KR20090086629A - 항박테리아성 폴리시클릭 우레아 화합물 - Google Patents

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산타 비스트
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Abstract

본 발명에는 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염이 기재되어 있다. 이들의 제조 방법, 이들을 함유한 제약 조성물, 의약으로서의 이들의 용도 및 박테리아 감염의 치료에 있어서의 이들의 용도가 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112009040680618-PCT00246
항박테리아성 폴리시클릭 우레아 화합물, 박테리아 감염

Description

항박테리아성 폴리시클릭 우레아 화합물 {ANTIBACTERIAL POLYCYCLIC UREA COMPOUNDS}
본 발명은 항박테리아 활성이 입증된 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 활성 성분으로서 함유한 제약 조성물, 의약으로서의 이들의 용도, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료에 유용한 화합물, 보다 구체적으로 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
국제 미생물 학회는, 항생제 내성이 발생하여, 현재 사용가능한 항박테리아제가 효과적이지 않은 균주가 생성될 수 있다는 심각성을 계속 표현하고 있다. 일반적으로 박테리아 병원체는 그람-양성(Gram-positive) 또는 그람-음성(Gram-negative) 병원체로서 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 둘다에 대해 유효 활성을 갖는 항생제 화합물은 일반적으로 광범위한 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및 특정 그람-음성 병원체 둘다에 대해 유효한 것으로서 여겨진다.
근절하기 어렵고 치료하기 어려운 내성 균주가 이미 확립된 병원성 환경으로부터 생성되기 때문에, 그람-양성 병원체, 예를 들어 스타필로코시(Staphylococci), 엔테로코시(Enterococci), 스트렙토코시(Streptococci) 및 미코박테리아가 특히 중요하다. 이러한 균주의 예로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로코시 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 다중 내성 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium)이 있다.
이러한 내성 그람-양성 병원체의 최후 치료 수단으로서 바람직한 임상학적으로 효과적인 항생제는 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이고, 신장독성을 비롯한 다양한 독성과 연관되어 있다. 추가로, 및 가장 중요하게는, 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대한 항박테리아 내성이 또한 나타나고 있다. 이러한 내성은 그람-양성 병원체의 치료에서 정상 속도(steady rate)를 증가시켜 상기 제제를 차츰 덜 효과적이게 한다. 또한, 현재 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae) 및 엠. 카타르할리스(M. catarrhalis)를 비롯한 특정 그람 음성 균주에 의해서도 발병되는 상기도 감염의 치료를 위해 사용되는, β-락탐, 퀴놀론 및 마크롤리드와 같은 제제에 대해 나타나는 내성이 증가하고 있다.
결론적으로, 광범위한 다중-약물 내성 생물체의 징후를 극복하기 위해, 신규 항생제, 특히 새로운 작용 매카니즘을 갖고/갖거나 새로운 약리작용단기를 함유한 신규 항생제를 개발하기 위한 계속적인 필요가 존재한다.
데옥시리보핵산 (DNA) 기라제는 세포 내 DNA의 위상 상태를 조절하는 II형 토포이소머라제 패밀리의 구성원이다 (문헌 [Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413]). II형 토포이소머라제는 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 가수분해로부터의 유리 에너지를 사용하여, DNA에 일시적인 이중-가닥 단락(double-stranded break)을 도입하고 단락을 통해 가닥 통과를 촉매화하고 DNA를 재봉합함으로써 DNA의 위상을 변경시킨다. DNA 기라제는 박테리아에서 필수적인 보존된 효소이고, 이는 토포이소머라제 중 유일하게 DNA 내로 음성 슈퍼코일을 도입하는 능력이 있다. 상기 효소는 gyrA 및 gyrB에 의해 코딩되어 A2B2 사량체 복합체를 형성하는 2개의 서브유닛으로 이루어진다. 기라제의 서브유닛 A (GyrA)는 DNA 단락 및 재봉합에 포함되고, 가닥 통과 동안 DNA에 일시적인 공유 연결를 형성하는 보존된 티로신 잔기를 함유한다. 서브유닛 B (GyrB)는 ATP의 가수분해를 촉매화하고, 서브유닛 A와 상호작용하여 가수분해로부터의 유리 에너지를 변형시킴으로써 가닥 통과 및 DNA 재봉합이 가능하도록 효소의 형태를 변화시킨다.
박테리아에서의 또다른 보존된 필수적인 II형 토포이소머라제 (토포이소머라제 IV로 지칭됨)는 복제 시 생성되는 연결된 폐쇄 고리형 박테리아 염색체를 분리하는 것에 1차적인 책임이 있다. 이러한 효소는 DNA 기라제에 밀접하게 관련되고, GyrA 및 GyrB와 상동성인 서브유닛으로부터 형성된 유사한 사량체 구조를 갖는다. 상이한 박테리아 종에서 기라제 및 토포이소머라제 IV 간의 전체 서열 동일성이 높다. 따라서, 박테리아 II형 토포이소머라제를 표적으로 하는 화합물은, 기존의 퀴놀론 항박테리아제의 경우에서와 같이, 세포 내에서 2가지 표적인 DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV를 억제하는 것에 잠재성을 갖는다 (문헌 [Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109]).
DNA 기라제는 퀴놀론 및 코우마린을 비롯한 항박테리아제의 확인된 표적이다. 퀴놀론 (예를 들어, 시프로플록사신)은 효소의 DNA 단락 및 재결합 활성을 억제하고 DNA와 공유적으로 복합화된 GyrA 서브유닛을 트래핑(trap)하는 광역 항박테리아제이다 (문헌 [Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392]). 항박테리아제의 이러한 부류의 구성원은 또한 토포이소머라제 IV를 억제하고, 결과적으로 이들 화합물의 1차 표적은 종에 따라 다양하다. 퀴놀론은 성공적인 항박테리아제이지만, 표적 (DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV)에서 돌연변이 유발로 인해 1차적으로 내성이 생성되면, 에스. 아우레우스(S. aureus) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에를 비롯한 여러 생물체에서 문제를 증가시킨다 (문헌 [Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538]). 추가로, 화학 부류로서의 퀴놀론은 독성 부작용으로 인해 금지되며, 이러한 부작용으로는 어린이에게서 이들의 사용을 금지시키는 관절증이 포함된다 (문헌 [Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364]). 추가로, QTc 간격의 연장에 의해 예측되는 바와 같이, 심장독성의 가능성이 퀴놀론과 관련된 독성으로서 언급된 바 있다.
GyrB 서브유닛에 결합하는 ATP와 경쟁하는 DNA 기라제의 여러 공지된 천연 생성물 억제제가 존재한다 (문헌 [Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303]). 코우마린은 스트렙토마이세스 종(Streptomyces spp .)으로부터 단리된 천연 생성물이고, 그 예로는 노보비오신, 클로로비오신 및 코우메르마이신 A1이 있다. 이들 화합물은 DNA 기라제의 효능있는 억제제이지만, 이들의 치료 용도는 진핵생물에서의 독성 및 그람-음성 박테리아에서의 불량한 침투성으로 인해 제한된다 (문헌 [Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109]). GyrB 서브유닛을 표적으로 하는 화합물의 또다른 천연 생성물 부류는 시클로티알리딘이고, 이는 스트렙토마이세스 필리펜시스(Streptomyces filipensis)로부터 단리된다 (문헌 [Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36]). DNA 기라제에 대한 효능있는 활성에도 불구하고, 시클로티알리딘은 일부 진박테리아 종에 대해서만 활성을 나타내는 불량한 항박테리아제이다 (문헌 [Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661]).
DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV의 서브유닛 B를 표적으로 하는 합성 억제제가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 코우마린-함유 화합물은 특허 출원 번호 WO 99/35155에 기재되어 있고, 5,6-바이시클릭 헤테로방향족 화합물은 특허 출원 WO 02/060879에 기재되어 있고, 피라졸 화합물은 특허 출원 WO 01/52845 (미국 특허 US6,608,087)에 기재되어 있다. 아스트라제네카(AstraZeneca)는 또한 항박테리아성 화합물을 기재하는 특정 출원을 간행한 바 있다: WO2005/026149, WO2006/087544, WO2006/087548, WO2006/087543, WO2006/092599 및 WO2006/092608.
본 발명자들은 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 유용한 새로운 부류의 화합물을 개발하였다.
본 발명에 따라서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112009040680618-PCT00001
상기 식 중,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-6시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R6에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R8로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 탄소 상의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, N,N-(C1 - 6알콕시)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R9- 또는 헤테로시클릴-R10-으로부터 선택되고; 여기서 R3 및 R4는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R11에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R12로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고; 여기서 R3의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 0, 1 또는 2이고; 여기서 R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
고리 A는 질소를 함유한 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고; 여기서 질소 배열은 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이고; 이때 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R13으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R5는 히드록시, C1 - 6알콕시, -N(R15)(R16), 및 질소 연결된 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 - 6알콕시는 탄소 상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 질소 연결 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R18로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6, R7, R11 및 R17은 탄소 상의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R6, R7, R11 및 R17은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R20으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R15 및 R16은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R21에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R22로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8, R12, R13, R14, R18, R20 및 R22는 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고; 여기서 R8, R12, R13, R14, R18, R20 및 R22는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R23에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R24)-, -C(O)-, -N(R25)C(O)-, -C(O)N(R26)-, -S(O)s-, -SO2N(R27)- 또는 -N(R28)SO2-로부터 선택되고; 여기서 R24, R25, R26, R27 및 R28은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고, s는 0 내지 2이고;
R19, R21 및 R23은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되되;
단,
상기 화합물은 (i) 5-[2-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 또는 (ii) 벤조산, 4-[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]-4-티아졸릴]-, 메틸 에스테르가 아니다.
일부 실시양태에서는,
a) 상기 화합물이 (iii) 4-((4E)-4-{[5-(디메틸아미노)-2-티에닐]메틸렌}-3-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)벤조산; 또 는 (iv) 5-((4E)-4-{[5-(디에틸아미노)-2-푸릴]메틸렌}-3-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)이소프탈산이 아니고/거나;
b) 고리 A가 티아졸릴인 경우, R1이 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 N-(C1 - 6알킬)카르바모일로 치환된 C1 - 6알킬이 아니고/거나;
c) 고리 A가 티아졸릴인 경우, R5가 모르폴리노가 아니라는 단서가 또한 적용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에서, 용어 알킬에는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘다가 포함된다. 예를 들어, "C1 - 6알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 그러나, 개별 알킬기, 예컨대 프로필에 대한 참조는 직쇄 버젼에 대해서만 특이적이다. 이러한 관습이 다른 일반 용어에도 유사하게 적용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1 - 6할로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 할로기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 대표적인 할로알킬기에는 -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, -CHICH3 등이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
임의의 치환기가 하나 이상의 상기 기들로부터 선택되는 경우, 이 정의는 2개 이상의 구체적인 기로부터 선택된 하나의 구체적인 기 또는 치환기로부터 선택 된 모든 치환기를 포함하는 것으로 이해된다.
"헤테로시클릴"은 4 내지 12개의 원자 (이 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 이것은 달리 구체화되지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있음)를 함유한 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있다. 본 발명의 한 측면에서 "헤테로시클릴"은 5 또는 6개의 원자 (이 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 이것은 달리 구체화되지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있음)를 함유한 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. 본 발명의 추가 측면에서, "헤테로시클릴"은 5 또는 6개의 원자 (이 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유한 불포화 탄소-연결된 모노시클릭 고리이다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적합한 값에는, 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 퀴놀린-4(1H)-온, 피리딘-2(1H)-온, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린 -N-옥시드가 포함된다. 용어 "헤테로시클릴"의 추가 예 및 적합한 값에는, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 피리미디닐 및 피리딜이 있다. "질소 연결된 헤테로시클릴"의 적합한 예에는 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일 및 이미다졸-1-일이 포함된다.
"R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다"에서 상기 헤테로시클릭 고리는 4 내지 12개의 원자 (이 중 하나의 원자는 화학식 I, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 -C(O)NH-에 연결된 질소이고, 다른 원자는 탄소, 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유한 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있다. 상기 "헤테로시클릭 고리"의 적합한 예에는 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일 및 이미다졸-1-일이 있다.
"카르보시클릴"은 3 내지 12개의 원자를 함유한 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄소 고리이고; 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 대해 임의로 대체될 수 있다. 특히 "카르보시클릴"은 5 또는 6개 원자를 함유한 모노시클릭 고리, 또는 9 또는 10개 원자를 함유한 바이시클릭 고리이다. "카르보시클릴"에 대한 적합한 값에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이 포함된다. "카르보시클릴"의 구체적인 예는 페닐이다.
