TW201336850A - 呋喃并吡啶衍生物 - Google Patents

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Tatjana Ross
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Abstract

本發明係關於一種式I化合物□其中R1、R2及R4具有申請專利範圍第1項中指示之含義，該等化合物係Syk之抑制劑，且尤其可用於治療癌症、類風濕性關節炎及/或全身性狼瘡。

Description

呋喃并吡啶衍生物
本發明之目的係發現具有有價值性質之新穎化合物、具體而言彼等可用於製備藥劑者。
本發明係關於化合物及化合物之用途(其中抑制、調節及/或調控激酶(具體而言酪胺酸激酶)之信號轉導)，進而言之係關於包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物用於治療激酶誘導之疾病之用途。
由於蛋白質激酶調節幾乎每一細胞過程(包括代謝、細胞增殖、細胞分化及細胞存活)，故其係治療性幹預各種疾病狀態之有吸引力之靶。舉例而言，蛋白質激酶起關鍵作用之細胞週期控制及血管發生係與各種疾病病況(例如但不限於癌症、發炎疾病、異常血管發生及與其有關之疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖症及疼痛)有關之細胞過程。
在肥大細胞活化後，信號傳導途徑中之一個關鍵事件係活化酪胺酸激酶Syk。肥大細胞藉由釋放促炎介體及細胞介素在哮喘及過敏性病症中起關鍵作用。抗原介導之FcεRJ(IgE之高親和力受體)之聚集可活化肥大細胞。此觸發一系列信號傳導事件，從而引起釋放介體，包括組胺、蛋白酶、白三烯及細胞介素。該等介體引起血管滲透性增加、黏液產生、枝氣管收縮、組織變性及發炎，由此在哮喘及過敏性病症之病原學及症狀中起關鍵作用。Syk激酶對導致介體釋放之所有後續信號傳導起主要起始劑的作用。藉由起Syk激酶抑制劑作用之含 有Syk激酶之SH2結構域之蛋白質完全抑制介體釋放來證實Syk激酶在信號傳導途徑中之關鍵作用(J.A.Taylor等人，Molec.and Cell Biol,15：4149-4157(1995)。
Syk(脾-酪胺酸-激酶)係屬於細胞內酪胺酸激酶亞家族之72 kDa非受體酪胺酸激酶，該亞家族尤其包含ZAP70、Pyk2、Abl、Tie2、KDR及HER。Syk係FcR(FcγRI、II、III、FcεRI、FcαR)及BCR信號傳導之主要調節劑且在整個造血細胞譜係中、以及在纖維母細胞、破骨細胞、肝細胞、上皮細胞及神經元細胞中表現。除C端激酶結構域外，SYK亦呈現兩個SH2結構域及10個以上自體磷酸化位點1。
在肥大細胞、B細胞、巨噬細胞、單核球、嗜中性球、嗜伊紅球、NK細胞、DC細胞、血小板及破骨細胞中，SYK藉助其兩個SH2結構域特異性募集至磷酸化ITAM(基於免疫受體酪胺酸之活化基元，其存於由單核球、巨噬細胞、肥大細胞、嗜中性球及B細胞表現之免疫受體(例如FcγRI、IIA、IIIA、FcαR、FcεRI及BCR)中)且特異性介導藉由活化彼等受體觸發的免疫受體信號傳導1、2。
在BCR交聯後，由Src家族激酶Lyn磷酸化Igα/Igβ之胞質尾部之ITAM基元處的酪胺酸殘基，從而產生SYK的停泊位點，該SYK由此募集至BCR免疫複合物。隨後由Src家族激酶Lyn磷酸化並活化SYK。在活化後，SYK將磷酸化銜接蛋白BLNK，從而允許該銜接蛋白與BTK及PLCγ2經由其各別SH2結構域相互作用。經SYK磷酸化且由此活化之BTK又將磷酸化並活化PLCγ2，從而導致IP3形成、Ca2+動員、PKC及MAPK活化且因此導致NFAT、AP-1及NFκB轉錄因數活化，從而引起B細胞之活化及表面標記表現、細胞介素釋放、存活及增殖3。在肥大細胞中，過敏原活化之FcεRI係由LYN及FYN磷酸化且募集SYK，該SYK又由LYN磷酸化且進一步自體磷酸化，從而完全活化。活化之SYK磷酸化兩個銜接分子NTAL及LAT，從而產生更多用於含 有SH2之蛋白質(例如PLCγ1、vav及PI3K之p85調節亞單元)之停泊位點，從而引起肥大細胞脫粒及細胞介素產生4。Syk在肥大細胞之信號轉導中之關鍵作用係由以下可重現觀察來確認：來自人類供體之不可脫粒之10-15%嗜鹼性球(循環肥大細胞)具有減少量之Syk蛋白質5、6。另外，破骨細胞之骨再吸收活性需要SYK。在由αvβ3整合素刺激破骨細胞後，SYK最可能由c-Src以DAP-12/FcγRII依賴性機制磷酸化，從而導致SPL-76及Vav3磷酸化及隨後之細胞骨骼重組。SYK缺乏性破骨細胞無活性且顯示缺陷性細胞骨骼重組。與此相關，SYK缺乏性胚胎顯示缺陷性骨量7、8。
淋巴結中BCR介導之B細胞活化、以及關節中FcR介導之樹突細胞、單核球、巨噬細胞、嗜中性球及肥大細胞中活化係在類風濕性關節炎(RA)期間發生之細胞病理-生理機制的基本組份。此外，破骨細胞活化導致骨及軟骨破壞，其係此病理學之標誌9。因此，SYK信號傳導應在關節炎發展期間在發炎位點周圍及在發炎位點上起關鍵作用10。實際上，在RA之鼠類模型中，由Rigel研發之可經口利用之Syk抑制劑R406誘導臨床評分顯著改善且顯著降低細胞介素之血清濃度以及骨質侵蝕11、12。此外，此抑制劑已在人類中之RA II期研究中顯示功效(ACR評分改善)及良好耐受性13、14、15。
在SLE中，B細胞基本上經由產生自體抗體從而引起免疫複合物形成、刺激Fc受體且最後引起發炎之過量且長期活化而促使發病。在SLE之鼠類模型中，利用Syk抑制劑治療可減少類別轉換生髮中心B細胞、邊緣區B細胞、新形成B細胞及濾泡B細胞之數量，且因此產生疾病減輕效應18。
儘管TCR信號在胸腺細胞及初始T細胞中係由細胞內酪胺酸激酶ZAP-70傳遞，但若干研究指示，分化效應子T細胞(例如彼等參與多發性硬化症(MS)或全身性紅斑狼瘡(SLE)之病理生理學者)顯示 TCRζ鏈之下調及TCR/CD3鏈之伴隨上調及其與FcRγ之相互作用。彼等研究顯示，效應子細胞中之TCR/CD3/FcRγ複合物募集且活化酪胺酸激酶Syk(而非ZAP-70)TCR信號傳導中之此生理轉換僅發生於效應子中，且在初始或記憶T細胞中不發生16、17、18。則在SLE之鼠類模型中已顯示SYK抑制劑可延遲疾病進展並改善存活不足為奇17、18、19、20、21。
SYK抑制劑亦可用於哮喘、過敏症、多發性硬化症及其他疾病(例如血小板減少性紫癜症及T或B細胞淋巴瘤)中1、10、14、22-35。
利用Syk抑制劑治療患病前NZB/W小鼠可預防腎病之發展，其係藉由腎小球硬化、腎小管損傷、蛋白尿及BUN含量中降低來證實18。
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除肥大細胞外，Syk亦在其他造血細胞(包括B細胞)中表現，其中認為其在轉導將不成熟B細胞轉化為成熟再循環B細胞所需之信號中起重要作用(M.Turner等人，Immunology Today,21：148(2000)。據報導，B細胞在一些發炎病況(例如狼瘡(O.T.Chan等人，Immunological Rev,169：107-121(1999)及類風濕性關節炎(A.Gause等人，Biodrugs,15(2)：73-79(2001))中起重要作用。
亦報導，Syk係β澱粉樣蛋白及普里昂蛋白(prion)原纖維中導致產生神經毒性產物之信號傳導級聯的元件(C.K.Combs等人，J.Neuroscl,19：928-939(1999)。進而言之，Syk之抑制劑阻斷該等神經毒性產物之產生。因此，呋喃并吡啶衍生物將可能用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及有關神經發炎疾病。另一報導(Y.Kuno等人，Blood,97,1050-1055(2001)證實，Syk在惡性進展中起重要作用。發現TEL-Syk融合蛋白可轉化造血細胞，此表明其在造血細胞惡 性腫瘤之發病中起作用。因此，呋喃并吡啶衍生物可用於治療某些類型之癌症。
參與血液惡性腫瘤之其他蛋白質酪胺酸激酶包括ABL(ABL1)、ARG(ABL2)、PDGFβR、PDGFaR、JAK2、TRKC、FGFR1、FGFR3、FLT3及FRK。
傑那斯(Janus)激酶(JAK)係由JAK1、JAK2、JAK3及TYK2組成之酪胺酸激酶家族。JAK在細胞介素信號傳導中起關鍵作用。JAK激酶家族之下游受質包括信號轉導子及轉錄活化子(STAT)蛋白質。JAK/STAT信號傳導參與介導許多異常免疫反應(例如過敏症、哮喘、自體免疫疾病(例如移植(同種異體移植)排斥、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化症))，以及實體惡性腫瘤及血液惡性腫瘤(例如白血病及淋巴瘤)(關於JAK/STAT途徑之醫藥幹預之綜述，參見Frank,Mol.Med.5,432：456(1999)及Seidel等人，Oncogene 19,2645-2656(2000)。JAK2係已充分驗證在骨髓增殖病症(MPD)治療中具有強潛能的靶，該等骨髓增殖病症包括真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症、慢性特發性骨髓纖維化、伴有骨髓纖維化之髓樣化生、慢性髓樣白血病、慢性骨髓單核球性白血病、慢性嗜伊紅球白血病、高嗜伊紅球症候群及全身性肥大細胞疾病。
Fms樣酪胺酸激酶3(FLT3，其亦稱作FLK-2(胎兒肝激酶2)及STK-I(幹細胞激酶1))在造血幹細胞之增殖及分化中起重要作用。FLT3受體激酶在正常造血細胞、胎盤、生殖腺及腦中表現。然而，此酶以極高程度在80%以上骨髓性患者之細胞及一部分急性淋巴細胞性白血病細胞上表現。進而言之，亦可在患有慢性骨髓性白血病之患者之處於淋巴母細胞危象中之細胞中發現該酶。已報導，FLT3激酶亦在30%急性髓樣白血病(AML)及急性淋巴細胞性白血病(ALL)之亞群中突變(Gilliland等人，Blood 100,1532-1542(2002)；Stirewalt等 人，Nat.Rev.Cancer,3,650-665(2003)。FLT3中之最常見活化突變係近膜區域內之內部串聯重複，而激酶結構域中之點突變、插入或缺失較不常見。該等突變FLT3激酶中之一些具有組成型活性。FLT3突變與較差預後相關(Malempati等人，Blood,104,11(2004)。有十多種已知FLT3抑制劑正在研發中，且一些已顯示有前景之抵抗AML之臨床效應(Levis等人，Int.J.Hematol,52,100-107(2005)。
已報導，一些小分子FLT3抑制劑可有效誘導具有FLT3活化突變之細胞係的細胞凋亡且延長在骨髓細胞中表現突變FLT3之小鼠的存活(Levis等人，Blood,99,3885-3891(2002)；Kelly等人，Cancer Cell,1,421-432(2002)；Weisberg等人，Cancer Cell,1,433-443(2002)；Yee等人，Blood,100,2941-2949(2002)。
具體而言，本發明係關於化合物及化合物之用途，其中抑制、調節及/或調控Syk之信號轉導起作用。
因此，特異性抑制、調節及/或調控酪胺酸激酶、具體而言Syk之信號轉導之小化合物的合成係合意的且係本發明之目的。
此外，本發明之目的係合成用於預防及治療類風濕性關節炎、全身性狼瘡、哮喘、過敏性鼻炎、ITP、多發性硬化症、白血病、乳癌及惡性黑色素瘤之新化合物。驚人地，已鑑別選擇性抑制SYK、BTK、KDR、Src、Zap70、Fak、Pyk2、Flt3或Jak或抑制該等激酶之選擇之呋喃并吡啶。
此外，式I化合物抑制絲胺酸激酶GCN2。
實體瘤之許多癌症治療策略集中於在手術中儘可能多地去除腫瘤物質及隨後藉由放射療法及利用細胞毒性劑或更特異性地靶向癌細胞途徑之抑制劑的化學療法根除任何殘餘腫瘤細胞。然而，該方法之成功有限且經常不持續。此主要係由於該等細胞毒性劑之狹窄治療窗(特異性及副作用)及癌細胞適應由細胞毒性劑或其他抑制劑施加之壓 力的能力。存活並獲得對初始治療之抗性之少量腫瘤(幹)細胞可足以成為腫瘤再生長之種子。在大多數情形下，該等復發與初始腫瘤相比更難以治療。因此，更成功的對腫瘤細胞之靶向可能需要平行靶向腫瘤細胞之多種存活及逃出機制(Muller及Prendegast 2007)。
惡性腫瘤之發展伴隨一系列細胞生理學。在此過程期間，癌細胞獲得若干品質，該等品質係無限增殖化或對生長抑制信號不敏感之基礎。另外，腫瘤細胞亦改變與微環境及該微環境外部之相互作用。後一領域包括腫瘤細胞逃出免疫監視之策略(Muller及Prendegast 2007)。免疫監視限制惡性生長，但亦提供選擇性壓力，從而觸發逃避免疫反應之機制之進化，如由[Dunn等人，2004]所綜述。基本上，通常觀察到T細胞免疫之消除足以增加腫瘤發病率[Shankaran等人，2001]，且據信免疫逃出會影響腫瘤休眠對進展，從而促進侵襲及轉移並對治療反應造成負面影響。
若干機制研究發現，免疫逃出與腫瘤微環境內之代謝變化具有重要聯繫。此處，在介導對抗原之免疫耐受性中之重要作用與必需胺基酸色胺酸及精胺酸之分解代謝相關，該分解代謝分別由酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)及精胺酸酶I(ARG)實施(Bronte及Zanovello,2005；Muller等人，2005b；Muller及Prendergast,2007；Munn及Mellor,2007；Popovic等人，2007)。
IDO係催化色胺酸降解成犬尿胺酸之單鏈氧化還原酶。IDO並不負責分解代謝過量膳食色胺酸，而是調控局部環境中之色胺酸含量。癌症患者中色胺酸分解代謝之提高表現為色胺酸或分解代謝產物之血清濃度顯著改變，且此與通常在腫瘤及引流淋巴結中升高之IDO有關。根據若干出版物，IDO過表現與癌症之較差預後相關[Okamoto等人，2005；Brandacher等人，2006]。
T細胞似乎對IDO活化優先敏感，從而使得在色胺酸饑餓時，其 不可分裂且因此不可被呈遞至其之抗原活化。Munn及Mellor及其同事揭示，IDO藉由抑制T細胞活化及藉由產生對腫瘤抗原之周邊耐受性來調控免疫性(Mellor及Munn,2004)。該等機制涵蓋對由腫瘤細胞募集至其直接微環境或募集至腫瘤-引流淋巴結之免疫細胞之破壞。此處，由抗原呈遞細胞清除之腫瘤抗原交叉呈遞至適應性免疫系統。除直接致耐受性外，成熟DC亦具有擴增調節性T細胞(Treg)之能力[Moser 2003]。
除色胺酸分解代謝外，精胺酸之轉化在腫瘤條件化微環境中有所增加，且許多報導指示在腫瘤生長及發展期間活化精胺酸酶之作用。在腫瘤浸潤性髓樣細胞中，精胺酸由精胺酸酶I(ARG1)、精胺酸酶II(ARG2)轉化為脲及鳥胺酸，且由可誘導形式之一氧化氮合成酶(NOS2)氧化成瓜胺酸及一氧化氮(NO)。
通常在患有結腸癌、乳癌、肺癌及前列腺之患者中觀察到增加之ARG活性[Cederbaum 2004]，此與前列腺癌中發現之ARG及NOS之過表現相關[Keskinege等人，2001,Aaltoma等人，2001,Wang等人，2003]。顯示浸潤性巨噬細胞中之ARG活性損害抗原特異性T細胞反應及CD3受體之表現。此外，ARG及NOS於腫瘤相關性髓樣細胞中之累積活性可產生針對抗原特異性T淋巴細胞之最終導致細胞凋亡之抑制信號[Bronte 2003 a；2003b]。
與IDO及ARG有關之兩種機制在感測到各別胺基酸濃度之耗盡濃度時會合。在胺基酸剝奪期間，稱作通用控制非去抑制2(general control nonderepressible 2，GCN2)之eIF2激酶EIF2AK4與細胞內累積之去醯基化tRNA相互作用。因此，假定GCN2自自體抑制構象變為活性構象且藉由自體磷酸化進一步活化。隨後，唯一已知之受質蛋白質eIF2a被磷酸化且因此抑制用於轉譯起始之複合物[Harding等人，2000]。此減少通用帽依賴性轉譯起始且藉此減少了相應蛋白質的產 生。另一方面，此主要藉由帽獨立性起始經由轉錄活化因數4(ATF4)誘導應力有關靶基因之特異性表現。藉由表現各別應力反應蛋白質(例如胺基酸代謝中之酶)，細胞試圖補償特定細胞應力[Wek等人，2006].若應力持續，則相同途徑將轉換為經由轉錄促細胞凋亡轉錄因數(即CCAAT/增強子結合蛋白質同源蛋白質(CHOP))來促進細胞死亡[Oyadomari 2004]。顯示色胺酸饑餓會在T細胞中觸發GCN2依賴性應力信號傳導途徑，從而改變eIF2a磷酸化及轉譯起始，從而導致細胞生長停滯(Munn等人，2005).Sharma等人，[2007]公開成熟Treg中之直接IDO誘導活化及GCN2依賴性活化。類似地，Fallarino等人[2006]發現，CD4+CD25-細胞以GCN2依賴性方式轉化為產生IL-10及TGFβ之CD25+FoxP3+Treg。Rodriguez等人，[2007]確定，GCN2途徑經由色胺酸或精胺酸耗盡之活化與TCR信號傳導之組合導致CD3ζ鏈下調、細胞週期停滯及因應性缺失。
重要地，GCN2途徑不僅對腫瘤免疫逃出重要，而且在直接調控腫瘤存活中亦起積極作用。Ye等人[2010]發現，上述轉錄因數ATF4在人類實體瘤中過表現，從而表明其在腫瘤進展中具有重要功能。胺基酸及葡萄糖剝奪係在實體瘤中發現之典型應力且活化GCN2途徑以上調參與胺基酸合成及運輸之ATF4靶基因。與正常組織相比，在人類及小鼠腫瘤中觀察到GCN2活化/過表現及增加之磷酸化-eIF2a，且消除ATF4或GCN2表現顯著抑制活體內腫瘤生長。推斷出，GCN2-eIF2a-ATF4途徑對於維持腫瘤細胞之代謝穩態至關重要。
總之，當前生物學認為，幹擾ARG/IDO途徑對於破壞腫瘤藉由適應性機制達成免疫逃出具有吸引力。此處，幹擾GCN2功能尤其令人感興趣，此乃因其係兩個途徑(IDO及ARG)之會合點，且其提供直接阻止腫瘤代謝之額外機會。
已將若干途徑抑制劑視為免疫調控劑。該等抑制劑主要針對IDO 或ARG蛋白質之酶功能(Muller及Scherle,2006)。精胺酸酶抑制劑N-羥基-去甲-L-Arg之施加阻斷小鼠中之s.c.3LL肺癌之生長[Rodriguez 2004]。已報導NO供體型阿司匹林(aspirin)(如NCX 4016(2-(乙醯基氧基)苯甲酸3-(硝基氧基甲基)苯基酯))可幹擾髓樣細胞之抑制酶活性。經口投與之NO阿司匹林正常化帶有腫瘤之宿主之免疫狀態，提高腫瘤抗原特異性T淋巴細胞之數量及功能，並增強由癌症疫苗接種引起之抗腫瘤免疫性之預防及治療效力(DeSanto 2005)。
受質類似物1甲基-色胺酸(1MT)及有關分子已廣泛用於在癌症環境及其他環境下靶向IDO。Friberg等人(2002)及Uyttenhove等人(2003)之研究證實，1MT可限制過表現IDO之腫瘤之生長。然而，在若干腫瘤模型中，1MT不能引起腫瘤消退，表明IDO抑制在作為單一療法施加時僅具有較小抗腫瘤功效。相比之下，利用1MT及多種細胞毒性化學治療劑之組合治療引起已確立MMTV-neu/HER2腫瘤之消退，該等腫瘤對任何單一藥劑療法之反應較差[Muller等人，2005a]。治療之前小鼠之CD4+或CD8+ T細胞之免疫耗盡使在此模型中觀察到之組合功效消失，從而確認了1MT經由活化T細胞介導之抗腫瘤免疫性間接起作用之預期。1MT在遺傳缺乏IDO之小鼠中顯示無抗腫瘤活性，此係IDO靶向為1MT作用所必需之重要證據[Hou等人，2007]。
對GCN2之抑制將使得能夠組合胺基酸饑餓誘導之免疫校訂之兩個途徑分枝且將減少腫瘤避開對任一分枝之抑制之選擇。此外，如上文詳述，GCN2抑制提供幹擾腫瘤代謝同時可增強單一療法或與其他抗癌方法之組合療法之功效的機會。
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已發現，本發明化合物及其鹽具有極有價值之藥理性質，同時具有良好耐受。
本發明特定而言係關於抑制、調節及/或調控Syk之信號轉導之式I化合物、包含該等化合物之組合物及其用於治療Syk誘導之疾病及病狀之使用方法。
此外，式I化合物可用於分離及研究Syk之活性或表現。另外，其尤其適合用於與失調或紊亂之Syk活性相關之疾病之診斷方法中。
宿主或患者可屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，尤其人類；齧齒動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。實驗研究對動物模型感興趣，從而提供人類疾病之治療模型。
可藉由活體外測試測定特定細胞對經本發明化合物治療之易感 性。通常，將細胞之培養物與本發明化合物以不同濃度組合足以使活性劑(例如抗IgM)誘導細胞反應(例如表面標記之表現)之時間段(通常介於約1小時與1週之間)。可使用來自血液或來自活檢試樣之培養細胞實施活體外測試。藉由流式細胞儀使用識別標記之特異性抗體評定所表現表面標記之量。
劑量端視所用特定化合物、特定疾病、患者狀態等而變。治療劑量通常相當充足以減少靶組織中之不期望細胞群體同時維持患者之活力。通常繼續治療直至發生顯著減輕，例如細胞負荷減輕至少約50%，且可繼續治療直至體內基本上不再檢測到不期望細胞為止。
對於信號轉導途徑之鑑別及各種信號轉導途徑之間之相互作用的檢測而言，多名科學家已研發適宜模型或模型系統，例如細胞培養物模型(例如Khwaja等人，EMBO,1997,16,2783-93)及轉基因動物模型(例如White等人，Oncogene,2001,20,7064-7072)。對於信號轉導級聯中之某些階段之確定而言，可利用相互作用化合物以調控信號(例如Stephens等人，Biochemical J.,2000,351,95-105)。在動物及/或細胞培養物模型中或本申請案中提及之臨床疾病中，亦可使用本發明化合物作為測試激酶依賴性信號轉導途徑之試劑。
激酶活性之量測係彼等熟習此項技術者熟知之技術。使用受質(例如組蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996,399,3，第333-338頁)或鹼性髓磷脂蛋白質)測定激酶活性之一般測試系統闡述於文獻(例如Campos-González,R.及Glenney,Jr.,J.R.1992,J.Biol.Chem.267，第14535頁)中。
對於激酶抑制劑之鑑別，可利用多種分析系統。在閃爍迫近分析(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening,2002,7,11-19)及閃爍板(flashplate)分析中，量測作為具有γATP之受質之蛋白質或肽的放射性磷酸化。在抑制化合物存在下，可檢測到減少之放射性信號或完全無 放射性信號。進而言之，均相時間解析螢光共振能量轉移(HTR-FRET)及螢光偏振(FP)技術適用作分析方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening,2002,191-214)。
其他非放射性ELISA分析方法使用特異性磷酸化抗體(磷酸化AB)。磷酸化AB僅結合磷酸化受質。此結合可藉由化學發光使用二級過氧化物酶偶聯抗綿羊抗體來檢測(Ross等人，2002,Biochem.J.)。
先前技術文獻
其他雜環Syk抑制劑闡述於WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500中。
本發明係關於式I化合物
其中R1表示Ar1或Het1，R2表示Ar2、Het2、NH(CH2)nAr2、O(CH2)nAr2、NH(CH2)nHet2、NHCONHA、CONH2或N3，R4表示H或F，Ar1表示苯基，其未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、A、[C(R3)2]nCN、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、(CH2)nHet3、CON(R3)2、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2及/或CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3](CH2)pOR3，Ar2表示苯基，其未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：A、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、 (CH2)nNA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、[C(R3)2]nN(R3)2、CONH(CH2)pCH[(CH2)nN(R3)2](CH2)pOR3、CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3]NHSO2A、CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3]OR3、CONH(CH2)p[(CH(OR3)]pCH2OR3、CONHR4、CONH(CH2)pCH[(CH2)nN(R3)2]Cyc、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2及/或CONHC(R3)2(CH2)pOR3，Het1表示苯並-1,3-二氧雜環戊烯基或吲唑基，其各自未經取代或經A單取代，Het2表示六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠基、吡基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基或吲唑基，其各自未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、NH(CH2)nHet4、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2及/或=O，Het3表示四唑基或噁二唑基，其各自未經取代或經A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2及/或=O單取代或二取代，Het4表示六氫吡啶基或四氫呋喃基，其各自未經取代或經A或NH2單取代，R3表示H或具有1、2、3或4個C原子之烷基，A表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代及/或其中一或兩個非毗鄰CH2基團可由O及/或NH替代，或具有3至7個C原子之環狀烷基，其可未經取代或經OH、NHCOA 或NH2單取代，Cyc 表示具有3至7個C原子之環狀烷基，m 表示0、1或2，n 表示0、1、2、3或4，p 表示1、2、3或4，及其醫藥上有用之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
本發明亦係關於該等化合物之光學活性形式(立體異構體)、對映異構體、外消旋體、非對映異構體及水合物及溶劑合物。
此外，本發明係關於式I化合物之醫藥上可接受之衍生物。
術語化合物之溶劑合物被視為意指該等化合物之惰性溶劑分子加合物，其係由於其相互吸引力而形成。溶劑合物係(例如)單水合物或二水合物或烷氧化物。
應瞭解，本發明係關於鹽之溶劑合物。
