JP2007529496A - 抗菌剤としてのイミダゾピリジン及びイミダゾピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 式Iの化合物及びそれらを調製するための方法。式Iの化合物は、抗菌剤としての使用を含む多様な応用で使用することが可能である。
Description
X1は、CH2、NH、又はOであり;
X2は、存在しないか、又は
(CH2)X’、NH、O、
Yは、N、C−H、C−F又はC−OMeであり;
R1は、H又はハロであり;
R2は、(C3〜C6)シクロアルキル、
(CH2)x−アリール、
(CH2)x−ヘテロシクロ、又は
(CH2)x−ヘテロアリール
(式中、xは0、1又は2である)であり、
R3は、H、
(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
C(O)NRaRb、
C(O)Ra、
CO2Ra、
C(O)C(O)NRaRb、
NO2、
SO2Ra、
SO2NRaRb、
C(Rc)=NORa、
C(Rc)=NRa
Raは、H、
(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
(CH2)y−アリール、
(CH2)y−ヘテロシクロ、又は
(CH2)y−ヘテロアリール
(式中、yは0、1又は2である)であり;
Rbは、H、
(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、又は
ヘテロアリールであり;
Rcは、H、
(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、又は
ヘテロアリールであり;そして
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル、シクロプロピル、CH2−シクロプロピル、又はシクロブチルである。
a)3−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
b)1−{5−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
c)1−エチル−3−[5−(5−メトキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
d)1−エチル−3−[5−(3−メトキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
e)1−エチル−3−[5−(3−メチルアミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
f)1−エチル−3−{5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−尿素;
g)1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
h)1−{5−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
i)1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
j)1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
k)1−エチル−3−{5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−尿素;
l)1−{5−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
m)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル;
n)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド;
o)1−[5−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
p)1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−トリフルオロメトキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
q)1−エチル−3−(5−プロピオニル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
r)1−エチル−3−[5−(1−メチルイミノ−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
s)1−(5−シクロプロパンカルボニル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素;
t)1−[5−(シクロプロピル−メトキシイミノ−メチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−メチル−尿素;
u)1−[5−シクロプロパンカルボニル−7−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
v)1−エチル−3−[7−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−5−プロピオニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
w)1−エチル−3−[5−(2−メタンスルホニル−エチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
x)1−エチル−3−[5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
y)1−エチル−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
z)1−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
aa)1−エチル−3−[7−ピリジン−3−イル−5−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エトキシ)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
bb)1−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−チアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
cc)N−メチル−2−[2−(3−メチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルオキシ]−アセトアミド;
dd)1−エチル−3−[5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
ee)1−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−オキサゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
ff)1−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
gg)1−エチル−3−[5−(2−ピラゾール−1−イル−エチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
hh)2−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル]−チアゾール−4−カルボン酸アミド;
ii)1−エチル−3−[5−(2−オキソ−2−ピリジン−2−イル−エチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
jj)1−エチル−3−[5−(2−オキサゾール−2−イル−エチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
kk)1−エチル−3−[5−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
ll)1−(5−シクロプロピル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素;及び
mm)N−{2−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル]−エチル}−アセトアミド。
a)3−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボン酸メチルアミド
b)1−{5−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
c)1−エチル−3−[5−(5−メトキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
d)1−エチル−3−[5−(3−メトキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
e)1−エチル−3−[5−(3−メチルアミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
f)1−エチル−3−{5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}−尿素;
g)1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
h)1−{5−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
i)1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
j)1−エチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
k)1−エチル−3−{5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}−尿素;
m)1−{5−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
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o)2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−カルボン酸エチルアミド;
p)1−[5−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
q)1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−5−トリフルオロメトキシメチル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)−尿素;
r)1−エチル−3−(5−プロピオニル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)−尿素;
s)1−エチル−3−[5−(1−メトキシイミノ−プロピル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
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ee)N−メチル−2−[2−(3−メチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イルオキシ]−アセトアミド;
ff)1−エチル−3−[5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
gg)1−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−オキサゾール−2−イル]−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}−3−エチル−尿素;
hh)1−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
ii)1−エチル−3−[5−(2−ピラゾール−1−イル−エチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
jj)2−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−チアゾール−4−カルボン酸アミド;
kk)1−エチル−3−[5−(2−オキソ−2−ピリジン−2−イル−エチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
ll)1−エチル−3−[5−(2−オキサゾール−2−イル−エチル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
mm)1−エチル−3−[5−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]−尿素;
nn)1−(5−シクロプロピル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)−3−エチル−尿素;及び
oo)N−{2−[2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−エチル}−アセトアミド。
a)YはCHであり、そしてR1、R2、R3、R4、X1及びX2は上で定義した通りである;
b)YはNであり、そしてR1、R2、R3、R4、X1及びX2は上で定義した通りである;
c)YはCHであり、X2は存在せず、そしてX1はNHである;
d)YはNであり、X2は存在せず、そしてX1はNHである;
e)YはNであり、R2はヘテロアリールであり、X2は存在せず、そしてX1はNHである;