고리 A는 "질소 함유 5 또는 6원의 헤테로시클릭 기이고; 여기서 상기 질소 배열은 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이다". 상기 "헤테로시클릭기"는 5 또는 6개의 원자 (이 중 하나 이상의 원자는 화학식 I에서 질소 배열이고, 다른 원자는 달리 구체화되지 않는 한 탄소 또는 질소 연결된, 탄소, 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유한 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 고리 황원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있다. 화학식 I에서 질소 배열은 R1R2NC(O)NH 기에 이중 결합으로 연결되고, 이의 다른 측면에는 단일 결합을 갖는다. 상기 고리의 적합한 예에는 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이 있다. 추가 설명이 요구되는 경우, 티아졸 또는 피리딜로서의 고리 A는 하기 배향일 것이다:
Figure 112009040680618-PCT00002
"C1 - 6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1 - 6알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이다. "C1 - 6알콕시카르보닐아미노"의 예는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n- 및 t-부톡시카르보닐아미노이다. "C1 - 6알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이다. "C1 - 6알카노 일아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 피로피오닐아미노이다. "C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임)"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이다. "C1 - 6알카노일"의 예는 피로피오닐 및 아세틸이다. "N-(C1-6알킬)아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노이다. "N,N-(C1 - 6알킬)2아미노"의 예는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노이다. "C2-4알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2 - 4알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C1 - 6알킬)술파모일"의 예는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이다. "N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일"의 예는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이다. "N-(C1 - 6알킬)카르바모일"의 예는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일"의 예는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "N-(C1 - 6알콕시)카르바모일"의 예는 메톡시아미노카르보닐 및 이소프로폭시아미노카르보닐이다. "N-(C1 - 6알킬)-N-(C1-6알콕시)카르바모일"의 예는 N-메틸-N-메톡시아미노카르보닐 및 N-메틸-N-에톡시아미노카르보닐이다. "C3 - 6시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 및 시클로헥실이다. "N'-(C1 - 6알킬)우레이도"의 예는 N'-메틸우레이도 및 N'-이소프로필우레이도이다. "N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도"의 예는 N'N'-디메틸우레 이도 및 N'-메틸-N'-이소프로필우레이도이다. "N'-(C1 - 6알킬)히드라지노카르보닐"의 예는 N'-메틸히드라지노카르보닐 및 N'-이소프로필히드라지노카르보닐이다. "N',N'-(C1-6알킬)2히드라지노카르보닐"의 예는 N'N'-디메틸히드라지노카르보닐 및 N'-메틸-N'-이소프로필히드라지노카르보닐이다. "C1 - 6알킬술포닐아미노"의 예는 메틸술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노 및 t-부틸술포닐아미노이다. "C1 - 6알킬술포닐아미노카르보닐"의 예는 메틸술포닐아미노카르보닐, 이소프로필술포닐아미노카르보닐 및 t-부틸술포닐아미노카르보닐이다. "C1 - 6알킬술포닐"의 예는 메틸술포닐, 이소프로필술포닐 및 t-부틸술포닐이다. "C3 - 6시클로알킬"의 예는 시클로프로필 및 시클로헥실이다.
화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물은 안정한 산 또는 염기 염을 형성할 수 있고, 이러한 경우 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있고, 제약상 허용되는 염은 하기에 기재된 것과 같은 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 염에는 산 부가염, 예컨대 메탄술포네이트, 토실레이트, α-글리세로포스페이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 (덜 바람직하게는) 히드로브로마이드가 포함된다. 또한, 인산 및 황산과 형성된 염도 적합하다. 또다른 측면에서, 적합한 염은 염기 염, 예컨대 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또 는 마그네슘, 유기 아민 염, 예를 들어 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민, 및 아미노산, 예컨대 라이신이다. 여기에는 양이온 또는 음이온의 하전 관능기의 수 및 원자가에 의존적인 하나 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다.
그러나, 제조 동안 염의 단리를 용이하게 하기 위해, 선택된 용매에 난용성인 염은 제약상 허용되거나 또는 그렇지 않은 경우 바람직할 수 있다.
본 발명 내에서, 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 염은 토토머 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서 내의 화학식 도면은 가능한 토토머 형태 중 하나만을 나타낼 수 있음을 이해한다. 본 발명은 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV를 억제하는 임의의 토토머 형태를 포함하고, 화학식 도면에 사용되는 임의의 한 토토머 형태에만 한정되지 않음을 이해한다. 본 명세서 내의 화학식 도면은 가능한 토토머 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있고, 본 명세서가 본원에 도식으로 나타내는 것이 가능한 형태를 도시하지만 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포함함을 이해한다. 화합물 명에도 동일하게 적용된다.
특정 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유하고, 따라서 광학 활성 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있음이 당업자들에게 인지될 것이다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학 활성, 다형성 또는 입체이성질 형태, 또는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되고, 이 형태는 DNA 기라 제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 유용한 성질을 보유하며, 광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 재결정 기술에 의한 라세미체의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 효소 분할, 생체변형, 또는 키랄 고정 상을 사용한 크로마토그래피 분리) 및 하기 기재되는 표준 시험에 의한 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제 효율을 측정하는 방법이 당업계에 공지되어 있다.
또한, 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 및 이의 염은, 예를 들어 수화 형태와 같은 용매화 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명이 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV를 억제하는 모든 이러한 용매화 형태를 포함함이 이해되어야 한다.
특정 치환기 및 기에 대한 하기 구체적이고 적합한 값이 본 명세서에 언급된다. 이러한 값은 적합한 경우 상기 또는 하기에 개시된 임의의 정의 및 실시양태 내에서 사용될 수 있다. 불확실함을 피하기 위해, 각각의 언급된 종은 본 발명의 특정 관점 및 독립적인 관점을 나타낸다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 한 실시양태에서, 고리 A는 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIV 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112009040680618-PCT00003
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, 고리 B, m 및 p는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XV 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112009040680618-PCT00004
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, 고리 B, m 및 p는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVI 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112009040680618-PCT00005
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, 고리 B, m 및 p는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVII 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112009040680618-PCT00006
상기 식 중,
R25는 H 또는 R3이고;
R1, R2, R3, R4, R5, 고리 B 및 p는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 한 실시양태에서, 고리 B는 티아졸릴, 피리디닐, 1,3-벤조티아졸릴, 페닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 4-옥소-1H-퀴놀리닐 및 2-옥소-1H-피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, m은 2이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R3은, 각각의 경우에, 독립적으로 피리디닐, 페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 페닐 또는 티아졸릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R11은, 각각의 경우에, 독립적으로 할로, C1 - 4알킬 및 C1 - 4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, p는 0이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, p는 2이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R4는, 각각의 경우에, 독립적으로 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 -6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르복시, 옥소, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴의 -NH-의 수소는 R12로 임의로 대체될 수 있다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R11은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 C1 - 4알콕시C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는, 각각의 경우에 독립적으로 C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVIII 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112009040680618-PCT00007
상기 식 중,
X는 CH 또는 N이고;
R29는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환되고; 이때 상기 헤테로아릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 수소는 R8로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 XVIII로 나타낸 화합물의 한 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R29는 피리디닐, 티아졸릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 티아졸릴 또는 페닐은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIX 또는 이의 제약상 허용되는 염을 나타낸다:
Figure 112009040680618-PCT00008
상기 식 중,
R1, R5 및 R11은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
X는 화학식 XVIII에 정의된 바와 같다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XX 또는 이의 제약상 허용되는 염을 나타낸다:
Figure 112009040680618-PCT00009
상기 식 중,
R1, R5 및 R11은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
X는 화학식 XVIII에 정의된 바와 같다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 또다 른 실시양태에서, R11은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬 또는 페닐이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R1은 에틸이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I, XVI, XV 또는 XVI으로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R4는 탄소 상의 치환기이고, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일 또는 C1 - 6알콕시카르보닐로부터 선택된다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R4는 탄소 상의 치환기이고, 카르복시, 카르바모일, 아세틸, N-(부틸)카르바모일, N-(메톡시)카르바모일, 에톡시카르보닐 또는 이소프로폭시카르보닐로부터 선택된다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, p는 0이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI 또는 XVII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 A는 질소 함유 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고; 여기서 상기 질소 배열은 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이고; 피리딜, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택된다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 A는 질소 함유 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고; 여기서 상기 질소 배열은 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이고; 피리딜로부터 선택된다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 A는 질소 함유 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고; 여기서 상기 질소 배열은 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이고; 티아졸릴로부터 선택된다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 A는 질소 함유 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고; 여기서 상기 질소 배열은 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이고; 피리미디닐로부터 선택된다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 한 실시양태에서, 고리 B는 카르보시클릴이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 헤테로시클릴이고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 티아졸릴이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 벤조티아졸릴이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 이미다조[1,2-a]피리디닐이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 퀴놀린-4(1H)-온이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII 또는 XVIII로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, 고리 B는 피리딘-2(1H)-온이다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 한 실시양태에서, R5는 히드록시, -N(R15)(R16) 및 질소 연결 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 질소 연결 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R18로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R5는 히드록시, 아미노, C1 - 4알콕시, N-(C1 - 4알킬)아미노, N,N-(C1 -4알킬)아미노 또는 N-(C3 - 6시클로알킬)아미노로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알콕시는 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R17로 치환되고; 이때 상기 N-(C1 - 4알킬)아미노, N,N-(C1 - 4알킬)아미노 또는 N-(C3 - 6시클로알킬)아미노는 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R5는 히드록시, C1 - 6알콕시 및 -N(R15)(R16)으로부터 선택되고; 여 기서 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택된다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R5는 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 -N(R15)(R16)으로부터 선택되고; 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 수소, 메틸, 부틸, 메톡시 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
화학식 I, XVI, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX로 나타낸 화합물의 또다른 실시양태에서, R5는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 부틸아미노, 시클로프로필아미노 및 메톡시아미노로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 C1 - 6알킬이고;
R2가 수소이고;
m이 0이고;
R4가 탄소 상의 치환기이고, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일 또는 C1 - 6알콕시카르보닐로부터 선택되고;
p가 0 또는 1이고;
고리 A가 질소 함유 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고; 여기서 상기 질소 배열이 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이고; 피리딜, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되고;
고리 B가 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고;
R5가 히드록시, C1 - 6알콕시 및 -N(R15)(R16)으로부터 선택되고;
R15 및 R16이 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택된 화학식 I의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 에틸이고;
R2가 수소이고;
m이 0이고;
R4가 탄소 상의 치환기이고, 카르복시, 카르바모일, 아세틸, N-(부틸)카르바모일, N-(메톡시)카르바모일, 에톡시카르보닐 또는 이소프로폭시카르보닐로부터 선택되고;
p가 0 또는 1이고;
고리 A가 질소 함유 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고; 여기서 상기 질소 배열이 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이고; 피리딜, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되고;
고리 B가 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고;
R5가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 부틸아미노, 시클로프로필아미노 및 메톡시아미노로부터 선택된 화학식 I의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 C1 - 6알킬이고;
R2가 수소이고;
m이 0이고;
R4가 탄소 상의 치환기이고, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일 또는 C1 - 6알콕시카르보닐로부터 선택되고;
p가 0 또는 1이고;
고리 B가 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고;
R5가 히드록시, C1 - 6알콕시 및 -N(R15)(R16)으로부터 선택되고;
R15 및 R16이 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택된 화학식 XIV, XV 또는 XVI의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 에틸이고;
R2가 수소이고;
m이 0이고;
R4가 탄소 상의 치환기이고, 카르복시, 카르바모일, 아세틸, N-(부틸)카르바모일, N-(메톡시)카르바모일, 에톡시카르보닐 또는 이소프로폭시카르보닐로부터 선택되고;
p가 0 또는 1이고;
고리 B가 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고;
R5가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 부틸아미노, 시클로프로필아미노 및 메톡시아미노로부터 선택된 화학식 XIV, XV 또는 XVI의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 C1 - 6알킬이고;
R2가 수소이고;
R4가 탄소 상의 치환기이고, 카르복시, 카르바모일, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일 또는 C1 - 6알콕시카르보닐로부터 선택되고;
p가 0 또는 1이고;
고리 B가 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고;
R5가 히드록시, C1 - 6알콕시 및 -N(R15)(R16)으로부터 선택되고;
R15 및 R16이 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택된 화학식 XVII의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 에틸이고;
R2가 수소이고;
R4가 탄소 상의 치환기이고, 카르복시, 카르바모일, 아세틸, N-(부틸)카르바모일, N-(메톡시)카르바모일, 에톡시카르보닐 또는 이소프로폭시카르보닐로부터 선택되고;
p가 0 또는 1이고;
고리 B가 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고;
R5가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 부틸아미노, 시클로프로필아미노 및 메톡시아미노로부터 선택된 화학식 XVII의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 C1 - 6알킬이고;
고리 B가 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고;
R5가 히드록시, C1 - 6알콕시 및 -N(R15)(R16)으로부터 선택되고;
R15 및 R16이 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택되고;
R29가 피리디닐, 티아졸릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 티아졸릴 또는 페닐이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있고;
R11이, 각각의 경우에, 독립적으로 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬로부터 선택된 화학식 XVIII의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 에틸이고;
고리 B가 피리딜, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고;
R5가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 부틸아미노, 시클로프로필아미노 및 메톡시아미노로부터 선택되고;
R29가 피리디닐, 티아졸릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐, 티아졸릴 또는 페닐이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있고;
R11이, 각각의 경우에, 독립적으로 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 에틸로부터 선택된 화학식 XVIII의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 C1 - 6알킬이고;
R5가 히드록시, C1 - 6알콕시 및 -N(R15)(R16)으로부터 선택되고;
R15 및 R16이 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택되고;
R11이 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬인 화학식 XIX 또는 XX의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
R1이 에틸이고;
R5가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 부틸아미노, 시클로프로필아미노 및 메톡시아미노로부터 선택되고;
R11이, 각각의 경우에, 독립적으로 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 에틸로부터 선택된 화학식 XVIII 또는 XX의 화합물 (상기 도시된 바와 같음) 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 특정 화합물은 실시예의 화합물이고, 이들 각각은 본 발명의 추가의 독립적인 측면을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 또한 실시예의 임의의 2 개 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서는 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물이 제공되고, 별도 실시양태에서는 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서는 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공하고, 이때 상기 방법은 (여기서, 가변 기는 달리 구체화되지 않는 한 화학식 I에 정의된 바와 같음):
방법 a) 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시키는 방법;
Figure 112009040680618-PCT00010
Figure 112009040680618-PCT00011
방법 b) 하기 화학식 IV의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 방법;
Figure 112009040680618-PCT00012
Figure 112009040680618-PCT00013
방법 c) R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 위해, 하기 화학식 VI의 이소시아네이트를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법;
Figure 112009040680618-PCT00014
방법 d) 하기 화학식 VII의 이소시아네이트를 화학식 II의 화합물과 반응시키는 방법;
Figure 112009040680618-PCT00015
방법 e) 고리 A가 고리 B의 이중 결합에 부착되고 고리 B가 고리 A의 이중 결합에 부착된 것인 화학식 I의 화합물에 대해; 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 방법;
Figure 112009040680618-PCT00016
Figure 112009040680618-PCT00017
(상기 식 중, X1 및 X2 중 하나는 치환가능한 기 "L"이고, 다른 하나는 유기금속 시약 "M"임)
방법 f) R5가 히드록시인 화학식 I의 화합물에 대해; 하기 화학식 X의 화합물을 탈보호시키는 방법;
Figure 112009040680618-PCT00018
(상기 식 중, Ra는 카르복시 보호기임)
방법 g) R5가 -N(R15)(R16) 또는 질소 연결된 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물에 대해; 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII 또는 XIII의 화합물과 반응시키는 방법;
Figure 112009040680618-PCT00019
(상기 식 중, Rb는 히드록시 또는 치환가능한 기임)
Figure 112009040680618-PCT00020
Figure 112009040680618-PCT00021
(상기 식 중, 고리 X는 -NH- 함유 헤테로시클릴임);
및 이후 필요하다면:
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키고;
ii) 임의의 보호기를 제거하고;
iii) 제약상 허용되는 염을 형성하는 것
을 포함한다.
