ES2614128T3 - Derivados de triazolopirazina - Google Patents

Abstract

Compuestos seleccionados del grupo**Tabla** y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de triazolopirazina Antecedentes de la invencion

La invencion tiene el objetivo de encontrar compuestos novedosos que tienen propiedades valiosas, en particular los que pueden usarse para la preparation de medicamentos.

La presente invencion se refiere a compuestos y al uso de compuestos en la inhibition, regulation y/o modulation de la transduction de senales por cinasas, en particular tirosina cinasas, ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasa.

Puesto que las protelna cinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluyendo el metabolismo, la proliferation celular, la diferenciacion celular y la supervivencia celular, son dianas atractivas para la intervention terapeutica para diversos estados patologicos. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogenesis, en los que las protelna cinasas desempenan un papel fundamental, son procesos celulares asociados con numerosos estados patologicos tales como, pero sin limitarse a, cancer, enfermedades inflamatorias, angiogenesis anomala y enfermedades relacionadas con la misma, aterosclerosis, degeneration macular, diabetes, obesidad y dolor.

Uno de los acontecimientos clave en la ruta de serialization tras la activation de mastocitos es la activation de la tirosina cinasa Syk. Los mastocitos desempenan un papel crltico en el asma y los trastornos alergicos liberando citocinas y mediadores proinflamatorios. La agregacion mediada por antlgeno de FceRJ, el receptor de alta afinidad para IgE, da como resultado la activacion de mastocitos. Esto desencadena una serie de acontecimientos de senalizacion que dan como resultado la liberation de mediadores, incluyendo histamina, proteasas, leucotrienos y citocinas. Estos mediadores producen permeabilidad vascular aumentada, production de moco, broncoconstriccion, degradation tisular e inflamacion, desempenando por tanto papeles clave en la etiologla y los slntomas del asma y los trastornos alergicos. La cinasa Syk actua como iniciador principal de toda la senalizacion posterior que conduce a la liberacion del mediador. El papel crltico de la cinasa Syk en la ruta de senalizacion se demostro mediante la inhibicion completa del mediador liberado por una protelna que contiene los dominios SH2 de la cinasa Syk que funcionaban como inhibidor de la cinasa Syk (J. A. Tailor et al, Molec. y Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995).

Syk (Spleen-Tyrosine-Kinase, tirosina cinasa del bazo) es una tirosina cinasa no receptora de 72 kDa que pertenece a la subfamilia de tirosina cinasas intracelulares que comprende ZAP70, Pyk2, Abl, Tie2, KDR y HER, entre otras. Syk es un regulador principal de la senalizacion de BCR y FcR (FcgRI, II, III, FceRI, FcaR) y se expresa en todo el linaje hematopoyetico, as! como en fibroblastos, osteoclastos, hepatocitos, celulas epiteliales y neuronales. Ademas del dominio cinasa C-terminal, SYK presenta dos dominios SH2 y mas de 10 sitios de autofosforilacion1.

Por medio de ambos de sus dominios SH2, SYK se recluta especlficamente a ITAM fosforilados (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs, motivos de activacion basados en tirosina del inmunorreceptor, presentes en inmunorreceptores tales como FcgRI, IIA, IIIA, FcaR, FceRI y BCR, expresados por monocitos, macrofagos, mastocitos, neutrofilos y celulas B) y media especlficamente en la senalizacion de inmunorreceptores desencadenada por la activacion de estos receptores en mastocitos, celulas B, macrofagos, monocitos, neutrofilos, eosinofilos, celulas NK, celulas DC, plaquetas y osteoclastos12.

Tras la reticulation de BCR, se fosforilan los residuos de tirosina en los motivos ITAM de la cola citosolica de Iga/Igb por la cinasa de la familia Src, Lyn, que genera sitios de acoplamiento para SYK que por tanto se recluta al inmunocomplejo de BCR. SYK se fosforila entonces y se activa por la cinasa de la familia Src, Lyn. Tras la activacion, SYK fosforilara la protelna adaptadora BLNK permitiendo su interaction tanto con BTK como con PLCg2 a traves de sus dominios SH2 respectivos. BTK fosforilada por SYK (y por tanto activada) a su vez fosforilara y activara PLCg2 conduciendo a la formation de IP3, la movilizacion de Ca2+, la activacion de PKC y MAPK y la consiguiente activacion de factores de transcription NFAT, AP-1 y NFkB, dando como resultado la activacion y la expresion de marcadores de superficie, la liberacion de citocinas, la supervivencia y proliferacion de celulas B3. En mastocitos, FceRI activado por alergenos se fosforila por LYN y FYN y recluta SYK que a su vez se fosforila por LYN y ademas se autofosforila, activandose completamente. SYK activada fosforila las dos moleculas adaptadoras NTAL y LAT creando mas sitios de acoplamiento para protelnas que contienen SH2 tales como PLCgi, vav y la subunidad reguladora p85 de PI3K, dando como resultado la desgranulacion de mastocitos y la produccion de citocinas4. El papel crltico de Syk en la transduccion de senales de mastocitos se confirma mediante la observation reproducible de que el 10-15% de los basofilos (mastocitos circulantes) de donantes humanos que no pueden desgranularse tienen cantidades reducidas de protelna Syk56. Ademas, se requiere SYK para la actividad de resorcion osea de los osteoclastos. Tras la estimulacion de osteoclastos por la integrina avp3, SYK se fosforila, lo mas probablemente por c-Src, en un mecanismo dependiente de DAP-12/FcgRII, lo que conduce a la fosforilacion de SPL-76 y Vav3 y la posterior reorganization del citoesqueleto. Los osteoclastos deficientes en SYK son inactivos y muestran reorganizacion defectuosa del citoesqueleto. En correlation con esto, los embriones deficientes en SYK muestran una masa esqueletica

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defectuosa7’8.

La activacion mediada por BCR de celulas B en los ganglios linfaticos, as! como la activacion mediada por FcR de celulas dendrlticas, monocitos, macrofagos, neutrofilos y mastocitos en las articulaciones, son componentes esenciales de los mecanismos fisiopatologicos celulares que tienen lugar durante la artritis reumatoide (AR). Ademas, la activacion de los osteoclastos conduce a la destruction de hueso y cartllago que son sellos distintivos de esta patologla9. La serialization por SYK debe desempenar por tanto un papel fundamental durante el desarrollo de la artritis, tanto en la periferia como en el sitio de la inflamacion10. De hecho, un inhibidor de Syk disponible por via oral, R406 (desarrollado por Rigel) indujo una mejora significativa en las puntuaciones cllnicas y redujo significativamente las concentraciones sericas de citocina, as! como la erosion osea, en un modelo murino de aR1112. Ademas, este inhibidor ha mostrado eficacia (mejora en las puntuaciones de ACR) y buena tolerancia en estudios de AR en fase II en seres humanos131415. En LES, las celulas B contribuyen esencialmente a la patogenesis a traves de la production de autoanticuerpos que dan como resultado la formation del complejo inmunitario, la estimulacion de receptores de Fc y finalmente una activacion excesiva y cronica de la inflamacion. Un modelo murino de tratamiento de LES con un inhibidor de Syk dio como resultado una reduction de los numeros de celulas B foliculares y recien formadas, de zona marginal, de centro germinal con cambio de clase y por tanto efectos de mitigation de la enfermedad18. Aunque las senales de TCR se transmiten por la tirosina cinasa intracelular ZAP-70 en timocitos y celulas T vlrgenes, varios estudios indican que las celulas T efectoras diferenciadas, tales como las implicadas en la fisiopatologla de la esclerosis multiple (EM) o el lupus eritematoso sistemico (LES), muestran una regulation por disminucion de la cadena de TCRzeta y una regulacion por incremento concomitante de la cadena de TCR/CD3 y su interaction con FcRg. Estos estudios muestran que el complejo TCR/CD3/FcRgamma en celulas efectoras recluta y activa la tirosina cinasa Syk, en lugar de ZAP-70. Este cambio fisiologico en la senalizacion de TCR se produce exclusivamente en celulas T efectoras, y no vlrgenes o de memoria161718. No es sorprendente entonces, que los inhibidores de SYK hayan mostrado que retrasan la progresion de la enfermedad y mejoran la supervivencia en modelos murinos de

LES17,18,19,20,21

Los inhibidores de SYK tambien pueden encontrar aplicacion en asma, alergia, esclerosis multiple y otras enfermedades tales como purpura trombocitopenica y linfomas de celulas T o b1 10 1422-35. El tratamiento de ratones NZB/W previamente enfermos con un inhibidor de Syk previno el desarrollo de enfermedad renal demostrado por la reduccion de esclerosis glomerular, dano tubular, proteinuria y niveles de BUN18.

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Ademas de en los mastocitos, Syk se expresa en otras celulas hematopoyeticas incluyendo celulas B, donde se cree que desempena un papel esencial en la transduccion de senales requerida para la transicion de celulas B inmaduras a celulas B recirculantes maduras (M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)). Se notifica que las celulas B desempenan un papel importante en algunos estados inflamatorios tales como lupus (O. T. Chan et al., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)) y artritis reumatoide (A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001)).

Tambien se notifico que Syk es un elemento de la cascada de senalizacion en fibrillas de priones y beta-amiloide que conduce a la produccion de productos neurotoxicos (C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)). Ademas, un inhibidor de Syk bloqueo la produccion de estos productos neurotoxidos. Por tanto, los derivados de furopiridina serlan potencialmente utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades neuroinflamatorias relacionadas. Otro informe (Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001) demuestra que Syk desempena un papel importante en la progresion de tumores malignos. Se encontro que una protelna de fusion TEL-Syk transforma las celulas hematopoyeticas, lo que sugiere un papel en la patogenesis de los tumores malignos hematopoyeticos. Por tanto, los derivados de furopiridina pueden ser utiles en el tratamiento de determinados tipos de canceres.

Otras protelna tirosina cinasas implicadas en tumores malignos hematologicos incluyen ABL (ABLI), ARG (ABL2), PDGFbR, PDGFaR, JAK2, TRKC, FGFRI, FGFR3, FLT3 y FRK.

Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina cinasas que consisten en JAKI, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempenan un papel crltico en la senalizacion de citocinas. Los sustratos posteriores de la familia JAK de cinasas incluyen las protelnas transductoras de senales y activadoras de la transcription (STAT). La senalizacion de JAK/STAT se ha implicado en la mediation de muchas respuestas inmunitarias anomalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo de trasplante (aloinjerto), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, as! como en tumores malignos solidos y hematologicos tales como leucemia y linfomas (para una revision de la intervention farmaceutica de la ruta de JAK/STAT, vease Frank, Mol. Med. 5, 432:456 (1999), y Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000). JAK2 es una diana bien validada con fuerte potencial en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos (MPD), que incluyen policitemia vera (PV), trombocitopenia esencial, mielofibrosis idiopatica cronica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide cronica, leucemia mielomonocltica cronica, leucemia eosinofllica cronica, slndrome hipereosinofllico y enfermedad sistemica de los mastocitos.

La tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3), que tambien se conoce como FLK-2 (cinasa hepatica fetal 2) y STK-I (cinasa de celulas madre 1), desempena un papel importante en la proliferation y diferenciacion de celulas madre hematopoyeticas. La cinasa receptora fLt3 se expresa en celulas hematopoyeticas normales, placenta, gonadas y cerebro. Sin embargo, esta enzima se expresa a niveles muy altos en las celulas de mas del 80% de los pacientes con leucemia mielogena y de una fraction de celulas de leucemia linfoblastica aguda. Ademas, la enzima tambien puede encontrarse en celulas de pacientes con leucemia mielogena cronica en la crisis blastica linfoide. Se ha notificado que la cinasa FLT3 esta mutada en el 30% de la leucemia mieloide aguda (LMA) y en un subconjunto de leucemia linfoblastica aguda (LLA) tambien (Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003). Las mutaciones activadoras mas comunes en FLT3 son duplicaciones en tandem internas dentro de la region yuxtamembrana, mientras que las mutaciones puntuales, inserciones o deleciones en el dominio cinasa son menos comunes. Algunas de estas cinasas FLT3 mutantes son activas de manera constitutiva. Las mutaciones de FLT3 se han asociado con un mal pronostico (Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004). Estan desarrollandose mas de una docena de inhibidores de FLT3 conocidos y algunos han mostrado efectos cllnicos prometedores contra LMA (Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005).

Se ha notificado que algunos de los inhibidores de FLT3 de molecula pequena son eficaces en la induction de apoptosis en llneas celulares con mutaciones activadoras de FLT3 y la prolongation de la supervivencia de ratones que expresan FLT3 mutante en sus celulas de medula osea (Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002).

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En particular, la presente invencion se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los que desempena un papel la inhibicion, regulation y/o modulation de la transduction de senales por Syk.

La slntesis de compuestos pequenos que inhiben, regulan y/o modulan especlficamente la transduccion de senales por tirosina cinasas, en particular por Syk, es por tanto deseable y un objetivo de la presente invencion. Ademas, un objetivo de esta invencion es la slntesis de nuevos compuestos para la prevention y el tratamiento de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, rinitis alergica, PTI, esclerosis multiple, leucemia, cancer de mama y melanoma maligno. Sorprendentemente, se han identificado furopiridinas que inhiben selectivamente SYK, BTK, KDR, Src, Zap70, Fak, Pyk2, Flt3 o Jak o inhiben una selection de estas cinasas.

Ademas, los compuestos de formula I inhiben la serina cinasa GCN2. Muchas estrategias de tratamiento de cancer de tumores solidos se centran en la extirpation quirurgica de la masa tumoral lo mas rapido posible y la posterior erradicacion de cualquier celula tumoral residual mediante radioterapia y quimioterapia con agentes citotoxicos o inhibidores que seleccionan como diana mas especlficamente rutas de celulas cancerlgenas. Sin embargo, el exito de un enfoque de este tipo es limitado y a menudo no persiste. Esto puede deberse principalmente a la estrecha ventana terapeutica de tales agentes citotoxicos (especificidad y efectos secundarios) y a la capacidad de las celulas cancerlgenas para adaptarse a la presion selectiva aplicada por agentes citotoxicos y otros agentes inhibidores. La supervivencia de un pequeno numero de celulas (madre) tumorales que adquirieron resistencia al tratamiento inicial puede ser suficiente para iniciar el crecimiento de nuevo de un tumor. Estas recidivas son en la mayorla de los casos mas diflciles de tratar en comparacion con las de los tumores iniciales. Como consecuencia, la seleccion como diana mas satisfactoria de las celulas tumorales puede requerir la seleccion como diana de multiples mecanismos de supervivencia y escape de las celulas tumorales en paralelo (Muller & Prendegast 2007).

El desarrollo de tumores malignos va acompanado por una alteration principal de la fisiologla celular. Durante este proceso, las celulas cancerlgenas adquieren varias cualidades que constituyen la base para la inmortalizacion o la insensibilidad a las senales inhibidoras del crecimiento. Ademas, las celulas tumorales tambien modifican la interaction con el microentorno y mas alla. Esta ultima area incluye las estrategias de las celulas tumorales para escapar de la vigilancia inmunologica (Muller & Prendegast 2007). La vigilancia inmunologica limita el crecimiento de tumores malignos pero tambien proporciona una presion selectiva que desencadena la evolution de mecanismos para eludir la respuesta inmunitaria tal como reviso [Dunn et al. 2004]. Esencialmente se ha observado con frecuencia que la ablation de la inmunidad de celulas T es suficiente para aumentar la incidencia tumoral [Shankaran et al. 2001] y se cree que el escape inmunitario afecta al letargo tumoral frente a la progresion, promoviendo la invasion y la metastasis y afecta negativamente a la respuesta terapeutica. Varios estudios mecanlsticos descubrieron que el escape inmunitario tiene una interfaz importante con alteraciones metabolicas dentro del microentorno tumoral. En este caso, los importantes papeles en la mediation de la tolerancia inmunitaria a antlgenos se han asociado al catabolismo de los aminoacidos esenciales triptofano y arginina, llevado a cabo por las enzimas indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y arginasa I (ARG), respectivamente (Bronte y Zanovello, 2005; Muller et al., 2005b; Muller y Prendergast, 2007; Munn y Mellor, 2007; Popovic et al., 2007). IDO es una oxidorreductasa de cadena sencilla que cataliza la degradation de triptofano para dar quinurenina. IDO no es responsable de catabolizar el triptofano de la dieta en exceso, sino de modular el nivel de triptofano en un entorno local. Las elevaciones en el catabolismo del triptofano en pacientes con cancer se manifiestan en la concentration serica significativamente alterada de triptofano o sus catabolitos y esto se correlaciono con IDO que comunmente esta elevado en tumores y ganglios linfaticos de drenaje. Segun varias publicaciones, la sobreexpresion de IDO esta asociada con mal pronostico en cancer [Okamoto et al2005; Brandacher et al, 2006]. Las celulas T parecen ser preferentemente sensibles a la activation de IDO, de manera que cuando se agota el triptofano, no pueden dividirse y como resultado no pueden activarse por un antlgeno presentado a las mismas. Munn y Mellor y sus colegas, revelaron que IDO modula la inmunidad suprimiendo la activacion de celulas T y creando tolerancia periferica a antlgenos tumorales (Mellor y Munn, 2004). Estos mecanismos engloban la subversion de las celulas inmunitarias reclutadas por las celulas tumorales a su microentorno inmediato o a los ganglios linfaticos que drenan el tumor. En este caso, los antlgenos tumorales que se eliminaron por las celulas presentadoras de antlgenos tienen presentation cruzada al sistema inmunitario adaptativo. Ademas de ser directamente toleragenicas, las DC tienen capacidad para expandir celulas T reguladoras (Treg) [Moser 2003]. Ademas del catabolismo del triptofano, la conversion de arginina esta aumentada en un microentorno condicionado por tumor y numerosos informes indican un papel de la activacion de arginasas durante el crecimiento y el desarrollo tumoral. En celulas mieloides infiltrantes de tumor, la arginina se convierte por la arginasa I (ARG1), la arginasa II (ARG2) en urea y ornitina y se oxida por la forma inducible de la oxido nltrico sintasa (NOS2) para dar citrulina y oxido nltrico (NO). Se observa frecuentemente actividad de ARG aumentada en pacientes con cancer de colon, mama, pulmon y prostata [Cederbaum 2004] que se correlaciona con la sobreexpresion de ARG y NOS encontrada en canceres de prostata [Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003]. Se mostro que la actividad de ARG en macrofagos infiltrantes afecta a las respuestas de celulas T especlficas de antlgeno y a la expresion del receptor de CD3. Ademas, la actividad acumulativa de ARG y NOS en celulas mieloides asociadas con tumor puede generar senales inhibidoras para linfocitos T especlficos de antlgeno, lo que conduce finalmente a apoptosis [Bronte 2003 a; 2003b]. Tanto el mecanismo relacionado con IDO como el relacionado con ARG confluyen en el punto de detectar la concentracion reducida de la concentracion de aminoacido respectivo. Durante la privation de aminoacidos, la eIF2 cinasa EIF2AK4 denominada enzima de control general no desreprimible 2 (GCN2) esta interaccionando con el ARNt desacilado que se acumula intracelularmente. Como consecuencia, se supone que la GCN2 cambia desde

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una conformation auto-inhibida a una conformation activa y ademas se activa mediante autofosforilacion. Entonces, el unico sustrato conocido, la protelna eIF2a, se fosforila y como consecuencia se inhibe el complejo para la initiation de la traduction [Harding et al. 2000]. Esto disminuye la iniciacion de la traduction dependiente de Cap general y por ello, la production de protelnas correspondiente. Por otra parte, esto induce la expresion especlfica de genes diana relacionados con el estres principalmente mediante la iniciacion independiente de cap a traves del factor de transcription 4 (ATF4) de activation. Mediante la expresion de las protelnas de respuesta al estres respectivas, por ejemplo enzimas en el metabolismo de aminoacidos, la celula intenta compensar el estres celular particular [Wek et al. 2006]. Si el estres persiste, la misma ruta cambiara a promover la muerte celular a traves de la transcripcion del factor de transcripcion proapoptotico, protelna homologa de protelna de union a CCAAT/potenciador (CHOP) [Oyadomari 2004]. Se mostro que el agotamiento de triptofano desencadena una ruta de serialization de estres dependiente de GCN2 en celulas T alterando la fosforilacion de eIF2a y la iniciacion de la traduccion conduciendo a una detention del crecimiento celular (Munn et al. 2005). Sharma, et al. [2007] publicaron sobre la activacion dependiente de GCN2 e inducida por IDO directa de Treg maduras. De manera similar, Fallarino et al [2006] encontraron una conversion dependiente de GCN2 de celulas CD4+CD25 en Treg CD25+FoxP3+ que producen IL- 10 y TGFp. Rodriguez et al. [2007] identificaron que la activacion de la ruta de GCN2 a traves de la reduction de triptofano o arginina en combination con la senalizacion de TCR conduce a regulation por disminucion de la cadena de CD3, detencion del ciclo celular y anergia.

De manera importante la ruta de GCN2 no solo es importante para el escape inmunitario tumoral sino que tambien desempena un papel activo en la modulation de la supervivencia tumoral directamente. Ye et al [2010] encontraron que el factor de transcripcion ATF4 mencionado anteriormente se sobreexpresa en tumores solidos humanos, lo que sugiere una funcion importante en la progresion tumoral. La privation de aminoacidos y glucosa son situaciones de estres tlpicas encontradas en tumores solidos y activaban la ruta de GCN2 para regular por incremento los genes diana de ATF4 implicados en la slntesis y el transporte de aminoacidos. Se observaron activacion/sobreexpresion de GCN2 y fosfo-eIF2a aumentada en tumores de seres humanos y ratones en comparacion con tejidos normales y la anulacion de la expresion de ATF4 o GCN2 inhibio significativamente el crecimiento tumoral in vivo. Se concluyo que la ruta de GCN2-eIF2a-ATF4 es crltica para mantener la homeostasis metabolica en celulas tumorales.

En general, la presente biologla realiza una interferencia con la ruta de ARG/IDO atractiva para romper el escape inmunitario tumoral mediante un mecanismo adaptativo. La interferencia de la funcion de GCN2 es en este caso de particular interes ya que es el punto de confluencia de las dos rutas, la de IDO y ARG, as! como proporciona oportunidades adicionales para interferir directamente con el metabolismo tumoral.

Varios inhibidores de rutas ya se consideran moduladores inmunitarios. Estos inhibidores se dirigen principalmente a la funcion enzimatica de las protelnas IDO o ARG (Muller y Scherle, 2006). La aplicacion del inhibidor de arginasa, N- hidroxi-nor-L-Arg bloquea el crecimiento del carcinoma de pulmon 3LL s.c. en ratones [Rodriguez 2004]. Se ha notificado que las aspirinas de liberation de NO como NCX 4016 (ester 3-(nitrooximetil)fenllico del acido 2- (acetiloxi)benzoico) interfieren con las actividades enzimaticas inhibidoras de las celulas mieloides. La aspirina de liberacion de NO administrada por via oral normalizo el estado inmunitario de huespedes que portaban tumores, aumento el numero y la funcion de linfocitos T especlficos de antlgenos tumorales y potencio la eficacia preventiva y terapeutica de la inmunidad antitumoral provocada por la vacunacion frente al cancer (DeSanto 2005). El analogo de sustrato 1 metil-triptofano (1 MT) y las moleculas relacionadas se han usado ampliamente para seleccionar como diana IDO en el contexto del cancer y otros entornos. Estudios realizados por Friberg et al. (2002) y Uyttenhove et al. (2003) demostraron que 1 MT puede limitar el crecimiento de tumores que sobreexpresan IDO. Sin embargo, 1 MT no pudo provocar regresion tumoral en varios modelos de tumor, lo que sugiere solo una moderada eficacia antitumoral cuando se aplico inhibition de IDO como monoterapia. En cambio, el tratamiento combinatorio con 1 MT y una variedad de agentes quimioterapicos citotoxicos provocaron la regresion de tumores MMTV-neu/HER2 establecidos, que respondlan mal a cualquier terapia con agente individual [Muller et al 2005a]. La inmunorreduccion de celulas T CD4+ o CD8+ de los ratones, antes del tratamiento anulo la eficacia combinatoria observada en este modelo, lo que confirma la expectativa de que 1 MT actuaba indirectamente a traves de la activacion de inmunidad antitumoral mediada por celulas T. Se proporciono la importante evidencia de que la selection como diana de IDO es esencial para la action de 1 MT mediante la demonstration de que 1 MT carece de actividad antitumoral en ratones que son geneticamente deficientes para IDO [Hou et al., 2007]. La inhibicion de GCN2 permitirla combinar las dos ramas de rutas de inmunoedicion inducida por agotamiento de aminoacidos y reducirla las opciones para que el tumor esquive la inhibicion de cualquier rama. Ademas, tal como se detallo anteriormente, la inhibicion de GCN2 proporciona la oportunidad de interferir con el metabolismo tumoral al mismo tiempo, lo que puede potenciar la eficacia de una monoterapia o una terapia de combinacion con otros enfoques anticancerlgenos.