術語醫藥上可接受之衍生物被視為意指(例如)本發明化合物之鹽亦及所謂前藥化合物。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「前藥」意指可在生物條件(活體外或活體內)下水解、氧化或以其他方式反應以提供活性化合物、具體而言式I化合物的式I化合物之衍生物。前藥之實例包括(但不限於)包括可生物水解部分(例如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸鹽類似物)之式I化合物之衍生物及代謝物。在某些實施例中，具有羧基官能基之化合物之前藥係羧酸之低碳烷基酯。羧酸酯通 常係藉由酯化分子上存在之任一羧酸部分形成。前藥通常可使用熟知方法製備，例如彼等由Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham編輯，2001,Wiley)及Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編輯，1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)所述者。
表述「有效量」表示在組織、系統、動物或人類中引起生物或醫藥反應或(例如)研究者或醫師所尋求或期望之藥劑或醫藥活性成份之量。
另外，表述「治療有效量」表示與未接受此量之相應個體相比具有以下結果之量：改良對疾病、症候群、病況、病狀、病症或副作用之治療、治癒、預防或消除，或亦減慢疾病、病狀或病症之進展。
表述「治療有效量」亦涵蓋可有效地增加正常生理功能之量。
本發明亦係關於式I化合物之混合物的用途，例如，兩種非對映異構體之比率為(例如)1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100或1：1000之混合物。
此等係立體異構體化合物之尤佳混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構體形式。異構體形式之濃度將端視發現化合物之環境而定且可端視(例如)化合物係固體或呈有機或水溶液而不同。
本發明係關於式I化合物及其鹽及製備式I化合物及其醫藥上有用之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體之方法，其特徵在於a)使式IIa化合物
其中R4具有技術方案1中指示之含義，與式IIIa化合物在Suzuki型偶合中反應R1-L IIIa
其中R1具有技術方案1中指示之含義，且L表示酸或酸酯基團，以產生式IVa化合物
其中R1及R4具有技術方案1中指示之含義，隨後使其與式Va化合物在Suzuki型偶合中反應R2-L Va
其中R2具有技術方案1中指示之含義，且L表示觸酸或酸酯基團，或b)使式IIb化合物
其中R4具有技術方案1中指示之含義，與式Va化合物在Suzuki型偶合中反應R2-L Va
其中R2具有技術方案1中指示之含義，且L表示酸或酸酯基團，以產生式IVb化合物
其中R2及R4具有技術方案1中指示之含義，隨後使其與式IIIa化合物在Suzuki型偶合中反應R1-L IIIa
其中R1具有技術方案1中指示之含義，且L表示酸或酸酯基團，或c)藉由用溶劑分解試劑或氫解試劑處理將其自其一種官能衍生物釋放，及/或將該式I之鹼或酸轉化成其一種鹽。
除非另外指明，否則上文及下文之基團R1及R2具有針對式I指示之含義。
A表示無支鏈(直鏈)或具支鏈烷基，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A較佳表示甲基，進而言之表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，進而言之亦表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，進而言之較佳(例如)三氟甲基。
A尤佳地表示具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
此外，A較佳表示CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、 CH2CH2OH、CH2NHCH2或NHCH2CH3。
環狀烷基(環烷基)較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
Cyc表示具有3至7個C原子之環狀烷基，較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
R1較佳表示Ar1。
Ar1尤佳表示苯基，其經(CH2)nOA二取代或三取代。
Hal較佳表示F、Cl或Br以及I，尤佳F或Cl。
貫穿本發明，出現一次以上之所有基團均可相同或不同，亦即，彼此獨立。
式I化合物可具有一或多個對掌性中心且因此可以各種立體異構體形式出現。式I涵蓋所有該等形式。
另外，式I化合物亦及用於其製備之起始材料係藉由本身已為人所知的方法製備，如文獻(例如在權威著作中，例如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述，確切而言係在適用於該等反應之已知反應條件下進行。此處亦可使用此處未更詳細提及之本身已知之變化形式。
通常已知式II及III之起始化合物。然而，若其係新穎化合物，則其可藉由本身已知之方法製備。
所用式II之噠酮若無市售，則通常係藉由W.J.Coates,A.McKillop,Synthesis,1993,334-342之方法製備。
式I化合物可較佳藉由在第一步驟中使式IIa化合物與式IIIa化合物反應以產生式IVa化合物而獲得。
在式IIIa化合物中，L較佳表示
該反應通常係在Suzuki型偶合條件下實施。
端視所用條件而定，反應時間介於幾分鐘與14天之間，反應溫度介於約-30°與140°之間，通常介於0°與100°之間，具體而言介於約60°與約90°之間。
適宜惰性溶劑之實例係烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇單甲基或單乙基醚，乙二醇二甲基醚(二乙二醇二甲醚)；酮，例如乙酮或丁酮；醯胺，例如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞碸，例如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯或該等溶劑之混合物。
尤佳者係乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷及/或水。
在第二步驟中，使式IVa化合物與式Va化合物反應。
在式Va化合物中，L較佳表示
該反應通常係在如上文給出之Suzuki型偶合條件下實施。
或者，式I化合物可較佳藉由在第一步驟中使式IIb化合物與式Va化合物反應以產生式IVb化合物、隨後使其與式IIIa化合物反應而獲得。
兩個反應步驟通常係在如上文給出之Suzuki型偶合條件下實施。
此外，可藉由(例如)將硝基還原為胺基(例如藉由在Raney鎳或Pd/碳上於諸如甲醇或乙醇等惰性溶劑中氫化)將式I化合物轉化成另一式I化合物。
此外，游離胺基可有利地在惰性溶劑(例如二氯甲烷或THF)中、及/或在鹼(例如三乙胺或吡啶)存在下、在介於-60°與+30°之間之溫度下以習用方式使用醯氯或酐醯化或使用未經取代或經取代之烷基鹵烷基化。
此外，式I化合物可藉由溶劑分解(具體而言水解)或藉由氫解將其自其官能衍生物釋放而獲得。
用於溶劑分解或氫解之較佳起始材料係彼等含有相應保護胺基及/或羥基替代一或多個游離胺基及/或羥基者，較佳彼等具有胺基保護基團替代鍵結至N原子之H原子者，例如彼等符合式I、但含有NHR'基團(其中R'係胺基保護基團，例如BOC或CBZ)替代NH2基團者。
此外，較佳者係具有羥基保護基團替代羥基之H原子的起始材料，例如彼等符合式I、但含有R"O-苯基(其中R"係羥基保護基團)替代羥基苯基者。
亦可在起始材料之分子中存在複數個相同或不同之保護胺基及/或羥基。若所存在保護基團彼此不同，則其在許多情形下可選擇性解離。
術語「胺基保護基團」於一般術語中已知且係指適於保護(阻斷)胺基抵抗化學反應、但在分子中之別處實施期望化學反應後易於去除之基團。具體而言，該等基團之典型係未經取代或經取代之醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由於在期望反應(或反應順序)後去除胺基保護基團，故其類型及大小進而言之並不重要；然而，較佳者係彼等具有1至20、具體而言1至8個碳原子者。術語「醯基」應結合本發明方法在其最廣泛意義上理解。其包括衍生自脂肪族、芳脂肪族、芳 族或雜環羧酸或磺酸、且具體而言烷氧基羰基、芳基氧基羰基且尤其芳烷氧基羰基之醯基。該等醯基之實例係烷醯基，例如乙醯基、丙醯基及丁醯基；芳烷醯基，例如苯基乙醯基；芳醯基，例如苯甲醯基及甲苯基；芳基氧基烷醯基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC及2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(「苄酯基」)、4-甲氧基苄基氧基羰基及FMOC；及芳基磺醯基，例如Mtr、Pbf及Pmc。較佳胺基保護基團係BOC及Mtr，進而言之CBZ、Fmoc、苄基及乙醯基。
術語「羥基保護基團」同樣於一般術語中已知且係指適於保護羥基抵抗化學反應、但在分子中之別處實施期望化學反應後易於去除之基團。該等基團之典型係上述未經取代或經取代之芳基、芳烷基或醯基，亦進而言之烷基。羥基保護基團之性質及大小並不重要，此乃因其在期望化學反應或反應順序後再次去除；較佳者係具有1至20、具體而言1至10個碳原子之基團。羥基保護基團之實例尤其係第三丁氧基羰基、苄基、對硝基苯甲醯基、對甲苯磺醯基、第三丁基及乙醯基，其中苄基及第三丁基尤佳。天冬胺酸及麩胺酸中之COOH基團較佳以其第三丁基酯(例如Asp(OBut))形式保護。
端視所用保護基團而定，式I化合物係使用(例如)強酸、有利地使用TFA或高氯酸、而且亦使用其他強無機酸(例如氫氯酸或硫酸)、強有機羧酸(例如三氯乙酸)或磺酸(例如苯-或對甲苯磺酸)自其官能衍生物釋放。可(但並非總是需要)存在其他惰性溶劑。適宜惰性溶劑較佳係有機溶劑，例如羧酸(例如乙酸)、醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、醯胺(例如DMF)、鹵化烴(例如二氯甲烷)，進而言之亦為醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)及水。上述溶劑之混合物進而言之適宜。TFA較佳以過量使用而不添加其他溶劑，且高氯酸較佳以比率為9：1之乙酸及70%高氯酸之混合物形式使用。解離溫度有利地介於約0°與約50°之 間，較佳介於15°與30°(室溫)之間。
BOC、OBut、Pbf、Pmc及Mtr基團可(例如)較佳使用存於二氯甲烷中之TFA或使用存於二噁烷中之約3N至5N HCl於15°至30°下解離，且FMOC基團可使用二甲基胺、二乙胺或六氫吡啶存於DMF中之約5%至50%溶液於15°至30°下解離。
採用三苯甲基以保護胺基酸組胺酸、天冬醯胺、麩胺醯胺及半胱胺酸。端視期望終產物而定，使用TFA/10%硫代苯酚對其進行解離，其中三苯甲基係自所有該等胺基酸解離；在使用TFA/苯甲醚或TFA/硫苯甲醚時，僅解離His、Asn及Gln之三苯甲基，而其保留於Cys側鏈上。
採用Pbf(五甲基苯並呋喃基)基團以保護Arg。使用(例如)存於二氯甲烷中之TFA對其進行解離。
可氫化去除之保護基團(例如CBZ或苄基)可藉由(例如)在觸媒(例如貴金屬觸媒，例如鈀，有利地在載體(例如碳)上)存在下用氫處理來進行解離。此處之適宜溶劑係彼等上文所指示者，具體而言(例如)醇(例如甲醇或乙醇)或醯胺(例如DMF)。氫解通常係於介於約0°與100°之溫度及介於約1巴與200巴之間之壓力下、較佳於20°至30°及1至10巴下實施。CBZ基團之氫解在(例如)5%至10% Pd/C上於甲醇中或使用Pd/C上之甲酸銨(而非氫)於甲醇/DMF中於20°至30°下相當成功。
醫藥鹽及其他形式
該等本發明化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦涵蓋呈其醫藥上可接受之鹽形式之該等化合物的用途，其可藉由此項技術中已知程式衍生自各種有機及無機酸及鹼。式I化合物之醫藥上可接受之鹽形式大多數係藉由習用方法來製備。若式I化合物含有羧基，則其適宜鹽中之一者可藉由使該化合物與適宜鹼反應以產生相應鹼加成鹽來形成。該等鹼係(例如)鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化 鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，例如六氫吡啶、二乙醇胺及N-甲基麩胺醯胺。同樣包括式I化合物之鋁鹽。在某些式I化合物之情形下，可藉由用醫藥上可接受之有機及無機酸(例如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫或碘化氫)、其他礦物酸及其相應鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽及諸如此類)及烷基-及單芳基磺酸鹽(例如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽)及其他有機酸及其相應鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及諸如此類)處理該等化合物形成酸加成鹽。因此，式I化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate或besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自黏酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸酯、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但並不代表具有限制性。
此外，本發明化合物之鹼式鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉及鋅鹽，但此並不意欲代表具有限制性。在上述鹽中，較佳者係銨鹽；鹼金屬鹽鈉及鉀鹽，及鹼土 金屬鹽鈣及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之無毒性有機鹼之式I化合物之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺，亦包括天然經取代之胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苯乍生(benzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙基胺、利多卡因(lidocaine)、離胺酸、葡甲胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可哥鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺及三(羥基甲基)甲基胺(胺丁三醇(tromethamine))，但此並不意欲代表具有限制性。
可使用以下試劑四級化含有含鹼性氮之基團之本發明化合物：例如(C1-C4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基氯化物、溴化物及碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基及二戊基硫酸鹽；(C10-C18)烷基鹵；例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及芳基(C1-C4)烷基鹵，例如苄基氯化物及苯乙基溴化物。本發明之水溶性及油溶性化合物均可使用該等鹽製備。
上述較佳醫藥鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽及胺丁三醇，但此並不意欲代表具有限制性。
尤佳者係氫氯酸鹽、二氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺 酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及琥珀酸鹽。
式I之鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足量期望酸接觸、從而以習用方式引起形成鹽來製備。游離鹼可藉由使鹽形式與鹼接觸並以習用方式分離游離鹼來再生。游離鹼形式在某一方面關於某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解度)不同於其相應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各別游離鹼形式。
如所提及，式I化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳金屬係鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺係N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺及普魯卡因。
本發明酸性化合物之鹼加成鹽係藉由使游離酸形式與足量期望鹼接觸、從而以習用方式引起形成鹽來製備。游離酸可藉由使鹽形式與酸接觸並以習用方式分離游離酸來再生。游離酸形式在某一方面關於某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解度)不同於其相應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各別游離酸形式。
若本發明化合物含有一個以上能夠形成此類型之醫藥上可接受之鹽之基團，則本發明亦涵蓋多重鹽。典型多重鹽形式包括(例如)二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉及三氫氯酸鹽，但此並不意欲代表具有限制性。
就上文所述內容而言，可見表述「醫藥上可接受之鹽」在本發明上下文中可視為意指活性成份，其包含呈其鹽中之一者形式之式I化合物，具體而言，若此鹽形式與該活性成份之游離形式或先前所用活性成份之任一其他鹽形式相比賦予該活性成份以改良藥物動力學性質時。活性成份之醫藥上可接受之鹽形式亦可提供初次具有期望藥物動力學性質之此活性成份，該活性成份先前並不具有該期望藥物動力學性質且關於其於體內治療功效方面，該期望藥物動力學性質對該活 性成份甚至具有積極影響。
同位素
此外，式I化合物意欲包括其同位素標記形式。除化合物之一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常天然存在之原子質量或質量數之原子代替的事實外，式I化合物之同位素標記形式與此化合物相同。易於商業購得且可藉由熟知方法納入式I化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36CI。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素中之一或多者之式I化合物、其前藥或醫藥上可接受之鹽意欲為本發明之一部分。同位素標記之式I化合物可以多種有益方式使用。舉例而言，納入(例如)放射性同位素(例如3H或14C)之同位素標記之式I化合物適於藥劑及/或受質組織分佈分析。該等放射性同位素(亦即氚(3H)及碳-14(14C))由於製備簡單且可檢測性優良而尤佳。納入式I化合物中之較重同位素(例如氘(2H))由於此同位素標記之化合物之較高代謝穩定性而具有治療優勢。較高代謝穩定性直接轉變為增加之活體內半衰期或較低劑量，此在大多數情況下可代表本發明之較佳實施例。同位素標記之式I化合物通常可藉由實施合成方案及相關說明、本文中之實例部分及製備部分中所揭示之程式用易於購得之同位素標記之反應物替代無同位素標記之反應物來製備。
出於藉由一級動力同位素效應操控化合物之氧化代謝之目的，亦可向式I化合物中納入氘(2H)。一級動力同位素效應係自同位素核交換產生之化學反應之速率的變化，其又係由此同位素交換後共價鍵形成所必需之基態能量之變化引起。較重同位素之交換通常可降低化學鍵之基態能量且由此引起限制速率之鍵斷裂速率降低。若在鞍點區域中或在其附近沿多產物反應之坐標發生鍵斷裂，則可實質上改變產物 分佈比。關於解釋：若氘在不可交換之位置處鍵結至碳原子，則kM/kD=2-7之速率差係典型的。若此速率差成功地適於易於氧化之式I化合物，則此化合物之活體內特性可顯著經修飾且可改良藥物動力學性質。
在發現並研發治療劑時，熟習此項技術者試圖優化藥物動力學參數，同時保留合意之活體外性質。合理地假定，許多藥物動力學特性較差之化合物易於氧化代謝。目前可用之活體外肝微粒體分析提供關於此類型之氧化代謝過程之有價值之資訊，此又允許合理設計經由抵抗該氧化代謝而具有改良穩定性之式I之氘化化合物。藉此顯著改良式I化合物之藥物動力學特性，且該等改良可定量表示在活體內半衰期(t/2)、最大治療效應下之濃度(Cmax)、劑量反應曲線下麵積(AUC)及F；以及降低之清除率、劑量及材料成本方面。
下文意欲闡釋上文：製備對氧化代謝具有多個潛在攻擊位點(例如苄基氫原子及鍵結至氮原子之氫原子)之式I化合物作為一系列類似物，其中不同氫原子組合由氘原子替代，以使一些、大部分或所有該等氫原子由氘原子替代。半衰期測定使得能夠有利且精確地測定對氧化代謝之抗性之改良程度。以此方式，確定由於此類型之氘-氫交換，母體化合物之半衰期可延長高達100%。
式I化合物中之氘-氫交換亦可用於達成起始化合物之代謝物譜之有利修飾，以減少或消除不期望毒性代謝物。舉例而言，若經由氧化碳-氫(C-H)鍵斷裂產生毒性代謝物，則可合理地假定，氘化類似物將大大減少或消除不期望代謝物之產生，即使特定氧化並非決定速率之步驟。關於氘-氫交換之當前技術之其他資訊可參見(例如)Hanzlik等人，J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider等人，J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985，Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937,1994及Jarman等人， Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。
此外，本發明係關於包含至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之衍生物、溶劑合物及立體異構體(包括其所有比率之混合物)及視情況賦形劑及/或佐劑的藥劑。
醫藥調配物可以劑量單元形式投與，其中每一劑量單元包含預定量之活性成份。端視所治療病況、投與方法及患者之年齡、體重及病況而定，該單元可包含(例如)0.5 mg至1 g、較佳1 mg至700 mg、尤佳5 mg至100 mg本發明化合物，或醫藥調配物可以劑量單元形式投與，其中每一劑量單元包含預定量之活性成份。較佳劑量單元調配物係彼等包含如上文所指示日劑量或部分劑量或其相應分數之活性成份者。此外，此類型之醫藥調配物可使用醫藥技術中通常已知之方法製備。
醫藥調配物可適合藉由任一期望適宜方法投與，例如經口(包括經頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內或真皮內)方法。此等調配物可使用醫藥技術中已知之所有方法來製備，舉例而言，藉由組合活性成份與賦形劑或佐劑。
適合經口投與之醫藥調配物可作為諸如膠囊或錠劑等獨立單元；粉劑或顆粒；存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或發泡體食品；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液投與。
因此，舉例而言，在以錠劑或膠囊形式經口投與之情形下，活性成份組份可與經口、非毒性且醫藥上可接受之惰性賦形劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。藉由將該化合物研磨成適宜微細大小並將其與以類似方式研磨之醫藥賦形劑(例如，可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備粉劑。亦可存在矯味劑、防腐 劑、分散劑及染劑。
藉由如上文所述製備粉末混合物並用其填充成型明膠殼來生產膠囊。在實施填充操作之前可向粉末混合物中添加助流劑及潤滑劑，例如，高度分散之矽酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或呈固體形式之聚乙二醇。亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉等崩解劑或增溶劑以便在服用膠囊後改良藥劑之生物利用度。
另外，倘若需要或必需，則亦可將適宜黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及染劑納入該混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、自玉米製成的甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。該等劑型中所用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(但不限於此)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。可藉由(例如)製備粉末混合物、將該混合物製粒或亁燥壓縮、添加潤滑劑及崩解劑並壓縮整體混合物以得到錠劑來調配錠劑。可藉由將以適宜方式研磨之化合物與稀釋劑或鹼如上文所述混合且視情況與黏合劑(例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、溶解阻滯劑(例如石蠟)、吸收促進劑(例如四級鹽)及/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)混合來製備粉末混合物。粉末混合物可藉由用黏合劑(例如糖漿、澱粉膏糊、阿卡迪亞(acadia)黏液或者纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕並經由網篩壓縮來製粒。作為製粒之替代方案，該粉末混合物可經過製錠機，產生非均勻形狀之塊狀體，將該等塊狀體破碎以形成顆粒。可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來潤滑該等顆粒以防黏附至錠劑鑄造模具。隨後壓縮經潤滑混合物以得到錠劑。本發明化合物亦可與自由流動之惰性賦形劑組合在一起且隨後直接壓縮以在不實施製粒或亁燥壓縮步驟情況下得到錠劑。可存在由蟲 膠密封層、糖或聚合物材料層及蠟光澤層組成之透明或不透明保護層。可向該等塗層中添加染劑以便於能夠區分不同的劑量單元。
