CN102395585A - 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(IA)或(IB)的化合物:其中R1、R2、G1和HY如本说明书中所述。所述化合物是PI3K和/或mTor的抑制剂并且因此适用于治疗增生性、炎症性或心血管病症。

Description

杂芳基化合物和其作为PI3K抑制剂的用途
背景技术
磷脂酰基肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3′位磷酸化磷脂酰基肌醇的脂质激酶家族。PI3K包含若干种类基因,包括IA、IB、II和III类,并且这些种类中一些含有若干种同功异构物(综述于英格曼(Engelman)等人,自然-综述-遗传学(Nature ReviewGenetics),7:606-619(2006)中)。增加这个家族复杂性的原因是PI3K充当杂二聚体,其包含催化结构域和调节结构域。PI3K家族在结构上与脂质和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(称为磷脂酰基肌醇3-激酶样激酶(PIKK))的较大基团有关,其也包括DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP和SMG1。
PI3K在通过受体酪氨酸激酶介导的多种有丝分裂信号下游经活化,并且随后刺激多种生物结果;包括增加的细胞存活、细胞周期进程、细胞生长、细胞代谢、细胞迁移和血管生成(综述于坎特立(Cantley),科学(Science),296:1655-57(2002);轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery),4:988-1004(2005);英格曼(Engelman)等人,自然-综述-遗传学(Nature Review Genetics),7:606-619(2006)中)。因此,PI3K过度活化与多种过度增生性、炎症性或心血管病症有关;包括癌症、炎症和心血管疾病。
存在多种导致构成性PI3K信号传导的遗传异常;包括PI3K本身(轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery),4:988-1004(2005);综述于贝德(Bader)等人,自然-综述-癌症(Nature Reviews Cancer),5:921-9(2005)中);RAS(综述于唐沃德(Downward),自然-综述-癌症(Nature Reviews Cancer),3:11-22(2003)中)和上游受体酪氨酸激酶(综述于瑞克(Zwick)等人,分子医学趋势(Trends inMolecular Medicine),8:17-23(2002)中)的活化突变以及肿瘤抑制基因PTEN中的失活突变(综述于卡利(Cully)等人,自然-综述-癌症(Nature Reviews Cancer),6:184-92(2006)中)。这些基因种类中每一基因的突变已经证实致癌并且通常见于多种癌症中。
本发明内所界定的分子抑制PI3K的活性,并且因此可用于治疗增生性、炎症性或心血管病症。PI3K路径突变与使用本发明内所界定的分子可能获得治疗益处的增生性病症有关的病例包括良性和恶性肿瘤以及来自各种系统的癌症,包括(但不限于)源自结肠(塞缪尔(Samuels)等人,科学(Science),304:554(2004);综述于卡拉卡斯(Karakas)等人,英国癌症杂志(British Journal of Cancer),94:455-59(2006)中)、肝脏(综述于卡拉卡斯(Karakas)等人,英国癌症杂志(British Journal of Cancer),94:455-59(2006)中)、小肠(综述于轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews DrugDiscovery),4:988-1004(2005)中)、胃(塞缪尔(Samuels)等人,科学(Science),304:554(2004);综述于卡拉卡斯(Karakas)等人,英国癌症杂志(British Journal of Cancer),94:455-59(2006)中)、食道(菲利普(Phillips)等人,国际癌症杂志(International Journal ofCancer),118:2644-6(2006));胰腺(综述于唐沃德(Downward),自然-综述-癌症(NatureReviews Cancer),3:11-22(2003)中);皮肤(综述于轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery),4:988-1004(2005)中)、前列腺(综述于轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery),4:988-1004(2005)中)、肺(塞缪尔(Samuels)等人,科学(Science),304:554(2004);综述于卡拉卡斯(Karakas)等人,英国癌症杂志(British Journal of Cancer),94:455-59(2006)中)、乳房(塞缪尔(Samuels)等人,科学(Science),304:554(2004);伊萨科夫(Isakoff)等人,癌症研究(Can Res),65:10992-1000(2005);综述于卡拉卡斯(Karakas)等人,英国癌症杂志(British Journal of Cancer),94:455-59(2006)中)、子宫内膜(欧达(Oda)等人,癌症研究(Can Res),65:10669-73(2005);综述于轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery),4:988-1004(2005)中)、子宫颈(综述于轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews DrugDiscovery),4:988-1004(2005)中);卵巢(沙耶斯特(Shayesteh)等人,自然-遗传学(NatureGenetics),21:99-102(1999);综述于卡拉卡斯(Karakas)等人,英国癌症杂志(BritishJournal of Cancer),94:455-59(2006)中)、睾丸(穆尔(Moul)等人,基因染色体癌症(Genes Chromosomes Cancer),5:109-18(1992);迪威姿欧(Di Vizio)等人,致癌基因(Oncogene),24:1882-94(2005))、血液细胞(综述于卡拉卡斯(Karakas)等人,英国癌症杂志(British Journal of Cancer),94:455-59(2006)中;轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery),4:988-1004(2005))、胰腺(综述于唐沃德(Downward),自然-综述-癌症(Nature Reviews Cancer),3:11-22(2003))、甲状腺(综述于唐沃德(Downward),自然-综述-癌症(Nature Reviews Cancer),3:11-22(2003)中;综述于轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews DrugDiscovery),4:988-1004(2005)中);脑(塞缪尔(Samuels)等人,科学(Science),304:554(2004);综述于卡拉卡斯(Karakas)等人,英国癌症杂志(British Journal of Cancer),94:455-59(2006))、膀胱(洛佩兹-诺里斯(Lopez-Knowles)等人,癌症研究(Cancer Research),66:7401-7404(2006);轩尼诗(Hennessy)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews DrugDiscovery),4:988-1004(2005));肾脏(综述于唐沃德(Downward),自然-综述-癌症(Nature Reviews Cancer),3:11-22(2003)中)以及头和颈(综述于英格曼(Engelman)等人,自然-综述-遗传学(Nature Reviews Genetics),7:606-619(2006))的癌症。
使用本发明内所界定的分子可能获得治疗益处并且具有异常PI3K路径信号传导的其它种类病症包括炎症性和心血管疾病,包括(但不限于)过敏症/过敏反应(综述于隆美尔(Rommel)等人,自然-综述-免疫学(Nature Reviews Immunology),7:191-201(2007)中)、急性和慢性炎症(综述于卢克(Ruckle)等人,自然-综述-药物发现(Nature ReviewsDrug Discovery),5:903-12(2006)中;综述于隆美尔(Rommel)等人,自然-综述-免疫学(Nature Reviews Immunology),7:191-201(2007)中)、类风湿性关节炎(综述于隆美尔(Rommel)等人,自然-综述-免疫学(Nature Reviews Immunology),7:191-201(2007)中);自体免疫病症(综述于卢克(Ruckle)等人,自然-综述-药物发现(Nature ReviewsDrug Discovery),5:903-12(2006)中)、血栓症(杰克逊(Jackson)等人,自然-医学(NatureMedicine),11:507-14(2005);综述于卢克(Ruckle)等人,自然-综述-药物发现(NatureReviews Drug Discovery),5:903-12(2006)中)、高血压(综述于卢克(Ruckle)等人,自然-综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery),5:903-12(2006)中)、心脏肥大(综述于普罗德(Proud)等人,心血管研究(Cardiovascular Research),63:403-13(2004)中),以及心力衰竭(综述于莫卡努(Mocanu)等人,英国药理学杂志(British Journal ofPharmacology),150:833-8(2007)中)。
显然,提供尤其对于治疗增生性、炎症性或心血管病症具有良好治疗性质的新颖PI3K抑制剂将为有利的。
发明内容
本发明提供作为PI3K和/或mTOR的抑制剂的化合物,并且因此适用于治疗增生性、炎症性或心血管病症。本发明的化合物是由式I-A和I-B表示的[1]:
Figure BPA00001408960700031
或其医药学上可接受的盐,其中:
G1为N或CR3,其中R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4,其中:
CY为
Figure BPA00001408960700041
其中:
X1、X2和X3各独立地为N、O、S或CR7,条件是X1、X2或X3中仅有一个可为O或S,
G2为-N=或-NR4′-,其中:
R4和R4′在每次出现时独立地为H、-Z2-R6、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z2选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-。
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-。
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,
R2为卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-。
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
HY为任选地经取代的含氮杂芳基,条件是任选地经取代的含氮杂芳基为除3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基、5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑基或吡嗪基以外的基团,
条件是:
i)当R1为任选地经取代的噻唑基并且HY为任选地经取代的噻唑基时,则HY的任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700051
其中Ra为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,或其盐
(不包括
Figure BPA00001408960700061
ii)对于式I-B的化合物,所述化合物不为:2-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1,2,3-三唑-4-乙酸乙酯;2-[4-(1,2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;并且
条件是:对于式I-B的化合物,当G1为N,R1为任选地经取代的1H-吲唑-3-基并且R3为CON(R4)2时,则R2为除未经取代的苯基或3-吡啶基以外的基团;
iii)对于式I-A化合物,其中G1为CR3
a)当R1为-CON(R4)2时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
b)所述化合物不为4-[5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-吡啶;或4-[5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-吡啶;
iv)对于式I-A化合物,当R1为-CON(R4)2时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,条件是化合物不为:5-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11-基-N-羟基-3-苯基-2-噻吩甲酰胺;2-(3,4-二氢-1(2H)-喹啉基)-N-羟基-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;N-羟基-4-苯基-2-(4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺;N-[2′-(氨基磺酰基)[1,1′-联苯]-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-(4-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-N-(3-三氟甲基)苯基]-5-噻唑甲酰胺;4-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-(2-丙基-4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺;2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-苯基-N-(苯基甲基)-5-噻唑甲酰胺;2-(2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-苯基-N-(苯基甲基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[(1S,2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-(苯基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;N-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(1H-苯并咪唑-1-基)4-苯基-5-噻唑甲酰胺;N-[(1S,2R)-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基]-2-羟基丙基]-4-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(4-乙酰基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;N-[1-(氨基乙基)-2-苯基乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺盐酸盐;N-[1-(氨基乙基)-2-苯基乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺;N-[2-[[[2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩基]羰基]氨基-3-苯基丙基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;N-甲基,2,5-二-4-吡啶基-3-噻吩甲酰胺;2,5-二-4-吡啶基-3-噻吩甲酰胺;1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1,2,3-三唑-4-乙酸乙酯;2-[4-(1,2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;并且对于式I-B的化合物,当G1为N,R2为经取代或未经取代的苯基或吡啶基,并且HY为经取代或未经取代的1H-吲唑-3-基时,则R1不为CON(R4)2
对于式I-A或I-B的化合物,化合物不为:2-(乙酰基氨基)-5-[7-(4-氯苯基)-1,7-二氢-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-4-甲基-3-噻吩甲酸-乙酯;2-(乙酰基氨基)-5-[7-(4-氯苯基)-1,7-二氢-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-4-甲基-3-噻吩甲酸-乙酯;N-[[(2S)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2-吗啉基]甲基]-4-甲基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)-5-噻唑乙酰胺;N-[[(2S)-4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-吗啉基]甲基]-4-甲基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)-5-噻唑乙酰胺;4-氯-N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-苯甲酰亚胺酰胺;N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰亚胺酰胺;4-(1,1-二甲基乙基)-N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-苯甲酰亚胺酰胺;N-(4-氯苯基)-N′-[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]-脲;或N-[4-(1-甲基乙基)苯基]-N′-[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]-脲;
iii)对于式I-A或I-B的化合物:
a)当R1为NHCOR4,G1为CR3,并且R2或R3为Br时,则HY不为任选地经取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基;当G1为CR3,R1为-NHCO(R4)2,并且R2或R3为CONH2时,则HY不为任选地经取代的4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基或4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基;当R1为NHCOR4,G1为CR3,并且R2或R3为Me时,则HY不为任选地经取代的选自以下的基团:
Figure BPA00001408960700081
其中环A为任选地经取代的稠合噻二嗪-3-基、噻二唑-3-基或苯并基团;
b)化合物不为其中R1或R2为Br,R1为-NHCOR4并且HY为任选地经取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基的那些化合物;
c)化合物不为2,2′-[苯并[1,2-b:5,4-b′]二噻吩-2,6-二基双(4-己基-5,2-噻吩二基)]双-1H-苯并咪唑;8-(1-乙基丙基)-2,6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基咪唑并[1,2-b]哒嗪;
d)化合物不为其中R1为-NHCON(R4)2、-NHCOR4或NHCOOR4,并且R2为-CN、-COOR9、OR9或-CONR2aR9的那些化合物;
e)化合物不为:N-[5-(1H-苯并三唑-1-基)-3-氰基-4-甲基-2-噻吩基]-乙酰胺;
f)化合物不为:4-[[4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-3-氰基-2-噻吩基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸;或4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-2-[(3-羧基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-3-噻吩甲酸3-乙酯;4-[[4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-3-氰基-2-噻吩基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸;4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-2-[(3-羧基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-3-噻吩甲酸3-乙酯;
g)化合物不为:2,2′-(3,4-二甲基-2,5-噻吩二基)双[5-丁氧基-4,6-二氯-苯并咪唑;2-[5-(6-十二烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二乙氧基-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈;或2,2′-[3,4-双(苯基甲基)-2,5-噻吩二基]双[5-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑;
h)化合物不为4-[4-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-N-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺;
i)化合物不为:2,5-双(2-苯并咪唑基)-3,4-二溴-噻吩;
j)化合物不为:N-[3-[2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基]-5-(8-喹啉基)-2-噻吩基]-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰胺;或N-[3-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-5-(8-喹啉基)-2-噻吩基]-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰胺;
k)2,5-双(2-苯并咪唑基)-3,4-二溴-噻吩;并且
l)化合物不为:N-[5-(4-乙酰基-5-[4-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氰基-4-甲基-2-噻吩基]-乙酰胺;N-[3-氰基-5-[3-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-2-乙基-丁酰胺;2-溴-N-[3-(2-氯苯甲酰基)-5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-2-噻吩基乙酰胺;和2-氨基-N-[3-(2-氯苯甲酰基)-5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-2-噻吩基]-乙酰胺。
本发明也提供[2],[1]的化合物,其中R1为CY,并且CY为
Figure BPA00001408960700091
本发明也提供[3],[1]的化合物,其中R1为-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
也提供[4],[1]或[2]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700092
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)OR10a-、NR10aC(O)NR10a-、NR1aC(O)SR10a-、NR1aC(S)OR10a-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)SR10a-、-NR10aC(NR10a)OR10a-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R10a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环,
其中X4、X5和X6在每次出现时独立地为N或CR10
或选自Y、R11、R10、X4、X5和X6的两个相邻基团一起形成任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
R11在每次出现时独立地为氢、-C(O)R11a-、-CO2R11a-、-C(O)NR11a-、C(O)NR11aO-、-SO2R11a-、-SO2NR11a-,或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
其中R11a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
Y为N或CR10
本发明也提供[5],[4]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700101
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[6],[5]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700121
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[7],[5]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700122
Figure BPA00001408960700131
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[8],[7]的化合物,其中HY选自:
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[9],[1]或[2]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700133
Figure BPA00001408960700141
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[10],[9]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700142
本发明也提供[11],[1]到[10]中任一项的化合物,其中G1为CR3
本发明也提供[12],[1]到[10]中任一项的化合物,其中G1为CH。
本发明也提供[13],[1]到[10]中任一项的化合物,其中G1为N。
本发明也提供[14],[1]到[10]中任一项的化合物,其中R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
本发明也提供[15],[14]的化合物,其中R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
本发明也提供[16],[15]的化合物,其中R2为经1到3个独立出现的卤素、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明也提供[17],[16]的化合物,其中R2为卤素。
本发明也提供[18],[1]到[10]中任一项的化合物,其中当R1为CY,X1为N时,G2为NR4′,并且X2和X3为CR7
本发明也提供[19],[18]的化合物,其中X3为CH。
本发明也提供[20],[1]到[10]中任一项的化合物,其中当R1为CY,X1和X2为N时,G2为NR4′并且X3为CR7
本发明也提供[21],[1]到[10]中任一项的化合物,其中R7为H或NH2
本发明也提供[22],[1]的化合物,其中R1、R2和HY中的一个或一个以上或全部都选自:
a.R1为CY,并且CY为
b.R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基;并且
c.HY选自:
Figure BPA00001408960700171
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)OR10a-、NR10aC(O)NR10a-、NR1aC(O)SR10a-、NR1aC(S)OR10a-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)SR10a-、-NR10aC(NR10a)OR10a-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R10a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环,
其中X4、X5和X6在每次出现时独立地为N或CR10
或选自Y、R11、R10、X4、X5和X6的两个相邻基团一起形成任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
