KR20100049073A - 비시클릭 헤테로아릴 화합물 및 키나제 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

비시클릭 헤테로아릴 화합물 및 키나제 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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데런 마크 레그란드
제임스 데일
토마스 안토니 헌트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 전구약물; 상기 신규 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 포함하는, 제약상 허용되는 담체와의 조성물; 및 성장 인자, 단백질 세린/트레오닌 키나제 및 인지질 키나제의 비정상적 활성을 특징으로 하는 증식성 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 단독으로의 또는 하나 이상의 추가 치료제와 함께의 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

비시클릭 헤테로아릴 화합물 및 키나제 억제제로서의 그의 용도 {BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS}
본 발명의 요약
바람직한 실시양태는 신규 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)를 억제하는 방법, 및 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 하기 화학식 A의 화합물을 제공한다.
<화학식 A>
Figure pct00001
식 중,
고리 AD는 5,6-비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 A는, 페닐 고리 또는 1, 2 또는 3개의 질소 고리 원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리인 고리 D에 융합된, 하나 이상의 O, S 및 N 고리 원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 AD는 R2, R3, R4 및 R5에 의해 치환되고;
E는 C6-C10-아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 할로겐이고, 여기서 고리는 R6, R7 및 R8에 의해 임의로 치환되고;
Q는 O 또는 S이고;
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 5 내지 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성한다.
고리 D가 페닐인 실시양태에서, 고리 A는 적합하게는 N, S 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 함유한다. 보다 적합하게는, 고리 A는 고리 D가 페닐인 경우 1개의 질소 원자, 및 N, S 및 O로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 실시양태에서, 하기 화학식 A1의 화합물을 제공한다.
<화학식 A1>
Figure pct00002
식 중,
고리 AD는
Figure pct00003
로부터 선택되고;
E는
Figure pct00004
로부터 선택되고;
Q는 O 또는 S이고;
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 C1 -6-알킬 및 치환된 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 N 또는 CR9이고;
L2는 N 또는 CR8이고;
L3은 N 또는 CR9a이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
추가 옵션으로,
L1이 CR9인 경우, R9 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 E에 융합된 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 5 내지 8원 고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1이 CR9이고 L2가 CR8인 경우, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 E에 융합된 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 5 내지 8원 고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
적합하게는, R6, R7, R8, R9 및 R9a 중 3개 이하는 수소가 아닐 수 있다.
특정 본 발명의 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9a, R20, L1, L2 및 L3은 임의의 실시양태에서 상기 정의한 바와 같고, R1은 -Z-Y-R10이고, 여기서
Z는 NHCH2C(R11)R12이고,
Y는 결합 또는 -CON(R13)-이고,
R10은 C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R10은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고;
R13은 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
추가의 본 발명의 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R9a, R20, L1, L2 및 L3은 임의의 실시양태에서 상기 정의한 바와 같고, R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 추가의 본 발명의 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R9a, L1, L2 및 L3은 임의의 실시양태에서 상기 정의한 바와 같고, R20은 메틸, 트리할로메틸 또는 벤질이다.
또 다른 추가의 본 발명의 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R9a, R20 및 L3은 임의의 실시양태에서 상기 정의한 바와 같고, L1은 CR9이고, L2는 CR8이되, 추가 옵션으로, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 E에 융합된 5원 헤테로사이클 또는 페닐 기를 형성할 수 있다.
추가의 본 발명의 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R9a, R20, L2 및 L3은 임의의 실시양태에서 상기 정의한 바와 같고, L1은 CR9이되, 추가 옵션으로, R6 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 E에 융합된 페닐 기를 형성할 수 있다.
화학식 A의 화합물의 적합한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure pct00005
식 중,
고리 AD는
Figure pct00006
로부터 선택되고;
Q는 O 또는 S이고;
L1은 CR9 또는 N이고;
R1은 -Z-Y-R10을 나타내고;
Z는 NHCH2C(R11)R12-이고;
Y는 결합 또는 -CON(R13)-이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R10은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고;
R13은 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
본 발명의 추가의 적합한 실시양태는 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00007
식 중,
Q는 O 또는 S이고;
X는 CR3 또는 N이고;
W는 C 또는 N이고;
V는 CR2, O, S 또는 N이고;
L1은 CR9 또는 N이고;
R1은 -Z-Y-R10을 나타내고;
Z는 NHCH2C(R11)R12이고;
Y는 결합 또는 -CON(R13)-이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R10은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고;
R13은 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
화학식 A의 화합물의 적합한 실시양태에서, E는 적합하게는
Figure pct00008
기로부터 선택되고, 여기서 L1은 N 또는 CR9이고, R6, R7 및 R9는 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
본원에 언급된 실시양태에서, 단지 특정 변수들만이 정의된 경우, 나머지 변수들은 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 변수들의 하위 정의들의 조합을 제공한다.
본 발명의 적합한 추가의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 관련 조성물 및 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00009
식 중,
Q는 O 또는 S이고;
X는 CR3 또는 N이고;
W는 C 또는 N이고;
V는 CR2, O 또는 S이고;
L1은 CR9 또는 N이고;
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, V가 O 또는 S인 경우, W는 C이다. 보다 특정 실시양태에서, V가 CR2인 경우, W는 N이다.
추가의 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00010
식 중,
Q는 O 또는 S이고;
X는 CR3 또는 N이고;
L1은 CR9 또는 N이고;
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태는
R1이 -Z-Y-R10이고;
Z가 NHCH2C(R11)R12이고;
Y가 결합 또는 -CON(R13)-이고;
R10이 C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R10은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환되고;
R11 및 R12가 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고;
R13은 수소 또는 C1-C6-알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, Y가 결합이고, R10이 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환된 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R2가 수소, 클로로, 브로모, 메틸아미도-N-페닐, 플루오로페닐, 페닐, 페닐알키닐, 아미노메틸알키닐 및 아미도페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 II의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 R2가 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, X가 CR3이고, 보다 특히, R3이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R4가 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R5가 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R4 및 R5가 모두 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R6이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R7이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R8이 수소, 알킬 또는 알콕시인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R8이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R9가 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 알콕시, 클로로, 아실, 페닐, C1 - 3알킬 기에 의해 치환된 페닐, 헤테로시클릴옥시, 플루오로, 메틸, 에틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R9가 수소, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태는, 표 1로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 AD는 적합하게는 하기 고리 A1이다.
Figure pct00011
화학식 A의 화합물, 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, Q는 적합하게는 O이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, X는 적합하게는 CH 또는 N이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, W는 적합하게는 N이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, V는 적합하게는 CH이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, L1은 적합하게는 CR9이고, 여기서 R9는 적합하게는 수소, 할로, 히드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 시아노, 니트로, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, 옥소카르보닐, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 디-C1-C6-알킬아미노술포닐, 술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노이고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알콕시 또는 헤테로사이클, 예를 들면 이미다졸에 의해 임의로 더 치환된다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, R9는 보다 적합하게는 할로, 예를 들면 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸이 제공됨)이거나, 또는 R9는 시아노이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, Z는 적합하게는 -NH-CH2-CH2-, 즉, 에틸렌아미노이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, Y가 -CON(R13)-인 경우, R13은 적합하게는 수소이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, R1이 -Z-Y-R10을 나타내는 경우, Y는 결합을 나타내고, R10은 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 고리는 적합하게는 임의로 치환된 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 이속사졸릴 기이고, 여기서 임의의 치환기는 적합하게는 할로, 예를 들면 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, 예를 들면 2-플루오로에틸이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, R1이 -Z-Y-R10을 나타내는 경우, Y는 CON(R13)을 나타내고, R10은 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 고리는 적합하게는 임의로 치환된 테트라졸릴 기이고, 여기서 임의의 치환기는 적합하게는 C1-C6-알킬, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, R1이 -Z-Y-R10을 나타내는 경우, Y는 결합이고, R10은 또한 적합하게는 C1-C6-알킬아미노카르보닐, 예를 들면 t-부틸아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 예를 들면 t-부톡시카르보닐을 나타내고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기로 임의로 치환된다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, R1은 바람직하게는 2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸아미노, 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아미노, 2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸아미노, 2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸아미노, 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노이다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 또다른 실시양태에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 적합하게는 수소이다.
또한, 하기 화학식 X를 갖는 화학식 A의 화합물을 하기 표 1에 나타내었고, 그 제조 방법은 이후에 설명하였다. 하기 표에는 또한 질량 분석 데이터도 나타내었다. 실시예들은 유리 형태이다.
<화학식 X>
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명의 한 측면은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 화학식 A의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 고리 AD는 적합하게는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00018
여기서, R2, R3, R4 및 R5는 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
발명의 상세한 설명
포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)는 각종 성장 인자로부터의 신호가 세포 증식 및 생존을 조절하는 것을 매개한다. Akt로 지칭되는 세린/트레오닌 (Ser/Thr 또는 S/T) 단백질 키나제는 PI3-키나제의 하류 표적으로 확인된다. 상기 단백질 키나제는 그의 플렉스트린 상동성 도메인과 PI3K 생성물 (즉, 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3) 및 포스파티딜이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2))의 상호 작용에 의해 세포 막으로 동원되고, 여기서 Akt는 3-포스포이노시티드-의존성 키나제-1 (PDK-1)에 의한 촉매 도메인의 인산화에 의해 활성화된다. Akt는 그의 C-말단 소수성 모티프에 있는 세린이 또다른 키나제 (PDK-2)에 의해 인산화됨으로써 추가로 활성화된다. Akt 활성화는 하류로 작용하여, 그 대다수가 생존, 증식, 대사 및 성장 번역을 조절하는 세포 과정에 관여하는 추가의 키나제들을 조절한다. 또한, PI3K는 Akt가 관여하지 않는 대등한 경로를 통해, 형질전환, 세포 증식, 세포골격 재배열 및 생존에 영향을 미치는 세포 과정을 제어할 수 있다 (문헌 [Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)]). 이러한 경로들 중 둘은 스몰 (small) GTP-결합 단백질인 Cdc42 및 Rac1의 활성화, 및 혈청 및 글루코코르티코이드-유도성 키나제 (SGK)의 활성화이다. 또한, 세포골격 이동 및 세포 운동을 조절하며 과발현시에 종양유전자로서 기능할 수 있는 Cdc42 및 Rac1이 RAS 경로로 연결된다. 따라서, PI3K 활성은 다양한 하류 신호전달 경로를 자극하는 결절점으로서 작용하는 3'-포스파티딜이노시톨 지질을 생성한다.
특히 암, 증식성 질환, 혈전성 질환 및 염증에서 종종 붕괴되는 세포 특성, 즉, 증식, 생존, 운동 및 형태에 상기 경로들이 영향을 미친다는 점은, PI3K를 억제하는 화합물 (및 그의 동형체)이 단일 작용제 또는 조합물로서 상기 질환의 치료에 유용함을 시사한다. 암의 경우, PIK3CA 유전자의 과발현, PIK3CA 유전자의 활성화 돌연변이, Akt의 과발현, PDK-1의 돌연변이, 및 PTEN의 결실/불활성화를 비롯한 PI3K/Akt 경로 탈조절화는 광범위하게 기록되어 있다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005)]; [Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988 (2005)]; [Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005)]; [Bonneau and Longy, Human Mutation 16:109 (2000)]; 및 [Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)]). 최근의 발견에 따르면, 인간의 각종 고형 종양에서 PIK3CA가 빈번하게 돌연변이되고 (30％ 초과) (문헌 [Samuels and Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)]), 이러한 돌연변이의 대다수가 세포 성장 및 침윤을 촉진하고 (문헌 [Samuels et al., Cancer Cell 7:561 (2005)]), 형질전환된다 (문헌 [Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)], [Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:18443 (2005)]). 따라서, PI3K, 특히 PIK3CA 및 그의 돌연변이에 의해 코딩되는 p110α 동형체의 억제제는, 상기 돌연변이 및 탈조절화에 의해 제어되는 암의 치료에 유용할 것이다.
화합물 측면에서, 실시양태는, 세린 트레오닌 키나제 억제제, 지질 키나제 억제제, 및 보다 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 기능의 억제제로서 작용하는 신규 화합물을 제공한다. 특히 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3K 억제제가 필요한 환자의 치료에 유용한 제약 제제로 제제화되어, 암의 치료시에 세포 증식을 감소시키고 세포 사멸을 증가시키는 조성물 및 방법을 제공할 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 본원의 내용은 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 다양한 실시양태에 관한 것이다. 기재된 다양한 실시양태는 여러 예시를 제공하는 것을 의미하며, 대안적인 종류를 기재하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 실시양태의 기재는 중복되는 범위를 가질 수 있음을 주목해야 한다. 본원에 논의된 실시양태는 단순히 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
정의
본원에 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 이 용어는, 예를 들어 선형 및 분지형 탄화수소기, 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 또는 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알킬기를 나타낸다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬)을 나타내고, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다. 아실은 "아세틸" CH3C(O)- 기를 포함한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환된 시클로알킬, -NRC(O)시클로알케닐, -NRC(O)치환된 시클로알케닐, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로시클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O- 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
"치환된 아미노"는 -NR16R17 기를 나타내며, 여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R16 및 R17은 둘 다 수소는 아니며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의한 바와 같다. R16이 수소이고 R17이 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 때때로 알킬아미노로 지칭된다. R16 및 R17이 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 때때로 디알킬아미노로 지칭된다. 일치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R16 및 R17 중 하나가 수소이지만 둘 다 수소는 아님을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R16 및 R17 모두 수소가 아님을 의미한다.