口服液體(例如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單元形式製備以便於給定數量包含預定量之化合物。可藉由將該化合物溶於具有適宜矯味劑之水溶液中來製備糖漿，而酏劑係使用非毒性醇媒劑來製備。懸浮液可藉由將化合物分散於非毒性媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(例如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。
倘若需要，則可將用於經口投與之劑量單元調配物囊封於微膠囊中。該調配物亦可以延長或延遲釋放之方式(例如藉由於聚合物、蠟及諸如此類中塗佈或嵌入粒子材料)來製備。
式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物亦可以脂質體遞送系統形式(例如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡)投與。脂質體可由多種磷脂(例如膽甾醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼)形成。
式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物亦可使用該等化合物分子可與其偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。該等化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可涵蓋聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基苯酚、聚羥乙基天冬醯胺基苯酚或聚環氧乙烷聚離胺酸，其經棕櫚醯基取代。此外，該等化合物可與一類適用於達成藥劑控制釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚-胺基己酸-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適合經皮投與之醫藥調配物可作為可與受體之表皮長期密切接觸之獨立石膏灰泥投與。因此，舉例而言，該等活性成份可藉由離子 透入法自石膏灰泥遞送，如在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)之通用術語中所述。
適合局部投與之醫藥化合物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗劑、粉劑、溶液、膏糊、凝膠、噴霧、氣溶膠或油狀物。
對於眼睛或其他外部組織(例如嘴及皮膚)治療而言，該等調配物較佳作為局部軟膏或乳霜施用。在調配以得到軟膏之情形中，該等活性成份可與石蠟或水混溶性乳霜基質一起使用。或者，該等活性成份可經調配以得到具有水包油型乳霜基質或油包水型基質之乳霜。
適合局部施用至眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，其中該等活性成份溶於或懸浮於適宜載劑、具體而言水性溶劑中。
適合在嘴中局部投與之醫藥調配物涵蓋菱形錠劑、含錠及漱口劑。
適合直腸投與之醫藥調配物可以栓劑或灌腸劑形式投與。
適合經鼻投與之醫藥調配物(其中載劑物質係固體)包含具有(例如)在20至500微米範圍內之粒徑的粗粉末，其以鼻吸入方式投與，即，藉由經鼻腔自保持靠近鼻子處之含粉末容器快速吸入。作為鼻噴霧劑或滴鼻劑與作為載劑物質之液體一起投與之適宜調配物涵蓋存於水或油中之活性成份溶液。
適合藉由吸入投與之醫藥調配物涵蓋微細粒子粉塵或煙霧，其可藉由各種含氣溶膠之加壓分配器、噴霧器或吹入器來產生。
適合陰道投與之醫藥調配物可作為子宮套、棉塞、乳霜、凝膠、膏糊、發泡體或噴霧調配物投與。
適合非經腸投與之醫藥調配物包括包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質之水性及非水性無菌注射溶液，該調配物可因該等抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質而與擬治療受體之血液具有等滲性；及可包含懸浮介質及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。該等調配物可以 單劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)投與並以冷凍亁燥(凍乾)狀態儲存，以便於在即將使用前只需要添加無菌載劑液體(例如注射用水)。按照處方製備之注射溶液及懸浮液可自無菌粉劑、顆粒及錠劑來製備。
不言而喻，除上文特別提及成份外，該等調配物亦可包含此項技術中經常用於特定調配物類型之其他藥劑；因此，舉例而言，適用於經口投與之調配物可包含矯味劑。
式I化合物之治療有效量端視多個因素而定，該等因素包括(例如)動物之年齡及體重、需要治療之精確病況及其嚴重程度、調配物之性質及投與方法，且最終將由醫生或獸醫確定。然而，本發明化合物之有效量通常在每天0.1 mg/kg至100 mg/kg受體(哺乳動物)體重之範圍內且尤其通常在每天1 mg/kg至10 mg/kg體重之範圍內。因此，重70 kg之成年哺乳動物之每天實際量通常介於70 mg與700 mg之間，其中此量可作為單劑量/天或者通常以一系列分劑量(例如，2、3、4、5或6)/天投與以使得總日劑量相同。鹽或溶劑合物或其生理功能衍生物之有效量可測定為本發明化合物本身有效量之分數。可假定類似劑量適於治療上述其他病況。
所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑(包括用於治療RA(類風濕性關節炎)之藥劑)組合投與。本文所用術語「用於治療RA之藥劑」係關於出於治療RA之目的投與患有RA之患者的任何藥劑。
下述藥劑較佳(但非排他地)與式I化合物組合：
1. NSAID(非類固醇抗發炎藥物)及鎮痛藥
2.糖皮質激素(低口服劑量)
3.習用緩解疾病的抗風濕性藥物(DMARD)
-胺甲蝶呤(Methotrexate)
-來氟米特(Leflunomide)
-柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)
-羥基氯喹(Hydroxycloroquine)
-硫唑嘌呤(Azathioprine)
-環孢素(Ciclosporin)
-米諾環素(Minocycline)
-金
4.生物反應調節劑(BRM)-->參與發炎過程之靶分子/免疫細胞，且包括以下藥劑：
- TNF抑制劑
-依那西普(etanercept)(Enbrel)
-英夫利昔單抗(infliximab)(Remicade)
-阿達木單抗(adalimumab)(Humira)
- B細胞引導之療法
-利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan)
- T細胞/B細胞共活化信號抑制劑
-阿巴他塞(abatacept)(Orencia)
- IL-1受體拮抗劑
-阿那白滯素(anakinra)(Kineret)
可藉助個別治療組份之同時、連續或單獨分配完成此類型之組合治療。此類型之組合產物採用本發明化合物。
此外，本發明係關於包含至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之衍生物、溶劑合物及立體異構體(包括其所有比率之混合物)及至少一種其他藥劑活性成份的藥劑。
本發明亦係關於由以下之單獨包裝組成之套件(套組)(a)有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及(b)有效量之另一藥劑活性成份。
該套件包含適宜容器，例如盒、個別瓶、袋或安瓿。該套件可包含(例如)單獨安瓿，其各自含有有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及有效量之呈溶解或凍乾形式之另一藥劑活性成份。
本文所用「治療」意指完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀，或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化，或防止或預防處於發展疾病或病症之風險之個體之疾病或病症。
結合式(I)化合物之術語「有效量」可意指能夠完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀、或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化、或防止或預防患有本文所揭示疾病或處於發展該疾病之風險之個體之疾病或病症(例如發炎病況、免疫病況、癌症、代謝病況或可藉由抑制激酶或激酶途徑(在一個實施例中，Syk、FLT-3、JAK1及/或 JAK2途徑)得以治療或預防之病況)的量。在一個實施例中，式(I)化合物之有效量係(例如)在活體外或活體內抑制細胞中之激酶的量。在一些實施例中，與未治療細胞中之激酶之活性相比，有效量之式(I)化合物將細胞中之激酶抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。(例如)醫藥組合物中之式(I)化合物之有效量可為實踐期望效應之含量；例如對於經口及非經腸投與二者於單元劑量中約0.005 mg/kg個體體重至約10 mg/kg個體體重。
用途
本發明化合物適於作為哺乳動物、尤其人類之醫藥活性成份用於治療酪胺酸激酶誘導之疾病。
本發明涵蓋式I化合物及/或其生理上可接受之鹽及溶劑合物之用途，其用於製備用以治療或預防類風濕性關節炎、全身性狼瘡、哮喘、過敏性鼻炎、ITP、多發性硬化症、白血病、乳癌及惡性黑色素瘤之藥劑。
發炎疾病之實例包括類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎、延遲性超敏反應及諸如此類。
亦涵蓋式I化合物及/或其生理上可接受之鹽及溶劑合物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之酪胺酸激酶誘導之疾病或酪胺酸激酶誘導之病況之藥劑，其中對於此方法，向需要該治療之患病哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。治療量根據特定疾病而變且可由彼等熟習此項技術者確定而無需過多努力。
本發明亦涵蓋式I化合物及/或其生理上可接受之鹽及溶劑合物之用途，其用於製備用以治療或預防視網膜血管生成之藥劑。
表述「酪胺酸激酶誘導之疾病或病況」係指端視一或多種酪胺酸激酶之活性而定之病理病況。酪胺酸激酶直接或間接參與多種細胞活性(包括增殖、黏附及遷移及分化)之信號轉導途徑。與酪胺酸激酶 活性相關之疾病包括腫瘤細胞增殖、促進實體瘤生長之病理新血管形成、眼部新血管形成(糖尿病性視網膜病變、年齡誘導之黃斑變性及諸如此類)及發炎(牛皮癬、類風濕性關節炎及諸如此類)。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構及立體異構體，包括其所有比率之混合物，
其用於治療對Syk之抑制、調節及/或調控抑制起作用之疾病。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於抑制Syk。
本發明係關於治療增殖、自體免疫、抗發炎或感染疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物。
較佳地，本發明係關於其中疾病係癌症之方法。
尤佳地，本發明係關於其中疾病係癌症之方法，其中投與係與至少一種另一活性藥物試劑之投與同時、依序或交替。
所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑(包括抗癌劑)組合投與。本文所用術語「抗癌劑」係關於出於治療癌症之目的投與患有癌症之患者的任何藥劑。
本文所定義抗癌治療可作為唯一療法施用或除本發明化合物外亦可包括習用外科或放射療法或化學療法。此化學療法可包括一或多種以下類型之抗腫瘤劑：(i)抗增殖/抗贅瘤/損害DNA之藥劑及其組合，如用於醫學腫瘤學中者，例如，烷基化劑(例如，順鉑、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)及亞硝基脲類)；抗代謝物(例如，抗葉酸製劑，例如，氟嘧啶類，如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷 (cytosine arabinoside)、羥基脲及吉西他濱(gemcitabine))；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環類抗生素，如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、放線菌素(dactinomycin)及光輝黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如，長春花生物鹼類，如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)及紫杉烷，如紫杉醇(taxol)及紫杉德(taxotere)；拓撲異構酶抑制劑(例如，差向鬼桕毒素類(epipodophyllotoxins)，如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)及喜樹鹼(camptothecin))及細胞分化劑(例如所有反式-視黃酸、13-順式-視黃酸及芬維A胺(fenretinide)；(ii)細胞生長抑制劑，例如，抗雌激素類(例如，他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及碘氧芬(iodoxyfene))、雌激素受體下調劑(例如，氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素類(例如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟利坦(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑類或LHRH激動劑類(例如，戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕酮(例如，乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺(finasteride))；(iii)抑制癌細胞侵襲之藥劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)及尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑)；(iv)生長因數功能之抑制劑，例如該等抑制劑包括生長因數抗體、生長因數受體抗體(例如抗erbb2抗體曲司佐單抗(trastuzumab) [HerceptinTM]及抗erbb1抗體西土西單抗(cetuximab)[C225])、法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因數家族抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板源生長因數家族抑制劑及(例如)肝細胞生長因數家族抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如彼等抑制血管內皮生長因數之效應者(例如，抗血管內皮細胞生長因數抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM]、諸如彼等揭示於公開國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中者等化合物)及可藉由其他機制起作用之化合物(例如，利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制劑及血管抑制素)；(vi)血管損傷劑，例如康布瑞塔卡汀(combretastatin)A4及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；(vii)反義治療劑，例如，彼等引導至上文所列舉靶標者，例如，ISIS 2503、抗Ras反義劑；(viii)用於基因療法之藥劑，該等基因療法包括(例如)替代諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2等異常基因之方法、諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶者等GDEPT(基因定向酶前藥療法)方法以及可提高患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法(例如多耐藥性抗基因療法)；及(ix)用於免疫療法之藥劑，該等免疫療法包括(例如)用以提高患 者腫瘤細胞之免疫原性的活體外及活體內方法(例如，使用諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因數等細胞介素轉染之方法)、降低T細胞因應性缺失之方法；使用經轉染免疫細胞(例如經細胞介素轉染之樹突狀細胞)的方法；使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞係的方法以及使用抗個體基因型抗體之方法。
下表1之藥劑較佳(但非排他地)與式I化合物組合。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於治療類風濕性關節炎、全身性狼瘡、哮喘、過敏性鼻炎、ITP、多發性硬化症、白血病、乳癌、惡性黑色素瘤。
本發明特定而言係關於治療或預防發炎病況、免疫病況、自體免疫病況、過敏病況、風濕性病況、血栓形成性病況、癌症、感染、神經變性疾病、神經發炎疾病、心血管疾病或代謝病況之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或溶劑合物。
在另一態樣中，本文提供抑制表現該激酶之細胞中之激酶的方法，該方法包含使該細胞與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或溶劑合物接觸。在一個實施例中，激酶係Syk、FLT3、JAK1或JAK2或JAK3或BTK、或其突變體或同型異構體或其兩者或更多者之組合。
式I化合物可用於治療或預防之代表性免疫病況包括(但不限於)貝切特氏症候群(Behcet's syndrome)、非過敏症肥大細胞疾病(例如，肥大細胞增多症及過敏性反應之治療)、強直性脊柱炎、骨關節炎、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症、狼瘡、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、重症肌無力、葛雷夫斯氏病 (Grave's disease)、移植排斥、體液移植排斥、非體液移植排斥、細胞移植排斥、免疫型血小板減少性紫斑症(ITP)、特發性血小板減少性紫癜症、糖尿病、對細菌、寄生蟲、蠕蟲滋生或病毒感染之免疫反應、濕疹、皮炎、移植物抗宿主病、古德巴斯德病(Goodpasture's disease)、新生兒溶血病、自體免疫性溶血性貧血、抗磷脂症候群、ANCA相關性血管炎、丘-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、韋格納氏肉芽腫病(Wegeners granulomatosus)、尋常天皰瘡、血清疾病、混合性冷沉球蛋白血症、與IgM抗體相關之周圍神經病變、顯微鏡下多血管炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、薛格連氏症候群(Sjogrens syndrome)、纖維化病況(例如彼等依賴於先天性或適應性免疫系統或局部間充質細胞者)或原發性膽汁性肝硬化。
式I化合物可用於治療或預防之代表性自體免疫病況包括(但不限於)自體免疫性溶血性貧血(A1HA)、貝切特氏症候群、克羅恩氏病、I型糖尿病、古德巴斯德病、葛雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、特發性血小板減少性紫癜症、狼瘡、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、重症肌無力、尋常天皰瘡、原發性膽汁性肝硬化、類風濕性關節炎、硬皮病、薛格連氏症候群、潰瘍性結腸炎或韋格納氏肉芽腫病。
式I化合物可用於治療或預防之代表性過敏病況包括(但不限於)過敏性反應、枯草熱、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、特應性皮炎、濕疹、風疹、黏膜病症、組織病症及某些胃腸道病症。
式I化合物可用於治療或預防之代表性風濕性病況包括(但不限於)類風濕性關節炎、痛風、強直性脊柱炎或骨關節炎。
式I化合物可用於治療或預防之代表性發炎病況包括(但不限於)非-ANCA(抗嗜中性球細胞質自體抗體)血管炎(例如，其中Syk功能與嗜中性球黏著、滲出及/或活化相關)、牛皮癬、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性風疹、蕁麻疹、過敏症、枝氣管炎、慢性阻塞性 肺病、囊性纖維化、發炎腸病、刺激性腸症候群、痛風、克羅恩氏病、黏液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、腸抗原過敏症(例如，麩質腸病)、糖尿病(例如，I型糖尿病及II型糖尿病)及肥胖症。在一些實施例中，發炎病況係皮膚病況，例如牛皮癬、風疹、蕁麻疹、濕疹、硬皮病或皮炎。在其他實施例中，發炎病況係發炎肺病，例如哮喘、枝氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或成年/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。在其他實施例中，發炎病況係胃腸道病況，例如發炎腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、特發性發炎腸病、刺激性腸症候群或痙攣性結腸。
式I化合物可用於治療或預防之代表性感染包括(但不限於)細菌、寄生、普里昂蛋白、病毒感染或蠕蟲滋生。
式I化合物用於治療或預防之代表性癌症包括(但不限於)頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、枝氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、中樞神經系統癌、實體瘤及血源性腫瘤。
式I化合物可用於治療或預防之代表性心血管疾病包括(但不限於)再狹窄、動脈粥樣硬化及其後果，例如中風、心肌梗塞、對心臟、肺、腸、腎、肝、胰腺、脾或腦之缺血損害。
式I化合物可用於治療或預防之代表性代謝病況包括(但不限於)肥胖症及糖尿病(例如，I型及II型糖尿病)。在特定實施例中，本文提供治療或預防胰島素抗性之方法。在某些實施例中，本文提供治療或預防導致糖尿病(例如，II型糖尿病)之胰島素抗性的方法。在另一實施例中，本文提供治療或預防症候群X或代謝症候群之方法。在另一實施例中，本文提供治療或預防以下疾病之方法：II型糖尿病、I型糖 尿病、緩慢發作I型糖尿病、尿崩症(例如，神經性尿崩症、腎原性尿崩症、致渴性尿崩症或助孕性尿崩症)、糖尿病、妊娠性糖尿病、多囊卵巢症候群、成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、營養不良相關性糖尿病、趨酮症性糖尿病、前期糖尿病(例如，葡萄糖代謝受損)、囊性纖維化相關性糖尿病、血色素沉著症及酮症抗性糖尿病。
式I化合物可用於治療或預防之代表性神經變性及神經發炎疾病包括(但不限於)亨庭頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏病、病毒(例如，HIV)或細菌相關性腦炎及損傷。
在另一實施例中，本文提供治療或預防纖維變性疾病及病症之方法。在特定實施例中，本文提供治療或預防特發性肺纖維化、骨髓纖維化、肝纖維化、脂肪纖維化及脂肪肝炎之方法。
在另一實施例中，本文提供治療或預防與血栓形成性事件相關之疾病(例如但不限於動脈粥樣硬化、心肌梗塞及缺血性中風)之方法。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於治療及/或預防發炎病況、免疫病況、自體免疫病況、過敏病況、風濕性病況、血栓形成性病況、癌症、感染、神經變性疾病、神經發炎疾病、心血管疾病及代謝病況，該等方法包含向有需要之個體投與有效量之技術方案1之化合物。
此外，本發明特定而言係關於用於治療及/或預防癌症之化合物，其中該欲治療之癌症係實體瘤或血液及免疫系統腫瘤。
此外，本發明特定而言係關於用於治療及/或預防癌症之化合物，其中腫瘤源自以下之群：急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急 性淋巴細胞性白血病及/或慢性淋巴細胞性白血病。
此外，本發明特定而言係關於用於治療及/或預防癌症之化合物，其中實體瘤源自以下之群：上皮腫瘤、膀胱腫瘤、胃腫瘤、腎腫瘤、頭頸腫瘤、食道腫瘤、子宮頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、腸腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、淋巴系統腫瘤、胃腫瘤、喉腫瘤、骨腫瘤(包括軟骨肉瘤及尤因氏肉瘤(Ewing sarcoma))、生殖細胞腫瘤(包括胚胎組織腫瘤)及/或肺腫瘤；且源自以下之群：單核球白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、神經膠質母細胞瘤、神經纖維瘤、血管肉瘤、乳癌及/或惡性黑色素瘤。
此外，本發明特定而言係關於用於治療及/或預防選自以下之群之疾病之化合物：類風濕性關節炎、全身性狼瘡、哮喘、多發性硬化症、骨關節炎、缺血性損傷、巨細胞性動脈炎、發炎性腸病、糖尿病、囊性纖維化、牛皮癬、薛格連氏症候群及移植器官排斥。
此外，本發明特定而言係關於用於治療及/或預防選自以下之群之疾病之化合物：阿茲海默氏病、唐氏症(Down's syndrome)、荷蘭型具有澱粉樣變性之遺傳性腦出血、腦澱粉樣血管病變、羅伊茨費爾特-雅各病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉失智症、亨庭頓氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)。
此外，本發明特定而言係關於用於治療及/或預防選自以下之群之疾病之化合物：利什曼蟲(leishmania)、分枝桿菌(mycobacteria)(包括麻風分枝桿菌(M.leprae)、結核分枝桿菌(M.tuberculosis)及/或鳥型分枝桿菌(M.avium))、利什曼蟲、瘧原蟲(plasmodium)、人類免疫缺陷病毒、EB病毒(EpsteinBarr virus)、單純皰疹病毒(Herpes simplex virus)、C型肝炎 病毒。
