MX2013002198A - Derivados de triazolopirazina. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) caracterizados porque R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de Syk y se pueden emplear, entre otros, para el tratamiento de artritis reumatoidea.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRAZINA Descripción de la Invención La invención tiene por objeto hallar novedosos compuestos provistos de valiosas propiedades, en particular aquellos que pueden utilizarse para la preparación de medicamentos .

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de las señales por las cinasas, en particular por las tirosina cinasas; y también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de los compuestos para el tratamiento de las enfermedades inducidas por las cinasas.

Dado que las proteína cinasas regulan prácticamente cada proceso celular, lo que incluye el metabolismo, la proliferación de las células, la diferenciación de las células y la supervivencia de las células, son blancos atractivos para una intervención terapéutica para diversos estados patológicos. Por ejemplo, el control del ciclo de las células y la angiogénesis, en los que las proteína cinasas desempeñan un rol determinante, son procesos celulares asociados con numerosas condiciones de enfermedad tales como, pero sin limitación, el cáncer, las enfermedades inflamatorias, la angiogénesis anormal y las enfermedades Ref.:238426 relacionados con ellos, la aterosclerosis , degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.

Uno de los acontecimientos clave en la vía de señalización después de la activación de los mastocitos es la activación de la tirosina cinasa Syk. Los mastocitos desempeñan un papel crítico en el asma y en las condiciones alérgicas por el hecho de liberar mediadores proinflamatorios y citoquinas. La agregación, mediada por antígeno, de FceRJ, el receptor de elevada afinidad por IgE, tiene como resultado la activación de los mastocitos. Esto desencadena una serie de acontecimientos de señalización que tienen como resultado la liberación de mediadores, que incluyen histamina, proteasas, leucotrienos y citoquinas. Estos mediadores causan una mayor permeabilidad vascular, una mayor producción de mucosidad, broncoconstricción, degradación de los te idos e inflamación, por lo que desempeñan papeles clave es la etiología y síntomas del asma y de los trastornos alérgicos. La cinasa Syk actúa como un iniciador central de la totalidad de la señalización subsiguiente, lo que conduce a una liberación de mediadores. El papel crítico de la cinasa Syk en la vía de señalización fue demostrado por la inhibición completa de la liberación de mediadores por una proteína que contiene los dominios SH2 de cinasa Syk que funcionaba como un inhibidor de la cinasa Syk cinasa (J. A.Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)).

La Syk (tirosina cinasa del bazo) es una tirosina cinasa no receptora de 72 kDA perteneciente a la subfamilia de las tirosina cinasas intracelulares que comprende ZAP70, Pyk2, Abl, Tie2, KDR y HER, entre otros. El Syk es un regulador importante de la señalización de FcR (FcyRI, II, III, FcsRI, FcaR) y de BCR y se expresa mediante linaje hematopoyético, como también en fibroblastos, osteoclastos, hepatocitos, células epiteliales y neuronales . Además del dominio cinasa C-terminal, el SYK presenta dos dominios SH2 y más de 10 sitios de autofosforilación 1.

Mediante sus dos dominios SH2, el SYK se recluta específicamente en ITAMs (Motivo de activación de inmunoreceptor basados en tirosina presentes en inmunorreceptores tales como FcyRI, IIA, IIIA, FcaR, FceRI y BCR, expresado por monocitos, macrófagos, mastocitos, neutrófilos y células B) fosforilados y media específicamente la señalización de inmunoreceptores desencadenada por la activación de aquellos receptores en los mastocitos, células B, macrófagos, monocitos, neutrófilos, eosinófilos, células NK, células DC, plaquetas y osteoclastos1,2.

Al tener lugar el entrecruzamiento con BCR, los radicales de tirosina presentes en los motivos ITAM de la cola citosólica del Iga/Igp son fosforilados por Lyn cinasa de la subfamilia Src, lo que genera sitios de atraque para SYK que se recluta así en el inmunocomplejo BCR.

Seguidamente, el SYK se fosforila y es activado por el Lym cinasa de la subfamilia Src. Al tener lugar la activación, el SYK fosforilará la proteína adaptadora BLNK de manera de permitir su interacción tanto con BTK como con PLCy2 por intermedio de sus respectivos dominios SH2. El BTK, fosforilado y, por lo tanto, activado por SYK, a su vez, se fosforila y activa el PLCy2 lo que conduce a la formación de IP3, movilización de Ca+, activación de PKC y MAPK y consiguiente activación del factor de transcripción NFAT, AP1 y NFKB, como resultado de la activación de la expresión del marcador de superficie, liberación de citoquina, supervivencia y proliferación de células B3. En los mastocitos, el FceRI activado por alérgeno es fosforilado por LYN y FYN y recluta SYK que, a su vez, se fosforila por LYN y además se autofosforila, con lo cual se activa por completo.

El SYK activado se fosforila en dos moléculas adaptadoras NTAL y LAT con lo que se crean más sitios de atraque para las proteínas que contienen SH2 tales como LCyx, vav, y la subunidad reguladora p85 de PI3K, resultando la desgranulación de los mastocitos y la producción de citoquina4. El papel crítico del Syk en la transducción de la resolución de los mastocitos se confirma por la observación reproducible de que el 10-15% de los basófilos (mastocitos circulantes) procedentes de donantes humanos que no pueden desgranularse presentan cantidades reducidas de proteína de Syk5,6. En adición, se requiere SYK para la actividad de la resolución ósea de los osteoclastos . Al tener lugar la estimulación de los osteoclastos por la a?ß3 integrina, el SYK se fosforila, lo más probablemente por c-Src, en un mecanismo dependiente de DAP-12 / FcyRII, lo que conduce a la fosforilación de SPL-76 y Vav3 y subsiguiente reorganización citoesquelética . Los osteoclastos deficientes en SYK son inactivos y muestran una reorganización citoesquelética deficiente. En correlación con esto, los embriones deficientes en SYK muestran una masa esquelética deficiente7,8.

La activación de células B, mediada por BCR, en los nodulos linfáticos, así como también la activación mediada por FcR de las células dendríticas, monocitos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos en las articulaciones son componentes esenciales de los mecanismos patofisiológicos celulares que tienen lugar durante la RA (artritis reumatoidea) . Por otra parte, la activación de los osteoclastos conduce a la destrucción de huesos y cartílagos que son características de esta patología9.

Por ello, la señalización de SYK debería desempañar un papel determinante durante el desarrollo de la artritis, tanto en la periferia como en el sitio de la inflamación10. De hecho, un inhibidor Syk oralmente disponible de Syk, el R406, desarrollado por Rigel, indujo una significativa mejora de las lesiones clínicas y redujo de manera significativa las concentraciones de citoquina en el suero, así como también la erosión de los huesos, en un modelo murino de RA11,12. Por otra parte, este inhibidor ha demostrado una eficacia (mejora en las lesiones por (ACR) y una buena tolerabilidad en los estudios de Fase II de RA en humanos13' 14'15.

En SLB, las células B contribuyen esencialmente en la patogénesis por medio de la producción de autoanticuerpos con el resultado de la formación de un inmunocomplejo, estimulación de receptores de Fe y finalmente de una activación excesiva y crónica de la inflamación. En un modelo murino el tratamiento de SLE con un inhibidor Syk tuvo como resultado una reducción en las cantidades de centros germinales de clase conmutada, zona marginal, nuevamente formada, y de células B foliculares, y por lo tanto un efecto de alivio en la enfermedad.

Si bien las señales de TCR son transmitidas por la tirosina cinasa intracelular ZAP-70 en los timocitos y células T nativas, varios estudios indican que las células T efectoras diferenciadas, tales como las que intervienen en la patofisiología de la MS (esclerosis múltiple) o en el SLE (lupus eritematoso sistémico) , muestran una regulación descendente de la cadena TCRzeta y una concomitante regulación ascendente de la cadena TCR/CD3 y su interacción con FcRy. Estos estudios muestran que el complejo TCR/CD3/FcRgamma en las células efectoras recluta y activa el Syk, en lugar de ZAP-70, tirosina cinasa. Esta conmutación fisiológica en la señalización del TCR tiene lugar exclusivamente en células efectoras, y no en células T nativas o de memoria16'17,18. Por lo tanto, no debe sorprender que los. inhibidores de SYK hayan demostrado retardar el avance de la enfermedad y mejorar la supervivencia en modelos murinos de SLE17'18'19'20'21.

Los inhibidores de SYK también pueden hallar un uso en asma, alergia, esclerosis múltiple y otras enfermedades tales como la trombocitopenia púrpura y los linfomas de células T o B1'10' 14< 22-35. El tratamiento de ratones NZB/ preenfermos con un inhibidor de Syk impidió el desarrollo de enfermedades renales, como se demostró mediante una menor esclerosis glomerular, daño tubular, proteinuria y niveles de BU 18.

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Además de los mastocitos, la Syk se expresa en otras células hematopoyéticas que incluyen las células B, en las que se considera que desempeña un papel esencial en la transducción de señales requeridas para la transición de las células B no maduras en células B recirculantes maduras (M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)). Se ha informado que las células B desempeñan un papel importante en algunas condiciones inflamatorias tales como el lupus (O. T. Chan et al., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)) y la artritis reumatoidea (A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001) ) .

También se ha informado que la Syk es un elemento en la cascada de señalización en los fibrilos de¦ beta-amiloide y de priones que conducen a la obtención de productos neurotóxicos (C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)). Por otra parte, un inhibidor de Syk bloqueó la producción de estos productos neurotóxicos. Por lo tanto, los derivados de furopiridina podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y en las enfermedades neuroinflamatorias relacionadas. En otro informe (Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001)), se demuestra que el Syk desempeña un papel importante en el avance de las condiciones malignas. Se descubrió que una proteína de fusión TEL-Syk transforma células hematopoyéticas, lo que sugiere un papel en la patogénesis de las enfermedades hematopoyéticas malignas. Por ello los derivados de furopiridina pueden ser útiles en el tratamiento de determinados tipos de canceres .

Otras proteína tirosina cinasas que intervienen en las enfermedades hematológicas malignas incluyen ABL (ABLl) , ARG (ABL2), PDGFpR, PDGFaR, JAK2, TRKC, FGFR1, FGFR3 , FLT3, y FRK.

Las KAK (Janus cinasas) son una familia de tirosina cinasas consistente en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan un papel crítico en la señalización de las citoquinas. Los sustratos situados corriente abajo de la familia JAK de cinasas incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT) . Se ha considerado que la señalización de JAK/STAT puede estar involucrada en la mediación de muchas inmunorrespuestas anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de transplantes (aloinjerto) , artritis reumatoidea, esclerosis amiotrófica lateral y esclerosis múltiple, como también en condiciones malignas sólidas y hematológicas tales como leucemia y linfomas (para un repaso de la participación farmacológica de la trayectoria de JAK/Stat, ver Frank, Mol. Med. 5, 432:456 (1999), y Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)). JAK2 es un blanco bien validado con un fuerte potencial en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos (MPD) , que incluyen la policitemia vera (PV) , la trombocitemia esencial, la mielofibrosis idiopática crónica, la metaplasia mieloide con mielofibrosis , la leucemia mieloide crónica. la leucemia mielomonocítica crónica, la leucemia eosinófila crónica, el síndrome hipereosinófilo y la enfermedad sistemática de los mastocitos.

El FLT-3 (tirosina cinasa 3 de tipo Fms) , también conocida como FLK-2 (cinasa fetal de hígado 2) y STK-I (cinasa 1 de células madre) , desempeñan un papel importante en la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas . La FLT3 receptor cinasa se expresa en células hematopoyéticas normales, placenta, gónadas, y cerebro. Sin embargo, esta enzima se expresa a niveles muy elevados en las células de más del 80% de los mielógenos y de una fracción de células de leucemia linfoblástica aguda. Por otra parte, la enzima también puede hallarse en células de pacientes con leucemia mielógena crónica en crisis de blastos linfoides . Se ha informado que la FLT3 cinasa está mutada en 30% de A L (leucemia mieloide aguda) y también en un subconjunto de ALL (leucemia linfoblástica aguda) , Gililand et al., Blood 100, 1532-1542 (2002) ; Stirewalt et al, Nat . Rev. Cáncer, 3, 650-665 (2003)) . Las mutaciones activantes más comunes en FLT3 son duplicaciones tándem internas dentro de la región de j uxtamembrana , mientras que las mutaciones puntuales, las inserciones, o las supresiones en el dominio cinasa son menos comunes. Algunas de estas cinasas FLT3 mutantes son constitutivamente activas. Las mutaciones de FLT3 se han asociado con un pronóstico pobre (Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)) . Se están desarrollando más de una docena de inhibidores de FLT3 conocidos, y algunos de ellos han mostrado efectos clínicos prometedores contra AML (Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100- 107 (2005)).

Se ha informado que algunos inhibidores de FLT3 de molécula pequeña son efectivos para inducir una apoptosis en líneas de células con mutaciones que activan FLT3 y que prolongan la supervivencia de ratones que expresan FLT3 mutante en las células de sus médulas óseas (Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cáncer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Cáncer Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)).

En particular, la presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por Syk desempeña un papel importante.

Por lo tanto, la síntesis de pequeños compuestos que de manera específica inhiben, regulan y/o la transducciones de señales por las tirosina cinasas, en particular el Syk, es deseable y es un objeto de la presente invención.

Por otra parte, un objeto de esta invención es la síntesis de nuevos compuestos para la prevención y tratamiento de la artritis reumatoidea, lupus sistémico, asma, rinitis alérgica, ITP, esclerosis múltiple, leucemia, cáncer de mama y melanoma maligno. De manera sorprendente, hemos identificado furopiridinas que inhiben selectivamente SYK, BTK, KDR, Src, Zap70, Fak, Pyk2 , Flt3 o Jak o que inhiben una selección de estas cinasas.

Más aún, los compuestos de la fórmula I inhiben la serina cinasa GCN2.

Muchas estrategias de tratamiento del cáncer de tumores sólidos se enfocan en la eliminación quirúrgica de la masa tumoral lo más posible y la posterior erradicación de toda célula tumoral residual por radioterapia y quimioterapia con agentes citotóxicos o inhibidores dirigidos a las vías de células tumorales más específicamente. Sin embargo, el éxito de tal enfoque es limitado y a veces no persiste. Esto se debe principalmente a la estrecha ventana terapéutica para tales agentes citotóxicos (especificidad y efectos colaterales) y a la capacidad que tienen las células cancerosas de adaptarse a la presión selectiva aplicada por agentes citotóxicos u otros agentes inhibidores. La supervivencia de una pequeña cantidad de células tumorales (madre) que adquirió resistencia al tratamiento inicial puede ser suficiente para alimentar el recrecimiento de un tumor. Estos relapsos son más difíciles de tratar en la mayoría de los casos en comparación con los de los tumores iniciales. Como consecuencia, el direccionamiento de células tumorales más exitoso puede requerir el direccionamiento de un múltiple mecanismo de supervivencia y de escape de células tumorales en paralelo (Muller & Prendegast 2007) .

El desarrollo de malignidades está acompañado de un mayor desenvolvimiento de la fisiología celular. Durante este proceso, las células cancerosas adquieren varias calidades que son la base de la inmortalización o insensibilidad para las señales de inhibición del crecimiento. Además, las células tumorales también modifican la interacción con el microambiente y más allá. La última área incluye las estrategias de células tumorales para escapar de la vigilancia inmunológica (Muller & Prendegast 2007) . La vigilancia inmunológica limita el crecimiento maligno, pero también proporciona un disparo de presión selectiva de la evolución de mecanismos para evadir la respuesta inmune, tal como se reseña por [Dunn et al. 2004] . Esencialmente, se ha observado con frecuencia que la ablación de la inmunidad de células T es suficiente para aumentar la incidencia de tumores [Shankaran et al. 2001] y se cree que el escape inmune afecta la latencia del tumor versus progresión la promoción de invasión y metástasis e impacta negativamente sobre la respuesta terapéutica.

Diversos estudios mecánicos descubrieron que el escape inmune tiene una importante interface con alteraciones metabólicas dentro del microambiente tumoral. Aquí, se asociaron los roles importantes en la mediación de la tolerancia inmune a antígenos con el catabolismo de los aminoácidos esenciales triptófano y arginina, llevado a cabo por las enzimas iridolamina 2 , 3-dioxigenasa (IDO) y arginasa I (ARG) , respectivamente (Bronte y Zanovello, 2005; Muller et al., 2005b; Muller y Prendergast, 2007; Munn y Mellor, 2007; Popovic et al., 2007) .

IDO es una oxidorreductasa monocatenaria que cataliza la degradación de triptófano en quinurenina . IDO no es responsable de la catabolizacion del exceso de triptófano dietario pero modula el nivel de triptófano en el ambiente local. Las elevaciones en el catabolismo de triptófano en pacientes con cáncer se manifiestan en una concentración sérica significativamente alterada de triptófano o catabolitos y esto se correlacionó con IDO que está comúnmente elevado en tumores y el drenaje de los ganglios linfáticos. De acuerdo con diversas publicaciones, la sobreexpresión de IDO está asociada con una baja prognosis en cáncer [Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006] .

Las células parecen ser preferentemente sensibles a la activación de IDO, de modo que, cuando se mueren por triptófano, no se pueden dividir y, como resultado, no se pueden activar por un antígeno presentado. Munn y Mellor y sus colaboradores revelaron que IDO modula la inmunidad suprimiendo la activación de las células T y creando una tolerancia periférica a antígenos tumorales (Mellor y Munn, 2004) . Estos mecanismos comprenden la subversión de células inmunes reclutadas por la célula tumoral en su microambiente inmediato o el drenaje tumoral de los ganglios linfáticos.

Aquí, los antígenos tumorales que se depuraron por medio de células que presentan antígeno son aquellos que, al ser depurados por células que presentan antígeno, se presentan cruzados con el sistema inmune adaptativo. Además de ser directamente toleragénicos , los DC maduros tienen la capacidad de expandir las células T reguladoras (Tregs) [Moser 2003] .

Además del catabolismo del triptófano, la conversión de arginina se aumenta en un microambiente condicionado por el tumor y numerosos informes indican un papel para la activación de las arginasas durante el crecimiento y el desarrollo del tumor. En células mieloides que se infiltran en el tumor, la arginina convertida por arginasa I (ARG1) , arginasa II (ARG2) en urea y ornitina y es oxidada por la forma inducible de óxido nítrico sintasa (NOS2) en citrulina y óxido nítrico (NO) .

Se observa con frecuencia mayor actividad de ARG en pacientes con cáncer de colon, de mama, de pulmón y de próstata [Cederbaum 2004] lo cual se correlaciona con la sobreexpresion de ARG y NOS hallada en cánceres de próstata [Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003] . Se mostró que la actividad de ARG en la infiltración de macrófagos altera las respuestas de las células T específicas de antígenos y la expresión del receptor CD3. Más aún, la actividad acumulativa de ARG y NOS en células mieloides asociadas a tumores pueden generar señales de inhibición a linfocitos T específicos de antígenos que eventualmente llevan a apoptosis [Bronte 2003 a; 2003b] .

Ambos, tanto el mecanismo relacionado con IDO como con ARG se unen en el punto de sensibilizar la concentración agotada de la respectiva concentración de aminoácidos . Durante la deprivación de aminoácidos, la, eIF2 cinasa EIF2AK4 denominada de control general no derrepresible 2 (GCN2, por sus siglas en inglés) interactúa con el tARN desacilado acumulante intracelular . Como consecuencia, se asume que el GCN2 cambia de una conformación autoinhibida a una conformación activa y, luego, se activa por autofosforilación. Luego se fosforila el último sustrato proteico conocido eIF2a y, como consecuencia, el complejo para el inicio de la traducción se inhibe [Harding et al. 2000] . Esto disminuye el inicio de la traducción general dependiente de Cap y, con ello, la correspondiente producción de proteínas. Por otro lado, esto induce la expresión específica de genes blanco relacionados con el estrés principalmente por un inicio independiente de cap por medio del factor de transcripción activante 4 (ATF4 , por sus siglas en inglés) . Por expresión de las respectivas proteínas de respuesta al estrés, por ejemplo, enzimas en el metabolismo de aminoácidos, la célula intenta compensar el estrés celular particular [Wek et al. 2006] . Si el estrés persiste, la misma vía cambiará a la promoción de la muerte celular por transcripción del factor de transcripción proapoptótico, proteína homologa a la proteína de unión a CCAAT/mej orador (CHOP) [Oyadomari 2004] . Se mostró que la necesidad de triptófano desencadena una vía de señalización de estrés dependiente de GCN2 en células - alterando la fosforilación de eIF2a y el inicio de la traducción que lleva a una detención del crecimiento celular (Munn et al. 2005) . Sharma, et al.

[2007] publicaron acerca de la activación directa inducida por IDO y dependiente de GCN2 de Tregs maduros. De modo similar, Fallarino et al.

[2006] hallaron una conversión de células CD4+CD25 dependientes de GCN2 en CD25+FoxP3+ Tregs que producen IL-10 y ?TGß. Rodríguez et al.

[2007] identificaron que la activación de la ruta de GCN2 por medio del agotamiento de triptófano o arginina en combinación con la señalización de TCR conduce a la regulación hacia debajo de la cadena de ??3?, la detención del ciclo celular y la anergia.

De modo importante, la vía de GCN2 no es sólo esencial para el escape inmune tumoral sino también desempeña un papel activo en la supervivencia tumoral de modulación de manera directa. Ye et al

[2010] hallaron que el factor de transcripción ATF4 antes mencionado se sobreexpresión en tumores sólidos no humanos, lo cual sugiere una importante función en la progresión de los tumores . La deprivación de aminoácidos y glucosa son estreses típicos hallados en los tumores sólidos y activan la vía de GCN2 para regular hacia arriba los genes blanco ATF4 implicados en la síntesis y el transporte de aminoácidos. La activación / sobreexpresión de GCN2 y el aumento de fosfo-eIF2a se observaron en tumores humanos y murinos en comparación con tejidos normales y la aniquilación de la expresión de ATF4 o GCN2 inhibió significativamente el crecimiento tumoral in vivo. Se concluyó que la vía de GCN2-eIF2a-ATF4 es crítica para mantener la homeostasis metabólica en células tumorales.

Sobre todo, la presente biología hace una interferencia con la vía de ARG/IDO atractiva por frenar el escape inmune tumoral por medio de un mecanismo adaptativo. La interferencia de la función de GCN2 es aquí de particular interés, porque es un punto de unión de las dos vías, la IDO y la ARG, así como porque proporciona oportunidades adicionales para impedir el metabolismo tumoral directamente.

Diversos inhibidores de las vías ya son considerados inmunomoduladores . Estos inhibidores se dirigen principalmente a la función enzimática de las proteínas IDO o ARG (Muller y Scherle, 2006) . La aplicación del inhibidor de arginasa, N-hidroxi-nor-L-Arg, bloquea el crecimiento de carcinoma de pulmón 3LL s.c. en ratones [Rodríguez 2004] . Se informó que las aspirinas que donan NO como NCX 4016 (éster 3- (nitrooximetil) fenílico del ácido 2- (acetiloxi) benzoico) interfieren con las actividades enzimáticas inhibidoras de las células mieloides. La aspirina NO administrada por vía oral normalizó el status inmune de huéspedes portadores de tumores, aumentó la cantidad y la función de linfocitos específicos de antígenos tumorales y mejoró la eficacia preventiva y terapéutica de la inmunidad antitumoral producida por la vacuna anticáncer (DeSanto 2005) .

El análogo de sustrato 1 metil-triptófano (1MT) y moléculas relacionadas fueron usaron ampliamente para dirigir IDO en el contexto del cáncer y otros contextos. Estudios de Friberg et al. (2002) y Uittenhove et al. (2003) demostraron que 1 T puede limitar el crecimiento de tumores que sobreexpresan IDO. Sin embargo, 1MT era incapaz de producir la regresión del tumor en diversos modelos tumorales, lo cual sugiere sólo una modesta eficacia antitumoral cuando se aplica inhibición de IDO como una monoterapia. Por el contrario, el tratamiento combinado con 1MT y una variedad de agentes quimioterapéuticos citotóxicos produjeron una regresión de tumores establecidos MMTV-neu/HER2 , que respondían pobremente a cualquier terapia con un solo agente [Muller et al 2005a] . El inmunoagotamiento de células T CD4+ o CD8+ de ratón, antes del tratamiento, abolió la eficacia combinada observada en este modelo, confirmando así la expectativa de que 1MT actúe indirectamente a través de la activación de la inmunidad antitumoral mediada por células T.

Se proporcionó una importante evidencia de que el direccionamiento de IDO es esencial para la acción de 1MT por medio de la demostración de que 1MT carece de actividad antitumoral en ratones que son genéticamente deficientes de IDO [Hou et al., 2007].

La inhibición de GCN2 permitiría combinar las dos ramas de vías de inmunoedición inducida por necesidad de aminoácidos y reduciría las opciones que tiene el tumor de evitar la inhibición de cada rama. Más aún, tal como se detalló con anterioridad, la inhibición de GCN2 proporciona la oportunidad de interferir con el metabolismo tumoral al mismo tiempo, lo cual puede mejorar la eficacia de una monoterapia o una terapia combinada con otros enfoques anticáncer .

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Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o -modulan la transducción de señales por Syk, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a procesos para su uso para el tratamiento de enfermedades y trastornos inducidos por Syk.

Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para aislar e investigar la actividad o expresión de Syk. Además, son particularmente útiles para su uso en métodos de diagnóstico para enfermedades relacionadas con una actividad no regulada trastornada de Syk.

El huésped o paciente puede ser parte de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primates, particularmente humanos; roedores, lo que incluye ratones, ratas y hámsteres; conejos, caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, por el hecho de proveer un modelo para el tratamiento de enfermedades en humanos .

La sensibilidad de una célula en particular a un tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante ensayos in vitro. Típicamente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto de acuerdo con la invención en diversas concentraciones durante un intervalo que es suficiente para permitir que los ingredientes activos tales como un anti-IgM induzca una respuesta celular tal como una expresión de un marcador de superficie, usualmente entre aprox. una hora y una semana.

Los ensayos in vitro pueden efectuarse mediante células cultivadas tomadas de la sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresada se evalúa por citometría de flujo, para lo que se utilizan anticuerpos específicos que reconozcan el marcador, La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es típicamente suficiente para reducir la población de células indeseadas en el tejido diana, manteniéndose la viabilidad del paciente. Por lo general, se continúa con el tratamiento hasta que ha tenido lugar una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de aproximadamente 50% en la carga de células, y es posible continuar el tratamiento hasta que esencialmente en el cuerpo ya no se detecten más células no deseadas.

