TW202402759A - 作為a2a/a2b抑制劑之稠合吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於式(I)化合物，

Description

作為A2A/A2B抑制劑之稠合吡嗪衍生物
本發明提供稠合吡嗪衍生物，其調節腺苷受體(諸如亞型A2A及A2B)之活性，且可用於治療與腺苷受體之活性有關之疾病，包括(例如)癌症、發炎性疾病、心血管疾病及神經退化性疾病。
腺苷係細胞外信號傳導分子，其可經由許多免疫細胞類型調節免疫反應。腺苷首先被Drury及Szent-Györgyu認為係冠狀血管緊張性之生理調節物(Sachdeva, S.及Gupta, M. Saudi Pharmaceutical Journal, 2013, 21, 245-253)，然而直至1970年，Sattin及Rall才證明腺苷經由佔據細胞表面上之特異性受體來調控細胞功能(Sattin, A.及Rall, T.W.，1970. Mol. Pharmacol. 6, 13-23；Hasko´, G.等人，2007, Pharmacol. Ther. 113, 264-275)。
腺苷在各種其他生理功能中起至關重要之作用。當連接至三個磷酸酯基時，其參與核酸之合成；其形成ATP，亦即細胞能量系統之組成組分。腺苷可藉由細胞外ATP之酶促分解產生，或亦可藉由穿過損壞之質膜自受損之神經元及神經膠細胞釋放(Tautenhahn, M.等人， Neuropharmacology, 2012, 62, 1756-1766)。腺苷經由對定位於細胞膜上之特異性受體起作用而在外周及中樞神經系統二者中產生各種藥理學效應(Matsumoto, T.等人， Pharmacol. Res., 2012, 65, 81-90)。已闡述細胞外腺苷產生之替代性路徑。該等路徑包括藉由CD38、CD203a及CD73之協同作用自菸鹼醯胺二核苷酸(NAD)而非ATP產生腺苷。腺苷之CD73非依賴性產生亦可藉由諸如鹼性磷酸酶或前列腺特異性磷酸酶等其他磷酸酯來發生。
人類中存在四種已知之腺苷受體亞型，包括A1、A2A、A2B及A3受體。A1及A2A係高親和力受體，而A2B及A3係低親和力受體。腺苷及其促效劑可經由該等受體中之一或多者起作用，且可調節腺苷酸環化酶之活性，腺苷酸環化酶係負責增加環狀AMP (cAMP)之酶。不同受體對此酶具有不同之刺激性及抑制性效應。增加之細胞內cAMP濃度可抑制免疫及發炎細胞之活性(Livingston, M.等人， Inflamm. Res., 2004, 53, 171-178)。
A2A腺苷受體可在外周及CNS中發出信號，探索促效劑作為消炎藥且探索拮抗劑用於神經退化性疾病(Carlsson, J.等人， J. Med. Chem., 2010, 53, 3748-3755)。在大多數細胞類型中，A2A亞型抑制細胞內鈣水準，而A2B使其加強。A2A受體通常似乎抑制來自免疫細胞之發炎反應(Borrmann, T.等人， J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3994-4006)。
A2B受體高度表現於胃腸道、膀胱、肺中及肥胖細胞上(Antonioli, L.等人， Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857)。儘管A2B受體在結構上與A2A受體密切相關且能夠使腺苷酸環化酶活化，但其在功能上係不同的。已假定，此亞型可利用除腺苷酸環化酶以外之信號轉導系統(Livingston, M.等人， Inflamm. Res., 2004, 53, 171-178)。在所有腺苷受體中，A2B腺苷受體係低親和力受體，其被認為在生理條件下保持沈默且因細胞外腺苷水準增加而活化(Ryzhov, S.等人， Neoplasia, 2008, 10, 987-995)。A2B腺苷受體之活化可分別經由使Gs及Gq蛋白活化來刺激腺苷酸環化酶及磷脂酶C。亦已闡述與促分裂原活化之蛋白激酶之偶合(Borrmann, T.等人， J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3994-4006)。
在免疫系統中，腺苷信號傳導之參與可係保護組織抵抗過度免疫反應之關鍵調控機制。腺苷可經由許多免疫細胞類型負向調節免疫反應，該等免疫細胞類型包括T細胞、天然殺手細胞、巨噬細胞、樹突細胞、肥胖細胞及髓源性抑制細胞(Allard, B.等人， Current Opinion in Pharmacology, 2016, 29, 7-16)。
在腫瘤中，此路徑受腫瘤微環境劫持且破壞免疫系統之抗腫瘤能力，從而促進癌症進展。在腫瘤微環境中，腺苷主要藉由CD39及CD73自細胞外ATP產生。多種細胞類型可藉由表現CD39及CD73產生腺苷。腫瘤細胞、T效應細胞、T調節性細胞、腫瘤相關巨噬細胞、髓源性抑制細胞(MDSC)、內皮細胞、癌症相關纖維母細胞(CAF)及間葉基質/幹細胞(MSC)即為此情形。腫瘤微環境中之低氧、發炎及其他免疫抑制性信號傳導可誘導CD39、CD73之表現及隨後之腺苷產生。因此，實體腫瘤中之腺苷水準與正常生理條件相比異常地高。
A2A主要表現在淋巴樣源細胞上，包括T效應細胞、T調節性細胞及天然殺傷細胞。阻斷A2A受體可阻止暫時使T細胞不活化之下游免疫抑制信號。A2B受體主要表現在單核球源細胞上，包括樹突細胞、腫瘤相關巨噬細胞、髓源性抑制細胞(MDSC)及間葉基質/幹細胞(MSC)。在臨床前模型中阻斷A2B受體可抑制腫瘤生長、阻斷轉移且增加腫瘤抗原之呈遞。
就ADORA2A/ADORA2B (A2A/A2B)阻斷之安全性概況而言，A2A及A2B受體剔除小鼠均可存活，顯示無生長異常且係可育的(Allard, B.等人， Current Opinion in Pharmacology, 2016, 29, 7-16)。A2A KO小鼠僅在受LPS攻擊時展示增加之促發炎性細胞介素水準，且在基線時無發炎證據(Antonioli, L.等人， Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857)。A2B KO小鼠展現正常之血小板、紅血球及白血球計數，但在未經處理之A2B KO小鼠中基線發炎增加(TNF-α、IL-6) (Antonioli, L.等人， Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857)。在LPS處理後偵測到TNF-α及IL-6之過度產生。A2B KO小鼠亦展現增加之介導發炎以及白血球黏附/滾動之血管黏著分子；增強之肥胖細胞活化；增加之對IgE介導之過敏反應之敏感性及在低氧下增加之血管滲漏及嗜中性球流入量(Antonioli, L.等人， Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857)。
總之，業內需要開發新的腺苷受體選擇性配位體(諸如對於亞型A2A及A2B)，以供治療諸如癌症、發炎性疾病、心血管疾病及神經退化性疾病等疾病。本申請案係針對此需要及其他方面。
本發明尤其係關於式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成員定義於本文中。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供抑制腺苷受體之活性之方法，其包括使該受體與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供治療與腺苷受體之異常表現相關之疾病或病症之方法，其包括向該患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所述之任一方法中。
本發明進一步提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於本文所述之任一方法中之藥劑。
化合物
本申請案尤其提供式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、C(=NR e1)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1，其中R 1之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基及該C 1-6鹵代烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 1A取代基取代； 每一R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中R a1、R b1、R c1及R d1之該C 1-6烷基、該C 1-6鹵代烷基、該C 2-6烯基及該C 2-6炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 1A取代基取代； 每一R e1獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R 1A獨立地選自OH、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基； X 3係N或CR 3； R 3係選自H、D、鹵基、OH、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-5環烷基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、二(C 1-3烷基)胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基； Cy 1係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中Cy 1之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R 7獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a7、SR a7、NHOR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)NR c7(OR a7)、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、C(=NR e7)R b7、C(=NOH)R b7、C(=NCN)R b7、C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NOH)NR c7R d7、NR c7C(=NCN)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)R b7、NR c7S(O)NR c7R d7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O)(=NR e7)R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7、S(O) 2NR c7R d7、OS(O)(=NR e7)R b7、OS(O) 2R b7、SF 5、P(O)R f7R g7、OP(O)(OR h7)(OR i7)、P(O)(OR h7)(OR i7)及BR j7R k7，其中R 7之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7A取代基取代； 每一R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a7、R b7、R c7及R d7之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c7及R d7與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7A取代基取代； 每一R e7獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f7及R g7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h7及R i7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j7及R k7獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j7及R k7與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 7A獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-5環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷氧基羰基胺基、C 1-6烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-6烷基胺基羰基氧基、二(C 1-6烷基)胺基羰基氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R 2之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 條件係： (a) 當R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代時， 則R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 或者，另一選擇為， (b) 當R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R 2之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代時， 則R 4係選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R b2、R c2及R d2之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R e2獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f2及R g2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h2及R i2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j2及R k2獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j2及R k2與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、C(=NR e21)R b21、C(=NOH)R b21、C(=NCN)R b21、C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NOH)NR c21R d21、NR c21C(=NCN)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)R b21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O)(=NR e21)R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21、OS(O)(=NR e21)R b21、OS(O) 2R b21、SF 5、P(O)R f21R g21、OP(O)(OR h21)(OR i21)、P(O)(OR h21)(OR i21)及BR j21R k21，其中R 2A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a21、R b21、R c21及R d21之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c21及R d21與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R e21獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f21及R g21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h21及R i21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j21及R k21獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j21及R k21與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 2B獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a22、SR a22、NHOR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)NR c22(OR a22)、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、C(=NR e22)R b22、C(=NOH)R b22、C(=NCN)R b22、C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NOH)NR c22R d22、NR c22C(=NCN)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)R b22、NR c22S(O)NR c22R d22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O)(=NR e22)R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22、OS(O)(=NR e22)R b22、OS(O) 2R b22、SF 5、P(O)R f22R g22、OP(O)(OR h22)(OR i22)、P(O)(OR h22)(OR i22)及BR j22R k22，其中R 2B之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 每一R a22、R b22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a22、R b22、R c22及R d22之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c22及R d22與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 每一R e22獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f22及R g22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h22及R i22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j22及R k22獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j22及R k22與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 2C獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵代烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、二(C 1-3烷基)胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R e4獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f4及R g4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h4及R i4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j4及R k4獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j4及R k4與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)NR c41(OR a41)、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、C(=NR e41)R b41、C(=NOH)R b41、C(=NCN)R b41、C(=NR e41)NR c41R d41、NR c41C(=NR e41)NR c41R d41、NR c41C(=NOH)NR c41R d41、NR c41C(=NCN)NR c41R d41、NR c41C(=NR e41)R b41、NR c41S(O)NR c41R d41、NR c41S(O)R b41、NR c41S(O) 2R b41、NR c41S(O)(=NR e41)R b41、NR c41S(O) 2NR c41R d41、S(O)R b41、S(O)NR c41R d41、S(O) 2R b41、S(O) 2NR c41R d41、OS(O)(=NR e41)R b41、OS(O) 2R b41、SF 5、P(O)R f41R g41、OP(O)(OR h41)(OR i41)、P(O)(OR h41)(OR i41)及BR j41R k41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c41及R d41與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R e41獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f41及R g41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h41及R i41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j41及R k41獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j41及R k41與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 4B獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a42、SR a42、NHOR a42、C(O)R b42、C(O)NR c42R d42、C(O)NR c42(OR a42)、C(O)OR a42、OC(O)R b42、OC(O)NR c42R d42、NR c42R d42、NR c42NR c42R d42、NR c42C(O)R b42、NR c42C(O)OR a42、NR c42C(O)NR c42R d42、C(=NR e42)R b42、C(=NOH)R b42、C(=NCN)R b42、C(=NR e42)NR c42R d42、NR c42C(=NR e42)NR c42R d42、NR c42C(=NOH)NR c42R d42、NR c42C(=NCN)NR c42R d42、NR c42C(=NR e42)R b42、NR c42S(O)NR c42R d42、NR c42S(O)R b42、NR c42S(O) 2R b42、NR c42S(O)(=NR e42)R b42、NR c42S(O) 2NR c42R d42、S(O)R b42、S(O)NR c42R d42、S(O) 2R b42、S(O) 2NR c42R d42、OS(O)(=NR e42)R b42、OS(O) 2R b42、SF 5、P(O)R f42R g42、OP(O)(OR h42)(OR i42)、P(O)(OR h42)(OR i42)及BR j42R k42，其中R 4B之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R a42、R b42、R c42及R d42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a42、R b42、R c42及R d42之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c42及R d42與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R e42獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f42及R g42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h42及R i42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j42及R k42獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j42及R k42與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 4C獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a43、SR a43、NHOR a43、C(O)R b43、C(O)NR c43R d43、C(O)NR c43(OR a43)、C(O)OR a43、OC(O)R b43、OC(O)NR c43R d43、NR c43R d43、NR c43NR c43R d43、NR c43C(O)R b43、NR c43C(O)OR a43、NR c43C(O)NR c43R d43、C(=NR e43)R b43、C(=NOH)R b43、C(=NCN)R b43、C(=NR e43)NR c43R d43、NR c43C(=NR e43)NR c43R d43、NR c43C(=NOH)NR c43R d43、NR c43C(=NCN)NR c43R d43、NR c43C(=NR e43)R b43、NR c43S(O)NR c43R d43、NR c43S(O)R b43、NR c43S(O) 2R b43、NR c43S(O)(=NR e43)R b43、NR c43S(O) 2NR c43R d43、S(O)R b43、S(O)NR c43R d43、S(O) 2R b43、S(O) 2NR c43R d43、OS(O)(=NR e43)R b43、OS(O) 2R b43、SF 5、P(O)R f43R g43、OP(O)(OR h43)(OR i43)、P(O)(OR h43)(OR i43)及BR j43R k43，其中R 4C之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R a43、R b43、R c43及R d43獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a43、R b43、R c43及R d43之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c43及R d43與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R e43獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f43及R g43獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h43及R i43獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j43及R k43獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j43及R k43與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 4D獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至7員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a44、SR a44、NHOR a44、C(O)R b44、C(O)NR c44R d44、C(O)NR c44(OR a44)、C(O)OR a44、OC(O)R b44、OC(O)NR c44R d44、NR c44R d44、NR c44NR c44R d44、NR c44C(O)R b44、NR c44C(O)OR a44、NR c44C(O)NR c44R d44、C(=NR e44)R b44、C(=NOH)R b44、C(=NCN)R b44、C(=NR e44)NR c44R d44、NR c44C(=NR e44)NR c44R d44、NR c44C(=NOH)NR c44R d44、NR c44C(=NCN)NR c44R d44、NR c44C(=NR e44)R b44、NR c44S(O)NR c44R d44、NR c44S(O)R b44、NR c44S(O) 2R b44、NR c44S(O)(=NR e44)R b44、NR c44S(O) 2NR c44R d44、S(O)R b44、S(O)NR c44R d44、S(O) 2R b44、S(O) 2NR c44R d44、OS(O)(=NR e44)R b44、OS(O) 2R b44、SF 5、P(O)R f44R g44、OP(O)(OR h44)(OR i44)、P(O)(OR h44)(OR i44)及BR j44R k44，其中R 4D之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至7員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該苯基-C 1-6烷基-、該C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4E取代基取代； 每一R a44、R b44、R c44及R d44獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至7員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a44、R b44、R c44及R d44之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至7員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該苯基-C 1-6烷基-、該C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4E取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c44及R d44與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4E取代基取代； 每一R e44獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f44及R g44獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至7員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h44及R i44獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至7員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j44及R k44獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j44及R k44與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代；且 每一R 4E獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵代烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、二(C 1-3烷基)胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，與「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「環烷基」、「雜環烷基」或「雜芳基」取代基或「-C 1-6烷基-」、「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」連接基團中之任一者之碳原子連接之1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子各自視情況由氘原子置換。
在一些實施例中，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(II)化合物： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵代烷基，其中R 1之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基及該C 1-6鹵代烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 1A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵代烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 1係H或C 1-3烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 1係H。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 3係選自H、D、鹵基、OH、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-5環烷基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、二(C 1-3烷基)胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 3係選自H、D、鹵基、OH、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 3係CN或H。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 3係H。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、CN、OR a2、SR a2、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基及C 6-10芳基-C 1-6烷基-，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基及該C 6-10芳基-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a21、R b21、R c21及R d21之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代；且 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21。在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21；且 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自環丙基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫吡啶-(2H)-基及吡啶酮基，其各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自環丙基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫吡啶-(2H)-基及吡啶酮基，其各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21；且 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R 2之該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21，其中R 2A之該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基；且 每一R 2B獨立地選自鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基及C(O)NR c21R d21，其中R 2A之該C 1-4烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基；且 每一R 2B獨立地選自鹵基及OH。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自環丙基、噁唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫吡啶-(2H)-基及吡啶酮基，其各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21，其中R 2A之該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基；且 每一R 2B獨立地選自鹵基及OH。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自1-(三氟甲基)環丙-1-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1-丙基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、嘧啶-4-基、3,6-二氫吡啶-4-基-1(2H)-甲醯胺、吡啶-4-基、4-(1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基、2,2-二氟-1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基、1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-5-基及1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自1-(三氟甲基)環丙-1-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1-丙基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、嘧啶-4-基、3,6-二氫吡啶-4-基-1(2H)-甲醯胺、吡啶-4-基、4-(1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基、2,2-二氟-1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基、1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-5-基及1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自1-(三氟甲基)環丙-1-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1-丙基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、嘧啶-4-基、3,6-二氫吡啶-4-基-1(2H)-甲醯胺及吡啶-4-基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4B取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 4B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代；且 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5員至6員雜芳基、苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4及NR c4C(O)NR c4R d4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a41。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在一些實施例中，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代。
在一些實施例中，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5員至6員雜芳基、苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4及NR c4C(O)NR c4R d4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該5員至6員雜芳基、該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a41； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基；且 每一R a41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C 1-6烷基、苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)NR c4R d4及NR c4C(O)OR a4，其中R 4之該C 1-6烷基、該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代； 在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a41。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 或者，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至6員雜環烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況由1個或2個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代；且 每一R 4B獨立地選自鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4，其中R 4之該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該苯基-C 1-3烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-及該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基及4員至7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該苯基及該4員至7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、4員至7員雜環烷基及OH，其中R 4A之該4員至7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4B取代基取代；且 每一R 4B獨立地選自鹵基、OH及C 1-4烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)NR c4R d4及NR c4C(O)OR a4，其中R 4之該C 1-6烷基、該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a41； 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 或者，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至6員雜環烷基；且 每一R a41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C(O)NHC 1-6烷基、C(O)-氮雜環丁基、C(O)-吡咯啶基、C(O)-六氫吡啶基、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NHC(O)OC 1-6烷基、(氮雜環丁基)-C 1-6烷基、(吡啶基)-C 1-6烷基、(苯基)-C 1-6烷基、(氟苯基)-C 1-6烷基、3,6-二氫-2H-吡喃基、NH-(苯基)及吡啶基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C(O)NHC 1-6烷基、C(O)-氮雜環丁基、C(O)-吡咯啶基、C(O)-六氫吡啶基、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NHC(O)OC 1-6烷基、(氮雜環丁基)-C 1-6烷基、(吡啶基)-C 1-6烷基、(苯基)-C 1-6烷基、(氟苯基)-C 1-6烷基、3,6-二氫-2H-吡喃基、NH-(苯基)、吡啶基及(吡咯并[3,2-b]吡啶基)-C 1-6烷基， 其中每一C 1-6烷基及氮雜環丁基視情況由1個或2個OH基團取代；且每一吡啶基視情況由甲基六氫吡嗪基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C(O)NHC 1-6烷基、C(O)-氮雜環丁基、C(O)-吡咯啶基、C(O)-六氫吡啶基、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NHC(O)OC 1-6烷基、(氮雜環丁基)-C 1-6烷基、(吡啶基)-C 1-6烷基、(苯基)-C 1-6烷基、(氟苯基)-C 1-6烷基、3,6-二氫-2H-吡喃基、NH-(苯基)及吡啶基， 其中每一C 1-6烷基及氮雜環丁基視情況由1個或2個OH基團取代；且每一吡啶基視情況由甲基六氫吡嗪基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C(O)NHCH 2CH 3、C(O)N(CH 3)(CH 2CH 3)、C(O)N(CH 2CH 3) 2、NHC(O)OCH 2CH 3、C(O)-氮雜環丁基、C(O)-羥基氮雜環丁基、C(O)-吡咯啶基、C(O)-六氫吡啶基、CH 2-氮雜環丁基、CH 2-吡啶基、CH 2-氟苯基、CH(OH)-氟苯基、NH-苯基、3,6-二氫-2H-吡喃基、(甲基六氫吡嗪基)吡啶基及(1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-3-基)甲基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C(O)NHCH 2CH 3、C(O)N(CH 3)(CH 2CH 3)、C(O)N(CH 2CH 3) 2、NHC(O)OCH 2CH 3、C(O)-氮雜環丁基、C(O)-羥基氮雜環丁基、C(O)-吡咯啶基、C(O)-六氫吡啶基、CH 2-氮雜環丁基、CH 2-吡啶基、CH 2-氟苯基、CH(OH)-氟苯基、NH-苯基、3,6-二氫-2H-吡喃基及(甲基六氫吡嗪基)吡啶基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、S(O)R b2及S(O) 2R b2。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、S(O)R b2及S(O) 2R b2；且 每一R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及CN。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 2係選自H、二氟乙基、溴及CN。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基；且 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)NR c4R d4及NR c4C(O)OR a4，其中每一C 1-6烷基視情況由1個或2個OH基團取代；且該苯基-C 1-6烷基-視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-及C(O)NR c4R d4，其中R 4之該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4，其中每一C 1-6烷基視情況由1個或2個OH基團取代；且該苯基-C 1-6烷基-視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基取代；且 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，R 4係選自C(O)NHCH 2CH 3、-CH 2-吡啶基、CH 2-氟苯基及CH(OH)-氟苯基。
在式(II)之一些實施例中，R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R 2之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代；且 R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係C 6-10芳基，其視情況由1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中，每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係苯基，其由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代；且 每一R 7獨立地選自鹵基及CN。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係未經取代之苯基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係氰基苯基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係3-氰基苯基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係3-氰基苯基或3-氰基-2-氟苯基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係由C(O)NR c7R d7取代之苯基，其中R c7及R d7各自獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係由C(O)NH 2取代之苯基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，Cy 1係3-甲醯基苯基。
在式(I)及(II)之一些實施例中： R 1係H； Cy 1係C 6-10芳基，其視情況由1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7取代基取代；且 R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(II)之一些實施例中： R 1係H； Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代；且 R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(II)之化合物之一些實施例中： R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵代烷基； R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21； 每一R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41； Cy 1係C 6-10芳基，其視情況由1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R 4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 或者，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至6員雜環烷基； 每一R a41、R b41、R c41及 Rd41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(II)之化合物之一些實施例中： R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵代烷基； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、S(O)R b2及S(O) 2R b2； R 4係選自C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41； Cy 1係C 6-10芳基，其視情況由1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R 4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 或者，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至6員雜環烷基； 每一R a41、R b41、R c41及 Rd41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(II)之化合物之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自C 1-6烷基、苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)NR c4R d4及NR c4C(O)OR a4，其中R 4之該C 1-6烷基、該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a41； Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 或者，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至6員雜環烷基； 每一R a41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(II)之化合物之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及CN； R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4，其中每一C 1-6烷基視情況由1個或2個OH基團取代；且該苯基-C 1-6烷基-視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基取代； Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 或者，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至6員雜環烷基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(II)之化合物之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自環丙基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫吡啶-(2H)-基及吡啶酮基，其各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自C(O)NHC 1-6烷基、C(O)-氮雜環丁基、C(O)-吡咯啶基、C(O)-六氫吡啶基、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NHC(O)OC 1-6烷基、(氮雜環丁基)-C 1-6烷基、(吡啶基)-C 1-6烷基、(苯基)-C 1-6烷基、(氟苯基)-C 1-6烷基、3,6-二氫-2H-吡喃基、NH-(苯基)及吡啶基，其中每一C 1-6烷基及氮雜環丁基視情況由1個或2個OH基團取代；且每一吡啶基視情況由甲基六氫吡嗪基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21； Cy 1係氰基苯基；且 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(II)之化合物之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自H、二氟乙基、溴及CN； R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-、C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4，其中每一C 1-6烷基視情況由1個或2個OH基團取代；且該苯基-C 1-6烷基-視情況經1個或2個獨立選擇之鹵基取代； Cy 1係氰基苯基；且 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，化合物係式(IIa)化合物： (IIa)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 2、R 3、R 4及Cy 1係根據本文針對式(I)及(II)之化合物所提供之定義來定義。
在式(IIa)之一些實施例中， R 3係H或CN； Cy 1係苯基，其由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R 7獨立地選自鹵基及CN； R 2係選自苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R 2之該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21，其中R 2A之該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基； 每一R 2B獨立地選自鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基； R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況由1個或2個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代；且 每一R 4B獨立地選自鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
在式(IIa)之一些實施例中， R 3係H或CN； Cy 1係3-氰基苯基或3-氰基-2-氟苯基； R 2係選自C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基及C(O)NR c21R d21，其中R 2A之該C 1-4烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基；且 每一R 2B獨立地選自鹵基及OH。
R 4係選自苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4，其中R 4之該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該苯基-C 1-3烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-及該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基及4員至7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該苯基及該4員至7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、4員至7員雜環烷基及OH，其中R 4A之該4員至7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4B取代基取代；且 每一R 4B獨立地選自鹵基、OH及C 1-4烷基。
在式(IIa)之一些實施例中， R 3係H或CN； Cy 1係苯基，其由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R 7獨立地選自鹵基及CN； R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及CN； R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-及C(O)NR c4R d4，其中R 4之該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(II)之一些實施例中，化合物係式(IIb)化合物： (IIb)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0至4之整數，且其中變數R 2、R 4及R 7係根據本文針對式(I)及(II)之化合物所提供之定義來定義。
在式(I)及(II)之一些實施例中，化合物係式(IIc)化合物： (IIc)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 2、R 4及R 7係根據本文針對式(I)及(II)之化合物所提供之定義來定義。
在一些實施例中，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(III)化合物： (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵代烷基，其中R 1之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基及該C 1-6鹵代烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 1A取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵代烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 1係H或C 1-6烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 1係H。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自H、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21，其中R 2A之該C 1-6烷基、該C 1-6鹵代烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R 241、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a21、R 241、R c21及R d21之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代；且 每一R 2B獨立地選自D、鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代；且 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自5員至10員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R 2之該5員至10員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及OH，其中R 2A之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代；且 每一R 2B獨立地選自D、鹵基及OH。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21。
在式(I)及(III)之一些實施例中，每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21；且 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係5員至6員雜芳基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係5員至6員雜芳基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係5員至6員雜環烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、嘧啶-4-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基、4-甲基噁唑-5-基、4-乙基噁唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、4-(2,2-二氟-1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基、2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)噁唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、6-羥基吡啶-3-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、3-甲基-1H-吡唑-4-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、噁唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、3-氟吡啶-4-基及1-(甲基-d3)-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、嘧啶-4-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基、4-甲基噁唑-5-基、4-乙基噁唑-5-基及3-甲基吡啶-4-基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係吡啶酮基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係嘧啶-4-基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基、嘧啶-4-基及2,6-二甲基吡啶-4-基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4B取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係H。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係H。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；且R 4係H。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 2係H；且R 4係-NHC(O)OC 1-6烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4。