f)YはCHであり、R2はヘテロアリールであり、X2は存在せず、そしてX1はNHである;
g)YはNであり、R2及びR3は各々ヘテロアリールであり、X2は存在せず、そしてX1はNHである;
h)YはCHであり、R2及びR3は各々ヘテロアリールであり、X2は存在せず、そしてX1はNHである;
i)YはNであり、R2はヘテロアリールであり、X2は存在せず、R3はCO2Ra、CORa、又はC(O)NRaRbにより表され、そしてX1はNHである;
j)YはCHであり、R2はヘテロアリールであり、X2は存在せず、R3はCO2Ra、CORa、又はC(O)NRaRbにより表され、そしてX1はNHである;
k)YはNであり、R2はヘテロアリールであり、X2は存在せず、R3はHであり、そしてX1はNHである;
l)YはCHであり、R2はヘテロアリールであり、X2は存在せず、R3はHであり、そしてX1はNHである;
m)YはNであり、R2はヘテロアリールであり、X2は存在せず、R3はHであり、X1はNHであり、そしてR4はエチル、イソプロピル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルである;
n)YはCHであり、R2はヘテロアリールであり、X2は存在せず、R3はHであり、X1はNHであり、そしてR4はエチル、シクロブチル、イソプロピル又はトリフルオロエチルである;又は;
o)YはNであり、R2はピリジニル又はピリミジニルであり、X2は存在せず、R3はHであり、X1はNHであり、そしてR4はエチル、イソプロピル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルである;
p)YはCHであり、R2はピリジニル又はピリミジニルであり、X2は存在せず、R3はHであり、X1はNHであり、そしてR4はエチル、イソプロピル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルである。
本明細書で使用する、用語「(C1〜C6)アルキル」とは、1〜6の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが含まれる。(C1〜C6)アルキル基は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)チオアルコキシ、ハロ、オキソ、チオ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OH、−NO2、−NH2、アミノアルキル、−CO2H、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CO(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル又は
本明細書で使用する、用語「(C1〜C3)アルキル」とは、1〜3の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルなどが含まれる。(C1〜C3)アルキル基は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)チオアルコキシ、ハロ、オキソ、チオ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NO2、−NH2、アミノアルキル、−CO2H、−CO2(C1〜C6)アルキル、−CO(C1〜C6)アルキル、−C(O)N(C1〜C6)アルキル又は
用語「ハロアルキル」とは、1〜6の炭素原子を含有する、分枝鎖又直鎖アルキル基を指し、ここで、少なくとも一つの水素原子はハロゲンで置き換えられている(即ち、C1〜C6ハロアルキル)。適したハロアルキルの例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−クロロ−エチル、5−フルオロ−ヘキシル、3−ジフルオロ−イソプロピル、3−クロロ−イソブチルその他が含まれる。
用語「アミノアルキル」とは、一つ又は二つのC1〜C6アルキル基で置換されたアミノ部分を指す。これらのアルキル基は、同じでも異なっていてもよい。こうしたアミノアルキル基の例には、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノメチルエチル、アミノメチルプロピルその他が含まれる。
用語「アリール」は、5〜12の炭素原子を有する、環式又は多環式芳香族環を意味し、未置換でもよいし、又は一つまたはそれより多くの、アルキル基について上で再引用した置換基で置換されていてもよい。例には、限定されるわけではないが、フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−クロロ−3−メチルフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−5−メチルフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、4−クロロ−3−メチルフェニル、5−クロロ−2−メチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、ナフチル、4−チオナフチル、テトラリニル、ベンゾナフテニル及び4’−ブロモビフェニルが含まれる。
用語「患者」及び「対象」は同義語であり、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者の他の例には、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。
一つ又はそれより多くのキラル中心を有している本発明の化合物は、光学活性及びラセミ型で存在し、そして単離することができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの化合物は多形を示すことができる。本発明は、本明細書に記載した有用な特性を所有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、幾何学的又は立体異性体形態又はその混合物を包含することを理解すべきであり、どのようにしてこうした形態を製造するかは(例えば、再結晶技術によるラセミ型の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により)、当該技術分野ではよく知られている。
式Iの化合物のいくつかは、薬学的に許容できる酸付加及び/又は塩基塩をさらに形成できる。これらの形態のすべては、本発明の範囲内である。それ故、式Iの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無毒の無機酸から誘導された塩、ならびに、脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸その他のような無毒の有機酸から誘導された塩が含まれる。それ故、こうした塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。また、アルギネートなどのようなアミノ酸及びグルコネート、ガラクツロネートの塩も企図される(例えば、Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19 を参照されたい)。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンと形成させる。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適したアミンの例は、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン及びプロカインが含まれる(例えば、Berge S.M. 、上記文献、1997 を参照されたい)。
本発明の特定の化合物は、未溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在可能である。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含されていることが意図される。
本発明の化合物のための、具体的なそして好ましい意義(value)が以下に掲げられているが、基、置換基及び範囲は例示の目的のためのみであり、そしてそれらは、他の規定された意義、又は基及び置換基に対して規定された範囲内の他の意義を排除するものではない。
発明化合物の調製のための戦略は、スキームI及びII,そしてより具体的にはスキーム1〜7に示されている。「R」及び「X」置換基についての番号付け規則、R1、R2、X2、R3、X1及びR4は、式Iの化合物について提供されている。
本発明はまた、生物活性発明化合物、それらの塩、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び存在してもよい薬学的に許容できる担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。組成物は、経口、局所又は非経口使用に適した形態のものを含んでおり、そしてヒトを含んだ哺乳動物における細菌感染の治療に使用することが可能である。
一つの態様において、本発明は、ヒトあるいは他の動物対象のような対象における細菌感染を治療するあるいは予防する方法を提供し、本明細書に開示された発明化合物の有効量を対象に投与することを含んでなる。一つの態様において、化合物は、薬学的に許容できる担体で存在してもよい、薬学的に許容できる形態で投与される。本明細書において、「感染性障害」とは、細菌感染のような、微生物感染の存在により特徴付けられるいずれかの障害である。こうした感染性障害には、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎のような中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、目感染、歯、歯茎及び粘膜の感染のような口腔の感染、上気道感染、下気道感染、性尿器感染、胃腸管感染、婦人科感染、敗血症、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造物感染、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌予防、及び、癌化学療法を受けている患者又は器官移植患者のような免疫抑制患者における抗菌予防、が含まれる。化合物及び化合物を含んでなる組成物は、局所的(topically)、局在的(locally)又は全身的に、のような経路により投与することが可能である。全身適用には、体の組織内へ化合物を導入するいずれかの方法が含まれる、例えば、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸及び経口投与。投与されるべき抗菌剤の具体的用量、ならびに治療の持続は、必要に応じて調節することができ、対象の医師により決定されるであろう。
(7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル及び1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
2N Na2CO3(20mL、0.04mol)を、アミノピリジン(1)(1.00g、5.78mmol)及びボロン酸(2)(1.06g、8.67mmol)のトルエン(60mL)懸濁液に加え、混合物を窒素ガスでパージした。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ジクロロメタン複合体[以後「PdCl2(dppf)」](0.17g、0.21mmol)を加え、混合物を、窒素下、1.5時間還流した。酢酸エチルを加え、溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で溶媒を除去することによりシリカ上に吸着させた。残渣はシリカでのクロマトグラフを行い、MeOH/EtOAc(1:15)で溶離すると、生成物(3)を粉末として得た(0.87g、87%)。APCI-MS 実測値:[M+H]+=172 。
アミノピリジン(3)(0.94g、5.49mmol)、エチルクロロアセチルカルバメート(1.09g、6.58mmol)及び2,6−ルチジン(0.76mL、6.58mmol)の1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(6mL)溶液を、窒素下、110℃に4.5時間温めた。混合物をEtOAcで希釈し、水(6回)で洗浄し、次ぎに真空下で溶媒を除去することによりシリカ上に吸着させた。残渣はシリカでのクロマトグラフを行った。EtOAcでの溶離は先駆物質を与え、一方、MeOH/EtOAc(2:23)による溶離で、生成物を固形物として得た(79mg、5%)、mp248−252℃(分解)。
アミノピリジン(3)(0.73g、4.26mmol)、N−(クロロアセチル)−N’−エチル尿素(0.84g、5.10mmol)及び2,6−ルチジン(0.59mL、5.10mmol)の1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(7mL)溶液を、窒素下、110℃に4.5時間温めた。混合物をEtOAcで希釈し、水(6回)で洗浄し、次ぎに真空下で溶媒を除去することによりシリカ上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより(EtOAcからMeOH/EtOAc(2:23)への濃度勾配)、生成物(0.76mg、6%)を固形物として得た、mp290−294℃(分解)。
実施例1の一般的操作を使用し、関連する出発物質を置き換えて、以下の化合物を調製した:
2A)[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
(7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステルの調製
