JP6479476B2 - SykチロシンキナーゼインヒビターおよびGCN2セリンキナーゼインヒビターとしての8−置換2−アミノー[1,2,4]トリアゾロ[1,5−A]ピラジン類 - Google Patents
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Description
本発明は、価値ある特性、特に、医薬の調製に使用することができる特性を有する新規化合物の発見を目的とした。
本発明は、特に、Sykによるシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する式Iで表される化合物、これら化合物を含む組成物、ならびに、Sykにより誘発された疾患および愁訴を処置するためにそれらを使用する方法に関する。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属してもよい。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの疾患を処置するモデルを提供する。
他の複素環式Sykインヒビターは、WO2008/118823、WO2009/136995、WO2010/027500に記載されている。
本発明は、式Iで表される化合物、
R1は、Ar1、Carb、Het1またはHを表し、
R2は、Ar2、Carb、Cyc、Het2、NR3(CH2)nHet2、NR3Cyc、N(R3)2、NR3(CH2)pN(R3)2、NR3(CH2)pNR3COA、NR3SO2A、NR3SO2Ar3、NR3SO2Het3、O(CH2)nHet3またはNR3Ar3を表し、
Ar1は、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet3、CN、SO2NH2、SO2CH3、SOCH3、Cyc、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2および/または(CH2)nSO3Hによって単置換、二置換または三置換されたフェニルを表し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられてもよく、かつ/またはここで1つまたは2つの隣接していないCH2基はOおよび/またはNHによって置き換えられてもよく、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Ar3は、非置換であるか、または、F、A、CN、NH2、NHA、NA2および/またはCONH2によって単置換または二置換されたフェニルを表し、
Carbは、非置換であるか、または、Aによって単置換、二置換、三置換または四置換されたインダニルまたは5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチルを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
pは、1、2、3または4を表す、
およびその薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
疾患、症候群、症状、愁訴、障害もしくは副作用の、改善した処置、治癒、防止または除去、あるいはまた、疾患、愁訴または障害に先立つ軽減。
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量も包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性体の化合物の混合物である。
を、式IIIで表される化合物
R2−L III
式中、R2は、請求項1に示した意味を有し、Lは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を表す、
と鈴木型カップリングで反応させるか、あるいは、
を、式IIIで表される化合物
R2−L III
式中、R2は、請求項1に示した意味を有し、Lは、NH2またはOHを表す、
と反応させること、および/または、
上記および下記において、明示的に別段の定めをした場合を除き、R1およびR2のラジカルは、式Iに示した意味を有する。
さらに、Aは、好ましくは、CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、CH2CH2OH、CH2NHCH2またはNHCH2CH3を表す。
Cycは、3−7個のC原子を有する環式アルキルを示し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Het1、好ましくは1,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリルを表す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrを表すが、Iもまた好ましく、特に好ましくはFまたはClである。
式Iで表される化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Iはこれらすべての形態を包含する。
式Iで表される化合物は、好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることによって、得ることができる。
式IIIで表される化合物において、Lは、好ましくは、
使用する条件次第で、反応時間は、数分間と14日間との間であり、反応温度は、約−30°と140°との間、通常0°と100°との間、特に約60°と約90°との間である。
エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンおよび/または水が、特に好ましい。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、1または2以上の遊離のアミノおよび/またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、N原子に結合したH原子の代わりに、アミノ保護基を担持するもの、例えば、式Iに従うがNH2基の代わりにNHR’基(ここで、R’は、アミノ保護基、例えばBOCまたはCBZを表わす)を含むものである。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基は、Argを保護するために用いられる。それは、例えばジクロロメタン中のTFAを用いることにより開裂して離される。
本発明に記載の該化合物を、最終の非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、その薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態のほとんどの部分を、従来の方法により製造する。式Iで表される化合物が、カルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の1つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成させることができる。
特に、ヒドロクロライド、ジヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、マレアート、メシラート、ホスファート、スルファートおよびスクシナートが好ましい。
さらに式Iで表される化合物は、そのアイソトープ標識形態を含むことが意図される。式Iで表される化合物のアイソトープ標識形態は、化合物の1種以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する1つまたは複数の原子により置換されていること以外は、この化合物と同じである。容易に市販品が利用でき、公知の方法により式Iで表される化合物中に取り込むことができるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープ、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを含む。
口腔中の局所適用に適合された医薬製剤には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬製剤を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
膣内投与に適合された医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
以下の医薬は、好ましくは、これに限らないが、式Iで表される化合物と組み合わせる:
2.グルココルチコイド(低経口用量)
3.従来の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)
−メトトレキサート
−レフルノミド
−スルファサラジン
−ヒドロキシクロロキン
−アザチオプリン
−シクロスポリン
−ミノサイクリン
−金
−TNFインヒビター
−エタネルセプト(Enbrel)
−インフリキシマブ(Remicade)
−アダリムマブ(Humira)
−B細胞への治療
−リツキシマブ(Rituxan)
−T細胞/B細胞の同時活性化シグナルインヒビター
−アバタセプト(Orencia)
−IL−1受容体アンタゴニスト
−アナキンラ(Kineret)
さらに、本発明は、式Iで表される化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも1種、ならびに、さらなる医薬活性成分の少なくとも1種を含む医薬に関する。
(a)式Iで表される化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および、
(b)さらなる医薬活性生物の有効量
の別箇のパックからなるセット(キット)にも関する。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の処置における薬学活性成として好適である。
本発明には、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ITP、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫の処置または防止のための医薬の調製のための、式Iで表される化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用が包含される。
炎症性の疾患の例としては、リウマチ性関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
本発明はまた、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製における、式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用も包含する。
本発明は、Sykの阻害に使用するための、式Iで表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんであり、少なくとも1つの他の 活性医薬の投薬と同時、連続的、または交互に投薬を行う、方法に関する。
他の態様において、線維症および障害を処置または防止する方法を本明細書に提供する。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
他の態様において、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの血栓事象に関連する疾患を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
さらに、本発明は、特に、腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から起こる、該がんの処置および/または防止に使用するための化合物に関する。
さらに、本発明は、特に、アルツハイマー疾患、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択される疾患の処置および/または防止に使用するための化合物に関する。
SYKフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、(例えばトップカウント(Topcount)測定では)384ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または(リードシーカー(LEADseeker)測定では)384ウェルイメージ−フラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
CIA
コラーゲンにより誘発される関節炎(CIA)を誘導するために、オスDBA/1マウスに、500μlのプリスタンi.p.を、−21日に注入する。0日に、マウスを、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのニワトリII型コラーゲン(CII)により、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。21日に、マウスに、PBS中可溶化CIIを、i.p.追加免疫(booster immunization)(100μg)を行う。Sykインヒビターの投与は予防的である:0日に開始し、10日までおよび20日にブースト(boost)を開始する前まで継続し、30日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度を、個々の肢において、炎症の査定に基づく臨床スコア系を使用し、採点する。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき0〜4におよぶ。
グルコース−6−ホスファートイソメラーゼにより誘発される関節炎(GIA)を誘導するために、メスDBA/1マウスに、フロイント完全アジュバント(CFA)中100μgのG6PIにより、0日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Sykインヒビターの投与は、0日に予防的に開始し、14日まで継続する。化合物を、3、10および30mg/kgの用量で、1日に2回経口的に投与する。
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度は、個々の肢において、炎症の査定に基づく臨床スコア系を使用して採点する。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき0〜4におよぶ。
方法A:1min 99%A、2.5minに、99%Aから100%Bまで、1.5min後に100%B、および1min後に99%A。カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e;50〜4.6mm;検出220nM(溶媒A:H20(0.1%TFA)、溶媒B:ACN(0.1%TFA);
方法A:カラム:Xbridge C8(50×4.6mm、3.5μm);A−H2O中0.1%TFA、B−ACN中0.1%TFA:流れ−2.0mL/min。
方法B:カラム:Xbridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、−veモード;A−水中0.1%NH4HCO3、B−ACN:流れ−1.0mL/min。
方法C:カラム:Chromolith SpeedROD RP−18e 50-4、6mm;溶媒A:水+0,05%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0,04%ギ酸、流れ:2,4ml/min;勾配:2.8min以内で4%B〜100%B。
方法D:カラム:Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6;流れ:2.4ml/min;溶媒A:水+0,1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0,1%TFA;WL:220nm。
勾配:2.6以内:4%B〜100%B、次に0.7min 100%B。
1H NMRを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400またはAVII-400スペクトロメータに記録した。化学シフト(δ)を、残留溶媒信号(DMSO−d6において1H NMRでδ=2.49ppm)と比較したppmで報告する。1H NMRデータを以下のようにして報告する:化学シフト(多重度、結合定数、および水素の数)。多重度はを以下のようにして省略する:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br(ブロードな)。
マイクロ波化学は、単一モードのマイクロ波反応器である、Personal ChemistryのEmrysTM Optimiserで実施する。
反応物質の製造
2−(2−クロロ−4−イソチオシアナト−フェニルスルファニル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(“A1”)
[3−クロロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フェニル]−(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(“B6”)
段階1−IS08115−029
O−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−[(メシチルスルフォニル)オキシ]ヒドロキシルアミン
2−[(アミノオキシ)スルフォニル]−1,3,5−トリメチルベンゼン
1,2−ジアミノ−3−クロロ−ピラジニウムメシチレナート
段階1−FS08115−048
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(“C1”)