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Se ha encontrado que los compuestos segun la invencion y sales de los mismos tienen propiedades farmacologicas muy valiosas a la vez que se toleran bien.

La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 que inhiben, regulan y/o modulan la transduccion de senales por Syk, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a procedimientos para el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades y afecciones inducidas por Syk.

Los compuestos de formula I pueden usarse ademas para el aislamiento y la investigacion de la actividad o expresion de Syk. Ademas, son particularmente adecuados para su uso en metodos de diagnostico para enfermedades en relacion con la actividad de Syk no regulada o alterada.

El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de la enfermedad en seres humanos.

La sensibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos segun la invencion puede determinarse mediante ensayos in vitro. Normalmente, un cultivo de la celula se combina con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que agentes activos tales como anticuerpos anti-IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresion de un marcador de superficie, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Pueden llevarse a cabo pruebas in vitro usando celulas cultivadas procedentes de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresado se evalua mediante citometrla de flujo usando anticuerpos especlficos que reconocen el marcador.

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La dosis varla dependiendo del compuesto especifico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido diana, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua, por lo general, hasta que se ha producido una reduccion considerable, por ejemplo una reduccion de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y puede continuar hasta que ya no se compruebe esencialmente la presencia de ninguna celula no deseada en el organismo.

Para la identificacion de una ruta de transduccion de senales y para la deteccion de interacciones entre diferentes rutas de transduccion de senales, diferentes cientlficos han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgenicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinacion de determinadas fases en la cascada de transduccion de senales pueden utilizarse compuestos que interaccionan para modular la senal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351,95-105). Los compuestos segun la invencion tambien pueden utilizarse como reactivos para someter a prueba las rutas de transduccion de senales dependientes de cinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades cllnicas mencionadas en esta solicitud.

La medicion de la actividad cinasa es una tecnica muy conocida para el experto en la tecnica. En la bibliografla se describen sistemas de prueba genericos para la determinacion de la actividad cinasa usando sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, paginas 333-338) o la protelna basica de mielina (por ejemplo Campos-Gonzalez, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pagina 14535).

Para la identificacion de inhibidores de cinasa estan a disposicion diferentes sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo Flashplate se mide la fosforilacion radiactiva de una protelna o peptido como sustrato con gATP. En presencia de un compuesto inhibidor, puede detectarse una senal radiactiva reducida, o ausencia de la misma. Ademas, como metodos de ensayo son adecuadas las tecnologlas de transferencia de energla por resonancia de fluorescencia con resolution en el tiempo homogenea (HTR-FRET) y de polarization de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191214).

Otros procedimientos de ensayo ELISA no radiactivos usan fosfo-anticuerpos (fosfo-Ac) especlficos. El fosfo-Ac se une solo al sustrato fosforilado. Esta union puede detectarse mediante quimioluminiscencia usando un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Tecnica anterior

Se describen otros inhibidores de Syk heteroclclicos en los documentos WO2008/118823, WO2009/136995, WO 2010/027500.

Se describen otros compuestos heteroclclicos en los documentos WO2010/010188, WO2010/010184, WO2010/010189, WO2009/155551, WO2009/155565, WO2009/047514.

Se describen otros derivados de 1,2,4-triazolo[1,5-a]piridina para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en el documento WO 2010/141796 A2.

Sumario de la invencion

La invencion se refiere a compuestos individuales segun la revindication 1 cubiertos por la formula I

imagen1

en la que

R1 indica Ar1 o Het1,

R2 indica Ar2, Het2, NH(CH2)nAr2, O(CH2)nAr2, NR3(CH2)nHet2, A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NHCyc o

NH(CH2)pNA2,

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Ar1 indica fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con Hal, A, Alk, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, SO2A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, NO2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NHCONH2, NHCOA, NHCOAlk, NHCOCH=CH(CH2)pNA2, CHO, COA, SO3H, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNHA, O(CH2)pNA2, COHet3, S(CH2)nHet3, (CH2)nHet3 y/u O(CH2)nHet3,

Ar2 indica fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, OAr3, benciloxilo, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, SO2A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, NO2, CONH(CH2)pNH2, CONH(CH2)pNHA, CONH(CH2)pNA2, CONH(CH2)pOA, CONH(CH2)pOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, OSO2A, NHCONH2, NHCOA, CHO, COA, SO3H, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNHA, O(CH2)pNA2, CONHAr3, NHCOAr3, CONHHet3, NHCOHet3, NHSO2A, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/u O(CH2)nHet3,

Het1 indica un heterociclo aromatico o insaturado, mono o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di, tri o tetrasustituido con A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =O,

Het2 indica un heterociclo saturado, insaturado o aromatico, mono o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di, tri o tetrasustituido con Hal, A, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NHSO2A, NASO2A, (CH2)nAr3, (CH2)nHet3, SO2A, SO2A y/u =O,

Het3 indica un heterociclo saturado, insaturado o aromatico, mono o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di, tri o tetrasustituido con A, Hal, (CH2VNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, Ar3 y/u =O,

R3 indica H o alquilo que tiene 1, 2, 3 0 4 atomos de C,

A indica alquilo lineal o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por F y/o en el que uno o dos grupos de CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, SO2 y/o con grupos CH=CH,

o

alquilo clclico que tiene 3-7 atomos de C,

Cyc indica alquilo clclico que tiene 3-7 atomos de C, que puede no estar sustituido o monosustituido con NH2,

Alk indica alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 0 6 atomos de C,

Ar3 indica fenilo, que no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con Hal y/o A,

Hal indica F, Cl, Br o I, n indica 0, 1,2, 3 0 4, p indica 1, 2, 3 0 4,

y solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.

El contenido reivindicado actualmente se refiere a la definicion de las reivindicaciones; toda divulgacion, que vaya mas alla del alcance de las reivindicaciones, solo sirve con fines informativos.

La invencion tambien se refiere a las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. Ademas, la invencion se refiere a derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos segun la reivindicacion 1. El termino solvatos de los compuestos se considera que significa aducciones de moleculas de disolvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a la fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoxidos. El termino derivados farmaceuticamente aceptables se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion.

La expresion “cantidad eficaz” indica la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca o desea, por ejemplo, un

investigador o medico. Ademas la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” indica una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:

tratamiento mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, slndrome, estado, afeccion, trastorno o efectos secundarios o tambien la reduccion en la progresion de una enfermedad, afeccion o trastorno.

5 La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” tambien engloba las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.

La invencion tambien se refiere al uso de mezclas de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la razon 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera particularmente preferible son mezclas de compuestos estereoisomericos.

10 “Tautomeros” se refiere a formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del entorno en que se encuentra el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un solido o esta en una disolucion organica o acuosa.

La invencion se refiere a los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales de los mismos y a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros 15 farmaceuticamente utilizables de los mismos, caracterizado porque

a) un compuesto de formula II

imagen2

se hace reaccionar con un compuesto de formula III

R2-L III

20 en la que R2 tiene el significado correspondiente indicado en la reivindicacion 1, y L indica un acido boronico o un grupo ester del acido boronico, en un acoplamiento de tipo Suzuki

o

b) un compuesto de formula II

imagen3

25 se hace reaccionar con un compuesto de formula III

R2-L III

en la que R2 tiene el significado correspondiente indicado en la reivindicacion 1, y L indica un NH2 u OH y/o

una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales.

30 Anteriormente y a continuation, los radicales R1 y R2 tienen los significados indicados para la formula I, a menos que se indique expresamente otra cosa.

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A indica alquilo, que no esta ramificado (lineal) o esta ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A indica preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-,

1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo. A de manera muy particularmente preferible indica alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. Ademas, A indica por ejemplo CH2OCH3, CH2CH2OH, OCH2CH2NH2, CH2NHCH2 o NHCH2CH3. Alquilo clclico (cicloalquilo) y cyc indican preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Alk indica alquenilo o alquinilo lineal o ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, indica preferiblemente isopropenilo, prop-2-inilo, vinilo o alilo.

Ar1 indica, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo,

o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o- , m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p- (N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p- metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-[2-(morfolin- 4-il)etoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi]fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5- difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5- dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2- amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilamino-fenilo, 2,3- diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p- yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3- bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Ar1 indica ademas preferiblemente fenilo, que no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3.

Ar2 indica, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo,

0- , m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p- carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p- aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-ilcarbonil)fenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-ilcarbonil)fenilo, o-, m- o p-(3- oxomorfolin-4-il)fenilo, o-, m- o p-(piperidinilcarbonil)fenilo, o-, m- o p-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N- dietilamino)-propoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(3-dietilaminopropil)ureido]fenilo, o-, m- o p-(3- dietilaminopropoxicarbonilamino)fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4- dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino- 6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilamino-fenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4- fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4- clorofenilo.

Ar2 indica ademas preferiblemente fenilo, naftilo o bifenilo, que no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, NO2, CONH(CH2)pNH2, CONH(CH2)pNHA, CONH(CH2)pNA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOAr3, NHSO2A, OSO2A, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3.

Ar3 indica preferiblemente fenilo.

Sin tener en cuenta sustituciones adicionales, Het1 indica, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo,

1- , 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1 -, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-

1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5- isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2.1.3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo,

2- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5- ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo.

Het1 indica preferiblemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, 1,3- o 2,3-dihidro-indolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =O.

Sin tener en cuenta sustituciones adicionales, Het2 indica, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1 -, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-

1- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5- isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo,

3- , 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-

2.1.3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo,

2- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5- ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo. Los radicales heteroclclicos tambien pueden estar parcial o completamente hidrogenados. Por tanto, sin tener en cuenta sustituciones adicionales, Het2 tambien puede indicar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4- ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5- pirrolilo, 1-, 2- o 3- pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo,

1.4- dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o

4- morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-pi ranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo,

1.2.3.4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo,

3.4- (difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi)fenilo o tambien 3,4-dihidro- 2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4- dihidro-2-oxo-1 H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo,

1.3- dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.

Het2 indica preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, tetrahidronafti ridinilo, benzo-1,3-dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, pirido[3,2- b][1,4]oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con Hal, A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nAr3, (CH2)nHet3, SO2A, SO2A y/u =O.

Sin tener en cuenta sustituciones adicionales, Het3 indica, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1 -, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-

1- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5- isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo,

3- , 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-

2.1.3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo,

2- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5- ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo. Los radicales heteroclclicos tambien pueden estar parcial o completamente hidrogenados. Por tanto, sin tener en cuenta sustituciones adicionales, Het3 tambien puede indicar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4- ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3- pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo,

1.4- dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-pi ridilo, 1-, 2-, 3- o 4-pi peridinilo, 2-, 3- o

4- morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-pi ranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo,

1.2.3.4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo,

3.4- (difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi)fenilo o tambien 3,4-dihidro-

2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4- dihidro-2-oxo-1 H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo,

1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.

Het3 indica preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-pi razolilo, 1,2-dihidropiridilo, 5 furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono o disustituido con A y/u =O. Ademas, Het3 indica 1,3-oxazinanilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-6-piridinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, hexahidropiridazinilo o hexahidropirimidinilo.

Hal indica preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I, de manera particularmente preferible F o Cl.

10 A lo largo de toda la invencion, todos los radicales que aparecen mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir son independientes entre si. Los compuestos de formula I pueden tener uno o mas centros quirales y por tanto pueden aparecer en diversas formas estereoisomericas. La formula I engloba todas estas formas.

Los compuestos de formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion se preparan ademas mediante metodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliografla (por ejemplo en trabajos convencionales, tales 15 como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de Qulmica Organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos. Tambien puede hacerse uso aqul de variantes conocidas per se que no se mencionan aqul en mayor detalle.

Se conocen generalmente los compuestos de partida de formulas II y III. Sin embargo, si son novedosos pueden prepararse mediante metodos conocidos per se. Las piridazinonas de formula II que se usan, si no estan disponibles 20 comercialmente, se preparan generalmente mediante el metodo de W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334342.

Los compuestos de formula I pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de formula II con un compuesto de formula III. En los compuestos de formula III, L indica preferiblemente

25

HO

HO

0

imagen4

En general la reaccion se lleva a cabo en condiciones de acoplamiento de tipo Suzuki.

Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reaccion es de entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion es de entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente de entre 0° y 100°, en particular de entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°. Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales 30 como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol eteres, tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales 35 como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes. Se da preferencia particular a etanol, tolueno, dimetoxietano, 1,4- dioxano y/o agua.

Ademas, los compuestos de formula I pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de 40 formula II con un compuesto de formula III, en la que L indica preferiblemente NH2 u OH. En general la reaccion se lleva a cabo en condiciones conocidas por el experto en la tecnica y que son conocidas y adecuadas para dicha reaccion. Ademas es posible convertir un compuesto de formula I en otro compuesto de formula I, por ejemplo mediante la reduction de grupos nitro a grupos amino (por ejemplo mediante hidrogenacion sobre nlquel Raney o Pd/carbono en un disolvente inerte, tal como metanol o etanol).

45 Los grupos amino libres pueden ademas acilarse de manera convencional usando un cloruro de acido o anhldrido o alquilarse usando un haluro de alquilo no sustituido o sustituido, ventajosamente en un disolvente inerte, tal como diclorometano o THF, y/o en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 y

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Sales farmaceuticas y otras formas

Dichos compuestos segun la invention pueden usarse en su forma final distinta de sal. Por otro lado la presente invention tambien engloba el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 contiene un grupo carboxilo, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Asimismo se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1. En el caso de determinados compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, pueden formarse sales de adicion de acido tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sales correspondientes de los mismos tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y sulfonatos de alquilo y monoarilo tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una limitation.

Ademas, las sales basicas de los compuestos segun la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero no se pretende que esto represente una limitacion. De las sales mencionadas anteriormente se da preferencia a amonio; las sales de los metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de los metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D- glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero no se pretende que esto represente una limitacion.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos con contenido en nitrogeno usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Pueden prepararse compuestos segun la invencion solubles tanto en agua como en aceite usando tales sales.

Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que esto represente una limitacion.

Se da preferencia particular a clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de formula I segun la reivindicacion 1 se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, produciendo la formation de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de bases libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin

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embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de bases libres.

Tal como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.

Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, produciendo la formacion de la sal de manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera convencional. Las formas de acidos libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de acidos libres.

Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien engloba sales multiples. Las formas de sal multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero no se pretende que esto represente una limitacion.

Con respecto a lo indicado anteriormente, puede observarse que la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” en el presente contexto se considera que significa un principio activo que comprende un compuesto de formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere al principio activo propiedades farmacocineticas mejoradas, en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo utilizada con anterioridad. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar a este principio activo por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada que antes no tenia, e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.

La invencion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Una unidad de este tipo puede comprender por ejemplo de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto segun la invencion, segun el estado tratado, del metodo de administracion y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, como se indico anteriormente, o una fraccion correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento conocido en general en la tecnica farmaceutica.

Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, mediantes metodos orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, topicos (incluyendo bucales, sublinguales o transdermicos), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneos, intramusculares, intravenosos o intradermicos). Las formulaciones de este tipo pueden prepararse usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el principio activo con el o los excipientes o adyuvantes.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo capsulas o comprimidos; polvos o granulados; disoluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.

Por tanto, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en forma de comprimido o capsula, el componente de principio activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de manera similar tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo puede estar presente un saborizante, conservante, dispersante y colorante.

Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describio anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Pueden anadirse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo

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acido sillcico de alta dispersion, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Asimismo puede anadirse un disgregante o un solubilizante tal como, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta de la capsula.

Ademas, si se desea o es necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados as! como colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes compuestos por malz, caucho natural y sintetica, tal como por ejemplo goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitarse a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla de polvo, granulando o comprimiendo en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un disgregante y comprimiendo toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolucion tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o disoluciones de materiales celulosicos o polimericos, y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa para la granulacion, la mezcla de polvo puede hacerse pasar por una maquina de preparacion de comprimidos, formandose grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos segun la invention pueden combinarse tambien con un excipiente inerte de flujo libre y a continuation comprimirse directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o compresion en seco. Tambien puede haber una capa de protection transparente u opaca que consiste en una capa sellante de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden anadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificacion.

Los llquidos orales, tales como por ejemplo una disolucion, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificacion, de modo que una cantidad dada comprende una cantidad preespecificada del compuesto. Los jarabes pueden obtenerse disolviendo el compuesto en una disolucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Asimismo pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tal como por ejemplo alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, tales como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.

Las formulaciones de unidades de dosificacion para la administration oral pueden encapsularse, si se desea, en microcapsulas. La formulation tambien puede prepararse de tal manera que se alargue o retarde la liberation, tal como por ejemplo mediante recubrimiento o insertion de material particulado en pollmeros, cera y similares.

Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales y solvatos de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, tales como por ejemplo veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y las sales y solvatos de los mismos tambien pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que se acoplan las moleculas de compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Tales pollmeros pueden englobar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales palmitollo. Los compuestos pueden acoplarse ademas a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(acido lactico), poli(epsilon- caprolactona), poli(acido hidroxibutfrico), poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse como parches independientes para un contacto prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmaceuticos adaptados para administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

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Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como unguento o crema topica. En caso de formulacion para dar un unguento, el principio activo puede emplearse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en el ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, en particular un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca engloban comprimidos para chupar, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administration rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal, en las que la sustancia portadora es un solido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra de la manera en que se aspira el rape, es decir mediante inhalation rapida por las vlas nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como pulverization nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora engloban disoluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion engloban polvos de partlculas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dispensadores a presion con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden administrarse como ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizacion.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen disoluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas, que comprenden antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos, a traves de los cuales la formulacion pasa a ser isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelation (liofilizado), de modo que solo es necesario anadir el llquido portador esteril, por ejemplo agua para fines de inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Las suspensiones y las disoluciones inyectables preparadas segun la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos esteriles.

Se entiende que las formulaciones ademas de los componentes mencionados en particular anteriormente tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo de formulacion particular; asl, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administracion oral pueden contener saborizantes.

Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I depende de varios factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado preciso que requiere el tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y en ultima instancia la determina el medico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo una cantidad eficaz de un compuesto segun la invention se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y de manera particularmente tlpica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por tanto, para un mamlfero adulto que pesa 70 kg, la cantidad real por dla se encuentra habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por dla o de manera mas habitual en una serie de dosis parciales (tales como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato de los mismos puede determinarse como fraction de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion per se. Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otros estados mencionados anteriormente.

Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 dados a conocer pueden administrarse en combination con otros agentes terapeuticos conocidos incluyendo agentes para el tratamiento de AR (artritis reumatoide). Tal como se usa en el presente documento, el termino “agentes para el tratamiento de AR” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con AR para los fines de tratar la AR. Los siguientes medicamentos se combinan preferiblemente, pero no exclusivamente, con los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1:

1. AINE (farmacos antiinflamatorios no esteroideos) y analgesicos

2. Glucocorticoides (dosis orales bajas)

3. Farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad (FARME) convencionales

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- Metotrexato

- Leflunomida

- Sulfasalazina

- Hidroxicloroquina

- Azatioprina

- Ciclosporina

- Minociclina

- Oro

4. Modificadores de la respuesta biologica MRB) --> moleculas diana/celulas inmunitarias implicadas en el proceso inflamatorio, e incluyen los siguientes agentes:

- Inhibidores de TNF

- etanercept (Enbrel)

- infliximab (Remicade)

- adalimumab (Humira)

- Terapia dirigida a celulas B

- rituximab (Rituxan)

- Inhibidor de la senal de coactivacion de celulas T/celulas B

- abatacept (Orencia)

- Antagonista del receptor de IL-1

- anakinra (Kineret)

MECANISMO DE ACCION

Golimumab

Anticuerpo monoclonal completamente humanizado frente a TNF

Certolizumab pegol

Agente anti-TNF con solo la parte de Fab unida al polietilenglicol

Tocilizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-6 que se une al receptor de IL-6 soluble y que se expresa en la membrana

Ocrelizumab

Anticuerpo anti-CD20 humanizado de segunda generacion que reduce las celulas B

Ofatumumab

Anticuerpo monoclonal humano IgG1 anti-CD20

Denosumab

Anticuerpo monoclonal completamente humanizado que se une a e inhibe el activador de receptor para el ligando del factor nuclear kB

TRU-015

Nueva clase de agentes terapeuticos proteicos dirigidos a CD20

Moleculas pequenas orales (inhibidores de JAK, Syk, MAP cinasa)

Dianas citoplasmaticas

Tolerogenos (dnaJP1)

Inmunoterapia basada en tolerizacion de celulas B

Un tratamiento combinado de este tipo puede lograrse con la ayuda de la dispensacion simultanea, consecutiva o separada de componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinacion de este tipo emplean los compuestos segun la invencion.

La invencion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de farmaco adicional.

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La invencion se refiere tambien a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y

(b) una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional.

El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender por ejemplo ampollas separadas, que contienen cada una, una cantidad eficaz de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional en forma disuelta o liofilizada.

“Tratar” tal como se usa en el presente documento, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la ralentizacion, o detencion de la progresion o empeoramiento adicional de esos slntomas, o la prevencion o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.

El termino “cantidad eficaz” en relacion con un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 puede significar una cantidad que puede aliviar, en su totalidad o en parte, los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o ralentizar o detener la progresion o empeoramiento adicional de esos slntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o corre el riesgo de desarrollar una enfermedad dada a conocer en el presente documento, tal como estados inflamatorios, estados inmunologicos, cancer, estados metabolicos o estados que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibicion de un cinasa o una ruta de cinasa, en una realization, la ruta de Syk, FLT-3, JAK1 y/o JAK2 y /o JAK3 y/o BTK. En una realization, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 es una cantidad que inhibe una cinasa en una celula, tal como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 inhibe la cinasa en una celula en el 10%, el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 99%, en comparacion con la actividad de la cinasa en una celula no tratada. La cantidad eficaz del compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, por ejemplo en una composition farmaceutica, puede estar en un nivel que ejercera el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosificacion unitaria tanto para administration oral como parenteral.

Uso

Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por tirosina cinasa. La presente invencion engloba el uso de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparation de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, rinitis alergica, PTI, esclerosis multiple, leucemia, cancer de mama y melanoma maligno.

Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reaction de hipersensibilidad retardada y similares.

Tambien se engloba el uso de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad inducida por tirosina cinasa o un estado inducido por tirosina cinasa en un mamlfero, en el que para este metodo se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion a un mamlfero enfermo con necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapeutica varla segun la enfermedad especlfica y puede determinarse por el experto en la tecnica sin esfuerzo excesivo. La presente invencion tambien engloba el uso de compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de vascularization de la retina. La expresion “enfermedades o estados inducidos por tirosina cinasa” se refiere a estados patologicos que dependen de la actividad de una o mas tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan o bien directa o bien indirectamente en las rutas de transduction de senales de una variedad de actividades celulares, incluyendo proliferation, adhesion y migration y diferenciacion. Las enfermedades asociadas con la actividad tirosina cinasa incluyen proliferacion de celulas tumorales, neovascularization patologica que promueve el crecimiento de tumores solidos, neovascularization ocular (retinopatla diabetica, degeneration macular inducida por la edad y similares) e inflamacion (psoriasis, artritis reumatoide y similares).

La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para su uso para el tratamiento de enfermedades en el que la inhibicion, regulation y/o inhibicion

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de la modulacion de Syk desempena un papel.

La presente invencion se refiere especificamente a compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, rinitis alergica, PTI, esclerosis multiple, leucemia, cancer de mama, melanoma maligno.

La presente invencion se refiere especificamente a compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, para el uso para el tratamiento o la prevencion de un estado inflamatorio, estado inmunologico, estado autoinmunitario, estado alergico, estado reumatico, estado trombotico, cancer, infeccion, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad neuroinflamatoria, enfermedad cardiovascular o estado metabolico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de formula I o una sal, tautomero, estereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

Los estados inmunologicos representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, sindrome de Behcet, enfermedades de mastocitos no alergicas (por ejemplo, mastocitosis y tratamiento de anafilaxia), espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis reumatoide (AR), esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, enfermedad de Graves, rechazo de trasplante, rechazo de trasplante humoral, rechazo de trasplante no humoral, rechazo de trasplante celular, purpura trombocitopenica inmunitaria (PTI), purpura trombocitopenica idiopatica, diabetes, respuesta inmunologica a infestacion bacteriana, parasitaria, helmintica o infeccion viral, eccema, dermatitis, enfermedad de injerto contra huesped, enfermedad de Goodpasture, enfermedad hemolitica del recien nacido, anemia hemolitica autoinmunitaria, sindrome antifosfolipido, vasculitis asociada a ANCA, sindrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, penfigo vulgar, enfermedad del suero, crioglobulinemia mixta, neuropatia periferica asociada con anticuerpo anti-IgM, poliangiitis microscopica, tiroiditis de Hashimoto, sindrome de Sjogren, estados fibroticos (tal como los dependientes de los sistemas inmunitarios innato o adaptativo o celulas del mesenquima local) o cirrosis biliar primaria.

Los estados autoinmunitarios representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, anemia hemolitica autoinmunitaria (A1 HA), sindrome de Behcet, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I, enfermedad de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, purpura trombocitopenica idiopatica, lupus, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, miastenia grave, penfigo vulgar, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, esclerodermia, sindrome de Sjogren, colitis ulcerosa, o granulomatosis de Wegener.