R11在每次出现时独立地为氢、-C(O)R11a-、-CO2R11a-、-C(O)NR11a-、C(O)NR11aO-、-SO2R11a-、-SO2NR11a-,或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
其中R11a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
Y为N或CR10
本发明也提供[23],[22]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700181
Figure BPA00001408960700191
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[24],[23]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700192
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[25],[24]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700193
Figure BPA00001408960700201
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[26],[25]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700202
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[27],[22]、[23]、[24]、[25]或[26]的化合物,其中R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
本发明也提供[28],[22]、[23]、[24]、[25]或[26]的化合物,其中R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明也提供[29],[1]的化合物,对于I-A化合物,其中G1为CR3,HY为任选地经取代的6元含氮杂芳基,并且R1为-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
本发明也提供[30],[29]的化合物,其中:
G1为CH;
HY为
Figure BPA00001408960700211
R1为-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
R4为C1-6烷基,并且
R2为任选地经卤素取代的C6-18芳基。
本发明也提供[31],[30]的化合物,其中:
G1为CH;
HY为
Figure BPA00001408960700212
其中R11为C1-6烷基羰基,
R1为-NHCOR4,R4为C1-6烷基,并且
R2为任选地经卤素取代的C6-18芳基。
本发明也提供[32],[1]的化合物,对于式I-A化合物,其中G1为CR3,HY为任选地经取代的双环或多环含氮杂芳基,并且R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
本发明也提供[33],的[32]化合物,其中HY选自:
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[34],[33]的化合物,其中HY选自:
Figure BPA00001408960700231
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[35],[34]的化合物,其中R1为CY,并且CY为
Figure BPA00001408960700232
R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
本发明也提供[36],[35]的化合物,其中R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明也提供[37],[35]的化合物,其中X1为N并且X2和X3为CH。
本发明也提供[38],[35]的化合物,其中X1和X2为N,并且X3为CH。
本发明也提供[39],[1]的化合物,对于式I-A化合物,其中G1为N,HY为任选地经取代的含氮杂芳基,并且R1为-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
本发明也提供[40],[39]的化合物,其中R1为-NHSO2R4,并且R4为C1-6烷基。
本发明也提供[41],[40]的化合物,其中R1为CY,并且CY为
Figure BPA00001408960700233
R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
本发明也提供[42],[40]的化合物,其中R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明也提供[43],[42]的化合物,其中X1为N并且X2和X3为CH。
本发明也提供[44],[42]的化合物,其中X1和X2为N,并且X3为CH。
本发明也提供[45],[1]的化合物,其中化合物由式I-B表示。
本发明也提供[46],[45]的化合物,其中G1为CH。
本发明也提供[47],[1]的化合物,具有式III:
Figure BPA00001408960700241
其中R10d为氢或任选地经取代的C1-4烷基,并且R10e为R10
本发明也提供[48],[47]的化合物:其中R10e为-V1-R10c,或卤素。
本发明也提供[49],[47]的化合物,其中R10d为氢或C1-6烷基(例如甲基),R10e为H、羟基、C1-6烷基、任选地经选自羟基、C1-6烷基-羰基氨基和氨基-C1-6烷基-羰基氨基的基团取代的C1-6烷氧基、C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,以及任选地经选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氧基和任选地经羟基取代的C1-6烷基-羰基的基团取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,R3为H,并且R4′为H。
本发明也提供[50],[47]、[48]或[49]的化合物,其中X1为N并且X2和X3为H。
本发明也提供[51],[47]、[48]或[49]的化合物,其中X1和X2为N,并且X3为H。
本发明也提供[52],[47]、[48]或[49]的化合物,其中R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
本发明也提供[53],[47]、[48]或[49]的化合物,其中:R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明也提供[54],[1]的化合物,
Figure BPA00001408960700251
或其医药学上可接受的盐,其中:
G1为N或CR3,其中R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4,其中:
CY为
Figure BPA00001408960700252
其中:
X1、X2和X3各独立地为N、O、S或CR7,条件是X1、X2或X3中仅有一个可为O或S,
G2为-N=或-NR4′-,其中:
R4或R4′在每次出现时独立地为H、-Z2-R6、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z2选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-。
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-。
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,
R2为卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-。
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
HY选自:
Figure BPA00001408960700261
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[55],[54]的化合物,其中HY选自:
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
本发明也提供[56],[54]的化合物,其中R1为CY,并且CY为
Figure BPA00001408960700272
本发明也提供[57],[54]的化合物,其中R1为-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
本发明也提供[58],[54]、[55]、[56]或[57]的化合物,其中G1为CR3
本发明也提供[59],[54]、[55]、[56]或[57]的化合物,其中G1为N。
本发明也提供[60],[54]、[55]、[56]或[57]的化合物,其中R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或者两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族基或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
本发明也提供[61],[54]到[60]的任一化合物,其中R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
本发明也提供[62],[54]到[60]的任一化合物,其中:R2为经1到3个独立出现的卤素、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明也提供[63],[62]的化合物,其中R2为卤素。
本发明也提供[64],[54]到[63]的任一化合物,其中当R1为CY,X1为N时,G2为NR4′,并且X2和X3为CR7
本发明也提供[65],[54]到[63]的任一化合物,其中当R1为CY,X1和X2为N时,G2为NR4′并且X3为CR7
本发明也提供[66],[54]到[65]的任一化合物,其中R7为H或NH2
本发明也提供[67],[1]的化合物,由式I-A-i表示:
Figure BPA00001408960700281
或其医药学上可接受的盐,其中
HY为任选地经取代的含氮芳香族杂环基(不包括3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基和吡嗪基),
R2为卤素原子,或任选地经取代的经由碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键结的基团,
R1为:(1)-CON(R4)2,其中R4为H、-Z2-R6、任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中Z2选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-,其中R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,或
(3)任选地经取代的除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,
条件是当R1为任选地经取代的噻唑基并且HY为任选地经取代的噻唑基时,则HY的任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700291
其中Ra为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基
(不包括
Figure BPA00001408960700292
Figure BPA00001408960700301
并且其进一步条件是化合物不为:N-[2′-(氨基磺酰基)[1,1′-联苯]-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-(4-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑甲酰胺;4-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-(2-丙基-4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[(1S,2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-(苯基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;N-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;N-[(1S,2R)-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-[[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基]-2-羟基丙基]-4-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(1H-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-乙基-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;N-环丙基-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N,4-二苯基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-噻唑甲酸2-(2-噻吩基羰基)酰肼;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-4-嘧啶基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-噻唑基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-4H-1,2,4-三唑-4-基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-噻唑甲酸2-(3-甲基苯甲酰基)酰肼;或4-(3-氯苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺。
本发明也提供[68],[67]的化合物,其中当R3为-CON(R4)2时,两次出现的R4都为氢。
本发明提供[69],[1]的化合物,由式I-A-ii表示:
或其医药学上可接受的盐,
其中HY为任选地经取代的含氮芳香族杂环基(不包括3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基和吡嗪基),
R2为卤素原子,或任选地经取代的经由碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键结的基团,并且
R1为:(1)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,或(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,条件是当R3为任选地经取代的噻唑基并且R1为任选地经取代的噻唑基时,则R1的任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700312
其中Ra为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为:(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,或其盐
(不包括
Figure BPA00001408960700321
本发明提供[70],[68]、[69]或[70]的化合物,其中:
a)任选地经取代的经由碳原子键结的基团选自氰基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基或任选地经取代的氨甲酰基;
b)任选地经取代的经由氮原子键结的基团选自:
i)氨基;
ii)经单取代或二取代的氨基,其中氨基经以下基团取代:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基,和
iii)任选地经取代的经由氮原子键结的杂环基;
c)任选地经取代的经由氧原子键结的基团选自任选地经以下基团取代的羟基:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基,和
d)任选地经取代的经由硫原子键结的基团选自任选地经以下基团取代的巯基:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基。
本发明提供[71],[67]、[68]、[69]或[70]的化合物,其中HY为(i)由下式表示的任选地经取代的基团:
Figure BPA00001408960700331
其中A为环状基团并且X为CH或N,或
(ii)吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、异噻唑基或哒嗪基,其各自任选地经取代。
本发明提供[72],[67]、[68]、[69]或[70]的化合物,其中HY为(i)由下式表示的任选地经取代的基团:
Figure BPA00001408960700332
(ii)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700342
其中Ra和Rc各为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,并且
Rd为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃基或(iii)任选地经取代的杂环基。
本发明提供[73],[67]、[68]、[69]、[70]、[71]或[72]的化合物,其中R2为(i)卤素原子、(ii)任选地经取代的羟基、(iii)任选地经取代的烃基、(iv)任选地经取代的杂环基、(v)任选地经取代的氨基、(vi)任选地经取代的硫醇基或(vii)酰基。
本发明提供[74],[67]、[68]、[69]、[70]、[71]或[72]的化合物,其中R1为任选地经取代的三唑基。
本发明提供[75],权利要求[67]、[68]、[69]、[70]、[71]或[72]的化合物,其中:
HY选自:
(i)除碳原子和氮原子以外任选地含有1到4个选自氧原子和硫原子的杂原子的8到10元含氮芳香族稠合杂环基,其任选地经选自以下的取代基取代:(1)羟基、(2)C1-6烷基、(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基、(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,和(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,或
(ii)4-吡啶基或吡唑基,任选地经选自以下的取代基取代:(1)卤素原子;(2)C1-6烷基;(3)C1-8烷基-羰基氨基,任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基,和除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基或单环非芳香族杂环基;(4)C3-8环烷基-羰基氨基;(5)C6-18芳基-羰基氨基,任选地经选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基的取代基取代;(6)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基氨基;和(7)4到7元单环杂环基-羰基氨基,所述单环杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子并且任选地经C1-6烷基取代;
其中R2选自:
(i)C1-8烷基,
(ii)C2-8烯基,
(iii)C3-8环烷基,
(iv)羟基,任选地经C1-8烷基、C2-8烯基或C6-18芳基-C1-4烷基取代,
(v)C6-18芳基,任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基或C1-8烷氧基取代,
(vi)C6-18芳基-C1-4烷基,
(vii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元芳香族单环杂环基,或
(viii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元非芳香族杂环基;并且
其中R1为含有2到4个氮原子的5元芳香族杂环基,其经由碳原子键结并且任选地经C1-8烷基取代。
本发明提供[76],[1]的化合物,具有式II-A-ii:
或其医药学上可接受的盐,
其中R2为(i)卤素原子、(ii)任选地经取代的羟基、(iii)任选地经取代的烃基、(iv)任选地经取代的杂环基、(v)任选地经取代的氨基、(vi)任选地经取代的硫醇基或(vii)酰基,
R10d为氢或任选地经取代的C1-4烷基,并且
R10e为H、羟基、C1-6烷基、任选地经选自羟基、C1-6烷基-羰基氨基和氨基-C1-6烷基-羰基氨基的基团取代的C1-6烷氧基、C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,以及任选地经选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氧基和任选地经羟基取代的C1-6烷基-羰基的基团取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基。
本发明提供[77],[76]的化合物,其中R2为任选地经取代的苯基。
本发明提供[78],[1]的化合物,具有式I-B-i:
Figure BPA00001408960700362
或其医药学上可接受的盐,其中
HY为任选地经取代的含氮芳香族杂环基(不包括3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基和吡嗪基),
R2为卤素原子,或任选地经取代的经由碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键结的基团,并且
R1为(1)CON(R4)2,其中R4为H或任选地经取代的C1-C6脂肪族基,或(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基;(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基;或(3)除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子的任选地经取代并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,
条件是式I′的化合物不为:2-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1,2,3-三唑-4-乙酸乙酯;2-[4-(1,2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;并且
其进一步条件是当R1为任选地经取代的1H-吲唑-3-基并且R3为CON(R4)2时,则R2为除未经取代的苯基或3-吡啶基以外的基团。
本发明提供[79],[78]的化合物,其中当R3为-CON(R4)2时,每次出现的R4都为氢。
本发明提供[80],[79]或[80]的化合物,其中:
a)任选地经取代的经由碳原子键结的基团选自氰基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基或任选地经取代的氨甲酰基;
b)任选地经取代的经由氮原子键结的基团选自:
i)氨基;
ii)经单取代或二取代的氨基,其中氨基经以下基团取代:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基,和
iii)任选地经取代的经由氮原子键结的杂环基;
c)任选地经取代的经由氧原子键结的基团选自任选地经以下基团取代的羟基:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基,和
d)任选地经取代的经由硫原子键结的基团选自任选地经以下基团取代的巯基:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基。
本发明提供[81],[79]或[80]的化合物,其中HY为:
(i)由下式表示的任选地经取代的基团:
其中A为环状基团并且X为CH或N,或
(ii)吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、异噻唑基或哒嗪基,其各自任选地经取代。
本发明提供[82],[79]或[80]的化合物,其中HY为:
(i)由下式表示的任选地经取代的基团:
Figure BPA00001408960700382
(ii)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700391
其中Ra和Rc各为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,并且
Rd为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃基或(iii)任选地经取代的杂环基。
本发明提供[83],[78]、[79]、[80]、[81]或[82]的化合物,其中R2为(i)卤素原子、(ii)任选地经取代的羟基、(iii)任选地经取代的烃基、(iv)任选地经取代的杂环基、(v)任选地经取代的氨基、(vi)任选地经取代的硫醇基或(vii)酰基。
本发明提供[84],[78]、[79]、[80]、[81]或[82]的化合物,其中R1为任选地经取代的三唑基。
本发明提供[85],[79]的化合物,其中HY选自:
(i)除碳原子和氮原子以外任选地含有1到4个选自氧原子和硫原子的杂原子的8到10元含氮芳香族稠合杂环基,其任选地经选自以下的取代基取代:(1)羟基、(2)C1-6烷基、(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基、(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,和(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,或
(ii)4-吡啶基或吡唑基,任选地经选自以下的取代基取代:(1)卤素原子;(2)C1-6烷基;(3)C1-8烷基-羰基氨基,任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基,和除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基或单环非芳香族杂环基;(4)C3-8环烷基-羰基氨基;(5)C6-18芳基-羰基氨基,任选地经选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基的取代基取代;(6)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基氨基;和(7)4到7元单环杂环基-羰基氨基,所述单环杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子并且任选地经C1-6烷基取代;
其中R2选自:
(i)C1-8烷基,
(ii)C2-8烯基,
(iii)C3-8环烷基,
(iv)羟基,任选地经C1-8烷基、C2-8烯基或C6-18芳基-C1-4烷基取代,
(v)C6-18芳基,任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基或C1-8烷氧基取代,
(vi)C6-18芳基-C1-4烷基,
(vii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元芳香族单环杂环基,或
(viii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元非芳香族杂环基;并且
其中R3为含有2到4个氮原子的5元芳香族杂环基,其经由碳原子键结并且任选地经C1-8烷基取代。
本发明提供[86],[1]的化合物,具有式II-A:
Figure BPA00001408960700401
或其医药学上可接受的盐,其中:
R1为CY为
Figure BPA00001408960700402
R2为H、卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-。
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R4和R4′在每次出现时独立地为H、-Z-R6、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-。
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
X1、X2和X3各独立地为N或CR7,其中R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-;
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
X4、X5和X6各独立地为R10,其中:
R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)O-、NR10aC(O)NR10a-、NR10aC(O)Sa-、NR10aC(S)O-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)S-、-NR10aC(NR10a)O-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R1a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
条件是:
当R1为-CONHR4时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
式I的化合物不为4-[5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-吡啶;或4-[5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-吡啶。
本发明提供[87],[86]的化合物,其中一个或一个以上取代基选自:
(a)R2为任选地经取代的6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;或
(b)R10为-V1-R10c
本发明提供[88],[87]的化合物,其中化合物由下式表示:
Figure BPA00001408960700431
本发明提供[89],[88]的化合物,其中X5为N,并且X4和X6各为CR10
本发明提供[90],[88]的化合物,其中X4为N,并且X5和X6各为CR10
本发明提供[91],[88]的化合物,其中X4、X5和X6各为CR10
本发明提供[92],[86]的化合物,其中R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R9取代,其中R9为-R9a、-T2-R9d或-V2-T2-R9d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R9c、-N(R9b)2、-OR9b、-SR9c、-S(O)2R9c、-C(O)R9b、-C(O)OR9b、-C(O)N(R9b)2、-S(O)2N(R9b)2、-OC(O)N(R9b)2、-N(R9e)C(O)R9b、-N(R9e)SO2R9c、-N(R9e)C(O)OR9b、-N(R9e)C(O)N(R9b)2或-N(R9e)SO2N(R9b)2,或两次出现的R9b连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R9b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R9e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9e)-、-S(O)2N(R9e)-、-OC(O)N(R9e)-、-N(R9e)C(O)-、-N(R9e)SO2-、-N(R9e)C(O)O-、-NR9eC(O)N(R9e)-、-N(R9e)SO2N(R9e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R9e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R7a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7a)-、-S(O)2N(R7a)-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)SO2-、-N(R7a)C(O)O-、-NR7aC(O)N(R7a)-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7a)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分。
本发明提供[93],[92]的化合物,其中R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明提供[94],[86]的化合物,其中化合物具有式I-A-iii的结构:
本发明提供[95],[94]的化合物,其中:
R10为-V1-R10c,其中V1为-NR10aCO-或-N(R10a)2;并且
R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明提供[96],[95]的化合物,其中X1为N,并且X2和X3各为CR7
本发明提供[97],[95]的化合物,其中X1为N,X2为N,并且X3为CR7
本发明提供[98],[86]的化合物,其中化合物具有式I-A-iv的结构:
本发明提供[99],[98]的化合物,其中:
R1为-V1-R10c,其中V1为-NR10aCO-或-N(R10a)2;并且
R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
本发明提供[100],[99]的化合物,其中X1为N,并且X2和X3各为CR7
本发明提供[101],[99]的化合物,其中X1为N,X2为N,并且X3为CR7
本发明提供[102],包含权利要求1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94或98的化合物和医药学上可接受的载剂的组合物。
本发明提供[103],治疗患者的增生性病症的方法,其包含向所述患者投予治疗有效量的权利要求1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94或98的化合物。
本发明提供[104],[103]的方法,其中所述增生性病症为乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
本发明提供[105],治疗患者的炎症性或心血管病症的方法,其包含向所述患者投予治疗有效量的权利要求1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94或98的化合物。
本发明提供[106],[105]的方法,其中所述炎症性或心血管病症选自过敏症/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎;自体免疫病症、血栓症、高血压、心脏肥大和心力衰竭。
本发明提供[107],抑制患者中的PI3K或mTor活性的方法,其包含投予包含可有效抑制患者中的PI3K或mTor活性的量的权利要求1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94或98的化合物的组合物。
具体实施方式
本发明的化合物包括上文一般关于式I-A和I-B所述的化合物,并且由本文所揭示的种类、子类和物质进一步说明。除非另外说明,否则如本文中所用的下列定义将适用。
如本文中所述,本发明化合物可任选地经一个或一个以上如上文一般说明或如本发明的特定种类、子类和物质所例示的取代基取代。应了解,短语“任选地经取代”与短语“经取代或未经取代”互换使用。一般来说,术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”都表示指定部分的氢基经特定取代基的基团置换,条件是取代产生稳定或化学上可行的化合物。术语“可取代”在关于指定原子使用时,表示与原子连接的是氢基,所述氢原子可经合适取代基的基团置换。除非另外说明,否则“任选地经取代”的基团可能在所述基团的各可取代位置具有取代基,并且当任何既定结构中的一个以上位置可能经一个以上选自特定基团的取代基取代时,每一位置的取代基可能相同或不同。本发明所预期的取代基组合优选为导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。
稳定化合物或化学上可行的化合物是在不存在水分或其它化学反应条件的情况下在约-80℃到约+40℃的温度下保持至少一周而化学结构大体上不改变的化合物,或保持完整性足够长时间以适用于治疗性或预防性投予患者的化合物。
如本文中所用的短语“一个或一个以上取代基”是指根据可用键结位点的数目,数目等于1到最大可能取代基数目的取代基,条件是满足上述稳定性和化学可行性条件。
如本文中所用的术语“独立地选择”表示可关于单一化合物中既定变量的多种情况选择相同或不同值。如本文中所用的“具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳香族单环,或具有0到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元部分不饱和或芳香族双环系统”包括环脂肪族、杂环、芳基和杂芳基环。
如本文中所用的术语“芳香族基”包括如下文和本文中一般所述的芳基和杂芳基。
如本文中所用的术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”表示任选地经取代的直链或支链C1-12烃或环状C1-12烃,其完全饱和或其含有一个或一个以上不饱和单元,但其不为芳香族基(本文中也称为“碳环”、“环脂肪族基”、“环烷基”或“环烯基”)。举例来说,合适的脂肪族基包括任选地经取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基和其杂合物,例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。除非另外说明,否则在各种实施例中,脂肪族基具有1到12个、1到10个、1到8个、1到6个、1到4个、1到3个或1到2个碳原子。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有1到12个、1到10个、1到8个、1到6个、1到4个、1到3个或1到2个碳原子的任选地经取代的直链或支链烃基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指任选地经取代的具有至少一个双键并且具有2到12个、2到10个、2到8个、2到6个、2到4个或2到3个碳原子的直链或支链烃基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指任选地经取代的具有至少一个三键并且具有2到12个、2到10个、2到8个、2到6个、2到4个或2到3个碳原子的直链或支链烃基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂肪族基”、“碳环”或“碳环基”是指任选地经取代的具有3到约14个环碳原子的饱和或部分不饱和环状脂肪族基环系统。在一些实施例中,环脂肪族基为任选地经取代的具有3到10个、3到8个、3到7个或3到6个环碳原子的单环烃。环脂肪族基包括(但不限于)任选地经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基或环辛二烯基。术语“环脂肪族基”、“碳环”或“碳环基”还包括任选地经取代的具有6到12个、6到10个或6到8个环碳原子的桥联或稠合双环,其中双环系统中的任何个别环具有3到8个环碳原子。
术语“环烷基”是指任选地经取代的具有约3到约10个环碳原子的饱和环系统。例示性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烯基”是指任选地经取代的含有至少一个碳碳双键并且具有约3到约10个碳原子的非芳香族单环或多环系统。例示性单环环烯基环包括环戊基、环己烯基和环庚烯基。
术语“卤脂肪族基”、“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”是指视情况而定经一个或一个以上卤素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所用的术语“卤素”或“卤基”表示F、Cl、Br或I。术语“氟脂肪族基”是指其中卤素为氟的卤脂肪族基,包括全氟化脂肪族基。氟脂肪族基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基和五氟乙基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式;任何碱性氮的季铵化形式;或杂环的可取代氮,例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N上经取代的吡咯烷基中))。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”和“芳-”(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)是指任选地经取代的包含1到3个芳香族环的C6-14芳香族烃部分。芳基优选为C6-10芳基。芳基包括(但不限于)任选地经取代的苯基、萘基或蒽基。如本文中所用的术语“芳基”和“芳-”也包括芳基环与一个或一个以上环脂肪族环稠合形成任选地经取代的环状结构的基团,例如四氢萘基、茚基或茚满基环。术语“芳基”可与术语“芳基环”和“芳香族环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基,其中任一个独立地任选地经取代。芳烷基优选为C6-10芳基C1-6烷基,包括(但不限于)苄基、苯乙基和萘基甲基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5到14个环原子、优选5到10个、更优选5、6、9或10个环原子;具有6、10或14个在环状阵列中共用的π电子;并且除碳原子以外具有1到5个杂原子的基团。杂芳基可为单环、双环、三环或多环,优选单环、双环或三环,更优选单环或双环。术语“杂原子”是指氮、氧或硫,并且包括氮或硫的任何氧化形式,以及碱性氮的任何季铵化形式。举例来说,杂芳基的氮原子可为碱性氮原子并且也可能任选地氧化成相应N-氧化物。当杂芳基经羟基取代时,这也包括其相应互变异构体。如本文中所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳香族环与一个或一个以上芳基、环脂肪族或杂环脂肪族环稠合的基团。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或“杂芳香族基”互换使用,所述术语中任一个包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基,其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文中所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子以外具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的3到10元、优选3到7元、4到7元或4到10元杂环,例如稳定的3到8元单环或7到10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子使用时,术语“氮”包括经取代的氮。作为实例,在具有0到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中,氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N上经取代的吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上连接到其侧基并且任何环原子可任选地经取代。这类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、噻氮杂卓基、吗啉基和硫代吗啉基。杂环基可为单环、双环、三环或多环,优选单环、双环或三环,更优选单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基,其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。另外,杂环也包括杂环与一个或一个以上芳基环稠合的基团。
如本文中所用的术语“部分不饱和”是指环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环,但也打算包括如本文中所定义的芳香族(例如芳基或杂芳基)部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基,即-(CH2)n-,其中n为正整数,优选1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。任选地经取代的亚烷基链为一个或一个以上亚甲基氢原子任选地经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代脂肪族基所述的取代基并且还包括本文说明书中所述的取代基。应了解,亚烷基的两个取代基可连在一起形成环系统。在某些实施例中,两个取代基可连在一起形成3-7元环。取代基可在相同或不同的原子上。
亚烷基链也可任选地杂有官能团。当内部亚甲基单元杂有官能团时,亚烷基链“杂有”官能团。合适的“间杂官能团”的实例描述于本文说明书和权利要求书中。
为清晰起见,本文中所述的所有二价基团(包括例如上文所述的亚烷基链连接子)都打算从左到右读出,出现变量的化学式或结构相应地从左到右读出。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可含有一个或一个以上取代基并且因此可能“任选地经取代”。除上文和本文所定义的取代基以外,芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适的取代基还包括并且一般选自:-卤基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)=C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SR°、-S(O)R°、-SO2R°-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-R°、-NR+CO2R+、-NR+SO2R°、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)R°、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(=NR+)-N(R+)-OR+、-C(R°)=N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+和-P(O)(NR+)-N(R+)2,其中R+独立地为氢或任选地经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基、环脂肪族基或杂环基,或两次独立出现的R+连同其间的原子一起形成任选地经取代的5-7元芳基、杂芳基、环脂肪族基或杂环基环。各R°为任选地经取代脂肪族基、芳基、杂芳基、环脂肪族基或杂环基。
脂肪族基或杂脂肪族基或非芳香族碳环或杂环可能含有一个或一个以上取代基并且因此可“任选地经取代”。除非上文和本文中另外定义,否则脂肪族基或杂脂肪族基或非芳香族碳环或杂环的饱和碳上的合适取代基选自上文关于芳基或杂芳基的不饱和碳所列出的取代基并且另外包括以下:=O、=S、=C(R*)2、=N-N(R*)2、=N-OR*、=N-NHC(O)R*、=N-NHCO2R°、=N-NHSO2R°或=N-R*,其中R°如上文所定义,并且各R*独立地为选自氢或任选地经C1-6脂肪族基取代。
除上文和本文所定义的取代基以外,非芳香族杂环的氮上的可选取代基还包括并且一般选自:-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+;其中各R+如上文所定义。杂芳基或非芳香族杂环的环氮原子也可经氧化形成相应的N-羟基或N-氧化物化合物。具有经氧化环氮原子的此杂芳基的非限制性实例为N-氧代吡啶基。
如上文所详述,在一些实施例中,两次独立出现的R+(或本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)与其间原子一起形成选自以下的单环或双环:3-13元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
当两次独立出现的R+(或本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)与其间原子连在一起时所形成的例示性环包括(但不限于)以下:a)两次独立出现的R+(或本文说明书或权利要求书中类似定义的任何其它变量)结合于同一原子并且与所述原子连在一起形成环,例如N(R+)2,其中两次出现的R+与氮原子连在一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基;以及b)两次独立出现的R+(或本文说明书或权利要求书中类似定义的任何其它变量)结合于不同原子并且与所述原子连在一起形成环,例如其中苯基经两次出现的OR+取代这些两次出现的R+与其所结合的氧原子连在一起形成稠合6元含氧环:
Figure BPA00001408960700502
应了解,当两次独立出现的R+(或本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)与其间原子连在一起时可形成多种其它环(例如,螺环和桥联环),并且上文详述的实例并不打算为限制性。
除非另外说明,否则本文中描述的结构还打算包括所述结构的所有异构(例如,对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式;举例来说,各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体,以及(Z)和(E)构象异构体。因此,本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物都在本发明的范围内。除非另外说明,否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外,除非另外说明,否则本文中所述的结构也打算包括仅在一个或一个以上同位素富集原子存在下不同的化合物。举例来说,除了用氘或氚置换氢或用富集13C或14C的碳置换碳以外具有本发明结构的化合物也在本发明的范围内。这些化合物例如可用作生物检定中的分析工具或探针。
应了解,当所揭示的化合物具有至少一个手性中心时,本发明涵盖抑制剂的一种对映异构体,其不含相应的光学异构体、抑制剂的外消旋混合物以及相对于相应的光学异构体富集一种对映异构体的混合物。当混合物相对于其光学异构体富集一种对映异构体时,所述混合物含有例如至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%的对映异构过量值。
本发明的对映异构体可利用所属领域的技术人员已知的方法拆分,例如通过形成非对映异构体盐,其可例如通过结晶分离;形成非对映异构体衍生物或复合物,其可例如通过结晶、气-液或液相色谱分离;一种对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应,例如酶促酯化;或在手性环境中(例如在例如具有所结合手性配体的二氧化硅的手性支撑物上或在手性溶剂存在下)进行气-液或液相色谱。在所需对映异构体通过上述分离程序转化为另一种化学实体时,需要另一步骤来分离所需对映异构形式。或者,可通过不对称合成使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂,或利用不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成特定对映异构体。
当所揭示的化合物具有至少两个手性中心时,本发明涵盖:不含其它非对映异构体的一种非对映异构体;不含其它对非对映异构体的一对非对映异构体;非对映异构体的混合物;成对非对映异构体的混合物;一种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物;和一对非对映异构体相对于其它对非对映异构体富集的成对非对映异构体的混合物。当混合物相对于其它非对映异构体或其它对非对映异构体富集一种非对映异构体或一对非对映异构体时,所述混合物中所述或所提及的非对映异构体或成对非对映异构体相对于化合物的其它非对映异构体或其它对非对映异构体富集的摩尔过量值为例如至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%。
可通过所属领域的技术人员已知的方法(例如色谱或结晶)分离成对非对映异构体,并且可如上所述分离各对内的个别对映异构体。本文实例中提供利用色谱法分离用于制备本文所揭示的化合物的前体的成对非对映异构体的特定程序。
一般来说,本发明化合物由式(I-A)或(I-B)表示:
或其医药学上可接受的盐,其中:
G1为N或CR3,其中R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4,其中:
CY为
Figure BPA00001408960700522
其中:
X1、X2和X3各独立地为N、O、S或CR7,条件是X1、X2或X3中仅有一个可为O或S,
G2为-N=或-NR4′-,其中:
R4和R4′在每次出现时独立地为H、-Z2-R6、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z2选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-。
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-。
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,
R2为卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-。
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
HY为任选地经取代的含氮杂芳基,条件是任选地经取代的含氮杂芳基为除3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基、5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑基或吡嗪基以外的基团,
条件是:
i)当R1为任选地经取代的噻唑基并且HY为任选地经取代的噻唑基时,则HY的任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团:
其中Ra为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,或其盐
(不包括
Figure BPA00001408960700541
ii)对于式I-B的化合物,所述化合物不为:2-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1,2,3-三唑-4-乙酸乙酯;2-[4-(1,2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;并且
条件是:对于式I-B的化合物,当G1为N,R1为任选地经取代的1H-吲唑-3-基并且R3为CON(R4)2时,则R2为除未经取代的苯基或3-吡啶基以外的基团;
iii)对于式I-A化合物,其中G1为CR4
a)当R1为-CON(R4)2时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
b)所述化合物不为4-[5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-吡啶;或4-[5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-吡啶;
v)对于式I-A化合物,当R1为-CON(R4)2时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,条件是化合物不为:5-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11-基-N-羟基-3-苯基-2-噻吩甲酰胺;2-(3,4-二氢-1(2H)-喹啉基)-N-羟基-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;N-羟基-4-苯基-2-(4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺;N-[2′-(氨基磺酰基)[1,1′-联苯]-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-(4-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-N-(3-三氟甲基)苯基]-5-噻唑甲酰胺;4-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-(2-丙基-4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺;2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-苯基-N-(苯基甲基)-5-噻唑甲酰胺;2-(2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-苯基-N-(苯基甲基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[(1S,2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-(苯基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;N-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(1H-苯并咪唑-1-基)4-苯基-5-噻唑甲酰胺;N-[(1S,2R)-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基]-2-羟基丙基]-4-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(4-乙酰基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;N-[1-(氨基乙基)-2-苯基乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺盐酸盐;N-[1-(氨基乙基)-2-苯基乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺;N-[2-[[[2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩基]羰基]氨基-3-苯基丙基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;N-甲基,2,5-二-4-吡啶基-3-噻吩甲酰胺;2,5-二-4-吡啶基-3-噻吩甲酰胺;1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1,2,3-三唑-4-乙酸乙酯;2-[4-(1,2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;并且对于式I-B的化合物,当G1为N,R2为经取代或未经取代的苯基或吡啶基,并且HY为经取代或未经取代的1H-吲唑-3-基时,则R1不为CON(R4)2