(4−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C2”)
収率:12%(14mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)322(M+H)、RT。3.4min、92.08%(max)。94.91%(254nm)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.71 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 3.3min、94.64%(max)、94.3%(254nm)。
段階1−FS08115−049
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン
収率:24%(29mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)306.0(M+H)、RT。3.9min、98.3%(max)、98.8%(254nm)。。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 4.0min、98.7%(max)、98.5%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C3”)
収率:: 7% (15.3 mg, 黄色固体). LCMS:(方法A) 424.3(M+H), RT. 5.1 min, 97.80% (max). 97.73% (254nm)。; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.82 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.20, 2.36 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.80, 3.00 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 5.2min、95.63%(max)、96.94%(254nm)。
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ [1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C4”)
収率:6.5%(11mg、黄色固体)。LCMS:(方法A) 352.3 (M+H)、RT。3.7min、96.47%(max)。96.43%(254nm)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.74 (t, J = 8.16 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 11.64 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.82, 3.00 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 3.7min、96.24%(max)、96.92%(254nm)。
段階1−FS08115−050
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン
収率:29%(74mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)306.0(M+H)、RT。3.1min、98.3%(max)、99.1%(254nm)。。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.89 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.60, 2.50 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 3.2min、99.6%(max)、99.8%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C5”)
収率:16.7%(34.9mg、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)424.3(M+H)、RT。4.5min、98.94%(max)。99.92% (254nm)。; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.61 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.98 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.04 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.48, 1.36 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 1.72 Hz, 3H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 4.6min、99.45%(max)、99.75%(254nm)。
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ [1,5−a]ピラジン2−イル]−アミン(“C6”)
収率:55%(95mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)352.3(M+H)、RT。3.0min、98.78%(max)。99.06%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.44 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.68, 2.52 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 3.0min、97.52%(max)、98.55 %(254nm)。
段階1−FS08115−051
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−アミン
収率:34%(145mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)276.0(M+H)、RT。3.6min、98.1%(max)、98.4%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.14 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.36-7.35 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.0, 0.9 Hz, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 3.75 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 3.8min、99.1%(max)、99.2%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−アミン(“C7”)
収率:43%(123mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)394(M+H)、RT.4.9min、98.25%(max)、98.97%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.85 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 6.48 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20-7.09 (m, 7H), 6.50 (dd, J = 7.92, 2.16 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 5.0min、99.02%(max)、99.20%(254nm)。
(3−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C8”)
収率:35%(69.5mg、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)322.3(M+H)、RT.3.5min、95.35%(max)。96.72%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.96 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).;HPLC:(方法A) RT 3.6min、98.12%(max)、98.34%(254nm)。
段階1−IS08115−044
1−イソチオシアナト−2,3−ジメトキシベンゼン
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アミン
収率:43%(378mg、白色固体)。LCMS:(方法A)306.0(M+H)、RT.3.8min、98.7%(max)、99.5%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.03 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 3.9min、99.7%(max)、99.7%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C9”)
収率:15%(42mg、淡茶色固体). LCMS:(方法A)424.3(M+H)、RT.5.0min、94.50%(max).96.31%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.80 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 5H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.32, 1.20 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 5.1min、95.12%(max)、95.56%(254nm)。
(2,3−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ [1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C10”)
収率:24%(56mg、淡茶色固体)。LCMS:(方法A)352.3(M+H)、RT.3.6min、94.27%(max)、94.56%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.71 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, J = 0.52 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.32, 1.28 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.36, 1.28 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。HPLC:(方法A) RT 3.6min、94.40%(max)、94.73%(254nm)。
段階1−IS08027−086
6−ニトロ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾ−ル
1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾ−ル−6−イルアミン
6−イソチオシアナト−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾ−ル
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インダゾ−ル−6−イル]−アミン
収率:58%(5g、黄色固体)。LCMS:(方法A)416.0(M+H)、RT.4.8、5.1min、13.3、84.0%(max)、15.3、83.4%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.43 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H).
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン ("C11")
収率:8%(12.7mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)404.3(M+H)、RT.3.9min、94.83%(max)。94.44%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.84 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (t, J = 1.08 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 6H)。HPLC:(方法A)RT 4.0 min、94.63%(max)、94.03%(254nm)。
(1H−インダゾ−ル−6−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C12”)
収率:12%(17 mg、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)332.3(M+H)、RT.2.7min、96.20%(max)。97.96%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.86 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.76, 1.80 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.6min、97.75%(max)、98.73%(254nm)。
段階1−IS08149−040
3−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミド
収率:80%(1g、茶色固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.80-7.76 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.51 (br s, 2H).
3−(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
収率:20%(14mg、明橙色固体)。LCMS:(方法A)325.0(M+H)、RT.2.5min、95.1%(max)、93.3%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.50 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.36 (br s, 2H)。HPLC:(方法A)RT 2.5min、95.9%(max)、93.9%(254nm)。
3−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(“C13”)
収率:11%(22.5mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)443(M+H)、RT.3.9min、96.2%(max)。96.5%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 10.22 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 5H)。HPLC:(方法A)RT 4.0min、96.7%(max)、95.8%(254nm)。
3−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド(“C14”)
収率:2.6%(9mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)371(M+H)、RT.2.5min、97.0%(max)、96.2%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.6, 4.3 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 4.46, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.00 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.6min、97.5%(max)、96.9%(254nm)。
段階1−IS08149−041
4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミド
収率:80%(1g、茶色固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.86-7.83 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.49 (br s, 2H).