Ra는 카르복시 보호기이고, 적합한 카르복시 보호기는 본원에서 하기에 정의된다.
L은 치환가능한 기이고, L에 대해 적합한 값은 클로로, 브로모, 토실 및 트리플루오로메틸술포닐옥시를 포함한다.
M은 유기 금속 시약이고, M에 대해 적합한 값은 유기 보론 및 유기주석 시약, 특히 B(ORz)2 (이때, Rz는 수소 또는 C1 - 6알킬임), 예를 들어 B(OH)2; 및 Sn(Ry)3 (이때, Ry는 C1 - 6알킬임), 예를 들어 Sn(Bu)3을 포함한다.
Rb에 대해 적합한 치환가능한 기는 에스테르기, 예를 들어 C1 - 6알콕시 에스테르, 알릴옥시 에스테르, 벤질옥시 에스테르, 활성화된 에스테르, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디눔 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 카르보닐디이미다졸; 또는 할로 기, 예를 들어 클로로 또는 브로모와 함께 형성된 에스테르일 수 있다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 하기와 같다.
방법 a) 및 방법 b) 아민 및 산은 적합한 커플링 시약의 존재하에 함께 커플링될 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약은, 임의로는 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재하에, 임의로는 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재하에, 적합한 커플링 시약으로서, 또는 예를 들어 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸l아미노프로필)카르보디이미드 (EDC)로서 사용될 수 있다. 적합한 용매로는, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 커플링 반응은 통상적으로 -40 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
적합한 활성화된 산 유도체에는, 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드, 및 활성 에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스테르가 포함된다. 이러한 유형의 화합물과 아민의 반응은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 이들은 상기 기재된 바와 같은 염기의 존재하에 및 상기 기재된 바와 같은 적합한 용매의 존재하에 반응시킬 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 -40 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009040680618-PCT00022
여기서, L 및 M은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009040680618-PCT00023
여기서, L 및 M은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II, IIIa, IIIb, Va 및 IV의 화합물은 시판 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
방법 c) 및 방법 d) 이소시아네이트 및 아민은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 및 열을 첨가하면서 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 N-메틸피롤리딘과 같은 적합한 용매 중에서 함께 커플링될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009040680618-PCT00024
여기서, L 및 M은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI, VIIa 및 VIIb의 화합물은 시판 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 e) 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 적절한 촉매를 사용하여 커플링 화학에 의해 함께 반응시킬 수 있다. 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, M이 유기 보론 기인 경우, Pd(PPh3)4 및 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨이 사용될 수 있다. M이 유기주석 시약인 경우, Pd(PPh3)4는 촉매로서 사용될 수 있다. 반응은 적합한 용매 중에서 수행되고, 열 조건이 요구될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009040680618-PCT00025
화학식 VIIIa 및 IX의 화합물은 시판 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
방법 f) 적합한 카르복시 탈보호 조건은 본원에서 하기에 약술되어 있다.
화학식 X의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 본원에 기재된 적합한 반응 변형에 의해 제조될 수 있다.
방법 g) 상기 반응에 대한 적합한 조건은 방법 a) 또는 방법 b)에 약술되어 있다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 본원에 기재된 적합한 반응 변형에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XII 및 XIII의 화합물은 시판 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염의 형성은 표준 기술을 이용하는 통상의 유기 화학자의 기술 내에 있다.
본 발명의 화합물 중 다양한 특정 고리 치환기는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나, 또는 상기 언급된 방법 이전에 또는 직후에 통상의 관능기 변형에 의해 발생될 수 있고, 이것은 본 발명의 방법 측면에 포함됨을 인지할 것이다. 이러한 고리 치환기를 도입하기 위해 사용된 시약은 시판 구입가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조된다.
고리 내로 치환기를 도입하여, 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응 및 변형에는, 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기 환원, 치환기 알킬화, 치환기 산화, 치환기 에스테르화, 치환기 아미드화, 헤테로아릴 고리의 형성이 포함된다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 업계에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예에는, 알콕시드의 도입, 디아조화 반응에 이은, 티올 기, 알콜 기, 할로겐 기의 도입이 포함된다. 변형의 예에는, 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화가 포함된다.
숙련된 유기 화학자는 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻기 위해 상기 참고문헌에 함유되고 언급된 정보, 및 참고문헌 및 또한 본원에 첨부된 실시예를 이용하고 적용할 수 있을 것이다. 상업적으로 구입할 수 없는 경우, 상기 기재된 바와 같은 절차를 위해 필요한 출발 물질은 표준 유기 화학 기술로부터 선택된 절차, 공지된 합성법과 유사한 기술, 구조적으로 유사한 화합물, 또는 상기 기재된 절차 또는 실시예에 기재된 절차와 유사한 기술에 의해 제조될 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 합성 방법을 위한 다수의 출발 물질은 상업적으로 구입가능하고/하거나 과학 문헌에 광범위하게 보고되어 있거나, 또는 상업적으로 구입가능한 화합물로부터 과학 문헌에 보고된 방법을 적용하여 제조될 수 있다. 독자들은 반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 지침을 위해 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992]을 추가로 참조한다.
또한, 본원에 언급된 일부 반응에서 화합물에 있는 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있음을 인지할 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우는, 이러한 보호에 적합한 방법과 마찬가지로 당업자들에게 공지되어 있다. 통상의 보호기가 표준 시행에 따라 사용될 수 있다 (설명을 위해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조).
히드록시기를 위한 적합한 보호기의 예에는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 실릴기, 예컨대 트리메 틸실릴, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 다르게는, 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴은, 예를 들어, 플루오라이드 또는 수성 산에 의해 제거될 수 있거나; 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
아미노기를 위한 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 다르게는, 아실 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예를 들어, 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 또는 루이스산(Lewis acid), 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1급 이미노기를 위한 적합한 다른 보호기는, 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 2-히드록시에틸아민, 또는 히드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
카르복시 기를 위한 적합한 보호기는, 예를 들어, 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기로의 가수분해에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어, 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산으로의 처리에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 벤질기, 또는 예를 들어, 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매의 사용에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 알릴기이다.
보호기는 화학 분야에 공지된 통상의 기술을 이용하여 합성에서의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있거나, 또는 이들은 후속 반응 단계 또는 후처리 동안 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 이는 광학 활성 출발 물질 (예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭적 도입에 의해 형성됨)를 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차를 이용하여 화합물 또는 중간체의 라세미 형태를 분할함으로써, 또는 부분입체이성질체 (생성되는 경우)의 크로마토그래피 분리에 의해 얻어질 수 있다. 효소 기술이 또한 광학 활성 화합물 및/또는 중간체의 제조에 유용할 수 있다.
유사하게는, 본 발명의 화합물의 순수한 위치이성질체가 요구되는 경우, 이것은 순수한 위치이성질체를 출발 물질로서 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함 으로써, 또는 위치이성질체 또는 중간체의 혼합물을 표준 절차를 이용하여 분할함으로써 얻을 수 있다.
효소 효능 시험 방법
암모늄 몰디브데이트/말라키트 그린-기재의 포스페이트 검출 검정을 이용하여 화합물을 GyrB ATPase 활성 억제에 대해 시험하였다 (문헌 [Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97]). 다중웰 플레이트에서, 50 mM 트리스(TRIS) 완충액 (pH 7.5), 75 mM 아세트산암모늄, 5.5 mM 염화마그네슘, 0.5 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 5％ 글리세롤, 1 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨, 200 nM 소 혈청 알부민, 16 ㎍/ml 전단 연어 정액 DNA, 4 nM 이. 콜라이(E. coli) GyrA, 4 nM 이. 콜라이 GyrB, 250 μM ATP, 및 디메틸술폭시드 중의 화합물을 함유한 100 ㎕의 반응물 중에서 검정을 수행하였다. 1.2 mM 말라키트 그린 히드로클로라이드, 8.5 mM 암모늄 몰디브데이트 사수화물, 및 1 M 염산을 함유한 암모늄 몰디브데이트/말라키트 그린 검출 시약 150 ㎕로 반응물을 켄칭하였다. 625 nm의 흡수 플레이트 리더(absorbance plate reader)에서 플레이트를 판독하고, 퍼센트 억제값을 0％ 억제 대조군으로서 디메틸술폭시드 (2％)-함유 반응물 및 100％ 억제 대조군으로서 노보비오신-함유 (2 μM) 반응물을 이용하여 계산하였다. 화합물 효능은 10가지 상이한 농도의 화합물의 존재하에 수행된 반응으로부터 측정된 IC50 측정치를 기준으로 하였다.
100 ㎕의 반응물이 20 mM 트리스 완충액 (pH 8), 50 mM 아세트산암모늄, 8 mM 염화마그네슘, 5％ 글리세롤, 5 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨, 0.005％ Brij-35, 5 ㎍/ml 전단 연어 정액 DNA, 10 nM 이. 콜라이 ParC, 10 nM 이. 콜라이 ParE, 160 μM ATP, 및 디메틸술폭시드 중의 화합물을 함유한다는 것을 제외하고는, GyrB에 대해 상기 기재된 바와 같이, 화합물을 토포이소머라제 IV ATPase 활성 억제에 대해 시험하였다. 화합물 효능은 10가지 상이한 농도의 화합물의 존재하에 수행된 반응으로부터 측정된 IC50 측정치를 기준으로 하였다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 검정법 중 하나 또는 둘다에서 IC50 값이 < 200 ㎍/ml이다.
암모늄 몰디브데이트/말라키트 그린-기재의 포스페이트 검출 검정을 이용하여 화합물을 GyrB ATPase 활성 억제에 대해 시험하였다 (문헌 [Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97]). 다중웰 플레이트에서, 50 mM 헤페스(Hepes) 완충액 (pH 7.5), 75 mM 아세트산암모늄, 8.0 mM 염화마그네슘, 1.0 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 5％ 글리세롤, 2 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨, 400 nM 소 혈청 알부민, 5 ㎍/ml 전단 연어 정액 DNA, 1.25 nM 이. 콜라이 GyrA, 1.25 nM 에스. 아우레우스 GyrB, 250 μM ATP, 및 디메틸술폭시드 중의 화합물을 함유한 100 ㎕의 반응물 중에서 검정을 수행하였다. 1.2 mM 말라키트 그린 히드로클로라이드, 8.5 mM 암모늄 몰디브데이트 사수화물 및 1 M 염산을 함유한 암모늄 몰디브데이트/말라키트 그린 검출 시약 150 ㎕로 반응물을 켄칭하였다. 650 nm의 흡수 플레이트 리더에서 플레이트를 판독하고, 퍼센트 억제값을 0％ 억제 대조군으로서 디메틸술폭시드 (2％)-함유 반응물 및 100％ 억제 대조군으로서 노보비오신-함유 (2 μM) 반응물을 이용하여 계산하였다. 화합물 효능은 10가지 상이한 농도의 화합물의 존재하에 수행된 반응으로부터 측정된 IC50 측정치를 기준으로 하였다.
표 1은 본 발명의 대표적인 화합물의 에스. 아우레우스 (SAU) GyrB ATPase IC50 값을 나타낸다.
Figure 112009040680618-PCT00026
표 2는 달리 나타내지 않는 한 12.5 μM의 화합물 농도에서 본 발명의 화합물에 대한 에스. 아우레우스 (SAU) GyrB ATPase 퍼센트 억제를 나타낸다.
Figure 112009040680618-PCT00027
Figure 112009040680618-PCT00028
Figure 112009040680618-PCT00029
Figure 112009040680618-PCT00030
Figure 112009040680618-PCT00031
Figure 112009040680618-PCT00032
*주의: 퍼센트 억제는 5 μM의 화합물 농도에서 측정하였다.
박테리아 감수성 시험 방법
액상 배지 중의 감수성 시험에 의해 화합물을 항균 활성에 대해 시험하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 중에 용해시키고, 감수성 검정에서 10가지 이중 희석액으로 시험하였다. 검정에 사용된 유기체를 적합한 한천 배지 상에서 밤새 성장시킨 다음, 유기체 성장에 적절한 액상 배지 중에 현탁시켰다. 현탁액은 0.5 맥파를랜드(McFarland)였고, 추가의 1:10 희석액은 동일한 액상 배지로 제조하여 최종 유기체 현탁액을 100 ㎕로 제조하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 적절한 조건하에 인큐베이션한 후 판독하였다. 최소 억제 농도를 성장을 80％ 이상까지 감소시킬 수 있는 최저 약물 농도로서 측정하였다.