对于式I-A或I-B的化合物,化合物不为:2-(乙酰基氨基)-5-[7-(4-氯苯基)-1,7-二氢-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-4-甲基-3-噻吩甲酸-乙酯;2-(乙酰基氨基)-5-[7-(4-氯苯基)-1,7-二氢-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-4-甲基-3-噻吩甲酸-乙酯;N-[[(2S)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2-吗啉基]甲基]-4-甲基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)-5-噻唑乙酰胺;N-[[(2S)-4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-吗啉基]甲基]-4-甲基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)-5-噻唑乙酰胺;4-氯-N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-苯甲酰亚胺酰胺;N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰亚胺酰胺;4-(1,1-二甲基乙基)-N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-苯甲酰亚胺酰胺;N-(4-氯苯基)-N′-[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]-脲;或N-[4-(1-甲基乙基)苯基]-N′-[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]-脲;
iv)对于式I-A或I-B的化合物:
a)当R1为NHCOR4,G1为CR3,并且R2或R3为Br时,则HY不为任选地经取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基;当G1为CR3,R1为-NHCOR4,并且R2或R3为CONH2时,则HY不为任选地经取代的4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基或4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基;当R1为NHCOR4,G1为CR3,并且R2或R3为Me时,则HY不为任选地经取代的选自以下的基团:
Figure BPA00001408960700561
其中环A为任选地经取代的稠合噻二嗪-3-基、噻二唑-3-基或苯并基团;
b)化合物不为其中R1或R2为Br,R1为-NHCOR4并且HY为任选地经取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基的那些化合物;
c)化合物不为2,2′-[苯并[1,2-b:5,4-b′]二噻吩-2,6-二基双(4-己基-5,2-噻吩二基)]双-1H-苯并咪唑;8-(1-乙基丙基)-2,6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基咪唑并[1,2-b]哒嗪;
d)化合物不为其中R1为-NHCON(R4)2、-NHCOR4或NHCOOR4,并且R2为-CN、-COOR9、OR9或-CONR2aR9的那些化合物;
e)化合物不为:N-[5-(1H-苯并三唑-1-基)-3-氰基-4-甲基-2-噻吩基]-乙酰胺;
f)化合物不为:4-[[4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-3-氰基-2-噻吩基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸;或4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-2-[(3-羧基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-3-噻吩甲酸3-乙酯;4-[[4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-3-氰基-2-噻吩基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸;4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-2-[(3-羧基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-3-噻吩甲酸3-乙酯;
g)化合物不为:2,2′-(3,4-二甲基-2,5-噻吩二基)双[5-丁氧基-4,6-二氯-苯并咪唑;2-[5-(6-十二烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二乙氧基-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈;或2,2′-[3,4-双(苯基甲基)-2,5-噻吩二基]双[5-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑;
h)化合物不为4-[4-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-N-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺;
i)化合物不为:2,5-双(2-苯并咪唑基)-3,4-二溴-噻吩;
j)化合物不为:N-[3-[2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基]-5-(8-喹啉基)-2-噻吩基]-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰胺;或N-[3-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-5-(8-喹啉基)-2-噻吩基]-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰胺;
k)2,5-双(2-苯并咪唑基)-3,4-二溴-噻吩;并且
l)化合物不为:N-[5-(4-乙酰基-5-[4-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氰基-4-甲基-2-噻吩基]-乙酰胺;N-[3-氰基-5-[3-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-2-乙基-丁酰胺;2-溴-N-[3-(2-氯苯甲酰基)-5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-2-噻吩基乙酰胺;和2-氨基-N-[3-(2-氯苯甲酰基)-5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-2-噻吩基]-乙酰胺。
在本发明的一些实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,R1为CY,并且CY为
在其它实施例中,R1为-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
在一些实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,HY选自:
Figure BPA00001408960700572
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)OR10a-、NR10aC(O)NR10a-、NR1aC(O)SR10a-、NR1aC(S)OR10a-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)SR10a-、-NR10aC(NR10a)OR10a-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R10a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环,
其中X4、X5和X6在每次出现时独立地为N或CR10
或选自Y、R11、R10、X4、X5和X6的两个相邻基团一起形成任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
R11在每次出现时独立地为氢、-C(O)R11a-、-CO2R11a-、-C(O)NR11a-、C(O)NR11aO-、-SO2R11a-、-SO2NR11a-,或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
其中R11a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
Y为N或CR10
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,HY选自:
Figure BPA00001408960700591
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,HY选自:
Figure BPA00001408960700601
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,HY选自:
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,HY选自:
Figure BPA00001408960700612
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,HY选自:
Figure BPA00001408960700613
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,HY选自:
Figure BPA00001408960700614
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
在一些实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,G1为CR3。在某些实施例中,G1为CH。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,G1为N。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。在某些实施例中,R2为经卤素取代的苯基。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,R1为CY,X1为N,G2为NR4′,并且X2和X3为CR7。在某些实施例中,X3为CH。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,R1为CY,X1和X2为N,G2为NR4′并且X3为CR7。在某些实施例中,R7为H或NH2
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,其中R1、R2和HY中的一个或一个以上或全部都选自:
a.R1为CY,并且CY为
Figure BPA00001408960700631
b.R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基;并且
c.HY选自:
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)OR10a-、NR10aC(O)NR10a-、NR1aC(O)SR10a-、NR1aC(S)OR10a-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)SR10a-、-NR10aC(NR10a)OR10a-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R10a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环,
其中X4、X5和X6在每次出现时独立地为N或CR10
或选自Y、R11、R10、X4、X5和X6的两个相邻基团一起形成任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
R11在每次出现时独立地为氢、-C(O)R11a-、-CO2R11a-、-C(O)NR11a-、C(O)NR11aO-、-SO2R11a-、-SO2NR11a-,或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
其中R11a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
Y为N或CR10
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或其子集,G1为CR3,HY为任选地经取代的6元含氮杂芳基,并且R1为-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
在某些实施例中,G1为CH;
HY为
Figure BPA00001408960700661
R1为-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
R4为C1-6烷基,并且
R2为任选地经卤素取代的C6-18芳基。
在其它实施例中:
G1为CH;
HY为
Figure BPA00001408960700662
其中
R11为C1-6烷基羰基,
R1为-NHCOR4,R4为C1-6烷基,并且
R2为任选地经卤素取代的C6-18芳基。
在其它实施例中,对于化合物(I-A)或(I-B)或其子集,G1为CR3,HY为任选地经取代的双环或多环含氮杂芳基,并且R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
在其它实施例中,对于式(I-A)或(I-B)的化合物,其中G1为N,HY为任选地经取代的含氮杂芳基,并且R1为-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
在其它实施例中,提供式(I-B)的化合物,其中G1为CH。
在某些其它实施例中,R1为CY,并且CY为
Figure BPA00001408960700663
R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在其它实施例中,R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
在其它实施例中,X1为N并且X2和X3为CH。在其它实施例中,X1和X2为N,
并且X3为CH。
在其它实施例中,提供式II-A-I的化合物:
Figure BPA00001408960700671
其中R10d为氢或任选地经取代的C1-4烷基,并且R10e为R10
在一些实施例中,对于化合物II-A-i,R10e为-V1-R10c或卤素。在其它实施例中,对于化合物II-A-i,X1为N并且X2和X3为H。在其它实施例中,X1和X2为N,并且X3为H。
在其它实施例中,对于化合物II-A-i,R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在其它实施例中,对于化合物II-A-i,R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
在其它实施例中,提供式IA或IB的化合物:
或其医药学上可接受的盐,其中:
G1为N或CR3,其中R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4,其中:
CY为
Figure BPA00001408960700681
其中:
X1、X2和X3各独立地为N、O、S或CR7,条件是X1、X2或X3中仅有一个可为O或S,
G2为-N=或-NR4′-,其中:
R4或R4′在每次出现时独立地为H、-Z2-R6、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z2选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-。
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-。
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,
R2为卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-。
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
HY选自:
Figure BPA00001408960700691
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
在一些实施例中,R1为CY,并且CY为
Figure BPA00001408960700692
在其它实施例中,R1为-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4。在其它实施例中,G1为CR3。在其它实施例中,G1为N。
在其它实施例中,R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或者两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族基或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
在其它实施例中,R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。在其它实施例中,R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
如上文一般描述中所述,在某些实施例中,提供式II-A的化合物:
或其医药学上可接受的盐,其中:
R1为CY为
Figure BPA00001408960700711
R2为H、卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-。
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R4和R4′在每次出现时独立地为H、-Z-R6、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-。
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
X1、X2和X3各独立地为N或CR7,其中R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-;
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
X4、X5和X6各独立地为R10,其中:
R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)O-、NR10aC(O)NR10a-、NR10aC(O)Sa-、NR10aC(S)O-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)S-、-NR10aC(NR10a)O-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R1a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
条件是:
a)当R1为-CONHR4时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
b)式I的化合物不为4-[5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-吡啶;或4-[5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-吡啶。
在某些实施例中,对于通式II-A的化合物,一个或一个以上取代基选自:
(a)R2为任选地经取代的6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;或
(b)R10为-V1-R10c
在其它实施例中,对于通式II-A的化合物,化合物由下式表示:
Figure BPA00001408960700731
在其它实施例中,对于通式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,X5为N,并且X4和X6各为CR10。在其它实施例中,X4为N,并且X5和X6各为CR10。在其它实施例中,X4、X5和X6各为CR10。在其它实施例中,R10为氢、卤素或C1-6烷基。
在其它实施例中,对于通式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,R10为-V1-R10c或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)O-或-NR10aS(O)2-;
R10a在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基或3-10元环烷基;
T1为C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地为杂有-N(R10a)-或-O-;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a
R10c在每次出现时独立地为氢、任选地经卤素或羟基取代的C1-6烷基,或任选地经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的6-10元芳基。
在其它实施例中,对于通式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4个独立出现的R9取代,其中R9为-R9a、-T2-R9d或-V2-T2-R9d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R9c、-N(R9b)2、-OR9b、-SR9c、-S(O)2R9c、-C(O)R9b、-C(O)OR9b、-C(O)N(R9b)2、-S(O)2N(R9b)2、-OC(O)N(R9b)2、-N(R9e)C(O)R9b、-N(R9e)SO2R9c、-N(R9e)C(O)OR9b、-N(R9e)C(O)N(R9b)2或-N(R9e)SO2N(R9b)2,或两次出现的R9b连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R9b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R9e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9e)-、-S(O)2N(R9e)-、-OC(O)N(R9e)-、-N(R9e)C(O)-、-N(R9e)SO2-、-N(R9e)C(O)O-、-NR9eC(O)N(R9e)-、-N(R9e)SO2N(R9e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R9e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中亚烷基链任选地杂有-N(R7a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7a)-、-S(O)2N(R7a)-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)SO2-、-N(R7a)C(O)O-、-NR7aC(O)N(R7a)-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7a)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分。
在其它实施例中,对于通式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。在其它实施例中,对于通式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,R2为经1到3个独立出现的卤基取代的苯基。
在其它实施例中,对于通式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物和其子集,R3为H或CN。
在其它实施例中,对于通式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,R4为H或-Z-R6,其中:Z为C1-3亚烷基链,并且R6为6-10元芳基。
在其它实施例中,对于通式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,R7独立地为氢、卤素,或C1-6烷基,或-Z3-R8,其中:
Z3选自C1-3亚烷基链或-CO2-,并且R8为C1-6烷基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基,或6-10元芳基,其各自任选地经卤素取代。
在其它实施例中,化合物具有式I-A-iii的结构:
在一些实施例中,对于式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物:
R10为-V1-R10c,其中V1为-NR10aCO-、-N(R10a)2或-NR10aC(NR10a)NR10a-;并且
R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、-CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
优选R10a独立地为氢、C1-6烷基或3-10元环烷基,尤其为氢,并且优选R10c独立地为氢、任选地经卤素或羟基取代的C1-6烷基,或任选地经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的6-10元芳基。
优选R2为任选地经1到3个独立出现的卤基取代的苯基。
在一些实施例中,对于式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,X4为N并且X5和X6各为CR10
在其它实施例中,对于式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,X4为N,X5为N,并且X6为CR10
在其它实施例中,对于式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,R10为氢、卤素或C1-6烷基。
在其它实施例中,对于式II-A、II-A-a、II-A-b、II-A-c、II-A-d、II-A-e或II-A-f的化合物,使用上文提及的各符号的优选基团的任何组合。
在其它实施例中,如上文一般描述中所述,本发明提供由式(I-A-i)、(I-A-ii)、(II-A-ii)、(I-B-i)表示的化合物,并且下文直接提供关于这些化合物的其它描述。
作为本说明书中“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”,可使用氰基、任选地经取代的烷基(优选C1-20烷基,尤其优选C1-8烷基)、任选地经取代的烯基(优选C2-8烯基)、任选地经取代的炔基(优选C2-8炔基)、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基(优选C6-18芳基)、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的杂环基(经由碳原子键结的杂环基)、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的氨甲酰基等。
上文提及的“任选地经取代的C1-20烷基”的“C1-20烷基”的实例包括C1-8烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。
上文提及的“任选地经取代的烷基”的“烷基”可能在可取代的位置具有不少于1个(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基在任何可取代位置的一个到可接受最大数目的取代基,其选自由以下组成的取代基群组:
(1)卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(2)氰基;
(3)硝基;
(4)羟基;
(5)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等),任选地具有1到3个选自卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)和C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等)的取代基;
(6)C2-6烯基氧基(例如乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(7)C2-6炔基氧基(例如乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(8)C3-8环烷基氧基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(9)C3-8环烯基氧基(例如环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(10)C6-14芳氧基(例如苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(11)C3-8环烷基-C1-6烷氧基(例如环丙基甲基氧基、环丙基乙基氧基、环丁基甲基氧基、环戊基甲基氧基、环己基甲基氧基、环己基乙基氧基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(12)C3-8环烯基-C1-6烷氧基(例如环戊烯基甲基氧基、环己烯基甲基氧基、环己烯基乙基氧基、环己烯基丙基氧基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(13)C6-14芳基-C1-6烷氧基(例如苯基甲基氧基、苯基乙基氧基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(14)4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子;