4−(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
収率:40%(1g、茶色固体)。LCMS:(方法A)325.0(M+H)、RT.2.3min、91.1%(max)、84.0%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.62 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 4H), 7.20 (br s, 2H)。HPLC:(方法A)RT 2.5min、89.2%(max)、87.9%(254nm)。
4−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミ(“C15”)
収率:5.6%(11.5mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)443.0(M+H)、RT.3.8min、97.1%(max)、97.2%(254nm);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 5H), 7.16-7.14 (m, 5H)。HPLC:(方法A)RT 3.9min、95.5%(max)、94%(254nm)。
4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド(“C16”)
収率:3%(9mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)371.0(M+H)、RT.2.5min、95.9%(max)、92.6%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.43 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.5min、97.2%(max)、92.9%(254nm)。
段階 1−IS08027−080
4−(3−イソチオシアナト−フェニル)−モルホリン
収率:73%(0.9g、茶色油状物)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン
収率:37%(500mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)331.0(M+H)、RT.2.5min、99.2%(max)、99.5%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.00 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.55-6.58 (m, 1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 4.7 Hz, 4H)。HPLC:(方法A)RT 2.6min、99.7%(max)、99.7%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C17”)
収率:25%(68mg、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)449.3(M+H)、RT.4.0min、96.0%(max)、97.3%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.86 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.08 (m, 6H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.7 Hz, 4H)。HPLC:(方法A)RT 4.0min、99.1%(max)、99.3%(254nm)。
[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C18”)
収率:20%(46mg、茶色固体)。LCMS:(方法A)377.3(M+H)、RT.2.6min、97.7%(max)、94.8%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.80 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.57-6.54 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.16-3.12 (m, 4H)。HPLC:(方法A)RT 2.6min、98.99%(max)、97.49%(254nm)。
段階1−IS08027−081
5−イソチオシアナト−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール
収率:79%(1.5g、明茶色固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.23-8.23 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 0.6, 9.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H)。
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル−(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン
収率:42%(1g、茶色固体)。LCMS:(方法A)304.0(M+H)、RT.3.6 min、90.9%(max)、97.9%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.85 (s, 1H), 9.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H)。
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(“C19”)
収率:9%(18.8mg、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)422.0(M+H)、RT.4.9min、98.6%(max)、99.5%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.53 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 5H)。HPLC:(方法A)RT 4.9min、98.4%(max)、98.7%(254nm)。
段階1−IS08027−087
1−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾ−ル
1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イルアミン
収率:90%(1.5g、白色固体)。LCMS:(方法A)148.3(M+H)、RT.0.6 min、92.7%(max)。
6−イソチオシアナト−1−メチル−1H−インダゾ−ル
収率:75%(1.5g、茶色固体)。LCMS:(方法A)190.0(M+H)、RT.3.9min、95.6%(max)。
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン
収率:31%(750mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)300.0(M+H)、RT.2.3min、98.4%(max)、99.6%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.17 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.4min、98.9%(max)、99.1%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン(“C20”)
収率:22%(61mg、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)418.2(M+H)、RT.3.7min、98.8%(max)、99.6%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.86 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.16-8.02 (m, 2H), 7.72 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 5H), 7.09-7.00 (m, 1H), 4.09 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 3.6min、99.7%(max)、99.6%(254nm)。
(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C21”)
収率:72%(166mg、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)346.3(M+H)、RT.2.4 min、99.0%(max)、98.6%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.95 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (t, J = 0.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.4min、96.5%(max)、97.9%(254nm)。
段階1−IS08115−060
1−イソチオシアナト−4−メタンスルホニルベンゼン
収率:80%(2g、明茶色固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.98 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン
収率:44%(1.8g、黄色固体)。LCMS:(方法A)324.0(M+H)、RT.2.8min、98.6%(max)、95.8%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.77 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 4H), 3.15 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.9min、99.0%(max)、98.2%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(“C22”)
収率:80%(275mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)442(M+H)、RT.4.2min、98.53%(max)、96.90%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.52 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 7.14, 1.64 Hz, 3H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 5H), 3.14 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 4.2min、99.35%(max)、97.70%(254nm)。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C23”)
収率:36.5%(104mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)370(M+H)、RT.2.8min、97.59%(max)。97.47%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.59 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.8min、98.75%(max)、98.32%(254nm)。
段階1−FS08115−073
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミン
収率:50%(500mg、白色固体)。LCMS:(方法A)276.0(M+H)、RT.3.9 min、96.6%(max)、98.4%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 3H), 3.85 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 4.0min、98.4%(max)、99.0%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミン(“C24”)
収率:11%(40mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)394(M+H)、RT.5.1min、98.86%(max)、99.35%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 5H), 7.01-6.93 (m, 3H), 3.81 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 5.2min、98.79%(max)、98.87%(254nm)。
(2−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C25”)
収率:34%(99.9mg、灰白色固体;LCMS:(方法A)322(M+H)、RT.3.8min、98.07%(max)、99.10%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.71 (d, J = 4.20 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 7.38, 1.80 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.30, 2.24 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 3.9min、99.10%(max)、98.75%(254nm)。
段階1−IS08149−051
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
収率:53%(3g、黄色固体)。LCMS:(方法A)128.0(M+H)、RT.1.3min、99.4%(max)、98.6%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン
収率:100%(2g、白色ゴム状固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。
4−イソチオシアナト−1−メチル−1H−ピラゾール
収率:70%(2g、茶色ゴム状固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.93 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.78 (s, 3H)。
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン
収率:40%(500mg、明茶色固体)。LCMS:(方法A)250.0(M+H)、RT.2.0min、95.9%(max)、98.5 % (254nm)。. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.81 (s, 3H). HPLC:(方法A)RT 2.1min、95.6%(max)、98.7%(254nm)。
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C26”)
収率:22%(65mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)296(M+H)、RT.2.2min、98.69%(max)。98.55%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 9.54 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.36 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 0.52 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.3min、97.66%(max)、98.48%(254nm)。
段階1−IS08149−057
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチル−エステル
4−(4−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチル−エステル
収率:59%(4.8g、明茶色固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
4−(4−アミノ−ピラゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチル− エステル
収率:100%(1.8g、白色ゴム状固体)。
4−(4−イソチオシアナト−ピラゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチル−エステル
収率:70%(1.4g、無色のガム状固体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
4−[4−(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチル−エステル
収率:73%(1g、明茶色固体)。LCMS:(方法A)419.3(M+H)、RT.3.9min、99.2%(max)、99.6%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−ピペリジン−4−イル1H−ピラゾール−4−イル)−アミンヒドロクロライド
収率:17%(13mg、明茶色固体)。LCMS:(方法A)319.0(M+H)、RT.1.7min、96.7%(max)、97.8%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.77 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.76 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 4H)。HPLC:(方法A)RT 1.7min、97.0%(max)、97.1%(254nm)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−ピペリジン−4−イル1H−ピラゾール−4−イル)−アミン)ヒドロクロライド(“C27”)
収率:6%(25.5mg、赤茶色固体);LCMS:(方法A)437(M+H)、RT.3.1min、93.70%(max)、93.41%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.43 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.36, 9.72 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 0.52 Hz, 1H), 7.16 (s, 3H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.38 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 4H)。HPLC:(方法A)RT 3.1min、94.47%(max)、92.20%(254nm)。
[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(1−ピペリジン−4−イル1H−ピラゾール−4−イル)−アミンヒドロクロライド(“C28”)
収率:10%(47.8mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)365.3(M+H)、RT.1.9min、94.67%(max)、97.57%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.54 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.20 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.62 (d, J = 2.28 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 2.32 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 7.96 Hz, 2H);HPLC:(方法A)RT 1.9min、93.73%(max)、95.79%(254nm)。.
段階1−IS08115−070
N2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン−1,2−ジアミン
収率:55%(3g、赤茶色固体);LCMS:(方法A)166.0(M−H)、RT.3.9min、98.5%(max)、98.1%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.71 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (br s, 3H), 2.94 (s, 3H)。
1−メチル−6−ニトロ−1H−ベンゾトリアゾール
収率:94%(1g、赤茶色固体)。LCMS:(方法A)179.0(M+H)、RT.2.4min、98.0%(max)、98.4%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 4.45 (s, 3H)。
3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イルアミン
得られた産物は次の段階のために取った。
収率:96%(0.8g、赤茶色固体)。
6−イソチオシアナト−1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール
収率:70%(0.7g、茶色固体)。LCMS:(方法A)191.0(M+H)、RT.3.7min、98.6%(max)、98.1%(220nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.10-8.07 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.28 (s, 3H).
