KR20130110163A - 트리아졸로피라진 유도체들 - Google Patents

Abstract

R¹ 및 R²가 청구항 1항에 나타낸 의미들을 가지는 식 I의 화합물들은 Syk의 억제제들이고, 그 중에서도 류마티스 관절염 치료에 이용될 수 있다.

Description

트리아졸로피라진 유도체들{TRIAZOLOPYRAZINE DERIVATIVES}

본 발명은 귀중한 성질들을 가지는 신규한 화합물들, 특히 약제들의 제조를 위하여 사용될 수 있는 화합물들을 찾는데 목적이 있다.

본원 발명은 화합물들, 그리고 키나아제들, 특히 티로신 키나아제들에 의한 신호 전달(signal transduction)의 억제, 조정(regulation) 및/또는 조절(modulation)에 대한 화합물들의 사용, 더욱더 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들, 및 키나아제-유도성 질병들의 치료를 위한 화합물들의 사용에 관한 것이다.

단백질 키나아제들은 물질대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조정하므로, 단백질 키나아제들은 다양한 질병 상태들에 대한 치료적 개입(therapeutic intervention)으로서 매력적인 대상들이다. 예를 들어, 단백질 키나아제들이 중추적인 역할을 하는 세포-주기 조절(cell-cycle control) 및 혈관 형성(angiogenesis)은 암, 염증성 질병들, 비정상적인 혈관 형성 및 여기에 관련된 질병들, 죽상동맥경화증, 황반변성(macular degeneration), 당뇨병, 비만, 그리고 통증과 같은 수많은 질병 상태(disease condition)들과 관련된 세포 과정들이다.

비만 세포(mast cell)들의 활성화가 뒤따르는 신호전달 경로(signaling pathway)에서의 핵심적인 사건들 중의 하나는 티로신 키나아제 Syk의 활성화이다. 비만 세포들은 초기-염증성 매개체(pro-inflammatory mediator)들 및 사이토카인들을 방출함으로써 천식 및 알레르기성 질환들에서 중대한 역할을 한다. FcεRJ의 항원-매개 응집(Antigen-mediated aggregation), IgE에 대한 고-친화성 수용체(high-affinity receptor)는 비만 세포들의 활성화를 야기한다. 이는 일련의 신호전달 이벤트(signaling event)들을 촉발시키며, 히스타민, 프로테아제들, 류코트리엔들 및 사이토카인들을 포함하는 매개체들의 방출을 야기한다. 이러한 매개체들은 증가되는 혈관 투과성(increased vascular permeability), 점액 생산(mucus production), 기관지수축(bronchoconstriction), 조직 퇴행(tissue degradation) 및 염증을 야기하므로, 천식 및 알레르기성 질환들의 증상들 및 병인(etiology)에 있어서 주요한 역할들을 한다. Syk 키나아제는 매개체 방출로 이어지는 모든 후속 신호전달(signaling)의 중심적인 개시제로서 작용한다. 신호전달 경로(signaling path)에서 Syk 키나아제의 중대한 역할은, Syk 키나아제의 억제제로서 작용하는 Syk 키나아제의 SH2 도메인(domain)들을 함유하는 단백질에 의한 매개체 방출의 완전한 억제로 증명되었다[J. A.Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)].

특히, Syk[비장-티로신-키나아제(Spleen-Tyrosine-Kinase)]는 ZAP70, Pyk2, Abl, Tie2, KDR 및 HER을 포함하는 세포 내의 티로신 키나아제들의 아과(subfamily)에 속하는 72 kDa 비-수용체 티로신 키나아제이다. Syk는 FcR(FcγRI, II, III, FcεRI, FcαR) 및 BCR 신호전달(signaling)의 주요한 조정체(regulator)이고, 섬유아세포들, 파골세포들, 간세포들, 상피 세포들 및 신경 세포들 내에서뿐만 아니라 조혈 계통(hematopoietic lineage)의 전체에 걸쳐 발현된다. C 말단 키나아제 도메인뿐만 아니라, SYK는 두 개의 SH2 도메인들 및 10 이상의 자기인산화 부위(autophosphorylation site)들을 보인다¹.

양쪽의 SYK의 SH2 도메인들에 의하여, SYK는 특히 인산화된 ITAMs[면역수용체 티로신-계 활성화 모티프들(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs)은 FcγRI, IIA, IIIA, FcαR, FcεRI 및 BCR과 같이 면역수용체들 내에 존재하고, 단핵구들, 대식세포들, 비만 세포들, 호중구들 및 B 세포들에 의해 발현됨]에 모집되고, 특히 비만 세포들, B 세포들, 대식세포들, 단핵구들, 호중구들, 호산구들, NK 세포들, DC 세포들, 혈소판들 및 파골세포들 내에 이러한 수용체들의 활성화에 의해 촉발되는 면역수용체 신호전달(signaling)을 중재한다^{1 ,2}.

BCR 가교(cross linking)에 의해, Igα/Igβ의 세포기질의 꼬리(cytosolic tail)의 ITAM 모티프들에서 티로신 잔여물들이 Src-족(family) 키나아제 Lyn에 의해 인산화되고, SYK를 위한 도킹 부위(docking site)들을 생성하므로, BCR 면역복합체(immunocomplex)에 모집된다. 이후에, SYK는 인산화되고, Src-족(family) 키나아제 Lyn에 의해 활성화된다. 활성화에 의해, SYK는 어댑터 단백질(adaptor protein) BLNK를 인산화시킬 것이고, 이들의 각각의 SH2 도메인들을 통하여 BTK 및 PLC_γ2 모두와 이의 상호작용하도록 한다. SYK가 인산화되고 -및 따라서 활성화된- BTK는 차례차례 PLC_γ2를 인산화키기고 활성화시켜, IP₃ 형성, Ca^{2 +} 가동화(mobilization), PKC와 MAPK 활성화, 그리고 결과적으로 NFAT, AP-1 및 NFκB 전사 인자 활성화로 이어질 것이며, 활성화 및 표면 마커(surface marker) 발현, 사이토카인 방출, B 세포들의 증식 및 생존을 야기한다³. 비만 세포들 내에서, 알레르겐(allergen) 활성화된 FcεRI는 LYN 및 FYN에 의해 인산화되고, LYN에 의해 결국 인산화된 SYK를 모집하며, 더욱더 자기인산화(autophosphorylated)되어, 완전히 활성화된다. 활성화된 SYK는 두 개의 어댑터 분자들 NTAL 및 LAT를 인산화시켜고, PLC_γ1, vav, 및 PI3K의 p85 조절 소단위(regulatory subunit)와 같은 단백질들을 포함하는 SH2를 위한 더 많은 도킹 부위(docking site)들을 생성하여, 비만 세포의 탈과립화(degranulation) 및 사이토카인 생산을 야기한다⁴. 비만 세포들의 신호 전달에 있어서 Syk의 중대한 역할은, 탈과립할 수 없는 인간 기증자들로부터 (비만 세포들을 순환하는) 10 내지 15 %의 호염기성 세포(basophils)가 Syk 단백질의 양을 감소시킨다는 재현가능한 관찰에 의해 확인되었다^{5 ,6}. 게다가, SYK는 파골세포들의 골흡수 활성화를 위해 요구된다. αvβ3 인테그린에 의한 파골세포들의 자극에 의해, SYK는 아마도 c-Src에 의해, DAP-12 / FcγRII 의존성 메카니즘으로 인산화되어, SPL-76 및 Vav3 인산화반응(phosphorylation), 그리고 결과적으로 세포 골격의 재구성(cytoskeletal reorganisation)으로 이어진다. SYK 결핍된 파골세포들은 활동하지 않으며, 불완전한(defective) 세포 골격의 재구성을 나타낸다. 이와 관련하여, SYK 결핍 배아들은 불완전한 골격 질량을 나타낸다^{7 ,8}.

관절들 내에서의 수지상 세포(dendritic cell)들, 단핵구들, 대식세포들, 호중구들 및 비만 세포들의 FcR-매개 활성화뿐만 아니라, 림프절들 내에서의 B-세포들의 BCR-매개 활성화는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis: RA) 동안 일어나는 세포의 병리 생리학적 메카니즘들의 필수적인 구성요소들이다. 게다가, 파골세포들의 활성화는 이의 병변의 특징(hallmark)들인 뼈 및 연골의 파괴로 이어진다⁹. 그러므로, SYK 신호전달(signaling)은 관절염이 전개되는 동안, 염증의 부위 상에서 그리고 주변부(periphery) 모두에서 중추적인 역할을 해야한다¹⁰. 실제로, Rigel사에서 개발된 경구적으로 사용가능한 Syk 억제제 R406은, RA의 쥐류 모델(murine model)에서 골미란(bone erosion)뿐만 아니라, 상당히 감소된 혈청 사이토카인 농도들 및 임상적 점수들의 상당한 개선을 유도한다^{11 ,12}. 게다가, 이 억제제는 인간에서의 RA 상(Phase) II 연구들에 대한 좋은 내약성(tolerability) 및 효험(efficacy)[ACR 점수 개선]을 나타냈다^{13 ,14,15}. SLE에서, B 세포들은 본질적으로 자기항체들의 생산을 통하여 발병(pathogenesis)에 기여하여, 면역 복합체 형성, Fc 수용체들의 자극, 그리고 최종적으로 염증의 과도하고 만성적인 활성화를 야기한다. Syk 억제제로의 SLE 치료에 대한 쥐과 모델(murine model)에서는 다수의 클래스-전환 배 중심(class-switched germinal center), 변연대(marginal zone), 새롭게 형성되는 여포성(follicular) B 세포들의 감소가 야기되었고, 그래서 질병의 완화 효과들이 야기되었다¹⁸. TCR 신호들이 흉선 세포(thymocyte)들 및 미경험(naive) T 세포들 내에서 세포 내의 티로신 키나아제 ZAP-70에 의해 전달될지라도, 몇몇의 연구들은 다발성 경화증(Multiple sclerosis: MS) 또는 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE)의 병리 생리학에 관련된 것들과 같이, 차별화된 효과기(effector) T 세포들이 TCR제타 사슬(TCRzeta chain)의 하향 조절 및 TCR/CD3 사슬의 공존성 상향 조정(concomitant upregulation) 및 FcRγ와 이의 상호작용을 나타내는 것을 보여준다. 이러한 연구들은 효과기 세포들 내의 TCR/CD3/FcR감마 복합체가 Syk, ZAP-70 대신에, 티로신 키나아제를 모집하고 활성화시킨다는 것을 나타낸다. TCR 신호전달(signaling)에서 이러한 생리적 전환(switch)은 오로지 효과기 내에서 일어나고, 미경험(naive) T 세포들 또는 기억 T 세포들 내에서는 일어나지 않는다^{16 ,17,18}. 놀랍지도 않게 이후에, SYK 억제제들은 질병의 진행을 지연시키고, SLE에 대한 쥐과 모델들의 생존을 개선시키는 것을 나타내었다^{17 ,18,19,20,21}.

또한, SYK 억제제들은 천식, 알레르기, 다발성 경화증, 그리고 혈소판 감소 자반증(thrombocytopenia purpura) 및 T 또는 B 세포 림프종과 같은 여타 질병들에 사용될 수 있음을 알아냈다^{1 ,10,14,22-35}. 미리 발병된(prediseased) NZB/W 생쥐들의 Syk 억제제의한 치료는, 감소되는 사구체 경화증(glomerular sclerosis), 세뇨관 손상(tubular damage), 단백뇨 및 BUN 수치들로 설명되는 신장 질환(renal disease)의 발전을 예방하였다¹⁸.

참고문헌들

1. Turner, M., Schweighoffer, E., Colucci, F., Di Santo, J.P. & Tybulewicz, V.L. Tyrosine kinase SYK: essential functions for immunoreceptor signalling. Immunol Today 21, 148-154 (2000).

2. Ghosh, D. & Tsokos, G.C. Spleen tyrosine kinase: an Src family of non-receptor kinase has multiple functions and represents a valuable therapeutic target in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmunity 43, 48-55.

3. Lindvall, J.M., et al . Bruton's tyrosine kinase: cell biology, sequence conservation, mutation spectrum, siRNA modifications, and expression profiling. Immunol Rev 203, 200-215 (2005).

4. Gilfillan, A.M. & Tkaczyk, C. Integrated signalling pathways for mast-cell activation. Nat Rev Immunol 6, 218-230 (2006).

5. Gomez, G., Schwartz, L. & Kepley, C. Syk deficiency in human non-releaser lung mast cells. Clin Immunol 125, 112-115 (2007).

6. Kepley, C.L., Youssef, L., Andrews, R.P., Wilson, B.S. & Oliver, J.M. Syk deficiency in nonreleaser basophils. J Allergy Clin Immunol 104, 279-284 (1999).

7. Zou, W., et al . Syk, c-Src, the alphavbeta3 integrin, and ITAM immunoreceptors, in concert, regulate osteoclastic bone resorption. J Cell Biol 176, 877-888 (2007).

8. Reeve, J.L., et al . SLP-76 couples Syk to the osteoclast cytoskeleton. J Immunol 183, 1804-1812 (2009).

9. Klareskog, L., Catrina, A.I. & Paget, S. Rheumatoid arthritis. Lancet 373, 659-672 (2009).

10. Wong, B.R., Grossbard, E.B., Payan, D.G. & Masuda, E.S. Targeting Syk as a treatment for allergic and autoimmune disorders. Expert Opin Investig Drugs 13, 743-762 (2004).

11. Braselmann, S., et al . R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther 319, 998-1008 (2006).

12. Pine, P.R., et al . Inflammation and bone erosion are suppressed in models of rheumatoid arthritis following treatment with a novel Syk inhibitor. Clin Immunol 124, 244-257 (2007).

13. Tomillero, A. & Moral, M.A. Gateways to clinical trials. Methods Find Exp Clin Pharmacol 31, 47-57 (2009).

14. Bajpai, M. Fostamatinib, a Syk inhibitor prodrug for the treatment of inflammatory diseases. IDrugs 12, 174-185 (2009).

15. Weinblatt, M.E., et al . treatment of rheumatoid arthritis with a Syk kinase inhibitor: a twelve-week, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 58, 3309-3318 (2008).

16. Krishnan, S., Warke, V.G., Nambiar, M.P., Tsokos, G.C. & Farber, D.L. The FcR gamma subunit and Syk kinase replace the CD3 zeta-chain and ZAP-70 kinase in the TCR signaling complex of human effector CD4 T cells. J Immunol 170, 4189-4195 (2003).

17. Krishnan, S., et al . Differential expression and molecular associations of Syk in systemic lupus erythematosus T cells. J Immunol 181, 8145-8152 (2008).

18. Bahjat, F.R., et al . An orally bioavailable spleen tyrosine kinase inhibitor delays disease progression and prolongs survival in murine lupus. Arthritis Rheum 58, 1433-1444 (2008).

19. Smith, J., et al . A Spleen Tyrosine kinase Inhibitor Reduces the Severity of Established Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol (2009).

20. Enyedy, E.J., et al . Fc epsilon receptor type I gamma chain replaces the deficient T cell receptor zeta chain in T cells of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 44, 1114-1121 (2001).

21. Perl, A. Systems biology of lupus: mapping the impact of genomic and environmental factors on gene expression signatures, cellular signaling, metabolic pathways, hormonal and cytokine imbalance, and selecting targets for treatment. Autoimmunity 43, 32-47.

22. Smith, J., et al . A spleen tyrosine kinase inhibitor reduces the severity of established glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 21, 231-236.

23. Sanderson, MP., Gelling, S.J., Rippmann, J.F. & Schnapp, A. Comparison of the anti-allergic activity of Syk inhibitors with optimized Syk siRNAs in FcepsilonRI-activated RBL-2H3 basophilic cells. Cell Immunol 262, 28-34.

24. Podolanczuk, A., Lazarus, A.H., Crow, A.R., Grossbard, E. & Bussel, J.B. Of mice and men: an open-label pilot study for treatment of immune thrombocytopenic purpura by an inhibitor of Syk. Blood 113, 3154-3160 (2009).

25. Bajpai, M., Chopra, P., Dastidar, S.G. & Ray, A. Spleen tyrosine kinase: a novel target for therapeutic intervention of rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 17, 641-659 (2008).

26. Friedberg, J.W., et al . Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 115, 2578-2585.

27. Gao, C., et al . Eptifibatide-induced thrombocytopenia and thrombosis in humans require FcgammaRIIa and the integrin beta3 cytoplasmic domain. J Clin Invest 119, 504-511 (2009).

28. Marjon, K.D., Marnell, L.L., Mold, C. & Du Clos, T.W. Macrophages activated by C-reactive protein through Fc gamma RI transfer suppression of immune thrombocytopenia. J Immunol 182, 1397-1403 (2009).

29. Chen, L., et al . SYK-dependent tonic B-cell receptor signaling is a rational treatment target in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 111, 2230- 2237 (2008).

30. Ponzoni, M., et al . Syk expression patterns differ among B-cell lymphomas. Leuk Res (2010).

31. Pechloff, K., et al . The fusion kinase ITK-SYK mimics a T cell receptor signal and drives oncogenesis in conditional mouse models of peripheral T cell lymphoma. J Exp Med 207, 1031-1044 (2009).

32. Uckun, F.M., Ek, R.O., Jan, ST., Chen, C.L. & Qazi, S. Targeting SYK kinase-dependent anti-apoptotic resistance pathway in B-lineage acute lymphoblastic leukaemia (ALL) cells with a potent SYK inhibitory pentapeptide mimic. Br J Haematol 149, 508-517 (2010).

33. Wilcox, R.A., et al . Inhibition of Syk protein tyrosine kinase induces apoptosis and blocks proliferation in T-cell non-Hodgkin's lymphoma cell lines. leukemia 24, 229-232 (2009).

34. Feldman, A.L., et al . Overexpression of Syk tyrosine kinase in peripheral T-cell lymphomas. leukemia 22, 1139-1143 (2008).

35. Wang, L., et al . Alternative splicing disrupts a nuclear localization signal in spleen tyrosine kinase that is required for invasion suppression in breast cancer. Cancer Res 63, 4724-4730 (2003).

비만 세포들에 더하여, Syk는 B 세포들을 포함하는 여타 조혈 세포(hematopoietic cell)들 내에서 발현되며, 여기서 미성숙 B 세포들의 전이(transition)를 위해 요구되는, 성숙한 재순환하는(mature recirculating) B 세포들 내로의 신호 전달에 필수적인 역할을 하는 것으로 생각된다[M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)]. B 세포들은 루푸스[O. T. Chan etal., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)] 및 류마티스 관절염[A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001)]과 같은 일부 염증 상태들에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다.

또한, Syk는 신경 독성의 생성물들의 생산으로 이어지는 베타-아밀로이드 및 프리온 피브릴(prion fibril)들 내에서의 신호 전달(signaling cascade)의 요소로 보고되었다[C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)]. 더욱이, Syk의 억제제는 이러한 신경 독성의 생성물들의 생산을 차단하였다. 따라서, 푸로피리딘 유도체들은 잠재적으로 알츠하이머병 및 관련된 신경염증성(neuroinflammatory) 질병들의 치료에 유용할 것이다. 또 다른 보고서[Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001)]는 악성 진행(malignant progression)에 있어서 Syk가 중요한 역할을 한다고 설명한다. TEL-Syk 융합 단백질이 조혈성 악성종양(hematopoietic malignancy)들의 발병에 역할을 시사하는 조혈 세포들을 변형시키다는 것을 알아냈다. 그러므로, 푸로피리딘 유도체들은 여하한 유형들의 암들의 치료에 유용할 것이다.

혈액암(hematologic malignancy)들에 관련된 여타의 단백질 티로신 키나아제들은 ABL(ABLI), ARG(ABL2), PDGFβR, PDGFaR, JAK2, TRKC, FGFRI, FGFR3, FLT3, 및 FRK를 포함한다.

야누스 키나아제(Janus kinases: JAK)들은 JAKI, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나아제들 족(family)이다. JAK들은 사이토카인 신호전달(signaling)에 중대한 역할을 한다. JAK 족의 키나아제들의 하류(down-stream) 기질들은 신호전달 인자와 전사 활성 인자(signal transducer and activator of transcription: STAT) 단백질들을 포함한다. JAK/STAT 신호전달(signaling)은 백혈병 및 림프종과 같은 고형 악성 종양(solid malignancy)들 및 혈액암들뿐만 아니라, 이식[동종이식편(allograft)] 거부반응(rejection), 류마티스 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질병들, 알레르기(allergies), 천식과 같은 많은 비정상적 면역 반응들의 매개에 연루되어 왔다[the pharmaceutical intervention of the JAK/STAT pathway see Frank, Mol. Med. 5, 432:456 (1999), and Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)를 참조]. JAK2는 골수증식성 질환(myeloproliferative disorders: MPDs)의 치료에 강력한 가능성을 가지고 있는 잘 입증된 표적이며, 골수증식성 질환은 진성 다혈구증(polycythemia vera: PV), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia), 만성 원발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 골수양화생(myeloid metaplasia)과 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 호산구증가증(hypereosinophilic syndrome) 및 전신성(systematic) 비만 세포 질병을 포함한다.

FLK-2[태아 간 키나아제 2(fetal liver kinase 2)] 및 STK-I[줄기 세포 키나아제 1(stem cell kinase 1)]로도 알려진 Fms-형 티로신 키나아제 3(Fms-like tyrosine kinase 3: FLT3)는, 조혈모 세포들의 증식 및 분화에 중요한 역할을 한다. FLT3 수용체 키나아제는 정상적인 조혈 세포들, 태반, 생식샘들 및 뇌에서 발현된다. 그러나, 이 효소는 80 % 이상의 골수성 백혈병(myelogenous) 환자들의 세포들 및 일부(fraction)의 급성 림프구성 백혈병 세포들 상에서 매우 높은 수치들로 발현된다. 더욱이, 효소들은 림프성 아구 악화(lymphoid blast crisis)에서 만성 골수성 백혈병을 앓고 있는 환자들로부터의 세포들 상에서도 발견될 수 있다. FLT3 키나아제가 30 %의 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)의 서브세트(subset) 내에서도 돌연변이를 일으킨다는 것이 보고되어 왔다[Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt etal, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)]. 키나아제 도메인 내에서의 돌연변이(point mutation)들, 삽입(insertion)들, 또는 결실(deletion)들이 덜 일반적인 반면에, FLT3 내에서의 가장 일반적인 활성화 돌연변이들은 막근접 영역(juxtamembrane region) 내의 내부 순차 중복(internal tandem duplication)들이다. 이러한 변종(mutant) FLT3 키나아제의 일부는 구성요소로서 활성적이다. FLT3 돌연변이들은 나쁜 예후(poor prognosis)와 관련되어 왔다[Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)]. 12개가 넘게 알려진 FLT3 억제제들이 개발되고 있으며, 일부는 AML에 대한 유망한 임상적 효과들을 나타내고 있다[Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005)].

소-분자 FLT3 억제제들의 일부가 FLT3-활성화 돌연변이들을 가지는 세포주(cell line)들 내에서 세포자살을 유도하고, 생쥐들의 골수 세포들 내에 변종 FLT3가 발현된 생쥐들의 생존을 연장시키는데 효과적인 것이 보고되어 왔다[Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)].

특히, 본원 발명은 Syk에 의한 신호 전달의 억제, 조정(regulation) 및/또는 조절(modulation)하는 역할을 하는 화합물들, 및 상기 화합물들의 사용에 관한 것이다.

티로신 키나아제들, 특히 Syk에 의한 신호 전달을 특히 억제, 조정 및/또는 조절하는 작은 화합물들의 합성은, 그러므로 바람직하고 본원 발명의 목적이다. 게다가, 본 발명의 목적은 류마티스 관절염, 전신성 루푸스, 천식, 알레르기 비염, ITP, 다발성 경화증, 백혈병, 유방암 및 악성 흑색종(maligna melanoma)의 치료 및 예방을 위한 새로운 화합물들의 합성이다. 놀랍게도, 선택적으로 SYK, BTK, KDR, Src, Zap70, Fak, Pyk2, Flt3 또는 Jak를 억제하거나, 이러한 키나아제들의 선택을 억제하는 푸로피리딘들을 확인해왔다.

게다가, 식 I의 화합물들은 세린 키나아제 GCN2를 억제한다. 고형 종양들에 대한 암 치료의 많은 전략들은 가능한 한 종양 덩어리의 외과적 제거, 그리고 표적 암 세포 경로들에 더 명확한 억제제들 또는 세포독성제(cytotoxic agent)로의 방사선치료 및 화학치료에 의한 여하한의 잔여 종양 세포들의 후속적인 제거(eradication)에 주력했다. 그러나, 이러한 접근법의 성공은 제한되며, 종종 지속되지 않는다. 이는 주로, 이러한 세포독성제들에 대한 좁은 치료 범위(therapeutic window)[특이성 및 부작용], 그리고 세포독성제들 또는 여타의 억제제(inhibitory agent)들에 의해 적용된 선택압(selective pressure)에 적용하기 위한 암 세포(cancer call)들의 적응성(capability) 때문이다. 초기 치료에 저항성을 얻은 소수의 종양 (줄기) 세포들의 생존은, 종양의 재생을 자라게 하는데 충분할 수 있다. 이러한 재발들은 대부분의 경우에 초기 종양들의 치료에 비하여 치료하기 어렵다. 결과적으로, 종양 세포들의 좀 더 성공적인 표적화(targeting)는 다중의 생존물(survival)을 표적화하는 것을 요구할 수 있으며, 동시에 종양 세포들의 메카니즘을 벗어날 수 있다(Muller & Prendegast 2007).