(15)4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基(例如吗啉基乙基氧基、哌啶基乙基氧基等),除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子;
(16)C1-6烷基-氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基等);
(17)二-C1-6烷基-氨基磺酰基(例如二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、二丙基氨基磺酰基等);
(18)C1-6烷基-氨基羰基(例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基等);
(19)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基等);
(20)甲酰基;
(21)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等);
(22)C2-6烯基-羰基(例如乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基、戊烯基羰基、己烯基羰基等);
(23)C2-6炔基-羰基(例如乙炔基羰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基等);
(24)C3-8环烷基-羰基(例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等);
(25)C3-6环烯基-羰基(例如环丙烯基羰基、环丁烯基羰基、环戊烯基羰基、环己烯基羰基等);
(26)C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等);
(27)C3-8环烷基-C1-6烷基-羰基(例如环丙基甲基羰基、环丙基乙基羰基、环丁基甲基羰基、环戊基甲基羰基、环己基甲基羰基、环己基乙基羰基等);
(28)C3-6环烯基-C1-6烷基-羰基(例如环戊烯基甲基羰基、环己烯基甲基羰基、环己烯基乙基羰基、环己烯基丙基羰基等);
(29)C6-14芳基-C1-6烷基-羰基(例如苄基羰基、苯基乙基羰基等);
(30)4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-羰基(例如呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、噁唑基羰基、异噁唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(31)8到12元稠合芳香族杂环基-羰基(例如苯并呋喃基羰基、异苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、异苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、异吲哚基羰基、1H-吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并噁唑基羰基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(32)4到7元(优选5元或6元)非芳香族杂环基-羰基(例如环氧乙烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、硫杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、硫杂环戊烷基羰基、哌啶基羰基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(33)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等);
(34)C2-6烯基磺酰基(例如乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基等);
(35)C2-6炔基磺酰基(例如乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基、丁炔基磺酰基、戊炔基磺酰基、己炔基磺酰基等);
(36)C3-8环烷基磺酰基(例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基等);
(37)C3-6环烯基磺酰基(例如环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基等);
(38)C6-10芳基磺酰基(例如苯基磺酰基等);
(39)C3-8环烷基-C1-6烷基-磺酰基(例如环丙基甲基磺酰基等);
(40)C3-6环烯基-C1-6烷基-磺酰基(例如环戊烯基甲基磺酰基等);
(41)C6-14芳基-C1-6烷基-磺酰基(例如苄基磺酰基等);
(42)4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-磺酰基(例如呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡啶基磺酰基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(43)8到12元稠合芳香族杂环基-磺酰基(例如苯并呋喃基磺酰基、异苯并呋喃基磺酰基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(44)4到7元(优选5元或6元)非芳香族杂环基-磺酰基(例如环氧乙烷基磺酰基、氮杂环丁烷基磺酰基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(45)氨基;
(46)单-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等);
(47)二-C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二-叔丁基氨基等);
(48)单(C1-6烷基-羰基)氨基(例如乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(49)单(C6-14芳基硫基(例如苯基硫基)-C1-8烷基-羰基)氨基(例如C1-6烷基-羰基氨基,例如乙酰基氨基、乙基羰基氨基等;苯基硫基乙基羰基氨基等);
(50)单(杂环基-C1-8烷基-羰基)氨基(杂环基为4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环或单环非芳香族杂环(例如吗啉基),除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子)(例如吗啉基乙基羰基氨基等);
(51)单(C3-6环烷基-羰基)氨基(例如环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基等);
(52)单(C6-14芳基-羰基)氨基(例如苯甲酰基氨基等),任选地具有1到3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(53)单(5到7元单环芳香族杂环基-羰基)氨基(所述5到7元单环芳香族杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子)(例如呋喃基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、噁唑基羰基氨基、异噁唑基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、异噻唑基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、吡唑基羰基氨基等);
(54)单(8到12元稠合芳香族杂环基-羰基)氨基(所述8到12元稠合芳香族杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子)(例如苯并呋喃基羰基氨基、异苯并呋喃基羰基氨基、苯并噻吩基羰基氨基、异苯并噻吩基羰基氨基等);
(55)单(非芳香族杂环基-羰基)氨基(所述非芳香族杂环基为4到7元(优选5元或6元)非芳香族杂环,其除碳原子以外还含有1到4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子)(例如环氧乙烷基羰基氨基、氮杂环丁烷基羰基氨基、氧杂环丁烷基羰基氨基等);
(56)硫醇;
(57)C1-6烷基硫基(例如甲基硫基、乙基硫基等);
(58)C2-6烯基硫基(例如乙烯基硫基、丙烯基硫基等);
(59)C2-6炔基硫基(例如乙炔基硫基、丙炔基硫基、丁炔基硫基、戊炔基硫基、己炔基硫基等);
(60)C3-8环烷基硫基(例如环丙基硫基、环丁基硫基等);
(61)C3-6环烯基硫基(例如环丙烯基硫基、环丁烯基硫基等);
(62)C6-14芳基硫基(例如苯基硫基等);
(63)C3-8环烷基-C1-6烷基-硫基(例如环丙基甲基硫基等);
(64)C3-6环烯基-C1-6烷基-硫基(例如环戊烯基甲基硫基等);
(65)4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基等),任选地具有1到3个C1-4烷基(例如甲基、乙基等),除碳原子以外还含有1到4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(66)8到12元稠合芳香族杂环基(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(67)4到7元(优选5元或6元)非芳香族杂环基(例如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(68)4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-氧基(例如呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(69)8到12元稠合芳香族杂环基-氧基(例如苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、异吲哚基氧基、1H-吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并噁唑基氧基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(70)5或7元非芳香族杂环基-氧基(例如环氧乙烷基氧基、氮杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氧基、硫杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、四氢呋喃基氧基、硫杂环戊烷基氧基、哌啶基氧基等),除碳原子以外还含有1到4个选自选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子;
(71)氧代基;
(72)C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等);
(73)C2-6烯基亚磺酰基(例如乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基等);
(74)C2-6炔基亚磺酰基(例如乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基、丁炔基亚磺酰基、戊炔基亚磺酰基、己炔基亚磺酰基等);
(75)C3-8环烷基亚磺酰基(例如环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基等);
(76)C3-6环烯基亚磺酰基(例如环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基等);
(77)C6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基等);
(78)C3-8环烷基-C1-6烷基-亚磺酰基(例如环丙基甲基亚磺酰基等);
(79)C3-8环烯基-C1-6烷基-亚磺酰基(例如环戊烯基甲基亚磺酰基等);
(80)经C1-6烷基或C6-14芳基-C1-4烷基-羰基取代的氨基硫羰基(例如甲基氨基硫羰基、乙基氨基硫羰基、丙基氨基硫羰基、苄基羰基氨基硫羰基等);
(81)二-C1-6烷基-氨基硫羰基(例如二甲基氨基硫羰基、二乙基氨基硫羰基、二丙基氨基硫羰基等);
(82)羧基;
(83)C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等);
(84)C2-6烯基氧基-羰基(例如乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基等);
(85)C2-6炔基氧基-羰基(例如乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基、戊炔基氧基羰基、己炔基氧基羰基等);
(86)C3-8环烷基-氧基-羰基(例如环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基等);
(87)C3-6环烯基氧基-羰基(例如环丙烯基氧基羰基、环丁烯基氧基羰基、环戊烯基氧基羰基、环己烯基氧基羰基等);
(88)C6-14芳氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基等);
(89)C3-8环烷基-C1-6烷氧基-羰基(例如环丙基甲基氧基羰基、环丙基乙基氧基羰基、环丁基甲基氧基羰基、环戊基甲基氧基羰基、环己基甲基氧基羰基、环己基乙基氧基羰基等);
(90)C3-6环烯基-C1-6烷氧基-羰基(例如环戊烯基甲基氧基羰基、环己烯基甲基氧基羰基、环己烯基乙基氧基羰基、环己烯基丙基氧基羰基等);和
(91)C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基(例如苯基甲基氧基羰基、苯基乙基氧基羰基等)(在下文中缩写为取代基群组X)。当存在两个或两个以上取代基时,其可能相同或不同,并且优选取代基数目为1到5个、更优选1到3个。
上文提及的“任选地经取代的C2-8烯基”的“C2-8烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。
上文提及的“任选地经取代的烯基”的“烯基”的实例可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的C2-8炔基”的“C2-8炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
上文提及的“任选地经取代的炔基”的“炔基”可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的C1-8烷基-羰基”的“C1-8烷基-羰基”的实例包括乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、1-乙基丙基羰基、己基羰基、异己基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、2,2-二甲基丁基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、2-乙基丁基羰基、庚基羰基、辛基羰基等。
上文提及的“任选地经取代的C1-8烷基-羰基”的“C1-8烷基-羰基”可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的C3-8环烷基”的“C3-8环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
上文提及的“任选地经取代的C3-8环烷基”的“C3-8环烷基”可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的C6-18芳基”的“C6-18芳基”的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等,并且优选为苯基。
上文提及的“任选地经取代的芳基”的“芳基”可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基”的“C6-18芳基-C1-4烷基”的实例包括苄基、苯乙基、苯基丙基、萘基甲基、联苯基甲基等。
上文提及的“任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基”的“C6-18芳基-C1-4烷基”可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的C6-18芳基-羰基”的“C6-18芳基-羰基”的实例包括苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基、苊基羰基、联苯基羰基等。
上文提及的“任选地经取代的C6-18芳基-羰基”的“C6-18芳基-羰基”可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”的“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”的实例包括苄基羰基、苯乙基羰基、苯基丙基羰基、萘基甲基羰基、联苯基甲基羰基等。
上文提及的“任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”的“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的杂环基”的“杂环基”的实例包括芳香族杂环基和非芳香族杂环基。
芳香族杂环基的实例包括除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基,以及8到12元稠合芳香族杂环基。稠合芳香族杂环基的实例包括衍生自以下稠合环的基团等,其中一个环对应于所述4到7元单环芳香族杂环基,并且1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元芳香族杂环、含有一个硫原子的5元芳香族杂环的环与苯环缩合。
芳香族杂环基的优选实例包括单环芳香族杂环基,例如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)等;稠合芳香族杂环基,例如喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并异噁唑基(例如7-苯并异噁唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、吡咯并嘧啶基(例如1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)等。
非芳香族杂环基的实例包括除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基,以及8到12元稠合非芳香族杂环基。稠合非芳香族杂环基的实例包括衍生自以下稠合环的基团等,其中一个环对应于所述4到7元单环非芳香族杂环基,并且1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元杂环、含有一个硫原子的5元杂环的环与苯环缩合。
非芳香族杂环基的优选实例包括单环非芳香族杂环基,例如氧杂环丁烷基(例如2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如N-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如N-吗啉基)、硫代吗啉基(例如硫代(N-吗啉基))、哌嗪基(例如1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、六甲基亚胺基(例如六甲基亚胺-1-基)、噁唑烷基(例如噁唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、噁唑啉基(例如噁唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、间二氧杂环戊烯基(例如1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如1,3-二氧戊环-4-基)、二氢噁二唑基(例如4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)、2-硫基-1,3-噁唑烷-5-基、吡喃基(例如4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫代吡喃基(例如4-硫代吡喃基)、四氢硫代吡喃基(例如2-四氢硫代吡喃基、3-四氢硫代吡喃基、4-四氢硫代吡喃基)、1-氧代四氢硫代吡喃基(例如1-氧代四氢硫代吡喃-4-基)、1,1-二氧代四氢硫代吡喃基(例如1,1-二氧代四氢硫代吡喃-4-基)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、吡唑烷基(例如吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)等;稠合非芳香族杂环基,例如二氢吲哚基(例如2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、二氢苯并二氧杂环己烯基(例如2,3-二氢-1,4-二氧杂环己烯基)、二氢苯并二氧杂卓基(例如3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓基)、四氢苯并呋喃基(例如4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、色烯基(例如4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢喹啉基(例如1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如1,4-二氢酞嗪-4-基)等。
上文提及的“任选地经取代的杂环基”的“杂环基”可在可取代位置具有一个或一个以上(优选1到5个、更优选1到3个)取代基。所述取代基的实例包括选自取代基群组X的取代基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
上文提及的“任选地经取代的杂环基-C1-4烷基”的实例包括其中C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)经上文提及的“任选地经取代的杂环基”取代的基团。
上文提及的“任选地经取代的杂环基-羰基”的实例包括其中羰基键结于上文提及的“任选地经取代的杂环基”的基团。
上文提及的“任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基”的实例包括其中羰基键结于上文提及的“任选地经取代的杂环基-C1-4烷基”的基团。
上文提及的“任选地经取代的氨甲酰基”的“氨甲酰基”可具有1或2个取代基。所述取代基的实例包括前述任选地经取代的C1-8烷基、任选地经取代的C2-8烯基、任选地经取代的C2-8炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的C6-18芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的杂环基(经由碳原子键结的杂环基)、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基和任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基。当取代基的数目为两个或两个以上时,各别取代基可相同或不同。
“任选地经取代的经由氮原子键结的基团”的实例包括:
(i)氨基,
(ii)经上文提及的“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”单取代的氨基,
(iii)经上文提及的“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”、优选C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)二取代的氨基,和
(iv)上文提及的任选地经取代的杂环基(经由氮原子键结的杂环基)等。
“任选地经取代的经由氧原子键结的基团”的实例包括任选地经上文提及的“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”取代的羟基。
“任选地经取代的经由硫原子键结的基团”的实例包括任选地经上文提及的“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”取代的巯基。硫原子可经氧化。
HY为任选地经取代的含氮芳香族杂环基(不包括3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基和吡嗪基)。
“含氮芳香族杂环基”的实例包括含有碳原子和1到4个氮原子并且进一步任选地含有1或2个选自氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环含氮芳香族杂环基,以及8到12元稠合含氮芳香族杂环基。稠合含氮芳香族杂环基的实例包括衍生自以下稠合环的基团等,其中一个环对应于所述4到7元单环含氮芳香族杂环基,并且1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元芳香族杂环、含有一个硫原子的5元芳香族杂环的环与苯环稠合。
含氮芳香族杂环基的优选实例包括单环含氮芳香族杂环基,例如吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)等;稠合含氮芳香族杂环基,例如喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并异噁唑基(例如7-苯并异噁唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、吡咯并嘧啶基(例如1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、四氢吡唑并吡啶基、吡唑并噻吩基(例如2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)等。
作为“含氮芳香族杂环基”的取代基的优选实例,基团选自由以下组成的取代基群组:
(1)卤素原子(例如氟、氯、溴、碘);
(2)氰基;
(3)硝基;
(4)任选地经取代的烃基;
(5)任选地经取代的杂环基;
(6)甲酰基;
(7)任选地经取代的烃-羰基;
(8)任选地经取代的杂环基-羰基;
(9)任选地经取代的羟基,特定来说任选地经选自任选地经取代的烃基和任选地经取代的杂环基的基团取代的羟基;
(10)任选地经取代的氨基,特定来说任选地经1或2个选自任选地经取代的烃基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的烃-羰基和任选地经取代的杂环基-羰基的基团取代的氨基;
(11)任选地经取代的氨甲酰基,特定来说任选地经1或2个选自任选地经取代的烃基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的烃-羰基和任选地经取代的杂环基-羰基的基团取代的氨甲酰基;
(12)任选地经取代的磺酰基,特定来说任选地经选自任选地经取代的烃基和任选地经取代的杂环基的基团取代的磺酰基;
(13)任选地经取代的氨磺酰基,特定来说任选地经选自任选地经取代的烃基和任选地经取代的杂环基的基团取代的氨磺酰基;和
(14)任选地经酯化的羧基,特定来说任选地经选自任选地经取代的烃基和任选地经取代的杂环基的基团酯化的羧基,可使用优选任选地经取代的烷氧基羰基、尤其优选任选地经C1-8烷基(例如C1-6烷基,例如甲基、乙基等)(下文缩写为取代基群组Y)酯化的羧基。具体来说,可使用选自上文提及的取代基群组X的基团。
作为在说明取代基群组Y中的“任选地经取代的烃基”,可使用任选地经取代的烷基(优选C1-20烷基、尤其优选C1-8烷基)、任选地经取代的烯基(优选C2-8烯基)、任选地经取代的炔基(优选C2-8炔基)、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基(优选C6-18芳基)、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基等,其例示为“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”。
作为在说明取代基群组Y中的“任选地经取代的杂环基”,可使用与例示为“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”的任选地经取代的杂环基类似的基团。
作为在说明取代基群组Y中的“任选地经取代的烃-羰基”的“任选地经取代的烃”,可使用与上文提及的“任选地经取代的烃基”类似的基团。
作为在说明取代基群组Y中的“任选地经取代的杂环基-羰基”的“任选地经取代的杂环基”,可使用与例示为“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”的任选地经取代的杂环基类似的基团。
作为在说明取代基群组Y中的“任选地经取代的氨甲酰基”,可使用与例示为“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”的任选地经取代的氨甲酰基类似的基团。