(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−アミン
収率:47%(0.5g、茶色固体)。LCMS:(方法A)301.0(M+H)、RT.2.7min、97.2%(max)、97.1%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.62 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.9min、96.8%(max)、96.5%(254nm)。
8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−アミン(“C29”)
収率:26%(55mg、淡茶色固体)。LCMS:(方法A)419(M+H)、RT.4.1min、98.86%(max)、99.35%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.33 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.98, 4.36 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 0.48 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.77-7.77 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.04, 1.96 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 1.56 Hz, 5H), 4.23 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 4.1min、98.48%(max)、99.00%(254nm)。
(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C30”)
収率:52%(90mg、淡茶色固体)。LCMS:(方法A)347(M+H)、RT.4.0min、95.97%(max)、94.27%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.44 (s, 1H), 8.77 (t, J = 4.52 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 2.72 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.36, 9.02 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.7min、94.15%(max)、93.93%(254nm)。
段階1−IS08149−083
3−ビフェニル−2−イルピラジン−2−イルアミン
収率:52%(1g、明茶色固体);LCMS:(方法A)248.3(M+H)、RT.2.7min、91.2%(max)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.61 (br s, 2H)。
8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン
収率:72%(0.8g、明茶色固体)。LCMS:(方法A)288.3(M+H)、RT.3.2min、95.9%(max)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.54 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.34 (br s, 2H)。
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−アミン (“C31”)
HPLC:(方法A)RT 3.7min、95.38%(max)、95.0%(254nm)。
段階1−IS08149−084
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロ−ピラジン−2−イルアミン
収率:: 68 % (1.1 g, 明茶色固体). LCMS:(方法B) 176.0 (M+H), RT. 2.4 min, 93.6 % (max), 94.9 % (254nm)。. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.05 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン
収率:44%(0.6g、明茶色固体)。LCMS:(方法A)216.0(M+H)、RT.1.5min、99.9%(max)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.45 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H)。
(4−メタンスルフィニル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C32”)
収率:14%(47mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)354(M+H)、RT.2.52min、99.07%(max)。99.04%(254nm);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.34 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 2.4min、99.57%(max)、99.32%(254nm)。
段階1−IS08391−054
6−ブロモ−2−クロロメチル−1H−ベンゾイミダゾール
(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−ジメチルアミン
[6−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル]−ジメチルアミン
[2−ジメチルアミノメチル−3−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン
(2−ジメチルアミノメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール
4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C33”)
段階1−IS08391−077
2−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステル
4−ブロモ−2−ニトロ−安息香酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
6−ブロモ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
3,3−ジメチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C34”)
収率:17%(15mg、白色固体)。LCMS:(方法A)375.0(M+H)、RT.3.1min、98.3%(max)、99.4%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.37 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。HPLC:(方法A)RT 3.3min、99.7%(max)、99.7%(254nm)。
4−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(“C35”)
収率:16%(22mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)405.2(M+H)、RT.4.4min、99.5%(max)、97.3%(254nm)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.16-8.13 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 6H), 6.95-6.93 (m, 1H)。HPLC:(方法A)RT 4.4min、97.4%(max)、96.1%(254nm)。
段階1−FS08555−007
2−ヒドロキシ−4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル(“C36”)
収率:5%(6mg、灰白色固体)。LCMS:(方法A)333.2(M+H)、RT.3.4min、99.6%(max)、98.9%(254nm)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 11.04 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。HPLC:(方法A)RT 3.0min、99.7%(max)、98.7%(254nm)。
前記混合液を室温まで冷やし、水で希釈する。pHが14に達するまでNaOHを加えた後、結果として生じる懸濁液を0℃まで冷やし、すべての固体をろ別し、8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン(7.850g;30.074mmol)を黄色固体として得る。
粗産物をシリカ上に載せ、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
1eq.のトリアゾロピラジン、1.1eq.ハロゲンカップリング相手 および0.03eq.クロロ[2−ジシクロへキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2,´−4´−6´−トリ−イソプロピル−1,´1−ビフェニル[2−(2アミノエチル)フェニル)Pd(II)(Brettphose−PreCat)をスクリューキャップ付きまたはマイクロ波バイアル中においてtert−ブタノールに溶解させる(5mL/mmol)。前記混合液を排気し窒素で充填することによって3回脱気し、次にLHMDS(THF中2eq.1.1M)を加え、前記反応混合液を110℃まで加熱し、HPLCによって測定する。 完了時、前記混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライト上でろ過する。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィーまたはprep.HPLCによって精製する。
撹拌棒、1eq.のトリアゾロピラジン、1.1eq.の対応アミンおよび炭酸カリウム(2eq)をマイクロ波バイアルに加える。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL/mmol)を加え、前記懸濁液をマイクロ波中で180℃で加熱する。前記反応をHPLCによって測定する。完了時、前記混合液を酢酸エチルで希釈し、セライト上でろ過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーまたはprep.HPLCによって精製する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.98 - 9.92 (m, 2H), 9.24 - 9.16 (m, 2H), 9.06 - 9.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.10 - 3.04 (m, 4H)。
LCMS純度(方法C)100%、Rt:1,84min、観測 [M+H]=451.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]9.86 - 9.82 (s, 1H), 8.98 - 8.92 (m, 3H), 8.29 - 8.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 5H), 3.08 - 3.02 (m, 3H)。
LCMS純度 (方法C):100%、Rt:1,35min、観測[M+H]=472.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.77 - 9.73 (s, 1H), 8.87 - 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.72 - 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.22 - 8.17 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 5H), 3.64 - 3.59 (m, 5H), 3.59 - 3.56 (s, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.44 - 2.39 (m, 4H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,42min、観測[M+H]=490.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]9.81 - 9.77 (s, 1H), 8.93 - 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 8.24 - 8.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 5H), 3.65 - 3.62 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.08 - 3.03 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 4H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,71min、観測[M+H]=486.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.83 - 9.79 (s, 1H), 8.93 - 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.83 - 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 - 8.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 4H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,80min、観測[M+H]=466.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.77 - 9.72 (s, 1H), 8.87 - 8.81 (m, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 4H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,79min、観測[M+H]=370.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.76 - 9.71 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (s, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:2,10min、観測[M+H]=357.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.70 - 9.65 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 4H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.71 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,80min、観測[M+H]=442.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.67 - 9.62 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.12 - 5.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (s, 6H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 5H), 1.77 - 1.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 3H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,46min、観測[M+H]=370.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.69 - 9.64 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.75 - 3.70 (s, 6H), 2.48 - 2.45 (m, 4H), 2.27 - 2.22 (s, 3H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:2,02min、観測[M+H]=399.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.67 - 9.62 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.09 - 6.03 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (s, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.00 - 9.96 (s, 1H), 8.95 - 8.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.28 - 8.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.62 (bs, 8H), 2.51 - 2.47 (s, 4H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,72min、観測[M+H]=415.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.65 - 9.60 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.09 - 6.03 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (s, 6H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,47min、観測[M+H]=370.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.68 - 9.63 (s, 3H), 8.38 - 8.33 (s, 3H), 8.18 - 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.59 - 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 6.95 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 6.10 - 6.04 (m, 3H), 5.12 - 5.04 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 3.26 - 3.14 (m, 8H), 2.56 - 2.51 (s, 1H), 1.98 - 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 6H), 1.54 - 1.40 (m, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,90min、観測[M+H]=398.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.71 - 9.67 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.05 (m, 1H), 5.77 - 5.73 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 3H), 3.75 - 3.71 (s, 6H), 3.64 - 3.58 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (s, 3H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:2,1min、観測 [M+H]=434.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.72 - 9.68 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.76 - 5.72 (s, 0H), 4.25 - 4.19 (m, 4H), 3.75 - 3.71 (s, 6H), 3.29 - 3.26 (m, 6H), 2.93 - 2.89 (s, 3H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:2,0min、観測 [M+H]=448.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.69 - 9.64 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.11 - 6.05 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.71 (s, 6H), 3.56 - 3.47 (s, 1H), 3.00 - 2.95 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,65min、観測 [M+H]=432.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.63 - 9.59 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.91 - 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.08 - 6.03 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 2H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,68min、観測[M+H]=446.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.68 - 9.64 (s, 2H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 6.08 - 6.03 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (s, 12H), 2.87 - 2.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (s, 5H), 2.19 - 2.10 (m, 2H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,80min、観測[M+H]=414.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.71 - 9.67 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.06 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 4H), 3.75 - 3.71 (s, 6H), 3.66 - 3.62 (s, 2H), 3.55 - 3.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,10min、観測[M+H]=441.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.98 - 9.94 (s, 1H), 8.90 - 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 2H), 8.24 - 8.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.42 - 3.38 (s, 4H), 2.57 - 2.53 (s, 2H), 2.49 - 2.47 (s, 2H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,41min、観測[M+H]=420.0;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.01 - 9.97 (s, 1H), 9.02 - 8.96 (m, 3H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (s, 3H), 2.49 - 2.46 (s, 3H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,15min、観測[M+H]=459.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.95 - 9.91 (s, 1H), 8.94 - 8.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 2H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 3.64 - 3.63 (s, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 2.49 - 2.47 (s, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 7H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,56min、観測[M+H]=347.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.49 - 10.44 (s, 1H), 9.98 - 9.93 (s, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 2H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (s, 3H), 3.49 - 3.44 (s, 2H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,71min、観測[M+H]=350.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.84 - 9.79 (s, 1H), 8.74 - 8.64 (m, 2H), 8.43 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.90 - 4.85 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (s, 3H), 1.46 - 1.41 (s, 7H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:2,46min、観測[M+H]=348.