ステンレス鋼容器中、4,6−ジクロロピリミジン(10.0g、67.1mmol)のアンモニア飽和エタノール(40mL)溶液を100℃に1.5時間加熱した。真空下で溶媒を除去すると固形物を得、それを水(270mL)で摩砕し、次ぎに濾過すると、6−アミノ−4−クロロピリミジン(1)(6.18g、71%)を白色結晶として得た。APCI-MS 実測値[M+H]+=130,132 。
6−アミノ−4−クロロピリミジン(1)(0.504g、3.89mmol)及びN−クロロアセチルウレタン(0.770g、4.65mmol)の1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(10mL)溶液を、窒素下、130℃に3時間加熱した。N−クロロアセチルウレタン(0.770g、4.65mmol)を加え、混合物を、窒素下、130℃にさらに3.5時間加熱した。黒色油性溶液を氷(200g)中に注ぎ、水性溶液を酢酸エチル(3x250mL)で抽出した。有機分画を集め、真空下で溶媒を除去すると、油性固形物を得、それをエーテルで摩砕した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄すると、ウレタン(2)(88mg、9%)を固形物として得た。APCI-MS 実測値[M+H]+=241,243 。
1,4−ジオキサン(10mL)及び炭酸カリウム水溶液(2molL−1、2mL)中、(2)(0.143g、0.594mmol)及び3−ピリジンボロン酸(0.110g、0.895mmol)の混合物を窒素でパージした。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ジクロロメタン複合体(0.030g、0.037mmol)を加え、窒素下、混合物を16時間還流した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキを熱ジオキサン(2x50mL)で洗浄した。真空下での溶媒の除去により固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(9:1;酢酸エチル:メタノール)により精製すると、置換ピリジン(3)(0.104g)を固形物として得た。HRMS-EI+ :実測値:283.1067 。C14H13N5O2として計算値:283.1069 。
1−エチル−3−{7−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−尿素の調製
工程1(合成スキーム1):
4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(2.77g、21.1mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)溶液を、水素化ナトリウム(557mg、23.2mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)還流懸濁液に加えた。この混合物を、還流温度で3時間加熱し、次ぎに、2,5−ジブロモピリジン(1;5.00g、21.1mmol)を固形物として加えた(少量ずつ)。生じた混合物は次ぎに、15時間加熱還流した。反応混合物を冷却させた後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。水分画は酢酸エチル(100mL)で逆洗浄した。合わせた酢酸エチル分画を、水(2x200mL)、次ぎに食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、得られた液体を減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(100%ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンへの濃度勾配)。化合物2が黄色油状物として単離された(収量:5.06g、84%)。
臭化物2(5.00g、17.4mmol)及びトリイソプロピルボレート(3.93g、20.9mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(9mL)及び乾燥トルエン(36mL)混合物溶液を窒素下におき、−78℃(アセトン/ドライアイス )に冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液;8.36mL、20.9mmol)を20分以上かけて滴加し、混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を冷却浴から除き、水(50mL)を加えた。2M塩酸(25mL)を加え、混合物を23℃で1時間攪拌した。この後さらに2M塩酸(25mL)を加え、混合物を酢酸エチル(100mL)に分配した。水層を集め、酢酸エチル層をさらに2M塩酸(25mL)で抽出した。すべての酸性分画を合わせ、濃アンモニアで中和し、生じた油状物を酢酸エチル(8x50mL)で抽出した。最初の分画は、薄層クロマトグラフィーによると、所望の生成物3及び未反応出発物質2の両方を含んでおり、これらはシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離した(5−10%メタノール/ジクロロメタン)。残りすべての分画は、純粋なボロン酸3を含んでいた。すべての純粋な分画を合わせると、化合物3を泡状物として得た(収量:2.56g、58%);1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 8.26 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.99 (dd, J =8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.75 (d,J=8.3 Hz, 1 H), 4.38 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.56 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.45 (t, J=4.6 Hz, 4H) 。
2−アミノ−4−ブロモピリジン4(5.00g、28.9mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(6.10g、31.8mmol)を乾燥ピリジン(100mL)に溶解し、80℃に5時間加熱した。減圧下でピリジンを除去すると固形物を得た。固形物を酢酸エチルに懸濁し、次ぎに濾過により集め、酢酸エチルで洗浄すると、トシレート5を結晶性固形物として得た(収量:7.50g、79%);1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 11.6(v br s, 1 H),7.99 (br d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.27 (br s, 1 H), 7.17 (br d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.36(s, 3H) 。
トシレート5(7.05g、21.5mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(120mL)に溶解し、この溶液にジイソプロピルエチルアミン(3.06g、23.7mmol)及びヨードアセトアミド(4.38g、23.7mmol)を加えた。混合物を23℃で24時間攪拌し、減圧下で濃縮すると油状物を得た。この油状物を水(300mL)で希釈し、生じた固形物をを濾過により集め、酢酸エチルで洗浄すると、所望の化合物6を得た(収量:7.39g、89%);1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 7.96 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J=7.1, 2.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H) 。
化合物6(3.18g、8.27mmol)を、ジクロロメタン(60mL)及びトリフルオロ無水酢酸(60mL)の混合物に懸濁した。この混合物を還流温度で3時間加熱した。すべての溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)間に分配させた。酢酸エチル層を、追加の炭酸水素ナトリウム(200mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。減圧下で溶媒を除去すると、粗ピンク色固形物を得、それをシリカゲルのプラグを通した濾過により精製し(50%酢酸エチル/ヘキサン)、生じた固形物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過により集めた。トリフルオロアセトアミド7が固形物として単離された(収量:1.57g、62%);1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 12.49 (s, 1 H), 8.57 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 1 H)。
トリフルオロアセトアミド7(607mg、1.97mmol)を、メタノール(35mL)及び水(23mL)の混合物に溶解/懸濁し、炭酸カリウム(1.36g、9.86mmol)を加えた。この混合物を、2時間加熱還流すると、その時点の薄層クロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)は、出発物質7の反応が完了し、単一のより極性の生成物を与えていることを示した。反応物を冷却させ、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(4x50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル分画を次ぎに水(2x50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下で除去すると、所望のアミン8を固形物として得、それは急速に分解し(一夜でベースラインまで)、次ぎに工程に直接使用した(収量:375mg、97%);1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 8.24 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.85 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (v br s, 2H) 。
アミン8(823mg、4.18mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(70mL)に溶解/懸濁し、反応物に窒素を通気し、イソシアン酸エチル(1.80g、23.0mmol)を加えた。この混合物を23℃で5時間攪拌し、減圧下ですべての溶媒を除去した。生じた粗固形物は次ぎに、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液として2%メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、生成物9及び10の混合物を得た(収量:777mg、66%)。この混合物(1HNMRにより、9:10は56:44の比率)は、工程8で直接使用し、引き続いて分離した。
化合物9及び10の混合物(777mg、2.76mmol)をジオキサン(120mL)及びトリエチルアミン(1mL)に溶解/懸濁し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.20g、5.51mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(31mg、0.28mmol)を加え、混合物を23℃で3時間攪拌した。減圧下ですべての溶媒を除去すると粗固形物を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。ビス−BOC化合物11が最初に溶離するので廃棄し(溶離液として50%酢酸エチル/ヘキサン)、次ぎに所望の化合物9を固形物として回収した(100%酢酸エチル)(296mg);1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO] δ 8.89 (s, 1 H), 8.45 (dd, J=7.1, 0.5 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 3.14 (dq, J=7.2, 5.6 Hz, 2 H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
化合物9(135mg、0.48mmol)をトルエン(8mL)に懸濁し、それにボロン酸3(181mg、0.72mmol)のエタノール(2mL)溶液を加えた。2M炭酸ナトリウム(2.0mL)を加え、フラスコを窒素下に置いた。触媒、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ジクロロメタン複合体(31mg、0.02mmol)を最後に加え、反応混合物を還流温度で2時間加熱すると、この時点で薄層クロマトグラフィーによると、すべての出発物質は消費されていた。反応物を冷却させた後、減圧下ですべての溶媒を除去すると残渣を与え、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると(溶離液として2%メタノール/ジクロロメタン)、酢酸エチルでの摩砕後に、1−エチル−3−{7−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル}−尿素(12)を固形物として得た(94mg);元素分析:C21H26N6O3 として計算値:C, 61.5; H, 6.4; N, 20.5 。実測値:C, 61.1; H, 6.3; N, 20.2。