其中,作为“含氮芳香族杂环基”的取代基,优选为卤素原子、任选地经取代的烃基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的羟基、任选地经取代的氨基等。作为单环含氮芳香族杂环基(例如4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基,尤其为4-吡啶基)的取代基,尤其优选为任选地经取代的氨基,尤其为(1)C1-8烷基-羰基氨基(例如C1-6烷基-羰基氨基,例如乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等;苯基硫基乙基羰基氨基;噻吩基甲基羰基、吗啉基乙基羰基氨基等),任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基(例如苯基硫基)、C6-18芳氧基(例如苯氧基)、除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基(例如噻吩基)和除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的单环非芳香族杂环基(例如吗啉基);(2)C3-8环烷基-羰基氨基(例如环丙基羰基氨基、环戊基、环己基羰基氨基);(3)C6-18芳基-羰基氨基(例如氟苯基羰基、氯苯基羰基、二氟苯基羰基、甲氧基苯基羰基、二甲基氨基苯基羰基氨基),任选地经选自卤素原子、C1-6烷氧基、氨基和单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基的取代基取代;(4)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基);(5)4到7元(优选5元或6元)单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡啶基)-羰基氨基(例如呋喃基羰基氨基、甲基异噁唑基),所述单环杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子并且任选地经C1-6烷基取代。
更具体来说,HY的优选实例包括:
(i)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700901
其中A为环状基团并且X为CH或N,任选地经上文提及的取代基、尤其以下取代基取代:(1)羟基;(2)C1-6烷基,例如甲基、乙基等;(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基;(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基(例如苄基氧基);(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基;(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基(例如吗啉基乙基氧基、哌啶基乙基氧基)等,或
(ii)4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、异噻唑基或哒嗪基,尤其为4-吡啶基等,其任选地经上文提及的取代基、尤其以下取代基取代:(1)卤素原子(例如氯原子);(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基);(3)C1-8烷基-羰基氨基(例如C1-6烷基-羰基氨基,例如乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等;苯基硫基乙基羰基氨基;噻吩基甲基羰基、吗啉基乙基羰基氨基等),任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基(例如苯基硫基)、C6-18芳氧基(例如苯氧基),和除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基(例如噻吩基)或单环非芳香族杂环基(例如吗啉基);(4)C3-8环烷基-羰基氨基(例如环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基);(5)C6-18芳基-羰基氨基(例如氟苯基羰基氨基、氯苯基羰基氨基、二氟苯基羰基氨基、甲基苯基羰基氨基、甲氧基苯基羰基氨基、二甲基氨基苯基羰基氨基),任选地经选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基的取代基取代;(6)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基)和(7)4到7元(优选5元或6元)单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡啶基)-羰基氨基(例如呋喃基羰基氨基、甲基异噁唑基羰基氨基),所述单环杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子并且任选地经C1-6烷基取代。
作为A的环状基团,可使用环状烃或杂环。
作为环状烃,使用例如苯、萘等C6-18环状烃、例如环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等C3-8环烷烃等。
作为杂环,可使用对应于例示为经由碳原子键结的基团的杂环基的环。
作为HY,优选为4-吡啶基、4-嘧啶基、吡唑基或噻唑基,尤其4-吡啶基,任选地经选自以下的取代基取代:(1)C1-8烷基-羰基氨基(例如C1-6烷基-羰基氨基,例如乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等;苯基硫基乙基羰基氨基;噻吩基甲基羰基、吗啉基乙基羰基氨基等),任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基(例如苯基硫基)、C6-18芳氧基(例如苯氧基)和除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基(例如噻吩基)或单环非芳香族杂环基(例如吗啉基);(2)C3-8环烷基-羰基氨基(例如环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基);(3)C6-18芳基-羰基氨基(例如氟苯基羰基氨基、氯苯基羰基氨基、二氟苯基羰基氨基、甲基苯基羰基氨基、甲氧基苯基羰基氨基、二甲基氨基苯基羰基氨基),任选地经选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基的取代基取代;(4)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基);和(5)4到7元(优选5元或6元)单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡啶基)-羰基氨基(例如呋喃基羰基氨基、甲基异噁唑基羰基氨基),所述单环杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子并且任选地经C1-6烷基取代。
具体来说,作为HY,优选为:
(i)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700921
尤其为由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700922
任选地经上文提及的取代基、尤其以下取代基取代:(1)羟基;(2)例如甲基等C1-6烷基,其任选地经除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-羰基-氨基或任选地经氨基取代的C1-6烷基羰基氨基取代;(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基;(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基(例如苄基氧基);(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,其任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代;(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基(例如吗啉基乙基氧基、哌啶基乙基氧基)等(例如羟基、例如甲基等C1-6烷基等);以及(7)卤素;(8)C2-6烯基;(9)C3-8环烷基;(10)任选地经C1-6烷氧基或卤素取代的C6-18芳基;(11)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;(12)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;
(ii)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700923
Figure BPA00001408960700931
任选地经上文提及的取代基、尤其以下取代基取代:(1)羟基;(2)例如甲基等C1-6烷基,其任选地经除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-羰基-氨基或任选地经氨基取代的C1-6烷基羰基氨基取代;(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基;(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基(例如苄基氧基);(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,其任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代;(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基(例如吗啉基乙基氧基、哌啶基乙基氧基)等(例如羟基、例如甲基等C1-6烷基等);以及(7)卤素;(8)C2-6烯基;(9)C3-8环烷基;(10)任选地经C1-6烷氧基或卤素取代的C6-18芳基;(11)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;(12)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;或
(iii)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700932
其中Ra和Rc各为氢原子、烷基(例如前述C1-20烷基,优选前述C1-6烷基)或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,并且
Rd为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃基或(iii)任选地经取代的杂环基,尤其由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960700941
作为Ra或Rc的烷基,可使用C1-20烷基,优选C1-8烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。其中优选为C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基等。
作为Ra或Rc的卤素原子,可使用氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。其中优选为氯原子。
作为Rb的“任选地经取代的烃-羰基”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的烃-羰基”类似的基团。
作为Rb的“任选地经取代的杂环基-羰基”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的杂环基-羰基”类似的基团。
作为Rb的“任选地经取代的氨甲酰基”,可使用与例示为“任选地经取代的经由碳原子键结的基团”的“任选地经取代的氨甲酰基”类似的基团。
作为Rb的“任选地经取代的烷氧基羰基”,可使用任选地经选自前述取代基群组X等取代基取代的C1-8烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)。
作为Rb的“任选地经取代的烃-磺酰基”的“任选地经取代的烃”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的烃基”类似的基团。
作为Rb的“任选地经取代的杂环基-磺酰基”的“任选地经取代的杂环基”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的杂环基”类似的基团。
作为Rb的“任选地经取代的氨磺酰基”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的氨磺酰基”类似的基团。
作为Rb的“任选地经取代的烃基”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的烃基”类似的基团。
作为Rb的“任选地经取代的杂环基”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的杂环基”类似的基团。
作为Rd的“任选地经取代的烃基”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的烃基”类似的基团。
作为Rd的“任选地经取代的杂环基”,可使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的杂环基”类似的基团。
作为Ra,优选为氢原子、卤素原子(例如氯原子)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)。
作为Rb,优选为(1)氢原子;(2)C1-8烷基-羰基(例如C1-6烷基-羰基,例如乙酰基、乙基羰基等),任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基(例如苯基硫基)、除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基或单环非芳香族杂环基(例如吗啉基)等;(3)C3-8环烷基-羰基(例如环丙基羰基)等。
作为Rc或Rd,优选为氢原子、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)等。
另外,HY的优选实例包括:
(i)除碳原子和氮原子以外还含有1到4个选自氧原子和硫原子的杂原子的8到10元含氮芳香族稠合杂环基,其任选地经选自以下的取代基取代:(1)羟基、(2)例如甲基等C1-6烷基、(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基、(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基(例如苄基氧基)、(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,和(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基(例如吗啉基乙基氧基、哌啶基乙基氧基);
(ii)4-吡啶基或吡唑基、尤其为4-吡啶基,任选地经选自以下的取代基取代:(1)卤素原子(例如氯原子);(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基);(3)C1-8烷基-羰基氨基(例如C1-6烷基-羰基氨基,例如乙酰基氨基、苯氧基乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等;苯基硫基乙基羰基氨基;噻吩基甲基羰基、吗啉基乙基羰基氨基等),任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基(例如苯基硫基)、C6-18芳氧基(例如苯氧基)和除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基(例如噻吩基)或单环非芳香族杂环基(例如吗啉基);(4)C3-8环烷基-羰基氨基(例如环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基)、(5)C6-18芳基-羰基氨基(例如氟苯基羰基氨基、氯苯基羰基氨基、二氟苯基羰基氨基、甲基苯基羰基氨基、甲氧基苯基羰基氨基、二甲基氨基苯基羰基氨基),任选地经选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基的取代基取代;(6)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基);和(7)4到7元(优选5元或6元)单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡啶基)-羰基氨基(例如呋喃基羰基氨基、甲基异噁唑基羰基氨基),所述单环杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子并且任选地经C1-6烷基取代;等。
R2为卤素原子,或前述任选地经取代的经由碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键结的基团。具体来说,优选为(i)卤素原子、(ii)任选地经取代的羟基、(iii)任选地经取代的烃基、(iv)任选地经取代的杂环基、(v)任选地经取代的氨基、(vi)任选地经取代的硫醇基或(vii)酰基。
作为卤素原子,使用氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为“任选地经取代的羟基”,使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的羟基”类似的基团。
作为“任选地经取代的烃基”,使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的烃基”类似的基团。
作为“任选地经取代的杂环基”,使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的杂环基”类似的基团。
作为“任选地经取代的氨基”,使用与前述取代基群组Y的“任选地经取代的氨基”类似的基团。
作为“任选地经取代的硫醇基”,使用任选地经前述取代基群组Y的“任选地经取代的烃基”或前述取代基群组Y的“任选地经取代的杂环基”取代的硫醇基。
作为“酰基”,使用前述取代基群组Y的“甲酰基”、“任选地经取代的烃-羰基”、“任选地经取代的杂环基-羰基”、“任选地经取代的氨甲酰基”、“任选地经取代的磺酰基”、“任选地经取代的氨磺酰基”、“任选地经酯化的羧基”等。
作为R2,优选为任选地经取代的烃基、任选地经取代的杂环基等。举例来说,优选使用:
(i)C1-8烷基(优选C1-6烷基)(例如叔丁基),
(ii)C2-8烯基(例如C2-6烯基,例如丙烯基等),
(iii)C3-8环烷基(例如环己基),
(iv)羟基(例如乙基氧基、丙基氧基、丙烯基氧基、苄基氧基),任选地经C1-8烷基(优选C1-6烷基)、C2-8烯基(优选C2-6烯基)或C6-18芳基-C1-4烷基(优选苯基-C1-4烷基)取代,
(v)C6-18芳基(优选苯基),任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基(优选任选地卤代的C1-6烷基)或C1-8烷氧基(优选C1-6烷氧基)(例如苯基、三氟甲基苯基、氟苯基、二氟苯基、甲氧基苯基、氯苯基)取代,
(vi)C6-18芳基-C1-4烷基(优选苯基-C1-4烷基)(例如苄基),
(vii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元(优选5元或6元)芳香族单环杂环基(例如噻吩基、呋喃基),
(vii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元(优选5元或6元)非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)等。其中,优选为任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基或C1-8烷氧基取代的C6-18芳基(例如苯基、三氟甲基苯基、氟苯基、二氟苯基、甲氧基苯基、氯苯基)等。
R1为(1)CON(R4)R4′,其中R4和R4′为氢或任选地经取代的C1-C6脂肪族基,或(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基;(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基;或(3)任选地经取代的除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基。
作为R1,优选为(1)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基;或(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基。
然而,当R1为任选地经取代的噻唑基并且HY为任选地经取代的噻唑基时,HY的任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团:
其中Ra为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基。
“除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基”的实例包括咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)等。具体来说,优选为三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)。
作为“除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基”的取代基,使用选自前述取代基群组X的基团。具体来说,优选为C1-8烷基(优选C1-6烷基,例如甲基等)等。
作为“除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基”,使用噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基)等。
作为“除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基”的取代基,使用选自前述取代基群组X的基团。具体来说,优选为C1-8烷基(优选C1-6烷基,例如甲基等)等。
作为R1,优选为任选地经C1-8烷基(优选C1-6烷基,例如甲基等)取代的三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)等。
R4和R4′分别为氢、-Z1-R5、任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中Z1选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-,其中R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
“任选地经取代的C1-6脂肪族基”的实例包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基)、C2-6烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基)或C2-6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基),其各自任选地经选自前述取代基群组X的基团取代。
“任选地经取代的3-10元环脂肪族基”的实例包括任选地经选自前述取代基群组X的基团取代的C3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)。
“任选地经取代的C1-3亚烷基链”的实例包括亚甲基、亚乙基或亚丙基,其各自任选地经选自前述取代基群组X的基团取代。
“任选地经取代的C1-4脂肪族基”的实例包括C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、C2-4烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基)或C2-4炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基),其各自任选地经选自前述取代基群组X的基团取代。
“具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-10元杂环基”的实例包括上文提及的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基,或衍生自以下稠合环的稠合非芳香族杂环基:其中一个环对应于所述4到7元单环非芳香族杂环基,并且1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元杂环、含有一个硫原子的5元杂环的环与苯环缩合,其各自任选地经选自前述取代基群组X的基团取代。
“任选地经取代的6-10元芳基”的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等,尤其为苯基,其各自任选地经选自前述取代基群组X的基团取代。
“任选地经取代的具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基”的实例包括上文提及的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基,或上述衍生自以下稠合环的稠合芳香族杂环基:其中一个环对应于所述4到7元单环芳香族杂环基,并且1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元芳香族杂环、含有一个硫原子的5元芳香族杂环的环与苯环缩合,其各自任选地经选自前述取代基群组X的基团取代。
作为R4和R4′,优选为氢。
作为R4a,优选为氢或C1-4烷基。
R6为氢或任选地经取代的C1-4烷基。
作为“C1-4烷基”的取代基,使用选自前述取代基群组X的基团。
作为R10d,优选为氢或例如甲基等C1-6烷基。
R10e为H、羟基、C1-6烷基、任选地经选自羟基、C1-6烷基-羰基氨基和氨基-C1-6烷基-羰基氨基的基团取代的C1-6烷氧基、C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,以及任选地经选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氧基和任选地经羟基取代的C1-6烷基-羰基的基团取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基。
对于化合物(I-A-i)、(I-A-ii)、(II-A-ii)或(I-B-i),优选使用上文提及的各符号的优选基团的任何组合。
作为化合物(I-A-i)、(I-A-ii)或(I-B-i),优选为以下化合物。
(i)化合物(I-A-i)、(I-A-ii)或(I-B-i),尤其为(I-A-i)或(I-A-ii),其中:
HY为(i)任选地经取代的由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960701001
其中A为环状基团并且X为CH或N,或
(ii)吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、异噻唑基或哒嗪基,其各自任选地经取代;
R2为任选地经取代的以下基团:任选地经选自取代基群组X的取代基取代的芳基、任选地经选自取代基群组X的取代基取代的C6-18芳基-C1-4烷基、除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基,或衍生自以下稠合环的基团:其中一个环对应于所述4到7元单环芳香族杂环基,并且1或2个选自含有1或2个氮原子的5元或6元芳香族杂环、含有一个硫原子的5元芳香族杂环的环与苯环缩合,
R1为(1)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,或(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有1到3个氮原子并且进一步含有一个氧原子或硫原子的5元芳香族杂环基。
(ii)化合物(I-A-i)、(I-A-ii)或(I-B-i),尤其为(I-A-i)或(I-A-ii),其中,HY为
(i)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960701011
尤其为由下式表示的基团:
任选地经上文提及的取代基、尤其以下取代基取代:(1)羟基;(2)例如甲基等C1-6烷基,其任选地经除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-羰基-氨基或任选地经氨基取代的C1-6烷基羰基氨基取代;(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基;(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基(例如苄基氧基);(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,其任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代;(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基(例如吗啉基乙基氧基、哌啶基乙基氧基)等(例如羟基、例如甲基等C1-6烷基等);以及(7)卤素;(8)C2-6烯基;(9)C3-8环烷基;(10)任选地经C1-6烷氧基或卤素取代的C6-18芳基;(11)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;(12)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;
(ii)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960701021