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.81 - 9.76 (s, 1H), 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.42 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (s, 9H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:2,00min、観測[M+H]=357.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.04 - 10.00 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.64 (s, 1H), 8.41 - 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 - 3.97 (s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 2H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,70min、観測[M+H]=375.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.98 - 9.94 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.64 (s, 1H), 8.41 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 - 6.97 (s, 1H), 6.05 - 6.01 (s, 1H), 4.01 - 3.97 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,84min、観測[M+H]=343.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.37 - 13.33 (s, 1H), 10.03 - 9.99 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (m, 2H), 8.46 - 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,56min、観測[M+H]=361.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.38 - 13.34 (s, 1H), 9.96 - 9.92 (s, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 2H), 8.46 - 8.42 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (s, 1H), 6.06 - 6.02 (s, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,67min、観測[M+H]=361.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.43 - 13.39 (s, 1H), 10.43 - 10.39 (s, 1H), 9.94 - 9.90 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.28 - 1.24 (s, 6H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,69min、観測[M+H]=419.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.36 - 10.31 (s, 1H), 9.83 - 9.78 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (s, 3H), 2.39 - 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (s, 3H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,90min、観測[M+H]=389.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 - 10.29 (s, 1H), 9.89 - 9.84 (s, 1H), 8.81 - 8.76 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (s, 3H), 2.60 - 2.55 (s, 3H), 1.27 - 1.22 (s, 6H)。
LCMS純度 (方法C):100%、Rt:1,95min、観測[M+H]=449.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.42 - 10.37 (s, 1H), 10.13 - 10.08 (s, 1H), 9.02 - 8.94 (m, 3H), 8.35 - 8.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (s, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 6H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,51min、観測[M+H]=377.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.26 - 10.22 (s, 1H), 9.98 - 9.94 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.41 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.71 - 5.67 (s, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 1.38 - 1.34 (s, 3H)。
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミンと2−(6−ブロモ−1H−インダゾ−ル−3−イル)−プロパン−2−オールを反応させることによって表題の化合物を固体として得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.42 - 12.38 (s, 1H), 10.07 - 10.03 (s, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.44 - 8.40 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.91 - 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (s, 3H), 1.61 - 1.57 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,41min、観測[M+H]=380.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.59 - 9.55 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (s, 5H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,44min、観測[M+H]=366.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.37 - 10.24 (s, 1H), 9.69 - 9.57 (s, 1H), 8.10 - 7.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (s, 1H), 1.27 - 1.18 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,50min、観測[M+H]=408.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.31 - 10.17 (s, 1H), 9.60 - 9.44 (s, 1H), 8.06 - 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (s, 6H)。
表題の化合物は、求核置換におけるカップリング相手としてトランス−4−アミノ−シクロヘキサノールを用いる“C74”に記載の方法を用いて得られる。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,50min、観測[M+H]=408.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.27 - 10.23 (s, 1H), 9.44 - 9.40 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (s, 1H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.21 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,53min、観測[M+H]=393.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.25 (s, 1H), 9.45 - 9.41 (s, 1H), 8.20 - 8.16 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.15 - 3.14 (s, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (s, 1H), 2.00 - 1.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,85min、観測[M+H]=406.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.59 - 9.55 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (s, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (s, 1H), 1.25 - 1.21 (d, J = 1.3 Hz, 6H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,88min、観測[M+H]=391.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.71 - 10.67 (s, 1H), 9.83 - 9.79 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 2H), 8.42 - 8.38 (s, 1H), 8.07 - 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 1.42 - 1.38 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,52min、観測[M+H]=406.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.25 (s, 1H), 9.61 - 9.56 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.59 - 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.20 - 4.15 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (s, 2H), 3.20 - 3.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,70min、観測[M+H]=405.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.26 - 10.22 (s, 1H), 10.00 - 9.96 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.41 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.59 (s, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68 - 0.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,42min、観測[M+H]=380.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.38 - 10.18 (s, 1H), 9.70 - 9.46 (s, 1H), 8.07 - 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.09 - 4.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (s, 3H), 2.18 - 1.82 (m, 1H), 1.31 - 1.13 (s, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,52min、観測[M+H]=394.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.26 - 10.22 (s, 1H), 9.57 - 9.53 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (s, 1H), 3.94 - 3.90 (s, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
順序A:
8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミンはDMFまたはアセトニトリル中に溶解される。適当な塩基(例えば、Cs2CO3、K2CO3またはN−エチルジイソプロピルアミン;2.5eq.)および必要な求核試薬(1.5eq)を加え、前記混合液は、通常の加熱またはマイクロ波照射によってDMF中で130℃(アセトニトリル中)または180℃まで加熱され、LCMSによって測定される。完了時、通常の処理(例えば、セライト上のろ過ならびにクロマトグラフィーによる精製)によって、所望の8−置換トリアゾロピラジンが得られる。
prep.LCMSまたはカラムクロマトグラフィーによる後処理および精製によって、所望の化合物が得られる。
いくつかの場合において、所望の産物を得るために追加の脱保護段階が必要である。
前述の方法によって得られる6−[(8−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−インドリン−2−オンを、DMFまたはアセトニトリル中で所望の求核試薬(1.5eq)、または適当な塩基(例えば、Cs2CO3、K2CO3またはN−エチルジイソプロピルアミン;2.5eq.)と、通常の加熱またはマイクロ波照射によって130℃または180℃で反応させ、LCMSで測定する。prep.LCMSまたはカラムクロマトグラフィーによる後処理および精製によって、所望の化合物が得られる。
いくつかの場合において、所望の産物を得るために追加の脱保護段階が必要である。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.25 (s, 1H), 9.44 - 9.40 (s, 1H), 8.21 - 8.17 (s, 2H), 8.04 - 7.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (s, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.24 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.24 (s, 1H), 9.58 - 9.53 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.45 - 9.41 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (s, 2H), 8.03 - 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.28 (s, 1H), 9.46 - 9.41 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (s, 2H), 7.98 - 7.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.29 (s, 1H), 9.64 - 9.60 (s, 1H), 8.26 - 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (s, 1H), 3.16 - 3.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.09 - 3.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.32 - 13.27 (s, 1H), 10.37 - 10.32 (s, 1H), 10.05 - 10.00 (s, 1H), 8.98 - 8.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.89 - 8.81 (m, 2H), 8.38 - 8.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.27 - 1.22 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 - 10.30 (s, 1H), 9.66 - 9.62 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.79 - 4.75 (s, 4H), 4.54 - 4.50 (s, 4H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.16 - 10.12 (s, 1H), 9.71 - 9.67 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.33 (s, 2H), 4.33 - 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.68 - 9.64 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.41 - 1.37 (s, 2H), 1.26 - 1.20 (s, 8H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.67 - 9.63 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (dd, J = 12.6, 9.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.33 - 11.29 (s, 1H), 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.60 - 9.56 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (s, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.29 (s, 1H), 9.68 - 9.64 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.24 - 5.20 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (s, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.25 (s, 1H), 9.46 - 9.42 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (s, 2H), 8.01 - 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.29 (s, 1H), 9.71 - 9.67 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (s, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.37 - 10.20 (s, 1H), 9.56 - 9.43 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.03 (m, 8H), 4.52 - 3.93 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (d, J = 2.3 Hz, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.25 (s, 1H), 9.58 - 9.53 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.88 - 11.82 (m, 1H), 10.32 - 10.28 (s, 1H), 9.72 - 9.68 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 4.53 - 4.49 (s, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.25 (s, 1H), 9.69 - 9.64 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.25 - 6.20 (s, 1H), 5.36 - 5.28 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.34 - 3.17 (m, 8H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.28 (s, 1H), 9.66 - 9.61 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 5H), 1.26 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.27 - 10.22 (s, 1H), 9.53 - 9.48 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (s, 1H), 3.20 - 3.15 (s, 1H), 2.76 - 2.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.21 (s, 3H), 1.73 - 1.68 (s, 2H), 1.64 - 1.55 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.89 - 10.84 (s, 1H), 10.30 - 10.25 (s, 1H), 9.61 - 9.56 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (s, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
3−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸−tert−ブチル− エステル(1eq.)およびシアン化カリウム(1.3eq)はエタノール中に溶解され、次に水中の炭酸アンモニウム(8eq.)を加える。前記混合液は90℃まで2時間加熱され、LCMSによって測定される。完了時、前記溶媒は真空中で除去される。残留物は水で希釈され、産物はろ別される。通常条件下でのBoC−脱保護によって、さらなる改変が可能なHCl−塩として所望のヒダントインが得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.90 - 10.85 (s, 1H), 10.32 - 10.27 (s, 1H), 9.70 - 9.65 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 4.66 - 4.61 (s, 2H), 4.46 - 4.41 (s, 2H), 1.24 - 1.19 (s, 6H)。
3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸−tert−ブチル−エステル(1eq.)およびシアン化カリウム(1.3eq)はエタノール中に溶解され、次に水中の炭酸アンモニウム(8eq.)を加える。前記混合液は90℃まで19時間加熱され、LCMSによって測定される。完了時、前記溶媒は真空中で除去される。残留物は水で希釈され、産物はろ別される。通常条件下でのBoC−脱保護によって、さらなる改変が可能なHCl−塩として所望のヒダントインが得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.78 - 10.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.25 - 10.20 (s, 1H), 9.66 - 9.61 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (s, 2H), 7.28 - 7.07 (m, 7H), 5.05 - 4.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (s, 1H), 3.87 - 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチル−エステルおよびシアン化カリウム(1.3eq)は、エタノール中に溶解され、次に水中の炭酸アンモニウム(8eq.)を加える。前記混合液は90℃まで2時間加熱され、LCMSによって測定される。完了時、前記溶媒は真空中で除去される。残留物は水で希釈され、産物はろ別される。通常条件下でのBoC−脱保護によって、さらなる改変が可能なHCl−塩として所望のヒダントインが得られる。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,91min、観測[M+H]=331.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.99 - 10.94 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 9.76 - 9.72 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.43 - 8.39 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:2,10min、観測[M+H]=427.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.65 - 12.61 (s, 1H), 10.12 - 10.08 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.45 - 8.37 (m, 2H), 8.26 - 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (s, 3H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,92min、観測[M+H]=443.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.08 - 11.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.77 - 9.73 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.43 - 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.26 - 6.22 (s, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 1.77 - 1.73 (s, 3H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,81min、観測[M+H]=391.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.28 - 10.24 (s, 1H), 10.01 - 9.97 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 2H), 8.42 - 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 1.61 - 1.57 (s, 6H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,66min、観測[M+H]=383.0;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.10 - 9.06 (s, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.37 - 8.33 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.28 - 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.96 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (s, 2H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,98min、観測[M+H]=389.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.01 - 9.97 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.42 - 8.38 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (s, 3H), 1.30 - 1.26 (s, 6H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,84min、観測[M+H]=397.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.92 - 9.88 (s, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 2H), 8.39 - 8.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.68 (s, 2H), 4.01 - 3.97 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (s, 3H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:1,50min、観測[M+H]=464.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.89 - 10.84 (s, 1H), 10.19 - 10.14 (s, 1H), 9.73 - 9.68 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (s, 6H), 1.10 - 1.01 (m, 6H)。