실시예 26은 MIC가 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 대해 2.0 ㎍/ml이었다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 요법에 의한 인간 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 중 임의의 하나 또는 이의 제약상 허용되는 염을 동물 또는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명자들은, 본 발명의 화합물이 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV를 억제하고, 따라서 이들의 항박테리아 효과가 흥미로움을 발견하였다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 박테리아 DNA 기라제를 억제하고, 따라서 이들의 항박테리아 효과가 흥미롭다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 토포이소머라제 IV를 억제하고, 따라서 이들의 항박테리아 효과가 흥미롭다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 DNA 기라제 및 토포이소머라제 IV 둘다를 억제하고, 따라서 이들의 항박테리아 효과가 흥미롭다. 따라서, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumanii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 헤몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 주니이(Acinetobacter junii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 존소니이(Acinetobacter johnsonii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 루오피(Acinetobacter lwoffi)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 박테로이데스 비비우스(Bacteroides bivius)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미디아 우레아리티쿠스(Chlamydia urealyticus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미도필라 뉴모니아에(Chlamydophila pneumoniae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 파에슘에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 에세리키아 콜라이(Escherichia coli)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 메티실린-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 마이코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 페니실린-민감성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 마그누스(Peptostreptococcus magnus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 마이크로스(Peptostreptococcus micros)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 아나에로비우스(Peptostreptococcus anaerobius)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 아사카롤리티쿠스(Peptostreptococcus asaccharolyticus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 프레볼티이(Peptostreptococcus prevotii)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 테트라디우스(Peptostreptococcus tetradius)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 바기날리스(Peptostreptococcus vaginalis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 수도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 에피더미스(Staphylococcus epidermis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 타이피(Salmonella typhi)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 파라타이피(Salmonella paratyphi)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 타이피무륨(Salmonella typhimurium)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptoccocus agalactiae)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에슘에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에칼리스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 에피더미스에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클로스트리듐 페르프링겐스(Clostridium perfringens)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 뉴세리아 미닝기티디스(Neisseria miningitidis)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토코쿠스 종.(Peptococcus spp.)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스 (스타필로코쿠스 루주넨시스(Staphylococcus lugdunensis), 스타필로코쿠스 카피티스(Staphylococcus capitis), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis) 및 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 포함)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다.
본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 아시네토박터 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 박테로이데스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 부르크홀데리아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 캄필로박터 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미디아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미도필라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클로스트리듐 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로박터 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 엔테로코쿠스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 에세리키아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 가르드네렐라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헤모필루스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 헬리코박터 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클레브시엘라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 레지오넬라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 모락셀라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 모르가넬라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 마이코플라스마 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 뉴세리아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 펩토스트렙토코쿠스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 프토테우스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 수도모나스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 살모넬라 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 세라티아 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스타필로코쿠스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스트렙토코쿠스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 스테노트로포모나스 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 우레아플라스마 종에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 호기성 균류에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 절대 혐기성 균류에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 기회적 혐기성 균류에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 그람-양성 박테리아에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 그람-음성 박테리아에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 그람-가변성 박테리아에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 비정형 호흡기 병원균에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 장내세균에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 시겔라 종(Shigella spp.)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 시트로박터(Citrobacter)에 의해 발생하는 감염을 지칭한다.
본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 부인과 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 호흡기 감염 (RTI)을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 성감염 질환을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 요로 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 만성 기관지염의 급성 악화 (ACEB)를 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 급성 중이염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 급성 부비동염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 약물 내성 박테리아에 의해 발생하는 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 카테터-관련 패혈증을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 연성 하감을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 클라미디아(chlamydia)를 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 원외 폐렴 (CAP)을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 합병성 피부 및 피부 구조 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 비합병성 피부 및 피부 구조 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 심내막염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 호중구 감소증을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 임균성 자궁경부염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 임균성 요도염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 원내 폐렴 (HAP)을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 골수염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 패혈증을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 매독을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 기계환기 관련 폐렴을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 복강내 감염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 임질을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 뇌막염을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 파상풍을 지칭한다. 본 발명의 한 측면에서 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 결핵을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 원외 폐렴, 원내 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 호중구 감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 약물 내성 박테리아, 예컨대 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시로 인한 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 박테리아 감염의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항박테리아 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 원외 폐렴, 원내 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 호중구 감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 약물 내성 박테리아, 예컨대 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시로 인한 감염으로부터 선택된 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 박테리아 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 특징은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염이다. 적합하게는 의약은 항박테리아제이다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 원외 폐렴, 원내 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 호중구 감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 약물 내성 박테리아, 예컨대 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시로 인한 감염으로부터 선택된 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 DNA 기라제및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 원외 폐렴, 원내 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 호중구 감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 약물 내성 박테리아, 예컨대 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시로 인한 감염으로부터 선택된 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위해, (이하 "본 발명의 화합물"의 제약 조성물과 관련된 부분에서) 인간을 비롯한 포유동물의 치료적 (예방적 포함) 처치를 위해, 특히 감염 치료에 있어서, 이는 보통 표준 제약 수행에 따라 제약 조성물로서 제제화된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서는 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 원외 폐렴, 원내 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 호중구 감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 약물 내성 박테리아, 예컨대 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시로 인한 감염으로부터 선택된 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도 (예를 들어 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액제, 유제, 분산성 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르로서), 국소 용도 (예를 들어, 크림제, 연고제, 겔제, 또는 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제로서), 흡입 투여 (예를 들어, 미분된 산제 또는 액상 에어로졸로서), 취입 투여 (예를 들어, 미분 산제로서) 또는 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액제로서, 또는 직장 투여를 위한 좌약제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 제약 부형제를 사용한 통상의 절차에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구 용도를 위해 의도된 조성물은, 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 적합한 제약상 허용되는 부형제에는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제제는, 비코팅되거나 코팅되어 이들의 붕해 및 추후 위장관 내에서의 활성 성분의 흡수를 개선하거나, 또는 이들의 안정성 및/또는 외형을 개선할 수 있으며, 각각의 경우, 당업계에 공지된 통상의 코팅제 및 절차를 이용할 수 있다.
경구용 조성물은 경질 젤라틴 캡슐제의 형태 (여기서 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분을 물, 또는 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합됨)일 수 있다.
수성 현탁액제는 일반적으로 미분 형태의 활성 성분을, 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산화제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어 스테아르산폴리옥시에틸렌), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물으로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와 함께 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 (예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제 (예컨대 수크로스, 당류 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을, 식물성유 (예컨대, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물 오일 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액제는 또한 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 언급된 바와 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 맛 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 산제 및 과립제는 일반적으로 활성 성분을 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들을 그 예로 한다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 유제의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광물 오일, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어, 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 유제는 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있고, 또한 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 또한 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있고, 이것은 상기 언급된 하나 이상의 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다..
흡입 투여용 조성물은 미분된 고형 또는 액상 소적을 함유한 에어로졸로서 활성 성분을 현탁시키기 위해 배치된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진체, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소, 또는 탄화수소가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하기 위해 편리하게 배치된다.
제제화에 대한 추가 정보에 대해, 당업자는 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 일반적으로, 예를 들어, 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 다양할 수 있는, 적절하고 통상적인 양의 부형제와 배합된 활성 작용제 0.5 mg 내지 2 g을 함유할 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 섭생에 대한 추가 정보를 위해, 당업자는 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 단독 치료제로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 성분 및/또는 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 연합 치료는 개별 치료 성분을 동시 투여, 순차 투여 또는 분리 투여로 달성될 수 있다. 순차 또는 분리 투여되는 경우, 두번째 성분의 투여는 조합물의 이로운 효과를 손실하지 않도록 지연시켜야 한다. 적합한 부류 및 성분은 하기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:
i) 기타 항박테리아제, 예를 들어 마크롤리드, 예를 들어 에리트로마이신, 아지트로마이신 또는 클라리트로마이신; 퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신 또는 레보플록사신; β-락탐, 예를 들어 페니실린, 예를 들어 아목시실린 또는 피페라실린; 세팔로스포린, 예를 들어 세프트리악손 또는 세프타지딤; 카르바페넴스, 예를 들어 메로페넴 또는 이미페넴 등; 아미노 글리코시드, 예를 들어 젠타미신 또는 토브라마이신; 또는 옥사졸리디논; 및/또는
ii) 항감염제, 예를 들어 항진균성 트리아졸, 예를 들어 또는 암포테리신; 및/또는
iii) 생물학적 단백질 치료제, 예를 들어 항체, 사이토킨, 살균/침투 증진 단백질 (BPI) 생성물; 및/또는
iv) 유출 펌프 억제제.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
i) 하나 이상의 추가 항박테리아제; 및/또는
ii) 하나 이상의 항감염제; 및/또는
iii) 생물학적 단백질 치료제, 예를 들어 항체, 사이토킨, 살균/침투 증진 단백질 (BPI) 생성물; 및/또는
iv) 하나 이상의 유출 펌프 억제제
로부터 선택된 화학치료제가 제공된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및
i) 하나 이상의 추가 항박테리아제; 및/또는
ii) 하나 이상의 항감염제; 및/또는
iii) 생물학적 단백질 치료제, 예를 들어 항체, 사이토킨, 살균/침투 증진 단백질 (BPI) 생성물; 및/또는
iv) 하나 이상의 유출 펌프 억제제
로부터 선택된 화학치료제를 인간과 같은 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 질환 상태의 치료적 또는 예방적 처치를 위해 요구되는 투여량의 크기는 치료받는 숙주, 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 심각도, 및 추가의 화학치료제가 본 발명의 화합물과 함께 투여되는지 그렇지 않은지에 따라 반드시 달라질 것이다. 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg의 일일 용량이 사용된다. 그러나, 상기 일일 용량은 치료받는 숙주, 특정 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 심각도, 및 추가의 화학치료제가 본 발명의 화합물과 함께 투여되는지 그렇지 않은지에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태는 박테리아 감염에 의해 발병된 질환의 치료 또는 예방에 관한 것으로서, 여기서 박테리아는 GyrB ATPase 또는 토포이소머라제 IV ATPase 효소를 포함한다. "박테리아 감염에 의해 발병된 질환에 걸린 대상체의 치료"는 감염의 진행, 심각도 및/또는 지속시간의 감소 또는 완화, 감염 전염의 저지, 감염과 연관된 임상학적 증상 또는 지시의 완화 또는 개선 (예컨대, 조직 또는 혈청 성분), 및 감염의 재발 예방 중 하나 이상을 부분적으로 또는 실질적으로 달성하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "박테리아 감염의 예방"은 감염될 위험성의 감소, 또는 감염의 재발 감소 또는 억제를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 감염을 예방하기 위해 환자에서 수술 절차를 수행하기 전에 환자, 바람직하게는 인간에게 예방 수단으로서 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 양을 지칭하며, 이러한 양은 감염 발병의 예방, 감염의 심각도, 지속기간 또는 진행의 감소 또는 완화, 감염 증진의 예방, 감염 퇴보, 감염과 연관된 증상의 재발, 진전, 발병 또는 진행의 예방, 또는 다른 치료제의 예방 또는 치료 효과(들)의 향상 또는 개선에 충분한 것이다.
치료 의약에서의 용도 이외에도, 화학식 I, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 또는 XX의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 또한 새로운 치료제를 발견하기 위한 부분으로서, 실험실 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
상기에서, 기타 제약 조성물, 과정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징, 본원에기재된 본 발명의 화합물의 별도 및 특정 실시양태가 또한 적용된다.
본 발명은 달리 언급되지 않는 한 하기 실시예에 의해 설명되나 이에 제한되지 않는다:
(i) 증발은 진공하의 회전 증발에 의해 수행하고, 후처리 절차는 여과에 의한 잔류 고체 제거 후에 수행하였다.
(ii) 실행은, 달리 언급되지 않는 한, 또는 당업자가 불활성 분위기 하에 달리 작업할 것이지 않는 한, 전형적으로 18 내지 26℃의 상온에서 및 공기 제거 없이 수행하였다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피 (플래쉬 절차에 의해)는 화합물을 정제하기 위해 사용하고, 달리 언급되지 않는 한 머크 키에셀겔 실리카(Merck Kieselgel Silica) (Art. 9385) 상에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 설명을 위해 주어지고, 반드시 최대 도달가능한 것은 아니다.
(v) 본 발명의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 NMR 및 질량 분광 기술에 의해 확인되고; 양성자 자기 공명 스펙트럼이 언급되고, 달리 언급되지 않는 한, 일반적으로 전계 강도 300 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) DRX-300 분광기를 이용하여 DMSO-d6 중에서 측정하였다. 화학 이동은 내부 표준 (δ 스케일)으로서의 테트라메틸실란으로부터 백만 당 부 낮은장에 보고되었고, 따라서 피크 다중성은 s, 단일선; d, 이중선; AB 또는 dd, 이중 이중선; dt, 이중 삼중선; dm, 이중 다중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 넓음으로 나타내고; 고속 원자 충격 (FAB) 질량 분광 데이터는 일반적으로 전자 분무에서 작동하는 플랫폼 분광계(Platform spectrometer) (마이크로매스(Micromass)에 의해 공급됨)를 이용하여 얻어지고, 적절한 경우, 양이온 데이터 또는 음이온 데이터가 수집되었거나, 또는 대기압 화학 이온화 모드에서 작동하는 세덱스(Sedex) 75ELSD가 창작된 아길렌트(Agilent) 1100 시리즈 LC/MSD를 이용하여 확인되며, 적절한 경우 양이온 데이터 또는 음이온 데이터가 수집되었고; 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 이용하는 화학 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 진행되었고; 나타낸 이온화가 전자 충격 (EI), 고속 원자 폭격 (FAB) 또는 전자 분무 (ESP)에 의해 달성되는 경우; m/z에 대한 값이 제공되고; 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온 만이 보고되었다.
(vi) 각각의 중간체는 이후 단계를 위해 요구되는 표준으로 정제하고, 배열된 구조가 정확한지 확인하기 위해 충분히 상세하게 특징화하였고; 순도는 고압 액상 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 NMR로 평가하고, 적절한 경우, 적외선 분광학 (IR), 질량 분광학 또는 NMR 분광학으로 측정하였다.