"히드록시아미노"는 -NHOH 기를 나타낸다.
"알콕시아미노"는 -NHO-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR16R17 기를 나타내며, 여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR16R17 기를 나타내고, 여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NR'C(O)NR16R17 기를 나타내고, 여기서 R'은 수소 또는 알킬이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 -NR'C(S)NR16R17 기를 나타내고, 여기서 R'은 수소 또는 알킬이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 -O-C(O)NR16R17 기를 나타내고, 여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐"은 -SO2NR16R17 기를 나타내고, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐옥시"는 -O-SO2NR16R17 기를 나타내고, 여기서 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐아미노"는 -NR'-SO2NR16R17 기를 나타내고, 여기서 R'은 수소 또는 알킬이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아미디노"는 -C(=NR18)R16R17 기를 나타내고, 여기서 R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16 및 R17은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 6 내지 14개의 탄소 원자로 이루어지며 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 가진 1가 방향족 카르보시클릭기를 나타내며, 상기 축합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있으며 (예를 들면, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일 등), 단, 부착점은 방향족 탄소 원자에 있다. 바람직한 아릴기로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 또는 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴기를 나타낸다.
"아릴옥시"는 -O-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 본원에 정의한 바와 같고, 예를 들어 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴)을 나타내며, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"아릴티오"는 -S-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 -S-(치환된 아릴)을 나타내며, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 6개, 그리고 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상, 그리고 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 부위를 갖는 알케닐기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 비닐, 알릴 및 부트-3-엔-1-일이 포함된다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개, 그리고 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐기를 나타내되, 단, 임의의 히드록시 치환기는 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알키닐"은 2 내지 6개, 그리고 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상, 그리고 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐기를 나타낸다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개, 그리고 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알키닐기를 나타내되, 단, 임의의 히드록시 치환기는 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"아지도"는 -N3 기를 나타낸다.
"히드라지노"는 -NHNH2 기를 나타낸다.
"치환된 히드라지노"는 -NRNR'R" 기를 나타내고, 여기서 R, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 및 R"은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R' 및 R"은 둘 다 수소는 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"시아네이트"는 OCN- 기를 나타낸다.
"티오시아네이트"는 SCN- 기를 나타낸다.
"카르보닐"은 2가 -C(O)- 기를 나타내며, 이는 -C(=O)-와 동등하다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그의 염을 나타낸다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O 아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR-C(O)O-알킬, 치환된 -NR-C(O)O-알킬, -NR-C(O)O-알케닐, -NR-C(O)O-치환된 알케닐, -NR-C(O)O-알키닐, -NR-C(O)O-치환된 알키닐, -NR-C(O)O-아릴, -NR-C(O)O-치환된 아릴, -NR-C(O)O-시클로알킬, -NR-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR-C(O)O-시클로알케닐, -NR-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR-C(O)O-헤테로아릴, -NR-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR-C(O)O-헤테로시클릭 및 -NR-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 R은 알킬 또는 수소이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, 치환된 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 본원에 정의한 바와 같다.
"시아노" 및 "카르보니트릴"은 -CN 기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 비롯한 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖는 시클릭 알킬기를 나타낸다. 적합한 시클로알킬기의 예로는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
"시클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖고 하나 이상의 >C=C< 고리 불포화 부위, 그리고 바람직하게는 1 내지 2개의 >C=C< 고리 불포화 부위를 갖는 비-방향족 시클릭 알킬기를 나타낸다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시아네이트, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오 (여기서, 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 나타낸다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 나타낸다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 나타낸다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 나타낸다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 나타낸다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 나타낸다.
"치환된 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 나타낸다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 나타낸다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 나타낸다.
"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2 기를 나타낸다.
"치환된 구아니디노"는 -NR13C(=NR13)N(R13)2를 나타내고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 공통된 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R13 기는 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, 적어도 하나의 R13은 수소가 아니고, 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 고리내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 이루어진 방향족기를 나타낸다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 상기 축합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있으며/거나 헤테로원자를 함유할 수 있되, 단, 부착점은 방향족 헤테로아릴기의 원자에 있다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥시드 (N→O), 술피닐 또는 술포닐 잔기를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴로는 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐이 포함된다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 것과 동일한 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 또는 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 나타낸다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로아릴) 기를 나타낸다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴기를 나타낸다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 -S-(치환된 헤테로아릴) 기를 나타낸다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 단일 고리 또는 다중 축합 고리, 예컨대 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 갖는 포화 또는 불포화기를 나타내며, 융합된 고리계에서, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있되, 단, 부착점은 비-방향족 고리에 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어, N-옥시드, 술피닐, 술포닐 잔기를 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 것과 동일한 1 내지 5개, 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴기를 나타낸다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴기를 나타낸다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로시클릴) 기를 나타낸다.
"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴기를 나타낸다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환된 헤테로시클릴) 기를 나타낸다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
"옥소"는 원자 (=O)를 나타낸다.
"스피로시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지며 스피로 결합 (상기 결합은 고리의 공통된 일원인 하나의 원자에 의해서만 형성됨)을 가진 시클로알킬 고리를 갖는 2가 시클릭기를 나타내며, 예시적인 구조는 다음과 같다:
Figure pct00019
.
"스피로시클릴"은 스피로시클로알킬에 대해 기재한 바와 같이 스피로 결합을 가진 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 갖는 2가 시클릭기를 나타낸다.
"술포닐"은 2가 -S(O)2- 기를 나타낸다.
"치환된 술포닐"은 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다. 치환된 술포닐은, 예를 들어 메틸-SO2-, 페닐-SO2- 및 4-메틸페닐-SO2-를 포함한다.
"술포닐옥시"는 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO22-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"티오아실"은 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)- 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의한 바와 같다.
"티올"은 -SH 기를 나타낸다.
"티오카르보닐"은 2가 -C(S)- 기를 나타내며, 이는 -C(=S)-와 동등하다.
"티온"은 원자 (=S)를 나타낸다.
"알킬티오"는 -S-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의한 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 -S-(치환된 알킬) 기를 나타내며, 치환된 알킬은 본원에 정의한 바와 같다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체 중심의 키랄성이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체로는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함된다.
"호변이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 교호 형태의 화합물 (예를 들어, 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체), 또는 고리 -NH- 잔기 및 고리 =N- 잔기 둘 다에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변이성질체 형태 (예를 들어, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸)를 나타낸다.
"환자"는 포유동물을 나타내며, 인간 및 인간이 아닌 포유동물을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래된, 화합물의 제약상 허용되는 염을 나타내며, 단지 예시로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 염이 포함되며, 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트가 포함된다.
"전구약물"은 대상체에게 투여하였을 때 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기를 직간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 유도체를 나타낸다. 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 화합물을 대상체에게 투여하였을 때 (예를 들어, 혈액으로 더욱 용이하게 흡수되도록 화합물을 경구 투여함으로써) 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 종류에 비해 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 증진시키는 것이다. 전구약물로는 본 발명의 화합물의 에스테르 형태가 포함된다. 에스테르 전구약물의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 유도체가 포함된다. 전구약물에 대한 전반적인 고찰은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carrier in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기 두 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
환자에서의 질환을 "치료하는" 및 질환의 "치료"는 1) 질환의 증상을 나타낼 소인이 있거나 아직 나타낸 적이 없는 환자에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것, 2) 상기 질환을 억제하거나 그의 진행을 정지시키는 것, 또는 3) 상기 질환을 경감시키거나 역행시키는 것을 나타낸다.
달리 언급하지 않는다면, 본원에 상세하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 관능기의 말단 부분에 이어 부착점을 향해 인접한 관능기를 명명함으로써 이루어진다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 나타낸다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서 그 자체에 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의하여 이루어진 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된 치환기로서, 치환된 아릴기 등에 의해 더 치환된, 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 그러한 경우에, 이러한 최대 치환 횟수는 3회이다. 예를 들면, 2개의 다른 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴기의 일련의 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 형식 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)은 포함하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 이러한 허용되지 않는 치환 형식은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
내용
다른 측면에서, 바람직한 실시양태는 PI3K 억제제 화합물의 제조 방법을 제공한다. 추가로, 본원에 정의된 화합물 이외에도, 중간체, 및 그의 상응하는 합성 방법이 상기 실시양태의 범주 내에 포함되는 것으로 고려한다.
또다른 실시양태는, Akt의 인산화의 억제가 필요한 인간에게 본원에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Akt의 인산화의 억제 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는, 본원에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Akt의 인산화의 억제에 대해 반응성인 암의 치료 방법을 제공한다. 또다른 실시양태는, 본원에 정의된 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, Akt의 인산화의 억제 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP) 또는 포스파티딜이노시톨 디포스페이트 (PIP2)로부터 선택된 기질 및 그의 키나제를 본원에 정의된 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 상기 기질의 인산화의 억제 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, Akt의 인산화의 억제가 필요한 인간에게 본원에 정의된 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, Akt의 인산화의 억제 방법을 제공한다. 보다 특정한 실시양태에서, 인간은 암을 앓고 있다. 보다 특정한 실시양태에서, 암은 Akt의 인산화를 억제하는 화합물을 사용한 치료에 반응성이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 경구적으로 생체이용가능하다.
또다른 실시양태는, pAkt의 활성을 억제할 수 있는 본원에 정의된 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
실시양태의 PI3K 억제제 화합물을 사용하여 PI3K를 억제하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물의 IC50 값은 PI3K에 대해 약 1 mM 이하이다. 상기 다른 실시양태에서, IC50 값은 약 100 μM 이하, 약 25 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 0.1 μM 이하, 약 0.050 μM 이하, 또는 약 0.010 μM 이하이다.
일부 실시양태는, pAKT의 억제에 대해 약 10 μM 미만의 EC50 값을 갖는 실시양태의 화합물을 사용하여 Akt의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다. 또다른 보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 pAKT의 억제에 대해 약 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는다. 보다 특정한 실시양태에서도 여전히, 화합물은 pAKT의 억제에 대해 약 0.5 μM 미만의 EC50 값을 갖는다. 보다 더 특정한 실시양태에서, 화합물은 pAKT의 억제에 대해 약 0.1 μM 미만의 EC50 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물은 Akt의 인산화를 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 인간 또는 동물 대상체에서 (즉, 생체내) Akt의 인산화를 억제할 수 있다.
한 실시양태는, 인간 또는 동물 대상체에서 pAkt 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 바람직한 실시양태의 화합물은 pAkt 활성을 감소시키는데 유효한 양으로 투여된다.
실시양태의 PI3K 억제제 화합물을 사용하여 PI3K를 억제하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물의 IC50 값은 약 1 nM 내지 약 10 nM이다. 상기 다른 실시양태에서, IC50 값은 약 10 nM 내지 약 50 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 1 μM 내지 약 25 μM, 또는 약 25 μM 내지 약 100 μM이다.
또다른 실시양태는, PI3K-매개 장애의 치료 방법을 제공한다. 한 방법에서, PI3K 활성을 매개 (또는 조절)하는데 효과적인 양의 PI3K 억제제 화합물이 PI3K-매개 장애의 치료가 필요한 환자 (예를 들어, 인간 또는 동물 대상체)에게 투여된다.
바람직한 실시양태의 화합물은 PI3K의 억제가, 예를 들어 세포 증식성 질환, 예를 들어 PI3K에 의해 매개되는 종양 및/또는 암 세포 성장의 치료에 관여하는 것인 인간 또는 수의학적 용도를 위한 제약 조성물에서 유용하다. 특히, 상기 화합물은 인간 또는 동물 (예를 들어, 뮤린)의 암, 예를 들어 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 대장암 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 간세포암; 위암; 신경교종/교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 대장 선종의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용제, 특히 pi3 키나제 감마 억제에 대한 선택성을 갖는 작용제는 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하고, 이에 따라, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행이 감소된다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경미한 천식, 중간 정도의 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명(wheezing) 증상을 나타내고 "천명성 유아" (주요 의학적 관심사의 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로 종종 식별됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해해야 한다 (편의를 위해, 이 특정 천식성 증상을 "천명성 유아 증후군"으로 지칭함).