LCMS純度(方法D):100%、Rt:2,14min、観測[M+H]=447.1;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.06 - 10.02 (s, 1H), 10.02 - 9.98 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.43 - 8.38 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.84 - 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
LCMS純度(方法C):100%、Rt:1,89min、観測[M+H]=427.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.32 - 13.28 (s, 1H), 10.26 - 10.22 (s, 1H), 10.17 - 10.13 (s, 1H), 8.97 - 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.40 - 8.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.59 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.09 - 11.04 (s, 1H), 10.89 - 10.84 (s, 1H), 10.21 - 10.16 (s, 1H), 9.73 - 9.68 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.75 - 4.70 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (s, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.24 (s, 1H), 9.62 - 9.57 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (s, 1H), 3.38 - 3.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.24 (s, 1H), 9.62 - 9.57 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (s, 1H), 3.38 - 3.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.59 - 9.55 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.31 - 10.26 (s, 1H), 9.59 - 9.54 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.10 (m, 8H), 5.11 - 5.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (s, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.24 (s, 1H), 9.57 - 9.52 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 6H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (s, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (s, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.33 - 11.29 (s, 1H), 10.12 - 10.08 (s, 1H), 9.57 - 9.53 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (s, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 7H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (s, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.09 - 10.04 (s, 1H), 9.76 - 9.71 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.23 - 8.18 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 4H), 2.15 - 1.95 (m, 3H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.61 - 9.57 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.25 (s, 1H), 9.61 - 9.57 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (s, 2H), 3.81 - 3.77 (s, 2H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.91 (s, 2H), 2.80 - 2.76 (s, 1H), 2.23 - 2.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 5H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.03 - 10.99 (s, 1H), 8.80 - 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.73 - 8.64 (m, 2H), 8.43 - 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.16 - 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (s, 2H), 4.03 - 3.99 (s, 3H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.31 - 10.27 (s, 1H), 9.67 - 9.63 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.57 - 9.53 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 - 5.35 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.27 - 1.21 (s, 7H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.29 (s, 1H), 9.90 - 9.86 (s, 1H), 8.91 - 8.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.56 - 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 8.20 - 8.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.39 (s, 4H), 7.32 - 7.18 (m, 11H), 7.17 - 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (s, 3H), 3.19 - 3.15 (s, 4H), 1.57 - 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.28 (s, 1H), 9.60 - 9.55 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.29 (s, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.21 (s, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.53 - 12.49 (s, 1H), 10.02 - 9.98 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.44 - 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.30 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (s, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 0.86 - 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.81 - 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.51 - 12.47 (s, 1H), 10.07 - 10.03 (s, 1H), 8.74 - 8.67 (m, 2H), 8.44 - 8.40 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 - 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.28 - 10.24 (s, 1H), 9.57 - 9.53 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.64 - 5.60 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (s, 1H), 3.19 - 3.15 (s, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (d, J = 1.5 Hz, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.23 - 10.19 (s, 1H), 9.88 - 9.84 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.42 - 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 2.36 - 2.32 (s, 2H), 2.11 - 2.07 (s, 1H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチル−エステル(“D1”);
1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−3−カルボン酸 アミド(“D2”);
(2,3−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“D3”);
{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸−tert−ブチル−エステル(“D4”)。
表1 式Iで表されるいくつかの代表的な化合物のSykおよびGCN2阻害
0.3 - 3 μM = B; 3-50 μM = C
例A:注射バイアル
3Lの再蒸留水中の式Iで表される100gの活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N塩酸を使用してpH6.5に調節し、濾過滅菌し、注射バイアルに移し、滅菌状態で凍結乾燥させ、かつ滅菌状態で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
式Iで表される20gの活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターの混合物を溶かし、鋳型に流し込み、冷ます。各坐剤は20mgの活性成分を含む。
940mlの再蒸留水中において、式Iで表される1gの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。pHは6.8に調節し、溶液を1Lに調製し、照射によって滅菌する。該溶液は点眼液の形態として使用することができる。
式Iで表される500mgの活性成分を、無菌状態下で99.5gのワセリンと混合する。
式Iで表される1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来の様式で圧縮し、各錠剤が10mgの活性成分を含むかかる方法で錠剤を得る。
錠剤を例Eと類似的に圧縮し、続いて従来の様式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の衣でコーティングする。
式Iで表される2kgの活性成分を従来の様式で、各カプセルが20mgの活性成分を含むかかる方法で、ハードゼラチンカプセルに導入する。
60Lの再蒸留水中の式Iで表される1kgの活性成分の溶液を濾過滅菌しアンプルに移し、滅菌状態で凍結乾燥し、かつ滅菌状態で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含む。
Claims (10)
- 以下の群
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(“C1”)、
(4−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C2”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C3”)、
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C4”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C5”)、
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C6”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−アミン(“C7”)、
(3−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C8”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C9”)、
(2,3−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C10”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン(“C11”)、
(1H−インダゾ−ル−6−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C12”)、
3−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(“C13”)、
3−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド(“C14”)、
4−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(“C15”)、
4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド (“C16”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C17”)、
[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C18”)、
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン (“C19”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン (“C20”)、
(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C21”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(“C22”)、
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C23”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミン(“C24”)、
(2−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C25”)、
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C26”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン)ヒドロクロライド(“C27”)、
[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(1−ピペリジン−4−イル1H−ピラゾール−4−イル)−アミンヒドロクロライド(“C28”)、
8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−アミン(“C29”)、
(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C30”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−アミン (“C31”)、
(4−メタンスルフィニル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C32”)、
(2−ジメチルアミノメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C33”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C34”)、
4−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(“C35”)、
2−ヒドロキシ−4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル (“C36”)。
N−(4−モルホリノフェニル)−8−ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン (“C37”)、
8−(4−メチルスルフォニルフェニル)−N−(4−モルホリノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン (“C38”)、
8−[4−(モルホリノメチル)フェニル]−N−(4−モルホリノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン (“C39”)、
[8−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C40”)、
モルホリン−4−イル{4−[2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−メタノン(“C41”)、
N−{4−[2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(“C42”)、
4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−2−オン(“C43”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−(8−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−アミン(“C44”)、
1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(“C45”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C46”)、
1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−3−カルボン酸(“C47”)、
{4−[2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(“C48”)、
1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−オール(“C49”)、
[8−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C50”)、
1−{4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(“C51”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C52”)、
N−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド (“C53”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C54”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C55”)、
1−{4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン (“C56”)、
(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[8−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C57”)、
[8−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン(“C58”)、
[8−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン (“C59”)、
6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C60”)、
2−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロパン−2−オール (“C61”)、
(4−tert−ブチル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C62”)、
1−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル(“C63”)、
1−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸アミド(“C64”)、
1−{4−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル(“C65”)、
1−{4−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸アミド(“C66”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C67”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C68”)、
6−[8−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C69”)、
6−[8−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C70”)、
3−ヒドロキシ−3−メチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C71”)、
2−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−プロパン−2−オール ("C72")、
6−[8−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C73”)、
6−[8−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C74”)、
シス−6−[8−(4−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C75”)、
トランス−6−[8−(4−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C76”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C77”)、
6−[8−(シクロへキシル−メチル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C78”)、