1−エチル−3−(5−ヒドロキシメチル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素(実施例7A、スキーム中の化合物12)、1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素(13)及び2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例7B、スキーム中の化合物14)の調製
アミノピリジン(1)(0.50g、2.04mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(0.43g、2.24mmol)の乾燥ピリジン(10mL)溶液を、85℃に15時間温めた。真空下で溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチル間に分配した。酢酸エチル層を水でよく洗浄し、そして後処理すると油性の固形物が得られ、シリカでのクロマトグラフを行った。酢酸エチル/石油エーテル(3:7)の溶離により、(2)を無色泡状物として得た(0.66g、81%)。APCI-MS 実測値[M+H]=401,399 。
エステル(2)(3.71g、9.29mmol)のメタノール(200mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(27.0mL、0.027mol)を加え、混合物を23℃で3時間攪拌した。濃塩酸でpH=3に酸性化した後、真空下でメタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を後処理すると、酸(3)を固形物として得た(3.33g、96.5%)。APCI-MS 実測値[M+H]=374,372 。
酸(3)(3.33g、8.97mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(150mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.18g、0.013mol)を加え、溶液を23℃で1時間攪拌し、激しく攪拌した水素化ホウ素ナトリウム(1.02g、0.027mol)の水溶液(200mL)に注いだ。23℃で30分攪拌した後、混合物を濃塩酸でpH=3に酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を1N塩酸で洗浄し、後処理すると油状物を得、シリカでのクロマトグラフを行った。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)での溶離により、アルコール(4)(3.17g、98%)を固形物として得た。APCI-MS 実測値[M+H]=359,357。
アルコール(4)(4.22g、0.012mol)の乾燥ジメチルホルムアミド(60mL)攪拌溶液に、水素化ナトリウム(0.57gの60%鉱油分散液 、0.014mol)を少量ずつ23℃で加えた。10分後、ヨードアセトアミド(2.68g、0.014mol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を加え、溶液を23℃で16時間攪拌した。シリカゲルを加え、真空下で濃縮して混合物を乾固させることにより、反応混合物を直接吸着させた。酢酸エチルでの溶離により、異性体(6)を白色固形物として得た(3.16g、63%)。メタノール/酢酸エチル(5:95)での溶離は、必要とされる生成物(5)を泡のような固形物として得た(4.92g−ヨウ化ナトリウムを余分に含んでいる)。この物質は次の工程で直接使用した。APCI-MS 実測値[M+H]=416,414。
上記反応からの粗生成物(5)(4.92g)をジクロロメタン/無水トリフルオロ酢酸(1:1)(40mL)に溶解し、溶液を2時間還流した。真空下での溶媒の除去後、残渣をメタノール(50mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物を23℃で15分攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルからメタノール/酢酸エチル(5:95)への濃度勾配)により、生成物(7)を固形物として得た(1.44g)。APCI-MS 実測値[M+H]=340,338。
アルコール(7)(1.10g、3.25mmol)及びカンファー−10−スルホン酸(1.20g、5.16mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、ジヒドロピラン(5mL、0.055mol)を加え、溶液を23℃で2時間攪拌した。過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮すると、テトラヒドロピランエーテル(8)を油状物として得た(1.31g)。APCI-MS 実測値[M+H]=424,422。
トリフルオロアセトアミド(8)(1.60g、3.79mmol)のエタノール(50mL)溶液及び1N水酸化ナトリウム(20mL)を30分還流した。真空下でほとんどのエタノールを除去し、残渣を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮すると粗アミノ化合物(9)を油性固形物として得、それを直接使用した。APCI-MS 実測値[M+H]=328,326 。粗アミン(9)を乾燥テトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、そして溶液に窒素を通気した。イソシアン酸エチル(0.61mL、7.82mmol)を加え、溶液を23℃で2.5時間攪拌した。さらに0.20mLのイソシアン酸エチルを加え、攪拌を総計で5時間続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルから酢酸エチルへの濃度勾配)により、尿素(10)を粉末として得た(0.47g)。APCI-MS 実測値[M+H]=399,397。
ピリジル−3−ボロン酸(81mg、0.66mmol)のエタノール(2mL)懸濁液を、臭化物(10)(0.17g、0.43mmol)のトルエン(5mL)懸濁液に加えた。数分後、透明な溶液を得た。2N炭酸ナトリウム溶液(1.5mL)を加え、混合物を窒素でパージした。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ジクロロメタン複合体(18mg、0.022mmol)を加え、混合物を、窒素下、3時間還流した。混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルからメタノール/酢酸エチル(8:92)への濃度勾配)により、生成物(11)を固形物として得た(0.13g)。APCI-MS 実測値[M+H]=396。
尿素(11)(0.13g、0.33mmol)のメタノール(10mL)溶液に、濃塩酸(1mL)を加え、溶液を23℃で30分攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。抽出物を濃縮すると粉末を得、それをジエチルエーテルで摩砕すると、1−エチル−3−(5−ヒドロキシメチル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素(12)を粉末として得た(47mg)。HRFAB-MS 実測値:[M+H]=312.1457 。C16H18N5O2 として必要とされる値 312.1460。
アルコール(12)(90mg、0.29mmol)を酢酸エチル(20mL)及びメタノール(10mL)の混合物に溶解した溶液に、活性化二酸化マンガン(600mg)を加え、混合物を23℃で2時間激しく攪拌した。APCI-MS 実測値[M+H]=310 。反応混合物はセライトを通して濾過し、さらに酢酸エチル/メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固するとアルデヒド、1−エチル−3−(5−ホルミル −7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素(13)を得、それは次の工程に直接使用した。粗アルデヒド(13)のメタノール(20mL)溶液に、NaCN(75mg、1.53mmol)及び酢酸(26μL、0.46mmol)を加えた。最後に活性化二酸化マンガン(600mg)を加え、混合物を23℃で3時間攪拌し、次ぎにセライトを通して濾過し、さらにメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固すると固形物が残り、それをシリカに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルからメタノール/酢酸エチル(8:92)への濃度勾配)により、2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(14)(36mg)を得た。HRFAB-MS 実測値:[M+H]=340.1413 。C17H18N5O3として必要とされる値 340.1410。
1−エチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
化合物1は、実施例番号6で提供された実験に記載されているように調製した(即ち、実施例6の化合物番号9)。化合物1(145mg、0.51mmol)をトルエン(9mL)に懸濁し、ピリミジン−5−ボロン酸(96mg、0.77mmol)のエタノール(2.5mL)懸濁液を加えた。2M炭酸ナトリウム(2.2mL)を加え、フラスコを窒素下に置いた。触媒、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ジクロロメタン複合体(23mg、0.03mmol)を最後に加え、反応混合物を還流温度で2時間加熱すると、この時点では、薄層クロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)は未反応の出発物質を示し、それ故、追加のボロン酸(96mg、0.77mmol)及び触媒(23mg、0.03mmol)を加え、反応物をさらに3時間加熱還流すると、ここにおいては、薄層クロマトグラフィーによると反応は完了していた。反応物を冷却させた後、減圧下ですべての溶媒を除去すると残渣を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、酢酸エチルで摩砕後、1−エチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素(2)を固形物として得た(収量:38mg、26%)。HRMS(EI+)計算値 C14H14N6O(M+)282.1229 、実測値:282.1230。
1−[7−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素の調製
1−[7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素の調製
1−エチル−3−{7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−尿素の調製
1−エチル−3−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
1−[7−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素の調製
4−[2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
1−エチル−3−[7−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
1−(3−クロロ−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素の調製
1−[3−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素の調製
2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステルの調製
ピリジン(100mL)中、2−アミノ−4−メトキシカルボニルピリジン(9.33g、61.4mmol)(1)及びp−トシルクロリド(12.35g、65.5mmol)を攪拌しながら、90℃に2時間加熱した。次ぎに溶媒を除去した。残渣に水(200mL)を加え、生じた固形物を濾過し、水(2x50mL)で洗浄すると、化合物2(18.26g)を得た。LCMS(APCI+):307.1[100%] 。
ピリジン2(10.80g、65.6mmol)及び塩化物3(18.26g、59.7mmol)を、ジメチルホルムアミド(100mL)及びジイソプロピルエチルアミン(11.4ml、65.6mmol)に溶解した。混合物を23℃で一夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを除去し、残渣をメタノール(50mL)に溶解し、水(400ml)に注いだ。沈殿を濾過により集め、水(3x100ml)、2:1 水:メタノール(2x30mL)で洗浄し、1時間(110℃)乾燥させた(22.6g)。LCMS(APCI+) : 435.2[100%],390.1[25%],347.1[40%],307.6[35%]。
上記混合物(20.5g)に濃硫酸(200mL)を加え、23℃で20分攪拌した。混合物を氷(〜1500g)上に注ぎ、40%水酸化ナトリウム(水溶液)で塩基性(pH=8)とした。温度は15℃を超えないようにした。沈殿した生成物2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル(6)を濾過により集め、水(500ml)、次ぎに2:1 水:メタノール(2x50mL)で洗浄し、続いて乾燥させた(4時間、110℃)(10.27g)。(LCMS(APCI+):263.2[100%],192.1[90%] 。