在式(I)及(III)之一些實施例中，每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4；且 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自C(O)NR c4R d4及NR c4C(O)OR a4。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係NR c4C(O)OR a4。
在式(I)及(III)之一些實施例中，每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自C(O)NR c4R d4及NR c4C(O)OR a4；且 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係-NHC(O)OC 1-6烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係-NHC(O)OCH 2CH 3。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、OR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、OR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、NR c41R d41、S(O) 2NR c41R d41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基及5員至6員雜芳基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R 4B獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基、5員至6員雜芳基、苯基-C 1-3烷基-、(C 3-6環烷基)-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-、CN、OR a42、C(O)R b42、C(O)NR c42R d42、C(O)OR a42、NR c42R d42、S(O) 2NR c42R d42及S(O) 2R b42，其中R 4B之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基、該5員至6員雜芳基、該苯基-C 1-3烷基-、該(C 3-6環烷基)-C 1-3烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R a42、R b42、R c42及R d42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基及5員至6員雜芳基，其中R a42、R b42、R c42及R d42之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R 4C獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、CN、OR a43、C(O)R b43、C(O)NR c43R d43、C(O)OR a43、NR c43R d43、S(O) 2NR c43R d43及S(O) 2R b43，其中R 4C之該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R a43、R b43、R c43及R d43獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a43、R b43、R c43及R d43之該C 1-6烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c43及R d43與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其中該4員、5員或6員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代；且 每一R 4D獨立地選自C 1-3烷基及OH。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自苯基-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、OR a4、C(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該苯基-C 1-3烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-及該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自苯基、4員至7員雜環烷基及(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該苯基、該4員至7員雜環烷基及該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、5員至6員雜芳基、(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-、OR a41、S(O) 2R b41及NR c41R d41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該5員至6員雜芳基及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及5員至6員雜芳基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R 4B獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基、(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-、CN、OR a42、C(O)R b42、C(O)OR a42及NR c42R d42，其中R 4B之該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基及該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R a42、R b42、R c42及R d42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及5員至7員雜環烷基，其中R a42、R b42、R c42及R d42之該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該5員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R 4C獨立地選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR c43R d43、C(O)OR a43、NR c43R d43及S(O) 2R b43，其中R 4C之該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R a43、R b43、R c43及R d43獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a43、R b43、R c43及R d43之該C 1-6烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c43及R d43與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其中該4員、5員或6員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R 4D獨立地選自C 1-3烷基及OH。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自C 6-10芳基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、OR a4、C(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-6烷基-及該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代；且 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、OR a41、SR a41及NR c41R d41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4B取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自C 6-10芳基-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、OR a4、C(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-6烷基-及該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-3烷基-、C 3-10環烷基-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-、CN、OR a41、SR a41及NR c41R d41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-3烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-3烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R 4B獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、OR a42、COOR a42及NR c42R d42； 每一R a4及R b4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基及氮雜環丁基，其中該苯基視情況經1個或2個選自鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之基團取代； 每一R a41、R c41及R d41獨立地選自H及C 1-6烷基；且 每一R a42、R c42及R d42獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自C 6-10芳基-C 1-3烷基-及(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-3烷基-及該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及OR a41；且 每一R a41獨立地選自H及C 1-3烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係C 6芳基-C 1-3烷基-，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自吡啶-2-基甲基、1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基、2-氟苯氧基、羥基(吡啶-2-基)甲基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基、(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基、(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲基、(2H-吲唑-2-基)甲基、(1H-吲唑-1-基)甲基、(2,6-二氟苯基)(羥基)甲基、(2,5-二氟苯基)(羥基)甲基、(2,3-二氟苯基)(羥基)甲基、(2-氟苯基)(羥基)甲基、(2-氯苯基)(羥基)甲基、羥基(苯基)甲基、苯基磺醯基、氮雜環丁烷-1-羰基、苯并[d]噁唑-4-基甲基、2-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基、2-氟-6-((6-甲基-5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苄基、2-氟-6-((6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苄基、2-氟-6-(((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苄基、2-氟-6-((3-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)苄基、2-氟-6-(((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苄基、2-氟-6-(((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)甲基)苄基、2-(((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苄基、胺基(2,6-二氟苯基)甲基、(2,6-二氟苯基)(甲基胺基)甲基、(2,6-二氟苯基)((2-羥基乙基)胺基)甲基、胺基(2-氟苯基)甲基、胺基(2,6-二氟苯基)甲基、(3-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)甲基、2-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基、(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-2-基)甲基、2-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)-6-氟苄基、(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)(羥基)甲基、2-氟-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基、(2-((二甲基胺基)甲基)-6-氟苯基)(羥基)甲基、2-氟-6-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基、(2-氟-6-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)(羥基)甲基、2-氟-6-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基、2-氟-6-((6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)(羥基)甲基、2-氟-6-(1-((反式)-3-(甲基胺基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)苄基、2-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟苄基、2-氟-6-(1-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基、(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基、(3-((1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-2-基)甲基、(3-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-2-基)甲基、(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基、2-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苄基及(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，R 4係選自吡啶-2-基甲基、1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、7 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基、2-氟苯氧基、羥基(吡啶-2-基)甲基、2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苄基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基、(2 H-吲唑-2-基)甲基、1 H-吲唑-1-基)甲基、(2,6-二氟苯基)(羥基)甲基、(2,5-二氟苯基)(羥基)甲基、(2,3-二氟苯基)(羥基)甲基、(2-氟苯基)(羥基)甲基、(2-氯苯基)(羥基)甲基、羥基(苯基)甲基、苯基磺醯基及氮雜環丁烷-1-羰基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係C 6-10芳基，其視情況由1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係苯基，其由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代；且 每一R 7獨立地選自鹵基及CN。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及CN之取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立地選自C 1-6烷基及CN之取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係未經取代之苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係氰基苯基或氰基氟苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係氰基苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，Cy 1係3-氰基苯基或3-氰基-2-氟苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； Cy 1係C 6-10芳基，其視情況由1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7取代基取代；且 R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代；且 R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H或C 1-6烷基； R 2係5員至6員雜芳基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自C 6-10芳基-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、OR a4、C(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-3烷基-及該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-3烷基-、C 3-10環烷基-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-、CN、OR a41、SR a41及NR c41R d41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-3烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-3烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R 4B獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、OR a42、COOR a42及NR c42R d42。
Cy 1係苯基，其視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a4及R b4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基及氮雜環丁基，其中該苯基視情況經1個或2個選自鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之基團取代； 每一R a41、R c41及R d41獨立地選自H及C 1-6烷基； 每一R a42、R c42及R d42獨立地選自H及C 1-6烷基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及CN。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H或C 1-6烷基； R 2係5員至6員雜芳基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自C 6-10芳基-C 1-3烷基-及(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-3烷基-及該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及OR a41； Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立地選自C 1-6烷基及CN之取代基取代；且 每一R a41獨立地選自H及C 1-3烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵代烷基； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； R 4係選自C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4； Cy 1係C 6-10芳基，其視情況由1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵代烷基； R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21； Cy 1係C 6-10芳基，其視情況由1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； R 4係選自C(O)NR c4R d4及NR c4C(O)OR a4； Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21； Cy 1係苯基，其視情況由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H及C 1-6烷基；且 每一R 7獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； R 2係H； R 4係NR c4C(O)OR a4； Cy 1係氰基苯基；且 R a4及R c4各自獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； R 4係H；且 Cy 1係氰基苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個C 1-3烷基取代； R 4係苯基-C 1-3烷基-或吡啶基-C 1-3烷基-，其中該苯基-C 1-3烷基-及該吡啶基-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 Cy 1係氰基苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； R 2係選自5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； R 4係苯基-C 1-3烷基-，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 Cy 1係氰基苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中： R 1係H； R 2係嘧啶-4-基； R 4係苯基-C 1-3烷基-，其視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 Cy 1係氰基苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，化合物係式(IIIa)化合物： (IIIa)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 2、R 4及Cy 1係根據本文針對式(I)及(III)之化合物所提供之定義來定義。
在式(IIIa)之一些實施例中， Cy 1係苯基，其由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R 7獨立地選自鹵基及CN； R 2係選自H、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21，其中R 2A之該C 1-6烷基、該C 1-6鹵代烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R 241、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a21、R 241、R c21及R d21之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代；且 每一R 2B獨立地選自D、鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
R 4係選自C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、OR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、OR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、NR c41R d41、S(O) 2NR c41R d41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基及5員至6員雜芳基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R 4B獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基、5員至6員雜芳基、苯基-C 1-3烷基-、(C 3-6環烷基)-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-、CN、OR a42、C(O)R b42、C(O)NR c42R d42、C(O)OR a42、NR c42R d42、S(O) 2NR c42R d42及S(O) 2R b42，其中R 4B之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基、該5員至6員雜芳基、該苯基-C 1-3烷基-、該(C 3-6環烷基)-C 1-3烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R a42、R b42、R c42及R d42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基及5員至6員雜芳基，其中R a42、R b42、R c42及R d42之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R 4C獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、CN、OR a43、C(O)R b43、C(O)NR c43R d43、C(O)OR a43、NR c43R d43、S(O) 2NR c43R d43及S(O) 2R b43，其中R 4C之該C 1-6烷基、該4員至7員雜環烷基及該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R a43、R b43、R c43及R d43獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a43、R b43、R c43及R d43之該C 1-6烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c43及R d43與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其中該4員、5員或6員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代；且 每一R 4D獨立地選自C 1-3烷基及OH。
在式(IIIa)之一些實施例中， Cy 1係3-氰基苯基或3-氰基-2-氟苯基； R 2係選自H、5員至10員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R 2之該5員至10員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及OH，其中R 2A之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R 2B獨立地選自D、鹵基及OH； R 4係選自苯基-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、OR a4、C(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該苯基-C 1-3烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-及該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自苯基、4員至7員雜環烷基及(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該苯基、該4員至7員雜環烷基及該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、5員至6員雜芳基、(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-、OR a41、S(O) 2R b41及NR c41R d41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該5員至6員雜芳基及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及5員至6員雜芳基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R 4B獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基、(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-、CN、OR a42、C(O)R b42、C(O)OR a42及NR c42R d42，其中R 4B之該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基及該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R a42、R b42、R c42及R d42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及5員至7員雜環烷基，其中R a42、R b42、R c42及R d42之該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該5員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R 4C獨立地選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR c43R d43、C(O)OR a43、NR c43R d43及S(O) 2R b43，其中R 4C之該C 1-6烷基、該4員至7員雜環烷基及該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R a43、R b43、R c43及R d43獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a43、R b43、R c43及R d43之該C 1-6烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c43及R d43與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其中該4員、5員或6員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代；且 每一R 4D獨立地選自C 1-3烷基及OH。
在式(IIIa)之一些實施例中， R 2係選自5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個C 1-3烷基取代； R 4係苯基-C 1-3烷基-或吡啶基-C 1-3烷基-，其中該苯基-C 1-3烷基-及該吡啶基-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 Cy 1係3-氰基苯基。
在式(I)及(III)之一些實施例中，化合物係式(IIIb)化合物： (IIIb)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0至4之整數，且其中變數R 2、R 4及R 7係根據本文針對式(I)及(III)之化合物所提供之定義來定義。
在式(I)及(III)之一些實施例中，化合物係式(IIIc)化合物： (IIIc)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 2、R 4及R 7係根據本文針對式(I)及(III)之化合物所提供之定義來定義。
在一些實施例中，化合物係前述化合物中之一者之 (S)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物係前述化合物中之一者之 (R)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
應進一步瞭解，為清晰起見闡述於單獨實施例之上下文中之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，為簡便起見闡述於單一實施例之上下文中之本發明之各個特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。
在本說明書中之各個位置處，闡述二價連接取代基。每一二價連接取代基明確地意欲包括該連接取代基之正向及反向形式二者。舉例而言，-NR(CR’R’’) n-包括-NR(CR’R’’) n-及-(CR’R’’) nNR-二者。倘若結構明確需要連接基團，則針對該基團列示之馬庫什變數(Markush variable)應理解為係連接基團。
術語「n員」(其中n係整數)通常描述部分中成環原子之數量，其中成環原子之數量為n。舉例而言，六氫吡啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。
如本文所用，片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。取代基經獨立選擇，且取代可在任何化學可及之位置處。如本文所用，術語「經取代」意味著氫原子被去除且由取代基置換。單一二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。應理解，給定原子處之取代受化合價限制。
如本文所用，片語「每一『變數』獨立地選自」之含義與其中「在每次出現時『變數』係選自」實質上相同。
在整個定義中，術語「C n-m」指示包括端點之範圍，其中n及m係整數且指示碳數。實例包括C 1-3、C 1-4、C 1-6及諸如此類。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C n-m烷基」係指具有n至m個碳之可為直鏈或具支鏈之飽和烴基。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基( n-Pr)、異丙基(iPr)、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基等化學基團；更高碳數同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所用，「C n-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。實例烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及諸如此類。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，「C n-m炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有n至m個碳之烷基。實例炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C n-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如，正丁氧基及第三丁氧基)及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基」係指式-NH 2之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳香族烴基，其可為單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)。術語「C n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括(例如)苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有5至10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基或萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。
如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基係F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基係F或Cl。在一些實施例中，鹵基係F。在一些實施例中，鹵基係Cl。
如本文所用，「C n-m鹵代烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵代烷基之基團。實例鹵代烷氧基包括OCF 3及OCHF 2。在一些實施例中，鹵代烷氧基係僅氟化烷氧基。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C n-m鹵代烷基」係指具有1個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子之烷基，其中「s」係烷基中碳原子之數目，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵代烷基係僅氟化烷基。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實例鹵代烷基包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及諸如此類。
如本文所用，術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所用，術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH 2之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(O)-基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷氧基羰基」係指式-C(O)O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基羰基」係指式-C(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基」係指式-S(O) 2NH 2之基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺基磺醯基」係指式-S(O) 2NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C n-m烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O) 2N(烷基) 2之基團，其中每一烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2NH 2之基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C n-m烷基)胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2N(烷基) 2之基團，其中每一烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH 2之基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C n-m烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)N(烷基) 2之基團，其中每一烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺甲醯基」係指式-C(O)-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基亞磺醯基」係指式-S(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基磺醯基」係指式-S(O) 2-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「氰基-C 1-n烷基」係指式-(C 1-n伸烷基)-CN之基團，其中烷基具有1至n個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子，例如-(C 1-3伸烷基)-CN。
如本文所用，術語「HO-C 1-n烷基」係指式-(C 1-n伸烷基)-OH之基團，其中烷基具有1至n個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子，例如-(C 1-3伸烷基)-OH。
如本文所用，術語「C 1-n烷氧基-C 1-n烷基」係指式-(C 1-n伸烷基)-O(C 1-n烷基)之基團，其中烷基具有1至n個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子，例如-(C 1-6伸烷基)-O(C 1-6烷基)。
如本文所用，術語「羧基」係指式-C(O)OH之基團。
如本文所用，術語「二(C n-m-烷基)胺基」係指式-N(烷基) 2之基團，其中該兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C n-m-烷基)胺甲醯基」係指式-C(O)N(烷基) 2之基團，其中該兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基羰基氧基」係式-OC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。
如本文所用，「胺基羰基氧基」係式-OC(O)-NH 2之基團。
如本文所用，「C n-m烷基胺基羰基氧基」係式-OC(O)-NH-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。
如本文所用，「二(C n-m烷基)胺基羰基氧基」係式-OC(O)-N(烷基) 2之基團，其中每一烷基獨立地具有n至m個碳原子。
如本文所用，「C n-m烷氧基羰基胺基」係指式-NHC(O)O(C n-m烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。
如本文所用，「環烷基」係指非芳香族環狀烴，包括環化烷基及烯基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2個稠合環)基團、螺環及橋接環(例如，橋接二環烷基)。環烷基之成環碳原子可視情況由側氧基或硫離子基取代(例如，C(O)或C(S))。環烷基之定義中亦包括一或多個芳香族環與環烷基環稠合(亦即，具有共同鍵)之部分，例如環戊烷、環己烷及諸如此類之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之環烷基可經由任一成環原子(包括稠合芳香族環之成環原子)連接。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳(亦即，C 3-10)。在一些實施例中，環烷基係C 3-10單環或二環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C 3-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C 4-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C 4-10螺環或橋接環烷基(例如，橋接二環烷基)。實例環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、立方烷、金剛烷、二環[1.1.1]戊基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、螺[3.3]庚基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O、S及B之雜原子環成員之單環或多環(例如，具有2個稠合環)芳香族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任一成環N可係N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基係具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5員至10員單環或二環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員之5員至10員單環或二環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1個或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1個或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基含有3至10個、4至10個、5至10個、5至7個、3至7個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個成環雜原子、1至3個成環雜原子、1至2個成環雜原子或1個成環雜原子。當雜芳基含有一個以上雜原子環成員時，該等雜原子可相同或不同。實例雜芳基包括(但不限於)噻吩基(thienyl)(或噻吩基(thiophenyl))、呋喃基(furyl)(或呋喃基(furanyl))、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基及1,2-二氫-1,2-氮雜烴基硼、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吖唑基(azolyl)、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,5-萘啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、三唑并[4,3-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吲唑基及諸如此類。
如本文所用，「雜環烷基」係指具有至少一個非芳香族環(飽和或部分不飽和環)之單環或多環雜環，其中雜環烷基之一或多個成環碳原子由選自N、O、S及B之雜原子置換，且其中雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況由一或多個側氧基或硫離子基取代(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O) 2等)。當雜環烷基之成環碳原子或雜原子視情況由一或多個側氧基或硫化物取代時，該基團之O或S係本文所指定成環原子數之補充(例如，1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基係6員雜環烷基，其中成環碳原子經側氧基取代，且其中該6員雜環烷基進一步經甲基取代)。雜環烷基包括單環及多環(例如，具有2個稠合環)系統。雜環烷基包括單環及多環3員至10員、4員至10員、5員至10員、4員至7員、5員至7員或5員至6員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋接環(例如，一或多個成環碳原子由獨立地選自N、O、S及B之雜原子置換之5員至10員橋接二雜環烷基環)。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。
雜環烷基之定義中亦包括一或多個芳香族環與非芳香族雜環稠合(亦即，具有共同鍵)之部分，例如六氫吡啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之雜環烷基可經由任一成環原子(包括稠合芳香族環之成環原子)連接。
在一些實施例中，雜環烷基含有3至10個成環原子、4至10個成環原子、3至7個成環原子或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。在一些實施例中，雜環烷基係具有1個或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環或二環5員至10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環或二環5員至10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環5員至6員雜環烷基。
實例雜環烷基包括吡咯啶-2-酮(或2-側氧基吡咯啶基)、1,3-異噁唑啶-2-酮、吡喃基、四氫吡喃、氧雜環丁基、氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉、苯并氮雜環庚三烯、氮雜二環[3.1.0]己基、二氮雜二環[3.1.0]己基、側氧基二環[2.1.1]己基、氮雜二環[2.2.1]庚基、二氮雜二環[2.2.1]庚基、氮雜二環[3.1.1]庚基、二氮雜二環[3.1.1]庚基、氮雜二環[3.2.1]辛基、二氮雜二環[3.2.1]辛基、側氧基二環[2.2.2]辛基、氮雜二環[2.2.2]辛基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、側氧基-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[3.3]庚基、側氧基-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.4]辛基、二氮雜螺[3.4]辛基、側氧基-氮雜螺[3.4]辛基、氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-氮雜螺[4.4]壬基、氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-二氫嗒嗪基、側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基、側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、3-側氧基六氫吡嗪基、側氧基-吡咯啶基、側氧基-吡啶基及諸如此類。舉例而言，雜環烷基包括以下基團(具有及不具有N-甲基取代)： 。
如本文所用，「C o-p環烷基-C n-m烷基-」係指式環烷基-伸烷基-之基團，其中該環烷基具有o至p個碳原子且該伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「C o-p芳基-C n-m烷基-」係指式芳基-伸烷基-之基團，其中該芳基具有o至p個碳原子且該伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「雜芳基-C n-m烷基-」係指式雜芳基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「雜環烷基-C n-m烷基-」係指式雜環烷基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「烷基連接基團」係二價直鏈或具支鏈烷基連接基團(「伸烷基」)。舉例而言，「C o-p環烷基-C n-m烷基-」、「C o-p芳基-C n-m烷基-」、「苯基-C n-m烷基-」、「雜芳基-C n-m烷基-」及「雜環烷基-C n-m烷基-」含有烷基連接基團。「烷基連接基團」或「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基及諸如此類。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另有指示，否則該等環可連接至任一環成員，條件係不超過原子之化合價。舉例而言，氮雜環丁烷環可在環之任一位置連接，而吡啶-3-基環係在3位連接。
如本文所用，術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子(亦即，=O)，其在連接至碳時形成羰基(例如，C=O或C(O))，或在連接至氮或硫雜原子時形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。
如本文所用，術語「獨立地選自」意指變數或取代基(例如，R 7或R 2A)之每次出現獨立地在每次出現時選自適用列表。
本文所述化合物可係不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另有指示，否則預期所有立體異構物(諸如鏡像異構物及非鏡像異構物)。含有不對稱取代之碳原子之本揭示案化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何自無光學活性起始材料製備有光學活性形式之方法為此項技術中所已知，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。本文所述化合物中亦可存在烯烴之許多幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類，且所有此等穩定異構物均涵蓋在本發明中。闡述本揭示案化合物之順式及反式幾何異構物，且可將其分離為異構物之混合物或單獨之異構形式。在一些實施例中，化合物具有 (R)-構形。在一些實施例中，化合物具有 (S)-構形。本文所提供之式(例如式(I)、(II)等)包括化合物之立體異構物。
拆分化合物之外消旋混合物可藉由此項技術中已知之眾多方法中之任一者來實施。實例方法包括使用手性拆分酸(其為光學活性之成鹽有機酸)之分段再結晶。用於分段再結晶方法之適宜拆分劑係(例如)光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適於分段結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄基胺之立體異構純形式(例如， S及 R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在裝填有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上進行溶析來實施。適宜溶析溶劑組合物可由熟習此項技術者來確定。
本文所提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係自單鍵與毗鄰雙鍵之交換以及伴隨的質子遷移而產生。互變異構形式包括具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態之質子移變互變異構物。實例質子移變互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及環形形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代在空間上鎖定為一種形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑等其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)或可經分離。
在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以影響(例如)期望反應之催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。
在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽實質上分離。「實質上分離」意指化合物至少部分地或實質上與其在其中形成或偵測到之環境分離。部分分離可包括(例如)富含本文所提供之化合物之組合物。實質分離可包括含有以重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本文所提供化合物或其鹽之組合物。用於分離化合物及其鹽之方法係此項技術中常規的。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另有指定，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本申請案亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式來修飾母體化合物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼式鹽或有機鹽；及諸如此類。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括(例如)自無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，此等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與於水中或於有機溶劑中或於該兩者之混合物中之化學計量量之適當鹼或酸反應來製備；通常，如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之非水性介質較佳。適宜鹽之列表參見 Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其各自係以全文引用的方式併入本文中。 合成
如熟習此項技術者應瞭解，本文所提供之化合物(包括其鹽及立體異構物)可使用已知有機合成技術來製備且可根據眾多可能合成途徑中之任一者來合成。
式 1-14及 1-15之化合物可經由方案1中所概述之合成途徑來製備。利用羰基加合物 1-2(Hal係鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)使市售起始材料 1-1烷基化，之後使用適當試劑(諸如乙酸銨)在升高溫度下進行縮合反應，生成二環化合物 1-3。接著可使化合物 1-3與諸如磷醯氯(POCl 3)等試劑反應，產生中間體 1-4。中間體 1-4與胺加合物 1-5(PG係適宜保護基團，諸如2,4-二甲氧基苄基)進行親核芳香族取代(S NAr)反應，之後利用適宜還原劑(例如，DIBAL-H)還原酯官能基，得到醇 1-6。利用適當試劑(諸如三溴化磷(PBr 3))使 1-6鹵化，生成中間體 1-7。接著可使化合物 1-7與式 1-8加合物(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木(Suzuki)交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒(Stille)交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸(Negishi)交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下交叉偶合以得到交叉偶合產物，其經歷保護基團去除以生成中間體 1-9。在一些實施例中，Cy 4可係R 4或R 4-R 4a。利用適當試劑(諸如 N-溴琥珀醯亞胺(NBS))使 1-9鹵化，得到兩種異構物 1-10及 1-11。接著可藉由使用與針對自 1-7製備 1-9所述之反應條件類似之反應條件，使該兩種異構物 1-10及 1-11與任一加合物 1-12或 1-13反應來製備終產物 1-14及 1-15。 方案 1 .
式 2-7化合物可經由方案2中所概述之合成途徑來製備。利用羰基加合物 1-2使市售起始材料 2-1(Hal係鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)烷基化，之後使用適當試劑(諸如乙酸銨)在升高溫度下進行縮合，生成二環化合物 2-2。接著可使化合物 2-2與適宜試劑(諸如磷醯氯(POCl 3))反應，產生中間體 2-3。中間體 2-3與胺加合物 1-5(PG係適宜保護基團，諸如2,4-二甲氧基苄基)進行親核芳香族取代(S NAr)反應，之後去除保護基團，得到化合物 2-4。利用適宜試劑(諸如 N-溴琥珀醯亞胺(NBS))使 2-4鹵化，產生化合物 2-5。可使中間體 2-5與式 1-12加合物(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下交叉偶合，得到化合物 2-6。接著使用與針對自 2-5製備 2-6所闡述類似之程序，使中間體 2-6經歷與化合物 1-8之第二交叉偶合反應，生成產物 2-7。 方案 2 .
式 3-6化合物可經由方案3中所概述之合成途徑來製備。化合物 1-4(使用方案1中所述之程序製備)與胺加合物 1-5(PG係適宜保護基團，諸如2,4-二甲氧基苄基)進行親核芳香族取代(S NAr)反應，之後去除保護基團，得到中間體 3-1。利用適當試劑(諸如 N-溴琥珀醯亞胺(NBS))使 3-1鹵化，之後利用適宜還原劑(例如，DIBAL-H)使酯官能基還原，生成醇 3-2。接著可利用適當氧化劑(例如，戴斯-馬汀過碘烷(Dess-Martin periodinane))使中間體 3-2氧化，得到醛 3-3。接著 3-3與 3-4(M 1係金屬基團，諸如MgBr或Li)之間進行加成反應，得到二級醇 3-5。可在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下經由中間體 3-5與式 1-12加合物(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]之間的交叉偶合反應來製備終產物 3-6。 方案 3 .
式 4-5化合物可經由方案4中所概述之合成途徑來製備。化合物 3-1(使用來自方案3之程序製備)與適當試劑(諸如 N-溴琥珀醯亞胺(NBS))之鹵化反應得到化合物 4-1(Hal係鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。接著可使化合物 4-1與式 1-12加合物(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下交叉偶合，生成中間體 4-2。利用適宜試劑(諸如氫氧化鈉)水解 4-2，產生羧酸 4-3。接著可使化合物 4-3與胺 4-4在標準醯胺偶合條件下(諸如使用HATU作為偶合劑且DIPEA作為鹼)反應，生成產物 4-5。 方案 4 .
式 5-7化合物可經由方案5中所概述之合成途徑來製備。市售起始材料 5-1(Hal係鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)與胺 1-5(PG係適宜保護基團，諸如2,4-二甲氧基苄基)進行親核芳香族取代(S NAr)反應，得到化合物 5-2。接著可使化合物 5-2與式 5-3加合物(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下交叉偶合，生成中間體 5-4。可將 5-4中之保護基團去除，產生化合物 5-5。利用適當試劑(諸如 N-溴琥珀醯亞胺(NBS))使 5-5鹵化，得到中間體 5-6。接著可使用與針對自 5-2製備 5-4所闡述類似之程序，使化合物 5-6與式 1-12加合物交叉偶合，產生產物 5-7。 方案 5 .
式 6-9化合物可經由方案6中所概述之合成途徑來製備。市售起始材料 6-1(Hal係鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)可與適當試劑(諸如 O-均三甲苯胺基甲酸第三丁基酯( Journal of Heterocyclic Chemistry, 1975, 12, 107))反應，以形成吡嗪鎓鹽 6-2。接著中間體 6-2可經歷與式 6-3加合物之縮合反應，以形成化合物 6-4。 6-4與胺 1-5(PG係適宜保護基團，諸如2,4-二甲氧基苄基)進行親核芳香族取代(S NAr)反應，得到化合物 6-5。接著可在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下經由中間體 6-5與式 5-3加合物(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]之間的交叉偶合反應製備化合物 6-6。可去除 6-6中之保護基團，得到化合物 6-7，使用適當試劑(諸如 N-溴琥珀醯亞胺(NBS))使其經歷鹵化反應，以形成化合物 6-8。使用與針對自 6-5製備化合物 6-6所闡述類似之程序，藉由使 6-8與式 1-12加合物偶合可合成終產物 6-9。 方案 6 .