6−[8−(4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C79”)、
2,2−ジメチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(“C80”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクト−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C81”)、
3−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C82”)、
6−[8−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C83”)、
6−[8−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C84”)、
3,3−ジメチル−6−[8−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C85”)、
6−[8−((S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C86”)、
3,3−ジメチル−6−[8−((R)−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C87”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(メチル−ピペリジン−3−イル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C88”)、
6−[(1S,4S)−8−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C89”)、
6−[8−(1H−インダゾ−ル−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C90”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C91”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C92”)、
6−{8−[(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C93”)、
6−[8−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C94”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C95”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C96”)、
6−[8−(トランス−3−アミノ−シクロブチルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C97”)、
6−[8−(シス−3−アミノ−シクロブチルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C98”)、
6−[8−((S)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C99”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C100”)、
3,3−ジメチル−6−{8−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C101”)、
3−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ベンゼンスルホンアミド (“C102”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C103”)、
3,3−ジメチル−6−{8−[4−(2−オキソ−−イミダゾリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C104”)、
6−[8−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C105”)、
5−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボン酸エチルエステル(“C106”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1−メチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C107”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(“C108”)、
2−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,5,7−トリアザ−スピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン(“C109”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(“C110”)、
1H−インドール−6−イル−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C111”)、
2,2,2−トリフルオロ−1−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−3−イル}−エタノン(“C112”)、
1,1,1−トリフルオロ−2−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−3−イル}−プロパン−2−オール(“C113”)、
4,4−ジメチル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C114”)、
(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2l6−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C115”)、
1,3,3−トリメチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C116”)、
(1−メチル−2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2l6−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C117”)、
7−[2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−7−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(“C118”)、
4,4−ジイソプロピル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C119”)、
7−[8−(1H−インダゾ−ル−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−4,4−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C120”)、
6−[8−(2,4−ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C121”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(“C122”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(“C123”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(“C124”)、
6−[8−((2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C125”)、
6−[8−((2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C126”)、
7−[2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン ("C127")、
6’−[[8−(1−メチルピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−2’−オン(“C128”)、
[8−(2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−アミン(“C129”)、
6−[8−(1,4−ジオキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C130“)、
N−{1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド (“C131”)、
6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−スルホン酸アミド(“C132”)、
8−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン ("C133")、
6−{8−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)−メチル−アミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C134”)、
6−{8−[5−((R)−1−アミノ−エチル)−2−メトキシ−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C135”)、
(R)−7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C136”)、
(S)−7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C137”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C138”)、
6−[8−(6−オキソ−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C139”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(8−オキソ−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C140”)、
2,4−ジメチル−3−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−ペンタン−3−オール(“C141”)、
2−メチル−1−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−プロパン−1−オール(“C142”)、
6−[8−(4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C143”)、
4,4−ジメチル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(“C144”)、
- 以下の群
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(“C1”)、
(4−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C2”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C3”)、
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C4”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C5”)、
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C6”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−アミン(“C7”)、
(3−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C8”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C9”)、
(2,3−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C10”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン(“C11”)、
(1H−インダゾ−ル−6−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C12”)、
3−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(“C13”)、
3−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド(“C14”)、
4−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(“C15”)、
4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド (“C16”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C17”)、
[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C18”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン (“C20”)、
(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C21”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(“C22”)、
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C23”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミン(“C24”)、
(2−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C25”)、
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C26”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン)ヒドロクロライド(“C27”)、
[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(1−ピペリジン−4−イル1H−ピラゾール−4−イル)−アミンヒドロクロライド(“C28”)、
8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−アミン(“C29”)、
(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C30”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−アミン (“C31”)、
(4−メタンスルフィニル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C32”)、
(2−ジメチルアミノメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C33”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C34”)、
4−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(“C35”)、
2−ヒドロキシ−4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル (“C36”)。
8−(4−メチルスルフォニルフェニル)−N−(4−モルホリノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン (“C38”)、
8−[4−(モルホリノメチル)フェニル]−N−(4−モルホリノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン (“C39”)、
[8−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C40”)、
モルホリン−4−イル{4−[2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−メタノン(“C41”)、
N−{4−[2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(“C42”)、
4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−2−オン(“C43”)、
1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(“C45”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C46”)、
{4−[2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(“C48”)、
1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−オール(“C49”)、
[8−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C50”)、
1−{4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(“C51”)、
N−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド (“C53”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C54”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C55”)、
1−{4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン (“C56”)、
(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[8−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C57”)、
[8−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン(“C58”)、
[8−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン (“C59”)、
6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C60”)、
2−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロパン−2−オール (“C61”)、
(4−tert−ブチル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C62”)、
1−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル(“C63”)、
1−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸アミド(“C64”)、
1−{4−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル(“C65”)、
1−{4−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸アミド(“C66”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C67”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C68”)、
6−[8−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C69”)、
6−[8−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C70”)、
3−ヒドロキシ−3−メチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C71”)、
2−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−プロパン−2−オール ("C72")、
6−[8−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C73”)、
6−[8−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C74”)、
シス−6−[8−(4−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C75”)、
トランス−6−[8−(4−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C76”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C77”)、
6−[8−(シクロへキシル−メチル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C78”)、
6−[8−(4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C79”)、
2,2−ジメチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(“C80”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクト−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C81”)、
3−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C82”)、
6−[8−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C83”)、
6−[8−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C84”)、
3,3−ジメチル−6−[8−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C85”)、
6−[8−((S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C86”)、
3,3−ジメチル−6−[8−((R)−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C87”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(メチル−ピペリジン−3−イル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C88”)、
6−[(1S,4S)−8−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C89”)、
6−[8−(1H−インダゾ−ル−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C90”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C91”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C92”)、
6−{8−[(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C93”)、
6−[8−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C94”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C95”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C96”)、
6−[8−(トランス−3−アミノ−シクロブチルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C97”)、
6−[8−(シス−3−アミノ−シクロブチルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C98”)、
6−[8−((S)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C99”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C100”)、
3,3−ジメチル−6−{8−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C101”)、
3−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ベンゼンスルホンアミド (“C102”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C103”)、
3,3−ジメチル−6−{8−[4−(2−オキソ−−イミダゾリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C104”)、
6−[8−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C105”)、
5−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボン酸エチルエステル(“C106”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1−メチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C107”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(“C108”)、
2−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,5,7−トリアザ−スピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン(“C109”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(“C110”)、
1H−インドール−6−イル−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C111”)、
2,2,2−トリフルオロ−1−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−3−イル}−エタノン(“C112”)、
1,1,1−トリフルオロ−2−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−3−イル}−プロパン−2−オール(“C113”)、
4,4−ジメチル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C114”)、
(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2l6−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C115”)、