(vii) 하기 약어를 사용할 수 있다.
EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이고;
DIEA는 디이소프로필 에틸아민이고;
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸이고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고;
SM은 출발 물질이고;
DMSO는 디메틸술폭시드이고;
CDCl3은 중수소화 클로로포름이고;
MS는 질량 분석법이고;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
MeOH는 메탄올이고;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물이고;
HATU는 N-[(디메틸아미노)-1H,2,3-트리아졸로[4,5-b-]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드이고;
EtOH는 에탄올이고;
DCM은 디클로로메탄이다.
(viii) 온도는℃로 인용된다.
실시예 1
메틸 2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00033
N-에틸-N'-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아 (중간체 1, 0.20 g, 0.69 mmol), 메틸 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.152 g, 0.69 mmol), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0.08 g, 0.069 mmol) 및 탄산세슘 (0.245 mg, 0.754 mmol)을 마이크로파 바이알에 넣고, 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, 디옥산:물 (4:1, 3 mL)을 여기에 첨가하고, 110℃에서 30분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM 중 2％ MeOH에 이어 DCM 중 3％ MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112009040680618-PCT00034
실시예 2-16
하기 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00035
Figure 112009040680618-PCT00036
Figure 112009040680618-PCT00037
Figure 112009040680618-PCT00038
Figure 112009040680618-PCT00039
실시예 17
2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00040
메틸-2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 1, 0.185 g, 0.60 mmol)를 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고, 2N LiOH (1 mL)를 여기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 수성물을 물로 희석시키고, 1 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (0.17 g).
Figure 112009040680618-PCT00041
실시예 18-33
하기 화합물들은 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00042
Figure 112009040680618-PCT00043
Figure 112009040680618-PCT00044
Figure 112009040680618-PCT00045
실시예 34-36
하기 실시예 화합물들은 중간체 18의 절차로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00046
실시예 37
2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure 112009040680618-PCT00047
2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (중간체 18, 53 mg, 0.129 mmol)를 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 밤새 교반하였다. TFA를 감압하에 제거하고, 조물질을 수성 중탄산나트륨 및 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 후처리 과정 동안, 생성물을 침전시키고 여과로 수집하였다. 물 및 EtOAc로 세척하고 건조시켰다 (0.020 g).
Figure 112009040680618-PCT00048
실시예 38-40
하기 화합물들은 실시예 37과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00049
실시예 41
메틸 4-(2-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)벤조에이트
Figure 112009040680618-PCT00050
NMP (3 mL) 중 메틸 4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)벤조에이트 (중간체 11; 150 mg, 0.64 mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트 (90 ㎕, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 조물질을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2％ MeOH)로 정제하여 목적 생성물 (79 mg)을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00051
실시예 42
에틸 6-(6-(3-에틸우레이도)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00052
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 N-에틸-N'-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 1, 80 mg, 0.27 mmol), 에틸 6-요오도-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (WO2006010733, 100 mg, 0.25 mmol), 탄산세슘 (90 mg, 0.27 mmol) 및 테트라키스페닐포스핀 팔라듐 (28.9 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 질소로 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파에서 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온 으로 냉각시키고 여과한 다음, 고압하에 두어 잔류 용매를 제거하였다 (59 mg).
Figure 112009040680618-PCT00053
실시예 43-45
하기 실시예 화합물들은 하기 언급된 바와 같은 출발 물질을 사용하여 실시예 42에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00054
실시예 46
6-(6-(3-에틸우레이도)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1,4-디히드로 퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00055
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 에틸 6-(6-(3-에틸우레이도)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (실시예 42, 59 mg, 0.13 mmol) 및 수산화나트륨 (0.202 mL, 0.40 mmol)의 현탁액을 60℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응은 완결되지 않았다. 에탄올 (2 mL)을 첨가하고, 반응을 추가 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 물 중에 용해시키고, 10％ HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 고진공하에 두어 잔류한 물을 제거하였다.
Figure 112009040680618-PCT00056
실시예 47-49
하기 화합물들은 하기 나타낸 출발 물질을 사용하여 실시예 46에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00057
실시예 50
메틸 5-(6-(3-에틸우레이도)피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르 복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00058
디옥산 (4 mL) 및 물 (1.000 mL) 중　N-에틸-N'-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)우레아 (중간체 1, 200 mg, 0.69 mmol), 메틸 5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르복실레이트 (174 mg, 0.62 mmol), 테트라키스팔라듐 (72.2 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (224 mg, 0.69 mmol)의 용액을 마이크로파 하에 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 아세톤으로 연화처리한 다음, 여과로 수집하고, 고온 아세톤/물에 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과로 수집하고, 고진공하에 두어 잔류한 용매를 제거하였다 (58 mg). MS (ESP): C15H16N4O4에 대해 317 (M+H+).
실시예 51
5-(6-(3-에틸우레이도)피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00059
메탄올 (1 mL) 중 메틸 5-(6-(3-에틸우레이도)피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히 드로피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 50, 58 mg, 0.18 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.275 mL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축하고, 물로 희석시키고, 10％ HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 형성된 고체를 수집한 다음, 동결건조기에 두어 잔류한 용매를 제거하였다. MS (ES): C14H14N4O4에 대해 303 (M+H+).
실시예 52
에틸 4-디메틸카르바모일-2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00060
10 mL 마이크로파 바이알에서, 4:1 디옥산:H2O 4 mL 중 2-클로로-4-디메틸카르바모일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 26, 0.1 g, 0.37 mmol), N-에틸-N'-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-우레아 (중간체 1, 0.11 g, 0.37 mmol), 탄산세슘 (0.12 g, 0.37 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스피노)팔라듐(0) (0.044 g, 0.037 mmol)을 30분 동안 탈기시킨 다음, 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시킨 다음, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 조질 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.049 g (36.5％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00061
실시예 53
4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00062
메탄올 (15 mL) 중 에틸 4-디메틸카르바모일-2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 52, 0.7 g, 1.78 mmol)의 교반된 용액에 2 N 수산화리튬 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 물을 첨가하고, 2 N 염산으로 pH를 pH 2까지 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 0.2 g (35.48％)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00063
실시예 54
N5-에틸-2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-N4,N4-디메틸- 1,3-티아졸-4,5-디카르복스아미드
Figure 112009040680618-PCT00064
무수 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (실시예 53, 0.12 g, 3.3 mmol)의 교반된 용액에, HOBT (0.101 g, 6.6 mmol), N-메틸모르폴린 (0.108 mL, 9.9 mmol), EDC 히드로클로라이드 (0.126 g, 6.6 mmol), 에틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M, 0.13 mL, 3.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 물 (1 x 20 mL), 2 N 염산 (1 x 20 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL)로 연화처리하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 0.018 g (20％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00065
실시예 55-58
하기 화합물들은 하기 나타낸 출발 물질을 사용하여 실시예 54에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00066
Figure 112009040680618-PCT00067
실시예 59
에틸 4-에틸카르바모일-2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00068
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (중간체 7, 1.0 g, 4.2 mM)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.729 mL, 8.4 mM) 및 무수 디메틸포름아미드 2방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 ½ 시간 동안 45℃로 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에, 2,6-루티딘 (0.44 mL, 3.7 mM)을 첨가한 다음, 에틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 3.5 mL, 3.7 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 중에 용해시켰다. 유기층을 1 N 염산 (1 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 에틸 2-클로로-4-에틸카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트 (1.05 g (83％))를 두꺼운 시럽으로서 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
10 mL 마이크로파 바이알에서, 4:1 디옥산:H2O 15 mL 중 에틸 2-클로로-4-에틸카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트 (0.49 g, 1.86 mM), N-에틸-N'-[5- (4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-우레아 (중간체 1, 0.544 g, 1.86 mM), 탄산세슘 (0.607 g, 1.86 mM), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.209 g, 0.18 mM)을 30분 동안 탈기시키고, 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조질 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.210 g (13.5％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00069
실시예 60
4-에틸카르바모일-2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-5-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00070
메탄올 (4 mL) 중 에틸 4-에틸카르바모일-2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 59, 0.210 mg, 0.538 mM)의 교반된 용액에 2 N 수산화리튬 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 물을 첨가하고, 2 N 염산으로 pH를 pH 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.13 g (66.6％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00071
실시예 61
2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-4,5-디카르복실산 5-디메틸아미드 4-에틸아미드
Figure 112009040680618-PCT00072
무수 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-에틸카르바모일-2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-5-카르복실산 (실시예 60, 0.12 g, 0.358 mM)의 교반된 용액에, HOBT (0.109 g, 0.716 mM), N-메틸모르폴린 (0.118 mL, 1.074 mM), EDC 염산 (0.137 g, 0.716 mM), N,N-디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M, 0.358 mM)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 물 (1 x 20 mL), 2 N 염산 (1 x 20 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL)로 연화처리하였다. 얻어진 고체를 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 0.014 g (11.6％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00073
실시예 62
에틸 2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-4-프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00074
10 mL 마이크로파 바이알에서, 4:1 디옥산:H2O 15 mL 중 에틸 2-클로로-4-프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 27, 1.4 g, 5.4 mM), N-에틸-N'-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-우레아 (중간체 1, 1.57 g, 5.4 mM), 탄산세슘 (1.75 g, 5.4 mM), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.62 g, 0.54 mM)을 30분 동안 탈기시키고, 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시킨 다음, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 조질 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.33 g (16.12％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00075
실시예 63
2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-4-프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00076
메탄올 (15 mL) 중 에틸 2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-4-프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 62, 0.33 g, 0.8 mM)의 교반된 용액에 2 N 수산화리튬 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃로 가열한 다음, 농축 건조시켰다. 2 N 염산을 상기 농축물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.259 g (72％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00077
실시예 64
2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-4,5-디카르복실산 5-디메틸아미드 4-프로필아미드
Figure 112009040680618-PCT00078
무수 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-4-프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실산 (실시예 63, 0.12 g, 0.31 mM)의 교반된 용액에, HOBT (0.097 g, 0.63 mM), N-메틸모르폴린 (0.104 mL, 0.95 mM), EDC 염산 (0.12 g, 0.63 mM) 및 N,N-디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M) (0.159 g, 0.31 mM)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시킨 다음, 물 (1 x 20 mL), 2 N 염산 (1 x 20 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL)로 연화처리하여 고체를 얻고, 이를 여과로 수집한 다음 건조시켜 표제 화합물 0.013 g (15％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00079
실시예 65
에틸 2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-4-이소프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00080
10 mL 마이크로파 바이알에서, 4:1 디옥산:H2O 15 mL 중 에틸 2-클로로-4-이 소프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 28, 1.1 g, 3.97 mmol), N-에틸-N'-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-우레아 (중간체 1, 1.15 g, 3.97 mmol), 탄산세슘 (1.29 g, 3.97 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.458 g, 0.397 mmol)을 30분 동안 탈기시킨 다음, 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시킨 다음, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 다음, 감압하에 농축하여 조질 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.195 g (17.72％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00081
실시예 66
2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-4-이소프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00082
메탄올 (7 mL) 중 에틸 2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-4-이소프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 65, 0.195 g, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 2 N 수산화리튬 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃로 가열한 다음, 농축 건조시키고, 물을 첨가하고, 2 N 염산으로 pH를 pH 2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.15 g (76.2％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00083
실시예 67
2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-티아졸-4,5-디카르복실산 5-디메틸아미드 4-에틸아미드
Figure 112009040680618-PCT00084
무수 디메틸포름아미드 (2 mL) 증 2-[6-(3-에틸-우레이도)-피리딘-3-일]-4-이소프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실산 (실시예 66, 0.15 g, 0.39 mM)의 교반된 용액에, HOBT (0.121 g, 0.79 mmol), N-메틸모르폴린 (0.131 mL, 0.79 mmol), EDC 히드로클로라이드 (0.152 g, 0.79 mM) 및 N,N-디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M) (0.198 mL, 0.39 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시킨 다음, 물 (1 x 20 mL), 2 N 염산 (1 x 20 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL)로 연화처리하여 표제 화합물 0.073 g (45.3％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00085
실시예 68
에틸 6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-5"-플루오로-3,3':4',3"-터피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00086
N-(5'-브로모-5-플루오로-3,4'-바이피리딘-2'-일)-N'-에틸우레아 (중간체 30, 0.34 g, 1.00 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (오크우드 프로덕츠, 인크.(Oakwood Products, Inc.), Cat. # 021607) (0.306 g, 1.10 mmol), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0.058 g, 0.05 mmol) 및 탄산세슘 (0.359 g, 1.10 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고, 질소로 탈기시켰다. 1,4-디옥산:물 (4:1, 10 mL)의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 (0-100％ EtOAc/헥산)으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (190 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00087
실시예 69
6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-5"-플루오로-3,3':4',3"-터피리딘-5-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00088
에틸 6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-5"-플루오로-3,3':4',3"-터피리딘-5-카르복실레이트 (실시예 68, 0.19 g, 0.46 mmol)를 THF (3 mL)가 담긴 25 mL 둥근-바닥 플라스크에 첨가하여 백색 현탁액을 얻었다. 수산화리튬 (1.160 mL, 1.16 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 2N HCl에 의해 pH 약 4까지 조정하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (154 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00089
실시예 70
6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-5"-플루오로-N-메틸-3,3':4',3"-터피리 딘-5-카르복스아미드
Figure 112009040680618-PCT00090
25 mL 둥근-바닥 플라스크 내에 DMF (2 mL) 중 6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-5"-플루오로-3,3':4',3"-터피리딘-5-카르복실산 (실시예 69, 0.1 g, 0.26 mmol), HATU (0.130 g, 0.34 mmol) 및 DIEA (0.137 mL, 0.79 mmol)를 넣어 오렌지색 용액을 얻었다. 메틸아민 (0.262 mL, 0.52 mmol)을 15분 후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00091
실시예 71-89
하기 화합물들은 하기 열거된 출발 물질로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00092
Figure 112009040680618-PCT00093
Figure 112009040680618-PCT00094
Figure 112009040680618-PCT00095
Figure 112009040680618-PCT00096
Figure 112009040680618-PCT00097
Figure 112009040680618-PCT00098
Figure 112009040680618-PCT00099
실시예 89-106
하기 화합물들은 하기 나타낸 출발 물질로부터 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00100
Figure 112009040680618-PCT00101
Figure 112009040680618-PCT00102
Figure 112009040680618-PCT00103
Figure 112009040680618-PCT00104
Figure 112009040680618-PCT00105
실시예 107
6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4'-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-메틸-3,3'-바이피리딘-5-카르복스아미드
Figure 112009040680618-PCT00106
트리에틸아민 (30.6 mg, 0.30 mmol) 및 메탄아민 (0.075 mL, 0.15 mmol) (메탄올 중 2 M 용액)을 DMF (1.5 mL) 중 4'-(4-에틸티아졸-2-일)-6'-(3-에틸우레이도)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (실시예 99, 60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 다음, 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (57.4 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 적은 분취량을 취하여 LCMS로 분석하였다. 반응이 완결되지 않았을 때, 1당량 이상의 메틸아민 용액 및 HATU를 첨가하였다. 분석, 및 메틸아민 및 HATU의 첨가를 3 또는 4회 반복하였지만, 반응은 완결되지 않았다. 이어서, 이것을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 2 또는 3회 추출하였다. 추출물을 물 (3회), 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고, 이것을 아세토니트릴로 연화처리하고 동결 건조시켜 잉여의 용매를 제거하였다 (15 mg).