천식의 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축성 발작의 빈도 또는 중증도 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 이는 추가로 여타 증후성 요법, 즉 증후성 발작이 발생했을 때 이를 제한하거나 중지시키기 위한 요법 또는 이를 의도하는 요법, 예를 들면 항염증성 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장성인 요법에 대한 필요성의 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "아침 악화(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"는 실질적 비율의 천식에 공통된 공지된 천식 증후군이고, 예를 들면 오전 약 4 내지 6시의 시점, 즉 임의의 이전 투여된 증후성 천식 요법으로부터 통상 실질적으로 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상에는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란을 비롯한 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법에 기인하는 기도 과민반응 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (빈번하게 만성 또는 급성 기도 폐쇄를 수반하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 (통상적으로, 직업성) 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 작용제는 항염증 활성과 관련하여, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤을 수반함), 및 예를 들어, 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome)을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물 반응에 의해 발생된, 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증 및 여타 염증성 또는 알레르기성 피부 증상의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 여타 질환 또는 증상, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 증상, 예를 들어 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 알레르기성 비염, 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈증, 무형성(aplastic) 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루(sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 질환(Crohn's disease)), 내분비성 안구병증, 그레이브 질환(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담관 경화증, (전부 및 후부) 포도막염, 건성 각막결막염 및 춘계 각막결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 (신성 증후군을 수반하거나 수반하지 않은) 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신성 증후군 또는 미소변화 신장병증 포함), 혈전증, 고혈압, 심장 허혈 및 췌장염의 치료에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태는, 백혈구, 특히 호중구, B 림프구 및 T 림프구를 억제하는 방법을 제공한다. 치료할 수 있는 예시적인 의학적 증상에는, 자극된 과산화물 방출, 자극된 세포외유출(exocytosis) 및 화학주성 이동 (바람직하게는 호중구에 의한 식세포 활성의 억제 또는 박테리아의 사멸을 수반하지 않음)으로 이루어진 군으로부터 선택된 바람직하지 않은 호중구 기능을 특징으로 하는 증상들이 포함된다.
또다른 실시양태는, 용골세포(osteoclast)의 기능을 붕괴시키고 골 재흡수 장애, 예를 들어 골다공증을 완화시키는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 본 발명의 작용제를 사용한 질환 또는 증상의 치료, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 패혈성 쇼크, 이식 후 동종이식물 거부 반응, 골 장애, 예를 들어 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 골관절염 (이에 제한되지는 않음), 비만증, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사 질환의 치료를 제공한다.
다른 실시양태에서, PI3K-매개 증상 또는 장애는 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색, 불안정성 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해성 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐색 및 관상동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유발 망막병증, 및 상승된 안압 또는 안방수 분비를 특징으로 하는 증상, 예를 들어 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 기재된 바와 같이, PI3K는 대등한 신호전달 경로들을 일체화시키는 2차 전령 결절로서 기능하기 때문에, PI3K 억제제와 다른 경로의 억제제의 조합이 인간에서의 암 및 증식성 질환을 치료하는데 유용할 것이라는 증거가 나타나고 있다.
인간 유방암의 대략 20 내지 30％는 트라스투주마브 약물의 표적인 Her-2/neu-ErbB2를 과발현한다. 트라스투주마브는 Her2/neu-ErbB2가 과발현되는 특정 환자에서 지속가능한 반응을 입증했지만, 이러한 환자들 중 일부만이 반응한다. 최근의 연구에 따르면, 이러한 제한된 반응률이 트라스투주마브와 PI3K 또는 PI3K/AKT 경로 억제제의 조합에 의해 실질적으로 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005)], [Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000)], [Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)]).
다양한 인간 악성 종양은 활성화 돌연변이를 발현하거나 Her1/EGFR 수준을 증가시키고, 이러한 수용체 티로신 키나제에 대해 수많은 항체 및 소분자 억제제 (예를 들어, 타르세바(tarceva), 게피티니브 및 에르비툭스(erbitux))가 개발되었다. 그러나, EGFR 억제제는 특정 인간 종양 (예를 들어, NSCLC)에서 항종양 활성을 나타냈으나, EGFR-발현 종양을 갖는 모든 환자에서 전반적인 환자 생존률을 증가시키지는 못했다. 이는, Her1/EGFR의 수많은 하류 표적이 각종 악성 종양 (PI3K/Akt 경로 포함)에서 높은 빈도로 돌연변이되거나 탈조절화된다는 점에 의해 뒷받침될 수 있다. 예를 들어, 게피티니브는 시험관내 분석시 샘암종 세포주의 성장을 억제한다. 그럼에도 불구하고, 게피티니브에 대한 내성이 있으며 PI3/Akt 경로의 증가된 활성화를 나타내는 상기 세포주의 서브클론이 선별될 수 있다. 상기 경로의 하향조절 또는 억제는 내성인 서브클론에게 게피티니브에 대한 민감성을 부여한다 (문헌 [Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005)]). 더욱이, PTEN 돌연변이를 가지며 EGFR을 과발현하는 세포주를 갖는 시험관내 유방암 모델에서, PI3K/Akt 경로 및 EGFR 모두의 억제는 상승적(synergistic) 효과를 제공하였다 (문헌 [She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005)]). 상기 결과는, 게피티니브와 PI3K/Akt 경로 억제제의 조합이 매력적인 암 치료 전략이 될 것임을 나타낸다.
AEE778 (Her-2/neu/ErbB2, VEGFR 및 EGFR의 억제제)과 RAD001 (mTOR (Akt의 하류 표적)의 억제제)의 조합은 교모세포종 이종이식 모델에서 이들 중 어느 하나의 작용제 단독의 경우보다 우수한 조합적 효능을 제공하였다 (문헌 [Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)]).
항에스트로겐, 예를 들어 타목시펜 (tamoxifen)은 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용이 요구되는 세포 주기 정지의 유도를 통해 유방암 성장을 억제한다. 최근에는, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경시켜, 세포 주기를 정지시키는 그의 억제 활성을 감쇄시킴으로써 항에스트로겐 내성에 기여하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, (2001)]). 도노반 (Donovan) 등이 보고한 바와 같이, MEK 억제제의 처리를 통한 MAPK 신호전달 억제는 호르몬-난치성 유방암 세포주에서 p27의 비정상적인 인산화 상태를 역전시켰고, 이에 따라 호르몬 민감성이 회복되었다. 또한, 이와 유사하게, Akt에 의한 p27Kip의 인산화가 세포 주기를 정지시키는 그의 역할을 저해한다 (문헌 [Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002)]). 따라서, 한 측면에서, 본원에 정의된 화합물은 호르몬-의존성 암, 예를 들어 유방암 및 전립선암의 치료에 사용되어, 통상적인 항암제의 사용시에 상기 암에서 통상적으로 나타나는 호르몬 내성을 역전시킬 수 있다.
혈액 암, 예를 들어 만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 염색체 전위는 구성적으로 활성화된 BCR-Abl 티로신 키나제의 원인이 된다. 병을 앓는 환자는 소분자 티로신 키나제 억제제인 이마티니브에 반응하고, 이에 따라 Abl 키나제 활성이 억제된다. 그러나, 진행 상태의 질환을 갖는 수많은 환자가 최초에는 이마티니브에 반응하지만, 이후에 Abl 키나제 도메인에서의 내성-부여 돌연변이로 인해 질환이 재발된다. 시험관내 연구에 따르면, BCR-Ab1은 그의 효과를 도출하기 위해 Ras-Raf 키나제 경로를 이용하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 동일한 경로에서 2종 이상의 키나제를 억제하면, 내성-부여 돌연변이에 대한 추가적인 보호가 제공된다. 따라서, 실시양태의 또다른 측면에서, 본원에 정의된 화합물은 혈액 암, 예를 들어 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 1종 이상의 추가 작용제, 예를 들어 글리벡(Gleevec, 등록상표)과 함께 사용되어, 1종 이상의 추가 작용제에 대한 내성을 역전시키거나 방지한다.
PI3K/Akt 경로의 활성화는 세포 생존을 제어하기 때문에, 암 세포에서의 아팝토시스 (apoptosis)를 제어하는 요법 (방사선 요법 및 화학 요법 포함)과 함께 경로를 억제하면 개선된 반응이 얻어질 것이다 (문헌 [Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005)]). 예를 들어, PI3 키나제 억제제와 카르보플라틴의 조합은 시험관내 증식 및 아팝토시스 분석에서 뿐만 아니라 난소암 이종이식 모델에서의 생체내 종양 효능에 있어서도 상승적 효과를 나타내었다 (문헌 [Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther 4:1764-1771 (2005)]).
암 및 증식성 질환 이외에도, 제1A 및 제1B 부류 PI3 키나제의 억제제가 여타 질환 영역에서 치료적으로 유용할 것이라는 축적된 증거가 존재한다. p110β, 즉 PIK3CB 유전자의 PI3K 동형체 생성물의 억제는 전단력-유도성 혈소판 활성화에 관여하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005)]). 따라서, p110β를 억제하는 PI3K 억제제가 단일 작용제로서 유용하거나 또는 항혈전 요법과의 조합으로서 유용할 것이다. 동형체 p110β, 즉 PIK3CD 유전자 생성물은 B 세포 기능 및 분화 (문헌 [Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)]), T-세포 의존성 및 비-의존성 항원 반응 (문헌 [Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)]) 및 비만 세포 분화 (문헌 [Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)])에 있어서 중요하다. 따라서, p110β-억제제는 B-세포에 의해 제어되는 자가면역 질환 및 천식의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 최종적으로, p110β, 즉, PI3KCG 유전자의 동형체 생성물을 억제하는 경우, B 세포 반응이 아닌 T 세포 반응이 감소되고 (문헌 [Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)]), 이러한 억제는 자가면역 질환의 동물 모델에서 효능을 나타내었다 (문헌 [Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005)], [Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)]).
바람직한 실시양태는, 1종 이상의 본원에 정의된 화합물을, 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물 (단독으로 사용되거나 또다른 항암제와 함께 사용됨)을 제공한다.
또다른 실시양태는, 세포 증식성 질환, 예를 들어 암을 앓는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는, 치료가 필요한 인간 또는 동물 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 화합물을 단독으로 투여하거나 또다른 항암제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법을 제공한다.
특히, 조성물들은 함께 조합 치료제로서 제제화되거나 또는 개별적으로 투여될 것이다. 바람직한 실시양태와 함께 사용하기 위한 항암제에는 하기 기재된 항암제들 중 1종 이상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
A. 키나제 억제제
바람직한 실시양태의 조성물과 함께 항암제로서 사용되는 키나제 억제제에는 상피세포 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제의 억제제, 예를 들어 소분자 퀴나졸린, 예를 들어 게피티니브 (US 5457105, US 5616582 및 US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), 에를로티니브(erlotinib) (타르세바(등록상표), US 5,747,498 및 WO 96/30347) 및 라파티니브(lapatinib) (US 6,727,256 및 WO 02/02552); 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 억제제, 예를 들어 SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), SU 6668 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 및 US 6,774,237), 바탈라니브 또는 PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-제니스테인(B43-Genistein) (WO-09606116), 펜레티니드(fenretinide) (레티노산 p-히드록시페닐아민) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), 베바시주마브(bevacizumab) 또는 아바스틴(Avastin, 등록상표) (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘 메틸)-인돌릴]-퀴놀론, AG-13736 및 AG-13925, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, ZK-304709, 베글린(Veglin, 등록상표), VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 페르투주마브(pertuzumab) (WO 01/00245), 트라스투주마브 및 리툭시마브(rituximab); Akt 단백질 키나제 억제제, 예를 들어 RX-0201; 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예를 들어 LY-317615 (WO 95/17182), 및 페리포신(perifosine) (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras 키나제 억제제, 예를 들어 소라페니브(sorafenib) (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548, 및 WO 03/82272에 기재된 여타 화합물; 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제; 세포 의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예를 들어 CYC-202 또는 로스코비틴(roscovitine) (WO 97/20842 및 WO 99/02162); 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제 억제제, 예를 들어 CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 및 SU6668; 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 및 융합 단백질, 예를 들어 STI-571 또는 글리벡(등록상표) (이마티니브)이 포함된다.
B. 항에스트로겐
바람직한 실시양태의 조성물과 함께 항암 요법에서 사용되는 에스트로겐-표적화 작용제에는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 타목시펜, 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene); 아로마타제 억제제, 예를 들어 아리미덱스(Arimidex, 등록상표) 또는 아나스트로졸(anastrozole); 에스트로겐 수용체 하향조절제 (ERD), 예를 들어 파슬로덱스(Faslodex, 등록상표) 또는 풀베스트란트(fulvestrant)가 포함된다.
C. 항안드로겐
바람직한 실시양태의 조성물과 함께 항암 요법에서 사용되는 안드로겐-표적화 작용제에는 플루타미드(flutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 피나스테리드(finasteride), 아미노글루테타미드(aminoglutethamide), 케토코나졸(ketoconazole) 및 코르티코스테로이드가 포함된다.
D. 여타 억제제
바람직한 실시양태의 조성물과 함께 항암제로서 사용되는 여타 억제제에는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르니브(tipifarnib) 또는 R-115777 (US 2003134846 및 WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409 및 FTI-277; 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 메르바론(merbarone) 및 디플로모테칸(diflomotecan) (BN-80915); 유사분열 키네신 방추체 단백질 (KSP) 억제제, 예를 들어 SB-743921 및 MKI-833; 프로테아좀 조절제, 예를 들어 보르테조미브(bortezomib) 또는 벨케이드(Velcade, 등록상표) (US 5,780,454), XL-784; 및 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제, 예를 들어 비-스테로이드성 항염증성 약물 I (NSAID)이 포함된다.