Los estados alergicos representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, anafilaxia, fiebre del heno, conjuntivitis alergica, rinitis alergica, asma alergica, dermatitis atopica, eccema, urticaria, trastornos mucosos, trastornos tisulares y determinados trastornos gastrointestinales.

Los estados reumaticos representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, gota, espondilitis anquilosante u osteoartritis.

Los estados inflamatorios representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, vasculitis de tipo no ANCA (autoanticuerpo citoplasmatico anti-neutrofilo) (por ejemplo, en la que la funcion de Syk esta asociada a adhesion, diapedesis y/o activacion de neutrofilos), psoriasis, asma, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, urticaria cronica, ronchas, anafilaxia, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis quistica, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome del intestino irritable, gota, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerosa, alergia a antigenos intestinales (tal como enteropatia por gluten), diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I y diabetes tipo II) y obesidad. En algunas realizaciones, el estado inflamatorio es un estado dermatologico, tal como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, ronchas, eccema, esclerodermia o dermatitis. En otras realizaciones, el estado inflamatorio es un estado pulmonar inflamatorio, tal como, por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) o sindrome de dificultad respiratoria aguda/en el adulto (SDRa). En otras realizaciones, el estado inflamatorio es un estado gastrointestinal, tal como, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria idiopatica del intestino, sindrome del intestino irritable o colon espastico.

Las infecciones representativas para las que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, infestacion bacteriana, parasitaria, prionica, infecciones virales o infestacion helmintica.

Los canceres representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago,

bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, cuello uterino, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductivos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores transportados en la sangre.

Las enfermedades cardiovasculares representativas para las que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 5 1 son utiles para su tratamiento o prevention incluyen, pero no se limitan a, reestenosis, aterosclerosis y sus

consecuencias tales como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, hlgado, pancreas, bazo o cerebro.

Los estados metabolicos representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I y II). 10 En una realization particular, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento o la prevencion de resistencia a la insulina. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento o la prevencion de resistencia a la insulina que conduce a diabetes (por ejemplo, diabetes tipo II). En otra realizacion, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento o la prevencion de slndrome X o slndrome metabolico. En otra realizacion, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento 15 o la prevencion de diabetes tipo II, diabetes tipo I, diabetes tipo I de aparicion lenta, diabetes inslpida (por ejemplo, diabetes inslpida neurogenica, diabetes inslpida nefrogenica, diabetes inslpida dipsogenica o diabetes inslpida gestacional), diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, slndrome del ovario poliqulstico, diabetes de aparicion en la madurez, diabetes juvenil, diabetes insulinodependiente, diabetes no insulinodependiente, diabetes relacionada con malnutrition, diabetes con tendencia a la cetosis, prediabetes (por ejemplo, metabolismo de la glucosa afectado), 20 diabetes relacionada con fibrosis qulstica, hemocromatosis y diabetes resistente a la cetosis.

Las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias representativas para las que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, dano y encefalitis viral (por ejemplo, VIH) o asociada a bacterias.

En otra realizacion, en el presente documento se proporcionan compuestos segun la reivindicacion 1 para el uso para 25 el tratamiento o la prevencion de enfermedades y trastornos fibroticos. En una realizacion particular, en el presente documento se proporcionan compuestos segun la reivindicacion 1 para el uso para el tratamiento o la prevencion de fibrosis pulmonar idiopatica, mielofibrosis, fibrosis hepatica, esteatofibrosis y esteatohepatitis.

En una realizacion particular, en el presente documento se proporcionan compuestos segun la reivindicacion 1 para el uso para el tratamiento o la prevencion de enfermedades asociadas con acontecimientos tromboticos tales como, 30 pero sin limitarse a, aterosclerosis, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquemico.

Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuation: ac. (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), min (minuto), mm (millmetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq. (equivalente), ml (mililitro), ml (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (acido acetico), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC 35 (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)- 3-etilcarbodiimida), ESI (ionization por Electrospray), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (dietil eter), EtOH (etanol), hAtU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografla de llquidos de alta resolution), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (cromatografla de llquidos), 40 MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), EM (espectrometrla de masas), MTBE (metil terc-butil eter), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnetica nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA (temperatura ambiente), Tr (tiempo de retention), SPE (extraction de fase solida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), CCF (cromatografla en capa 45 fina), UV (ultravioleta).

Description de los ensayos in vitro

Ensayo con placas Flashplate con SYK

Se realizo el ensayo con cinasa o bien como ensayo con placas Flashplate de 384 pocillos (para, por ejemplo, medicion con un instrumento Topcount) o bien como ensayo con placas Image-Flashplate de 384 pocillos (para medicion con 50 un sistema LEADseeker). Se incubaron SYK 2,5 nM, biotina-Aha-Aha-KEDPDYEWPSAKK 400 nM y ATP 10 mM (con adicion conocida de 33P-ATP/pocillo 0,3 mCi) en un volumen total de 50 ml (Hepes 60 mM, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,2 mM, Brij35 al 0,02%, BSA al 0,1%, pH 7,5) con o sin compuesto de prueba durante 1 hora a 30°C. Se detiene la reaction con 25 ml de EDTA 200 mM. Tras 30 min a 30°C, se retira el llquido y se lava cada pocillo tres veces con 100 ml de disolucion de cloruro de sodio al 0,9%. Se determina la reaccion no especlfica en presencia de estaurosporina 55 0,1 mM. Se mide la radioactividad con un instrumento Topcount (cuando se usan placas Flashplate) o con un sistema

LEADseeker (cuando se usan placas Image-Flashplate) respectivamente. Se calculan los resultados (por ejemplo valores de CI50) con herramientas de programa proporcionadas por el departamento de TI (por ejemplo Symyx Assay Explorer, Genedata Screener).

Ensayos enzimaticos usando la tecnologia de Caliper LifeSciences

5 Los ensayos descritos en este caso se realizaron en el sistema LC3000 de Caliper Life Sciences. Esta tecnologia proporciona datos de la actividad enzimatica mediante la medicion de las cantidades relativas de peptido sustrato marcado fluorescentemente no fosforilado o fosforilado al final de una reaccion enzimatica. Estos diferentes estados del peptido se resuelven mediante la aplicacion de una diferencia de potencial a lo largo de la muestra. La presencia del grupo fosfato cargado en el producto (en oposicion al sustrato) provoca una movilidad del peptido diferente entre 10 los dos peptidos. Esto se visualiza por la excitacion del marcador fluorescente en los peptidos sustrato y producto y se representan como picos en el software de analisis.

Para medir la actividad inhibidora de los inhibidores de cinasas en esta tecnologia, se usa un instrumento de manipulacion de liquidos Mosquito de TTP para poner 0,25 ul de la concentracion apropiada de inhibidor en DMSO al 100% (para un calculo de curva de respuesta a dosis) en cada pocillo de una placa de 384 pocillos. Se anaden a esta 15 reaccion componentes hasta un volumen final de 25 ul. La siguiente tabla indica las secuencias y concentraciones para los ensayos descritos en este informe. Los componentes convencionales son DTT 1 mM (Sigma, D0632), MgCl2 1 mM (Sigma, M1028), HEPES 100 mM pH 7,5 (Calbiochem, 391338), Brij-35 al 0,015% (Sigma, B4184).

Enzima

Concentracion de enzima (ng/ul) Concentracion de ATP (uM) Secuencia de peptido (a 1 uM)

Syk (BPS Bioscience, CA, EE.UU.)

0,06 5 FITC-AHA- KEDPDYEWPSAKKK- NH2

KDR (BPS Bioscience, CA, EE.UU.)

3,3 160 FITC-AHA- EEPLYWSFPAKKK-NH2

Src (Carna Bioscience, Kobe, Japon)

0,1 36 FITC-AHA- EEPLYWSFPAKKK-NH2

ZAP-70 (BPS Bioscience, CA, EE.UU.)

0,5 5 FITC-AHA- EDPIYEFLPAKKK-NH2

FAK (Carna Bioscience, Kobe, Japon)

3 100 FITC-AHA- KKSRGDYMTMQIG-NH2

PYK2 (Carna Bioscience, Kobe, Japon)

0,25 50 FITC-AHA- SIESDIYAEIPDETLRR- NH2

FLT3 (BPS Bioscience, CA, EE.UU.)

5,7 350 FITC-AHA- EAIYAAPFAKKK-NH2

JAK2 (Carna Bioscience, Kobe, Japon)

0,025 13 FITC-AHA-gpkgtgyiktelisvs

BTK (Carna Bioscience, Kobe, Japon)

0,2 75 FITC-AHA- EEPLYWSFPAKKK-NH2

Lyn (Carna Bioscience, Kobe, Japon)

0,1 15 FITC-AHA- EEPLYWSFPAKKK-NH2

Fyn (Carna Bioscience, Kobe, Japon)

0,0075 50 FITC-AHA- EEPLYWSFPAKKK-NH2

Se incuba la reaccion durante 90 min a 25°C, y entonces se para mediante la adicion de 70 ul de tampon de parada (HEPES 100 mM pH 7,5, Brij-35 al 0,015%, EDTA 10 mM (Sigma, E7889)).

20 Se lee la placa en un sistema LC 3000 de Caliper en un formato de ensayo de cambio de movilidad fuera de chip, sobre un chip con 12 elementos de aspiracion. El peptido sustrato no fosforilado y el producto fosforilado se resuelven

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como picos separados permitiendo la medicion directa del porcentaje de conversion de sustrato a producto. El porcentaje de conversion puede representarse frente a la concentracion de inhibidor para producir una curva sigmoidea de respuesta a dosis, a partir de la que puede calcularse una CI50 usando Condoseo de GeneData o un producto similar.

Ensayos de actividad celular

1. Fosforilacion de BLNK inducida por reticulacion de BCR

Celulas de Ramos incubadas durante la noche en medio IMDM que contenlan FCS al 5% se volvieron a suspender en medio IMDM sin suero (3,3 x106 celulas/ml). Se incubaron 90 ml de suspension celular (300.000 celulas) con 10 ml de inhibidores de SYK (en DMSO al 3%) durante 20 minutos a 37°C, en placas de 96 pocillos. Tras la preincubacion con inhibidores, se activaron las celulas con 10 mg/ml de anticuerpo de cabra anti-IgM de ser humano durante 10 minutos a 37°C. Tras la estimulacion, se fijaron las celulas mediante la adicion de 80 ml de paraformaldehldo al 4% seguido por una incubacion de 10 minutos a TA y se fijaron en Triton X-100 al 0,1% en PBS. Se detecto la fosforilacion de BLNK mediante citometrla de flujo tras la tincion de las celulas con anticuerpos anti-BLNK-pY84-PE de BD Pharmingen, durante 45 minutos a TA.

Se llevo a cabo la fosforilacion de BLNK en celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) CD19+ aisladas de capas leucoclticas de voluntarios sanos usando el mismo protocolo y tinendo las celulas con una mezcla de anticuerpos anti-BLNK-pY84-PE, anti CD-19 PerCp y anti-IgM ApC de BD Pharmingen.

2. Regulacion por incremento de CD69 inducida por reticulacion de BCR

Para cuantificar la regulacion por incremento de CD69 inducida por anticuerpo anti-IgM en celulas mononucleares de sangre periferica, se preincubaron 90 ml de suspension de celulas CMSP (que contenla 1 x 106 celulas) con 10 ml de inhibidores de SYK (en DMSO al 3%) durante 1 h a 37°C/CO2 al 5% Tras la preincubacion con inhibidores, se estimularon las celulas con 10 mg/ml de anticuerpo de cabra anti-IgM de ser humano durante 18 horas a 37°C/CO2 al 5%. Tras la estimulacion se tineron las celulas con un coctel que contenla anticuerpos anti-IgG de cabra (dilucion 1:200), anti-CD19-PerCpCy5.5 (5 ml) y anti-CD69-APC (3 ml) en PBS que contenla FCS al 4%. Se cuantifico la expresion de CD69 en celulas CD19+ mediante citometrla de flujo

Ensayos in vivo

CIA

Para la induction de artritis inducida por colageno (CIA), se les inyectaron a ratones DBA/1 macho 500 ml de pristano por via i.p. el dla -21. El dla 0 se inmunizaron los ratones con 100 mg de colageno de pollo de tipo II (CII) en adyuvante de Freund completo (CFA) por via intradermica, distribuidos por los pabellones auditivos y un sitio en el lomo el dla 0. El dla 21, los ratones recibiran una inmunizacion de refuerzo por via i.p. (100 mg) con CII soluble en PBS. La dosificacion del inhibidor de Syk sera profilactica: empezara el dla 0 y continuara hasta el dla 10 y antes del refuerzo empezara el dla 20 y continuara hasta el dla 30. Se administraran los compuestos por via oral dos veces al dla a dosis de 3, 10 y 30 mg/kg. Se registraran el peso corporal y la puntuacion cllnica diariamente. Se clasifica la gravedad de la artritis usando un sistema de puntuacion cllnica basado en la evaluation de la inflamacion en las patas individuales. La escala para esta puntuacion cllnica oscila entre 0-4 para cada pata individual.

GIA

Para la induccion de artritis inducida por glucosa-6-fosfato isomerasa (GIA) se inmunizaron ratones DBA/1 hembra con 100 mg de G6PI en adyuvante de Freund completo (CFA) por via intradermica, distribuidos por los pabellones auditivos y un sitio en el lomo el dla 0. La dosificacion del inhibidor de Syk sera profilactica empezando el dla 0 y continuado hasta el dla 14. Se administraran los compuestos por via oral dos veces al dla a dosis de 3, 10 y 30 mg/kg. Se registraran el peso corporal y la puntuacion cllnica diariamente. Se clasifica la gravedad de la artritis usando un sistema de puntuacion cllnica basado en la evaluacion de la inflamacion en las patas individuales. La escala para esta puntuacion cllnica oscila entre 0-4 para cada pata individual.

Anteriormente y a continuation todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, “tratamiento final convencional” significa: se anade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, a valores de entre 2 y 10, dependiendo de la constitution del producto final, se extrae la mezcla con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio y se evapora, y se purifica el residuo mediante cromatografla sobre gel de sllice y/o mediante cristalizacion. Valores de Rf en gel de sllice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometrla de masas (EM): EI (ionization por impacto electronico) M+

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FAB (bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+

ESI (ionizacion por Electrospray) (M+H)+

EM-APCI (espectrometrla de masas por ionizacion qulmica a presion atmosferica) (M+H)+.

Espectrometrla de masas (EM): EI (ionizacion por impacto electronico) M+

FAB (bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+

ESI (ionizacion por Electrospray) (M+H)+

EM-APCI (espectrometrla de masas por ionizacion qulmica a presion atmosferica) (M+H)+. p.f. = punto de fusion

Los datos de HPLC proporcionados en los ejemplos descritos a continuacion (tiempo de retencion dado) se obtuvieron como sigue:

metodo A:

1 min A al 99%,

en 2,5 min desde A al 99% hasta B al 100%, seguido por 1,5 min B al 100% y 1 min A al 99%.

Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4,6 mm; deteccion 220 nM (disolvente A: H2O (TFA al 0,1%), disolvente B: ACN (TFA al 0,1%); metodo F: En 8 min desde A al 98% hasta B al 100%, en el plazo de 0,1 min hasta A al 98%,

durante 1,9 min A al 98% (disolvente A H2O (TFA al 0,1%), disolvente B: ACN (TFA al 0,1%)); columna: Xbridge C8 5 pM, 4,6 x 50 mm; flujo: 2 ml/min.

Los datos de CLEM proporcionados en los ejemplos se dan con tiempo de retencion, pureza y/o masa en m/z. Se obtuvieron los resultados como sigue: espectro de masa: CL/EM Waters ZMD (ESI) o sistema Hewlett Packard de la serie HP 1100 (fuente de iones: electrospray (modo positivo); escaneo: 100-1000 m/z; voltaje de fragmentacion: 60 V; temperatura del gas: 300°C, DAD: 220 nm; flujo: 2,4 ml/min. El separador usado redujo el flujo despues del DAD durante el EM hasta 0,75 ml/min; columna: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6; disolvente: LiChrosolv-quality de la companla Merck KGaA o como se menciono en el metodo;

metodo B: A - HCOOH al 0,1%, B - MeOH: flujo - 1,0 ml/min; columna: Atlantis C8 (50X4,6 mm 5 Um, modo +ve);

metodo C: A - 10 mM, B - MeOH: flujo 1,0 ml/min, columna: XBridge C8 (30X2,1 mm 3,5 Um, modo +ve);

metodo D: A - TFA al 0,10% en H2O, B - TFA al 0,1% en ACN: flujo - 2,0 ml/min; columna: XBridge C8 (50X4,6 mm 3,5 Um, modo +ve;

metodo E: en el plazo de 2,8 min desde C al 96% hasta D al 100%, seguido por 0,5 min D al 100% y en el plazo de 0,1 min hasta C al 96%; columna Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4,6 mm; deteccion 220 nM; disolvente C: H2O (HCOOH al 0,05%), disolvente D: ACN (HCOOH al 0,05%).

Se realizo la HPLC preparativa en un sistema Agilent 1200; columna: Chromolith prep RP 18e Merck KGaA; fase movil: acido formico al 0,1% en agua/acido formico al 0,1% en acetonitrilo.

Se registro la 1H-RMN en un espectrofotometro Bruker DPX-300, DRX-400 o AVII-400, usando una senal residual de disolvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos qulmicos (8) se notificaron en ppm en relacion con la senal del disolvente residual (8=2,49 ppm para 1H-RMN en DMSO-d6). Se notifican los datos de 1H-RMN como

sigue: desplazamiento qulmico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y numero de hidrogenos). La multiplicidad se abrevia como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (ancho).

La qulmica de microondas se realizo en un reactor de microondas de modo individual EmrysTM Optimiser de Personal Chemistry.

5 GCN2: Principio y condiciones del ensayo

Este ensayo puede cuantificar la actividad de la serina cinasa GCN2 (cinasa de control general control no desreprimible 2). Esta cinasa esta implicada en el metabolismo de estres de las celulas. Se activa tras agotamiento (reduccion de aminoacidos). Su sustrato natural es elF2a (subunidad alfa del factor de iniciacion eucariota 2), un factor de traduccion, que se activa (fosforila) mediante GCN2 en el caso de un cuello de botella de aminoacidos en las celulas. Esto conduce 10 a su vez a una parada de la slntesis de protelnas. La inhibicion de GCN2 da como resultado la detencion de este mecanismo: la celula no puede detener la produccion de protelnas tras el estres por “agotamiento”.

Se ejecuta el ensayo en dos etapas: la reaccion enzimatica y la etapa de detection. En la primera etapa, se incuba GCN2 con ATP 10 pM y 80 nM del sustrato elF2alpha marcado con GFP a temperatura ambiente. Se detiene la reaccion enzimatica mediante la adicion de EDTA. Se determina la cantidad de elF2alpha fosforilada mediante TR- 15 FRET (Lanthascreen): se forma un complejo que consiste en anticuerpo y fosfo-elF2a marcada con GFP, lo que permite una FRET tras excitation a 340 nm. La actividad GCN2 es directamente proporcional a la razon de unidades de fluorescencia a la longitud de onda de emision de 520 nm (longitud de onda para detectar la sensibilidad de fosfopeptidos = emision de GFP) con respecto a las unidades a 495 nm (longitud de onda de referencia = emision de quelato de terbio).

20

imagen5

Concentraciones finales en la reaccion enzimatica

Hepes, pH 7,0

MgCl2

MnCl2

BSA

DMSO

ATP

DTT

GFP-elF2a

GCN2

50 mM 10 mM 5 mM 0,1%

1%

10 uM 2 mM

80 nM (sustrato) 30 nM (enzima)

Procedimiento de ensayo

4 ul 1,5 ul

Incubation 4 ul

Incubacion 10 ul

Incubacion

Lectura

disolucion de enzima (en tampon de ensayo)

compuesto (en tampon de dilution de comp./DMSO al 6,3%)

20 min a TA

mezcla de sustrato/ATP (en tampon de ensayo)

90 min a TA

mezcla de detencion/deteccion (en tampon de dilucion de anticuerpo) 60 min a TA

Lanthascreen 340/495/520

Ejemplos

Preparation de reactantes

25 2-(2-Cloro-4-isotiocianato-fenilsulfanil)-1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol (“A1”)

5

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A una disolucion agitada de 3-cloro-4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamina (5,0 g, 21 mmol) y diisopropiletilamina (5,37 g, 41,6 mmol) en tetrahidrofurano seco a 0°C bajo atmosfera inerte de N2, se le anadio gota a gota tiofosgeno (2,39 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano y se agito durante 20 minutos. Cuando se completo la reaccion, se concentro la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y se llevo a diclorometano (100 ml), se lavo con agua (2 x 50 ml) y se seco sobre MgSO4 anhidro para conseguir el producto como un solido marron (5,8 g, 99%). CCF: eter de pet. / acetato de etilo (8/2) Rf - 0,4. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 282,0), Tr (min): 3,43, % de area 71,5 (max.); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,72 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 3,61(s, 3H).

2,2-Difluoro-6-isotiocianato-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (“A2”)

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Se preparo el producto intermedio “A2” como un solido marron (2,2 g, 91%) siguiendo el protocolo usado para el producto intermedio “A1” partiendo de 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. CCF: eter de pet./acetato de etilo (8/2) Rf - 0,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,13 (s.a., 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,04 (s, 1H).

1-Bencil-6-isotiocianato-1H-indazol (“A3”)

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Se preparo el producto intermedio “A3” como un solido marron (2,9 g, 98%) siguiendo el protocolo usado para el producto intermedio “A1” partiendo de 1-bencil-1H-indazol-6-ilamina. CCF: eter de pet. / acetato de etilo (8/2) Rf - 0,4. CLEM (metodo B): masa hallada (M+H+, 266,2), Tr (min): 4,58, % de area 94,8 (max.); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 5,64 (s, 2H).

6-Isotiocianato-2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b]oxazin-3-ona (“A4”)

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Se preparo el producto intermedio “A4” como un solido marron (2,0 g, 83%) siguiendo el protocolo usado para el producto intermedio A1 partiendo de 6-amino-2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b]oxazin-3-ona. CCF: eter de pet. / acetato de etilo (8/2) Rf - 0,4. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 236,0), Tr (min): 4,12, % de area 83,8 (max.), 82,18 (220 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,44 (s.a., 1H), 7,43 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 1,42 (s, 6H).

N-(terc-Butoxicarbonil)-O-(mesitilsulfonil)-hidroxilamina

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A una disolucion de cloruro de 2-mesitileno-sulfonilo (2,0 g, 9,14 mmol) en THF seco (50 ml), se le anadio N-boc- hidroxilamina (1,21 g, 9,14 mmol) y se enfrio hasta 0°C bajo atmosfera de N2. Se agito la mezcla de reaccion durante 5 minutos. A esta mezcla se le anadio lentamente trietilamina (1,1 g, 11 mmol) a lo largo de 10 minutos. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora a 0°C y tras la finalizacion, se elimino el disolvente a vacio. Se volvio a disolver el residuo en diclorometano (50 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml), NaHCO3 acuoso al 10% (50 ml) y se seco sobre MgSO4. Entonces se concentro a presion reducida a temperatura ambiente para conseguir el producto como un solido blanquecino; (2,1 g, 73%). CCF: eter de pet. / acetato de etilo (8/2) Rf - 0,4. 1H-RMN (DMSO-da; 400 MHz): 8 11,16 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).

2-[(Aminoxi)-sulfonil]-1,3,5-trimetilbenceno

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Al producto solido N-(terc-butoxicarbonil)-O-(mesitilsulfonil)-hidroxilamina (2,1 g, 6,6 mmol) se le anadio acido trifluoroacetico (20 ml) lentamente a 0°C bajo una atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos seguido lentamente por agua (60 ml). Se dejo la reaccion a 0°C durante 15 minutos. Se filtro el solido precipitado y se lavo varias veces con agua hasta que el pH del filtrado fue neutro. Se seco el solido blanco (1,4 g, 98%) en el embudo Buchner y se uso inmediatamente para la siguiente reaccion; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 6,73 (s, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

Mesitilenato de 1,2-diamino-3-cloro-pirazinio

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A una disolucion de 2-amino-3-cloro-pirazina (1,4 g, 11 mmol) en diclorometano seco (25 ml) a 0°C bajo atmosfera de N2 se le anadio 2-[(aminoxi)-sulfonil]-1,3,5-trimetilbenceno (2,91 g, 13,5 mmol) a lo largo de 10 minutos. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos a TA. A esta mezcla de reaccion, se le anadio dietil eter (100 ml) y se agito durante 15 minutos. Se filtro el solido precipitado y se lavo con dietil eter para dar el producto como un solido marron claro (3 g, 80%); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,07 (s.a., 2H), 8,11 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,48 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).