2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸アミドの調製
1−エチル−3−[7−(5−mエチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.40ml、2.66mmol)を2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸アミド(実施例19)(0.50g、2.0mmol)に加え、次ぎに熱ジメチルアセトアミド(〜90℃)(6ml)に懸濁した。10分後、加熱を停止し、混合物を23℃に冷却した。混合物を水(60mL)で希釈し、ジクロロメタン(4x15ml)で抽出した。合わせた抽出物を水(30ml)、次ぎに食塩水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、得られた混合物を濃縮すると3を固形物として得た(0.58g)。LCMS(APCI+):317.2[100%],246.2[30%] 。
酢酸(5mL)に溶解した化合物3(290.9mg、0.92mmol)に、ヒドラジン水和物(100μL、2.05mmol)を加え、混合物を90℃に20分加熱した。混合物を濃縮し、残渣に水(5mL)及び5%炭酸カリウム溶液を加えた。生じた固形物を濾過により回収し、水(2x5mL)で洗浄すると、1−エチル−3−[7−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素(4)(249mg)を得、それを引き続いてジメチルホルムアミド/水から再結晶した。LCMS(APCI+):286.2[100%],241.1[30%],215.2[25%] 。
1−[7−(1,5−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素及び1−[7−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素の調製
1−エチル−3−[7−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
2−アミノ−4−メトキシカルボニルピリジン(1)(0.77g、5.1mmol)をアンモニアメタノール(7N、20ml)中、封じた系で攪拌しながら60℃に一夜加熱した。23℃まで冷却後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去すると、化合物2(0.7g)を得た。LCMS(APCI+):138.2[100%]。
ピリジン溶液(25ml)中、化合物2(0.70g、5.0mmol)及びP−トシルクロリド(2.45g、12.8mmol)を攪拌しながら90℃に一夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を水(50ml)で処理した。沈殿した化合物3を濾過により集め、水(10ml)で洗浄した。(1.31g)。LCMS(APCI+):274.2[100%] 。
エタノール(40ml)に懸濁した化合物3(1.00g、3.7mmol)に、水(10mL)に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩(0.55g、7.9mmol)及び炭酸カリウム(0.55g、4.0mmol)を加えた。混合物を攪拌しながら、一夜加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を水(30ml)で処理した。沈殿した固形物(4)を濾過により集め、水(2x10ml)で洗浄した。(1.03g)。LCMS(APCI+):307.1[100%]。
2滴のトリフルオロボランジエチルエーテル複合体を含有するトリエチルオルトアセテート(2.5mL)溶液中、攪拌しながら化合物4(0.95g、2.65mmol)を1時間加熱還流した。この時点で新しくトリエチルオルトアセテート(0.5mL)及びトリフルオロボランジエチルエーテル複合体(2滴)を加え、混合物をさらに0.5時間攪拌した。次ぎにエタノール(4mL)を加え、混合物を23℃まで一夜冷却した。沈殿した固形物(5)を濾過により集め、エタノール(2ml)で洗浄した。(0.51g)。LCMS(APCI+):331.1[100%]。
化合物5(0.50g、1.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.30ml、1.7mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)懸濁液に、化合物6(0.43g、1.7mmol)を固形物として加えた。混合物を23℃で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール(2mL)に溶解し、それを水(30ml)へ加えた。沈殿した固形物を濾過により集め、水(2x5mL)及び水/メタノール(1:1、2x2ml)で洗浄した。(0.68g)。LCMS(APCI+):331.1[100%]。
工程5の混合物(0.60g)を、すべてが溶解するまで濃硫酸(6mL)中で攪拌し、次ぎに氷(〜70g)上に注ぎ、20℃より低く温度を保ちながら40%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(pH=9)とした。沈殿した固形物を濾過により集め、水(100ml)、水/メタノール(1:1、10mL)及びメタノール(5mL)で洗浄すると、固形物を得た(0.29g)。ジメチルホルムアミドから再結晶すると、目標化合物9を固形物として得た(108.3mg)。LCMS(APCI+) :287.2[100%], 242.1[25%], 216.1[40%]。
1−エチル−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
4−ブロモ−2,4−ジアミノピリジン(1)(1.09g、5.80mmol)及びブロモピルビン酸エチル(純度90%を0.85mL、6.09mmol)のエタノール(100mL)溶液を、3時間還流した。真空下でエタノールを除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次ぎにジエチルエーテルでスラリーとし、生成物(2)を粉末として得た(1.24g、75%)。APCI-MS 実測値:[M+H]+=286,284 。
臭化物(2)(1.11g、3.91mmol)、二炭酸ジ−t−ブチル(1.87g、8.57mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(20mg)の乾燥テトラヒドロフラン(80mL)溶液を、1時間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び食塩水に分配し、そして後処理すると、油状物を得、シリカでのクロマトグラフを行った。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)での溶離により、生成物(3)を粘稠な油状物として得(1.31g、69%)、それを直接使用した。APCI-MS 実測値:[M+H]+=486,484 。
臭化物(3)(8.00g、0.016mol)のトルエン(120mL)懸濁液に、ピリジン−3−ボロン酸(3.02g、0.024mol)のエタノール(30mL)懸濁液を加え、混合物を5分攪拌すると、その時点で均一になった。2N炭酸ナトリウム(60mL、0.12mol)を加え、混合物を窒素でパージした。最後に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム II(0.26g)を加え、混合物を窒素下で4時間還流した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、有機層を後処理すると、粗生成物(4)を油状物として得、それは直ぐに脱保護した。APCI-MS 実測値:[M+H]+=483 。
細かい粉末としたアミン(5)(4.00g、0.014mol)及び4N塩酸(400mL)を、23℃で30分激しく攪拌すると、その時までには塩酸塩が黄色固形物として沈殿し終わっていた。混合物を5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(1.46g、0.021mol)の水(5mL)溶液を滴加した。混合物はこの温度で30分攪拌し、次ぎに尿素(0.59g、9.91mmol)を加えた。混合物を23℃でさらに1時間攪拌し、次ぎに固体炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えることにより塩基性とした。酢酸エチルを加え、混合物を30分激しく攪拌し、不溶性黒色物質を除去するため、セライトを通して濾過した。酢酸エチル層を後処理し、シリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。酢酸エチルは先駆物質を溶離し、一方、酢酸エチル/メタノール(95:5)により塩化物(6)を固形物として得た(1.21g)。APCI-MS 実測値:[M+H]+=304,302 。
エステル(6)(0.43g、1.41mmol)のエタノール(40mL)溶液に、3N水酸化カリウム(10mL)を加え、溶液を23℃で3時間攪拌した。濃塩酸で注意深くpHを4に調整した後、溶液を濃縮乾固した。残渣を30mLのメタノールで3回摩砕し、濾過し、摩砕物を濃縮乾固させると、いくらかの塩が夾雑した粗酸(7)を白色固形物として得た(0.55g)。この物質はそのまま次の工程で使用した。APCI-MS 実測値:[M-H]-=274,272 。
工程6からの粗酸(7)(0.55g、2.00mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(およそ5mg)の乾燥ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、N,N−カルボニルジイミダゾール(0.49g、3.00mmol)を加え、溶液を23℃で15分攪拌した。アジ化ナトリウム(2g)の水(10mL)溶液を加え、混合物を30分激しく攪拌した後、食塩水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水でよく洗浄し、後処理すると粗アシルアジドをクリーム様固形物として得た。これを直ちに乾燥t−ブタノールに溶解し、窒素下で8時間還流した。真空下での溶媒の除去は固形物を与え、それをシリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。酢酸エチル/メタノール(92:8)での溶離により、生成物(8)を白色固形物として得た(0.38g、エステル(6)からの全収率78%)。APCI-MS 実測値:[M+H]+=347,345 。
塩化物(8)(0.18g、0.52mmol)のトルエン(20mL)懸濁液に、ピラゾール−ボロン酸(14)(0.16g、0.78mmol)のエタノール(4mL)懸濁液を加え、混合物を5分攪拌すると、その時までには液は均一になっていた。2N炭酸ナトリウム(2mL、4.0mmol)を加え、混合物を窒素でパージした。最後に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム II(20mg)を加え、混合物を窒素下で24時間還流した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、有機層を後処理すると、粗生成物(4)を油状物として得、それをシリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。酢酸エチル/メタノール(95:5)は先駆物質を溶離し、一方、酢酸エチル/メタノール(9:1)は生成物(9)を白色固形物として溶離した(0.10g、49%)。APCI-MS 実測値:[M+H]+=391 。
(9)(0.10g、0.26mmol)をジクロロメタン(10mL)及びトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解した溶液を、1時間還流し、真空下で溶媒を除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで6回抽出した。合わせた抽出物を後処理すると、粗アミン(10)を黄色固形物として得、それを直接使用した。APCI-MS 実測値:[M+H]+=291 。
2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸の調製
実施例18で調製した化合物1(2.62g、10mmol)を、1N水酸化ナトリウム/メタノール/テトラヒドロフラン(100mLの1:2:2混合物)混合物中、23℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残渣を、1N塩酸(25mL)及び水(10ml)で処理した。沈殿した固形物を濾過により集め、水(3x10mL)で洗浄し、乾燥させた(110℃)。ジメチルホルムアミド/水からの再結晶により目標化合物(2)を粉末として得た(2.38g)。LCMS(APCI+) :249.2[100%], 204.1[20%], 178.2[45%] 。
1−[7−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素の調製
実施例14で調製した化合物(1)(83mg、0.208mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、混合物を23℃で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を氷及び炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で処理した。混合物を酢酸エチル(6x50mL)で抽出し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーより精製すると(ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンへの濃度勾配)、目標化合物(2)を得た(51mg)。LCMS(APCI+) 299.2(100%,MH+) 。