Para la identificación de una vía de producción de señales y para la detección de interacciones entre diversas vías de transducción de señales, varios científicos han desarrollado modelos o sistema de modelos adecuados tales como, por ejemplo, modelos de cultivo de células (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo hite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) . Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de la transducción de señales, es posible utilizar compuestos interactuantes a efectos de modular la señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden utilizarse como reactivos para ensayar las vías de transducción de señales, dependientes de las cinasas, en modelos animales y/o en modelos de cultivos de células o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de las cinasas es una técnica bien conocida por el experto en el arte. En la bibliografía especializada, se describen sistemas de ensayos genéricos para determinar la actividad de la cinasa mediante sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, págs . 333-338) o la proteína mielina básica, (por ejemplo en Campos-González, R. and Glenney, Jr. , J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pág. 14535).

Para la identificación de los inhibidores de cinasa, hay varios sistemas de ensayos disponibles . En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of . Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el ensayo de placa flash, se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con ????. En la presencia de un compuesto inhibidor, es posible detectar una señal radioactiva disminuida, o ninguna en absoluto. Por otra parte, se disponen de técnicas de HTR-RTET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, homogénea y resuelta en el tiempo) y de FP (polarización de fluorescencia) como método de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .

Otros métodos de ensayo ELISA no radioactivos utilizan fosfoanticuerpos específicos (fosfo-ABs) . El fosfo- AB se liga solamente al sustrato fosforilado. Esta ligación puede detectarse mediante quimioluminiscencia para lo cual se utiliza un segundo anticuerpo anti oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.) .

ARTE PREVIO Se describen otros inhibidores heterocíclicos de Syk en los documentos WO 2008/118823, WO 2009/136995, WO 2010/027500.

Se describen otros compuestos heterocíclicos en los documentos WO 2010/010188, WO 2010/010184, WO 2010/010189, WO 2009/155551, WO 2009/155565, WO 2009/047514.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 denota Ar1 o Het1, R2 denota Ar2, Het2, NH(CH2)nAr2, 0(CH2)nAr2 NR3 (CH2)nHet2, A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NHCyc NH(CH2)pNA2, Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, Alk, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S02A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02 , (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NHCONHz, NHCOA, NHCOAlk, NHCOCH=CH (CH2) pNA2 , CHO, COA, S03H, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)p HA, 0(CH2)pNA2, COHet3 , S(CH2)nHet3, (CH2)nHet3 y/o 0(CH2)nHet3, Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, OAr3, benciloxi, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S02A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, CONH(CH2)pNH2í CONH (CH2) pNHA, CONH (CH2) PNA2 , CONH (CH2) pOA, CONH(CH2)pOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, S02NH2 , S02NHA, S02NA2, OS02A, NHCONH2 , NHCOA, CHO, COA, S03H, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, CONHAr3 , NHCOAr3 , CONHHet3, NHCOHet3, NHS02A, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/o 0(CH2)nHet3, Het1 denota un heterociclo insaturado o aromático mono-o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0, Het2 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con Hal, A, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2/ CN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, NHS02A, NAS02A, (CH2)nAr3, (CH2)nHet3, S02A, S02A y/u =0, Het3 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2/ (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)n0H, (CH2)n0A, COOA, Ar3 y/u =0, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 H átomos pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, S02 y/o por grupos CH=CH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con NH2/ Alk denota alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , ? denota 1 , 2 , 3 ó 4 , y sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros , los racematos, los diastereómeros , así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Más aún, la invención se refiere a derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I .

Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes á los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos .

Por derivados de farmacéuticamente aceptables se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos .

Tal como se usan en la presente y a menos que se indique otra cosa, el término "profármaco" implica un derivado de un compuesto de la fórmula I que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, en particular un compuesto de la fórmula I.

Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados y metabolitos de un compuesto de la fórmula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureídos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas formas de modalidad, los profármacos de compuestos con grupos carboxilo funcionales son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6t ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H . Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatologia, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 O 1:1000.

Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en que se halle el compuesto y pueden ser diferentes, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa.

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales y a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque a) un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III R2-L III en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L denota un ácido borónico o un grupo éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki b) un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III R2-L III en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación l, y L denota un NH2 u OH y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

Antes y después, los radicales R1 y R2 tienen los significados indicados para la fórmula I, a menos que expresamente se indique otra cosa.

A denota alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A denota preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpro ilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo , 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo, también con preferencia, por ejemplo, trifluorometilo .

A denota con preferencia muy particular alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo.

Más aún, A denota, por ejemplo, CH2OCH3, CH2CH2OH, OCH2CH2NH2, CH2NHCH2 o NHCH2CH3.

Alquilo cíclico (cicloalquilo) y Cyc denotan preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .

Alk denota alquenilo o alquinilo no ramificado o ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia denota isopropenilo, prop-2-inilo, vinilo o alilo .

Ar1 denota, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, o-, m- o p- (N-metil-aminocarbonil) fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino) fenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-amido) fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- [2-(morfolin-4-il) etoxi] fenilo, o-, m- o p- [3- (N, N-dietilamino) -propoxi] fenilo, también con preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-bromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, -dimetilamino- o 3-nitro-4-N, N-dimetilaminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar1 denota, con mayor preferencia, fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3.

Ar2 denota, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo , o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, o-, m- o p-(N-metil-aminocarbonil) fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo , o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-carbonilfenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilamino) fenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilaminocarbonil) fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dietilamino) fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-il) fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- (morfolin-4-ilcarbonil) fenilo, o-, m- o p- (raprfolin-4-ilcarbonil) fenilo, o-, m- o p- (3-oxomorfolin-4-il) fenilo, o-, ra- o p- (piperidinilcarbonil) fenilo, o-, m- o p- [2- (morfolin-4-il) etoxi] fenilo, o-, m- o p- [3- (N, -dietilamino) propoxi] -fenilo, o-, m- o p- [3- (3-dietilaminopropil) ureido] fenilo, o-, m- o p- (3-dietilaminopropoxicarbonilamino) fenilo, también con preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluoro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo , 3-nitro-4-cloro-fenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-araino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilaraino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tri-clprofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-dicloro-fenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromo-fenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetaraidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar2 denota, con mayor preferencia, fenilo, naftilo o bifenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, OAr3, (CH2)nNH2,. (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, CONH(CH2)pNH2, CONH (CH2) PNHA, CONH (CH2) pNA2 , (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2í NHCOAr3, NHS02A, OS02A, (CH2)nHet3 y/o S (CH2)nHet3.

Ar3 preferentemente denota fenilo.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het1 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, con mayor preferencia también 1, 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , -triazol-l- , -3-o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxa-zolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l, 4-oxazinilo, también con preferencia 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 ; 3-benzotiadiazol-4- , -5-ilo o 2 , 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo [3 , 2 , 1] octilo o dibenzofuranilo.

Het1 denota preferentemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, 1,3- o 2 , 3-dihidro-indolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het2 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también con preferencia 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazo-lilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1, 4-oxazinilo, también con preferencia 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-4-, -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo , azabiciclo-[3 , 2 , 1] octilo o dibenzofuranilo .

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente halogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het2 también puede denotar, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4-o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetra-hidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-i-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, l-, 2- o 3-pirroli-dinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pira-zolilo, 1 , 4-dihidro-l- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, l-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- , -2-, -3- , -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2- , 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, también con preferencia 2 , 3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2 , 3- (2-oxometilendioxi) fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también con preferencia 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-di-hidro-2-oxofuranilo, 3 , 4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1 , 3-dihidroindole , 2-oxo-l,3-dihidroindol o 2-oxo-2, 3-dihidrobencimidazolilo.

Het2 denota preferentemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, terahidronaftiridinilo, benzo-1,3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzó [1 , 4] dioxinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1, 4] oxazinilo, pirid [3, 2-b] [1, 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nNH2/ (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nAr3, (CH2)nHet3, S02A, S02A y/u =0.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het3 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, con mayor preferencia, también 1, 2, 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3-o -5-ilo, l- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazo-lilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, también con preferencia 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-4-, -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo-[3 , 2 , 1] octilo o dibenzofuranilo .

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het3 también puede denotar, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4-o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetra-hidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirroli-dinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pira-zolilo, 1, -dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , -dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo , 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2- , 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, también con preferencia 2 , 3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxometilendioxi) fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también con preferencia 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxofuranilo, 3 , 4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1, 3-dihidroindole, 2-oxo-l,3-dihidroindol o 2-oxo-2 , 3-dihidrobencimidazolilo .

Het3 denota preferentemente piperidinilo , piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A y/u =0.

Por otra parte, Het3 denota 1, 3-oxazinanilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-6-piridinilo, tetrahidropiranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, hexahidropiridazinilo o hexahidropirimidinilo .

Hal preferentemente denota F, Cl o Br, pero también I, con preferencia particular, F o Cl.

A lo largo de la invención, todos los radicales que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, en consecuencia, pueden aparecer en diversas formas estereoisoméricas . La formula I comprende todas estas formas .

En consecuencia, la invención se refiere en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a Ig, que responden a la fórmula I y en donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo , triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1, 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, 1,3- o 2 , 3-dihidro-indolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0; en Ib Het2 denota piperidini.lo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, dihidronaf iridinilo, terahidronaftiridinilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, ] dioxinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1, ] oxazinilo, pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nAr\ (CH2)nHet3, S02A, S02A y/u =0; en Ic Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1,2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A y/u =0; en Id A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 H átomos pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C; en le Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3; en If Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)n0A, (CH2)nC00H, (CH2)nCOOA, OAr3 , (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, CONH ( CH2 ) pNH2 , CONH(CH2)pNHA, CONH ( CH2 ) PNA2 , (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOAr3, NHS02A, OS02A, (CH2)nHet3 y/o S ( CH2) nHet3 ; en Ig R1 denota Ar1 o Het1, R2 denota Ar2, Het2, NH ( CH2 ) nAr2 , 0(CH2)nAr2, NR3 (CH2)nHet2, A, (CH2)nNH2, ( CH2 ) nNHA, (CH2)nNA2, NHCyc O NH(CH2)PNA2, Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet\ Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, CONH ( CH2 ) PNH2 , CONH(CH2)pNHA, CONH ( CH2 ) pNA2 , (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOAr3, NHS02A, OS02A, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3, Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo , indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, 1,3- o 2 , 3-dihidro-indolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0, Het2 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, terahidronaftiridinilo, benzo-1, 3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, pirido[3,2-b] [1 , 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nNH2, (CH2)-nNHA, (CH2)nNA2í CN, CHO, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nAr3, (CH2)nHet3, S02A, S02A y/u =0, Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A y/u =0, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 H átomos pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por O y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con NH2, Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, p denota 1 , 2 , 3 ó 4 ; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben- eyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, también se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son conocidos en general. Sin embargo, si son nuevos, se pueden preparar por medio de métodos conocidos per se.

Las piridazinonas de la fórmula II usados se preparan en general, si no son comercialmente asequibles, por medio del método de . J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar en una primera etapa el compuesto de la fórmula lia con un compuesto de la fórmula Illa para dar un compuesto de la fórmula IVa.

En los compuestos de la fórmula III, L denota con preferencia ? >-} La reacción se lleva a cabo, en general, en condiciones de un acoplamiento de tipo Suzuki.

Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre unos pocos minutos a 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0o y 100°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°.

Ejemplos de solventes inertes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se da particular preferencia al etanol, tolueno, dimetoxietano, 1,4-dioxano y/o agua.

Más aún, los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, en donde L preferentemente denota NH2 u OH. La reacción se lleva a cabo en general en condiciones conocidas por el experto en la técnica y que son conocidas y apropiadas para la reacción.

También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, por ejemplo, reduciendo grupos nitro en grupos amino (por ejemplo, por hidrogenación en níquel Raney o Pd/carbono en un solvente inerte, tales como metanol o etanol) .

Además, se pueden acilar grupos amino libres de forma usual usando un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar usando un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Más aún, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula II denota Ar1 o Het1 Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3, Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piriraidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, 1,3- o 2 , 3-dihidro-indolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0, Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A y/u =0, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 H átomos pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por O y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con NH2/ Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, p denota 1, 2, 3 ó 4, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones .

Los significados preferidos de los radicales son los mismos que los descritos para los compuestos de la fórmula I .

Los compuestos de la fórmula II son intermediarios de utilidad para la preparación de compuestos de la fórmula .

Más aún, los compuestos de la fórmula II muestran una actividad inhibidora de Syk y, por ello, se pueden usar como medicamentos .

SALES FARMACÉUTICAS Y OTRAS FORMAS Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato , etan-sulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galactu-ronato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicero-fosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafos-fato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (C1.-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato ; halogenuros de alquilo (Cio-Cie) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual . Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiaraina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes .

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente mencionado, se ve que, por "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina f rmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.

La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes .

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen . una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en la técnica farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas . Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, " gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, y similares.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos . Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprays, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento ocular o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una. base de agua en aceite .

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz . Las formulaciones apropiadas para administrar como espray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes . Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores , incluyendo por ejemplo l edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como fracción de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad.

Los compuestos de la fórmula I revelados se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos incluyendo agentes para el tratamiento de RA (artritis reumatoidea) . Tal como se usan aquí, la expresión "agentes para el tratamiento de RA" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con RA a los fines de tratar la RA.

Los siguientes medicamentos se combinan con preferencia, pero no exclusivamente, con los compuestos de la fórmula I : 1. NSAIDs (drogas antiinflamatorias no esteroides) y analgésicos 2. Glucocorticoides (dosis orales bajas) 3. Drogas antirreumáticas convencionales que modifican la enfermedad (DMARDs) - Metotrexato - Leflunomida - Sulfasalazina - Hidroxicloroquina - Azatioprina - Ciclosporina - Minociclina - Oro 4. Modificadores de la respuesta biológica (BRMs, por sus siglas en inglés) —> moléculas blanco / células inmunes implicadas en el proceso inflamatorio e incluyen los siguientes agentes: - inhibidores de TNF inhibitors - etanercept (Enbrel) - infliximab (Remicade) - adalimumab (Humira) - terapia dirigida a las células B - rituximab (Rituxan) - inhibidor de la señal de coactivación de células T/células B - abatacept (Orencia) - antagonista del receptor de IL-1 - anakinra (Kineret) Un tratamiento combinado de este tipo se puede lograr dispensando simultánea, consecutiva o separadamente los componentes individuales del tratamiento. Los productos combinados de este tipo emplean los compuestos de acuerdo con la invención.

La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.

La invención también se refiere a un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .

El set comprende recipientes apropiados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El set puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada.

"Tratamiento" tal como se usa en la presente implica un alivio, total o parcial, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o una lentificación o conservación de posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.

La expresión "cantidad efectiva" en conexión con un compuesto de la fórmula (I) puede significar una cantidad capaz de aliviar, por completo . o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o lentificar o conservar la posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad de la presente, tales como condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas, cáncer, condiciones metabólicas o condiciones que se pueden tratar o prevenir con la inhibición de una cinasa o una vía de cinasas, en una forma de modalidad, la vía de Syk, PLT-3, JAK1 y/o JAK2 - y/o JAK3 y/o BTK. En una forma de modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad que inhibe una cinasa en una célula como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas formas de modalidad, la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) inhibe la cinasa en una célula en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99%, en comparación con la actividad de la cinasa de una célula no tratada. La cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) , por ejemplo en una composición farmacéutica, puede estar en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una unidad de dosis tanto para la administración oral como parenteral.

USO Los compuestos de la presente son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por tirosina cinasas.

La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de artritis reumatoidea, lupus sistémico, rinitis alérgica, ITP, esclerosis múltiple, leucemia, cáncer de mama y mieloma maligno.

Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis de contacto, reacción retardada de hipersensibilidad, y similares.

También se incluye el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inducida por tirosina cinasa o de una condición inducida por tirosina cinasa en un mamífero, en el que se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención a un mamífero enfermo que necesite un tratamiento de este tipo. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica y podrá ser determinada por el experto en el arte sin un esfuerzo indebido.

La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la vascularización retinal.

La expresión "enfermedades o condiciones inducidas por tirosina cinasa" se refiere a condiciones patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares, lo que incluye la proliferación, la adhesión y la migración y la diferenciación. Las enfermedades asociadas con la actividad de la tirosina cinasa incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica que promueve el desarrollo de tumores sólidos, la neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular inducida por la edad, y similares) y la inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares) .

La presente invención se refiere específicamente a los compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, regulación y/o modulación e inhibición del Syk desempeña un papel importante .

La presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la inhibición del Syk.

La presente invención se refiere específicamente a los compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoidea, lupus sistémico, asma, rinitis alérgica, ITP, esclerosis múltiple, leucemia, cáncer de pecho, melanoma maligno.

La presente invención se refiere específicamente a métodos para tratar o prevenir una condición inflamatoria, una condición inmunológica, una condición autoinmune, una condición alérgica, una condición reumática, una condición trombótica, cáncer, infección, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad neuroinflamatoria, enfermedad cardiovascular o condición metabólicá, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales, tautómeros, estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la presente, se provee métodos para inhibir una cinasa en una célula que exprese la cinasa, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales, tautómeros, estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una forma de modalidad la cinasa es Syk, FLT3 , JAK1 or JAK2 or JAK3 or BTK, o mutantes o isoformas de ellos, o combinaciones de dos o más de ellos.

Las condiciones inmunológicas representativas para cuyo tratamiento o prevención los compuestos de la fórmula I son útiles incluyen a título no limitativo: el síndrome de Behcet, las enfermedades mastocíticas no alérgicas (por ejemplo, la mastocitosis y el tratamiento de la anafilaxia) , espondilitis anquilosante, osteoartritis , artritis reumatoidea (RA, por sus siglas en inglés) , esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, myasthenia gravis, enfermedad de Graves, rechazo de trasplante, rechazo de trasplante humoral, rechazo de trasplante no humoral, rechazo de trasplante celular, púrpura inmune trombocitopénico (ITP) , púrpura trombocitopénico idiopático, diabetes, respuesta inmunológica a la infección/infestación bacteriana, parasitaria, helmíntica o viral, eczema, dermatitis, enfermedades de injerto vs . huésped, enfermedades de Goodpasture, enfermedad hemolítica del neonato, anemia hemolítica autoinmune, síndrome antifosfolipídico, vasculitis asociada con ANCA, síndrome de Churg-Strauss , granulomatosis de egener, pénfigo vulgar, enfermedad sérica, crioglobulinemia mixta, neuropatía periférica asociada con anticuerpo IgM, poliangiitis microscópica, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjógren, las condiciones fibrosantes (tales los que dependen de los inmunosistemas innatos o adaptativos o células mesenquimales locales) o cirrosis biliar primaria.

Las condiciones autoinmunes representativas que pueden ser tratadas o prevenidas mediante los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo: A1HA (anemia hemolítica autoinmune), el síndrome de Behcet, la enfermedad de Crohn, la diabetes de tipo I, la enfermedad de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, miastenia grave, pénfigo vulgar, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoidea, esclerodermia, síndrome de Sjógren, colitis ulcerante o granulomatosis de Wegener.

Las condiciones alérgicas representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo, anafilaxis, fiebre del heno, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, eczema, urticaria, trastornos mucosales, trastornos de los tejidos, y determinados trastornos gastrointestinales.

Las condiciones reumáticas representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo: artritis reumatoidea, gota, espondilitis anquilosante u osteoartritis .

Las condiciones inflamatorias representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo: la vasculitis no ANCA (auto anticuerpo citoplásmico antineutrofílico) (por ejemplo, en donde la función de Syk está asociada con la adhesión, diapédesis y/o activación de los neutrófilos) , soriasis, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, urticaria o erupción cutánea, anafilaxis, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, enfermedad inflamatoria de los intestinos, síndrome de los intestinos irritables, gota, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerante, alergia a los antígenos intestinales (tales como la enteropatía por gluten) , diabetes (por ejemplo, diabetes de tpo I y diabetes de tipo II) y obesidad. En algunas formas de modalidad, la condición inflamatoria es una condición dermatológica tal como por ejemplo psoriasis, urticaria o erupción cutánea, eczema, esclerodermia o dermatitis. En otra formas de modalidad, la condición inflamatoria es una condición pulmonar inflamatoria tal como por ejemplo asma, bronquitis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , o ARDS (síndrome de angustia respiratoria de adultos) . En otras formas de modalidad, la condición inflamatoria es una condición gastrointestinal tal como, por ejemplo, la enfermedad inflamatoria de los intestinos, la colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria idiopática de los intestinos, síndrome de los intestinos irritables o colon espástico.

Las infecciones representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo las infecciones bacterianas, parasitarias, priónicas, virales, o la infestación de helmintos .

Los cánceres representativos para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen pero sin limitación: cáncer de la cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmones, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello de matriz, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, nodulos linfáticos, ríñones, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores transportados por la sangre.

Las enfermedades cardiovasculares representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I comprenden a título no limitativo: restenosis, aterosclerosis y sus consecuencias tales como accidente cardiovascular, infarto de miocardio, lesiones isquémicas del corazón, pulmón, intestinos, ríñones, hígado, páncreas, bazo o cerebro.

Las condiciones metabólicas representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen, pero sin limitación, a obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo I y II) . En una forma de modalidad particular, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de la resistencia a la insulina. En determinadas forma de modalidad, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de la resistencia a la insulina que conduce a diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo II) . En otra forma de modalidad, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención del síndrome X o del síndrome metabólico. En otra forma de modalidad, en la presente se prevén métodos para el tratamiento de la diabetes de Tipo II, diabetes de Tipo I; diabetes de Tipo I de desencadenamiento lento, diabetes insípida (por ejemplo, diabetes insípida neurogénica, diabetes insípida neurogénica, diabetes insípida dipsogénica o diabetes insípida gestagénica) , diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, síndrome poliquístico ovárico, diabetes de origen adulto, diabetes juvenil, diabetes insulinodependiente, diabetes no insulinodependiente , diabetes relacionada con nutrición deficiente, diabetes propenso a cetosis, prediabetes (por ejemplo, metabolismo glucósico deteriorado) , diabetes relacionada con fibrosis cistica, hemocromatosis y diabetes resistente a cetosis.

Las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula' I, incluyen pero sin limitación: la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la encefalitis y daños asociados con virus (por ejemplo, VIH) o bacteria .

En otra forma de modalidad se proveen métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos fibróticos. En una forma de modalidad particular, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis , fibrosis hepática, esteatofibrosis y esteatohepatitis .

En otra forma de modalidad, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con acontecimientos trombóticos tales como, pero no a título de limitación, aterosclerosis, infarto de miocardio, y accidente isquémico.

Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones: ac (acuoso) , h (hora) , g (gramo) , L (litro) , mg (miligramo), MHz (Megahertz) , min. (minuto), mm- (milímetro), mmol (milimol) , mM (milimolar) , p. f. (punto de fusión), eq (equivalente) , mL (mililitro) , L (microlitro) , ACN (acetonitrilo) , AcOH (ácido acético) , CDC13 (cloroformo deuterado) , CD3OD (metanol deuterado) , CH3CN (acetonitrilo) , c-hex (ciclohexano) , DCC (diciclohexilcarbodiimida) , DCM (diclorometano) , DIC (diisopropilcarbodiimida) , DIEA (diisopropiletil-amina) , DMF (dimetilformamida) , DMSO (dimetilsulfóxido) , DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado) , EDC (1- (3-dimetil-amino-propil) -3-etilcarbodiimida) , ESI (ionización por electronebulización) , EtOAc (acetato de etilo) , Et20 (éter dietílico) , EtOH (etanol) , HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino- ( [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] iridin-3-iloxi) -metilen] -dimetil -amonio), HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) , i-PrOH (2- propanol) , K2C03 (carbonato de potasio) , LC (cromatografía líquida) , MeOH (metanol) , MgS04 (sulfato de magnesio) , MS (espectrometría de masa) , MTBE (éter ter-butilmetílico) , NaHC03 (bicarbonato de sodio) , NaBH4 (borhidruro de sodio) , MM (N-metilmorfolina) , RMN (resonancia magnética nuclear) , PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio) , TA (temperatura ambiente) , Rt (tiempo de retención) , SPE (extracción en fase sólida) , TBTU (tetrafluoroborato de 2- (1-H-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluromio) , TEA (trietilamina) , TFA (ácido trifluoroacético) , THF (tetrahidrofurano) , TLC (cromatografía de capa fina) , UV (ultravioleta) .

Descripción de los ensayos in vitro Ensayos de placa flash con SYK El ensayo de cinasa se lleva a cabo sea como ensayo de Flashplate de 384 cavidades (por ejemplo, para medición Topcount) sea como un ensayo de Flashplate de Imagen de 384 cavidades (para la medición LEADseeker) . 2,5 nM SYK, 400 nM Biotina-Aha-Aha-KEDPDYEWPSAKK, y 10 µ? ATP (tachonado con 0,3 Ci 33P-ATP/cavidad) se incuban en un volumen total de 50 µ? (60 mM de Hepes, 10 mM de MgCl2, 1.2 mM de ditiotreitol , 0,02% de Brij35, 0,1% de BSA, pH 7,5) con o sin compuesto de ensayo durante una hora a una temperatura de 30 °C. Se detiene la reacción con 25 µ? de 200 mM EDTA. Después de 30 min a 30 °C se retira el líquido y se lavó cada cavidad tres veces con 100 µ? de una solución de cloruro de sodio al 0,9%. Se determina una reacción no especificada en presencia de 0,1 M de estaurosporina. Se mide la radioactividad con Topcount (cuando se utilizan Flashplates) o con LEADseeker (cuando se utilizan Image-Flashplates) , respectivamente. Los resultados (por ejemplo, los valores IC50) se calculan con herramientas de programa provistos por el departamento IT (por ejemplo, Symyx Assay Explorer, Genedata Screener) .

Ensayos enzimáticos en los que se utiliza la tecnología Caliper LifeSciences Los ensayos aquí descritos se llevan a cabo en el sistema Caliper Life Sciences LC3000. Esta tecnología provee datos acerca de la actividad enzimática por medio de la medición de las cantidades relativas de péptido sustrato fosforilado o no fosforilado etiquetado con fluorescencia al final de una reacción enzimática. Estos diferentes estados del péptido se resuelvan mediante la aplicación de una diferencia de potencial a través de la muestra. La presencia del grupo fosfato cargado sobre el producto (a diferencia del sustrato) ocasiona una diferente movilidad del péptido entre los dos péptidos. Esto se visualiza mediante la excitación de la etiqueta fluorescente sobre sustrato y los péptidos de producto, y se representa como picos dentro del software de análisis.