以下縮寫分別係指以下定義：aq(水性)、h(小時)、g(克)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫)、min.(分鐘)、mm(毫米)、mmol(毫莫耳)、mM(毫莫耳濃度)、m.p.(熔點)、eq(當量)、mL(毫升)、μL(微升)、ACN(乙腈)、AcOH(乙酸)、CDCl3(氘化氯仿)、CD3OD(氘化甲醇)、CH3CN(乙腈)、c-hex(環己烷)、DCC(二環己基 碳化二亞胺)、DCM(二氯甲烷)、DIC(二異丙基碳化二亞胺)、DIEA(二異丙基乙基-胺)、DME(二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、DMSO-d6(氘化二甲亞碸)、EDC(1-(3-二甲基-胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺)、ESI(電噴霧離子化)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(二乙基醚)、EtOH(乙醇)、HATU(六氟磷酸二甲基胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨鹽)、HPLC(高效液相層析)、i-PrOH(2-丙醇)、K2CO3(碳酸鉀)、LC(液相層析)、MeOH(甲醇)、MgSO4(硫酸鎂)、MS(質譜)、MTBE(甲基第三丁基醚)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、NaBH4(硼氫化鈉)、NMM(N-甲基嗎啉)、NMR(核磁共振)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶基-鏻鹽)、RT(室溫)、Rt(滯留時間)、SPE(固相萃取)、TBTU(四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、TLC(薄層層析)、UV(紫外線)。
活體外分析之說明 SYK閃爍板分析
以384孔閃爍板分析形式(對於(例如)Topcount量測)或以384孔影像閃爍板分析形式(對於LEADseeker量測)實施激酶分析。
將2.5 nM SYK、400 nM生物素-Aha-Aha-KEDPDYEWPSAKK及10 μM ATP(摻有0.3 μCi 33P-ATP/孔)以50 μl之總體積(60 mM Hepes、 10 mM MgCl2、1.2 mM二硫蘇糖醇、0.02% Brij35、0.1% BSA，pH 7.5)在具有或無測試化合物情況下於30℃下培育1小時。利用25 μl 200 mM EDTA停止反應。於30℃下30 Min後，去除液體並將每一孔用100 μl 0.9%氯化鈉溶液洗滌三次。在0.1 μM星形孢菌素(Staurosporine)存在下測定非特異性反應。分別利用Topcount(在使用閃爍板時)或利用LEADseeker(在使用影像閃爍板時)量測放射性。利用由IT部門(例如Symyx Assay Explorer,Genedata Screener)提供之程式工具計算結果(例如IC50值)。
活體內分析 CIA
對於膠原誘導之關節炎(CIA)之誘導，在第21天時向雄性DBA/1小鼠腹膜內注射500 μl姥鮫烷。在第0天時，用100 μg存於完全弗羅因德氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant，CFA)中之II型雞膠原(CII)對小鼠進行真皮內免疫，該膠原在第0天時分佈於外耳殼及背部之一個位點上。在第21天時，小鼠將腹膜內接受存於PBS中之可溶性CII之加強免疫(100 μg)。給予Syk抑制劑將具預防性，在第0天時開始且繼續直至第10天，且在加強之前於第20天時開始且繼續直至第30天。化合物將以3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之劑量每天經口投與兩次。
每天記錄體重及臨床評分。使用基於個別爪子中之發炎評定的臨床評分系統對關節炎嚴重程度進行分級。對於每一個別爪子，此臨床評分之量表在0至4範圍內。
GIA
對於葡萄糖-6-磷酸異構酶誘導之關節炎(GIA)之誘導，用100 μg存於完全弗羅因德氏佐劑(CFA)中之G6PI對雌性DBA/1小鼠進行真皮內免疫，該G6PI在第0天時分佈於外耳殼及背部之一個位點上。給予Syk抑制劑將具預防性，在第0天時開始且繼續直至第14天。化合物將 以3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之劑量每天經口投與兩次。
每天記錄體重及臨床評分。使用基於個別爪子中之發炎評定的臨床評分系統對關節炎嚴重程度進行分級。對於每一個別爪子，此臨床評分之量表在0至4範圍內。
上文及下文中，所有溫度均係以℃指示。在以下實例中，「習用處理」意指：倘若必需，則添加水，倘若必需，則將pH調節至介於2與10間之數值，端視終產物之組成而定，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，有機相經硫酸鈉亁燥並蒸發且產物藉由矽膠上層析及/或藉由結晶來純化。矽膠上之Rf值；溶析劑：乙酸乙酯/甲醇9：1。
如下獲得下文所述實例中提供之HPLC數據(給出滯留時間)：
方法A：1 min 99% A；在2.5 min內自99% A至100% B；之後1.5 min 100% B及1 min 99% A；管柱Chromolith SpeedRod RP-18e；50-4.6 mm；檢測220 nM(溶劑A：H2O(0.1% TFA)，溶劑B：ACN(0.1% TFA)。
實例中提供之LCMS數據給出滯留時間、純度及/或以m/z表示之質量。如下獲得結果：質譜：LC/MS Waters ZMD(ESI)或HP 1100系列之Hewlett Packard系統(離子源：電噴射(正向模式)；掃描：100-1000 m/z；碎裂電壓：60 V；氣體溫度：300℃，DAD：220 nm；流速：2.4 ml/Min。所用分流器在MS之DAD後將流速降低至0.75 ml/Min；管柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶劑：液相層析級品質(LiChrosolv-quality)，來自Merck KGaA公司或如該方法中所提及。
方法C：A-10 mM，B-MEOH：流速1.0 ml/min，管柱：XBridge C8(30×2.1mm 3.5 μm，+ve模式)。
方法D：A-存於H2O中之0.1% TFA，B-存於ACN中之0.1% TFA：流速-2.0ml/min；管柱：XBridge C8(50×4.6mm 3.5 μm，+ve模式)。
方法E：在2.8 min內自96% C至100% D，之後0.5 min 100% D及在0.1 min內至96% C。管柱Chromolith SpeedRod RP-18e；50-4.6mm；檢測220 nM；溶劑C：H2O(0.05% HCOOH)，溶劑D：ACN(0.05% HCOOH)。
在Agilent 1200上實施製備型HPLC；管柱：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA；流動相：存於水中之0.1%甲酸/存於乙腈中之0.1%甲酸。
利用Bruker DPX-300、DRX-400或AVII-400光譜儀使用氘化溶劑之殘餘信號作為內部參照記錄1H NMR。相對於殘餘溶劑信號以ppm報告化學位移(δ)(對於DMSO-d6中之1H NMR，δ=2.49 ppm)。如下報告1H NMR數據：化學位移(多重性、偶合常數及氫之數目)。如下縮寫多重性：s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
利用來自Personal Chemistry之單模式微波反應器EmrysTM Optimiser實施微波化學。
反應物之製備
2-(三甲基矽基)呋喃並(3,2-b)吡啶
向2-溴吡啶-3-醇(20 g,0.1149 mol)存於二噁烷(20 ml)中之脫氣溶液中添加乙炔基三甲基矽烷(32.5 ml,0.2298 mol)、碘化銅(I)(2.2 g,0.0114 mol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(4.1 g,0.0057 mol)。將混合物在氮氣下攪拌5 min且隨後添加三乙胺(80 ml,0.5747mol)。將混合物加熱至500℃並保持18 h，冷卻至RT，經由矽藻土過濾並在減壓下濃 縮濾液。藉由管柱層析藉由使用石油醚及乙酸乙酯(90：10)作為溶析劑純化粗物質，從而獲得褐色液體狀標題化合物(22 g,56%)。TLC：己烷/乙酸乙酯：(9/1)：R f =0.50；LCMS(方法B)：4.875 min(純度98.4%)；M+H+ 192.1；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ[ppm]8.50-8.48(1H,dd,J1=1 Hz,J2=4.6 Hz),8.015-7.9923(1H,dd,J1=1 Hz,J2=8.32 Hz),7.352-7.350(1H,d,J1=0.8 Hz),7.314-7.280(1H,m),0.372-0.355(9H,s)。
2-(三甲基矽基)呋喃並(3,2-b)吡啶N氧化物
於0℃下向2-(三甲基矽基)呋喃並(3,2-b)吡啶(7.5 g,0.0392 mol)存於無水DCM(50 ml)中之溶液中添加m-CPBA(17 g,0.098 mmol)存於DCM(80 ml)中之溶液。將反應混合物於RT下攪拌4 h且隨後用DCM(100 ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(2×100 ml)及飽和鹽水(50 ml)洗滌，經硫酸鈉亁燥並蒸發，從而獲得淺褐色油狀標題化合物(6 g,73.5%)。TLC：氯仿/甲醇(9/1)：R f =0.8；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ[ppm]8.21-8.19(1H,d,J1=6.4 Hz),7.693-7.671(1H,d,J1=8.52 Hz),7.465-7.163(1H,d,J1=1 Hz),7.333-7.296(1H,dd,J1=6.36 Hz,J2=8.48 Hz),0.372-0.355(9H,s)。
7-氯-2-(三甲基矽基)呋喃並(3,2-b)吡啶
在密封壓力管中將2-(三甲基矽基)呋喃並(3,2-b)吡啶N氧化物(32 g,0.153 mol)存於POCl3(150 ml)中之溶液加熱至100℃並保持2h。將反應混合物冷卻至RT，在真空下濃縮，將殘餘物溶解於DCM(500 ml)中，用飽和碳酸氫鈉(100 ml×2)、水(50 ml×2)及飽和鹽水(50 ml)洗滌，經硫酸鈉亁燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析藉由使用石油醚/乙酸乙酯(9：1)作為溶析劑純化粗物質，從而獲得淺褐色油狀標題化合物(18 g,52%)。TLC：己烷/乙酸乙酯：(8/2)：R f =0.80；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ[ppm]8.461-8.448(1 H,d,J=5.2 Hz),7.502-7.477(2 H,m),0.372-0.355(9 H,s)；LCMS(方法C)：3.29 min(純度95.8%),M+H+ 226.0。
7-氯-2-碘呋喃並[3,2-b]吡啶
於RT下向7-氯-2-(三甲基矽基)呋喃並[3,2-b]吡啶(11 g,0.0486 mol)存於無水乙腈(65 ml)中之攪拌溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(110 g,0.486 mol)及氟化鉀(3.2 g,0.053 mol)。將反應混合物於50℃下在氮氣下加熱2 h，冷卻至RT並在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500 ml)中，用飽和硫代硫酸鈉(100 ml×2)、水(100 ml×2)及飽和鹽水(100 ml)洗滌，經硫酸鈉亁燥並在減壓下濃縮，從而獲得米色固體狀標題化合物(10.5 g,77.3%)。TLC：己烷/乙酸乙酯：(8/2)：R f =0.60；LCMS(方法D)：3.49 min(純度97.7%),M+H+ 279.8；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ[ppm]8.41-8.405(1 H,d,J=5.3 Hz),7.545(1 H,s),7.448-7.435(1 H,d,J=5.2 Hz)。
7-氯-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶
將7-氯-2-碘-呋喃並[3,2-b]吡啶(1.467 mmol)、3,4,5-三甲氧基苯酸(1.539 mmol)、乙酸鈀(II)(0.076 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.146 mmol)及K2CO3(4.399 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(11 ml)中並添加水(1.00 ml)。將懸浮液於150℃下微波加熱45 min。在真空中去除溶劑。經管柱層析(SiO2，庚烷，乙酸乙酯)純化產物。分離黃色粉末狀產物(產率57%)；LCMS(方法E)：2.43 min(純度100%),M+H+ 320.0；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.45(d,J=5.3,1 H),7.79(s,1 H),7.49(d,J=5.2,1 H),7.29(s,2H),3.91(s,6H),3.75(s,3H)。
實例1
3-{7-[5-((R)-1-胺基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A1」)
將(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺(66 mg；0.550 mmol)溶解於無水THF(8 ml)中，之後添加3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(107 mg；0.500 mmol)。添加原鈦酸四乙基酯(0.231 ml；1.100 mmol)並將混合物於70℃下攪拌1h。1h後，將反應混合物冷卻至RT，用二氯甲烷稀釋並添加至少量水/1N HCl中，分離有機相並用Na2SO4亁燥，過濾並在真空中蒸發，以得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基醯胺(170.000 mg；0.534 mmol)。
在N2下將2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基醯胺(170.000 mg；0.534 mmol)溶解於8 ml二氯甲烷中，在N2及RT下 逐份緩慢添加1.4 M存於1：3 THF/甲苯(3.8 ml；5.342 mmol)中之甲基溴化鎂溶液存於2 ml二氯甲烷中的溶液，將反應混合物攪拌1h。將混合物用二氯甲烷稀釋並用飽和NH4Cl溶液洗滌。將有機相用Na2SO4亁燥，過濾並在真空中蒸發，以得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺(180.000 mg；0.495 mmol)。
將2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺(180.000 mg；0.538 mmol),(雙(戊醯)二硼烷(167.439 mg；0,646 mmol)、乙酸鉀(158.543 mg；1.615 mmol)組合並懸浮於二噁烷中。將懸浮液用N2吹掃並添加觸媒雙(三苯基膦)-鈀(II)-氯化物(15.2% Pd)(11.339 mg；0.016 mmol；3.00 mol%)。在N2下密封反應容器並藉由微波加熱至130℃並持續1小時。藉由抽吸經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中蒸發濾液，以得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R)-1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙基}-醯胺(483.000 mg；0.849 mmol)。
將7-氯-2-碘-呋喃並[3,2-b]吡啶(0.021 mol；95.00 mol%)、2-甲氧基-5-甲氧基羰基苯基酸(5.000 g；22.620 mmol；100.00 mol%)及Na2CO3(0.068 mol)懸浮於DMF(60.000 ml)中並添加水(6 ml)。將反應溶液用N2吹掃5 min且隨後添加雙(三苯基膦)-鈀(II)-氯化物(15.2% Pd)(2.262 mmol)。將反應物加熱至100℃並持續16 h。在真空下去除溶劑，將其懸浮於EtOH中並過濾。將沈澱用水及EE洗滌。獲得固體狀產物3-(7-氯-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯(6.08 g)；LCMS(ESI+)[M+H]318。
將3-(7-氯-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯(6.080 g)懸浮於THF(250 ml)中並添加存於水(100.000 ml)中之LiOH(2.196 g)。將反應物於60℃下攪拌16 h。在真空中去除THF並利用2n HCl將pH調節至2。過濾沈澱並在真空中亁燥。獲得無色固體狀3-(7- 氯-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酸(5.6 g)；LCMS(ESI+)[M+H]304。
將3-(7-氯-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲酸(6.4 g)懸浮於DCM(250 ml)中並添加DMF(0.053 ml)。將懸浮液冷卻至0℃並緩慢添加草醯氯(4.340 ml)。使反應溶液達到RT並攪拌2 h。在真空中去除溶劑並添加存於二噁烷(0.5 N；100 ml)中之NH3並攪拌1.5 h。將反應溶液倒入NH3水溶液(32%,100.000 ml)中並攪拌30 min。獲得白色粉末狀3-(7-氯-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲醯胺(5.3 g)；HPLC：Rt 2.36 min；LCMS(ESI+)[M+H+]303.1 m/z；
將3-(7-氯-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基)-4-甲氧基-苯甲醯胺(100.00 mg；0.330 mmol；100.00 mol%)、2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R)-1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙基}-醯胺(151.169 mg；0.396 mmol；120.00 mol%)、乙酸鈀(II)(47% Pd；0,017 mmol)及K2CO3(136.972 mg；0.991 mmol；300.00 mol%)組合並懸浮於二噁烷/水中，將懸浮液用N2吹掃並添加觸媒2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(6.781 mg；0.017 mmol；5.00 mol%)，在N2下密封混合物並藉由微波加熱：160℃/0.75 h。經由Kieselgur過濾反應混合物，在真空中濃縮濾液並將剩餘沈澱用DCM萃取並經Na2SO4亁燥，在過濾後在真空中濃縮濾液且產生無色粉末狀產物(280 mg；含量48%，LCMS(ESI+)[M+H+]522.2 m/z)。
將4-甲氧基-3-(7-{2-甲氧基-5-[(R)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基)-乙基]-苯基}-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲醯胺(280.000 mg；0.258 mmol)溶解於無水二氯甲烷(10.000 ml)中並添加氯化氫溶液(4N，存於1,4-二噁烷中)(0.386 ml；1.546 mmol)並將反應物於rt下攪拌0.5 h。向藉由抽吸過濾之反應混合物中添加二乙基醚。藉由急驟層析純化粗產物，以得到3-{7-[5-((R)-1-胺基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-呋 喃並[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(65.000 mg；0.156 mmol)；LCMS(ESI+)[M+H+]418.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6，旋轉異構體)δ[ppm]8.32(d,J=5.0 Hz,1H),8.21(d,J=2.2 Hz,1H),7.75(dd,J=8.7,2.3 Hz,2H),7.47(d,J=2.3 Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.17(d,J=5.0 Hz,1H),7.13-6.93(m,3H),6.67(d,J=8.7 Hz,1H),3.97(d,J=6.6 Hz,1H),3.86(s,3H),3.61(s,3H),2.27(dt,J=3.7,1.8 Hz,3H),1.17(d,J=6.6 Hz,3H),1.09(d,J=6.7 Hz,1H)。
實例2
六氫吡啶-3-基甲基-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-胺(「A2」)
在氮氣氛下將7-氯-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(100 mg；0.313 mmol)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(2 mg；0.003 mmol)、氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(3 mg；0.003 mmol)及第三丁酸鈉(61 mg；0.626 mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(1.5 ml)中。向於110℃下在微波反應器中加熱2 h之混合物中添加3-(胺基甲基)-1-Boc-六氫吡啶(80 mg；0.375 mmol)。在真空中蒸發混合物並藉由急驟層析(二氯甲烷/MeOH 9：1)純化所得殘餘物，以得到亮黃色固體狀3-{[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(144 mg；0.289 mmol)。將固體溶解於存於二噁烷(5.7 ml)中之4M HCl中並攪拌16 h。過濾沈澱，用二噁烷洗滌並於50℃下亁燥16 h，以得到114 mg鹽酸鹽形式之六氫吡 啶-3-基甲基-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-胺；HPLC：Rt 2.35 min；LCMS(ESI+)[M+H+]398.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]14.36-14.02(m,1H),9.28-9.10(m,1H),9.10-8.88(m,1H),8.79-8.58(m,1H),8.39-8.02(m,1H),7.69(s,1H),7.47(s,2H),7.04-6.84(m,1H),3.93(s,7H),3.75(s,3H),3.57(s,2H),3.27-3.12(m,2H),2.75(d,J=11.4 Hz,2H),2.27-2.09(m,1H),1.97-1.74(m,2H),1.74-1.54(m,1H),1.40-1.23(m,1H)。
實例3
2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯並咪唑-1-基}-乙胺(「A3」)
遵循類似於實例1之Suzuki反應。
將2-{2-硝基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(156.200 mg；0.219 mmol；100.00 mol%)溶解於甲醇(6.3 ml)與THF(5.6 ml)之混合物中。向在氫氣氛下攪拌2 h之混合物中添加海綿鎳觸媒(100 mg)。將混合物經矽藻土過濾並在真空中蒸發，以得到2-{2-胺基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(65.00 mg；0.112 mmol)。
將2-{2-胺基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(48 mg；75.2 μmol)溶解於 原甲酸三甲基酯(500 μl；4.570 mmol)中。向在RT下攪拌22 h之溶液中添加三氟甲烷磺酸鐿(III)(0.50 mg；0.806 μmol)。將混合物倒入20 ml乙酸乙酯中並用水及鹽水洗滌，經MgSO4過濾並在真空中蒸發。藉由製備型HPLC(Agilent Chemstation，Chromolith RP18e；100-25，梯度：99% H2O(0.1% TFA)+1% ACN(0.1% TFA)至70% ACN(0.1% TFA)，220nm；流速：50ml/min)純化粗產物。在蒸發後獲得2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯並咪唑-1-基}-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(16.20 mg；28.706 μmol)。