1−エチル−3−[7−(ピペリジン−1−カルボニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
1−シクロプロピル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
1(7.2g、23mmol)の50mLジクロロメタン及び5mLトリエチルアミン溶液に、窒素雰囲気下、23℃でフェニルクロロホルメート(5.0g、32mmol)を滴加した。18時間後、反応物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、沈殿した生成物を濾過により集め、水(50mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥させると、2を得た(5.0g)。MS(APCI)= 332.0,334.0[M+H] 。
2(0.5g、1.5mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、23℃でアミン3(7.2mmol)を加えた。反応物が均一になるまで、80℃で加熱した。次ぎに30mLの総容量になるまで水で希釈し、沈殿した生成物を吸引濾過により集め、水(10mL)で2回、続いてジエチルエーテル(2x10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、尿素生成物5を得、それは工程3で粗生成物のまま使用した。
5(0.76mmol)、ピリミジン−5−ボロン酸(0.105g、0.85mmol)、炭酸ナトリウム(0.292g、2.75mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン複合体(0.007g、8.6(mol)を6mLの7:3:2 ジメトキシエタン/水/エタノールに加えた懸濁液をCEMマイクロ波反応器中、80℃に30分加熱した。反応物を2mLの氷酢酸で酸性化し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (濃度勾配溶離法、ジクロロメタン中0〜50%イソプロピルアルコール)で精製すると、目標化合物(4)を得た。MS(APCI)=295.1[M+H] 。
1−シクロプロピルメチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
1−プロピル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
1−イソプロピル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
1−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−尿素の調製
1−(2−メトキシ−エチル)−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
1−シクロブチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
1−[7−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素の調製
N−(7−アセチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−N’−エチル尿素の調製
0.276g(1mmol)の化合物(1)、0.25g(1.5mmol)のN−(クロロアセチル)−N’−エチル尿素及び0.26g(2mmol)のN−エチルジイソプロピルアミンを5mLの乾燥DMF(「ジメチルホルムアミド」)に加えた混合物を、室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出すると油状物を得、それをメタノールで摩砕すると0.183gの(2)を白色固形物として得た。
化合物(2)(130mg、0.32mmol)を、室温で5mLの濃H2SO4に溶解し、5分後、溶液を氷−水で希釈し、アンモニア水で中和すると、51mgの目標化合物、N−(7−アセチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−N’−エチル尿素(3)を得た。LCMS(APCI+)247.2(100%,MH+) 。
1−エチル−3−[7−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
{4−[2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの調製
脱ガスし、窒素下で封じた、化合物1(301mg、1.10mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(309mg、1.22mmol)、酢酸カリウム(356mg、3.63mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムII(48.0mg、0.0656mmol)の混合物に、乾燥ジメチルホルムアミド(7.5mL)を加えた。さらに窒素パージングを続け、混合物を80℃で130分攪拌した。室温まで冷却後、化合物2(208mg、0.734mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムII(48.2mg、0.0659mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(2.75mL、5.5mmol)を加え、次ぎに混合物を脱ガスし、窒素下で封じ、85℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に加え、酢酸エチル(2x100mL)、10%メタノール含有ジクロロメタン(3x100mL)及びさらに酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(濃度勾配溶離法、100%ジクロロメタンから2.5%メタノール/ジクロロメタンへ)、(3){4−[2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得た(122mg)。(MeOH/CH2Cl2/ ヘキサン)LCMS(APCI+)397.2(100%,MH+) 。
1−エチル−3−[7−(2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
ピリジン(10mL)中、(1)(0.49g、2.5mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.58g、3mmol)及びEt3N(250mg、3mmol)の混合物を一夜加熱還流した。冷却後、水を加え、ピリジンを真空下で除去すると、0.41gの(2)を得た。
乾燥DMF(「ジメチルホルムアミド」)(5mL)中、化合物(2)(0.4g、1.27mmol)、N−(クロロアセチル)−N’−エチル尿素(0.3g、1.8mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.33g、2.5mmol)の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈すると、0.49gの(3)を固形物として得た。
化合物(3)(0.49g、1.1mmol)を室温で濃H2SO4(5mL)に溶解し、5分後、溶液を氷−水で希釈し、アンモニア水で中和すると目標化合物(4)を得た(0.24g)。Mp(MeOH)292−295℃(分解);LCMS(APCI+) 271.2(100%,MH+) 。元素分析:C13H14N6O.0.25 H20として計算値:C, 56.82; H, 5.32; N, 30.58 。実測値:C, 57.00; H, 5.20; N, 30.23% 。
1−エチル−3−(7−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素の調製
1−エチル−3−[7−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.55mL、0.5〜0.7M DMF溶液)そして次ぎにDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)(0.50mL、2.4mmol)を、化合物1(284.3mg、0.93mmol)、イソ酪酸(78μL、0.84mmol)、EDC.HCl(「(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩」)(182.0mg、0.93mmol)の乾燥DCM(「ジクロロメタン」)(12mL)溶液に加え、混合物をRTで一夜攪拌した。濃縮し、次ぎにEtOAc(75mL)で希釈し、0.2N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)、K2CO3溶液(2.5%水溶液、10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮すると、化合物2を固形物として得た。
乾燥THF(10mL)に溶解した化合物2(231.1,0.61mmol)に、TBAF(「テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド」)(1.0M THF溶液、1.25mL)を加え、混合物を1時間還流温度で攪拌した。混合物をRTに冷却し、EtOAc(60mL)で希釈した。溶液を0.2N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると(30%EtOAc/ヘキサンで溶離)、化合物3を無色固形物として得た。
DMF(4mL)に溶解した化合物3(210.7mg、0.59mmol)に、NEt3(0.20mL、1.44mmol)そして次ぎに1−(2−クロロアセチル)−3−エチル−尿素(121.8mg、0.74mmol)を加え、混合物をRTで3日間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をMeOH(1mL)そして次ぎに水(20mL)で処理した。沈殿した固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させると、化合物4を得た(186.6mg)。
工程3の生成物(186.6mg)を、すべてが溶解するまでc.H2SO4(3mL)中で攪拌し、次ぎに氷(〜50g)に注ぎ、温度を20℃より低く保ちながら、40%NaOH水溶液で塩基性(pH=9)とした。沈殿した固形物を濾過により集め、H2O(2x5mL)で洗浄し、オーブンで乾燥させた(64.0mg、53%)。DMF/H2Oから再結晶すると、純粋な5を無色固形物として得た(45.0mg)。LCMS(APCI+):315.2 。
1−エチル−3−[7−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
THF(「テトラヒドロフラン」)&ACN(アセトニトリル」)(1:1、14mL)に溶解した化合物1(実施例22で調製した)(0.26g、0.9mmol)に、DBU(「1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン」)(0.25mL、1.7mmol)及びCDI(「カルボニルジイミダゾール」)(0.18g、1.1mmol)を加え、混合物をRTで一夜攪拌した。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、0.25N HCl水溶液(2x20mL)、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮乾固すると、化合物2を得た。
DMF(4mL)に溶解した化合物2(266.7mg、0.80mmol)に、DIPEA(0.15mL、0.86mmol)そして次ぎに1−エチル−3−(2−ヨード−アセチル)尿素(239.7mg、0.94mmol)を加え、混合物をRTで一夜攪拌した。反応混合物を水(70mL)で希釈し、DCM(5x15mL)で抽出した。水層に食塩水(40mL)を加え、ロータリーエバポレーターでほとんど飽和になるまで濃縮した。一夜放置後、沈殿が発生しており、それを濾過し、水で洗浄すると3を得た。
化合物3(149.3mg、mmol)に濃H2SO4(2mL)を加え、すべてが溶解するまで混合物を攪拌した。混合物を次ぎに氷(〜40g)に注ぎ、温度を20℃より低く保ちながら、40%NaOH水溶液で塩基性(pH=11)とした。混合物を次ぎに再び酸性にすると、固形物4が沈殿し、濾過により集め、H2O(5x2mL)で洗浄した。収量55.7mg。LCMS(APCI+):289.2 。
{4−[2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの調製
実施例37で調製した化合物1(145mg、0.366mmol)の乾燥ジクロロメタン(15mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を加え、室温で5時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣に氷及び炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、10%メタノール含有ジクロロメタン(5x50mL)、続いて酢酸エチル(8x50mL)で抽出した。減圧下での濃縮により粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると(ジクロロメタンから5%メタノール含有ジクロロメタンへの濃度勾配)、化合物2(91mg)を黄色固形物として得た。LCMS(APCI+)297.2 。