En esta tecnología, a efectos de medir la actividad inhibidora de los inhibidores de la cinasa, se utiliza un instrumento para el manipuleo de líquidos TTP Mosquito para colocar 0,25 ul de la concentración adecuado del inhibidor en DMSO al 100% (para un cálculo de la curva de dosis vs . respuesta) dentro de cada cavidad de una placa de 384 cavidades. A esta reacción se añaden componentes hasta un volumen final de 25 ul . En la siguiente tabla se indican las secuencias y concentraciones para los ensayos descritos en este informe. Los componentes estándar son DTT 1 mM (Sigma, D0632) , MgCl2 1 mM (Sigma, M1028) , HEPES 100 mM pH 7,5 (Calbiochem, 391338), Brij-35 0,015% (Sigma, B4184) .

BTK 0,2 75 FITC--AHA-¦EEPLY SFPAKKK- (Cama NH2 Bioscience , Kobe, Japón) Lin 0,1 15 FITC--AHA--EEPLYWSFPAKKK- (Carna NH2 Bioscience , Kobe, Japón) Fin 0, 0075 50 FITC--AHA--EEPLY SFPAKKK- (Carna NH2 Bioscience , Kobe, Japón) Se incuba la reacción durante 90 min a 25 C, y seguidamente se la detiene mediante la adición de 70 ul de tampón de detención (HEPES 100 mM pH 7,5, Brij-35 0,015%, EDTA 10 mM de EDTA (Sigma, E7889) ) .

Se lee la placa en un Caliper LC 3000 en un formato de ensayo de desplazamiento de movilidad Off-Chip, en un chip de 12-sipper. El sustrato no fosforilado y el péptido producto fosforilado se resuelven como picos separados, lo que permite la medición directa del porcentaje de conversión de sustrato en producto. La conversión porcentual puede graficarse en función de la concentración del inhibidor de manera de obtener una curva dosis-respuesta sigmoidal, a partir de la cual es posible calcular un IC50 mediante el GeneData Condoseo o un producto similar.

Ensayos de actividad de células 1. Fosforilación de BLNK inducida por reticulación de BCR Células Ramos incubadas durante la noche en un medio IMDM que contenia FCS al 5% fueron resuspendidas en medio IMDM sin suero (3,3 xlO6 células/ml) . 90 µ? de suspensión de células (300.000 células) fueron incubadas con 10 µ? de inhibidores de SYK (en DMSO al 3%) durante 20 minutos a 37 °C, en placas de 96 cavidades. Después de preincubación con inhibidores, se activaron las células con 10 µ / mi de anti-IgM antihumano de cabra durante 10 minutos a 37 °C. Después de estimulación, se fijaron las células mediante la adición de 80 µ? de paraformaldehido al 4% seguido por una incubación de 10 minutos a la temperatura ambiente, y se fijó en Tritón X-100 al 0,1 % en PBS . Se detectó la fosforilación de BLNK mediante citometría de flujo después de teñido de las células con anticuerpos anti-BLNK-pY84-PE de BD pharmingen, durante 45 minutos a la temperatura ambiente .

Se llevó a cabo la fosforilación de BNLK en células mononucleares de sangre periférica CD19+ (PBMC, por sus siglas en inglés) aisladas de linfa cuajada de voluntarios sanos, para lo cual se utilizó el mismo protocolo y teñido de las células con una mezcla de anticuerpos anti-BLNK-pY84-PE, anticuerpos anti CD-19 PerCp y anticuerpos Anti-IgM APC de BD Pharmingen. 2. Regulación ascendente de CD69 inducida por reticulación de BCR Para cuantificar la regulación ascendente de CD69 inducida por anti-IgM en células mononucleares de sangre periférica, 90 µ? de suspensión de células PBMC (que contenía 1 x 106 células) fueron preincubados con 10 µ? de inhibidores de SYK (en DMSO al 3%) durante 1 hora a 37 °C/5%C02. Después de preincubación con inhibidores, las células fueron estimuladas con 10 µg / mi de anti-IgM antihumano de cabra durante 18 horas a 37 °C/5%C02. Después de estimulación, las células fueron teñidas con un cóctel que contenía IgG de cabra (dilución 1:200), anticuerpos CD19-PerCpCy5.5 (5 µ?) y anticuerpos CD69-APC (3 µ?) en PBS que contenía FCS al 4%. La expresión de CD69 en las células CD19+ fue cuantificada mediante citometría de flujo.

Ensayos In vivo CIA Para la inducción de artritis inducida por colágeno (CIA, por sus siglas en inglés) , a unos ratones DBA/1 macho se les inyectó 500 µ? de pristane i.p. en el dia -21. En el día 0, los ratones fueron inmunizados con 100 g de colágeno de pollo de Tipo II (CII) en Adyuvante Completo de Freund (CFA, por sus siglas en inglés) por vía intradérmica, se distribuyó sobre las pinnas (pabellones de oreja) y en situ en el lomo en el día 0. En el día 21, los ratones reciben una inmunización de refuerzo i.p. (100 pg) con CII soluble en PBS . La dosificación del inhibidor de Syk será profiláctica: empieza el día 0 y continúa hasta el día 10 y antes del refuerzo que empieza el día 20 y continúa hasta el día 30. Los compuestos se administrarán oralmente dos veces por día con dosis de 3 , 10 y 30 mg/kg.

Se registrarán peso corporal y puntaje clínico en una base diaria. Se gradúa la gravedad de la artritis mediante un sistema de puntaje clínico basado en la evaluación de la inflamación de las patas individuales. La escala para este puntaje clínico es de 0 a 4 para cada pata individual.

GIA Para inducir artritis inducida por glucosa-6-fosfato isomerasa (GIA) unos ratones DBA/1 hembra fueron inmunizados con 100 g de G6PI en CFA (Adyuvante Completo de Freund) , por vía intradérmica, se distribuyó sobre las pinnas y en un sitio sobre el lomo en el día 0. La dosificación del inhibidor de Syk será profiláctica empezando el día 0 y continuándose hasta el día 14. Los compuestos se administrarán oralmente dos veces por día con dosis de 3, 10 y 30 mg/kg.

Se registrarán peso corporal y puntaje clínico en una base diaria. Se gradúa la gravedad de la artritis mediante un sistema de puntaje clínico basado en la evaluación de la inflamación de las patas individuales. La escala para este puntaje clínico es de 0 a 4 para cada pata individual .

Antes y después, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "elaboración convencional" significa: se añade agua de ser necesario, el pH se ajusta, de ser necesario, a valores entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evapora y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masa (MS, por sus siglas en inglés) : El (ionización por impacto de electrones) M+ FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H) + ESI (ionización por electronebulización) (M+H) + APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masa) (M+H)+. p. f. = punto de fusión Los datos de HPLC provistos en los ejemplos descritos más abajo (dado el tiempo de retención) se obtuvieron de la siguiente manera: Método A: 1 min 99 % de A, en 2,5 min del 99% de A a 100% de B, seguido de 1,5 min 100% de B y 1 min 99% de A.

Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4,6 mm; detección 220 nM (solvente A: H20 (0,1% de TFA) , solvente B: ACN (0,1% de TFA) ; método F: En 8 min del 98% de A a 100% de B, dentro de 0,1 min al 98% de A, durante 1,9 min 98% de A (solvente A H20 (0,1% de TFA), solvente B: ACN (0,1% de TFA) ) ; columna: Xbridge C8 5 µ?, 4,6 x 50 mm; tasa de flujo: 2 mL/min Los datos de LCMS provistos en los ejemplos se indican con tiempo de retención, pureza y/o masa en m/z. Los resultados se obtuvieron de la siguiente manera: espectro de masa: LC/MS Waters ZMD (ESI) o Hewlett Packard System de serie HP 1100 (fuente iónica: electronebulización (modo positivo) ; barrido: 100-1000 m/z; voltaje de fragmentación: 60 V; temperatura gaseosa: 300 °C, DAD: 220 nm; tasa de flujo: 2,4 ml/min. La división usada redujo la tasa de flujo después de DAD para la MS a 0,75 ml/min; columna: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6; solvente: calidad LiChrosolv de la empresa Merck KGaA o como se menciona en el método; método B: A-0,1% de HCOOH, B-MeOH: flujo 1,0 ml/min.; columna: Atlantis C8 (50X4,6 mm 5Um, modo positivo) ; método C: A-10 mM, B-MeOH: flujo 1,0 ml/min, columna: XBridge C8 (30X2,1 mm 3,5 Um, modo positivo); método D: A-0,1% de TFA en H20, B-0,1% de TFA en ACN: flujo- 2,0 ml/min; columna: XBridge C8 (50X4,6 mm 3,5 Um, modo positivo) ; método E: dentro de 2,8 min del 96% de C al 100% de D, seguido de 0,5 min 100% de D y dentro de 0,1 min al 96% de C; columna Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4,6 mm; detección 220 nM; solvente C: H20 (0,05 % de HCOOH) , solvente D: ACN (0,05% de HCOOH) .

Se realizó HPLC preparativa en una columna Agilent 1200; columna: Chromolith prep RP 18e Merck KGaA; fase móvil: 0,1% de ácido fórmico en agua / 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo.

La 1H RMN se registró en un espectrómetro Bruker DPX-300, DRX-400 o AVI1-400, usando señal residual de solvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos químicos (d) se registran en ppm respecto de la señal de solvente residual (d = 2,49 ppm para XH RMN en DMSO-d6) . Los datos de 1H RMN se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y cantidad de hidrógenos) . La multiplicidad se abrevia de la siguiente manera: s (singulete) , d (doblete), t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , br (ancho) .

La química de microondas se lleva a cabo en un reactor de microondas de modo simple EmrysTM Optimiser de Personal Chemistry.

GCN2 : Principio y condiciones del ensayo Este ensayo puede cuantificar la actividad de la serina cinasa GCN2 (control general no derrepresible 2) .

La cinasa está implicada en el metabolismo de estrés de las células. Se activa después de la inanición (agotamiento de los aminoácidos) . Su sustrato natural es eIF2a (subunidad alfa del factor 2 de inicio eucariótico) , un factor de traducción que es activado (fosforilado) por GCN2 en caso de un cuello de botella de aminoácidos en las células. Esto, a su vez, lleva a una detención de la síntesis de proteínas. La inhibición de GCN2 da como resultado la detención de este mecanismo: la célula no puede detener la producción de proteínas después del estrés por "inanición" .

El ensayo se corre en dos etapas: la reacción enzimática y la etapa de detección. En la primera etapa, se incuba GCN2 con 10 µ? de ATP y 80 nM del sustrato rotulado con GFP eIF2alfa a temperatura ambiente.

La reacción enzimática se detiene por adición de EDTA. La cantidad de eIF2alfa fosforilado se determina por TR-FRET (Lantascreen) : se forma un complejo que consiste en anticuerpos y fosfo-elF2a rotulado con GFP que permite un FRET después de la excitación a 340 nm.

La actividad de GCN2 es directamente proporcional a la relación de unidades de fluorescencia a la emisión de longitudes de onda de 520 nm (longitud de onda sensible a fosfopéptidos = emisión de GFP) a las unidades a 495 nm (longitud de onda de referencia = emisión de quelato de terbio) .

Concentraciones finales en la reacción enzimática Hepes, pH 7,0 50 m MgCl2 10 mM MnCl2 5 mM BSA 0,1% DMSO 1% ATP 10 uM DTT 2 mM GFP-eIF2a 80 nM (sustrato) GCN2 30 nM (enzima) Procedimiento de ensayo 4 uL solución enzimática (en tampón de ensayo) 1,5 uL compuesto (en tampón de dilución del compuesto / 6,3% de DMSO) incubación 20 min a TA 4 uL mezcla de sustrato/ATP (en tampón de ensayo) incubación 90 min a TA 10 uL mezcla de detención/detección (en tampón de dilución de anticuerpos) incubación 60 min a TA lectura Lantascreen 340/495/520 EJEMPLOS Preparación de reactivos 2- (2-cloro-4-isotiocianato-fenilsulfañil) -l-metil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol ("Al") A una solución agitada de 3-cloro-4- ( 1-metil- 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilsulfañil ) -fenilamina (5,0 g, 21 mmol) y diisopropiletilamina (5,37 g, 41,6 mmol) en tetrahidrofurano seco a 0 °C bajo una atmósfera inerte de N2 , se añadió tiofosgeno (2,39 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano gota a gota y se agitó durante 20 minutos. Una vez completa la reacción, la mezcla de reacción se concentró a temperatura ambiente y se extrajo en diclorometano (100 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y se secó sobre MgS04 anhidro para obtener el producto en forma de un sólido marrón (5,8 g, 99%) . TLC: éter de petróleo / acetato de etilo (8/2) Rf - 0,4. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 282,0), Rt (min): 3,43, % de superficie 71,5 (máx) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d 7,72 (d, J = 2,16 Hz, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 6,43 (d, J = 8,56 Hz, 1H) , 3,61(s, 3H) . 2 , 2-Difluoro-6-isotiocianato-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ( "A2" ) El intermediario "A2" se preparó en forma de un sólido marrón (2,2 g, 91%) de acuerdo con el protocolo usado para el intermediario "Al" a partir de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona. TLC: éter de petróleo / acetato de etilo (8/2) Rf - 0,2; XH RMN (400 MHz , DMS0-de) : d 12,13 (br s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) . l-bencil-6-isotiocianato-lH-indazol ( "A3" ) El intermediario "A3" se preparó en forma de un sólido marrón (2,9 g, 98%) de acuerdo con el protocolo usado para el intermediario "Al" a partir de l-bencil-lH-indazol-6-ilamina. TLC: éter de petróleo / acetato de etilo (8/2) Rf -0,4. LCMS (método B) : masa hallada (M+H+, 266,2), Rt (min) : 4,58 % de superficie 94,8 (máx) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,16 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,52 Hz , 1H) , 7,24 (m, 5H) , 7,15 (m, 1H) , 5,64 (s, 2H) . 6-isotiocianato-2 , 2-dimetil-4H-pirido [3 , 2-b] oxazin-3-ona ("A4") El intermediario "A4" se preparó en forma de un sólido marrón (2,0 g, 83%) de acuerdo con el protocolo usado para el intermediario Al a partir de 6-amino-2 , 2-dimetil-4H-pirido [3 , 2-b] oxazin-3-ona. TLC: éter de petróleo / acetato de etilo (8/2) Rf - 0,4. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 236,0), Rt (min) : 4,12 % de superficie 83,8 (máx) , 82,18 (220 nm) ; XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d 11,44 (br s, 1H) , 7,43 (d, J = 8,24 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,24 Hz, 1H) , 1,42 (s, 6H) .

N- (ter. -butoxicarbonil) -O- (mesitilsulfonil) -hidroxilamina A una solución de cloruro de 2-mesitilensulfonilo (2,0 g, 9,14 mmol) en THF seco (50 mL) , se añadió N-Boc-hidroxilamina (1,21 g, 9,14 mmol) y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. A esta mezcla, la trietilamina (1,1 g, 11 mmol) se añadió lentamente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C y después de completar, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) , NaHC03 acuoso al 10% (50 mL) y se secó sobre MgS04. Luego se concentró a presión reducida a temperatura ambiente para obtener el producto en forma de un sólido blanquecino; (2,1 g, 73%). TLC: éter de petróleo / acetato de etilo (8/2) Rf - 0,4. 1H RMN (DMS0-d6; 400 MHz): d 11,16 (s, 1H) , 7,12 (s, 2H) , 2,49 (s, 6H) , 2,28 (s, 3H) , 1,23 (s, 9H) . 2- [ (aminoxi) -sulfonil] -1,3, 5-trimetilbenceno Al producto sólido N- (ter . -butoxicarbonil) -0-(mesitilsulfonil) -hidroxilamina (2,1 g, 6,6 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (20 mL) lentamente a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos seguido lentamente de agua (60 mL) . La reacción se dejó a 0 °C durante 15 minutos. El sólido precipitado se filtró y se lavó varias veces con agua hasta que el pH del filtrado fuera neutro. El sólido blanco (1,4 g, 98%) se secó en el embudo de Büchner y se usó de inmediato la siguiente reacción; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2H) , 2,48 (s, 6H) , 2,15 (s, 3H) .

Mesitilenato de 1 , 2-diamino-3-cloro-pirazinio A una solución de 2-amino-3-cloro-pirazina (1,4 g, 11 mmol) en diclorometano seco (25 mL) a 0°C bajo una atmósfera de N2 se añadió 2- [ (aminoxi) -sulfonil] -1 , 3 , 5-trimetilbenceno (2,91 g, 13,5 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a TA. A esta mezcla de reacción, se añadió éter dietílico (100 mL) y se agitó durante 15 minutos. El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el producto en forma de un sólido marrón claro (3 g, 80%) ; XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,07 (br S, 2H) , 8,11 (d, J = 4,28 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 2,48 (s, 6H) , 2, 15 (s, 3H) . 8-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il- (3 , 5-dimetil-fenil) -amina ("Bl") A una solución de 3 , 5-dimetilisotiocianato (200 mg, 1,2 mmol) en diclorometano y N, -dimetilformamida (1:1) (5,0 mL) se añadieron mesitilenato de 1, 2-diamino-3-cloro-pirazinio (0,59 g, 0,0017 mol) y diisopropiletilamina (791 mg, 6,1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. EDCI (93 mg, 5 mmol) se añadió y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de concentrar hasta sequedad. El residuo se extrajo en agua y se agitó durante 5 minutos y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó para obtener el producto en forma de un sólido marrón claro (0,25 g, 75%). TLC: éter de petróleo / acetato de etilo (6/4) Rf - 0,4. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 274,0), Rt (min) : 4,47 % de superficie 98,0 (máx) , 98,47 (254 nm) ; H RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 9,99 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 4,28 Hz , 1H) , 7,91 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,28 (s, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 2 , 24 (s, 6H) . 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il- (3, 5-dimetoxi-fenil) -amina ("B2") A una solución de 3 , 5-dimetoxiisotiocianato (0,4 g, 2 mmol) en diclorometano y N, -dimetilformamida (1:1) (25,0 mL) se añadieron mesitilenato de 1, 2-diamino-3-cloro-pirazinio (0,98 g, 2,8 mmol) y diisopropiletilamina (1,32 g, 10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de EDCI (0,79 g, 4 mmol). La reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se extrajo en agua y se agitó durante 15 minutos. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó para obtener el producto en forma de un sólido marrón claro (0,5 g, 80%). TLC: cloroformo/metanol (9/1) Rf - 0,5. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 306,0), Rt (min) : 3,81 % de superficie 98,7 (máx) , 98,77 (254 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,10 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 4,32 Hz , 1H) , 6,91 (m, 2H) , 6,13 (m, 1H) , 3 , 73 (s, 6H) . 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-il- (3-trifluorometil-fenil) -amina ("B3") A una solución de 3- ( trifluorometil) isotiocianato (0,6 g, 3 mmol) en diclorometano y N, -dimetilformamida (1:1) (25,0 mL) se añadieron mesitilenato de 1, 2-diamino-3-cloro-pirazinio (1,42 g, 4,1 mmol) y diisopropiletilamina (1,9 g, 14,5 mmol) . Se agitó durante 1 hora, se añadió EDCI (1,12 g, 6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez completa la reacción, it se concentró hasta sequedad y el residuo que se extrajo en agua se agitó durante 5 minutos. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó para obtener el producto en forma de un sólido marrón claro (0,8 g, 87%). TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,5. LCMS (método A): masa hallada ( +H+, 314,0), Rt (min) : 4,75 % de superficie 95,9 (máx) , 96,13(254 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,55 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,97 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 7,92 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,04 Hz, 1H) , 7,27(d, J = 7,64 Hz, 1H) . 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il-m-tolil-amina ("B4") A una solución de m-tolilisotiocianato (0,25 g, 1,6 mmol) en diclorometano y N, N-dimetilformamida (1:1) (15,0 mL) , mesitilenato de 1 , 2-diamino-3-cloro-pirazinio (0,8 g, 2,3 mmol), diisopropiletilamina (1,07 g, 8,3 mmol) se añadieron y se agitó durante 1 hora. EDCI (0,64 g, 3,3 mol) se añadió y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se extrajo en agua. Se agitó durante 5 minutos y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó para obtener el producto en forma de un sólido marrón claro (0,35 g, 80,8%) . TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,5. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 260,0), Rt (min) : 4,13 % de superficie 97,4 (máx) , 97,11(254 nm) ; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 10,07 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 4,28 Hz , 1H) , 7,50 (d, J = 8,12 Hz, 1H) , 7,43 (S, 1H) , 7,19 (t, J = 7,76 Hz , 1H) , 6,75 (d, J = 7,4 HZ, 1H) , 2, 29 (s, 3H) . 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il-fenil-amina (»B5") A una solución de fenilisotiocianato (0,25 g, 1,8 mmol) en diclorometano y se añadieron N,N-dimetilformamida (1:1) (15,0 mL) , mesitilenato de 1,2-diamino-3-cloro-pirazinio (0,89 g, 2,5 mmol), diisopropiletilamina (1,19 g, 9,2 mmol) y se agitó durante 1 hora. EDCI (0,7 g, 3,7 mmol) se añadió y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en agua y se agitó durante 5 minutos, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó para obtener el producto en forma de un sólido marrón claro (0,4 g, 88%).

TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,5. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 246,0), Rt (min) : 3,74 % de superficie 98,2 (máx) , 98,39 (254 nm) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 10,14 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 4,28 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 4,28 Hz, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,32 (t, J =8,63 Hz, 2H) , 6,94 (t, J = 7,32 Hz, 1H) .

Los ejemplos "B6" - "B9" se prepararon de acuerdo con los procedimientos anteriores. [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -fenil] - (8-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("B6") Sólido marrón claro, 49,5 mg (rendimiento: 73,2%), pureza de HPLC: 94,1%, Rt : 2,9 min, observado [M+H] + 392,0; H RMN (400 MHz, DMSQ-d6) d 10,45 (s, 1H) , 8,97 (d, J = 4,28 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 4,36 Hz , 1H) , 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 3,62 (s, 3H) . 6- (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -2 , 2-difluoro-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ( "B7" ) Sólido blanquecino, 16,9 mg (rendimiento: 72,2%), pureza de HPLC: 97%, Rt: 3,85 min, observado [M+H] + 353,0; 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,99 (br s, 1H) , 10,31 (s, 1H) 8,88 (d, J = 4,12 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 4,08 Hz, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 8,84 Hz, 1H) , 7,26 (ra, 1H) . 6- (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -2 , 2 dimetil-4H-pirido [3, 2-b] [1 , 4] oxazin-3-ona ("B8") Sólido marrón claro, 25,8 mg (rendimiento: 71,4%), pureza de HPLC: 98,6%, Rt : 3,47 min, observado [M+H] + 346,0; XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 11,00 (br s, 1H) , 10,29 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 4,36 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,68 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,64 Hz, 1H) , 1,39 (s, 6H> · (l-bencil-lH-indazol-6-il) - (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-2-il) -amina ("B9") Sólido marrón claro, 43,5 mg (rendimiento: 75,3%), pureza de HPLC: 97,2%, Rt : 4,28 min, observado [M+H] + 376,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,37 (s, 1H) , 8,96 (d, J = 4,28 Hz, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,68 (d, J = 8,72 Hz , 1H) , 7,26 (m, 6H) , 5,56 (s, 2H) . 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina A una solución agitada de 4-morfolino-4-il-fenilamina (2 g, 11,22 mmol) y diisopropiletilamina (2,89 g, 22,42 mmol) en diclorometano seco (100 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de N2, se añadió tiofosgeno (1,54 g, 13,46 mmol) en diclorometano gota a gota y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (100 mi) y las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua (50 mi X2) y se secó sobre MgS04 anhidro para obtener el producto en forma de un sólido cristalino marrón (2,4 g, 97,56%); TLC: éter de petróleo/acetato de etilo (6/4) Rf - 0,5; ¦"¦H-RMN (400 MHz , DMSO-ds) : d [ pra] 7,29 (d, J = 6,92 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 6,96 Hz, 2H) , 3,71 (t, J = 4,96 Hz, 4H) , 3,14 (t, J = 4,84 Hz, 4H) . (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il- (4-morfolin- 4-il-fenil) -amina A una solución de 4-morfolinofenilisotiocianato (2 g, 8,99 mmol) en diclorometano seco (200 ral), se añadieron mesitilenato de 1, 2-diamino-pirazinio (3,86 g, 11,24 mmol), diisopropiletilamina (5,81 g, 44,99 mmol) y EDCI (3,44 g, 17,98 mmol) y se agitaron durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en agua (100 mi) , se trituró y se filtró, se lavó con agua (50 mi X2) y se secó, el sólido crudo se purificó por columna de sílice usando malla (60-120) para obtener el producto del título en forma de sólido marrón claro (2,5 g, 84,17%); TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,3; pureza de HPLC (método A) 98%; Rt (min) : 2,21; LCMS : masa hallada ( +, 331,0), Rt (min) : 2, 08 ; ¦""H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d [ppm] 9,85 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 7,04, 2,00 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 9,04 Hz , 2H) , 3,73 (t, J = 4,92 Hz, 4H) , 3,02 (t, J = 4,80 Hz, 4H) . (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il- (6-metoxi-piridin-3-il) -amina A una solución de 2-metoxipiridil-5-isotiocianato (3 g, 18,07 mmol) en diclorometano seco (200 mi), se añadieron mesitilenato de 1, 2-diamino-pirazinio (7,77 g, 22,5 mmol) , diisopropiletilamina (11,67 g, 90,35 mmol) y EDCI (3,44 g, 36,14 mmol) y se agitaron durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en agua (100 mi) , se trituró y se filtró, se lavó con agua (50 mi X2) y 50% de éter dietílico en hexano para obtener el producto del título en forma de sólido marrón claro (4 g, 80,32 %) ; TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,3; pureza de HPLC (método A) 98%, Rt (min) : 2,41; LCMS : masa hallada (M+, 277,0) , Rt (min) : 2,36) ; 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] 10,02 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 8,46 (d, J = 2,72 Hz , 1H) , 7,97 (dd, J = 8,88, 2,84 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 4,32 Hz , 1H) , 6,83 (d, J = 8,88 Hz, 1H) , 3, 81 (s, 3H) . 5-isotiocianato-l , 3-dihidro-indol-2-ona A una solución agitada de clorhidrato de 5-amino-1, 3-dihidro-indol-2-ona (2 g, 10,83 mmol) y diisopropiletilamina (4,19 g, 32,49 mmol) en diclorometano seco (100 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de N2, se añadió tiofosgeno (1,49 g, 10,83 mmol) en diclorometano gota a gota y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (100 mi) y las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua (50 mi X2) y se secó sobre MgS04 anhidro para obtener el producto en forma de un sólido cristalino marrón (2,03 g, 99,02 %) ; TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,5; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,60 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 7,88 Hz , 1H) , 6,82 (d, J = 8,24 Hz, 1H) , 3, 50 (s, 2H) . 5- (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -1,3-dihidro-indol-2-ona A una solución de 5-isotiocianato-l , 3-dihidro-indol-2-ona (2,3 g, 12,09 mmol) en diclorometano seco (200 mi), se añaderon mesitilenato de 1 , 2-diamino-pirazinio (5,21 g, 15,12 mmol), diisopropiletilamina (7,81 g, 60,45 mmol) y EDCI (4,63 g, 24,18 mmol) y se agitaron durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en agua (100 mi) , se trituró y se filtró, el sólido crudo se purificó por columna de sílice usando malla (60-120) para obtener el producto del título en forma de sólido amarillo (2,0 g, 55%); TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,3 pureza de HPLC (método A): 97%, Rt (min) : 2,40; LCMS: masa hallada (M+, 301,0), Rt (min): 2,36; XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d [ppm] 10,24 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 4,28 Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,44 (dd, J = 8,38, 2,20 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 8, 36 Hz, 1H) , 3,49 (s, 2H) .