任选地经上文提及的取代基、尤其以下取代基取代:(1)羟基;(2)例如甲基等C1-6烷基,其任选地经除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-羰基-氨基或任选地经氨基取代的C1-6烷基羰基氨基取代;(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基;(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基(例如苄基氧基);(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,其任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代;(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基(例如吗啉基乙基氧基、哌啶基乙基氧基)等(例如羟基、例如甲基等C1-6烷基等);以及(7)卤素;(8)C2-6烯基;(9)C3-8环烷基;(10)任选地经C1-6烷氧基或卤素取代的C6-18芳基;(11)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;(12)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;或
(iii)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960701022
其中Ra为氢原子、卤素原子(例如氯原子)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等),
Rb为(1)氢原子;(2)C1-8烷基-羰基(例如C1-6烷基-羰基,例如乙酰基、乙基羰基等),任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基(例如苯基硫基)、除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基或单环非芳香族杂环基(例如吗啉基)等;(3)C3-8环烷基-羰基(例如环丙基羰基)等,
Rc为氢原子、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等),并且Rd为(i)氢原子;(ii)C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基等;或(iii)任选地经取代的由下式表示的杂环基:
Figure BPA00001408960701031
尤其是,
其中Ra、Rb和Rc如上文所定义,并且Rd为氢原子、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等),尤其HY为:
(i)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960701032
任选地经上文提及的取代基、尤其以下取代基取代:(1)羟基;(2)例如甲基等C1-6烷基,其任选地经除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-羰基-氨基或任选地经氨基取代的C1-6烷基羰基氨基取代;(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基;(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基(例如苄基氧基);(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,其任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代;(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基(例如吗啉基乙基氧基、哌啶基乙基氧基)等(例如羟基、例如甲基等C1-6烷基等);以及(7)卤素;(8)C2-6烯基;(9)C3-8环烷基;(10)任选地经C1-6烷氧基或卤素取代的C6-18芳基;(11)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;(12)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环非芳香族杂环基,其任选地经C1-6烷基取代;
(iii)由下式表示的基团:
Figure BPA00001408960701041
其中Ra为氢原子、卤素原子(例如氯原子)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等),
Rb为(1)氢原子;(2)C1-8烷基-羰基(例如C1-6烷基-羰基,例如乙酰基、乙基羰基等),任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基(例如苯基硫基)、除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元(优选5元或6元)单环芳香族杂环基或单环非芳香族杂环基(例如吗啉基)等;(3)C3-8环烷基-羰基(例如环丙基羰基)等,
Rc为氢原子、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等),并且Rd为(i)氢原子;(ii)C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基等;或(iii)任选地经取代的由下式表示的杂环基:
Figure BPA00001408960701042
尤其是,
其中Ra、Rb和Rc如上文所定义,并且Rd为氢原子、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等),
R2
(i)C1-8烷基(优选C1-6烷基)(例如叔丁基),
(ii)C2-8烯基(例如C2-6烯基,例如丙烯基等),
(iii)C3-8环烷基(例如环己基),
(iv)羟基(例如乙基氧基、丙基氧基、丙烯基氧基、苄基氧基),任选地经C1-8烷基(优选C1-6烷基)、C2-8烯基(优选C2-6烯基)或C6-18芳基-C1-4烷基(优选苯基-C1-4烷基)取代,
(v)C6-18芳基(优选苯基),任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基(优选任选地卤代的C1-6烷基)或C1-8烷氧基(优选C1-6烷氧基)(例如苯基、三氟甲基苯基、氟苯基、二氟苯基、甲氧基苯基、氯苯基)取代,
(vi)C6-18芳基-C1-4烷基(优选苯基-C1-4烷基)(例如苄基),
(vii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元(优选5元或6元)芳香族单环杂环基(例如噻吩基、呋喃基),或
(vii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元(优选5元或6元)非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)等。其中,优选使用任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基或C1-8烷氧基取代的C6-18芳基(例如苯基、三氟甲基苯基、氟苯基、二氟苯基、甲氧基苯基、氯苯基),尤其是
(i)任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基(优选任选地卤代的C1-6烷基)或C1-8烷氧基(优选C1-6烷氧基)取代的C6-18芳基(优选苯基)(例如苯基、三氟甲基苯基、氟苯基、二氟苯基、甲氧基苯基、氯苯基),或
(ii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元(优选5元或6元)芳香族单环杂环基(例如噻吩基、呋喃基)。
R1为任选地经C1-8烷基(优选例如甲基等C1-6烷基)取代的三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)。
对于上文提及的化合物,优选使用上文提及的各符号的优选基团的任何组合。
作为由式(IA)、(IB)、(I-A-i)、(I-A-ii)、(I-A-iii)、(I-A-iv)、(I-B-i)、(II-A)、(II-A-i)、(II-A-ii)表示的化合物的盐,可提及例如金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。作为金属盐的优选实例,可提及碱金属盐,例如钠盐、钾盐等;碱土金属盐,例如钙盐、镁盐、钡盐等;铝盐等。作为与有机碱形成的盐的优选实例,可提及与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺[三(羟基甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺、N,N′-二苄基乙二胺等形成的盐。作为与无机酸形成的盐的优选实例,可提及与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐的优选实例,可提及与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、丁二酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。作为与碱性氨基酸形成的盐的优选实例,可提及与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。作为与酸性氨基酸形成的盐的优选实例,可提及与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
其中,优选为医药学上可接受的盐。举例来说,当化合物其中具有酸性官能团时,可提及与无机碱形成的盐,例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等、铵盐等。当化合物其中具有碱性官能团时,可提及与例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐,和与例如乙酸、邻苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、丁二酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐。
一般合成方法和中间体:
本发明的化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的方法和/或通过参考下文所示的流程和后面的合成实例来制备。例示性合成途径阐述于下文流程1到52中和实例中。
在下文定义的方法中,X表示卤素(Br、I或Cl),P为Hy本身或通过应用一般已知的方法可转化为Hy的取代基,Wa为R2本身或通过应用一般已知的方法可转化为R2的取代基,并且Q为R1本身或通过应用一般已知的方法可转化为R1的取代基。
用于下文提及的反应的溶剂的实例包括(但不限于)卤代烃,例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香族烃,例如苯、甲苯、二甲苯等;醇,例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯酚等;醚,例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、DME等;丙酮;乙腈;乙酸乙酯;N,N-二甲基甲酰胺;N,N-二甲基乙酰胺;1-甲基-2-吡咯烷酮;二甲亚砜;六甲基磷酰胺;水;或其混合溶剂等。
所属领域的一般技术人员应认识到,对于所述各反应来说,反应条件的众多变化(包括溶剂、试剂、催化剂、反应温度和时间的变化)是可能的。合成步骤顺序的变化和替代合成途径也是可能的。
在许多情况下,可从市售噻吩/噻唑类似物开始合成来制备目标化合物。在一些情况下,可通过流程1到4中所述的程序来制备经特定官能化的噻吩/噻唑类似物。
流程1:合成2-氨基噻吩的一般方法
上文流程1展示制备式v化合物的程序。
可使用已报道程序来实现腈i与2,5-二羟基-1,4-二噻烷的缩合(C.E.斯蒂芬(C.E.Stephens)等人,生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.),2001,9,1123-1132,方法A)。随后使用标准条件用例如Boc的适当保护基(例如Boc酸酐、DMAP、二噁烷)保护氨基噻吩ii(方法B)。使用合适的试剂(例如在DCM中的NBS)实现经保护噻吩iii的卤代,得到式iv的卤化物(方法C),其可通过下文所述的一般已知官能团转化反应的组合转化为式v的化合物。
或者,也可使用下文所述的官能团转化制备反型噻吩类似物vi。
流程2:合成4-羟基噻吩的一般方法
Figure BPA00001408960701072
可根据已报道程序(例如M.D.穆里肯(M.D.Mullican)等人,医药化学杂志(J.Med.Chem.),1991,34,2186-2194)来制备经适当官能化的4-羟基噻吩。
举例来说,流程2描述制备式x的4-羟基噻吩的一般程序。在乙醇中在合适的酸(例如HCl)存在下用硫醇(例如巯基乙酸甲酯viii)处理β-酮酯vii(方法D),得到二硫基-缩酮ix,随后在合适的溶剂(例如乙醇)中用适当的碱(如乙醇钠)处理,得到式x的4-羟基噻吩(方法E)。所述4-羟基噻吩可根据下文所述的程序转化为目标化合物v。
流程3:合成经取代噻唑的一般方法
Figure BPA00001408960701081
上文流程3展示式xiii和xvi的化合物的一般合成途径。
在高温下在合适的溶剂(例如异丙醇)中用α-卤代羰基化合物xii处理硫代酰胺xi或硫脲(当P=NHR时),得到噻唑xiii(方法F)。当P=NH2时,随后可使所得2-氨基噻唑xiii进行桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction),得到2-卤基噻唑xxxi(P=X),其可用于下文所述的进一步官能转化。可例如通过下文所示的一般已知的官能团转化反应的组合来进行从xiii到化合物xiv的转化反应。如果适当选择α-卤代羰基化合物(即xv),那么也可使用下文所述的众所周知的有机官能团转化反应来制备反型噻唑类似物xvi和xvii。
流程4:制备4-羟基噻唑的一般方法
Figure BPA00001408960701082
如上文流程4中所示,可以与日扎萨R.M.(Rzasa,R.M.)等人,生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.),2007,15,6574所报道类似的方式,使硫代酰胺xi与α-卤代酯缩合,获得4-羟基噻唑衍生物xviii。可在高温下在适当的碱(如吡啶)存在下在合适的溶剂(例如乙醇)中进行反应(方法G)。
流程5到19描述在噻吩/噻唑中心核心骨架上进行碱性官能团转化的程序。
在流程5到8中,描述引入Hy基团的一般官能团转化程序。
流程5:向3-氰基噻吩中引入Hy
Figure BPA00001408960701091
流程5描述通过已知的官能团转化反应将Hy引入3-氰基噻吩类似物中的程序。
如流程5中所示,用胺处理式xix的砜(曼沙奈特(Mansanet)等人,WO 2005070916中给出的合成实例),优选例如R′基团可稍后在高温下在合适的溶剂(例如THF)中经脱保护(例如2,4-二甲氧基苄胺)(方法H),得到xx。
使用标准程序(在二甲氧基苄基的情况下,用例如TFA等酸在DCM中)进行R′基团的脱保护,得到胺xxi(方法I)。
随后使用适当的试剂(例如二碘甲烷和亚硝酸戊酯,在ACN中)使胺xxi进行桑德迈尔反应(方法J)。
可在合适的条件下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl,在合适的溶剂(例如二噁烷)中,在高温下)使所得卤代噻吩xxii与芳基锡烷偶合,得到式xxiii的化合物(方法K)。或者,硼酸或酯可用于所述偶合反应,例如Pd(PPh3)4、Na2CO3、DME/水、高温或微波照射(方法L)。可例如通过下文所示的一般已知的官能团转化反应的组合来进行从xxiii到化合物xxiv的转化反应。
流程6:向2-未经取代的噻吩中引入Hy的一般方法
Figure BPA00001408960701092
上文流程6展示向噻吩核心的未经取代的2位上引入Hy的一般途径。
可在低温下在THF中用合适的碱(例如n-BuLi)处理2-未经取代的噻吩xxv,产生经锂化的噻吩中间体xxvi(方法M)。可在合适的溶剂(例如THF)中用卤素分子(例如碘)淬灭中间体有机锂物质,得到式xxvii的卤代化合物(方法N)。可在合适的条件下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl,在合适的溶剂(例如二噁烷)中,在高温下)使卤化物xxvii与芳基锡烷偶合,得的式xxviii的化合物(方法K),或者在高温下在适当催化剂(例如Pd(PPh3)4)下在合适的碱(例如碳酸钠)存在下在DME-水混合物中与硼酸或酯偶合(方法L),得到式xxviii的化合物。
或者,可通过用合适的锡卤化物(例如三丁锡氯化物)淬灭使锂中间体xxvi转化为锡烷(方法O)。随后使用适当条件(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl,在合适的溶剂(例如二噁烷)中,在高温下)使锡烷xxix与芳基卤化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯偶合,得到式xxviii的化合物(方法K)。可例如通过下文所示的一般已知的官能团转化反应的组合来进行从xxviii到化合物v的转化反应。
流程7:向噻唑核心的2位引入Hy的一般方法
Figure BPA00001408960701101
上文流程7展示向噻唑核心骨架的2位引入Hy的一般途径。
可通过流程3中所述的程序获得的卤代噻唑xxxi可在标准铃木条件(Suzukicondition)下(例如Pd(PPh3)4、Na2CO3、DME/水、高温或微波照射)(方法L)或标准斯蒂尔条件(Stille condition)下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl、二噁烷,在高温下)(方法K)与合适的搭配物(例如硼酸、锡烷等)偶合,得到式xiii的化合物。
可例如通过下文所示的一般已知的官能团转化反应的组合来进行从xiii到化合物xiv的转化反应。
流程8:逐步偶合形成经取代的2,4-二取代噻唑的替代方法
Figure BPA00001408960701102
如流程8中所示,可将流程7中所述的交叉偶合反应区位选择性地应用于2,4-二卤代噻唑衍生物xxxii。因此,经钯介导的逐步斯蒂尔/铃木交叉偶合反应得到经适当官能化的噻唑衍生物xiii。
举例来说,在标准斯蒂尔条件下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl、二噁烷,在高温下)用锡烷处理2,4-二卤基噻唑xxxii(方法K),得到中间体xxxiii,随后在标准铃木条件下(例如Pd(PPh3)4、Na2CO3、DME/水、高温或微波照射)用有机硼酸处理(方法L),得到式xiii的化合物。
流程9到21描述引入R1和R2基团的方法。
流程9:制备4-烷氧基噻唑衍生物的一般合成方法
可通过流程中获得的4-羟基噻唑衍生物的常规烷基化方法获得4-烷氧基噻唑。
如流程9中所示,可在高温下,在合适的溶剂(例如DMF)中,使用合适的碱(例如碳酸钾),用烷基卤化物处理4-羟基噻唑xviii,得到式xxxiv的化合物(方法P)。
流程10:卤代噻吩/噻唑的一般方法
Figure BPA00001408960701112
上文流程10展示在噻吩/噻唑核心的未经取代的4位上引入卤素官能团的一般途径。
可以与文献(塔卡米(Takami)等人,四面体(Tetrahedron),2004,60,6155))中所报道类似的方式实现噻吩/噻唑的卤代。举例来说,在高温下在合适的溶剂(例如DCM)中用一般已知的卤代试剂(例如溴或N-溴代丁二酰亚胺)处理xxxv,得到式xxxvi的化合物(方法C)。
卤代噻唑xxxvi可用于下文所示的进一步官能团转化。
流程11:制备4-氨基噻唑的一般方法
上文流程11展示从4-卤代噻唑xxxiii合成4-氨基噻唑衍生物xxxvii的一般方法,所述4-卤代噻唑xxxiii可通过流程10中所述的程序来制备。
可以与文献(医药化学杂志(J.Med.Chem),2006,49,5769)中所报道类似的方式用胺置换卤素基团。在高温下在合适的溶剂(例如DMF)中用胺处理xxxiii可得到胺xxxvii(方法Q)。必要时可添加碱,例如碳酸钠。
流程12:用于向4-卤代噻吩/噻唑中引入碳官能团的一般方法
如上文流程12中所示,可通过众所周知的交叉偶合技术从4-卤代噻吩/噻唑xxxvi引入碳官能团,所述4-卤代噻吩/噻唑xxxvi可通过流程8或10中所述的程序来制备。
举例来说,可在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)存在下通过与有机硼酸试剂或有机锡试剂反应而从4-卤代噻吩/噻唑xxxvi获得xxxix。可在高温下在适当溶剂(例如DME/水)中使用合适的碱(例如碳酸钠)进行铃木偶合(方法L),而助催化剂CuI以及在高温下在合适的溶剂(例如二噁烷)中的LiCl可用于斯蒂尔偶合反应(方法K)。
流程13:用于引入硫官能团的一般方法
Figure BPA00001408960701122
如上文流程13中所示,可通过与罗西诺尔(Rossignol)等人,US2009036467所述类似的方式向4-卤代噻唑xxxiii中引入硫官能团。
在高温下,在铜催化剂(如CuI)存在下,在合适的溶剂(例如DMF)中,利用适当的碱(例如氢氧化钠),用硫醇处理xxxiii,得到式xl的硫醚(方法R)。
流程14:4-卤代噻吩/噻唑的Pd催化胺化/酰胺化的一般方法
Figure BPA00001408960701123
如流程14中所示,可通过众所周知的钯催化胺化/酰胺化反应(所谓的布赫瓦尔德偶合(Buchwald coupling))向4-卤代噻吩/噻唑xxxvi中引入胺或酰胺官能团。
举例来说,可在高温下或使用微波照射,使用适当的Pd催化剂(例如Pd2dba3/BINAP),利用合适的溶剂/碱组合(例如NaOtBu,在甲苯中),用胺处理卤化物xxxvi,得到式xli的胺(方法S)。
也可在高温下或使用微波照射,使用合适的Pd催化剂(例如Pd2dba3/XantPhos),利用合适的溶剂/碱组合(如CS2CO3,在二噁烷中),进行与酰胺的偶合,得到式xlii的酰胺(方法T)。
流程15:用于噻吩/噻唑衍生物的4-羟基的官能化的一般方法
Figure BPA00001408960701131
如流程15中所示,可将4-羟基噻唑或噻吩xliii经由三氟甲磺酸酯xliv转化为各种官能化噻唑/噻吩衍生物。
举例来说,可例如使用三氟甲磺酸酐,利用吡啶作为碱,在DCM中,将化合物xliii转化为三氟甲磺酸酯xliv(方法U)。随后可在与流程11到14中关于类似卤化物所述的类似条件下使三氟甲磺酸酯xliv进行与胺、硼酸酯、锡烷或硫醇的偶合反应(类似文献实例包括日扎萨R.(Rzasa,R.)等人,生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.),2007,15,6574;朗吉勒N.F.(Langille,N.F.),有机化学快报(Org.Lett.),2002,4,2485),得到式xlv的化合物。
流程16:在噻吩/噻唑的3位上卤代的一般方法
Figure BPA00001408960701132
上文流程16展示在噻吩/噻唑核心骨架的未经取代的5位上引入卤素官能团的一般途径。
可以与文献(海莫勒(Haelmmerle)等人,合成化学快报(Synlett),2007,2975)中所报道类似的方式实现5-未经取代的噻唑/噻吩的卤代。举例来说,在合适的溶剂(例如DCM)中用一般已知的卤代试剂(例如溴或N-溴代丁二酰亚胺)处理xlvi,得到式xlvii的化合物(方法C)。
所得卤代噻吩/噻唑xlvii可用于例如流程11到14中所述的进一步官能团转化反应中。
流程17:合成甲酰胺的一般途径
Figure BPA00001408960701141
上文流程17展示用于制备式xlix的酰胺化合物的一般途径。
如流程17中所示,使用标准偶合条件(例如EDCI和HOBt,在DCM中)用胺处理酸xlviii,得到酰胺xlix(方法V)。
当使用氨作为胺源时,所得伯酰胺衍生物l可为构建下文所述唑的极有用中间体。
流程18:通过柯提斯重排(Curtius rearrangement)合成5-氨基噻吩/噻唑的一般途径
Figure BPA00001408960701142
如流程18所示,可通过噻吩/噻唑甲酸类似物xlviii的柯提斯重排来制备5-氨基噻吩/噻唑lii。
如流程18中所示,在高温下,在合适的溶剂(例如t-BuOH)中,在碱(如TEA)存在下,用叠氮化物(例如DPPA)处理酸xlviii,形成中间体经Boc保护的胺li(方法W),使用标准脱保护条件(例如TFA,在DCM中)将其脱保护形成胺lii(方法I)。
随后可使用标准条件将胺lii转化为酰胺、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯liii等。
流程19:合成5-氰基噻吩/噻唑的一般途径
Figure BPA00001408960701143
如流程19中所示,用磷酰氯或类似试剂处理可通过流程17中所述的程序制备的酰胺1,形成式liv的5-氰基噻吩/噻唑(方法X)。
流程20:合成硫代酰胺的一般途径
Figure BPA00001408960701151
如流程20中所示,在高温下,在合适的溶剂(例如甲苯)中,用合适的试剂(例如劳森试剂(Lawesson′s reagent)或P2S5)处理可通过流程17中所述的程序制备的酰胺1,得到式lv的硫代酰胺(方法Y)。
流程21:合成硫代酰胺的替代途径
Figure BPA00001408960701152
如流程21中所示,在合适的溶剂(例如甲醇)中用合适的试剂(例如硫化铵)处理可通过流程19中所述的程序制备的5-氰基噻唑/噻吩liv,得到式lv的硫代酰胺(方法Z)。
在流程22到40中,描述构建代表性唑作为R1的一般程序。
流程22到24说明作为R1的1,2,4-三唑基的形成。
流程22:构建1,2,4-三唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701153
如流程22中所示,可在高温下或在微波照射下,用二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(例如DMFDMA)处理可通过流程17中所述的程序制备的酰胺1(方法AA),得到中间体脒lvi,在高温下或在微波照射下在乙酸中使用肼或经取代的肼使其转化为1,2,4-三唑lvii(方法AB)。
流程23:构建5-卤代1,2,4-三唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701161
如流程23中所示,在合适的溶剂(例如四氯甲烷)中,用合适的卤代剂(如NBS)处理可通过流程22中所述的程序制备的1,2,4-三唑lvii,得到式lviii的化合物(方法C)。
流程24:构建5-氨基-1,2,4-三唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701162
如流程24中所示,在合适的溶剂(例如DCM)中使酸xlviii与氰胺偶合(例如经由中间体酸卤化物),形成酰基氰胺lix(方法AC),其转而使用适当条件(例如乙酸,在高温下)用肼处理,得到式lx的化合物(方法AD)。
流程25-33说明作为R1的2-咪唑基的形成。
流程25:构建2-咪唑基的一般途径
如流程25中所示,使用标准偶合条件(例如EDCI和HOBt,在DCM中)用经Boc保护的乙二胺处理酸xlviii(方法V)。使用适当的酸(例如TFA)在DCM中去除保护基,得到酰胺lxi(方法I)。使用合适的条件(例如POCl3)实现lxi的环化(方法AE),形成二氢咪唑lxii。可使用合适的氧化方法(例如用麦格曲维(Magtrieve)加热)将二氢咪唑lxii氧化为咪唑lxiii(方法AF)。
流程26:构建2-咪唑基的替代途径
Figure BPA00001408960701171
上文流程26展示制备式lxiii的咪唑的另一种途径。
如流程26中所示,使用标准偶合条件(例如EDCI和HOBt,在DCM中),用胺处理酸xlviii,得到酰胺lxv(方法V)。经由3步一锅法(one pot process)实现咪唑的环化,所述方法包括在二噁烷中用五氯化磷和HCl处理得到亚胺亚甲基氯中间体lxvi,其随后经氨基乙醛二甲基缩醛处理,接着在高温下在二噁烷中用HCl处理,得到lxiii(方法AG)。当R′=烯丙基、苄基或经取代苄基时,其也可充当保护基。
流程27:合成2-咪唑基的替代途径
Figure BPA00001408960701172
如流程27中所示,在溶剂(例如甲醇)中,利用适当的氨源(例如乙酸铵),利用合适的酸(例如乙酸),使醛lxvii与二羰基化合物(例如二酮、酮醛或乙二醛)缩合,形成咪唑lxiii(方法AH)。
流程28:构建经取代2-咪唑基的替代方法
如流程28中所示,在合适的条件下(例如氢氧化铵、乙酸钠,在适当溶剂(例如甲醇和水)中)用α,α-二卤基-酮处理式lxvii的醛,得到式lxiii的咪唑(方法AI)。
流程29:构建经取代2-咪唑基的替代方法
Figure BPA00001408960701181
如流程29中所示,在合适的溶剂混合物(例如THF/乙醚/己烷)中,用LiHMDS处理可通过流程19中所述的程序制备的腈liv,得到式lxviii的脒(方法AJ),其可在高温下,在适当溶剂(例如DCM)中,在合适的碱(例如碳酸钾)存在下,用卤基酮处理,得到通式lxiii的咪唑(方法AK)。
流程30:构建经取代2-咪唑基的替代方法
如流程30中所示,用碘代甲烷处理可通过流程20或21中所述的程序制备的硫代酰胺lv,得到硫代酰亚胺酸酯中间体lxix(方法AL),其随后可在高温下在合适的溶剂(如乙酸)中经任选地经取代的氨基乙醛二甲基缩醛处理,得到中间体脒lxx(方法AM)。随后在高温下用酸(例如盐酸水溶液)和合适的共溶剂(如乙醇)处理脒lxx,得到式lxiii的咪唑(方法AN)。
流程31:构建经取代2-咪唑基的替代方法
Figure BPA00001408960701183
如流程31中所示,在DCM中利用烷化剂(例如梅尔魏因试剂(Meerwein′s reagent))处理可通过流程17中所述的程序制备的酰胺l(方法AO),得到亚氨酯lxxi,其随后可使用适当条件(例如乙醇,在高温下)用二胺处理(方法AP)。随后可以与流程25中所述的方法AF相同的方式氧化所形成的二氢咪唑lxii,或当R7为适当的离去基时,可使用碱(例如DBU)在DCM中进行消除反应(方法AQ)。
流程32:构建经取代4(5)-咪唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701191
如流程32中所示,使用合适的合成顺序,例如通过与N,O-二甲基羟基胺偶合并且随后在合适的溶剂(如THF)中用烷基锂或格林纳试剂(Grignard reagent)处理所得温勒伯酰胺(Weinreb amide),使酸xlviii转化为酮lxxii(方法AR)。
随后在适当溶剂(如DCM)中用合适的试剂(例如溴或NBS)卤代酮lxxii(方法C),形成α-卤代酮lxxiii(X=卤素)。或者,使用合适的条件(例如在乙腈中加热)用合适的氧化磺酰化试剂(如羟基(甲苯磺酰基氧基)碘苯)处理酮lxxii(方法AS),得到式lxxiii的磺酰酯(X=OSO2R)。
