JP6097770B2 - フロピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用され得るものを見出すことを目的とした。
固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、できる限りの腫瘤を外科的に取り除き、続いて、放射線治療と、細胞毒性剤またはがん細胞経路をより特異的に標的とする阻害剤を用いる化学治療とによって残存腫瘍細胞のいずれをも根絶させることに焦点を当てている。しかしながら、かかるアプローチの成功は限定的であり、持続しないことが多い。これは、主に、かかる細胞毒性剤の治療域が狭いこと(特異性および副作用)と、細胞毒性剤または他の阻害性の薬剤により加えられる選択圧に順応するがん細胞の能力とによる。初期処置に対する抵抗性を獲得した少数の腫瘍(幹)細胞の生存は、腫瘍が再成長するためのきっかけを与えるのに十分であり得る。これらの再発は、初発腫瘍の場合と比べて、ほとんどの場合において、処置がより困難である。結果として、腫瘍細胞の標的化をより成功させるには、腫瘍細胞の生存および回避のメカニズムを並行して標的化することが必要とされるかもしれない(Muller & Prendegast 2007)。
他の複素環式のSyk阻害剤は、WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500に記載されている。
R1は、Ar1またはHet1を示し、
R2は、Ar2、Het2、NH(CH2)nAr2、O(CH2)nAr2、NH(CH2)nHet2、NHCONHA、CONH2またはN3を示し、
R4は、HまたはFを示し、
Ar1は、非置換であるか、あるいは、Hal、A、[C(R3)2]nCN、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、(CH2)nHet3、CON(R3)2、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2および/またはCONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3](CH2)pOR3で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Het1は、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、または、Aで単置換されており、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Hal、NH(CH2)nHet4、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2および/または=Oで単置換、二置換または三置換されており、
Het4は、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、AまたはNH2で単置換されており、
R3は、H、または、1個、2個、3個もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキル、ここで1〜7個のH原子がFおよび/またはClで交換されていても、および/または、1個もしくは2個の非隣接のCH2基がOおよび/またはNHで交換されていてもよい、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキル、これは非置換であっても、OH、NHCOAまたはNH2で単置換されていてもよい、を示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびに、全ての比率でのそれらの混合物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関すると理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
加えて、表現「治療有効量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の転帰を有する量を表す:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体に言及する。異性体の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液中にあるかによって異なり得る。
a)式IIa
で表される化合物を、式IIIa
R1−L IIIa
式中、R1は、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式IVa
で表される化合物を得、続いて、それを、式Va
R2−L Va
式中、R2は、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
で表される化合物を、式Va
R2−L Va
式中、R2は、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式IVb
で表される化合物を得、続いて、それを、式IIIa
R1−L IIIa
式中、R1は、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
c)加溶媒分解剤または水素化分解剤で処置することによって、それを、その官能性誘導体の1つから遊離させること、
および/または、
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1つに変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
Aは、アルキルを表し、これは非分岐(直鎖状)または分岐であり、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個のC原子を有する。Aは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまた、ペンチル、1−、2−もしくは3−メチルブチル、1,1−、1,2−もしくは2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−もしくは4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1−もしくは2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−もしくは1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
さらに、Aは、好ましくは、CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、CH2CH2OH、CH2NHCH2またはNHCH2CH3を示す。
環状アルキル(シクロアルキル)は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ar1は、特に好ましくは、(CH2)nOAで二置換または三置換されたフェニルを示す。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、ならびにIを示し、特に好ましくはFまたはClを表す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有してもよく、したがって、さまざまな立体異性の形態で現れ得る。式Iは、これら全ての形態を包含する。
使用される式IIで表されるピリダジノンは、市販されていない場合、一般的に、W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により製造される。
式IIIaで表される化合物において、Lは、好ましくは、
使用される条件に依存して、反応時間は、数分間〜14日間であり、反応温度は、約−30°〜140°、通常は0°〜100°、特に約60°〜約90°である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンおよび/または水である。
式Vaで表される化合物において、Lは、好ましくは、
両方の反応ステップは、一般的に、前述した鈴木タイプカップリングの条件下で実行される。
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。かかる塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムなど;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなど;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシドなど;ならびに、さまざまな有機塩基類、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルタミンなどである。
さらに、式Iで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Iで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Iで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを含む。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体の1種または2種以上を含む式Iで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩が、本発明の一部であることが意図される。
2.グルココルチコイド(低経口用量)
3.慣用の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)
− メトトレキサート
− レフルノミド
− スルファサラジン
− ヒドロキシクロロキン
− アザチオプリン
− シクロスポリン
− ミノサイクリン
− 金
− TNF阻害剤
− エタネルセプト(Enbrel)
− インフリキシマブ(Remicade)
− アダリムマブ(Humira)
− B細胞指向性療法
− リツキシマブ(Rituxan)
− T細胞/B細胞共活性化シグナル阻害剤
− アバタセプト(Orencia)
− IL−1受容体アンタゴニスト
− アナキンラ(Kineret)
(a)有効量の式Iで表される化合物、および/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物およびその立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット(キット)にも関する。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼ誘発性疾患の処置における薬学活性材料として好適である。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶。
アルツハイマー病、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病。
リーシュマニア属、マイコバクテリア(M. leprae、M. tuberculosisおよび/またはM. avium)、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルス。
aq(水性の)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分間)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモラー)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外線)。
SYKフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、(例えばトップカウント(Topcount)測定では)384ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または(リードシーカー(LEADseeker)測定では)384ウェルイメージフラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
CIA