將2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯並咪唑-1-基}-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(16.20 mg；28.706 μmol)用存於2-丙醇(0.37 ml；2.009 mmol)中之HCl處理並於50℃下攪拌18 h。向所得懸浮液中添加水並將混合物凍乾，以得到2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯並咪唑-1-基}-乙胺；(13.00 mg；0.027 mmol)；HPLC：Rt 2.36 min；LCMS(ESI+)[M+H+]445.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.20(s,1H),8.72-8.61(m,2H),8.29(d,J=8.4 Hz,3H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),7.87(d,J=4.9 Hz,2H),7.38(s,2H),4.79(t,J=5.3 Hz,2H),3.94(s,7H),3.76(s,3H),3.43(dd,J=11.2,5.5 Hz,2H)。
類似反應產生以下化合物：
N1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苄基}-乙烷-1,2-二胺(「A4」)
HPLC：Rt 2.33 min；LCMS(ESI+)[M+H+]464.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.34(s,2H),8.57(d,J=5.0 Hz,1H),8.06(s,3H),7.81(d,J=2.2 Hz,1H),7.73(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.40(d,J=5.0 Hz,1H),7.36(d,J=8.6 Hz,1H),7.23(s,2H),4.26(s,3H),3.90(d,J=4.7 Hz,4H),3.87(s,6H),3.73(s,3H),3.25-3.13(m,4H)；
N-((R)-2-胺基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A5」)
HPLC：Rt 2.49 min；LCMS(ESI+)[M+H+]492.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.01(s,1H),8.88(s,1H),8.67(d,J=5.4 Hz,1H),8.37-8.32(m,1H),8.18(s,2H),8.14(d,J=7.9 Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.78(t,J=7.8 Hz,1H),7.41(s,2H),3.94(s,6H),3.76(s,3H),3.56(t,J=11.8 Hz,6H),3.34(s,3H)；
1-(2-胺基-乙基)-6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮(「A6」)
HPLC：Rt 2.43 min；LCMS(ESI+)[M+H+]461.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.33(s,1H),8.62(d,J=5.4 Hz,1H),8.01(d,J=5.1 Hz,4H),7.96-7.88(m,1H),7.80(d,J=21.8 Hz,2H),7.37(s,2H),7.29(d,J=8.2 Hz,1H),4.18(t,J=5.9 Hz,2H),3.93(s,7H),3.75(s,4H),3.19(d,J=5.7 Hz,3H)；
(R)-1-六氫吡啶-3-基甲基-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-基}-胺(「A7」)
HPLC：Rt 2.44 min；LCMS(ESI+)[M+H+]475.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.95(s,1H),8.68(d,J=5.1 Hz,2H),8.16(d,J=6.3 Hz,1H),7.84(d,J=11.6 Hz,2H),7.68(d,J=5.1 Hz,1H),7.39(d,J=13.1 Hz,3H),3.94(s,8H),3.75(s,4H),3.45(s,2H),3.38(d,J=10.9 Hz,1H),3.23(d,J=12.1 Hz,1H),2.75(dt,J=22.1,10.7 Hz,2H),2.21-2.06(m,1H),1.91(d,J=11.7 Hz,1H),1.83(d,J=14.1 Hz,1H),1.66(d,J=13.7 Hz,1H),1.38-1.20(m,1H)；
2-{6-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯並咪唑-1-基}-乙胺(「A8」)
HPLC：Rt 2.4 min；LCMS(ESI+)[M+H+]445.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.74(s,1H),8.69(d,J=5.3 Hz,1H),8.33(s,3H),8.27(d,J=8.5 Hz,1H),8.08(d,J=8.6 Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.39(s,2H),4.83(s,2H),3.93(s,6H),3.75(s,3H),3.44(d,J=5.9 Hz,2H)；
3-[7-(1H-苯並咪唑-5-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A9」)
HPLC：Rt 2.36 min；LCMS(ESI+)[M+H+]385.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.76(s,1H),8.93(d,J=6.2 Hz,1H),8.64(d,J=1.1 Hz,1H),8.54(d,J=2.3 Hz,1H),8.39(dd,J=8.7,1.6 Hz,1H),8.19(dd,J=7.4,4.6 Hz,2H),8.13(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),7.80(d,J=5.3 Hz,1H),7.38(d,J=8.8 Hz,1H),4.12(d,J=10.1 Hz,3H)；
N-((R)-2-甲烷磺醯基胺基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A10」)
HPLC：Rt 2.57 min；LCMS(ESI+)[M+H+]570.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.82(d,J=1.7 Hz,1H),8.70(t,J=5.8 Hz,1H),8.60(d,J=5.1 Hz,1H),8.28(d,J=8.6 Hz,1H),8.03(d,J=8.2 Hz,1H),7.76(s,1H),7.74-7.69(m,2H),7.37(s,2H),7.17(d,J=8.3 Hz,1H),3.93(s,6H),3.75(s,3H),3.44(d,J=46.0 Hz,13H),3.29(s,3H),2.92(s,3H)；
N-((1S,2R)-2-羥基-環己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A11」)
HPLC：Rt 2.63 min；LCMS(ESI+)[M+H+]503.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.81(s,1H),8.64(d,J=5.2 Hz,1H),8.29(d,J=8.6 Hz,1H),8.05(dd,J=11.2,7.8 Hz,2H),7.79(t,J=2.6 Hz,2H),7.73(t,J=7.8 Hz,1H),7.37(s,2H),3.93(s,6H),3.90(s,2H),3.75(s,3H),1.76(d,J=12.0 Hz,3H),1.51(d,J=12.6 Hz,3H),1.34(s,2H)；
N-((1R,2R)-2-羥基-環戊基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A12」)
HPLC：Rt 2.57 min；LCMS(ESI+)[M+H+]489.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.79(t,J=1.6 Hz,1H), 8.62(d,J=5.2 Hz,1H),8.38(d,J=6.4 Hz,1H),8.26(d,J=8.6 Hz,1H),8.04(d,J=8.1 Hz,1H),7.81-7.66(m,3H),7.37(s,2H),4.03(dd,J=6.1,2.7 Hz,2H),3.93(s,6H),3.75(s,3H),2.04(dd,J=13.1,5.7 Hz,1H),1.87(dt,J=12.3,5.2 Hz,1H),1.75-1.62(m,2H),1.58-1.43(m,2H)；
7-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A13」)
HPLC：Rt 2.53 min；LCMS(ESI+)[M+H+]416.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]13.12(s,1H),8.56(d,J=4.9 Hz,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.59(s,1H),7.31(d,J=4.9 Hz,1H),7.16(s,2H),3.82(s,6H),3.71(s,3H),2.37(s,3H)；
4-[7-(1H-苯並咪唑-5-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯酚(「A14」)
HPLC：Rt 1.79 min；LCMS(ESI+)[M+H+]358.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.57(s,1H),8.70(d,J=6.1 Hz,2H),8.30(d,J=1.3 Hz,1H),8.12(d,J=8.7 Hz,1H),7.92(d,J =5.6 Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(dd,J=10.9,5.1 Hz,2H),7.01(d,J=8.2 Hz,1H),3.93(s,4H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-[2-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A15」)
HPLC：Rt 1.98 min；LCMS(ESI+)[M+H+]458.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.78(s,1H),8.69(d,J=5.7 Hz,1H),8.48(d,J=7.5 Hz,1H),8.37(d,J=7.9 Hz,1H),8.21(d,J=7.9 Hz,1H),8.08(s,3H),7.97(d,J=5.6 Hz,1H),7.79(t,J=7.8 Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(d,J=1.9 Hz,1H),7.59(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H),6.98(d,J=8.3 Hz,1H),4.37(s,1H),3.93(s,4H),1.99-1.79(m,2H),1.71(dd,J=29.3,11.3 Hz,4H),1.42(s,2H)；
N-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A16」)
HPLC：Rt 2.49 min；LCMS(ESI+)[M+H+]493.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.86(s,1H),8.71-8.60(m,2H),8.30(d,J=7.9 Hz,1H),8.06(d,J=7.9 Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.74(t,J=7.8 Hz,1H),7.39(s,2H),3.93(s,6H),3.82(dd,J=11.3,5.0 Hz,2H),3.75(s,4H),3.32(dd,J=8.5,5.4 Hz,5H),3.28(s, 3H),3.23(dd,J=13.7,6.6 Hz,2H)；
N-((R)-2,3-二羥基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A17」)
HPLC：Rt 2.47 min；LCMS(ESI+)[M+H+]479.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.85(s,1H),8.65(dd,J=12.7,5.4 Hz,2H),8.30(d,J=7.8 Hz,1H),8.06(d,J=7.8 Hz,1H),7.88-7.66(m,3H),7.39(s,2H),3.93(s,9H),3.75(s,3H),3.71-3.56(m,3H),3.50-3.42(m,1H),3.37(d,J=5.4 Hz,2H),3.24(dd,J=13.4,6.7 Hz,1H),2.80(d,J=4.6 Hz,1H),2.55(t,J=5.6 Hz,1H)；
2-{4-[7-(1H-苯並咪唑-5-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙胺(「A18」)
HPLC：Rt 1.67 min；LCMS(ESI+)[M+H+]401.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.47(s,1H),8.69-8.61(m,2H),8.27(dd,J=8.6,1.4 Hz,1H),8.17(s,3H),8.08(d,J=8.6 Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.75-7.63(m,2H),7.23(d,J=8.2 Hz,1H),4.29(t,J=5.2 Hz,2H),3.95(s,3H),3.25(dd,J=10.8,5.5 Hz,3H)；
N-((1R,2R)-2-羥基-環己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A19」)
HPLC：Rt 2.60 min；LCMS(ESI+)[M+H+]503.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.81(s,1H),8.64(d,J=5.3 Hz,1H),8.29(d,J=7.8 Hz,2H),8.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.80(d,J=6.8 Hz,2H),7.73(t,J=7.8 Hz,1H),7.38(s,2H),3.93(s,6H),3.75(s,3H),3.66(d,J=8.7 Hz,1H),3.46(dd,J=11.7,7.6 Hz,1H),1.89(d,J=18.7 Hz,2H),1.67(s,2H),1.27(d,J=8.4 Hz,4H)；
N-(2,3-二羥基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A20」)
HPLC：Rt 2.45 min；LCMS(ESI+)[M+H+]479.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.85(s,1H),8.63(t,J=5.0 Hz,2H),8.29(d,J=7.8 Hz,1H),8.05(d,J=7.8 Hz,1H),7.83-7.67(m,3H),7.38(s,2H),3.93(s,6H),3.75(s,3H),3.66(dd,J=12.1,5.5 Hz,1H),3.51-3.41(m,1H),3.37(d,J=5.4 Hz,2H),3.29-3.14(m,1H)；
1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙醇(「A21」)
HPLC：Rt 2.52 min；LCMS(ESI+)[M+H+]436.2 m/z； 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.50(d,J=5.0 Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.46(dd,J=8.6,2.2 Hz,1H),7.42(d,J=5.0 Hz,1H),7.25-7.13(m,3H),5.14(d,J=4.2 Hz,1H),4.78(dd,J=6.3,4.2 Hz,1H),3.86(d,J=7.4 Hz,9H),3.72(s,3H),1.38(d,J=6.4 Hz,3H)；
N-((1R,2S)-2-羥基-環戊基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A22」)
HPLC：Rt 2.51 min；LCMS(ESI+)[M+H+]489.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.81(t,J=1.6 Hz,1H),8.59(d,J=5.1 Hz,1H),8.29-8.19(m,1H),8.10-8.01(m,2H),7.78-7.62(m,3H),7.35(s,2H),4.69(d,J=3.7 Hz,1H),4.08(dd,J=8.3,4.4 Hz,2H),3.93(s,6H),3.74(s,3H),1.80(dddd,J=16.6,15.6,14.1,10.2 Hz,4H),1.66-1.57(m,1H),1.53(dd,J=8.6,5.1 Hz,1H)；
N-(2-胺基-2-環丙基-乙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A23」)
HPLC：Rt 2.43 min；LCMS(ESI+)[M+H+]488.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.06(t,J=5.7 Hz,1H),8.90(s,1H),8.69(d,J=5.4 Hz,1H),8.40-8.31(m,1H),8.16(d,J=7.2 Hz,4H),7.95-7.85(m,2H),7.79(t,J=7.8 Hz,1H),7.42(s,2H),3.95(s,6H),3.77(s,3H),3.74-3.64(m,2H),3.64-3.57(m,2H),2.66 -2.56(m,1H),1.09-0.94(m,1H),0.68-0.53(m,2H),0.49(td,J=9.6,4.7 Hz,1H),0.36(td,J=9.4,4.7 Hz,1H)；
N-(3-胺基-環丁基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A24」)
HPLC：Rt 2.02 min；LCMS(ESI+)[M+H+]474.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.01(d,J=6.9 Hz,1H),8.85(s,1H),8.66(d,J=5.3 Hz,1H),8.31(d,J=7.8 Hz,1H),8.19(s,3H),8.08(d,J=7.8 Hz,1H),7.84(s,2H),7.76(t,J=7.8 Hz,1H),7.40(s,2H),4.70(dd,J=14.5,7.5 Hz,1H),3.93(s,7H),3.81(d,J=5.1 Hz,2H),3.75(s,3H),2.49(dd,J=6.1,4.3 Hz，在DMSO峰下4H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A25」)
HPLC：Rt 2.28 min；LCMS(ESI+)[M+H+]476.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.74(d,J=5.2 Hz,1H),8.70(t,J=1.5 Hz,1H),8.40(d,J=7.5 Hz,1H),8.36-8.31(m,1H),8.16(d,J=7.9 Hz,1H),8.05(s,3H),7.91(d,J=5.2 Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(t,J=7.8 Hz,1H),7.60(dd,J=9.0,6.0 Hz,2H),7.16(dd,J =8.9,3.1 Hz,1H),4.36(dd,J=7.1,3.7 Hz,1H),3.88(d,J=3.4 Hz,3H),1.97-1.81(m,2H),1.81-1.62(m,4H),1.42(t,J=10.5 Hz,2H)；
N-((S)-2-胺基-3-甲氧基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A26」)
HPLC：Rt 2.05 min；LCMS(ESI+)[M+H+]492.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.16(t,J=5.4 Hz,1H),8.95(s,1H),8.74(d,J=5.7 Hz,1H),8.44-8.35(m,1H),8.32(s,3H),8.22(d,J=7.9 Hz,1H),8.06(d,J=5.7 Hz,1H),7.96(s,1H),7.80(t,J=7.8 Hz,1H),7.45(s,2H),3.95(s,7H),3.77(s,3H),3.58(dd,J=12.9,5.5 Hz,6H),3.34(s,3H)；
N-(3-胺基-環丁基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A27」)
HPLC：Rt 2.02 min；LCMS(ESI+)[M+H+]474.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.03(d,J=6.2 Hz,1H),8.85(s,1H),8.66(d,J=5.3 Hz,1H),8.32(d,J=7.9 Hz,1H),8.18(s, 3H),8.10(d,J=7.8 Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.76(t,J=7.8 Hz,1H),7.40(s,2H),4.22-4.14(m,2H),3.93(s,7H),3.76(s,4H),3.50(dd,J=13.1,7.4 Hz,1H),2.71-2.61(m,2H),2.27(ddd,J=17.9,8.9,2.7 Hz,2H)；
N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基-己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A28」)
HPLC：Rt 2.40 min；LCMS(ESI+)[M+H+]569.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.85(t,J=1.6 Hz,1H),8.62(t,J=4.1 Hz,1H),8.58(t,J=5.6 Hz,1H),8.29(d,J=8.5 Hz,1H),8.05(d,J=7.9 Hz,1H),7.81-7.68(m,3H),7.38(s,2H),3.97(d,J=2.6 Hz,1H),3.93(s,6H),3.84-3.78(m,1H),3.75(s,3H),3.67(dd,J=3.9,1.7 Hz,1H),3.62-3.45(m,4H),3.41(dd,J=10.8,5.3 Hz,1H),3.37-3.28(m,1H)；
3-{2-[4-(2-胺基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺(「A29」)
HPLC：Rt 1.79 min；LCMS(ESI+)[M+H+]448.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.78(s,1H),8.74(s,1H), 8.69(d,J=5.5 Hz,1H),8.33(d,J=7.8 Hz,1H),8.15(s,3H),8.10(d,J=7.8 Hz,1H),7.91(d,J=5.5 Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(t,J=7.8 Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.25(d,J=8.4 Hz,1H),4.30(t,J=5.2 Hz,2H),3.96(s,3H),3.57(t,J=6.1 Hz,4H),3.26(dd,J=10.6,5.4 Hz,3H)；
2,7-雙-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A30」)
HPLC：Rt 2.88 min；LCMS(ESI+)[M+H+]388.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.51(d,J=5.0 Hz,1H),7.68(d,J=2.2 Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.41(d,J=5.0 Hz,1H),7.36(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.17(dd,J=15.8,8.5 Hz,2H),3.99(s,3H),3.82(s,3H),2.66(d,J=7.6 Hz,2H),2.60(d,J=7.6 Hz,2H),1.26(t,J=7.6 Hz,4H),1.17(t,J=7.6 Hz,3H)；
3-[2-(5-胺甲醯基-2-甲氧基-苯基)呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A31」)