악성 종양(malignancy)들의 발달은 세포 생리의 주요한 롤 업(roll up)을 동반한다. 이 과정 동안, 몇몇의 특성들이 성장 억제 신호들에 대한 무감각(insensitivity) 또는 불멸화(immortalization)의 기초한 암 세포들에 의해 얻어진다. 게다가, 종양 세포들은 미세환경 및 그 이상과의 상호작용을 변경시키기도 한다. 후자의 영역은 면역 감시(immunological surveillance)로부터 빠져나온 종양 세포들에 대한 전략들을 포함한다(Muller & Prendegast 2007). 면역 감시(immune surveillance)는 악성 종양(malignant growth)으로 제한되나, [Dunn et al. 2004]에 의해 보고된 바와 같이 면역 반응을 회피하기 위한 메카니즘들의 발전을 유발하는 선택압을 제공하기도 한다. 본질적으로, T 세포 면역의 제거(ablation)는 종양 발생(tumor incidence)을 증가시키는데 충분하다는 것이 자주 관찰되어 왔고[Shankaran et al. 2001], 면역 탈출(immune escape)이 진행, 침습(invasion) 및 전이의 촉진(promoting), 및 치료 반응에 대한 부정적인 영향들에 대한 종양 휴면(tumor dormancy)에 영향을 미친다고 믿어진다. 몇몇의 메카니즘 연구들은 면역 탈출이 종양 미세환경 내에서 대사의 변화(metabolic alteration)와의 중요한 접점(interface)을 가진다는 것을 발견하였다. 여기서, 항원들에 대한 면역 관용(immune tolerance)을 매개하는데 중요한 역할들은, 각각 효소들인 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(indoleamine 2,3-dioxygenase: IDO) 및 아르기나아제(arginase I: ARG)에 의해 수행되는, 필수 아미노산들인 트립토판 및 아르기닌의 이화작용과 관련되어 왔다[Bronte and Zanovello, 2005; Muller et al., 2005b; Muller and Prendergast, 2007; Munn and Mellor, 2007; Popovic et al., 2007]. IDO는 트립토판의 키뉴레닌으로의 분해를 촉진시키는 단일-사슬 산화환원효소이다. IDO는 과량의 식이 트립토판을 이화시키는 역할을 하지 않지만, 국지적인 환경에서 트립토판 수치를 조절하는 역할을 한다. 암 환자들 내에서 트립토판 이화작용의 증가(Elevation)는 트립토판 또는 이화대사산물(catabolite)들의 상당히 변화된 혈청 농도로 나타나며, 이는 종양들 및 배액 림프절(draining lymph node)들 내에서 일반적으로 상승되는 IDO와 연관성이 있었다. 몇몇의 출판물들에 따르면, IDO 과-발현은 암에 대한 나쁜 예후(poor prognosis)와 관련된다[Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006]. 트립토판이 없는 경우, 이들은 분열될 수 없으며 키뉴레닌적으로 이들에 존재하는 항원에 의해 활성화될 수 없을 경우에, T 세포들은 우선적으로 IDO 활성화에 민감해지는 것을 나타낸다. Munn과 Mellor 그리고 이들의 동료들은, IDO가 T-세포 활성화를 억제하고, 종양 항원들에 대한 말초조직 내성(peripheral tolerance)을 만들어 냄으로써 면역을 조절한다는 것을 밝혀냈다(Mellor and Munn, 2004). 이러한 메카니즘은 종양 세포의 인근(immediate) 미세환경이나 종양-배액 림프절로 종양 세포에 의해 모집된 면역 세포들의 파괴(subversion)를 포괄한다. 여기서, 항원-존재 세포들에 의해 청소(scavenge)되는 종양 항원들은 적응 면역계(adaptive immune system)에 교차-존재된다. 직접적으로 면역관용성(toleragenic)일뿐만 아니라, 성숙한 DCs는 조절 T세포들(Tregs)을 확장시키는 능력(capacity)을 가진다[Moser 2003]. 트립토판의 이화작용에 비해, 아르기닌의 전환은 종양-상태에 있는 미세환경에서 증가되고, 수많은 보고서들은 종양의 성장 및 발달 동안에 아르기나아제들의 활성화에 대한 역할을 나타낸다. 종양-침윤된 골수성 세포들에서, 아르기닌은 아르기나아제 I(ARG1), 아르기나아제 II(ARG2)에 의해 요소 및 오르니틴으로 전환되고, 일산화질소 생성효소(nitric oxide synthase: NOS2)의 유도성 형태(inducible form)에 의해 시트룰린 및 일산화질소(NO)로 산화된다. 증가된 ARG 활성도는, 전립선암들 내에서 발견되는 ARG 및 NOS의 과-발현과 연관성이 있는[Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003] 전립선암, 폐암, 유방암 및 결장암을 앓고 있는 환자들 내에서 자주 관찰된다[Cederbaum 2004]. 이는 침윤된 대식세포들 내에서의 ARG 활성도가 항원-특이성 T 세포 반응들 및 CD3 수용체의 발현을 손상시킨다는 것을 나타내었다. 게다가, 골수성 세포들과 관련된 종양 내에서의 ARG 및 NOS의 누적 활성도는 결국 세포자살로 이어지는 항원-특이성 T 림프구들에 억제성 신호들을 생성할 수 있다[Bronte 2003 a; 2003b]. 메카니즘과 관련된 IDO 및 ARG 둘 다는 개별적인 아미노산 농도의 감손된(depleted) 농도를 감지하는 지점에서 융합한다. 아미노산 결핍(deprivation) 동안, 일반 제어 억제해제가능 2(general control nonderepressible 2: GCN2)로 불리우는 eIF2 키나아제 EIF2AK4는 세포 내의 축적된 탈아실화된(deacylated) tRNA와 상호작용한다. 결과적으로, GCN2는 자가-억제된 입체형태(conformation)에서 활성 입체형태로 변화하고, 더욱더 자기-인산화에 의해 활성화한다고 추정된다. 이후에, 유일하게 알려진 기질 단백질인 eIF2a은 인산화되고, 결과적으로 전사 개시를 위한 복합체는 억제된다[Harding et al. 2000,]. 이는 일반적인 Cap-의존성(Cap-dependent) 전사 개시 및 이에 의해 대응하는 단백질 생산을 줄인다. 반면에, 이는 활성화 전사 인자 4(activating transcription factor 4: ATF4)를 통한 cap-독립성(cap-independent) 개시에 의한 주로 스트레스 관련 표적 유전자(target gene)들의 특정 발현을 유도한다. 개별적인 스트레스 반응 단백질들, 예를 들어 아미노산 대사(metabolism)에서의 효소들을 발현시킴으로써, 세포는 특정 세포 스트레스(stress)를 보완하도록 노력한다[Wek et al. 2006]. 만약 스트레스가 지속되면, 동일한 경로는 전-세포자멸(pro-apoptotic) 전사 인자, CCAAT/증폭체-결합 단백질 동족 단백질(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein: CHOP)의 전사를 통하여 세포사(cell death)를 촉진하도록 전환(switch)될 것이다[Oyadomari 2004]. 이는 트립토판 부족(starvation)이 GCN2-의존성 스트레스 신호전달 경로를 유발한다는 것을 나타내었다. T 세포들 내에서는 세포 성장 중지(cell growth arrest)로 이어지는 번역 개시(translational initiation) 및 eIF2a 인산화를 변경한다(Munn et al. 2005). Sharma 등(et al.)[2007]은 성숙한 Tregs의 직접적인 IDO-유도 활성화 및 GCN2-의존성 활성화에 대하여 출간하였다. 유사하게, Fallarino 등[2006]은 CD4+CD25-세포들의 CD25+FoxP3+Tregs 생산 IL-10 및 TGF로의 GCN2-의존성 전환(conversion)을 발견하였다. Rodriguez 등[2007]은, TCR 신호전달과 조합하여 트립토판 또는 아르기닌 소모(depletion)를 통한 GCN2 경로의 활성화가 CD3 사슬 하향 조절, 세포 주기 억제(cell cycle arrest) 및 면역성 결여(anergy)로 이어진다는 것을 확인하였다.

중요하게, GCN2 경로는 종양의 면역 탈출에 중요할 뿐만 아니라 직접적으로 종양 생존을 조절하는데 적극적인 역할도 한다. Ye 등[2010]은 상기 언급한 전사 인자 ATF4가 인간의 고형 종양들 내에서 과-발현된다는 것을 발견하였고, 종양의 진행에 있어서 중요한 기능을 시사하였다. 아미노산 및 글루코오스 결핍(deprivation)은, 고형 종양들 내에서 발견되고 아미노산 합성 및 물질수송(transport)과 관련된 ATF4 표적 유전자들을 상향-조절(up-regulate)하도록 GCN2 경로를 활성화시키는 전형적인 스트레스들이다. GCN2 활성화/과발현 및 증가된 인산화(phospho)-eIF2a는 정상적인 조직들과 비교하여 인간 및 생쥐 종양들 내에서 관찰되었고, ATF4 또는 GCN2 발현의 폐지(abrogation)가 생체 내에서(in vivo) 종양 성장을 상당히 억제하였다. 이는 GCN2-eIF2a-ATF4 경로가 종양 세포들 내에서의 물질대사의 항상성을 유지하는데 중대하다는 것으로 결론을 내었다.

전반적으로, 현재의 생물학은 적응 메카니즘에 의한 종양의 면역 탈출을 해체(braking up)하는데 매력적인 ARG/IDO 경로를 방해한다. 여기서, GCN2 기능의 방해는 이것이 직접적으로 종양 대사(tumor metabolism)를 지체시키는 추가적인 기회들을 제공할 뿐만 아니라, 두 개의 경로들, IDO 및 ARG의 합류점(merging point)이라는데 특히 흥미를 가진다.

몇몇의 경로 억제제들은 이미 면역 조절제(immune modulator)들로 고려된다. 이러한 억제제들은 주로 IDO 또는 ARG 단백질들의 효소 기능을 다룬다(Muller and Scherle, 2006). 아르기나아제 억제제의 적용, N-하이드록시-nor-L-Arg는 생쥐들 내에서 s.c. 3LL 폐암종(lung carcinoma)의 성장을 차단한다[Rodriguez 2004]. NO-제공 아스피린형(donating aspirins like) NCX 4016 (2-(아세틸옥시)벤조산 3-(니트로옥시메틸)페닐 에스테르)는 골수성 세포들의 억제성 효소 활성(inhibitory enzymatic activity)들을 방해하는 것으로 보고되어 왔다. 경구로 투여된 NO 아스피린은 담암체(tumor-bearing host)들의 면역 상태를 정상화하고, 종양-항원-특이성 T 림프구들의 기능 및 개수를 증가시키며, 암 예방접종(cancer vaccination)에 의해 유도된 항종양성 면역(antitumor immunity)의 치료적 유효성(effectiveness) 및 예방 효과(preventive effectiveness)를 강화시켰다(DeSanto 2005). 기질 유사체인 1 메틸-트립토판(1 methyl-tryptophan: 1MT) 및 관련된 분자들은 암 환경(cancer context) 및 여타 환경(setting)들 내에서 IDO를 표적화하는데 널리 사용되어 왔다. Friberg 등(2002) 및 Uyttenhove 등(2003)에 의한 연구들은 1MT가 종양들의 성장, 과-발현하는 IDO를 제한할 수 있다고 설명하였다. 그러나, 1MT는 몇몇 종양 모델들에서 종양 퇴화(tumor regression)를 유도할 수 없었고, IDO 억제가 단일치료법(monotherapy)으로 적용되는 경우에 단지 적당한 항종양성 효험만을 시사하였다. 대조적으로, 1MT 및 다양한 세포독성의 화학 치료제(chemotherapeutic agent)들과 조합 치료(combinatory treatment)는 정해진(established) MMTV-neu/HER2 종양들의 퇴화를 유도하였고, 이는 여하한 단일-제제 치료(single-agent therapy)에 불완전하게 반응하였다[Muller et al 2005a]. 치료가 이런 모델에서 관찰되는 조합 효험(combinatorial efficacy)을 파괴(abolished)하기 전에, 생쥐들로부터의 CD4+ 또는 CD8+ T 세포들의 면역고갈(Immunodepletion)은 1MT가 T 세포-매개-항종양성 면역의 활성화를 통하여 간접적으로 작용한다는 예상을 확인하였다. IDO 표적화(targeting)가 1MT 작용에 필수적이라는 중요한 증거는, 1MT가 유전적으로 IDO가 부족한 생쥐들 내에서의 항종양성 활성이 부족하다는 입증으로 제공되었다[Hou et al., 2007]. GCN2의 억제는 아미노 아크리드(amino acrid) 부족(starvation)으로 유도된 면역편집(immunoediting)의 두 가지 경로의 부분(branch)들을 조합할 수 있었고, 종양에 대하여 둘 중 하나의 부분의 억제를 회피하는 선택(option)들을 감소시켰다. 게다가, 상기에 설명된 바와 같이, GCN2 억제는 단일치료법 또는 여타 항암 접근법들과의 조합 치료법의 효험을 증가시킬 수 있는 동시에 종양 대사를 방해하는 기회를 제공한다.

문헌:

1. Aaltoma, S.H., P.K. Lipponen, and V.M. Kosma. 2001. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression and its prognostic value in prostate cancer. Anticancer Res. 21:3101-3106.

2. Brandacher, G.; Perathoner, A.; Ladurner, R.; Schneeberger, S.; Obrist, P.; Winkler, C.; Werner, E. R.; Werner-Felmayer, G.; Weiss, H. G.; Gobel, G.; Margreiter, R.; Konigsrainer, A.; Fuchs, D.; Amberger, A. Prognostic value of indoleamine 2,3-dioxygenase expression in colorectal cancer: effect on tumorinfiltrating T cells. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1144-1151.

3. Bronte V, Zanovello P. (2005). Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat Rev Immunol 5:641-654.

4. Bronte, V., P. Serafini, C. De Santo, I. Marigo, V. Tosello, A. Mazzoni, D.M. Segal, C. Staib, M. Lowel, G. Sutter, et al. 2003a. IL-4- induced arginase 1 suppresses alloreactive T cells in tumor-bearing mice. J. Immunol. 170:270-278.

5. Bronte, V., P. Serafini, A. Mazzoni, D.M. Segal, and P. Zanovello. 2003b. L-arginine metabolism in myeloid cells controls T-lymphocyte functions. Trends Immunol. 24:302-306.

6. Carmela De Santo, Paolo Serafini, Ilaria Marigo, Luigi Dolcetti, Manlio Bolla,§ Piero Del Soldato, Cecilia Melani, Cristiana Guiducci, Mario P. Colombo, Manuela lezzi, Piero Musiani, Paola Zanovello, and Vincenzo Bronte. Nitroaspirin corrects immune dysfunction in tumor-bearing hosts and promotes tumor eradication by cancer vaccination. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 March 15; 102(11): 4185-4190.

7. Cederbaum, S.D., H. Yu, W.W. Grody, R.M. Kern, P. Yoo, and R.K. Iyer. 2004. Arginases I and II: do their functions overlap? Mol. Genet. Metab. 81:S38-44.

8. Dey, M., Cao, C, Sicheri, F. and T.E. Dever. Conserved Intermolecular salt Bridge Required for Activation of Protein Kinases PKR, GCN2, and PERK. JBC 282(9): 6653, 2007.

9. Dunn, G. P.; Old, L. J.; Schreiber, R. D. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004, 21 , 137-148.

10. Fallarino, F. U. Grohmann, S. You, B.C. et al. The combined effects fo tryptophan starvation and tryptophan catabolites down-regulate T cell receptor zeta-chain and induce a regulatory phenotype in naive T cells. J. Immunol. 176:6752, 2006.

11. Friberg M, Jennings R, Alsarraj M, Dessureault S, Cantor A, Extermann M et al. (2002). indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection. Int. J Cancer 101 : 151-155.

12. Harding HP, Novoa I, Zhang Y, Zeng H, Wek R, Schapira M, Ron D. Regulated translation initiation controls stress-induced gene expression in mammalian cells. Mol Cell. 2000 Nov;6(5):1099-108.

13. Hou DY, Muller AJ, Sharma MD, DuHadaway J, Banerjee T, Johnson M et al. (2007). Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase in dendritic cells by stereoisomers of 1-methyl-tryptophan correlates with antitumor responses. Cancer Res 67: 792-801.

14. Keskinege, A., S. Elgun, and E. Yilmaz. 2001. Possible implications of arginase and diamine oxidase in prostatic carcinoma. Cancer Detect. Prev. 25:76-79.

15. Mellor AL, Munn DH. (2004). IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism. Nat Rev Immunol 4: 762-774.

16. Moser, M. Dendritic cells in immunity and tolerance-do they display opposite functions? Immunity 2003, 19, 5-8.

17. Muller, A.J. and P.A. Scherle. Targeting the mechanisms of tumoral immune tolerance with small-molecule inhibitors. Nat. Rev. Cancer. 6:613, 2006.

18. Muller AJ, Prendergast GC. (2007). indoleamine 2,3-dioxygenase in immune suppression and cancer. Curr Cancer Drug Targets 7: 31-40.

19. Muller AJ, DuHadaway JB, Sutanto-Ward E, Donover PS, Prendergast GC. (2005a). Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase, an immunomodulatory target of the tumor suppressor gene Bin1, potentiates cancer chemotherapy. Nature Med 11: 312-319.

20. Muller AJ, Malachowski WP, Prendergast GC. (2005b). indoleamine 2,3-dioxygenase in cancer: targeting pathological immune tolerance with small-molecule inhibitors. Expert Opin Ther Targets 9: 831-849.

21. Munn, D.H., M.D. Sharma, B. Baban, H.P. Harding, Y. Zhang, D. Ron, A.L Mellor. GCN2 kinase in T cells mediates proliferative arrest and anergy induction in response to indoleamine 2,3-dioxygenase. Immunity. 22:633, 2005.

22. Okamoto, A.; Nikaido, T.; Ochiai, K.; Takakura, S.; Saito, M.; Aoki, Y.; Ishii, N.; Yanaihara, N.; Yamada, K.; Takikawa, O.; Kawaguchi, R.; Isonishi, S.; Tanaka, T.; Urashima, M. indoleamine 2,3-dioxygenase serves as a marker of poor prognosis in gene expression profiles of serous ovarian cancer cells. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 6030-6039.

23. Oyadoma S, Mori M. Roles of CHOP/GADD153 in endoplasmic reticulum stress. Cell Death Differ. 2004 Apr;11(4):381-9.

24. GC Prendergast, Immune escape as a fundamental trait of cancer: focus on IDO. Oncogene (2008) 27, 3889-3900.

25. Popovic PJ, Zeh III HJ, Ochoa JB. (2007). Arginine and immunity. J Nutr 137: 1681S-1686 S.

26. Rodriguez, P.C., D.G. Quiceno, J. Zabaleta, B. Ortiz, A.H. Zea, M.B. Piazuelo,A.Delgado, P.Correa, J.Brayer, E.M. Sotomayor, S.Antonia, J.B. Ochoa, and A.C. Ochoa. Arginase I Production in the Tumor Microenvironment by Mature Myeloid Cells Inhibits T-Cell Receptor Expression and Antigen-Specific T-Cell Responses. Canc. Res. 64:5839, 2004.

27. Rodriguez, P.C., D.G. Quiceno, and A.C. Ochoa. L-arginine availability regulates T-lymphocyte cell-cycle progresion. Blood. 109:1568, 2007.

28. Shankaran, V.; Ikeda, H.; Bruce, A. T.; White, J. M.; Swanson, P. E.; Old, L. J.; Schreiber, R. D. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001, 410, 1107-1111.

29. Sharma, M.D., B. Baban, P. Chandler, D-Y. Hou, N. Singh, H. Yagita, M. Azuma, B.R. Blazar, A.L. Mellor, and D.H. Munn. Plasmacytoid dendritic cells from mouse tumor-draining lymph nodes directly activate mature Tregs via indoleamine 2,3-dioxygenase. J. Clin. Invest. 117:2570, 2007.

30. Uyttenhove C, Pilotte L, Theate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N et al. (2003). Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat Med 9: 1269-1274.

31. Wang, J., M. Torbenson, Q. Wang, J.Y. Ro, and M. Becich. 2003. Expression of inducible nitric oxide synthase in paired neoplastic and non-neoplastic primary prostate cell cultures and prostatectomy specimen. Urol. Oncol. 21:117-122.

32. Wek RC, Jiang HY, Anthony TG. Coping with stress: elF2 kinases and translational control. Biochem Soc Trans. 2006 Feb;34 (Pt 1):7-11.

33. Ye J, Kumanova M, Hart LS, Sloane K, Zhang H, De Panis DN, Bobrovnikova-Marjon E, Diehl JA, Ron D, Koumenis C. The GCN2-ATF4 pathway is critical for tumour cell survival and proliferation in response to nutrient deprivation. EMBO J. 2010 Jun 16;29(12):2082-96.

본 발명에 따른 화합물들 및 이들의 염들이 잘 견디는 동시에 매우 귀중한 약물학적 성질들을 가지는 것을 알아내었다.

특히, 본원 발명은 Syk에 의한 신호 전달을 억제, 조정 및/또는 조절하는 식 I의 화합물들, 이러한 화합물들을 포함하는 조성물들, 및 Syk-유도 질병들 및 통증(complaint)들의 치료를 위하여 이들을 사용하는 공정들에 대한 것이다.

더욱이, 식 I의 화합물들은 Syk의 발현 또는 활성의 조사(investigation) 및 분리를 위하여 사용될 수 있다. 게다가, 이들은 조절되지 않거나 교란된(disturbed) Syk 활성화와 관련된 질병들에 대한 진단법(diagnostic method)들에서 사용하기에 특히 적합하다.

숙주(host) 또는 환자는 여하한 포유류들(mammalian species), 예를 들어 영장류들(primate species), 특히 인간; 생쥐들, 쥐들 및 햄스터들을 포함하는 설치류들; 토끼들; 말들, 소들, 개들, 고양이들, 등에 속할 수 있다. 동물 모델들은 인간의 질병에 대한 치료를 위하여 모델을 제공하고, 실험 조사들에 대한 이점(interest)을 가진다.

본 발명에 따른 화합물들로의 치료에 대한 특정 세포의 감수성(susceptibility)은 생체 외(in vitro) 테스트들에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양은 항 IgM과 같은 활성제들이 표면 마커의 발현과 같은 세포 반응을 유도하는데 충분한 기간(period of time), 보통 약 한 시간 내지 일주일 동안 다양한 농도들에서 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 생체 외 테스트(In vitro testing)는 혈액 또는 생검 샘플(biopsy sample)로부터 배양된 세포들을 사용하여 실시될 수 있다. 발현된 표면 마커의 양은 마커를 인식하는 특정 항체들을 사용하여 유동 세포 분석법(flow cytometry)에 의해 평가된다.

복용량(dose)은 사용된 특정 화합물, 특정 질병, 환자 상태 등에 따라 다양하다. 전형적으로, 치료상 복용량은 환자의 생존능력(viability)이 유지되는 동안 표적 조직 내의 바람직하지 않은 세포군(cell population)을 감소시키기에 상당히 충분하다. 일반적으로, 치료는 예를 들어 세포 내 존재량(cell burden)이 50 % 이상 감소와 같은 상당한 감소가 일어날 때까지 계속되고, 본질적으로 더 이상 바람직하지 않은 세포들이 체내에서 감지되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

신호 전달 경로의 확인, 및 다양한 신호 전달 경로들 사이의 상호작용들에 대한 발견(detection)을 위하여, 다양한 과학자들은 적합한 모델들 또는 모델 시스템들, 예를 들어 세포 배양 모델들(예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 이식 유전자를 가진 동물들(transgenic animals)의 모델들(예를 들어, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072)을 개발해 왔다. 신호 전달 캐스케이드(signal transduction cascade) 내의 여하한 단계들을 결정하기 위하여, 상호작용하는 화합물들이 신호를 조절하기 위하여 이용될 수 있다(예를 들어, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 또한, 본 발명에 따른 화합물들은 동물들 및/또는 세포 배양 모델들, 또는 본 출원서에 언급된 임상적 질병들 내에서 키나아제-의존성 신호 전달 경로를 시험하기 위하여 시약(reagent)들로 사용될 수 있다.

키나아제 활성도의 측정은 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 기술이다. 기질들, 예를 들어 히스톤(예를 들어, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 염기성 수초 단백질(basic myelin protein)을 사용하는 키나아제 활성도의 결정을 위한 포괄적인 시험 시스템들은, 문헌(예를 들어, Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535)에 설명된다.

키나아제 억제제들의 확인을 위하여, 다양한 어세이 시스템들이 이용할 수 있다. 섬광 근접 검색법(scintillation proximity assay)[Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19] 및 플래쉬플레이트 어세이(flashplate assay)에서는, 기질로서 단백질 또는 펩타이드의 γATP와의 방사성 인산화가 측정된다. 억제성 화합물(inhibitory compound)이 존재할 때에는, 감소된 방사성 신호가 검출되거나, 전혀 검출되지 않을 수 있다. 더욱이, 동차 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer: HTR-FRET) 및 형광 편극법(fluorescence polarisation: FP) 기술들은 어세이 방법들로서 적합하다(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

여타의 비-방사성 ELISA 어세이 방법들은 특정한 인산화-항체들(phospho-antibodies: phospho-ABs)을 사용한다. 인산화-AB는 인산화된 기질만 결합한다. 이런 결합은 이차 페록시다아제-공액된 항-양 항체(second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody)를 사용하여 화학발광(chemiluminescence)에 의해 검출될 수 있다(Ross et al., 2002, Biochem. J.).

이전 기술분야( PRIOR ART )

여타의 헤테로사이클릭 Syk 억제제들은 WO 2008/118823, WO 2009/136995, WO 2010/027500에 설명된다. 여타의 헤테로사이클릭 화합물들은 WO 2010/010188, WO 2010/010184, WO 2010/010189, WO 2009/155551, WO 2009/155565, WO 2009/047514에 설명된다.

본 발명은 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 사용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체(tautomer)들, 입체 이성질체(stereoisomer)들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이며,

여기서,

R¹은 Ar¹ 또는 Het¹을 나타내며,

R²는 Ar², Het², NH(CH₂)_nAr², 0(CH₂)_nAr², NR³(CH₂)_nHet², A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, NHCyc 또는 NH(CH₂)_PNA₂를 나타내고,

Ar¹은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, Alk, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, S0₂A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, N0₂, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, S0₂NH₂, S0₂NHA, S0₂NA₂, NHCONH₂, NHCOA, NHCOAlk, NHCOCH=CH(CH₂)_PNA₂, CHO, COA, S0₃H, 0(CH₂)_PNH₂, O(CH₂)_PNHA, O(CH₂)_PNA₂, COHet³, S(CH₂)_nHet³, (CH₂)_nHet³ 및/또는 O(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되고,

Ar²는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, OAr³, 벤질옥시, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, S0₂A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, NO₂, CONH(CH₂)_PNH₂, CONH(CH₂)_PNHA, CONH(CH₂)_PNA₂, CONH(CH₂)_POA, CONH(CH₂)_POH, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂, OSO₂A, NHCONH₂, NHCOA, CHO, COA, SO₃H, O(CH₂)_pNH₂, O(CH₂)_pNHA, O(CH₂)_PNA₂, CONHAr³, NHCOAr³, CONHHet³, NHCOHet³, NHSO₂A, COHet³, (CH₂)_nHet³, S(CH₂)_nHet³ 및/또는 O(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되고,

Het¹은 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환되거나, A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)-, 3(tri)- 또는 4(tetra)치환될 수 있고,

Het²는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, CN, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, NHSO₂A, NASO₂A, (CH₂)_nAr³, (CH₂)_nHet³, SO₂A, SO₂A 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)-, 3(tri)- 또는 4(tetra)될 수 있고,

Het³는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환되거나, A, Hal, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, COOA, Ar³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)-, 3(tri)- 또는 4(tetra)치환될 수 있고,

R³는 H, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C-원자들을 가지는 알킬을 나타내며,

A는 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형(unbranched) 또는 분지형(branched) 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F로 치환될 수 있고 및/또는 여기서 1 또는 2개의 비-인접한 CH₂기들은 O, NH, S, SO, SO₂ 및/또는 CH=CH기들에 의해 치환될 수 있으며,

또는

3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내고,

Cyc는 3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내며, 이는 비치환되거나, NH₂로 1치환될 수 있고,

Alk는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C-원자들을 가지는 알키닐 또는 알케닐을 나타내며,

Ar³는 페닐을 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal 및/또는 A로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,

P는 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.