Procedimientos generales para los compuestos Método 1 [8- (3-aminometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] - (3, 5-dimetoxi-fenil) -amina ("C114") A una solución de (8-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pira-zin-2-il] - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina (0,2 g, 0,65 mmol, 1 eq) en una mezcla de dimetoxietano (3 mi) y agua (1 mi) , se extrajeron ácido 3-aminometilfenilborónico (0,28 g, 1,31 mmol, 2 eq) , carbonato de sodio (0,14 g, 1,31 mmol, 2 eq) ) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,023 g, 0,03 mmol, 5%) en un vial de microondas y se calentaron a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en diclorometano (10 mi XI) , se lavó con solución de salmuera (10 mi XI) , la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por columna de gel de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto del título en forma de sólido amarillo.

Método 2 (4-morfolin-4-il-fenil) - [8- (2-fenoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "C289" ) A una solución de (8-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il- (4-morfolin-4-il-fenil) -amina (0,15 g, 0,45 mmol, 1 eq) en una mezcla de etanol : tolueno (1:4) (10 mi) se extrajo en un tubo a presión seco, se añadieron acetato de paladio (0,01 g, 0,045 mmol, 0,1 eq) , carbonato de potasio anhidro (0,125 g, 0,90 mmol, 2 eq) , 2-diciclohexilfosfino-21 , 61 -dimetoxibifenilo, S-Phos (0,027 g, 0,06 mmol, 0,13 eq) y ácido 2-fenoxifenilborónico (0,19 g, 0,90 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en 25% de metanol en diclorometano (50 mi) y se filtró a través de celite para eliminar las sustancias orgánicas y el filtrado se concentró y se purificó por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo pálido.

Método 3 N-{ 2-metil-3- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -fenil}-3-trifluorometil-benzamida ("C299") A una solución de [8- (3-amino-2-metil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina (0,125 g, 0,31 mmol, 1 eq) en diclorometano seco (25 mi), se añadió trietilamina (0,062 g, 0,62 mmol, 2 eq) y se agitó durante 5 minutos, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió cloruro de 3- (trifluorometil) benzoílo (0,072 g, 0,34 mmol, 1,1 eq) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y la capa orgánica separada se lavó con NaHC03 acuoso al 10% (20 mi XI) , agua (20 mi XI) solución de salmuera (20 mi XI) , se secó sobre anhidro MgS04 anhidro y se concentró. El producto crudo obtenido se trituró con acetato de etilo (10 mi) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo pálido. (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -m-tolil-amina ("Cl") (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -m-tolil-amina (75 mg, 0,2 mmol), ácido fenilborónico (70 mg, 0,5 mmol), carbonato de potasio anhidro (79 mg, 0,5 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (10 mg, 0,02 mmol) y acetato de paladio (3,2 mg, 0,01 mmol) se extrajeron en una mezcla de tolueno: etanol (4:1, 3 mL) en un tubo sellado y se calentaron hasta 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se pasó a través de celite y se lavó con metanol (10 mL) . El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido blanquecino (44 mg, 51%). TLC: cloroformo/metanol (9/1) Rf - 0,2; LC S (método A): masa hallada (M+H+, 302,0), Rt (min) : 5,07 % de superficie 99,7 (máx) , 99,6 (254 nm) ; XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,99 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 4,24 Hz, 1H) , 8,71 (m, 2H) , 8,21(d, J = 4,24 Hz, 1H) , 7,59 (m, 5H) , 7,20 (m, 1H) , 5,75 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 2,31 (s, 3H) . 8- (1, 3-tiazol-5-il) -N- [3- (trifluorometil) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-amina ("C2") 8-cloro-N- [3- (trifluorometil) fenil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-amina (100 mg, 0,319 mmol) , bromuro de 2-tiazolilzinc (0,5 M en THF, 5 mL, 0,478 mmol), carbonato de sodio (2 M) (0,24 mL, 0,5 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (11 mg, 0,05 mmol) se disolvieron y desgasificaron en una mezcla de tolueno : etanol (1:1, 4 mL) . La mezcla de reacción durante 4 horas a 90 °C en un tubo sellado. Una vez completa la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura y se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo (10 mL) . El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice usando malla (60-120) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo (6,6 mg, 6%); LC S (método A) : masa hallada (M+H+, 363), Rt (min) : 4,50 % de superficie 95,5 (máx) , 93 , 5 (254 nm) . (8- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) - (3-trifluorometil-fenil) -amina ( "C3" ) De acuerdo con el protocolo usado para "Cl" , se obtiene el compuesto del título a partir de (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) - (3-triflurometil-fenil) -amina y ácido dimetoxifenilborónico en forma de un sólido blanquecino (41 mg, 41%) . TLC: cloroformo/metanol (9/1) Rf -0,2; LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 416,0), Rt (min): 5,50 % de superficie 99,7 (máx), 99,18(254 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,45 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 4,2 Hz , 1H) , 8,25 (d, J = 4,24 Hz, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,96 (m, 3H) , 7,55 (t, J = 7,88 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 3,85 (S, 6H) . (3 , 5-dimetil-fenil) - (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il) -amina ("C4") De acuerdo con el protocolo usado para "Cl" , se obtiene el compuesto del título a partir de (8-cloro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) - (3 , 5-dimetilfenil) -amina y ácido 3-piridilborónico en forma de un sólido marrón claro (49 mg, 57%); TLC: cloroformo : metanol (9/1) Rf - 0,2; LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 317,0), Rt (min) : 3,52 % de superficie 98,6 (máx) , 98,8 (254 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,95 (s, 1H) , 9,84 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,96 (m, 2H) , 8,73 (m, 1H) , 8,25(d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,36 (s, 2H) , 6,59 (s, 1H) , 2,26 (s, 6H) . (l-bencil-lH-indazol-6-il) - (8-fenil- [1,2,4] trizólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C5") De acuerdo con el protocolo usado para "Cl", se obtiene el compuesto del título a partir de (1-bencil-lH-indazol-6-il) - (8-cloro- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina y ácido fenilborónico en forma de un sólido amarillo (22 mg, 19,6%); TLC: cloroformo/metanol (9/1) Rf - 0,2. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 418,0), Rt (min): 4,99 % de superficie 92,7 (máx), 93,2 (254 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,33 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 8,74 (m, 2H) , 8,30 (m, 2H) , 7,98 (s, 1H) , 7,68 (d, J = 8,64 Hz, 1H) , 7,54 (ra, 3H) , 7,30 (m, 6H) , 5,59 (s, 2H) . 2 , 2-Difluoro-6- ( 8-tiazol-2-il- [1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-2-ilamino) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ( "C6" ) De acuerdo con el protocolo usado para "C2" , se obtiene el compuesto del título a partir de 6-(8-cloro-[1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -2, 2-difluoro-4H-ben-zo [1 , 4] oxazin-3-ona y bromuro de 2-tiazolilzinc en forma de un sólido anaranjado (20,3 mg, 18,2%); LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 395), Rt (min) : 3,52 % de superficie 90,4 (máx) , 91, 7 (254 nm) .

Los ejemplos "C7" - "C13" , "C15" - "C23" y "C25" -"C27" se preparan de acuerdo con el protocolo usado para "Cl" . Los ejemplos "C14" y "C24" se preparan de acuerdo con el protocolo usado para "C2" . (3, 5-dimetil-fenil) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il) -amina ("C7") Sólido blanquecino, 57,1 mg (rendimiento: 65,7%), pureza de HPLC: 98,8%, Rt : 5,35 min, observado [M+H] + 316,3; XH RMN (400 MHz, DMSO) d [ppm] 9,87 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 4,2, 1H) , 8,77 - 8,70 (m, 2H) , 8,22 (d, J = 4,2, 1H) , 7,75 -7,50 (m, 3H) , 7,38 (s, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 2,28 (s, 6H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-2-il) -amina ("C8") Sólido blanquecino, 43,7 mg (rendimiento: 51,1%), pureza de HPLC: 92,4%, Rt : 4,76 min, observado [M+H] + 348,0; XH RMN (400 MHz, DMSO) d [ppm] 10,00 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 4,2, 1H) , 8,78 - 8,67 (m, 2H) , 8,24 (d, J = 4,2, 1H) , 7,68 -7,41 (m, 3H) , 7,05 (d, J = 2,2, 2H) , 6,13 (t, J = 2,2, 1H) , 3, 77 (S, 6H) . (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) - (3-trifluorometil-fenil) -amina ( "C9" ) Sólido amarillo, 42,1 mg (rendimiento: 49,4%) pureza de HPLC: 94,5%, Rt: 5,47 min, observado [M+H] + 356,0.

Fenil- (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("CIO") Sólido blanquecino, 27,3 mg (rendimiento: 31 pureza de HPLC: 97,3%, Rt : 4,75 min, observado [M+H] + 288,0 (3 , 5-dimetil-fenil) - [8- (4-morfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "Cll" ) Sólido amarillo, 28,01 mg (rendimiento: 25,4%), pureza de HPLC: 94%, Rt : 4,81 min, observado [M+H] + 401,0. [8- ( 4-morfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il] - (3-trifluorometil-fenil) -amina ("C12") Sólido blanquecino, 9,57 mg (rendimiento: 7,9%), pureza de HPLC: 97,9%, Rt: 5,01 min, observado [M+H] + 441,0. [8- (4-morfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -m-tolil-amina ( "C13" ) Sólido marrón claro, 51,05 mg (rendimiento: 48%), pureza de HPLC: 96,6%, R : 4,53 min, observado [M+H] + 387,0. fenil- (8-tiazol-2-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C14") Sólido anaranjado, 2,7 mg (rendimiento: 3%), pureza de HPLC: 95,6%, Rt : 3,68 min, observado [M+H] + 295,0. [8- (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-il] - (3 , 5-dimetil-fenil) -amina ( "C15" ) Sólido marrón claro, 25,5 mg (rendimiento pureza de HPLC: 97,2%, Rt : 5,39 min, observado [M+H] ' (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C16" ) Sólido blanquecino, 40,9 mg (rendimiento: 39,8%), pureza de HPLC: 93,7%, Rt : 4,92 min, observado [M+H] + 408,0. [8- (3, 5-dimetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -m-tolil-amina ("C17") Sólido blanquecino, 47,4 mg (rendimiento: 45,2%), pureza de HPLC: 98%, Rt : 5,16 min, observado [M+H] + 362,0. [8- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] -fenil-amina ("C18") Sólido blanquecino, 19,5 mg (rendimiento: 18,3%), pureza de HPLC: 96,6%, Rt: 4,88 min, observado [M+H] + 348,0. (3 , 5-diraetoxi-fenil) - (8-piridin-3-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ("C19") Sólido marrón claro, 21,9 mg (rendimiento: 25,5%), pureza de HPLC: 97,4%, Rt : 3,01 min, observado [M+H] + 349,0; XH RMN (400 MHz , DMSO) d [ppm] 10,04 (s, 1H) , 9,88 (dd, J = 2,2, 0,7, 1H) , 9,07 - 8,91 (m, 2H) , 8,73 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H) , 8,28 (d, J = 4,2, 1H) , 7,62 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8, 1H) , 7,04 (d, J = 2,2, 2H) , 6,14 (t, J = 2,2, 1H) , 3,77 (s, 6H) . (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) - (3-trifluorometil-fenil) -amina ( "C20" ) Sólido blanquecino, 30 mg (rendimiento: 35,1%), pureza de HPLC: 98,7%, Rt: 3,69 min, observado [M+H] + 357,0. (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -m-tolil-amina ("C21") Sólido amarillo, 42,7 mg (rendimiento: 48,7%), pureza de HPLC: 97,9%, Rt : 3,14 min, observado [M+H] + 303,0. fenil- (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C22") Sólido amarillo, 21,4 mg (rendimiento: 24,2%), pureza de HPLC: 97,2%, Rt : 2,84 min, observado [M+H] + 289,0. [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -fenil] - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "C23" ) Sólido blanquecino, 18,77 mg (rendimiento: 14,1%) pureza de HPLC: 97,3%, Rt : 3,76 min, observado [M+H] + 434,0. (l-bencil-lH-indazol-6-il) - (8-tiazol-2-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ("C24") Sólido amarillo, 4 mg (rendimiento: 2,9%), pureza de HPLC: 99,8%, Rt : 4,2 min, observado [M+H] + 425,0. [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulf nil) -fenil] - [8-(3 , 5-dimetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C25") Sólido marrón claro, 20,9 mg (rendimiento: 13,8%), pureza de HPLC: 95,4%, Rt: 3,85 min, observado [M+H] + 494,0. (l-bencil-lH-indazol-6-il) - [8- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C26" ) Sólido blanquecino, 76,28 mg (rendimiento: 59,8%), pureza de HPLC: 93,6%, Rt: 5,14 min, observado [M+H] + 478,3. (l-bencil-lH-indazol-6-il) - ( 8-piridin-3-il-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "C27" ) Sólido amarillo, 6,22 mg (rendimiento: 5,5%), pureza de HPLC: 96,5%, Rt : 3,49 min, observado [M+H] + 419,0.

N2- (3, 5-dimetil-fenil) -N8- (3-morfolin-4-il-propil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C28") 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -(3,5-dimetil-fenil) -amina (0,05 g, 0,1 mmol) y 3-morfolinopropilamina (1 mL) se extrajeron en un tubo sellado y se calentaron a 130 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido de goma marrón (0,045 g, 64,5%); TLC: cloroformo / metanol (9/1) Rf - 0,2; LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 382,0), Rt (min) : 3,16 % de superficie 98,9 (máx) , 99,1 (254 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,30 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 4,56 Hz , 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,28 (s, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 3,57 (t, J = 4,52 Hz, 4H) , 3,49 (m, 2H) , 2,49 (m, 6H) , 2,23 (s, 6H) , 1,77 (m, 2H) .

Los ejemplos "C29" - "C57" se preparan a partir de las correspondientes aminas de acuerdo con el protocolo para "C28" .

N8- (2-amino-etil) -N2- (3, 5-dimetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C29" ) Sólido blanquecino, 23,2 mg (rendimiento: 42,9%), pureza de HPLC: 98,1%, Rt : 2,75 min, observado [M+H] + 330,0; XK RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9, 49 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 4,48 Hz, 1H) , 7,64 (br s, 2H) , 7,46 (d, J = 4,56 Hz, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 6,08 (ra, 1H) , 3,72 (s, 6H) , 3,69 (m, 2H) , 3,07 (t, J = 6, 08 Hz, 2H) .

N2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N8- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C30" ) Sólido marrón claro, 55,1 mg (rendimiento: 78,7%), pureza de HPLC: 99%, Rt : 2,56 min, observado [M+H] + 427,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,44 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 4,48 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 4,48 Hz, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 6,91 (m, 2H) , 6,06 (m, 1H) , 3,72 (s, 6H) , 3,47 (m, 2H) , 2,35 (m, 10H) , 2,13 (s, 3H) , 1,76 (m, 2H) .

N8- (2-amino-ciclohexil) -N2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2, 8-diamina ("C31") Sólido marrón claro, 6,22 mg (rendimiento: 9,4%), pureza de HPLC: 98,9%, Rt: 3,03 min, observado [M+H] + 324,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,50 (s, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 7,64 Hz, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 3,91 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,59 (ra, 1H) , 1,38 (m, 4H) .

N8- (3-metoxi-propil) -N2-m-tolil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C32") Sólido blanquecino, 17,8 mg (rendimiento: 29,4%), pureza de HPLC: 99,3%, Rt : 3,3 min, observado [M+H]+ 313,3; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] 9,43 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 3,64 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,22 Hz, 1H) , 7,44 (S, 2H) , 7,28 (ra, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 6,70 (d, J = 7,04 Hz, 1H) , 3,52 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 2, 28 (s, 3H) , 1, 86 (m, 2H) .

N8- (3-dimetilamino-propil) -N2- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C33" ) Sólido blanquecino, 44,7 mg (rendimiento: 73,6%), pureza de HPLC: 99,2%, Rt : 3,42 min, observado [M+H] + 380,0; XH RMN (400 MHz, DMS0-ds): d [ppm] 9,94 (s, 1H) , 8,03 (m, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 7,57 (t, J = 5,84, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,19 (d, J = 7,68 Hz, 1H) , 3,53 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 2,48 (s, 6H) , 1,87 (m, 2H) .

N8- (2-amino-etil) -N2- (3 , 5-dimetil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C34" ) Sólido marrón claro, 51,1 mg (rendimiento: 93,5%), pureza de HPLC: 94,6%, Rt : 3,16 min, observado [M+H] + 298,3.

N8- (3-dimetilamino-propil) -N2- (3 , 5-dimetil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C35" ) Sólido de goma marrón, 17,5 mg (rendimiento: 28,1%), pureza de HPLC: 97,9%, Rt : 3,13 min, observado [M+H] + 340, 3.

N2- (3, 5-dimetil-fenil) -N8- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C36" ) Sólido de goma marrón, 53,8 mg (rendimiento : 74,3%), pureza de HPLC: 90,8%, Rt : 2,98 min, observado [M+H] + 395, 3.

N2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N8- (3-metoxi-propil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2 , 8-diaraina ( "C37" ) Sólido de goma marrón, 37,8 mg (rendimiento: 3,1%), pureza de HPLC: 97,8%, R : 3,59 min, observado [M+H] + 27, 3.

N2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N8- (3-dimetilamino-propil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C38") Sólido de goma marrón, 55,5 mg (rendimiento: 0,9%), pureza de HPLC: 98,4%, Rt : 2,72 min, observado [M+H] + 72,3.

N2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N8- (3-morfolin-4-il-propil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C39" ) Sólido marrón claro, 60,7 mg (rendimiento: 89,4%), pureza de HPLC: 98,3%, Rt: 2,78 rain, observado [M+H] + 414,3 N2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N8- (3-metoxi-propil) - [1, 2,4] triazolo[l, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C40") Sólido de goma marrón, 56 mg (rendimiento: 95,1%), pureza de HPLC: 97,7%, Rt: 3,13 min, observado [M+H] + 359,3.

N8- (2-amino-etil) -N2- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C41" ) Sólido marrón claro, 70,4 mg (rendimiento: 86,9%), pureza de HPLC : 94,9%, Rt : 3,44 min, observado [M+H] + 338,0.

N8- (3-morfolin-4-il-propil) -N2- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C42" ) Sólido blanquecino, 48,8 mg (rendimiento: 72,4%), pureza de HPLC: 97,1%, Rt : 3,42 min, observado [M+H] + 422,0.

N8- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -N2- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2, 8-diamina ("C43") Sólido de goma marrón, 48,7 mg (rendimiento: 70%), pureza de HPLC: 96,9%, Rt: 3,23 min, observado [M+H] + 435,3.

N8- (3-metoxi-propil) -N2- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C44" ) Sólido marrón claro, 44,2 mg (rendimiento: 75,4%), pureza de HPLC: 99,5%, Rt : 3,81 min, observado [M+H] + 367,0.

N8- (2-amino-etil) -N2-m-tolil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C45") Sólido blanquecino, 16,54 mg (rendimiento: 30,2%), pureza de HPLC: 93,7%, Rt : 2,8 min, observado [M+H] + 284,0.

N8- (3-dimetilamino-propil) -N2-m-tolil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C46") Sólido blanquecino, 49,2 mg (rendimiento: 78,1%), pureza de HPLC: 99,2%, Rt : 2,77 min, observado [M+H] + 326,3.

N8- (3-morfolin-4-il-propil) -N2-m-tolil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C47" ) Sólido de goma marrón, 11,06 mg (rendimiento: 15,6%), pureza de HPLC: 99,2%, Rt: 2,88 min, observado [M+H] + 368,3.

N8- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -N2-m-tolil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2, 8-diamina ( "C48" ) Sólido de goma marrón, 30,38 mg (rendimiento: 41,3%), pureza de HPLC: 98,3%, Rt : 2,73 min, observado [M+H] + 381,3.

N8- (2-araino-etil) -N2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2,8-diamina ("C49") Sólido blanquecino, 7,18 mg (rendimiento: 13%), pureza de HPLC: 92,9%, Rt: 2,49 min, observado [M+H] + 270,0.

N8- (3-dimetilamino-propil) -N2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C50") Sólido blanquecino, 27,69 mg (rendimiento: 43,4%), pureza de HPLC: 96,8%, Rt : 2,52 min, observado [M+H] + 312,3.

N8- (3-morfolin-4-il-propil) -N2-fenil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C51") Sólido blanco, 18,28 mg (rendimiento: 25,4%), pureza de HPLC: 98,8%, Rt : 2,58 min, observado [M+H] + 354,3.

N8- [3- (4-raetil-piperazin-l-il) -propil] -N2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ( "C52" ) Sólido marrón claro, 64,4 mg (rendimiento: 85,8%), pureza de HPLC: 97,4%, Rt : 2,38 min, observado [M+H] + 367,3.

N8- (3-metoxi-propil) -N2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C53") Sólido blanco, 29,65 mg (rendimiento: 48,5%), pureza de HPLC: 98,6%, Rt : 2,96 min, observado [M+H] + 299,3.

N8- (2-amino-ciclohexil) -N2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C54" ) Sólido marrón claro, 31,1 mg (rendimiento: 49,4%), pureza de HPLC: 97,2%, Rt : 3,2 min, observado [M+H] + 384,3.

N8- (2-amino-ciclohexil) -N2- (3-trifluorometil-fenil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C55" ) Sólido anaranjado, 29 rag (rendimiento: 46,3%), pureza de HPLC: 96%, Rt : 3,76 min, observado [M+H] + 392,0.

N8- (2-amino-ciclohexil) -N2- (3 , 5-dimetil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2, 8-diamina ( "C56" ) Sólido marrón claro, 23,2 mg (rendimiento: 36%), pureza de HPLC: 95,7%, Rt : 4,13 min, observado [M+H] + 352,3.

N8- (2-amino-ciclohexil) -N2-m-tolil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C57") Sólido marrón claro, 8,54 mg (rendimiento: 13,1%), pureza de HPLC: 95,1%, Rt : 3,3 min, observado [M+H] + 338,3.

N8-{3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}-N2-(3, 5-dimetil-fenilamino) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C58") 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il- (3,5-dimetil-fenil) -amina (0,1 g, 0,3 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (14,0 mg, 0,01 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) ifenilo (14,4 mg, 0,03 mmol) y 3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] anilina (96,6 mg, 0,4 mmol) se extrajeron en 1,4-dioxano seco (3 mL) . Se añadió hexametildiisililamida de litio (1 M en tetrahidrofurano) (0,15 mL, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se irradió en el microondas a 150 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción luego se neutralizó con metanol seco (1 mL) y se pasó a través de una almohadilla de Celite. el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía flash en columna usando sílice gel malla (230-400) para obtener el producto del título en forma de en sólido blanquecino (27 mg, 10,4%); TLC: éter de petróleo/acetato de etilo (6/4) Rf -0,4. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 477,0), Rt (min) : 4,39 % de superficie 90,1 (máx) , 91,0 (254 nm) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-dg) : d [ppm] 9,69 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,30 (t, J = 4,76 Hz, 2H) , 7,79 (m, 1H) , 7,61 (d, J = 4,48 Hz, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,33 (s, 2H) , 7,12 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 3,63(s, 3H) , 2,49(s, 6H) . 6- ( {2- [ (3 , 5-dimetilfenil) amino] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il }amino) -2 , 2-difluoro-2H-l , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona ("C59") 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il- (3,5-dimetil-fenil) -amina (0,075 g, 0,2 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,01 g, 0,01 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo (0,01 g, 0,02 mmol) y 6-amino-2, 2-difluoro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (0,049 g, 0,2 mmol) se extrajeron en 1,4-dioxano seco (2 mL) . La hexametildiisililamida de sodio (1 M en tetrahidrofurano) (0,27 mL, 0,2 mmol) y la reacción se irradió en el microondas a 150 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con metanol seco (1 mL) y se pasó a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía flash en columna usando gel de sílice de malla (230-400) para obtener el producto del título en forma de en sólido blanquecino (10 mg, 10,4%). TLC: éter de petróleo/acetato de etilo (6/4) Rf - 0,4. LCMS (método A): masa hallada (M+H+, 438), Rt (min) : 5,11 % de superficie 93,7 (máx) , 94,4 (254 nm) ; ¾ RMN (400 MHz , D SO-dg) : d [ppm] 11,99 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,27 (d, J = 4,48 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,44 Hz , 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,57 (d, J = 4,48 Hz, 1H) , 7,35 (s, 2H) , 7,27 (d, J = 8,92 Hz, 1H) , 6,55 (S, 1H) , 2, 25 (s, 6H) .