E. 암 화학요법 약물
바람직한 실시양태의 조성물과 함께 항암제로서 사용되는 특정 암 화학요법제에는 아나스트로졸 (아리미덱스(등록상표)), 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex, 등록상표)), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산(Blenoxane, 등록상표)), 부술판 (밀레란(Myleran, 등록상표)), 부술판 주사액 (부술펙스(Busulfex, 등록상표)), 카페시타빈(capecitabine) (젤로다(Xeloda, 등록상표)), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin, 등록상표)), 카르무스틴(carmustine) (BiCNU (등록상표)), 클로람부실 (류케란(Leukeran, 등록상표)), 시스플라틴(cisplatin) (플라티놀(Platinol, 등록상표)), 클라드리빈(cladribine) (류스타틴(Leustatin, 등록상표)), 시클로포스파미드 (사이톡산(Cytoxan, 등록상표) 또는 네오사르(Neosar, 등록상표)), 시타라빈(cytarabine), 사이토신 아라비노시드 (사이토사르(Cytosar)-U, 등록상표), 시타라빈 리포좀 주사액 (데포사이트(DepoCyt, 등록상표)), 다카르바진(dacarbazine) (DTIC-Dome(등록상표)), 닥티노마이신(dactinomycin) (악티노마이신(Actinomycin) D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘(Cerubidine, 등록상표)), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사액 (다우노좀(DaunoXome, 등록상표)), 덱사메타손(dexamethasone), 도세탁셀(docetaxel) (탁소테르(Taxotere, 등록상표), US 2004073044), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin, 등록상표), 루벡스(Rubex, 등록상표)), 에토포시드(etoposide) (베페시드(Vepesid, 등록상표)), 플루다라빈(fludarabine) 포스페이트 (플루다라(Fludara, 등록상표)), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil, 등록상표), 에푸덱스(Efudex, 등록상표)), 플루타미드 (에울렉신(Eulexin, 등록상표)), 테자시티빈(tezacitibine), 젬시타빈(Gemcitabine) (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea, 등록상표)), 이다루비신(Idarubicin (이다마이신(Idamycin, 등록상표)), 이포스파미드(ifosfamide) (IFEX (등록상표)), 이리노테칸(irinotecan) (캄프토사르(Camptosar, 등록상표)), L-아스파라기나제 (엘스파르(ELSPAR, 등록상표)), 류코보린(leucovorin) 칼슘, 멜팔란(melphalan) (알케란(Alkeran, 등록상표)), 6-메르캅토퓨린 (퓨리네톨(Purinethol, 등록상표)), 메토트렉세이트(methotrexate) (폴렉스(Folex, 등록상표)), 미톡산트론(mitoxantrone) (노반트론(Novantrone, 등록상표)), 밀로타그(mylotarg), 파클리탁셀(paclitaxel) (탁솔(Taxol, 등록상표)), 피닉스(phoenix) (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴(pentostatin), 카르무스틴(carmustine) 이식물을 포함하는 폴리페프로산(polifeprosan) 20 (글리아델(Gliadel, 등록상표)), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스(Nolvadex, 등록상표)), 테니포시드(teniposide) (부몬(Vumon, 등록상표)), 6-티오구아닌, 티오테파(thiotepa), 티라파자민(tirapazamine) (티라존(Tirazone, 등록상표)), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (히캄프틴(Hycamptin, 등록상표)), 빈블라스틴(vinblastine) (벨반(Velban, 등록상표)), 빈크리스틴(vincristine) (온코빈(Oncovin, 등록상표)) 및 비노렐빈(vinorelbine) (나벨빈(Navelbine, 등록상표))이 포함된다.
F. 알킬화제
항암 치료를 위해 바람직한 실시양태의 조성물과 함께 사용되는 알킬화제에는 VNP-40101M 또는 클로레티진(cloretizine), 옥살리플라틴(oxaliplatin) (US 4,169,846, WO 03/24978 및 WO 03/04505), 글루포스파미드(glufosfamide), 마포스파미드(mafosfamide), 에토포포스(etopophos) (US 5,041,424), 프레드니무스틴(prednimustine); 트레오술판(treosulfan); 부술판(busulfan); 이로플루벤(irofluven) (아실풀벤(acylfulvene)); 펜클로메딘(penclomedine); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine) (PD-115934); O6-벤질구아닌; 데시타빈(decitabine) (5-아자-2-데옥시시티딘); 브로스탈리신(brostallicin); 미토마이신 C (미토엑스트라(MitoExtra)); TLK-286 (텔사이타(Telcyta, 등록상표)); 테모졸로미드(temozolomide); 트라벡테딘(trabectedin) (US 5,478,932); AP-5280 (시스플라틴의 플라티네이트(Platinate) 조성물); 포르피로마이신(porfiromycin); 및 클레아라지드(clearazide) (메클로레타민(meclorethamine))가 포함된다.
G. 킬레이트제
항암 치료를 위해 바람직한 실시양태의 조성물과 함께 사용되는 킬레이트제에는 테트라티오몰리브데이트 (WO 01/60814); RP-697; 키메라 T84.66 (cT84.66); 가도포스베세트(gadofosveset) (바소비스트(Vasovist, 등록상표)); 데페록사민(deferoxamine); 및 블레오마이신 (전기천공법(EPT)이 임의로 수반됨)이 포함된다.
H. 생물학적 반응 개질제
항암 치료를 위해 바람직한 실시양태의 조성물과 함께 사용되는 생물학적 반응 개질제 (예를 들어, 면역 조절제)에는 스타우로스포린(staurosporine) 및 그의 거대시클릭 유사체, 예를 들어 UCN-01, CEP-701 및 미도스타우린(midostaurin) (WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 및 WO 88/07045 참조); 스퀄라민(squalamine) (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 및 US 6,025,387); 알렘투주마브(alemtuzumab); 인터페론 (예를 들어, IFN-a, IFN-b 등); 인터류킨, 구체적으로는 IL-2 또는 알데스류킨(aldesleukin), 및 IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, 및 천연 인간 서열에 비해 70％ 초과의 아미노산 서열을 갖는 이들의 생물학적 활성 변이체; 알트레타민(altretamine) (헥살렌(Hexalen, 등록상표)); SU 101 또는 레플루노미드 (WO 04/06834 및 US 6,331,555); 이미다조퀴놀린, 예를 들어 레시퀴모드(resiquimod) 및 이미퀴모드(imiquimod) (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944 및 5,525,612); 및 SMIP, 예를 들어 벤자졸, 안트라퀴논, 티오세미카르바존 및 트립탄트린 (WO 04/87153, WO 04/64759 및 WO 04/60308)이 포함된다.
I. 암 백신
바람직한 실시양태의 조성물과 함께 사용되는 암 백신에는 아비신(Avicine, 등록상표) (문헌 [Tetrahedron Lett. 26: 2269-70 (1974)]); 오레고보마브(oregovomab) (오바렉스(OvaRex, 등록상표)); 테라토프(Theratope, 등록상표) (STn-KLH); 흑색종 백신; GI-4000 계열 (GI-4014, GI-4015 및 GI-4016) (Ras 단백질의 5개 돌연변이를 지향함); 글리오박스-1(GlioVax-1); 멜라박스(MelaVax); 아드벡신(Advexin, 등록상표) 또는 INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1 (HPV-16 E7을 코딩함); MAGE-3 백신 또는 M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; 액티브(ACTIVE) (종양에 대해 특이적인 T-세포를 자극함); GM-CSF 암 백신; 및 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes)-기재 백신이 포함된다.
J. 안티센스 요법제
바람직한 실시양태의 조성물과 함께 사용되는 항암제에는 또한 안티센스 조성물, 예를 들어 AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 및 AP-11014 (TGF-베타2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; 오블리메르센(oblimersen) (제나센스(Genasense, 등록상표)); JFS2; 아프리노카르센(aprinocarsen) (WO 97/29780); GTI-2040 (R2 리보뉴클레오티드 리덕타제 mRNA 안티센스 올리고) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); 리포좀-캡슐화 c-Raf 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (LErafAON) (WO 98/43095); 및 시르나-027(Sirna-027) (RNAi-기재 치료적 표적화 VEGFR-1 mRNA)도 포함된다.
또한, 바람직한 실시양태의 화합물은 제약 조성물 중에서 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물과 조합될 수 있다. 이러한 기관지확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸(ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 및 β-2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어 살부타몰(salbutamol), 테르부탈린(terbutaline), 살메테롤(salmeterol) 및 특히 포르모테롤(formoterol)이 포함된다. 공동 치료제로서의 항히스타민성 약물로는 세티리진(cetirizine) 히드로클로라이드, 클레마스틴(clemastine) 푸마레이트, 프로메타진(promethazine), 로라타딘(loratadine), 데슬로라타딘(desloratadine), 디펜히드라민 및 펙소페나딘(fexofenadine) 히드로클로라이드가 포함된다.
염증성 증상, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제하는데 있어서 본 발명의 작용제의 효과는, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이 기도 염증 또는 여타 염증성 증상의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 (예를 들어, 상기 언급된 질환)의 치료시에 또다른 약물, 예를 들어 항염증성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물과 함께 사용되는 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 또다른 약물과 함께 고정(fixed) 제약 조성물의 형태로 혼합될 수 있거나, 또는 또다른 약물과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에는 상기 기재된 본 발명의 작용제와 항염증성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물의 조합이 포함되고, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다. 이러한 항염증성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드(budesonide), 베클라메타손(beclamethasone), 플루티카손(fluticasone), 시클레소니드(ciclesonide) 또는 모메타손(mometasone), LTB4 길항제, 예를 들어 US 5451700호에 기재된 것들, LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트(montelukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast), 도파민 수용체 효능제, 예를 들어 카베르골린(cabergoline), 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirole) 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]-술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드는 아스트라제네카(AstraZeneca)의 비오잔(Viozan, 등록상표)임), PDE4 억제제, 예를 들어 아리플로(Ariflo, 등록상표) (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (Byk 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)) 및 PD189659 (파크-데이비스(Parke-Davis))가 포함된다. 기관지 확장성 약물에는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 및 티오트로퓸 브로마이드, 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 살부타몰, 테르부탈린, 살메테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 PCT 국제 특허 공보 WO 00/75114 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 공동 치료제로서의 항히스타민성 약물에는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 포함된다. 본 발명의 작용제와 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합은, 예를 들어 COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 작용제와 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합은, 예를 들어 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제와 항염증성 약물의 여타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들어 쉐링-플러의 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda)의 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8) 및 WO 00/66559 (특히, 청구항 9)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
또한, 바람직한 실시양태의 화합물은 제약 조성물 중에서 혈전용해 질환, 심장 질환, 뇌졸중 등의 치료에 유용한 화합물 [예를 들어, 아스피린, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제, 항응혈제, 항혈소판성 약물 (예를 들어, 플라빅스(PLAVIX); 클로피도그렐 비술페이트), 스타틴 (예를 들어, 리피토르(LIPITOR) 또는 아토르바스타틴(Atorvastatin) 칼슘), 조코르 (ZOCOR) (심바스타틴(Simvastatin)), 크레스토르(CRESTOR) (로수바스타틴(Rosuvastatin) 등), 베타 차단제 (예를 들어, 아테놀롤(Atenolol)), 노바스크(NORVASC) (암로디핀 베실레이트) 및 ACE 억제제 (예를 들어, 리시노프릴(lisinopril))]과 조합될 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태의 화합물은 제약 조성물 중에서 치료에 유용한 항고혈압제, 예를 들어 ACE 억제제, 지질 저하제, 예를 들어 스타틴, 리피토르 (아토르바스타틴 칼슘), 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 노바스크 (암로디핀 베실레이트)와 조합될 수 있다. 또한, 바람직한 실시양태의 화합물은 피브레이트, 베타 차단제, NEPI 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제와 함께 사용될 수 있다.
류마티스성 관절염을 비롯한 염증성 질환의 치료를 위해, 바람직한 실시양태의 화합물은 TNF-α 억제제, 예를 들어 항-TNF-α 모노클로날 항체 (예를 들어, 레미케이드(REMICADE), CDP-870) 및 D2E7 (후미라(HUMIRA)) 및 TNF 수용체 면역글로불린 융합 분자 (예를 들어, 엔브렐(ENBREL)), IL-1 억제제, 수용체 길항제 또는 가용성 IL-1Rα (예를 들어, 키네렛(KINERET) 또는 ICE 억제제), 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 페나메이트(fenamate), 메페남산(mefenamic acid), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 아파존(apazone), 피라졸론, 페닐부타존(phenylbutazone), 아스피린, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레브렉스(CELEBREX) (셀레콕시브), 프렉시지(PREXIGE) (루미라콕시브(lumiracoxib)), 메탈로프로테아제 억제제 (바람직하게는 MMP-13 선택적 억제제), p2x7 억제제, α2α 억제제, 뉴로틴(NEUROTIN), 프레가발린(pregabalin), 저용량 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀(auranofin) 또는 비경구 또는 경구용 금과 같은 작용제와 조합될 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태의 화합물은 기존의 골관절염 치료용 치료제와 함께 사용될 수 있다. 함께 사용하기에 적합한 작용제로는 표준 비-스테로이드성 항염증제 (이하, NSAID), 예를 들어 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및 에토리콕시브, 진통제 및 관절내 요법제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및 히알루론산(hyaluronic acid), 예를 들어 히알간(hyalgan) 및 신비스크(synvisc)가 포함된다.