HPLC：Rt 2.37 min；LCMS(ESI+)[M+H+]418.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.57(d,J=4.9 Hz,1H), 8.39(d,J=2.2 Hz,1H),8.15-8.03(m,2H),8.00-7.87(m,3H),7.56(s,1H),7.40(d,J=4.9 Hz,1H),7.35(d,J=8.7 Hz,1H),7.28(d,J=8.8 Hz,1H),7.22(d,J=18.6 Hz,2H),4.08(s,3H),3.90(s,3H)；
N-(2-胺基-2-甲基-丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A32」)
HPLC：Rt 0.42 min；LCMS(ESI+)[M+H+]476.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.87(t,J=6.3 Hz,1H),8.78(d,J=1.6 Hz,1H),8.62(d,J=5.1 Hz,1H),8.31(d,J=7.9 Hz,1H),8.09(d,J=7.9 Hz,1H),7.81-7.73(m,5H),7.70(d,J=5.1 Hz,1H),7.36(s,2H),3.92(s,7H),3.75(s,4H),3.47(d,J=6.3 Hz,2H),1.28(s,6H)；
N-((1R,2S)-2-甲烷磺醯基胺基-環己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A33」)
HPLC：Rt 2.61 min；LCMS(ESI+)[M+H+]580.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.82(s,1H),8.67(d,J=5.4 Hz,1H),8.32(d,J=7.8 Hz,1H),8.08(dd,J=7.0,5.9 Hz,2H), 7.90-7.80(m,2H),7.76(t,J=7.8 Hz,1H),7.40(s,2H),6.96(d,J=7.6 Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.94(s,6H),3.76(s,3H),3.70(s,1H),2.84(s,3H),2.31(s,2H),1.82(dd,J=10.4,4.8 Hz,1H),1.75-1.54(m,5H),1.49-1.27(m,2H)；
N-((1R,2S)-2-乙醯基胺基-環己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A34」)
HPLC：Rt 2.56 min；LCMS(ESI+)[M+H+]544.3 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.78(t,J=1.6 Hz,1H),8.66(d,J=5.1 Hz,1H),8.37-8.27(m,1H),8.22(d,J=7.3 Hz,1H),8.02(d,J=7.9 Hz,1H),7.82(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.65(d,J=8.0 Hz,1H),7.42(s,2H),4.21-4.06(m,2H),3.98(d,J=4.5 Hz,6H),3.81(s,3H),1.97(s,1H),1.90(s,3H),1.69(dddd,J=35.1,23.0,13.1,8.6 Hz,6H),1.45(t,J=12.1 Hz,2H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A35」)
HPLC：Rt 2.53 min；LCMS(ESI+)[M+H+]520.3 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.74(t,J=1.4 Hz,1H),8.65(d,J=5.2 Hz,1H),8.38(d,J=7.7 Hz,1H),8.26-8.18(m,1H),8.09(dd,J=9.4,1.4 Hz,1H),7.94(s,3H),7.85-7.76(m,2H),7.39(s,2H),4.36(dd,J=7.0,3.6 Hz,3H),3.94(s,6H),3.76(s,3H),3.49(d,J=3.4 Hz,1H),1.96-1.85(m,1H),1.85-1.61(m,5H),1.51-1.33(m,2H)；
7-(1H-苯並咪唑-5-基)-2-(2-乙基-5-甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A36」)
HPLC：Rt 2.08 min；LCMS(ESI+)[M+H+]370.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.78(s,1H),8.99(d,J=6.3 Hz,1H),8.71(d,J=1.0 Hz,1H),8.37(dd,J=8.7,1.6 Hz,1H),8.28(d,J=6.3 Hz,1H),8.25-8.13(m,1H),7.78(s,1H),7.45(dd,J=20.5,5.7 Hz,2H),7.18(dd,J=8.6,2.8 Hz,1H),3.88(s,3H),2.92(t,J=7.5 Hz,2H),1.22(t,J=7.5 Hz,3H)；
1-(2-胺基-乙基)-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮(「A37」)
HPLC：Rt 2.41 min；LCMS(ESI+)[M+H+]461.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.34(s,1H),8.61(d,J=5.5 Hz,1H),8.03(s,3H),7.91-7.87(m,2H),7.85(s,1H),7.77(d,J=4.8 Hz,1H),7.51(d,J=8.7 Hz,1H),7.36(s,2H),4.15(t,J=6.1 Hz,2H),3.94(s,6H),3.76(s,4H),3.18(d,J=5.8 Hz,2H)；
5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-醇(「A38」)
HPLC：Rt 2.43 min；LCMS(ESI+)[M+H+]379.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.48(d,J=5.2 Hz,1H),8.41(d,J=2.5 Hz,1H),8.22(dd,J=9.7,2.8 Hz,1H),7.70(s,1H),7.56(d,J=5.2 Hz,1H),7.30(s,2H),6.58(d,J=9.7 Hz,1H),3.93(s,6H),3.75(s,3H).
4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-醇(「A39」)
HPLC：Rt 2.44 min；LCMS(ESI+)[M+H+]379.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.58(d,J=5.1 Hz,1H),7.76(s,1H),7.60(dd,J=5.8,3.9 Hz,2H),7.29(s,2H),7.06(d,J=1.4 Hz,1H),6.87(d,J=6.5 Hz,1H),3.91(s,6H),3.75(s,3H)；
N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A40」)
HPLC：Rt 2.57 min；LCMS(ESI+)[M+H+]477.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.82(t,J=1.6 Hz,1H),8.62(d,J=5.2 Hz,1H),8.28-8.22(m,1H),8.01(d,J=7.9 Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.71(dd,J=13.7,5.9 Hz,2H),7.39(s,2H),3.94(s,8H),3.75(s,4H),3.55(d,J=5.5 Hz,2H),1.35(s,6H)；
7-(1H-苯並咪唑-5-基)-2-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A41」)
HPLC：Rt 2.15 min；LCMS(ESI+)[M+H+]370.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.58(s,1H),8.73(d,J=5.5 Hz,1H),8.64(d,J=1.0 Hz,1H),8.30(dd,J=8.7,1.6 Hz,1H),8.13(d,J=8.6 Hz,1H),7.90(d,J=5.5 Hz,1H),7.86(d,J=2.2 Hz,1H),7.64(s,1H),7.40(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.23(d,J=8.6 Hz,1H),4.03(s,4H),2.71(q,J=7.6 Hz,2H),1.23(t,J=7.6 Hz,3H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A42」)
HPLC：Rt 2.27 min；LCMS(ESI+)[M+H+]470.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.74(d,J=5.3 Hz,1H), 8.61(s,1H),8.38(d,J=7.6 Hz,1H),8.27(d,J=8.1 Hz,1H),8.15(d,J=7.9 Hz,1H),8.02(s,3H),7.89(d,J=5.3 Hz,1H),7.74(t,J=7.8 Hz,1H),7.57(s,1H),7.37(dd,J=14.4,5.6 Hz,2H),7.08(dd,J=8.5,2.8 Hz,1H),4.35(dd,J=7.0,3.7 Hz,1H),3.83(s,3H),2.88(q,J=7.5 Hz,2H),1.86(ddd,J=26.4,13.2,5.6 Hz,2H),1.79-1.59(m,4H),1.41(s,2H),1.16(t,J=7.5 Hz,3H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-[2-(5-乙基-2-甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A43」)
HPLC：Rt 2.34 min；LCMS(ESI+)[M+H+]470.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.79(s,1H),8.73(d,J=5.5 Hz,1H),8.45(d,J=7.4 Hz,1H),8.36(d,J=7.8 Hz,1H),8.23(d,J=7.8 Hz,1H),8.09(s,3H),7.97(d,J=5.5 Hz,1H),7.89(d,J=2.1 Hz,1H),7.80(t,J=7.8 Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.22(d,J=8.6 Hz,1H),4.37(dd,J=7.0,3.7 Hz,1H),4.02(s,3H),2.68(q,J=7.6 Hz,2H),1.97-1.79(m,2H),1.73(ddd,J=35.1,9.2,3.5 Hz,4H),1.46-1.35(m,2H),1.23(t,J=7.6 Hz,3H)；
2-{4-氟-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯氧基}-乙胺(「A44」)
HPLC：Rt 2.48 min；LCMS(ESI+)[M+H+]493.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.60(d,J=5.0 Hz,1H),7.95(s,3H),7.77(s,1H),7.49-7.42(m,3H),7.29-7.15(m,3H),4.26(t,J=5.1 Hz,3H),3.87(s,6H),3.73(s,3H),3.25(dd,J=10.5,5.4 Hz, 2H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-[2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A45」)
HPLC：Rt 2.41 min；LCMS(ESI+)[M+H+]466.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.67(d,J=5.2 Hz,1H),8.65(d,J=1.5 Hz,1H),8.34(s,1H),8.30(d,J=7.7 Hz,2H),8.16(d,J=0.8 Hz,1H),8.12(d,J=7.9 Hz,1H),7.91(s,3H),7.79-7.69(m,2H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),4.39(d,J=3.4 Hz,1H),2.71(s,3H),1.88-1.77(m,2H),1.69(ddd,J=23.3,16.9,9.4 Hz,4H),1.40(s,2H)；
3-{7-[3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺甲醯基)-苯基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A46」)
HPLC：Rt 2.39 min；LCMS(ESI+)[M+H+]485.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.71-8.63(m,2H),8.50(d,J=2.2 Hz,1H),8.33(t,J=7.0 Hz,2H),8.14(d,J=7.9 Hz,1H), 8.04(dd,J=8.7,2.3 Hz,2H),7.91(s,3H),7.83-7.73(m,2H),7.66(d,J=2.5 Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(d,J=8.8 Hz,1H),4.43-4.33(m,1H),4.10(s,3H),3.53-3.46(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.79-1.58(m,4H),1.42(d,J=7.0 Hz,2H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-[6-氟-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A47」)
HPLC：Rt 2.48 min；LCMS(ESI+)[M+H+]520.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.70(d,J=3.0 Hz,1H),8.55(s,1H),8.34(d,J=7.5 Hz,1H),8.24(d,J=7.9 Hz,1H),8.11-7.99(m,4H),7.79(s,1H),7.75(t,J=7.8 Hz,1H),7.25(s,2H),3.88(s,6H),3.73(s,3H),3.47(ddd,J=9.6,6.1,3.4 Hz,2H),1.95-1.78(m,2H),1.78-1.59(m,4H),1.42(d,J=7.0 Hz,2H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-4-氟-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A48」)
HPLC：Rt 2.47 min；LCMS(ESI+)[M+H+]520.2 m/z； 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.65(d,J=5.1 Hz,1H),8.51(dd,J=7.1,2.0 Hz,1H),8.28(d,J=7.5 Hz,1H),8.24-8.17(m,1H),7.90(s,3H),7.80(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.27(s,2H),4.34(s,1H),3.88(s,6H),3.73(s,3H),3.60(dd,J=12.3,5.0 Hz,1H),1.91-1.56(m,6H),1.41(s,2H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-[2-(2-乙基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A49」)
HPLC：Rt 2.22 min；LCMS(ESI+)[M+H+]440.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.78(d,J=5.5 Hz,1H),8.64(s,1H),8.44(d,J=7.5 Hz,1H),8.30(d,J=7.8 Hz,1H),8.17(d,J=7.9 Hz,1H),8.08(s,2H),7.99(d,J=5.5 Hz,1H),7.89(dd,J=7.7,1.0 Hz,1H),7.76(t,J=7.8 Hz,1H),7.57(s,1H),7.54-7.36(m,3H),4.36(dd,J=7.1,3.7 Hz,1H),2.95(q,J=7.5 Hz,2H),1.88(ddd,J=26.6,12.4,4.7 Hz,2H),1.79-1.59(m,4H),1.42(d,J=6.7 Hz,2H),1.21(t,J=7.5 Hz,3H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-[2-(2-甲基-5-胺磺醯基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A50」)
HPLC：Rt 1.96 min；LCMS(ESI+)[M+H+]505.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.71(d,J=5.1 Hz,1H),8.64(s,1H),8.39(d,J=7.6 Hz,1H),8.30(t,J=4.8 Hz,2H),8.15(d,J=7.9 Hz,1H),7.99(s,3H),7.85(dd,J=5.5,3.6 Hz,2H),7.73(t,J= 7.8 Hz,1H),7.63(d,J=10.0 Hz,2H),7.45(s,2H),4.35(s,1H),2.69(s,3H),1.86(s,2H),1.80-1.60(m,4H),1.41(s,2H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-{2-[5-(2-胺基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲醯胺(「A51」)
HPLC：Rt 2.52 min；LCMS(ESI+)[M+H+]501.3 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.74(s,1H),8.68(d,J=5.2 Hz,1H),8.48(d,J=7.5 Hz,1H),8.35(d,J=7.9 Hz,1H),8.20(d,J=7.5 Hz,4H),8.14(s,3H),7.88(d,J=5.2 Hz,1H),7.78(t,J=7.8 Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.25(d,J=9.1 Hz,1H),7.17(dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),4.36(d,J=7.3 Hz,1H),4.30(t,J=4.6 Hz,2H),4.00(s,3H),3.50(s,1H),3.25(dd,J=10.4,5.3 Hz,2H),1.90(ddd,J=25.7,13.7,6.3 Hz,2H),1.79-1.60(m,4H),1.43(d,J=5.9 Hz,2H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-{2-[4-(2-胺基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基}-苯甲醯胺(「A52」)
HPLC：Rt 2.51 min；LCMS(ESI+)[M+H+]485.3 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.68-8.61(m,2H),8.41(d,J=7.5 Hz,1H),8.29(d,J=7.9 Hz,1H),8.20-8.11(m,4H),8.07(s,3H),7.90(d,J=8.6 Hz,1H),7.81(d,J=5.2 Hz,1H),7.74(t,J=7.8 Hz,1H),7.42(s,1H),7.05(d,J=2.3 Hz,1H),7.02(dd,J=8.6,2.5 Hz,1H),4.36(dd,J=6.9,3.5 Hz,1H),4.28(t,J=5.1 Hz,2H),3.48(d, J=3.0 Hz,1H),3.25(dd,J=10.6,5.4 Hz,2H),2.62(s,3H),1.96-1.80(m,2H),1.80-1.60(m,4H),1.43(d,J=7.0 Hz,2H)；
7-六氫吡-1-基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A53」)
HPLC：Rt 1.74 min；LCMS(ESI+)[M+H+]370.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.64(s,2H),8.35(d,J=7.1 Hz,1H),7.76(s,1H),7.39-7.27(m,2H),7.15(d,J=7.1 Hz,1H),4.26(s,3H),3.92(s,6H),3.75(s,3H),3.38(s,4H)；
3-[7-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A54」)
HPLC：Rt 2.52 min；LCMS(ESI+)[M+H+]378.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.63(d,J=4.9 Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(d,J=2.2 Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,2.3 Hz,2H),7.63(s,1H),7.40(d,J=4.9 Hz,1H),7.36(s,1H),7.29(d,J=8.8 Hz,2H),4.07(s,4H),2.36(s,3H)；
N-(2-胺基-乙基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A55」)
HPLC：Rt 2.40 min；LCMS(ESI+)[M+H+]466.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.02(t,J=5.5 Hz,1H),8.77(d,J=1.3 Hz,1H),8.65(d,J=5.2 Hz,1H),8.22(d,J=9.7 Hz,1H),8.00-7.94(m,4H),7.86(d,J=5.3 Hz,1H),7.83(s,1H),7.40(s,2H),3.94(s,6H),3.75(s,3H),3.60-3.52(m,2H),3.04(dd,J=11.8,5.9 Hz,2H)；
N-(2-胺基-乙基)-3-甲基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A56」)
HPLC：Rt 2.43 min；LCMS(ESI+)[M+H+]462.2 m/z； 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.89(t,J=5.5 Hz,1H),8.69-8.59(m,2H),8.23(s,1H),8.01-7.91(m,4H),7.86-7.79(m,2H),7.40(s,2H),3.94(s,6H),3.75(s,3H),3.57(t,J=6.0 Hz,3H),3.02(dd,J=11.9,6.0 Hz,2H),2.53(s,3H)；
N-(3-胺基-丙基)-3-甲基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A57」)
HPLC：Rt 2.44 min；LCMS(ESI+)[M+H+]476.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.81(d,J=5.3 Hz,1H),8.65-8.56(m,2H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.78(d,J=10.8 Hz,5H),7.39(s,2H),3.94(s,6H),3.75(s,2H),3.40-3.33(m,2H),2.87(dd,J=15.2,6.7 Hz,2H),2.52(s,3H),1.91-1.77(m,2H)；
N-(3-胺基-丙基)-4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A58」)
HPLC：Rt 2.4 min；LCMS(ESI+)[M+H+]492.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.67(t,J=5.7 Hz,1H),8.60(d,J=5.2 Hz,1H),8.26(d,J=2.2 Hz,1H),8.09(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),7.77(d,J=9.4 Hz,4H),7.54(td,J=6.2,2.3 Hz,1H),7.37(d,J=8.8 Hz,1H),7.26(s,2H),3.94(s,3H),3.87(s,7H),3.73(s,4H),3.34(dd,J=12.6,6.5 Hz,2H),2.84(dd,J=14.2,6.3 Hz,2H),1.85-1.74(m,2H)；
6-(1H-吡唑-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A59」)