8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-(3,5-dimetil-fenil)-amina (“B1”)

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A una disolucion de isotiocianato de 3,5-dimetilo (200 mg, 1,2 mmol) en diclorometano y N,N-dimetilformamida (1:1) (5,0 ml) se le anadieron mesitilenato de 1,2-diamino-3-cloro-pirazinio (0,59 g, 0,0017 mol) y diisopropiletilamina (791 mg, 6,1 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora. Se anadio EDCI (93 mg, 5 mmol) y se agito la

disolucion durante 2 horas a temperatura ambiente antes de concentrarse hasta sequedad. Se llevo el residuo a agua y se agito durante 5 minutos y se filtro el solido precipitado, se lavo con agua, se seco para conseguir el producto como un solido marron claro (0,25 g, 75%). CCF: eter de pet. / acetato de etilo (6/4) Rr - 0,4. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 274,0), Tr (min): 4,47, % de area 98,0 (max.), 98,47 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,99 5 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 2,24(s, 6H).

8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“B2”)

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A una disolucion de isotiocianato de 3,5-dimetoxilo (0,4 g, 2 mmol) en diclorometano y N,N-dimetilformamida (1:1) (25,0 ml) se le anadieron mesitilenato de 1,2-diamino-3-cloro-pirazinio (0,98 g, 2,8 mmol) y diisopropiletilamina (1,32 g, 10 10 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora, seguido por adicion de EDCI (0,79 g, 4 mmol). Se agito la

reaccion durante 5 horas a temperatura ambiente y se concentro hasta sequedad. Se llevo el residuo a agua y se agito durante 15 minutos. Se filtro el solido precipitado, se lavo con agua, se seco para conseguir el producto como un solido marron claro (0,5 g, 80%). CCF: cloroformo/metanol (9/1) Rr - 0,5. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 306,0), Tr (min): 3,81, % de area 98,7 (max.), 98,77 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,10 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,32 15 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 3,73 (s, 6H).

8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-(3-trifluorometil-fenil)-amina (“B3”)

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A una disolucion de isotiocianato de 3-(trifluorometilo) (0,6 g, 3 mmol) en diclorometano y N,N-dimetilformamida (1:1) (25,0 ml) se le anadieron mesitilenato de 1,2-diamino-3-cloro-pirazinio (1,42 g, 4,1 mmol) y diisopropiletilamina (1,9 g, 20 14,5 mmol). Se agito durante 1 hora, se anadio EDCI (1,12 g, 6 mmol) y se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas

a temperatura ambiente. Cuando se completo la reaccion, se concentro hasta sequedad y se agito el residuo que se llevo a agua durante 5 minutos. Se filtro el solido precipitado, se lavo con agua, se seco para conseguir el producto como un solido marron claro (0,8 g, 87%). CCF: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rr - 0,5. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 314,0), Tr (min): 4,75, % de area 95,9 (max.), 96,13 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,55 (s, 1H), 25 9,00 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 7,27

(d, J = 7,64 Hz, 1H).

8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-m-tolil-amina (“B4”)

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A una disolucion de isotiocianato de m-tolilo (0,25 g, 1,6 mmol) en diclorometano y N,N-dimetilformamida (1:1) (15,0 30 ml), se le anadieron mesitilenato de 1,2-diamino-3-cloro-pirazinio (0,8 g, 2,3 mmol), diisopropiletilamina (1,07 g, 8,3 mmol) y se agito durante 1 hora. Se anadio EDCI (0,64 g, 3,3 mol) y se agito durante 6 horas a temperatura ambiente. Se concentro la mezcla de reaccion hasta sequedad y se llevo el residuo a agua. Se agito durante 5 minutos y se filtro el solido precipitado, se lavo con agua, se seco para conseguir el producto como un solido marron claro (0,35 g, 80,8%). CCF: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rr - 0,5. cLeM (metodo A): masa hallada (M+H+, 260,0), Tr (min): 4,13, 35 % de area 97,4 (max.), 97,11 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,07 (s, 1H), 8,94 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 7,92

(d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H).

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8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-fenil-amina (“B5”)

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A una disol ucion de isotiocianato de fenilo (0,25 g, 1,8 mmol) en diclorometano y N,N-dimetilformamida (1:1) (15,0 ml), se le anadieron mesitilenato de 1,2-diamino-3-cloro-pirazinio (0,89 g, 2,5 mmol), diisopropiletilamina (1,19 g, 9,2 mmol) y se agito durante 1 hora. Se anadio EDCI (0,7 g, 3,7 mmol) y se agito durante 6 horas a temperatura ambiente. Se concentro la mezcla de reaccion y se llevo el residuo a agua y se agito durante 5 minutos, se filtro el solido precipitado, se lavo con agua, se seco para conseguir el producto como un solido marron claro (0,4 g, 88%). CCF: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,5. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 246,0), Tr (min): 3,74, % de area 98,2 (max.), 98,39 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,14 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,63 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 7,32 Hz, 1H).

Se prepararon los ejemplos “B6” - “B9” siguiendo los procedimientos anteriores.

[3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“B6”)

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Solido marron claro, 49,5 mg (rendimiento: 73,2%), pureza mediante HPLC: 94,1%, Tr: 2,9 min, observada [M+H]+ 392,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,45 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,36 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H).

6-(8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (“B7”)

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Solido blanquecino, 16,9 mg (rendimiento: 72,2%), pureza mediante HPLC: 97%, Tr: 3,85 min, observada [M+H]+ 353,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,99 (s.a., 1H), 10,31 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,12 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 4,08 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H).

6-(8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona (“B8”)

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Solido marron claro, 25,8 mg (rendimiento: 71,4%), pureza mediante HPLC: 98,6%, Tr: 3,47 min, observada [M+H]+ 346,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,00 (s.a., 1H), 10,29 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,36 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 1,39 (s, 6H).

(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“B9”)

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Solido marron claro, 43,5 mg (rendimiento: 75,3%), pureza mediante HPLC: 97,2%, Tr: 4,28 min, observada [M+H]+ 376,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,37 (s, 1H), 8,96 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,26 (m, 6H), 5,56 (s, 2H).

4-(4-Isotiocianato-fenil)-morfolina

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A una disolucion agitada de 4-morfolin-4-il-fenilamina (2 g, 11,22 mmol) y diisopropiletilamina (2,89 g, 22,42 mmol) en diclorometano seco (100 ml) a 0°C bajo N2, se le anade gota a gota tiofosgeno (1,54 g, 13,46 mmol) en diclorometano y se agita durante 30 minutos. Se extingue la mezcla de reaccion con agua (100 ml) y se separan las fases, se lava la fase organica con agua (50 ml X2) y se seca sobre MgSO4 anhidro para conseguir el producto como un solido cristalino marron (2,4 g, 97,56%); CCF: eter de pet./acetato de etilo (6/4) Rf - 0,5;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,29 (d, J = 6,92 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 4,96 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 4,84 Hz, 4H).

(8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina

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A una disolucion de isotiocianato de 4-morfolinofenilo (2 g, 8,99 mmol) en diclorometano seco (200 ml), se le anaden mesitilenato de 1,2-diamino-pirazinio (3,86 g, 11,24 mmol), diisopropiletilamina (5,81 g, 44,99 mmol) y EDCI (3,44 g, 17,98 mmol) y se agita durante 6 horas. Se concentra la mezcla de reaccion y se lleva el residuo a agua (100 ml), se tritura y se filtra, se lava con agua (50 ml X2) y se seca, se purifica el solido bruto mediante una columna de sllice usando una malla (60-120) para conseguir el producto del tltulo como solido marron claro (2,5 g, 84,17%); CCF: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,3; pureza mediante HPLC (metodo A) 98%; Tr (min): 2,21; CLEM: masa hallada (M+, 331,0), Tr (min): 2,08; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,85 (s, 1H), 8,90 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,04, 2,00 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,92 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,80 Hz, 4H).

(8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina

imagen24

A una disolucion de 5-isotiocianato de 2-metoxipiridilo (3 g, 18,07 mmol) en diclorometano seco (200 ml), se le anaden

mesitilenato de 1,2-diamino-pirazinio (7,77 g, 22,5 mmol), diisopropiletilamina (11,67 g, 90,35 mmol) y EDCI (3,44 g, 36,14 mmol) y se agita durante 6 horas. Se concentra la mezcla de reaccion y se lleva el residuo a agua (100 ml), se tritura y se filtra, se lava con agua (50 ml X2) y dietil eter al 50% en hexano para conseguir el producto del tltulo como solido marron claro (4 g, 80,32%); CCF: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,3; pureza mediante HPLC (metodo A) 98%, 5 Tr (min): 2,41; CLEM: masa hallada (M+, 277,0), Tr (min): 2,36); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,02 (s, 1H), 8,91 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,88, 2,84 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).

5-Isotiocianato-1,3-dihidro-indol-2-ona

imagen25

10 A una disolucion agitada de clorhidrato de 5-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona (2 g, 10,83 mmol) y diisopropiletilamina (4,19 g, 32,49 mmol) en diclorometano seco (100 ml) a 0°C bajo N2, se le anade gota a gota tiofosgeno (1,49 g, 10,83 mmol) en diclorometano y se agita durante 30 minutos. Se extingue la mezcla de reaccion con agua (100 ml) y se separan las fases, se lava la fase organica con agua (50 ml X2) y se seca sobre MgSO4 anhidro para conseguir el producto como un solido cristalino marron (2,03 g, 99,02%); CCF: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,5; 1H-RMN (400 15 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,60 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H).

5-(8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona

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A una disolucion de 5-isotiocianato-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,3 g, 12,09 mmol) en diclorometano seco (200 ml), se le anaden mesitilenato de 1,2-diamino-pirazinio (5,21 g, 15,12 mmol), diisopropiletilamina (7,81 g, 60,45 mmol) y EDCI 20 (4,63 g, 24,18 mmol) y se agita durante 6 horas. Se concentra la mezcla de reaccion y se lleva el residuo a agua (100

ml), se tritura y se filtra, se purifica el solido bruto mediante una columna de sllice usando una malla (60-120) para conseguir el producto del tltulo como solido amarillo (2,0 g, 55%); CCF: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,3; pureza mediante HPLC (metodo A): 97%, Tr (min): 2,40; CLEM: masa hallada (M+, 301,0), Tr (min): 2,36; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,24 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,92 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 25 (dd, J = 8,38, 2,20 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H).

Procedimientos generales para compuestos

Metodo 1

[8-(3-Aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“C114”)

A una disolucion de (8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (0,2 g, 0,65 mmol, 1 eq) en una 30 mezcla de dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se llevan acido 3-aminometilfenilboronico (0,28 g, 1,31 mmol, 2 eq), carbonato de sodio (0,14 g, 1,31 mmol, 2 eq)) y diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (II) (0,023 g, 0,03 mmol, 5%) a un vial para microondas y se calientan a 120°C durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reaccion y se lleva el residuo a diclorometano (10 ml X1), se lava con disolucion de salmuera (10 ml X1), se seca la fase organica sobre MgSO4 anhidro y se concentra. Se purifica el producto bruto obtenido mediante una columna de gel de sllice usando una malla 35 (230-400) para conseguir el producto del tltulo como solido amarillo.

Metodo 2

(4-Morfolin-4-il-fenil)-[8-(2-fenoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C289”)

Se lleva una disolucion de (8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (0,15 g, 0,45 mmol, 1 eq) en una mezcla de etanol:tolueno (1:4) (10 ml) a un tubo a presion seco, se anaden acetato de paladio (0,01 g,

0,045 mmol, 0,1 eq), carbonato de potasio anhidro (0,125 g, 0,90 mmol, 2 eq), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo, S-Phos (0,027 g, 0,06 mmol, 0,13 eq) y acido 2-fenoxifenilboronico (0,19 g, 0,90 mmol, 2 eq) y se desgasifica la mezcla de reaccion con nitrogeno. Se calienta la mezcla de reaccion hasta 120°C durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reaccion y se lleva el residuo a metanol al 25% en diclorometano (50 ml) y se filtra a traves de 5 Celite para eliminar los productos inorganicos y se concentra el filtrado y se purifica mediante una columna de sllice usando una malla (230-400) para conseguir el producto como solido amarillo palido.

Metodo 3

N-{2-Metil-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (“C299”)

A una disolucion de [8-(3-amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (0,125 g, 0,31 10 mmol, 1 eq) en diclorometano seco (25 ml), se le anade trietilamina (0,062 g, 0,62 mmol, 2 eq) y se agita durante 5 minutos, se enfrla la mezcla de reaccion y se anade cloruro de 3-(trifluorometil)benzollo (0,072 g, 0,34 mmol, 1,1 eq) y se agita durante 2 horas. Se extingue la mezcla de reaccion con agua y se lava la fase organica separada con NaHCO3 ac. al 10% (20 ml X1), agua (20 ml X1), disolucion de salmuera (20 ml X1), se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra. Se tritura el producto bruto obtenido con acetato de etilo (10 ml) para conseguir el producto como solido 15 amarillo palido.

(8-Fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-m-tolil-amina (“C1”)

imagen27

Se llevan a un tubo sellado (8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-m-tolil-amina (75 mg, 0,2 mmol), acido fenilboronico (70 mg, 0,5 mmol), carbonato de potasio anhidro (79 mg, 0,5 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'- 20 dimetoxibifenil (10 mg, 0,02 mmol) y acetato de paladio (3,2 mg, 0,01 mmol) en una mezcla de tolueno:etanol (4:1, 3 ml) y se calienta hasta 120°C durante 30 minutos. Se pasa la mezcla de reaccion a traves de Celite y se lava con metanol (10 ml). Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografla ultrarrapida sobre una columna de gel de sllice usando una malla (230-400) para conseguir el producto como un solido blanquecino (44 mg, 51%). CCF: cloroformo/metanol (9/1) Rf - 0,2; CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 302,0), Tr (min): 5,07, % de area 99,7 25 (max.), 99,6 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,99 (s, 1H), 8,91 (d, J = 4,24 Hz, 1H), 8,71 (m, 2H),

8,21 (d, J = 4,24 Hz, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,75 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H).

8-(1,3-Tiazol-5-il)-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina (“C2”)

imagen28

Se disuelven 8-cloro-N-[3-(trifluorometil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina (100 mg, 0,319 mmol), bromuro de 30 2-tiazolilzinc (en THF 0,5 M, 5 ml, 0,478 mmol), carbonato de sodio (2M) (0,24 ml, 0,5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (11 mg, 0,05 mmol) y se desgasifican en una mezcla de tolueno:etanol (1:1, 4 ml). Se calienta la mezcla de reaccion 4 horas a 90°C en un tubo sellado. Cuando se completa la reaccion, se enfrla la mezcla de reaccion hasta t.a. y se filtra a traves de un lecho de Celite y se lava con acetato de etilo (10 ml). Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografla ultrarrapida sobre una columna de gel de sllice usando una malla (6035 120) para conseguir el producto como un solido amarillo (6,6 mg, 6%); CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 363),

Tr (min): 4,50, % de area 95,5 (max.), 93,5 (254 nm).

(8-(3,5-Dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina (“C3”)

imagen29

Siguiendo el protocolo usado para “C1”, se obtiene el compuesto del tltulo partiendo de (8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina y acido dimetoxi-fenilboronico como un solido blanquecino (41 mg, 41%). cCf: cloroformo/metanol (9/1) Rf - 0,2; CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 416,0), Tr (min): 5,50, % de area 99,7 5 (max.), 99,18 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,45 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J =

4,24 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,55 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 3,85 (s, 6H).

(3,5-Dimetil-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C4”)

imagen30

Siguiendo el protocolo usado para “C1”, se obtiene el compuesto del tltulo partiendo de (8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- 10 a]pirazin-2-il)-(3,5-dimetilfenil)-amina y acido 3-piridil-boronico como un solido marron claro (49 mg, 57%); CCF: cloroformo:metanol (9/1) Rf - 0,2; CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 317,0), Tr (min): 3,52, % de area 98,6 (max.), 98,8 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,95 (s, 1H), 9,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,96 (m, 2H), 8,73 (m, 1H), 8,25(d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,26 (s, 6H).

(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C5”)

15

imagen31

Siguiendo el protocolo usado para “C1”, se obtiene el compuesto del tltulo partiendo de (1-bencil)-1H-indazol-6-il)-(8- cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina y acido fenilboronico como un solido amarillo (22 mg, 19,6%); CCF: cloroformo/metanol (9/1) Rf - 0,2. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 418,0), Tr (min): 4,99, % de area 92,7 (max.), 93,2 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,33 (s, 1H), 8,93 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,74 (m, 2H), 20 8,30 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,30 (m, 6H), 5,59 (s, 2H).

imagen32

Siguiendo el protocolo usado para “C2”, se obtiene el compuesto del tltulo partiendo de 6-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-ilamino)-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y bromuro de 2-tiazolilzinc como un solido naranja (20,3 mg, 18,2%); CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 395), Tr (min): 3,52, % de area 90,4 (max.), 91,7 (254 nm).

5 Se preparan los ejemplos “C7” - “C13”, “C15” - “C23” y “C25” - “C27” siguiendo el protocolo usado para “C1”. Se preparan los ejemplos “C14” y “C24” siguiendo el protocolo usado para “C2”.

(3,5-Dimetil-fenil)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C7”)

imagen33

Solido blanquecino, 57,1 mg (rendimiento: 65,7%), pureza mediante HPLC: 98,8%, Tr: 5,35 min, observada [M+H]+ 10 316,3; 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 [ppm] 9,87 (s, 1H), 8,90 (d, J = 4,2, 1H), 8,77 - 8,70 (m, 2H), 8,22 (d, J = 4,2, 1H),

7,75 - 7,50 (m, 3H), 7,38 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 2,28 (s, 6H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C8”)

imagen34

Solido blanquecino, 43,7 mg (rendimiento: 51,1%), pureza mediante HPLC: 92,4%, Tr: 4,76 min, observada [M+H]+ 15 348,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 [ppm] 10,00 (s, 1H), 8,90 (d, J = 4,2, 1H), 8,78 - 8,67 (m, 2H), 8,24 (d, J = 4,2,

1H), 7,68 - 7,41 (m, 3H), 7,05 (d, J = 2,2, 2H), 6,13 (t, J = 2,2, 1H), 3,77 (s, 6H).

(8-Fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina (“C9”)

imagen35

Solido amarillo, 42,1 mg (rendimiento: 49,4%), pureza mediante HPLC: 94,5%, Tr: 5,47 min, observada [M+H]+ 356,0. 20 Fenil-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C10”)

imagen36

5

Solido blanquecino, 27,3 mg (rendimiento: 31%), pureza mediante HPLC: 97,3%, Tr: 4,75 min, observada [M+H]+

288,0.

(3,5-Dimetil-fenil)-[8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C11”)

imagen37

Solido amarillo, 28,01 mg (rendimiento: 25,4%), pureza mediante HPLC: 94%, Tr: 4,81 min, observada [M+H]+ 401,0. [8-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina (“C12”)

imagen38

Solido blanquecino, 9,57 mg (rendimiento: 7,9%), pureza mediante HPLC: 97,9%, Tr: 5,01 min, observada [M+H]+ 10 441,0.

[8-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-m-tolil-amina (“C13”)

imagen39

Solido marron claro, 51,05 mg (rendimiento: 48%), pureza mediante HPLC: 96,6%, Tr: 4,53 min, observada [M+H]+

387,0.

imagen40

Solido naranja, 2,7 mg (rendimiento: 3%), pureza mediante HPLC: 95,6%, Tr: 3,68 min, observada [M+H]+ 295,0. [8-(3,5-Dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetilfenil)-amina (“C15”)

imagen41

5 Solido marron claro, 25,5 mg (rendimiento: 24,7%), pureza mediante HPLC: 97,2%, Tr: 5,39 min, observada [M+H]+

376,0.

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C16”)

imagen42

Solido blanquecino, 40,9 mg (rendimiento: 39,8%), pureza mediante HPLC: 93,7%, Tr: 4,92 min, observada [M+H]+ 10 408,0.

[8-(3,5-Dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-m-tolil-amina (“C17”)

imagen43

Solido blanquecino, 47,4 mg (rendimiento: 45,2%), pureza mediante HPLC: 98%, Tr: 5,16 min, observada [M+H]+

362,0.

15 [8-(3,5-Dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-fenil-amina (“C18”)

imagen44

Solido blanquecino, 19,5 mg (rendimiento: 18,3%), pureza mediante HPLC: 96,6%, Tr: 4,88 min, observada [M+H]+

348,0.

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C19”)

5

imagen45

Solido marron claro, 21,9 mg (rendimiento: 25,5%), pureza mediante HPLC: 97,4%, Tr: 3,01 min, observada [M+H]+ 349,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 [ppm] 10,04 (s, 1H), 9,88 (dd, J = 2,2, 0,7, 1H), 9,07 - 8,91 (m, 2H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,28 (d, J = 4,2, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8, 1H), 7,04 (d, J = 2,2, 2H), 6,14 (t, J = 2,2, 1H), 3,77 (s, 6H).

10 (8-Piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina (“C20”)

imagen46

Solido blanquecino, 30 mg (rendimiento: 35,1%), pureza mediante HPLC: 98,7%, Tr: 3,69 min, observada [M+H]+

357,0.

(8-Piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-m-tolil-amina (“C21”)

15

imagen47

Solido amarillo, 42,7 mg (rendimiento: 48,7%), pureza mediante HPLC: 97,9%, Tr: 3,14 min, observada [M+H]+ 303,0. Fenil-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C22”)

imagen48

Solido amarillo, 21,4 mg (rendimiento: 24,2%), pureza mediante HPLC: 97,2%, Tr: 2,84 min, observada [M+H]+ 289,0. [3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C23”)

imagen49

5 Solido blanquecino, 18,77 mg (rendimiento: 14,1%), pureza mediante HPLC: 97,3%, Tr: 3,76 min, observada [M+H]+

434,0.

(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-(8-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina ("C24”)

imagen50

Solido amarillo, 4 mg (rendimiento: 2,9%), pureza mediante HPLC: 99,8%, Tr: 4,2 min, observada [M+H]+ 425,0.

10 [3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-[8-(3,5-dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina ("C25”)

imagen51

Solido marron claro, 20,9 mg (rendimiento: 13,8%), pureza mediante HPLC: 95,4%, Tr: 3,85 min, observada [M+H]+

494,0.

imagen52

Solido blanquecino, 76,28 mg (rendimiento: 59,8%), pureza mediante HPLC: 93,6%, Tr: 5,14 min, observada [M+H]+

478,3.

(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina ("C27”)

5

imagen53

Solido amarillo, 6,22 mg (rendimiento: 5,5%), pureza mediante HPLC: 96,5%, Tr: 3,49 min, observada [M+H]+ 419,0. N2-(3,5-Dimetil-fenil)-N8-(3-morfolin-4-il-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina ("C28”)

imagen54

Se llevan 8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3,5-dimetil-fenil)-amina (0,05 g, 0,1 mmol) y 3-morfolinopropilamina 10 (1 ml) a un tubo sellado y se calientan a 130°C durante 12 horas. Se concentra la mezcla de reaccion y se purifica

mediante cromatografla en columna ultrarrapida sobre malla (230-400) de gel de sllice para conseguir el producto como un solido gomoso marron (0,045 g, 64,5%); CCF: cloroformo / metanol (9/1) Rf - 0,2; CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 382,0), Tr (min): 3,16, % de area 98,9 (max.), 99,1 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,28 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,57 (t, J = 4,52 Hz, 4H), 3,49 (m, 2H), 15 2,49 (m, 6H), 2,23 (s, 6H), 1,77 (m, 2H).

Se preparan los ejemplos "C29” - "C57” partiendo de las aminas correspondientes siguiendo el protocolo para "C28”. N8-(2-Amino-etil)-N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina ("C29”)

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Solido blanquecino, 23,2 mg (rendimiento: 42,9%), pureza mediante HPLC: 98,1%, Tr: 2,75 min, observada [M+H]+ 330,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 9,49 (s, 1H), 8,06 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,64 (s.a., 2H), 7,46 (d, J = 4,56 Hz, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,08 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,69 (m, 2H), 3,07 (t, J = 6,08 Hz, 2H).

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C30”)

5

imagen56

Solido marron claro, 55,1 mg (rendimiento: 78,7%), pureza mediante HPLC: 99%, Tr: 2,56 min, observada [M+H]+ 427,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,44 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,06 (m, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,47 (m, 2H), 2,35 (m, 10H), 2,13 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).

N8-(2-Amino-ciclohexil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C31”)

10

imagen57

Solido marron claro, 6,22 mg (rendimiento: 9,4%), pureza mediante HPLC: 98,9%, Tr: 3,03 min, observada [M+H]+ 324,3; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,50 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 3,91 (m,1H), 2,94 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (m, 4H).

15 N8-(3-Metoxi-propil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C32”)

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Solido blanquecino, 17,8 mg (rendimiento: 29,4%), pureza mediante HPLC: 99,3%, Tr: 3,3 min, observada [M+H]+ 313,3; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,43 (s, 1H), 7,95 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 20 1,86 (m, 2H).

N8-(3-Dimetilamino-propil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C33”)

imagen59

Solido blanquecino, 44,7 mg (rendimiento: 73,6%), pureza mediante HPLC: 99,2%, Tr: 3,42 min, observada [M+H]+ 380,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,94 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (t, J = 5,84, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 6H), 1,87 (m, 2H).