또한, 바람직한 실시양태의 화합물은 항바이러스제, 예를 들어 비라셉트(Viracept), AZT, 아시클로비르(acyclovir) 및 팜시클로비르(famciclovir), 및 방부제 화합물, 예를 들어 발란트(Valant)와 함께 사용될 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태의 화합물은 CNS 작용제, 예를 들어 항우울제 (세르트랄린(sertraline)), 항-파킨슨 질환 약물 (예를 들어, 데프레닐(deprenyl), L-도파(L-dopa), 레퀴프(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예를 들어 셀레진(selegine) 및 라사길린(rasagiline), comP 억제제, 예를 들어 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 및 뉴런 산화질소 신타제 억제제), 및 항-알츠하이머 질환 약물, 예를 들어 도네페질(donepezil), 타크린(tacrine), α2δ 억제제, 뉴로틴, 프레가발린, COX-2 억제제, 프로펜토필린(propentofylline) 또는 메트리포네이트(metryfonate)와 함께 사용될 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태의 화합물은 골다공증 치료제, 예를 들어 에비스타(EVISTA) (랄록시펜 히드로클로라이드), 드롤록시펜(droloxifene), 라소폭시펜(lasofoxifene) 또는 포소맥스(fosomax), 및 면역억제제, 예를 들어 FK-506 및 라파마이신과 함께 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태의 또다른 측면에서, 1종 이상의 바람직한 실시양태의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 대표적인 키트는 바람직한 실시양태의 PI3K 억제제 화합물 (예를 들어, 본원에 정의된 화합물), 및 PI3-K 억제량의 상기 화합물의 투여에 의해 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물 또는 여타 라벨을 포함한다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 바람직한 실시양태의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 작용제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 바람직한 실시양태의 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 수많은 인자, 예컨대 치료하고자 하는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 약물은 1일 1회 넘게, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여될 수 있다. 이들 모든 인자는 임상주치의의 기술 내에 있다.
본원에 정의된 바와 같은 화합물의 치료 유효량은 약 0.05 내지 약 50 mg/수용자의 체중 kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 25 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/kg/일일 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람에게 가장 바람직한 투여량은 약 35 내지 70 mg/일일 수 있다.
일반적으로, 바람직한 실시양태의 화합물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 제약 조성물로 투여될 것이다: 경구, 전신 (예를 들면, 경피, 비강내 또는 좌약으로서), 또는 비경구 (예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 편리한 1일 투여 섭생법 (이는 발병 정도에 따라 조정될 수 있음)을 이용하여 경구 투여하는 것이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 방출 제제, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 가질 수 있다. 바람직한 실시양태의 화합물의 또다른 바람직한 투여 방식은 흡입이다. 이는 호흡관으로 치료제를 직접 전달하는데 효과적인 방법이다 (미국 특허 5,607,915 참조).
제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률에 따라 달라진다. 흡입에 의해 전달하는 경우에는, 화합물을 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로 제제화하여, 적합한 투여 분배기에 로딩할 수 있다. 여러 유형의 제약 흡입 장치, 즉 네불라이져 흡입기, 계량 투여 흡입기 (MDI) 및 건조 분말 흡입기 (DPI)가 있다. 네불라이져 장치는 치료제 (액체 형태로 제제화됨)를 환자의 호흡관으로 전달되는 미스트로서 분무하는 고속 공기 스트림을 제공한다. MDI는 전형적으로 압축 기체를 이용하여 포장된 제형이다. 사용시, 장치는 압축 기체에 의해 측정된 양의 치료제를 방출하여, 설정된 양의 작용제를 투여하는 신뢰할만한 방법을 제공한다. DPI는 환자가 장치를 통해 호흡하는 동안 흡기 스트림으로 분산될 수 있는 자유 유동 분말 형태의 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 얻기 위해서는, 치료제를 락토스와 같은 부형제를 이용하여 제제화한다. 측정된 양의 치료제는 캡슐 형태로 저장되어 매 사용시에 분배된다.
최근, 제약 제제는 생체이용률이 표면적 증가, 즉 입도 감소에 의해 증가될 수 있다는 원리에 기초하여 특히 불량한 셍체이용률을 나타내는 약물에 대해 개발되었다. 예를 들면, 미국 특허 4,107,288는 거대 분자의 가교결합된 매트릭스에 활성 물질이 지지되어 있는, 입도가 10 내지 1,000 nm인 입자를 갖는 제약 제제를 기재한다. 미국 특허 5,145,684는 표면 개질제의 존재하에 약물 물질을 나노입자 (평균 입도 400 nm)로 분쇄한 다음, 액체 매질에 분산시켜, 생체이용률이 현저히 증가된 제약 제제를 제공하는, 제약 제제의 제조 방법을 기재한다.
조성물은 일반적으로 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 허용되는 부형제는 무독성이며, 투여를 보조하고, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 치료적 이점에 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우 일반적으로 당업자에게 유용한 기체 부형제일 수 있다.
고체 제약 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등이 있다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예컨대 석유 오일, 동물성유, 식물성유 또는 합성 기원 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 용액을 위한 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜이 있다.
압축 기체를 사용하여 바람직한 실시양태의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 제약 부형제 및 이들의 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)]에 기재되어 있다.
제제 중 화합물의 양은 당업자에게 이용되는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제제는 전체 제제의 중량％ (wt％) 기준으로 약 0.01 내지 99.99 중량％의 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 제약 부형제가 차지할 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 약 1 내지 80 중량％ 수준으로 존재한다.
일반 합성 방법
바람직한 실시양태의 화합물은 하기 일반적 방법 및 과정을 이용하여, 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 방법 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않았다면 다른 방법 조건 또한 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 구체적인 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 일상적인 최적화 과정에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
추가로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 바람직하지 않은 반응이 일어나는 것으로부터 특정 관능기를 보호하기 위해 통상의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기를 위한 적합한 보호기, 뿐만 아니라 특정 관능기의 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 수많은 보호기들이 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 거기에 인용된 문헌들에 기재되어 있다.
게다가, 바람직한 실시양태의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 따라서, 바람직한 경우, 이러한 화합물들은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체가 증대된 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 증대된 혼합물)은 달리 언급하지 않는 한 바람직한 실시양태의 범위내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 증대된 혼합물)은 예를 들면 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적인 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미체 혼합물은 예를 들면 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 과정 또는 그의 명백한 변형법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 여러 출발 물질은 알드리치 케미컬 코퍼레이션(Aldrich Chemical Co.; 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem; 미국 캘리포니아주 토랜스 소재), 엠카-켐(Emka-Chem) 또는 시그마(Sigma; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 상업적인 공급자로부터 입수할 수 있다. 다른 물질들은 표준 문헌 서적, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)], [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)], 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 과정 또는 그의 명백한 변형법에 의해 제조될 수 있다.
다양한 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물은 적절한 경우 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이들 화합물의 특성 분석은 통상의 방법, 예컨대 융점, 질량 스펙트럼, 핵자기 공명, 및 다양한 다른 분광학적 분석을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 실시양태의 화합물은 팔라듐 매개 커플링 반응, 예컨대 스즈키(Suzuki) 커플링을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 커플링을 이용하여 헤테로사이클 또는 아릴 고리계의 각 위치에서 상기 고리계를 관능화시켜, 상기 고리를 적합하게 활성화 또는 관능화시킬 수 있다.
스즈키 커플링 (문헌 [Suzuki et al., Chem. Commun. (1979) 866])을 이용하여 최종 생성물을 형성할 수 있으며, 이는 공지된 조건하에, 예컨대 하기 반응식에서와 같이 관능화된 보론산 에스테르로 처리함으로써 달성될 수 있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
피리디닐 또는 피리미디닐 코어는 상업적으로 입수하여 관능화시킬 수 있다. 피리디닐 또는 피리미디닐 코어는 바람직한 관능기로 전환될 수 있는 치환기를 포함할 수 있다. 피리디닐 또는 피리미디닐 코어는 보호기를 갖는 치환기를 포함할 수 있으며, 보호기는 적절한 설정으로 제거할 수 있다. 실시양태에 대한 반응식을 하기에 도시하였다.
Figure pct00023
상기 도시한 바와 같이, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 화학식 II의 화합물에 대한 방법에는, 할로-이미다조피리딘을 팔라듐 촉매의 존재하에, 반응성 보론산 에스테르 치환기를 함유하는 피리디닐 또는 피리미디닐 기와 반응시키는 것이 포함된다. 화학식 III의 화합물에 대한 방법에는, 할로-벤조티아졸을 팔라듐 촉매의 존재하에, 반응성 보론산 에스테르 치환기를 함유하는 피리디닐 또는 피리미디닐 기와 반응시키는 것이 포함된다.
한 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐 디클로라이드이다. 한 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로(1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)-디클로로메탄 부가물 (Pd(dppf)Cl2-DCM)이다.
따라서, 한 실시양태에서 바람직한 실시양태는, 촉매의 존재하에 화학식
Figure pct00024
을 갖는 화합물을 화학식
Figure pct00025
을 갖는 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 합성하는 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00026
상기 식에서,
A는 할로이고;
E는 보론산 에스테르 또는 보론산이고;
Q는 O 또는 S이고;
X는 CR3 또는 N이고;
L은 CR9 또는 N이고;
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3원 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 한 실시양태에서, 바람직한 실시양태는, 촉매의 존재하에 화학식
Figure pct00027
을 갖는 화합물을 화학식
Figure pct00028
을 갖는 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 합성하는 방법을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00029
상기 식에서,
A는 할로이고;
E는 보론산 에스테르 또는 보론산이고;
Q는 O 또는 S이고;
V는 O 또는 S이고;
L은 CR9 또는 N이고;
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3원 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태의 화합물, 특히 화학식 I, II 및 III의 화합물의 보다 구체적인 합성법이 하기 방법 및 실시예에서 제공된다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식 A 및 화학식 IV의 화합물은, 하기 화학식 VI의 화합물로부터, 아미노 기의 유도체화 및 앞서 기재된 바와 같은 스즈키 커플링에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00030
상기 식에서, L'은 할로겐 또는 다른 적합한 이탈기이다.
하기 화학식 VII의 화합물로 대표되는 화학식 VI의 화합물은 공지되거나 당업자에게 명백한 방법에 의해, 예를 들어 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
<화학식 VII>
Figure pct00031
상기 식에서, L'은 Br을 나타낸다.
반응식
Figure pct00032
하기 화학식 VIII 또는 VIIIa의 화합물로 대표되는 화학식 VI의 화합물은, 공지되거나 당업자에게 명백한 방법에 의해, 예를 들면 하기 반응식에 따라, 예를 들면 WO2006038116에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00033
<화학식 VIIIa>
Figure pct00034
상기 식에서, L은 Br을 나타낸다.
반응식
Figure pct00035
본 발명의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 VI 내지 VIII의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 추가로 치환되고, 질소 기에서 유도체화될 수 있다. 예를 들면, R1이 Z-Y-R10 및 그의 바람직한 기인 화학식 IV의 화합물은 WO05/021519에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서는, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물들이 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 화학 구조식은 하나의 가능한 호변이성질체 형태만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조체의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명이 예시를 위해 설명된 실시양태로 제한되지 않을 뿐만 아니라, 상기 개시내용의 범위 내에서 이러한 모든 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
하기 실시예 및 본원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 다음 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어
ACN 아세토니트릴
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMF-DMA 디메틸포름아미드 디메틸아세탈
DMSO 디메틸 술폭시드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이 미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 2-(7-아자-1H)-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-
테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이 트
MeOH 메탄올
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
RT 실온
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세테이트
화학식 X의 실시예 화합물을 하기 표 2에 도시하였다. 실시예 화합물들은 유리 형태이다.
<화학식 X>
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
본 발명의 추가 실시예 화합물에는 하기 화학식 XI의 화합물이 포함되며, 이를 하기 표 3에 도시하였다. 제조 방법은 하기 기재되어 있음.
<화학식 XI>
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명의 추가 실시예 화합물을 하기 표 4에 도시하였다. 제조 방법은 하기 기재되어 있음.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
사용된 약어는 다음과 같다: rt는 실온이고, CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고, THF는 테트라히드로푸란이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸 술폭시드이고, TFA는 트리플루오로아세트산이다. HOBT는 히드록시 벤조트리아졸이고, HOAt는 히드록시 아자벤조트리아졸이다. EDCl은 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이고, EtOAc는 에틸아세테이트이고, DME는 1,2-디메톡시에탄이고, DEAD는 디에틸-아조디카르복실레이트이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, DCI는 4,5-디시아노이미다졸이고, NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이다.