Figure 112009040680618-PCT00107
실시예 108-130
하기 화합물들은 하기 나타낸 출발 물질로부터 실시예 107과 유사한 방법으 로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00108
Figure 112009040680618-PCT00109
Figure 112009040680618-PCT00110
Figure 112009040680618-PCT00111
Figure 112009040680618-PCT00112
Figure 112009040680618-PCT00113
Figure 112009040680618-PCT00114
Figure 112009040680618-PCT00115
Figure 112009040680618-PCT00116
Figure 112009040680618-PCT00117
Figure 112009040680618-PCT00118
Figure 112009040680618-PCT00119
실시예 131
6'-(3-에틸-우레이도)-[2,3']바이피리디닐-4,5-디카르복실산 5-디메틸 아미드 4-이소프로필아미드
Figure 112009040680618-PCT00120
80 mL 마이크로파 용기 내에, N-에틸-N'-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-우레아 (중간체 1, 0.6 g, 2.23 moles), 6-클로로-피리딘-3,4-디카르복실산 3-디메틸아미드 4-이소프로필아미드 (중간체 64, 0.65 g, 2.23 moles), 탄산세슘 (0.724 g, 2.23 mM) 및 Pd(PPh3)4 (0.257 g, 0.223 moles)를 디옥산:물 (4:1) (15 mL) 중에 용해시키고, 30분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 가열을 통해 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세 테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시키고, 유기층 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 추출물을 유기층에 첨가한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 4％ 메탄올)로 정제하여 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 20분 동안 교반한 다음 여과하여 표제 화합물 0.098 g (11.04％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00121
실시예 131
에틸 6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00122
N-[5-브로모-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]-N'-에틸우레아 (중간체 69, 0.17 g, 0.42 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.14 g, 0.51 mmol), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0.024 g, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (0.165 g, 0.51 mmol)을 마이크로파 바이알에서 합치고, 질소로 탈기시켰다. 1,4-디옥산:물 (4:1, 2.5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하여 침전물을 형성하고, 생성된 고체를 여과한 다음, 아세토니트릴에 이어 클로로포름으로 세척하여 표제 화합물 200 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00123
실시예 132
6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00124
25 mL 둥근-바닥 플라스크에서 에틸 6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실레이트 (실시예 131, 0.20 g, 0.42 mmol)를 THF (3 mL) 중에 현탁시켰다. 1 N LiOH (1.20 mL, 1.21 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 물로 희석시켰다. pH를 2 N HCl로 4 (pH지)까지 조정하였다. 백색 고체가 형성되었다. 이것을 아세토니트릴로 30분 동안 연화처리한 다음 여과하고, 아세토니트릴 로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 58 mg을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00125
실시예 133
6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-N-메틸-4'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복스아미드
Figure 112009040680618-PCT00126
2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (73.7 mg, 0.19 mmol), DIEA (78.6 mg, 0.45 mmol) 및 메틸아민 (THF 중 2 M 용액, 0.15 mL, 0.30 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 6'-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4'-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-3,3'-바이피리딘-5-카르복실산 (실시예 132, 66.4 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 세척하고 여과하여 표제 화합물 33 mg을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00127
실시예 134-141
하기 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00128
Figure 112009040680618-PCT00129
Figure 112009040680618-PCT00130
실시예 142-150
하기 화합물들은 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00131
Figure 112009040680618-PCT00132
실시예 151-165
하기 화합물들은 실시예 37과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00133
Figure 112009040680618-PCT00134
Figure 112009040680618-PCT00135
출발 물질의 제조
중간체 1
N-에틸-N'-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아
Figure 112009040680618-PCT00136
클로로포름 (5 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1 g, 4.5 mmol)의 용액에, 에틸 이소시아네이트 (0.33 mL, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 처리하고 농축하여 생성물 (백색 고체) 1 g을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00137
중간체 2
N-에틸-N'-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]우레아
Figure 112009040680618-PCT00138
표제 화합물은 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 및 에틸 이소시아네이트로 출발하여 중간체 1의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00139
중간체 3
N-(6-브로모피리딘-2-일)-N'-에틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00140
표제 화합물은 6-브로모피리딘-2-아민 및 에틸 이소시아네이트로 출발하여 중간체 1의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다. 조질 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로서 EtOAc/헥산)로 정제하였다.
Figure 112009040680618-PCT00141
중간체 4
에틸 2-클로로-4-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00142
DCM (1 mL) 중 에틸 2-클로로-4-(클로로카르보닐)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (254 mg, 1 mmol, 중간체 6)의 0℃ 용액에, 2,6-루티딘 (116 ㎕, 1 mmol)을 첨가한 다음, 시클로프로필아민 (69.5 ㎕, 1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 황산마그네슘 상에 건조시키고 생성물 (266 mg, 회백색 고체)로 농축하였다.
Figure 112009040680618-PCT00143
중간체 5
에틸 4-[(부틸아미노)카르보닐]-2-클로로-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00144
표제 화합물은 중간체 6 및 n-부틸아민으로 출발하여 중간체 4의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00145
중간체 6
에틸 2-클로로-4-(클로로카르보닐)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00146
2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (중간체 7, 1 g, 4.24 mmol)을 티오닐 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 농축하여 목적 생성물 (연갈색 오일, 1 g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): 1.37 (t, 3H), 4.39 (q, 1H).
중간체 7
2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00147
0℃에서 아세톤 중 에틸 2-클로로-4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 8, 2.5 g, 11 mmol)의 용액에 물 중 20％ 진한 황산 (20 mL) 중 크로뮴 트리옥시드 (2.26 g, 22 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 이소프로판올 (1 mL)을 첨가하여 미반응된 크로뮴 트리옥시드를 켄칭하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 아세톤을 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 (x3)로 분할하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여 백색 고체 (2.3 g, 90％)를 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00148
중간체 8
에틸 2-클로로-4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00149
t-부틸니트리트 1.8 ml (14 mmol)를 CH3CN 중 에틸 2-아미노-4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 9) 2.9 g (9.2 mmol) 및 CuCl2 1.95 g (14 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 이것을 1 N HCl로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 용매를 제거하여 생성물 2.95 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00150
중간체 9
에틸 2-아미노-4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00151
EtOH 50 ml 중 3-클로로푸란-2,4(3H,5H)-디온 5.0 g (37 mmol) 및 티오우레아 3.3 g (43 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 1 N HCl을 첨가하면서 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 수용액을 수성 Na2CO3으로 염기성화시켰다. 형성된 두꺼운 고체를 여과하고 물로 헹구고 진공하에 건조시켰다.
Figure 112009040680618-PCT00152
중간체 10
이소프로필 2-클로로-4-[(메틸아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00153
표제 화합물은 중간체 4의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다. 2-클로로-5-(이소프로폭시카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (중간체 12)을 티오닐클로라이드로 처리하여 이소프로필 2-클로로-4-(클로로카르보닐)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트를 수득하고, 이것을 추가로 메틸아민 (THF 중 2 N)과 합쳐서 중간체 10을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00154
중간체 11
메틸 4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)벤조에이트
Figure 112009040680618-PCT00155
메틸 4-(브로모아세틸)벤조에이트 (300 mg, 1.17 mmol) 및 티오우레아 (110 mg, 1.40 mmol)를 MeOH (5 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켰다 (260 g).
Figure 112009040680618-PCT00156
중간체 12
2-클로로-5-(이소프로폭시카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산
Figure 112009040680618-PCT00157
H2SO4 3 mL 및 물 12 mL의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, CrO3 2.3 g (23 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 용액을 아세톤 (50 mL) 중 이소프로필 2-클로로-4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 13)의 2.74 g (11.6 mmol)의 냉각된 (빙수조) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키면서 4시간 교반하였다. 이소프로판올 (2 mL)을 첨가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, NaCl로 포화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. EtOAc를 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 오일 2.86 g을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00158
중간체 13
이소프로필 2-클로로-4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00159
t-부틸니트리트 (3.1 mL, 23.5 mmol)를 CH3CN 50 mL 중 이소프로필 2-아미노-4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 14) 3.4 g (16 mmol) 및 CuCl2 3.2 g (24 mmol)의 혼합물에 실온에서 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 교반 한 후에, 반응물을 수성 NaHSO3으로 켄칭하고, 1 N HCl로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 1 N HCl, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 제거하여 오일을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (100％ DCM부터 DCM 중 20％ EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 목적 생성물 (2.75 g, 오일)을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00160
중간체 14
이소프로필 2-아미노-4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00161
이소프로판올 30 mL 중 3-클로로푸란-2,4(3H,5H)-디온 5 g (37 mmol) 및 티오우레아 3.7 g (49 mmol)의 용액을 밤새 환류에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 용액을 수성 Na2CO3으로 처리하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다.
Figure 112009040680618-PCT00162
중간체 15
메틸 4-아세틸-2-클로로-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00163
t-부틸니트리트 (1.12 mL, 9.45 mmol)를 CH3CN 중 메틸 4-아세틸-2-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (1.65 g, 6.69 mmol) (중간체 16) 및 CuCl2 (1.28 g, 9.45 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 이것을 1 N HCl로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 용매를 제거하여 생성물 2.95 g을 오일로서 수득하였다 (1.21 g). NMR (CDCl3): 2.6 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 16
메틸 4-아세틸-2-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00164
EtOH 50 ml 중 메틸 2-클로로-4,4-디메톡시-3-옥소펜타노에이트 (중간체 17) 4.37 g (19 mmol) 및 티오우레아 1.8 g (24 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1:1 아세톤-5 N HCl 중에 용해시키고, 용액을 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 아세톤을 제거하고, 수성 잔류물을 50％ NaOH로 중성화시킨 다음, 수성 Na2CO3으로 염기성화시켰다. 침전된 고체를 여과하 고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다.
Figure 112009040680618-PCT00165
중간체 17
메틸 2-클로로-4,4-디메톡시-3-옥소펜타노에이트
Figure 112009040680618-PCT00166
SO2Cl2 (2.2 ml, 27 mmol)를 빙수조에서 냉각시킨 DCM 30 ml 중 메틸 4,4-디메톡시-3-옥소펜타노에이트 5.0 g (26 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 이것을 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 용매를 제거하여 오일 6.1 g을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00167
중간체 18
2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure 112009040680618-PCT00168
HATU (0.078 mg, 0.225 mmol)를 DMF 3 mL 중 2-(6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (실시예 17, 60 mg, 0.205 mmol), Et3N (84 ㎕, 0.41 mmol) 및 쿠밀아민 (28 mg, 0.205 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 생성물이 후처리 동안 침전되고, 이것을 여과로 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척하고 건조시켰다 (20 mg). MS (ESP): C21H23N5O2S에 대해 410 (M+H+).
중간체 19-21
하기 화합물들은 중간체 18과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009040680618-PCT00169
중간체 22
에틸 1-부틸-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00170
에탄올 (6 mL) 중 (Z)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로-5-요오도벤조일)아크릴레이트 (WO2006/010733, 415 mg, 1.06 mmol)의 현탁액을 실온에서 N-부틸아민 (0.115 mL, 1.17 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 황색 오일이 생성될 때까지 교반한 다음, 1시간 후에 감압하에 농축하였다. 탄산칼륨 (220 mg, 1.59 mmol) 및 DMF (4 mL)를 상기 농축물에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 다음날, 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 얻고, 이를 고진공하에 두어 잔류한 용매를 제거하였다.
Figure 112009040680618-PCT00171
중간체 23
에틸 2-(2-플루오로-5-요오도벤조일)-3-(2-모르폴리노에틸아미노)아크릴레이트
Figure 112009040680618-PCT00172
에탄올 (2.500 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL) 중 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로-5-요오도벤조일)아크릴레이트 (WO2006/010733, 294 mg, 0.75 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (103 mg, 0.79 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하여 목적 생성물 (358 mg)을 수득하였다. MS (ESP): C18H22FIN2O4 에 대해 477 (M+H+).