Los ejemplos "C60" - "C88" se sintetizan de acuerdo con el protocolo general usado para el "C58" . Con preferencia, los ejemplos "C66" , "C69" , "C71" y "C74" también se pueden sintetizar usando el protocolo para "C59" . 6- [2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-8-ilamino] -2 , 2-dimetil-4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-3-ona ("C60") Sólido amarillo, 31,5 mg (rendimiento: 13,3%), pureza de HPLC: 94,3%, Rt : 3,99 min, observado [M+H] + 431,0; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 11,15 (s, 1H) , 9,62 (s, 1H) , 8,34 (d, J = 4,52 Hz, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8,52 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 4,52 Hz , 1H) , 7,44 (d, J = 8,56 Hz, 1H) , 7,29 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 2,25 (s, 6H) , 1,42 (s, N8- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ( "C61" ) Sólido marrón claro, 59,4 mg (rendimiento: 24,5%), pureza de HPLC: 99,2%, Rt :' 5,08 min, observado [M+H] + 493,0; H RMN (400 MHz, DMSO-de): d [ppm] 9,55 (d, J = 5,36 Hz, 2H) , 8,42 (s, 1H) , 8,27 (d, J = 4,44 Hz , 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) ,' 7,57 (m, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H) , 6,97 (d, J = 2,12Hz, 2H) , 6,08 (t , J = 2,04 Hz, 1H) , 5,58 (s, 2H) , 3, 73 (s, 6H) .

N2 ,N8-Bis- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C62") Sólido blanco, 21,1 mg (rendimiento: 30,1%), pureza de HPLC: 99,5%, Rt : 6,07 min, observado [M+H] + 439,0; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 8,24 (br s, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,69 (d, J = 4,52 Hz , 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,36 (d, J = 7,76 Hz, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) .

N8- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N2- (3 , 5-dimetil-fenil) -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C63") Sólido blanquecino, 13 mg (rendimiento: 5,1%), pureza de HPLC: 97,6%, Rt: 5,56 min, observado [M+H] + 461,2.

M2- (3, 5-dimetil-fenil) -N8- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C64" ) Sólido blanco, 30,94 mg (rendimiento: 14,1%), pureza de HPLC: 98,3%, Rt: 5,94 min, observado [M+H] + 399,0.

N - [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -fenil] -N2- (3., 5-dimetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C65") Sólido marrón claro, 9,57 mg (rendimiento: 3,8%) pureza de HPLC: 90,3%, Rt: 3,97 min, observado [M+H] + 509,0. 6- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-ilamino] -2 , 2-difluoro-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ("C66") Sólido marrón claro, 13,1 mg (rendimiento: 5,7%), pureza de HPLC: 93,4%, Rt: 4,73 min, observado [M+H] + 470,0.

N2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N8- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2 , 8-diaraina ( "C67" ) Sólido blanquecino, 13,1 mg (rendimiento: 6,2%), pureza de HPLC: 99, 5% , Rt: 5,52 min, observado [M+H] + 431,0.

N8- [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -fenil] -N2- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2, 8-diamina ("C68") Sólido marrón claro, 9 mg (rendimiento: 3,6%), pureza de HPLC: 90,1%, Rt : 4,55 min, observado [M+H] + 517,0. 2 , 2-Difluoro-6- [2- (3-trifluorometil-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-8-ilamino] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ("C69") Sólido blanquecino, 38,7 mg (rendimiento: 16, pureza de HPLC: 97%, Rt: 5,32 min, observado [M+H] + 478,0.

N8- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N2- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2, 8-diamina ("C70") Sólido blanquecino, 31,9 mg (rendimiento: 13,3%), pureza de HPLC: 98,8%, Rt :. 5,68 min, observado [M+H] + 501,0. 2 , 2-Difluoro-6- (2-m-tolilamino- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-ilamino) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ( "C71" ) Sólido marrón claro, 17,9 mg (rendimiento: 7,2%), pureza de HPLC: 95,6%, Rt : 4,91 min, observado [M+H] + 424,0.

N8- ( l-bencil-lH-indazol-6-il) -N2-m-tolil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C72" ) Sólido marrón claro, 20,5 mg (rendimiento: 7,9%), pureza de HPLC: 97,3%, Rt : 5,32 min, observado [M+H] + 447,0.

N2-m-Tolil-N8- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C73" ) Sólido blanquecino, 39,52 mg (rendimiento: 17,7%), pureza de HPLC: 95,7%, Rt : 5,74 min, observado [M+H] + 385,0. 2, 2-Difluoro-6- (2-fenilamino- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-ilamino) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ( "C74" ) Sólido blanquecino, 20,1 mg (rendimiento: 8,5%), pureza de HPLC: 94,8%, Rt: 4,68 min, observado [M+H] + 410,0.

N8- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diaraina ( "C75" ) Sólido marrón claro, 11 mg (rendimiento: 4,1%), pureza de HPLC: 98,5%, Rt: 5,12 min, observado [M+H] + 433,0.

N-fenil-N8- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C76") Sólido blanquecino, 40,94 mg (rendimiento: 18%), pureza de HPLC: 99,3%, Rt : 5,54 min, observado [M+H] + 371,0.

N2- [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) -fenil] -N8- (3, 5-dimetil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C77") Sólido blanquecino, 41,3 mg (rendimiento: 28,2%), pureza de HPLC: 92,3%, Rt: 6,64 min, observado [M+H] + 477,0.

N2- [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) -fenil] -N8- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ("C78") Sólido blanquecino, 11,8 mg (rendimiento: 7,6%) pureza de HPLC : 94%, Rt : 3,97 rain, observado [M+H] + 509,0.

N2- [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -fenil] -N8-m-tolil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C79" ) Sólido marrón claro, 49,4 mg (rendimiento: 27,8%), pureza de HPLC: 95,9%, Rt : 6,38 min, observado [M+H] + 463,0; ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] 9,96 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 4,44 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 7,73 (m, 3H) , 7,60 (d, J = 4,48 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,68 (d, J = 8,76 Hz , 1H) , 3,62 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) .

N2- [3-cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -fenil] fenil- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C80" ) Sólido blanquecino, 43 mg (rendimiento: 25%) , pureza de HPLC: 96,4%, Rt : 3,78 min, observado [M+H] + 449,0.

N2- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N8- (3 , 5-dimetil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C81" ) Sólido blanquecino, 47,09 mg (rendimiento: 31,9%), pureza de HPLC: 98,4%, Rt: 5,28 min, observado [M+H] + 461,2, ¾ RM (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,90 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,28 (S, 1H) , 8,22(d, J = 4,44 Hz, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,62 (m, 4H) , 7,28 (m, 6H) , 6,70 (s, 1H) , 5,66 (s, 2H) , 2,27 (s, 6H) .

N2- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N8- (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C82" ) Sólido blanquecino, 54,16 mg (rendimiento: 34,3%), pureza de HPLC: 96,3%, Rt: 5,04 min, observado [M+H] + 493,0.

N2- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N8- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2 , 8-diamina ( "C83" ) Sólido blanquecino, 31,6 mg (rendimiento: 19,7%), pureza de HPLC: 99,5%, Rt: 5,7 min, observado [M+H] + 501,0.

N2- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N8-m-tolil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2, 8-diamina ( "C84" ) Sólido blanquecino, 50,32 mg (rendimiento: 35,2%), pureza de HPLC: 98,5%, Rt : 5,06 min, observado [M+H] + 447,0.

N2- (l-bencil-lH-indazol-6-il) -N8-fenil-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2 , 8-diamina ( "C85" ) Sólido blanquecino, 20,51 mg (rendimiento: 14,8%), pureza de HPLC: 96,9%, Rt : 4,91 rain, observado [M+H] + 433,3.

N8- (3 , 5-dimetil-fenil) -N2- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C86" ) Sólido blanquecino, 46,2 ¾ mg (rendimiento: 26,7%), pureza de HPLC: 97,5%, Rt: 5,63 min, observado [M+H] + 399,0; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,02 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 4,4.8 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 4,48 Hz, 1H) , 7,54 (m, 3H) , 7,22 (d, J = 8,12 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 2,27(s, 6H) .

N8- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N2- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( "C87" ) Sólido blanquecino, 19,7 mg (rendimiento: 13,2%), pureza de HPLC : 99,1%, Rt : 5,43 min, observado [M+H] + 431,0.

N-fenil-N - (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-2 , 8-diamina ("C88") Sólido blanquecino, 69,1 mg (rendimiento: 53,6%), pureza de HPLC: 99,3%, Rt : 5,28 min, observado [M+H] + 371,0.

De modo alternativo, se puede aplicar la siguiente ruta de síntesis: 1- (3-cloro-pirazin-2-il) -3-acetoxietil-urea Se disolvió 1 g (7,7 mmol) 3-cloro-pirazin-2-ilamina en una mezcla de 40 mi de DCM y 20 mi de THF. Luego se añadió 1 mi (8,5 mmol) de etoxicarboniltioisocianato . La mezcla resultante se agitó durante 14 h a 46 °C hasta no detectar más formación de producto por HPLC. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo (1,95 g, 60%, de un sólido amarillo) se usó en la siguiente etapa de reacción sin ulterior purificación; LCMS (método C) : masa hallada (M+H+, 261), HPLC (método D) : Rt (min) : 2,73 % de superficie 62 (220 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 11,99 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,27 (d, J = 4,48 Hz , 1H) , 7,93 (d, J = 2,44 Hz, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,57 (d, J = 4,48 Hz , 1H) , 7,35 (s, 2H) , 7,27 (d, J = 8,92 Hz, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 2,25 (s, 6H) . 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamina Se suspendieron 1,6 g (23,2 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 20 mi de una mezcla 1:1 de etanol y metaño1. Luego se añadieron 2,4 mi (13,9 mmol) de DIPEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. En este tiempo, la suspensión de reacción se añadió a 2 g (4,6 mmol, contenido del 62%) de 1- (3-cloro-pirazin-2-il) -3-acetoxietil-urea y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua, el producto se aisló después de secar en un horno de vacío (60 °C) (790 mg, 4,65 mmol, 100 %) ; LCMS (método C) : masa hallada (M+H+, 170), HPLC (método D) Rt (min) : 2,14 % de superficie 100 (220 nm) ; XH RMN (400 MHz , DMS0-ds) d [ppm] 8,83 (d, J = 4,3, 1H) , 7,92 (d, J = 4,3, 1H) , 6,77 (s, 2H) . 8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-ilamina 100 mg (0,6 mmol) de 8-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamina, 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (0,2 eq. , 0,1 mmol) , 149 mg (1,8 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio, 3 mi de etilenglicoléter y 1 mi de agua desionizada se mezclaron en un vial de vidrio. Se añadieron 86 mg (0,72 mmol, 1,2 eq. ) de ácido piridin-3-borónico en porciones a la suspensión. Con ayuda de una cánula, se burbujeó nitrógeno a través de la suspensión durante algunos minutos. Después de este tiempo, se añadieron 13 mg de acetato de paladio (II) (0,1 eq., 0,05 mmol), el vial se cerró con un septo y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C, agitando durante 14 h.

Se añadieron otros 43 mg de ácido piridin-3-borónico (0,6 eq.), 50 mg 2-diciclohexilfosfino-21 , 6 ' -dimetoxibifenilo (0,2 áq.) y 13 mg de acetato de paladio (0,1 eq. ) y la reacción se calentó nuevamente hasta 90 °C durante 14 h. La reacción se filtró sobre celite que luego se lavó con etanol. El filtrado se concentró al vacío. Los 180 mg de producto crudo resultante se absorbieron para disolver por HM-N y se purificó en Silica 60. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se concentraron al vacío. El producto deseado se aisló así en forma de un sólido marrón rojizo con un rendimiento del 17% (21 mg, LCMS (método: TFA.M polar): masa hallada (M+H+, 213), HPLC (método D) Rt (min) : 2,08 % de superficie 100 (220 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 9,80 (dd, J = 2,2, 0,8, 1H) , 8,96 - 8,92 (m, 1H) , 8,74 (d, J = 4,2, 1H) , 8,70 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H) , 8,15 (d, J = 4,2, 1H) , 7,60 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8, 1H) , 6,65 (s, 2H) .

Los compuestos de este tipo se pueden convertir dando también como resultado similares compuestos a los preparados en los ejemplos "Cl" - "C59" antes mencionados en condiciones de acoplamiento de Buchwald estándar. benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-il- (8-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("B10") 100 mg (0,6 mmol) de 8-piridin-3-il- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamina, 190 mg (0,9 mmol) 5-bromo-2 , 1 , 3-benzotiadiazol , 68 mg (0,1 mmol) 9 , 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) anteno, 578 mg (1,8 mmol) de carbonato de cesio y 34 mg de bis (dibencilidenacetona) paladio se disolvieron en 1 mi de dioxano y se agitó a 90 °C durante 14 h. Los análisis de HPLC y LC-MS mostraron la formación del producto (LCMS (método C) : masa hallada (M+H+, 303) , HPLC (método D) Rt (tnin) : 3,07.

Los siguientes compuestos se sintetizan análogamente a "C2" (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -amina ("C89") (2-metil-2H-pirazol-3-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5 a] pirazin-2-il) -amina ("C90") (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C91" ) (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il) - (8-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ( "C92" ) (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) - (8-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "C93" ) benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il- (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5- ] irazin-2-il) -amina ("C94") (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) - (8-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ( "C95" ) (l-metil-lH-pirazol-3-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5- zin-2-il) -amina ("C96") (l-metil-lH-indazol-5-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5- zin-2-il) -amina ("C97") (lH-indazol-6-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5- zin-2-il) -amina ("C98") (lH-indazol-5-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5- zin-2-il) -amina ("C99") (lH-bencimidazol-5-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-] irazin-2-il) -amina ("C100") benzoxazol-6-il- (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin--il) -amina ("C101") (lH-benzotriazol-5-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-] pirazin-2-il) -amina ("C102") (l-metil-lH-indazol-6-il) - (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-] irazin-2-il) -amina ("C103") 4- (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-ilamino) amida ("C104") (l-metil-lH-benzoimidazol-5-il) - (8-fenil-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-il) -amina ( "CIO5" ) 5- (8-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-ilamino) dihidro-indol-2-ona ("C106") {8- [3- (2-amino-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il }- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina ( "C107" ) 3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] irazin-8-il] -benzamida ( "C108" ) 3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] irazin-8-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -benzamida ( "C109" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (lH-pirazol-3-il) -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C110") (3, 5-dimetoxi-fenil) - [8- (l-metil-lH-pirazol-4-il) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("Clll" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) -.[8- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C112") { 8- [3- (3-amino-propoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il}- (3, 5-dimetoxi-fenil) -amina ("C113" ) [8- (3-aminometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina ( "C114" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 1.

Pureza de HPLC (método A): 95%, RT 3,23 min, LCMS : (método A) 377,0 (M+H) , RT. 3,14 min, 95%; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,03 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 4,20 Hz, 1H) , 8,77 (td, J = 6,99, 1,92 Hz, 1H) , 8,61 (s, 1H) 8,24 (s, 1H) , 7,60-7,54 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 2,20 Hz, 2H) 6,13 (t, J = 2,20 Hz, 1H) , 5,47 (br s, 2H) , 3,98 (s, 2H) 3, 76 (S, 6H) . 3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirazin-8-il] -fenol ("C115") 3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-8-il] -N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -benzamida ("C116" ) 2-{4- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] -pirazol-l-il } -acetamida ( "C117" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - (8~p-tol.il- [1,2,4] triazolo [1,5- ] irazin-2-il) -amina ("C118") 4- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] pirazin-8-il] -fenol ("C119") (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (4-metoxi-fenil) -[1, 2,4] riazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C120") 3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] irazin-8-il] -N- (3-dimetilamino-propil) -benzamida ( "C121" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (lH-indazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C122") (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (lH-indazol-5-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "C123" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- ( lH-indol-3-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina {8- [3- (2-amino-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5- ] irazin-2-il}- (3 , 5-dimetil-fenil) -amina ("C125" ) 3- [2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] pirazin-8-il] -benzamida ( "C126" ) N- (2-dimetilamino-etil) -3- [2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -benzamida ("C127") (3, 5-dimetil-fenil) - [8- ( lH-pirazol-3-il ) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "C128" ) (3, 5-dimetil-fenil) - [8- ( l-metil-lH-pirazol-4 [ ? ,' 2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "C129" (3, 5-dimetil-fenil) - [8- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C130" ) {8- [3- (3-amino-propoxi) -fenil] - [l, 2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il}- (3 , 5-dimetil-fenil) -amina ("C131" ) [8- (3-aminometil-fenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] - (3 , 5-dimetil-fenil) -amina ("C132" ) 3- [2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo a]pirazin-8-il] -fenol ("C133") 3- [2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] -N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -benzamida ("C134") 2-{4- [2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-8-il] -pirazol-l-il}-acetamida ( "C135" ) (3 , 5-dimetil-fenil) - (8-p-tolil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il) -amina ("C136") 4- [2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]pirazin-8-il] -fenol ("C137") (3 , 5-dimetil-fenil) - [8- (4-metoxi-fenil) -[1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C138") N- (3-dimetilamino-propil) -3- [2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -benzamida ("C139") (3 , 5-dimetil-fenil) - [8- (lH-indazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C140") (3, 5-dimetil-fenil) - [8- (lH-indazol-5-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ( "C141" ) (3 , 5-dimetil-fenil) - [8- (lH-indol-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C142") (3-cloro-4-metoxi-fenil) - ( 8-piridin-3-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ("C143" ) ( 3-cloro-4-metoxi-fenil) - ( 8-tiazol-5-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ("C144") (3-cloro-4-metoxi-fenil) - ( 8-pirimidin-5-il-[1,2,4] riazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "C145" ) [8- ( 6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- -il] - (3-cloro-4-metoxi-fenil) -amina ( WC146" ) 5- [2- (3-cloro-4-metoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- azin-8-il] -piridin-2-carbonitrilo ( "C147" ) 5- [2- (3-cloro-4-metoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5- azin-8-il] -nicotinonitrilo ( "C148" ) (3-cloro-4-metoxi-fenil) - [8- ( 6-dimetilamino-piridin-3 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C149") 5- [2- (3-cloro-4-metoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- azin-8-il] -piridin-2-ol ("C150" ) (3-cloro-4-metoxi-fenil) - [8- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-7-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C151") (3-cloro-4-metoxi-fenil) - [8- ( 6-metoxi-piridin-3-il ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C152") (3-cloro-4-metoxi-fenil) - [8- ( 5-metansulfonil-piridin-3-il)- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C153") (4-metoxi-fenil) - (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5- ] irazin-2-il) -amina ("C154") (4-metoxi-fenil) - (8-tiazol-5-il- [1,2,4] riazolo [1,5 ] pirazin-2-il) -amina ("C155") [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirazin- -il] - (4-metoxi-fenil) -amina ("C157") - [2- (4-raetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- zin-8-il] -piridin-2-carbonitrilo ( "C158" ) - [2- (4-metoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- zin-8-il] -nicotinonitrilo ( "C159" ) [8- (6-dimetilamino-piridin-3-il) - [1, 2,4] triazolo [1, 5- zin-2-il] - (4-metoxi-fenil) -amina ("C160" ) - [2- (4-metoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- zin-8-il] -piridin-2-ol ( "C161" ) (4-metoxi-fenil) - [8- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2- ] [1,4] oxazin-7-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C162") (4-metoxi-fenil) - [8- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "C163" ) [8- ( 5-metansulfonil-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] pirazin-2-il] - (4-metoxi-fenil) -amina ( "C164" ) (3 , 4-dimetoxi-fenil) - (8-piridin-3-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C165" ) (3 , 4-dimetoxi-fenil) - (8-tiazol-5-il- [1,2,4] triazolo [1, 5- ] pirazin-2-il) -amina ("C166") (3 , 4-dimetoxi-fenil) - (8-pirimidin-5-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "C167" ) [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- -il] - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -amina ( "C168" ) 5- [2- (3 , 4-diraetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] irazin-8-il] -piridin-2-carbonitrilo ( "C169" ) 5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] pirazin-8-il] -nicotinonitrilo ( "C170" ) (3 , -dimetoxi-fenil) - [8- (6-dimetilamino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C171") 5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5 ] pirazin-8-il] -piridin-2-ol ( "C172" ) (3 , 4-dimetoxi-fenil) - [8- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-7-il) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C173") (3 , 4-dimetoxi-fenil) - [8- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C174") (3 , 4-dimetoxi-fenil) - [8- (5-metansulfonil-piridin-3-il) -[1, 2,4] triazolofl, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C175") (4-cloro-fenil) - (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1,5- zin-2-il) -amina ("C176") (4-cloro-fenil) - ( 8-tiazol-5-il- [1 , 2 , 4] triazolo [1,5- zin-2-il) -amina ("C177") (4-cloro-fenil) - (8-pirimidin-5-il- [1,2,4] triazolo [1, 5- zin-2-il) -amina ("C178") [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin - (4-cloro-fenil) -amina ( "C179" ) 5- [2- (4-cloro-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin- -piridin-2-carbonitrilo ( "C180" ) 5- [2- (4-cloro-fenilamino) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirazin- -il] -nicotinonitrilo ("C181") (4-cloro-fenil) - [8- (6-dimetilamino-piridin-3-il) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C182") 5- [2- (4-cloro-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- -il] -piridin-2-ol ("C183") (4-cloro-fenil) - [8- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2- ] [1,4] oxazin-7-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-il] -amina ( "C184" ) (4-cloro-fenil) - [8- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "C185" ) (4-cloro-fenil) - [8- (5-metansulfonil-piridin-3 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina (UC186" ) benzo[l, 2,5] tiadiazol-5-il- (8-piridin-3-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "C187" ) benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il- (8-tiazol-5-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "C188" ) Benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il- ( 8-pirimidin-5-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C189" ) [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] riazolo [1, 5-a] pirazin- -il] -benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il-amina ( "C190" ) 5- [2- (benzo [1,2,5] tiadiazol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il] -piridin-2-carbonitr ("C191") 5- [2- (benzo [1,2,5] tiadiazol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -nicotinonitrilo ("C192") benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il- [8- (6-dimetilamino-piridin-3 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C193") 5- [2- (benzo [1,2,5] tiadiazol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -piridin-2-ol ("C194") benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il- [8- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-7-il) -[1,2,4] riazolo [1, 5-a] pirazin 2-il] -amina ("C195") benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il- [8- (6-metoxi-piridin-3 ,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ( "C196" ) benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il- [8- (5-metansulfonil-piridin- -il) - [1, 2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C197" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - (8-tiazol-5-il- [1,2,4] triazolo [1,5 irazin-2-il) -amina ("C198") (3 , 5-dimetoxi-fenil) - (8-pirimidin-5-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ("C199" ) [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina ( "C200" } 5- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] pirazin-8-il] -piridin-2-carbonitrilo ( "C201" ) 5- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] riazolo [1, 5- ] pirazin-8-il] -nicotinonitrilo ( "C202" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (6-dimetilamino-piridin-3-il) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C203" ) 5- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] pirazin-8-il] -piridin-2-ol ("C204" ) (3, 5-dimetoxi-fenil) - [8- ( -metí1-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-7-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C205") (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (6-metoxi-piridin-3-il) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C206" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (5-metansulfonil-piridin-3-il) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C207") (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( "C208" ) (8-tiazol-5-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( "C209" ) (8-pirimidin-5-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il) -(4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( "C210" ) [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin--il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( "C211" ) 5- [2- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-] pirazin-8-il] -piridin-2-carbonitrilo ( "C212" ) 5- [2- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-] pirazin-8-il] -nicotinonitrilo ( "C213" ) [8- (6-diraetilamino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] pirazin-2-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( "C214" ) 5- [2- (4-trifluororaetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] -piridin-2-ol ( "C215" ) [8- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-7-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ("C216") [8- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] irazin-2-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( "C217" ) [8- (5-metansulfonil-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] irazin-2-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina ( "C218" ) (4-Difluorometoxi-fenil) - (8-piridin-3-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "C219" ) (4-Difluorometoxi-fenil) - (8-tiazol-5-il-[1,2, 4] triazolofl, 5-a] irazin-2-il) -amina ("C220") (4-Difluorometoxi-fenil) - (8-pirimidin-5-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C221" ) [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] irazin-2-il] - (4-difluorometoxi-fenil) -amina ("C222") 5- [2- (4-Difluorometoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] irazin-8-il] -piridin-2-carbonitrilo ( "C223" ) 5- [2- (4-Difluorometoxi-fenilamino) -[1,2,4] riazolo [1,5-a] pirazin-8-il] -nicotinonitrilo ( "C224" ) (4-Difluorometoxi-fenil) - [8- (6-dimetilamino-piridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "C225" ) 5- [2- (4-Difluorometoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-8-il] -piridin-2-ol ( "C226" ) (4-Difluorometoxi-fenil) - [8- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-7-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin 2-il] -amina ("C227") (4-Difluorometoxi-fenil) - [8- (6-metoxi-piridin-3-il) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "C228" ) (4-Difluororaetoxi-fenil) - [8- (5-metansulfonil-piridin-3 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C229") (4-etoxi-fenil) - (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1,5- azin-2-il) -amina ("C230") (4-etoxi-fenil) - (8-tiazol-5-il- [1,2,4] triazolo [1, 5 azin-2-il) -amina ("C231") [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin - (4-etoxi-fenil) -amina ( "C233" ) 5- [2- ( -etoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin--il] -piridin-2-carbonitrilo ( "C234" ) 5- [2- (4-etoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin--il] -nicotinonitrilo ("C235") [8- (6-dimetilamino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-] pirazin-2-il] - (4-etoxi-fenil) -amina ( "C236" ) 5- [2- (4-etoxi-fenilaraino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin- -il] -piridin-2-ol ("C237") (4-etoxi-fenil) - [8- (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2- ] [1,4] oxazin-7-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C238") (4-etoxi-fenil) - [8- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C239" ) (4-etoxi-fenil) - [8- (5-metansulfonil-piridin-3 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C240") [4- (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -fenil] -metanol ( "C241" ) [4- (8-tiazol-5-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -fenil] -metanol ( "C242" ) [4- (8-pirimidin-5-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -fenil] -metanol ("C243") {4- [8- (6-amino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-] irazin-2-ilamino] -fenil } -metanol ( "C244" ) 5- [2- (4-hidroximetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-] irazin-8-il] -piridin-2-carbonitrilo ( "C245" ) 5- [2- (4-hidroximetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-] pirazin-8-il] -nicotinonitrilo ( "C246" ) {4- [8- (6-dimetilamino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-] pirazin-2-ilamino] -fenil} -metanol ( "C247" ) 5- [2- (4-hidroximetil-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5- ] pirazin-8-il] -piridin-2-ol ( "C248" ) {4- [8- (4-raetil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin- -il)-[l,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-ilamino] -fenil} -metano1 ("C249" ) {4- [8- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5- ] pirazin-2-ilamino] -fenil}-metanol ( "C250" ) {4- [8- (5-metansulfonil-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-ilamino] -fenil } -metanol ("C251") [8- (3-aminometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina ("C252") [8- (3-aminometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina ("C253") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 96%, RT 2,13 min, (Max), 93, 80% (254 nm) ; LCMS: (método A) 402,0 (M+H) , RT. 2,02 min; 1HRMN (400 MHz , DMSO-dg) : d [ppm] 9,77 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,67-8,63 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,62-7,60 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 4,72 Hz , 2H) , 6,94 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,73 (t, J = 4,00 Hz , 4H) , 3,02 (t, J = 4, 00 Hz, 4H) . [8- (3-aminometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] - (6-metoxi-piridin-3-il) -amina ( "C254" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98% RT 2,34 min; LCMS : (método A) 348,0 (M+H), RT. 2,26 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d [ppm] 9,99 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,85-8,80 (m, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,53 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,25-8,22 (m, 3H) , 8,06 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H) , 7,66-7,65 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 4,14 (s, 2H) , 3, 82 (s, 3H) . 5- [8- (3-aminometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino] -1 , 3-dihidro-indol-2-ona ( "C255" ) 2-{4- [2- (3, 5-dimetoxi-fenilaraino) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -fenil}-2-metil-propionitrilo ( "C256" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 96% RT 5,10 min; LCMS : (método A) 415,3 ( +H) , RT . 4,87 min; XH RMN (400 MHz , D SO-d6) : d [ppm] 10,04 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 4,40 Hz, 1H) , 8,73 (d, J = 8,00 Hz , 2H) , 8,24 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,00 Hz , 2H) , 7,03 (d, J = 2,00 Hz, 2H) , 6,13 (t, J = 2,00 Hz , 1H) , 3,75 (s, 6H) , 1,75 (s, 6H) . 2-metil-2-{4- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -fenil }-propionitrilo ( "C257" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 99%, RT 3,69 min, LCMS : (método A) 440,0 (M+H) , RT. 3,67 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,78 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,74 (d, J = 8,00 Hz , 2H) , 8,20 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 3,03 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 1,75 (s, 6H) . 2- {4- [2- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -fenil } -2-metil- propionitrilo ("C258") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A) : 98%, RT 4,06 min; LCMS: (método A) 386,0 (M+H) , RT. 4,06 min; XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,97 (s, 1H) , 8,89 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 8,73 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 8,54 (d, J = 2,80 Hz, 1H) , 8,24 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 10,00, 4,00 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 1,75 (s, 6H) . 2-metil-2-{4- [2- (2-OXO-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il] -fenil} -propionitrilo ("C259") (3 , 5-dimetoxi-fenil) - (8-quinolin-3-il-[1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C260" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 3,74 min; LCMS : (método A) 399,2 (M+H) , RT. 3,71 min; H RMN (400 Hz , DMS0-d6) : d [ppm] 10,10 (s, 1H) , 10,04 (d, J = 3,20 Hz, 1H) , 9,63 (d, J = 3,20 Hz , 1H) , 9,00 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,33 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,14-8,12 (m, 2H) , 7,89-7,85 (m, 1H) , 7,74-7,70 (m, 1H) , 7,06 (d, J = 4,00 Hz, 2H) , 6,15 (t, J = 2,00 Hz, 1H) , 3,76 (s, 6H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - (8-quinolin-3-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C261") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 100%, RT 2,54 min, LCMS: (método A) 424,3 (M+H), RT. 2,43 min; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,04 (d, J = 2,00 Hz, 1H) , 9,86 (s, 1H) , 9,64 (d, J = 4,00 Hz , 1H) , 8,95 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,29 (d, J = 4,00 Hz , 1H) , 8,12 (t, J = 8,00 Hz , 2H) , 7,89-7,85 (m, 1H) , 7,74-7,70 (m, 1H) , 7,64-7,61 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 4,00 Hz , 4H) , 3,04 (t, J = 4 , 00 Hz, 4H) . (6-metoxi-piridin-3-il) - (8-quinolin-3-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C262" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 100%, RT 2,78 min, LCMS : (método A) 370,0 (M+H) , RT. 2,68 min; XH RM (400 MHz, D SO-d6) : d [ppm] 10,04 (d, J = 2,00 Hz, 2H) , 9,61 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,97 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 8,32-8,30 (m, 1H) , 8,14-8,05 (m, 3H) , 7,89-7,85 (m, 1H) , 7,74-7,70 (m, 1H) , 6,88 (d, J = 12,00 Hz, 1H) , 3, 83 (s, 3H) . 5- (8-Quinolin-3-il- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -1, 3-dihidro-indol-2-ona ( "C263" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A) : 95%, RT 2,61 min; LCMS : (método A) 394,0 (M+H) , RT. 2,55 min, 93,71% (Max), 95,02% (254 nm) ; XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) : 5 [ppm] 10,25 (s, 1H) , 10,02 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 9,66 (s, 1H) , 8,97 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,12 (t, J = 4,00 Hz, 2H) , 7,87 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,69-7,67 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 3,52 (s, 2H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - ( 8-quinolin-7-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("C264" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A) : 98%, RT 3,44 min, LCMS : (método A) 399,2 (M+H) , RT. 3,45 min; RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] 10,15 (s, 1H) , 9,69 (t, J = 2,00 Hz, 1H) , 9,00-8,97 (m, 2H) , 8,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 8,45-8,43 (m, 1H) , 8,32-8,30 (m, 1H) , 8,14 (d, J = 8,00 Hz , 1H) , 7,61 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 2,00 Hz, 2H) , 6,13 (t, J = 4,00 Hz, 1H) , 3,79 (s, 6H) . (4-morfolin-4-il-fenil) - (8-quinolin-7-il-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-il) -amina ( "C265" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 99%, RT 2,34 min; LCMS : (método A) 424,0 (M+H) , RT . 2,34 min; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] 9,92 (s, 1H) , 9,66 (s, 1H) , 9,00 (dd, J = 4,20, 3,60 Hz, 1H) , 8,94 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,78 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H) , 8,43 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,00 Hz , 1H) , 7,64-7,59 (m, 3H) , 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 3,03 (t, J = 4,00 Ha, 4H) . (6-metoxi-piridin-3-il) - (8-quinolin-7-il-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-il) -amina ( "C266" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 2,63 min, LCMS : (método A) 370,0 (M+H) , RT. 2,61 min; LH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] 10,10 (s, 1H) , 9,64 (s, 1H) , 9,00 (dd, J = 4,00, 4,00 Hz, 1H) , 8,96 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H), .8,58 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,44 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 11,60, 4,00 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 3,83 (s, 3H) . 5- (8-Quinolin-7-il- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -1, 3-dihidro-indol-2-ona ("C267") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 2,47 min, LCMS: (método A) 394,0 (M+H), RT. 2,33 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,25 (s, 1H) , 10,02 (s, 1H) , 9,68 (S, 1H) , 9,01 (dd, J = 4,18, 1,72 Hz , 1H) , 8,96 (d, J = 4,24 Hz, 1H) , 8,78 (dd, J = 8,68, 1,72 Hz , 1H) , 8,44 (d, J = -7,68 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 4,20 Hz , 1H) , 8,16 (d, J = 8,68 Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,63-7,60 (m, 1H) , 7,55 (dd, J = 8,38, 2,16 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 8,40 Hz, 1H) , 3,52 (s, 2H) . 3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]pirazin-8-il] -fenol ("C268") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 99%, RT 4,13 min LCMS : (método A) 364,0 (M+H) , RT. 4,03 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,01 (s, 1H) , 9,64 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 8,24-8,20 (ra, 2H) , 8,10-8,09 (m, 1H) , 7,34 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 4,00 Hz, 2H) , 6,95-6,92 (m, 1H) , 6,11 (t, J = 4,00 Hz , 1H) , 3,75 (s, 6H) . 3- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -fenol ("C269") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 94%, RT 2,68 min, LCMS: (método A) 389,0 (M+H) , RT. 2,66 min; XH RMN (400 Hz, DMS0-d6) : d [ppm] 9,75 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,08 (t, J = 2,80 Hz , 1H) , 7,59 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 7,35 (t, J = 8,00 Hz , 1H) , 6,95-6,92 (m, 3H) , 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 3,02 (t, J = 4,00 Hz, 4H) . 3- [2- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -fenol ("C270") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 2,95 min, LCMS: (método . A) 335,0 (M+H), RT. 2,91 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,95 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,53 (d, J = 3,20 Hz, 1H) , 8,20-8,18 (m, 2H) , 8,07-8,06 (m, 1H) , 8,03 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 7,96 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 4,00 Hz , 1H) , 6,93 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) . 5- [8- (3-hidroxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2- ilamino] -1, 3-dihidro-indol-2-ona ( "C271" ) N-{3- [2- (3, 5-dimetoxi-fenilatnino) -[1,2,4] triazolo [1, 5- a] pirazin-8-il] -fenil}-metansulfonamida ("C272") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 95%, RT 4,14 min, LCMS : (método A) 441,0 (M+H) , RT. 4,11 min; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d [ppm] 10,01 (s, 1H) , 9,92 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,65-8,63 (m, 1H) , 8,39 (t, J = 3,60 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,40-7,37 (m, 1H) , 7,03 (d, J = 4,00 Hz, 2H) , 6,12 (t, J = 3,60 HZ, 1H) , 3,75 (s, 6H) , 3,03 (s, 3H) .