구체적인 실시예 화합물의 제조:
전형적 실시예는 다음과 같다:
실시예 1-1
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아
마이크로파 바이알에 피리딘-3-보론산 (0.031 g, 0.25 mmol), 2M 수성 탄산나트륨 (1 ml) 및 DME (3 ml)를 담은 다음, 실온에서 30 분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (중간체 E1) (0.05 g, 0.13 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.016 g, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite; 등록상표) (필터제)를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 상에 흡수시키고, DCM 중 메탄올 (3％)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1-2 내지 1-18
이들 화합물 즉,
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-2)
1-[6-(5-시아노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-3)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리미딘-5-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-4)
1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-5)
1-[6-(5-에톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-6)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-7)
1-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-8)
1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-9)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-10)
N-tert-부틸-3-[3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-프로피온아미드 (실시예 1-11)
1-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-12)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-{6-[5-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-우레아 (실시예 1-13)
1-[6-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-14)
N-tert-부틸-3-{3-[6-(5-페닐-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레이도}-프로피온아미드 (실시예 1-15)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-페닐-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-16)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-{5-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-피리딘-3-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-17)
N-tert-부틸-3-(3-{6-[5-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-우레이도)-프로피온아미드 (실시예 1-18)
를, 적절한 이미다졸-우레아 브로모 중간체 및 보론산/보론산 에스테르로부터 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술, 예컨대 플래쉬 크로마토그래피, 분취용 LC-MS를 이용하여 정제하였다.
실시예 1-19:
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아
트리에틸아민 (0.54 ml, 3.26 mmol)을 NMP (5 ml) 중 [6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-카밤산 페닐 에스테르 (중간체 C) (0.587 g, 1.63 mmol) 및 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (중간체 D1) (0.275 g, 1.96 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 생성된 회색 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1-20
1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아
이 화합물을, 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (중간체 D1)를 2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸아민 (중간체 D3)으로 대체하여, 실시예 1-19와 유사하게 제조하였다.
실시예 1-21 내지 1-44:
이들 화합물 즉,
1-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-21),
1-[6-(5-에틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-22)
1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-23)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(6-메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-24)
1-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-25)
1-[6-(5-시아노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-26)
1-[2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-27)
1-[6-(3-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-28)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-29)
1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-퀴놀린-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-30)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-31)
1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-32)
3-[3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1-33)
1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-34)
1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-35)
1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-36)
1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-37)
1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-38)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-o-톨릴-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-39)
1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-40)
1-[6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-41)
1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-이소퀴놀린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-42)
1-[6-(5-아세틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-43)
1-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-44)
를, 적절한 이미다졸-우레아 브로모 중간체 및 보론산/보론산 에스테르로부터, 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술, 예컨대 플래쉬 크로마토그래피, 분취용 LC-MS를 이용하여 정제하였다.
실시예 1-45
1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
이 화합물을, 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (중간체 D1)를 2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민 (중간체 D2)으로 대체하여, 중간체 E1 (중간체의 제조 부분에 기재됨)와 유사하게 제조하였다.
실시예 1-46
3-[3-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-N-(5-메틸-이속사조-3-일)-프로피온아미드
이 화합물을, 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (중간체 D1)를 3-아미노-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드 (중간체 D5)로 대체하여, 중간체 E1 (중간체의 제조 부분에 기재됨)과 유사하게 제조하였다.
실시예 1-47 내지 1-49:
이들 화합물 즉,
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아 (실시예 1-47)
1-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 1-48)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-퀴놀린-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아 (실시예 1-49)
를, 적절한 이미다졸-우레아 브로모 중간체 및 보론산/보론산 에스테르로부터 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술, 예컨대 플래쉬 크로마토그래피, 분취용 LC-MS를 이용하여 정제하였다.
실시예 2-1 내지 2-12:
이들 화합물 즉,
1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-(6-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아 (실시예 2-1)
1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-2)
1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-3)
1-(2-히드록시-에틸)-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-4)
1-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-3-피리딘-3-일메틸-우레아 (실시예 2-5)
1-에틸-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-6)
1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-{6-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-3-일]-벤조티아졸-2-일}-우레아 (실시예 2-7)
1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-8)
1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-9)
1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-10)
1-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-11)
1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 (실시예 2-12)
를, 적절한 티아졸-우레아 브로모 중간체 (F1-F7) 및 보론산/보론산 에스테르로부터 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술, 예컨대 플래쉬 크로마토그래피, 분취용 LC-MS를 이용하여 정제하였다.
실시예 3-1 내지 3-18
표 3에서 언급된 이들 화합물을, 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 (중간체 E1)을 적절한 이미다졸 또는 트리아졸-우레아 중간체 (중간체 E)로 대체하고, 적절한 보론산/보론산 에스테르를 이용하여, 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하고, 통상의 기술, 예컨대 플래쉬 크로마토그래피, 분취용 LC-MS를 이용하여 정제하였다.
중간체의 제조:
중간체 A1:
6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민
단계 1: N-[5-브로모-1H-피리딘-(2Z)-일리덴]-4-메틸-벤젠술폰아미드
토실 클로라이드 (52.9 g, 277.4 mmol)를 0℃에서 무수 피리딘 (240 ml) 중 2-아미노-5-브로모피리딘 (40.0 g, 231 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 수집하고, 50℃의 진공 오븐에서 건조시켰다.
단계 2: 2-{5-브로모-2-[(Z)-톨루엔-4-술포닐이미노]-2H-피리딘-1-일}-아세트아미드
N-[5-브로모-1H-피리딘-(2Z)-일리덴]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (80 g, 244.5 mmol)를 무수 DMF (350 ml)에 현탁시켰다. 후니그(Hunig) 염기 (46.8 ml, 268.9 mmol)를 첨가한 다음, 2-브로모아세트아미드 (37.12 g, 268.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1000 ml)에 붓고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 추가량의 물 (300 ml)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: N-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
트리플루오로아세트산 무수물 (100 ml)을 무수 디클로로메탄 (250 ml) 중 2-{5-브로모-2-[(Z)-톨루엔-4-술포닐이미노]-2H-피리딘-1-일}-아세트아미드 (20 g, 52 mmol)의 교반 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 환류 온도에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하여, 표제 화합물의 토스산(tosic acid) 염으로 이루어진 황색 고체를 수득하였다. 고체를 중탄산나트륨 수용액에 현탁시키고, 15 분 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00048
단계 4: 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민
DME (90 ml) 중 N-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (9.0 g, 29.2 mmol)의 교반 용액 및 1.27 M 수성 인산칼륨 (80.5 ml, 102.3 mmol)을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 두 층은 분리되었으며, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이소-헥산을 오일에 첨가하여 고체가 형성되었다. 잉여량의 이소-헥산을 디캔팅하고, 나머지 DME를 THF (2 x 50 ml)와 함께 공비증류시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 [MH+ 211.93].
중간체 A2:
7- 브로모 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민
이 중간체를 WO2006038116, 21 페이지에 따라 제조하였다.
중간체 A3:
6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민
단계 1:
2-아미노-5-브로모-피리딘 (2.5 g, 14.45 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (30 ml)에 용해시키고, 카르브에톡시 이소티오시아네이트 (1.70 ml, 14.45 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 침전물이 관찰되었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/EtOAc에 용해시키고, 실리카 상에 흡수시켰다. 1:1 EtOAc/이소-헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2:
무수 DMF (15 ml) 중 단계 1로부터의 중간체 (2.0 g, 6.58 mmol)의 용액을 K2CO3 (1.18 g, 8.55 mmol)로 처리하고, 이어서 메틸 요오드화물 (0.49 ml, 7.90 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 35℃에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 물 (40 ml)을 첨가하고, 이어서 1:1 EtOAc/이소-헥산 (150 ml)을 첨가하고, 수성상을 분리하였다. 유기 부분을 물 (2 x 40 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 상에서 EtOAc/이소헥산 (20％ → 50％ EtOAc)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민
히드록실아민 히드로클로라이드 (0.330 g, 5.13 mmol)를 EtOH (70 ml)에 현탁시키고, DIPEA (0.89 ml, 5.13 mmol)를 첨가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 주사기를 통해 EtOH (10 ml) 중 단계 2로부터의 생성물 (0.726 g, 2.28 mmol)의 현탁액으로 옮기고, 반응 용기를 환류 응축기 (표백제를 함유하는 트랩(trap)에 연결됨)에 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 반응 혼합물이 원래 부피의 20％로 농축되었으며, 백색 침전물이 생성되었다. 혼합물을 DCM (75 ml)에 용해시키고, 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 [MH+ 212.90].
중간체 A4-A11:
Figure pct00049
이들 화합물 즉,
A4: 6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일아민
A5: 6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-2-일아민
A6: 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일아민
을 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노-5-브로모피리딘을 6-클로로-3-피리다진아민, 2-아미노-5-브로모피라진 및 2-아미노-5-브로모피리미딘으로 각각 대체하여, 중간체 A1과 유사하게 A4-A6을 제조하였다.
중간체 B1:
(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카밤산 페닐 에스테르
THF (400 ml) 중 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 (중간체 A1) (6.2 g, 29.2 mmol)의 용액에 2,4,6-트리메틸피리딘 (5.8 ml, 43.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (얼음-배쓰), THF (50 ml) 중 페닐 클로로포르메이트 (3.85 ml, 30.7 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물로 켄칭하고, 추가로 5 분 동안 교반하여 백색 침전물이 생성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 (40℃) 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 [MH+ 331.99 및 333.99].
중간체 B2:
이미다졸-1-카르복실산 (6-브로모-벤조티아졸-2-일)-아미드
DCM (250 ml) 중 6-브로모-벤조티아졸-2-일아민 (5 g, 21.83 mmol)의 현탁액을 CDI (3.54 g, 21.83 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 C:
[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-카밤산 페닐 에스테르
단계 1: 6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민
N-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (중간체 A1, 단계 3) (0.84 g, 2.72 mmol), 2-메톡시-5-피리딘보론산 (0.50 g, 3.27 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (10 ml)을 마이크로파 바이알에 담고, 아르곤으로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 Cs2CO3 (3 ml 중 2.66 g (8.16 mmol))의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 150℃에서 45 분 동안 가열한 다음, 밤새 실온에서 방치하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) (필터제)를 통해 여과하고, EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 유기 여과물을 NaHCO3 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 상에서 DCM 중 MeOH (1％ → 10％)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [MH+ 241.07].
단계 2: [6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-카밤산 페닐 에스테르
이 화합물을, 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민 (중간체 A1)를 6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일아민으로 대체하고, 2,4,6-트리메틸피리딘을 DIPEA로 대체하여, 중간체 B1과 유사하게 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다 [MH+ 360.97]. 반응은 DCM 중에서 수행되었다.
중간체 D1-D12:
Figure pct00050
이들 중간체, 즉
D1 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민
D2 2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민
D3 2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸아민
D4 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민
D5 3-아미노-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드
D6 3-아미노-N-tert-부틸-프로피온아미드
D7 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민
D8 2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸아민
D9 2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸아민
D10 2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸아민
D11 2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민
D12 C-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-메틸아민
을 다음과 같이 제조하였다:
중간체 D1-D4를, 문헌 [Bloomfield, Graham Charles; Bruce, Ian; Hayler, Judy; Leblanc, Catherine; Le Grand, Darren Mark; McCarthy, Clive. Preparation of phenylthiazolylureas as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase. PCT Int. Appl. (2005), 88 pp. WO 2005021519]에 따라 제조하였다.
중간체 D5:
3-아미노-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드
DCM (250 ml) 중 DMAP (9.77 g, 0.08 mol), TEA (55.23 ml, 0.396 mol) 및 DCI (49.01 ml, 0.317 mol)의 용액을 5-메틸-이속사졸-3-일아민 (28.8 g, 0.290 mol) 및 Boc-베타-Ala-OH (50 g, 0.264 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, DCM (1750 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 10％ 시트르산 (2 x 500 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 500 ml) 및 염수 (600 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 조 잔류물을 이소-헥산 (750 ml)과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 디옥산 (400 ml)에 용해시키고, 디옥산 (350 ml) 중 4M HCl로 처리하였다. 1 시간 후 침전물을 여과하고, 디옥산 (100 ml)으로 세척하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 [MH+ 169.84].
중간체 D6:
3-아미노-N-tert-부틸-프로피온아미드
단계 1: (2-tert-부틸카르바모일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
BOC-베타-Ala-OH (25 g, 0.132 mol)를 DCM (500 ml)에 용해시킨 다음, EDCl (30.4 g, 0.59 mol)로 처리하고, 이어서 t-부틸아민 (16.7 ml, 0.159 mol)으로 처리하여 연한 오렌지색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 20％ 시트르산 (400 ml) 및 DCM (250 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하고, 물 (400 ml), 포화 NaHCO3 (400 ml), 염수 (400 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-아미노-N-tert-부틸-프로피온아미드
(2-tert-부틸카르바모일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (27.1 g, 0.111 mol)를 1,4-디옥산 (500 ml)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (69 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하여 백색 침전물이 생성되었다. 고체를 여과하고, 1,4-디옥산 (50 ml)으로 세척하고, 진공 오븐 (45℃)에서 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.
