物、塩または立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  6. 医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその溶媒和物、互変異性体、塩、水和物または立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  7. 炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、または多発性硬化症の、処置または予防における使用のための、請求項６に記載の化合物。
  8. 自己免疫疾患が以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：喘息、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、全身性硬化症、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症。
  9. 疾患が以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄおよび自己炎症症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌。
  10. 疾患が、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデスから選択される、請求項７に記載の化合物。
  11. ＩＲＡＫの過剰発現に関連する疾患の予防および／または処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  12. 次の個別のパックからなるキット：
    （ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその溶媒和物、塩、水和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、有効量、および
    （ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量。
  13. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、および／またはその溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物、の少なくとも１種を含む医薬組成物。
  14. 炎症性疾患または免疫疾患の処置に使用される少なくとも１種のさらなる医薬を追加して含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 少なくとも１種のさらなる免疫調節剤を追加して含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
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