1−エチル−3−[7−(モルホリン−4−カルボニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
化合物1(実施例24で調製した)(177.6mg、0.72mmol)、NEt3(0.10ml、0.72mmol)及びモルホリン(0.13ml、1.49mmol)のDMF(5mL)懸濁液に、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)(0.17ml、1.12mmol)を加え、混合物をRTで一夜攪拌した。混合物を濃縮すると粗生成物を得、それをアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製すると(EtOAcから10%MeOH含有EtOAcへの濃度勾配)、化合物2を得た(167.4mg)。LCMS(APCI+):318.2 。
1−エチル−3−[7−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
アミド(1)(0.30g、0.85mmol)をDMA(ジメチルアセトアミド)(15mL)に溶解した溶液を90℃に加熱し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.63mL、4.24mmol)を加え、混合物を2.5時間攪拌した。次ぎに混合物をrtに冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。濃縮により油状物が生成し、それは直ちに酢酸(6mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(87mg、1.27mmol)及び1N NaOH(1.27mL、1.27mmol)に溶解した。溶液を90℃に30分温め、次ぎに濃縮乾固した。残渣を水でスラリーとし、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させると、粗オキサジアゾール(2)を得た。
工程1からの粗生成物(化合物2)(0.23g、0.59mmol)を、トリフルオロ酢酸(10mL)及びCH2Cl2(10mL)に溶解し、溶液を1時間還流した。次ぎに混合物を濃縮乾固し、飽和NaHCO3水溶液でスラリーとし、混合物を5℃に2時間冷却した後に濾過すると、粗アミノ化合物(3)を黄色固形物として得た。
アミノ化合物(3)(50mg、0.17mmol)及びイソシアン酸エチル(50uL、0.72mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を、封管中、60℃に18時間温めた。濃縮により生成物を直接シリカ上に吸着させ、クロマトグラフを行った。メタノール/酢酸エチル(5:95)での溶離は、尿素(4)を溶離し、それをジエチルエーテルで摩砕すると、最終生成物を黄褐色粉末として得た(23mg)。FABMS 実測値:[M+H]+=364.1521 。
1−エチル−3−[7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
1−エチル−3−[7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
1−エチル−3−[7−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
1−エチル−3−[7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素の調製
7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミドの調製
エステル1(実施例51で調製した)(1.70g、5.00mmol)の25mLエタノール懸濁液に、23℃で2.5mLの無水ヒドラジンを加えた。反応物を24時間攪拌し、沈殿した固形物を吸引濾過により集め、さらに精製することなく使用した。この固形物の5%硫酸水溶液(50mL)に、0℃で亜硝酸ナトリウム(0.365g、5.28mmol)の5mL水溶液を加えた。溶液を23℃まで温めて15分攪拌し、固体炭酸水素ナトリウムで注意深く中和し、そして追加の水150mLを加えた。生じたスラリーを濾過し、固形物を集め、水及びジクロロメタン間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させるとアシルアジドを白色のふわふわした固形物として得た。この物質を25mLのトリフルオロエタノールに懸濁し、加熱還流した。還流温度に近づくにつれて反応液は均一になり、そして新しい沈殿が徐々に形成された。2時間後、溶媒を真空下で蒸発させて除去し、残渣を15mLのジメチルスルホキシド及び15mLの70%エチルアミン水溶液に溶解し、80℃で30分加熱し、次ぎに23℃で1日放置した。反応物を水に注ぎ、沈殿を吸引濾過により集め、水で3回洗浄し、高真空下で乾燥させると、1.00g(56%)の尿素2を得た。
臭化アリール2(0.151、0.426mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(0.416g、2.81mmol)、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸(0.118g、0.711mmol)の1.5mL水、1.5mLエタノール及び6mLトルエン懸濁液を脱ガスし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムII(17mg、0.023mmol)を加え、反応物を105℃に加熱した。3時間後、反応物を蒸発乾固し、10%エタノール/ジクロロメタンに懸濁して濾過した。濾液を2x1N HClで抽出し、合わせた水層を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、そして3x10%エタノール /ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させてシリカ上に吸着させた。クロマトグラフを行うと(濃度勾配溶離:5%〜60%イソプロピルアルコール/ジクロロメタン)、3を0.037g(22%)の黄色固形物として得た。MS(APCI)=[M+H]397.1 。
1−[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−ピリミジン−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素の調製
アミノピリジン1(20.9g、85.2mmol)の200mLエタノール溶液に、23℃で12.5mLのブロモピルビン酸エチルを加えた。反応物を80℃に加熱した。3時間後、反応物を23℃に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム中で20時間攪拌し、懸濁された固形物を吸引濾過により集め、高真空下で乾燥させると、2を灰色がかった白色粉末として得た。
ジエステル2(10.9g、31.9mmol)の50mLエタノール懸濁液に、23℃で50mLの7Mアンモニアメタノール溶液を加えた。3時間後、大量の沈殿物を吸引濾過により集め、風乾すると、7.45g(74%)のアミド3を白色固形物として得た。
アミド3(7.03g、22.5mmol)の150mLテトラヒドロフラン懸濁液に、0℃で10mLのピリジン続いて5mLの無水トリフルオロ酢酸を滴加した。反応物を23℃まで放置して温めると、徐々に均一になった。反応物を本来の容量の約1/3まで濃縮し、氷冷1N硫酸水素ナトリウム内へ注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下での蒸発により、ニトリル4を白色のふわふわした固形物として得た。
5mLのエタノール中、ニトリル4(0.500g、1.7mmol)、0.50gのトリフルオロアセトアミド及び0.25gのジメチルアミノアクロインの混合物を、マイクロ波照射(CEM、300ワット)により125℃に2時間加熱した。反応物を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(濃度勾配溶離:0〜20%酢酸エチル/ジクロロメタン)、ピリミジン5を得た。
エステル5(0.326g、0.939mmol)の5mLエタノール懸濁攪拌液に、0.3mLの無水ヒドラジンを23℃で加えた。反応物を80℃で3時間、次ぎに60℃で15時間加熱した。反応物をRTに冷却し、ヘキサンで希釈し、黄色pptを吸引濾過により集めた。フィルターケーキをジエチルエーテルで2回洗浄し、風乾した。集めた固形物を次ぎに5mLの1N硫化水素ナトリウムに懸濁し、混合物がほぼ溶液になるまで4N硫酸を滴加した。この溶液に、0.5mLの水溶液として硝酸ナトリウム(0.065g、0.94mmol)を滴加すると、大量のpptが形成した。反応物を30分攪拌し、固形物を吸引濾過により集め、水で3回洗浄し、風乾した。固形物は次ぎに15mLのトリフルオロエタノールに懸濁し、2時間加熱還流した。反応物を23℃に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を20mLの2Nエチルアミンテトラヒドロフラン溶液に溶解し、80℃に加熱した。24時間後、10mLの70%エチルアミン水溶液を加え、反応物をさらに24時間加熱した。それを水中に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過により集め、高真空下で乾燥させると、0.30g(88%)の尿素6を得た。
臭化アリール6(0.30g、0.83mmol)、0.22gのフッ化カリウム(0.22g、3.7mmol)及び2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸(0.21g、1.2mmol)の4mL水、6mLイソプロパノール及び15mLトルエン懸濁液に、0.040gのビス[2−エチル−1,3−オキサゾリン]パラジウム(II)アセテート(0.040g、0.095mmol)を加え、反応物を2時間加熱還流した。反応物を23℃に冷却し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(濃度勾配溶離:10〜50%イソプロピルアルコール/ジクロロメタン)、0.070g(21%)の化合物7を黄色粉末として得た。LCMS(APCI)=[M+H]404.2(100%) 。
選択された化合物のインビトロ抗菌活性は、Rouquette-Loughlin et al、 in Journal of Bacteriology, Feb. 2003,p.1101-1106,p.1103 、に記載されている、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)の株、GC525(NG−2888)に対して決定した。一般に、最小発育阻止濃度(MIC)感受性試験は、National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS1-2) により推奨されている手順に従うか、又は以下に記載されている記述に従った:
淋菌株は、チョコレート寒天IIプレート(BBL - Becton Dickinson Microbiology Systems, Cockeysville, MD )で増殖させ、加湿した5%CO2インキュベーター(Forma Scientific, Marietta OH )中、35℃でインキュベートした。マイクロブロス希釈MIC試験について、淋菌を淋菌ブロス(GCB)中で試験した。
細菌ストック培養液は、−70℃で凍結懸濁液として保存した。淋菌培養液は、ドライアイス/エタノール浴中で瞬間冷凍に先立って、7.5%のグルコースを含有する不活性化ウマ血清(Colorado Serum Company,Denver,CO )に懸濁する。
凍結したストック培養液を、マイクロブロス希釈MIC試験を実施するための最初の微生物源として使用した。保存培養液は、使用に先だって、それら各々の増殖培地上で少なくとも1増殖サイクル(18〜24時間)を経過させた。細菌培養懸濁液は、チョコレート寒天IIプレートから10mlのカチオン調節Mueller−Hintonブロス(CAMHB, BBL, # BB215069 )内へ直接調製した。使用前、培養液をPerkin-Elmer Lambda EZ150 分光光度計(Wellesley, Massachusetts )にて、600nmの波長で1.6〜2の光学密度値に調節した。非同調培養物を、実際のコロニー計数の確認のために蒔いた。調節された培養物を淋菌ブロスで400倍に希釈し(0.25mL接種液+100mL GCB)、およそ5x105cfu/mLの出発接種液を作製した。これらの培養液を、Biomek(登録商標)FXワークステーション(Beckman Coulter Inc., Fullerton, California )を使用して試験プレートに接種した(100μL/ウェル)。接種したプレートは、4を超えないように積み重ねて置き、空のプレートで蓋をした。プレートを、加湿CO2インキュベーター中、35℃で20〜24時間インキュベートした。
薬剤ストック溶液(DMSO中、2mg/mL)は、試験当日に調製した。必要な場合、薬剤をアッセイ内容に応じて重量補正した。
マイクロブロス希釈ストックプレートは、二つの希釈系列、64〜0.06μg薬剤/mL及び1〜0.001μg薬剤/mL、で調製した。高濃度系列については、200μLのストック溶液(2mg/mL)を、96ウェルプレートの二組の列に加えた。これを希釈系列における最初のウェルとして使用した。BioMek FXロボット(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA )を使用し、各々が100μLの適切な溶媒/希釈液を含むように、残りの11ウェルの10で連続2倍減衰性希釈液を作製した。列12は溶媒/希釈液のみを含んでおり、対照として働いた。低濃度系列の一つのチューブについては、200μLの31.25μg/mLストック液を96ウェルの二組の列に加えた。連続2倍希釈を上記のように行った。