중간체 D7:
2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민
이 화합물을, 문헌 [Bloomfield, Graham Charles; Bruce, Ian; Hayler, Judy; Leblanc, Catherine; Le Grand, Darren Mark; McCarthy, Clive. Preparation of phenylthiazolylureas as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase. PCT Int. Appl. (2005), 88 pp. WO 2005021519]에 따라 제조하였다.
중간체 D8:
2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸아민
단계 1: [2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
5-시클로프로필-2H-테트라졸 (0.5 g, 4.5 mmol)을 무수 아세토니트릴 (7 ml) 및 트리에틸아민 (9.5 ml, 68 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 2-(BOC-아미노)에틸 브롬화물을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 100 g 존스(Jones) 실리카 카트리지 상에서 50％ EtOAc:이소-헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸아민
[2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.42 g, 1.65 mmol)를 DCM (3 ml)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 30℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.
중간체 D9:
2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸아민
단계 1: 5-비닐-2H-테트라졸
AlCl3 (3.3 g, 25 mmol)을 아르곤 분위기하에 오븐 건조시킨 플라스크에 담았다. 50 mL의 무수 THF를 서서히 첨가하고, 이어서 NaN3 (6.4 g, 99 mmol)를 서서히 첨가하고, 최종적으로 아크릴로니트릴 (1.32 g, 25 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 15％ HCl (40 ml)을 서서히 첨가하고, 용액을 5 분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. CHCl3로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-에틸-2H-테트라졸
5-비닐-2H-테트라졸 (1.2 g, 12.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에 MeOH에 용해시켰다. 촉매량의 10％ 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 플라스크를 수소로 퍼징하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트(등록상표) (필터제)를 통해 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: [2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
이 화합물을, 5-시클로프로필-2H-테트라졸을 5-에틸-2H-테트라졸로 대체하여, 중간체 D8 (단계 1)과 유사하게 제조하였다. 100 g 존스 실리카 카트리지 상에서 0 내지 4％ MeOH:CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸아민
이 화합물을, [2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 [2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여, 중간체 D8 (단계 2)과 유사하게 제조함으로써, 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.
중간체 D10:
2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민
단계 1: (2-시아노-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
(i) 물 (375 ml) 중 3-아미노프로피오니트릴 (128 g, 1 mol)의 푸마레이트 염의 용액을 4M NaOH (250 ml, 1 mol)로 처리하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (3 x 250 ml)으로 세척하고, 수성 부분을 1,4-디옥산 (500 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (218 g, 1 mol)의 용액에 첨가하고, 이어서 고체 NaHCO3를 1 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 현탁액이 생성되었다. 현탁액을 DCM (500 ml)으로 세척하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM (250 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (1 L), 포화 NaHCO3 (500 ml), 염수 (500 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 진공하에 밤새 방치하여 결정성 고체가 생성되었다. 고체를 이소-헥산 (500 ml) 중에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
(2-시아노-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (59.5 g, 0.35 mol)를 무수 m-크실렌 (460 ml)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 아지도트리부틸틴 (140 g, 0.42 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 반응 혼합물을 2M NaOH (500 ml)로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성상을 6M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켜 고점성 침전물이 생성되었다. DCM (500 ml)을 첨가하고, 이어서 IPA (50 ml)를 첨가하여 맑은 층이 생성되었으며, 유기층을 분리하고, 수성층을 9:1 DCM/IPA (2 x 250 ml)로 재추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (500 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 이소-헥산 (250 ml)과 함께 분쇄하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 5 내지 10℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: [2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.34 mmol)를 무수 아세토니트릴 (21 ml)에 용해시키고, NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액) (0.098 g, 2.46 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸 요오드화물 (0.15 ml, 2.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (150 ml) 및 물 (2 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 [2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 [2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 위치이성질체(regioisomer)를 실리카 상에서 1:1 EtOAc/이소-헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸아민
[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.204 g, 0.9 mmol)를 DCM (3.5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 디옥산 중 4M HCl (0.9 ml, 3.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
중간체 D11:
2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민
이 화합물을, 중간체 D10과 유사하게, 단계 3에서 제조된 제2 위치이성질체, [2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 단리 및 탈보호에 의해 제조하였다.
중간체 D12:
C-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-메틸아민
단계 1: (2H-테트라졸-5-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
C-(2H-테트라졸-5-일)-메틸아민 (1 g, 10.1 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.2 g, 10.1 mmol), 4M NaOH (2.5 ml) 및 H2O (20 ml)를 함께 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5M HCl에 의해 pH 5로 산성화시켜 침전물이 생성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 [MH+ 200.05].
단계 2: (2-에틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
(2H-테트라졸-5-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.9 g, 4.5 mmol)를 무수 DMF에 용해시키고, NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액) (0.18 g, 4.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 에틸 요오드화물 (0.35 ml, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 2:1 이소-헥산/EtOAc로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: C-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-메틸아민
이 화합물을, [2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 중간체 D10 (단계 4)과 유사하게 제조함으로써, 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
중간체 E1-E13:
중간체 E1
1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
트리에틸아민 (0.15 ml, 1.1 mmol)을, NMP (3 ml) 중 (6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카밤산 페닐 에스테르 (중간체 B1) (0.30 g, 0.90 mmol) 및 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (중간체 D1) (0.207 g, 1.1 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물 (100 ml)로 희석하여 회색 침전물이 생성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [MH+ 395.09]
중간체 E2-E13:
이들 중간체 즉,
E2: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
E3: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-우레아
E4: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아
E5: 3-[3-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드
E6: 3-[3-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-N-tert-부틸-프로피온아미드
E7: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아
E8: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-우레아
E9: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸]-우레아
E10: 3-[3-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
E11: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
E12: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
E13: 1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-우레아
를, 적절한 테트라졸 또는 옥사졸 (중간체 D2-D12)을 상응하는 아민과 반응시킴으로써 중간체 E1과 유사하게 제조하였다. 시판되지 않는 아민의 제법이 본원에 기재되어 있다.
중간체 E의 추가 실시예:
이들 화합물, 즉
1-(6-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
1-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
1-(7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
1-(6-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
를 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00051
단계 1: 중간체 B1의 제조에 사용된 것과 유사한 방식으로 중간체 A를 반응시켜 중간체 B를 수득하였다.
단계 2: 중간체 E1의 제조에 사용된 것과 유사한 방식으로 중간체 B를 중간체 D와 개별적으로 반응시켜 중간체 E를 수득하였다.
중간체 F1:
1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-우레아
이 화합물을, (6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-카밤산 페닐 에스테르 (중간체 B1)를 이미다졸-1-카르복실산 (6-브로모-벤조티아졸-2-일)-아미드 (중간체 B2)로 대체하고 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (중간체 D1)를 2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸아민 (중간체 D3)으로 대체하여, 중간체 E1과 유사하게 제조하였다.
중간체 F2-F7:
Figure pct00052
이들 화합물 즉,
F2: 1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레아
F3: 1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-(2-히드록시-에틸)-우레아
F4: 1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-피리딘-3-일메틸-우레아
F5: 1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아
F6: 1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아
F7: 1-(6-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-우레아
를, 2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸아민 (중간체 D3)을 적절한 테트라졸/옥사졸 (중간체 D) 또는 시판용 아민으로 대체함으로써 중간체 F1과 유사하게 제조하였다.
중간체 G1-G7:
Figure pct00053
중간체 G1:
5-메톡시피리딘-3-보론산
단계 1: 3-브로모-5-에톡시-피리딘
트리페닐포스핀 (0.461 g, 1.758 mmol)을 THF (10 ml) 중 3-브로모-5-히드록시 피리딘 (0.3 g, 1.724 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 에탄올 (0.103 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다 (얼음-배쓰). DEAD (0.277 ml, 1.758 mmol)를 최종적으로 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 조 물질을, 50 g 실리카 컬럼 상에 습윤 로딩하고 3:1 이소-헥산:EtOAc로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 [MH+ 201.88].
단계 2: 5-메톡시피리딘-3-보론산
무수 THF (7 ml) 중 3-브로모-5-에톡시-피리딘 (0.187 g, 0.926 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액을 트리에틸 보레이트 (0.161 ml, 0.945 mmol)로 처리하고, 이어서 헥산 중 1.46M n-BuLi (0.7 ml, 1.018 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온이 되도록 한 다음, 5M HCl (1 ml)로 처리하였다. 10 분 동안 교반한 후, THF를 진공하에 제거하고, 수성층을 EtOAc (10 ml)로 추출하였다. 수성층을 진공하에 농축시키고, 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 HCl·LiCl 염으로서 수득하였다 [MH+ 168.01].
중간체 G2-G4:
이들 화합물 즉,
G2: 5-(테트라히드로-피란-4-일옥시)피리딘-3-보론산
G3: 5-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]피리딘-3-보론산
G4: 5-트리플루오로메틸피리딘-3-보론산
을, 3-브로모-5-에톡시-피리딘을 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 브롬화물로 대체함으로써 중간체 G1과 유사하게 제조하였다.
중간체 G5:
5-에틸피리딘-3-보론산
Figure pct00054
단계 1: 3-브로모-5-에틸-피리딘
3,5-디브로모-피리딘 (0.4 g, 1.688 mmol), 탄산칼륨 (0.7 g, 5.064 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.138 g, 0.169 mmol), 산화은(I) (0.902 g, 4.22 mmol), 에틸 보론산 (0.150 g, 2.03 mmol) 및 THF (8 ml)를 함께 혼합하고, 아르곤으로 퍼징하고, 밤새 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, DCM으로 세척하면서 셀라이트(등록상표) (필터제)를 통해 반응 혼합물을 여과하였다. 진공하에 DCM을 감소시키고, 20 g 실리카 컬럼 상에 로딩하고 DCM으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 [MH+ 185.91 및 187.91].
단계 2: 5-에틸피리딘-3-보론산
이 화합물을, 3-브로모-5-에톡시-피리딘을 3-브로모-5-에틸-피리딘으로 대체하여 중간체 G1의 단계 2와 유사하게 제조함으로써, 표제 화합물을 HCl·LiCl 염으로 수득하였다. [MH+ 152.03].
중간체 G6:
5-페닐피리딘-3-보론산
Figure pct00055
단계 1: 3-브로모-5-페닐-피리딘
페닐보론산 (0.618 g, 5.065 mmol)을, DME (20 ml) 및 2M Na2CO3의 혼합물 중에서 20 분 동안 교반하였다. 3,5-디브로모피리딘 (1.0 g, 4.221 mmol)을 첨가하고, 이어서 PdCl2(Ph3P)2 (0.296 g, 0.4221 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. DME 층을 분리하고, EtOAc로 희석하고, 5M HCl (2 x 20 ml)로 세척한 다음, 다시 EtOAc (70 ml)로 추출하였다. 산성인 수성 상을 6M NaOH (50 ml)로 염기성화시키고, DCM (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일이 될 때까지 증발시키고, 이를 이소-헥산 (15 ml) 중에서 교반하고, 추가로 10 mL의 이소-헥산으로 세척하면서 생성된 고체를 분리하였다. 유기물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 MH+[235.74].
단계 2: 5-페닐피리딘-3-보론산
이 화합물을, 3-브로모-5-에톡시-피리딘을 3-브로모-5-페닐-피리딘으로 대체하여 중간체 G1의 단계 2와 유사하게 제조함으로써, 표제 화합물을 HCl·LiCl 염으로서 수득하였다 [MH+ 200].
중간체 G7:
3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
3-브로모-3-클로로피리딘 (0.5 g, 2.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.79 g, 3/12 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.127 g, 0.15 mmol), 아세트산칼륨 (0.77 g, 7.8 mmol) 및 DMF (10 ml)를, 용액을 통해 아르곤을 버블링시키면서 실온에서 10 분 동안 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃로 90분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에 미리 흡수시키고 5:1 EtOAc:이소-헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 G8:
Figure pct00056
이 화합물을, 페닐보론산을 2-메틸페닐보론산으로 대체하여 중간체 G6과 유사하게 제조함으로써, 표제 화합물을 HCl·LiCl 염으로서 수득하였다.