HPLC：Rt 2.11 min；LCMS(ESI+)[M+H+]352.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.83(d,J=1.7 Hz,1H),8.29(dd,J=1.6,0.9 Hz,1H),8.23(s,2H),7.65(d,J=0.8 Hz,1H),7.26(s,2H),3.91(s,6H),3.74(s,3H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環己基)-3-(2-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基)-苯甲醯胺(「A60」)
HPLC：Rt 2.13 min；LCMS(ESI+)[M+H+]456.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.72(d,J=5.2 Hz,2H),8.39(dd,J=18.4,7.7 Hz,2H),8.16(d,J=7.8 Hz,1H),8.03(s,3H),7.93(d,J=5.3 Hz,1H),7.78(t,J=7.8 Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.16-6.99(m,2H),6.29(d,J=1.7 Hz,2H),4.39(dd,J=7.0,3.6 Hz,1H),1.92-1.81(m,2H),1.72(ddd,J=13.8,6.9,3.6 Hz,4H),1.43(dd,J=13.4,7.2 Hz,2H)；
N-(3-胺基-丙基)-3-氟-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A61」)
HPLC：Rt 2.40 min；LCMS(ESI+)[M+H+]480.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.91(t,J=5.5 Hz,1H),8.74(s,1H),8.63(d,J=5.2 Hz,1H),8.20(d,J=9.8 Hz,1H),7.88(d,J=9.4 Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.74(s,2H),7.39(s,2H),3.94(s,7H),3.73(d,J=16.4 Hz,5H),3.38(dd,J=12.6,6.6 Hz,3H),2.88(dd,J=14.5,6.1 Hz,2H),1.90-1.77(m,2H)；
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A62」)
HPLC：Rt 2.41 min；LCMS(ESI+)[M+H+]405.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.47(d,J=4.9 Hz,1H),8.29(d,J=2.2 Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,2.3 Hz,2H),7.52(s,1H),7.48(t,J=8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8.7 Hz,1H),7.21(d,J=4.9 Hz,2H),6.88(d,J=8.5 Hz,2H),4.07(s,3H),3.71(d,J=9.4 Hz,6H)；
3-[7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A63」)
HPLC：Rt 2.32 min；LCMS(ESI+)[M+H+]363.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.68(s,1H),8.61(d,J=2.2 Hz,1H),8.46(d,J=5.1 Hz,1H),8.39-8.34(m,1H),8.21-8.09(m,1H),8.01(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),7.62-7.50(m,2H),7.32(d,J=8.8 Hz,2H),4.28(q,J=7.3 Hz,2H),4.09(s,3H),1.50(t,J=7.3 Hz,3H)；
N-((1R,2S)-2-胺基-環丙基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A64」)
HPLC：Rt 2.36 min；LCMS(ESI+)[M+H+]460.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.81(s,1H),8.76(d,J=2.6 Hz,1H),8.63(d,J=5.1 Hz,1H),8.35(d,J=8.0 Hz,1H),8.11-8.00(m,4H),7.80-7.74(m,2H),7.72(d,J=5.1 Hz,1H),7.37(d,J=6.8 Hz,2H),3.94(s,7H),3.75(s,3H),3.04(ddd,J=8.4,5.7,2.7 Hz,1H),2.81(s,1H),1.31(q,J=7.9 Hz,1H),1.02(dd,J=12.2,5.2 Hz,1H)；
二甲基-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-胺(「A65」)
LCMS(ESI+)[M+H+]405.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.44(d,J=5.1 Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J=9.0 Hz,2H),7.66(s,1H),7.51(d,J=5.2 Hz,1H),7.31(s,2H),6.93(d,J=9.0 Hz,2H),3.93(s,6H),3.75(s,3H),3.02(s,6H)；
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸(「A66」)
HPLC：Rt 2.48 min；LCMS(ESI+)[M+H+]406.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.82(s,1H),8.51(d,J= 5.0 Hz,1H),8.36(d,J=2.2 Hz,1H),8.01(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(t,J=8.4 Hz,1H),7.33(d,J=8.8 Hz,1H),7.29(d,J=5.0 Hz,1H),6.89(d,J=8.5 Hz,2H),4.11(d,J=3.8 Hz,3H),3.73(s,6H),2.50(dt,J=3.5,1.7 Hz,6H)；
N-((3S,4R)-4-胺基-四氫-呋喃-3-基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯甲醯胺(「A67」)
HPLC：Rt 2.37 min；LCMS(ESI+)[M+H+]490.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.92(s,1H),8.87(d,J=7.3 Hz,1H),8.67(d,J=5.3 Hz,1H),8.39(d,J=7.9 Hz,1H),8.32(d,J=3.5 Hz,3H),8.22(d,J=7.9 Hz,1H),7.90(d,J=5.3 Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(t,J=7.8 Hz,1H),7.41(s,2H),4.84(p,J=7.2 Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.94(s,7H),3.93-3.86(m,4H)；
N-(2-胺基-2-甲基-丙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A68」)
HPLC：Rt 2.36 min；LCMS(ESI+)[M+H+]476.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.78(t,J=6.0 Hz,1H),8.58(d,J=5.1 Hz,1H),8.37(d,J=2.2 Hz,1H),8.12(d,J=8.7 Hz, 1H),7.90(s,3H),7.59(s,1H),7.52(t,J=8.4 Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(d,J=8.8 Hz,1H),6.89(d,J=8.5 Hz,2H),4.10(s,4H),3.74(s,9H),3.42(d,J=6.2 Hz,2H),1.25(s,6H)；
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-N-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A69」)
HPLC：Rt 2.4 min；LCMS(ESI+)[M+H+]493.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.57(d,J=5.2 Hz,1H),8.40(t,J=5.6 Hz,1H),8.32(d,J=2.2 Hz,1H),8.00(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H),7.55(d,J=15.3 Hz,1H),7.52(t,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=5.0 Hz,1H),7.31(d,J=8.8 Hz,1H),6.91(d,J=8.5 Hz,2H),4.09(s,3H),3.75(s,11H),3.35(dt,J=13.1,5.7 Hz,2H),3.29(dd,J=8.4,3.6 Hz,2H),3.25(d,J=4.1 Hz,3H),3.19-3.12(m,1H)；
N-(2,3-二羥基-丙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A70」)
HPLC：Rt 2.37 min；LCMS(ESI+)[M+H+]479.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.58(d,J=5.3 Hz,1H),8.39(t,J=5.7 Hz,1H),8.33(d,J=2.3 Hz,1H),8.04-7.95(m,1H), 7.57(s,1H),7.55-7.48(m,1H),7.42(d,J=5.2 Hz,1H),7.31(d,J=8.8 Hz,1H),6.91(d,J=8.5 Hz,2H),4.09(s,4H),3.75(s,9H),3.65-3.58(m,6H),3.42-3.30(m,4H),3.21-3.14(m,1H)；
N-(2-胺基-乙基)-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A71」)
HPLC：Rt 2.35 min；LCMS(ESI+)[M+H+]448.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.70(t,J=5.5 Hz,1H),8.55(t,J=8.8 Hz,1H),8.36(d,J=2.2 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H),7.89(s,3H),7.56(d,J=11.9 Hz,1H),7.52(t,J=8.4 Hz,1H),7.38(d,J=5.1 Hz,1H),7.33(dd,J=8.6,5.1 Hz,1H),6.90(d,J=8.5 Hz,2H),4.09(s,4H),3.73(d,J=11.6 Hz,8H),3.50(dd,J=11.9,6.0 Hz,6H),3.00-2.92(m,2H)；
4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醯胺(「A72」)
HPLC：Rt 1.85 min；LCMS(ESI+)[M+H+]335.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.60(d,J=2.1 Hz,1H),8.54(d,J=5.0 Hz,1H),8.11(d,J=15.3 Hz,1H),8.01(dd,J=8.7,2.2 Hz,2H),7.82(d,J=4.3 Hz,1H),7.60(s,1H),7.33(d,J=8.8 Hz,2H),7.26(t,J=6.4 Hz,1H),4.10(s,3H)；
4-{7-[3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺甲醯基)-苯基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基}-3-氟-苯甲醯胺(「A73」)
HPLC：Rt 1.94 min；LCMS(ESI+)[M+H+]473.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.76-8.68(m,2H),8.42(d,J=7.5 Hz,1H),8.34(d,J=8.0 Hz,1H),8.23-8.18(m,2H),8.15(d,J=7.9 Hz,1H),8.07(s,2H),7.96-7.89(m,3H),7.77(t,J=7.8 Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),4.39(dd,J=7.0,3.7 Hz,1H),3.49(d,J= 2.5 Hz,1H),1.98-1.80(m,2H),1.80-1.61(m,4H),1.43(d,J=6.8 Hz,2H)；
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-異丙基-苯甲醯胺(「A74」)
HPLC：Rt 2.36 min；LCMS(ESI+)[M+H+]417.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.52(d,J=4.9 Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J=1.9 Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H),7.57(d,J=8.2 Hz,1H),7.44(t,J=8.4 Hz,1H),7.35(s,1H),7.32(s,1H),7.22(d,J=4.9 Hz,1H),6.82(d,J=8.5 Hz,2H),3.70(s,7H),3.38(dd,J=13.7,6.8 Hz,2H),1.17(d,J=6.8 Hz,6H)；
1-(2-胺基-環己基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-脲(「A75」)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.25(d,J=5.6 Hz,1H),8.01(d,J=5.6 Hz,1H),7.58(s,1H),7.35(s,2H),7.05(d,J=7.9 Hz,1H),3.94(s,6H),3.76(s,4H),2.99(dd,J=6.2,3.4 Hz,1H),1.59(dd,J=19.4,10.2 Hz,6H),1.43-1.27(m,2H)；
N-(2-胺基-乙基)-4-[2-(5-胺甲醯基-2-甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-3,5-二甲氧基-苯甲醯胺(「A76」)
HPLC：Rt 1.81 min；LCMS(ESI+)[M+H+]491.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.98(t,J=5.4 Hz,1H), 8.53(d,J=4.9 Hz,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J=16.7 Hz,1H),8.05(s,3H),7.95(t,J=16.9 Hz,2H),7.56(d,J=1.7 Hz,1H),7.43(s,2H),7.31-7.18(m,3H),4.08(s,3H),3.80(d,J=6.0 Hz,7H),3.64-3.54(m,3H),3.06(dd,J=11.5,5.7 Hz,2H)；
4-甲氧基-3-[7-(2-甲氧基-5-胺磺醯基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醯胺(「A77」)
HPLC：Rt 1.94 min；LCMS(ESI+)[M+H+]454.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.61(d,J=5.0 Hz,1H),8.40(d,J=2.3 Hz,1H),8.07(d,J=2.4 Hz,1H),8.02-7.84(m,3H),7.59(s,1H),7.46(dd,J=9.2,7.0 Hz,2H),7.37-7.18(m,4H),4.09(s,3H),3.93(s,3H)；
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺(「A78」)
HPLC：Rt 2.14 min；LCMS(ESI+)[M+H+]441.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.60(d,J=5.3 Hz,1H),8.23(d,J=2.4 Hz,1H),7.91(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(t,J=8.4 Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.32(s,2H),6.91(d,J=8.5 Hz,2H),4.12(s,3H),3.75(s,6H)；
3-[7-[5-(2-胺基乙基胺甲醯基)-2-甲氧基-苯基]呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A79」)
HPLC：Rt 2.32 min；LCMS(ESI+)[M+H+]461.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.70(s,1H),8.64(d,J=5.1 Hz,1H),8.41(d,J=2.1 Hz,1H),8.21(s,1H),8.13(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),8.04-7.95(m,2H),7.90(s,3H),7.59(d,J=12.9 Hz,1H),7.55(d,J=4.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.8 Hz,1H),7.29(dd,J=20.6,14.1 Hz,2H),4.10-4.05(s3H),3.93-3.89(s,3H),3.56-3.47(m,2H),2.99(dt,J=11.8,5.9 Hz,2H)；
3-{7-[2-(2-胺基-乙基胺基)-吡啶-4-基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A80」)
HPLC：Rt 1.72 min；LCMS(ESI+)[M+H+]404.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.61(dd,J=5.0,2.8 Hz,1H),8.51(d,J=2.2 Hz,1H),8.33(s,1H),8.20(t,J=5.4 Hz,1H),8.08(d,J=11.5 Hz,1H),8.01(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),7.61(d,J=2.8 Hz, 1H),7.57(d,J=5.1 Hz,1H),7.32(d,J=8.8 Hz,2H),7.23(s,1H),7.16(dd,J=5.4,1.5 Hz,1H),7.02(t,J=5.6 Hz,1H),4.09(s,3H),3.49(d,J=6.0 Hz,6H),2.96(t,J=6.2 Hz,3H)；
3-{7-[2-(2-胺基-環己基胺基)-吡啶-4-基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A81」)
HPLC：Rt 1.87 min；LCMS(ESI+)[M+H+]459.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.61(d,J=5.0 Hz,1H),8.58-8.51(m,1H),8.34(s,1H),8.22-8.12(m,2H),8.03-7.94(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.55(dt,J=8.1,4.0 Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.37(d,J=14.7 Hz,1H),7.33(d,J=8.7 Hz,1H),7.27(d,J=12.0 Hz,1H),7.09(dd,J=17.6,5.4 Hz,1H),7.03(d,J=8.0 Hz,1H),6.96(d,J=7.2 Hz,1H),4.28-4.15(m,1H),4.09(s,3H),3.81(d,J=9.7 Hz,1H),3.30(dd,J=8.8,5.2 Hz,1H),2.90-2.82(m,1H),2.07(t,J=15.7 Hz,1H),2.01(d,J=12.1 Hz,1H),1.80-1.53(m,4H),1.29(ddt,J=32.2,23.2,14.0 Hz,3H)；
4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-苯磺醯胺(「A82」)
HPLC：Rt 1.84 min；LCMS(ESI+)[M+H+]371.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.57(d,J=5.0 Hz,1H),8.53(d,J=2.3 Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.94(dd,J=8.8,2.4 Hz, 1H),7.85(d,J=4.9 Hz,1H),7.67(s,1H),7.46(d,J=8.9 Hz,2H),7.43(s,1H),7.21(d,J=2.2 Hz,1H),4.14(s,3H)；
7-(1H-吡咯-3-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A83」)
HPLC：Rt 2.43 min；LCMS(ESI+)[M+H+]351.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.43-11.34(m,1H),8.37(d,J=5.1 Hz,1H),7.82(dt,J=3.3,1.7 Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J=5.1 Hz,1H),7.34(s,2H),7.00(dd,J=4.6,2.6 Hz,1H),6.89(dd,J=4.2,2.5 Hz,1H),3.95(s,7H),3.76(s,3H)；
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-2-[2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A84」)
HPLC：Rt 2.24 min；LCMS(ESI+)[M+H+]430.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.50(t,J=5.5 Hz,1H),8.48(d,J=2.2 Hz,1H),8.07(dt,J=8.7,4.2 Hz,1H),7.61(s,1H),7.55-7.42(m,2H),7.26(d,J=4.9 Hz,1H),6.91(d,J=8.5 Hz,2H),4.12(d,J=5.0 Hz,3H),3.74(s,7H)；
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A85」)
HPLC：Rt 2.50 min；LCMS(ESI+)[M+H+]430.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.66(s,1H),8.50(d,J=4.8 Hz,1H),8.45(d,J=2.2 Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(t,J=8.4 Hz,1H),7.43(d,J=8.8 Hz,1H),7.26(d,J=4.9 Hz,1H),6.90(d,J=8.5 Hz,2H),4.12(s,3H),3.73(d,J=10.7 Hz,6H)；
7-疊氮基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A86」)
HPLC：Rt min；LCMS(ESI+)[M+H+]327.2 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.41(d,J=5.3 Hz,1H),7.71(s,1H),7.25(s,2H),7.12(d,J=5.3 Hz,1H),3.91(d,J=10.5 Hz,6H),3.75(d,J=4.1 Hz,3H)；
7-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A87」)
HPLC：Rt 1.97 min；LCMS(ESI+)[M+H+]432.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.51(d,J=5.0 Hz,1H),8.21(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,J=7.0 Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.20(s,2H),3.93-3.87(m,3H),3.85(s,6H),3.74-3.66(m,3H)；