또한, 본 발명은 이러한 화합물들의 광학적으로 활성인 형태들(입체 이성질체들), 거울상 이성질체(enantiomer)들, 라세미체(racemate)들, 부분입체 이성질체(diastereomer)들 그리고 수화물(hydrate)들 및 용매화물들에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 식 I의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들에 관한 것이다. 화합물들의 용매화물들이란 용어는 화합물들의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물 상으로의 불활성 용매 분자의 내전(adduction)들을 의미한다. 예를 들어, 용매화물들은 1수화물(monohydrate)들 또는 2수화물(dihydrate)들 또는 알콕사이드들이다. 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 유도체들이란 용어는 본 발명에 따른 화합물들 그리고 또한 이른바 프로드러그(prodrug) 화합물들의 염들을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 만약 달리 언급되지 않는다면, "프로드러그"라는 용어는 활성 화합물, 특히 식 I의 화합물을 제공하기 위하여 생물학적 조건들(생체 내 또는 생채 외) 하에서 가수분해, 산화, 또는 그렇지 않으면 반응할 수 있는 식 I의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예시들은 생체가수분해 가능(biohydrolyzable) 아미드들, 생체가수분해 가능 에스테르들, 생체가수분해 가능 카르바메이트들, 생체가수분해 가능 카르보네이트들, 생체가수분해 가능 우레이드들, 및 생체가수분해 가능 포스페이트 유사체들과 같은 생체가수분해 가능 잔기(moiety)들을 포함하는 식 I의 화합물의 대사물질(metabolite)들 및 유도체들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 여하한 실시형태들에서, 카르복실 작용기들을 가지는 화합물들의 프로드러그들은 카르복실산의 저급(lower) 알킬 에스테르들이다. 편리하게, 카르복실레이트 에스테르들은 분자 상에 존재하는 여하한 카르복실산 잔기들을 에스테르화(esterifying)함으로써 형성된다. 전형적으로, 프로드러그들은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 의해 설명된 바와 같이, 잘-알려진 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.

"유효량(effective amount)"이란 표현은, 예를 들어 연구원 또는 내과의사에 의해 요구되거나 추구되는 조직, 전신(system), 동물 또는 인간 내에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 약제학적 활성 성분 또는 약제의 양을 나타낸다. 게다가, "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이란 표현은 이러한 양을 제공받지 않은 대응되는 대상과 비교하여 다음의 결과를 가지는 양을 나타낸다:

질병, 증후군, 질환(condition), 통증(complaint), 장애 또는 부작용들의 개선된 치료, 치유(healing), 예방 또는 제거나, 또한 질병, 통증(complaint) 또는 장애의 사전 감소. 또한, "치료적 유효량"이란 표현은 정상적인 생리학적 기능을 증가시키는데 효과적인 양들을 포괄한다.

또한, 본 발명은 식 I의 화합물들의 혼합물들, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로, 예를 들어 두 개의 부분입체 이성질체들의 혼합물들의 사용에 관한 것이다. 특히 바람직하게, 이들은 입체 이성질체성 화합물들의 혼합물들이다.

"호변 이성질체들"은 서로와 평형한 화합물의 이성질체의 형태들을 칭한다. 이성질체의 형태들의 농도들은 화합물이 발견되는 환경에 따를 것이고, 예를 들어 화합물이 고체이거나, 유기성 용액 또는 수용액 내에 있는지의 여부에 따라 상이할 수 있다.

본 발명은 식 I의 화합물들 및 이들의 염들에 관한 것이고, 하기를 특징으로 하는 식 I의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 사용가능한 염들, 용매화물들, 호변 이성질체들 그리고 입체 이성질체들의 제조를 위한 공정에 관한 것이다:

a) 식 Ⅱ의 화합물은

식 Ⅲ의 화합물과

(여기서, R²는 청구항 1에 나타낸 의미를 가지고,

L은 보론산 또는 보론산 에스테르기를 나타냄)

스즈키-형 커플링(Suzuki-type coupling) 반응을 하고,

또는

b) 식 Ⅱ의 화합물은

식 Ⅲ의 화합물과 반응하고,

(여기서, R²는 청구항 1에 나타낸 의미를 가지고,

L은 NH₂ 또는 OH를 나타냄)

및/또는

식 I의 염기 또는 산이 이들의 염들 중 하나로 전환된다.

상기 및 하기에서, 라디칼 R¹ 및 R²는 만약 달리 언급되지 않는다면, 식 I에 대하여 나타낸 의미들을 갖는다.

A는 비분지형(선형) 또는 분지형의 알킬을 나타내고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 C 원자들을 갖는다. A는 바람직하게 메틸, 더욱더 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 더욱더 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱더 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다. A는 특히 매우 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자들을 갖는 알킬을나타내고, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다. 게다가, A는 예를 들어, CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂NH₂, CH₂NHCH₂ 또는 NHCH₂CH₃을 나타낸다. 바람직하게, 사이클릭 알킬(사이클로알킬) 및 cyc는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.

Alk는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C-원자들을 갖는 비분지형 또는 분지형 알케닐 또는 알키닐을 나타내며, 바람직하게는 이소프로페닐, 프로프-2-인일(prop-2-inyl), 비닐 또는 알릴을 나타낸다.

예를 들어, Ar¹은 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(N,N-디에틸-아미노)프로폭시]페닐, 더욱더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-아이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2.5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

Ar¹은 더욱더 바람직하게 페닐을 나타내며, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³으로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환된다.

예를 들어, Ar²는 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)-페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도]페닐, o-, m- 또는 p-(3-디에틸아미노-프로폭시카르보닐아미노)페닐, 더욱더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2.5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸-아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-아이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시-페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

Ar²는 더욱더 바람직하게 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, OAr³, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, N0₂, CONH(CH₂)_pNH₂, CONH(CH₂)_pNHA, CONH(CH₂)_pNA₂, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, NHCOAr³, NHSO₂A, OSO₂A, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³으로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환된다.

Ar³은 바람직하게 페닐을 나타낸다.

추가적인 치환들과 상관없이, Het¹은 예를 들어, 2- 또는 3- 푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱더 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌일, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈-이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹사리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱더 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.

Het¹은 바람직하게 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 1,3- 또는 2,3-디하이드로-인돌릴 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내며, 이들의 각각은 비치환거나, A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환된다.

추가적인 치환들과 상관없이, Het²는 예를 들어, 2- 또는 3- 푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱더 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹사리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱더 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다. 또한, 헤테로사이클릭 라디칼들은 부분적으로나 전체적으로 수소화(hydrogenated)될 수 있다. 추가적인 치환들과 상관없이, 따라서 Het²는 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1 ,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱더 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시-페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱더 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디하이드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤즈옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디하이드로인돌, 2-옥소-1,3-디하이드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴도 나타낼 수 있다.

Het²는 바람직하게 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, CN, CHO, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nAr³, (CH₂)_nHet³, SO₂A, SO₂A 및/또는 =0로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환된다.

추가적인 치환들과 상관없이, Het³은 예를 들어, 2- 또는 3- 푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱더 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹사리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱더 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다. 또한, 헤테로사이클릭 라디칼들은 부분적으로나 전체적으로 수소화될 수 있다. 추가적인 치환들과 상관없이, 따라서 Het³은 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 5- 푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱더 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱더 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디하이드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤즈옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디하이드로인돌, 2-옥소-1,3-디하이드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴도 나타낼 수 있다.

Het³은 바람직하게 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2,3-디하이드로-피라졸릴, 1,2-디하이드로-피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라하이드로-벤조티오페닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나, A 및/또는 =0로 1(mono)- 또는 2(di)치환된다.

더욱이, Het³은 1,3-옥사지나닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-6-피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 헥사하이드로피리다지닐 또는 헥사하이드로피리미디닐을 나타낸다.

Hal은 바람직하게 F, Cl 또는 Br을 나타내나 I도 나타내며, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl을 나타낸다.

본 발명의 전반에 걸쳐, 한번 이상 발생한 모든 라디칼들은 동일하거나 상이할 수 있다, 즉 서로 독립적이다. 식 I의 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심들을 가질 수 있으므로, 다양한 입체 이성질체의 형태들로 발생할 수 있다. 식 I은 이러한 모든 형태들을 포괄한다.

따라서, 본 발명은 특히 식 I의 화합물들에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 상기 라디칼들은 상기에 나타낸 바람직한 의미들 중 하나는 갖는다. 화합물들 중 일부 바람직한 그룹들은 다음의 하위-식(sub-formulae) Ia 내지 Ig, 그리고 이들의 약제학적으로 사용가능한 염들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들로 나타낼 수 있고, 이들은 식 I에 따르며, 여기서 라디칼들은 좀 더 자세하게 지정되지 않고 식 I에 대하여 나타낸 의미들을 가지나,

Ia에서는 Het¹이 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥 사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 1,3- 또는 2,3-디하이드로-인돌릴 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며;

Ib에서는 Het²가 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, CN, CHO, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nAr³, (CH₂)_nHet³, SO₂A, SO₂A 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며;

Ic에서는 Het³이 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2,3-디하이드로-피라졸릴, 1,2-디하이드로-피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라하이드로-벤조티오페닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, A 및/또는 =O로 1(mono)- 또는 2(di)치환되며;

Id에서는 A가 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F로 치환될 수 있으며, 및/또는 하나 또는 두 개의 비-인접한 CH₂기들은 O 및/또는 NH로 치환될 수 있고,

또는

3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내며;

Ie에서는 Ar¹이 페닐을 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며;

If에서는 Ar²가 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, OAr³, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, NO₂, CONH(CH₂)_PNH₂, CONH(CH₂)_PNHA, CONH(CH₂)_PNA₂, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, NHCOAr³, NHSO₂A, OSO₂A, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며;

Ig에서는 R¹이 Ar¹ 또는 Het¹을 나타내고,

R²가 Ar², Het², NH(CH₂)_nAr², O(CH₂)_nAr², NR³(CH₂)_nHet², A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, NHCyc 또는 NH(CH₂)_PNA₂를 나타내며,

Ar¹이 페닐을 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,

Ar²가 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, OAr³, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, NO₂, CONH(CH₂)_PNH₂, CONH(CH₂)_PNHA, CONH(CH₂)_PNA₂, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, NHCOAr³, NHSO₂A, OSO₂A, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,

Het¹이 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 1,3- 또는 2,3-디하이드로-인돌릴 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,

Het²가 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, CN, CHO, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nAr³, (CH₂)_nHet³, SO₂A, SO₂A 및/또는 =0로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,

Het³이 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2,3-디하이드로-피라졸릴, 1,2-디하이드로-피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸질, 테트라하이드로-벤조티오페닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, A 및/또는 =O로 1(mono)- 또는 2(di)치환되며,

R³이 H, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C-원자들을 가지는 알킬을 나타내고,

A가 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F로 치환될 수 있고, 및/또는 하나 또는 두 개의 비-인접한 CH₂기들은 O 및/또는 NH로 치환될 수 있으며,

또는

3 내지 7개의 C 원자들을 갖는 사이클릭 알킬을 나타내고,

Cyc가 3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내며, 이는 비치환되거나 NH₂로 1(mono)치환될 수 있고,

Ar³이 페닐을 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal 및/또는 A로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되고,

n이 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,

p가 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.

게다가, 식 I의 화합물들 그리고 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질들은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 연구(standard work)들)에 설명된 바와 같이, 그 자체로(per se) 알려진 방법들에 의해, 정확하게 제조된다. 또한, 여기서 사용은 본 명세서에 좀 더 자세하게 언급되지 않은 그 자체로(per se) 알려진 변이체(variant)들로 이루어질 수 있다.

일반적으로, 식 Ⅱ 및 식 Ⅲ의 출발 화합물들은 알려져 있다. 그러나, 만약 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로(per se) 알려진 방법들에 의해 제조될 수 있다. 만약, 상업적으로 사용가능하지 않다면, 식 Ⅱ의 피리다지논들은 일반적으로 W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342의 방법으로 제조된다.

바람직하게, 식 I의 화합물들은 식 Ⅱ의 화합물과 식 Ⅲ의 화합물을 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 식 Ⅲ의 화합물들에서, L은 바람직하게

또는

를 나타낸다.

일반적으로, 반응은 스즈키-형 커플링(Suzuki-type coupling)의 조건들 하에서 실시된다. 사용되는 조건들에 따라서, 반응 시간은 몇 분 내지 14일이고, 반응 온도는 약 -30°내지 140°, 일반적으로 0°내지 100°, 특히 약 60°내지 약 90°이다. 적합한 불활성 용매들의 예시들은 헥산, 석유 에테르(petroleum ether), 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소들; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소들; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올들; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르들; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르들; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤들; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드들; 아세토니트릴과 같은 니트릴들; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드들; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물들; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르들, 또는 상기 용매들의 혼합물들이다. 특히, 에탄올, 톨루엔, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 및/또는 물이 바람직하다.

게다가, 식 I의 화합물들은 바람직하게 식 Ⅱ의 화합물과 식 Ⅲ의 화합물(여기서, L은 바람직하게 NH₂ 또는 OH를 나타냄)을 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 반응은 일반적으로 전문가에게 알려진 조건들 하에서 수행되며, 이는 상기 반응에 적합하고 알려있다. 더욱이, 예를 들어 니트로기들을 아미노기들로 환원시킴으로써(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 내에서 Pd/탄소 또는 레이니 니켈(Raney nickel) 상에서의 수소화), 식 I의 화합물을 식 I의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

더욱이, 유리(Free) 아미노기들은 산 염화물 또는 무수물(anhydride)을 사용하는 종래의 방식으로 아실화될 수 있고, 또는 비치환되거나 치환된 알킬 할라이드를 사용하여, 유리하게 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 내에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 약 -60°내지 +30°의 온도로 아실화될 수 있다.

게다가, 본 발명은 식 Ⅱ의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다:

여기서,

R¹은 Ar¹ 또는 Het¹을 나타내며,

Ar¹은 페닐을 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,

Het¹은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 1,3- 또는 2,3-디하이드로-인돌릴 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,

Het³은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2,3-디하이드로-피라졸릴, 1,2-디하이드로-피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라하이드로-벤조티오페닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나 A 및/또는 =O로 1(mono)- 또는 2(di)치환되며,

R³은 H, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C-원자들을 가지는 알킬을 나타내고,

A는 1 내지 10개의 C 원자들을 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F로 치환될 수 있고, 및/또는 하나 또는 두 개의 비-인접한 CH₂기들은 O 및/또는 NH로 치환될 수 있으며,

또는

3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내고,

Cyc는 3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내며, 이는 비치환되거나 NH₂로 1(mono)치환될 수 있고,

Ar³은 페닐을 나타내며, 이는 비치환되거나, Hal 및/또는 A로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되고,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,

p는 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.

라디칼들의 바람직한 의미들은 식 I의 화합물들에 대하여 설명된 바와 같다. 식 Ⅱ의 화합물들은 식 I의 화합물들의 제조를 위한 유용한 중간체(intermediate)들이다. 게다가, 식 Ⅱ의 화합물들은 Syk 억제 활성을 나타내므로, 약제들로서 사용될 수 있다.

약제학적 염들 및 여타 형태들

본 발명에 따른 상기 화합물들은 이들의 최종적인 비-염(non-salt) 형태로 사용될 수 있다. 반면에, 본원 발명은 본 기술분야에 알려진 절차들에 의해 다양한 유기 및 무기 산(acid)들 그리고 염기들로부터 유도될 수 있는, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 형태 내에서의 이러한 화합물들의 사용을 포괄한다. 식 I의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염 형태들은 통상적인 방법들에 의해 대부분 제조된다. 만약, 식 I의 화합물이 카르복실기를 함유하면, 이의 적합한 염들 중의 하나는 화합물과 적합한 염기가 반응함으로써 형성되어, 대응하는 염기-부가 염(base-addition salt)이 얻어질 수 있다. 예를 들어, 이러한 염기들은 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물들; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 금속 수산화물들; 알칼리 금속 알콕사이드들, 예를 들어 포타슘 에톡사이드 및 소듐 프로폭사이드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기들이다. 비슷하게, 식 I의 화합물들의 알루미늄 염들이 포함된다. 식 I의 여하한 화합물들의 경우, 산-부가 염(acid-addition salt)들은 이러한 화합물들을 약제학적으로 허용가능한 유기산들 및 무기산들, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화 수소들, 설페이트, 니트레이트 또는 포스포레이트 및 이와 유사한 것들과 같은 여타 광산(mineral acid)들 및 이에 대응하는 염들, 그리고 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠-술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트들, 그리고 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 및 이와 유사한 것들과 같은 여타 유기산들 및 이들의 대응하는 염들과 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 산-부가 염들은: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, (점액산으로부터의) 갈락테레이트, 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 하이드로클로하이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

더욱이, 본 발명에 따른 화합물들의 염기성 염들은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 칼륨, 나트륨 및 아연 염들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 상기-언급한 염들 중에서도, 알루미늄; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 염들, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염들이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기성의 비-독성 염기들로부터 유래되는 식 I의 화합물들의 염들은 1차 아민들, 2차 아민들 및 3차 아민들, 치환된 아민들, 또한 자연적으로 발생한 치환된 아민들, 사이클릭 아민들, 그리고 염기성 이온 교환 수지(ion exchanger resin)들, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민, 레진들, 프로카인, 퓨린들, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타민)의 염들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

염기성 질소-함유기들을 함유하는 본원 발명의 화합물들은 (C₁-C₄)알킬 할라이드들, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 그리고 아이오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 설페이트들, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드들, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 그리고 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드들, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 제제(agent)들을 사용하여 4차화(quaternised)될 수 있다. 본 발명에 따른 수-용성(water-soluble) 및 유-용성(oil-soluble) 화합물들 모두는 이러한 염들을 사용하여 제조될 수 있다.

제조되는 상기-언급된 약제학적 염들은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히퓨레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

특히 바람직하게는 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 설페이트 및 숙시네이트이다.

식 I의 염기성 화합물들의 산-부가 염들은 유기 염기(free base) 형태를 원하는 산의 충분한 양과 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉시켜, 통상적인 방식으로 유리 염기를 분리시킴으로써 재생(regenerated)될 수 있다. 유리 염기 형태들은 극성 용매들 내에서의 용해도와 같은 여하한 물리적 성질들에 대하여 이들의 대응하는 염 형태들과 여하한 측면에서 상이하나; 그렇지 않으면, 본 발명의 목적들을 위하여, 염들은 이들의 각각의 유리 염기 형태들에 대응한다.

언급한 바와 같이, 식 I의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염들은 알칼리 금속들 및 알칼리 토금속들 또는 유기 아민들과 같은 금속들 또는 아민들에 의해 형성된다. 바람직한 금속들은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민들은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물들의 염기-부가 염들은 유리 산(free acid) 형태를 원하는 염기의 충분한 양과 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시켜, 통상적인 방식으로 유리 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태들은 극성 용매들 내에서의 용해도와 같은 여하한 물리적 성질들에 대하여 이들의 대응하는 염 형태들과 여하한 측면에서 상이하나; 그렇지 않으면, 본 발명의 목적들을 위하여, 염들은 이들의 각각의 유리 산 형태들에 대응한다.

만약 본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약제학적으로 허용가능한 염들을 형성할 수 있는 하나 이상의 기를 함유하면, 본 발명은 다중염(multiple salt)들도 포괄한다. 전형적인 다중염 형태들은, 예를 들어 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

상기에 언급한 바에 대하여, 특히 만약 이러한 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 여하한 여타 염 형태와 비교하여 활성 성분에 대하 개선된 약동학적 성질들을 첨가(impart)하면, 현 문맥 내에서 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 이의 염들 중 하나의 형태로 식 I의 화합물을 포함하는 활성 성분(active ingredient)을 의미하는 것으로 보여질 수 있다. 또한, 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 처음으로 이전에 갖지 않았던 원하는 약동학적 성질들을 갖는 이러한 활성 성분을 제공할 수 있고, 체내에서 이의 치료 효능에 대하여 이러한 활성 성분의 약력학적으로 긍정적인 영향도 가질 수 있다.

더욱이, 본 발명은 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들, 그리고 선택적으로 첨가제들 및/또는 보조제(adjuvant)들을 포함하는 약제들에 관한 것이다.

약제학적 제형(formulation)들은 투여 단위(dosage unit) 당 활성 성분의 미리정해진 양을 포함하는 투여 단위들의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료하는 질환(condition), 투여 방법, 및 환자의 연령, 무게 및 상태에 따라서, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있거나, 약제학적 제형들은 투여 단위 당 활성 성분의 미리정해진 양을 포함하는 투여 단위들의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형들은 상기에 언급된 바와 같이 일일 투여량(dose)이나 부분-투여량(part-dose), 또는 활성 성분의 이의 대응하는 일부(fraction)를 포함하는 것들이다. 더욱이, 이러한 유형의 약제학적 제형들은 약제학 분야에 일반적으로 알려진 공정을 사용하여 제조될 수 있다.

약제학적 제형들은, 예를 들어 [구강 또는 설하(sublingual)를 포함하는] 경구, 직장, 비강(nasal), [구강, 설하 또는 경피(transdermal)를 포함하는] 국부(topical), 질(vaginal) 또는 [피하, 근육 내(intramuscular), 정맥 내(intravenous) 또는 피내(intradermal)를 포함하는] 비경구(parenteral) 방법들에 의해 여하한 원하는 적합한 방법을 통하여 투여에 적용될 수 있다. 이러한 제형들은 약제학 분야에 알려진 모든 공정들, 예를 들어 활성 성분을 첨가제(들) 또는 보조제(들)과 조합하는 공정을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적용하기 위한 약제학적 제형들은, 예를 들어 캡슐들 또는 정제(tablet)들; 분말들 또는 과립(granule)들; 수성 또는 비-수성 액체들 내의 용액들 또는 현탁액(suspension)들; 식용 거품제(edible foam)들 또는 거품형 음식(foam food)들; 또는 수중 유형(oil-in-water) 액체 에멀젼들 또는 유중 수형(water-in-oil) 액체 에멀젼들과 같은 분리된 단위(separate unit)들로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성-성분의 구성요소는, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 및 이와 유사한 것들과 같은 경구적, 비-독성 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 첨가제들과 조합될 수 있다. 분말들은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 이것을 예를 들어 녹말 또는 만니톨(mannitol)과 같은, 예를 들어 식용성 탄수화물과 같은, 유사한 방식으로 분쇄된 약제학적 첨가제와 혼합함으로써 제조된다. 비슷하게, 향미료(flavour), 방부제(preservative), 분산제(dispersant) 및 염료(dye)가 존재할 수 있다.

캡슐들은 상기에 설명된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 젤라틴 쉘형(shaped gelatine shells) 내부를 충진함으로써 생산된다. 예를 들어, 고체 형태 내의 고 분산성 살리실산, 탈크(talc), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 활택제(Glidant)들 및 윤활제(lubricant)들은 충진 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 한천(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제(disintegrant) 또는 가용화제(solubiliser)는 캡슐화된 후에 약제의 이용률(availability)을 개선하기 위하여 또한 첨가될 수 있다.

게다가, 만약 원하거나 필요하다면, 염료들뿐만 아니라 적합한 결합제(binder)들, 윤활제들 및 붕해제들도 혼합물 내에 도입될 수 있다. 적합한 결합제들은 녹말, 젤라틴, 천연당(natural sugar)들, 이를 테면 예를 들어 포도당 또는 베타-젖당, 옥수수(maize)로 만들어진 감미료(sweetener)들, 천연 및 합성 고무, 이를 테면 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 고무(tragacanth) 또는 알킨산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스들, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 이러한 투여 형태들에 사용되는 윤활제들은 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 붕해제들은 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천(agar), 벤토나이트(bentonite), 잔탄검(xanthan gum) 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 정제들은 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화(granulating) 또는 건식-가압(dry-pressing)하고, 윤화제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 가압함으로써 제제화(formulated)하여, 정제들을 얻는다. 상기에 설명한 바와 같이, 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물과 희석제(diluent) 또는 염기, 그리고 선택적으로 결합제, 이를 테면 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트(alginate), 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈, 용해 지연제(dissolution retardant), 이를 테면 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제(absorption accelerator), 이를 테면 예를 들어 4차 염, 및/또는 흡수제(absorbant), 이를 테면 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 이를 테면 예를 들어 시럽, 녹말 페이스트(paste), 아카디아 고무풀(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스의 용액들 또는 폴리머 물질들로 분말 혼합물을 적시고(wetting), 그리고 이것을 체(sieve)를 통하여 가압함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대안적으로, 분말 혼합물은 정제기(tableting machine)를 통과할 수 있으며, 과립들을 형성하기 위하여 산산이 부서진 비-균일한 형태의 덩어리(lump)들이 얻어질 수 있다. 과립들은 정제 성형 몰드(casting mould)들에 달라붙는 것을 방지하기 위하여 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유(mineral oil)의 첨가함으로써 윤활될 수 있다. 이후에, 윤활된 혼합물은 가압되어, 정제들을 얻는다. 또한, 활성 성분들이 자유-유동성(free-flowing) 불활성 첨가제와 혼합될 수 있고, 이후에 과립화 또는 건식-가압 단계들을 수행하지 않고, 직접적으로 가압하여 정제들을 얻는다. 쉘락 밀봉층(shellac sealing layer), 당(sugar) 또는 폴리머 물질의 층, 및 왁스의 광택층(gloss layer)으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호층(protective layer)이 존재할 수 있다. 염료들이 상이한 투여 단위들 사이를 구별할 수 있도록 이러한 코팅들에 첨가될 수 있다.

경구용 액체들, 이를 테면 예를 들어 용액, 시럽들 및 엘릭서제(elixirs)는 투여 단위들의 형태로 제조될 수 있으므로, 주어진 양이 화합물들의 사전에-주어진(pre-specified) 양을 포함할 수 있다. 시럽들은 화합물들을 적합한 향미료를 포함한 수성 용액 내에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 동시에, 엘릭서제는 비-독성의 알코올성 운반체(vehicle)를 사용하여 제조될 수 있다. 현탁액들은 비-독성 매개물 내에 화합물들을 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제들 및 유화제들들, 이를 테면 예를 들어 에톡시화된(ethoxylated) 이소스테아릴 알코올들 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르들, 방부제들, 향미료 첨가물(additive)들, 이를 테면 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료들 또는 사카린, 또는 여타의 인공 감미료들 및 이와 유사한 것들 또한 첨가될 수 있다.