중간체 24
에틸 6-요오도-1-(2-모르폴리노에틸)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00173
DMF (7 mL) 중 에틸 2-(2-플루오로-5-요오도벤조일)-3-(2-모르폴리노에틸아미노)아크릴레이트 (중간체 23, 358 mg, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨 (208 mg, 1.50 mmol)의 용액을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 감압하에 농축하였다. 형성된 고체를 고진공하에 밤새 두어 목적 생성물 (328 mg)을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00174
중간체 25
에틸 1-(2,2-디플루오로에틸)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00175
에탄올 (3 mL) 중 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로-5-요오도벤조일)아크릴레이트 (335 mg, 0.86 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸아민 (76 mg, 0.94 mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (178 mg, 1.28 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 70℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 표제 화합물이 형성되고, 침전물을 여과로 수집하고 밤새 동결건조기에 두어 잔류한 물을 제거하였다.
Figure 112009040680618-PCT00176
중간체 26
에틸 2-클로로-4-디메틸카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00177
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (중간체 7, 2 g, 8.01 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.37 mL, 16.02 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 2방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 45℃로 가열하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 2,6-루티딘 (0.97 mL, 8.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 4.19 mL, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산, 물 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축하여 표제 화합물 1.6 g (72.7％)을 두꺼운 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00178
중간체 27
에틸 2-클로로-4-프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00179
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (중간체 7, 1.0 g, 4.23 mM)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.729 mL, 8.4 mM) 및 무수 디메틸포름아미드 2방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 ½ 시간 동안 45℃로 환류시켰다. 반응 완료 후에 (이것은 소량의 샘플과 메탄올과의 접촉을 통해 상기 샘플을 메틸 에스테르로 전환시킴으로써 모니터링함), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 2,6-루티딘 (0.485 mL, 4.23 mM)을 첨가하고, 이어서 프로필 아민 (0.348 mL, 4.23 mM)을 첨가하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 (1 x 50 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 1.10 g (94％)을 두꺼운 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00180
중간체 28
에틸 2-클로로-4-이소프로필카르바모일-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00181
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (중간체 7, 1.0 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.73 mL, 8.4 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 2방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 ½ 시간 동안 45℃로 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 2,6-루티딘 (0.493 mL, 4.237 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소프로필 아민 (0.360 mL, 4.237 mmol)을 첨가하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 (1 x 50 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 1.13 g (96％)을 두꺼운 시럽으로써 수득하였다.
NMR: 1.26 (d, 6H). 1.38 (t, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 7.51 (br s, 1H).
중간체 29
N-에틸-N'-(5-플루오로-3,4'-바이피리딘-2'-일)우레아
Figure 112009040680618-PCT00182
N-(4-브로모피리딘-2-일)-N'-에틸우레아 (중간체 33, 0.50 g, 2.05 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.318 g, 2.25 mmol), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0.118 g, 0.10 mmol) 및 탄산세슘 (0.667 g, 2.05 mmol)을 마이크로파 바이알에 넣고, 질소로 탈기시켰다. 디옥산:물 (4:1, 5 mL)을 상기 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파를 통해 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (386 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00183
중간체 30
N-(5'-브로모-5-플루오로-3,4'-바이피리딘-2'-일)-N'-에틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00184
DMF (7 mL) 중 N-에틸-N'-(5-플루오로-3,4'-바이피리딘-2'-일)우레아 (중간체 29, 386 mg, 1.48 mmol)의 용액에, N-브로모숙신아미드 (396 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고, 상기 온도에서 8시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 5％ 티오황산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (340 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00185
중간체 31
N-(5'-브로모-6-플루오로-3,4'-바이피리딘-2'-일)-N'-에틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00186
DMF (7 mL) 중 N-에틸-N'-(6-플루오로-3,4'-바이피리딘-2'-일)우레아 (중간체 32, 360 mg, 1.38 mmol)의 용액에, N-브로모숙신아미드 (246 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 5％ 티오황산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (390 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00187
중간체 32
N-에틸-N'-(6-플루오로-3,4'-바이피리딘-2'-일)우레아
Figure 112009040680618-PCT00188
N-(4-브로모피리딘-2-일)-N'-에틸우레아 (중간체 33, 0.40 g, 1.64 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.057 g, 4.92 mmol), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0.189 g, 0.16 mmol) 및 탄산세슘 (1.16 g, 4.92 mmol)을 마이크로파 바이알에 넣고, 질소로 탈기시켰다. 디옥산:물 (4:1, 10 mL) 용액을 상기 바이알에 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30분 동안 마이크로파 처리하였다. 팔라듐을 여과하고, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 (360 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESP): C13H13N4O에 대해 261 (M+1)
중간체 33
N-(4-브로모피리딘-2-일)-N'-에틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00189
클로로포름 (10 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (2 g, 11.56 mmol)의 혼합물 에, 이소시아네이토에탄 (0.913 mL, 11.56 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 아세토니트릴로 연화처리한 다음, 여과로 수집하여 표제 화합물 (2.15 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00190
중간체 34-36
중간체 34-36은 나타낸 출발 물질로부터 중간체 31에 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00191
Figure 112009040680618-PCT00192
중간체 37-38
중간체 37-38은 나타낸 출발 물질을 사용하여 중간체 32에 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00193
중간체 39
N-{5-브로모-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}-N'-에틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00194
DCM (30 mL) 중 1-(5-브로모-4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (중간체 41, 2.2 g, 5.32 mmol)의 혼합물에, TFAA (1.128 mL, 7.99 mmol)에 이어 TEA (1.113 mL, 7.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가 150 uL의 TEA 및 TFAA를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 연황색 고체를 정상 상 (디클로로메탄 중 1％ MeOH부터 디클로로메탄 중 3％ MeOH까지)으로 정제하여 생성물 520 mg을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00195
중간체 40
1-(5-브로모-4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-이소프로필우레아
Figure 112009040680618-PCT00196
중간체 40는 중간체 45로 출발하고 이것을 아세토니트릴 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온으로 처리하여 중간체 39의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다.
MS (ESP): C13H12BrF3N4OS에 대해 410 (M+1)
중간체 41
1-(5-브로모-4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00197
3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (2.260 mL, 21.77 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 42, 1.1 g, 3.63 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 1시간 내에 투명한 용액이 생성된 후에, 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하여 연황색 고체 를 얻고, 이것을 정상 상 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 2％ MeOH부터 디클로로메탄 중 5％ MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물 (470 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00198
중간체 42
5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드
Figure 112009040680618-PCT00199
THF (20 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)이소니코틴아미드 (중간체 43, 1.25 g, 4.35 mmol)의 혼합물에 라우슨 시약(Lawesson's reagent) (1.761 g, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, THF로 세척하여 목적 생성물 1 g을 수득하였다. MS (ESP): C19H11BrN4OS에 대해 304 (M+1)
중간체 43
5-브로모-2-(3-에틸우레이도)이소니코틴아미드
Figure 112009040680618-PCT00200
이소시아네이토에탄 (1.122 mL, 14.28 mmol)을 마이크로파 바이알에서 메틸 2-아미노-5-브로모이소니코티네이트 (3 g, 12.98 mmol) 및 클로로포름 (12 mL)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, MeOH 중 7 N 암모니아 50 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.5 g)로서 수득하였다.
MS (ESP): C19H11BrN4O2에 대해 287 (M+1)
중간체 44
N-[5-브로모-4-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]-N'-에틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00201
에탄올 (25 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 42, 1 g, 3.30 mmol)의 혼합물에, 1-브로모부탄-2-온 (0.337 mL, 3.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (431 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00202
중간체 45
5-브로모-2-(3-이소프로필우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드
Figure 112009040680618-PCT00203
표제 화합물은 THF 중 중간체 46 및 라우슨 시약으로 출발하여 중간체 42의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다.
MS (ESP): C10H13BrN4OS에 대해 318 (M+1)
중간체 46
5-브로모-2-(3-에틸우레이도)이소니코틴아미드
Figure 112009040680618-PCT00204
상기 화합물은 메틸 2-아미노-5-브로모이소니코티네이트 및 2-이소시아네이토프로판 및 암모니아 용액 (7 N, MeOH)으로 출발하여 중간체 43의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다.
MS (ESP): C10H13BrN4O2에 대해 303 (M+1)
중간체 47
N-{5-브로모-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}-N'-(sec-부틸)우레아
Figure 112009040680618-PCT00205
상기 화합물은 중간체 48로 출발하고 이것을 TFAA 및 TEA로 처리하여 중간체 31의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다..
MS (ESP): C14H14BrF3N4OS에 대해 424 (M+1)
중간체 48
1-(5-브로모-4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-sec-부틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00206
표제 화합물은 아세토니트릴 중 중간체 49 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온으로 출발하여 중간체 39의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다.
MS (ESP): C14H16BrN4O2S에 대해 442 (M+1)
중간체 49
5-브로모-2-(3-sec-부틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드
Figure 112009040680618-PCT00207
표제 화합물은 THF 중 중간체 50 및 라우슨 시약으로 출발하여 중간체 42의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다.
MS (ESP): C11H15BrN4OS에 대해 332 (M+1)
중간체 50
5-브로모-2-(3-sec-부틸우레이도)이소니코틴아미드
Figure 112009040680618-PCT00208
상기 화합물은 메틸 2-아미노-5-브로모이소니코티네이트, 2-이소시아네이토부탄 및 암모니아 용액 (7 N, MeOH)으로 출발하여 중간체 43의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다..
MS (ESP): C10H13BrN4O2에 대해 303 (M+1)
중간체 51
1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)우레아
Figure 112009040680618-PCT00209
1-(5-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아 (200 mg, 0.51 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보 롤란) (386 mg, 1.52 mmol), 칼륨 아세테이트 (149 mg, 1.52 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (20.72 mg, 0.03 mmol)를 마이크로파 바이알에서 혼합하고, 아르곤으로 탈기시켰다. DMSO (4 mL)를 첨가하고, 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다 (오일조). 반응물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 에틸 아세테이트로 3회 역추출하였다. 유기층을 추출물과 합친 다음, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물 (35％), {6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-3-일}보론산 (25％) 및 N-에틸-N'-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}우레아 (25％)의 혼합물인 연갈색 고체를 얻고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESP): C18H22BF3N4O3S에 대해 443 (M+1)
중간체 52
N-에틸-N'-[4-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아
Figure 112009040680618-PCT00210
상기 화합물은 중간체 35로 출발하여 중간체 51의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다. 얻어진 생성물은 혼합물이며, 이것은 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESP): C20H26BN3O3에 대해 368 (M+1)
중간체 54
메틸 2-클로로-4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00211
메틸 2-아미노-4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (중간체 55; 0.55 g, 2.2 mmol)를 빙초산 (20 ml) 및 진한 HCl (30 ml) 중에 현탁시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 니트리트 수용액 (15 ml)을 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 후에 LCMS하고, 반응이 완결되면, 물 (10 ml) 중 우레아 (0.25 g)의 용액을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (수성) 및 EtOAc에 분배하였다. EtOAc (x 3)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 오렌지색 고체를 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다 (0.20 g).
Figure 112009040680618-PCT00212
중간체 55
메틸 2-아미노-4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복 실레이트
Figure 112009040680618-PCT00213
N-요오도숙신이미드 (9.3 g, 41 mmol)를 EtOAc 400 ml 중 메틸 3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-옥소프로피오네이트 (중간체 56) 7.52 g (41 mmol) 및 암베를리스트(Amberlyst)-15 수지 7.5 g의 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여액으로부터 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 추가 에테르로 헹구었다. 여액으로부터 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH 200 ml 중에 용해시킨 후에, 티오우레아 4.7 g (62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 Na2CO3 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과로 수집하고, 물로 잘 헹구었다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 4.51 g을 수득하였다:
Figure 112009040680618-PCT00214
중간체 56
메틸 3-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-옥소프로피오네이트
Figure 112009040680618-PCT00215
NaH (7.84 g, 60％ 유분산액 196 mmol)를 디메틸카르보네이트 100 ml 중 1-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]에타논 6.18 g (중간체 57, 34.5 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하여 두꺼운 슬러리를 형성하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음 상의 1 N HCl에 서서히 옮겼다. NaHCO3을 사용하여 혼합물이 약 pH 7가 되게 한 다음, NaCl로 포화시키고, EtOAc로 4회 추출하였다. EtOAc를 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 오일을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (100％ DCM, 이어서 DCM 중 50％ EtOAc까지 구배 용출) 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00216
중간체 57
1-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일]에타논
Figure 112009040680618-PCT00217
헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 30 ml (75 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 냉각된 THF 200 ml 중 1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸 (WO 2003055876 A1) 8.48 g (61.3 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 1시간 교반한 후에, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 8 ml (75 mmol)을 빠르게 첨가하고, 용액을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 수성 NH4Cl로 켄칭시킨 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 오일을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (100％ DCM에 이어 DCM 중 50％ EtOAc까지 구배 용출). 표제 화합물 (8.5 g)을 모빌유(mobile oil)로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00218
중간체 58
하기 화합물은 중간체 54에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00219
중간체 59
하기 화합물은 중간체 55에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00220
중간체 60
메틸 3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-옥소프로피오네이트
Figure 112009040680618-PCT00221
NaH (7.84 g, 60％ 유분산액 196 mmol)를 디메틸카르보네이트 100 ml 중 1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에타논 (문헌 [Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31]) 6.18 g (34.5 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하여 두꺼운 슬러리를 형성하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음 상의 1 N HCl에 서서히 옮겼다. NaHCO3을 사용하여 혼합물이 약 pH 7이 되게 한 다음, NaCl로 포화시키고, EtOAc로 4회 추출하였다. 합친 EtOAc 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 오일을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 크로 마토그래피하였다 (100％ DCM에 이어 DCM 중 50％ EtOAc까지 구배 용출). 표제 화합물 (5.3 g)을 오일로서 수득하였다.
NMR: 3.78 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 7.94 (s, 1H).