(1−メチル−2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2l6−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C117”)、
7−[2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−7−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(“C118”)、
4,4−ジイソプロピル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C119”)、
7−[8−(1H−インダゾ−ル−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−4,4−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C120”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(“C122”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(“C123”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(“C124”)、
6−[8−((2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C125”)、
6−[8−((2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C126”)、
7−[2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン ("C127")、
6’−[[8−(1−メチルピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−2’−オン(“C128”)、
[8−(2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−アミン(“C129”)、
6−[8−(1,4−ジオキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C130“)、
N−{1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド (“C131”)、
8−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン ("C133")、
6−{8−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)−メチル−アミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C134”)、
(R)−7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C136”)、
(S)−7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C137”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C138”)、
6−[8−(6−オキソ−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C139”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(8−オキソ−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C140”)、
2,4−ジメチル−3−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−ペンタン−3−オール(“C141”)、
2−メチル−1−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−プロパン−1−オール(“C142”)、
6−[8−(4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C143”)、
4,4−ジメチル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(“C144”)、
- 炎症症状、免疫症状、自己免疫症状、アレルギー症状、リウマチ症状、血栓症状、がん、感染、神経変性疾患、神経炎症疾患、循環器疾患、および代謝症状の処置ならびに/または防止のための、請求項2に記載の医薬。
- 処置されるがんが、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、がんの処置および/または防止のための請求項3に記載の医薬。
- 固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、ならびに/または肺の腫瘍の群に由来し、単球白血病、肺腺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳がんおよび/または悪性黒色腫の群に由来する請求項4に記載の医薬。
- リウマチ性関節炎、全身性紅斑性、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血損傷、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性繊維症、乾癬、シェーグレン症候群および臓器移植拒絶の群から選択される疾患の処置および/または防止のための、請求項3に記載の医薬。
- アルツハイマー疾患、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択される疾患の処置および/または防止のための請求項3に記載の医薬。
- リーシュマニア、M. leprae、M. tuberculosisおよび/またはM. aviumを含むマイコバクテリア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルスの群から選択される疾患の処置および/または防止のための請求項3に記載の医薬。
- 少なくともさらなる1種の医薬活性成分を含む、請求項2〜8のいずれか一項に記載の医薬。
- (a)
以下の群
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−アミン(“C1”)、
(4−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C2”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C3”)、
(2,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C4”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C5”)、
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C6”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−アミン(“C7”)、
(3−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C8”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C9”)、
(2,3−ジメトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C10”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン(“C11”)、
(1H−インダゾ−ル−6−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C12”)、
3−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(“C13”)、
3−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド(“C14”)、
4−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(“C15”)、
4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド (“C16”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C17”)、
[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C18”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−アミン (“C20”)、
(1−メチル−1H−インダゾ−ル−6−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C21”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(“C22”)、
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C23”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミン(“C24”)、
(2−メトキシ−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C25”)、
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C26”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン)ヒドロクロライド(“C27”)、
[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(1−ピペリジン−4−イル1H−ピラゾール−4−イル)−アミンヒドロクロライド(“C28”)、
8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−アミン(“C29”)、
(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C30”)、
(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−アミン (“C31”)、
(4−メタンスルフィニル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C32”)、
(2−ジメチルアミノメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C33”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C34”)、
4−(8−ビフェニル−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(“C35”)、
2−ヒドロキシ−4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル (“C36”)。
8−(4−メチルスルフォニルフェニル)−N−(4−モルホリノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン (“C38”)、
8−[4−(モルホリノメチル)フェニル]−N−(4−モルホリノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン (“C39”)、
[8−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−アミン(“C40”)、
モルホリン−4−イル{4−[2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−メタノン(“C41”)、
N−{4−[2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(“C42”)、
4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−2−オン(“C43”)、
1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(“C45”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C46”)、
{4−[2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(“C48”)、
1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−オール(“C49”)、
[8−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミン(“C50”)、
1−{4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(“C51”)、
N−{1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド (“C53”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C54”)、
(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[8−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C55”)、
1−{4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン (“C56”)、
(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[8−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C57”)、
[8−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン(“C58”)、
[8−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン (“C59”)、
6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C60”)、
2−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロパン−2−オール (“C61”)、
(4−tert−ブチル−フェニル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン (“C62”)、
1−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル(“C63”)、
1−{4−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸アミド(“C64”)、
1−{4−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル(“C65”)、
1−{4−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸アミド(“C66”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C67”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C68”)、
6−[8−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C69”)、
6−[8−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C70”)、
3−ヒドロキシ−3−メチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C71”)、
2−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−プロパン−2−オール ("C72")、
6−[8−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C73”)、
6−[8−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C74”)、
シス−6−[8−(4−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C75”)、
トランス−6−[8−(4−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C76”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C77”)、
6−[8−(シクロへキシル−メチル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C78”)、
6−[8−(4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C79”)、
2,2−ジメチル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(“C80”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクト−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C81”)、
3−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C82”)、
6−[8−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C83”)、
6−[8−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C84”)、
3,3−ジメチル−6−[8−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C85”)、
6−[8−((S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C86”)、
3,3−ジメチル−6−[8−((R)−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C87”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(メチル−ピペリジン−3−イル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C88”)、
6−[(1S,4S)−8−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C89”)、
6−[8−(1H−インダゾ−ル−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C90”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C91”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノン−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C92”)、
6−{8−[(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C93”)、
6−[8−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C94”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C95”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C96”)、
6−[8−(トランス−3−アミノ−シクロブチルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C97”)、
6−[8−(シス−3−アミノ−シクロブチルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン (“C98”)、
6−[8−((S)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C99”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C100”)、
3,3−ジメチル−6−{8−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C101”)、
3−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ベンゼンスルホンアミド (“C102”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C103”)、
3,3−ジメチル−6−{8−[4−(2−オキソ−−イミダゾリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C104”)、
6−[8−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C105”)、
5−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボン酸エチルエステル(“C106”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(1−メチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C107”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(“C108”)、
2−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,5,7−トリアザ−スピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン(“C109”)、
7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(“C110”)、
1H−インドール−6−イル−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C111”)、
2,2,2−トリフルオロ−1−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−3−イル}−エタノン(“C112”)、
1,1,1−トリフルオロ−2−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インドール−3−イル}−プロパン−2−オール(“C113”)、
4,4−ジメチル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C114”)、
(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2l6−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C115”)、
(1−メチル−2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2l6−ベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−アミン(“C117”)、
7−[2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−7−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(“C118”)、
4,4−ジイソプロピル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C119”)、
7−[8−(1H−インダゾ−ル−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−4,4−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2−オン(“C120”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(“C122”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(“C123”)、
1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(“C124”)、
6−[8−((2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C125”)、
6−[8−((2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C126”)、
7−[2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン ("C127")、
6’−[[8−(1−メチルピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−2’−オン(“C128”)、
[8−(2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−アミン(“C129”)、
6−[8−(1,4−ジオキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C130“)、
N−{1−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド (“C131”)、
8−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン ("C133")、
6−{8−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)−メチル−アミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C134”)、
(R)−7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C136”)、
(S)−7−[2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(“C137”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C138”)、
6−[8−(6−オキソ−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C139”)、
3,3−ジメチル−6−[8−(8−オキソ−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C140”)、
2,4−ジメチル−3−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−ペンタン−3−オール(“C141”)、
2−メチル−1−{6−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−1H−インダゾ−ル−3−イル}−プロパン−1−オール(“C142”)、
6−[8−(4−ヒドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(“C143”)、
4,4−ジメチル−7−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(“C144”)、
および
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別々の包装からなるセット(キット)。
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