5 N8-(2-Amino-etil)-N2-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C34”)

imagen60

Solido marron claro, 51,1 mg (rendimiento: 93,5%), pureza mediante HPLC: 94,6%, Tr: 3,16 min, observada [M+H]+

298,3.

N8-(3-Dimetilamino-propil)-N2-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C35”)

10

imagen61

Solido gomoso marron, 17,5 mg (rendimiento: 28,1%), pureza mediante HPLC: 97,9%, Tr: 3,13 min, observada [M+H]+

340,3.

N2-(3,5-Dimetil-fenil)-N8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C36”)

imagen62

15 Solido gomoso marron, 53,8 mg (rendimiento: 74,3%), pureza mediante HPLC: 90,8%, Tr: 2,98 min, observada [M+H]+

395,3.

N2-(3,5-Dimetil-fenil)-N8-(3-metoxi-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C37”)

5

10

15

imagen63

Solido gomoso marron, 37,8 mg (rendimiento: 63,1%), pureza mediante HPLC: 97,8%, Tr: 3,59 min, observada [M+H]+

327,3.

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8-(3-dimetilamino-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C38”)

imagen64

Solido gomoso marron, 55,5 mg (rendimiento: 90,9%), pureza mediante HPLC: 98,4%, Tr: 2,72 min, observada [M+H]+

372,3.

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8-(3-morfolin-4-il-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C39”)

imagen65

Solido marron claro, 60,7 mg (rendimiento: 89,4%), pureza mediante HPLC: 98,3%, Tr: 2,78 min, observada [M+H]+

414,3.

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8-(3-metoxi-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C40”)

imagen66

Solido gomoso marron, 56 mg (rendimiento: 95,1%), pureza mediante HPLC: 97,7%, Tr: 3,13 min, observada [M+H]+

359,3.

imagen67

Solido marron claro, 70,4 mg (rendimiento: 86,9%), pureza mediante HPLC: 94,9%, Tr: 3,44 min, observada [M+H]+

338,0.

N8-(3-Morfolin-4-il-propil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C42”)

5

Solido blanquecino, 48,8 mg (rendimiento: 72,4%), pureza mediante HPLC: 97,1%, Tr: 3,42 min, observada [M+H]+

422,0.

N8-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propil]-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C43”)

imagen68

10 Solido gomoso marron, 48,7 mg (rendimiento: 70%), pureza mediante HPLC: 96,9%, Tr: 3,23 min, observada [M+H]+

435,3.

N8-(3-Metoxi-propil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C44”)

imagen69

imagen70

Solido marron claro, 44,2 mg (rendimiento: 75,4%), pureza mediante HPLC: 99,5%, Tr: 3,81 min, observada [M+H]+ 15 367,0.

5

10

15

imagen71

Solido blanquecino, 16,54 mg (rendimiento: 30,2%), pureza mediante HPLC: 93,7%, Tr: 2,8 min, observada [M+H]+

284,0.

N8-(3-Dimetilamino-propil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C46”)

imagen72

Solido blanquecino, 49,2 mg (rendimiento: 78,1%), pureza mediante HPLC: 99,2%, Tr: 2,77 min, observada [M+H]+

326,3.

N8-(3-Morfolin-4-il-propil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C47”)

imagen73

Solido gomoso marron, 11,06 mg (rendimiento: 15,6%), pureza mediante HPLC: 99,2%, Tr: 2,88 min, observada [M+H]+ 368,3.

N8-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C48”)

imagen74

Solido gomoso marron, 30,38 mg (rendimiento: 41,3%), pureza mediante HPLC: 98,3%, Tr: 2,73 min, observada [M+H]+ 381,3.

N8-(2-Amino-etil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C49”)

imagen75

Solido blanquecino, 7,18 mg (rendimiento: 13%), pureza mediante HPLC: 92,9%, Tr: 2,49 min, observada [M+H]+

270,0.

N8-(3-Dimetilamino-propil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C50”)

imagen76

Solido blanquecino, 27,69 mg (rendimiento: 43,4%), pureza mediante HPLC: 96,8%, Tr: 2,52 min, observada [M+H]+

312,3.

5 N8-(3-Morfolin-4-il-propil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C51”)

imagen77

Solido blanco, 18,28 mg (rendimiento: 25,4%), pureza mediante HPLC: 98,8%, Tr: 2,58 min, observada [M+H]+ 354,3. N8-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C52”)

imagen78

10 Solido marron claro, 64,4 mg (rendimiento: 85,8%), pureza mediante HPLC: 97,4%, Tr: 2,38 min, observada [M+H]+

367,3.

N8-(3-Metoxi-propil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C53”)

imagen79

Solido blanco, 29,65 mg (rendimiento: 48,5%), pureza mediante HPLC: 98,6%, Tr: 2,96 min, observada [M+H]+ 299,3. 15 N8-(2-Amino-ciclohexil)-N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C54”)

imagen80

Solido marron claro, 31,1 mg (rendimiento: 49,4%), pureza mediante HPLC: 97,2%, Tr: 3,2 min, observada [M+H]+

384,3.

N8-(2-Amino-ciclohexil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C55”)

imagen81

Solido naranja, 29 mg (rendimiento: 46,3%), pureza mediante HPLC: 96%, Tr: 3,76 min, observada [M+H]+ 392,0. N8-(2-Amino-ciclohexil)-N2-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina ("C56”)

5

imagen82

Solido marron claro, 23,2 mg (rendimiento: 36%), pureza mediante HPLC: 95,7%, Tr: 4,13 min, observada [M+H]+

352,3.

N8-(2-Amino-ciclohexil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina ("C57”)

imagen83

10 Solido marron claro, 8,54 mg (rendimiento: 13,1%), pureza mediante HPLC: 95,1%, Tr: 3,3 min, observada [M+H]+

338,3.

N8-{3-Cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-N2-(3,5-dimetil-fenilamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

("C58”)

imagen84

15 Se llevan 8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-(3,5-dimetil-fenil)-amina (0,1 g, 0,3 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (14,0 mg, 0,01 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (14,4 mg, 0,03 mmol) y 3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]anilina (96,6 mg, 0,4 mmol) a 1,4-dioxano seco (3 ml).

Se anade hexametildiisililamida de litio (1 M en tetrahidrofurano) (0,15 ml, 0,1 mmol) y se irradia la mezcla de reaccion en el microondas a 150°C durante 45 minutos. Se extingue la mezcla de reaccion con metanol seco (1 ml) y se pasa a traves de un lecho de Celite. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografla en columna ultrarrapida usando una malla (230-400) de gel de sllice para conseguir el producto del tltulo como un solido blanquecino (27 mg, 5 10,4%); CCF: eter de pet./acetato de etilo (6/4) Rf - 0,4. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 477,0), Tr (min): 4,39,

% de area 90,1 (max.), 91,0 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 9,69 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,30 (t, J = 4,76 Hz, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,61 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,63(s, 3H), 2,49(s, 6H).

6-({2-[(3,5-Dimetilfenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il}amino)-2,2-difluoro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 10 (“C59”)

imagen85

Se llevan 8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-(3,5-dimetil-fenil)-amina (0,075 g, 0,2 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,01 g, 0,01 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,01 g, 0,02 mmol) y 6-amino-2,2-difluoro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,049 g, 0,2 mmol) a 1,4-dioxano seco (2 ml). Se 15 anade hexametildiisililamida de sodio (1 M en tetrahidrofurano) (0,27 ml, 0,2 mmol) y se irradia la reaccion en el microondas a 150°C durante 30 minutos. Se extingue la mezcla de reaccion con metanol seco (1 ml) y se pasa a traves de un lecho de Celite. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatografla en columna ultrarrapida usando una malla (230-400) de gel de sllice para conseguir el producto del tltulo como un solido blanquecino (10 mg, 10,4%). CCF: eter de pet./acetato de etilo (6/4) Rf - 0,4. CLEM (metodo A): masa hallada (M+H+, 438), Tr (min): 5,11, 20 % de area 93,7 (max.), 94,4 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 11,99 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,39 (s, 1H),

8,27 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,25 (s, 6H).

Se sintetizan los ejemplos “C60” - “C88” siguiendo el protocolo general usado para “C58”. Preferentemente, los ejemplos “C66”, “C69”, “C71” y “C74” pueden sintetizarse tambien usando el protocolo para “C59”.

25 6-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona (“C60”)

imagen86

Solido amarillo, 31,5 mg (rendimiento: 13,3%), pureza mediante HPLC: 94,3%, Tr: 3,99 min, observada [M+H]+ 431,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 11,15 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (d, J = 30 8,52 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,42 (s, 6H).

imagen87

Solido marron claro, 59,4 mg (rendimiento: 24,5%), pureza mediante HPLC: 99,2%, Tr: 5,08 min, observada [M+H]+ 493,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,55 (d, J = 5,36 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,44 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,97 (d, J = 2,12 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,04 5 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,73 (s, 6H).

N2,N8-Bis-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C62”)

imagen88

Solido blanco, 21,1 mg (rendimiento: 30,1%), pureza mediante HPLC: 99,5%, Tr: 6,07 min, observada [M+H]+ 439,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,24 (s.a., 1H), 7,97 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (d, J = 4,52 Hz, 10 2H), 7,49 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,03 (s, 1H).

N8-(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-N2-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C63”)

imagen89

Solido blanquecino, 13 mg (rendimiento: 5,1%), pureza mediante HPLC: 97,6%, Tr: 5,56 min, observada [M+H]+ 461,2. N2-(3,5-Dimetil-fenil)-N8-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C64”)

imagen90

Solido blanco, 30,94 mg (rendimiento: 14,1%), pureza mediante HPLC: 98,3%, Tr: 5,94 min, observada [M+H]+ 399,0.

N8-[3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N2-(3,5-dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

(“C65”)

imagen91

5 Solido marron claro, 9,57 mg (rendimiento: 3,8%), pureza mediante HPLC: 90,3%, Tr: 3,97 min, observada [M+H]+

509,0.

6-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (“C66”)

imagen92

Solido marron claro, 13,1 mg (rendimiento: 5,7%), pureza mediante HPLC: 93,4%, Tr: 4,73 min, observada [M+H]+ 10 470,0.

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C67”)

imagen93

Solido blanquecino, 13,1 mg (rendimiento: 6,2%), pureza mediante HPLC: 99,5%, Tr: 5,52 min, observada [M+H]+

431,0.

imagen94

Solido marron claro, 9 mg (rendimiento: 3,6%), pureza mediante HPLC: 90,1%, Tr: 4,55 min, observada [M+H]+ 517,0.

2,2-Difluoro-6-[2-(3-trifluorometil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

(“C69”)

5

imagen95

Solido blanquecino, 38,7 mg (rendimiento: 16,9%), pureza mediante HPLC: 97%, Tr: 5,32 min, observada [M+H]+

478,0.

N8-(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C70”)

imagen96

10 Solido blanquecino, 31,9 mg (rendimiento: 13,3%), pureza mediante HPLC: 98,8%, Tr: 5,68 min, observada [M+H]+

501,0.

2,2-Difluoro-6-(2-m-tolilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ilamino)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (“C71”)

imagen97

Solido marron claro, 17,9 mg (rendimiento: 7,2%), pureza mediante HPLC: 95,6%, Tr: 4,91 min, observada [M+H]+ 15 424,0.

5

10

imagen98

Solido marron claro, 20,5 mg (rendimiento: 7,9%), pureza mediante HPLC: 97,3%, Tr: 5,32 min, observada [M+H]+

447,0.

N2-m-Tolil-N8-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C73”)

imagen99

Solido blanquecino, 39,52 mg (rendimiento: 17,7%), pureza mediante HPLC: 95,7%, Tr: 5,74 min, observada [M+H]+

385,0.

2,2-Difluoro-6-(2-fenilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ilamino)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (“C74”)

imagen100

Solido blanquecino, 20,1 mg (rendimiento: 8,5%), pureza mediante HPLC: 94,8%, Tr: 4,68 min, observada [M+H]+

410,0.

N8-(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C75”)

imagen101

imagen102

Solido blanquecino, 40,94 mg (rendimiento: 18%), pureza mediante HPLC: 99,3%, Tr: 5,54 min, observada [M+H]+

371,0.

N2-[3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N8-(3,5-dimetilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina 5 (“C77”)

imagen103

Solido blanquecino, 41,3 mg (rendimiento: 28,2%), pureza mediante HPLC: 92,3%, Tr: 6,64 min, observada [M+H]+

477,0.

N2-[3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina 10 (“C78”)

imagen104

Solido blanquecino, 11,8 mg (rendimiento: 7,6%), pureza mediante HPLC: 94%, Tr: 3,97 min, observada [M+H]+ 509,0. N2-[3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N8-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C79”)

imagen105

15 Solido marron claro, 49,4 mg (rendimiento: 27,8%), pureza mediante HPLC: 95,9%, Tr: 6,38 min, observada [M+H]+ 463,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,96 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,23 (d, J = 4,44 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,60 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

imagen106

Solido blanquecino, 43 mg (rendimiento: 25%), pureza mediante HPLC: 96,4%, Tr: 3,78 min, observada [M+H]+ 449,0. N2-(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-N8-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C81”)

imagen107

5 Solido blanquecino, 47,09 mg (rendimiento: 31,9%), pureza mediante HPLC: 98,4%, Tr: 5,28 min, observada [M+H]+ 461,2, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,90 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22(d, J = 4,44 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,28 (m, 6H), 6,70 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,27 (s, 6H).

N2-(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-N8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C82”)

imagen108

10 Solido blanquecino, 54,16 mg (rendimiento: 34,3%), pureza mediante HPLC: 96,3%, Tr: 5,04 min, observada [M+H]+

493,0.

N2-(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-N8-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C83”)

imagen109

Solido blanquecino, 31,6 mg (rendimiento: 19,7%), pureza mediante HPLC: 99,5%, Tr: 5,7 min, observada [M+H]+ 15 501,0.

imagen110

Solido blanquecino, 50,32 mg (rendimiento: 35,2%), pureza mediante HPLC: 98,5%, Tr: 5,06 min, observada [M+H]+

447,0.

N2-(1-Bencil-1H-indazol-6-il)-N8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C85”)

5

imagen111

Solido blanquecino, 20,51 mg (rendimiento: 14,8%), pureza mediante HPLC: 96,9%, Tr: 4,91 min, observada [M+H]+ 433,3.

N8-(3,5-Dimetil-fenil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C86”)

imagen112

10 Solido blanquecino, 46,2 mg (rendimiento: 26,7%), pureza mediante HPLC: 97,5%, Tr: 5,63 min, observada [M+H]+ 399,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,02 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,27 (s, 6H).

N8-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“C87”)

imagen113

15 Solido blanquecino, 19,7 mg (rendimiento: 13,2%), pureza mediante HPLC: 99,1%, Tr: 5,43 min, observada [M+H]+

431,0.

imagen114

Solido blanquecino, 69,1 mg (rendimiento: 53,6%), pureza mediante HPLC: 99,3%, Tr: 5,28 min, observada [M+H]+

371,0.

Alternativamente puede aplicarse la siguiente ruta de sintesis:

imagen115

imagen116

5

Se disuelve 1 g (7,7 mmol) de 3-cloro-pirazin-2-ilamina en una mezcla de 40 ml de DCM y 20 ml de THF. Entonces se anade 1 ml (8,5 mmol) de tioisocianato de etoxicarbonilo. Se agita la mezcla resultante 14 h a 46°C hasta que mediante 10 HPLC no se detecta formacion adicional de producto. Para el tratamiento final, se concentra la mezcla de reaccion a vacio. El producto crudo (1,95 g, 60%, de un solido amarillo) se usa en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional; CLEM (metodo C): masa hallada (M+H+, 261), HPLC (metodo D): Tr (min): 2,73, % de area 62 (220 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 11,99 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, J = 4,48 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,25 (s, 6H).

15 8-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamina

imagen117

Se suspenden 1,6 g (23,2 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 20 ml de una mezcla 1:1 de etanol y metanol. Entonces se anaden 2,4 ml (13,9 mmol) de DIPEA y se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 1 h. En ese

momento, se anaden a la reaccion de suspension 2 g (4,6 mmol, contenido del 62%) de 1-(3-cloro-pirazin-2-il)-3- acetoxietil-urea y se somete a reflujo durante 2 h. Se enfria la reaccion hasta temperatura ambiente, se filtra y se lava con agua. Se aisla el producto despues del secado en un horno de vacio (60°C) (790 mg, 4,65 mmol, 100%); CLEM (metodo C): masa hallada (M+H+, 170), HPLC (metodo D) Tr (min): 2,14, % de area 100 (220 nm); 1H-RMN (400 MHz, 5 DMSO-d6) 5 [ppm] 8,83 (d, J = 4,3, 1H), 7,92 (d, J = 4,3, 1H), 6,77 (s, 2H).

8-Piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamina

imagen118

Se mezclan 100 mg (0,6 mmol) de 8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamina, 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo (0,2 eq., 0,1 mmol), 149 mg (1,8 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio, 3 ml de eter de etilenglicol y 10 1 ml de agua desionizada en un vial de vidrio. Se anaden 86 mg (0,72 mmol, 1,2 eq.) de acido piridin-3-boronico en

porciones a la suspension. Mediante la ayuda de una canula, se burbujea nitrogeno a traves de la suspension durante algunos minutos. Tras ese tiempo, se anaden 13 mg de acetato de paladio (II) (0,1 eq., 0,05 mmol), se cierra el vial con un septo y se calienta la mezcla de reaccion hasta 90°C, agitando 14 h. Se anaden otros 43 mg de acido piridin- 3-boronico (0,6 eq.), 50 mg de 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,2 eq) y 13 mg de acetato de paladio (0,1 15 eq.) y se calienta la reaccion otra vez hasta 90°C durante 14 h. Se filtra la reaccion sobre Celite, que se lava posteriormente con etanol. Se concentra el filtrado a vacio. Se absorben los 180 mg de producto bruto resultantes en una columna Isolute HM-N y se purifican sobre silice 60. Se combinan las fracciones que contienen el producto deseado y se concentran a vacio. El producto deseado se aisla asi como un solido marron rojizo con rendimiento del 17% (21 mg, CLEM (metodo: polar-TFA.M): masa hallada (M+H+, 213), HPLC (metodo D) Tr (min): 2,08, % de area 20 100 (220 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 9,80 (dd, J = 2,2, 0,8, 1H), 8,96 - 8,92 (m, 1H), 8,74 (d, J = 4,2,

1H), 8,70 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,15 (d, J = 4,2, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8, 1H), 6,65 (s, 2H).

Los compuestos de este tipo pueden transformarse dando compuestos similares a los preparados en los ejemplos “C1” - “C59” mencionados anteriormente mediante condiciones de acoplamiento de Buchwald convencionales.

Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-(8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“B10”)

25

Se disuelven 100 mg (0,6 mmol) de 8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamina, 190 mg (0,9 mmol) de 5-bromo- 2,1,3-benzotiadiazol, 68 mg (0,1 mmol) de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xantano, 578 mg (1,8 mmol) de carbonato de cesio y 34 mg de bis(dibencilidenacetona)paladio en 1 ml de dioxano y se agitan a 90°C durante 14 h. Analisis de HPLC y CL-EM muestran la formacion del producto (CLEM (metodo C): masa hallada (M+H+, 303), HPLC (metodo D) 30 Tr (min): 3,07.

Los compuestos siguientes se sintetizan de manera analoga a “C2”

(8-Fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (“C89”)

imagen119

imagen120

(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C90”)

imagen121

(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C91”)

imagen122

5 (1-Isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C92”)

imagen123

(2-Metil-1 H-bencimidazol-5-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C93”)

imagen124

Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C94”)

10

imagen125

imagen126

(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C96”)

imagen127

(1-Metil-1H-indazol-5-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina ("C97”)

5

imagen128

(1H-Indazol-6-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina ("C98”)

imagen129

(1H-Indazol-5-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina ("C99”)

imagen130

10 (1H-Bencimidazol-5-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina ("C100”)

imagen131

Benzoxazol-6-il-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C101”)

imagen132

(1H-Benzotriazol-5-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C102”)

imagen133

5 (1 -Metil-1 H-indazol-6-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C103”)

imagen134

4-(8-Fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-benzamida (“C104”)

imagen135

(1-Metil-1H-benzoimidazol-5-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C105”)

10

imagen136

imagen137

{8-[3-(2-Amino-etoxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“C107”)

imagen138

3-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C108”)

5

imagen139

3-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (“C109”)

imagen140

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1H-pirazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C110”)

imagen141

10 (3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C111”)

imagen142

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C112”)

imagen143

{8-[3-(3-Amino-propoxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“C113”)

5

imagen144

[8-(3-Aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“C114”)

imagen145

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 1. Pureza mediante HPLC (metodo A): 95%, Tr 3,23 min, CLEM: (metodo A) 377,0 (M+H), Tr. 3,14 min, 95%; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 10,03 (s, 1H), 8,93 (d, J = 10 4,20 Hz, 1H), 8,77 (td, J = 6,99, 1,92 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,04 (d, J = 2,20 Hz, 2H),

6,13 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 5,47 (s.a., 2H), 3,98 (s, 2H), 3,76 (s, 6H)

imagen146

3-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-benzamida (“C116”)

imagen147

2-{4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-pirazol-1-il}-acetamida (“C117”)

5

imagen148

4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1

imagen149

imagen150

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C120”)

imagen151

3-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida (“C121”)

5

imagen152

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1H-indazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C122”)

imagen153

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1H-indazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C123”)

imagen154

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1H-indol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C124”)

imagen155

{8-[3-(2-Amino-etoxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(3,5-dimetil-fenil)-amina (“C125”)

5

imagen156

3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C126”)

imagen157

N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[2-(3,5-dimetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C127”)

imagen158

imagen159

(3,5-Dimetil-fenil)-[8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C129”)

imagen160

(3,5-Dimetil-fenil)-[8-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C130”)

5

imagen161

{8-[3-(3-Amino-propoxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(3,5-dimetil-fenil)-amina (“C131”)

imagen162

[8-(3-Aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetil-fenil)-amina (“C132”)

imagen163

imagen164

3-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-benzamida (“C134”)

imagen165

2-{4-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-pirazol-1-il}-acetamida (“C135”)

5

imagen166

(3,5-Dimetil-fenil)-(8-p-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C136”)

imagen167

4-[2-(3,5-Dimetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenol (“C137”)

imagen168

imagen169

N-(3-Dimetilamino-propil)-3-[2-(3,5-dimetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C139”)

imagen170

(3,5-Dimetil-fenil)-[8-(1H-indazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C140”)

5

imagen171

(3,5-Dimetil-fenil)-[8-(1H-indazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C141”)

imagen172

(3,5-Dimetil-fenil)-[8-(1H-indol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C142”)

imagen173

imagen174

(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-(8-tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C144”)

imagen175

5

imagen176

[8-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3-cloro-4-metoxifenil)-amina (“C146”)

imagen177

5-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo (“C147”)

imagen178

imagen179

(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-[8-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C149”)

imagen180

5-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-ol (“C150”)

5

imagen181

(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-[8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina

(“C151”)

imagen182

(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-[8-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C152”)

imagen183

(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-[8-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C153”)

imagen184

(4-Metoxi-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C154”)

imagen185

(4-Metoxi-fenil)-(8-tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C155”)

5

imagen186

(4-Metoxi-fenil)-(8-pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C156”)

imagen187

[8-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-metoxi-fenil)-amina (“C157”)

imagen188

imagen189

5-[2-(4-Metoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-nicotinonitrilo (“C159”)

imagen190

[8-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-metoxi-fenil)-amina (“C160”)

5

imagen191

5-[2-(4-Metoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-ol (“C161”)

imagen192

(4-Metoxi-fenil)-[8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C162”)

imagen193

imagen194

[8-(5-Metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-metoxi-fenil)-amina (“C164”)

imagen195

(3,4-Dimetoxi-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C165”)

5

imagen196

(3,4-Dimetoxi-fenil)-(8-tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C166”)

imagen197

(3,4-Dimetoxi-fenil)-(8-pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C167”)

imagen198

imagen199

imagen200

5

imagen201

(3,4-Dimetoxi-fenil)-[8-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C171”)

imagen202

5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-ol (“C172”)

imagen203

10 (3,4-Dimetoxi-fenil)-[8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C173”)

imagen204

(3,4-Dimetoxi-fenil)-[8-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C174”)

imagen205

(3,4-Dimetoxi-fenil)-[8-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C175”)

5

imagen206

(4-Cloro-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C176”)

imagen207

(4-Cloro-fenil)-(8-tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C177”)

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[8-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (“C179”)

imagen210

5-[2-(4-Cloro-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo (“C180”)

5

imagen211

5-[2-(4-Cloro-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-nicotinonitrilo (“C181”)

imagen212

(4-Cloro-fenil)-[8-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C182”)

imagen213

imagen214

(4-Cloro-fenil)-[8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C184”)

imagen215

(4-Cloro-fenil)-[8-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C185”)