만약 원한다면, 경구 투여를 위한 투여 단위 제형들은 마이크로캡슐(microcapsule)들 내에 넣어(encapsulated)질 수 있다. 또한, 제형은, 이를 테면 예를 들어 폴리머들, 왁스 및 이와 유사한 것들 내에 분체(particulate material)의 코팅 또는 포매(embedding)시킴으로써, 방출이 연장되거나 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.

또한, 식 I의 화합물들, 이들의 염들, 용매화물들 및 생리학적 기능성 유도체들은 리포좀 전달계(liposome delivery system)들, 이를 테면 예를 들어 소형 단일층 소포체 (small unilamellar vesicle)들, 대형 단일층 소포체(large unilamellar vesicle)들 및 다중층 소포체(multilamellar vesicle)들의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀들은, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린들과 같은 다양한 인지질들로부터 형성될 수 있다.

또한, 식 I의 화합물들, 이들의 염들, 용매화물들 및 생리학적 기능성 유도체들은 개별적인 담체(carrier)들로서 단일클론 항체들을 사용하여 결합된 화합물 분자들로 전달될 수 있다. 또한, 화합물은 표적화된(targeted) 약제 담체들로서 용해성 폴리머들에 결합할 수도 있다. 이러한 폴리머들은 팔미토일 라디칼들로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필-메타크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포괄할 수 있다. 더욱이, 화합물들은 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 일종의 생분해성 폴리머들, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리-오쏘에스테르들, 폴리아세탈들, 폴리디하이드록시피란들, 폴리시아노아실레이트들 및 하이드로겔들의 가교결합(crosslinked)되거나 양친매성(amphipathic) 블럭 공중합체들과 결합될 수 있다.

경피 투여에 적용된 약제학적 제형들은 수용자(recipient)의 표피와 연장되고, 밀접한 접촉을 위하여 독립적인 첩부제(plaster)들로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 활성 성분은 Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986) 내에 일반적으로 설명된 용어들과 같이, 전기이온영동요법(iontophoresis)에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.

국부 투여에 적용된 약제학적 화합물들은 연고들, 크림들, 현탁액들, 로션들, 분말들, 용액들, 페이스트들, 겔들, 스프레이들, 에어로졸들 또는 오일들로서 제제화될 수 있다.

눈 또는 여타의 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위하여, 제형들은 바람직하게 국부용 연고 또는 크림으로 적용된다. 제형이 연고로 주어지는 경우에, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성(water-miscible) 크림 베이스(base)와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중 유형 크림 베이스 또는 유중 수형 베이스와 함께 제제화되어 크림으로 제공될 수 있다.

눈으로의 국부 적용을 위하여 적용된 약제학적 제형들은 점안액(eye drop)들을 포함하며, 여기에 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매 내에 용해되거나 현탁(suspended)된다.

입으로의 국부 적용을 위하여 적용된 약제학적 제형들은 로젠지(lozenge)들, 향정(pastille)들 및 구강 청결제(mouthwash)들을 포괄한다.

직장 투여에 적용된 약제학적 제형들은 좌약(suppository)들 또는 관장제(enema)들의 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 코 투여에 적용된 약제학적 제형들은, 예를 들어 20 내지 500 마이크론(micron) 범위 내의 입자 크기를 가지는 거친 분말을 포함하고, 이는 코담배(snuff)를 들이쉬듯, 즉 분말을 함유하는 용기를 코에 가까이 유지하여 비도(nose passages)를 통하여 빠르게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체 물질이 액체인 코 스프레이 또는 점이액(nose drop)들의 투여를 위하여 적합한 제형들은 물 또는 오일 내의 활성-성분 용액들을 포괄한다.

흡입에 의해 투여하기 위하여 적용된 약제학적 제형들은 미세한 분진(particulate dust)들 또는 미스트(mist)들을 포괄하며, 이는 에어로졸들, 분무기(nebuliser)들 또는 취입기(insufflator)들을 포함하는 다양의 유형의 가압된 디스펜서(dispenser)들에 의해 발생될 수 있다.

질 투여를 위하여 적용된 약제학적 제형들은 페서리(pessary)들, 탐폰(tampon)들, 크림들, 겔들, 페이스트들, 거품제(foam)들 또는 스프레이 제형들로 투여될 수 있다.

비경구 투여를 위하여 적용된 약제학적 제형들은 제형이 치료되는 수용자의 혈액과 등성이 되도록 하는 항산화제(antioxidant)들, 완충용액(buffer)들, 정균제(bacteriostatic)들 및 용질들을 포함하는 수성 및 비수성(nonaqueous) 멸균 주사 용액들; 및 현탁액 매질들(media) 및 증점제(thickener)들을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액들을 포함한다. 사용이 필요하기 전에 즉시, 멸균 담체 액제, 예를 들어 주사를 목적으로 하는 물의 첨가만을 위하여, 제형들은 1회-량(single-dose) 용기 또는 다회량(multidose) 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플(ampoule)들 및 바이알(vial)들에서 투여될 수 있다. 처방법(recipe)에 따라서 제조되는 주사 용액들 및 현탁액들은 멸균 분말들, 과립들 및 정제들로부터 제조될 수 있다.

상기에 특히 언급된 구성요소(constituent)들에 더하여, 제형들은 특정 유형의 제형에 관하여 본 기술분야에 일반적인 여타의 제제(agent)들도 포함할 수 있으므로; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제들은 향미료들을 포함할 수 있다는 것은 말할 나위도 없다.

식 I의 화합물의 치료적 유효량은 다수의 요인들, 예를 들어 동물의 나이 및 무게, 치료가 필요한 질병의 정확한 상태 및 이의 격렬함(severity), 제형의 성질 그리고 투여의 방법에 따르며, 궁극적으로는 치료하는 의사나 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 하루당 수용자(mammal)의 몸무게의 0.1 내지 100 mg/kg의 범위, 그리고 특히 전형적으로 하루당 몸무게의 1 내지 10 mg/kg의 범위 내이다. 따라서, 무게가 70 kg인 성인 수용자의 경우에 하루당 실제량은 보통 70 내지 700 mg이고, 여기서 이 양은 총 일일 투여량이 동일하도록, 하루당 (예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회와 같이) 일련의 일부-투여량으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 그 자체로(per se) 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 부분(fraction)으로 결정될 수 있다. 이는 유사한 투여량들이 상기에 언급된 여타 질환(condition)들의 치료에 적합하다는 것을 추정할 수 있다.

식 I의 개시된 화합물들은 RA(류마티스 관절염)의 치료를 위한 제제(agent)들을 포함하는 알려진 여타의 치료제들과 조합하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "RA의 치료를 위한 제제들"이란 용어는 RA의 치료를 위한 목적들을 위하여 RA를 앓고 있는 환자에게 투여되는 여하한 제제에 관한 것이다. 바람직하게, 하기의 약제들이 식 I의 화합물들과 조합되며, 이로 제한되지 않는다:

1. NSAIDs[비-스테로이드성 항-염증 약물들(non-steroidal anti-inflammatory drugs)] 및 진통제들

2. 글루코코르티코이드들[저 경구 투여량들(low oral doses)]

3. 통상적인 질병-조절 항류마티스성 약물들(Conventional disease-modifying antirheumatic drugs: DMARDs)

- 메토트렉세이트(Methotrexate)

- 레플루노마이드(Leflunomide)

- 설파살라진(Sulfasalazine)

- 하이드록시클로로퀸(Hydroxycloroquine)

- 아자티오프린(Azathioprine)

- 사이클로스포린(Ciclosporin)

- 미노사이클린(Minocycline)

- 금(Gold)

4. 생물학적 반응 조절제들(Biologic response modifiers: BRMs) -> 염증의 진행에 관련된 표적 분자들/면역 세포들, 및 이하의 제제들을 포함함:

- TNF 억제제들

- 에타너셉트(etanercept)[엔브렐(Enbrel)]

- 인플릭시맵(infliximab)[레미케이드(Remicade)]

- 아달리무맵(adalimumab)[후미라(Humira)]

- B-세포-직접 치료(directed therapy)

- 리툭시맵(rituximab)[리툭산(Rituxan)]

- T-세포/B-세포 동시활성화(coactivation) 신호 억제제

- 아바타셉트(abatacept)[오렌시아(Orencia)]

- IL-1 수용체 길항제(antagonist)

- 아나킨라(anakinra)[키너렛(Kineret)]

이러한 유형의 조합된 치료는 치료의 개별적인 구성요소(component)들의 동시적, 연속적 또는 개별적인 투여조제(dispensing)의 도움으로 성취될 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물들은 본 발명에 따른 화합물들 이용한다.

더욱이, 본 발명은 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 입체 이성질체들, 이들의 모든 비율의 혼합물들, 그리고 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제들에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 하기의 개별 팩들로 이루어진 세트[키트(kit)]에 관한 것이다:

(a) 식 I의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들의 유효량(effective amount),

및

(b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.

세트는 박스들, 개별적인 병(bottle)들, 봉지(bag)들 또는 앰플(ampoule)들과 같은 적합한 용기들을 포함한다. 예를 들어, 세트는 각각 식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 입체 이성질체들, 이들의 모든 비율의 혼합물들의 유효량, 및 용해되거나 동결건조된(lyophilised) 형태 내의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 함유하는 개별적인 앰플들을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 "치료(Treating)"는 질환(disorder) 또는 질병과 관련된 증상들의 전체 또는 일부의 경감(alleviation) 또는 이러한 증상들의 추가적인 진행 또는 악화의 둔화(slowing)나 중단(halting), 또는 질병이나 질환이 발전할 위험이 있는 대상(subject)에 대한 질병이나 질환의 방지(prevention) 또는 예방을 의미한다.

식 (I)의 화합물과 관련하여 "유효량"이란 용어는 염증성 질환(inflammatory condition)들, 면역학적 질환(immunological condition)들, 암, 대사 질환(metabolic condition)들, 또는 키나아제나 키나아제 경로, 일 실시형태에서는 Syk, FLT-3, JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 및/또는 BTK경로(pathway)의 억제에 의한 치료가능하거나 예방가능한 질환들과 같은 본 명세서에 개시된 질병이 발전할 위험이 있는 대상(subject)에 대한 질병이나 질환의 방지(prevention) 또는 예방, 또는 이러한 증상들의 추가적인 진행 또는 악화의 둔화(slowing)나 중단(halting), 또는 질환(disorder) 또는 질병과 관련된 증상들의 전체 또는 일부를 경감(alleviation)시킬 수 있는 양을 의미할 수 있다. 일 실시형태에서, 식 (I)의 화합물의 유효량은, 예를 들어 생체 외(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)와 같은 세포 내에서 키나아제를 억제시키는 양이다. 일부 실시형태들에서, 식 (I)의 화합물의 유효량은 치료되지 않는 세포 내에서의 키나아제의 활성도와 비교하여, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % 또는 99 %만큼 세포 내에서 키나아제를 억제한다. 예를 들어, 약제학적 조성물 내의 식 (I)의 화합물의 유효량은 원하는 효과를 발휘할 수치(level); 예를 들어 경구 및 비경구 투여 모두를 위한 단위 투여량(unit dosage)에 대하여 대상의 몸무게의 약 0.005 mg/kg 내지 대상의 몸무게의 약 10 mg/kg일 수 있다.

사용( USE )

본원 화합물들은 티로신 키나아제-유도 질병들의 치료에 있어서, 포유동물(mammal)들, 특히 인간에 대한 약제학적 활성 성분들로 적합하다. 본원 발명은 류마티스 관절염, 전신성 루푸스(systemic lupus), 천식, 알레르기 비염, ITP, 다발성 경화증, 백혈병, 유방암 및 악성 흑색종의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위하여, 식 I의 화합물들 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들 및 용매화물들의 사용을 포괄한다.

염증성 질병들의 예시들은 류마티스 관절염, 건선(psoriasis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 지연성 과민증 반응(delayed hypersensitivity reaction) 및 이와 유사한 것들을 포함한다.

또한, 포유동물에서의 티로신 키나아제-유도 질환이나 티로신 키나아제-유도 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위하여, 식 I의 화합물들 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염들 및 용매화물들의 사용을 포괄하며, 여기서 이러한 방법에 관하여, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 이러한 치료가 필요한 아픈 포유동물에게 투여된다. 치료량(therapeutic amount)은 특정한 질병에 따라서 다양하며, 과도한 노력 없이 본 기술분야의 전문가에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본원 발명은 망막의 혈관신생(retinal vascularisation)의 예방이나 치료를 위한 약제의 제조를 위하여, 식 I의 화합물들 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들 및 용매화물들의 사용을 포괄한다.

"티로신 키나아제-유도 질병들 또는 질환들"이란 표현은 하나 이상의 티로신 키나아제들의 활성도에 의존하는 병리학적 조건들을 나타낸다. 티로신 키나아제들은, 증식, 부착(adhesion) 및 이동(migration) 및 분화를 포함하는 다양한 세포 활성들의 신호 전달 경로들에 직접적으로나 간접적으로 참여한다. 티로신 키나아제 활성과 관련된 질병들은 고형 종양들, 안구의 신혈관화(ocular neovascularisation)[당뇨 망막병증, 연령-유도 황반변성 및 이와 유사한 것들] 및 염증(건선, 류마티스 관절염 및 이와 유사한 것들)의 성장을 촉진하는 병리학적 신혈관화(neovascularization), 종양 세포들의 증식을 포함한다.

특히, 본원 발명은 Syk의 억제, 조정 및/또는 조절 억제에 역할을 하는 질병들의 치료에 사용하기 위한, 식 I의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다.

특히, 본원 발명은 Syk의 억제를 위하여 사용을 위한, 식 I의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다.

특히, 본원 발명은 류마티스 관절염, 전신성 루푸스, 천식, 알레르기 비염, ITP, 다발성 경화증, 백혈병, 유방암 및 악성 흑색종의 치료를 위하여 사용하기 위한, 식 I의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다.

특히, 본원 발명은 염증성 질환, 면역학적 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 류마티스 질환, 혈전 질환(thrombotic condition), 암, 감염, 신경변성 질병(neurodegenerative disease), 신경염증성 질병(neuroinflammatory disease), 심혈관 질병(cardiovascular disease) 또는 대사 질환을 치료 또는 예방하는 단계, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 용매화물의 유효량을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법들에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 명세서에 키나아제를 발현시키는 세포 내에서 상기 키나아제를 억제하는 단계, 상기 세포를 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 용매화물들의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법들을 제공한다. 일 실시형태에서, 키나아제는 Syk, FLT3, JAK1이나 JAK2나 JAK3, 또는 BTK, 또는 이들의 돌연변이체들이나 이성질체들, 또는 두 개 이상의 이들의 조합물(combination)들이다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 면역학적 질환(condition)들은 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 비-알레르기성 비만 세포 질병(non-allergy mast cell disease)들[예를 들어, 비만세포증(mastocytosis) 및 과민증(anaphylaxis)의 치료], 강직성 척추염, 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 그레이브즈병(Grave's disease), 이식 거부(transplant rejection), 체액성(humoral) 이식 거부, 비-체액성(non-humoral) 이식 거부, 세포의 이식 거부, 면역성 혈소판 감소성 자반증(immune thrombocytopenic purpura: ITP), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 박테리아, 기생충(parasitic), 장내 기생충(helminth) 침입 또는 바이러스 감염에 대한 면역학적 반응, 습진, 피부염, 대숙주성 이식편병(graft versus host disease), 굿패스쳐병(Goodpasture's disease), 신생아의 용혈성 질환(hemolytic disease of the newborn), 자가면역성 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 항-포스포리피드 증후군(anti-phospholipid syndrome), ANCA-관련 혈관염, 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 베게너 육아종증(Wegeners granulomatosus), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 혈청병(serum sickness), 복합 한냉글로불린혈증(mixed cryoglobulinemia), IgM 항체와 관련된 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 미세다발 혈관염(microscopic polyangiitis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 쇼그렌 증후군(Sjogrens syndrome), [선천성 또는 적응 면역계(adaptive immune system)들, 또는 국소 간엽 세포(local mesenchyma cell)들에 의존하는 질환들과 같은] 섬유화 질환(fibrosing condition)들 또는 원발성 담즙성 간경변을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 자가면역 질환(condition)들은 자가면역성 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia: A1HA), 베체트 증후군, 크론병, I형 당뇨병, 굿패스쳐병, 그레이브즈병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 루푸스, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 중증 근무력증, 심상성 천포창, 원발성 담즙성 간경변, 류마티스 관절염, 경피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군, 궤양성 대장염, 또는 베게네 육아종증을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 알레르기성 질환(condition)들은 과민증, 고초열(hay fever), 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 알레르기 천식, 아토피 피부염, 습진, 두드러기(urticaria), 점막 장애(mucosal disorder)들, 조직 장애(tissue disorder)들 및 여하한 위장 장애(gastrointestinal disorder)들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 류마티스 질환(condition)들은 류마티스 관절염, 통풍(gout), 강직성 척추염 또는 퇴행성 관절염을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 염증성 질환(condition)들은 비-ANCA(항-호중구 세포질 자가항체) 혈관염(예를 들어, 여기서 Syk 기능은 호중구 점착, 누출 및/또는 활성과 관련됨), 건선, 천식, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 만성 두드러기, 담마진(hives), 과민증, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(obstructive pulmonary disease), 낭포성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 통풍, 크론병, 점액성 대장염, 궤양성 대장염, (글루텐 장질환과 같은) 장 내의(intestinal) 항원들에 대한 알레르기, 당뇨병(예를 들어, I형 당뇨병 및 Ⅱ형 당뇨병) 및 비만을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태들에서, 염증성 질환은, 예를 들어 건선, 두드러기, 담마진(hives), 습진, 경피증 또는 피부염과 같은 피부과 질환(dermatologic condition)이다. 여타 실시형태들에서, 염증성 질환은, 예를 들어 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 성인/급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 같은 염증성 폐 질환이다. 여타 실시형태들에서, 염증성 질환은, 예를 들어 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 특발성 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군 또는 경련성 대장증(spastic colon)과 같은 위장 질환이다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 감염들은 박테리아, 기생충(parasitic), 프리온(prion), 바이러스 감염들 또는 장내 기생충(helminth) 침입을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 암들은 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 기관지, 후두, 인두(pharynx), 흉부(chest), 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁(uterine), 자궁 경관(cervix), 가슴(breast), 난소, 고환 또는 여타의 생식 기관들, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절들, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추 신경계(central nervous system)의 암, 고형 종양들 및 혈액-매개성 종양(blood-borne tumor)들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 심혈관 질병들은 재발협착증(restenosis), 죽상동맥경화증 및 뇌졸중과 같은 이들의 결과물(consequence)들, 심근 경색증, 심장, 폐, 내장(gut), 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌의 허혈성 손상(ischemic damage)을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 대사 질환들은 비만 및 당뇨병(예를 들어, Ⅰ형 당뇨병 및 Ⅱ형 당뇨병)을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 인슐린 저항의 예방 또는 치료를 위한 방법들이 제공된다. 여하한 실시형태들에서, 당뇨병(예를 들어, Ⅱ형 당뇨병)으로 이어지는 인슐린 저항의 예방 또는 치료를 위한 방법들이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 X 증후군(syndrome X) 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료를 위한 방법들이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 Ⅱ형 당뇨병, Ⅰ형 당뇨병, 늦게-발병하는(slow-onset) Ⅰ형 당뇨병, 요붕증(diabetes insipidus)[예를 들어, 신경성 요붕증, 신성(nephrogenic) 요붕증, 구갈성(dipsogenic) 요붕증 또는 게스타겐성(gestagenic) 요붕증], 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 임신성 진성 당뇨병(gestational diabetes mellitus), 다낭성 난소 증후군, 성인기-발병(maturity-onset) 당뇨병, 연소자형(juvenile) 당뇨병, 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 영양실조-관련(malnutrition-related) 당뇨병, 케톤증이 발병하기 쉬운(ketosis-prone) 당뇨병, 전당뇨(prediabetes)[예를 들어, 손상된 포도당 대사(impaired glucose metabolism)], 낭포성 섬유증 관련 당뇨병, 혈색소 침착증(hemochromatosis) 및 케톤증-저항성(ketosis-resistant) 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 방법들이 제공된다.

식 I의 화합물들이 치료나 예방하는데 유용한 대표적인 신경변성 질병(neurodegenerative disease)들 및 신경염증성 질병(neuroinflammatory disease)들은 헌팅턴병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 바이러스(예를 들어, HIV) 또는 박테리아-관련 뇌염 및 손상을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 섬유증 질병(fibrotic disease)들 및 장애들의 예방 또는 치료를 위한 방법들이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 특발성 폐섬유화증, 골수섬유증, 간 섬유증, 지방섬유증(steatofibrosis) 및 지방간(steatohepatitis)의 예방 또는 치료를 위한 방법들이 제공된다.

또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 죽상동맥경화증, 심근 경색증 및 허혈성 뇌졸중과 같으나, 이로 제한되지 않는 혈전성 발병(thrombotic event)과 관련된 질병들의 예방 또는 치료를 위한 방법들이 제공된다.

하기의 약어(abbreviation)들은 각각 다음의 정의들을 나타낸다:

aq[수성(aqueous)], h(시간), g(그램), L(리터), mg(밀리그램), MHz(메가헤르츠), min.(분), mm(밀리미터), mmol[밀리몰(millimole)], mM[밀리몰농도(millimolar), m.p.(녹는점), eq(당량), mL(밀리리터), μL(마이크로리터), ACN(아세토니트릴), AcOH(아세트산), CDCl₃[중수소로 치환된 클로로포름(deuterated chloroform)], CD₃OD(중수소로 치환된 메탄올), CH₃CN(아세토니트릴), c-hex(사이클로헥산), DCC(디사이클로헥실 카르보디이미드), DCM(디클로로메탄), DIC(디이소프로필 카르보디이미드), DIEA(디이소프로필에틸-아민), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸술폭사이드), DMSO-d₆(중수소로 치환된 디메틸술폭사이드), EDC[1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드], ESI(전자-분사 이온화), EtOAc(에틸 아세테이트), Et₂O(디에틸 에테르), EtOH(에탄올), HATU(디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC(고 성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH(2-프로판올), K₂CO₃(탄산칼륨), LC(액체 크로마토그래피), MeOH(메탄올), MgSO₄(황산마그네슘), MS(질량 분석), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), NaHCO₃(탄산수소나트륨), NaBH₄(수소화붕소나트륨), NMM(N-메틸 모르폴린), NMR(핵 자기 공명), PyBOP(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT(실온), Rt(머무름 시간), SPE(고체상 추출), TBTU[2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 테트라플루오로 보레이트], TEA(트리에틸아민), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라하이드로푸란), TLC(박막 크로마토그래피), UV(자외선).

생체 외( in vitro ) 어세이들에 대한 설명

SYK 플래쉬 플레이트( flash plate ) 어세이

키나아제 어세이는 [예를 들어 Topcount로 측정하는] 384-홈(well) 플래쉬플레이트(Flashplate) 어세이 또는 [LEADseeker로 측정하는] 384-홈 이미지-플래쉬플레이트(Image-Flashplate) 어세이로 실시된다. [0.3 μCi 33P-ATP/홈에 가해진(spiked)] 10 μM ATP, 2.5 nM SYK 및 400 nM 비오틴(Biotin)-Aha-Aha-KEDPDYEWPSAKK가 30 ℃에서 1시간 동안 시험 화합물들과 또는 없이, 총 부피 50 ㎕(60 mM Hepes, 10 mM MgCl₂, 1.2 mM 디티오트레이톨, 0.02 % Brij35, 0.1 % BSA, pH 7.5) 내에서 배양된다. 반응은 25 ㎕의 200 mM EDTA로 정지된다. 30 ℃에서 30분 후에 액체가 제거되고, 각각의 홈은 100 ㎕의 0.9 % 염화나트륨 용액으로 세번 세정된다. 비-특이적 반응은 0.1 μM 스타우로스포린의 존재 하에서 결정된다. 방사능은 각각 (플래쉬플레이트들을 사용할 경우) Topcount에 의해서, 또는 (이미지-플래쉬플레이트들을 사용할 경우) LEADseeker에 의해서 측정된다. 결과들(예를 들어, IC50-값들)은 IT-부문(department)(예를 들어, Symyx Assay Explorer, Genedata Screener)에서 제공되는 프로그램 툴(tool)들로 계산된다.

Caliper LifeSciences 사의 기술을 사용한 효소 어세이(Enzymatic assay)들

본 명세서에 설명되는 어세이들은 Caliper Life Sciences사의 LC3000 시스템으로 실시된다. 이 기술은 효소 작용의 마지막에서 인산화된 또는 비인산화된 형광으로 표지된(fluorescently labelled) 기질의 상대적인 양들의 특정을 통하여 효소 활성에 대한 데이타를 제공한다. 펩티드의 이러한 상이한 상태들은 샘플에 걸쳐서 전위차를 적용함으로써 분해된다. (기질과 대조적으로) 생성물 상의 대전된 포스페이트기의 존재는 두 개의 펩티드들 사이에 상이한 펩티드 이동도(mobility)를 야기한다. 이는 기질 및 생성물 펩티드들 상의 형광 표지(fluorescent label)의 여기(excitation)에 의해 가시화되며, 분석 소프트웨어 내의 피크(peak)들로 나타난다.

이러한 기술에 있어서 키나아제 억제제들의 억제 활성도를 측정하기 위하여, (투여량 반응 곡선 계산을 위하여) 100 % DMSO 내의 적절한 농도의 억제제 0.25 ㎕을 384-홈 플레이트의 각각의 홈 내로 위치시키는데 TTP 모스퀴토 액체 조작기(Mosquito liquid handling instrument)가 사용된다. 이 반응 구성요소에 25 ㎕의 최종 부피가 첨가된다. 하기의 표는 본 명세서에 설명되는 어세이들에 대한 서열들 및 농도들을 나타낸다. 표준 구성요소들은 1 mM DTT(Sigma, D0632), 1 mM MgCl₂(Sigma, M1028), 100 mM HEPES pH 7.5(Calbiochem, 391338), 0.015 % Brij-35(Sigma, B4184)이다.

반응은 25 ℃에서 90분 동안 배양되고, 이후에 70 ㎕의 정지 완충용액(Stop buffer)[100 mM HEPES pH 7.5, 0.015 % Brij-35, 10 mM EDTA(Sigma, E7889)]의 첨가에 의해 정지된다.