式 7-9化合物可經由方案7中所概述之合成途徑來製備。利用羰基加合物 1-2使市售起始材料 7-1(Hal係鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)烷基化，之後使用適當試劑(諸如乙酸銨)在升高溫度下進行縮合反應，生成二環化合物 7-2。接著可使化合物 7-2與諸如磷醯氯(POCl 3)等試劑反應，產生中間體 7-3。中間體 7-3與胺加合物 7-4(PG係適宜保護基團，諸如4-甲氧基苄基)進行親核芳香族取代(S NAr)反應，得到中間體 7-5。接著可使化合物 7-5與式 7-6加合物(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下交叉偶合，生成化合物 7-7。去除 7-7中之保護基團，且使所得中間體經歷與適當試劑(諸如 N-溴琥珀醯亞胺(NBS))之鹵化反應，得到加合物 7-8。接著可使用與針對自 7-5製備化合物 7-7所闡述類似之程序，藉由使 7-8與式 1-12加合物偶合來合成終產物 7-9。 方案 7
式 8-7、 8-10及 8-11之化合物可經由方案8中所概述之合成途徑來製備。化合物 7-5(可如方案7中所述來製備)可首先與式 8-1之試劑(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下交叉偶合以生成化合物 8-2。接著可使用適當試劑(諸如1-溴吡咯啶-2,5-二酮)實施 8-2之鹵化反應，得到中間體 8-3。接著可使用與針對自 7-5至 8-2之轉化所闡述類似之條件實施 8-3與試劑 1-12之間的另一交叉偶合反應，以遞送化合物 8-4。在適宜條件下(諸如使用氧化鋨(VIII)及過碘酸鈉)裂解 8-4中之乙烯基，且使所得醛 8-5與 3-4(M 1係金屬基團，諸如MgCl或Li)在1,2-加成反應中反應以生成醇 8-6。接著可去除 8-6中之保護基團(PG)以生成期望產物 8-7。
另一方面，可使用適當試劑(諸如NaBH 4)使醛 8-5經歷還原反應，得到醇 8-8。接著使用諸如PBr 3等試劑進行 8-8之鹵化反應，得到中間體 8-9。 8-9與 1-8之間進行交叉偶合反應(使用針對自 7-5合成 8-2所述之條件)，之後去除保護基團(PG)，將生成產物 8-10。另一選擇為， 8-9可在親核取代(S N2)反應中與胺 4-4反應，之後去除保護基團(PG)，得到產物 8-11。可重新排列且相應地調整此方案中所述之反應順序以適合每一類似合成之需要。 方案 8
式 9-9化合物可使用方案9中所概述之合成途徑來製備。可使市售起始材料 9-1(Hal係鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)經受與胺 7-4(PG係適宜保護基團，諸如4-甲氧基苄基)之親核芳香族取代(S NAr)，得到化合物 9-2。中間體 9-2可與適當試劑(諸如 O- (均三甲苯基磺醯基)羥胺( Journal of Heterocyclic Chemistry, 1975, 12, 107))反應以形成吡嗪鎓鹽 9-3。接著中間體 9-3可經歷與式 9-4中間體之縮合反應以形成化合物 9-5。接著可在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒及適宜鹼存在下)或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀觸媒存在下)下使用中間體 9-5與式 5-3中間體(其中M係有機硼酸、有機硼酸酯或經適當取代之金屬)[例如，M係B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]之間的交叉偶合反應來製備化合物 9-6。可使用適當試劑(諸如 N-溴琥珀醯亞胺(NBS))使化合物 9-6經歷鹵化，以形成化合物 9-7。可藉由使用與針對自 9-5製備化合物 9-6所闡述類似之程序使 9-7與式 1-12中間體偶合來合成化合物 9-8。可在去除中間體 9-8中之保護基團之後形成終產物 9-9。可重新排列及/或省略本文所述之某些合成步驟以製備不同類似物。 方案 9 . 使用方法
本揭示案之化合物可調節腺苷受體(諸如亞型A2A及A2B受體)之活性。因此，本文所述之化合物、鹽或立體異構物可用於抑制腺苷受體(例如，A2A及/或A2B受體)之方法中，該方法係藉由使該受體與本文所述化合物、鹽或組合物中之任一或多者接觸來實施。在一些實施例中，該等化合物或鹽可用於抑制需要該抑制之個體/患者中之腺苷受體活性之方法中，該方法係藉由投與有效量之本文所述化合物或鹽來實施。在一些實施例中，調節係抑制。在一些實施例中，接觸係在活體內。在一些實施例中，接觸係在離體或活體外。
本文所述之化合物或鹽可為選擇性的。「選擇性」意指與至少一種其他受體、激酶等相比，該化合物分別以更大之親和力或功效結合至或抑制腺苷受體。本揭示案之化合物亦可係腺苷受體(例如A2A及A2B腺苷受體)之雙重拮抗劑(亦即抑制劑)。
本揭示案之另一態樣係關於治療個體(例如，患者)之腺苷受體相關疾病或病症之方法，其係藉由向需要此治療之個體投與治療有效量或劑量之一或多種本揭示案之化合物或其醫藥組合物來實施。腺苷受體相關疾病或病症可包括直接或間接地與腺苷受體之表現或活性(包括過表現及/或異常活性水準)相關之任一疾病、病症或病狀。
本揭示案之化合物可用於治療與腺苷受體之活性有關之疾病，包括(例如)癌症、發炎性疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、免疫調節性病症、中樞神經系統疾病及糖尿病。
基於腺苷(例如A2A、A2B)受體在多種免疫抑制機制中之引人注目的作用，故開發抑制劑可增強免疫系統以抑制腫瘤進展。腺苷受體抑制劑單獨或與其他療法組合可用於治療膀胱癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC)、肺轉移)、黑色素瘤(例如，轉移性黑色素瘤)、乳癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胰臟癌、食管癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、甲狀腺癌、肝癌、子宮癌、頭頸癌及腎細胞癌(Antonioli, L.等人， Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857)。亦參見https://globenewswire.com/news-release/2017/04/04/954192/0/en/Corvus-Pharmaceuticals-Announces-Interim-Results-from-Ongoing-Phase-1-1b-Study-Demonstrating-Safety-and-Clinical-Activity-of-Lead-Checkpoint-Inhibitor-CPI-444-in-Patients-with-Adva.html；Cekic C.等人， J Immunol, 2012, 188:198-205；Iannone, R.等人， Am. J. Cancer Res.2014, 4:172-181 (研究顯示阻斷A2A及CD73二者均增強B16F10鼠類黑色素瘤模型中抗CTLA-4 mAb療法之抗腫瘤活性)；Iannone, R.等人， Neoplasia, 2013, 15:1400-1410及Beavis PA.,等人， Proc Natl Acad Sci.USA, 2013, 110:14711-14716 (研究顯示A2A及CD73阻斷降低具有高CD73表現之4T1乳房腫瘤模型中之轉移)。在一些實施例中，前列腺癌係轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在一些實施例中，結腸直腸癌症係結腸直腸癌(CRC)。
在一些實施例中，疾病或病症係肺癌(例如，非小細胞肺癌)、黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌或肉瘤。在一些實施例中，肉瘤係阿金氏腫瘤(Askin's tumor)、葡萄狀肉瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性血管內皮瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、血管肉瘤、葉狀囊肉瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤、硬纖維瘤、促結締組織增生性小圓細胞瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纖維肉瘤、胃腸基質瘤(GIST)、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化之多形性肉瘤。
在一些實施例中，疾病或病症係間皮瘤或腺癌。在一些實施例中，疾病或病症係間皮瘤。在一些實施例中，疾病或病症係腺癌。
MDSC (髓源性抑制細胞)係來自髓系(源自骨髓幹細胞之細胞家族)之異源免疫細胞群。由於造血發生改變，因此MDSC在諸如慢性感染及癌症等病理情況中迅猛地擴張。MDSC由於其具有強免疫抑制活性而非免疫刺激性質而與其他骨髓細胞類型區別開來。與其他骨髓細胞類似，MDSC與其他免疫細胞類型(包括T細胞、樹突細胞、巨噬細胞及天然殺手細胞)相互作用以調控其功能。在一些實施例中，本文所述之化合物等可用於與具有高MDSC浸潤之癌組織(例如，腫瘤) ，包括具有高基礎水準之巨噬細胞及/或MDSC浸潤之實體腫瘤相關之方法中。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療肺部發炎，包括博來黴素(bleomycin)誘發之肺纖維化及與腺苷去胺酶缺乏有關之損傷(Baraldi,等人， Chem. Rev., 2008, 108, 238-263)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用作諸如過敏反應(例如，A2B腺苷受體依賴性過敏反應)及其他腺苷受體依賴性免疫反應等發炎性疾病之治療。本揭示案之化合物可治療之其他發炎性疾病包括呼吸病症、敗血症、再灌注損傷及血栓形成。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用作諸如冠狀動脈疾病(心肌梗塞、心絞痛、心臟衰竭)、腦血管疾病(中風、暫時性腦缺血發作)、外周動脈疾病及主動脈粥樣硬化及動脈瘤等心血管疾病之治療。動脈粥樣硬化係許多類型之心血管疾病之潛在病因。動脈粥樣硬化始於青春期且伴有脂肪條紋，其在成年期進展至斑塊且最終導致引起血管閉塞之血栓事件，此導致臨床上顯著之發病率及死亡率。針對A2B腺苷受體及A2A腺苷受體之拮抗劑可有益於預防動脈粥樣硬化斑塊形成(Eisenstein, A.等人， J. Cell Physiol., 2015, 230(12), 2891-2897)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用作以下疾病之治療：運動活動障礙；由紋狀體黑質多巴胺系統退化引起之缺陷；及帕金森氏病(Parkinson’s disease)；抑鬱症之一些動機症狀(Collins, L. E.等人， Pharmacol. Biochem. Behav., 2012, 100, 498-505。)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用作糖尿病及相關病症(諸如胰島素抗性)之治療。糖尿病影響腺苷之產生及刺激IL-6及CRP產生之A2B腺苷受體(A2BR)之表現、胰島素抗性及A 2BR基因單核苷酸多型性(ADORA2B SNP)與發炎標記物之間的關聯。糖尿病中增加之A2BR信號傳導可部分地藉由升高促發炎介質來增加胰島素抗性。選擇性A2BR阻斷劑可用於治療胰島素抗性(Figler, R. A.等人， Diabetes, 2011, 60 (2), 669-679)。
據信，本文所提供之化合物(例如，式(I)化合物)或其任一實施例可具有令人滿意之藥理學概況及有前途之生物醫藥性質，諸如毒物學概況、代謝及藥代動力學性質、溶解性及滲透性。應理解，適當生物醫藥性質之測定係在熟習此項技術者之知識範圍內，例如測定細胞中之細胞毒性或抑制某些靶標或通道以測定潛在毒性。
術語「個體」或「患者」可互換使用，其係指任一動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究者、獸醫師、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之量。
如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1) 抑制疾病；例如，抑制經歷或展現疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體之該疾病、病狀或病症(亦即，阻止該病理及/或症狀進一步發展)；及(2) 改善疾病；例如，改善經歷或展現疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體之該疾病、病狀或病症(亦即，逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防或降低發生本文所提及之任一疾病之風險；例如，預防或降低可易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或展現該疾病之病理或症狀之個體發生該疾病、病狀或病症之風險。 組合療法I. 免疫檢查點療法
在一些實施例中，本文所提供之A2A及A2B雙重抑制劑可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以用於治療如本文所述之癌症。在一個實施例中，與一或多種如本文所述之免疫檢查點抑制劑之組合可用於治療黑色素瘤。本揭示案之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括對抗免疫檢查點分子之抑制劑，該等免疫檢查點分子諸如CD20、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之本揭示案化合物可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之劑組合使用。
在一些實施例中，本文所提供之A2A及A2B雙重抑制劑可與免疫檢查點分子(例如OX40、CD27、OX40、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB))之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係PD-1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)(亦稱為MK-3475)、度伐單抗(durvalumab)(Imfinzi®)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體係SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)或烏托魯單抗(utomilumab))。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係PD-1及PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1/PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1/PD-L1係MCLA-136。
在一些實施例中，抑制劑係INCB086550。
在一些實施例中，抑制劑係MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體係BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體係INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係GITR抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體係TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係OX40促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體係MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體係奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
本揭示案之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3、腫瘤特異性抗原(例如，CD70)或TGFβ受體。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑係IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括愛帕司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
如自始至終所提供，其他化合物、抑制劑、劑等可與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或其可作為分開劑型同時或依序投與。 II. 癌症療法
癌細胞生長及存活可受多種信號傳導路徑影響。因此，將不同的酶/蛋白質/受體抑制劑(其在其所調節活性之靶標中展現不同偏好)組合以治療此等病狀係有用的。靶向一種以上之信號傳導路徑(或參與給定信號傳導路徑之一種以上生物分子)可降低細胞群體中產生耐藥性之可能性，及/或降低治療之毒性。
本揭示案之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑或一或多種用於治療疾病(諸如癌症)之療法組合使用。可利用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括如本文所述之彼等疾病及適應症。
本揭示案之化合物可與一或多種其他醫藥劑(例如化學治療劑、免疫腫瘤學作用劑(immune-oncology agent)、代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑及磷酸酶抑制劑)以及靶向療法(諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF及FAK激酶抑制劑)組合使用。該一或多種其他醫藥劑可同時或依序投與患者。
舉例而言，如本文所揭示之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症及本文所述之其他疾病或病症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。可與本揭示案之化合物組合用於治療癌症及本文所述之其他疾病及病症之抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如，愛帕司他、NLG919或BMS-986205)、LSD1抑制劑(例如，INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如，INCB50797及INCB50465)、Pim抑制劑、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、布羅莫(bromo)及超末端家族成員抑制劑(例如，布羅莫結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)及腺苷受體拮抗劑或其組合。
用於組合療法中之實例抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、蘭尼單抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)(商標名Avastin，例如抗VEGF)、帕尼單抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、瑞圖宣(Rituxan)(抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下各劑中之一或多者可與本揭示案之化合物組合使用且呈現為非限制性列表：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、剋癌易(taxotere)、紫杉醇、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、開普拓(camptostar)、托泊替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA TM(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA TM(厄洛替尼(erlotinib))、針對EGFR之抗體、內含子、阿糖胞苷(ara-C)、阿德力黴素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™ (奧沙利鉑)、噴司他汀(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博來黴素、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、光輝黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷17.α.-乙炔基雌二醇(teniposide 17.alpha.-ethinylestradiol)、乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮、普賴松(Prednisone)、氟羥甲基睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、普賴蘇濃(prednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥助孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、柳培林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、卓洛昔芬(droloxafine)、六甲基三聚氰胺、avastin、HERCEPTIN TM(曲妥珠單抗)、BEXXAR TM(托西莫單抗(tositumomab))、VELCADE TM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALIN TM(替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX TM(三氧化砷)、XELODA TM(卡培他濱)、長春瑞濱(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX TM(西妥昔單抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225 (西妥昔單抗)、Campath(阿倫單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿菲迪隆(aphidicolon)、瑞圖宣、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱、噴司他汀、曲阿平(triapine)、地多西(didox)、曲米多西(trimidox)、阿米多西(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本揭示案之化合物可進一步與其他治療癌症之方法組合使用，該等其他治療癌症之方法例如藉由化學療法、輻照療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如，干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子(包括沙利竇邁(thalidomide)或JAK1/2抑制劑)及諸如此類。該等化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。實例化學治療劑包括以下各項中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博來黴素、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米、靜脈內白消安、口服白消安、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、達肝素鈉(dalteparin sodium)、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素毒素複合物 (denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星、厄洛替尼、雌氮芥、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑、甲醯四氫葉酸、乙酸柳培林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronate)、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀、哌泊溴烷、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、魯索替尼、盧卡帕尼(rucaparib)、鏈脲黴素、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維A酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、他唑帕尼(talazoparib)及唑來膦酸(zoledronate)。
化學治療劑之其他實例包括蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米)、沙利竇邁、瑞複美(revlimid)及DNA損害劑，諸如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及諸如此類。
實例Bcr-Abl抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼、伯舒替尼(bosutinib)及普納替尼(ponatinib)及醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國申請案第60/578,491號中所揭示屬及種類之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜實例Flt-3抑制劑包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、索拉菲尼(sorafenib)、奎紮替尼(quizartinib)、克萊拉尼(crenolanib)、帕克替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜實例RAF抑制劑包括達拉菲尼(dabrafenib)、索拉菲尼及威羅菲尼(vemurafenib)以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例RAF抑制劑包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜實例FAK抑制劑包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適宜實例FAK抑制劑包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼)組合使用，以尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可在癌症治療中與化學治療劑組合使用，且與對單獨之化學治療劑之治療反應相比可使反應改良，而不會加劇其毒性效應。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與本文所提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，在治療多發性骨髓瘤中所使用之額外醫藥劑可包括(但不限於)美法侖、美法侖加普賴松[MP]、多柔比星、地塞米松(dexamethasone)及Velcade (硼替佐米)。在治療多發性骨髓瘤中所使用之其他額外劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，該劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係雷利竇邁(LEN)或泊馬竇邁(pomalidomide，POM)。將本揭示案之PI3K抑制劑與額外劑組合之加性或協同效應係合意之結果。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與JAK或PI3Kδ之抑制劑組合使用。
該等劑可與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或該等劑可作為分開劑型同時或依序投與。
本揭示案之化合物可與一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合使用以用於治療感染。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，將諸如地塞米松等皮質類固醇與本揭示案之化合物組合投與患者，其中地塞米松係間歇而非連續地投與。
式(I)或如本文所述任一式之化合物、如任一技術方案中所列舉且闡述於本文中之化合物或其鹽可與另一免疫原性劑組合，該免疫原性劑諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激性細胞介素之基因轉染之細胞。可用腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
式(I)或如本文所述任一式之化合物、如任一技術方案中所列舉且闡述於本文中之化合物或其鹽可與疫苗接種方案組合使用以用於治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自參與人類癌症之病毒(諸如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))之蛋白質。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與腫瘤特異性抗原(諸如自腫瘤組織自身分離之熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，式(I)或如本文所述任一式之化合物、如任一技術方案中所列舉且闡述於本文中之化合物或其鹽可與樹突細胞免疫組合以活化強效之抗腫瘤反應。
本揭示案之化合物可與雙特異性大環肽組合使用，該等大環肽將表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞。本揭示案之化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
在一些其他實施例中，可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後向患者投與本揭示案之化合物與其他治療劑之組合。本揭示案之化合物可與骨髓移植組合使用以用於治療多種造血起源之腫瘤。
式(I)或如本文所述任一式之化合物、如任一技術方案中所列舉且闡述於本文中之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法對其可尤其有用之病原體之實例包括當前對其無有效疫苗之病原體或習用疫苗對其並不完全有效之病原體。該等病原體包括(但不限於) HIV、肝炎(A型、B型及C型)、流行性感冒、疱疹、梨形鞭毛蟲(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
可藉由本揭示案之方法治療的病毒引起之感染包括(但不限於)人類乳頭瘤病毒、流行性感冒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus))、黃病毒(flavivirus)、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
可藉由本揭示案之方法治療的病原性細菌引起之感染包括(但不限於)披衣菌(chlamydia)、立克次體菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(gonococci)、克雷伯菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門桿菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒症(botulism)、炭疽(anthrax)、鼠疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病(Lyme's disease)細菌。
可藉由本揭示案之方法治療的病原性真菌引起之感染包括(但不限於)念珠菌(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌(Aspergillus)(薰煙色麴菌(Aspergillus fumigatus)、黑麴菌(Aspergillus niger)等)、毛黴菌目屬(Genus Mucorales)(毛黴菌(Mucorales mucor)、犁頭黴(Mucorales absidia)、根黴(Mucorales rhizophus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球黴菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織漿菌(Histoplasma capsulatum)。可藉由本揭示案之方法治療的病原性寄生蟲引起之感染包括(但不限於)溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格裡變形蟲(Naegleriafowleri)、棘狀變形蟲屬某種(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第鞭毛蟲(Giardia lamblia)、隱孢子蟲屬某種(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小鼠焦蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、黑熱病利什曼原蟲(Leishmania donovani)、弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
用於安全且有效投與大多數該等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同以全文闡述一般以引用方式併入本文中。 醫藥調配物及劑型
當用作醫藥時，本揭示案之化合物可以醫藥組合物之形式投與。該等組合物可以醫藥技術中所熟知之方式來製備，且可端視期望局部抑或全身性治療及欲治療之區域藉由多種途徑來投與。投與可為局部(包括經皮、表皮、經眼及向黏膜投與，包括鼻內、經陰道及經直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或注射或輸注投與；或顱內投與，例如鞘內或室內。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式，或可(例如)藉由連續灌注幫浦進行。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏劑、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。可能需要或期望習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類。
本揭示案亦包括醫藥組合物，其含有本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合。在一些實施例中，該組合物適於局部投與。在製備本揭示案之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或包封於呈(例如)膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之此一載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其對活性成分起媒劑、載劑或介質作用。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、含有(例如)多達10重量%之活性化合物之軟膏劑、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物時，可將活性化合物碾磨以在與其他成分組合之前提供適當粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其碾磨至粒徑小於200目。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由碾磨來調整粒徑以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用已知之碾磨程序(諸如濕碾法)來碾磨本揭示案之化合物以獲得適用於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本揭示案化合物之精細(奈米微粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程來製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲基酯及苯甲酸丙基羥基酯；甜味劑；及矯味劑。本揭示案之組合物可經調配以便藉由採用此項技術中已知之程序在投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
組合物可以單位劑型來調配，每一劑量含有約5 mg至約1000 mg (1 g)、更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適於作為單式劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，每一單元含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料以及適宜醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約5 mg至約50 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此涵蓋含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg或約45 mg至約50 mg活性成分之組合物。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約50 mg至約500 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此涵蓋含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg或約450 mg至約500 mg活性成分之組合物。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約500 mg至約1000 mg之活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此涵蓋含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg或約950 mg至約1000 mg活性成分之組合物。
在本揭示案之方法及用途中可使用類似劑量之本文所述化合物。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效且通常以醫藥學上有效之量投與。然而應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據包括以下各項之相關情況來確定：欲治療之病狀、所選投與途徑、實際投與之化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
為製備諸如錠劑等固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本揭示案化合物之均勻混合物之固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物為均勻時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，使得可易於將組合物細分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著，將此固體預調配物細分為上文所述類型之單位劑型，其含有(例如)約0.1 mg至約1000 mg之本揭示案之活性成分。
本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合以提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者為前者之包膜形式。該兩種組分可由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃中之分解且允許內部組分完整地進入十二指腸中或延遲釋放。此等腸溶性層或包衣可使用多種材料，此等材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
可納入本揭示案之化合物及組合物以供經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適宜矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及利用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。該等液體或固體組合物可含有如上文所述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身性效應。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將該霧化裝置附裝至面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自(例如)以下之疏水性載劑：液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及諸如此類。乳霜之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟基硬脂基醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水、適宜地與其他組分(例如，甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本揭示案之化合物。局部調配物可適宜地包裝於(例如) 100 g之管中，其視情況具有用於治療所選適應症(例如，牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組合物之量將端視所投與藥物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與已患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及臨床主治醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及諸如此類等因素所作出之判斷。
投與患者之組合物可呈上文所述之醫藥組合物形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經包裝以按原樣使用或凍亁，在投與之前將凍亁製劑與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將會形成醫藥鹽。
本揭示案之化合物之治療劑量可根據(例如)所進行治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及開處醫師之判斷而變化。本揭示案之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)及投與途徑。舉例而言，本揭示案之化合物可以含有約0.1% w/v至約10% w/v之該化合物之生理緩衝水溶液提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍係每天約1 µg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍係每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物學效能、賦形劑之調配物及其投與途徑等變數。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
本揭示案之組合物可進一步包括一或多種其他醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、抗發炎化合物或免疫抑制劑，其實例列示於本文中。 經標記化合物及分析方法
本揭示案之另一態樣係關於本揭示案之經標記化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅可用於成像技術中且亦可用於活體外及活體內二者之分析中，以用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之A2A及/或A2B受體，且用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別A2A及/或A2B拮抗劑。取代本揭示案化合物之一或多個原子亦可用於產生有差異之ADME (吸附、分佈、代謝及排泄。) 因此，本揭示案包括含有此等經標記或經取代化合物之腺苷受體(例如，A2A及/或A2B)分析。
本揭示案進一步包括本揭示案之經同位素標記之化合物。「經同位素標記」或「經放射性標記」之化合物係其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於通常在自然界中所發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數之原子置換或取代之化合物。可納入本揭示案之化合物中之適宜放射性核種包括(但不限於) 2H (對於氘亦寫作D)、 3H (對於氚亦寫作T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。舉例而言，本揭示案化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換(例如，式(I)之C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD 3取代-CH 3)。在一些實施例中，任一所揭示式(例如式(I))之烷基可經全氘化。
本文所呈現化合物之一或多個組成原子可以天然或非天然豐度經該等原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本文所呈現化合物中之一或多個氫原子可由氘置換或取代(例如，C 1-6烷基之一或多個氫原子可由氘原子置換，諸如-CD 3取代-CH 3)。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可由氘原子置換或取代。
在一些實施例中，與如本文所述之任一「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「苯基」、「環烷基」、「雜環烷基」或「雜芳基」取代基或「-C 1-6烷基-」、「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」連接基團之碳原子連接之1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子各自視情況由氘原子置換。
將同位素納入至有機化合物中之合成方法為此項技術中所已知(Alan F. Thomas，Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971)；Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann，The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；James R. Hanson，The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析中。
利用較重同位素(諸如氘)取代可提供源自較大代謝穩定性之某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在一些情況下可較佳。(例如，參見A. Kerekes等人，J . Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人， J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。特定而言，在一或多個代謝位點處之取代可提供一或多個治療優點。
本發明之經放射性標記化合物中所納入之放射性核種將取決於該經放射性標記化合物之具體應用。舉例而言，對於活體外腺苷受體標記及競爭分析而言，納入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物可係有用的。對於放射性成像應用而言， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br可係有用的。
應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係已納入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由以下組成之群： 3H、 14C、 125I、 35S及 82Br。
本揭示案可進一步包括將放射性同位素納入至本揭示案化合物中之合成方法。將放射性同位素納入至有機化合物中之合成方法為此項技術中所熟知，且熟習此項技術者將容易地認識到適用於本揭示案化合物之方法。
本揭示案之經標記化合物可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。舉例而言，可經由追蹤標記藉由監測經標記之新近合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)在與腺苷受體接觸時之濃度變化來評估其結合腺苷受體之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)之降低已知與腺苷受體結合之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合之能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至腺苷受體之能力直接與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。 套組
本揭示案亦包括可用於(例如)治療或預防腺苷受體相關疾病或病症(諸如癌症、發炎性疾病、心血管疾病或神經退化性疾病)之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之本揭示案之化合物。如熟習此項技術者將容易地明瞭，若期望，此等套組可進一步包括各種習用醫藥套組組件中之一或多者(諸如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、其他容器等)。套組中亦可包括指示欲投與組分之量之說明書(作為插頁或作為標籤)、投與指南及/或將組分混合之指南。
將藉助具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多種非關鍵參數，可對該等參數進行改變或修改以獲得基本上相同之結果。根據至少一個本文所述之分析，已發現實例之化合物抑制腺苷受體(例如，A2A及/或A2B)之活性。 實例
在Waters質量定向分餾系統上實施一些所製備化合物之製備型LC-MS純化。基本設備設置、方案及用於操作該等系統之控制軟體已詳細闡述於文獻中(例如，參見「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004))。通常使經分離之化合物在以下條件下經受分析型液體層析質譜(LCMS)以供純度分析：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters Sunfire TMC 185 µm, 2.1 × 50 mm，緩衝液：移動相A：於水中之0.025% TFA及移動相B：乙腈；梯度3分鐘內2%至80%之B，流速2.0 mL/分鐘。
如實例中所指示，一些所製備化合物亦藉由具有MS偵測器之反相高效液相層析(RP-HPLC)或急速層析(矽膠)以製備規模分離。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH = 2純化：Waters Sunfire TMC 185 µm, 30 × 100 mm或Waters XBridge TMC 185 µm, 30 × 100 mm管柱，利用移動相A：於水中之0.1% TFA (三氟乙酸)及移動相B：乙腈進行溶析；流速為60 mL/分鐘，使用如文獻中所闡述之化合物特定方法最佳化方案針對每一化合物最佳化分離梯度(例如，參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。 pH = 10純化：Waters XBridge TMC 185 µm, 30 × 100 mm管柱，利用移動相A：於水中之0.1% NH 4OH及移動相B：乙腈進行溶析；流速為60 mL/分鐘，使用如文獻中所闡述之化合物特定方法最佳化方案針對每一化合物最佳化分離梯度(例如，參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。 實例 1. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )- N- 乙基 -7-(1- 乙基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 1-(2-(3- 氰基苯基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -3,5- 二甲酸二乙基酯
向1 H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(12.9 g, 60.8 mmol)、3-(2-溴乙醯基)苯甲腈(13.62 g, 60.8 mmol)於丙酮(253 mL)中之溶液添加碳酸鉀(9.24 g, 66.9 mmol)。將混合物在室溫(rt或RT)下攪拌12 h。將反應混合物濃縮，且使殘餘物溶於水及二氯甲烷(DCM)中。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(21.6 g, 100%)。C 18H 18N 3O 5之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 356.1；實測值356.1。 步驟 2 ： 6-(3- 氰基苯基 )-4- 側氧基 -4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲酸乙基酯
將1-(2-(3-氰基苯基)-2-側氧基乙基)-1 H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(21.6 g, 60.8 mmol)溶解於乙酸(260 mL)中，且添加乙酸銨(46.9 g, 608 mmol)。將混合物在110℃下攪拌36 h。在冷卻至室溫後，用水稀釋該混合物，經由過濾收集沈澱物，用水洗滌且乾燥以產生產物。C 16H 13N 4O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 309.1；實測值309.1。 步驟 3 ： 4- 氯 -6-(3- 氰基苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲酸乙基酯
將6-(3-氰基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(15.8 g, 51.2 mmol)及POCl 3(96 mL, 1025 mmol)之混合物在110℃下加熱4 h。在冷卻至室溫後，將該混合物緩慢添加至含有冰及碳酸氫鈉之燒瓶。收集所得沈澱物，用水洗滌且乾燥，產生產物(15.8 g, 94%)。C 16H 12ClN 4O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 327.1；實測值327.1。 步驟 4. 6-(3- 氰基苯基 )-4-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲酸乙基酯
向微波小瓶中裝填4-氯-6-(3-氰基苯基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(1.22 g, 3.73 mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.749 g, 4.48 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(DIEA, 1.304 mL, 7.47 mmol)及丁-1-醇(13.0 mL)。於微波反應器中將混合物在180℃下加熱30 min。用水稀釋該混合物，且經由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且乾燥，產生產物(1.5 g, 88%)。C 25H 24N 5O 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 458.2；實測值458.2。 步驟 5 ： 6-(3- 氰基苯基 )-4-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲酸
將6-(3-氰基苯基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(1.35 g, 2.95 mmol)、氫氧化鈉(5.90 mL, 5.90 mmol)及乙腈(20 mL)之混合物在室溫下攪拌2 h。用1 N HCl (6 mL)稀釋反應物。經由過濾收集沈澱物，用水洗滌且乾燥，產生產物(1.0 g, 79%)。C 23H 20N 5O 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 430.1；實測值430.1。 步驟 6. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-N- 乙基吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
向小瓶添加6-(3-氰基苯基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸(0.5g, 1.164 mmol)、PyBOP (0.727 g, 1.397 mmol)及二甲基甲醯胺(DMF, 1.0 mL)，之後添加於四氫呋喃中之2.0 M乙胺(THF, 1.164 mL, 2.329 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.017 mL, 5.82 mmol)。在室溫(rt)下攪拌2 h後，用水及DCM稀釋反應混合物。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製物用三氟乙酸(TFA, 0.5 mL)處理且在90℃下加熱30 min。去除溶劑後，用水及乙酸乙酯洗滌所得沈澱物，產生呈白色固體之期望產物(0.32 g, 90%)。C 16H 15N 6O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 307.1；實測值307.1。 步驟 7. 4- 胺基 -7- 溴 -6-(3- 氰基苯基 )-N- 乙基吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
向4-胺基-6-(3-氰基苯基)- N-乙基吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲醯胺(747 mg, 2.439 mmol)於DCM (5 mL)及DMF (1.250 mL)中之溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS, 421 mg, 2.365 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。用DCM及水稀釋反應混合物。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。收集沈澱物且用乙酸乙酯洗滌，產生呈白色固體之期望產物(0.75 g, 80%)。C 16H 14BrN 6O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 385.0、387.0；實測值385.0、387.0。 步驟 8. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-N- 乙基 -7-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
將4-胺基-7-溴-6-(3-氰基苯基)- N-乙基吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲醯胺(14 mg, 0.036 mmol)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(9.69 mg, 0.044 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.86 mg, 3.63 µmol)及磷酸三鉀水合物(18.41 mg, 0.080 mmol)於1,4-二噁烷(0.6 mL)/水(0.200 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 21H 21N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 401.2；實測值401.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.07 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 6.32 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 2. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )- N- 乙基 -7-(1- 丙基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用與針對 實例 1所闡述類似之程序，用1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑替代步驟8中之1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 23N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 415.2；實測值415.2。 實例 3. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )- N- 乙基 -7-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用與針對實例1所闡述類似之程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2(1 H)-酮替代步驟8中之1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 20N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 414.2；實測值414.2。 實例 4. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )- N- 乙基 -7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
首先用N 2吹掃4-胺基-7-溴-6-(3-氰基苯基)- N-乙基吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲醯胺(實例1，步驟7；10 mg, 0.026 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(14.4 mg, 0.039 mmol)及氯化銅(I) (3.1 mg, 0.031 mmol)、氯化鋰(1.3 mg, 0.031 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (3.0 mg, 2.60 µmol)於THF (1.0 mL)中之混合物，且接著在90℃下加熱並攪拌2 h。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物(4.2 mg, 42%)。C 20H 17N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 385.1；實測值385.1。 實例 5. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-7-(1,1- 二氟乙基 )- N- 乙基吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
向小瓶添加4-胺基-6-(3-氰基苯基)- N-乙基吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲醯胺(實例1，步驟6；20.0 mg, 0.065 mmol)、1,1-二氟乙烷-1-亞磺酸鈉(59.6 mg, 0.392 mmol)、碳酸二乙酯(2.0 mL)、水(1.3 mL)及第三丁基過氧化氫(0.090 mL, 0.653 mmol)。將所得混合物在90℃下加熱3 h。藉由製備型LCMS (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物(5.6 mg, 23%)。C 18H 17F 2N 6O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 371.1；實測值371.1。 實例 6. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )- N- 乙基 -7-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用與針對 實例 5所闡述類似之程序，用1-(三氟甲基)環丙烷-1-亞磺酸鈉替代1,1-二氟乙烷-1-亞磺酸鈉來製備。藉由製備型LCMS (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 20H 18F 3N 6O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 415.1；實測值415.1。 實例 7. 3-(4- 胺基 -2-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1. 4- 胺基 -7- 溴 -6-(3- 氰基苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲酸乙基酯
將6-(3-氰基苯基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(實例1，步驟4；8.35 g, 18.26 mmol)之溶液用TFA (20 mL)處理且在90℃下加熱30 min。去除溶劑後，用水及乙酸乙酯洗滌所得沈澱物。將粗產物溶解於DCM (73.0 mL)及DMF (18.26 mL)中，向此溶液添加NBS (3.15 g, 17.71 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。用DCM及水稀釋反應混合物。經由過濾收集沈澱物且用水洗滌，產生呈白色固體之期望產物(5.6 g, 79%)。C 16H 13BrN 5O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 386.0；實測值386.0。 步驟 2. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲酸乙基酯
首先用N 2吹掃4-胺基-7-溴-6-(3-氰基苯基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(904 mg, 2.341 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(1.3 g, 3.51 mmol)、氯化銅(I) (278 mg, 2.81 mmol)、氯化鋰(119 mg, 2.81 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (270 mg, 0.234 mmol)於THF (15 mL)中之混合物，且接著在90℃下加熱並攪拌2 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應物，且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物(0.34 g, 38%)。C 20H 16N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 386.1；實測值386.2。 步驟 3. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲酸
將4-胺基-6-(3-氰基苯基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(340 mg, 0.882 mmol)、1.0 M氫氧化鈉(4.41 mL, 4.41 mmol)、乙腈(10 mL)及THF (5.00 mL)之混合物在室溫下攪拌2 h。將反應物用1 N HCl淬滅至pH 4。在去除大部分有機溶劑後，經由過濾收集沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥，產生呈白色固體之期望產物(295 mg, 94%)。C 18H 12N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 358.1；實測值358.1。 步驟 4. 3-(4- 胺基 -2-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向4-胺基-6-(3-氰基苯基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸(8.0 mg, 0.022 mmol)及HATU (8.51 mg, 0.022 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液添加氮雜環丁烷(3.02 µl, 0.045 mmol)及DIEA (7.82 µl, 0.045 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物(2.5 mg, 28%)。C 21H 17N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 397.1；實測值397.1。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.11 (m, 1H), 8.94 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H)。 實例 8. 3-(4- 胺基 -7-( 嘧啶 -4- 基 )-2-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例7所闡述類似之程序，用吡咯啶替代步驟4中之氮雜環丁烷來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 19N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 411.2；實測值411.2。 實例 9. 3-(4- 胺基 -2-( 六氫吡啶 -1- 羰基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例7所闡述類似之程序，用六氫吡啶替代步驟4中之氮雜環丁烷來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 21N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 425.2；實測值425.3。 實例 10. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )- N, N- 二乙基 -7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用與針對實例7所闡述類似之程序，用二乙胺替代 步驟 4中之氮雜環丁烷來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 21N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 413.2；實測值413.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 3.50 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 實例 11. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )- N- 乙基 - N- 甲基 -7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用與針對實例7所闡述類似之程序，用 N-甲基乙胺替代步驟4中之氮雜環丁烷來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 21H 19N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 399.2；實測值399.2。 實例 12. 3-(4- 胺基 -2-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例7所闡述類似之程序，用氮雜環丁-3-醇替代步驟4中之氮雜環丁烷來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 21H 17N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 413.1；實測值413.1。 實例 13. 3-(4- 胺基 -2-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1. 3-(4- 胺基 -7- 溴 -2-( 羥基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向4-胺基-7-溴-6-(3-氰基苯基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(實例7，步驟1；0.547 g, 1.416 mmol)於CH 2Cl 2(7.08 mL)及THF (7.08 mL)中之溶液添加於THF中之1.0 M DIBAL-H (4.25 mL, 4.25 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用DCM及1 N NaOH溶液稀釋反應物。將有機層分離且經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗製物不經純化即用於下一步驟中。C 14H 11BrN 5O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 344.0；實測值344.0。 步驟 2. 3-(4- 胺基 -2-( 羥基甲基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