5

imagen216

(4-Cloro-fenil)-[8-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C186”)

imagen217

imagen218

10 Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-(8-tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C188”)

imagen219

Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-(8-pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C189”)

imagen220

[8-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-amina (“C190”)

5

imagen221

5-[2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo (“C191”)

imagen222

5-[2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-nicotinonitrilo (“C192”)

imagen223

imagen224

5-[2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-ol (“C194”)

imagen225

Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il]- 5 amina (“C195”)

imagen226

Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[8-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C196”)

imagen227

Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-[8-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C197”)

imagen228

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C198”)

imagen229

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C199”)

5

imagen230

[8-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“C200”)

imagen231

5-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo (“C201“)

imagen232

5-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-nicotinonitrilo (“C202”)

imagen233

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina ("C203”)

imagen234

5 5-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-ol ("C204”)

imagen235

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina

("C205”)

imagen236

imagen237

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C207”)

imagen238

5

imagen239

(8-Tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina (“C209”)

imagen240

(8-Pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina (“C210”)

imagen241

imagen242

5-[2-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo (“C212”)

imagen243

5-[2-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-nicotinonitrilo (“C213”)

5

imagen244

[8-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina (“C214”)

imagen245

5-[2-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-ol (“C215”)

imagen246

10 [8-(4-Metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina (“C216”)

imagen247

[8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina (“C217”)

imagen248

[8-(5-Metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina (“C218”)

5

imagen249

(4-Difluorometoxi-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C219”)

imagen250

(4-Difluorometoxi-fenil)-(8-tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C220”)

imagen251

10 (4-Difluorometoxi-fenil)-(8-pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C221 “)

imagen252

[8-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-difluorometoxi-fenil)-amina (“C222”)

imagen253

5-[2-(4-Difluorometoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo ("C223”)

5

imagen254

5-[2-(4-Difluorometoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-nicotinonitrilo ("C224”)

imagen255

(4-Difluorometoxi-fenil)-[8-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina ("C225”)

imagen256

imagen257

(4-Difluorometoxi-fenil)-[8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina

(“C227”)

imagen258

5 (4-Difluorometoxi-fenil)-[8-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C228”)

imagen259

(4-Difluorometoxi-fenil)-[8-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C229”)

imagen260

(4-Etoxi-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C230”)

10

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imagen262

imagen263

5 [8-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-etoxi-fenil)-amina (“C233”)

imagen264

5-[2-(4-Etoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo (“C234”)

imagen265

5-[2-(4-Etoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-nicotinonitrilo (“C235”)

10

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imagen267

5-[2-(4-Etoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-ol (“C237”)

imagen268

(4-Etoxi-fenil)-[8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C238”)

5

imagen269

(4-Etoxi-fenil)-[8-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C239”)

imagen270

(4-Etoxi-fenil)-[8-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C240”)

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imagen272

[4-(8-Tiazol-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-fenil]-metanol (“C242”)

imagen273

5 [4-(8-Pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-fenil]-metanol (“C243”)

imagen274

{4-[8-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-fenil}-metanol (“C244”)

imagen275

5-[2-(4-Hidroximetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo (“C245”)

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imagen277

{4-[8-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-fenil}-metanol (“C247”)

imagen278

5-[2-(4-Hidroximetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piridin-2-ol (“C248”)

5

imagen279

{4-[8-(4-Metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-fenil}-metanol (“C249”)

imagen280

{4-[8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-fenil}-metanol (“C250”)

imagen281

imagen282

[8-(3-Aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“C252”)

imagen283

5 [8-(3-Aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“C253”)

imagen284

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (Metodo A): 96%, Tr 2,13 min, (max.), 93,80% (254 nm); CLEM: (metodo A) 402,0 (M+H), Tr. 2,02 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,77 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,67-8,63 (m, 2H), 7,69 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,69 (d, J = 4,72 Hz, 10 2H), 6,94 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,00 Hz, 4H).

[8-(3-Aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (“C254”)

imagen285

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98% Tr 2,34 min; CLEM: (metodo A) 348,0 (M+H), Tr. 2,26 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,99 (s, 1H), 8,93 (d, J = 4,00 15 Hz, 1H), 8,85-8,80 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,25-8,22 (m, 3H), 8,06 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H), 7,66-7,65 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).

imagen286

2-{4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo (“C256”)

imagen287

5 Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 96% Tr 5,10 min; CLEM: (metodo A) 415,3 (M+H), Tr. 4,87 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,04 (s, 1H), 8,92 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,00 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H), 1,75 (s, 6H).

2-Metil-2-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-propionitrilo ("C257”)

10

imagen288

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 99%, Tr 3,69 min, CLEM: (metodo A) 440,0 (M+H), Tr. 3,67 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,78 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 1,75 (s, 6H).

15 2-{4-[2-(6-Metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo ("C258”)

imagen289

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 4,06 min; CLEM: (metodo A) 386,0 (M+H), Tr. 4,06 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 8,54 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 10,00, 4,00 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,75 (s, 6H).

5 2-Metil-2-{4-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-propionitrilo (“C259”)

imagen290

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C260”)

imagen291

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 3,74 min; 10 CLEM: (metodo A) 399,2 (M+H), Tr. 3,71 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,10 (s, 1H), 10,04 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 9,63 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,14-8,12 (m, 2H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,06 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 6,15 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C261")

imagen292

15 Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 100%, Tr 2,54 min, CLEM: (metodo A) 424,3 (M+H), Tr. 2,43 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,04 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,64 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,04 (t, J = 4,00 Hz, 4H).

imagen293

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 100%, Tr 2,78 min, CLEM: (metodo A) 370,0 (M+H), Tr. 2,68 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,04 (d, J = 2,00 Hz, 2H), 9,61 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 8,14-8,05 (m, 3H), 5 7,89-7,85 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 6,88 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 3,83 (s,3H).

5-(8-Quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (“C263”)

imagen294

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 95%, Tr 2,61 min; CLEM: (metodo A) 394,0 (M+H), Tr. 2,55 min, 93,71% (max.), 95,02% (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10 [ppm] 10,25 (s, 1H), 10,02 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 4,00 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,80 (d, J =

8,00 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-quinolin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C264”)

imagen295

15 Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 3,44 min, CLEM: (metodo A) 399,2 (M+H), Tr. 3,45 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,15 (s, 1H), 9,69 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 9,00-8,97 (m, 2H), 8,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,00 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 3,79 (s, 6H).

(4-Morfolin-4-il-fenil)-(8-quinolin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C265”)

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5

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25

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 99%, Tr 2,34 min; CLEM: (metodo A) 424,0 (M+H), Tr. 2,34 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,92 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 4,20, 3,60 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,00 Hz, 4H).

(6-Metoxi-piridin-3-il)-(8-quinolin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C266”)

imagen297

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 2,63 min, CLEM: (metodo A) 370,0 (M+H), Tr. 2,61 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,10 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 4,00, 4,00 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,44 (d, J =

8.00 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 11,60, 4,00 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,00,

4.00 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).

5-(8-Quinolin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (“C267”)

imagen298

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 2,47 min, CLEM: (metodo A) 394,0 (M+H), Tr. 2,33 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,25 (s, 1H), 10,02 (s, 1H),

9.68 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 4,18, 1,72 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 4,24 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 8,68, 1,72 Hz, 1H), 8,44 (d, J = -

7.68 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,38, 2,16 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H).

3-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenol (“C268”)

imagen299

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 99%, Tr 4,13 min; CLEM: (metodo A) 364,0 (M+H), Tr. 4,03 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,01 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,24-8,20 (m, 2H), 8,10-8,09 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 6,956,92 (m, 1H), 6,11 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H).

imagen300

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 94%, Tr 2,68 min, CLEM: (metodo A) 389,0 (M+H), Tr. 2,66 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,75 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 2,80 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,00 Hz, 5 2H), 7,35 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,95-6,92 (m, 3H), 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,00 Hz, 4H).

3-[2-(6-Metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenol (“C270”)

imagen301

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 2,95 min, CLEM: (metodo A) 335,0 (M+H), Tr. 2,91 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,95 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,85 10 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 8,20-8,18 (m, 2H), 8,07-8,06 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H),

7,36 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).

5-[8-(3-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona (“C271”)

imagen302

N-{3-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-metanosulfonamida (“C272”)

15

imagen303

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 95%, Tr 4,14 min, CLEM: (metodo A) 441,0 (M+H), Tr. 4,11 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,01 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,93 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,65-8,63 (m, 1H), 8,39 (t, J = 3,60 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,00 Hz, 1H),

7,40-7,37 (m, 1H), 7,03 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 6,12 (t, J = 3,60 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,03 (s, 3H). N-{3-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-metanosulfonamida (“C273”)

imagen304

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 97%, Tr 2,83 min,

5 CLEM: (metodo A) 466,3 (M+H), Tr. 2,68 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,92 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,88

(d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,44-8,43 (m, 1H), 8,20 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,00 Hz, 2H),

7,54 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 6,94 (d, J = 12,00 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,03-3,01 (m, 7H).

N-{3-[2-(6-Metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil)-metanosulfonamida (“C274”)

imagen305

10 Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 3,06 min; CLEM: (metodo A) 412,0 (M+H), Tr. 3,03 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,94 (s, 2H), 8,89 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,55-8,53 (m, 2H), 8,47-8,46 (m, 1H), 8,24 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H), 7,55 (t, J =

8,00 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).

N-{3-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-metanosulfonamida (“C275”)

imagen306

3-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C276”)

imagen307

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 3,68 min; CLEM: (metodo A) 391,3 (M+H), Tr. 3,53 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,05 (s, 1H), 9,04 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,90-8,87 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,64 (t, J = 5 8,00 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 6,12 (t, J = 2,40 Hz, 1H), 3,74 (s, 6H).

3-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C277”)

imagen308

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 2,45 min; CLEM: (metodo A) 416,0 (M+H), Tr. 2,43 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,81 (s, 1H), 9,14 (t, J = 3,60 10 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,87-8,84 (m, 1H), 8,22 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,00, 4,00 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 8,00 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,00 Hz, 4H).

3-[2-(6-Metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C278”)

imagen309

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 2,57 min; 15 CLEM: (metodo A) 362,0 (M+H), Tr. 2,45 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,00 (s, 1H), 9,13 (t, J = 3,60 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,85-8,82 (m, 1H), 8,51 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 2H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,66 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).

3-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C279”)

imagen310

4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C280”)

imagen311

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 96%, Tr 3,60 min, 5 CLEM: (metodo A) 391,3 (M+H), Tr. 3,47 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,07 (s, 1H), 8,96 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,52 (s.a., 1H), 7,03 (d, J = 2,40 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H).

4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C281“)

imagen312

10 Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 97%, Tr 2,33 min, CLEM: (metodo A) 416,0 (M+H), Tr. 2,32 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,83 (s, 1H), 8,91 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 6,00, 4,00 Hz, 2H), 7,617,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,00 Hz, 4H).

4-[2-(6-Metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C282”)

15

imagen313

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 2,52 min, CLEM: (metodo A) 362,0 (M+H), Tr. 2,39 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 8,11-8,02 (m, 4H), 7,51 (s, 1H),

6,85 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).

4-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzamida (“C283”)

imagen314

(8-Bifenil-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“C284”)

5

imagen315

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 97%, Tr 5,06 min; CLEM: (metodo A) 424,2 (M+H), Tr. 5,10 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,81 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,08-7,06 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,60 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 3,70 (s, 6H).

10 (8-Bifenil-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“C285”)

imagen316

(8-Bifenil-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (“C286”)

imagen317

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 99%, Tr 3,98 min; CLEM: (metodo A) 395,0 (M+H), Tr. 3,89 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 9,72 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,80 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).

5 5-(8-Bifenil-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (“C287”)

imagen318

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(2-fenoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C288”)

imagen319

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 95%, Tr 5,09 min; 10 CLEM: (metodo A) 440,3 (M+H), Tr. 5,01 min; 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,31 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 7,00, 2,00 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 3H), 6,82 (d, J = 2,80 Hz, 2H), 6,17 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H).

(4-Morfolin-4-il-fenil)-[8-(2-fenoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C289”)

imagen320

15 Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 3,68 min; CLEM: (metodo A) 465,3 (M+H), Tr. 3,62 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,70 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 4H), 3,72 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,01 (t, J = 8,00 Hz, 4H).

(6-Metoxi-piridin-3-il)-[8-(2-fenoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C290”)

imagen321

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 4,14 min, CLEM: (metodo A) 411,0 (M+H), Tr. 4,15 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,84 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,92-7,91 (m, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 5 7,31 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 7,03-7,01 (m, 2H), 6,90-6,89 (m, 2H), 6,81 (d, J = 12,00 Hz, 1H),

3,80 (s, 3H).

5-[8-(2-Fenoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona (“C291“)

imagen322

[8-(3-Amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“C292”)

10

imagen323

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 1. Pureza mediante HPLC (metodo A): 99%, Tr 3,07 min, CLEM: (metodo A) 377,3 (M+H), Tr. 3,97 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,90 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 3,20 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,70 (s, 6H), 1,93 (s, 3H).

15 [8-(3-Amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“C293”)

imagen324

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 1. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 1,93 min; CLEM: (metodo A) 402,0 (M+H), Tr. 1,81 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,64 (s, 1H), 8,84-8,82 (m, 1H), 8,12 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 6,99 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,76-6,73 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,72 (t, J = 8,00 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 1,91 (s, 3H).

5 [8-(3-Amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (“C294”)

imagen325

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 1. Pureza mediante HPLC (metodo A): 99%, Tr 2,16 min; CLEM: (metodo A) 348,0 (M+H), Tr. 2,06 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,84 (s, 1H), 8,85 (d, J = 4,36 Hz, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 8,16 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,92, 2,84 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 6,8110 6,74 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).

5-[8-(3-Amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona (“C295”)

imagen326

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 1. Pureza mediante HPLC (metodo A): 95%, Tr 3,52 min; CLEM: (metodo A) 372,0 (M+H), Tr. 1,90 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,22 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,85 15 (d, J = 4,36 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,00 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 6,76-6,72 (m,

3H), 5,01 (s.a., 2H), 3,47 (s, 2H), 1,92 (s, 3H).

4-terc-Butil-N-{3-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-2-metil-fenil}-benzamida (“C296”)

imagen327

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 3. Pureza mediante HPLC (metodo A): 100%, Tr 5,44 20 min; CLEM: (metodo A) 537,3 (M+H), Tr. 5,35 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 8,94 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 6,09 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).

imagen328

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 3. Pureza mediante HPLC (metodo A): 97%, Tr 5,12 min; CLEM: (metodo A) 549,0 (M+H), Tr. 4,95 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 10,31 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,33-8,29 (m, 2H), 8,23 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 5 7,58-7,56 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,40 Hz, 2H), 6,09 (t, J = 3,20 Hz,

1H), 3,70 (s, 6H), 2,16 (s, 3H).

4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-benzamida (“C298”)

imagen329

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 3. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 4,28 min, 10 CLEM: (metodo A) 562,3 (M+H), Tr. 4,20 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 9,95 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 6,40, 2,80 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 6H), 7,36 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).

N-{2-Metil-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (“C299”)

imagen330

15 Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 3. Pureza mediante HPLC (metodo A): 97%, Tr 3,91 min, CLEM: (metodo A) 574,0 (M+H), Tr. 3,81 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 10,32 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,90 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,33-8,30 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,55,7.47 (m, 4H), 7,38 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 3,72 (t, J = 4,00 Hz, 4H), 3,01 (t, J = 8,00 Hz, 4H), 2,15 (s, 3H).

imagen331

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 1. Pureza mediante HPLC (metodo A): 97%, Tr 3,64 min, CLEM: (metodo A) 352,0 (M+H), Tr. 3,5 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,92 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 (d, J = 4,36 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,24 Hz, 2H), 6,12 (t, J = 2,16 Hz, 1H), 3,96 (s, 5 3H), 3,76 (s, 6H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C301”)

imagen332

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 1. Pureza mediante HPLC (metodo A): 95%, Tr 3,34 min, CLEM: (metodo A) 338,0 (M+H), Tr. 3,23 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 13,40 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,7310 8,71 (m, 2H), 8,44 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,20 Hz, 2H), 6,12 (t, J = 2,20 Hz, 1H),

3,76 (s, 6H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1 H-pi razol-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C302”)

imagen333

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(1 H-indazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“C303”)

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Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 1. Pureza mediante HPLC (metodo A): 95%, Tr 4,03 min; CLEM: (metodo A) 388,3 (M+H), Tr. 3,91 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 13,31 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,92-8,93 (m, 2H), 8,82 (t, J = 1,40 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,24, 7,40 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,20 Hz, 2H), 6,12 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“C304”)

imagen335

Se sintetiza el compuesto tal como se describe en el metodo 2. Pureza mediante HPLC (metodo A): 98%, Tr 4,12 min; CLEM: (metodo A) 316,0 (M+H), Tr. 3,98 min; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,75 (s, 1H), 8,47 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,20 Hz, 2H), 6,09 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 3,72 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,04 Hz, 3H).

Sintesis de 8-vodo-[1,2.41triazolopirazin-2-ilamina

imagen336

Se suspende 8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamina (5,500 g; 32,43 mmol) en agua (40,0 ml) antes de que se anada Hl (67%, 21,855 ml; 194 mmol). Se agita la mezcla a 50°C durante 14 h y se monitoriza mediante HPLC. Se enfrla la mezcla hasta TA, se diluye con agua. Tras la adicion de NaOH hasta que se alcanza pH 14, se enfrla la suspension resultante hasta 0°C y se separan todos los solidos por filtracion dando 8-yodo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 2-ilamina (7,850 g; 30,074 mmol) como un solido amarillo.

Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki-Miyaura 1

imagen337

Se vierten 1 equivalente de 8-halo-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina, 1,1 eq. de acido boronico (o el correspondiente ester boronico), 0,03 eq. de acetato de paladio (II), 0,06 eq de X-Phos y 2 eq. de carbonato de potasio en un tubo para microondas cargado con una barra agitadora. Se sella el tubo, se evacua y se rellena con argon. Se anade una mezcla de acetonitrilo y agua (2:1 v/v, 4 ml/mmol) (brevemente desgasificada mediante burbujeo de argon bajo irradiacion ultrasonica a traves de la mezcla durante 10 min o evacuacion y rellenado con argon) bajo nitrogeno mediante una jeringa. Se calienta el tubo a 150°C bajo irradiacion de microondas durante un tiempo apropiado y se monitoriza mediante HPLC-EM. Una vez finalizado, se diluye la mezcla con acetato de etilo, se filtra sobre un tapon de Celite y se evapora a presion reducida. Se carga el producto bruto sobre sllice y se purifica mediante cromatografla en columna.

Procedimiento general para la aminacion de Buchwald-Hartwig 2

1 eq. de triazolopirazina, 1,1 eq. de pareja de acoplamiento halogena y 0,03 eq. de cloro[2-diciclohexilfosfino)-3,6- dimetoxi-2',4',6'-tri-isopropil-1',1-bifenil[2-(2-aminoetil)fenil)Pd(II) (Brettphose-Precat) en un vial con tapon de rosca o de microondas se disuelven en terc-butanol (5 ml/mmol). Se desgasifica la mezcla mediante evacuacion y rellenado con nitrogeno 3 veces antes de que se anada LHMDS (2 eq. 1,1 M en THF) y se calienta la mezcla de reaccion hasta 110°C y se monitoriza mediante HPLC. Una vez finalizado, se extingue la mezcla con agua, se diluye con acetato de etilo y se filtra sobre Celite. Se elimina el disolvente a vaclo y se purifica el residuo mediante cromatografla o HPLC

preparativa.

Procedimiento general para la sustitucion aromatica nucleofilica 3

A un vial para microondas con una barra agitadora se le anaden 1 eq. de triazolopirazina, 1,1 eq. de la correspondiente amina y carbonato de potasio (2 eq). Se anade N,N-dimetilformamida (3 ml/mmol) y se calienta la suspension en el 5 microondas a 180°C. Se monitoriza la reaccion mediante HPLC. Una vez finalizado, se diluye la mezcla con acetato de etilo, se filtra sobre Celite y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografla en columna o HPLC preparativa.

(2-Metil-1H-benzoimidazol-5-il)-[8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“D1”)

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10 Etapa 1:

Se transforman 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y ester pinacol del acido 1-metil-1H-pirazol-4-boronico

siguiendo el procedimiento general 1. La cromatografla en columna ultrarrapida sobre sllice con DCM y metanol como sistema disolvente dan el producto puro de acoplamiento deseado.

Etapa 2:

15 Se acoplan 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamina y 5-bromo-2-metil-1H-1,3-benzodiazol

siguiendo el procedimiento general 2. La purificacion mediante HPLC preparativa da “D1” como solido beis; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 2,19 min, observada [MH+] = 346,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] =

9,77 (s, 1H), 8,71 (t, J=4,2, 1H), 8,69 (d, J=4,3, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (dd, J=4,3, 1,6, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,37 (ddd, J=13,9, 6,9, 3,6, 2H), 4,00 (s, 4H), 2,46 (s, 3H).

20 [8-(1-Metil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“D2”)

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Etapa 1:

Se hacen reaccionar 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y acido 1-metilindazol-5-boronico en condiciones de Suzuki descritas en el procedimiento general 1. La purificacion mediante cromatografla en columna (diclorometano y 25 etanol como disolventes) da el producto intermedio deseado.

Etapa 2:

La reaccion de aminacion se realiza usando el procedimiento general 2 con 4-(4-clorofenil)-morfolina como haluro de arilo. La purificacion se realiza mediante HPLC preparativa y da “D2”; pureza mediante HPLC (metodo E): 95%, Tr.: 1,95 min, observada [MH+] 427,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,78 (s, 1H), 9,37 (d, J=0,6, 1H), 8,82 (d, 30 J=4,2, 1H), 8,70 (dd, J=9,0, 1,5, 1H), 8,27 (d, J=0,7, 1H), 8,19 (d, J=4,2, 1H), 7,82 (d, J=9,0, 1H), 7,64 (d, J=9,0, 2H),

6,98 (d, J=9,1, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,76 (d, J=4,9, 4H), 3,07 - 3,03 (m, 4H).

imagen340

Etapa 1:

Reacci6n de 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y clorhidrato de acido 2-(dimetilamino)-piridin-5-bor6nico usando el procedimiento general 1 en este caso con el 6% en moles de cloro[2-diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'- 5 triisopropil-1',1 -bifenxil[2-(2-aminoetil)fenil)Pd(II) (Brettphose-Precat) en lugar de X-Phos da tras la purificacion

mediante cromatografla ultrarrapida (sllice, ciclohexano, acetato de etilo como disolvente) el producto deseado.

Etapa 2:

La aminacion de Buchwald-Hartwig se hace de manera analoga a “D2” y da “D3”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,43 min, observada [MH+] = 417,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,65 (s, 1H), 9,53 (d, J=2,2, 10 1H), 8,76 - 8,67 (m, 2H), 8,08 (d, J=4,2, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 6,95 (d, J=9,1,2H), 6,82 (d, J=9,1, 1H), 5,75 (s, 0H),

3,78 - 3,71 (m, 4H), 3,15 (s, 6H), 3,08 - 3,00 (m, 4H).

(4-Morfolin-4-il-fenil)-(8-quinoxalin-6-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D4”)

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Etapa 1:

15 Se acoplan 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y 6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinoxalina usando el procedimiento general 1. Se purifica el material bruto mediante cromatografla en columna sobre SiO2 (DCM y metanol como disolvente).

Etapa 2:

La reaccion se lleva a cabo en las condiciones descritas para “D2” y da “D4”; pureza mediante HPLC (metodo E): 98%, 20 Tr: 1,89 min, observada [MH+] = 425,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,92 (s, 1H), 9,71 (d, J=1,9, 1H), 9,08 - 9,00 (m, 3H), 8,97 (d, J=4,2, 1H), 8,29 (dd, J=14,2, 6,5, 2H), 7,64 (d, J=9,0, 2H), 6,97 (d, J=9,0, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 4H), 3,09 - 3,01 (m, 4H).

[8-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“D5”)

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Etapa 1:

Se hacen reaccionar 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- IH-pirazol segun el procedimiento general 1. Se purifica el compuesto mediante cromatografla (SiO2, diclorometano / metanol como disolvente).

Etapa 2:

Se hace la reaccion de manera analoga a “D2” y da “D5”; pureza mediante HPLC (metodo E): 98%, Tr.: 2,03 min, observada [MH+] = 453,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 (d, J=4,3, 1H), 8,46 - 8,41 (m, 1H), 8,03 (d, J=4,3, 1H), 7,59 (d, J=9,1,2H), 7,38 (d, J=1,3, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (dd, J=7,3, 1,8, 3H), 6,94 (d, J=9,1, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 4H), 3,08 - 2,99 (m, 4H).

1-Metoxi-3-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-pirazol-1-il}-propan-2-ol (“D6”)

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Etapa 1:

Se hacen reaccionar 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y 1-metoxi-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol segun el procedimiento general 1. Se purifica el material bruto mediante cromatografla ultrarrapida usando diclorometano y etanol como eluyente.