플레이트는 12-스트로 칩(sipper chip) 상에서 오프-칩 이동도 이동 어세이(Off-Chip mobility shift assay)에서 Caliper LC 3000으로 판독된다. 비인산화된 기질 및 인산화된 생성물 펩티드는 기질의 생성물로의 전환에 대한 백분율을 직접적으로 측정하게 하는 분리된 피크들로 분리된다. 전환 퍼센트(percent conversion)는 GeneData Condoseo를 사용하여 계산될 수 있는 IC50 또는 유사한 생성물로부터, S자 모양의(sigmoidal) 투여량 반응 곡선을 생성하기 위하여 억제제의 농도에 대하여 도표로 나타낼(plotted) 수 있다.

세포 활성 어세이들

1. BCR 가교결합 ( crosslinking )-유도 BLNK 인산화

5 % FCS를 함유하는 IMDM 배지 내에서 하룻밤 배양된 라모스(Ramos) 세포들은 혈청 없는 IMDM 배지(3.3x10⁶ 세포들/ml) 내에 재현탁(resuspended)되었다. 90 ㎕의 세포 현탁액(300'000 세포들)은 96 홈 플레이트들 내에서 37 ℃로 20분 동안 (3 % DMSO 내의) 10 ㎕의 SYK 억제제들로 배양되었다. 억제제들로 사전배양(preincubation)한 후에, 세포들은 37 ℃에서 10분 동안 10 ㎍/ml의 염소에서 제조한 항인성 항-IgM(goat antihuman anti-IgM)으로 활성화되었다. 활성화(stimulation) 후에, 세포들은 80 ㎕의 4 % 파라포름알데히드의 첨가에 의해 고정되고, 뒤이어 RT에서 10분 동안 배양되며, PBS 내의 0.1 % 트리톤(Triton) X-100으로 고정되었다. BLNK 인산화는 RT에서 45분 동안 BD pharmingen사의 항-BLNK-pY84-PE 항체들로 세포들을 염색한 후에 유동 세포 분석법(flow cytometry)에 의해 검출되었다.

건강한 지원자들의 연막(buffy coat)들로부터 분리된 CD19⁺ 말초 혈액 단핵구 세포(peripheral blood mononuclear cell: PBMC)들 내에서의 BLNK 인산화는 상기와 동일한 프로토콜(protocol)을 사용하고, BD Pharmingen사의 항-BLNK-pY84-PE, 항 CD-19 PerCp 및 항-IgM APC 항체들의 혼합물로 세포들을 염색하여 실시되었다.

2. BCR 가교결합 -유도 CD69 상향-조정( up - requlation )

말초 혈액 단핵구 세포들 내에서 항-IgM-유도 CD69 상향-조정을 정량화(quantify)하기 위하여, (1x10⁶ 세포들을 함유하는) 90 ㎕의 PBMC 세포 현탁액이 37 ℃/5 % C0₂에서 1시간 동안 (3 % DMSO 내의) 10 ㎕의 SYK 억제제들과 사전배양되었다. 억제제들과의 사전배양 후에, 세포들은 37 ℃/5 % C0₂에서 18시간 동안 10 ㎍/ml의 염소에서 제조한 항인성 항-IgM(goat antihuman anti-IgM)로 활성화(stimulated)시켰다. 활성화(stimulation) 후에, 세포들은 4 % FCS를 함유하는 PBS 내의 염소에서 제조한(goat) IgG(1:200 희석), CD19-PerCpCy5.5(5 ㎕) 및 CD69-APC(3 ㎕) 항체들을 함유한 혼합제(cocktail)로 염색되었다. CD19⁺ 세포들 내에서의 CD69 발현은 유동 세포 분석법(flow cytometry)에 의해 정량화되었다.

생체 내( In vivo ) 어세이들

CIA

콜라겐-유도성 관절염(collagen-induced arthritis: CIA)의 유도를 위하여, 수컷 DBA/1 생쥐들에게 복강 내(i.p.)로 500 ㎕ 프리스탄(pristane)이 21일간 주입된다. 0일째, 생쥐들은 피내로 완전 프로인트 항원보강제(Complete Freund's adjuvant: CFA) 내의 100 ㎍ Ⅱ형 닭 콜라겐(chicken collagen type Ⅱ: CⅡ)으로 면역력을 가지게 되었고(immunized), 0일째 귓바퀴(pinnae)의 전체 및 등(back)의 한 부분에 분포시켰다. 21일째, 생쥐들은 복강 내(i.p.)로 PBS 내의 용해성 CⅡ를 갖는 부스터 면역조치(booster immunization)를 받을 것이다. Syk 억제제들의 투여(Dosing)는 예방적(prophylactic)일 것이다: 0일째부터 시작하여 10일째까지 계속되고, 부스터(boost) 전에 20일째부터 시작하여 30일까지 계속된다. 화합물들은 3, 10 및 30 mg/kg의 투여량으로 하루에 두 번씩 경구로 투여될 것이다. 체중 및 임상 점수(clinical score)는 매일 기록될 것이다. 관절염의 격렬함(Arthritis severity)은 각각의 발(paw)들에서 염증의 평가를 기반으로 한 임상 점수제(clinical scoring system)를 사용하여 등급이 나뉜다. 이러한 임상 점수의 범위(scale)는 각각의 개별적인 발에 대하여 0 내지 4까지이다.

GIA

포도당-6-인산 이성질화 효소-유도 관절염(Glucose-6-phosphate isomerase-induced arthritis: GIA)의 유도를 위하여, 암컷 DBA/1 생쥐들은 피내로 완전 프로인트 항원보강제(CFA) 내의 100 ㎍ G6PI로 면역력을 가지게 되었고, 0일째 귓바퀴의 전체 및 등의 한 부분에 분포시켰다. Syk 억제제들의 투여(Dosing)는 예방적으로 0일째부터 시작하여 14일째까지 계속될 것이다. 화합물들은 3, 10 및 30 mg/kg의 투여량으로 하루에 두 번씩 경구로 투여될 것이다. 체중 및 임상 점수는 매일 기록될 것이다. 관절염의 격렬함은 각각의 발들에서 염증의 평가를 기반으로 한 임상 점수제를 사용하여 등급이 나뉜다. 이러한 임상 점수의 범위(scale)는 각각의 개별적인 발에 대하여 0 내지 4까지이다.

상기 및 하기에서, 모든 온도들은 ℃로 나타낸다. 하기의 실시예들에서, "통상적인 워크-업(work-up)"은: 만약 필요하다면 물이 첨가되고, 만약 필요하다면 pH가 최종 생성물의 구성(constitution)에 따라서 2 내지 10의 값들로 조정되며, 혼합물은 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되고, 상(phase)들은 분리되며, 유기상(organic phase)은 황산나트륨으로 건조되고 증발되며, 그리고 잔여물은 실리카 겔로의 크로마토그래피 및/또는 결정화(crystallisation)에 의해 정제되는 것을 의미한다. Rf는 실리카 겔; 용리액(eluent): 에틸 아세테이트/메탄올 9:1로 평가한다.

질량 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB(고속 원자 충격법) (M+H)⁺

ESI(전자 분사 이온화) (M+H)⁺

APCI-MS(대기압 화학적 이온화-질량 분석법) (M+H)⁺.

질량 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB(고속 원자 충격법) (M+H)⁺

ESI(전자 분사 이온화) (M+H)⁺

APCI-MS(대기압 화학적 이온화-질량 분석법) (M+H)⁺.

m.p. = 녹는점

하기에 설명되는 실시예들 내에 제공되는 HPLC 데이타(머무름 시간 주어짐)는 하기와 같이 얻어진다:

방법 A:

1분 99 % A,

99 % A 내지 100 % B에서의 2.5분,

이어서 1.5분 100 % B 및 1분 99 % A.

컬럼(Column): Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4.6 mm;

검출(detection) 220 nM[용매 A: H₂0(0.1 % TFA)],

용매 B: ACN(0.1% TFA);

방법 F: 98 % A 내지 100 % B에서의 8분,

98% A에서 0.1분 이내,

1.9분 동안 98 % A[용매 A: H₂0(0.1 % TFA), 용매 B: ACN(0.1 % TFA)];

컬럼: Xbridge C8 5 μM, 4.6 x 50 mm; 유속(flow rate): 2 mL/분.

실시예들 내에 제공되는 LCMS 데이타는 머무름 시간, 순도 및/또는 m/z로의 질량과 함께 주어진다. 결과들은 하기와 같이 얻어진다: 질량 스펙트럼: LC/MS Waters ZMD(ESI) 또는 HP 1100 시리즈의 Hewlett Packard System[이온화원(ion source)]: 전자분무[양성 모드(positive mode)]; 스캔: 100-1000 m/z; 단편화-전압(fragmentation-voltage): 60 V; 기체-온도: 300 ℃, DAD: 220 nm; 유속: 2.4 ml/분. 사용되는 스플리터(splitter)는 MS에 대한 DAD 후에 유속을 0.75 ml/분으로 감소시킴; 컬럼: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6; 용매: 상기 방법에서 언급한 바와 같은 것 또는 Merck KGaA사로부터의 LiChrosolv-qualityd;

방법 B: A-0.1 % HCOOH, B-MeOH: 유속(flow)-1.0 ml/분; 컬럼: Atlantis C8 (50 X 4.6 mm 5 Um, +ve 모드);

방법 C: A-10 mM, B-MeOH: 유속 1.0 ml/분, 컬럼: XBridge C8(30 X 2.1 mm 3.5 Um, +ve 모드);

방법 D: A-H₂O 내의 0.1 % TFA, B-ACN 내의 0.1 % TFA: 유속-2.0 ml/분; 컬럼: XBridge C8(50 X 4.6 mm 3.5 Um, +ve 모드);

방법 E: 96 % C 내지 100 % D에서 2.8분 이내, 이어서 100 % D에서 0.5분 및 96 % C에서 0.1분 이내; 컬럼 Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4.6 mm; 검출 220 nM; 용매 C: H₂O(0.05 % HCOOH), 용매 D: ACN(0.05 % HCOOH).

분취형(Preparative) HPLC는 Agilent 1200; 컬럼: Chromolith prep RP 18e Merck KGaATKW제; 이동상: 물 내의 0.1 % 포름삼/ 아세토니트릴 내의 0.1 % 포름산으로 실시되었다.

¹H NMR은 내부 기준(internal reference)로서 중수소로 치환된 용매(deuterated solvent)의 잔여 신호(residual signal)를 사용하여, Bruker DPX-300, DRX-400 또는 AVⅡ-400 분광계(spectrometer)로 기록되었다. 화학적 이동(Chemical shifts)[δ]은 잔여 용매 신호(DMSO-d₆ 내에서의 ¹H NMR에 대한 δ= 2.49 ppm)에 대한 ppm으로 보고된다. ¹H NMR 데이타는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동(다중도, 결합상수들, 및 수소들의 개수). 다중도는 다음과 같이 축약된다: s[1중선(singlet)], d[2중선(doublet)], t[3중선(triplet)], q[4중선(quartet)], m[다중선(multiplet)], br[넓음(broad)]. 마이크로파 화학(microwave chemistry)은 Personal Chemistry사의 단일 모드 마이크로파 반응기(single mode microwave reactor) EmrysTM Optimiser로 실시된다.

GCN2 : 어세이 원리 & 조건들

이러한 어세이는 세린 키나아제 GCN2[일반 제어 비-억제-2(general control non-derepressible-2)]의 활성을 정량화(quantificate)할 수 있다. 이러한 키나아제는 세포들의 스트레스 대사(stress metabolism)에 관련된다. 이는 부족(아미노산 고갈)에 의해 활성화된다. 이의 자연적인 기질은 번역 인자(translation factor)인 eIF2a[진핵생물 개시 인자 2 알파 소단위(eukaryotic initiation factor 2 alpha subunit)]이며, 이는 세포들 내에 아미노산 병목현상(bottleneck)의 경우 GCN2에 의해 활성화(인산화)된다. 결국, 이는 단백질 합성의 중단에 이르게 된다. GCN2의 억제는 이러한 메카니즘의 정지를 야기한다: 세포는 "부족"의 스트레스에 의해 단백질 생성을 정지할 수 없다.

상기 어세이는 2 단계로 진행된다: 효소 반응 및 검출 단계. 첫번째 단계에서, GCN2는 실온에서 80 nM의 GFP-표지된 기질 eIF2알파 및 10 μM ATP로 배양된다. 효소 반응은 EDTA의 첨가에 의해 정지된다. 인산화된 eIF2알파의 양은 TR-FRET[란사 스크린(Lanthascreen)]에 의해 결정된다: 복합체(complex)는 항체 및 GFP 표지된 포스포(phospho)-eIF2로 이루어져 형성되고, 이는 340 nm에서의 여기(exitation)에 의해 FRET를 가능하게 한다. GCN2-활성은 495 nm[기준 파장(reference wavelength) = 테르븀-킬레이트의 방출)에서의 단위(unit)들에 대한 방출 파장 520 nm[포스포펩티드-감응(phosphopeptide-sensitive) 파장 = GFP의 방출)에 대한 형광 단위들의 비율에 직접적으로 비례한다.

효소 반응에서의 최종 농도들

Hepes, pH 7.0 50 mM

MgCl₂ 10 mM

MnCl₂ 5 mM

BSA 0.1 %

DMSO 1 %

ATP 10 uM

DTT 2 mM

GFP-elF2a 80 nM(기질)

GCN2 30 nM(효소)

어세이 절차

4 μL (어세이 완충용액 내의) 효소 용액

1.5 μL (cmpd 희석 완충용액/6.3% DMSO 내의) 화합물

배양(Incubation) 실온(RT)에서 20분

4 μL (어세이 완충용액 내의) 기질/ATP 혼합(mix)

배양 실온에서 90분

10 μL (항체 희석 완충용액 내의) 정지/검출 혼합(stop/detection mix)

배양 실온에서 60분

판독(Readout) 란사 스크린(Lanthascreen) 340/495/520

실시예들

반응물( reactant )들의 조제

2-(2-클로로-4-이소티오시아네이토-페닐술파닐)-1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸("A1")

N₂ 불활성 분위기(atmosphere) 하에서 0 ℃로 무수(dry) 테트라하이드로푸란 내의 디이소프로필에틸아민(5.37 g, 41.6 mmol) 및 3-클로로-4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐아민(5.0 g, 21 mmol)의 교반된 용액에, 테트라하이드로푸란 내의 티오포스겐(thiophosgene)[2.39 g, 21 mmol]이 한 방울씩(dropwise) 첨가되었고, 20분 동안 교반되었다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물은 실온에서 농축되었고, 디클로로메탄(100 mL) 내로 흡수(taken in)되었으며, 물(2 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 MgSO₄로 건조되어, 갈색 고체로 생성물(5.8 g, 99 %)이 얻어졌다. TLC: 석유 에테르(pet ether)/에틸 아세테이트(8/2) R _f - 0.4. LCMS(방법 A): 질량 측정값(found)[M+H⁺, 282.0], Rt(분): 3.43, 면적(area) % 71.5(최대);

2,2-디플루오로-6-이소티오시아네이토-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온("A2")

중간체 "A1"에 사용된 프로토콜에 따라서, 6-아미노-2,2-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터 시작하여 중간체 "A2"가 갈색 고체(2.2 g, 91 %)로 제조되었다. TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트(8/2) R _f - 0.2;

1-벤질-6-이소티오시아네이토-1H-인다졸("A3")

중간체 "A1"에 사용된 프로토콜에 따라서, 1-벤질-1H-인다졸-6-일아민으로부터 시작하여 중간체 "A3"이 갈색 고체(2.9 g, 98 %)로 제조되었다. TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트(8/2) R _f - 0.4. LCMS(방법 B): 질량 측정값(M+H⁺, 266.2), Rt(분): 4.58 면적 % 94.8(최대);

6-이소티오시아네이토-2,2-디메틸-4H-피리도[3,2-b]옥사진-3-온("A4")

중간체 "A1"에 사용된 프로토콜에 따라서, 6-아미노-2,2-디메틸-4H-피리도[3,2-b]옥사진-3-온으로부터 시작하여 중간체 "A4"가 갈색 고체(2.0 g, 83 %)로 제조되었다. TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트(8/2) R _f - 0.4. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 236.0), Rt(분): 4.12 면적 % 83.8(최대), 82.18(220 nm);

N-(tert.-부톡시카르보닐)-O-(메시틸술포닐)-하이드록실아민

무수(dry) THF(50 mL) 내의 2-메시틸렌 술포닐 클로라이드(2.0 g, 9.14 mmol)의 용액에, N-Boc-하이드록실아민(1.21 g, 9.14 mmol)이 첨가되었고, N₂ 분위기 하에서 0 ℃로 냉각되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 교반되었다. 이 혼합물에, 트리에틸아민(1.1 g, 11 mmol)이 10분 동안 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되었며, 완료되면 용매는 진공하에서 제거되었다. 잔여물은 디클로로메탄(50 mL)에 다시 용해(redissolved)되었고, 물(2 x 50 mL), 10 % 수성(aqueous) NaHCO₃(50 mL)로 세정되었으며, MgSO₄로 건조되었다. 이후에, 이는 실온에서 감압하에서 농축되어, 회백색(off white) 고체로 생성물(2.1 g, 73 %)이 얻어졌다. TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트(8/2) R _f - 0.4.

2-[(아미녹시)-술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠

N-(tert.-부톡시카르보닐)-O-(메시틸술포닐)-하이드록실아민(2.1 g, 6.6 mmol)의 고체 생성물에, 0 ℃에서, 질소 분위기 하에서 천천히 트리플루오로아세트산(20 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 천천히 물(60 mL)을 따르며(followed) 30분 동안 교반되었다. 반응은 15분 동안 0 ℃에서 지속되었다(left). 침전된 고체는 여과되었고, 여과액(filtrate)의 pH가 중성이 될 때까지 물로 몇번 세정되었다. 흰색 고체(1.4 g, 98 %)가 흡인 여과기(Buchner funnel) 내에서 건조되었고, 다음 반응을 위하여 즉시 사용되었다;

1,2-디아미노-3-클로로-피라지늄 메시틸레네이트(mesitylenate)

0 ℃에서 N₂ 분위기 하에서 무수(dry) 디클로로메탄(25 mL) 내의 2-아미노-3-클로로-피라진(1.4 g, 11 mmol)의 용액에, 10분 동안 2-[(아민옥시)-술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠(2.91 g, 13.5 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물에, 디에틸 에테르(100 mL)가 첨가되었고, 15분 동안 교반되었다. 침전된 고체는 여과되었고, 디에틸 에테르로 세정하여, 밝은 갈색(light brown) 고체로 생성물(3 g, 80 %)이 얻어졌다;

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-(3,5-디메틸-페닐)-아민("B1")

디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드(1:1)(5.0 mL) 내의 3,5-디메틸이소티오시아네이트(200 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 1,2-디아미노-3-클로로-피라지늄 메시틸레네이트(0.59 g, 0.0017 mol) 및 디이소프로필에틸아민(791 mg, 6.1 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. EDCI(93 mg, 5 mmol)가 첨가되었고, 용액은 건조하기 위하여 농축되기 전에 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 잔여물은 물 내로 흡수(taken up)되었고, 5분 동안 교반되었으며, 침전된 고체는 여과되었고, 물로 세정되었으며, 건조되어, 밝은 갈색 고체로 생성물(0.25 g, 75 %)이 얻어졌다. TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트(6/4) R _f - 0.4. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 274.0), Rt(분): 4.47 면적 % 98.0(최대), 98.47(254 nm);

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("B2")

디클로로메탄 및 N, N-디메틸포름아미드(1:1)(25.0 mL) 내의 3,5-디메톡시이소티오시아네이트(0.4 g, 2 mmol)의 용액에, 1,2-디아미노-3-클로로-피라지늄 메시틸레네이트(0.98 g, 2.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.32 g, 10 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었고, 이어서 EDCI(0.79 g, 4 mmol)가 첨가되었다. 반응물(reaction)은 실온에서 5시간 동안 교반되었고, 건조하기 위하여 농축되었다. 잔여물은 물 내로 흡수되었고, 15분 동안 교반되었다. 침전된 고체는 여과되었고, 물로 세정되었으며, 건조되어, 밝은 갈색 고체로 생성물(0.5 g, 80 %)이 얻어졌다. TLC: 클로로포름/메탄올(9/1) R _f - 0.5. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 306.0), Rt(분): 3.81 면적 % 98.7(최대), 98.77(254 nm);

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민("B3")

디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드(1:1)(25.0 mL) 내의 3-(트리플루오로메틸)이소티오시아네이트(0.6 g, 3 mmol)의 용액에, 1,2-디아미노-3-클로로-피라지늄 메시틸렌에이트(1.42 g, 4.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.9 g, 14.5 mmol)이 첨가되었다. 이는 1시간 동안 교반되었고, EDCI(1.12 g, 6 mmol)가 첨가되었으며, 반응물(reaction)은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응이 완료되었을 때, 건조하기 위하여 농축되었고, 물 내에 흡수된 잔여물은 5분간 교반되었다. 침전된 고체는 여과되었고, 물로 세정되었으며, 건조되어, 밝은 갈색 고체로 생성물(0.8 g, 87 %)이 얻어졌다. TLC: 클로로포름/메탄올(9.5/0.5) R _f - 0.5. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 314.0), Rt(분): 4.75 면적 % 95.9(최대), 96.13(254 nm);

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-m-톨릴-아민("B4")

디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드(1:1)(15.0 mL) 내의 m-톨릴이소티오시아네이트(0.25 g, 1.6 mmol)의 용액에, 1,2-디아미노-3-클로로-피라지늄 메시틸레네이트(0.8 g, 2.3 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.07 g, 8.3 mmol)이 첨가었고, 1시간 동안 교반되었다. EDCI(0.64 g, 3.3 mol)가 첨가되었고, 실온에서 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 건조하기 위하여 농축되었고, 잔여물은 물 내로 흡수되었다. 이는 5분간 교반되었고, 침전된 고체는 여과되었으며, 물로 세정되었고, 건조되어, 밝은 갈색 고체로 생성물(0.35 g, 80.8 %)이 얻어졌다. TLC: 클로로포름/메탄올(9.5/0.5) R _f - 0.5. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 260.0), Rt(분): 4.13 면적 % 97.4(최대), 97.11(254 nm);

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-페닐-아민("B5")

디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드(1:1) 내의 페닐이소티오시아네이트(0.25 g, 1.8 mmol)의 용액에, 1,2-디아미노-3-클로로-피라지늄 메시틸레네이트(0.89 g, 2.5 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.19 g, 9.2 mmol)이 첨가되었고, 1시간 동안 교반되었다. EDCI(0.7 g, 3.7 mmol)가 첨가되었고, 실온에서 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 물 내로 흡수되었으며, 5분 동안 교반되었고, 침전된 고체는 여과되었으며, 물로 세정되었고, 건조되어, 밝은 갈색 고체로 생성물(0.4 g, 88 %)이 얻어졌다. TLC: 클로로포름/메탄올(9.5/0.5) R _f - 0.5. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 246.0), Rt(분): 3.74 면적 % 98.2(최대), 98.39(254 nm);

실시예 "B6" 내지 실시예 "B9"는 상기의 절차들에 따라서 제조되었다.

[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("B6")

밝은 갈색 고체, 49.5 mg(수율: 73.2 %), HPLC 순도: 94.1 %, Rt: 2.9분, 관측값(observed) [M+H]⁺ 392.0;

6-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-2,2-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온("B7")

회백색 고체, 16.9 mg(수율: 72.2 %), HPLC 순도: 97 %, Rt: 3.85분, 관측값 [M+H]⁺ 353.0;

6-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-2,2-디메틸-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온("B8")

밝은 갈색 고체, 25.8 mg(수율: 71.4 %), HPLC 순도: 98.6 %, Rt: 3.47분, 관측값 [M+H]⁺ 346.0;

(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("B9")

밝은 갈색 고체, 43.5 mg(수율: 75.3 %), HPLC 순도: 97.2 %, Rt: 4.28분, 관측값 [M+H]⁺ 376.0;

4-(4-이소티오시아네이토-페닐)-모르폴린

0 ℃에서, N₂ 하에서 무수(dry) 디클로로메탄(100 ml) 내의 디이소프로필에틸아민(2.89 g, 22.42 mmol) 및 4-모르폴리노-4-일-페닐아민(2 g, 11.22 mmol)의 교반된 용액에, 디클로로메탄 내의 티오포스겐(1.54 g, 13.46 mmol)이 한 방울씩 첨가되었고, 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(100 ml)로 퀀치(quenched)되었고, 층(layer)들이 분리되었으며, 유기층은 물(50 ml X 2)로 세정되었고, 무수 MgSO₄로 건조되어, 갈색 결정성 고체(crystalline solid)로 생성물(2.4 g, 97.56 %)이 얻어졌다; TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트(6/4) R _f - 0.5;

(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민

무수(dry) 디클로로메탄(200 ml) 내의 4-모르폴리노페닐이소티오시아네이트(2 g, 8.99 mmol)의 용액에, 1,2-디아미노-피라지늄 메시틸레네이트(3.86 g, 11.24 mmol), 디이소프로필에틸아민(5.81 g, 44.99 mmol) 및 EDCI(3.44 g, 17.98 mmol)가 첨가되었고, 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 물(100 ml) 내로 흡수되었으며, 배산(triturated)되었고, 여과되었으며, 물(50 ml X 2)로 세정되었고, 건조되었으며, 미정제(crude) 고체는 (60 내지 120) 메시(mesh)를 사용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어, 밝은 갈색 고체로 제목의(titled) 생성물(2.5 g, 84.17 %)이 얻어졌다; TLC: 클로로포름/메탄올(9.5/0.5) R _f - 0.3; HPLC 순도(방법 A) 98 %; Rt(분): 2.21; LCMS: 질량 측정값(M+, 331.0), Rt(분): 2.08;

(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민

무수(dry) 디클로로메탄(200 ml) 내의 2-메톡시피리딜-5-이소티오시아네이트(3 g, 18.07 mmol)의 용액에, 1,2-디아미노-피라지늄 메시틸레네이트(7.77 g, 22.5 mmol), 디이소프로필에틸아민(11.67 g, 90.35 mmol) 및 EDCI(3.44 g, 36.14 mmol)가 첨가되었고, 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 물(100 ml) 내로 흡수되었으며, 배산(triturated)되었고, 여과되었으며, 물(50 ml X 2) 및 헥산 내의 50 % 디에틸에테르로 세정되어, 밝은 갈색 고체로 제목의 생성물(4 g, 80.32 %)이 얻어졌다; TLC: 클로로포름/메탄올(9.5/0.5) R _f - 0.3; HPLC 순도(방법 A) 98 %, Rt(분): 2.41; LCMS: 질량 측정값(M+, 277.0), Rt(분): 2.36;

5-이소티오시아네이토-1,3-디하이드로-인돌-2-온

0 ℃에서, N₂ 하에서 무수(dry) 디클로로메탄(100 ml) 내의 디이소프로필에틸아민(4.19 g, 32.49 mmol) 및 5-아미노-1,3-디하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드(2 g, 10.83 mmol)의 교반된 용액에, 디클로로메탄 내의 티오포스겐(1.49 g, 10.83 mmol)이 한 방울씩 첨가되었고, 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(100 ml)로 퀀치되었고, 층들은 분리되었으며, 유기층은 물(50 ml X 2)로 세정되었고, 무수 MgSO₄로 건조되어, 갈색 결정성 고체로 생성물(2.03 g, 99.02 %)이 얻어졌다; TLC: 클로로포름/메탄올(9.5/0.5) R _f - 0.5;

5-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온

무수(dry) 디클로로메탄(200 ml) 내의 5-이소티오시아네이토-1,3-디하이드로-인돌-2-온(2.3 g, 12.09 mmol)의 용액에, 1,2-디아미노-피라지늄 메시틸레네이트(5.21 g, 15.12 mmol), 디이소프로필에틸아민(7.81 g, 60.45 mmol) 및 EDCI(4.63 g, 24.18 mmol)이 첨가되었고, 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 물(100 ml) 내로 흡수되었으며, 배산(triturated)되었고, 여과되었으며, 미정제(crude) 고체는 (60 내지 120) 메시(mesh)를 사용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어, 황색 고체로 제목의 생성물(2.0 g, 55 %)이 얻어졌다; TLC: 클로로포름/메탄올(9.5/0.5) R _f - 0.3; HPLC 순도(방법 A): 97%, Rt(분): 2.40; LCMS: 질량 측정값(M+, 301.0), Rt(분): 2.36;

화합물들에 대한 일반적인 절차들

방법 1

[8-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("C114")

디메톡시 에탄(3 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물 내의 (8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민(0.2 g, 0.65 mmol, 1 eq)의 용액에, 3-아미노메틸페닐 보론산(0.28 g, 1.31 mmol, 2 eq), 탄산나트륨(0.14 g, 1.31 mmol, 2 eq) 및 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(Ⅱ)[0.023 g, 0.03 mmol, 5 %]이 마이크로파 바이알(microwave vial) 내로 취해졌고, 2시간 동안 120 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 디클로로메탄 (10 ml X 1) 내로 흡수되었으며, 브라인 용액(brine solution)[10 ml X 1]으로 세정되었고, 유기층은 무수 MgSO₄로 건조되었으며, 농축되었다. 얻어진 미정제 생성물은 (230 내지 400)메시(mesh)를 사용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어, 황색 고채로 제목의 생성물이 얻어졌다.