首先用N 2吹掃3-(4-胺基-7-溴-2-(羥基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(487 mg, 1.415 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(575 mg, 1.556 mmol)、氯化銅(I) (168 mg, 1.698 mmol)、氯化鋰(72.0 mg, 1.698 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (164 mg, 0.141 mmol)於THF (12 mL)中之混合物，且接著在90℃下加熱並攪拌2 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應物，將水層用乙酸乙酯萃取一次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物(0.16 g，34%，2步)。C 18H 14N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 344.1；實測值344.1。 步驟 3. 3-(4- 胺基 -2- 甲醯基 -7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(4-胺基-2-(羥基甲基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(160 mg, 0.466 mmol)、戴斯-馬汀過碘烷(237 mg, 0.559 mmol)及CH 2Cl 2(4660 µL)之混合物在室溫下攪拌2 h。用DCM及飽和NaHCO 3溶液稀釋反應物。在攪拌30 min後，將有機層分離且經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗製物不經純化即用於下一步驟中。C 18H 12N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 342.1；實測值342.1。 步驟 4. 3-(4- 胺基 -2-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(4-胺基-2-甲醯基-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.029 mmol)及氮雜環丁烷(3.35 mg, 0.059 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12.4 mg, 0.059 mmol)。在室溫下攪拌2.5 h後，將溶劑在真空中去除。將所得殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl (1 N)中，且利用製備型LCMS (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 21H 19N 8之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 383.2；實測值383.2。 實例 14. (8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸乙基酯 步驟 1. (( 均三甲苯基磺醯基 ) 氧基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向2,4,6-三甲苯磺醯氯(9.10 g, 41.6 mmol)及 N-羥基胺基甲酸第三丁基酯(5.54 g, 41.6 mmol)於甲基第三丁基醚(MTBE, 90 mL)中之溶液逐滴添加三乙胺(TEA, 6.09 mL, 43.7 mmol)，同時攪拌。將所得懸浮液在0℃下再攪拌30 min，且接著升溫至環境溫度。接著用水(90 mL)稀釋反應物且利用1 N HCl調整至pH 4。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，產生期望產物。C 14H 22NO 5S之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 316.1；實測值316.1。 步驟 2. O- ( 均三甲苯基磺醯基 ) 羥胺
在0℃下向TFA (37.7 mL, 490 mmol)緩慢添加((均三甲苯基磺醯基)氧基)胺基甲酸第三丁基酯(12.56 g, 39.8 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5 h，且接著利用依序添加碎冰及水來淬滅。將所得白色懸浮液在環境溫度下劇烈攪拌5 min。在不使濾餅乾燥之情形下，藉由小心真空過濾收集固體，之後用水進行隨後沖洗直至濾液達到pH 6為止。使濕濾液溶於DCM中，且分離所得雙相溶液。使DCM層經MgSO 4乾燥30 min，且接著過濾並用DCM沖洗，以提供呈溶液之化合物。C 9H 14NO 3S之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 216.1；實測值216.1。 步驟 3. 2,4,6- 三甲苯磺酸 1,2- 二胺基 -3,5- 二溴吡嗪 -1- 鎓
向O- (均三甲苯基磺醯基)羥胺(2.468 g, 11.47 mmol)於CH 2Cl 2(50 mL)中之溶液添加3,5-二溴吡嗪-2-胺(2.90 g, 11.47 mmol)，且將所得溶液在環境溫度下攪拌隔夜。經由過濾收集沈澱物且在真空下乾燥。C 4H 5Br 2N 4之LC-MS計算值(M) +：m/z = 266.9；實測值266.9。 步驟 4. (6,8- 二溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸乙基酯
向2,4,6-三甲苯磺酸1,2-二胺基-3,5-二溴吡嗪-1-鎓(190 mg, 0.406 mmol)於DCM (1.0 mL)及 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之懸浮液添加異硫氰醯甲酸 O-乙基酯(52.7 µl, 0.446 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。用DCM及水稀釋反應混合物。將有機層分離且經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物(10 mg, 8%)。C 8H 8Br 2N 5O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 365.9；實測值365.8。 步驟 5. (6- 溴 -8-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸乙基酯
向(6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基甲酸乙基酯(10 mg, 0.027 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.58 mg, 0.027 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物添加DIEA (9.57 µl, 0.055 mmol)。在40℃下攪拌2.5 h後，將溶劑在真空中去除。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物(6.0 mg, 49%)。C 17H 20BrN 6O 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 451.1、453.1；實測值451.1、453.1。 步驟 6. (6-(3- 氰基苯基 )-8-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸乙基酯
將(6-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基甲酸乙基酯(6.0 mg, 0.013 mmol)、(3-氰基苯基)有機硼酸(1.954 mg, 0.013 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (1.046 mg, 1.330 µmol)及磷酸三鉀水合物(6.74 mg, 0.029 mmol)於1,4-二噁烷(0.6 mL)/水(0.200 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。將所得殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中，且利用製備型LCMS (pH 2)純化，產生呈白色固體之期望產物(4.2 mg, 66%)。C 24H 24N 7O 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 474.2；實測值474.2。 步驟 7. (8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 胺基甲酸乙基酯
將(6-(3-氰基苯基)-8-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基甲酸乙基酯(6.3 mg, 0.013 mmol)及三氟乙酸(0.3 mL)之混合物在90℃下攪拌30 min。將揮發性物質去除且將所得殘餘物用甲醇稀釋並利用製備型LCMS (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物(0.3 mg, 7%)。C 15H 14N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 324.1；實測值324.1。 實例 15. 3-(8- 胺基 -5-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1. 6- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 胺
向小瓶中裝填6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪(720 mg, 2.59 mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(433 mg, 2.59 mmol)、DIEA (679 µl, 3.89 mmol)、2-丙醇(6 mL)及 N, N-二甲基甲醯胺(6 mL)。將混合物在90℃下加熱2 h，且接著用水稀釋。經由過濾收集所得沈澱物(0.94 g, 100%)。C 14H 15BrN 5O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 364.0、366.0；實測值364.0、366.0 步驟 2. 3-(8-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將6-溴- N-(2,4-二甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-8-胺(0.94 g, 2.58 mmol)、(3-氰基苯基)有機硼酸(0.417 g, 2.84 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.203 g, 0.258 mmol)及磷酸三鉀水合物(1.486 g, 6.45 mmol)於1,4-二噁烷(9.68 mL)/水(3.23 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫後，用水稀釋該混合物。經由過濾收集所得沈澱物(0.7g, 70%)。C 21H 19N 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 387.1；實測值387.1。 步驟 3. 3-(8- 胺基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.70 g, 1.812 mmol)及三氟乙酸(4.19 mL, 54.3 mmol)之混合物在90℃下加熱30 min。將揮發性物質在真空中去除。用水及乙酸乙酯洗滌所得固體且在真空下乾燥(0.35 g, 82%)。C 12H 9N 6之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 237.1；實測值237.1。 步驟 4. 3-(8- 胺基 -5- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(129 mg, 0.546 mmol)於DCM (5 mL)及DMF (1.250 mL)中之溶液添加NBS (94 mg, 0.530 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。用DCM及水稀釋反應混合物。經由過濾收集沈澱物且用水及乙酸乙酯洗滌(135 mg, 78%)。C 12H 8BrN 6之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 315.0、317.0；實測值315.0、317.0。 步驟 5. 3-(8- 胺基 -5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-胺基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(20 mg, 0.063 mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)有機硼酸(9.71 mg, 0.063 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (5.0 mg, 6.35 µmol)及磷酸三鉀水合物(32.2 mg, 0.140 mmol)於1,4-二噁烷(0.6 mL)/水(0.200 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中，且利用製備型LCMS (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈白色固體之期望產物(12 mg, 55%)。C 18H 14N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 344.1；實測值344.1。 步驟 6. 3-(8- 胺基 -5-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-胺基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.029 mmol)、碘化鉀(14.50 mg, 0.087 mmol)及乙酸(1.0 mL)之混合物在90℃下加熱1 h。用甲醇稀釋該混合物，且利用製備型LCMS (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物(3.5 mg, 37%)。C 17H 12N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 330.1；實測值330.1。 實例 16. 3-(4- 胺基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(4-(2,4- 二甲氧基苄基胺基 )-2-( 羥基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在-78℃下向6-(3-氰基苯基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(實例1，步驟4；4.00 g, 8.74 mmol)於THF (200 mL)中之溶液添加二異丁基氫化鋁(1.0 M甲苯溶液，35.0 mL，35.0 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌30 min。藉由添加300 mL飽和羅謝爾鹽(Rochelle's salt)水溶液使反應混合物淬滅。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，接著將其濃縮且用DCM萃取殘餘物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(2.1 g, 58%)。C 23H 22N 5O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 416.1；實測值416.2。 步驟 2 ： 3-(2-( 溴甲基 )-4-(2,4- 二甲氧基苄基胺基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(4-(2,4-二甲氧基苄基胺基)-2-(羥基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(3.0 g, 7.22 mmol)溶解於DCM (200 mL)中，且添加PBr 3(1.4 mL, 14.44 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 h。完成後，藉由添加飽和 NaHCO 3使反應物淬滅，接著用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(2.4 g, 69%)。C 23H 21BrN 5O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 478.1；實測值478.1。 步驟 3 ： 3-(4-(2,4- 二甲氧基苄基胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
於微波反應器中將3-(2-(溴甲基)-4-(2,4-二甲氧基苄基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(700 mg, 1.46 mmol)、CuI (55.7 mg, 0.293 mmol)、CsF (445 mg, 2.93 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (169 mg, 0.146 mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(646 mg, 1.756 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物在140℃下加熱1 h。用水稀釋反應物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(428 mg, 62%)。C 28H 25N 6O 2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z = 477.2；實測值477.2。 步驟 4. 3-(4- 胺基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向反應小瓶中裝填3-(4-(2,4-二甲氧基苄基胺基)-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(428 mg, 0.9 mmol)及TFA (1 mL)。將混合物在70℃下加熱20 min。用水稀釋該混合物且用飽和NaHCO 3淬滅。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈淺黃色固體之期望產物(260 mg, 89%)。C 19H 15N 6之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 327.1；實測值327.2。 實例 17. 3-(4- 胺基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(4- 胺基 -7- 溴 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(4-胺基-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例16，步驟4；260 mg, 0.8 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液逐滴添加 N-溴琥珀醯亞胺(122 mg, 0.68 mmol)之DMF (0.5 mL)溶液。將所得混合物在0℃下攪拌10 min。用水稀釋反應混合物。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物(202 mg, 62%)。C 19H 14BrN 6之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 405.0；實測值405.1。 步驟 2. 3-(4- 胺基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
於微波反應器中將3-(4-胺基-7-溴-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(15 mg, 0.037 mmol)、CuI (1.4 mg, 0.007 mmol)、CsF (11 mg, 0.074 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (4.2 mg, 0.004 mmol)及4-(三丁基錫烷基)嘧啶(16.4 mg, 0.044 mmol)於1,4-二噁烷中之混合物在140℃下加熱1 h。將反應混合物在真空下濃縮且將所得殘餘物溶解於甲醇中，添加幾滴TFA，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 17N 8之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 405.2，實測值405.2。 實例 18. 3-(4- 胺基 -7-(1- 乙基 -1 H- 吡唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(4-胺基-7-溴-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例17，步驟1；15 mg, 0.037 mmol)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(9.69 mg, 0.044 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.86 mg, 3.63 µmol)及Cs 2CO 3(23.2 mg, 0.071 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)/水(0.200 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮且將所得殘餘物溶解於甲醇中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 21N 8之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 421.2；實測值421.2。 實例 19. 4-(4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-2-(2- 氟苄基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -7- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2 H)- 甲醯胺 步驟 1. 3-(4-(2,4- 二甲氧基苄基胺基 )-2-(2- 氟苄基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(2-(溴甲基)-4-(2,4-二甲氧基苄基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例16，步驟2；200 mg, 0.42 mmol)、(2-氟苯基)有機硼酸(70.2 mg, 0.502 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (32.9 mg, 0.042 mmol)及Cs 2CO 3(272 mg, 0.836 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在90℃下攪拌3 h。藉由水稀釋反應物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(157 mg, 76%)。C 29H 25FN 5O 2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z = 494.2；實測值494.1。 步驟 2. 3-(4- 胺基 -2-(2- 氟苄基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向反應小瓶中裝填3-(4-(2,4-二甲氧基苄基胺基)-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(157 mg, 0.32 mmol)、TFA (1 mL)。將混合物在70℃下加熱20 min。用水稀釋該混合物，且用飽和NaHCO 3淬滅。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(96 mg, 87%)。C 20H 15FN 5之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 344.1；實測值344.2。 步驟 3. 3-(4- 胺基 -7- 溴 -2-(2- 氟苄基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈及 3-(4- 胺基 -3- 溴 -2-(2- 氟苄基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(4-胺基-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(96 mg, 0.28 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液逐滴添加 N-溴琥珀醯亞胺(39.8 mg, 0.22 mmol)之DMF (0.5 mL)溶液。將所得混合物在0℃下攪拌10 min。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生兩種區域異構物(101 mg, 0.24 mmol 86%)，其直接用於下一步驟中。C 20H 14FBrN 5之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 422.0；實測值422.1。 步驟 4. 4-(4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-2-(2- 氟苄基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲醯胺
將3-(4-胺基-7-溴-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈、3-(4-胺基-3-溴-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(15 mg, 0.037 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(13.4 mg, 0.053 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.86 mg, 3.63 µmol)及Cs 2CO 3(23.2 mg, 0.071 mmol)於1,4-二噁烷(0.6 mL)/水(0.200 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。將反應物在真空下濃縮且將殘餘物溶解於甲醇中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生兩種化合物。滯留時間較短之化合物指定為呈TFA鹽之標題化合物。C 26H 23FN 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 468.2；實測值468.2。 實例 20. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-2-(2- 氟苄基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -7- 甲腈
將3-(4-胺基-7-溴-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈、3-(4-胺基-3-溴-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(15 mg, 0.037 mmol) (實例19，步驟3)、氰化鋅(8.3 mg, 0.071 mmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (2.8 mg, 3.6 µmol)於1,4-二噁烷(1 mL)/水(1 mL)中之混合物在100℃下攪拌4 h。將反應混合物在真空下濃縮且將所得殘餘物溶解於甲醇中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生兩種化合物。滯留時間較短之化合物指定為呈TFA鹽之標題化合物。C 21H 14FN 6之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 369.1；實測值369.2。 實例 21. 4- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-2-(2- 氟苄基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -3- 甲腈
標題化合物係使用與針對實例20所闡述相同之程序來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生兩種化合物。滯留時間較長之化合物指定為呈TFA鹽之標題化合物。C 21H 14FN 6之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 369.1；實測值369.2。 實例 22. 3-(4- 胺基 -7- 溴 -2-((2- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1. 3-(4- 胺基 -7- 溴 -2- 甲醯基吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(4-胺基-7-溴-2-(羥基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例13，步驟1；1.06 g, 3.1 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加戴斯-馬汀過碘烷(1.44 g, 3.39 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。用飽和NaHCO 3稀釋反應混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(0.64 g, 61%)。C 14H 9BrN 5O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 342.0；實測值342.0。 步驟 2. 3-(4- 胺基 -7- 溴 -2-((2- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在-20℃下向1-氟-2-碘苯(0.31 mL, 2.7 mmol)之THF (20 mL)溶液中逐滴添加於THF中之異丙基溴化鎂(0.8 mL, 2.3 mmol)，且將溶液攪拌1 h。接著向該溶液添加3-(4-胺基-7-溴-2-甲醯基吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(228 mg, 0.67 mmol)之THF (2 mL)溶液。將混合物攪拌12 h，同時升溫至室溫。完成後，藉由添加飽和NH 4Cl使反應物淬滅。用DCM萃取水相，且將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(0.18 g, 63%)。C 20H 14BrFN 5O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 438.0；實測值438.1。 實例 23. 3-(4- 胺基 -2-((2- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
於微波反應器中將3-(4-胺基-7-溴-2-((2-氟苯基)(羥基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例22；16.0 mg, 0.037 mmol)、CuI (1.4 mg, 0.007 mmol)、CsF (11.0 mg, 0.074 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (4.2 mg, 0.004 mmol)及4-(三丁基錫烷基)嘧啶(16.4 mg, 0.044 mmol)於1,4-二噁烷中之混合物在140℃下加熱1 h。將反應混合物在真空下濃縮且將所得殘餘物溶解於甲醇中，與幾滴TFA混合，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 17FN 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 438.1，實測值438.2。 實例 24. 3-(4- 胺基 -2-(3,6- 二氫 -2 H- 吡喃 -4- 基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1. 3-(2- 氯 -4- 側氧基 -4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-氯-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(901 mg, 5.61 mmol)及3-(2-溴乙醯基)苯甲腈(1257 mg, 5.61 mmol)於丙酮(253 mL)中之溶液添加碳酸鉀(853 mg, 6.17 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。接著濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶於水及DCM中。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸(30 mL)中，且添加乙酸銨(4.7 g, 60.8 mmol)。將混合物在110℃下攪拌36 h。在冷卻至室溫後，用水稀釋該混合物且經由過濾收集沈澱物並用水洗滌，產生呈白色固體之期望產物。C 13H 8ClN 4O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 271.0；實測值271.1。 步驟 2. 3-(2,4- 二氯吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(2-氯-4-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(1.6 g, 5.9 mmol)及POCl 3(2 mL, 20.1 mmol)之混合物在110℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，將該混合物添加至含有冰之燒瓶。收集所得沈澱物且用水洗滌，產生呈白色固體之期望產物。(1.18 g, 69%)。C 13H 7Cl 2N 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 289.0；實測值289.1。 步驟 3. 3-(4- 胺基 -2- 氯吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向微波小瓶中裝填3-(2,4-二氯吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(1.4 g, 4.84  mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.90 g, 5.4  mmol)、DIEA (1.304 mL, 7.47 mmol)及丁-1-醇(10 mL)。於微波反應器中將混合物在150℃下加熱30 min。用水稀釋該混合物，且經由過濾收集所得沈澱物。接著用TFA (10 mL)處理固體且在70℃下加熱30 min。接著用飽和 NaHCO 3使反應物淬滅，且經由過濾收集所得固體並用水洗滌，產生呈白色固體之期望產物(860 mg, 3.2 mmol, 67%)。C 13H 9ClN 5之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 270.0；實測值270.0。 步驟 4. 3-(4- 胺基 -7- 溴 -2- 氯吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(4-胺基-2-氯吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(860 mg, 3.2 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加NBS (570 mg, 3.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。用水稀釋反應混合物。收集所得沈澱物且用水洗滌，產生呈白色固體之期望產物(972 mg, 88%)。C 13H 8ClBrN 5之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 348.0；實測值348.0。 步驟 5. 3-(4- 胺基 -2- 氯 -7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
於微波反應器中將3-(4-胺基-7-溴-2-氯吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(100  mg, 0.288 mmol)、CuI (14 mg, 0.07 mmol)、CsF (110 mg, 0.74 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (42 mg, 0.04 mmol)及4-(三丁基錫烷基)嘧啶(118 mg, 0.34 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物在140℃下加熱1 h。將反應混合物在真空下濃縮且使用急速層析純化所得殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(52 mg, 52%)。C 17H 11ClN 7之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 348.1；實測值348.1。 步驟 6. 3-(4- 胺基 -2-(3,6- 二氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(4-胺基-2-氯-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(13 mg, 0.037 mmol)、2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(8.4 mg, 0.04 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.86 mg, 3.63 µmol)及Cs 2CO 3(23.2 mg, 0.071 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)/水(0.200 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮且將所得殘餘物溶解於甲醇中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 18N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 396.2；實測值396.1。 實例 25. 3-(4- 胺基 -2-( 苯基胺基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(4- 胺基 -2- 氯 -7-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(4-胺基-7-溴-2-氯吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例24步驟4；129 mg, 0.370 mmol)、吡啶-4-基有機硼酸(45.5 mg, 0.370 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(30.2 mg, 0.037 mmol)、碳酸鈉(78 mg, 0.740 mmol)於1,4-二噁烷(1682 µL)及水(168 µL)中之混合物，且在95℃下加熱5 h。接著將該混合物濃縮且藉由矽膠層析利用於DCM中之0%至13% MeOH進行溶析來純化，得到期望產物。C 18H 12ClN 6之LCMS計算值(M+H) +：347.1；實測值347.1。 步驟 2 ： 3-(4- 胺基 -2-( 苯基胺基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(4-胺基-2-氯-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.029 mmol)、苯胺(8.06 mg, 0.087 mmol)、碳酸銫(18.79 mg, 0.058 mmol)、氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (2.56 mg, 2.88 µmol) (XantPhos Pd G2)於1,4-二噁烷(144 µl)中之混合物，且在95℃下加熱1 h。將該混合物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 24H 18N 7之LCMS計算值(M+H) +：404.2；實測值404.1。 實例 26. 3-(4- 胺基 -2-(2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (11.34 mg, 0.014 mmol)添加至3-(4-胺基-2-氯-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例25，步驟1；50 mg, 0.144 mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)六氫吡嗪(52.5 mg, 0.173 mmol)、碳酸鈉(15.28 mg, 0.144 mmol)於1,4-二噁烷(655 µl)及水(65.5 µl)中之混合物。用N 2吹掃該混合物且在90℃下加熱2 h。將所得混合物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之產物。C 28H 26N 9之LCMS計算值(M+H) +：488.2；實測值488.1。 實例 27. 3-(8- 胺基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3- 溴 -1-(2-(3- 氰基苯基 )-2- 側氧基乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 甲酸甲基酯
向3-溴-1 H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲基酯(5.0 g, 24.3 mmol)、3-(2-溴乙醯基)苯甲腈(5.44 g, 24.3 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加碳酸鉀(3.35 g, 24.3 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急速層析純化所得殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(5.2 g, 61%)。C 13H 10BrN 4O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 349.0；實測值349.0。 步驟 2 ： 3-(2- 溴 -8- 側氧基 -7,8- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-溴-1-(2-(3-氰基苯基)-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲基酯(10.5 g, 30.1 mmol)溶解於乙酸(100 mL)中，且添加乙酸銨(23.18 g, 301 mmol)。將混合物在110℃下攪拌12 h。在冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物。經由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥，得到產物(8.4 g, 88%)。C 12H 7BrN 5O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 316.0；實測值316.0。 步驟 3 ： 3-(2- 溴 -8- 氯 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(2-溴-8-側氧基-7,8-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(8.4 g, 26.6 mmol)及POCl 3(49.5 mL, 531 mmol)之混合物在110℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物緩慢添加至含有冰及碳酸氫鈉之燒瓶。收集所得沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到產物(8.8 g, 99%)。C 12H 6BrClN 5之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 333.9；實測值334.0。 步驟 4. 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(2-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(8.99 g, 26.9 mmol)、雙(4-甲氧基苄基)胺(10.37 g, 40.3 mmol)及DIPEA (9.4 mL, 53.7 mmol)於DMF (134 mL)中之混合物在85℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。經由過濾收集所得沈澱物且乾燥，得到產物(14.1 g, 94%)。C 28H 24BrN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 555.1；實測值555.1。 步驟 5 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在-78℃下向2-甲基吡啶(0.050 g, 0.540 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液添加2.5 M正丁基鋰(0.216 mL, 0.540 mmol)。將所得溶液在相同溫度下攪拌1 h，之後添加於2-甲基四氫呋喃(0.284 mL, 0.540 mmol)中之1.9 M氯化鋅，且將所得混合物在室溫下攪拌10 min。
將裝填有3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.15 g, 0.270 mmol)、乙酸鈀(1.1 mg, 4.7 µmol)及2'-(二環己基膦基)- N, N, N', N'-四甲基聯苯-2,6-二胺(4.1 mg, 9.5 µmol)之微波小瓶在高真空下抽真空且用氮氣回填。接著將THF (2.0 mL)及甲苯(0.5 mL)添加至反應小瓶。使混合物冷卻至0℃且經由注射器緩慢添加自先前步驟製備之鋅試劑。接著將反應混合物在60℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，且在乙酸乙酯與飽和NH 4Cl溶液之間分配。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮。經由急速層析純化所得殘餘物，得到產物(0.11 g, 71%)。C 34H 30N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 568.2；實測值568.3。 步驟 6. 3-(8- 胺基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(110 mg, 0.194 mmol)及TFA (746 µL, 9.69 mmol)之混合物在80℃下攪拌30 min，冷卻至室溫，且濃縮。經由製備型LCMS (pH 2)純化所得殘餘物，產生呈白色固體(TFA鹽)之產物(57 mg, 90%)。C 18H 14N 7之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 328.1；實測值328.1。 步驟 7. 3-(8- 胺基 -5- 溴 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-胺基-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(TFA鹽) (35 mg, 0.079 mmol)於DMF (0.5 mL)/DCM (0.5 mL)中之溶液添加NBS (14.1 mg, 0.079 mmol)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1 h且濃縮以得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。C 18H 13BrN 7之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 406.0；實測值406.0。 步驟 8. 3-(8- 胺基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-胺基-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(15 mg, 0.037 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(20 mg, 0.055 mmol)及氯化銅(I) (4.4 mg, 0.044 mmol)、氯化鋰(1.9 mg, 0.044 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (4.3 mg, 3.7 µmol)於THF (1 mL)中之混合物，且在90℃下攪拌2 h。接著使反應混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋，且經由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 16N 9之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 406.2；實測值406.2。 實例 28. 3-(8- 胺基 -5-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-胺基-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例27，步驟7；10 mg, 0.025 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2(1 H)-酮(10 mg, 0.042 mmol)、碳酸銫(37.6 mg, 0.116 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (2.26 mg, 2.88 µmol) (XPhos Pd G2)於1,4-二噁烷(500 µl)及水(100 µl)中之混合物，且在95℃下加熱1 h。將該混合物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 24H 19N 8O之LCMS計算值(M+H) +：435.2；實測值435.2。 實例 29. 3-(8- 胺基 -5-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2 H)-酮(30 mg, 0.21 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(53 mg, 0.21 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (15.7 mg, 0.02 mmol) (XPhos Pd G2)及乙酸鉀(61.7 mg, 0.63 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物在100℃下攪拌1 h。接著將3-(8-胺基-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例27，步驟7；10 mg, 0.025 mmol)、碳酸銫(37.6 mg, 0.116 mmol)及水(0.2 mL)添加至反應混合物。將所得混合物在90℃下加熱1 h。將混合物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 23H 18N 9O之LCMS計算值(M+H) +：436.2；實測值436.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.66 - 8.62 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 3H), 7.78 - 7.72 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 7.10 - 7.06 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (s, 2H), 3.53 - 3.43 (s, 3H)。 實例 30. ( S)-1-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氯 -6- 氟苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向微波小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例27，步驟4；0.15 g, 0.270 mmol)、乙酸鈀(1.1 mg, 4.7 µmol)及2'-(二環己基膦基)- N, N, N', N'-四甲基聯苯-2,6-二胺(4.1 mg, 9.5 µmol)，接著將小瓶在高真空下抽真空且用氮氣回填。接著將THF (2.0 mL)添加至反應小瓶。使混合物冷卻至0℃，且經由注射器緩慢添加(2-氯-6-氟苄基)氯化鋅(II) (0.5 M THF溶液，1.08 mL)。接著將反應混合物在60℃下攪拌2h，冷卻至室溫，且在乙酸乙酯與飽和NH 4Cl溶液之間分配。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮。經由急速層析純化所得殘餘物，得到產物。C 35H 29ClFN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 619.2；實測值619.3。 步驟 2 ： 3-(8- 胺基 -5- 溴 -2-(2- 氯 -6- 氟苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(100 mg, 0.161 mmol)及TFA (746 µL, 9.69 mmol)之混合物在100℃下攪拌10 min，冷卻至室溫且濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF中，且在0℃下逐滴添加 N-溴琥珀醯亞胺(28 mg, 0.161mmol)之DMF (0.5 mL)溶液。將所得混合物在0℃下攪拌10 min。用飽和NaHCO 3稀釋反應混合物。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 19H 12BrClFN 6之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 457.0；實測值457.1。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氯 -6- 氟苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
於微波反應器中將3-(8-胺基-5-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(51 mg, 0.11 mmol)、CuI (4.2 mg, 0.021 mmol)、CsF (33 mg, 0.22 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (12 mg, 0.012 mmol)及4-(三丁基錫烷基)嘧啶(49 mg, 0.13 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物在140℃下加熱1 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 23H 15ClFN 8之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 457.1，實測值457.1。 步驟 4 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6- 乙烯基苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-胺基-2-(2-氯-6-氟苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(50 mg, 0.11 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(34 mg, 0.22 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (8.5 mg, 10.8 µmol)及K 3PO 4(47 mg, 0.22 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.4 mL)中之混合物在110℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 25H 18FN 8之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 449.2；實測值449.1。 步驟 5 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6- 甲醯基苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-胺基-2-(2-氟-6-乙烯基苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(40 mg, 0.089 mmol)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液添加於水中之0.157 M四氧化鋨(0.02 mmol)。2 min後，添加偏過碘酸鈉(86 mg, 0.4 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1 h，之後用飽和Na 2S 2O 3淬滅。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀物之產物。C 24H 16FN 8O之LC-MS計算值(M+H)+：m/z = 451.1；實測值451.1 步驟 6 ： (S)-1-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向3-(8-胺基-2-(2-氟-6-甲醯基苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.02 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加(S)-吡咯啶-3-甲酸(4.6 mg, 0.04 mmol)，接著添加乙酸(4 µL, 0.08 mmol)。1 h後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg, 0.04 mmol)添加至反應物。將反應物攪拌隔夜且將混合物濃縮並藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 29H 25FN 9O 2之LCMS計算值(M+H) +：550.2，實測值550.2。 實例 31. 1-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
標題化合物係使用與針對 實例 30所闡述類似之程序，利用氮雜環丁烷-3-甲酸替代 步驟 6中之(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 28H 23FN 9O 2之LC-MS計算值(M+H) +：536.2，實測值536.2。 實例 32 及實例 33. 3-(2-((1 H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-8- 胺基 -5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈及 3-(2-((7 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 )-8- 胺基 -5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 乙烯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(362 mg, 0.66 mmol) (來自實例27，步驟4)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(204 mg, 1.32 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (51 mg, 64.8 µmol)及K 3PO 4(282 mg, 1.32 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)/水(1 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 30H 27N 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 503.2；實測值503.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2- 乙烯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(241 mg, 0.48 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加NBS (84.6 mg, 0.48 mmol)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1 h且濃縮以得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。C 30H 26BrN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 581.1；實測值581.1。 步驟 3 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-( 羥基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(203 mg, 0.35 mmol)於THF (4 mL)及水(4 mL)中之溶液添加於水中之0.157 M四氧化鋨(0.1 mmol)。2 min後，添加偏過碘酸鈉(430 mg, 2 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1 h，之後用飽和Na 2S 2O 3淬滅。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製材料溶解於DCM (1 mL)及MeOH (3 mL)中，使其冷卻至-78℃，之後添加NaBH 4(13 mg, 0.35 mmol)。使所得混合物升溫至0℃且在此溫度下攪拌10 min。接著添加水(10 mL)且用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀物之產物。C 29H 26BrN 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 585.1；實測值585.1 步驟 4 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-( 羥基甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
於微波反應器中將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(羥基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(257 mg, 0.44 mmol)、CuI (17 mg, 0.084 mmol)、CsF (132 mg, 0.88 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (48 mg, 0.048 mmol)及4-(三丁基錫烷基)嘧啶(196 mg, 0.52 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之混合物在140℃下加熱1 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 33H 29N 8O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 585.2，實測值585.2。 步驟 5 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-( 溴甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(羥基甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(234 mg, 0.4 mmol)溶解於THF (5 mL)中，且添加PBr 3(0.077 mL, 0.8 mmol)。將混合物在60℃下攪拌4 h。完成後，藉由添加飽和NaHCO 3使反應物淬滅，接著用EtOAc萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈白色固體之期望產物。C 33H 28BrN 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 647.1；實測值647.2。 步驟 6 ： 3-(2-((1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-8- 胺基 -5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈及 3-(2-((7H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 )-8- 胺基 -5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(溴甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(20 mg, 0.031 mmol)溶解於MeCN (2 mL)中，添加K 2CO 3(8.6 mg, 0.062 mmol)及1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.3 mg, 0.062)。將混合物在70℃下攪拌6 h。完成後，將溶劑在真空下去除且將1 mL TFA添加至殘餘物。將混合物在100℃下加熱10 min。將反應混合物在真空下濃縮且將所得殘餘物溶解於甲醇中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化。將第一峰分離為實例32，其呈TFA鹽形式。C 24H 17N 10之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 445.2，實測值445.1。將第二峰分離為實例33，其亦呈TFA鹽形式。C 24H 17N 10之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 445.2，實測值445.1。 實例 34. 3-(4- 胺基 -7-(4-(1- 羥基乙基 )-2- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 4-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基噁唑