インキュベーション後、各ウェルの増殖の程度を、Test Reading Mirror(Dynatech Lab 220-16, Dynex Technologies, Chantilly, VA )の助けをかりて視覚的に読み取った。96ウェル試験プレートを、上記のものからの単一の光源を用い、暗室で読み取った。MICとは、試験条件下で肉眼で認識できる、増殖を阻止する薬剤の最も低い濃度である。各薬剤希釈系列を二重に試験した;同一の結果がいつも得られるわけではない。もし二重の試験において1ウェル(2倍)異なっていたら、より低い値を報告した。もし二重の試験が2希釈(4倍)異なっていたら、中間の値を報告した。二重の試験間の4倍より大きなMIC変動では、結果を無効にし、生物体/薬剤組み合わせを繰り返し行った。
1National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fourteenth Informational Supplement. NCCLS document M100-S14{ISBN 1-56238-516-X},NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2004 。
以下の結果を得た:
Claims (13)
- 式
X1は、CH2、NH、又はOであり;
X2は、存在しないか、又は
(CH2)X’、NH、O、又は
Yは、N、C−H、C−F又はC−OMeであり;
R1は、H又はハロであり;
R2は、(C3〜C6)シクロアルキル、
(CH2)x−アリール、
(CH2)x−ヘテロシクロ、又は
(CH2)x−ヘテロアリール
(式中、xは0、1又は2である)であり、
R3は、H、
(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
C(O)NRaRb、
C(O)Ra、
CO2Ra、
C(O)C(O)NRaRb、
NO2、
SO2Ra、
SO2NRaRb、
C(Rc)=NORa、
C(Rc)=NRa
Raは、H、
(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
(CH2)y−アリール、
(CH2)y−ヘテロシクロ、又は
(CH2)y−ヘテロアリール
(式中、yは0、1又は2である)であり;
Rbは、H、
(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、又は
ヘテロアリールであり;
Rcは、H、
(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロ、又は
ヘテロアリールであり;そして
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)、シクロプロピル、CH2−シクロプロピル、又はシクロブチルである]
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、YがNである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、YがC−Hである化合物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物であって、
X1が、NHであり、
X2は存在しないか、又は(CH)x’、NH、又はOであり;
R1が、Hであり;
R2が、(CH2)x−ヘテロアリール(式中xは0、1又は2である)であり;
R3が、
H,
アリール、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
C(O)NRaRb、
C(O)Ra、又は
CO2Raであり;
そして
R4が、(C1〜C6)アルキル、シクロプロピル、CH2−シクロプロピル、又はシクロブチルである化合物。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物であって、R2がヘテロアリールである化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物であって、R2がヘテロアリールであり、そして、その両方が置換されていてもよいピリジン及びピリミジンから成る群より選択される化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物であって、X2が存在せず、そして、R3が、水素、ヘテロアリール、C(O)NRaRb、C(O)Ra、又はCO2Raである化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物であって、R4がエチル又はシクロブチルである化合物。
- (7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル;
1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル;
1−[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル;
1−エチル−3−[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
(7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル;
1−エチル−3−{7−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−尿素;
1−エチル−3−(5−ヒドロキシメチル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル;
1−エチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−[7−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
1−[7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
1−エチル−3−{7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−尿素;
1−エチル−3−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−[7−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
4−[2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
1−エチル−3−[7−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−(3−クロロ−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−エチル−尿素;
1−[3−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル;
2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸アミド;
1−エチル−3−[7−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−[7−(1,5−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素、及び1−[7−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
1−エチル−3−[7−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸;
1−[7−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
1−エチル−3−[7−(ピペリジン−1−カルボニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−シクロプロピル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−シクロプロピルメチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−プロピル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−イソプロピル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−尿素;
1−(2−メトキシ−エチル)−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−シクロブチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−[7−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
N−(7−アセチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−N’−エチル尿素;
1−エチル−3−[7−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
{4−[2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−エチル−3−[7−(2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−(7−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−エチル−3−[7−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(5−オキソ4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
{4−[2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;1−[7−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素との混成物;
1−エチル−3−[7−(モルホリン−4−カルボニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド;及び
1−[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−ピリミジン−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
から成る群より選択される化合物。 - 1−エチル−3−(7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−エチル−3−[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−(5−ヒドロキシメチル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−エチル−3−(5−ホルミル−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
2−(3−エチル−ウレイド)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル;
1−エチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−エチル−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−プロピル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−シクロブチル−3−(7−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−[7−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
1−エチル−3−[7−(2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−(7−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−尿素;
1−エチル−3−[7−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−7−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
1−エチル−3−[7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−尿素;
7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−2−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド;及び
1−[7−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−5−ピリミジン−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−3−エチル−尿素;
から成る群より選択される化合物。 - 薬学的に許容できる希釈剤、坦体又は賦形剤と混合された請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬製剤。
- 医薬としての請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 感染性疾患のための医薬品の製造における請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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