コラーゲン誘発関節炎(CIA)を誘導するために、オスDBA/1マウスに、500μlのプリスタンを−21日にi.p.注射する。0日に、マウスを、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのニワトリII型コラーゲン(CII)により、0日に、耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。21日に、マウスに、PBS中可溶化CIIを、i.p.追加免疫(100μg)を行う。Syk阻害剤の投薬は、予防的なものである:0日に開始し、10日まで続けられ、ブースト前の20日に開始し、30日まで続けられる。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日2回経口投与する。
グルコース−6−ホスファートイソメラーゼ誘発関節炎(GIA)を誘導するために、メスDBA/1マウスに、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのG6PIにより、0日に、耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Syk阻害剤の投薬は、予防的に0日に開始し、14日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
方法:1min 99%A;2.5minに、99%A〜100%B;次いで1.5min 100%B、および1min 99%A;カラムChromolith SpeedRod RP-18e;50〜4.6mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA)。
2−(トリメチルシリル)フロ(3,2−b)ピリジン
3−{7−[5−((R)−1−アミノ−エチル)−2−メトキシ−フェニル]−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}−4−メトキシ−ベンズアミド(“A1”)
ピペリジン−3−イルメチル−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−7−イル]−アミン(“A2”)
2−{5−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−7−イル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−エチルアミン(“A3”)
2−{2−ニトロ−4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−7−イル]−フェニルアミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(156.200mg;0.219mmol;100.00mol%)を、メタノール(6.3ml)とTHF(5.6ml)との混合物中に溶解する。スポンジニッケル触媒(100mg)を、水素雰囲気下で2h撹拌した混合物に加える。混合物をセライトに通してろ過し、真空蒸発させ、2−{2−アミノ−4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−7−イル]−フェニルアミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(65,00mg;0,112mmol)を得る。
N1−{4−メトキシ−3−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−7−イル]−ベンジル}−エタン−1,2−ジアミン(“A4”)
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性材料および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各々の注射バイアルは5mgの活性材料を含む。
20gの式Iで表される活性材料と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を溶融し、型へ注ぎ入れ、放冷する。各座剤は20mgの活性材料を含む。
1gの式Iで表される活性材料、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムを940mlの2回蒸留水中に溶解したものから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性材料を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
1kgの式Iで表される活性材料、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性材料を含むようにする。
錠剤を、例Eに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各カプセルが20mgの活性材料を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性材料を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、10mgの活性材料を含む。
Claims (13)
- 式I
R1は、Ar1またはHet1を示し、
R2は、Ar2、Het2、NH(CH2)nAr2、O(CH2)nAr2、NH(CH2)nHet2、NHCONHA、CONH2またはN3を示し、
R4は、Fを示し、
Ar1は、非置換であるか、あるいは、Hal、A、[C(R3)2]nCN、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、(CH2)nHet3、CON(R3)2、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2および/またはCONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3](CH2)pOR3で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ar2は、非置換であるか、あるいは、A、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、[C(R3)2]nN(R3)2、CONH(CH2)pCH[(CH2)nN(R3)2](CH2)pOR3、CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3]NHSO2A、CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3]OR3、CONH(CH2)p[(CH(OR3)]pCH2OR3、CONHR4、CONH(CH2)pCH[(CH2)nN(R3)2]Cyc、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2および/またはCONHC(R3)2(CH2)pOR3で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Het1は、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、または、Aで単置換されており、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Hal、NH(CH2)nHet4、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2および/または=Oで単置換、二置換または三置換されており、
Het3は、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2および/または=Oで単置換または二置換されており、
Het4は、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、AまたはNH2で単置換されており、
R3は、H、または、1個、2個、3個もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキル、ここで1〜7個のH原子がFおよび/またはClで交換されていても、および/または、1個もしくは2個の非隣接のCH2基がOおよび/またはNHで交換されていてもよい、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキル、これは非置換であっても、OH、NHCOAまたはNH2で単置換されていてもよい、を示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 以下の群
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体の製造方法であって、
a)式IIa
で表される化合物を、式IIIa
R1−L IIIa
式中、R1は、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式IVa
で表される化合物を得、続いて、それを、式Va
R2−L Va
式中、R2は、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
b)式IIb
で表される化合物を、式Va
R2−L Va
式中、R2は、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式IVb
で表される化合物を得、続いて、それを、式IIIa
R1−L IIIa
式中、R1は、請求項1に示された意味を有し、
およびLは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
c)式Iで表される塩基または酸を、その塩の1つに変換すること
を特徴とする、前記方法。 - 請求項1または2に記載の化合物、および/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも1種を含む、医薬。
- さらに、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、請求項4に記載の医薬。
- 炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病および代謝性状態の処置および/または防止のための使用のための、請求項4または5に記載の医薬であって、該処置および/または防止が、有効量の請求項1または2に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記医薬。
- がんの処置および/または防止のための使用のための、請求項4〜6のいずれか一項に記載の医薬であって、処置されるべきがんが、固形腫瘍または血液系もしくは免疫系の腫瘍である、前記医薬。
- 固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿−生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胎児性組織腫瘍を含む生殖細胞および/または肺の腫瘍の群、単球白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫の群に由来する、請求項7に記載の医薬。
- リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶
の群から選択される疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項4〜6のいずれか一項に記載の医薬。 - アルツハイマー病、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病
の群から選択される疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項4〜6のいずれか一項に記載の医薬。 - リーシュマニア属、M. leprae、M. tuberculosisおよび/またはM. aviumを含むマイコバクテリア、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルス
の群から選択される疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項4〜6のいずれか一項に記載の医薬。 - 少なくとも1種のさらなる医薬活性材料を含む、請求項4〜11のいずれか一項に記載の医薬。
- (a)有効量の、請求項1に記載の式Iで表される化合物、および/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩または立体異性体、あるいはあらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性材料
の別箇のパックからなるセット(キット)。
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