Etapa 2:

La reaccion se realiza de forma analoga a “D2” y da “D6”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,56 min, observada [MH+] 451,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,64 (s, 1H), 8,70 - 8,63 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (d, J=4,3, 1H), 7,61 (d, J=8,9, 2H), 6,95 (d, J=9,0, 2H), 5,25 (d, J=5,3, 1H), 4,31 (dd, J=13,9, 3,8, 1H), 4,16 (dd, J=13,8, 7,5, 1H), 4,03 (dd, J=5,3, 3,6, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 4H), 3,09 - 2,99 (m, 4H).

[8-( 1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“D7”)

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La etapa 1 se hace de manera analoga a “D1”.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D2” y da “D7”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,56 min, observada [MH+]= 377,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 8,81 - 8,75 (m, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,16 (d, J=4,5, 1H), 8,00 (d, J=9,1, 2H), 7,76 (d, J=9,1,2H), 5,64 (s, 0H), 4,10 - 4,06 (m, 4H), 4,05 (s, 7H), 3,77 - 3,66 (m, 4H).

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Etapa 1:

Se suspenden 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina (500 mg, 2,95 mmol), acido (2-hidroxifenil)-boronico (428 mg, 3,00 mmol), fosfato de tripotasio (1,29 g, 5,90 mmol), hidroxido de potasio (148 mg, 2,65 mmol) y trans-diclorobis- (triciclohexilfosfina)paladio (II) (153 mg, 0,21 mmol) en 9 ml de 1,2-dimetoxietano y 3 ml de N,N-dimetilformamida. Se desgasifica la mezcla brevemente antes de calentar en el microondas (150°C, 2 h). Una vez finalizado, se filtra la mezcla sobre un lecho de Celite, se concentra y se purifica mediante cromatografla en columna (DCM / EtOH como disolvente).

Etapa 2:

La reaccion se lleva a cabo segun el procedimiento general 2 usando 1-cloro-3,5-dimetoxi-benceno como haluro de arilo para dar el compuesto “D8”; pureza mediante HPLC (metodo E): 98%, Tr.: 2,61 min, observada [MH+] = 364,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 13,87 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,38 (dd, J=8,1, 1,5, 1H), 8,98 (d, J=4,4, 1H), 8,21 (d, J=4,4, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 4H), 6,16 (t, J=2,2, 1H), 3,79 (s, 6H).

{8-[1-(2,2-Dimetoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“D9”)

imagen346

Etapa 1:

Se hacen reaccionar 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y 1-(2,2-dimetoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en las condiciones descritas en el procedimiento general 1.

Etapa 2:

La reaccion se realiza de forma analoga a “D2” para dar “D9”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,73 min, observada [MH+] = 451,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,64 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,1,2H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (d, J=4,3, 1H), 7,62 (d, J=9,0, 2H), 6,96 (d, J=9,1, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,38 (d, J=5,4, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 4H), 3,33 (s, 6H), 3,08 - 3,01 (m, 4H).

[8-(1H-Indol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“D10”)

Etapa 1:

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25

Se acoplan 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y acido indol-4-bor6nico de la manera descrita en el procedimiento general 1.

Etapa 2:

La reacci6n se realiza de forma analoga a “D2” para dar “D10”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.:1,82 min, observada [MH+] = 412,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 11,31 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,2, 1H), 8,67 - 8,62 (m, 1H), 8,24 (d, J=4,2, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 3H), 7,48 (t, J=2,7, 1H), 7,28 (dd, J=8,9, 6,6, 2H), 6,94 (d, J=9,1, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 4H), 3,07 - 2,99 (m, 4H).

[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-(8-quinoxalin-6-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D11”)

imagen348

Etapa 1:

Acoplamiento de Suzuki Miyaura de 8-yodo-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y 6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-quinoxalina en las condiciones descritas en el procedimiento convencional 1.

Etapa 2:

La reacci6n con 1-(4-bromo-fenil)-4-metil-piperazina como haluro de arilo se lleva a cabo segun el procedimiento general 2 para dar “D11”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,46 min, observada [MH+] = 438,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,89 (s, 1H), 9,71 (d, J=1,9, 1H), 9,07 - 9,00 (m, 3H), 8,96 (d, J=4,2, 1H), 8,29 (dd, J=12,3, 6,5, 2H), 7,62 (d, J=9,0, 2H), 6,96 (d, J=9,1,2H), 3,14 - 3,03 (m, 4H), 2,48 (d, J=5,0, 4H), 2,24 (s, 3H).

5-{8-[1-(2,2-Dimetoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona (“D12”)

imagen349

Etapa 1:

El producto intermedio se prepara de manera analoga a “D9”.

Etapa 2:

Se hace reaccionar 5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona en las condiciones de Buchwald-Hartwig descritas en el procedimiento 2 para dar “D12”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,62 min, observada [MH+] = 421,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 10,21 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,72-8,66 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (d, J=4,3, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 6,79 (d, J=8,4, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,37 (d, J=5,4, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,32 (s, 6H).

5

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Etapa 1:

Reacci6n de acido 3-quinolinobor6nico y 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina en las condiciones descritas en el procedimiento 1 da tras cromatografla en columna con ciclohexano / acetato de etilo como disolvente el producto intermedio deseado.

Etapa 2:

La reaccion se lleva a cabo en las condiciones convencionales descritas en el procedimiento general 2 usando 4-(4- bromofenil)morfolin-3-ona como haluro de arilo para dar “D13”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,85 min, observada [MH+] = 438,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 10,22 (s, 1H), 10,05 (d, J=2,2, 1H), 9,67 (d, J=2,0, 1H), 9,00 (d, J=4,2, 1H), 8,34 (d, J=4,2, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 7,89 (ddd, J=8,4, 6,9, 1,4, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 3H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,99 (dd, J=5,8, 4,4, 2H), 3,76 - 3,69 (m, 2H).

{8-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“D14”)

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Etapa 1:

Se hacen reaccionar 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperazina y 8-cloro- [1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina para dar el producto intermedio deseado usando el procedimiento general 1.

Etapa 2:

Reaccion realizada de forma analoga a “D2” para dar “D14”; pureza mediante HPLC (metodo E): 98%, Tr.: 1,43 min, observada [MH+] = 471,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,68 (s, 1H), 8,68 (dd, J=19,5, 6,6, 3H), 8,08 (d, J=4,2, 1H), 7,61 (d, J=9,0, 2H), 7,09 (d, J=9,1, 2H), 6,95 (d, J=9,0, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 4H), 3,34 - 3,31 (m, 4H), 3,09 - 2,99 (m, 4H), 2,49 - 2,45 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).

[8-( 1 -Metil-1 H-indazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina (“D15”)

imagen352

Etapa 1:

Se hacen reaccionar acido 1-metilindazol-5-boronico y 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina para dar el producto intermedio deseado usando el procedimiento general 1.

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Etapa 2:

La reaccion con 1-(4-bromo-fenil)-4-metil-piperazina como haluro de arilo se lleva a cabo segun el procedimiento general 2 para dar “D15”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,50 min, observada [MH+] = 440,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,75 (s, 1H), 9,36 (d, J=0,6, 1H), 8,81 (d, J=4,2, 1H), 8,69 (dd, J=9,0, 1,5, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, J=4,2, 1H), 7,81 (d, J=9,0, 1H), 7,62 (d, J=9,0, 2H), 6,96 (d, J=9,1, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,10 (s, 4H), 2,56 (s, 4H), 2,30 (s, 3H).

(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-(8-quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D16”)

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Etapa 1:

El producto intermedio se prepara de manera analoga a “D13”.

Etapa 2:

Se usa 4-(5-bromo-piridin-2-il)-morfolina como pareja de acoplamiento para la aminacion siguiendo el procedimiento general 2 para dar “D16”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%; Tr.: 1,40 min, observada [MH+] = 425,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 10,06 (d, J=2,2, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,62 (d, J=2,0, 1H), 8,94 (d, J=4,2, 1H), 8,56 (d, J=2,7, 1H), 8,31 (d, J=4,2, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 2H), 8,01 (dd, J=9,1, 2,8, 1H), 7,89 (ddd, J=8,4, 7,0, 1,3, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 6,93 (d, J=9,1, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 4H), 3,41 - 3,37 (m, 4H).

5-[8-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona (“D17”)

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Etapa 1:

El producto intermedio se prepara de manera analoga a “D1”.

La etapa 2 se realiza de manera analoga a “D12” para dar “D17”; pureza mediante HPLC (metodo E): 92%, Tr.: 1,49 min, observada [MH+] 347,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 10,20 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,71-8,62 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (d, J=4,3, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,4, 2,2, 1H), 6,79 (d, J=8,4, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,50 (s, 2H).

[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-fenil]-[8-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“D18”)

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La etapa 1 se realiza de manera analoga a “D1”.

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La etapa 2 se hace de manera analoga a “D15” para dar “D18”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,38 min, observada [MH+] = 390,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]= 9,61 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,3, 1H), 8,63 (s, 1H),

8,38 (s, 1H), 8,02 (d, J=4,3, 1H), 7,60 (d, J=9,0, 2H), 6,96 (d, J=9,1, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,64 (s, 4H), 2,35 (s, 3H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“D19”)

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Etapa 1:

La reaccion se realiza usando el procedimiento general 3 y rac-2-fenilpirrolidina como pareja de acoplamiento.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D19”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 2,52 min, observada [MH+] = 417,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,50 (s, 1H), 7,97 (d, J=4,4, 1H), 7,40 (d, J=4,1, 1H), 7,30 - 7,14 (m, 5H), 6,93 (d, J=2,0, 2H), 6,07 (t, J=2,2, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,17 (d, J=3,6, 1H), 2,39 (dd, J=13,5, 6,5, 2H), 2,03 - 1,84 (m, 3H).

{8-[4-(2-Amino-etil)-piperazin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“D20”)

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Etapa 1:

Se hace reaccionar 2-(2-piperazin-1-iletil)isoindolin-1,3-diona con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina usando el metodo descrito en el procedimiento general 3.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D19”.

Etapa 3:

A una suspension de 2-[2-[4-[2-(3,5-dimetoxianilino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]piperazin-1-il]etil]isoindolin-1,3- diona en etanol se le anade hidrazina (20 eq) y se somete a reflujo la disolucion incolora transparente durante 2 h y se monitoriza mediante HPLC. Se elimina el disolvente a presion reducida y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa dando el compuesto del tltulo “D20”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.:1,32 min, observada [MH+] = 399,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,76 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,32 (d, J=4,4, 1H), 7,64 (d, J=4,4, 1H), 6,91 (d, J=2,2, 2H), 6,09 (t, J=2,2, 1H), 5,24 (d, J=8,7, 1H), 4,14 (s, 8H), 3,73 (s, 6H), 3,70 - 3,59 (m, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 2H).

imagen358

Etapa 1:

La reaccion se realiza usando el procedimiento general 3 y rac-2-pirrolidin-2-ilpiridina como pareja de acoplamiento.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D21”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,75 5 min, observada [MH+] = 418,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,52 (s, 1H), 8,51 - 8,46 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J=4,4, 1H), 7,65 (td, J=7,7, 1,8, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26-7,15 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,07 (t, J=2,2, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,41 (tt, J=11,9, 7,8, 1H), 2,24 - 1,96 (m, 2H), 1,93 (s, 1H).

N8-Bencil-N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“D22”)

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10 Etapa 1:

La reaccion se realiza usando el procedimiento general 3 y bencilamina como pareja de acoplamiento.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D22”; pureza mediante HPLC (metodo E): 95%, Tr.: 2,33 min, observada [MH+] 377,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,47 (s, 1H), 7,99 (d, J=4,5, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (d, J=4,5, 1H), 7,32 (dt, J=13,2, 7,5, 4H), 7,22 (d, J=7,2, 1H), 6,94 (d, J=2,2, 2H), 6,08 (t, J=2,2, 1H), 4,71 (d, J=6,3, 15 2H), 3,73 (s, 6H).

[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-(8-quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D23”)

imagen360

La etapa 1 se realiza de manera analoga a “D13”.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D15” para dar “D23”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,47 20 min, observada [MH+] = 437,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 10,05 (d, J=2,2, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,64 (d, J=2,1, 1H), 8,94 (d, J=4,2, 1H), 8,29 (d, J=4,2, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 2H), 7,88 (ddd, J=8,5, 6,9, 1,4, 1H), 7,73 (ddd, J=8,0, 7,0, 1,1, 1H), 7,69-7,57 (m, 2H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 4H), 2,49 - 2,45 (m, 13H), 2,23 (s, 3H).

imagen361

Etapa 1:

Se hace reaccionar 4-hidroxipiperidina con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina usando 4 eq. de trietilamina.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D24”; pureza mediante HPLC (metodo E): 84%, Tr.: 1,83 min, 5 observada [MH+] = 371,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,65 (s, 1H), 8,11 (d, J=4,3, 1H), 7,54 (d, J=4,3, 1H), 6,93 (d, J=2,2, 2H), 6,07 (t, J=2,1, 1H), 4,67 (dt, J=8,5, 3,9, 3H), 3,78 (ddd, J=12,3, 8,2, 3,8, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,57 (ddd, J=12,9, 9,8, 2,9, 2H), 1,94 - 1,76 (m, 2H), 1,52 - 1,38 (m, 2H).

(4-Morfolin-4-il-fenil)-[8-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“D25”)

imagen362

10 La etapa 1 se realiza de manera analoga a “D19”.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D2” para dar “D25”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 2,02 min, observada [MH+] 442,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,32 - 9,11 (m, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,45 -

7.39 (m, 3H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 6,95 - 6,80 (m, 2H), 6,10 - 5,66 (m, 1H),

4.40 - 3,94 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,07 - 2,95 (m, 4H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,47 (m, 15 2H).

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8-metil-N8-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“D26”)

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Etapa 1:

Se acopla N-metil-N-tetrahidro-2H-piran-4-ilamina con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina siguiendo el 20 procedimiento general 3.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D26”; pureza mediante HPLC (metodo E): 98%, Tr.: 2,06 min, observada [MH+] = 385,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,54 (s, 1H), 8,06 (d, J=4,3, 1H), 7,53 (d, J=4,3, 1H), 6,93 (d, J=2,2, 2H), 6,08 (t, J=2,2, 1H), 5,46 (t, J=11,7, 1H), 3,98 (dd, J=11,2, 4,3, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,50 (dd, J=11,7, 10,4, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,91 (qd, J=12,2, 4,6, 2H), 1,67 (dd, J=12,1, 2,3, 2H).

25 (3,5-Dimetoxi-fenil)-{8-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-amina (“D27”)

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Etapa 1:

Se hace reaccionar N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-etanamina con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina siguiendo el procedimiento general 3.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D27”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,45 min, observada [MH+] = 427,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,66 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,3, 1H), 7,55 (d, J=4,3, 1H), 6,92 (d, J=2,2, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,08 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 2,58 - 2,52 (m, 4H), 2,46 (s, 4H), 2,22 (s, 6H).

2-{4-[2-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-pirazol-1-il}-etanol (“D28”)

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Etapa 1:

Siguiendo el procedimiento general 1 usando 8-yodo-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etanol como parejas de acoplamiento.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D2” para dar “D28”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr.: 1,44 min, observada [MH+] = 407,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,64 (s, 1H), 8,72 - 8,63 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (d, J=4,2, 1H), 7,61 (d, J=8,8, 2H), 6,95 (d, J=8,8, 2H), 4,99 (t, J=5,1, 1H), 4,28 (t, J=5,4, 2H), 3,81 (d, J=5,2, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,04 (s, 4H).

(4-Morfolin-4-il-fenil)-(8-pi ridi n-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D29”)

imagen366

Etapa 1:

Se hacen reaccionar acido piridino-3-boronico y 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina usando el procedimiento general 1.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D2” para dar “D29”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,51 min, observada [MH+]= 374,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,85 (d, J=1,7, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,96 (dt, J=8,1,

1,9, 1H), 8,92 (d, J=4,2, 1H), 8,73 (dd, J=4,7, 1,6, 1H), 8,24 (d, J=4,2, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,61 (dd, J=7,3, 5,3, 2H), 6,96 (d, J=9,1, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 4H), 3,08 - 3,01 (m, 4H).

(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D30”)

5

10

15

20

25

imagen367

Etapa 1:

Se hacen reaccionar acido piridino-3-boronico y 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina usando el procedimiento general 1.

Etapa 2:

Se hace reaccionar el producto intermedio de la etapa 1 con 4-(5-bromopiridin-2-il)morfolina usando el procedimiento general 2 para dar “D30”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,27 min, observada [MH+]= 375,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,86 - 9,79 (m, 2H), 8,94 (dt, J=8,1, 1,9, 1H), 8,93 - 8,89 (m, 1H), 8,73 (dd, J=4,8, 1,6, 1H), 8,54 (d, J=2,6, 1H), 8,25 (d, J=4,2, 1H), 8,20 (s, 0H), 7,94 (dd, J=9,1, 2,8, 1H), 7,63 (ddd, J=8,1, 4,8, 0,6, 1H), 6,90 (d, J=9,1, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 4H), 3,38 - 3,35 (m, 4H).

5-(8-Piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (“D31”)

imagen368

La etapa 1 se realiza de manera analoga a “D29”.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D12” para dar “D31”; pureza mediante HPLC (metodo E): 90%, Tr: 1,66 min, observada [MH+]= 344,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 10,23 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,83 (d, J=1,7, 1H), 8,97 (dt, J=8,1, 1,9, 1H), 8,93 (d, J=4,2, 1H), 8,73 (dd, J=4,7, 1,6, 1H), 8,25 (d, J=4,2, 1H), 7,64 (dd, J=8,1, 4,7, 2H), 7,53 (dd, J=8,4, 2,1, 1H), 6,80 (dd, J=8,3, 2,5, 1H), 3,51 (s, 2H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(2-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“D32”)

imagen369

Etapa 1:

Acido (2-morpholinofenil)-boronico se usa como acido boronico siguiendo el procedimiento 1.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D32”; pureza mediante HPLC (metodo E): 95%, Tr: 2,00 min, observada [MH+]= 433,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,83 (s, 1H), 8,92 - 8,86 (m, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 6,94 - 6,89 (m, 2H), 6,08 (t, J=2,1, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,27 - 3,23 (m, 4H), 2,83 - 2,72 (m, 4H).

5-[8-(2-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona (“D33”)

imagen370

La etapa 1 se realiza de manera analoga a “D32”.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D12” para dar “D33”; pureza mediante HPLC (metodo E): 88%, Tr: 1,55 min, 5 observada [MH+]= 428,28; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 10,18 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,86 (d, J=4,3, 1H), 8,13 (d, J=4,3, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (dd, J=12,1, 4,5, 2H), 7,42 (dd, J=8,4, 2,1, 1H), 7,24 (d, J=7,8, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,4, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 4H), 2,81 - 2,74 (m, 4H).

{8-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“D34”)

imagen371

10 Etapa 1:

Se usa 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}-morfolina como acido boronico y se hace reaccionar con 8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamina siguiendo el procedimiento general 1.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D2” para dar “D34”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,29 min, observada [MH+]= 476,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,61 (s, 1H), 8,70 - 8,64 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,02 15 (d, J=4,3, 1H), 7,62 (d, J=9,0, 2H), 6,95 (d, J=9,1, 2H), 4,37 (t, J=6,4, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 4H), 3,58 - 3,49 (m, 4H),

3,08 - 3,00 (m, 4H), 2,79 (t, J=6,5, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-quinolin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D35”)

imagen372

Etapa 1:

20 Se acopla acido 5-quinolil-boronico con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina usando el procedimiento general 1.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D35”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,83 min,

observada [MH+]= 399,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 [ppm] = 9,94 (s, 1H), 9,02 (d, J=4,3, 1H), 8,97 (dd, J=4,1, 1,6, 1H), 8,58 (d, J=8,1, 1H), 8,32 (d, J=4,3, 1H), 8,21 (d, J=8,4, 1H), 8,17 (dd, J=7,2, 1,0, 1H), 7,93 (dd, J=8,4, 7,3, 1H), 7,54 (dd, J=8,6, 4,1, 1H), 6,92 (d, J=2,2, 2H), 6,09 (t, J=2,2, 1H), 3,68 (s, 6H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-[8-(2-isopropil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“D36”)

5

imagen373

Etapa 1:

El acoplamiento de Suzuki se realiza usando el procedimiento general 1 con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y acido (2-isopropilfenil)-bor6nico como reactantes.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D36”; pureza mediante HPLC (metodo E): 95%, Tr: 2,55 min, 10 observada [MH+]= 390,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] = 9,87 (s, 1H), 8,91 (d, J=4,3, 1H), 8,20 (d, J=4,3, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 3H), 7,31 (td, J=7,2, 1,8, 1H), 6,90 (d, J=2,2, 2H), 6,09 (t, J=2,2, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,02 (dt, J=13,6,

6,9, 1H), 1,13 (d, J=6,8, 6H).

5-{8-[1-(2-Hidroxi-3-metoxi-propil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona

(“D37”)

15

imagen374

La etapa 1 se realiza de manera analoga a “D6”.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D12” para dar “D37”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,53 min, observada [MH+]= 421,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] = 10,21 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,68 (dd, J=6,6, 4,8, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,03 (d, J=4,3, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,4, 2,2, 1H), 6,79 (d, J=8,4, 1H), 5,26 (d, J=5,4, 20 1H), 4,32 (dd, J=13,8, 3,8, 1H), 4,16 (dd, J=13,8, 7,5, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 1,24 (s, 3H).

{8-[2-(4-Etoxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (“D38”)

imagen375

Etapa 1:

5

10

15

20

25

Siguiendo el procedimiento general 3 se uso rac-2-(4-etoxi-fenil)-pirrolidina como nucleofilo.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D2” para dar “D38”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 2,15 min, observada [MH+]= 486,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,22 (s, 1H), 8,15 (s, 0H), 7,95 (d, J=4,4, 1H), 7,43 (s, 3H), 7,12 (d, J=8,6, 2H), 6,86 (dd, J=25,4, 8,8, 4H), 3,96 (q, J=7,0, 3H), 3,79 - 3,73 (m, 5H), 3,07 - 2,98 (m, 4H), 2,40 - 2,16 (m, 1H), 1,99 (ddd, J=15,6, 8,3, 5,0, 1H), 1,90 (d, J=7,1, 2H), 1,28 (dd, J=16,5, 9,5, 3H), 1,25 (s, 1H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-{8-[2-(4-etoxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-amina (“D39”)

imagen376

La etapa 1 se realiza de manera analoga a “D38”.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D39”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 2,56 min, observada [MH+]= 461,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,52 (s, 1H), 7,98 (d, J=4,4, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,6, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,80 (d, J=8,7, 2H), 6,08 (t, J=2,2, 1H), 3,95 (q, J=7,0, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,36 (dd, J=12,6, 5,5, 1H), 2,11 - 1,92 (m, 2H), 1,89 (d, J=7,5, 2H), 1,28 (t, J=7,0, 3H).

(4-Morfolin-4-il-fenil)-[8-(2-piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina (“D40”)

imagen377

Etapa 1:

Se hace reaccionar rac-2-pirrolidin-2-il-piridina como se describe en el procedimiento general 3 con 8-cloro- [1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D2” para dar “D40”; pureza mediante HPLC (metodo E): 93%, Tr: 1,43 min, observada [MH+]= 443,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,22 (s, 1H), 8,53 (d, J=4,3, 1H), 8,16 (s, 0H), 7,95 (d, J=4,4, 1H), 7,67 (td, J=7,7, 1,8, 1H), 7,41 (s, 3H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,9, 2H), 4,37 - 3,99 (m, 7H), 3,79 - 3,70 (m, 4H), 3,18 (s, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 4H), 2,41 (tt, J=11,9, 7,7, 1H), 2,10 (d, J=6,0, 1H), 2,01 (ddd, J=10,2, 7,1,

3,9, 1H), 1,90 (d, J=17,7, 1H).

(8-Bifenil-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-amina (“D41”)

imagen378

Etapa 1:

Se hacen reaccionar 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina y acido 2-bifenil-boronico como se describe en el

5

10

15

20

25

procedimiento general 1.

Etapa 2:

Se acoplan 5-cloro-1,3-dimetil-pirazol y el producto intermedio de la etapa 1 usando el procedimiento general 2 para dar “D41”; pureza mediante HPLC (metodo E): 90%, Tr: 1,96 min, observada [MH+]= 382,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,64 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,3, 1H), 8,00 (d, J=4,3, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,61 (dd, J=7,8, 1,7, 1H), 7,54 (d, J=7,5, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,07 (dd, J=7,6, 1,7, 2H), 6,03 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).

Ester 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenllico del acido metanosulfonico (“D42”)

imagen379

Se disuelve 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenol (1 eq.) en diclorometano seco y trietilamina seca (1,1 eq.) bajo una atmosfera inerte.