於配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中，在室溫下將1-(2-甲基噁唑-4-基)乙-1-醇(1 g, 7.87 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液用第三丁基氯二甲基矽烷(1.3 g, 7.88 mmol)處理，之後用咪唑(0.54 g, 7.87 mmol)處理，且將所得懸浮液在室溫下攪拌1 h。添加水。用DCM萃取水層，且使合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且將溶劑在減壓下去除。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物。C 12H 24NO 2Si之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 242.2；實測值242.2。 步驟 2 ： 4-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 噁唑
於配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中裝填(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(30 mg, 0.045 mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(190 mg, 1.5 mmol)及戊烷(2.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌10 min。接著將4,4′-二-第三丁基-2,2′-二吡啶基(24 mg, 0.09 mmol)添加至此混合物，且將反應物再攪拌20 min。將溶解於Et 2O (2 mL)中之4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-甲基噁唑(300 mg, 1.24 mmol)添加至活性觸媒混合物。將反應物在室溫下攪拌直至完成為止。將溶劑在減壓下去除，且利用急速層析純化粗製材料，產生期望產物。相應有機硼酸C 12H 25BNO 4Si之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 286.2；實測值286.2。 步驟 3 ： 3-(4- 胺基 -7-(4-(1- 羥基乙基 )-2- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(4-胺基-7-溴-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例17，步驟1；15 mg, 0.037 mmol)、4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(29 mg, 0.08 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.86 mg, 3.63 µmol)及Cs 2CO 3(23.2 mg, 0.071 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)/水(0.200 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫，之後添加6 N HCl (1 mL)，且將所得反應混合物在60℃下攪拌30 min。接著用甲醇稀釋反應物，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈外消旋材料之期望產物。接著利用手性HPLC，使用AM-1管柱及於己烷中之30% EtOH (20 ml/min)溶劑系統進行手性分離。峰2收集為期望產物。C 25H 22N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 452.2；實測值452.2。 實例 35. 3-(4- 胺基 -7-(4-(2,2- 二氟 -1- 羥基乙基 )-2- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 2,2- 二氟 -1-(2- 甲基噁唑 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
向(溴二氟甲基)三甲基矽烷(2.4 ml, 15.07 mmol)於無水乙腈(10.1 ml)中之溶液添加3-溴-4-甲基苯甲醛(2 g, 10.05 mmol)及三苯基膦(3.16 g, 12.06 mmol)。使所得懸浮液冷卻至0℃且逐滴添加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(2.4 ml, 20.10 mmol) [DMPU]。將冷卻浴移除且使反應混合物升溫至室溫並攪拌1 h。將反應燒瓶置於室溫水浴中，經由加料漏斗逐滴添加3 M KOH水溶液(1.7 g, 30.1 mmol)。將浴移除，且將反應混合物快速攪拌1.5 h。接著藉由2 M HCl水溶液(10.1 ml, 20.10 mmol)使反應物中和，且用MTBE (2 × 75 ml)萃取混合物。將合併之有機層用飽和NaCl溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物，利用急速層析對其進行純化，產生期望產物。C 6H 8F 2NO 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 164.0；實測值164.0。 步驟 2 ： 4-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟乙基 )-2- 甲基噁唑
於配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中，在室溫下將2,2-二氟-1-(2-甲基噁唑-4-基)乙-1-醇(1.29 g, 7.87 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液用第三丁基氯二甲基矽烷(1.3 g, 7.88 mmol)處理，之後用咪唑(0.54 g, 7.87 mmol)處理，且將所得懸浮液在室溫下攪拌1 h。添加水。用萃取水層，且使合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且將溶劑在減壓下去除。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物。C 12H 22F 2NO 2Si之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 278.1；實測值278.1。 步驟 3 ： 4-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二氟乙基 )-2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 噁唑
於配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中裝填(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(60 mg, 0.09 mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(834 mg, 3.0 mmol)及戊烷(4.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌10 min。接著將4,4′-二-第三丁基-2,2′-二吡啶基(48 mg, 0.18 mmol)添加至此混合物，且將反應物再攪拌20 min。將溶解於Et 2O (4 mL)中之4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-甲基噁唑(600 mg, 2.4 mmol)添加至活性觸媒混合物。將反應物在室溫下攪拌直至完成為止。將溶劑在減壓下去除，且利用急速層析純化粗製材料，產生期望產物。相應有機硼酸C 12H 22BF 2NO 4Si之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 322.2；實測值322.1。 步驟 4 ： 3-(4- 胺基 -7-(4-(2,2- 二氟 -1- 羥基乙基 )-2- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(4-胺基-7-溴-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例17，步驟1；15 mg, 0.037 mmol)、4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(32 mg, 0.08 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.86 mg, 3.63 µmol)及Cs 2CO 3(23.2 mg, 0.071 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)/水(0.200 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫，之後添加6 N HCl (1 mL)，且將所得反應混合物在60℃下攪拌30 min。接著用甲醇稀釋反應物，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈外消旋材料之期望產物。接著利用手性HPLC，使用Phenomenex LUX Amylose-1管柱及於己烷中之45% EtOH (20 ml/min)溶劑系統進行手性分離。峰1收集為期望產物。C 25H 20F 2N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 488.2；實測值488.2。 實例 36. 3-(4- 胺基 -7-(1- 乙基 -1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 1- 乙基 -5-( 三甲基錫烷基 )-1H-1,2,3- 三唑
在-78℃下在氮氣氣氛下經10分鐘向1-乙基-1H-1,2,3-三唑(0.58 g, 6.0 mmol)於無水四氫呋喃(50 mL)中之攪拌溶液逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之2.5 M溶液，2.6 mL，6.6 mmol)。在添加完成後，使反應物升溫至-30℃且攪拌2 h。經10分鐘逐滴添加氯三甲基錫烷(1.3 g, 6.6 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液，接著經2 h使反應混合物升溫至室溫。藉由添加飽和氯化銨溶液(5 mL)使反應物淬滅，接著用水(20 mL)稀釋。將溶劑在真空中蒸發，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡色油狀物之期望產物。C 7H 16N 3Sn之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 262.0；實測值262.0。 步驟 2 ： 3-(4- 胺基 -7-(1- 乙基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
於微波反應器中將3-(4-胺基-7-溴-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例17，步驟1；15 mg, 0.037 mmol)、CuI (17 mg, 0.084 mmol)、CsF (132 mg, 0.88 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (48 mg, 0.048 mmol)及1-乙基-5-(三甲基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(135 mg, 0.52 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之混合物在140℃下加熱1 h。將反應混合物在真空下濃縮且將所得殘餘物溶解於甲醇中，且利用製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 23H 20N 9之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 422.2，實測值422.2。 實例 37. 3-(4- 胺基 -7-(1- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例36所闡述類似之程序，利用1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑替代步驟2中之1-乙基-5-(三甲基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑來製備。利用製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化反應混合物，得到呈TFA鹽之期望產物。C 22H 18N 9之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 408.2，實測值408.1。 實例 38. 3-(4- 胺基 -2-((2- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物(一種鏡像異構純化合物)係藉由分離實例23之外消旋混合物來製備。利用手性HPLC，使用Phenomenex Lux Cellulose-4，21.2×250 mm，5 um管柱及於己烷中之40% EtOH (20 ml/min)溶劑系統進行手性分離。峰1收集為標題化合物。C 24H 17FN 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 438.2，實測值438.2。 實例 39. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟苯氧基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(3- 氟苯氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向反應小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(25 mg, 0.045 mmol) (來自實例27，步驟4)、3-氟苯酚(7.6 mg, 0.068 mmol)、二甲基甘胺酸(4.2 mg, 0.041 mmol)、CuI (2.6 mg, 0.014 mmol)、碳酸銫(29 mg, 0.090 mmol)及二噁烷(1 mL)。將反應混合物用氮氣吹掃5 min，之後加熱至100℃且攪拌15 h。接著用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急速層析純化所得殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(18 mg, 56%)。C 34H 28FN 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 587.2；實測值587.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氟苯氧基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(3-氟苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(18 mg, 0.025 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加NBS (8 mg, 0.045 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h，之後藉由添加Na 2SO 3水溶液淬滅。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。向粗製溴化產物添加LiCl (1.3 mg, 0.030 mmol)、CuI (5.8 mg, 0.030 mmol)、Pd 2(dba) 3(2.3 mg, 0.003 mmol)、PPh 3(1.3 mg, 0.005 mmol)及4-(三丁基錫烷基)嘧啶(14 mg, 0.038 mmol)。將反應混合物溶解於二噁烷中，且用氮氣吹掃5 min，之後加熱至100℃持續15 h。接著使反應混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮且經由急速層析純化，產生呈白色固體之期望產物(10 mg, 60%)。C 38H 30FN 8O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 665.2；實測值665.2。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟苯氧基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氟苯氧基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.015 mmol)添加TFA (0.5 mL)，且在100℃下攪拌5 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，去除溶劑，用甲醇稀釋，且經由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 14FN 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 425.1；實測值425.2。 實例 40. 3-(8- 胺基 -2-( 羥基 ( 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 甲醯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(1.00 g, 1.99 mmol) (來自實例32，步驟1)及過碘酸鈉(1.92 g, 8.95 mmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之溶液添加四氧化鋨(於水中之4%溶液，1.21 mL，0.20 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌1 h。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。使用急速層析純化所得殘餘物，產生期望產物(0.74 g, 74%)。C 29H 25N 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 505.2；實測值505.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-( 羥基 ( 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向2-碘吡啶(0.40 g, 1.95 mmol)於THF (2 mL)中之溶液逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M, 1.3 mL, 1.71 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。逐滴添加3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.25 g, 0.49 mmol)於THF (2 mL)中之溶液，且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。接著用飽和NH 4Cl水溶液使反應混合物淬滅且用DCM稀釋。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。使用急速層析純化所得殘餘物，產生期望產物(0.19 g, 67%)。C 34H 30N 7O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 584.2；實測值584.3。 步驟 3 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-( 羥基 ( 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.17 g, 0.29 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液逐滴添加NBS (0.052 g, 0.29 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物濃縮，且使用急速層析純化所得殘餘物，產生期望產物(0.15 g, 78%)。C 34H 29BrN 7O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 662.2；實測值662.2。 步驟 4 ： 3-(8- 胺基 -2-( 羥基 ( 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.010 g, 0.015 mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(0.013 g, 0.060 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.004 g, 0.005 mmol)於二噁烷(0.250 mL)及水(0.050 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.016 g, 0.075 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製材料溶解於TFA (1 mL)中且加熱至80℃持續20分鐘。用DMF (4 mL)稀釋該溶液，且利用製備型LCMS (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈一對鏡像異構物且呈TFA鹽之期望產物(3.5 mg, 43%)。C 22H 17N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 425.2；實測值425.3。 實例 41. 3-(8- 胺基 -2-(2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氯苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將裝填有3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(350 mg, 0.630 mmol) (來自實例27步驟4)、乙酸鈀(7.07 mg, 0.032 mmol)及2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺(27.5 mg, 0.063 mmol)之微波小瓶在高真空下抽真空且用氮氣回填。經由注射器添加(2-氯苄基)氯化鋅(II) (1386 µl, 0.693 mmol)。添加後，將反應物加熱至60℃持續1 h。使反應溶液在EtOAc與飽和NH 4Cl溶液之間分配。分離各層，且用EtOAc (2×)進一步萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物(0.32 g, 82%)。C 35H 30ClN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 601.2；實測值601.2。 步驟 2. 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-(2- 氯苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.379 g, 0.631 mmol)於DCM (6.3 ml)中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.107 g, 0.599 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，用水稀釋反應混合物。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱純化殘餘物，產生期望產物(0.38 g, 89%)。C 35H 29BrClN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 679.1、681.1；實測值679.2、681.2。 步驟 3. 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氯苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
首先用N 2吹掃3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(2-氯苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(381 mg, 0.560 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(310 mg, 0.840 mmol)及氯化銅(I) (66.6 mg, 0.672 mmol)、氯化鋰(28.5 mg, 0.672 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (64.7 mg, 0.056 mmol)於THF (6 ml)中之混合物，且接著在90℃下加熱並攪拌2 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。經由Celite®墊過濾反應混合物。將有機層分離且經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物(0.31 g, 83%)。C 39H 32ClN 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 679.2；實測值679.2。 步驟 4. 3-(8- 胺基 -2-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10mg, 0.015 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.68 mg, 0.018 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (1.158 mg, 1.472 µmol)及磷酸三鉀水合物(7.46 mg, 0.032 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)/水(0.3 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。用EtOAc及水稀釋反應混合物，將有機層分離且濃縮。將殘餘物用TFA (1 mL)在80℃下處理20 min。去除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇及DMSO中，接著利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 27H 21N 10之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 485.2；實測值485.2。 實例 42. 3-(8- 胺基 -5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.697 g, 1.228 mmol) (來自實例27，步驟5)於DCM (12 ml)中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.219 g, 1.228 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，用水稀釋反應混合物。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱純化殘餘物，產生期望產物(0.74 g, 93%)。C 34H 29BrN 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 646.2, 648.2；實測值646.2, 648.2。 步驟 2. 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-5- 乙烯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(390 mg, 0.603 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(111 mg, 0.724 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (47.5 mg, 0.060 mmol)及磷酸三鉀水合物(306 mg, 1.327 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)/水(1.7 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。用EtOAc及水稀釋反應混合物。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱純化殘餘物，產生期望產物(0.28 g, 77%)。C 36H 32N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 594.3；實測值594.3。 步驟 3. 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 甲醯基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(277 mg, 0.467 mmol)於THF (2.3 mL)及水(2.3 mL)中之溶液添加於水中之4%四氧化鋨(233 µl, 0.037 mmol)及偏過碘酸鈉(449 mg, 2.1 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌1 h。經由Celite®塞過來該混合物，用THF沖洗。將有機層在真空下濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物(0.21 g, 76%)。C 35H 30N 7O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 596.2；實測值596.2。 步驟 4. 3-(8- 胺基 -5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(38 mg, 0.064 mmol)於甲醇(0.3 mL)及1,2-二氯乙烷(0.3 mL)中之溶液添加1-((1-異氰基乙基)磺醯基)-4-甲苯(13.35 mg, 0.064 mmol)。將所得混合物在70℃下加熱隔夜。用DCM及水稀釋反應混合物，將有機層分離且濃縮。將殘餘物用TFA (1 mL)在80℃下處理20 min。去除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇及DMSO中，接著利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 17N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 409.2；實測值409.1。 實例 43. 3-(8- 胺基 -5-(4- 乙基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對 實例 42所闡述類似之程序，利用1-((1-異氰基丙基)磺醯基)-4-甲苯替代 步驟 4中之1-((1-異氰基乙基)磺醯基)-4-甲苯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 19N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 423.2；實測值423.2。 實例 44. 3-(8- 胺基 -5-(3- 甲基吡啶 -4- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-胺基-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例27，步驟7；10 mg, 0.025 mmol)、(3-甲基吡啶-4-基)有機硼酸(4.1 mg, 0.030 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (1.9 mg, 2.5 µmol)及磷酸三鉀水合物(12.5 mg, 0.054 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)/水(0.3 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。用DCM及水稀釋反應混合物，將有機層分離且濃縮。將所得殘餘物溶解於甲醇及DMSO中，接著利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 19N 8之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 419.2；實測值419.2。 實例 45. 3-(8- 胺基 -2-( 咪唑并 [1,2- a] 吡啶 -8- 基甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將裝填有3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(溴甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(20 mg, 0.031 mmol) (來自實例32，步驟5)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15.08 mg, 0.062 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.430 mg, 3.09 µmol)及碳酸銫(30.2 mg, 0.093 mmol)之微波小瓶密封並在高真空下抽真空，且用氮氣再填充(重複三次)。將1,4-二噁烷(2.0 mL)及水(0.67 mL)在90℃下攪拌隔夜。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。將有機層分離且濃縮。將殘餘物用TFA (1 mL)在80℃下處理20 min。在去除揮發性物質之後，將殘餘物溶解於甲醇及DMSO中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 17N 10之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 445.2；實測值445.2。 實例 46. 3-(8- 胺基 -2-( 吡唑并 [1,5- a] 吡啶 -7- 基甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例45所闡述類似之程序，用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶替代8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 17N 10之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 445.2；實測值445.2。 實例 47 及實例 48. 3-(2-((2 H- 吲唑 -2- 基 ) 甲基 )-8- 胺基 -5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈及 3-(2-((1 H- 吲唑 -1- 基 ) 甲基 )-8- 胺基 -5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(溴甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(15 mg, 0.023 mmol) (來自實例32，步驟5)、1H-吲唑(4.1 mg, 0.035 mmol)、碳酸銫(22.64 mg, 0.069 mmol)於DMF (300 µl)中之混合物在50℃下攪拌15 min。用EtOAc及水稀釋反應物。將有機層分離且濃縮。將殘餘物用TFA (1 mL)在80℃下處理20 min。在真空中去除揮發性物質，將殘餘物溶解於甲醇及DMSO中，且利用製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，產生兩種均呈TFA鹽之產物。兩種化合物C 24H 17N 10之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 445.2；實測值445.2。 實例 49. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1 步驟 1 ： 3- 溴 -1-(2-(3- 氰基苯基 )-2- 側氧基乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 甲酸甲基酯
向3-溴-1 H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲基酯(5.0 g, 24.3 mmol)、3-(2-溴乙醯基)苯甲腈(5.44 g, 24.3 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加碳酸鉀(3.35 g, 24.3 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急速層析純化所得殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(5.2 g, 61%)。C 13H 10BrN 4O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 349.0；實測值349.0。 步驟 2 ： 3-(2- 溴 -8- 側氧基 -7,8- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-溴-1-(2-(3-氰基苯基)-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲基酯(10.5 g, 30.1 mmol)溶解於乙酸(100 mL)中，且添加乙酸銨(23.18 g, 301 mmol)。將混合物在110℃下攪拌12 h。在冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物。經由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥，得到產物(8.4 g, 88%)。C 12H 7BrN 5O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 316.0；實測值316.0。 步驟 3 ： 3-(2- 溴 -8- 氯 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(2-溴-8-側氧基-7,8-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(8.4 g, 26.6 mmol)及POCl 3(49.5 mL, 531 mmol)之混合物在110℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物緩慢添加至含有冰及碳酸氫鈉之燒瓶。經由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到產物(8.8 g, 99%)。C 12H 6BrClN 5之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 336.0；實測值336.0。 步驟 4 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(2-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(8.99 g, 26.9 mmol)、雙(4-甲氧基苄基)胺(10.37 g, 40.3 mmol)及DIPEA (9.4 mL, 53.7 mmol)於DMF (134 mL)中之混合物在65℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。經由過濾收集所得沈澱物且乾燥，得到產物(14.1 g, 94%)。C 28H 24BrN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 555.1；實測值555.1。 步驟 5 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 乙烯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10.0 g, 18.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(3.88 g, 25.2 mmol)、磷酸鉀(9.55 g, 45.0 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (567 mg, 0.72 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)及水(50 mL)中之混合物在85℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且去除大部分1,4-二噁烷。經由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到粗產物(9.1 g)，其直接用於下一步驟中。C 30H 27N 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 503.2；實測值503.1。 步驟 6. 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2- 乙烯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(717 mg, 1.43 mmol)於10 mL二氯甲烷中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(254 mg, 1.43 mmol)。將所得混合物攪拌4小時，且藉由矽膠管柱直接純化，得到期望產物(780 mg, 94%)。C 30H 26BrN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 581.1；實測值581.2。 步驟 7 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-2- 乙烯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(260 mg, 0.45 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(215 mg, 0.58 mmol)、氯化鋰(28.4 mg, 0.67 mmol)、氯化銅(I) (67 mg, 0.67 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (52 mg, 0.045 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌45 min。用水使反應混合物淬滅且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層濃縮，且藉由矽膠管柱純化，得到期望產物(176 mg, 67%)。C 34H 29N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 581.2；實測值581.1。 步驟 8 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 甲醯基 -5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(176 mg, 0.3 mmol)、氧化鋨(VIII) (3 mg於0.3 mL水中，0.015 mmol)及過碘酸鈉(292 mg, 1.36 mmol)於THF/水(1:1, 6 mL)中之混合物在65℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠管柱純化，得到期望產物(130 mg, 74%)。C 33H 27N 8O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 583.2；實測值583.2。 步驟 9 ： 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
格氏試劑(Grignard reagent)之製備：在-10℃下向1,3-二氟-2-碘苯(142 mg, 0.6 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液添加異丙基氯化鎂溶液(296 µl, 2 M)。將所得混合物攪拌1 h，且直接用於以下步驟中。
在-10℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(120 mg, 0.2 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加來自前一步驟之新製備之格氏試劑。將反應混合物攪拌30 min，用氯化銨溶液(4 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (5 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(60 mg, 64%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之75% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 15F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 457.1；實測值457.0。 實例 50. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例49所闡述相同之程序來製備。利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之75% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 15F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 457.1；實測值457.0。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dt, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.09 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H)。 實例 51. 3-(8- 胺基 -2-((2,5- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
在-10℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(115 mg, 0.2 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加新製備之格氏試劑(使用與實例49步驟9中所闡述類似之程序，使用1,4-二氟-2-碘苯代替1,3-二氟-2-碘苯來製備)。將反應混合物攪拌30 min，用氯化銨溶液(4 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (5 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(70 mg, 77%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之40% EtOH (20 mL/min)作為移動相分離產物。將峰1分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 15F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 457.1；實測值457.0。 實例 52. 3-(8- 胺基 -2-((2,5- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例51所闡述相同之程序來製備。利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之40% EtOH (20 mL/min)作為移動相分離產物。將峰2分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 15F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 457.1；實測值457.0。 實例 53. 3-(8- 胺基 -2-((2,3- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
在-10℃下向1,2-二氟-3-碘苯(70 mg, 0.3 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液添加異丙基氯化鎂(150 µl, 2 M溶液)，且將所得混合物攪拌1 h，之後在-10℃下添加3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(60 mg, 0.1 mmol)於THF (1mL)中之溶液。將反應混合物攪拌30 min，用氯化銨溶液(4 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (5 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(30 mg, 70%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之40% EtOH (20 mL/min)作為移動相分離所得產物。將峰1分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 15F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 457.1；實測值457.0。 實例 54. 3-(8- 胺基 -2-((2,3- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例53所闡述相同之程序來製備。利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之40% EtOH (20 mL/min)作為移動相分離產物。將峰2分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 15F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 457.1；實測值457.0。 實例 55. 3-(8- 胺基 -2-((2- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
在-10℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(100 mg, 0.17 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加相應格氏試劑(使用與實例49步驟9中所闡述類似之程序，使用1-氟-2-碘苯代替1,3-二氟-2-碘苯新鮮製備)。將反應混合物攪拌30 min，用氯化銨溶液(4 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (5 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(60 mg, 50%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之60% EtOH (20 mL/min)作為移動相分離所得產物。將峰1分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 16FN 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 439.1；實測值439.0。 實例 56. 3-(8- 胺基 -2-((2- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例55所闡述相同之程序來製備。利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之60% EtOH (20 mL/min)作為移動相分離產物。將峰2分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 16FN 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 439.1；實測值439.0。 實例 57. 3-(8- 胺基 -2-((2- 氯苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
在-10℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(100 mg, 0.17 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加相應格氏試劑(使用與實例49步驟9中所闡述類似之程序，使用1-氯-2-碘苯代替1,3-二氟-2-碘苯新鮮製備)。將反應混合物攪拌30 min，用氯化銨溶液(4 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (5 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(50 mg, 64%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之45% EtOH (20 mL/min)作為移動相分離所得產物。將峰1分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 16ClN 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 455.1；實測值455.1。 實例 58. 3-(8- 胺基 -2-((2- 氯苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例57所闡述相同之程序來製備。利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之45% EtOH (20 mL/min)作為移動相分離產物。將峰2分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 16ClN 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 455.1；實測值455.1。 實例 59. 3-(8- 胺基 -2-( 羥基 ( 苯基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在-10℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(20 mg, 0.17 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加苯基氯化鎂(於乙醚中之3 M溶液，0.17 mL)。將反應混合物攪拌30 min，用氯化銨溶液(4 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (5 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且利用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之產物。C 23H 17N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 421.2；實測值421.1。 實例 60. 3-(8- 胺基 -2-( 苯基磺醯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8- 胺基 -2-( 苯基磺醯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(33 mg, 0.06 mmol) (來自實例27，步驟4)及苯亞磺酸鈉(100 mg, 0.6 mmol)於1 mL DMSO中之混合物在110℃下攪拌48小時，用氯化銨使反應物淬滅且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層濃縮且利用矽膠管柱純化，得到期望產物(18 mg, 50%)，C 34H 29N 6O 4S之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 617.2；實測值617.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-( 苯基磺醯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(8-胺基-2-(苯基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(20 mg, 0.032 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(6 mg, 0.032 mmol)。將所得混合物攪拌16小時，之後藉由矽膠管柱進行純化，得到期望產物(18 mg, 80%)。C 34H 28BrN 6O 4S之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 695.1；實測值695.2。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-( 苯基磺醯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(苯基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.014 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(11 mg, 0.029 mmol)、氯化鋰(1.0 mg, 0.022 mmol)、氯化銅(I) (2.1 mg, 0.022 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (3.3 mg, 2.88 umol)於THF (2 mL)中之混合物在90℃下攪拌45 min。將反應混合物過濾且藉由真空去除有機溶劑，將粗產物溶解於3 mL TFA中且在80℃下攪拌20 min。去除TFA後，藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化粗產物，得到呈TFA鹽之期望產物。C 22H 15N 8O 2S之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 455.1；實測值455.1。 實例 61. 3-(8- 胺基 -2-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(2-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(99 mg, 0.18 mmol)及氮雜環丁烷(50 mg, 0.89 mmol)、PdCl 2(dppf) (26 mg, 0.036 mmol)及Na 2CO 3(57 mg, 0.48 mmol)於5 mL 1,4-二噁烷及1 mL水中之混合物在CO氣囊氣氛下在80℃下攪拌18小時，用氯化銨使反應物淬滅且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層濃縮且利用矽膠管柱純化，得到期望產物(44 mg, 44%)，C 32H 30N 7O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 560.2；實測值560.2。 步驟 2 ： 3-(2-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(40 mg, 0.125 mmol)於3 mL二氯甲烷中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(23 mg, 0.125 mmol)。將所得混合物攪拌16小時，之後藉由矽膠管柱進行純化，得到期望產物(50 mg, 100%)。C 32H 29BrN 7O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 638.1；實測值638.2。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.016 mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(7 mg, 0.032 mmol)、碳酸鈉(5 mg, 0.048 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (5 mg, 0.006 mmol)於4:1 THF/水(2 mL)中之混合物在100℃下攪拌75 min。將反應混合物過濾且藉由真空去除有機溶劑，將粗產物溶解於3 mL TFA中且在80℃下攪拌20 min。去除TFA後，藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化粗產物，得到呈TFA鹽之期望產物。C 20H 17N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 401.2；實測值401.1。 實例 62. 3-(8- 胺基 -5-(6- 羥基吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-胺基-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例27，步驟7；10 mg, 0.025 mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)有機硼酸(10 mg, 0.042 mmol)、碳酸銫(17.7 mg, 0.116 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (2.26 mg, 2.88 µmol) (XPhos Pd G2)於1,4-二噁烷(500 µl)及水(100 µl)中之混合物且在95℃下加熱1 h。將該混合物濃縮且添加MeCN (0.5 mL)及TMSCl (0.5 mL)，將混合物在80℃下加熱30 min，之後濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 23H 17N 8O之LCMS計算值(M+H) +：421.1；實測值421.2。 實例 63. 3-(8- 胺基 -2-( 苯并 [d] 噁唑 -4- 基甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(溴甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例32，步驟5；10 mg, 0.022 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(11 mg, 0.044 mmol)、碳酸銫(17.7 mg, 0.116 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (2.26 mg, 2.88 µmol) (XPhos Pd G2)於1,4-二噁烷(500 µl)及水(100 µl)中之混合物且在95℃下加熱1 h。將該混合物濃縮且添加TFA (1 mL)，將混合物在100℃下加熱30 min，之後濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 24H 16N 9O之LCMS計算值(M+H) +：446.1；實測值446.1。 實例 64. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-胺基-2-(2-氯-6-氟苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例30，步驟3；10 mg, 0.022 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(9.2 mg, 0.044 mmol)、碳酸銫(17.7 mg, 0.116 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (2.26 mg, 2.88 µmol) (XPhos Pd G2)於1,4-二噁烷(500 µl)及水(100 µl)中之混合物且在95℃下加熱1 h。將該混合物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 27H 20N 10F之LCMS計算值(M+H) +：503.2；實測值503.1。 實例 65. (R)-1-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用(R)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 30H 27N 9O 2F之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 564.2；實測值564.2。 實例 66. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-((6- 甲基 -5- 側氧基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 31H 28N 10OF之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 575.2；實測值575.2。 實例 67. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-((6- 側氧基六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 31H 28N 10OF之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 575.2；實測值575.2。 實例 68. (S)-3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 28H 24N 10OF之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 535.2；實測值535.2。 實例 69. 2-((2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 ) 胺基 ) 乙醯胺
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用2-胺基乙醯胺替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 26H 22N 10OF之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 509.2；實測值509.2。 實例 70. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-((3- 側氧基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用六氫吡嗪-2-酮替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 28H 24N 10OF之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 535.2；實測值535.2。 實例 71. (1S,3S)-3-((2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 ) 胺基 ) 環丁烷 -1- 甲酸
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用(1s,3s)-3-胺基環丁烷-1-甲酸替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 29H 25N 9O 2F之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 550.2；實測值550.2。 實例 72. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(((1- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用3-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 29H 26N 10OF之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 549.2；實測值549.2。 實例 73. 1-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲腈
標題化合物係使用與針對實例30所闡述類似之程序，利用氮雜環丁烷-3-甲腈替代(S)-吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 28H 22N 10F之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 517.2；實測值517.2。 實例 74. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-胺基-2-(2-氟-6-甲醯基苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例30，步驟5；10 mg, 0.02 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-胺(4.0 mg, 0.04 mmol)，接著添加TFA (4 µL, 0.08 mmol)。1 h後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg, 0.04 mmol)添加至反應物。將反應物攪拌隔夜且將混合物濃縮並藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 27H 22FN 12之LCMS計算值(M+H) +：533.2，實測值533.2。 實例 75. (S)-3-(8- 胺基 -2-(2-(((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-2-(2- 乙烯基苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例41，步驟3；149 mg, 0.22 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(68 mg, 0.44 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (17 mg, 21.6 µmol)及K 3PO 4(94 mg, 0.44 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)/水(0.8 mL)中之混合物在110℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 41H 35N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 671.3；實測值671.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 甲醯基苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)-2-(2-乙烯基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(60 mg, 0.089 mmol)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液添加於水中之0.157 M四氧化鋨(0.02 mmol)。2 min後，添加偏過碘酸鈉(86 mg, 0.4 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1 h，之後用飽和Na 2S 2O 3淬滅。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀物之產物。C 40H 33N 8O 3之LC-MS計算值(M+H)+：m/z = 673.3；實測值673.3。 步驟 3 ： (S)-3-(8- 胺基 -2-(2-(((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-甲醯基苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(13.4 mg, 0.02 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(4.1 mg, 0.04 mmol)，接著添加乙酸(4 µL, 0.08 mmol)。1 h後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg, 0.04 mmol)添加至反應物。將反應物攪拌隔夜且將混合物濃縮，接著將0.5 mL TFA添加至該混合物且將混合物在100℃下加熱10 min。將反應物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 28H 25N 10O之LCMS計算值(M+H) +：517.2，實測值517.2。 實例 76. (R)-1-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 4- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 噁唑
向4-甲基噁唑(0.654 g, 7.87 mmol)於庚烷(3 mL)及Et 2O (1 mL)中之溶液添加(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(0.221 g, 0.393 mmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(0.211 g, 0.787 mmol)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.841 ml, 11.80 mmol)。接著將小瓶在高真空下抽真空且用氮氣回填。將反應物攪拌隔夜，接著濃縮且經由急速層析純化，得到呈無色油狀物之期望產物。C 10H 17BNO 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 210.1；實測值128.0 (呈相應有機硼酸)。 步驟 2 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氯 -6- 氟苄基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-胺基-5-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例30，步驟2；500 mg, 1.09 mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(274 mg, 1.31 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (126 mg, 0.11 mmol)及Cs 2CO 3(712 mg, 2.185 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(200 µl)中之混合物且在95℃下加熱7 h。將該混合物濃縮且經由急速層析純化，得到呈白色固體之期望產物。C 23H 16N 7OClF之LCMS計算值(M+H) +：460.1；實測值460.1。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6- 乙烯基苄基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-胺基-2-(2-氯-6-氟苄基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(101 mg, 0.22 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(68 mg, 0.44 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (17 mg, 21.6 µmol)及K 3PO 4(94 mg, 0.44 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.4 mL)中之混合物在110℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈無色油狀物之期望產物。C 25H 19FN 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 452.1；實測值452.2。 步驟 4 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6- 甲醯基苄基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-胺基-2-(2-氟-6-乙烯基苄基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(40 mg, 0.089 mmol)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液添加於水中之0.157 M四氧化鋨(0.02 mmol)。2 min後，添加偏過碘酸鈉(86 mg, 0.4 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1 h，之後用飽和Na 2S 2O 3淬滅。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀物之產物。C 24H 17FN 7O 2之LC-MS計算值(M+H)+：m/z = 454.1；實測值454.1 步驟 5 ： (R)-1-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基苯基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
向3-(8-胺基-2-(2-氟-6-甲醯基苄基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.02 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加(R)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(4.8 mg, 0.04 mmol)，接著添加乙酸(4 µL, 0.08 mmol)。1 h後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg, 0.04 mmol)添加至反應物。將反應物攪拌隔夜且將混合物濃縮並藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 30H 28FN 8O 3之LCMS計算值(M+H) +：567.2，實測值567.2。 實例 77. 3-(8- 胺基 -2-( 胺基 (2,6- 二氟苯基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2- 甲醯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例32，步驟2；174 mg, 0.3 mmol)、氧化鋨(VIII) (3 mg於0.3 mL水中，0.015 mmol)及過碘酸鈉(292 mg, 1.36 mmol)於THF/水(1:1, 6 mL)中之混合物在65℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠管柱純化，得到期望產物。C 29H 24N 6O 3Br之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 583.1；實測值583.1。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
格氏試劑之製備：在-10℃下向1,3-二氟-2-碘苯(142 mg, 0.6 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液添加異丙基氯化鎂溶液(296 µl, 2 M)。將所得混合物攪拌1 h，且直接用於以下步驟中。
在-10℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-甲醯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(120 mg, 0.2 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加來自前一步驟之新製備之格氏試劑。將反應混合物攪拌30 min，用氯化銨溶液(4 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮且藉由矽膠管柱純化，得到呈外消旋混合物之期望產物。C 35H 28N 6O 3BrF 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 697.1；實測值697.1。 步驟 3 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(382 mg, 0.55 mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(137 mg, 0.65 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (17 mg, 21.6 µmol)及Cs 2CO 3(356 mg, 1.09 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(200 µl)中之混合物且在95℃下加熱7 h。將該混合物濃縮且經由急速層析純化，得到呈無色油狀物之期望產物。C 39H 32N 7O 4F 2之LCMS計算值(M+H) +：700.2；實測值700.2。 步驟 4 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-( 氯 (2,6- 二氟苯基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在室溫下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(201 mg, 0.29 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液添加亞硫醯氯(105 µl, 1.435 mmol)。將所得混合物攪拌4 h，濃縮且不經任何進一步純化即用於下一步驟中。C 39H 31N 7O 3ClF 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 718.2；實測值718.2。 步驟 5 ： 3-(8- 胺基 -2-( 胺基 (2,6- 二氟苯基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(氯(2,6-二氟苯基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(40 mg, 0.084 mmol)於1 mL DMSO中之溶液添加氨溶液(1 mL)。利用微波條件將混合物在100℃下加熱10 h，之後用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮。將所得殘餘物溶解於TFA (1 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(AM-1)及於己烷中之45% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 17F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 459.1；實測值459.0。 實例 78. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 甲基胺基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例77所闡述類似之程序，利用甲胺(2 M THF溶液)替代步驟5中之氨溶液來製備。另外，利用2當量之K 2CO 3在70℃下進行置換反應持續1 h。去保護後，利用手性HPLC，使用手性管柱(C2)及於己烷中之30% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離外消旋產物。將峰2分離出，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 19F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 473.2；實測值473.2。 實例 79. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例77所闡述類似之程序，利用2-胺基乙-1-醇替代步驟5中之氨溶液來製備。另外，利用2當量之K 2CO 3在70℃下進行置換反應持續1 h。去保護後，藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 25H 21N 8O 2F 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 503.2；實測值503.2。 實例 80. 3-(8- 胺基 -2-( 胺基 (2- 氟苯基 ) 甲基 )-5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例77所闡述類似之程序，利用1-氟-2-碘苯替代步驟2中之1,3-二氟-2-碘苯來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化最終反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 18N 8OF之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 441.1；實測值441.2。 實例 81. 3-(8- 胺基 -2-( 胺基 (2,6- 二氟苯基 ) 甲基 )-5-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例77所闡述類似之程序，利用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嗒嗪-3(2H)-酮替代步驟3中之4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化最終反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 18N 9OF 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 486.1；實測值486.2。 實例 82. 3-(8- 胺基 -2-((3-( 噁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例122所闡述類似之程序，利用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑替代步驟4中之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 25H 17N 10O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 473.1；實測值473.2。 實例 83. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(13 mg, 0.022 mmol) (來自實例99，步驟4)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(9.5 mg, 0.044 mmol)、碳酸銫(17.7 mg, 0.116 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (2.26 mg, 2.88 µmol) (XPhos Pd G2)於1,4-二噁烷(500 µl)及水(100 µl)中之混合物且在95℃下加熱1 h。將該混合物濃縮且溶解於TFA (1 mL)中並在100℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且經由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 17F 2N 8之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 443.1；實測值443.2。 實例 84. (S)-3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(((1- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氟 -6- 乙烯基苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(實例99，步驟4；70 mg, 0.11 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(34 mg, 0.22 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (8.5 mg, 10.8 µmol)及K 3PO 4(47 mg, 0.22 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.4 mL)中之混合物在110℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 37H 31F 2N 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 629.2；實測值629.3。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氟 -6- 甲醯基苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氟-6-乙烯基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(56 mg, 0.089 mmol)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液添加於水中之0.157 M四氧化鋨(0.02 mmol)。2 min後，添加偏過碘酸鈉(86 mg, 0.4 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1 h，之後用飽和Na 2S 2O 3淬滅。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀物之產物。C 36H 29F 2N 6O 3之LC-MS計算值(M+H)+：m/z = 631.2；實測值631.1。 步驟 3 ： (S)-3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(((1- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氟-6-甲醯基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(10 mg, 0.02 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加(S)-3-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮(4.6 mg, 0.04 mmol)，接著添加乙酸(4 µL, 0.08 mmol)。1 h後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 mg, 0.04 mmol)添加至反應物。將反應物攪拌隔夜且將混合物濃縮，接著將0.5 mL TFA添加至該混合物且將混合物在100℃下加熱10 min。將反應物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 25H 23N 8OF 2之LCMS計算值(M+H) +：489.2，實測值489.2。 實例 85. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-((6- 甲基 -5- 側氧基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 甲基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例84所闡述類似之程序，利用6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮替代步驟3中之(S)-3-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 27H 25N 8OF 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 515.2；實測值515.2。 實例 86. 3-(8- 胺基 -5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 6- 溴 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 胺
向裝填有於CH 2Cl 2(10 ml)中之2-(吡啶-2-基)乙酸(164 mg, 1.2 mmol)、HATU (708 mg, 1.9 mmol)之燒瓶中添加2,4,6-三甲苯磺酸1,2-二胺基-3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴吡嗪-1-鎓(400 mg, 0.62 mmol)，之後添加DIEA (0.65 ml, 3.72 mmol)。在室溫下攪拌6 h後，LCMS顯示反應完成。用DCM及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化粗產物，產生期望產物。C 27H 26BrN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 545.1；實測值545.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
將裝填有6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(108 mg, 0.2 mmol)、(3-氰基-2-氟苯基)有機硼酸(49.7 mg, 0.35 mmol)、Cs 2CO 3(134 mg, 0.41 mmol)、Pd-tetrakis (23 mg, 0.02 mmol)、1,4-二噁烷(2 ml)及水(0.2 ml)之燒瓶在真空下抽真空且用N 2再填充(重複三次)。將混合物在100℃下加熱8 h。LCMS顯示反應完全完成。用DCM及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化粗產物，產生期望產物。C 34H 29FN 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 586.2；實測值586.2。 步驟 3 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
在0℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(146 mg, 0.25 mmol)於3 mL二氯甲烷中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(46 mg, 0.25 mmol)。將所得混合物攪拌16 h，之後濃縮且藉由矽膠管柱純化，得到期望產物。C 34H 28FBrN 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 664.1；實測值664.2。 步驟 4 ： 3-(8- 胺基 -5-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(15 mg, 0.022 mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(實例76，步驟1；9.1 mg, 0.044 mmol)、碳酸銫(17.7 mg, 0.116 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (2.26 mg, 2.88 µmol) (XPhos Pd G2)於1,4-二噁烷(500 µl)及水(100 µl)中之混合物且在95℃下加熱1 h。將混合物濃縮，接著將0.5 mL TFA添加至混合物且將混合物在100℃下加熱10 min。將反應物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 22H 16N 8OF之LCMS計算值(M+H) +：427.1；實測值427.1。 實例 87. 3-(8- 胺基 -5-(4-(2,2- 二氟 -1- 羥基乙基 )-2- 甲基噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例86所闡述類似之程序，利用4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(實例35，步驟3)替代步驟4中之4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 18N 8O 2F 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 507.1；實測值507.2。 實例 88. 3-(8- 胺基 -5-(2- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基乙基 ) 噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 2,2,2- 三氟 -1-(2- 甲基噁唑 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
向2-甲基噁唑-4-甲醛(300 mg, 2.70 mmol)於無水THF (10 ml)中之溶液逐滴添加三甲基(三氟甲基)矽烷(797 µl, 5.40 mmol)，之後添加CsF (820 mg, 5.40 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加TBAF (1 M THF溶液，2.70 mmol)，且將反應混合物進一步攪拌10 min，之後用飽和NH 4Cl淬滅。將混合物用EtOAc萃取兩次，將合併之有機層用飽和NaCl溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C 6H 7F 3NO 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 182.0；實測值182.0。 步驟 2 ： 4-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 甲基噁唑
於配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中，將2,2,2-三氟-1-(2-甲基噁唑-4-基)乙-1-醇(1.24 g, 6.87 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液在室溫下用第三丁基氯二甲基矽烷(1.13 g, 6.88 mmol)處理，之後用咪唑(0.47 g, 6.87 mmol)處理，且將所得懸浮液在室溫下攪拌1 h。完成後，添加水以使反應物淬滅。接著用EtOAc萃取混合物，使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且將溶劑在減壓下去除。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物。C 12H 21F 3NO 2Si之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 296.1；實測值296.1。 步驟 3 ： 4-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 噁唑
於配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中裝填(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(60 mg, 0.09 mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(834 mg, 3.0 mmol)及戊烷(4.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌10 min。接著將4,4′-二-第三丁基-2,2′-二吡啶基(48 mg, 0.18 mmol)添加至此混合物，且將反應物再攪拌20 min。將溶解於Et 2O (4 mL)中之4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基噁唑(708 mg, 2.4 mmol)添加至活性觸媒混合物。將反應物在室溫下攪拌直至完成為止。將溶劑在減壓下去除，且利用急速層析純化粗製材料，產生期望產物。相應有機硼酸C 12H 22BF 3NO 4Si之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 340.2；實測值340.1。 步驟 4 ： 3-(8- 胺基 -5-(2- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基乙基 ) 噁唑 -5- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
用N 2吹掃3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(實例86，步驟3；15 mg, 0.022 mmol)、4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(18 mg, 0.044 mmol)、碳酸銫(17.7 mg, 0.116 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (2.26 mg, 2.88 µmol) (XPhos Pd G2)於1,4-二噁烷(500 µl)及水(100 µl)中之混合物且在95℃下加熱1 h。將混合物濃縮，接著將0.5 mL TFA添加至混合物且將混合物在100℃下加熱10 min。將反應物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 24H 17N 8O 2F 4之LCMS計算值(M+H) +：525.1；實測值525.1。 實例 89. 3-(8- 胺基 -5-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例86所闡述類似之程序，利用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代步驟4中之4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 18N 8OF之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 453.1；實測值453.2。 實例 90. 3-(8- 胺基 -2-((1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 2-((8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
向2,4,6-三甲苯磺酸1,2-二胺基-3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴吡嗪-1-鎓(1.80 g, 2.79 mmol)、2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)乙酸(704 mg, 3.07 mmol)、四氟硼酸2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(TBTU, 1.35 g, 4.19 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液逐滴添加 N,N-二異丙基乙胺(0.980 mL, 5.58 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物過濾，在減壓下濃縮，且藉由Biotage Isolera (具有50 g矽膠管柱)，利用0%-50% EtOAc/己烷進行溶析來純化以產生產物。C 31H 38BrN 6O 4 +之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 637.2、639.2；實測值：637.3、639.3。 步驟 2 ： 2-((8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將於40 mL小瓶中之2-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.20 g, 1.88 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2) (0.148 g, 0.188 mmol)、碳酸鈉(0.299 g, 2.82 mmol)及(3-氰基-2-氟苯基)有機硼酸(.310 g, 1.88 mmol)於1,4-二噁烷(17 ml)/水(1.7 ml)中之混合物在90℃下加熱隔夜。用水稀釋該混合物且用EtOAc (×3)萃取。使有機萃取物乾燥(無水Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera (具有50 g矽膠管柱)，利用0%-50% EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物以產生產物。C 38H 41FN 7O 4 +之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 678.3；實測值：678.4。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-( 吡咯啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
將2-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(3-氰基-2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.13 g, 1.67 mmol)於TFA (30 mL)中之混合物在70℃下加熱1 h。在冷卻至室溫後，使TFA蒸發，且用1 N NaOH (200 mL)稀釋殘餘物。用DCM (×3)萃取所得混合物且使合併之有機萃取物乾燥(無水Na 2SO 4)並在減壓下濃縮，得到不經進一步純化即使用之產物。C 17H 17FN 7 +之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 338.1；實測值：338.1。 步驟 4 ： 3-(8- 胺基 -2-((1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
將3-(8-胺基-2-(吡咯啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(14 mg, 0.043 mmol)及1-甲基-1 H-咪唑-4-磺醯氯(6.0 mg, 0.033 mmol)及三乙胺(14 µL, 0.099 mmol)於DCM (0.25 ml)中之混合物在室溫下攪拌2 h。用乙腈稀釋所得混合物，過濾，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 21H 21FN 9O 2S +之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 482.1；實測值：482.0。 實例 91. 3-(2-(2-((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-6- 氟苄基 )-8- 胺基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 4-(2-((8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟亞苄基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將於40 mL小瓶中之3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(193 mg, 0.303 mmol) (來自實例99，步驟4)、XPhos Pd G2 (23.84 mg, 0.030 mmol)、磷酸鉀(193 mg, 0.909 mmol)及4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)亞甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(98.1 mg, 0.303 mmol)於1,4-二噁烷(2.75 mL)/水(0.550 mL)中之混合物用氮氣吹掃約2 min，且在120℃下加熱3 h。在冷卻至室溫後，用水稀釋該混合物且用DCM (×3)萃取。使合併之有機萃取物乾燥(無水Na 2SO 4)，在減壓下濃縮，且藉由Biotage Isolera (具有50 g矽膠管柱)，利用0%-100% EtOAc/己烷進行溶析來純化以產生產物。C 46H 46F 2N 7O 4 +之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 798.4；實測值：798.4。 步驟 2 ： 4-(2-((8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苄基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將於20 mL小瓶中之4-(2-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(3-氰基-2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)甲基)-3-氟亞苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(151 mg, 0.188 mmol)及Pd(OH)2/C (20% wt, 26 mg, 0.038 mmol)於MeOH (2 mL)/DCM (1.000 mL))中之混合物在H 2氣囊下在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物過濾，在減壓下濃縮，且不經進一步純化即使用。C 46H 48F 2N 7O 4 +之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 800.4；實測值：800.5。 步驟 3 ： 2- 氟 -3-(2-(2- 氟 -6-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 ) 苄基 )-8-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向4-(2-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(3-氰基-2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)甲基)-3-氟苄基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(130mg, 0.163 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加TFA (5.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，且與DCM一起轉移至分離漏斗並添加1 N NaOH (約200 mL)。分離各層，且用DCM (×2)萃取水層。使合併之有機萃取物乾燥(無水Na 2SO 4)，在減壓下濃縮，且不經進一步純化即使用。C 33H 32F 2N 7O +之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 580.3；實測值：580.3。 步驟 4 ： 3-(2-(2-((1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-6- 氟苄基 )-8-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向2-氟-3-(2-(2-氟-6-(六氫吡啶-4-基甲基)苄基)-8-((4-甲氧基苄基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(14 mg, 0.025 mmol)及乙醯氯(25 µL, 0.025 mmol，1 M於DCM中)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加三乙胺(10.5 µL, 0.0750 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，過濾且在減壓下濃縮。向殘餘物添加TFA (0.5 mL)，在70℃下攪拌1 h。用乙腈稀釋所得混合物，過濾，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 27H 26F 2N 7O +之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 502.2；實測值：502.1。 實例 92. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(1- 乙基 -1 H- 吡唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向1,3-二氟-2-碘苯(0.822 g, 3.42 mmol)於THF (2 mL)中之溶液逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液(1.3 M, 2.3 mL, 3.0 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。逐滴添加3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.432 g, 0.856 mmol) (來自實例40，步驟1)於THF (2 mL)中之溶液，且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。接著用飽和NH 4Cl水溶液使反應混合物淬滅且用DCM稀釋。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。使用急速層析純化粗製殘餘物，產生期望產物(0.301 g, 57%)。C 35H 29F 2N 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 619.2；實測值619.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.301 g, 0.487 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液逐滴添加NBS (0.087 g, 0.487 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物濃縮，且使用急速層析純化所得殘餘物，產生期望產物(0.339 g, 99%)。C 35H 28BrF 2N 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 697.1；實測值697.1。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.210 g, 0.301 mmol)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(0.267 g, 1.20 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.071 g, 0.090 mmol)於二噁烷(2.50 mL)及水(0.50 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.320 g, 1.51 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製材料溶解於TFA (5 mL)中，且加熱至80℃持續20分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(110 mg, 77%)。接著利用手性SFC，使用手性管柱(ES Industries ChromegaChiral CC4)及於CO 2中之25% MeOH (85 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 19F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 473.2；實測值473.2。 實例 93. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(1- 乙基 -1 H- 吡唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例92所闡述相同之程序來製備。利用手性SFC，使用手性管柱(ES Industries ChromegaChiral CC4)及於CO 2中之25% MeOH (85 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 19F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 473.2；實測值473.2。 實例 94. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.518 g, 0.638 mmol) (來自實例92，步驟2)、2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(0.346 g, 1.48 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.058 g, 0.074 mmol)於二噁烷(3.0 mL)及水(0.60 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.472 g, 2.23 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製材料溶解於TFA (5 mL)中，且加熱至80℃持續20分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(257 mg, 72%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose -2, 21.1×250 mm)及於己烷中之35% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 26H 20F 2N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 484.2；實測值484.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.10 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.51 (s, 6H)。 實例 95. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例94所闡述相同之程序來製備。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-2, 21.1×250 mm)及於己烷中之35% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 26H 20F 2N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 484.2；實測值484.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.10 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.51 (s, 6H)。 實例 96. 3-(2-((1 H- 吡咯并 [3,2- b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 胺基 -7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(4- 胺基 -2-( 溴甲基 )-7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在室溫下向3-(4-胺基-2-(羥基甲基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.48 g, 1.40 mmol) (來自實例13，步驟2)於無水THF (10 ml)中之溶液逐滴添加PBr 3(1.14 g, 4.19 mmol)。將反應混合物在60℃下快速攪拌5小時。使反應混合物冷卻且利用飽和NaHCO 3水溶液淬滅。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料(0%至100%乙酸乙酯/己烷)，得到期望產物(0.48 g, 84%)。C 18H 13BrN 7之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 406.0；實測值406.1。 步驟 2 ： 3-(2-((1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 胺基 -7-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(4-胺基-2-(溴甲基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.015 g, 0.037 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶(0.029 g, 0.074 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.006 g, 0.007 mmol)於二噁烷(0.3 mL)及水(0.06 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.024 g, 0.111 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h。接著用水(0.3 ml)及THF (0.3 ml)稀釋該反應混合物。將NaOH (25 mg)添加至小瓶且將小瓶在室溫下攪拌30分鐘。用DMF (4 ml)稀釋反應混合物，且利用製備型LCMS (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 25H 18N 9之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 444.2；實測值444.2。 實例 97. 3-(8- 胺基 -2-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
在-10℃下向1-(二氟甲氧基)-3-氟-2-碘苯(74 mg, 0.26 mmol)於四氫呋喃(0.2 mL)中之溶液添加異丙基氯化鎂氯化鋰(0.2 ml，1.3 M溶液)，且將所得混合物攪拌1小時，之後在-10℃下添加3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(20 mg, 0.034 mmol) (來自實例49步驟8)於THF (0.2 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌30 min，用氯化銨溶液(1 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (1 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(16 mg, 94%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.1×250 mm)及於己烷中之45% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 16F 3N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 505.1；實測值505.1。 實例 98. 3-(8- 胺基 -2-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例97所闡述相同之程序來製備。利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.1×250 mm)及於己烷中之45% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離外消旋產物。將峰2分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 16F 3N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 505.1；實測值505.1。 實例 99. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 6- 溴 -N 2,N 2- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 吡嗪 -2,3- 二胺
在室溫下向3,5-二溴吡嗪-2-胺(6 g, 23.25 mmol)及雙(4-甲氧基苄基)胺(6.72 g, 25.6 mmol)於正丁醇(23.25 ml)中之攪拌懸浮液添加 N, N-二異丙基乙胺(8.18 ml, 46.5 mmol)。將反應混合物在120℃下加熱72小時。使反應混合物冷卻至室溫。將所得漿液在室溫下攪拌1小時。過濾懸浮液以去除過量3,5-二溴吡嗪-2-胺。將濾液在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera (具有330 g矽膠管柱)，利用0% - 50% EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物，產生呈棕色極黏油狀物之產物(6.282 g，77%產率)。C 20H 22BrN 4O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 429.1；實測值429.4。 步驟 2 ： 2,4,6- 三甲苯磺酸 1,2- 二胺基 -3-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴吡嗪 -1- 鎓
向O- (均三甲苯基磺醯基)羥胺(8.88 g, 41.3 mmol) (來自實例14步驟2)於二氯甲烷(300 ml)中之溶液添加6-溴- N 2, N 2-雙(4-甲氧基苄基)吡嗪-2,3-二胺(16.1 g, 37.5 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮且利用矽膠管柱(利用於己烷中之0%-100%乙酸乙酯、接著於DCM中之0%-20%甲醇梯度進行溶析)純化，產生期望產物(16 g, 66%)。C 20H 23BrN 5O 2(M-C 9H 11O 3S) +之LC-MS計算值：m/z = 444.1；實測值444.1。 步驟 3 ： 6- 溴 -2-(2- 氯 -6- 氟苄基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 胺
向2,4,6-三甲苯磺酸1,2-二胺基-3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴吡嗪-1-鎓(2.5 g, 3.88 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺(7.52 g, 58.2 mmol)及2-(2-氯-6-氟苯基)乙酸(2.93 g, 15.5 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液添加(3-二甲基胺基丙基)- N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.36 g, 1.86 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除，且用水及二氯甲烷稀釋粗製殘餘物。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞過濾且濃縮。藉由自動急速管柱層析進行純化得到期望產物(1.34 g, 58%)。C 28H 25BrClFN 5O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 596.1；實測值596.1。 步驟 4 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氯 -6- 氟苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向6-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-8-胺(1.34 g, 2.25 mmol)、2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲腈(0.72 g, 2.92 mmol)、磷酸鉀(1.43 g,6.73 mmol)於二噁烷(10 ml)及水(2 ml)中之溶液添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.39 g, 0.38 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃5分鐘，密封且加熱至90℃持續1小時。使反應混合物冷卻至室溫，將溶劑在減壓下去除，且用水及二氯甲烷稀釋粗製殘餘物。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞過濾且濃縮。藉由自動急速管柱層析進行純化得到期望產物(0.886 g, 62%)。C 35H 28ClF 2N 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 637.2；實測值637.2。 步驟 5 ： 1- 甲基 -4-((4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑
向小瓶中裝填4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(0.5 g, 2.58 mmol)、4-(溴甲基)-1-甲基-1 H-吡唑氫溴酸鹽(0.660 g, 2.58 mmol)、碳酸銫(2.52 g, 7.73 mmol)及DMF (6.44 ml)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。汽提溶劑，且用水及二氯甲烷稀釋粗製殘餘物。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞過濾且濃縮。粗製材料不經進一步純化即用於下一步驟中(0.74 g, 99%)。C 14H 22BN 4O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 289.2；實測值289.1。 步驟 6 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.010 g, 0.016 mmol)、1-甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)-1 H-吡唑(0.009 g, 0.031 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.002 g, 0.003 mmol)於二噁烷(0.3 mL)及水(0.06 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.010 g, 0.047 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h。接著用水及二氯甲烷稀釋該反應混合物。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機部分在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (1 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，用DMF (4 ml)稀釋且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 27H 21F 2N 10之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 523.2；實測值523.2。 實例 100. 3-(8- 胺基 -2-((2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-6- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1 步驟 1 ： 1-( 溴甲基 )-3- 氟 -2- 碘苯
向圓底燒瓶中裝填(3-氟-2-碘苯基)甲醇(.445 g, 1.766 mmol)、四溴化碳(0.703 g, 2.119 mmol)、三苯基膦(0.556 g, 2.119 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.617 ml, 3.53 mmol)及二氯甲烷(17.66 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。汽提溶劑，且藉由自動急速管柱層析純化粗製殘餘物，得到期望產物(0.554 g, 99%)。 步驟 2 ： 1-(3- 氟 -2- 碘苯基 )-N,N- 二甲基甲胺
向圓底燒瓶中裝填1-(溴甲基)-3-氟-2-碘苯(0.554 g, 1.77 mmol)、二氯甲烷(17 ml)及二甲胺溶液(4.41 ml，2 M於乙醇中)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。汽提溶劑且藉由自動急速管柱層析純化粗製殘餘物，得到期望產物(0.176 g, 36%)。C 9H 12FIN之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 280.0；實測值280.1。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-((2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-6- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