방법 2

(4-모르폴린-4-일-페닐)-[8-(2-페녹시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C289")

건조 가압 튜브(dry pressure tube) 내에 취해진 에탄올:톨루엔(1:4)(10 ml)의 혼합물 내의 (8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민(0.15 g, 0.45 mmol, 1 eq)의 용액에, 팔리듐 아세테이트(0.01 g, 0.045 mmol, 0.1 eq), 무수 탄산칼륨(0.125 g, 0.90 mmol, 2 eq), 2-디사이클로-헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐, S-Phos(0.027 g, 0.06 mmol, 0.13 eq) 및 2-페녹시페닐보론산(0.19 g, 0.90 mmol, 2 eq)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소에 의해 탈기(degasified)되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 120 ℃까지 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 디클로로메탄(50 ml) 내의 25 % 메탄올 내로 흡수되었으며, 무기물(inorganic)들을 제거하기 위하여 셀라이트를 통하여 정제되었고, 여과액은 농축되었으며 (230 내지 400) 메시(mesh)를 사용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어, 옅은 황색(pale yellow) 고체로 생성물이 얻어졌다.

방법 3

N-{2-메틸-3-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드("C299")

무수(dry) 디클로로메탄 내의 [8-(3-아미노-2-메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민(0.125 g, 0.31 mmol, 1 eq)의 용액(25 ml)에, 트리에틸아민(0.062 g, 0.62 mmol, 2 eq)이 첨가되었고, 5분 동안 교반되었으며, 반응 혼합물은 냉각되었고, 3-(트리플루오로메틸)벤조일-클로라이드(0.072 g, 0.34 mmol, 1.1 eq)이 첨가되었으며, 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 퀀치되었고, 분리된 유기층은 10% aq. NaHCO₃(20 ml X1), 물(20 ml X1), 브라인 용액(20 ml X1)로 세정되었으며, 무수 MgSO₄로 건조되었고, 농축되었다. 얻어진 미정제 생성물은 에틸아세테이트(10 ml)로 배산(triturated)되어, 옅은 황색 고체로 생성물이 얻어졌다.

(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-m-톨릴-아민("C1")

(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-m-톨릴-아민(75 mg, 0.2 mmol), 페닐 보론산(70 mg, 0.5 mmol), 무수 탄산칼륨(79 mg, 0.5 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(10 mg, 0.02 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(3.2 mg, 0.01 mmol)이 밀봉된 튜브 내에서 톨루엔:에탄올(4:1, 3 mL)의 혼합물 내에 흡수되었고, 30분 동안 120 ℃까지 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통하여 통과되었고, 메탄올(10 mL)로 세정되었다. 여과액은 농축되었고, (230 내지 400) 메시(mesh)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상의 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 정제되어, 회백색 고체로 생성물(44 mg, 51 %)이 얻었다. TLC: 클로로포름/메탄올(9/1) R _f - 0.2; LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 302.0), Rt(분): 5.07 면적 % 99.7(최대), 99.6(254 nm);

8-(1,3-티아졸-5-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민("C2")

8-클로로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민(100 mg, 0.319 mmol), 2-티아졸릴 브롬화 아연(THF 내의 0.5 M, 5 mL, 0.478 mmol), 탄산나트륨(2M)(0.24 mL, 0.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(11 mg, 0.05 mmol)이 톨루엔:에탄올(1:1, 4 mL)의 혼합물 내에 용해되었고, 탈기(degassed)되었다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 4시간 동안 90 ℃에서 가열되었다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물은 rt까지 냉각되었고, 셀라이트 패드(pad)를 통하여 여과되었으며, 에틸 아세테이트(10 mL)로 세정되었다. 여과액은 농축되었고, (60 내일 120) 메시(mesh)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상의 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황색 고체로 생성물(6.6 mg, 6 %)이 얻어졌다; LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 363), Rt(분): 4.50 면적 % 95.5(최대), 93.5(254 nm).

(8-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민("C3")

"C1"에 사용된 프로토콜에 따라서, 제목의 화합물이 (8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민 및 디메톡시 페닐 보론산로부터 시작하여, 회백색 고체(41 mg, 41 %)로 얻어졌다. TLC: 클로로포름/메탄올(9/1) R _f - 0.2; LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 416.0), Rt(분): 5.50 면적 % 99.7(최대), 99.18(254 nm);

(3,5-디메틸-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C4")

"C1"에 사용된 프로토콜에 따라서, 제목의 화합물이 (8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(3,5-디메틸페닐)-아민 및 3-피리닐 보론산로부터 시작하여, 밝은 갈색 고체(49 mg, 57 %)로 얻어졌다; TLC: 클로로포름:메탄올(9/1) R _f - 0.2; LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 317.0), Rt(분): 3.52 면적 % 98.6(최대), 98.8(254 nm);

(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C5")

"C1"에 사용된 프로토콜에 따라서, 제목의 화합물이 (1-벤질-1H-인다졸-6-일)-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민 및 페닐 보론산으로부터 시작하여, 황색 고체(22 mg, 19.6 %)로 얻어졌다; TLC: 클로로포름/메탄올(9/1) R _f - 0.2. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 418.0), Rt(분): 4.99 면적 % 92.7(최대), 93.2(254 nm);

2,2-디플루오로-6-(8-티아졸-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온("C6")

"C2"에 사용된 프로토콜에 따라서, 제목의 화합물이 6-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-2,2-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 2-티아졸릴 브롬화 아연으로부터 시작하여, 오렌지색 고체(20.3 mg, 18.2 %)로 얻어졌다; LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 395), Rt(분): 3.52 면적 % 90.4(최대), 91.7(254 nm).

실시예들 "C7" 내지 "C13", "C15" 내지 "C23", 및 "C25" 내지 "C27"은 "C1"에 사용된 프로토콜에 따라서 제조된다. 실시예들 "C14" 및 "C24"는 "C2"에 사용된 프로토콜에 따라서 제조된다.

(3,5-디메틸-페닐)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C7")

회백색 고체, 57.1 mg(수율: 65.7 %), HPLC 순도: 98.8 %, Rt: 5.35분, 관측값 [M+H]⁺ 316.3;

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C8")

회백색 고체, 43.7 mg(수율: 51.1 %), HPLC 순도: 92.4 %, Rt: 4.76분, 관측값 [M+H]⁺ 348.0;

(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민("C9")

황색 고체, 42.1 mg(수율: 49.4 %), HPLC 순도: 94.5 %, Rt: 5.47분, 관측값 [M+H]⁺ 356.0.

페닐-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C10")

회백색 고체 , 27.3 mg(수율: 31 %), HPLC 순도: 97.3 %, Rt: 4.75분, 관측값 [M+H]⁺ 288.0.

(3,5-디메틸-페닐)-[8-(4-모르폴린-4-일-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C11")

황색 고체, 28.01 mg(수율: 25.4 %), HPLC 순도: 94 %, Rt: 4.81분, 관측값 [M+H]⁺ 401.0.

[8-(4-모르폴린-4-일-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민("C12")

회백색 고체, 9.57 mg(수율: 7.9 %), HPLC 순도: 97.9 %, Rt: 5.01분, 관측값 [M+H]⁺ 441.0.

[8-(4-모르폴린-4-일-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-m-톨릴-아민("C13")

밝은 갈색 고체, 51.05 mg(수율: 48 %), HPLC 순도: 96.6 %, Rt: 4.53분, 관측값 [M+H]⁺ 387.0.

페닐-(8-티아졸-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C14")

오렌지색 고체, 2.7 mg(수율: 3 %), HPLC 순도: 95.6 %, Rt: 3.68분, 관측값 [M+H]⁺ 295.0.

[8-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메틸-페닐)-아민("C15")

밝은 갈색 고체, 25.5 mg(수율: 24.7 %), HPLC 순도: 97.2 %, Rt: 5.39분, 관측값 [M+H]⁺ 376.0.

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C16")

회백색 고체, 40.9 mg(수율: 39.8 %), HPLC 순도: 93.7 %, Rt: 4.92분, 관측값 [M+H]⁺ 408.0.

[8-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-m-톨릴-아민("C17")

회백색 고체, 47.4 mg(수율: 45.2 %), HPLC 순도: 98 %, Rt: 5.16분, 관측값 [M+H]⁺ 362.0.

[8-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-페닐-아민("C18")

회백색 고체, 19.5 mg(수율: 18.3 %), HPLC 순도: 96.6 %, Rt: 4.88분, 관측값 [M+H]⁺ 348.0.

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C19")

밝은 갈색 고체, 21.9 mg(수율: 25.5 %), HPLC 순도: 97.4 %, Rt: 3.01분, 관측값 [M+H]⁺ 349.0;

(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민("C20")

회백색 고체, 30 mg(수율: 35.1 %), HPLC 순도: 98.7 %, Rt: 3.69분, 관측값 [M+H]⁺ 357.0.

(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-m-톨릴-아민("C21")

황색 고체, 42.7 mg(수율: 48.7 %), HPLC 순도: 97.9 %, Rt: 3.14분, 관측값 [M+H]⁺ 303.0.

페닐-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C22")

황색 고체, 21.4 mg(수율: 24.2 %), HPLC 순도: 97.2 %, Rt: 2.84분, 관측값 [M+H]⁺ 289.0.

[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C23")

회백색 고체, 18.77 mg(수율: 14.1 %), HPLC 순도: 97.3 %, Rt: 3.76분, 관측값 [M+H]⁺ 434.0.

(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-(8-티아졸-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C24")

황색 고체, 4 mg(수율: 2.9 %), HPLC 순도: 99.8 %, Rt: 4.2분, 관측값 [M+H]⁺ 425.0.

[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-[8-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C25")

밝은 갈색 고체, 20.9 mg(수율: 13.8 %), HPLC 순도: 95.4 %, Rt: 3.85분, 관측값 [M+H]⁺ 494.0.

(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-[8-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C26")

회백색 고체, 76.28 mg(수율: 59.8 %), HPLC 순도: 93.6 %, Rt: 5.14분, 관측값 [M+H]⁺ 478.3.

(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C27")

황색 고체, 6.22 mg(수율: 5.5 %), HPLC 순도: 96.5 %, Rt: 3.49분, 관측값 [M+H]⁺ 419.0.

N²-(3,5-디메틸-페닐)-N⁸-(3-모르폴린-4-일-프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C28")

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(3,5-디메틸-페닐)-아민(0.05 g, 0.1 mmol) 및 3-모르폴리노프로필아민(1 mL)이 밀봉된 튜브 내에 취해졌고, 12시간 동안 130 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 실리카 겔 (230 내지 400) 메시(mesh) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 갈색 점착성 고체(brown gummy solid)로 생성물(0.045 g, 64.5 %)이 얻어졌다; TLC: 클로로포름/메탄올(9/1) R _f - 0.2; LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 382.0), Rt(분): 3.16 면적 % 98.9(최대), 99.1(254 nm);

실시예들 "C29" 내지 "C57"은 "C28"의 프로토콜에 따라서 대응하는 아민들로부터 시작하여 제조된다.

N⁸-(2-아미노-에틸)-N²-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C29")

회백색 고체, 23.2 mg(수율: 42.9 %), HPLC 순도: 98.1 %, Rt: 2.75분, 관측값 [M+H]⁺ 330.0;

N²-(3,5-디메톡시-페닐)-N⁸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C30")

밝은 갈색 고체, 55.1 mg(수율: 78.7 %), HPLC 순도: 99 %, Rt: 2.56분, 관측값 [M+H]⁺ 427.2;

N⁸-(2-아미노-사이클로헥실)-N²-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C31")

밝은 갈색 고체, 6.22 mg(수율: 9.4 %), HPLC 순도: 98.9 %, Rt: 3.03분, 관측값 [M+H]⁺ 324.3;

N⁸-(3-메톡시-프로필)-N²-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C32")

회백색 고체, 17.8 mg(수율: 29.4 %), HPLC 순도: 99.3 %, Rt: 3.3분, 관측값 [M+H]⁺ 313.3;

N⁸-(3-디메틸아미노-프로필)-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C33")

회백색 고체, 44.7 mg(수율: 73.6 %), HPLC 순도: 99.2 %, Rt: 3.42분, 관측값 [M+H]⁺ 380.0;

N⁸-(2-아미노-에틸)-N²-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C34")

밝은 갈색 고체, 51.1 mg(수율: 93.5 %), HPLC 순도: 94.6 %, Rt: 3.16분, 관측값 [M+H]⁺ 298.3.

N⁸-(3-디메틸아미노-프로필)-N²-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C35")

갈색 점착성 고체, 17.5 mg(수율: 28.1 %), HPLC 순도: 97.9 %, Rt: 3.13분, 관측값 [M+H]⁺ 340.3.

N²-(3,5-디메틸-페닐)-N⁸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C36")

갈색 점착성 고체, 53.8 mg(수율: 74.3 %), HPLC 순도: 90.8 %, Rt: 2.98분, 관측값 [M+H]⁺ 395.3.

N²-(3,5-디메틸-페닐)-N⁸-(3-메톡시-프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C37")

갈색 점착성 고체, 37.8 mg(수율: 63.1 %), HPLC 순도: 97.8 %, Rt: 3.59분, 관측값 [M+H]⁺ 327.3.

N²-(3,5-디메톡시-페닐)-N⁸-(3-디메틸아미노-프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C38")

갈색 점착성 고체, 55.5 mg(수율: 90.9 %), HPLC 순도: 98.4 %, Rt: 2.72분, 관측값 [M+H]⁺ 372.3.

N²-(3,5-디메톡시-페닐)-N⁸-(3-모르폴린-4-일-프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C39")

밝은 갈색 고체, 60.7 mg(수율: 89.4 %), HPLC 순도: 98.3 %, Rt: 2.78분, 관측값 [M+H]⁺ 414.3.

N²-(3,5-디메톡시-페닐)-N⁸-(3-메톡시-프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C40")

갈색 점착성 고체, 56 mg(수율: 95.1 %), HPLC 순도: 97.7 %, Rt: 3.13분, 관측값 [M+H]⁺ 359.3.

N⁸-(2-아미노-에틸)-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C41")

밝은 갈색 고체, 70.4 mg(수율: 86.9 %), HPLC 순도: 94.9 %, Rt: 3.44분, 관측값 [M+H]⁺ 338.0.

N⁸-(3-모르폴린-4-일-프로필)-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C42")

회백색 고체, 48.8 mg(수율: 72.4 %), HPLC 순도: 97.1 %, Rt: 3.42분, 관측값 [M+H]⁺ 422.0.

N⁸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C43")

갈색 점착성 고체, 48.7 mg(수율: 70 %), HPLC 순도: 96.9 %, Rt: 3.23분, 관측값 [M+H]⁺ 435.3.

N⁸-(3-메톡시-프로필)-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C44")

밝은 갈색 고체, 44.2 mg(수율: 75.4 %), HPLC 순도: 99.5 %, Rt: 3.81분, 관측값 [M+H]⁺ 367.0.

N⁸-(2-아미노-에틸)-N²-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C45")

회백색 고체, 16.54 mg(수율: 30.2 %), HPLC 순도: 93.7 %, Rt: 2.8분, 관측값 [M+H]⁺ 284.0.

N⁸-(3-디메틸아미노-프로필)-N²-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C46")

회백색 고체, 49.2 mg(수율: 78.1 %), HPLC 순도: 99.2 %, Rt: 2.77분, 관측값 [M+H]⁺ 326.3.

N⁸-(3-모르폴린-4-일-프로필)-N²-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C47")

갈색 점착성 고체, 11.06 mg(수율: 15.6 %), HPLC 순도: 99.2 %, Rt: 2.88분, 관측값 [M+H]⁺ 368.3.

N⁸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-N²-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C48")

갈색 점착성 고체, 30.38 mg(수율: 41.3 %), HPLC 순도: 98.3 %, Rt: 2.73분, 관측값 [M+H]⁺ 381.3.

N⁸-(2-아미노-에틸)-N²-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C49")

회백색 고체, 7.18 mg(수율: 13 %), HPLC 순도: 92.9 %, Rt: 2.49분, 관측값 [M+H]⁺ 270.0.

N⁸-(3-디메틸아미노-프로필)-N²-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C50")

회백색 고체, 27.69 mg(수율: 43.4 %), HPLC 순도: 96.8 %, Rt: 2.52분, 관측값 [M+H]⁺ 312.3.

N⁸-(3-모르폴린-4-일-프로필)-N²-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C51")

흰색 고체, 18.28 mg(수율: 25.4 %), HPLC 순도: 98.8 %, Rt: 2.58분, 관측값 [M+H]⁺ 354.3.

N⁸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-N²-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C52")

밝은 갈색 고체, 64.4 mg(수율: 85.8 %), HPLC 순도: 97.4 %, Rt: 2.38분, 관측값 [M+H]⁺ 367.3.

N⁸-(3-메톡시-프로필)-N²-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C53")

흰색 고체, 29.65 mg(수율: 48.5 %), HPLC 순도: 98.6 %, Rt: 2.96분, 관측값 [M+H]⁺ 299.3.

N⁸-(2-아미노-사이클로헥실)-N²-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C54")

밝은 갈색 고체, 31.1 mg(수율: 49.4 %), HPLC 순도: 97.2 %, Rt: 3.2분, 관측값 [M+H]⁺ 384.3.

N⁸-(2-아미노-사이클로헥실)-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C55")

오렌지색 고체, 29 mg(수율: 46.3 %), HPLC 순도: 96 %, Rt: 3.76분, 관측값 [M+H]⁺ 392.0.

N⁸-(2-아미노-사이클로헥실)-N²-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C56")

밝은 갈색 고체, 23.2 mg(수율: 36 %), HPLC 순도: 95.7 %, Rt: 4.13분, 관측값 [M+H]⁺ 352.3.

N⁸-(2-아미노-사이클로헥실)-N²-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C57")

밝은 갈색 고체, 8.54 mg(수율: 13.1 %), HPLC 순도: 95.1 %, Rt: 3.3분, 관측값 [M+H]⁺ 338.3.

N ⁸-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}-N ²-(3,5-디메틸-페닐아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C58")

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-(3,5-디메틸-페닐)-아민(0.1 g, 0.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14.0 mg, 0.01 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(14.4 mg, 0.03 mmol) 및 3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]아닐린(96.6 mg, 0.4 mmol)이 무수(dry) 1,4 디옥산(3 mL) 내에 흡수되었다. 리튬헥사메틸디실릴아미드(테트라하이드로푸란 내의 1 M)(0.15 mL, 0.1 mmol)가 첨가되고, 반응 혼합물은 45분 동안 150 ℃로 마이크로웨이브(microwave) 내에서 조사되었다. 이후에, 반응 혼합물은 무수(dry) 메탄올(1 mL)로 퀀치(quenched)되고, 셀라이트 패드를 통하여 통과한다. 여과액은 농축되고, 실리카 겔 (230 내지 400) 메시(mesh)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 회백색 고체로 제목의 생성물(27 mg, 10.4 %)이 얻어졌다; TLC: 석유 에테르/에틸아세테이트(6/4) R _f - 0.4. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 477.0), Rt(분): 4.39 면적 % 90.1(최대), 91.0(254 nm);

6-({2-[(3,5-디메틸페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일}아미노)-2,2-디플루오로-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온("C59")

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일-(3,5-디메틸-페닐)-아민(0.075 g, 0.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.01 g, 0.01 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(0.01 g, 0.02 mmol) 및 6-아미노-2,2-디플루오로-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(0.049 g, 0.2 mmol)이 무수(dry) 1,4 디옥산(2 mL) 내에 흡수된다. 소듐헥사메틸디실릴아미드(테트라하이드로푸란 내의 1 M)(0.27 mL, 0.2 mmol)가 첨가되고, 반응물(reaction)은 30분 동안 150 ℃로 마이크로웨이브(microwave) 내에서 조사되었다. 반응 혼합물은 무수(dry) 메탄올(1 mL)로 퀀치(quenched)되고, 셀라이트 패드를 통하여 통과한다. 여과액은 농축되고, 실리카 겔 (230 내지 400) 메시(mesh)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 회백색 고체로 제목의 생성물(10 mg, 10.4 %)이 얻어졌다. TLC: 석유 에테르/에틸아세테이트(6/4) R _f - 0.4. LCMS(방법 A): 질량 측정값(M+H⁺, 438), Rt(분): 5.11 면적 % 93.7(최대), 94.4(254 nm);

실시예들 "C60" 내지 "C88"은 "C58"에 사용된 일반적인 프로토콜에 따라서 합성된다. 우선적으로, 실시예들 "C66", "C69", "C71" 및 "C74"는 "C59"에 대한 프로토콜을 사용하여 합성될 수도 있다.

6-[2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일아미노]-2,2-디메틸-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온("C60")

황색 고체, 31.5 mg(수율: 13.3 %), HPLC 순도: 94.3 %, Rt: 3.99분, 관측값 [M+H]⁺ 431.0;

N⁸-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N²-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C61")

밝은 갈색 고체, 59.4 mg(수율: 24.5 %), HPLC 순도: 99.2 %, Rt: 5.08분, 관측값 [M+H]⁺ 493.0;

N²,N⁸-비스-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C62")

흰색 고체, 21.1 mg(수율: 30.1 %), HPLC 순도: 99.5 %, Rt: 6.07분, 관측값 [M+H]⁺ 439.0;

N⁸-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N²-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C63")

회백색 고체, 13 mg(수율: 5.1 %), HPLC 순도: 97.6 %, Rt: 5.56분, 관측값 [M+H]⁺ 461.2.

N²-(3,5-디메틸-페닐)-N⁸-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C64")

흰색 고체, 30.94 mg(수율: 14.1 %), HPLC 순도: 98.3 %, Rt: 5.94분, 관측값 [M+H]⁺ 399.0.

N⁸-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-N²-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C65")

밝은 갈색 고체, 9.57 mg(수율: 3.8 %), HPLC 순도: 90.3 %, Rt: 3.97분, 관측값 [M+H]⁺ 509.0.

6-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일아미노]-2,2-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온("C66")

밝은 갈색 고체, 13.1 mg(수율: 5.7 %), HPLC 순도: 93.4 %, Rt: 4.73분, 관측값 [M+H]⁺ 470.0.

N²-(3,5-디메톡시-페닐)-N⁸-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C67")

회백색 고체, 13.1 mg(수율: 6.2 %), HPLC 순도: 99.5 %, Rt: 5.52분, 관측값 [M+H]⁺ 431.0.

N⁸-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C68")

밝은 갈색 고체, 9 mg(수율: 3.6 %), HPLC 순도: 90.1 %, Rt: 4.55분, 관측값 [M+H]⁺ 517.0.

2,2-디플루오로-6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일아미노]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온("C69")

회백색 고체, 38.7 mg(수율: 16.9 %), HPLC 순도: 97 %, Rt: 5.32분, 관측값 [M+H]⁺ 478.0.

N⁸-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C70")

회백색 고체, 31.9 mg(수율: 13.3 %), HPLC 순도: 98.8 %, Rt: 5.68분, 관측값 [M+H]⁺ 501.0.

2,2-디플루오로-6-(2-m-톨릴아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일아미노)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온("C71")

밝은 갈색 고체, 17.9 mg(수율: 7.2 %), HPLC 순도: 95.6 %, Rt: 4.91분, 관측값 [M+H]⁺ 424.0.

N⁸-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N²-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C72")

밝은 갈색 고체, 20.5 mg(수율: 7.9 %), HPLC 순도: 97.3 %, Rt: 5.32분, 관측값 [M+H]⁺ 447.0.

N²-m-톨릴-N⁸-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C73")

회백색 고체, 39.52 mg(수율: 17.7 %), HPLC 순도: 95.7 %, Rt: 5.74분, 관측값 [M+H]⁺ 385.0.

2,2-디플루오로-6-(2-페닐아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일아미노)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온("C74")

회백색 고체, 20.1 mg(수율: 8.5 %), HPLC 순도: 94.8 %, Rt: 4.68분, 관측값 [M+H]⁺ 410.0.