Se anade cloruro de metanosulfonilo (2 eq.) y se agita la reaccion a temperatura ambiente durante 1 h y se monitoriza mediante HPLC. Tras la conversion completa, se diluye la mezcla con diclorometano, se filtra sobre un lecho de Celite y se concentra a vaclo. La cromatografla en columna sobre sllice con acetato de etilo y ciclohexano da el compuesto del tltulo “D42”; pureza mediante HPLC (metodo E): 90%, Tr: 2,12 min, observada [MH+]= 442,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,97 (s, 1H), 8,97 (d, J=4,3, 1H), 8,25 (d, J=4,3, 1H), 7,95 (dd, J=7,6, 1,6, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 6,96 (d, J=2,1,2H), 6,11 (t, J=2,1, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,16 (s, 3H).

Acido 3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-benzoico (“D43”)

imagen380

Etapa 1:

Siguiendo el procedimiento general 1 se usan acido (3-metoxicarbonilfenil)-boronico y 8-yodo-[1,2,4]triazolopirazin-2- ilamina como reactantes.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D2” para dar “D43”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,80 min, observada [MH+]= 417,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,96 - 8,91 (m, 1H), 8,89 (d, J=4,2, 1H), 8,23 (d, J=4,2, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,72 (t, J=7,8, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 6,96 (d, J=9,1, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 4H), 3,09 - 3,01 (m, 4H).

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“D44”)

imagen381

5

10

15

20

25

Etapa 1:

El producto intermedio se sintetiza usando el procedimiento general 3 y 4-(aminometil)tetrahidropirano como nucleofilo.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D44”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,92 min, observada [MH+]= 385,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,44 (s, 1H), 7,97 (d, J=4,5, 1H), 7,46 (d, J=4,5, 1H), 7,35 (t, J=6,0, 1H), 6,94 (d, J=2,2, 2H), 6,09 (t, J=2,2, 1H), 3,85 (dd, J=11,4, 2,5, 2H), 3,74 (d, J=5,4, 7H), 3,45 (s, 1H), 3,40 (t, J=6,5, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 3H), 1,99 (ddt, J=15,0, 11,2, 3,9, 1H), 1,62 (dd, J=12,8, 1,8, 2H), 1,32 - 1,16 (m, 2H), 1,12 (s, 1H).

[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-(8-pirido[2,3-b]pirazin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D45”)

imagen382

Etapa 1:

El acoplamiento de Suzuki Miyaura se realiza usando 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirido[2,3- b]pirazina como acido boronico siguiendo el procedimiento 1.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D11” para dar “D45”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,33 min, observada [MH+]= 439,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 10,26 (d, J=2,4, 1H), 9,95 - 9,88 (m, 2H), 9,19 (dd, J=15,8, 1,8, 2H), 9,02 (d, J=4,2, 1H), 8,34 (d, J=4,2, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 6,96 (d, J=9,1, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 8H), 2,24 (s, 3H).

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“D46”)

imagen383

Etapa 1:

La reaccion sigue el procedimiento general 3 con 4-aminotetrahidropirano como nucleofilo.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D46”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,90 min, observada [MH+]= 371,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,40 (s, 1H), 7,99 (d, J=4,5, 1H), 7,46 (d, J=4,5, 1H), 7,11 (d, J=8,0, 1H), 6,93 (d, J=2,2, 2H), 6,08 (t, J=2,2, 1H), 4,24 (ddd, J=11,1, 9,3, 5,9, 1H), 3,95 - 3,82 (m, 2H), 3,73 (d, J=6,8, 6H), 3,49 - 3,37 (m, 4H), 1,87 (dd, J=12,5, 2,3, 2H), 1,72 (qd, J=12,2, 4,4, 2H).

imagen384

Etapa 1:

Se hace reaccionar piperidina usando el procedimiento general 3 con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D47”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 2,43 min, 5 observada [MH+]= 355,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,65 (s, 1H), 8,10 (d, J=4,3, 1H), 7,54 (d, J=4,3, 1H), 6,94 (d, J=2,2, 2H), 6,07 (t, J=2,2, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 4H), 3,73 (s, 6H), 1,82 - 1,65 (m, 2H), 1,63 (m, 4H).

N2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N8,N8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“D48”)

imagen385

10 La reaccion, de manera analoga a “D47”, da el compuesto “D48”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,91 min, observada [MH+]= 315,25; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,60 (s, 1H), 8,06 (d, J=4,3, 1H), 7,52 (d, J=4,3, 1H), 6,94 (d, J=2,2, 2H), 6,07 (t, J=2,2, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,45 (s, 6H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-{8-[2-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-amina (“D49”)

imagen386

15 Etapa 1

Se usa rac-2-(4-fluorofenil) como nucleofilo segun el procedimiento general 3.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D49”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 2,85 min, observada [MH+]= 449,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,63 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,3, 1H), 7,56 (d, J=4,3, 1H), 7,36 (dd, J=8,1, 5,6, 2H), 7,18 (t, J=8,9, 2H), 6,89 (d, J=2,2, 2H), 6,05 (t, J=2,2, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,13 - 2,86 (m, 20 1H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,06 - 1,88 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 4H), 1,54 (ddd, J=12,8, 7,0, 3,3, 1H).

(3,5-Dimetoxi-fenil)-(8-piperazin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina (“D50”)

imagen387

Etapa 1:

Se acopla piperazina con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina usando el procedimiento general 3.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D50”; pureza mediante HPLC (metodo E): 95%, Tr: 1,45 min, 5 observada [MH+]= 356,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 9,67 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, J=4,3, 1H), 7,56 (d, J=4,3, 1H), 6,93 (d, J=2,2, 2H), 6,08 (t, J=2,2, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 4H), 3,73 (s, 6H), 2,98 - 2,87 (m, 4H).

4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-piperazina-1-carbaldehldo (“D51”)

imagen388

La reaccion, de manera analoga a “D50”, da el compuesto “D51”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,89 10 min, observada [MH+]= 384,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,71 (s, 1H), 8,22 (d, J=4,3, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,60 (d, J=4,3, 1H), 6,93 (d, J=2,2, 2H), 6,09 (t, J=2,2, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 4H), 3,74 (s, 6H), 3,56 (dd, J=10,4, 5,6, 4H).

[8-(7,8-Dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“D52”)

imagen389

Etapa 1

15 Se hace reaccionar 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-nafti ridina con 8-cloro-[1,2,4]triazolopirazin-2-ilamina usando el procedimiento general 3.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D52”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,66 min, observada [MH+]= 404,2; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,71 (s, 1H), 8,42 - 8,36 (m, 1H), 8,19 (d, J=4,3, 1H), 7,66 (d, J=7,5, 1H), 7,59 (d, J=4,3, 1H), 7,25 (dd, J=7,7, 4,8, 1H), 6,96 (d, J=2,2, 2H), 6,09 (t, J=2,2, 1H), 5,18 (s, 20 2H), 4,59 (t, J=5,9, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,07 (t, J=5,9, 2H).

[8-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina (“D53”)

imagen390

Etapa 1:

Se hace reaccionar 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina segun el procedimiento general 3.

La etapa 2 se hace de manera analoga a “D8” para dar “D53”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 2,66 min, 5 observada [MH+]= 403,2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,67 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,4, 1H), 7,58 (d, J=4,4, 1H), 7,20 (dt, J=5,1, 4,3, 4H), 6,96 (d, J=2,2, 2H), 6,09 (t, J=2,2, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,47 (t, J=5,9, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,97 (t, J=5,8, 2H).

N2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N8-metil-N8-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina (“D54”)

imagen391

10 Etapa 1:

Se usa N-metil-N-tetrahidro-2H-piran-4-ilamina como nucleofilo segun el procedimiento general 3.

Etapa 2:

Se usa 4-bromo-1,2-dimetoxibenceno en la aminacion de Buchwald-Hartwig usando el procedimiento general 2 para dar “D54”; pureza mediante HPLC (metodo E): 100%, Tr: 1,82 min, observada [MH+]= 385,2; 1H-RMN (500 MHz, 15 DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,32 (s, 1H), 8,04 (d, J=4,3, 1H), 7,52 (d, J=4,3, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,7, 1H), 5,52 - 5,33 (m, 1H), 4,00 (dd, J=11,1,4,3, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (dd, J=11,7, 10,3, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,92 (qd, J=12,3, 4,6, 2H), 1,68 (dd, J=12,1, 2,2, 2H).

Los siguientes compuestos se han preparado de manera analoga

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre Datos analiticos CI50 GCN2 [pM]

“E1”

% ibjO F f 11^ (8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3-trifl uorometil- fenil)-amina Masa hallada (M+, 356,0), Tr (min): 5,47

Compuesto

n.°

Estructura y/o nombre Datos anallticos

CI50 GCN2 [mM]

“E2”

imagen392

(3,5-dimetil-fenil)-[8-(4-morfolin-4-il-fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina Masa hallada (M+, 401,0), Tr (min): 4,81

[8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]- (3-trifluorometilfenil)-amina Masa hallada (M+, 441,0), Tr (min): 5,01

<10

imagen393

“E4”

imagen394

[8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-

m-tolil-amina

Masa hallada (M+, 387,0), Tr (min): 4,53

<10

“E5”

imagen395

[8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il]- (3,5-dimetil-fenil)-amina Masa hallada (M+, 376,0), Tr (min): 5,39

<10

“E6”

imagen396

(3,5-dimetil-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il)-amina

CLEM (metodo A): masa hallada (M+, 317,0), Tr (min): 3,52, % de area -98,64 (max.), 98,80 (254 nm);_______

<10

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre Datos anallticos CI50 GCN2 [pM]

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 9,95 (s, 1H), 9,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,96 (m, 2H), 8,73 (m, 1H), 8,25(d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,26 (s, 6H)

“E7”

a N\_/N ' Cl [3-cloro-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-(8-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina Masa hallada (M+, 434,0), Tr (min): 3,76 <10

“E8”

P « Q <X i Th n-n xn \=/ (1 -bencil-1 H-indazol-6-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il)-amina CLEM (metodo A): masa hallada (M+, 418,0), Tr (min): 4,99, % de area -92,70 (max.), 93,19 (254 nm); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,33 (s, 1H), 8,93 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,30 (m, 6H), 5,59 (s, 2H) <10

“E9”

(T) On (1 -bencil-1 H-indazol-6-il)-(8-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il)-amina Masa hallada (M+, 424,0), Tr (min): 4,20 <10

“E10”

fi\ I ox 0 \ (3,4-dimetoxi-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il)-amina <10

Datos farmacoloqicos

Tabla 1 Inhibicion de Syk, Zap70, BTK, KDR, cSrc de alqunos compuestos representativos de formula I sequn la reivindicacion 1 y ejemplos de referencia

Compuesto N.°

CI50 (ensayo celular BLNK) CI50 Syk (ensayo enzimatico) CI50 Zap70 CI50 BTK CI50 KDR CI50 cSRC

“B1”

C B C

“B2”

C C

“B3”

“B5”

C C

“B6”

C C

“B7”

B

00 CD

“B9”

C

“C1”

B C A

“C2”

B

“C3”

“C4”

B B B

d cn

“C6”

C C C C

“C7”

B

00 p

A C A

d CD

B C

“C10”

B B

“C11”

C C C

“C12”

C

“C13”

B C B C

“C14”

C C C C C

“C15”

B C

“C16”

A

“C17”

B C

“C18”

A C

“C19”

C A C C B B

“C20”

B C C

“C21”

B C B

“C22”

C B C

“C23”

B C B C

“C24”

B C C

“C25”

C C C

“C26”

B B

“C27”

B C

“C28”

C B C

“C29”

C C C

“C30”

C C C

“C32”

C C C C

“C33”

C C C

“C34”

C C C C

“C35”

C C C C

“C36”

C C C C

“C37”

C C

“C38”

C C C

“C39”

C C C

“C40”

C C C

“C41”

C C C

“C42”

C B C C

“C43”

C C

“C44”

C C

“C45”

C C

“C46”

C C C

“C47”

C C C C

“C48”

C B C C

“C49”

C C

“C50”

C C C

“C51”

B C

“C52”

C C

“C53”

C C

Compuesto N.°

CI50 (ensayo celular BLNK) CI50 Syk (ensayo enzimatico) CI50 Zap70 CI50 BTK CI50 KDR CI50 cSRC

“C54”

C

“C56”

C C

“C57”

C C

“C60”

C

“C68”

C

“C71”

C

“C73”

C

“C75”

C

“C76”

C C

“C77”

C C

“C78”

C C

“C79”

C B

“C80”

C B

“C81”

C C

“C82”

C

“C84”

C

“C85”

B

“C86”

C

“C87”

C

“C88”

C

“C114”

A B B

“C254”

B

“C256”

A C B B

“C260”

A

“C261”

C A C A B

“C262”

B

“C264”

A C B

“C265”

C A B A B

“C268”

C A B A B

“C269”

A B A B

“C272”

C A B A B

“C274”

B

“C277”

A A B

“C284”

C A

“C253”

C A A B

“C263”

C C

“C276”

A A B

“C293”

B

“C300”

A C B B

“C301”

A C B B

“C303”

A A B A

“D1”

C A B B

“D2”

A C A B

“D3”

A C A B

“D6”

B C B B

“D10”

C A C A A

“D15”

C A C B B

“D18”

C A C B B

“D21”

B C C C

“D23”

C A C B A

CI50: <0,3 mM=A 0,3-0,3 pM=B 3-50 pM=C

Los compuestos segun la reivindicacion 1 mostrados en la tabla 1 son compuestos preferidos particularmente segun la invencion.

5 Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:

Ejemplo A: Viales para inyeccion

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuestos seleccionados del grupo

   N.°

   Nombre y/o estructura

   ”C1”

   (8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-m-tolil-amina

   “C2”

   8-(1,3-tiazol-5-il)-N-[3-(trifluorometil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 2-amina

   “C3”

   (8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3-trifluorometil- fenil)-amina

   “C4”

   (3,5-dimetil-fenil)-(8-pi ridin-3-il-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pi razin-2-il)-amina

   “C5”

   (1-bencil-1H-indazol-6-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il)- amina

   “C6”

   2,2-difluoro-6-(8-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona

   “C7”

   (3,5-dimetil-fenil)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina

   “C8”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina

   “C9”

   (8-fenil-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirazin-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina

   “C10”

   fenil-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina

   “C11”

   (3,5-dimetil-fenil)-[8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin- 2-il]-amina

   “C12”

   [8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3- trifluorometil-fenil)-amina

   “C13”

   [8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-m-tolil-amina

   “C14”

   fenil-(8-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina

   “C15”

   [8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetil- fenil)-amina

   “C16”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-[8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 2-il]-amina

   “C17”

   [8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-m-tolil-amina

   “C18”

   [8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-fenil-amina

   “C19”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)- amina

   “C20”

   (8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)- amina

   “C21”

   (8-piridin-3-il-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pi razin-2-il)-m-tolil-amina

   “C22”

   fenil-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina

   “C23”

   [3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-(8-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il)-amina

   “C24”

   (1-bencil-1H-indazol-6-il)-(8-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)- amina

   “C25”

   [3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-[8-(3,5-dimetoxi- fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amina

   “C26”

   (1-bencil-1H-indazol-6-il)-[8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il]-amina

   “C27”

   (1-bencil-1H-indazol-6-il)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il)-amina

   “C28”

   N2-(3,5-dimetil-fenil)-N8-(3-morfolin-4-il-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C29”

   N8-(2-amino-etil)-N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin- 2,8-diamina

   “C30”

   N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “C31”

   N8-(2-amino-ciclohexil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   “C32”

   N8-(3-metoxi-propil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2,8-diamina

   “C33”

   N8-(3-dimetilamino-propil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C34”

   N8-(2-amino-etil)-N2-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2,8- diamina

   “C35”

   N8-(3-dimetilamino-propil)-N2-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C36”

   N2-(3,5-dimetil-fenil)-N8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   N.°

   Nombre y/o estructura

   “C37”

   N2-(3,5-dimetil-fenil)-N8-(3-metoxi-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 2,8-diamina

   “C38”

   N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N8-(3-dimetilamino-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C39”

   N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N8-(3-morfolin-4-il-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C40”

   N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N8-(3-metoxi-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C41”

   N8-(2-amino-etil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 2,8-diamina

   “C42”

   N8-(3-morfolin-4-il-propil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C43”

   N8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-N2-(3-trifluorometil-fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “C44”

   N8-(3-metoxi-propil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C45”

   N8-(2-amino-etil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “C46”

   N8-(3-dimetilamino-propil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   “C47”

   N8-(3-morfolin-4-il-propil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   “C48”

   N8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C49”

   N8-(2-amino-etil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2,8-diamina

   “C50”

   N8-(3-Dimetilamino-propil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   “C51”

   N8-(3-morfolin-4-il-propil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   “C52”

   N8-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C53”

   N8-(3-metoxi-propil)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “C54”

   N8-(2-amino-ciclohexil)-N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C55”

   N8-(2-amino-ciclohexil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C56”

   N8-(2-amino-ciclohexil)-N2-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C57”

   N8-(2-amino-ciclohexil)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   “C58”

   W8-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-W2-(3,5-dimetil- fenilamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “C59”

   6-({2-[(3,5-dimetilfenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il}amino)- 2,2-difluoro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

   “C60”

   6-[2-(3,5-dimetil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-2,2- dimetil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

   “C61”

   N8-(1-bencil-1H-indazol-6-il)-N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C62”

   N2,N8-bis-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2,8- diamina

   “C63”

   N8-(1-bencil-1H-indazol-6-il)-N2-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C64”

   N2-(3,5-dimetil-fenil)-N8-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C65”

   N8-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N2-(3,5- dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “C66”

   6-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ilamino]- 2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

   “C67”

   N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N8-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “C68”

   N8-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N2-(3- trifluorometilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “C69”

   2,2-difluoro-6-[2-(3-trifluorometil-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-8-ilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

   N.°

   Nombre y/o estructura

   “C70”

   N8-(1-bencil-1H-indazol-6-il)-N2-(3-trifluorometil-fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   "C71"

   2,2-difluoro-6-(2-m-tolilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-8-ilamino)- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

   “C72”

   N8-(1-bencil-1H-indazol-6-il)-N2-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   "C73”

   N2-m-tolil-N8-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2,8- diamina

   "C74”

   2,2-difluoro-6-(2-fenilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ilamino)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona

   "C75”

   N8-(1-bencil-1 H-indazol-6-il)-N2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   "C76”

   N2-fenil-N8-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   "C77”

   N2-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N8-(3,5-dimetil- fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   "C78”

   N2-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N8-(3,5- dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   "C79”

   N2-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N8-m-tolil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   "C80”

   N2-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-N8-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   "C81”

   N2-(1-bencil-1 H-indazol-6-il)-N8-(3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   "C82”

   N2-(1-bencil-1H-indazol-6-il)-N8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   "C83”

   N2-(1-bencil-1H-indazol-6-il)-N8-(3-trifluorometil-fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   "C84”

   N2-(1-bencil-1 H-indazol-6-il)-N8-m-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   "C85”

   N2-(1-bencil-1 H-indazol-6-il)-N8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   "C86”

   N8-(3,5-dimetil-fenil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   "C87”

   N8-(3,5-dimetoxi-fenil)-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   "C88”

   N8-fenil-N2-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   "C114”

   [8-(3-aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetoxi- fenil)-amina

   "C253”

   [8-(3-aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin-4-il- fenil)-amina

   "C254”

   [8-(3-aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(6-metoxi- piridin-3-il)-amina

   "C256”

   2-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- fenil}-2-metil-propionitrilo

   "C257”

   2-metil-2-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 8-il]-fenil}-propionitrilo

   "C258”

   2-{4-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- fenil}-2-metil-propionitrilo

   "C260”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazi n-2-il)- amina

   "C261”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazi n-2-il)- amina

   "C262”

   (6-metoxi-pi ridin-3-il)-(8-quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)- amina

   "C263”

   5-(8-quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,3-dihidro- indol-2-ona

   "C264”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-quinolin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazi n-2-il)- amina

   "C265”

   (4-morfolin-4-il-fenil)-(8-quinolin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razi n-2-il)- amina

   N.°

   Nombre y/o estructura

   “C266”

   (6-metoxi-piridin-3-il)-(8-quinolin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)- amina

   “C267”

   5-(8-quinolin-7-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-1,3-dihidro- indol-2-ona

   “C268”

   3-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-8-il]-fenol

   “C269”

   3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-8-il]-fenol

   “C270”

   3-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenol

   “C272”

   N-{3-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- fenil}-metanosulfonamida

   “C273”

   N-{3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- fenil}-metanosulfonamida

   “C274”

   N-{3-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- fenil}-metanosulfonamida

   “C276”

   3-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-8-il]- benzamida

   “C277”

   3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-8-il]- benzamida

   “C278”

   3-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- benzamida

   “C280”

   4-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-8-il]- benzamida

   “C281”

   4-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-8-il]- benzamida

   “C282”

   4-[2-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- benzamida

   “C284”

   (8-bifenil-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(3,5-dimetoxi-fenil)- amina

   “C286”

   (8-bifenil-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazi n-2-il)-(6-metoxi-pi ridi n-3-il)- amina

   “C288”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-[8-(2-fenoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]- amina

   “C289”

   (4-morfolin-4-il-fenil)-[8-(2-fenoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il]-amina

   “C290”

   (6-metoxi-piridin-3-il)-[8-(2-fenoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il]-amina

   “C292”

   [8-(3-amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3,5- dimetoxi-fenil)-amina

   “C293”

   [8-(3-amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin- 4-il-fenil)-amina

   “C294”

   [8-(3-amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il]-(6-metoxi- piridin-3-il)-amina

   “C295”

   5-[8-(3-amino-2-metil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino]-1,3- dihidro-indol-2-ona

   “C296”

   4-terc-butil-N-{3-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-8-il]-2-metilfenil}-benzamida

   “C297”

   N-{3-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-2- metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida

   “C298”

   4-terc-butil-N-{2-metil-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-8-il]-fenil}-benzamida

   “C299”

   N-{2-metil-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 8-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida

   “C300”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-[8-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il]-amina

   “C301”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-[8-(1 H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pi razi n-2-il]- amina

   “C303”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-[8-(1 H-indazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il]-amina

   “C304”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-amina

   “D1”

   (2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-[8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il]-amina

   “D2”

   [8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(4-morfolin- 4-il-fenil)-amina

   imagen1

   140

   N.°

   Nombre y/o estructura

   “D35”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-quinolin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)- amina

   “D36”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-[8-(2-isopropil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il]-amina

   “D37”

   5-{8-[1-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-1H-pi razol-4-il]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona

   “D38”

   {8-[2-(4-etoxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-(4- morfolin-4-ilfenil)-amina

   “D39”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-{8-[2-(4-etoxi-fenil)-pirrolidi n-1-il]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il}-amina

   “D40”

   (4-morfolin-4-il-fenil)-[8-(2-piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il]-amina

   “D41”

   (8-bifenil-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3- il)-amina

   “D42”

   ester 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- fenllico del acido metanosulfonico

   “D43”

   acido 3-[2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- benzoico

   “D44”

   N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N8-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “D45”

   [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-(8-pirido[2,3-b]pi razin-7-il- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il)-amina

   “D46”

   N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N8-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2,8-diamina

   “D47”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)- amina

   “D48”

   N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N8,N8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8- diamina

   “D49”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-{8-[2-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il}-amina

   “D50”

   (3,5-dimetoxi-fenil)-(8-piperazin-1 -il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razi n-2-il)- amina

   “D51”

   4-[2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]- piperazin-1-carbaldehldo

   “D52”

   [8-(7,8-dihidro-5H-[1,6]nafti ridin-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]- (3,5-dimetoxifenil)-amina

   “D53”

   [8-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]- (3,5-dimetoxi-fenil)-amina

   “D54”

   N2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N8-metil-N8-(tetrahidro-piran-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,8-diamina

   “E1”

   (8-fenil-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirazin-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina

   “E2”

   (3,5-dimetil-fenil)-[8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin- 2-il]-amina

   “E3”

   [8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-(3- trifluorometil-fenil)-amina

   “E4”

   [8-(4-morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-m-tolil-amina

   “E5”

   [8-(3,5-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirazin-2-il]-(3,5-dimetil- fenil)-amina

   “E6”

   (3,5-dimetil-fenil)-(8-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5a]pi razin-2-il)-amina

   “E7”

   [3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil]-(8-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi razin-2-il)-amina

   “E8”

   (1-bencil-1H-indazol-6-il)-(8-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)- amina

   “E9”

   (1-bencil-1H-indazol-6-il)-(8-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)- amina

   y solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
2. 2. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, 5 y opcionalmente un portador, excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
3. 3. Compuestos segun la reivindicacion 1 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de estados inflamatorios, estados inmunologicos, estados autoinmunitarios, estados alergicos, estados reumaticos, estados tromboticos, cancer, infecciones, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades 5 neuroinflamatorias, enfermedades cardiovasculares y estados metabolicos, comprendiendo los metodos administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1.
4. 4. Compuestos segun la reivindicacion 3, para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades seleccionadas del grupo de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, rinitis alergica, PTI, esclerosis multiple, leucemia, cancer de mama y melanoma maligno.

   10 5. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos y

   estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de medicamento adicional.
5. 6. Conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de

   15

   a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, sales y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones,

   y

   b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.