4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-苄腈(「A88」)
HPLC：Rt 2.09 min；LCMS(ESI+)[M+H+]317 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.56(d,J=4.7 Hz,1H),8.41(d,J=14.7 Hz,1H),8.02(d,J=15.9 Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,2.1 Hz,1H),7.88-7.77(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.46(d,J=8.8 Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),4.14(s,3H)；
4-甲氧基-3-[7-(6-甲氧基-3H-苯並咪唑-5-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醯胺(「A89」)
HPLC：Rt 2.41 min；LCMS(ESI+)[M+H+]415 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.35-9.25(m,1H),8.60(d,J=5.0 Hz,1H),8.35(d,J=2.2 Hz,1H),8.02-7.91(m,3H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.45(d,J=5.0 Hz,1H),7.29(d,J=8.8 Hz,1H),7.22(s,1H),4.08(s,3H),3.92(s,3H)；
4-甲氧基-3-(7-{2-[((S)-1-六氫吡啶-3-基甲基)-胺基]-吡啶-4-基}-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基)-苯甲醯胺(「A90」)
HPLC：Rt 2.32 min；LCMS(ESI+)[M+H+]458.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.99(d,J=6.0 Hz,1H),8.72(d,J=2.3 Hz,1H),8.28(d,J=5.4 Hz,1H),8.22(dd,J=8.8,2.2 Hz,1H),8.14(d,J=6.1 Hz,1H),8.06(s,1H),7.86(d,J=11.9 Hz, 1H),7.48(d,J=6.1 Hz,1H),7.40(d,J=8.9 Hz,1H),4.17(d,J=5.2 Hz,4H),3.59(dd,J=14.0,5.6 Hz,2H),3.47(d,J=8.3 Hz,1H),3.37(d,J=12.1 Hz,1H),2.99-2.79(m,2H),2.36-2.20(m,1H),2.01(d,J=9.3 Hz,1H),1.92(d,J=9.1 Hz,1H),1.83-1.69(m,1H),1.38(d,J=9.2 Hz,1H)；
7-(3H-咪唑-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A91」)
HPLC：Rt 1.95 min；LCMS(ESI+)[M+H+]352.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.91(s,1H),8.68(d,J=5.6 Hz,1H),8.57(d,J=0.9 Hz,1H),8.05(d,J=5.6 Hz,1H),7.91(s,1H),7.48(s,2H),3.96(s,7H),3.77(s,4H)；
2-(2-甲氧基-5-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A92」)
HPLC：Rt 2.19 min；LCMS(ESI+)[M+H+]360.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]13.48(s,1H),9.74(s,1H),8.76(d,J=2.1 Hz,1H),8.56(d,J=5.0 Hz,1H),8.17(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(d,J=5.0 Hz,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J=8.8 Hz,1H),7.18(d,J=2.0 Hz,1H),4.15(s,4H)；
3-[7-(3H-咪唑-4-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A93」)
HPLC：Rt 1.75 min；LCMS(ESI+)[M+H+]335 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.87(s,1H),8.69(d,J=5.5 Hz,1H),8.65(d,J=2.2 Hz,1H),8.57-8.49(m,1H),8.19(s,1H),8.08(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H),8.01(d,J=5.1 Hz,1H),7.68(s,1H),7.42(s,1H),7.38(d,J=8.8 Hz,1H),4.11(s,3H)；
4-甲氧基-3-[7-(1H-吡咯-3-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醯胺 (「A94」)
HPLC：Rt 1.76 min；LCMS(ESI+)[M+H+]334 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.48(s,1H),8.58(d,J=2.2 Hz,1H),8.38(t,J=4.5 Hz,1H),8.12-8.05(m,1H),7.99(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),7.84(dt,J=3.1,1.7 Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.31(d,J=8.8 Hz,2H),7.00(dd,J=4.6,2.5 Hz,1H),6.94-6.88(m,1H),4.10(s,3H)；
N-(2-胺基乙基)-4-[2-(5-胺甲醯基-2-甲氧基-苯基)呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(「A95」)
HPLC：Rt 1.80 min；LCMS(ESI+)[M+H+]461 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.00(t,J=5.3 Hz,1H),8.71(d,J=5.5 Hz,1H),8.42(d,J=2.2 Hz,1H),8.04(dt,J=29.5,14.8 Hz,4H),7.86-7.64(m,5H),7.33(t,J=9.0 Hz,1H),7.30(s,1H),4.11(s,3H),3.95(s,3H),3.60(dt,J=10.7,5.4 Hz,2H),3.07(dq,J=11.6,5.6 Hz,2H)；
3-{7-[2-((1S,2R)-2-胺基-環己基胺基)-吡啶-4-基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A96」)
HPLC：Rt 2.37 min；LCMS(ESI+)[M+H+]458.2 m/z；
3-{7-[2-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-吡啶-4-基]-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A97」)
HPLC：Rt 2.37 min；LCMS(ESI+)[M+H+]458.2 m/z；
2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲酸醯胺(「A98」)
HPLC：Rt 1.49 min；LCMS(ESI+)[M+H+]329.1 m/z；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ[ppm]8.69(d,J=5.0 Hz,1H),7.84(d,J=5.0 Hz,1H),7.26(s,3H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),7.06(s,2H),6.11(s,1H),3.98(d,J=4.1 Hz,6H),3.93(s,3H)；
7-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A99」)
HPLC：Rt 2.39 min；LCMS(ESI+)[M+H+]368.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.68(d,J=5.0 Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J=5.0 Hz,1H),7.37(s,2H),3.93(s,6H),3.76(d,J=3.9 Hz,3H),2.70(s,3H)；
(R)-1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙胺(「A100」)
LCMS(ESI+)[M+H+]435.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.56(d,J=5.0 Hz,1H),8.32-8.10(m,2H),7.82(d,J=2.3 Hz,1H),7.74(s,1H),7.65(dd,J=8.6,2.3 Hz,1H),7.41(d,J=5.0 Hz,1H),7.34(d,J=8.7 Hz,1H),7.24 (s,2H),4.48(d,J=6.7 Hz,1H),3.73(s,3H),2.51(dt,J=3.6,1.8 Hz,3H),1.57(d,J=6.8 Hz,3H)；
(S)-1-{4-甲氧基-3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-苯基}-乙胺(「A101」)
LCMS(ESI+)[M+H+]435.2 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.54(d,J=5.0 Hz,1H),7.78(d,J=2.3 Hz,1H),7.73(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.41(d,J=5.0 Hz,1H),7.30(s,1H),7.24(s,2H),4.43-4.27(m,1H),3.88(d,J=2.3 Hz,9H),3.73(s,3H),1.48(d,J=6.7 Hz,3H)；
2-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-乙胺(「A102」)
HPLC：Rt 1.97 min；LCMS(ESI+)[M+H+]397.1 m/z；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.72(d,J=5.1 Hz,1H),8.14-8.02(m,3H),7.89(s,1H),7.86(d,J=5.1 Hz,1H),7.39(s,2H),3.93(s,6H),3.76(s,3H),3.46-3.33(m,5H)；
7-(3,5-二甲氧基-吡啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶(「A103」)
HPLC：Rt 2.08 min；LCMS(ESI+)[M+H+]423.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.51(d,J=4.9 Hz,1H),8.33(s,2H),7.69(s,1H),7.28(t,J=4.4 Hz,1H),7.15(s,2H),3.89(d, J=7.4 Hz,6H),3.85(s,6H),3.73(d,J=11.0 Hz,3H)；
3-[7-(3,5-二甲氧基-吡啶-4-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(「A104」)
HPLC：Rt 1.84 min；LCMS(ESI+)[M+H+]406.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.53(t,J=5.5 Hz,1H),8.34(s,2H),8.30(d,J=2.2 Hz,1H),8.02-7.89(m,2H),7.56(s,1H),7.27(dd,J=11.7,7.0 Hz,3H),4.08(d,J=6.7 Hz,3H),3.86(s,6H)；
3-{4-甲氧基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-苯基}-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮(「A105」)
HPLC：Rt 2.07 min；LCMS(ESI+)[M+H+]376.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]13.44(s,1H),13.11(s,1H),8.58-8.42(m,2H),8.06(d,J=24.8 Hz,1H),7.91(dt,J=19.5,9.7 Hz,1H),7.85(d,J=5.0 Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(dd,J=15.6,8.8 Hz,1H),7.27(s,1H),4.13(s,4H)；
C-(3-{3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-4-甲氧基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-甲胺(「A106」)
HPLC：Rt 2.00 min；LCMS(ESI+)[M+H+]459.2 m/z；
4-胺基-3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-2-基]-苯甲醯胺(「A107」)
HPLC：Rt 2.03 min；LCMS(ESI+)[M+H+]390.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.63(t,J=9.9 Hz,1H),8.19(d,J=2.0 Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),7.59-7.49(m,3H),6.92(d,J=8.5 Hz,2H),6.85(t,J=9.2 Hz,1H),3.76(s,6H)；
3-{5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-呋喃並[3,2-b]吡啶-7-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-基}-丙基胺(「A108」)
HPLC：Rt 1.84 min；LCMS(ESI+)[M+H+]410.1 m/z；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.66(d,J=5.4 Hz,1H),7.95(d,J=5.3 Hz,3H),7.88(s,1H),7.44(s,2H),3.94(s,6H),3.77(s,3H),2.95(dt,J=19.8,6.8 Hz,4H),2.16-2.03(m,2H).
藥理學數據
IC：<0.1 μM=AA；0.1-0.3 μM=A；0.3-3 μM=B；3-50 μM=C
表1中所示化合物係本發明之尤佳化合物。
以下實例係關於藥劑：
實例A：注射瓶
使用2 N氫氯酸將100 g式I之活性成份及5 g磷酸氫二鈉存於3 l重蒸餾水中之溶液調節至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射瓶中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每一注射瓶含有5 mg活性成份。
實例B：栓劑
熔融20 g式I之活性成份與100 g大豆卵磷脂及1400 g可哥油之混合物，將其倒入模具中並使其冷卻。每一栓劑含有20 mg活性成份。
實例C：溶液
自存於940 ml重蒸餾水中之1 g式I之活性成份、9.38 g NaH2PO4．2 H2O、28.48 g Na2HPO4．12 H2O及0.1 g苯紮氯銨製備溶液。將pH調節至6.8並將該溶液補足至1 l並藉由輻照滅菌。此溶液可以滴眼劑形式使用。
實例D：軟膏
將500 mg式I之活性成份與99.5 g凡士林在無菌條件下混合。
實例E：錠劑
將1 kg式I之活性成份、4 kg乳糖、1.2 kg馬鈴薯澱粉、0.2 kg滑石粉及0.1 kg硬脂酸鎂之混合物以習用方式壓製以便以使每一錠劑含有10 mg活性成份之方式得到錠劑。
實例F：糖衣丸
類似於實例E壓製錠劑且隨後以習用方式利用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉及染劑之塗料塗佈。
實例G：膠囊
以習用方式以使每一膠囊含有20 mg活性成份之方式向硬明膠膠囊中引入2 kg式I之活性成份。
實例H：安瓿
將1 kg式I之活性成份存於60 l重蒸餾水中之溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每一安瓿含有10 mg活性成份。

Claims (12)

  1. 一種式I化合物 其中R1 表示Ar1或Het1，R2 表示Ar2、Het2、NH(CH2)nAr2、O(CH2)nAr2、NH(CH2)nHet2、NHCONHA、CONH2或N3，R4 表示H或F，Ar1 表示苯基，其未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、A、[C(R3)2]nCN、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、(CH2)nHet3、CON(R3)2、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2及/或CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3](CH2)pOR3，Ar2 表示苯基，其未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：A、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、[C(R3)2]nN(R3)2、CONH(CH2)pCH[(CH2)nN(R3)2](CH2)pOR3、CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3]NHSO2A、CONH(CH2)pCH[(CH2)nOR3]OR3、CONH(CH2)p[(CH(OR3)]pCH2OR3、CONHR4、CONH(CH2)pCH[(CH2)nN(R3)2]Cyc、CONH(CH2)nC(R3)2N(R3)2及/或CONHC(R3)2(CH2)pOR3，Het1表示苯並-1,3-二氧雜環戊烯基或吲唑基，其各自未經取代 或經A單取代，Het2表示六氫吡啶基、六氫吡基、吡咯啶基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠基、吡基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基或吲唑基，其各自未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、NH(CH2)nHet4、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2及/或=O，Het3 表示四唑基或噁二唑基，其各自未經取代或經A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2及/或=O單取代或二取代，Het4表示六氫吡啶基或四氫呋喃基，其各自未經取代或經A或NH2單取代，R3 表示H或具有1、2、3或4個C原子之烷基，A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代及/或其中一或兩個非毗鄰CH2基團可由O及/或NH替代，或具有3至7個C原子之環狀烷基，其可未經取代或經OH、NHCOA或NH2單取代，Cyc 表示具有3至7個C原子之環狀烷基，m 表示0、1或2，n 表示0、1、2、3或4，p 表示1、2、3或4，及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其係選自以下之群 及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  3. 一種製備如請求項1或2之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體之方法，其特徵在於a)使式IIa化合物 其中R4具有請求項1中指示之含義，與式IIIa化合物在Suzuki型偶合中反應R1-L IIIa其中R1具有請求項1中指示之含義，且L表示酸或酸酯基團，以產生式IVa化合物 其中R1及R4具有請求項1中指示之含義，隨後使其與式Va化合物在Suzuki型偶合中反應R2-L Va其中R2具有請求項1中指示之含義，且L表示酸或酸酯基團，或b)使式IIb化合物 其中R4具有請求項1中指示之含義，與式Va化合物在Suzuki型偶合中反應R2-L Va其中R2具有請求項1中指示之含義，且L表示酸或酸酯基團，以產生式IVb化合物 其中R2及R4具有請求項1中指示之含義，隨後使其與式IIIa化合物在Suzuki型偶合中反應R1-L IIIa其中R1具有請求項1中指示之含義，且L表示酸或酸酯基團，或c)藉由用溶劑分解試劑或氫解試劑處理將其自其一種官能衍生物釋放，及/或將該式I之鹼或酸轉化成其一種鹽。
  4. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1或2之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體(包括其所有比率之混合物)及視情況醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  5. 如請求項1或2之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於治療及/或預防發炎病況、免疫病況、自體免疫病況、過敏病況、風濕性病況、血栓形成性病況、癌症、感染、神經變性疾病、神經發炎疾病、心血管疾病及代謝病況，該等方法包含向有需要之個體投與有效量之請求項1之化合物。
  6. 一種如請求項5之化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防癌症之藥劑，其中該欲治療之癌症係實體瘤或血液及免疫系統腫瘤。
  7. 如請求項6之用途，其中該實體瘤源自以下之群：上皮腫瘤、膀胱腫瘤、胃腫瘤、腎腫瘤、頭頸腫瘤、食道腫瘤、子宮頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、腸腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、淋巴系統腫瘤、胃腫瘤、喉腫瘤、骨腫瘤(包括軟骨肉瘤及尤因氏肉瘤(Ewing sarcoma))、生殖細胞腫瘤(包括胚胎組織腫瘤)及/或肺腫瘤；且源自以下之群：單核球白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、神經膠質母細胞瘤、神經纖維瘤、血管肉瘤、乳癌及/或惡性黑色素瘤。
  8. 一種如請求項5之化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防選自以下之群之疾病的藥劑：類風濕性關節炎、全身性狼瘡、哮喘、多發性硬化症、骨關節炎、缺血性損傷、巨細胞性動脈炎、發炎性腸病、糖尿病、囊性纖維化、牛皮癬、薛格連氏症候群(Sjögrens syndrom)及移植器官排斥。
  9. 一種如請求項5之化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防選自以下之群之疾病的藥劑：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、唐氏症(Down's syndrome)、荷蘭型具有澱粉樣變性之遺傳性腦出血、腦澱粉樣血管病變、羅伊茨費爾特-雅各病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉失智症、亨庭頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)。
  10. 一種如請求項5之化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防選自以下之群之疾病的藥劑：利什曼蟲(leishmania)、分枝桿菌(mycobacteria)(包括麻風分枝桿菌(M.leprae)、結核分枝桿菌(M.tuberculosis)及/或鳥型分枝桿菌(M.avium))、利什曼蟲、瘧原蟲(plasmodium)、人類免疫缺陷病毒、EB病毒(EpsteinBarr virus)、單純皰疹病毒(Herpes simplex virus)、C型肝炎病毒。
  11. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1或2之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體(包括其所有比率之混合物)及至少一種其他藥劑活性成份。
  12. 一種套件(套組)，其由以下之單獨包裝組成：(a)有效量之如請求項1或2之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、鹽及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及(b)有效量之另一藥劑活性成份。
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