N-{3- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -fenil } -metansulfonamida ("C273") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 97%, RT 2,83 mm, LCMS : (método A) 466,3 (M+H) , RT. 2,68 min; 1H RMN (400 MHz, DMS0-de) : d [ppm] 9,92 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 8,00 Hz , 1H) , 8,44-8,43 (m, 1H) , 8,20 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 7,54 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,38-7,35 (m, 1H) , 6,94 (d, J = 12,00 Hz, 2H) , 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 3,03-3,01 (m, 7H) .

N-{3- [2- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-i1] -fenil } -metansulfonamida ("C274" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 3,06 min; LCMS: (método A) 412,0 (M+H) , RT. 3,03 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,94 (s, 2H) , 8,89 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,55-8,53 (m, 2H) , 8,47-8,46 (m, 1H) , 8,24 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz , 1H) , 7,55 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 8,92 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) .

N-{3- [2- (2-0x0-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -fenil } -metansulfonamida ("C275") 3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -benzamida ( "C276" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 3,68 min; LCMS : (método A) 391,3 (M+H) , RT. 3,53 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) :. d [ppm] 10,05 (s, 1H) , 9,04 (t, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,95 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,90-8,87 (m, 1H) , 8,30-8,25 (m, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 8,01-7,99 (m, 1H) , 7,64 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,03 (d, J = 4,00 Hz, 2H) , 6,12 (t, J = 2,40 Hz, 1H) , 3,74 (s, 6H) . 3- [2- (4-morfolin-4-i1-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-8-il] -benzamida ( "C277" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 2,45 min; LCMS: (método A) 416,0 (M+H) , RT . 2,43 min; XH RMN (400 MHz , DMSO-de) : d [ppm] 9,81 (s, 1H) , 9,14 (t, J = 3,60 Hz, 1H) , 8,90 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,87-8,84 (m, 1H) , 8,22 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,99 (dd, J = 6,00, 4,00 Hz, 1H) , 7,67-7,61 (m, 3H) , 7,49 (s, 1H) , 6,94 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 8,00 Hz, 4H) , 3,02 (t, J = 4,00 Hz, 4H) . 3- [2- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -benzamida ( "C278" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 2,57 min; LCMS: (método A) 362,0 (M+H), RT. 2,45 min; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] 10,00 (s, 1H) , 9,13 (t, J = 3,60 Hz, 1H) , 8,91 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,85-8,82 (m, 1H) , 8,51 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 4,00 Hz , 1H) , 8,11 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 2H) , 8,01-7,99 (m, 1H) , 7,66 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 6,84 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 3,82 (S, 3H) . 3- [2- (2-OXO-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -benzamida ("C279") 4- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-8-il] -benzamida ( "C280" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 96%, RT 3,60 min, LCMS : (método A) 391,3 (M+H) , RT. 3,47 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,07 (s, 1H) , 8,96 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,80 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 8,27 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,05-8, 03 (m, 2H) , 7,52 (br s, 1H) , 7,03 (d, J = 2,40 Hz , 2H) , 6,13 (t, J = 4,00 Hz, 1H) , 3,76 (S, 6H) . 4- [2- (4-morfolin-4-il-fenilaraino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -benzamida ( "C281" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 97%, RT 2,33 min, LCMS : (método A) 416,0 (M+H) , RT. 2,32 min; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,83 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,79 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 2H) , 8,22 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,05 (dd, J = 6,00, 4,00 Hz , 2H) , 7,61-7,58 (m, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 3,73 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 3,03 (t, J = 4,00 Hz , 4H) . 4- [2- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) - [1, 2 , ]( triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -benzamida ( "C282" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 2,52 min, LCMS: (método A) 362,0 (M+H) , RT. 2,39 min; 2H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] 10,02 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 4,20 Hz, 1H) , 8,77 (d, J = 8,48 Hz , 2H) , 8,55 (d, J = 2,80 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 4,20 Hz, 1H) , 8,11-8,02 (m, 4H) , 7,51 (S, 1H) , 6,85 (d, J = 8,88 Hz , 1H) , 3,82 (s, 3H) . 4- [2- (2-0x0-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -benzamida ( "C283" ) (8-Bifenil-2-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirazin-(3, 5-dimetoxi-fenil) -amina ("C284") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 97%, RT 5,06 min; LCMS : (método A) 424,2 (M+H), RT. 5,10 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,81 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 2,00 Hz, 1?) , 7,63-7,59 (m, 1?) , 7,54-7,50 (m, 2?) , 7,18-7,12 (m, 3?) , 7,08-7,06 (m, 2?) , 6,84 (d, J = 3,60 ?? , 2?) , 6,08 (t, J = 4, 00 ??, 1?) , 3,70 (s, 6?) . (8-Bifenil-2-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina ("C285") (8-Bifenil-2-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) - (6-metoxi-piridin-3-il) -amina ( "C286" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 99%, RT 3,98 min; LCMS : (método A) 395,0 (M+H) , RT. 3,89 min; ?? RM (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,72 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 4,00 HZ, 1H) , 7,85-7,83 (m, 1H) , 7,70 (d, J = 8,00 Hz , 1H) , 7,64-7,60 (m, 1H) , 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,18-7,12 (m, 3H) , 7,09-7,07 (m, 2H) , 6,80 (d, J = 12,00 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) . 5- (8-Bifenil-2-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-ilamino) -1, 3-dihidro-indol-2-ona ( "C287" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (2-fenoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C288") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 95%, T 5,09 min; LCMS : (método A) 440,3 (M+H) , RT. 5,01 min; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d [ppm] 8,31 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 7,00, 2,00 Hz, 1H) , 7,49-7,44 (m, 1H) , 7,31-7,27 (m, 1H) , 7,22-7,18 (m, 2H) , 7,10-7,06 (m, 2H) , 6,99-6,94 (m, 3H) , 6,82 (d, J = 2,80 Hz, 2H) , 6,17 (t, J = 4,00 Hz, 1H) , 3,82 (s, 6H) . (4-morfolin-4-il-fenil) - [8- (2-fenoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C289") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 3,68 min; LCMS : (método A) 465,3 (M+H) , RT. 3,62 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,70 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 1H) , 7,54-7,49 (m, .3H) , 7,32-7,28 (m, 1H) , 7,26-7,22 (m, 2H) , 7,03-6,98 (m, 2H) , 6,93-6,89 (m, 4H) , 3,72 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 3,01 (t, J = 8,00 Hz, 4H) . (6-metoxi-piridin-3-il) - [8- (2-fenoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C290") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 4,14 min, LCMS: (método A) 411,0 (M+H), RT. 4,15 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,84 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 8,45 (d, J = 4,00 Hz , 1H) , 8,12 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,92-7,91 (m, 1H) , 7,72-7,70 (m, 1H) , 7,54-7,50 (m, 1H) , 7,31 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,23 (t, J = 8,00 Hz, 2H) , 7,03-7,01 (m, 2H) , 6,90-6,89 (m, 2H) , 6,81 (d, J = 12,00 Hz, 1H) , 3,80 (S, 3H) . 5- [8- (2-fenoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino] -1, 3-dihidro-indol-2-ona ( "C291" ) [8- (3-amino-2-metil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina ( "C292" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 1.

Pureza de HPLC (método A): 99%, RT 3,07 min, LCMS : (método A) 377,3 (M+H) , RT. 3,97 min; XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d [ppm] 9,90 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 6,99 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 4,00 Hz , 2H) , 6,75 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 6,08 (t, J = 3,20 Hz, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,70 (s, 6H) , 1, 93 (s, 3H) . [8- (3-amino-2-metil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina ( "C293" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 1.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 1,93 min; LCMS : (método A) 402,0 (M+H), RT. 1,81 min; XH RMN (400 MHz, DMS0-de) : d [ppm] 9,64 (s, 1H) , 8, 84-8,82 (m, 1H) , 8,12 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,51-7,47 (m, 2H) , 6,99 (t, J = 4,00 Hz, 1H) , 6,91-6,88 (m, 2H) , 6,76-6,73 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 3,72 (t, J = 8,00 Hz , 4H) , 3,00 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 1, 91 (s, 3H) . [8- (3-araino-2-metil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-2-il] - ( 6-metoxi-piridin-3-il) -amina ( "C294" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 1.

Pureza de HPLC (método A): 99%, RT 2,16 min LCMS : (método A) 348,0 (M+H) , RT. 2,06 min; XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d [ppm] 9,84 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 4,36 Hz, 1H) , 8,46-8,45 (m, 1H) , 8,16 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,92, 2,84 Hz, 1H) , 7,01 (t, J = 7,68 Hz , 1H) , 6,81-6,74 (m, 3H) , 5,01 (s, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) . 5- [8- (3-amino-2-metil-fenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino] -1, 3-dihidro-indol-2-ona ( "C295" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 1.

Pureza de HPLC (método A): 95%, RT 3,52 min; LCMS: (método A) 372,0 (M+H), RT. 1,90 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,22 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 4,36 Hz , 1H) , 8,13 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,44-7,42 (m, 1H) , 7,00 (t, J = 7,72 Hz , 1H) , 6,76-6,72 (m, 3H) , 5,01 (br s, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 1,92 (s, 3H) . 4-ter-butil-N- { 3- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-8-il] -2-metil-fenil }-benzamida ( "C296" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 3.

Pureza de HPLC (método A) : 100%, RT 5,44 min; LC S : (método A) 537,3 (M+H) , RT. 5,35 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 9,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 8,94 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 4,00 Hz , 1H) , 7,94 (dd, J = 8,00, 4,00 Hz, 2H) , 7,55-7,53 (m, 3H) , 7,48-7,46 (m, 1H) , 7,36 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 4,00 Hz, 2H) , 6,09 (t, J = 2,00 Hz, 1H) , 3,70 (s, 6H) , 2,15 (s, 3H) , 1,31 (s, 9H) .

N-{3- [2- (3, 5-dimetoxi-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5- a] pirazin-8-il] -2-metil-fenil } -3-trifluorometil-benzamida ("C297") Pureza de HPLC (método A): 97%, RT 5,12 min; LCMS : (método A) 549,0 (M+H) , RT. 4,95 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : d [ppm] 10,31 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,33-8,29 (m, 2H) , 8,23 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,00 Hz , 1H) , 7,80 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,58-7,56 (m, 1H) , 7,49 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,38 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 2,40 Hz, 2H) , 6,09 (t, J = 3,20 Hz, 1H) , 3,70 (s, 6H) , 2,16 (s, 3H) . 4-ter-butil-N-{2-metil-3- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -fenil}' benzamida ("C298") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 3.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 4,28 min, LCMS : (método A) 562,3 (M+H) , RT. 4,20 min; XH RM (400 MHz, D SO-d6) : d [ppm] 9,95 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 8,89 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J = 6,40, 2,80 Hz, 2H) , 7,55-7,46 (m, 6H) , 7,36 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 3,72 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 3,00 (t, J = 4,00 Hz, 4H) , 2,14 (s, 3H) , 1,31 (s, 9H) .

N-{2-metil-3- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -fenil } -3-trifluorometil-benzamida ("C299") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 3.

Pureza de HPLC (método A): 97%, RT 3,91 min, LCMS: (método A) 574,0 (M+H) , RT. 3,81 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 10,32 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 4,00 Hz, 1H) , 8,33-8,30 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,00 Hz , 1H) , 7,80 (t, J = 8,00 Hz, 1H) , 7,55,7,47 (m, 4H) , 7,38 (t, J = 8,00 Hz , 1H) , 6,92-6,90 (m, 2H) , 3,72 (t, J = 4,00 Hz , 4H) , 3,01 (t, J = 8,00 Hz, 4H) , 2, 15 (s, 3H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C300") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 1.

Pureza de HPLC (método A): 97%, RT 3,64 min, LCMS: (método A) 352,0 (M+H), RT. 3,5 min; XH RMN (400 MHz , DMSO-dg) : d [ppm] 9,92 (s, 1H) , 8,72 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 4,36 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 2,24 Hz, 2H) , 6,12 (t, J = 2,16 Hz , 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,76 (s, 6H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ("C301" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 1.

Pureza de HPLC (método A) : 95%, RT 3,34 min, LCMS : (método A) 338,0 (M+H) , RT. 3,23 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] 13,40 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 8,73-8,71 (m, 2H) , 8,44 (d, J = 1,76 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 4,28 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 2,20 Hz, 2H) , 6,12 (t, J = 2,20 Hz, 1H) , 3, 76 (s, 6H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (lH-pirazol-3-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-il] -amina ("C302" ) (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (lH-indazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("C303" ) El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 1.

Pureza de HPLC (método A): 95%, RT 4,03 min; LCMS : (método A) 388,3 (M+H) , RT. 3,91 min; XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d [ppm] 13,31 (s, 1H) , 10,06 (s, 1H) , 8,92-8,93 (m, 2H) , 8,82 (t, J = 1,40 Hz , 1H) , 8,36 (d, J = 4,20 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,32 Hz , 1H) , 7,53 (dd, J = 8,24, 7,40 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 2,20 Hz , 2H) , 6,12 (t, J = 2, 20 Hz, 1H) , 3, 76 (s, 6H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - (8-etoxi- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il) -amina ("C304") El compuesto se sintetiza tal como se describe en el método 2.

Pureza de HPLC (método A): 98%, RT 4,12 min; LCMS: (método A) 316,0 (M+H), RT. 3,98 min; XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d [ppm] 9,75 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 4,52 Hz, 1?) , 7,59 (d, J = 4,52 Hz , 1H) , 6,89 (d, J = 2,20 Hz, 2H) , 6,09 (t, J = 2,20 Hz, 1H) , 4,51 (q, J = 7,04 Hz, 2H) , 3,72 (s, 6H) , 1,41 (t, J = 7,04 ??', 3H) .

Síntesis de 8-yodo- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina 8-cloro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-ilamina (5,500 g; 32,43 mmol) se suspendió en agua (40,0 mi) antes de añadir HI (67%, 21,855 mi; 194 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 14 h y se controló con HPLC.

La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua. Tras añadir NaOH se alcanzó pH 14, la suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C y todos los sólidos se filtraron para dar 8-yodo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamina (7,850 g; 30,074 mmol) en forma de un sólido amarillo.

Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki-Miyaura 1 1 equivalente de 8-halo- [1 , 2 , ] triazolopirazin-2- lamina, 1,1 eq. de ácido borónico (o el éster borónico correspondiente), 0,03 eq. de acetato de paladio (II), 0 06 eq de X-Phos y 2 eq. de carbonato de potasio se colocan en un tubo de microondas cargado con una barra de agitación. El tubo se selló, se evacuó y se rellenó con argón. Una mezcla de acetonitrilo y agua (2:1 v/v, 4mL / mmol) (brevemente desgasificado por burbujeo de argón bajo irradiación ultrasónica a través de la mezcla durante 10 min o evacuación y rellenado con argón) se añadió bajo nitrógeno por medio de una jeringa. El tubo se calentó a 150 °C bajo irradiación de microondas durante un tiempo apropiado y se controló con HPLC-MS. Una vez completa, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró sobre un tapón de Celite y se evaporó a presión reducida.

El producto crudo se cargó en sílice y se purificó por cromatografía en columna.

Procedimiento general para la aminación de Buchwald-Hart ig 2 1 eq. de triazolopirazina, 1,1 eq. de par de acoplamiento de halógeno y 0,03 eq. de cloro [2-diciclohexilfosfino) -3 , 6-dimetoxi-2 ' , 4 ' , 6 '-tri-isopropil- 1' , 1-bifenil [2- (2-aminoetil).fenil) Pd (II) (Brettfose-Precat) en un vial de tapa a rosca o de microondas se disolvieron en ter.-butanol (5 mL / mmol). La mezcla se desgasificó por evaluación y rellenado con nitrógeno 3 veces antes de añadir LHMDS (2 eq. 1,1 M en THF) y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se controló con HPLC. Una vez completa, la mezcla se neutralizó con agua, se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía o HPLC preparativa.

Procedimiento general la sustitución aromática nucleofílica 3 A un vial de microondas con barra de agitación se añadieron 1 eq. de triazolopirazina, 1,1 eq. de la correspondiente amina y carbonato de potasio (2 eq) . Se añadió N, N-dimetilformamida (3 mL / mmol) y la suspensión se calentó en el microondas a 180 °C. La reacción se controló por HPLC. Una vez completa, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna o HPLC preparativa. 2-metil-lH-benzoimidazol-5-il) - [8- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "DI" ) Etapa 1: Se convirtieron 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y éster pinacólico del ácido l-metil-lH-pirazol-4-borónico de acuerdo con el procedimiento general 1. La cromatografía flash en columna en sílice con DCM y metanol como sistema de solvente dio el producto de acoplamiento deseado puro.