중간체 G9:
1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-에타논
단계 1: 5-브로모-니코티노일 클로라이드
5-브로모니코틴산 (1 g, 4.950 mmol)을 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 담고, 아르곤으로 퍼징하였다. 무수 THF (20 ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액) (0.202 g, 5.049 mmol)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (0.453 ml, 5.198 mmol)를 5 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 이어서 무수 DMF (10 μl)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5 분 동안 교반하고, 필터지를 통해 여과하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에타논
5-브로모-니코티노일 클로라이드 (0.5 g, 2.268 mmol)를, 실온에서 아르곤 분위기하에 THF (24 ml)에 현탁시켰다. Fe(acac)3 (0.04 g, 0.113 mmol)를 첨가하고, 용액이 형성될 때까지 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, -78℃에서 2 시간 동안 교반하면서 MeMgBr의 용액 (디에틸 에테르 중 3M, 0.907 ml, 2.722 mmol)을 적가하였다. 실온으로 가온시, 실리카를 반응 혼합물에 첨가하고, 진공하에 용매를 감소시켰다. 50:50 EtOAc/이소-헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 [MH+ 199.90 및 201.90].
단계 3: 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-에타논
이 화합물을, 3-브로모-3-클로로피리딘을 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에타논으로 대체하여 중간체 G7과 유사하게 제조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다 [MH+ 166.01].
본 발명의 화합물은 상기 제공된 실시예에 따라 합성하였다. 화합물의 PI3K 억제값 (IC50)은 생물학적 방법 1에 따라 측정하였다.
표 1에서 확인되는 각 화합물은 PI3K의 억제와 관련하여 약 25 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 표 1의 실시예 화합물 다수는 PI3K의 억제와 관련하여 약 10 μM 미만, 그리고 약 1 μM 미만, 더욱이 약 0.1 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 이에 따라, 각 화합물은 개별적으로 바람직하며, 군의 구성원으로서도 바람직하다.
생물학적 실시예
생물학적 방법 1:
인산화 분석
분석 1: 균질 용액상 분석
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 384웰 플래시플레이트에 직접 분배하였다 (웰 당 1.25 ㎕). 반응을 개시하기 위해, 20 ㎕의 6 nM PI3 키나제를 각 웰에 첨가한 후에 미량의 방사성 동위원소-표지 ATP를 함유하는 20 ㎕의 400 nM ATP 및 900 nM 1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI)을 첨가하였다. 플레이트를 단시간 원심분리하여 모든 공기 틈을 제거하였다. 반응을 15분간 수행한 후, 20 ㎕의 100 mM EDTA를 첨가함으로써 중지시켰다. 지질 기질이 소수성 상호작용에 의해 플래시플레이트의 표면에 결합되도록, 상기 중지된 반응물을 밤새 실온에서 인큐베이션하였다. 이후, 웰에 있는 액체를 세척하고, 표지된 기질을 섬광 계수법에 의해 검출하였다.
분석 2: 단일 단계 고체 상 분석
이 방법은, 지질 기질 (1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI))을 우선 코팅 완충액에 용해시키고 지질 기질이 소수성 상호작용에 의해 플래시플레이트의 표면에 결합되도록 플래시플레이트 상에서 밤새 실온에서 인큐베이션한 것을 제외하고는 분석 1과 유사하다. 이후, 결합되지 않은 기질을 세척하였다. 분석 당일에, 20 ㎕의 6 nM PI3 키나제를 각 웰에 첨가한 후, 미량의 방사성 동위원소-표지 ATP를 함유하는 20 ㎕의 400 nM ATP를 첨가하였다. 화합물을 효소 및 ATP와 함께 지질-코팅 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 단시간 원심분리하여 모든 공기 틈을 제거하였다. 반응을 2 내지 3시간 동안 수행하였다. 20 ㎕의 100 mM EDTA를 첨가하고 즉시 플레이트를 세척함으로써 반응을 중지시켰다. 인산화된 지질 기질을 섬광 계수법에 의해 검출하였다.
분석 3: ATP 고갈 분석
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 블랙 384웰 플레이트에 직접 분배하였다 (웰 당 1.25 ㎕). 반응을 개시하기 위해, 25 ㎕의 10 nM PI3 키나제 및 5 ㎍/mL 1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI)을 각 웰에 첨가한 후에 25 ㎕의 2 μM ATP를 첨가하였다. ATP의 대략 50％가 고갈될 때까지 반응을 수행하고, 이후 25 ㎕의 키나제글로 (KinaseGlo) 용액을 첨가함으로써 중지시켰다. 상기 중지된 반응물을 5분간 인큐베이션한 후, 잔류 ATP를 발광법을 통해 검출하였다.
생물학적 방법 2:
PI3K 경로를 모니터링하는 pSer 473 Akt 분석
이 방법에서는, 바람직한 실시양태의 대표적인 억제제 화합물로 처리한 후에 PI3K-매개 pSer473-Akt 상태를 측정하는 분석법이 기술된다.
A2780 세포를 10％ FBS, L-글루타민, 나트륨 피루베이트 및 항생제가 보강된 DMEM 중에서 배양하였다. 세포를 동일한 배지에서 15,000개의 세포/웰의 밀도로 96웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하고 (바깥쪽 웰은 비어 있음), 밤새 부착시켰다.
DMSO에 첨가된 시험 화합물을 DMSO에서 원하는 최종 농도의 500배로 추가로 희석시킨 후, 최종 농도의 2배로 배양 배지에 희석시켰다. 동일한 부피의 2x 화합물을 96웰 플레이트 중의 세포에 첨가하고, 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 배지 및 화합물을 분리하고, 플레이트를 냉각시키고, 세포를 포스파타제 및 프로테아제 억제제가 보강된 용해 완충액 (150 mM NaCl, 20 mM Tris pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤 (Triton) X-100)에 용해시켰다. 이를 철저하게 혼합한 후, 용해물을 pSer473Akt 및 전체 Akt 분석 플레이트 (메소 스케일 디스커버리 (Meso Scale Discovery, MSD))에 옮기고, 밤새 4℃에서 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 1 × MSD 세척 완충액으로 세척하고, 포획된 분석물을 제2의 항체로 검출하였다. 제2의 항체를 1 내지 2시간 동안 실온에서 인큐베이션 한 후, 플레이트를 다시 세척하고, 1.5x 농도의 리드 버퍼 (Read Buffer) T (MSD)를 웰에 첨가하였다.
분석물을 섹터 (SECTOR) 이미저 (Imager) 6000 장비 (메소 스케일 디스커버리) 상에서 판독하였다. pSer473Akt 및 전체 Akt 분석으로부터 얻어진 신호의 비율을 이용하여 모든 변량에 대해 보정하고, 화합물로 처리된 세포에서 나타나는 전체 신호로부터 얻어진 pSer473Akt 억제율 (DMSO 단독과 비교)을 계산하고, 이를 이용하여 각 화합물에 대한 EC50 값을 결정하였다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 거명에 의해 그의 전문이 본원에 포함된다.
다수의 본 발명의 바람직한 실시양태 및 그의 변형이 상세히 기재되어 있으나, 본원에 첨부된 청구 범위 내에서의 다른 변형 및 사용 방법이 당업자에게는 자명할 것이다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 A의 화합물.
    <화학식 A>
    Figure pct00057

    식 중,
    고리 AD는 5,6-비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 A는, 페닐 고리 또는 1, 2 또는 3개의 질소 고리 원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리인 고리 D에 융합된, 하나 이상의 O, S 및 N 고리 원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리 AD는 R2, R3, R4 및 R5에 의해 치환되고;
    E는 C6-C10-아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 할로겐이고, 여기서 고리는 R6, R7 및 R8에 의해 임의로 치환되고;
    Q는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 5 내지 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 AD가
    Figure pct00058
    로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 E가
    Figure pct00059
    로부터 선택되며,
    상기 식 중,
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20은 C1 -6-알킬 및 치환된 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1은 N 또는 CR9이고;
    L2는 N 또는 CR8이고;
    L3은 N 또는 CR9a이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9a는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    추가 옵션으로,
    L1이 CR9인 경우, R9 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 E에 융합된 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 5 내지 8원 고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1이 CR9이고 L2가 CR8인 경우, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 E에 융합된 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 5 내지 8원 고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00060

    식 중,
    고리 AD는
    Figure pct00061
    로부터 선택되고;
    Q는 O 또는 S이고;
    L1은 CR9 또는 N이고;
    R1은 -Z-Y-R10을 나타내고;
    Z는 NHCH2C(R11)R12-이고;
    Y는 결합 또는 -CON(R13)-이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R10은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고;
    R13은 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, Q가 O인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, L1이 CR9이고, R9는 수소, 할로, 히드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 시아노, 니트로, 아실, 술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 디-C1-C6-알킬아미노술포닐, 술포닐아미노 또는 C1-C6-알킬술포닐아미노이고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시에 의해 임의로 더 치환된 것인 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 에틸렌아미노인 화합물.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -Z-Y-R10을 나타내고, Y는 결합을 나타내고, R10은 임의로 치환된 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 이속사졸릴 기로부터 선택된 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 여기서 임의의 치환기는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2-플루오로에틸로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸아미노, 2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸아미노, 2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸아미노, 2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸아미노 또는 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노인 화합물.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  12. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Va로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    <화학식 Va>
    Figure pct00062

    식 중,
    Figure pct00063
    이다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00064

    식 중,
    Q는 O 또는 S이고;
    X는 CR3 또는 N이고;
    W는 C 또는 N이고;
    V는 CR2, O 또는 S이고;
    L은 CR9 또는 N이고;
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00065

    식 중,
    Q는 O 또는 S이고;
    X는 CR3 또는 N이고;
    L은 CR9 또는 N이고;
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 제1항 내지 제3항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -Z-Y-R10이고, 여기서
    Z는 NHCH2C(R11)R12이고,
    Y는 결합 또는 -CON(R13)-이고,
    R10은 C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R10은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고;
    R13은 수소 또는 C1-C6-알킬인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R10이 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기로 임의로 더 치환된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR3인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 모두 수소인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 알콕시, 클로로, 아실, 페닐, C1 - 3알킬 기에 의해 치환된 페닐, 헤테로시클릴옥시, 플루오로, 메틸, 에틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R9가 수소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 메틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R9가 수소, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[6-(5-시아노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리미딘-5-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[6-(5-에톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    N-tert-부틸-3-[3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-프로피온아미드;
    1-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-{6-[5-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-우레아;
    1-[6-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    N-tert-부틸-3-{3-[6-(5-페닐-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레이도}-프로피온아미드;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-페닐-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-{5-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-피리딘-3-일}-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    N-tert-부틸-3-(3-{6-[5-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-우레이도)-프로피온아미드;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[6-(5-에틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(6-메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[6-(5-시아노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[6-(3-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-퀴놀린-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    3-[3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-o-톨릴-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-이소퀴놀린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[6-(5-아세틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    3-[3-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레이도]-N-(5-메틸-이속사조-3-일)-프로피온아미드;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-퀴놀린-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[2-(2H-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-우레아;
    1-[6-(5-시아노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[6-(피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진-2-일]-우레아;
    1-[6-(5-시아노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[6-(5-시아노-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피라진-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-(7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-우레아; 및
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-우레아.
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00066

    식 중,
    Q는 O 또는 S이고;
    V는 O 또는 S이고;
    L은 CR9 또는 N이고;
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, -CO-R8a, 치환된 알킬, 및 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 7원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  30. 제29항에 있어서,
    R1이 -Z-Y-R10이고, 여기서
    Z는 NHCH2C(R11)R12이고,
    Y는 결합 또는 -CON(R13)-이고,
    R10은 C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R10은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고;
    R13은 수소 또는 C1-C6-알킬인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R10이 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 모노-시클릭 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로, 히드록실 또는 C1-C6-알콕시 기에 의해 임의로 더 치환된 것인 화합물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR3이고, R3이 수소인 화합물.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  37. 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 또는 C1 - 3알콕시인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  40. 제29항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CR9이고, R9는 수소, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  41. 제29항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-(6-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아;
    1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
    1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
    1-(2-히드록시-에틸)-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
    1-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-3-피리딘-3-일메틸-우레아;
    1-에틸-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
    1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-{6-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-3-일]-벤조티아졸-2-일}-우레아;
    1-{2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
    1-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
    1-[2-(5-에틸-테트라졸-2-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아; 및
    1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아.
  42. 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  43. 환자에게 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 Akt의 인산화를 억제하는 방법.
  44. 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP) 또는 포스파티딜이노시톨 디포스페이트 (PIP2)로부터 선택된 기질 및 이들의 키나제를 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP) 또는 포스파티딜이노시톨 디포스페이트 (PIP2)로부터 선택된 기질의 인산화를 억제하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 기질이 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트, 포스파티딜이노시톨-5-포스페이트 또는 포스파티딜이노시톨-4,5-디포스페이트로부터 선택되고, 상기 키나제가 PI3-K인 방법.
  46. PI3-K 활성의 조절에 의한 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PI3-K 활성의 조절에 의한 증상의 치료 방법.
  47. 환자에게 PI3-K 활성을 억제하는데 유효한 양의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PI3-K 활성을 억제하는 방법.
  48. 환자에게 PI3-K 활성을 억제하는데 유효한 양의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암 장애를 치료하는 방법.
  49. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, Akt의 인산화를 조절하는 방법.
  50. 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  51. 암, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 패혈성 쇼크, 증식성 장애, 예컨대 암, 아테롬성 동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부반응, 당뇨병, 뇌졸중, 비만 또는 재협착의 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
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