JP2015508085A5

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Info

Publication number: JP2015508085A5
Application number: JP2014558027A
Authority: JP
Filing date: 2013-01-22
Publication date: 2016-03-10
Anticipated expiration: 2033-01-22

Description

式Ｉで表される同位体標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。例えば、放射性同位体、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃなどが包含された式Ｉで表される同位体標識化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（^２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量へと直接的に転換され、これは、ほとんどの状況下での本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体標識化合物は、本文中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに製造の部に開示した手順を、容易に利用可能な同位体標識反応体により非同位体標識反応体を置き換えて実行することによって、製造することができる。

Claims

式Ｉ
式中、
Ｒ^１は、Ａｒ^１またはＨｅｔ^１を示し、
Ｒ^２は、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^２、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^２、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ_２またはＮ_３を示し、
Ｒ^４は、ＨまたはＦを示し、
Ａｒ^１は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ^３）_２Ｎ（Ｒ^３）_２および／またはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＣＨ［（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３］（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^３で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ａｒ^２は、非置換であるか、あるいは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＣＨ［（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３）_２］（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^３、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＣＨ［（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３］ＮＨＳＯ_２Ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＣＨ［（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３］ＯＲ^３、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｐ［（ＣＨ（ＯＲ^３）］_ｐＣＨ_２ＯＲ^３、ＣＯＮＨＲ^４、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＣＨ［（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^３）_２］Ｃｙｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ^３）_２Ｎ（Ｒ^３）_２および／またはＣＯＮＨＣ（Ｒ^３）_２（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^３で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ^１は、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、または、Ａで単置換されており、
Ｈｅｔ^２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^４、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２および／または＝Ｏで単置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔ^３は、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２および／または＝Ｏで単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ^４は、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、ＡまたはＮＨ_２で単置換されており、
Ｒ^３は、Ｈ、または、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキル、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されていても、および／または、１個もしくは２個の非隣接のＣＨ_２基がＯおよび／またはＮＨで交換されていてもよい、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル、こでは非置換であっても、ＯＨ、ＮＨＣＯＡまたはＮＨ_２で単置換されていてもよい、を示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
以下の群
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩａ
式中、Ｒ^４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩａ
Ｒ^１−ＬＩＩＩａ
式中、Ｒ^１は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式ＩＶａ
式中、Ｒ^１およびＲ^４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を得、続いて、それを、式Ｖａ
Ｒ^２−ＬＶａ
式中、Ｒ^２は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
ｂ）式ＩＩｂ
式中、Ｒ^４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖａ
Ｒ^２−ＬＶａ
式中、Ｒ^２は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式ＩＶｂ
式中、Ｒ^２およびＲ^４は、請求項１に示された意味を有する
で表される化合物を得、続いて、それを、式ＩＩＩａ
Ｒ^１−ＬＩＩＩａ
式中、Ｒ^１は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
ｃ）式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする、前記方法。
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種を含む、医薬。
さらに、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、請求項４に記載の医薬。
炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病および代謝性状態の処置および／または防止のための使用のための、式Ｉで表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物であって、該処置および／または防止が、有効量の請求項１に記載の化合物、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項４または５に記載の医薬。
処置されるべきがんが、固形腫瘍または血液系もしくは免疫系の腫瘍である、がんの処置および／または防止のための使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬。
固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿−生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胎児性組織腫瘍を含む生殖細胞および／または肺の腫瘍の群、単球白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に由来する、請求項７に記載の医薬。
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬。
アルツハイマー病、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬。
リーシュマニア属、M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. aviumを含むマイコバクテリア、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬。
少なくとも１種のさらなる医薬活性材料を含む、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
（ａ）有効量の、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩または立体異性体、あるいはあらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性材料
の別箇のパックからなるセット（キット）。