在-10℃下向1-(3-氟-2-碘苯基)- N, N-二甲基甲胺(0.179 g, 0.642 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液添加異丙基氯化鎂氯化鋰(0.726 ml，1.3 M溶液)，且將所得混合物攪拌1 h，之後在-10℃下添加3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.220 mg, 0.378 mmol) (來自實例49步驟8)於THF (1.5 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌60 min，接著用氯化銨溶液(3 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (3 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(87 mg, 47%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-1, 21.1×250 mm)及於己烷中之30% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 26H 23FN 9O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 496.2；實測值496.2。 實例 101. 3-(8- 胺基 -2-((2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-6- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例100所闡述相同之程序來製備。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-1, 21.1×250 mm)及於己烷中之30% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 26H 23FN 9O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 496.2；實測值496.2。 實例 102. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.43 g, 0.062 mmol) (來自實例92，步驟2)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.076 g, 0.246 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.010 g, 0.012 mmol)於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.065 g, 0.308 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製材料溶解於TFA (2 mL)中且加熱至80℃持續20分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(8 mg, 29%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.1×250 mm)及於己烷中之40% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 17F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 459.1；實測值459.2。 實例 103. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例102所闡述相同之程序來製備。利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.1×250 mm)及於己烷中之40% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 17F 2N 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 459.1；實測值459.2。 實例 104. 3-(5-([1,2,4] 三唑并 [4,3- a] 吡啶 -6- 基 )-8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.015 g, 0.022 mmol) (來自實例92，步驟2)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶(0.021 g, 0.086 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.005 g, 0.006 mmol)於二噁烷(0.3 mL)及水(0.06 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.023 g, 0.108 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製材料溶解於TFA (1 mL)中且加熱至80℃持續20分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，用DMF (4 ml)稀釋，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望外消旋產物。C 25H 16F 2N 9O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 496.1；實測值496.1 實例 105. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.43 g, 0.062 mmol) (來自實例92，步驟2)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噁唑(0.048 g, 0.246 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.010 g, 0.012 mmol)於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.065 g, 0.308 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製材料溶解於TFA (2 mL)中且加熱至80℃持續20分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(6 mg, 22%)。接著利用手性SFC，使用手性管柱(ES Industries CC4 5 um 20×250 mm)及於CO 2中之35% MeOH (65 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 14F 2N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 446.1；實測值446.1。 實例 106. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 噁唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例105所闡述相同之程序來製備。接著利用手性SFC，使用手性管柱(ES Industries CC4 5 um 20×250 mm)及於CO 2中之35% MeOH (65 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 22H 14F 2N 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 446.1；實測值446.1。 實例 107. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.01 g, 0.016 mmol) (來自實例99，步驟4)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.009 g, 0.031 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.002 g, 0.003 mmol)於二噁烷(0.3 mL)及水(0.06 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.010 g, 0.047 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1小時。接著用水及二氯甲烷稀釋該反應混合物。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機部分在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (1 mL)中，且在80℃下攪拌20 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，用DMF (4 ml)稀釋且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 28H 20F 2N 9之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 520.2；實測值520.1。 實例 108. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-((2,6-二氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.43 g, 0.062 mmol) (來自實例92，步驟2)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(0.054 g, 0.246 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.010 g, 0.012 mmol)於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.065 g, 0.308 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗製材料溶解於TFA (2 mL)中且加熱至80℃持續20分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(8 mg, 28%)。接著利用手性SFC，使用手性管柱(ES Industries CC4 5 um 20×250 mm)及於CO 2中之35% MeOH (65 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 25H 18F 2N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 470.2；實測值470.2。 實例 109. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例108所闡述相同之程序來製備。接著利用手性SFC，使用手性管柱(ES Industries CC4 5 um 20×250 mm)及於CO 2中之35% MeOH (65 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 25H 18F 2N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 470.2；實測值470.2。 實例 110. 3-(8- 胺基 -2-((2- 氟 -6-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((2- 氯 -6- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在-10℃下向1-氯-3-氟-2-碘苯(0.335 g, 1.30 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液添加異丙基氯化鎂氯化鋰(0.878 ml，1.3 M溶液)，且將所得混合物攪拌1小時，之後在-10℃下添加3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.190 g, 0.326 mmol) (來自實例49步驟8)於THF (1.5 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌60分鐘，接著用氯化銨溶液(3 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(147 mg, 63%)。C 39H 31ClFN 8O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 713.2；實測值713.3。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((2- 氟 -6- 乙烯基苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2-氯-6-氟苯基)(羥基)甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(.212 g, 0.297 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.055 g, 0.357 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.023 g, 0.030 mmol)於二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.126 g, 0.595 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到期望產物(0.195 mg, 93%)。C 41H 34FN 8O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 705.3；實測值705.4。 步驟 3 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((2- 氟 -6- 甲醯基苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2-氟-6-乙烯基苯基)(羥基)甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(.195 g, 0.277 mmol)、THF (2.5 ml)、水(2.5 ml)、過碘酸鈉(0.266 g, 1.245 mmol)及四氧化鋨溶液(0.176 ml，4%於水中)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水及二氯甲烷稀釋反應混合物。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞過濾且藉由自動急速管柱層析純化，得到產物(0.135 g, 69%)。C 40H 32FN 8O 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 707.2；實測值707.3。 步驟 4 ： 3-(8- 胺基 -2-((2- 氟 -6-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 1
向小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2-氟-6-甲醯基苯基)(羥基)甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈(.013 g, 0.018 mmol)、吡咯啶(0.013 g, 0.178 mmol)、乙酸(2.041 µl, 0.036 mmol)、二氯甲烷(0.4 ml)及硼氫化鈉(1.3 mg, 0.036 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應混合物淬滅。用二氯甲烷稀釋溶液且分離各層。用二氯甲烷萃取水層，且使合併之有機部分經硫酸鎂塞過濾且濃縮。將粗製殘餘物溶解至1 mL TFA中且在80℃下攪拌20分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由添加NaHCO 3水溶液鹼化。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(6 mg, 65%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-1, 21.2×250 mm)及於己烷中之30% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰1分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 28H 25FN 9O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 522.2；實測值522.2。 實例 111. 3-(8- 胺基 -2-((2- 氟 -6-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈，峰 2
此化合物係使用與針對實例110所闡述相同之程序來製備。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-1, 21.2×250 mm)及於己烷中之30% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 28H 25FN 9O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 522.2；實測值522.2。 實例 112. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(.075 g, 0.118 mmol) (來自實例99，步驟4)、1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1 H-吡唑(0.071 g, 0.235 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.018 g, 0.024 mmol)於二噁烷(1.0 mL)及水(0.2 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.075 g, 0.353 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。接著用水及二氯甲烷稀釋該反應混合物。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機部分在真空下濃縮。將所得材料溶解於TFA (2 mL)中，且在80℃下攪拌20分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，用DMF (3 ml)稀釋且使用製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 25H 21F 2N 8O 2S之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 535.1；實測值535.1。 實例 113. 3-(8- 胺基 -2-((2- 氟 -6-((6- 側氧基六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1 H)- 基 ) 甲基 ) 苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 6- 溴 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-2- 乙烯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 胺
在0℃下向2,4,6-三甲苯磺酸1,2-二胺基-3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴吡嗪-1-鎓(1.00 g, 1.55 mmol) (來自實例99，步驟2)及丙烯醯氯(0.253 ml, 3.10 mmol)於DMF (4 ml)及二氯甲烷(4 ml)中之溶液添加三乙胺(0.540 ml, 3.88 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除且藉由自動急速管柱層析純化粗製殘餘物，得到期望產物(0.268 g, 36%)。C 23H 23BrN 5O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 480.1；實測值480.1。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 乙烯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向6-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-8-胺(0.070 g, 0.146 mmol)、(3-氰基-2-氟苯基)有機硼酸(0.048 g, 0.291 mmol)、碳酸銫(0.142 g, 0.437 mmol)於二噁烷(1.3 ml)及水(0.15 ml)中之溶液添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.034 g, 0.029 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃5分鐘，密封且加熱至90℃持續4小時。使反應混合物冷卻至室溫，將溶劑在減壓下去除，且藉由自動急速管柱層析純化粗製殘餘物，得到期望產物(0.061 g, 80%)。C 30H 26FN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 521.2；實測值521.1。 步驟 3 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 甲醯基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.287 g, 0.551 mmol)、THF (2.5 ml)、水(2.5 ml)、過碘酸鈉(0.531 g, 2.481 mmol)及四氧化鋨溶液(0.433 ml，4%於水中)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物吸附至矽膠上，且將溶劑在減壓下去除。藉由自動急速管柱層析純化粗製材料(吸附至矽膠上)，得到產物(0.127 g, 44%)。C 29H 24FN 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 523.2；實測值523.1。 步驟 4 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((2- 氯 -6- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
在-10℃下向1-氯-3-氟-2-碘苯(0.491 g, 1.92 mmol)於四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液添加異丙基氯化鎂氯化鋰(1.47 ml，1.3 M溶液)，且將所得混合物攪拌1小時，之後在-10℃下添加3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲醯基-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.143 g, 0.274 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌60 min，接著用氯化銨溶液(3 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到呈外消旋混合物之期望產物(116 mg, 65%)。C 35H 28ClF 2N 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 653.2；實測值653.1。 步驟 5 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((2- 氟 -6- 乙烯基苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2-氯-6-氟苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.194 g, 0.297 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.093 g, 0.602 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.016 g, 0.021 mmol)於二噁烷(1.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.170 g, 0.803 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。接著用水及DCM稀釋該反應混合物。分離各層，用DCM萃取水層，且使合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱直接純化粗製材料，得到期望產物(0.097 mg, 75%)。C 37H 31F 2N 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 645.2；實測值645.3。 步驟 6 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(( 第三丁基二甲基矽基氧基 )(2- 氟 -6- 乙烯基苯基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((2-氟-6-乙烯基苯基)(羥基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.178 g, 0.276 mmol)、DMF (2.76 ml)、咪唑(0.150 g, 2.205 mmol)及TBS-Cl (0.166 g, 1.102 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除，且藉由自動急速管柱層析純化粗製殘餘物，得到期望產物(0.166 g, 79%)。出於使用LC-MS進行表徵之目的，使期望產物經受單一PMB基團之去保護；將純產物之等分試樣溶解至1:1二氯甲烷/三氟乙酸溶液(0.1 ml)中，且使其在室溫下靜置5分鐘，得到3-(2-((第三丁基二甲基矽基氧基)(2-氟-6-乙烯基苯基)甲基)-8-(4-甲氧基苄基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈。C 35H 37F 2N 6O 2Si之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 639.3；實測值639.3。 步驟 7 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(( 第三丁基二甲基矽基氧基 )(2- 氟 -6- 甲醯基苯基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(2-氟-6-乙烯基苯基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.109 g, 0.144 mmol)、過碘酸鈉(0.138 g, 0.646 mmol)、THF (0.7 ml)、水(0.7 ml)及四氧化鋨溶液(0.113 ml，4%於水中)。將混合物在45℃下攪拌隔夜。使反應混合物吸附至矽膠上，且將溶劑在減壓下去除。藉由自動急速管柱層析純化粗製材料(吸附至矽膠上)，得到產物(0.05 g, 46%)。C 42H 43F 2N 6O 4Si之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 761.3；實測值761.3。 步驟 8 ： 3-(8- 胺基 -2-((2- 氟 -6-((6- 側氧基六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 ) 甲基 ) 苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(2-氟-6-甲醯基苯基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.01 g, 0.013 mmol)、六氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-6(7 H)-酮(0.018 g, 0.131 mmol)、乙酸(1.505 µl, 0.026 mmol)、DCM (0.202 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.57 mg, 0.026 mmol)。將反應混合物加熱至40℃且攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應混合物淬滅且用DCM稀釋。分離各層，且用DCM萃取水層。將合併之有機部分濃縮，且將粗製殘餘物溶解至1 mL TFA及0.1 ml MeOH中。將溶液在80℃下攪拌20分鐘。用DMF (4 mL)稀釋反應混合物，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望外消旋產物。C 27H 25F 2N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 531.2；實測值531.2。 實例 114. 2-(4-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 )- N, N- 二甲基乙醯胺 步驟 1 ： 2-(4-(2-((8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.075 g, 0.118 mmol) (來自實例99，步驟4)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)乙酸乙基酯(0.157 g, 0.559 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.022 g, 0.028 mmol)於二噁烷(2.0 mL)及水(0.4 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.178 g, 0.838 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫，用MeOH (2 ml)及水(2 ml)稀釋，且向此溶液中添加氫氧化鋰水合物(0.176 g, 4.19 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使懸浮液變為中性，且用DCM稀釋。分離各層，且用DCM萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞乾燥且濃縮。藉由自動急速管柱層析進行純化得到期望產物(0.050 g, 25%)。C 40H 33F 2N 8O 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 727.3；實測值727.2。 步驟 2 ： 2-(4-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙醯胺
向小瓶中裝填2-(4-(2-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(3-氰基-2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)甲基)-3-氟苯基)-1 H-吡唑-1-基)乙酸(0.01 g, 0.014 mmol)、DMF (0.46 ml)、二甲胺溶液(0.069 ml，2 M於THF中)、 N, N-二異丙基乙胺(8.89 mg, 0.069 mmol)及六氟磷酸2-(3 H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (10.46 mg, 0.028 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷及水稀釋該反應混合物。分離各層，且用DCM萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞乾燥且濃縮。將合併之有機部分濃縮，且將粗製殘餘物溶解至1 mL TFA中。將溶液在80℃下攪拌20分鐘。用DMF (4 mL)稀釋反應混合物，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 26H 22F 2N 9O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 514.2；實測值514.2。 實例 115. 2-(4-(2-((8- 胺基 -6-(3- 氰基 -2- 氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.075 g, 0.118 mmol) (來自實例99，步驟4)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1 H-吡唑-1-基)乙醯胺(0.060 g, 0.235 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.018 g, 0.024 mmol)於二噁烷(1.0 mL)及水(0.2 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.075 g, 0.353 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫且用水及DCM稀釋。分離各層，且用DCM萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞乾燥且濃縮。將粗製殘餘物溶解至TFA (2 ml)中，且在80℃下攪拌20分鐘。用DMF (3 mL)稀釋反應混合物，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 24H 18F 2N 9O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 486.2；實測值486.1。 實例 116. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1-(( 反式 )-3-( 甲基胺基 ) 環丁基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： (( 反式 )-3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁基甲基酯
向小瓶中裝填4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑(0.192, 0.988)、((順式)-3-羥基環丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(0.1 g, 0.494 mmol)、三苯基膦(0.285 g, 1.09 mmol)及THF (1 ml)。使溶液冷卻至0℃，且逐滴添加( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯(0.234 ml, 1.19 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。汽提溶劑，且藉由自動急速管柱層析純化粗製殘餘物，得到期望產物(0.112 g, 60%)。C 19H 33BN 3O 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 378.3；實測值378.3。 步驟 2 ： 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1-(( 反式 )-3-( 甲基胺基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.01 g, 0.016 mmol) (來自實例99，步驟4)、((反式)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)環丁基)胺基甲酸第三丁基甲基酯(0.012 g, 0.031 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.50 mg, 3.14 µmol)於二噁烷(0.24 mL)及水(0.06 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.010 g, 0.047 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至室溫且用水及DCM稀釋。分離各層，且用DCM萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞乾燥且濃縮。將粗製殘餘物溶解至TFA (1 ml)中，且在80℃下攪拌20分鐘。用DMF (4 mL)稀釋反應混合物，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 27H 24F 2N 9之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 512.2；實測值512.1。 實例 117. 3-(8- 胺基 -2-(2-(1-(2- 氰基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-6- 氟苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(0.01 g, 0.016 mmol) (來自實例99，步驟4)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)丙腈(0.008 g, 0.031 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.50 mg, 3.14 µmol)於二噁烷(0.24 mL)及水(0.06 mL)中之溶液添加磷酸鉀(0.010 g, 0.047 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫且用水及DCM稀釋。分離各層，且用DCM萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞乾燥且濃縮。將粗製殘餘物溶解至TFA (1 ml)中，且在80℃下攪拌20分鐘。用DMF (4 mL)稀釋反應混合物，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 25H 18F 2N 9之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 482.2；實測值482.2。 實例 118. 3-(8- 胺基 -2-(2- 氟 -6-(1-(2-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向小瓶中裝填2-(4-(2-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(3-氰基-2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)甲基)-3-氟苯基)-1 H-吡唑-1-基)乙酸(0.01 g, 0.014 mmol) (來自實例114，步驟1)、DMF (0.46 ml)、氮雜環丁-3-醇(10 mg, 0.138 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(8.89 mg, 0.069 mmol)及六氟磷酸2-(3 H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (10.46 mg, 0.028 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷及水稀釋該反應混合物。分離各層，且用DCM萃取水層。使合併之有機部分經硫酸鎂塞乾燥且濃縮。將合併之有機部分濃縮，且將粗製殘餘物溶解至1 mL TFA中。將溶液在80℃下攪拌20分鐘。用DMF (4 mL)稀釋反應混合物，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 27H 22F 2N 9O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 542.2；實測值542.1。 實例 119. 3-(8- 胺基 -2-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 羥基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向反應小瓶中裝填3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(50 mg, 0.090 mmol) (來自實例27，步驟4)、tBuBrettPhos Pd G3 (3.8 mg, 0.0045 mmol)、第三丁醇鈉(17.3 mg, 0.18 mmol)、H 2O (0.1 mL)及二噁烷(1 mL)。將反應混合物用氮氣吹掃5 min，之後加熱至110℃且攪拌5 h。接著用水及乙酸乙酯稀釋該反應混合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急速層析純化所得殘餘物，產生呈白色固體之期望產物(40 mg, 90%)。C 28H 25N 6O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 493.2；實測值493.3。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-羥基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(15 mg, 0.030 mmol)溶解於乙腈(0.5 mL)中，且添加2-(氯甲基)-3-甲基吡啶(13 mg, 0.090 mmol)及碳酸鉀(13 mg, 0.090 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。完成後，添加NH 4Cl飽和水溶液，且用EtOAc (2 mL × 3)萃取內容物。使合併之有機相經MgSO 4乾燥，過濾，且將溶劑去除。將粗產物再溶解於二氯甲烷(1 mL)中。添加NBS (8 mg, 0.045 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h，之後藉由添加Na 2SO 3水溶液淬滅。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。向粗製溴化產物添加LiCl (1.3 mg, 0.030 mmol)、CuI (5.8 mg, 0.030 mmol)、Pd 2(dba) 3(2.3 mg, 0.003 mmol)、PPh 3(1.3 mg, 0.005 mmol)及4-(三丁基錫烷基)嘧啶(14 mg, 0.038 mmol)。將反應混合物溶解於二噁烷中，且用氮氣吹掃5 min，之後加熱至100℃持續15 h。接著使反應混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮，且經由急速層析純化，產生呈白色固體之期望產物(10 mg, 50%)。C 39H 34N 9O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 676.3；實測值676.3。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.015 mmol)添加TFA (0.5 mL)，且在100℃下攪拌5 min。接著使反應混合物冷卻至室溫，去除溶劑，用甲醇稀釋，且經由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 23H 18N 9O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 436.2；實測值436.0。 實例 120. 3-(8- 胺基 -2-((3-((1-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 2-(3- 氯吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二乙基酯
將3-氯-2-氟吡啶(6.25 g, 47.5 mmol)、丙二酸二乙酯(18.27 g, 114 mmol)、碳酸銫(37.2 g, 114 mmol)及DMSO (55.9 ml)之混合物在100℃下加熱10 h。將該混合物傾倒至冰上，用乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱(利用於己烷中之0%-30%乙酸乙酯梯度進行溶析)純化殘餘物，產生期望產物(12.9 g, 100%)。C 12H 15ClNO 4之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 272.1；實測值272.1。 步驟 2 ： 2-(3- 氯吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙基酯
將2-(3-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙基酯(12.9 g, 47.5 mmol)、氯化鈉(3.05 ml, 52.2 mmol)、水(1.711 ml, 95 mmol)於DMSO (68 ml)中之混合物在145℃下加熱5 h。LCMS顯示反應完成。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水(2×)、鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱(利用於己烷中之0%-30%乙酸乙酯梯度進行溶析)純化殘餘物，產生期望產物(7.8 g, 82%)。C 9H 11ClNO 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 200.0；實測值200.0。 步驟 3 ： 2-(3- 氯吡啶 -2- 基 ) 乙酸
向2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙基酯(7.8 g, 39.1 mmol)於THF (130 ml)中之溶液添加1.0 M氫氧化鈉溶液(78 ml, 78 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS顯示反應完成。利用1 N HCl將反應混合物之pH調整至pH 3。將有機溶劑在真空中去除。經由過濾收集所得沈澱物，用水及乙酸乙酯洗滌且在真空下乾燥，產生呈白色固體之產物(5.5 g, 82%)。C 7H 7ClNO 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 172.0；實測值172.0。 步驟 4 ： 6- 溴 -2-((3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 胺
向裝填有於CH2Cl2 (21.68 ml)中之2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸(0.372 g, 2.168 mmol)、HATU (0.907 g, 2.385 mmol)之燒瓶中添加2,4,6-三甲苯磺酸1,2-二胺基-3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴吡嗪-1-鎓(1.398 g, 2.168 mmol) (來自實例99，步驟2)，之後添加DIEA (0.757 ml, 4.34 mmol)。在室溫下攪拌6 h後，LCMS顯示反應完成。用DCM及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析(利用於含有10% DCM之己烷中之0%-40%乙酸乙酯梯度進行溶析)純化粗製物，產生期望產物(1.0 g, 80%)。C 27H 25BrClN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 579.1、581.1；實測值579.1、581.1。 步驟 5 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
將裝填有6-溴-2-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(4.70 g, 8.11 mmol)、(3-氰基-2-氟苯基)有機硼酸(1.871 g, 11.35 mmol)、Cs 2CO 3(5.28 g, 16.21 mmol)、tetrakis (0.937 g, 0.811 mmol)、1,4-二噁烷(73.7 ml)及水(7.37 ml)之燒瓶在真空下抽真空且用N2再填充(重複三次)。將混合物在90℃下加熱4 h。再添加0.3當量之(3-氰基-2-氟苯基)有機硼酸(1.871 g, 11.35 mmol)，且在90℃下加熱2 h。LCMS顯示反應完全完成。用DCM及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製物與己烷及乙酸乙酯一起研磨，經由過濾收集所得沈澱物且用甲醇洗滌，在真空下乾燥，產生呈白色固體之期望產物(4.4 g, 88%)。C 34H 28ClFN 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 620.2；實測值620.2。 步驟 6 ： 3-(8- 胺基 -2-((3-((1-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
向小瓶中添加3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(15 mg, 0.024 mmol)、1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺(4.21 mg, 0.024 mmol)、Brettphos鈀環(3.29 mg, 3.63 µmol)及碳酸銫(12.44 µl, 0.073 mmol)。將小瓶用鐵氟龍(teflon)螺旋蓋密封，抽真空且用氮氣回填(此過程重複總計三次)。添加無水第三丁醇(1 ml)。將混合物加熱至90℃持續2 h。經由SiliaPrep-硫醇漏斗過濾反應混合物，將濾液濃縮。將殘餘物用TFA (1 mL)在80℃下處理20 min。去除揮發性物質，將粗製物溶解於甲醇中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，產生呈TFA鹽之期望產物(4 mg, 33%)。C 27H 21FN 11之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 518.2；實測值518.2。 實例 121. 3-(8- 胺基 -2-((3-((1-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例120所闡述類似之程序，利用1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺替代 步驟 9中之1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-胺來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 26H 24FN 10O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 511.2；實測值511.2。 實例 122. 3-(8- 胺基 -2-((3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在室溫下向3-氯-2-甲基吡啶(0.367 g, 2.88 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加0.65 M (2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)鋅(II)氯化鋰(6.65 ml, 4.32 mmol)。將所得黃色溶液在相同溫度下攪拌1 h，添加三氟甲烷磺酸鈧(0.057 g, 0.115 mmol)且在室溫下攪拌15 min。將裝填有3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.64 g, 1.152 mmol)、乙酸鈀(0.021 g, 0.092 mmol)及2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺(0.080 g, 0.184 mmol)之微波小瓶在高真空下抽真空且用氮氣回填。使混合物冷卻至0℃，且經由注射器緩慢添加鋅試劑。添加後，將反應物加熱至60℃持續1 h。使反應溶液在EtOAc與飽和NH 4Cl溶液之間分配。分離各層，且用EtOAc (2×)進一步萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮。經由急速層析純化所得殘餘物，得到產物。C 34H 29ClN 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 602.2；實測值602.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-((3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.218 g, 0.362 mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.061 g, 0.344 mmol)及CH2Cl2 (4 ml)之混合物在0℃下攪拌30 min。用飽和NaHCO 3稀釋反應混合物。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 34H 28BrClN 7O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 680.1、682.1；實測值680.1、682.1。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -2-((3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
首先用N 2吹掃3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(86 mg, 0.126 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(69.9 mg, 0.189 mmol)及氯化銅(I) (15.00 mg, 0.152 mmol)、氯化鋰(6.42 mg, 0.152 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (14.59 mg, 0.013 mmol)於THF (3 ml)中之混合物，且接著在90 C下加熱並攪拌2 h。用甲醇稀釋反應物，且利用製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化以產生偶合產物，將其用TFA (1 mL)在80 C下處理20 min。去除揮發性物質，且將所得殘餘物溶解於甲醇中並利用製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，產生期望產物。C 22H 15ClN 9之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 440.1，實測值440.1。 步驟 4 ： 3-(8- 胺基 -2-((3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-胺基-2-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(10 mg, 0.023 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(5.7 mg, 0.027 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (1.8 mg, 2.3 µmol)及磷酸三鉀水合物(11.5 mg, 0.050 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)/水(0.65 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。將該混合物稀釋於甲醇及DMSO中，且利用製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 26H 20N 11之LCMS計算值(M+H) +：486.2，實測值486.2。 實例 123. (S)-3-(8- 胺基 -2-(2-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氯苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將裝填有3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(350 mg, 0.630 mmol)、乙酸鈀(7.07 mg, 0.032 mmol)及2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺(27.5 mg, 0.063 mmol)之微波小瓶在高真空下抽真空且用氮氣回填。經由注射器添加(2-氯苄基)氯化鋅(II) (1.4 mL, 0.693 mmol)。添加後，將反應物加熱至60℃持續1 h。使反應溶液在EtOAc與飽和NH 4Cl溶液之間分配。分離各層，且用EtOAc (2×)進一步萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生期望產物(0.32 g, 82%)。C 35H 30ClN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 601.2；實測值601.2。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-(2- 氯苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
在0℃下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(0.379 g, 0.631 mmol)於DCM (6.3 ml)中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.107 g, 0.599 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min。用飽和NaHCO 3稀釋反應混合物。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析純化殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物(0.38 g, 89%)。C 35H 29BrClN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 679.1、681.1；實測值679.1、681.1。 步驟 3 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 氯苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
首先用N 2吹掃3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(2-氯苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(381 mg, 0.560 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(310 mg, 0.840 mmol)及氯化銅(I) (66.6 mg, 0.672 mmol)、氯化鋰(28.5 mg, 0.672 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (64.7 mg, 0.056 mmol)於THF (6 ml)中之混合物，且接著在90℃下加熱並攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物(0.31 g, 83%)。C 39H 32ClN 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 679.2，實測值679.2。 步驟 4 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-2-(2- 乙烯基苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-氯苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(300 mg, 0.442 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(82 mg, 0.530 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (34.8 mg, 0.044 mmol)及磷酸三鉀水合物(224 mg, 0.972 mmol)於1,4-二噁烷(5.0mL)/水(1.7 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮且利用急速層析純化所得殘餘物，產生呈淺黃色油狀物之期望產物。C 41H 35N 8O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 671.3；實測值671.3。 步驟 5 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(2- 甲醯基苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)-2-(2-乙烯基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(296 mg, 0.441 mmol)與四氫呋喃(2.2 mL)、0.16 M於水中之四氧化鋨(220 µL, 0.035 mmol)、偏過碘酸鈉(425 mg, 1.986 mmol)及水(2.2 mL)混合。將反應物在60℃下攪拌1 h，之後用飽和Na 2S 2O 3淬滅。用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀物之產物。C 40H 33N 8O 3之LC-MS計算值(M+H)+：m/z = 673.3；實測值673.3。 步驟 6 ： (S)-3-(8- 胺基 -2-(2-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苄基 )-5-( 嘧啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向(3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-甲醯基苄基)-5-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(12 mg, 0.018 mmol)、(S)-吡咯啶-3-醇(1.6 mg, 0.018 mmol)於DCM (0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)中之混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.6 mg, 0.036 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，將溶劑在真空中去除。將殘餘物用TFA (1 mL)在80℃下處理20 min。去除揮發性物質後，將殘餘物溶解於甲醇中且利用製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 28H 26N 9O之LCMS計算值(M+H) +：504.2，實測值504.2。 實例 124. 3-(8- 胺基 -5-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
標題化合物係使用與針對實例15所闡述類似之程序，利用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶替代 步驟 5中之(6-甲氧基吡啶-3-基)有機硼酸來製備。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，產生呈TFA鹽之期望產物。C 19H 13N 8之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 353.1；實測值353.1。 實例 125. 3-(8- 胺基 -2-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-(3- 氟吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(20 mg, 0.032 mmol) (來自實例61，步驟2)、3-氟吡啶-4-有機硼酸(16 mg, 0.13 mmol)、碳酸鈉(34 mg, 0.32 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (5 mg, 0.006 mmol)於4:1二噁烷/水(1.3 mL)中之混合物在100℃下攪拌1.5小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物，且將有機溶劑在真空中濃縮，將粗產物溶解於3 mL TFA中且在80℃下攪拌20 min。去除TFA後，藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)純化粗產物，得到呈TFA鹽之期望產物。C 21H 16FN 8O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 415.2；實測值415.1。 實例 126. 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈 步驟 1 ： 2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2-(2,6- 二氟苯基 ) 乙腈
在室溫下向2,6-二氟苯甲醛(0.987 ml, 8.97 mmol)於乙腈(9 ml)中之攪拌溶液添加第三丁基二甲基氰矽烷(1.959 g, 13.45 mmol) (1.5 eq)及氟化銫(0.272 g, 1.793 mmol) (0.2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜(16 h)。過濾反應混合物以去除CsF。將濾液在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera (具有40 g矽膠管柱)，利用0% - 10% EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物，產生呈無色油狀物之產物(2.468 g, 97%)。C 14H 20F 2NOSi之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 284.1；實測值：284.1。 步驟 2 ： 2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-N-(3,5- 二溴吡嗪 -2- 基 )-2-(2,6- 二氟苯基 ) 乙脒
在室溫下向2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2,6-二氟苯基)乙腈(2.0 g, 7.06 mmol)於無水1,2-二氯乙烷(10 ml) (5體積)中之攪拌溶液添加3,5-二溴吡嗪-2-胺(2.73 g, 10.59 mmol) (1.5 eq)及氯化錫(IV) (1.264 ml, 10.59 mmol) (1.5 eq)。將所得懸浮液在110℃下加熱隔夜(15 h)。使反應混合物冷卻至室溫。將其用二氯甲烷(20 mL)稀釋，利用1 N NaOH鹼化至pH 10。用二氯甲烷(50 mL)萃取其。使二氯甲烷層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera (具有120 g矽膠管柱)，利用0% - 30% EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物，產生呈淺黃色固體之產物(2.681 g, 70%)。C 18H 23Br 2F 2N4OSi之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 534.9；實測值：534.9。 步驟 3 ： 6,8- 二溴 -2-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪
在室溫下向2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N-(3,5-二溴吡嗪-2-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙脒(1.0 g, 1.831 mmol)於六氟異丙醇(18 ml) (HFIPA，18體積)中之攪拌溶液添加(雙(三氟乙醯氧基)碘)苯(1.623 g, 3.66 mmol) (2 eq)及三乙胺(1.023 ml, 7.32 mmol) (4 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)使反應物淬滅。用二氯甲烷(50 mL)萃取其。使二氯甲烷層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera (具有120 g矽膠管柱)，利用0% - 20% EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物，產生呈淺黃色黏性油狀物之產物(0.98 g, 95%)。C 18H 21Br 2F 2N 4OSi之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 533.0；實測值532.8。 步驟 4 ： 6- 溴 -2-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 胺
在室溫下向6,8-二溴-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(2,6-二氟苯基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(0.98 g, 1.741 mmol)於2-丙醇(10 ml)中之攪拌溶液添加雙(4-甲氧基苄基)胺(0.594 g, 2.264 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.613 ml, 3.48 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera (具有120 g矽膠管柱)，利用0% - 30% EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物，產生呈白色泡沫狀固體之產物(1.190 g, 96%)。C 34H 39BrF 2N 5O 3Si之LCMS計算值：m/z = 710.2，實測值710.3。 步驟 5 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
在室溫下向6-溴-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(2,6-二氟苯基)甲基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(1.37 g, 1.93 mmol)於1,4-二噁烷/H2O (4:1, 13 mL)中之攪拌溶液添加(3-氰基-2-氟苯基)有機硼酸(0.413 g, 2.5 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (78 mg, 0.1 mmol) (XPhos Pd G2)及碳酸鈉(0.613 mg, 5.78 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取且在真空中濃縮。藉由Biotage Isolera，利用0% - 30% EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物，產生呈泡沫狀固體之產物(1.3 g, 90%)。C 41H 42F 3N 6O 3Si之LCMS計算值：m/z = 751.3，實測值751.2。 步驟 6 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-5- 溴 -2-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )(2,6- 二氟苯基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
在室溫下向3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(2,6-二氟苯基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(690 mg, 0.92 mmol)於5 mL二氯甲烷中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(180 mg, 1.0 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，之後藉由Biotage Isolera利用0% - 30% EtOAc/己烷來溶析對其進行純化，產生呈泡沫狀固體之產物(700 mg, 92%)。C 41H 41BrF 3N 6O 3Si之LCMS計算值：m/z = 829.2，實測值829.3。 步驟 7 ： 3-(8- 胺基 -2-((2,6- 二氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 )-5-(2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 )-2- 氟苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(2,6-二氟苯基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲腈(350 mg, 0.42 mmol)、(2,6-二甲基吡啶-4-基)有機硼酸(96 mg, 0.63 mmol)、碳酸鈉(134 mg, 1.26 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (16 mg, 0.02 mmol)於4:1二噁烷/水(5 mL)中之混合物在90℃下攪拌75 min。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物且將有機溶劑在真空中去除，將粗產物溶解於10 mL TFA中且在80℃下攪拌1小時。在真空中去除TFA後，藉由碳酸氫鈉溶液使粗產物鹼化，且用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層在真空中濃縮，且藉由Biotage Isolera純化，產生呈外消旋混合物之期望產物(140 mg, 66%)。接著利用手性HPLC，使用手性管柱(Phenomenex Lux 5 um Cellulose-4, 21.2×250 mm)及於己烷中之75% EtOH (20 mL/min)溶劑系統分離產物。將峰2分離出，且藉由製備型LC/MS (pH = 2，含有TFA之乙腈/水)進一步純化，產生呈TFA鹽之期望產物。C 26H 19F 3N 7O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 502.2；實測值502.2。 實例 127. 3-(8- 胺基 -5-(1-( 甲基 -d3)-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 6- 溴 -2-( 甲基 -d3) 嗒嗪 -3(2H)- 酮
在室溫下向6-溴嗒嗪-3(2H)-酮(1.1 g, 6.3 mmol)於9 mL DMF中之溶液添加碘甲烷-d3 (1.0 g, 6.91 mmol)及碳酸鉀(1.3 g, 9.4 mmol)，且攪拌隔夜。用氯化銨溶液使所得混合物淬滅且用二氯甲烷萃取，在真空中濃縮後，藉由Biotage Isolera純化粗產物，得到呈白色固體之期望產物(0.96g, 80%)。C 5H 3D 3BrN 2O之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 192.0；實測值192.1。 步驟 2 ： 2-( 甲基 -d3)-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 嗒嗪 -3(2H)- 酮
在室溫下向6-溴-2-(甲基-d3)嗒嗪-3(2H)-酮(300 mg, 1.56 mmol)、乙酸鉀(460 mg, 4.69 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (440 mg, 1.7 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物添加四(三苯基膦)鈀(0) (90 mg, 0.08 mmol)，將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。接著用氯化銨溶液使反應混合物淬滅且用二氯甲烷萃取，在真空中濃縮後，藉由Biotage Isoler純化粗產物，且獲得呈白色固體之期望產物(0.17 g, 46%)。C 11H 15D 3BN 2O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 240.2；實測值240.2。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -5-(1-( 甲基 -d3)-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向3-(8-胺基-5-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(實例27，步驟7；20 mg, 0.05 mmol)、2-(甲基-d3)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嗒嗪-3(2H)-酮(24 mg, 0.1 mmol)及碳酸鈉(20 mg, 0.2 mmol)於二噁烷/水(4:1, 1.5 mL)中之混合物添加氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (4 mg, 0.005 mmol) (XPhos Pd G2)。將所得混合物在90℃下加熱1小時。將混合物濃縮且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 23H 15D 3N 9O之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 439.2；實測值439.2。 實例 128. 3-(8- 胺基 -2-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈 步驟 1 ： 6- 溴 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 胺