중간체 61
하기 화합물은 중간체 54에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00222
중간체 62
메틸 2-아미노-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00223
N-요오도숙신이미드 (9.3 g, 41 mmol)를 EtOAc 400 ml 중 메틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로피오네이트 (중간체 63) 7.52 g (41 mmol) 및 암베를리스트-15 수지 7.5 g의 혼합물에 첨가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 용매를 여액으로부터 제거하고, 잔류물을 디 에틸 에테르 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 추가 에테르로 헹구었다. 용매를 여액으로부터 제거하고, 잔류물을 MeOH 200 ml 중에 용해시킨 후에, 티오우레아 4.7 g (62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 Na2CO3 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과로 수집하고, 물로 잘 헹구었다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 4.51 g을 수득하였다:
Figure 112009040680618-PCT00224
중간체 63
하기 화합물은 중간체 54에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00225
중간체 64
에틸 4-[(tert-부틸아미노)카르보닐]-2-클로로-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112009040680618-PCT00226
표제 화합물은 중간체 6 및 n-부틸아민으로 출발하여 중간체 4의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009040680618-PCT00227
중간체 65
6-클로로-피리딘-3,4-디카르복실산 3-디메틸아미드 4-이소프로필아미드
Figure 112009040680618-PCT00228
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-클로로-5-디메틸카르바모일-이소니코틴산 (중간체 66, 0.15 g, 0.65 mmoles)의 교반된 용액에 HOBT (0.2 g, 1.31 mM), N-메틸 모르폴린 (0.216 mL, 1.97 mmoles), 이소프로필 아민 (0.0556 mL, 0.65 mmoles) 및 EDC (0.25 g, 1.31 mmoles)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기층을 각각 2 N 염산 (1x 10 mL), 중탄산나트륨 용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (1x 10 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축하여 표제 화합물 0.15 g (82.2％)을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00229
중간체 66
2-클로로-5-디메틸카르바모일-이소니코틴산
Figure 112009040680618-PCT00230
포름산 (0.628 mL, 16.5 mmoles) 및 30％ 과산화수소 (1.87 mL, 16.5 mmoles)를 6-클로로-4-포르밀-N,N-디메틸-니코틴아미드 (중간체 67, 0.7 g. 3.3 mmoles)에 첨가하고, 용액을 4℃에서 4일 동안 유지하였다. 침전물을 여과하고, 저온수로 세척하였다. 고체를 톨루엔 중에서 환류로 가열한 다음, 여과로 수집하여 (2 x 25 mL) 표제 화합물 0.28 g (35.89％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00231
중간체 67
6-클로로-4-포르밀-N,N-디메틸-니코틴아미드
Figure 112009040680618-PCT00232
6-클로로-4-포르밀-니코틴산 (중간체 68, 4.0 g 21.5 mM)에 티오닐 클로라이드 (20 mL)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 1 ½시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 클로로포름 (50 mL)을 첨가한 다음, 중탄산나트륨 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물에 무수 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고, 여기에 2,6-루티딘 (2.67 mL, 21.5 mM) 및 N,N-디메틸 아민 2 M 용액을 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 희석시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 2 N 염산 (1 x 50 mL), 중탄산염 용액 (1 x 50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 농축하여 표제 화합물 4.1 g (89.7％)을 두꺼운 갈색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00233
중간체 68
6-클로로-4-포르밀-니코틴산
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 테트라메틸피페리딘 (6.89 mL, 40.8 mM)의 교반된 용액에, n-부틸 리튬 (36.5 mL, 1.12 mL, 40.8 mM)을 -78℃에서 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 및 -50℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해된 6-클로로니코틴산 (1.6 g, 10.2 mM)을 상기 반응 혼합물에 15분 동안 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 및 -50℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 디메틸 포름아미드 (5 mL)를 -78℃에서 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 및 -50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 2 N 염산 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 무 수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피에 적용하고, 생성물을 석유 에테르 중 15％ 에틸 아세테이트로 용출하여 표제 화합물 1.01 g (53.19％)을 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00235
중간체 69
N-[5-브로모-4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]-N'-에틸우레아
Figure 112009040680618-PCT00236
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-브로모-2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-카르보티오아미드 (중간체 42, 0.146 g, 0.48 mmol)의 혼합물에, 2-브로모-1-페닐에타논 (0.105 g, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 164 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009040680618-PCT00237

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009040680618-PCT00238
    상기 식 중,
    R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R6에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 - 6알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R8로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R3 및 R4는 탄소 상의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, N,N-(C1 - 6알콕시)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R9- 또는 헤테로시클릴-R10-으로부터 선택되고; 여기서 R3 및 R4는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R11에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R12로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    m은 0, 1 또는 2이고; 여기서 R3의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    p는 0, 1 또는 2이고; 여기서 R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    고리 A는 질소를 함유한 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고; 여기서 질소 배열은 =N-이고, 화학식 I의 R1R2NC(O)NH 기에 대해 오르토이고; 이때 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R13으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 히드록시, C1 - 6알콕시, -N(R15)(R16), 및 질소 연결된 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 - 6알콕시는 탄소 상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 질소 연결 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R18로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R6, R7, R11 및 R17은 탄소 상의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 -6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R6, R7, R11 및 R17은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R20으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R15 및 R16은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R21에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 질소는 R22로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8, R12, R13, R14, R18, R20 및 R22는 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고; 여기서 R8, R12, R13, R14, R18, R20 및 R22는 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R23에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R24)-, -C(O)-, -N(R25)C(O)-, -C(O)N(R26)-, -S(O)s-, -SO2N(R27)- 또는 -N(R28)SO2-로부터 선택되고; 여기서 R24, R25, R26, R27 및 R28은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고, s는 0 내지 2이고;
    R19, R21 및 R23은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되되;
    단,
    a) 상기 화합물은 (i) 5-[2-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]피리딘-4-일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르; (ii) 벤조산, 4-[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]-4-티아졸릴]-, 메틸 에스테르; (iii) 4-((4E)-4-{[5-(디메틸아미노)-2-티에닐]메틸렌}-3-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)벤조산; 또는 (iv) 5-((4E)-4-{[5-(디에틸아미노)-2-푸릴]메틸렌}-3-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로-1H- 피라졸-1-일)이소프탈산이 아니고;
    b) 고리 A가 티아졸릴인 경우, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 N-(C1 - 6알킬)카르바모일로 치환된 C1 - 6알킬이 아니고;
    c) 고리 A가 티아졸릴인 경우, R5는 모르폴리노가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 XIV에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure 112009040680618-PCT00239
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 XV에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 XV>
    Figure 112009040680618-PCT00240
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 XVI에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 XVI>
    Figure 112009040680618-PCT00241
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 XVII에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 화합물:
    <화학식 XVII>
    Figure 112009040680618-PCT00242
    상기 식 중, R25는 수소 또는 R3이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 티아졸릴, 피리딜, 1,3-벤조티아졸릴, 페닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 4-옥소-1H-퀴놀리닐 및 2-옥소-1H-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 피리딜, 페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜, 페닐 또는 티아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3이, 각각의 경우에, 독립적으로 피리딜, 페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜, 페닐 또는 티아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  13. 제10항 또는 제12항에 있어서, R11이, 각각의 경우에, 독립적으로 할로, C1 - 4알킬 및 C1 - 4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R4가 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르복시, 옥소, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, N-(C1-6알콕시)카르바모일, 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치 환될 수 있고; 이때 상기 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴의 -NH-의 수소가 R12로 대체될 수 있는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R4가, 각각의 경우에, 독립적으로 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르복시, 옥소, 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있고; 이때 상기 이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴의 -NH-의 수소가 R12로 임의로 대체될 수 있는 것인 화합물.
  19. 제16항 또는 제18항에 있어서, R11이, 각각의 경우에, 독립적으로 C1 - 4알킬, C1-4알콕시 및 C1 - 4알콕시C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12가, 각각의 경 우에 독립적으로 C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시C1 - 4알킬로 이루어진 군으로루터 선택된 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XVIII에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 화합물:
    <화학식 XVIII>
    Figure 112009040680618-PCT00243
    상기 식 중,
    X는 CH 또는 N이고;
    R29는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환되고; 이때 상기 헤테로아릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 수소는 R8로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
  21. 제20항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, R5가 히드록시, 아미노, C1 - 4알콕시, N-(C1 - 4알킬)아미노, N,N-(C1 - 4알킬)아미노 또는 N-(C3 - 6시클로알킬)아미노이고, 여기서 상기 C1-4알콕시가 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R17로 임의로 치환되고; 이때 상기 N-(C1 - 4알킬)아미노, N,N-(C1 - 4알킬)아미노 또는 N-(C3 - 6시클로알킬)아미노가 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R29가 피리딜, 티아졸릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜, 티아졸릴 또는 페닐이 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 하기 화학식 XIX에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 XIX>
    Figure 112009040680618-PCT00244
  25. 제23항에 있어서, 하기 화학식 XX에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 XX>
    Figure 112009040680618-PCT00245
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 할로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4할로알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  28. 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 박테리아 토포이소머라제 IV의 억제 방법.
  29. 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항박테리아 효과를 생성하는 방법.
  30. 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 박테리아 감염이 원외 폐렴, 원내 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 호중구 감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(staphylococcus aureus), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) 및 반코마이신-내성 엔테로코시(Enterococci)와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 발병된 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것 인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
  33. 온혈 동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
  34. 온혈 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
  35. 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 박테리아 감염이 원외 폐렴, 원내 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 호중구 감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스 타필로코쿠스 에피더미디스 및 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내성 박테리아에 의해 발병된 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 용도.
  38. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물에서 항박테리아 효과의 생성에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물에서 박테리아 DNA 기라제 및/또는 토포이소머라제 IV의 억제에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 원외 폐렴, 원내 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 급성 부비동염, 급성 중이염, 카테터-관련 패혈증, 호중구 감소증, 골수염, 심내막염, 요로 감염, 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 또는 반코마이신-내성 엔테로코시와 같은 약물 내 성 박테리아에 의해 발병된 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008316830B2 (en) 2007-10-25 2016-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
JP5581219B2 (ja) 2008-01-25 2014-08-27 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用
TW200940537A (en) * 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20090325902A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-31 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US8283361B2 (en) * 2008-06-04 2012-10-09 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2010038081A2 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
US9090601B2 (en) * 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
TW201102065A (en) 2009-05-29 2011-01-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2010142978A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
EA026693B1 (ru) 2009-08-17 2017-05-31 Интелликайн ЭлЭлСи Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы
UY32856A (es) 2009-08-26 2011-03-31 Astrazeneca Ab Derivados heterocíclicos de urea y métodos de uso de los mismos
MX2012004990A (es) 2009-10-30 2012-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10.
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
CA2793975A1 (en) 2010-03-31 2011-10-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
JP2013533318A (ja) 2010-08-11 2013-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021696A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
JP2013542941A (ja) 2010-10-13 2013-11-28 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
AU2012205415B2 (en) 2011-01-14 2017-02-02 Spero Therapeutics, Inc. Pyrimidine gyrase and topoisomerase IV inhibitors
ES2526902T3 (es) 2011-01-14 2015-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procesos de producción de inhibidores de la girasa y topoisomerasa IV
AU2012205419B2 (en) 2011-01-14 2016-12-15 Spero Therapeutics, Inc. Solid forms of gyrase inhibitor (R)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl) pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]urea
KR101897950B1 (ko) 2011-01-14 2018-09-12 스페로 트리넴, 인코포레이티드 자이라제 억제제 （ｒ）­１­에틸­３­［５­［２­｛１­하이드록시­１­메틸­에틸｝피리미딘­５­일］­７­（테트라하이드로푸란­２­일｝­１ｈ­벤즈이미다졸­2­일］우레아의 고체 형태
AR088729A1 (es) 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CN103702994B (zh) 2011-06-20 2016-03-23 沃泰克斯药物股份有限公司 旋转酶和拓扑异构酶抑制剂的磷酸酯
EP2723744B1 (en) 2011-06-27 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
WO2013091011A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Biota Europe Ltd Heterocyclic urea compounds
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
JP6208742B2 (ja) 2012-03-27 2017-10-04 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド抗生物質を投与するための非経口製剤
JP6426603B2 (ja) 2012-06-26 2018-11-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 神経障害または代謝障害の治療に使用するための、１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリン化合物などのＰＤＥ２阻害剤とＰＤＥ１０阻害剤との組合せ
EP2869822B1 (en) 2012-07-09 2016-09-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
WO2014015105A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (r)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9751908B2 (en) * 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
EP3094326A4 (en) 2014-01-14 2017-07-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
KR20160122736A (ko) 2014-01-14 2016-10-24 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 헤테로아릴 및 이의 용도
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
CN105067814A (zh) * 2015-07-24 2015-11-18 中国科学院成都生物研究所 解旋酶水解atp活性测定方法
JPWO2018174288A1 (ja) 2017-03-24 2020-01-23 大正製薬株式会社 ２（１ｈ）−キノリノン誘導体
EP3601282B1 (en) * 2017-03-30 2021-07-21 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrido[2,3-b]indole compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
CN111116559A (zh) * 2018-11-01 2020-05-08 复旦大学 吡啶脲类化合物及其制备方法和制药用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07502014A (ja) * 1991-06-21 1995-03-02 ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ． 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール
US6410533B1 (en) * 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
DE60139964D1 (de) * 2000-12-15 2009-10-29 Vertex Pharma Bakterielle Gyrase-Hemmer sowie deren Verwendung
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
JPWO2003089431A1 (ja) * 2002-04-19 2005-08-25 住友製薬株式会社 新規なカルバペネム化合物
JP2007223901A (ja) * 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
JP2008515874A (ja) 2004-10-07 2008-05-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 抗菌薬
WO2006071940A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments
WO2006092599A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-08 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
WO2006125805A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof
FR2889190A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2648785A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Prolysis Ltd. Antibacterial agents
WO2007116106A1 (es) * 2006-04-12 2007-10-18 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents

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