Etapa 2 : 8- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-ilamina y 5-bromo-2-metil-lH-l , 3-benzodiazol se acoplaron de acuerdo con el procedimiento general 2. La purificación por medio de HPLC preparativa da "DI" como sólido beige; pureza de HPLC (método E). : 100%, Rt : 2,19 min, observado [MH+] = 346,2; Hi RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,77 (s, 1H) , 8,71 (t, J=4,2, 1H) , 8,69 (d, J=4,3, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,16 (S, 1H) , 8,04 (dd, J=4,3, 1,6, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,37 (ddd, J=13,9, 6,9, 3,6, 2H) , 4,00 (s, 4H) , 2,46 (s, 3H) . [8- (l-metil-lH-indazol-5-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina ( "D2" ) Etapa 1: 8-cloro- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y 1-metilindazol-5-borónico se hicieron reaccionar en condiciones de Suzuki descritas en el procedimiento general 1. La purificación por cromatografía en columna (diclorometano y etanol as solventes) da como resultado el intermediario deseado .

Etapa 2 : La reacción de aminación se llevó a cabo usando el procedimiento general 2 con 4- (4-cloro-fenil) -morfolina como haluro de arilo. La purificación se llevó a cabo por HPLC preparativa y dio "D2" ; pureza de HPLC (método E) : 95%, Rt.: 1,95 min, observado [MH+] 427,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,78 (s, 1H) , 9,37 (d, J=0,6, 1H) , 8,82 (d, J=4,2, 1H) , 8,70 (dd, J=9,0, 1,5, 1H) , 8,27 (d, J=0,7, 1H) , 8,19 (d, J=4 , 2 , 1H) , 7,82 (d, J=9,0, 1H) , 7,64 (d, J=9,0, 2H) , 6,98 (d, J=9,l, 3H) , 4,12 (s, 3H) , 3,76 (d, J=4,9, 4H) , 3,07 - 3,03 (m, 4H) . [8- (6-dimetilamino-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazin-2-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina ( "D3" ) Etapa 1 : Reacción de 8-cloro- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y clorhidrato de ácido 2- (dimetilamino) piridin-5-borónico usando el procedimiento general 1 en este caso con 6 % en moles de cloro [2-diciclohexilfosfino) -3 , 6-dimetoxi-2 ' , 4 ' , 6 '-tri-isopropil- 1" , 1-bifenxil [2- (2-aminoetil) fenil) Pd (II) (Brettfose-Precat) en lugar de X-Phos dio después de la purificación por cromatografía flash (sílice, ciclohexano, acetato de etilo como solvente) el producto deseado.

Etapa 2 : La aminación de Buchwald-Hartwig se realizó análogamente a "D2" y dio "D3"; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,43 min, observado [MH+] = 417,2; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,65 (s, 1H) , 9,53 (d, J=2,2, 1H) , 8,76 - 8,67 (m, 2H) , 8,08 (d, J=4 , 2 , 1H) , 7,62 - 7,56 (m, 2H) , 6,95 (d, J=9,l, 2H) , 6,82 (d, J=9,l, 1H) , 5,75 (s, OH), 3,78 - 3,71 (m, 4H) , 3,15 (s, 6H) , 3,08 -3, 00 (m, 4H) . (4-morfolin-4-il-fenil) - (8-quinoxalin-6-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "D4" ) Etapa 1 : Se acoplaron 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -quinoxalina usando el procedimiento general 1. El material crudo se purificó por cromatografía en columna en Si02 (DCM y metanol como solvente) .

Etapa 2 : La reacción se realizó en las condiciones descritas para "D2" y dio "D4"; pureza de HPLC (método E) : 98%, Rt : 1,89 min, observado [MH+] = 425,2; XH RMN (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] = 9,92 (s, 1H) , 9,71 (d, J=l,9, 1H) , 9,08 - 9,00 (m, 3H) , 8,97 (d, J=4,2, 1H) , 8,29 (dd, J=14,2, 6,5, 2H), 7,64 (d, J=9,0, 2H) , 6,97 (d, J=9,0, 2H) , 3,79 - 3,71 (m, 4H) , 3,09 - 3,01 (m, 4H) . [8- (l-bencil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina ("D5" ) Etapa 1: 8-cloro- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y 1-bencil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 1. El compuesto se purificó por cromatografía (Si02, diclorometano / metanol como solvente) .

Etapa 2 : La reacción se realizó análogamente a "D2" y dio "D5" ; pureza de HPLC (método E) : 98%, Rt . : 2,03 min, observado [MH+] = 453, 2; XH RMN (500 MHz , DMSO-de) d [ppm] = 9,63 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,68 (d, J=4,3, 1H) , 8,46 - 8,41 (m, 1H) , 8,03 (d, J=4,3, 1H) , 7,59 (d, J=9,l, 2H) , 7,38 (d, J=l,3, 1H) , 7,37 (S, 1H) , 7,33 (dd, J=7,3, 1,8, 3H) , 6,94 (d, J=9,l, 2H) , 5,50 (s, 2H) , 3,79 - 3,70 (m, 4H) , 3,08 - 2,99 (m, 4H) . l-metoxi-3-{4- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-8-il] -pirazol-l-il } -propan-2-ol ("D6") Etapa i: 8-cloro- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y 1-metoxi-3- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -pirazol-l-il] -propan-2-ol se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 1. El material crudo se purificó por cromatografía flash usando diclorometano y etanol como eluyente .

Etapa 2: Reacción se llevó a cabo análogamente a "D2" y dio "D6" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt : 1,56 min, observado [MH+] 451,2; XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] = 9,64 (s, 1H) ,. 8,70 -8,63 (m, 2H) , 8,38 (s, 1H) , 8,02 (d, J=4,3, 1H) , 7,61 (d, J=8,9, 2H) , 6,95 (d, J=9,0, 2H) , 5,25 (d, J=5,3, 1H) , 4,31 (dd, J=13,9, 3,8, 1H) , 4,16 (dd, J=13,8, 7,5, 1H) , 4,03 (dd, J=5,3, 3,6, 2H) , 3,79 - 3,69 (m, 4H) , 3,09 - 2,99 (m, 4H) . [8- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2-il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina ("D7") La Etapa 1 se realizó análogamente a "DI" .

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D2" y dio "D7" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,56 min, observado [MH+] = 377,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 8,81 - 8,75 (m, 2H) , 8,56 (s, 1H) , 8,16 (d, J=4,5, 1H) , 8,00 (d, J=9,l, 2H) , 7,76 (d, J=9,l, 2H) , 5,64 (s, OH), 4,10 - 4,06 (m, 4H) , 4,05 (s, 7H) , 3, 77 - 3, 66 (m, 4H) . 2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] tríazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -fenol ("D8") Etapa 1 : 8-cloro- [1, 2, 4] triazolopirazin-2-ilamina (500 mg, 2,95 mmol) , ácido (2- idroxifenil) orónico (428 mg, 3,00 mmol) , fosfato tripotásico (1,29 g, 5,90 mmol) , hidróxido de potasio (148 mg, 2,65 mmol) y trans-diclorobis-( triciclohexilfosfina) paladio (II) (153 mg, 0,21 mmol) se suspendieron en 9 mL de 1, 2-dimetoxietano y 3 mL de N,N-dimetilformamida . La mezcla se desgasificó brevemente antes de calentar en el microondas (150 °C, 2h) . Una vez completa, la mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM / EtOH como solvente) .

Etapa 2 : La reacción se realizó de acuerdo con el procedimiento general 2 usando l-cloro-3 , 5-dimetoxi-benceno como haluro de arilo para dar el compuesto "D8" ; pureza de HPLC (método E) : 98%, Rt . : 2,61 min, observado [MH+] = 364,2; XH RM (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 13,87 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) , 9,38 (dd, J=8,l, 1,5, 1H) , 8,98 (d, J=4 , 4 , 1H) , 8,21 (d, J=4,4, 1H) , 7,49 - 7,42 (m, 1H) , 7,07 - 6,98 (m, 4H) , 6,16 (t, J=2,2, 1H) , 3,79 (s, 6H) . {8- [1- (2, 2-dimetoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il} - (4-raorfolin-4-il-fenil) -amina ("D9") Etapa 1 : 8-cloro- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y l-(2,2-dimetoxi-etil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol se hicieron reaccionar en las condiciones descritas en el procedimiento general 1.

Etapa 2 : Reacción se llevó a cabo análogamente a "D2" para dar "D9" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,73 min, observado [MH+] = 451,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,64 (s, 1H) , 8,68 (d, J=5,l, 2H) , 8,42 (s, 1H) , 8,04 (d, J=4 , 3 , 1H) , 7,62 (d, J=9,0, 2H) , 6,96 (d, J=9,l, 2H) , 4,77 (s, 1H) , 4,38 (d, J=5,4, 2H) , 3,79 - 3,72 (m, 4H) , 3,33 (s, 6H) , 3,08 - 3,01 (m, 4H) . [8- (lH-indol-4-il) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -(4-morfolin-4-il-fenil) -amina ( "DIO" ) Etapa 1 : Se acoplaron 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y ácido indol-4-borónico de la manera descrita en el procedimiento general 1.

Etapa 2 : Reacción se llevó a cabo análogamente a "D2" para dar "DIO" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt.:l,82 min, observado [MH+] = 412, 2; H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 11,31 (s, 1H) , 9,70 (S, 1H) , 8,80 (d, J=4,2, 1H) , 8,67 - 8,62 (m, 1H) , 8,24 (d, J=4,2, 1H) , 7,64 - 7,56 (m, 3H) , 7,48 (t, J=2,7, 1H) , 7,28 (dd, J=8,9, 6,6, 2H) , 6,94 (d, J=9,'l, 2H) , 3,78 - 3,71 (m, 4H) , 3 , 07 - 2,99 (m, 4H) . [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - ( 8-quinoxalin-6-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ("Dll") Etapa 1 : Acoplamiento de Suzuki Miyaura de 8-yodo-[1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y 6- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -quinoxalina en las condiciones descritas en el procedimiento estándar 1.

Etapa 2 : La reacción con 1- (4-bromo-fenil) -4-metil-piperazina como haluro de arilo se corrió de acuerdo con el procedimiento general 2 para dar "Dll" ,- pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,46 min, observado [MH+] = 438,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,89 (s, 1H) , 9,71 (d, J=l,9, 1H) , 9,07 - 9,00 (tn, 3H) , 8,96 (d, J=4,2, 1H) , 8,29 (dd, J=12,3, 6,5, 2H) , 7,62 (d, J=9,0, 2H) , 6,96 (d, J=9,l, 2H) , 3,14 - 3,03 (m, 4H) , 2,48 (d, J=5,0, 4H) , 2,24 (s, 3H) . 5-{8- [1- (2, 2-dimetoxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino} -1 , 3-dihidro-indol-2-ona ("D12") Etapa 1 : El intermediario se preparó análogamente a "D9" . Etapa 2: La 5-bromo-l , 3-dihidro-indol-2-ona se hizo reaccionar en las condiciones de Buchwald-Hartwig descritas en el procedimiento 2 para dar "D12" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,62 min, observado [MH+] = 421,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d5) d [ppm] = 10,21 (s, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 8,72 - 8,66 (m, 2H) , 8,40 (s, 1H) , 8,04 (d, J=4 , 3 , 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,53 (dd, J=8,4, 2,0, 1H) , 6,79 (d, J=8,4, 1H) , 4,76 (s, 1H) , 4,37 (d, J=5,4, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,32 (s, 6H) . 4- [4- (8-Quinolin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-ilamino) -fenil] -morfolin-3-ona ( "D13" ) Etapa 1 : La reacción de ácido 3-quinolinborónico y 8-cloro-[1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina en las condiciones descritas en el procedimiento 1 dio después de la cromatografía en columna con ciclohexano / acetato de etilo como solvente el intermediario deseado.

Etapa 2 : La reacción se corrió en las condiciones estándar descritas en el procedimiento general 2 usando 4- (4-bromofenil) morfolin-3-ona como haluro de arilo para dar "D13" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,85 min, observado [MH+] = 438,2; XH RMN (500 Hz, DMSO-d6) d [ppm] = 10,22 (s, 1H) , 10,05 (d, J=2,2, 1H) , 9,67 (d, J=2,0, 1H) , 9,00 (d, J=4,2, 1H) , 8,34 (d, J=4,2, 1H) , 8,19 - 8,11 (m, 2H) , 7,89 (ddd, J=8,4, 6,9, 1,4, 1H) , 7,83 - 7,71 (m, 3H) , 7,40 - 7,34 (m, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,99 (dd, J=5,8, 4,4, 2H) , 3,76 - 3,69 (m, 2H) . {8- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il } - (4 -morfolin-4-il-fenil) -amina (WD14"> Etapa 1 : l-metil-4- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -piperazina y 8-cloro-[1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina se hicieron reaccionar para dar el intermediario deseado usando el procedimiento general 1.

Etapa 2: Reacción realizada análogamente a "D2" para dar "D14" ; pureza de HPLC (método E) : 98%, Rt . : 1,43 min, observado [MH+] = 471,2; XH R N (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,68 (s, 1H) , 8,68 (dd, J=19,5, 6,6, 3H) , 8,08 (d, J=4,2, 1H) , 7,61 (d, J=9,0, 2H) , 7,09 (d, J=9,l, 2H) , 6,95 (d, J=9,0, 2H) , 3,80 - 3,69 (m, 4H) , 3,34 - 3,31 (ra, 4H) , 3,09 - 2,99 (m, 4H) , 2,49 -2 , 5 (m, 4H) , 2 , 24 (s, 3H) . [8- (l-metil-lH-indazol-5-il) -[1,2,4] riazolo [1, 5-a] irazin-2-il] - [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -amina ("D15" ) Etapa 1: Ácido l-metilindazol-5-borónico y 8-cloro-[1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina se hicieron reaccionar para dar el intermediario deseado usando el procedimiento general 1.

Etapa 2 : La reacción con 1- (4-bromo-fenil) -4-metil-piperazina como haluro de arilo se corrió de acuerdo con el procedimiento general 2 para dar "D15" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,50 min, observado [MH+] = 440,2; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,75 (s, 1H) , 9,36 (d, J=0,6, 1H) , 8,81 (d, J=4 , 2 , 1H) , 8,69 (dd, J=9,0, 1,5, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,18 (d, J=4,2, 1H) , 7,81 (d, J=9,0, 1H) , 7,62 (d, J=9,0, 2H) , 6,96 (d, J=9,l, 2H) , 4,12 (s, 3H) , 3,10 (s, 4H) , 2,56 (s, 4H) , 2,30 (s, 3H) . (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) - (8-quinolin-3 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ("D16" ) Etapa 1: El intermediario se preparó análogamente a "D13" . Etapa 2: La 4- (5-Bromo-piridin-2-il) -morfolina se usó como par de acoplamiento para la aminación de acuerdo con el procedimiento general 2 para dar "D16" ; pureza de HPLC (método E) : 100%; Rt . : 1,40 min, observado [MH+] = 425,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg) d [ppm] = 10,06 (d, J=2,2, 1H) , 9,86 (S, 1H) , 9,62 (d, J=2,0, 1H) , 8,94 (d, J=4 , 2 , 1H) , 8,56 (d, J=2,7, 1H) , 8,31 (d, J= , 2 , 1H) , 8,17 - 8,10 (m, 2H) , 8,01 (dd, J=9,l, 2,8, 1H) , 7,89 (ddd, J=8,4, 7,0, 1,3, 1H) , 7,77 - 7,70 (m, 1H) , 6,93 (d, J=9,l, 1H) , 3,78 - 3,70 (m, 4H) , 3,41 - 3,37 (m, 4H) . 5- [8- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5- a] irazin-2-ilamino] -1, 3-dihidro-indol-2-ona ( "D17" ) Etapa 1 : El intermediario se preparó análogamente a "Di" .

La Etapa 2 se llevó a cabo análogamente a "D12" para dar "DI7" ; pureza de HPLC (método E) : 92%, Rt.: 1,49 min, observado [MH+] 347,2; XH RM (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 10,20 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 8,71 - 8,62 (m, 2H) , 8,36 (s, 1H) , 8,02 (d, J=4 , 3 , 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,52 (dd, J=8,4, 2,2, 1H) , 6,79 (d, J=8,4, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,50 (s, 2H) . [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - [8- (1-metil-lH- pirazol-4-il) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ("D18") La Etapa 1 se llevó a cabo análogamente a "DI" .

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D15" para dar "D18" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,38 min, observado [MH+] = 390,2; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] = 9,61 (s, 1H) , 8,66 (d, J=4,3, 1H) , 8,63 (S, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,02 (d, J=4,3, 1H) , 7,60 (d, J=9,0, 2H) , 6,96 (d, J=9,l, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 2,64 (s, 4H) , 2,35 (s, 3H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (2-fenil-pirrolidin-l-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "DI9" ) Etapa 1 : La reacción se llevó a cabo usando el procedimiento general 3 y rac-2-fenil-pirrolidina como par de acoplamiento.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "DI9"; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt.: 2,52 min, observado [MH+] = 417,2; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] = 9,50 (s, 1H) , 7,97 (d, J=4,4, 1H) , 7,40 (d, J=4,l, 1H) , 7,30 - 7,14 (m, 5H) , 6,93 (d, J=2,0, 2H) , 6,07 (t, J=2,2, 1H) , 3,73 (s, 6H) , 3,17 (d, J=3,6, 1H) , 2,39 (dd, J=13 , 5 , 6,5, 2H) , 2,03 - 1,84 (m, 3H) . { 8- [4- (2-amino-etil) -piperazin-l-il] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il } - (3 , 5-dimetoxi-fenil) amina ("D20") Etapa 1 : La 2- (2-piperazin-l-iletil) isoindolin-1 , 3-diona se hizo reaccionar con 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina usando el método descrito en el procedimiento general 3.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "DI9" . Etapa 3 : A una suspensión de 2- [2- [4- [2- (3 , 5-dimetoxianilino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-8-il] piperazin-l-il] etil] isoindolin-1 , 3-diona en etanol se añade hidrazina (20 eq) y la solución incolora clara se calentó a reflujo durante 2 h y se controló con HPLC. El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa dando como resultado el compuesto de ensayo "D20" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt.:l,32 min, observado [MH+] = 399,2; H RMN (400 ???, DMSO-d6) d [ppm] = 9,76 (s, 1H) , 8,44 (S, 2H) , 8,32 (d, J=4,4, 1H) , 7,64 (d, J=4 , 4 , 1H) , 6,91 (d, J=2,2, 2H) , 6,09 (t, J=2,2, 1H) , 5,24 (d, J=8,7, 1H) , 4,14 (s, 8H) , 3,73 (s, 6H) , 3,70 - 3,59 (m, 2H) , 3,35 - 3,18 (m, 2H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (2-piridin-2-il-pirrolidin-l-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "D21" ) Etapa 1 : La reacción se llevó a cabo usando el procedimiento general 3 y rac-2-pirrolidin-2-ilpiridina como par de acoplamiento.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D21" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt. : 1,75 min, observado [MH+] = 418,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,52 (s, 1H) , 8,51 -8,46 (m, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,99 (d, J=4 , 4 , 1H) , 7,65 (td, J=7,7, 1,8, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,26 - 7,15 (m, 2H) , 6,93 (s, 2H) , 6,07 (t, J=2,2, 1H) , 3,74 (s, 6H) , 2,41 (tt, J=ll,9, 7,8, 1H) , 2,24 - 1,96 (m, 2H) , 1,93 (s, 1H) .

N8-bencil-N2- (3, 5-dimetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-2 , 8-diamina ("D22") Etapa 1 : La reacción se llevó a cabo usando el procedimiento general 3 y bencilamina como par de acoplamiento.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D22" ; pureza de HPLC (método E) : 95%, Rt . : 2,33 min, observado [MH+] 377,2; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,47 (s, 1H) , 7,99 (d, J=4,5, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,42 (d, J=4,5, 1H) , 7,32 (dt, J=13,2, 7,5, 4H) , 7,22 (d, J=7,2, 1H) , 6,94 (d, J=2,2, 2H) , 6,08 (t, J=2,2, 1H) , 4,71 (d, J=6,3, 2H) , 3,73 (s, 6H) . [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - (8-quinolin-3-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "D23" ) La Etapa 1 se llevó a cabo análogamente a "D13" . La Etapa 2 se realizó análogamente a "D15" para dar "D23" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 1,47 min, observado [MH+] = 437,2; XH RM (400 Hz, DMS0-d6) d [ppm] = 10,05 (d, J=2,2, 1H) , 9,80 (S, 1H) , 9,64 (d, J=2,l, 1H) , 8,94 (d, J=4 , 2 , 1H) , 8,29 (d, J=4,2, 1H) , 8,18 - 8,09 (m, 2H) , 7,88 (ddd, J=8,5, 6,9, 1,4, 1H) , 7,73 (ddd, J=8,0, 7,0, 1,1, 1H) , 7,69 - 7,57 (m, 2H) , 7,04 - 6,93 (m, 2H) , 3,14 - 3,03 (m, 4H) , 2,49 - 2,45 (m, 13H) , 2, 23 (s, 3H) . 1- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-8-il] -piperidin-4-ol ( "D24" ) Etapa 1: La 4-hidroxipiperidina se hizo reaccionar con 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina usando 4 eq. de trietilamina.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D24" ; pureza de HPLC (método E) : 84%, Rt . : 1,83 min, observado [MH+] = 371,2; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,65 (s, 1H) , 8,11 (d, J=4,3, 1H) , 7,54 (d, J=4,3, 1H) 6,93 (d, J=2,2, 2H) , 6,07 (t, J=2,l, 1H) , 4,67 (dt, J=8,5, 3,9, 3H) , 3,78 (ddd, J=12,3, 8,2, 3,8, 1H), 3,73 (s, 6H) , 3,57 (ddd, J=12,9, 9,8, 2,9, 2H) , 1,94 - 1,76 (m, 2H) , 1,52 - 1,38 (ra, 2H) . (4-morfolin-4-il-fenil) - [8- (2-fenil-pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1,'5-a] pirazin-2-il] -amina ("D25") La Etapa 1 se llevó a cabo análogamente a "D19" .

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D2" para dar "D25" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt . : 2,02 min, observado [MH+] 442,2; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] = 9,32 - 9,11 (m, 1H) , 7,97 - 7,90 (m, 1H) , 7,45 - 7,39 (m, 3H) , 7,31 - 7,25 (m, 2H) , 7,24 - 7,20 (m, 2H) , 7,19 - 7,14 (m, 1H) , 6,95 - 6,80 (m, 2H) , 6,10 - 5,66 (m, 1H) , 4,40 - 3,94 (m, 2H) , 3,78 -3,69 (m, 4H) , 3,07 - 2,95 (m, 4H) , 2,45 - 2,31 (m, 2H) , 2,04 - 1,95 (m, 1H) , 1,93 - 1,47 (m, 2H) .

N2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N8-metil-N8- (tetrahidro-piran-4-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2 , 8-diamina ( WD26" ) Etapa 1 : Se acopló N-metil-N-tetrahidro-2H-piran-4-ilamina con 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina de acuerdo con el procedimiento general 3.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D26" ; pureza de HPLC (método E) : 98%, Rt . : 2,06 min, observado [MH+] = 385,2; H R N (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,54 (s, 1H) , 8,06 (d, J=4,3, 1H) , 7,53 (d, J=4,3, 1H) , 6,93 (d, J=2,2, 2H) , 6,08 (t, J=2,2, 1H) , 5,46 (t, J=ll,7, 1H) , 3,98 (dd, J=ll,2, 4,3, 2H) , 3,73 (s, 6H) , 3,50 (dd, J=ll,7, 10,4, 2H) , 3,26 (s, 3H) , 1,91 (qd, J=12,2, 4,6, 2H) , 1,67 (dd, J=12,l, 2,3, 2H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) -{8- [4- (2-dimetilamino-etil) -piperazin-l-il] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il} -amina (WD27") Etapa 1 : La N, N-dimetil-2-piperazin-l-il-etanamina se hizo reaccionar con 8-cloro- [1, 2, 4] triazolopirazin-2-ilamina de acuerdo con el procedimiento general 3.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D27" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt : 1,45 min, observado ,[MH+] = 427,2; ?? RMN (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] = 9,66 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,15 (d, J=4,3, 1H), 7,55 (d, J=4 , 3 , 1H) , 6,92 (d, J=2,2, 2H) , 6,07 (S, 1H) , 4,08 (s, 4H) , 3,72 (s, 6H) , 2,58 -2,52 (m, 4H) , 2,46 (s, 4H) , 2,22 (s, 6H) . 2-{4- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-8-il] -pirazol-l-il } -etanol (D28") Etapa 1 : De acuerdo con el procedimiento general 1 se usaron 8-yodo- [1, 2, 4] triazolopirazin-2-ilamina y 2- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il] -etanol como par de acoplamientos.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D2" para dar "D28" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, R . : 1,44 min, observado [MH+] = 407,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,64 (s, 1H) , 8,72 - 8,63 (m, 2H) , 8,39 (s, 1H) , 8,02 (d, J=4,2, 1H) , 7,61 (d, J=8,8, 2H) , 6,95 (d, J=8,8, 2H) , 4,99 (t, J=5,l, 1H) , 4,28 (t, J=5,4, 2H) , 3,81 (d, J=5,2, 2H) , 3,78 - 3,68 (m, 4H) , 3, 04 (s, 4H) . (4-morfolin-4-il-fenil) - (8-piridin-3- l- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il ) -amina ("D29" ) Etapa 1: El ácido piridin-3-borónico y 8-cloro- [1 ( 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina se hicieron reaccionar usando el procedimiento general 1.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D2" para dar "D29" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,51 min, observado [MH+] = 374, 2; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,85 (d, J=l,7, 1H) , 9,79 (s, 1H) , 8,96 (dt, J=8,l, 1,9, 1H) , 8,92 (d, J= , 2 , 1H) , 8,73 (dd, J=4,7, 1,6, 1H) , 8,24 (d, J=4,2, 1H) , 7,65 - 7,62 (m, 1H) , 7,61 (dd, J=7,3, 5,3, 2H) , 6,96 (d, J=9,l, 2H) , 3,78 - 3,71 (m, 4H) , 3,08 - 3,01 (m, 4H) . (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) - (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "D30" ) Etapa 1 : El ácido piridin-3-borónico y 8-cloro- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina se hicieron reaccionar usando el procedimiento general 1.