N⁸-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N²-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C75")

밝은 갈색 고체, 11 mg(수율: 4.1 %), HPLC 순도: 98.5 %, Rt: 5.12분, 관측값 [M+H]⁺ 433.0.

N²-페닐-N⁸-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C76")

회백색 고체, 40.94 mg(수율: 18 %), HPLC 순도: 99.3 %, Rt: 5.54분, 관측값 [M+H]⁺ 371.0.

N²-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-N⁸-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C77")

회백색 고체, 41.3 mg(수율: 28.2 %), HPLC 순도: 92.3 %, Rt: 6.64분, 관측값 [M+H]⁺ 477.0.

N²-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-N⁸-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C78")

회백색 고체, 11.8 mg(수율: 7.6 %), HPLC 순도: 94 %, Rt: 3.97분, 관측값 [M+H]⁺ 509.0.

N²-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-N⁸-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C79")

밝은 갈색 고체, 49.4 mg(수율: 27.8 %), HPLC 순도: 95.9 %, Rt: 6.38분, 관측값 [M+H]⁺ 463.0;

N²-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-페닐]-N⁸-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C80")

회백색 고체, 43 mg(수율: 25 %), HPLC 순도: 96.4 %, Rt: 3.78분, 관측값 [M+H]⁺ 449.0.

N²-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N⁸-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C81")

회백색 고체, 47.09 mg(수율: 31.9 %), HPLC 순도: 98.4 %, Rt: 5.28분, 관측값 [M+H]⁺ 461.2,

N²-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N⁸-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C82")

회백색 고체, 54.16 mg(수율: 34.3 %), HPLC 순도: 96.3 %, Rt: 5.04분, 관측값 [M+H]⁺ 493.0.

N²-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N⁸-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C83")

회백색 고체, 31.6 mg(수율: 19.7 %), HPLC 순도: 99.5 %, Rt: 5.7분, 관측값 [M+H]⁺ 501.0.

N²-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N⁸-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C84")

회백색 고체, 50.32 mg(수율: 35.2 %), HPLC 순도: 98.5 %, Rt: 5.06분, 관측값 [M+H]⁺ 447.0.

N²-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-N⁸-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C85")

회백색 고체, 20.51 mg(수율: 14.8 %), HPLC 순도: 96.9 %, Rt: 4.91분, 관측값 [M+H]⁺ 433.3.

N⁸-(3,5-디메틸-페닐)-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C86")

회백색 고체, 46.2 mg(수율: 26.7 %), HPLC 순도: 97.5 %, Rt: 5.63분, 관측값 [M+H]⁺ 399.0;

N⁸-(3,5-디메톡시-페닐)-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C87")

회백색 고체, 19.7 mg(수율: 13.2 %), HPLC 순도: 99.1 %, Rt: 5.43분, 관측값 [M+H]⁺ 431.0.

N⁸-페닐-N²-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("C88")

회백색 고체, 69.1 mg(수율: 53.6 %), HPLC 순도: 99.3 %, Rt: 5.28분, 관측값 [M+H]⁺ 371.0.

대안적으로, 다음의 합성 경로가 적용될 수 있다:

1-(3-클로로-피라진-2-일)-3-아세트옥시에틸-우레아(urea)

1 g(7.7 mmol)의 3-클로로-피라진-2-일아민이 40 ml DCM 및 20 ml THF의 혼합물에 용해된다. 이후에, 1 ml(8.5 mmol)의 에톡시카르보닐티오이소시아네이트가 첨가된다. 얻어진(resulting) 혼합물은 추가적인 생성물의 형성이 HPLC에 의해 검출되지 않을 때까지 46 ℃에서 14시간 교반된다. 워크-업(work-up)을 위하여, 반응 혼합물은 진공하에서 농축된다. 미정제 생성물(1.95 g, 60 %, 황색 고체)가 추가적인 정제 없이 다음 반응 단계에 사용된다; LCMS(방법 C): 질량 측정값(M+H⁺, 261), HPLC(방법 D): Rt(분): 2.73 면적 % 62(220 nm);

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민

1.6 g(23.2 mmol) 하이드록실아민 하이드로클로라이드는 20 ml의 에탄올 및 메탄올의 1:1 혼합물에 현탁된다. 이후에, 2.4 ml(13.9 mmol) DIPEA가 첨가되고, 혼합물은 1시간 동안 주위 온도(ambient temperatur)에서 교반된다. 이때, 반응 현탁액은 2 g(4.6 mmol, 62 % 함유량) 1-(3-클로로-피라진-2-일)-3-아세트옥시에틸-우레아에 첨가되고, 2시간 동안 환류된다. 반응물(reaction)은 실온까지 냉각되고, 여과되며, 물로 세정된다. 생성물은 진공 오븐(60 ℃) 내에서 건조된 후 분리된다(790 mg, 4.65 mmol, 100 %); LCMS(방법 C): 질량 측정값(M+H⁺, 170), HPLC(방법 D) Rt(분): 2.14 면적 % 100(220 nm);

8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민

100 mg(0.6 mmol)의 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민, 50 mg 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(0,2 eq., 0.1 mmol), 149 mg(1.8 mmol) 탄산수소나트륨, 3 ml 에틸렌글리콜 에테르, 및 1 ml의 탈-이온수(de-ionized water)가 유리 바이알 내에서 혼합된다. 86 mg(0.72 mmol, 1,2 eq.)의 피리딘-3-보론산이 현탁액에 부분적으로(in portions) 첨가된다. 캐뉼라(canula)의 도움으로, 질소는 수 분(few minutes) 동안 현탁액에서 거품이 일었다. 이후에, 13 mg 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0,1 eq., 0.05 mmol)가 첨가되고, 바이알은 격막(septum)으로 밀봉되며, 반응 혼합물은 90 ℃까지 가열되고, 14시간 동안 교반된다.

또 다른 43 mg 피리딘-3-보론산(0,6 eq.), 50 mg 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(0,2 aq.) 및 13 mg 팔라듐 아세테이트(0,1 eq.)가 첨가되고, 반응물(reaction)은 14시간 동안 90 ℃까지 다시 가열된다. 반응물(reaction)은 셀라이트로 여과되고, 따라서 셀라이트는 에탄올로 세정된다. 여과액은 진공 하에서 농축된다. 얻어진 180 mg 미정제 생성물은 Isolute HM-N에 흡수되고, Silica 60으로 정제된다. 원하는 생성물을 함유하는 일부(Fraction)들이 조합되고, 진공 하에서 농축된다. 따라서, 원하는 생성물은 17 %(21 mg) 수율의 적갈색(reddish-brown) 고체로 분리된다, LCMS[방법: 극성(polar)-TFA.M): 질량 측정값(M+H⁺, 213), HPLC(방법 D) Rt(분): 2.08 면적 % 100(220 nm);

더욱더, 이러한 유형의 화합물들은 전환되어, 표준 부크발트 커플링(Buchwald coupling) 조건들에 의해 상기에 언급된 실시예들 "C1" 내지 "C59"에서 제조되는 화합물들과 유사한 화합물들을 얻을 수 있다.

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-(8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("B10")

100 mg(0.6 mmol)의 8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민, 190 mg(0.9 mmol) 5-브로모-2,1,3-벤조티아디아졸, 68 mg(0.1 mmol) 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐, 578 mg(1.8 mmol) 탄산세슘 및 34 mg 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐이 1 ml 디옥산 내에 용해되고, 14시간 동안 90 ℃에서 교반된다. HPLC 및 LC-MS 분석은 생성물의 형성을 나타낸다[LCMS(방법 C): 질량 측정값(M+H⁺, 303), HPLC(방법 D) Rt(분): 3.07.

다음의 화합물들은 "C2"와 비슷하게 합성된다.

(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민("C89")

(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C90")

(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C91")

(1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C92")

(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C93")

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C94")

(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C95")

(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C96")

(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C97")

(1H-인다졸-6-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C98")

(1H-인다졸-5-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C99")

(1H-벤즈이미다졸-5-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C100")

벤즈옥사졸-6-일-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C101")

(1H-벤조트리아졸-5-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C102")

(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C103")

4-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-벤즈아미드("C104")

(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C105")

5-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온("C106")

{8-[3-(2-아미노-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-( 3,5-디메톡시-페닐)-아민("C107")

3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C108")

3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드("C109")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1H-피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C110")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C111")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C112")

{8-[3-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("C113")

[8-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("C114")

상기 화합물은 방법 1에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 95 %, RT 3.23분, LCMS: (방법 A) 377.0(M+H), RT. 3.14 분, 95 %;

3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀("C115")

3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-N-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드("C116")

2-{4-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드("C117")

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-p-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C118")

4-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀("C119")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C120")

3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아미드("C121")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C122")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C123")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1H-인돌-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C124")

{8-[3-(2-아미노-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-( 3,5-디메틸-페닐)-아민("C125")

3-[2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C126")

N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C127")

(3,5-디메틸-페닐)-[8-(1H-피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C128")

(3,5-디메틸-페닐)-[8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C129")

(3,5-디메틸-페닐)-[8-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C130")

{8-[3-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-( 3,5-디메틸-페닐)-아민("C131")

[8-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메틸-페닐)-아민("C132")

3-[2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀("C133")

3-[2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-N-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드("C134")

2-{4-[2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드("C135")

(3,5-디메틸-페닐)-(8-p-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C136")

4-[2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀 ("C137")

(3,5-디메틸-페닐)-[8-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C138")

N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C139")

(3,5-디메틸-페닐)-[8-(1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C140")

(3,5-디메틸-페닐)-[8-(1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C141")

(3,5-디메틸-페닐)-[8-(1H-인돌-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C142")

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C143")

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C144")

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C145")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아민("C146")

5-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C147")

5-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C148")

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C149")

5-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C150")

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C151")

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C152")

(3-클로로-4-메톡시-페닐)-[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C153")

(4-메톡시-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C154")

(4-메톡시-페닐)-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C155")

(4-메톡시-페닐)-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C156")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민("C157")

5-[2-(4-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C158")

5-[2-(4-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴 ("C159")

[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-( 4-메톡시-페닐)-아민("C160")

5-[2-(4-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C161")

(4-메톡시-페닐)-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C162")

(4-메톡시-페닐)-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C163")

[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민("C164")

(3,4-디메톡시-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C165")

(3,4-디메톡시-페닐)-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C166")

(3,4-디메톡시-페닐)-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C167")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,4-디메톡시-페닐)-아민("C168")

5-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C169")

5-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C170")

(3,4-디메톡시-페닐)-[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C171")

5-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C172")

(3,4-디메톡시-페닐)-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C173")

(3,4-디메톡시-페닐)-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C174")

(3,4-디메톡시-페닐)-[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C175")

(4-클로로-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C176")

(4-클로로-페닐)-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C177")

(4-클로로-페닐)-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C178")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민("C179")

5-[2-(4-클로로-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C180")

5-[2-(4-클로로-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C181")

(4-클로로-페닐)-[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C182")

5-[2-(4-클로로-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C183")

(4-클로로-페닐)-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C184")

(4-클로로-페닐)-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C185")

(4-클로로-페닐)-[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C186")

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C187")

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C188")

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C189")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-아민("C190")

5-[2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C191")

5-[2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C192")

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C193")

5-[2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C194")

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C195")

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C196")

벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C197")

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C198")

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C199")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("C200")

5-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C201")

5-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C202")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C203")

5-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C204")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C205")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C206")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C207")

(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민("C208")

(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민("C209")

(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민("C210")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민("C211")

5-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C212")

5-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C213")

[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민("C214")

5-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C215")

[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민("C216")

[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민("C217")

[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민("C218")

(4-디플루오로메톡시-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C219")

(4-디플루오로메톡시-페닐)-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C220")

(4-디플루오로메톡시-페닐)-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C221")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아민("C222")

5-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C223")

5-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C224")

(4-디플루오로메톡시-페닐)-[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C225")

5-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C226")

(4-디플루오로메톡시-페닐)-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C227")

(4-디플루오로메톡시-페닐)-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C228")

(4-디플루오로메톡시-페닐)-[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C229")

(4-에톡시-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C230")

(4-에톡시-페닐)-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C231")

(4-에톡시-페닐)-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C232")

[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-에톡시-페닐)-아민("C233")

5-[2-(4-에톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C234")

5-[2-(4-에톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C235")

[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-( 4-에톡시-페닐)-아민("C236")

5-[2-(4-에톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C237")

(4-에톡시-페닐)-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C238")

(4-에톡시-페닐)-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C239")

(4-에톡시-페닐)-[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C240")

[4-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-페닐]-메탄올("C241")

[4-(8-티아졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-페닐]-메탄올("C242")

[4-(8-피리미딘-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-페닐]-메탄올("C243")

{4-[8-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-페닐}-메탄올("C244")

5-[2-(4-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴("C245")

5-[2-(4-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-니코티노니트릴("C246")

{4-[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-페닐}-메탄올("C247")

5-[2-(4-하이드록시메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피리딘-2-올("C248")

{4-[8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-페닐}-메탄올("C249")

{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-페닐}-메탄올("C250")

{4-[8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-페닐}-메탄올("C251")

[8-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("C252")

[8-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("C253")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 96 %, RT 2.13분, (최대), 93.80 %(254 nm);

LCMS: (방법 A) 402.0(M+H), RT. 2.02분;

[8-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민("C254")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 % RT 2.34분; LCMS: (방법 A) 348.0(M+H), RT. 2.26분;

5-[8-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온("C255")

2-{4-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴("C256")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 96 % RT 5.10분; LCMS: (방법 A) 415.3 (M+H), RT. 4.87분;

2-메틸-2-{4-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-프로피오니트릴("C257")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 99 %, RT 3.69분, LCMS: (방법 A) 440.0(M+H), RT. 3.67분;

2-{4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴("C258")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 4.06분; LCMS: (방법 A) 386.0(M+H), RT. 4.06분;

2-메틸-2-{4-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-프로피오니트릴("C259")

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-퀴놀린-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C260")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 3.74분; LCMS: (방법 A) 399.2(M+H), RT. 3.71분;

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-퀴놀린-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C261")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 100 %, RT 2.54분, LCMS: (방법 A) 424.3(M+H), RT. 2.43분;

(6-메톡시-피리딘-3-일)-(8-퀴놀린-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C262")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 100 %, RT 2.78분, LCMS: (방법 A) 370.0(M+H), RT. 2.68분;

5-(8-퀴놀린-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온("C263")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 95 %, RT 2.61분; LCMS: (방법 A) 394.0(M+H), RT. 2.55분, 93.71 %(최대), 95.02 %(254 nm);

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-퀴놀린-7-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C264")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 3.44분, LCMS: (방법 A) 399.2(M+H), RT. 3.45분;

(4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-퀴놀린-7-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C265")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 99 %, RT 2.34분; LCMS: (방법 A) 424.0(M+H), RT. 2.34분;

(6-메톡시-피리딘-3-일)-(8-퀴놀린-7-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C266")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 2.63분, LCMS: (방법 A) 370.0(M+H), RT. 2.61분;

5-(8-퀴놀린-7-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온("C267")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 2.47분, LCMS: (방법 A) 394.0(M+H), RT. 2.33분;

3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀("C268")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 99 %, RT 4.13분; LCMS: (방법 A) 364.0(M+H), RT. 4.03분;

3-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀("C269")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 94 %, RT 2.68분, LCMS: (방법 A) 389.0(M+H), RT. 2.66분;

3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀("C270")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 2.95분, LCMS: (방법 A) 335.0(M+H), RT. 2.91분;

5-[8-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온("C271")

N-{3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-메탄술폰아미드("C272")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 95 %, RT 4.14분, LCMS: (방법 A) 441.0(M+H), RT. 4.11분;

N-{3-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-메탄술폰아미드("C273")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 97 %, RT 2.83분, LCMS: (방법 A) 466.3(M+H), RT. 2.68분;

N-{3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-메탄술폰아미드("C274")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 3.06분; LCMS: (방법 A) 412.0(M+H), RT. 3.03 분;

N-{3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-메탄술폰아미드("C275")

3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C276")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 3.68분; LCMS: (방법 A) 391.3(M+H), RT. 3.53분;

3-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C277")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 2.45분; LCMS: (방법 A) 416.0(M+H), RT. 2.43분;

3-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C278")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 2.57분; LCMS: (방법 A) 362.0(M+H), RT. 2.45 분;

3-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C279")

4-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C280")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 96 %, RT 3.60분, LCMS: (방법 A) 391.3(M+H), RT. 3.47분;

4-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C281")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 97 %, RT 2.33분, LCMS: (방법 A) 416.0(M+H), RT. 2.32 분;

4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C282")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 2.52분, LCMS: (방법 A) 362.0(M+H), RT. 2.39분;

4-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤즈아미드("C283")

(8-바이페닐-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("C284")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 97 %, RT 5.06분; LCMS: (방법 A) 424.2(M+H), RT. 5.10분;

(8-바이페닐-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("C285")

(8-바이페닐-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민("C286")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 99 %, RT 3.98분; LCMS: (방법 A) 395.0(M+H), RT. 3.89 분;

5-(8-바이페닐-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온("C287")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(2-페녹시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C288")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 95 %, RT 5.09분; LCMS: (방법 A) 440.3(M+H), RT. 5.01 분;

(4-모르폴린-4-일-페닐)-[8-(2-페녹시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C289")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 3.68분; LCMS: (방법 A) 465.3(M+H), RT. 3.62분;

(6-메톡시-피리딘-3-일)-[8-(2-페녹시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C290")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 4.14분, LCMS: (방법 A) 411.0(M+H), RT. 4.15분;

5-[8-(2-페녹시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온("C291")

[8-(3-아미노-2-메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("C292")

상기 화합물은 방법 1에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 99 %, RT 3.07분, LCMS: (방법 A) 377.3(M+H), RT. 3.97분;

[8-(3-아미노-2-메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("C293")

상기 화합물은 방법 1에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 1.93분; LCMS: (방법 A) 402.0(M+H), RT. 1.81분;

[8-(3-아미노-2-메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민("C294")

상기 화합물은 방법 1에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 99 %, RT 2.16분; LCMS: (방법 A) 348.0(M+H), RT. 2.06분;

5-[8-(3-아미노-2-메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온("C295")

상기 화합물은 방법 1에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 95 %, RT 3.52분; LCMS: (방법 A) 372.0(M+H), RT. 1.90분;

4-tert-부틸-N-{3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드("C296")

상기 화합물은 방법 3에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 100 %, RT 5.44분; LCMS: (방법 A) 537.3(M+H), RT. 5.35분;

N-{3-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-2-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드("C297")

상기 화합물은 방법 3에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 97 %, RT 5.12분; LCMS: (방법 A) 549.0(M+H), RT. 4.95분;

4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-벤즈아미드("C298")

상기 화합물은 방법 3에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 4.28분, LCMS: (방법 A) 562.3(M+H), RT. 4.20분;

N-{2-메틸-3-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드("C299")

상기 화합물은 방법 3에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 97 %, RT 3.91분, LCMS: (방법 A) 574.0(M+H), RT. 3.81분;

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C300")

상기 화합물은 방법 1에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 97 %, RT 3.64분, LCMS: (방법 A) 352.0(M+H), RT. 3.5분;

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C301")

상기 화합물은 방법 1에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 95 %, RT 3.34분, LCMS: (방법 A) 338.0(M+H), RT. 3.23분;

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1H-피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C302")

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("C303")

상기 화합물은 방법 1에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 95 %, RT 4.03분; LCMS: (방법 A) 388.3(M+H), RT. 3.91분;

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("C304")

상기 화합물은 방법 2에 설명된 바와 같이 합성된다.

HPLC 순도(방법 A): 98 %, RT 4.12분; LCMS: (방법 A) 316.0(M+H), RT. 3.98분;

8- 아이오도 -[1,2,4] 트리아졸로피라진 -2- 일아민의 합성

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민(5.500 g; 32.43 mmol)은 HI(67 %, 21.855 ml; 194 mmol)이 첨가되기 전에, 물(40.0 ml) 내에 현탁된다. 혼합물은 14시간 동안 50 ℃에서 교반되고, HPLC에 의해 모니터링(monitored)된다. 혼합물은 Rt까지 냉각되고, 물로 희석된다. pH가 14에 도달할 때까지 NaOH을 첨가한 후에, 얻어진 현탁액은 0 ℃까지 냉각되고, 모든 고체들은 여과되어, 황색 고체로 8-아이오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민(7.850 g; 30.074 mmol)이 얻어졌다.

스즈키-미우라 커플링( Suzuki - Miyaura Coupling ) 1에 대한 일반적인 절차

1 당량 8-할로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민, 1.1 eq. 보론산 [또는 대응하는 보로닉 에스테르(boronic ester)], 0.03 eq. 팔라듐(Ⅱ)아세테이트, 0.06 eq X-Phos 및 2 eq. 탄산칼륨은 교반 막대(stir bar)가 담겨진 마이크로파튜브(microwavetube) 내에 넣어진다. 상기 튜브는 밀봉되고, 진공화되며(evacuated), 아르곤으로 다시 채워진다(backfilled). 아세토니트릴 및 물(2:1 v/v, 4 mL/mmol)의 혼합물[10분 동안 혼합물 전체에 초-음파 조사 하에서 아르곤을 버블링(bubbling)하여 간단히 탈기하거나 진공화하고 아르곤으로 다시 채워짐]이 주사기(syringe)를 통하여 질소 하에서 첨가된다. 상기 튜브는 적절한 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 150 ℃로 가열되고, HPLC-MS에 의해 모니터링된다. 완료되면, 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트의 플러그(plug)에 의해 여과되며, 감압 하에서 진공화된다. 미정제 생성물은 실리카 상에 적재(loaded)되고, 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제된다.

부크발트 - 하트비히 아미노화 ( Buchwald - Hartwig amination ) 2에 대한 일반적인 절차

나사마개로 막은(screw capped) 또는 마이크로파 바이알 내의 1 Eq.의 트리아졸로피라진, 1.1 eq. 할로겐 커플링 파트너(halogene coupling partner) 및 0.03 eq. 클로로[2-디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-이소프로필-1',1-바이페닐[2-(2-아미노에틸)페닐)Pd(Ⅱ)[Brettphose-Precat]이 tert.-부탄올(5 mL/mmol) 내에 용해된다. 혼합물은 LHMDS(2 eq. THF 내에서의 1.1 M)가 첨가되기 전에 3회 진공화되고 질소로 다시 채워짐으로써 탈기(degassed)되고, 반응 혼합물은 110 ℃까지 가열되며, HPLC에 의해 모니터링된다. 완료되면, 혼합물은 물로 퀀치되고, 에틸아세테이트로 희석되며, 셀라이트에 의해 여과된다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 잔여물은 크로마토그래피 또는 분취형 HPLC를 통하여 정제된다.

친핵성 방향족 치환반응( nucleophilic aromatic Substitution ) 3에 대한 일반적인 절차

교반 막대(stir bar)가 첨가된 마이크로파 바이알에, 1 eq.의 트리아졸로피라진, 1.1 eq.의 대응하는 아민 및 탄산칼륨(2 eq). N,N-디메틸포름아미드(3 mL/mmol)이 첨가되고, 현탁액은 180 ℃에서 마이크로웨이브(microwave) 내에서 가열된다. 반응물(reaction)은 HPLC에 의해 모니터링된다. 완료되면, 혼합물(mixtured)은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트에 의해 여과되며, 농축된다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 또는 분취형 HPLC를 통하여 정제된다.

(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-[8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("D1")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르는 일반적인 절차 1에 따라서 전환된다. 용매계(solvent system)로서 DCM 및 메탄올을 갖는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 원하는 순수한 커플링 생성물이 얻어진다.

단계 2:

8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민 및 5-브로모-2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸은 일반적인 절차 2에 따라서 커플링(coupled)된다. 분취형 HPLC를 통한 정제에 의해 베이지색(beige) 고체로 "D1"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 2.19분, 관측값 [MH+] = 346.2;

[8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D2")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 1-메틸인다졸-5-보론산은 일반적인 절차 1에 설명된 스즈키-조건(Suzuki-condition)들 하에서 반응된다. 컬럼 크로마토그래피(용매들로서는 디클로로메탄 및 에탄올)를 통한 정제에 의해 원하는 중간체가 얻어졌다.

단계 2:

아미노화 반응은 아릴-할라이드로서 4-(4-클로로-페닐)-모르폴린으로 일반적인 절차 2를 사용하여 실시된다. 정제는 분취형 HPLC를 통해 실시되어, "D2"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 95 %, Rt.: 1.95분, 관측값 [MH+] 427.2;

[8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D3")

단계 1:

일반적인 절차 1을 사용하고, 이 경우에는 X-Phos 대신 6 mol-% 클로로[2-디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-이소프로필-1',1-바이페닐[2-( 2-아미노에틸)페닐)Pd(Ⅱ)[Brettphose-Precat]을 포함하는 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 2-(디메틸아미노)-피리딘-5-보론산 하이드로클로라이드의 반응은, 플래쉬 크로마토그래피(용매로서는 실리카, 사이클로헥산, 에틸아세테이트)를 통하여 정제된 후에 원하는 생성물이 얻어진다.

단계 2:

부크발트-하트비히 아미노화는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D3"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.43분, 관측값 [MH+] = 417.2;

(4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-퀴녹살린-6-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D4")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[ 1,3,2]디옥사보로란-2-일)-퀴녹살린은 일반적인 절차 1을 사용하여 커플링된다. 미정제 물질은 SiO₂ 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용매로서는 DCM 및 메탄올)를 통해 정제된다.

단계 2:

반응은 "D2"에 대하여 설명된 조건들 하에서 실시되어, "D4"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 98 %, Rt: 1.89분, 관측값 [MH+] = 425.2;

[8-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D5")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸은 일반적인 절차 1에 따라서 반응된다. 화합물은 크로마토그래피(용매로서는 SiO₂, 디클로로메탄/메탄올)를 통하여 정제된다.

단계 2:

반응은 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D5"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 98 %, Rt.: 2.03분, 관측값 [MH+] = 453.2;

1-메톡시-3-{4-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피라졸-1-일}-프로판-2-올("D6")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 1-메톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-프로판-2-올 일반적인 절차 1에 따라서 반응된다. 미정제 물질은 용리액으로 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제된다.

단계 2:

반응은 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D6"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.56분, 관측값 [MH+] 451.2;

[8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D7")

단계 1은 "D1"과 비슷하게 실시된다.