向裝填有於2 mL二氯甲烷中之2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(47 mg, 0.28 mmol)、HATU (133 mg, 0.35 mmol)之小瓶添加2,4,6-三甲苯磺酸1,2-二胺基-3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴吡嗪-1-鎓(實例99，步驟2，150 mg，0.23 mmol)，之後添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(90 mg, 0.7 mmol)。在室溫下攪拌6小時後，用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析(利用於二氯甲烷中之0%-10%乙酸乙酯梯度進行溶析)純化粗製物，產生期望產物(100 mg, 75%)。C 28H 28BrN 6O 2之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 575.1、577.1；實測值575.1、577.1。 步驟 2 ： 3-(8-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
向6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(75 mg, 0.13 mmol)及(3-氰基苯基)有機硼酸(29 mg, 0.2 mmol)於2 mL 1,4-二噁烷/H 2O = 4:1中之溶液添加碳酸鈉(42 mg, 0.4 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (3 mg, 0.004 mmol) (XPhos Pd G2)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌1小時，之後用二氯甲烷及水稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析(利用於二氯甲烷中之0%-10%乙酸乙酯梯度進行溶析)純化粗製物，產生期望產物(60 mg, 77%)。C 35H 32N 7O 3之LC-MS計算值(M+H) +：m/z = 598.2；實測值598.2。 步驟 3 ： 3-(8- 胺基 -5-(1-( 甲基 -d3)-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 基 ) 苯甲腈
將3-(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈(60 mg, 0.1 mmol)於4 mL TFA中之溶液加熱至80℃且攪拌20 min。接著將反應混合物在真空中濃縮，用碳酸氫鈉溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。將有機層濃縮，得到用於下一步驟之粗產物。
在室溫下向上述產物於3 mL二氯甲烷中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(23 mg, 0.13 mmol)，且將反應混合物攪拌隔夜，之後在真空中濃縮 。接著粗產物不經任何進一步純化即直接用於下一步驟。
向上述粗產物於二噁烷/水(4:1, 2.0 mL)中之溶液添加2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嗒嗪-3(2H)-酮(35 mg, 1.5 mmol)、碳酸鈉(30 mg, 0.3 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (4 mg, 0.005 mmol) (XPhos Pd G2)。將所得混合物在90℃下加熱1小時，之後用乙腈及甲醇稀釋且藉由製備型LCMS (pH 2，含有TFA之乙腈/水)純化，得到呈TFA鹽之期望產物。C 24H 20N 9O 2之LCMS計算值(M+H) +：m/z = 466.2；實測值466.2。 實例 A. 腺苷 A2A 受體環狀 AMP GS 分析
將表現人類腺苷A2A受體之穩定轉染之HEK-293細胞(Perkin Elmer)維持在含有10% FBS及400 μg/mL遺傳黴素(Geneticin)之MEM培養基(Life Technologies)中。在分析前18至24小時，自培養基去除遺傳黴素。使用利用FRET (螢光共振能量轉移)技術之cisbio cAMP-GS Dynamic套組來量測細胞中之cAMP累積。在室溫下在輕輕振盪下將適當濃度之本揭示案之化合物與10000個細胞/孔於白色96孔半區板(Perkin Elmer)中混合30 min。在室溫下在輕輕振盪下將4 nM促效劑CGS21680 (R&D Technologies)添加至每一孔達60 min。在室溫下在輕輕振盪下將偵測試劑d2-標記之cAMP (受體)及抗cAMP穴狀化合物(供體)添加至每一孔達60 min。在Pherastar (BMG Labtech)上讀板，計算螢光比665/620，且藉由使用GraphPad Prism擬合對照百分比對化合物濃度對數之曲線來實施EC 50測定。 實例 B. 腺苷 A2B 受體環狀 AMP GS 分析
將表現人類腺苷A2B受體之穩定轉染之HEK-293細胞(Perkin Elmer)維持在含有10% FBS及100 μg/mL遺傳黴素之MEM培養基(Life Technologies)中。在分析前18至24小時，自培養基去除遺傳黴素。使用利用FRET (螢光共振能量轉移)技術之cisbio cAMP-GS Dynamic套組來量測細胞中之cAMP累積。在室溫下在輕輕振盪下將適當濃度之本揭示案之化合物與10000個細胞/孔於白色96孔半區板(Perkin Elmer)中混合30 min。在室溫下在輕輕振盪下將12 nM促效劑NECA (R&D Technologies)添加至每一孔達60 min。在室溫下在輕輕振盪下將偵測試劑d2-標記之cAMP (受體)及抗cAMP穴狀化合物(供體)添加至每一孔達60 min。在Pherastar (BMG Labtech)上讀板，計算螢光比665/620，且藉由使用GraphPad Prism擬合對照百分比對化合物濃度對數之曲線來實施EC 50測定。經由此方法獲得之實例之EC 50數據示於表1中。 實例 C. A2A Tag-lite® HTRF 分析
在黑色低體積384孔聚苯乙烯板(Greiner 784076-25)中以10 μL之終體積進行分析。首先將測試化合物連續稀釋於DMSO中，且將100 nl添加至板孔，之後添加其他反應組分。DMSO之終濃度為1%。將經Tag-lite®腺苷A2A標記之細胞(CisBio C1TT1A2A)以1:5稀釋至Tag-lite緩衝液(CisBio LABMED)中，且在1200 g下旋轉5 min。將糰粒以10.4倍於初始細胞懸浮液體積之體積重新懸浮於Tag-lite緩衝液中，且以12.5 nM終濃度添加腺苷A2A受體紅色拮抗劑螢光配位體(CisBio L0058RED)。將10 ul細胞與配位體混合物添加至分析孔且在室溫下培育45分鐘，之後在具有HTRF 337/620/665光學模組之PHERAstar FS讀板儀(BMG Labtech)上讀數。計算螢光配位體之結合百分比；其中100 nM之A2A拮抗劑對照ZM 241385 (Tocris 1036) 100%置換配位體，且1% DMSO具有0%置換。將結合%數據對抑制劑濃度對數擬合至單位點競爭性結合模型(GraphPad Prism 7.02版)，其中配位體常數= 12.5 nM且配位體Kd = 1.85 nM。經由此方法獲得之實例之K i數據示於表1中。 實例 D. A2B 過濾結合分析
在深孔聚丙烯板(Greiner 786201)中以550 μL之終體積進行分析。首先將測試化合物連續稀釋於DMSO中，且接著將5.5 ul添加至板孔，之後添加其他反應組分。DMSO之終濃度為3%。將過表現人類腺苷受體A2B之HEK293細胞膜(Perkin Elmer ES-113-M400UA)於50 mM HEPES pH 7.0、5 mM MgCl 2、1 mM EDTA (分析緩衝液)中稀釋至40 μg/mL。將[3H] 8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤(Perkin Elmer NET974001MC)於分析緩衝液+ 22% DMSO中稀釋至24.2 nM，且接著藉由添加至經稀釋膜而進一步稀釋至1 nM。將545 μl膜與配位體混合物添加至分析孔，且在室溫下在振盪器上培育1小時。接著經預先浸泡於50 mM HEPES pH 6.5、5 mM MgCl 2、1 mM EDTA 0.5% BSA中之UniFilter GF/C濾板(Perkin Elmer 6005174)過濾膜混合物，且接著用5 mL冰冷50 mM HEPES pH 6.5、5 mM MgCl 2、1 mM EDTA 0.2% BSA洗滌。添加50 μl MicroScint™混合液(Perkin Elmer 6013621)，且在Topcount NXT FS (Perkin Elmer)上讀板。計算[3H]配位體之結合百分比，其中1000 nM之LUF 5834 (Tocris 4603)對照100%置換配位體且3% DMSO具有0%置換。將結合%數據對抑制劑濃度對數擬合至單位點競爭性結合模型(GraphPad Prism 7.02版)，其中配位體常數= 2 nM且配位體Kd = 13 nM。 實例 E. A1 及 A3 SPA 結合分析
兩個分析均係在白色384孔聚苯乙烯板(Greiner 781075)中以50 μL之終體積來進行。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中，且將100 nL添加至板孔，之後添加其他反應組分。DMSO之終濃度為2%。
將經小麥胚凝集素包覆之矽酸釔SPA珠粒(Perkin Elmer RPNQ0023)及過表現每一人類腺苷受體之CHO-K1細胞膜於50 mM HEPES pH 7.0、5 mM MgCl 2、1 mM EDTA (分析緩衝液)中在旋轉攪拌器上在4℃下培育2小時。藉由在6000 g下離心1分鐘使珠粒沈澱，且接著棄掉含有未結合膜之上清液。使珠粒於分析緩衝液中重新懸浮至原始體積。將每一放射性配位體以12.2倍於終濃度稀釋於分析緩衝液+ 22% DMSO中，且接著添加至SPA珠粒懸浮液。將50 μl之SPA珠粒反應混合物添加至分析孔，且將板在室溫下在600 rpm下振盪1小時。接著使珠粒沈降1小時，之後在Topcount NXT FS (Perkin Elmer)上讀數。計算經放射性標記之配位體之結合百分比，其中＞100× Ki之對照100%置換配位體且2% DMSO具有0%置換。將結合%數據對抑制劑濃度對數擬合至單位點競爭性結合模型(GraphPad Prism 7.02版)。分析條件提供於下表A中。 表 A.
分析組分 A1 A3
於Hepes緩衝液中之SPA珠粒 3 mg/mL 1.25 mg/mL
膜 60 μg/mL Perkin Elmer ES-010 20 μg/mL Perkin Elemer ES-012
放射性配位體 1 nM [3H] DP-CPX (Perkin Elmer NET974) K D= 1 nM 0.1 nM [125I] MECA (Perkin Elmer NEX312) K D= 0.8 nM
對照 1 μM DPCPX (Tocris 0439) 0.1 μM IB-MECA (Tocris 1066)
A 2A_Ki數據及A 2B_cAMP_EC 50數據提供於下文中。符號「†」指示A 2A_Ki或A 2B_cAMP_EC 50≤ 10 nM，「††」指示A 2A_Ki或A 2B_cAMP_EC 50＞ 10 nM但≤ 100 nM。「†††」指示A 2A_Ki或A 2B_cAMP_EC 50＞ 100 nM但≤ 1 μM；且「††††」指示A 2A_Ki或A 2B_cAMP_EC 50大於1 μM。 表 1 .
實例編號 A 2A_Ki (nM) A 2B_cAMP_EC 50(nM)
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除本文所闡述之彼等修改以外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言自上述說明將變得顯而易見。此等修改亦意欲在隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。

Claims (48)

  1. 一種式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物， (IIa)， 其中： R 3係選自H、D、鹵基、OH、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-5環烷基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、二(C 1-3烷基)胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基； Cy 1係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中Cy 1之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R 7獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a7、SR a7、NHOR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)NR c7(OR a7)、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、C(=NR e7)R b7、C(=NOH)R b7、C(=NCN)R b7、C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NOH)NR c7R d7、NR c7C(=NCN)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)R b7、NR c7S(O)NR c7R d7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O)(=NR e7)R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7、S(O) 2NR c7R d7、OS(O)(=NR e7)R b7、OS(O) 2R b7、SF 5、P(O)R f7R g7、OP(O)(OR h7)(OR i7)、P(O)(OR h7)(OR i7)及BR j7R k7，其中R 7之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7A取代基取代； 每一R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a7、R b7、R c7及R d7之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c7及R d7與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 7A取代基取代； 每一R e7獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f7及R g7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h7及R i7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j7及R k7獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j7及R k7與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 7A獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-5環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷氧基羰基胺基、C 1-6烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-6烷基胺基羰基氧基、二(C 1-6烷基)胺基羰基氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R 2之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 條件係： (a) 當R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代時， 則R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 或者，另一選擇為， (b) 當R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R 2之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代時， 則R 4係選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R b2、R c2及R d2之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R e2獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f2及R g2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h2及R i2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j2及R k2獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j2及R k2與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、C(=NR e21)R b21、C(=NOH)R b21、C(=NCN)R b21、C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NOH)NR c21R d21、NR c21C(=NCN)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)R b21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O)(=NR e21)R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21、OS(O)(=NR e21)R b21、OS(O) 2R b21、SF 5、P(O)R f21R g21、OP(O)(OR h21)(OR i21)、P(O)(OR h21)(OR i21)及BR j21R k21，其中R 2A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a21、R b21、R c21及R d21之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c21及R d21與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R e21獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f21及R g21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h21及R i21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j21及R k21獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j21及R k21與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 2B獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a22、SR a22、NHOR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)NR c22(OR a22)、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、C(=NR e22)R b22、C(=NOH)R b22、C(=NCN)R b22、C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NOH)NR c22R d22、NR c22C(=NCN)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)R b22、NR c22S(O)NR c22R d22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O)(=NR e22)R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22、OS(O)(=NR e22)R b22、OS(O) 2R b22、SF 5、P(O)R f22R g22、OP(O)(OR h22)(OR i22)、P(O)(OR h22)(OR i22)及BR j22R k22，其中R 2B之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 每一R a22、R b22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a22、R b22、R c22及R d22之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c22及R d22與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 每一R e22獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f22及R g22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h22及R i22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j22及R k22獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j22及R k22與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 2C獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵代烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、二(C 1-3烷基)胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c4及R d4與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R e4獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f4及R g4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h4及R i4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j4及R k4獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j4及R k4與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)NR c41(OR a41)、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、C(=NR e41)R b41、C(=NOH)R b41、C(=NCN)R b41、C(=NR e41)NR c41R d41、NR c41C(=NR e41)NR c41R d41、NR c41C(=NOH)NR c41R d41、NR c41C(=NCN)NR c41R d41、NR c41C(=NR e41)R b41、NR c41S(O)NR c41R d41、NR c41S(O)R b41、NR c41S(O) 2R b41、NR c41S(O)(=NR e41)R b41、NR c41S(O) 2NR c41R d41、S(O)R b41、S(O)NR c41R d41、S(O) 2R b41、S(O) 2NR c41R d41、OS(O)(=NR e41)R b41、OS(O) 2R b41、SF 5、P(O)R f41R g41、OP(O)(OR h41)(OR i41)、P(O)(OR h41)(OR i41)及BR j41R k41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c41及R d41與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R e41獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f41及R g41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h41及R i41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j41及R k41獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j41及R k41與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 4B獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a42、SR a42、NHOR a42、C(O)R b42、C(O)NR c42R d42、C(O)NR c42(OR a42)、C(O)OR a42、OC(O)R b42、OC(O)NR c42R d42、NR c42R d42、NR c42NR c42R d42、NR c42C(O)R b42、NR c42C(O)OR a42、NR c42C(O)NR c42R d42、C(=NR e42)R b42、C(=NOH)R b42、C(=NCN)R b42、C(=NR e42)NR c42R d42、NR c42C(=NR e42)NR c42R d42、NR c42C(=NOH)NR c42R d42、NR c42C(=NCN)NR c42R d42、NR c42C(=NR e42)R b42、NR c42S(O)NR c42R d42、NR c42S(O)R b42、NR c42S(O) 2R b42、NR c42S(O)(=NR e42)R b42、NR c42S(O) 2NR c42R d42、S(O)R b42、S(O)NR c42R d42、S(O) 2R b42、S(O) 2NR c42R d42、OS(O)(=NR e42)R b42、OS(O) 2R b42、SF 5、P(O)R f42R g42、OP(O)(OR h42)(OR i42)、P(O)(OR h42)(OR i42)及BR j42R k42，其中R 4B之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R a42、R b42、R c42及R d42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a42、R b42、R c42及R d42之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c42及R d42與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R e42獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f42及R g42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h42及R i42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j42及R k42獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j42及R k42與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 4C獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a43、SR a43、NHOR a43、C(O)R b43、C(O)NR c43R d43、C(O)NR c43(OR a43)、C(O)OR a43、OC(O)R b43、OC(O)NR c43R d43、NR c43R d43、NR c43NR c43R d43、NR c43C(O)R b43、NR c43C(O)OR a43、NR c43C(O)NR c43R d43、C(=NR e43)R b43、C(=NOH)R b43、C(=NCN)R b43、C(=NR e43)NR c43R d43、NR c43C(=NR e43)NR c43R d43、NR c43C(=NOH)NR c43R d43、NR c43C(=NCN)NR c43R d43、NR c43C(=NR e43)R b43、NR c43S(O)NR c43R d43、NR c43S(O)R b43、NR c43S(O) 2R b43、NR c43S(O)(=NR e43)R b43、NR c43S(O) 2NR c43R d43、S(O)R b43、S(O)NR c43R d43、S(O) 2R b43、S(O) 2NR c43R d43、OS(O)(=NR e43)R b43、OS(O) 2R b43、SF 5、P(O)R f43R g43、OP(O)(OR h43)(OR i43)、P(O)(OR h43)(OR i43)及BR j43R k43，其中R 4C之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R a43、R b43、R c43及R d43獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a43、R b43、R c43及R d43之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c43及R d43與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R e43獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f43及R g43獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h43及R i43獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j43及R k43獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j43及R k43與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代； 每一R 4D獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至7員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a44、SR a44、NHOR a44、C(O)R b44、C(O)NR c44R d44、C(O)NR c44(OR a44)、C(O)OR a44、OC(O)R b44、OC(O)NR c44R d44、NR c44R d44、NR c44NR c44R d44、NR c44C(O)R b44、NR c44C(O)OR a44、NR c44C(O)NR c44R d44、C(=NR e44)R b44、C(=NOH)R b44、C(=NCN)R b44、C(=NR e44)NR c44R d44、NR c44C(=NR e44)NR c44R d44、NR c44C(=NOH)NR c44R d44、NR c44C(=NCN)NR c44R d44、NR c44C(=NR e44)R b44、NR c44S(O)NR c44R d44、NR c44S(O)R b44、NR c44S(O) 2R b44、NR c44S(O)(=NR e44)R b44、NR c44S(O) 2NR c44R d44、S(O)R b44、S(O)NR c44R d44、S(O) 2R b44、S(O) 2NR c44R d44、OS(O)(=NR e44)R b44、OS(O) 2R b44、SF 5、P(O)R f44R g44、OP(O)(OR h44)(OR i44)、P(O)(OR h44)(OR i44)及BR j44R k44，其中R 4D之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至7員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該苯基-C 1-6烷基-、該C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4E取代基取代； 每一R a44、R b44、R c44及R d44獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至7員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a44、R b44、R c44及R d44之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至7員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該苯基-C 1-6烷基-、該C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4E取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c44及R d44與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4E取代基取代； 每一R e44獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 每一R f44及R g44獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至7員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R h44及R i44獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至7員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5員至7員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 每一R j44及R k44獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵代烷氧基； 或者連接至同一B原子之任一R j44及R k44與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基之取代基取代；且 每一R 4E獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵代烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、二(C 1-3烷基)胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中與任一烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C 1-6烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子連接之1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子各自視情況由氘原子置換。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 3係CN或H。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 3係H。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R 2之該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21，其中R 2A之該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基；且 每一R 2B獨立地選自鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基及C(O)NR c21R d21，其中R 2A之該C 1-4烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基；且 每一R 2B獨立地選自鹵基及OH。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自環丙基、噁唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫吡啶-(2H)-基及吡啶酮基，其各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21及S(O)R b21，其中R 2A之該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基；且 每一R 2B獨立地選自鹵基及OH。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自1-(三氟甲基)環丙-1-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1-丙基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、嘧啶-4-基、3,6-二氫吡啶-4-基-1(2H)-甲醯胺、吡啶-4-基、4-(1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基、2,2-二氟-1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基、1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-5-基及1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況由1個或2個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代；且 每一R 4B獨立地選自鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 4係選自苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4，其中R 4之該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該苯基-C 1-3烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-及該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基及4員至7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該苯基及該4員至7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、4員至7員雜環烷基及OH，其中R 4A之該4員至7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4B取代基取代；且 每一R 4B獨立地選自鹵基、OH及C 1-4烷基。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 4係選自C(O)NHC 1-6烷基、C(O)-氮雜環丁基、C(O)-吡咯啶基、C(O)-六氫吡啶基、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NHC(O)OC 1-6烷基、(氮雜環丁基)-C 1-6烷基、(吡啶基)-C 1-6烷基、(苯基)-C 1-6烷基、(氟苯基)-C 1-6烷基、3,6-二氫-2H-吡喃基、NH-(苯基)、吡啶基及(吡咯并[3,2-b]吡啶基)-C 1-6烷基， 其中每一C 1-6烷基及氮雜環丁基視情況由1個或2個OH基團取代；且每一吡啶基視情況由甲基六氫吡嗪基取代。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 4係選自C(O)NHCH 2CH 3、C(O)N(CH 3)(CH 2CH 3)、C(O)N(CH 2CH 3) 2、NHC(O)OCH 2CH 3、C(O)-氮雜環丁基、C(O)-羥基氮雜環丁基、C(O)-吡咯啶基、C(O)-六氫吡啶基、CH 2-氮雜環丁基、CH 2-吡啶基、CH 2-氟苯基、CH(OH)-氟苯基、NH-苯基、3,6-二氫-2H-吡喃基、(甲基六氫吡嗪基)吡啶基及(1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-3-基)甲基。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及CN。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自H、二氟乙基、溴及CN。
  15. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-及C(O)NR c4R d4，其中R 4之該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
  16. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 4係選自-C(O)NHCH 2CH 3、-CH 2-吡啶基、CH 2-氟苯基及CH(OH)-氟苯基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中： R 3係H或CN； Cy 1係苯基，其由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R 7獨立地選自鹵基及CN； R 2係選自苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R 2之該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21，其中R 2A之該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基； 每一R 2B獨立地選自鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基； R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、S(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、CN、NO 2、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、S(O)R b41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該苯基、該C 3-7環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況由1個或2個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代；且 每一R 4B獨立地選自鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中： R 3係H或CN； Cy 1係3-氰基苯基或3-氰基-2-氟苯基； R 2係選自C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R 2之該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基及C(O)NR c21R d21，其中R 2A之該C 1-4烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基； 每一R 2B獨立地選自鹵基及OH； R 4係選自苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、苯基-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4，其中R 4之該苯基、該5員至6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該苯基-C 1-3烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-及該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基及4員至7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該苯基及該4員至7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、4員至7員雜環烷基及OH，其中R 4A之該4員至7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4B取代基取代；且 每一R 4B獨立地選自鹵基、OH及C 1-4烷基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中： R 3係H或CN； Cy 1係苯基，其由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代； 每一R 7獨立地選自鹵基及CN； R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及CN； R 4係選自苯基-C 1-6烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-及C(O)NR c4R d4，其中R 4之該苯基-C 1-6烷基-及該(5員至6員雜芳基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個或2個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 每一R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
  20. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其係式(IIb)化合物： (IIb)， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中n係0至4之整數。
  21. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其係式(IIc)化合物： (IIc)， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  22. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Cy 1係苯基，其由1個或2個獨立選擇之R 7取代基取代；且 每一R 7獨立地選自鹵基及CN。
  23. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Cy 1係氰基苯基。
  24. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中Cy 1係3-氰基苯基或3-氰基-2-氟苯基。
  25. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其中R 2之該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、S(O)R b21及S(O) 2R b21，其中R 2A之該C 1-6烷基、該C 1-6鹵代烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基及該4員至10員雜環烷基各自視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代； 每一R a21、R 241、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a21、R 241、R c21及R d21之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代；且 每一R 2B獨立地選自D、鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基。
  26. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自5員至10員雜芳基及4員至7員雜環烷基，其中R 2之該5員至10員雜芳基及該4員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 2A取代基取代； 每一R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及OH，其中R 2A之該C 1-6烷基視情況由1個、2個或3個獨立選擇之R 2B取代基取代；且 每一R 2B獨立地選自D、鹵基及OH。
  27. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係選自6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、嘧啶-4-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基、4-甲基噁唑-5-基、4-乙基噁唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、4-(2,2-二氟-1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基、2-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)噁唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、6-羥基吡啶-3-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、3-甲基-1H-吡唑-4-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、噁唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、3-氟吡啶-4-基及1-(甲基-d3)-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基。
  28. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係H。
  29. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；且R 4係H。
  30. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 2係H；且R 4係-NHC(O)OC 1-6烷基。
  31. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中： R 4係選自C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、OR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R 4之該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、OR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)OR a41、NR c41R d41、S(O) 2NR c41R d41及S(O) 2R b41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該C 6-10芳基、該C 3-10環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C 6-10芳基-C 1-6烷基-、該C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C 1-6烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基及5員至6員雜芳基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R 4B獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基、5員至6員雜芳基、苯基-C 1-3烷基-、(C 3-6環烷基)-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-、CN、OR a42、C(O)R b42、C(O)NR c42R d42、C(O)OR a42、NR c42R d42、S(O) 2NR c42R d42及S(O) 2R b42，其中R 4B之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基、該5員至6員雜芳基、該苯基-C 1-3烷基-、該(C 3-6環烷基)-C 1-3烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R a42、R b42、R c42及R d42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、苯基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基及5員至6員雜芳基，其中R a42、R b42、R c42及R d42之該C 1-6烷基、該苯基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R 4C獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、CN、OR a43、C(O)R b43、C(O)NR c43R d43、C(O)OR a43、NR c43R d43、S(O) 2NR c43R d43及S(O) 2R b43，其中R 4C之該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R a43、R b43、R c43及R d43獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a43、R b43、R c43及R d43之該C 1-6烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c43及R d43與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其中該4員、5員或6員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代；且 每一R 4D獨立地選自C 1-3烷基及OH。
  32. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 4係選自苯基-C 1-3烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-、(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-、OR a4、C(O)R b4及S(O) 2R b4，其中R 4之該苯基-C 1-3烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C 1-3烷基-及該(5員至10員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自苯基、4員至7員雜環烷基及(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該苯基、該4員至7員雜環烷基及該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4A取代基取代； 每一R 4A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、5員至6員雜芳基、(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-、OR a41、S(O) 2R b41及NR c41R d41，其中R 4A之該C 1-6烷基、該5員至6員雜芳基及該(4員至10員雜環烷基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R a41、R b41、R c41及R d41獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基及5員至6員雜芳基，其中R a41、R b41、R c41及R d41之該C 1-6烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4B取代基取代； 每一R 4B獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-6環烷基、4員至7員雜環烷基、(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-、CN、OR a42、C(O)R b42、C(O)OR a42及NR c42R d42，其中R 4B之該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基、該4員至7員雜環烷基及該(5員至6員雜芳基)-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R a42、R b42、R c42及R d42獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5員至6員雜芳基及5員至7員雜環烷基，其中R a42、R b42、R c42及R d42之該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基、該5員至6員雜芳基及該5員至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R 4C取代基取代； 每一R 4C獨立地選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR c43R d43、C(O)OR a43、NR c43R d43及S(O) 2R b43，其中R 4C之該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R a43、R b43、R c43及R d43獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵代烷基，其中R a43、R b43、R c43及R d43之該C 1-6烷基各自視情況經1個或2個獨立選擇之R 4D取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任一R c43及R d43與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其中該4員、5員或6員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R 4D取代基取代； 每一R 4D獨立地選自C 1-3烷基及OH。
  33. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R 4係選自吡啶-2-基甲基、1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基、2-氟苯氧基、羥基(吡啶-2-基)甲基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基、(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基、(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲基、(2H-吲唑-2-基)甲基、(1H-吲唑-1-基)甲基、(2,6-二氟苯基)(羥基)甲基、(2,5-二氟苯基)(羥基)甲基、(2,3-二氟苯基)(羥基)甲基、(2-氟苯基)(羥基)甲基、(2-氯苯基)(羥基)甲基、羥基(苯基)甲基、苯基磺醯基、氮雜環丁烷-1-羰基、苯并[d]噁唑-4-基甲基、2-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基、2-氟-6-((6-甲基-5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苄基、2-氟-6-((6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苄基、2-氟-6-(((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苄基、2-氟-6-((3-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)苄基、2-氟-6-(((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苄基、2-氟-6-(((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)甲基)苄基、2-(((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苄基、胺基(2,6-二氟苯基)甲基、(2,6-二氟苯基)(甲基胺基)甲基、(2,6-二氟苯基)((2-羥基乙基)胺基)甲基、胺基(2-氟苯基)甲基、胺基(2,6-二氟苯基)甲基、(3-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)甲基、2-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基、(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-2-基)甲基、2-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)-6-氟苄基、(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)(羥基)甲基、2-氟-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基、(2-((二甲基胺基)甲基)-6-氟苯基)(羥基)甲基、2-氟-6-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)苄基、(2-氟-6-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)(羥基)甲基、2-氟-6-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基、2-氟-6-((6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)(羥基)甲基、2-氟-6-(1-((反式)-3-(甲基胺基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)苄基、 2-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟苄基、2-氟-6-(1-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基、(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基、(3-((1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-2-基)甲基、(3-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-2-基)甲基、(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基、2-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苄基及(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基。
  34. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中： R 2係選自5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個或2個C 1-3烷基取代； R 4係苯基-C 1-3烷基-或吡啶基-C 1-3烷基-，其中該苯基-C 1-3烷基-及該吡啶基-C 1-3烷基-各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH及鹵基之取代基取代；且 Cy 1係氰基苯基。
  35. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其係選自： 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-N-乙基-7-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-N-乙基-7-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-N-乙基-7-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-N-乙基-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-7-(1,1-二氟乙基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-N-乙基-7-(1-(三氟甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺； 3-(4-胺基-2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-7-(嘧啶-4-基)-2-(吡咯啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-(六氫吡啶-1-羰基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-N,N-二乙基-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-N-乙基-N-甲基-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺； 3-(4-胺基-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-(吡啶-2-基甲基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-7-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 4-(4-胺基-6-(3-氰基苯基)-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈； 4-胺基-6-(3-氰基苯基)-2-(2-氟苄基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈； 3-(4-胺基-7-溴-2-((2-氟苯基)(羥基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-((2-氟苯基)(羥基)甲基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-(苯基胺基)-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-基)-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-7-(4-(1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基)-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-7-(4-(2,2-二氟-1-羥基乙基)-2-甲基噁唑-5-基)-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-7-(1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-7-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(吡啶-2-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈； 3-(4-胺基-2-((2-氟苯基)(羥基)甲基)-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈；及 3-(2-((1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-3-基)甲基)-4-胺基-7-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)苯甲腈， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  36. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  37. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物之用途，其用於製備治療患者之疾病或病症之醫藥品，其中該疾病或病症係膀胱癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌或頭頸癌。
  38. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症係頭頸癌。
  39. 如請求項38之用途，其中該頭頸癌係頭頸部鱗狀細胞癌。
  40. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症係肺癌。
  41. 如請求項40之用途，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。
  42. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症係卵巢癌。
  43. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症係前列腺癌。
  44. 如請求項43之用途，其中該前列腺癌係轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
  45. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症係乳癌。
  46. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症係膀胱癌。
  47. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症係結腸直腸癌。
  48. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症係胰臟癌。
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