Etapa 2 : El intermediario de la Etapa 1 se hace reaccionar con 4- ( 5-bromopiridin-2-il) morfolina usando el procedimiento general 2 para dar "D30"; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,27 min, observado [MH+] = 375,2; XH R N (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] = 9,86 - 9,79 (m, 2H) , 8,94 (dt, J=8,l, 1,9, 1H) , 8,93 - 8,89 (m, 1H) , 8,73 (dd, J=4,8, 1,6, 1H) , 8,54 (d, J=2,6, 1H) , 8,25 (d, J=4,2, 1H) , 8,20 (s, OH), 7,94 (dd, J=9,l, 2,8, 1H) , 7,63 (ddd, J=8,l, 4,8, 0,6, 1H) , 6,90 (d, J=9,l, 1H) , 3,76 - 3,69 (m, 4H) , 3,38 - 3,35 (m, 4H) . 5- (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2- ilamino) -l, 3-dihidro-indol-2-ona ( "D31" ) La Etapa 1 se llevó a cabo análogamente a "D29" .

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D12" para dar "D31" ; pureza de HPLC (método E) : 90%, Rt:l,66 min, observado [MH+] = 344,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-de) d [ppm] = 10,23 (s, 1H) , 9,88 (s, 1H) , 9,83 (d, J=l,7, 1H) , 8,97 (dt, J=8,l, 1,9, 1H) , 8,93 (d, J=4,2, 1H) , 8,73 (dd, J=4,7, 1,6, 1H) , 8,25 (d, J=4,2, 1H) , 7,64 (dd, J=8,l, 4,7, 2H) , 7,53 (dd, J=8,4, 2,1, 1H) , 6,80 (dd, J=8,3, 2,5, 1H) , 3,51 (s, 2H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (2-raorfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] -amina ( "D32" ) Etapa 1 : El ácido (2-morfolinofenil) orónico se usó como ácido borónico de acuerdo con el procedimiento 1.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D32" ; pureza de HPLC (método E) : 95%, Rt:2,00 min, observado [MH+]= 433,2; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,83 (s, 1H) , 8,92 -8,86 (m, 1H) , 8,20 - 8,13 (m, 1H) , 7,56 - 7,44 (m, 2H) , 7,28 - 7,15 (m, 2H) , 6,94 - 6,89 (m, 2H) , 6,08 (t, J=2,l, 1H) , 3,70 (s7 6H) , 3,27 - 3,23 (m, 4H) , 2,83 - 2,72 (m, 4H) . 5- [8- (2-morfolin-4-il-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-ilamino] -1 , 3-dihidro-indol-2-ona ( "D33" ) La Etapa 1 se llevó a cabo análogamente a "D32" .

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D12" para dar "D33" pureza de HPLC (método E) : 88%, Rt:l,55 min, observado [MH+]= 428,28; H RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ pra] = 10,18 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 8,86 (d, J=4,3, 1H) , 8,13 (d, J=4 , 3 , 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,48 (dd, J=12,l, 4,5, 2H) , 7,42 (dd, J=8 , 4 , 2,1, 1H) , 7,24 (d, J=7,8, 1H) , 7,22 - 7,14 (m, 1H) , 6,73 (d, J=8,4, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 3,27 - 3,21 (m, 4H) , 2,81 - 2,74 (m, 4H) . { 8- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il}- (4-mo folin-4-il-fenil) -amina ("D34") Etapa 1 : La 4- {2- [4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il] -etil } -morfolina se usó como ácido borónico y se hizo reaccionar con 8-cloro-[1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-ilamina de acuerdo con el procedimiento general 1.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D2" para dar "D34" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,29 min, observado [MH+] = 476,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,61 (s, 1H) , 8,70 -8,64 (m, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 8,02 (d, J=4 , 3 , 1H) , 7,62 (d, J=9,0, 2H) , 6,95 (d, J=9,l, 2H) , 4,37 (t, J=6,4, 2H) , 3,79 -3,71 (m, 4H) , 3,58 - 3,49 (m, 4H) , 3,08 - 3,00 (m, 4H) , 2,79 (t, J=6,5, 2H) , 2,48 - 2,41 (m, 4H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - ( 8-quinolin-5-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ( "D35" ) Etapa 1: El ácido 5-quinolilborónico se acopló con 8-cloro- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina usando el procedimiento general 1.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D35" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,83 min, observado [MH+] = 399,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,94 (s, 1H) , 9,02 (d, J=4,3, 1H) , 8,97 (dd, J=4,l, 1,6, 1H) , 8,58 (d, J=8,l, 1H) , 8,32 (d, J=4,3, 1H) , 8,21 (d, J=8,4, 1H) , 8,17 (dd, J=7,2, 1,0, 1H) , 7,93 (dd, J=8,4, 7,3, 1H) , 7,54 (dd, J=8,6, 4,1, 1H) , 6,92 (d, J=2,2, 2H) , 6,09 (t, J=2,2, 1H) , 3,68 (s, 6H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [8- (2-isopropil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] -amina ("D36" ) Etapa 1: El acoplamiento de Suzuki se llevó a cabo usando el procedimiento general 1 con 8-cloro- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y ácido (2-isopropilfenil) borónico como reactivos.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D36" ; pureza de HPLC (método E) : 95%, Rt:2,55 min, observado [MH+]= 390,2; ?? RMN (400 ???, DMSO-dg) d [ppm] = 9,87 (s, 1?) , 8,91 (d, J=4,3, 1H) , 8,20 (d, J=4,3, 1H) , 7,61 - 7,44 (m, 3H) , 7,31 (td, J=7,2, 1,8, 1H) , 6,90 (d, J=2,2, 2H) , 6,09 (t, J=2,2, 1H) , 3,71 (s, 6H) , 3,02 (dt, J=13,6, 6,9, 1H) , 1,13 (d# J=6,8, 6H) . 5-{8- [1- (2-hidroxi-3-metoxi-propil) -lH-pirazol-4-il] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-ilamino} -1 , 3-dihidro-indol-2-ona ("D37") El Etapa 1 se llevó a cabo análogamente a "D6" .

El Etapa 2 se realizó análogamente a "D12" para dar "D37" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,53 min, observado [MH+] = 421, 2; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] = 10,21 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 8,68 (dd, J=6,6, 4,8, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 8,03 (d, J=4,3, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,52 (dd, J=8,4, 2,2, 1H) , 6,79 (d, J=8,4, 1H) , 5,26 (d, J=5,4, 1H) , 4,32 (dd, J=13,8, 3,8, 1H) , 4,16 (dd, J=13,8, 7,5, 1H) , 4,06 - 3,98 (m, 1H) , 3,51 (s, 2H) , 1, 24 (s, 3H) . { 8- [2- (4-etoxi-fenil) -pirrolidin-l-il] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il } - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina (¾D38") Etapa 1 : De acuerdo con el procedimiento general 3, se usó rae 2- (4-etoxi-fenil) -pirrolidina como nucleófilo.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D2" para dar "D38"; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:2,15 min, observado [MH+] = 486,2; XH RMN (500 MHz , DMSO-ds) d [ppm] = 9,22 (s, 1H) , 8,15 (S, OH), 7,95 (d, J=4,4, 1H) , 7,43 (s, 3H) , 7,12 (d, J=8,6, 2H) , 6,86 (dd, J=25,4, 8,8, 4H) , 3,96 (q, J=7,0, 3H) , 3,79 -3,73 (m, 5H) , 3,07 - 2,98 (m, 4H) , 2,40 - 2,16 (m, 1H) , 1,99 (ddd, J=15,6, 8,3, 5,0, 1H) , 1,90 (d, J=7,l, 2H) , 1,28 (dd, J=16,5, 9,5, 3H) , 1,25 (s, 1H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) -{8- [2- (4-etoxi-fenil) -pirrolidin-1 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il } -amina ( "D39" ) La Etapa 1 se llevó a cabo análogamente a "D38" .

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D39" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:2,56 min, observado [MH+]= 461,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,52 (s, 1H) , 7,98 (d, J=4,4, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,12 (d, J=8,6, 2H) , 6,93 (s, 2H) , 6,80 (d, J=8,7, 2H) , 6,08 (t, J=2,2, 1H) , 3,95 (q, J=7,0, 2H) , 3,74 (s, 6H) , 2,36 (dd, J=12,6, 5,5, 1H) , 2,11 -1,92 (m, 2H) , 1,89 (d, J=7,5, 2H) , 1,28 (t, J=7,0, 3H) . (4-morfolin-4-il-fenil) - [8- (2-piridin-2-il-pirrolidin-l-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -amina ( "D40" ) Etapa 1: La rac-2-pirrolidin-2-il-piridina se hace reaccionar tal como se describió en el procedimiento general 3 con 8-cloro- [1,2,4] triazolopirazin-2-ilamina .

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D2" para dar "D40"; pureza de HPLC (método E) : 93%, Rt:l,43 min, observado [MH+]= 443,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,22 (s, 1H) , 8,53 (d, J=4,3, 1H) , 8,16 (s, OH), 7,95 (d, J=4,4, 1H) , 7,67 (td, J=7,7, 1,8, 1H) , 7,41 (s, 3H) , 7,26 - 7,16 (m, 2H) , 6,87 (d, J=8,9, 2H) , 4,37 - 3,99 (m, 7H) , 3,79 - 3,70 (m, 4H) , 3,18 (S, 1H) , 3,06 - 2,98 (m, 4H) , 2,41 (tt, J=ll,9, 7,7, 1H) , 2,10 (d, J=6,0, 1H) , 2,01 (ddd, J=10,2, 7,1, 3,9, 1H) , 1,90 (d, J=17, 7, 1H) . (8-Bifenil-2-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -(2 , 5-dimetil-2H-pirazol-3-il) -amina ( "D41" ) Etapa 1 : La 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina y ácido 2-bifenilborónico se hicieron reaccionar tal como se describió en el procedimiento general 1.

Etapa 2 : Se acoplaron 5-cloro-l, 3-dimetil-pirazol y el intermediario de la Etapa 1 usando el procedimiento general 2 para dar "D41" ; pureza de HPLC (método E) : 90%, Rt:l,96 min, observado [MH+]= 382,2; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,64 (s, 1H) , 8,75 (d, J=4,3, 1H) , 8,00 (d, J=4,3, 1H) , 7,73 - 7,66 (m, 1H) , 7,61 (dd, J=7,8, 1,7, 1H) , 7,54 (d, J=7,5, 2H) , 7,19 - 7,14 (m, 2H) , 7,07 (dd, J=7,6, 1,7, 2H) , 6,03 (s, 1H) , 3,57 (s, 3H) , 2, 09 (S, 3H) . éster 2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -fenílico del ácido metansulfónico ("D42") [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -fenol (1 eq. ) se disolvió en diclorometano seco y trietilamina seca (1,1 eq.) bajo una atmósfera inerte.

El cloruro de metansulfonilo (2 eq.) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se controló con HPLC. Después de la conversión completa, la mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró sobre una almohadilla de Celite y se concentró al vacío. La cromatografía en columna en sílice con acetato de etilo y ciclohexano dio el compuesto del título "D42"; pureza de HPLC (método E) : 90%, Rt:2,12 min, observado [ H+]= 442,0; XH RMN (400 MHz , DMSO-dg) d [ppm] = 9,97 (s, 1H) , 8,97 (d, J=4,3, 1H) , 8,25 (d, J=4 , 3 , 1H) , 7,95 (dd, J=7,6, 1,6, 1H) , 7,73 - 7,62 (m, 1H) , 7,62 - 7,49 (m, 2H) , 6,96 (d, J=2,l, 2H) , 6,11 (t, J=2,l, 1H) , 3,73 (s, 6H) , 3,16 (s, 3H) . Ácido 3- [2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il] -benzoico ( "D43" ) Etapa 1 : De acuerdo con el procedimiento general 1 usando ácido (3-metoxicarbonilfenil) borónico y 8-yodo- [1, 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina como reactivos.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D2" para dar "D43"; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,80 min, observado [MH+]= 417,2; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] = 9,78 (s, 1H) , 9,46 (S, 1H) , 8,96 - 8,91 (m, 1H) , 8,89 (d, J=4 , 2 , 1H) , 8,23 (d, J=4,2, 1H) , 8,14 - 8,08 (m, 1H) , 7,72 (t, J=7 , 8 , 1H) , 7,70 -7,65 (m, 2H) , 6,96 (d, J=9,l, 2H) , 3,79 - 3,72 (m, 4H) , 3,09 - 3, 01 (m, 4H) .

N2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N8- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irazin-2 , 8-diamina ( "D44" ) Etapa 1 : El intermediario se sintetizó usando el procedimiento general 3 y 4- (aminometil) tetrahidropirano como nucleófilo .

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D44" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,92 min, observado [MH+]= 385,2; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] = 9,44 (s, 1H) , 7,97 (d, J=4,5, 1H) , 7,46 (d, J=4,5, 1H) , 7,35 (t, J=6,0, 1H) , 6,94 (d, J=2,2, 2H) , 6,09 (t, J=2,2, 1H) , 3,85 (dd, J=l'l,4, 2,5, 2H) , 3,74 (d, J=5,4, 7H) , 3,45 (s, 1H) , 3,40 (t, J=6,5, 2H) , 3,29 - 3,23 (m, 3H) , 1,99 (ddt, J=15,0, 11,2, 3,9, 1H) , 1,62 (dd, J=12,8, 1,8, 2H) , 1,32 - 1,16 (m, 2H) , 1,12 (s, 1H) . [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - (8-pirido [2 , 3-b] pirazin-7-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "D45" ) Etapa 1 : El acoplamiento de Suzuki iyaura se llevó a cabo usando 7- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirido [2 , 3-b] irazina como ácido borónico de acuerdo con el procedimiento 1.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "Dll" para dar "D45" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,33 min, observado [MH+] = 439,2; XH RM (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 10,26 (d, J=2,4, 1H) , 9,95 - 9,88 (m, 2H) , 9,19 (dd, J=15,8, 1,8, 2H) , 9,02 (d, J=4,2, 1H) , 8,34 (d, J=4,2, 1H) , 7,64 - 7,57 (m, 2H) , 6,96 (d, J=9,l, 2H) , 3,11 - 3,00 (m, 8H) , 2,24 (s, 3H) .

N2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N8- (tetrahidro-piran-4-il) -[1,2,4] riazolo [1 , 5-a] irazin-2 , 8-diamina ( "D46" ) Etapa 1 : La reacción de acuerdo con el procedimiento general 3 se llevó a cabo con 4-aminotetrahidropirano como nucleófilo.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D46" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,90 min, observado [MH+] = 371,2; XH RMN (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] = 9,40 (s, 1H) , 7,99 (d, J=4,5, 1H) , 7,46 (d, J=4,5, 1H) , 7,11 (d, J=8,0, 1H) , 6,93 (d, J=2,2, 2H) , 6,08 (t, J=2,2, 1H) , 4,24 (ddd, J=ll,l, 9,3, 5,9, 1H) , 3,95 - 3,82 (m, 2H) , 3,73 (d, J=6 , 8 , 6H), 3,49 - 3,37 (m, 4H) , 1,87 (dd, J=12,5, 2,3, 2H) , 1,72 (qd, J=12,2, 4,4, 2H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - ( 8-piperidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -amina ("D47" ) Etapa 1: La piperidina se hace reaccionar usando el procedimiento general 3 con 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D47" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:2,43 min, observado [MH+]= 355,2; RMN (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] = 9,65 (s, 1H) , 8,10 (d, J=4,3, 1H) , 7,54 (d, J=4 , 3 , 1H) , 6,94 (d, J=2,2, 2H) , 6,07 (t, J=2,2, 1H), 5,75 (s, 1H) , 4,15 - 4,04 (m, 4H) , 3,73 (s, 6H) , 1,82 - 1,65 (m, 2H) , 1,63 (m, 4H) .

N2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N8 , N8-dimetil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2, 8-diamina ("D48") La reacción, análogamente a "D47" , dio el compuesto "D 8" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,91 min, observado [MH+]= 315,25; H R N (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,60 (s, 1H) , 8,06 (d, J=4,3, 1H) , 7,52 (d, J=4,3, 1H) , 6,94 (d, J=2,2, 2H) , 6,07 (t, J=2,2, 1H) , 3,73 (s, 6H) , 3,45 (s, 6H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) -{ 8- [2- (4-fluoro-fenil) -piperidin-1-il] - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il } -amina ( "D49" ) Etapa 1 La rac-2- (4-fluorofenil) piperidina se usó como nucleófilo de acuerdo con el procedimiento general 3.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D49" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:2,85 min, observado [MH+]= 449,2; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] = 9,63 (s, 1H) , 8,15 (d, J=4,3, 1H) , 7,56 (d, J=4,3, 1H) , 7,36 (dd, J=8,l, 5,6, 2H) , 7,18 (t, J=8,9, 2H) , 6,89 (d, J=2,2, 2H) , 6,05 (t, J=2,2, 1H) , 3,68 (s, 6H) , 3,13 - 2,86 (m, 1H) , 2,47 - 2,40 (m, 1H) , 2,06 - 1,88 (m, 1H) , 1,73 - 1,60 (m, 4H) , 1,54 (ddd, J=12,8, 7,0, 3,3, 1H) . (3 , 5-dimetoxi-fenil) - ( 8-piperazin-l-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -amina ( "D50" ) Etapa 1: La piperazina se acopló con 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina usando el procedimiento general 3.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D50" ; pureza de HPLC (método E) : 95%, Rt:l,45 min, observado [MH+]= 356,2; ?. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,67 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,16 (d, J=4,3, 1H) , 7,56 (d, J=4 , 3 , 1H) , 6,93 (d, J=2,2, 2H) , 6,08 (t, J=2,2, 1H) , 4,15 - 4,03 (m, 4H) , 3,73 (s, 6H) , 2,98 - 2,87 (m, 4H) . 4- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] irazin-8-il] -piperazin-l-carbaldehído ( "D51" ) La reacción, análogamente a "D50", dio el compuesto "D51" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,89 min, observado [MH+]= 384,2; XU RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] = 9,71 (s, 1H) , 8,22 (d, J=4,3, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,60 (d, J=4 , 3 , 1H) , 6,93 (d, J=2,2, 2H) , 6,09 (t, J=2,2, 1H) , 4,20 - 4,05 (m, 4H) , 3,74 (s, 6H) , 3,56 (dd, J=10,4, 5,6, 4H) . [8- (7, 8-dihidro-5H- [1, 6] naftiridin-6-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il] - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina ("D52") Etapa 1 La 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-l , 6-naftiridina se hizo reaccionar con 8-cloro- [1 , 2 , 4] triazolopirazin-2-ilamina usando el procedimiento general 3.

La Etapa 2 se realizó análogamente a "D8" para dar "D52" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,66 min, observado [MH+]= 404,2; ? RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,71 (s, 1H), 8,42 -8,36 (m, 1H) , 8,19 (d, J=4,3, 1H) , 7,66 (d, J=7,5, 1H) , 7,59 (d, J=4,3, 1H) , 7,25 (dd, J=7,7, 4,8, 1H) , 6,96 (d, J=2,2, 2H) , 6,09 (t, J=2,2, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4,59 (t, J=5,9, 2H) , 3,75 (s, 6H) , 3,07 (t, J=5,9, 2H) . [8- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il] - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -amina ("D53") Etapa 1 : La 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 3.

La Etapa 2 se realizó análogamente a WD8" para dar "D53" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:2,66 min, observado [MH+] = 403, 2; ? RMN (400 ???, DMSO-d6) d [ppm] = 9,67 (s, 1H) , 8,15 (d, J=4,4, 1H) , 7,58 (d, J= , 4 , 1H) , 7,20 (dt, J=5,l, 4,3, 4H) , 6,96 (d, J=2,2, 2H) , 6,09 (t, J=2,2, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4,47 (t, J=5,9, 2H) , 3,75 (s, 6H) , 2,97 (t, J=5,8, 2H) .

N2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -N8-metil-N8- (tetrahidro-piran-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2, 8-diamina ( "D54" ) Etapa 1 : La N-metil-N-tetrahidro-2H-piran-4-ilamina se usó como nucleófilo de acuerdo con el procedimiento general 3.

Etapa 2 : El 4-Bromo-l , 2-dimetoxibenceno se usó en la aminación de Buchwald-Hartwig usando el procedimiento general 2 para dar "D54" ; pureza de HPLC (método E) : 100%, Rt:l,82 min, observado [MH+]= 385,2; 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] = 9,32 (s, 1H) , 8,04 (d, J=4,3, 1H) , 7,52 (d, J=4,3, 1H) , 7,32 - 7,23 (m, 2H) , 6,89 (d, J=8,7, 1H) , 5,52 - 5,33 (m, 1H) , 4,00 (dd, J=ll,l, 4,3, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,47 (dd, J=ll,7, 10,3, 3H) , 3,28 (s, 3H) , 1,92 (qd, J=12,3, 4,6, 2H) , 1,68 (dd, J=12,l, 2,2, 2H) . prepararon los siguientes compuestos de forma análoga Datos farmacológicos Tabla 1 Inhibición de Syk, Zap70, BTK, KDR, cSrc de algunos compuestos representativos de la fórmula I IC50: < 0,3 µ? = A 0,3 - 3 µ? = B 3-50 µ? = C Los compuestos mostrados en la Tabla 1 con compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención.

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril . Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de Na¾P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 ¦ 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante .

EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque denota Ar1 o Het1, R2 denota Ar2, Het2, NH(CH2)nAr2, 0(CH2)nAr2, NR3 (CH2)nHet2, A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NHCyc o NH(CH2)PNA2, Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, Alk, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2)nCOOH, (CH2)nC00A, S02A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NHCONH2, NHCOA, NHCOAlk, NHC0CH=CH (CH2) pNA2 , CHO, COA, S03H, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)p A2, COHet3 , S(CH2)nHet3, (CH2)nHet3 y/o 0(CH2)nHet3, Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)n0A, OAr3, benciloxi, (CH2)nC00H, (CH2)nCOOA, S02A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02í CONH(CH2)pNH2, CONH (CH2) PNHA, CONH (CH2) PNA2 , CONH (CH2) pOA, CONH(CH2)pOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nC0NA2, S02NH2í S02NHA, S02NA2, OS02A, NHCONH2 , NHCOA, CHO, COA, S03H, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)p HA, 0(CH2)pNA2í CONHAr3 , NHCOAr3 , CONHHet3 , NHCOHet3, NHS02A, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/o 0(CH2)nHet3, Het1 denota un heterociclo insaturado o aromático mono-o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede · no estar sustituido o que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0, Het2 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con Hal, A, (CH2)nCOOH, (CH2)nC00A, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2) nNHA, (CH2)nNA2> CN, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2)nAr3, (CH2)nHet3, NHS02A, NAS02A, S02A, S02A y/u =0, Het3 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, Ar3 y/u =0, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de c, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 H átomos pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, S02 y/o por grupos CH=CH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con NH2, Alk denota alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, p denota 1, 2, 3 ó 4, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1, 3-dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, 1,3- o 2 , 3-dihidro-indolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Het2 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, terahidronaftiridinilo, benzo-1, 3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1, ] dioxinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1, 4] oxazinilo, pirido[3,2-b] [1 , 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nNH2f (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, CHO, (CH2)nAr3, (CH2)nHet3, S02A, S02A y/u =0, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1, 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A y/u =0, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros f rmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 H átomos pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por O y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal , A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet\ y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones .

7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)n0H, (CH2)nOA, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, OAr3 , (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02 , CONH (CH2) pNH2 , CONH(CH2)pNHA, CONH (CH2) PNA2 , (CH2)nCONH2, (CH2)nC0NHA, (CH2)nCONA2, NHCOAr3, NHS02A, 0S02A, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones .

8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R1 denota Ar1 o Het1, R2 denota Ar2, Het2, NH(CH2)nAr2, 0(CH2)nAr2, NR3 (CH2)nHet2, A, (CH2)nNH2( (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NHCyc o NH(CH2)pNA2, Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3, Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)„NHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, ,N02 , CONH (CH2) pNH2 , CONH(CH2)pNHA, CONH (CH2) pNA2 , (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOAr3, NHS02A, 0S02A, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3, Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, ' oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1, 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, indazolilo, benzo [1, 4] oxazinilo, 1,3- o 2 , 3-dihidro-indolilo o benzotiadiázolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0, Het2 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzQtriazolilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, terahidronaftiridinilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, pirido[3,2-b] [1 , ] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2< CN, CHO, (CH2)nOH, (CH2)n0A, (CH2)„Ar3, (CH2)nHet3, S02A, S02A y/u =0, Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 ( 3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo,. triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A y/u =0, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 H átomos pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no 310 adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por O y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con NH2; Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, n denota 0, 1, 2, 3 6 4, p denota 1, 2, 3 ó 4, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.

10. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-9, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque a) un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III R2-L III en donde porque R2 tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, y L denota un ácido borónico o un grupo éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki o b) un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III R2-L III en donde R2 tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, y L denota un NH2 u OH y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

11. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones y opcionalmente un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones, para usarse para la inhibición de Syk.

13. Compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque comprenden sus mezclas en todas las proporciones, para usar para el tratamiento y/o la prevención de condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas , condiciones autoinmunes, condiciones alérgicas, condiciones reumáticas, condiciones trombóticas, cáncer, infecciones, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuroinflamatorias , enfermedades cardiovasculares y condiciones metabólicas, cuyos métodos comprenden la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 13, para usarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades seleccionadas del grupo de artritis reumatoidea, lupus sistémico, asma, rinitis alérgica, ITP, esclerosis múltiple, leucemia, cáncer de mama, melanoma maligno.

15. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.

16. Kit caracterizado porque consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .

17. Compuestos de la fórmula II caracterizados porque R1 denota Ar1 o Het1, Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal , A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet3 y/o S(CH2)nHet3, Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , piridilo, pirimidinilo , triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo , piridazinilo , pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo , bencimidazolilo , benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, 1,3- o 2 , 3-dihidro-indolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisus tituido A, OH, OA, Hal, (CH2)nAr3 y/u =0, Het3 denota piperidinilo , piperazinilo , pirrolidinilo , morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1,2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , piridilo, pirimidinilo , tri-azolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, t iadiazolilo , tetrahidro-benzotiofenilo , piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A y/u =0, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 H átomos pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosust ituido con NH2 , Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, n denota 0, l, 2, 3 ó 4, p denota 1, 2, 3 ó 4 y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen sus mezclas en todas las proporciones.