단계 2는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D7"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.56분, 관측값 [MH+]= 377.2;

2-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀("D8")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민(500 mg, 2.95 mmol), (2-하이드록시-페닐)보론산(428 mg, 3.00 mmol), 트리포타슘포스페이트(1.29 g, 5.90 mmol), 수산화칼륨(148 mg, 2.65 mmol) 및 trans-디클로로비스-(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)[153 mg, 0.21 mmol]은 9 mL 1,2-디메톡에탄 및 3 mL N,N-디메틸포름아미드 내에 현탁된다. 간단하게, 혼합물은 마이크로웨이브(microwave) 내에서 가열(150 ℃, 2시간)되기 전에 탈기(degassed)된다. 완료되면, 혼합물은 셀라이트 패드에 의해 여과되고, 농축되며, 컬럼 클로마토그래피(용매로서는 DCM/EtOH)를 통해 정제된다.

단계 2:

반응은 아릴 할라이드로서 1-클로로-3,5-디메톡시-벤젠을 사용하여 일반적인 절차 2에 따라서 실시되어, 화합물 "D8"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 98 %, Rt.: 2.61분, 관측값 [MH+] = 364.2;

{8-[1-(2,2-디메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D9")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 1-(2,2-디메톡시-ethyl)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸은 일반적인 절차 1에 설명된 조건들 하에서 반응된다.

단계 2:

반응은 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D9"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.73분, 관측값 [MH+] = 451.2;

[8-(1H-인돌-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D10")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 인돌-4-보론산은 일반적인 절차 1에 설명된 방식으로 커플링(coupled)된다.

단계 2:

반응은 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D10"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.:1.82분, 관측값 [MH+] = 412.2;

[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(8-퀴녹살린-6-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D11")

단계 1:

표준 절차 1에 설명된 조건들 하에서의 8-아이오도-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-퀴녹살린의 스즈키 미우라 커플링(Suzuki Miyaura coupling).

단계 2:

아릴 할라이드로서 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진과의 반응은 일반적인 절차 2에 따라서 실시되어, "D11"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.46분, 관측값 [MH+] = 438.2;

5-{8-[1-(2,2-디메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온("D12")

단계 1:

중간체는 "D9"와 비슷하게 제조된다.

단계 2:

5-브로모-1,3-디하이드로-인돌-2-온은 절차 2에 설명된 부크발트-하트비히(Buchwald-Hartwig) 조건들 하에서 반응되어, "D12"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.62분, 관측값 [MH+] = 421.2;

4-[4-(8-퀴놀린-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-페닐]-모르폴린-3-온("D13")

단계 1:

절차 1에 설명된 조건들 하에서의 3-퀴놀린보론산 및 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민의 반응은 용매로서 사이클로헥산/에틸아세테이트에 의한 컬럼 크로마토그래피 후에 원하는 중간체를 제공한다.

단계 2:

반응은 일반적인 절차 2에 설명된 표준 조건들 하에서 아릴 할라이드로서 4-(4-브로모페닐)모르폴린-3-온을 사용하여 실시되어, "D13"이 얻어진다; HPLC 순도 (방법 E): 100 %, Rt.: 1.85분, 관측값 [MH+] = 438.2;

{8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D14")

단계 1:

1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-피페라진 및 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민은 일반적인 절차 1을 사용하여 반응되어, 원하는 중간체가 얻어진다.

단계 2:

반응은 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D14"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 98 %, Rt.: 1.43분, 관측값 [MH+] = 471.2;

[8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민("D15")

단계 1:

1-메틸인다졸-5-보론산 및 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민은 일반적인 절차 1을 사용하여 반응되어, 원하는 중간체가 얻어진다.

단계 2:

아릴 할라이드로서 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진과의 반응은 일반적인 절차 2에 따라서 실시되어, "D15"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.50분, 관측값 [MH+] = 440.2;

(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-(8-퀴놀린-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D16")

단계 1:

중간체는 "D13"과 비슷하게 제조된다.

단계 2:

4-(5-브로모-피리딘-2-일)-모르폴린은 일반적인 절차 2에 따라서 아미노화에 대한 커플링 파트너(coupling partner)로서 사용되어, "D16"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %; Rt.: 1.40분, 관측값 [MH+] = 425.2;

5-[8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온("D17")

단계 1:

중간체는 "D1"과 비슷하게 제조된다.

단계 2는 "D12"와 비슷하게 실시되어, "D17"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 92 %, Rt.: 1.49분, 관측값 [MH+] 347.2;

[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("D18")

단계 1은 "D1"과 비슷하게 실시된다.

단계 2는 "D15"와 비슷하게 실시되어, "D18"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.38분, 관측값 [MH+] = 390.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("D19")

단계 1:

반응은 일반적인 절차 3을 사용하고, 커플링 파트너(coupling partner)로서 rac-2-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D19"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 2.52분, 관측값 [MH+] = 417.2;

{8-[4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("D20")

단계 1:

2-(2-피페라진-1-일에틸)이소인돌린-1,3-디온은 일반적인 절차 3에 설명된 방법을 사용하여 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 반응된다.

단계 2는 "D19"와 비슷하게 실시된다.

단계 3:

에탄올 내의 2-[2-[4-[2-(3,5-디메톡시아닐리노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]피페라진-1-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온의 현탁액에 하이드라진(20 eq)이 첨가되고, 무색 투명한 용액은 2시간 동안 환류되며, HPLC에 의해 모니터링(monitored)된다. 용매는 감압 하에서 제거되고, 잔여물은 분취형 HPLC를 통하여 정제되어, 제목의 화합물 "D20"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.:1.32분, 관측값 [MH+] = 399.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("D21")

단계 1:

반응은 일반적인 절차 3을 사용하고, 커플링 파트너(coupling partner)로서 rac-2-피롤리딘-2-일피리딘을 사용하여 실시된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D21"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.75분, 관측값 [MH+] = 418.2;

N8-벤질-N2-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("D22")

단계 1:

반응은 일반적인 절차 3을 사용하고, 커플링 파트너(coupling partner)로서 벤질아민을 사용하여 실시된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D22"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 95%, Rt.: 2.33분, 관측값 [MH+] 377.2;

[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(8-퀴놀린-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D23")

단계 1은 "D13"과 비슷하게 실시된다.

단계 2는 "D15"와 비슷하게 실시되어, "D23"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.47분, 관측값 [MH+] = 437.2;

1-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-올("D24")

단계 1:

4-하이드록시피페리딘은 4 eq.의 트리에틸아민을 사용하여 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 반응된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D24"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 84 %, Rt.: 1.83분, 관측값 [MH+] = 371.2;

(4-모르폴린-4-일-페닐)-[8-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("D25")

단계 1은 "D19"와 비슷하게 실시된다.

단계 2는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D25"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 2.02분, 관측값 [MH+] 442.2;

N2-(3,5-디메톡시-페닐)-N8-메틸-N8-(테트라하이드로-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("D26")

단계 1:

N-메틸-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일아민은 일반적인 절차 3에 따라서 -클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 커플링(coupled)된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D26"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 98 %, Rt.: 2.06분, 관측값 [MH+] = 385.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-{8-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-아민("D27")

단계 1:

N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-에탄아민은 일반적인 절차 3에 따라서 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 반응된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D27"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.45분, 관측값 [MH+] = 427.2;

2-{4-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피라졸-1-일}-에탄올(D28")

단계 1:

커플링 파트너(coupling partner)들로서 8-아이오도-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보로란-2-일)-피라졸-1-일]-에탄올을 사용하여, 일반적인 절차 1을 따른다.

단계 2는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D28"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt.: 1.44분, 관측값 [MH+] = 407.2;

(4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D29")

단계 1:

피리딘-3-보론산 및 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민은 일반적인 절차 1을 사용하여 반응된다.

단계 2는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D29"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt:1.51분, 관측값 [MH+]= 374.2;

(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D30")

단계 1:

피리딘-3-보론산 및 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민은 일반적인 절차 1을 사용하여 반응된다.

단계 2:

단계 1로부터의 중간체는 일반적인 절차 2를 사용하여 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린과 반응된다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt:1.27분, 관측값 [MH+]= 375.2;

5-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,3-디하이드로-인돌-2-온("D31")

단계 1은 "D29"와 비슷하게 실시된다.

단계 2는 "D12"와 비슷하게 실시되어, "D31"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 90 %, Rt:1.66분, 관측값 [MH+]= 344.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(2-모르폴린-4-일-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("D32")

단계 1:

(2-모르폴리노페닐)보론산은 절차 1을 따라서 보론산으로서 사용된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D32"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 95 %, Rt:2.00분, 관측값 [MH+]= 433.2;

5-[8-(2-모르폴린-4-일-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노]-1,3-디하이드로-인돌-2-온("D33")

단계 1은 "D32"와 비슷하게 실시된다.

단계 2는 "D12"와 비슷하게 실시되어, "D33"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 88 %, Rt:1.55분, 관측값 [MH+]= 428.28;

{8-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D34")

단계 1:

4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-모르폴린은 보론산으로서 사용되고, 일반적인 절차 1에 따라서 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민과 반응된다.

단계 2는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D34"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt:1.29분, 관측값 [MH+]= 476.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-퀴놀린-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D35")

단계 1:

5-퀴놀릴보론산은 일반적인 절차 1을 사용하여 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 커플링(coupled)된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D35"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt:1.83분, 관측값 [MH+]= 399.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-[8-(2-이소프로필-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("D36")

단계 1:

스즈키 커플링(Suzuki coupling)은 반응물들로서 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 (2-이소프로필페닐)보론산과 일반적인 절차 1을 사용하여 실시된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D36"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 95 %, Rt: 2.55분, 관측값 [MH+]= 390.2;

5-{8-[1-(2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노}-1,3-디하이드로-인돌-2-온("D37")

단계 1은 "D6"과 비슷하게 실시된다.

단계 2는 "D12"와 비슷하게 실시되어, "D37"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.53분, 관측값 [MH+]= 421.2;

{8-[2-(4-에톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민("D38")

단계 1:

일반적인 절차 3에 따라서, rac 2-(4-에톡시-페닐)-피롤리딘은 친핵체(nulceophile)로서 사용되었다.

단계 2는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D38"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 2.15분, 관측값 [MH+]= 486.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-{8-[2-(4-에톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-아민("D39")

단계 1은 "D38"과 비슷하게 실시된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D39"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 2.56분, 관측값 [MH+]= 461.2;

(4-모르폴린-4-일-페닐)-[8-(2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-아민("D40")

단계 1:

Rac-2-피롤리딘-2-일-피리딘은 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 일반적인 절차 3에 설명된 바와 같이 반응된다.

단계 2는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D40"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 93 %, Rt: 1.43분, 관측값 [MH+]= 443.2;

(8-바이페닐-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-아민("D41")

단계 1:

8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민 및 2-바이페닐보론산은 일반적인 절차 1에 설명된 바와 같이 반응된다.

단계 2:

5-클로로-1,3-디메틸-피라졸 및 단계 1로부터의 중간체는 일반적인 절차 2를 사용하여 커플링(coupled)되어, "D41"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 90 %, Rt: 1.96분, 관측값 [MH+]= 382.2;

메탄술폰산 2-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페닐 에스테르("D42")

2-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-페놀(1 eq.)은 불활성 분위기 하에서 무수(dry) 디클로로메탄 및 무수(dry) 트리에틸아민(1.1 eq.) 내에 용해된다. 메탄술포닐클로라이드(2 eq.)가 첨가되고, 반응물(reaction)은 1시간 동안 실온에서 교반되며, HPLC에 의해 모니터링(monitored)된다. 완전한 전환 후에, 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되고, 셀라이트의 패드에 의해 여과되며, 진공하에서 농축된다. 에틸아세테이트 및 사이클로헥산에 의한 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 제목의 화합물 "D42"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 90 %, Rt: 2.12분, 관측값 [MH+]= 442.0;

3-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-벤조산("D43")

단계 1:

반응물들로서 (3-메톡시카르보닐페닐)보론산 및 8-아이오도-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민을 사용하여 일반적인 절차 1에 따른다.

단계 2는 "D2"와 비슷하게 실시되어, "D43"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.80분, 관측값 [MH+]= 417.2;

N2-(3,5-디메톡시-페닐)-N8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("D44")

단계 1:

중간체는 일반적인 절차 3을 사용하고, 친핵체로서 4-(아미노메틸)테트라하이드로피란을 사용하여 합성된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D44"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.92분, 관측값 [MH+]= 385.2;

[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(8-피리도[2,3-b]피라진-7-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D45")

단계 1:

스즈키 미우라 커플링(Suzuki Miyaura coupling)은 절차 1에 따라서 보론산으로서 7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리도[2,3-b]피라진을 사용하여 실시된다.

단계 2는 "D11"과 비슷하게 실시되어, "D45"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.33분, 관측값 [MH+]= 439.2;

N2-(3,5-디메톡시-페닐)-N8-(테트라하이드로-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("D46")

단계 1:

반응은 친핵체로서 4-아미노테트라하이드로피란과 일반적인 절차 3에 따fms다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D46"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.90분, 관측값 [MH+]= 371.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D47")

단계 1:

피페리딘은 일반적인 절차 3을 사용하여 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 반응된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D47"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 2.43분, 관측값 [MH+]= 355.2;

N2-(3,5-디메톡시-페닐)-N8,N8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("D48")

"D47"과 비슷한 반응은 화합물 "D48"을 제공한다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.91분, 관측값 [MH+]= 315.25;

(3,5-디메톡시-페닐)-{8-[2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일}-아민("D49")

단계 1

Rac-2-(4-플루오로페닐)피페리딘은 일반적인 절차 3에 따라서 친핵체로서 사용된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D49"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 2.85분, 관측값 [MH+]= 449.2;

(3,5-디메톡시-페닐)-(8-피페라진-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민("D50")

단계 1:

피페라진은 일반적인 절차 3을 사용하여 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 커플링(coupled)된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D50"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 95 %, Rt: 1.45분, 관측값 [MH+]= 356.2;

4-[2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-피페라진-1-카르바알데히드("D51")

"D50"과 비슷한 반응은 화합물 "D51"을 제공한다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.89분, 관측값 [MH+]= 384.2;

[8-(7,8-디하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("D52")

단계 1:

5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘은 일반적인 절차 3을 사용하여 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로피라진-2-일아민과 반응된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D52"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.66분, 관측값 [MH+]= 404.2;

[8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-(3,5-디메톡시-페닐)-아민("D53")

단계 1:

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(chinolin)은 일반적인 절차 3에 따라서 반응된다.

단계 2는 "D8"과 비슷하게 실시되어, "D53"이 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 2.66분, 관측값 [MH+]= 403.2;

N2-(3,4-디메톡시-페닐)-N8-메틸-N8-(테트라하이드로-피란-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,8-디아민("D54")

단계 1:

N-메틸-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일아민은 일반적인 절차 3에 따라서 친핵체로서 사용된다.

단계 2:

4-브로모-1,2-디메톡시벤젠은 일반적인 절차 2를 사용하여 부크발트-하트비히 아미노화(Buchwald-Hartwig amination)에 사용되어, "D54"가 얻어진다; HPLC 순도(방법 E): 100 %, Rt: 1.82분, 관측값 [MH+]= 385.2;

다음의 화합물들은 비슷하게 제조되었다.

약물학적 데이타

표 1 개별적인 식 I의 화합물들의 일부의 Syk, Zap70, BTK, KDR, cSrc 억제

IC₅₀: < 0.3 μM = A 0.3 내지 3 μM = B 3 내지 50 μM = C

표 1에 나타낸 상기 화합물들은 특히 바람직하게 본 발명에 따른 화합물들이다.

다음의 실시예들은 약제들에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알(Injection vial)들

3ℓ의 두 번 증류된(bidistilled) 물 내의 5 g의 인산수소이나트륨 및 100 g의 식 I의 활성 성분의 용액은 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조정되고, 멸균 여과(sterile filtered)되며, 주사 바이알들로 옮겨지고, 멸균 조건들 하에서 동결건조되며, 멸균 조건들 하에서 밀봉된다. 각각의 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 함유한다.

실시예 B: 좌약( Suppository )들

20 g의 식 I의 활성 성분과 100 g의 콩 레시틴(soya lecithin) 및 1400 g의 코코아 버터의 혼합물이 용융되고, 몰드(mould)들 내로 부어지며, 냉각된다. 각각의 좌약들은 20 mg의 활성 성분을 함유한다.

실시예 C: 용액

용액은 940 ml의 두 번 증류된(bidistilled) 물 내의 1 g의 식 I의 활성 성분, 9.38 g의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂O, 28.48 g의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 및 0.1 g의 벤잘코늄 클로라이드로부터 제조된다. pH는 6.8로 조정되고, 용액은 1ℓ로 만들며, 조사(irradiation)에 의해 멸균된다. 이 용액은 점안액(eye drops)의 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg의 식 I의 활성 성분은 무균(aseptic) 조건들 하에서 99.5 g의 바셀린(Vaseline)과 혼합된다.

실시예 E: 정제들

1 kg의 식 I의 활성 성분, 4 kg의 젖당, 1.2 kg의 감자 녹말(potato starch), 0.2 kg의 탈크(talc) 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물은 종래의 방식으로 가압(pressed)되어, 정제들이 얻어지며, 이와 같은 방법으로 각각의 정제는 10 mg의 활성 성분을 함유한다.

실시예 F: 당의점(Dragee)들

정제들은 실시예 E와 비슷하게 가압되며, 이후에 자당(sucrose), 감자 녹말, 탈크, 트래거캔스 고무(tragacanth) 및 염료와 함께 종래의 방식으로 코팅된다.

실시예 G: 캡슐들

2 kg의 식 I의 활성 성분이 종래의 방식으로 경질(hard) 젤라틴 캡슐들 내로 도입되고, 이와 같은 방식으로 각각의 캡슐은 20 mg의 활성 성분을 함유한다.

실시예 H: 앰플들

60ℓ의 두 번 증류된(bidistilled) 물 내의 1 kg의 식 I의 활성 성분의 용액은 멸균 여과되고, 앰플들 내로 옮겨지며, 멸균 조건들 하에서 동결건조 되고, 멸균 조건들 하에서 밀봉된다. 각각의 앰플은 10 mg의 활성 성분을 함유한다.

Claims (17)

1. 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체(tautomer)들, 입체 이성질체(stereoisomer)들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들
   

   

   
   여기서,
   R¹은 Ar¹ 또는 Het¹을 나타내며,
   R²는 Ar², Het², NH(CH₂)_nAr², 0(CH₂)_nAr², NR³(CH₂)_nHet², A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, NHCyc 또는 NH(CH₂)_PNA₂를 나타내고,
   Ar¹은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, Alk, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, S0₂A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, N0₂, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, S0₂NH₂, S0₂NHA, S0₂NA₂, NHCONH₂, NHCOA, NHCOAlk, NHCOCH=CH(CH₂)_PNA₂, CHO, COA, S0₃H, 0(CH₂)_PNH₂, O(CH₂)_PNHA, O(CH₂)_PNA₂, COHet³, S(CH₂)_nHet³, (CH₂)_nHet³ 및/또는 O(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되고,
   Ar²는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, OAr³, 벤질옥시, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, S0₂A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, NO₂, CONH(CH₂)_PNH₂, CONH(CH₂)_PNHA, CONH(CH₂)_PNA₂, CONH(CH₂)_POA, CONH(CH₂)_POH, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂, OSO₂A, NHCONH₂, NHCOA, CHO, COA, SO₃H, O(CH₂)_pNH₂, O(CH₂)_pNHA, O(CH₂)_PNA₂, CONHAr³, NHCOAr³, CONHHet³, NHCOHet³, NHSO₂A, COHet³, (CH₂)_nHet³, S(CH₂)_nHet³ 및/또는 O(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되고,
   Het¹은 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환되거나, A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)-, 3(tri)- 또는 4(tetra)치환될 수 있고,
   Het²는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, CN, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nAr³, (CH₂)_nHet³, NHSO₂A, NASO₂A, SO₂A, SO₂A 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)-, 3(tri)- 또는 4(tetra)치환될 수 있고,
   Het³는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환되거나, A, Hal, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, COOA, Ar³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)-, 3(tri)- 또는 4(tetra)치환될 수 있고,
   R³는 H, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C-원자들을 가지는 알킬을 나타내며,
   A는 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형(unbranched) 또는 분지형(branched) 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F로 치환될 수 있으며, 및/또는 여기서 1 또는 2개의 비-인접한 CH₂기들은 O, NH, S, SO, SO₂ 및/또는 CH=CH기들에 의해 치환될 수 있고,
   또는
   3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내며,
   Cyc는 3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내고, 이는 비치환되거나, NH₂로 1치환될 수 있으며,
   Alk는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C-원자들을 가지는 알키닐 또는 알케닐을 나타내고,
   Ar³는 페닐을 나타내며, 이는 비치환되거나, Hal 및/또는 A로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되고,
   Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며,
   n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
   P는 1, 2, 3 또는 4를 나타냄.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 Het¹이 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 1,3- 또는 2,3-디하이드로-인돌릴 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되는 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   상기 Het²가 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, CN, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, CHO, (CH₂)_nAr³, (CH₂)_nHet³, SO₂A, SO₂A 및/또는 =0로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되는 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 Het³이 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2,3-디하이드로-피라졸릴, 1,2-디하이드로-피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라하이드로-벤조티오페닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, A 및/또는 =O로 1(mono)- 또는 2(di)치환되는 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 A가 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F로 치환될 수 있으며, 및/또는 하나 또는 두 개의 비-인접한 CH₂기들은 O 및/또는 NH로 치환될 수 있고,
   또는
   3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내는 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 Ar¹이 페닐을 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되는 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 Ar²가 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, OAr³, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, NO₂, CONH(CH₂)_PNH₂, CONH(CH₂)_PNHA, CONH(CH₂)_PNA₂, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, NHCOAr³, NHSO₂A, OSO₂A, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되는 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 R¹이 Ar¹ 또는 Het¹을 나타내고,
   상기 R²가 Ar², Het², NH(CH₂)_nAr², 0(CH₂)_nAr², NR³(CH₂)_nHet², A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, NHCyc 또는 NH(CH₂)_PNA₂를 나타내며,
   상기 Ar¹이 페닐을 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,
   상기 Ar²가 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, OAr³, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, [C(R³)₂]_nCN, NO₂, CONH(CH₂)_PNH₂, CONH(CH₂)_PNHA, CONH(CH₂)_PNA₂, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, NHCOAr³, NHSO₂A, OSO₂A, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,
   상기 Het¹이 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 1,3- 또는 2,3-디하이드로-인돌릴 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,
   상기 Het²가 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHA, (CH₂)_nNA₂, CN, CHO, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nAr³, (CH₂)_nHet³, SO₂A, SO₂A 및/또는 =0로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,
   상기 Het³이 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2,3-디하이드로-피라졸릴, 1,2-디하이드로-피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라하이드로-벤조티오페닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나, A 및/또는 =O로 1(mono)- 또는 2(di)치환되며,
   상기 R³이 H, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C-원자들을 가지는 알킬을 나타내며,
   상기 A가 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F로 치환될 수 있으며, 및/또는 하나 또는 두 개의 비-인접한 CH₂기들은 O 및/또는 NH로 치환될 수 있고,
   또는
   3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내며,
   상기 Cyc가 3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내고, 이는 비치환되거나, NH₂로 1(mono)치환될 수 있으며,
   상기 Ar³이 페닐을 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal 및/또는 A로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,
   상기 n이 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
   상기 P가 1, 2, 3 또는 4를 나타내는 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
9. 제 1 항에 있어서,
   하기의 그룹으로부터 선택되는 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
10. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 식 I의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 호변 이성질체들 및 입체 이성질체들의 제조를 위한 공정
    a) 식 Ⅱ의 화합물이
    

    

    
    식 Ⅲ의 화합물과
    

    

    
    (여기서, R²는 청구항 1에 나타낸 의미를 가지고,
    L은 보론산 또는 보론산 에스테르기를 나타냄)
    스즈키-형 커플링(Suzuki-type coupling) 반응을 하는 공정,
    또는
    b) 식 Ⅱ의 화합물이
    

    

    
    식 Ⅲ의 화합물과 반응하고,
    

    

    
    (여기서, R²는 청구항 1에 나타낸 의미를 가지고,
    L은 NH₂ 또는 OH를 나타냄)
    및/또는
    식 I의 염기 또는 산이 이들의 염들 중 하나로 전환되는 공정.
11. 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들, 그리고 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 첨가제 또는 운반체(vehicle)를 포함하는 약제들.
12. Syk의 억제를 위하여 사용하기 위한, 식 I의 화합물들 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
13. 제 1항의 화합물의 유효량(effective amount)을 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환(condition)들, 면역학적 질환들, 자가면역 질환들, 알레르기 질환들, 류마티스 질환들, 혈전 질환(thrombotic condition)들, 암, 감염들, 신경변성 질병(neurodegenerative disease)들, 신경염증성 질병(neuroinflammatory disease)들, 심혈관 질병(cardiovascular disease)들 및 대사 질환들의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용하기 위한, 식 I의 화합물들 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
14. 제 13 항에 있어서,
    류마티스 관절염, 전신성 루푸스, 천식, 알레르기 비염, ITP, 다발성 경화증, 백혈병, 유방암, 악성 흑색종(maligna melanoma)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질병들의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용하기 위한 화합물들.
15. 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들, 그리고 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제들.
16. 하기의 개별 팩들로 이루어진 세트[키트(kit)]
    (a) 식 I의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 및 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들의 유효량(effective amount),
    및
    (b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.
17. 식 Ⅱ의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 염들, 호변 이성질체들, 입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들
    

    

    
    여기서,
    R¹은 Ar¹ 또는 Het¹을 나타내며,
    Ar¹은 페닐을 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, A, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOA, (CH₂)_nHet³ 및/또는 S(CH₂)_nHet³로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,
    Het¹은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸릴, 벤조[1,4]옥사지닐, 1,3- 또는 2,3-디하이드로-인돌릴 또는 벤조티아디아졸릴을 나타내고, 이들의 각각은 A, OH, OA, Hal, (CH₂)_nAr³ 및/또는 =O로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되며,
    Het³은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2,3-디하이드로-피라졸릴, 1,2-디하이드로-피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라하이드로-벤조티오페닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들의 각각은 비치환되거나 A 및/또는 =O로 1(mono)- 또는 2(di)치환되며,
    R³은 H, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C-원자들을 가지는 알킬을 나타내고,
    A는 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 7개의 H 원자들은 F로 치환될 수 있고, 및/또는 하나 또는 두 개의 비-인접한 CH₂기들은 O 및/또는 NH로 치환될 수 있으며,
    또는
    3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내고,
    Cyc는 3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내며, 이는 비치환되거나 NH₂로 1(mono)치환될 수 있고,
    Ar³은 페닐을 나타내며, 이는 비치환되거나, Hal 및/또는 A로 1(mono)-, 2(di)- 또는 3(tri)치환되고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
    p는 1, 2, 3 또는 4를 나타냄.