在高温或微波照射下,在合适的溶剂(例如THF-水混合物)中,在合适的碱(如碳酸钾)存在下,用脒试剂处理lxxiii,得到最终咪唑lxxiv(方法AT)。或者,可使用微波照射,用大量过量的酰胺(例如甲酰胺)处理化合物lxxiii,得到咪唑lxxiv(方法AU)。
流程33:构建经取代4(5)-咪唑基的替代方法
Figure BPA00001408960701192
如流程33中所示,在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的碱(例如tOBuK)存在下,用异氰酸酯处理可通过流程19中所述的程序制备的腈liv,得到式lxxiv的咪唑(方法AV)。
流程34和35描述引入吡唑基的程序。
流程34:构建3(5)-吡唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701201
如流程34中所示,用DMFDMA处理可通过流程32中所述的程序制备的酮lxxii,得到中间体烯胺(方法AA),接着在合适的溶剂(例如乙酸)中与经取代的肼或水合肼反应,得到吡唑lxxv(方法AB)。
流程35:引入4-吡唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701202
如流程35中所示,可在高温下,在合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4)存在下,使用碱(例如碳酸铯),在合适的溶剂(如二噁烷-水混合物)中,用吡咯硼酸或酯lxxvi处理可通过流程16中所述的程序制备的卤化物xlvii,得到式lxxvii的吡唑(方法L)。
流程36:构建1,2,3-三唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701203
如流程36中所示,在高温下,在合适的溶剂(例如二噁烷)中,用无机或有机叠氮化物处理可通过卤化物xlvii与适当的炔衍生物的已知斯蒂尔或菌头(Sonogashira)偶合反应来制备炔lxxviii,得到式lxxix的三唑(方法AW)。
流程37:构建四唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701211
如流程37中所示,在适当的溶剂(例如乙腈)中,使用合适的路易斯酸(Lewis acid)(例如四氯化硅),用叠氮化物源(例如叠氮化钠)处理可通过流程17中所述的程序制备的酰胺l,得到四唑lxxx(方法AX)。
流程38:构建2-噻唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701212
如流程38中所示,用经取代的溴乙醛二甲基缩醛处理可通过流程20或21中所述的程序制备的硫代酰胺lv,得到式lxxxi的噻唑(方法AY)。
流程39:构建4-噁唑基的一般途径
如流程39中所示,在高温或微波照射下,用甲酰胺处理可通过流程32中所述的程序制备的α-卤代酮lxxiii,得到最终4-噁唑lxxxii(方法AZ)。
流程40:构建1,3,4-噻二唑基的一般途径
Figure BPA00001408960701214
如流程40中所示,使用标准偶合条件(例如EDCI、HOBt、DMF,在高温下)使酸xlviii与酰基肼偶合,得到中间体lxxxiii(方法V),使用合适的条件(例如在甲苯中,在回流下)用劳森试剂处理,得到噻二唑lxxxiv(方法BA)。
流程41-43描述在Hy上进行官能团转化的一般程序。
流程41:向2-氟吡啶基引入氨基的一般方法
Figure BPA00001408960701221
上文流程41展示使2-氟吡啶基转化为2-经取代氨基吡啶基以得到式lxxxvi的化合物的一般途径。
如流程41中所示,可在高温下或在微波照射下用胺处理化合物lxxxv,得到2-氨基吡啶lxxxvi(方法BB)。
流程42:通过布赫瓦尔德反应引入2-酰基氨基吡啶的一般方法
上文流程42展示通过布赫瓦尔德反应使2-卤基吡啶基转化为2-酰基氨基吡啶基以得到式lxxxviii的化合物的一般途径。
如流程42中所示,可在高温下或在微波照射下,在适当溶剂(例如二噁烷)中,在合适的催化剂(例如Pd2dba3、XantPhos)、碱(如碳酸铯)存在下,用酰胺或甲酰胺处理化合物lxxxvii,得到酰基氨基吡啶lxxxviii(方法T)。
流程43:合成2-氨基嘧啶基噻吩/噻唑的一般方法
Figure BPA00001408960701231
如流程43中所示,可在合适的条件下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl,在二噁烷中,在高温下),使化合物lxxxix与锡烷偶合,得到化合物xc(方法K)。
可使用合适的氧化剂(例如mCPBA)在DCM中实现硫醚xc氧化为砜xci(方法BC)。
可通过在合适的溶剂(例如THF)中用胺处理来置换砜xci的甲烷磺酰基,得到2-氨基嘧啶xcii(方法H)。
流程44-52描述用于合成Hy的构筑单元的程序。
流程44:合成咪唑并[1,2-a]吡啶构筑单元的一般方法
Figure BPA00001408960701232
上文流程44展示咪唑并[1,2-a]吡啶xciv的一般合成方法。
如流程44中所示,在高温下在合适的溶剂(例如乙醇)中使2-氨基吡啶xciii与α-卤代β-酮酯缩合,得到中间体酯,其使用标准条件(例如氢氧化钠水溶液,在THF中)水解,接着酸性处理,得到酸xciv(方法BD)。
流程45:合成咪唑并[1,2-b]哒嗪构筑单元的一般方法
Figure BPA00001408960701233
上文流程45展示咪唑并[1,2-b]哒嗪xcvi的一般合成方法。
如流程45中所示,在高温下在合适的溶剂(例如乙醇)中使2-氨基哒嗪xcv与α-卤代β-酮酯缩合,得到中间体酯,其使用标准条件(例如氢氧化钠水溶液,在THF中)水解,接着酸性处理,得到酸xcvi(方法BD)。
流程46:合成咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑构筑单元的一般方法
Figure BPA00001408960701241
上文流程46展示咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑xcviii的一般合成方法。
如流程46中所示,在高温下在合适的溶剂(例如乙醇)中使2-氨基噻唑xcvii与α-卤代β-酮酯缩合,得到中间体酯,其使用标准条件(例如氢氧化钠水溶液,在THF中)水解,接着酸性处理,得到酸xcviii(方法BD)。
流程47:合成吡唑并[1,5-a]吡啶构筑单元的一般方法
Figure BPA00001408960701242
上文流程47展示吡唑并[1,5-a]吡啶ci的一般合成方法。
如流程47中所示,使用适当条件(例如甲苯或乙酸乙酯作为溶剂)用合适的试剂(例如O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟基胺)使吡啶xcix进行N-胺化(方法BE)。
随后在合适的溶剂(例如DMF)中,利用合适的碱(例如碳酸钾),使所得N-氨基吡锭盐c与炔基甲酸酯缩合,得到中间体酯,其使用标准条件(例如氢氧化钠水溶液,在THF中)水解,接着酸性处理,得到酸ci(方法BF)。
流程48:合成吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑构筑单元的一般方法
上文流程48展示吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑cv的一般合成方法。
如流程48中所示,使用适当条件(例如甲苯或乙酸乙酯作为溶剂)用合适的试剂(例如O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟基胺)使2-甲基噻唑cii进行N-胺化(方法BE)。
随后在高温下使所得N-氨基噻唑鎓盐ciii与乙酸酐和乙酸钾缩合,得到甲基酮中间体civ(方法BG),其可通过众所周知的甲基酮转化为甲酸的官能团转化方法转化为甲酸cv部分。
流程49:合成吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑衍生物的替代方法
Figure BPA00001408960701251
上文流程49展示吡唑并吡啶cvii的另一合成方法。
如流程49中所示,在高温下,在适当溶剂(如二噁烷)中,在合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4、CuI,具有LiCl)存在下,用炔基锡烷处理可通过流程3、5、6中所述的程序制备的卤化物lxxxix,得到式cvi的炔(方法BH)。随后可在合适的溶剂(例如DMF)中利用碱(如碳酸钾)使炔cvi与N-氨基吡锭盐偶合,得到式cvii的化合物(方法BF)。
流程50:合成咪唑并[1,2-a]吡啶构筑单元的替代方法
Figure BPA00001408960701252
上文流程50展示咪唑并吡啶cxi的另一合成方法。
如流程50中所示,利用合适的试剂(例如n-BuLi)使2-甲基噻唑cviii去除质子化并且随后在合适的溶剂(例如THF)中用温勒伯酰胺处理,得到酮cix(方法BI)。使用标准条件(例如NBS,在DCM中)实现酮的卤代(方法C),并且随后在高温下在合适的溶剂(例如乙醇)中用氨基吡啶处理所得卤基酮cx,得到式cxi的化合物(方法BD)。
流程51:合成双环内酰胺构筑单元的一般方法
Figure BPA00001408960701261
上文流程51展示双环内酰胺构筑单元cxvii和cxviii的一般合成方法。如流程51中所示,可在适当溶剂(如二噁烷)中在碱(例如碳酸铯)存在下例如利用BocNH2、Pd2dba3和合适的配体(例如X-Phos)使经取代的2-氯-4-氟吡啶酰胺化,得到经Boc保护的2-氨基吡啶cxiii(方法T)。可例如在低温下在THF中使用n-BuLi/TMEDA使化合物cxiii去除质子化(方法M)并且随后在THF中用卤素分子(例如碘)淬灭(方法N),得到卤代化合物cxiv。可在合适的溶剂(例如DMF-水混合物)中,利用适当的碱(如N,N-二异丙基乙胺),使用合适的Pd催化剂(例如二-μ-氯双[5-羟基-2-[1-(羟基亚氨基-κN)乙基]苯基-κC]钯(II)二聚物),使化合物cxiv与二乙氧基丙烯偶合(方法BJ),得到式cxv的内酰胺。可使用标准程序使氟cxv转化为羟基类似物cxvi,例如在高温下在碱(例如氢化钠)存在下用苄醇处理并且随后例如使用在合适的溶剂(例如乙醇)中利用Pd/C催化剂氢化来去除苄基化(方法BK)。可通过使用适当的条件(例如吡啶作为碱,在DCM中)利用合适的试剂(例如三氟甲磺酸酐)处理cxvi来形成三氟甲磺酸酯cxvii(方法U)。可使三氟甲磺酸酯cxvii与在流程6中使用标准斯蒂尔条件获得的锡烷xxix偶合(方法K)。或者,可在合适的溶剂(如THF)中,利用六甲基二锡烷、Pd(PPh3)4,使用合适的方法(例如加热),使三氟甲磺酸酯cxvii转化为锡烷cxviii(方法BL)。锡烷cxviii随后可与噻吩/噻唑卤化物lxxxix偶合,噻吩/噻唑卤化物lxxxix可通过流程3、5、6中所述的程序使用标准斯蒂尔条件来制备(方法K)。
流程52:合成双环内酰胺构筑单元的替代方法
上文流程52展示双环内酰胺构筑单元cxxiii的另一合成方法。如流程52中所示,可在低温下在THF中利用合适的试剂(例如n-BuLi)使化合物cxix去除质子化(方法M),并且随后用DMF处理,产生醛cxx(方法BM)。随后可在低温下在合适的溶剂(例如THF)中用从乙酸叔丁酯和LDA产生的烯醇化物处理cxx中的醛基(方法BN),形成中间体β-羟基酯cxxi,其可在高温下在水中使用酸(例如HCl)环化为内酰胺cxxii(方法BO)。可使卤化物cxxii与流程6中使用标准斯蒂尔条件获得的锡烷xxix偶合(方法K)。或者,可在合适的溶剂(如THF)中使用六甲基二锡烷、Pd(PPh3)4使芳基卤化物cxxii转化为锡烷cxxiii(方法BL)。随后可使锡烷cxviii与噻吩/噻唑卤化物lxxxix偶合,噻吩/噻唑卤化物lxxxix可通过流程3、5、6中所述的程序使用标准斯蒂尔条件制备(方法K)。
5.使用、调配物和投药
如上文所论述,本发明提供适用作PI3K酶抑制剂的化合物,且因此本发明化合物适用于治疗由PI3K介导的增生性病症、炎症性病症或心血管病症,例如肿瘤和/或癌细胞生长。具体说来,所述化合物适用于治疗个体的癌症,包括(但不限于)肺癌和支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠和直肠癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、髓样白血病、脑癌、口腔癌和咽癌、小肠癌、非霍奇金氏淋巴瘤和结肠绒毛腺瘤。
在一些实施例中,本发明化合物适于治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
在其它实施例中,本发明化合物适于治疗炎症性病症和心血管病症,包括(但不限于)过敏症/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、自体免疫病症、血栓症、高血压、心脏肥大和心力衰竭。
因此,在本发明另一方面中提供医药组合物,其中这些组合物包含本文所述化合物中的任一种,且任选包含医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中,这些组合物任选进一步包含一种或一种以上其它治疗剂。
还应理解,某些本发明化合物可以游离形式存在以用于治疗,或适当时,以其医药学上可接受的衍生物的形式存在。根据本发明,医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的前药、盐、酯、所述酯的盐,或向有需要的患者投药后能够直接或间接提供如本文别处所述的化合物或者其代谢物或残余物的任何其它加合物或衍生物。
本文中使用的术语“医药学上可接受的盐”是指在正确医学判断的范围内、适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益/风险比相符的盐。“医药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何无毒盐或酯盐,其在投予接受者后能够直接或间接提供本发明化合物,或者其抑制性活性代谢物或残余物。本文中使用的术语“其抑制性活性代谢物或残余物”是指其代谢物或残余物也是PI3K抑制剂。
此项技术中众所周知医药学上可接受的盐。举例来说,S.M.伯格(S.M.Berge)等人于医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19(以引用的方式并入本文中)中详细描述了医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如,盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如,乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)所形成的盐,或者使用此项技术中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适合的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想本文所揭示的化合物中任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或分散性产物可通过所述季铵化作用获得。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时,其它医药学上可接受的盐包括使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根等平衡离子与无毒铵、季铵和胺阳离子形成的盐。
如上文所述,本发明的医药学上可接受的组合物另外包含医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂,本文中使用的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括适于所需的特定剂型的任一种和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences)第16版,E.W.马丁(E.W.Martin)(位于宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.)的默克出版公司(Mack Publishing Co.),1980)中揭示用于调配医药学上可接受的组合物的各种载剂和制备所述组合物的已知技术。除非任何常规载剂介质与本发明化合物例如因产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与医药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用而不相容,否则其用途将涵盖于本发明的范围内。可用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂;氧化铝;硬脂酸铝;卵磷脂;血清蛋白质,例如人类血清白蛋白;缓冲物质,例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾;饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物;水;盐或电解质,例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐;胶状二氧化硅;三硅酸镁;聚乙烯吡咯烷酮;聚丙烯酸酯;蜡;聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物;羊毛脂;糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素和其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉末状黄芪胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,例如可可脂和栓剂蜡;油,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,例如丙二醇或聚乙二醇;酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原质水;等渗生理盐水、林格氏溶液(Ringer′ssolution);乙醇;和磷酸盐缓冲溶液;以及其它无毒可相容的润滑剂,例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁;并且根据调配者的判断,所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
另一方面,提供用于治疗增生性病症、炎症性病症或心血管病症的方法,其包含投予有需要的个体有效量的化合物或医药组合物。在本发明某些实施例中,化合物或医药组合物的“有效量”是有效治疗增生性病症、炎症性病症或心血管病症的量,或有效治疗癌症的量。在其它实施例中,化合物的“有效量”是抑制PI3K的结合并由此阻断导致生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶合受体以及磷脂激酶和磷酸酶的异常活性的所得信号传导级联的量。
根据本发明的方法,可以使用有效治疗疾病的任何投药量和任何投药途径来投予化合物和组合物。所需的确切量将视个体的种类、年龄和一般情况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等随个体而变化。为了便利投药和剂量的均一,优选将本发明化合物调配成单位剂型。本文中使用的表述“单位剂型”是指适于欲治疗的患者的药剂的物理个别单元。然而,应了解,本发明化合物和组合物的总每日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。任何特定患者或生物体的特定治疗有效剂量将视多种因素而定,包括所治疗的疾病和所述疾病的严重程度;所用特定化合物的活性;所用特定组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;投药时间;投药途径;和所用特定化合物的排泄速率;治疗的持续时间;与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物;和医学领域中众所周知的类似因素。本文中使用的术语“患者”是指动物,优选为哺乳动物,且最优选为人类。
视所治疗的感染的严重程度而定,可将本发明的医药学上可接受的组合物经口、直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、油膏或滴液)、经颊、以口或鼻喷雾形式投予人类和其它动物。在某些实施例中,可每天一次或多次,以每天每公斤个体体重约0.001mg到约50mg,优选约1mg到约25mg的剂量经口或不经肠投予本发明化合物,以获得所需的治疗作用。
供经口投予的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外,液体剂型还可含有此项技术中常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,和其混合物。除惰性稀释剂外,口服组合物还可包括佐剂,例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂,例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为于无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中形成的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液,例如1,3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外,通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此,可以使用包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯在内的任何温和的不挥发性油。另外,也可使用脂肪酸(例如油酸)来制备可注射剂。
举例来说,可通过用细菌截留过滤器进行过滤,或通过将灭菌剂并入可于使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式中来将可注射调配物灭菌。
为了延长本发明化合物的作用,通常需要减缓从皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则视其溶解速率而定,而其溶解速率又可视晶体尺寸和晶形而定。或者,通过将化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来延缓不经肠投予的化合物形式的吸收。通过用生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)形成化合物的微胶囊基质来制得可注射储积器形式。可视化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质来控制化合物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物封装于可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储积器式可注射调配物。
用于经直肠或阴道投予的组合物优选为栓剂,其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备,所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体,但在体温下为液体,且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放出活性化合物。
供经口投予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的医药学上可接受的赋形剂或载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合:a)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)保湿剂,例如甘油;d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)阻溶剂,例如石蜡;f)吸收加速剂,例如季铵化合物;g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸附剂,例如高岭土和膨润土;和i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠;和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型中也可包含缓冲剂。
使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂,也可将类似类型的固体组合物用作软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。可制备具有包衣和外壳(例如肠衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)的片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。其可任选含有乳浊剂并且也可具有使其只在或优先在肠道的某一部分中任选以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂,也可将类似类型的固体组合物用作软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可呈与一种或一种以上上文所述的赋形剂一起微封装的形式。可制备具有包衣和外壳(例如肠衣、控制释放包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)的片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。在这些固体剂型中,可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常实践中,这些剂型也可包含除惰性稀释剂外的其它物质,例如,压片润滑剂和其它压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型也可包含缓冲剂。其可任选含有乳浊剂并且也可具有使其只在或优先在肠道的某一部分中任选以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
供局部或透皮投予本发明化合物的剂型包括油膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下,将活性组分与医药学上可接受的载剂和(需要时)任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳液和滴眼液也涵盖在本发明的范围内。此外,本发明涵盖使用透皮贴片,其具有将化合物控制传递到身体的附加优势。可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制得所述剂型。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
一种或一种以上本发明化合物可用于单药疗法应用中以治疗病症、疾病或症状,同时其也可用于组合疗法中,在组合疗法中,本发明化合物或组合物(治疗剂)的使用将与一种或一种以上用于治疗相同和/或其它类型病症、症状和疾病的其它治疗剂的使用组合。组合疗法包括同时或依序投予治疗剂。或者,可将这些治疗剂组合于一种组合物中,投予患者。
在一个实施例中,将本发明化合物与例如其它PI3K抑制剂等其它治疗剂组合使用。在一些实施例中,将本发明化合物与选自由细胞毒性剂、放射疗法和免疫疗法组成的群组的治疗剂组合投予。应了解,可采取其它组合,同时其也在本发明的范围内。
本发明另一方面涉及抑制生物样品或患者中的PI3K活性,所述方法包含对患者投予式I化合物或包含所述化合物的组合物,或使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文中使用的术语“生物样品”一般包括体内、体外和离体物质,并且还包括(不限于)细胞培养物或其提取物;从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物;和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液,或其提取物。
本发明又一方面提供一种试剂盒,其包含单独包装的独立容器,其中本发明医药化合物、组合物和/或其盐与医药学上可接受的载剂组合使用以治疗PI3K激酶起到作用的病症、症状和疾病。
表1
下表1将描述由通式I-A和I-B化合物所代表的某些化合物。
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实验程序
定义
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在实例1A到87-A、126-B到164-B、1-C到73-C、1-D到3-D、1-E、2-E、4-E到7-E和1-F到6-F中,使用以下分析方法:
LCMS谱是在休利特-帕卡德公司(Hewlett-Packard)的HP1100型色谱仪上由菲洛门公司(Phenominex)生产的鲁纳(Luna)5μm C18 50×4.6mm柱上使用以下梯度进行:
-甲酸法(FA):含有0%到100%0.1%甲酸的水溶液的乙腈(2.5ml/min,持续执行3分钟)。
-乙酸铵法(AA):含有0%到100%10mM乙酸铵的水溶液的乙腈(2.5ml/min,持续执行3分钟)。
NMR谱是通过质子NMR显示,其中利用四甲基硅烷作为内标,且使用装备有5mmQNP探针的300MHz布鲁克埃文斯光谱仪(300MHz Bruker Avance spectrometer)和装备有5mm QNP探针的400MHz布鲁克埃文斯II光谱仪进行测量;δ值是以ppm为单位表示。
在实例1-B到125-B和3-E中,使用以下分析方法:
LC/MS分析是使用沃特世公司(Waters)的LC-MS系统进行
柱:卡普塞尔帕克(CAPCELL PAK)C18 UG120柱,S-3μM,1.5×35mm(资生堂有限公司(Shiseido Co.,Ltd.))
溶剂:溶液A:含0.05%三氟乙酸的水;溶液B:含0.04%三氟乙酸的乙腈
梯度循环:0.00分钟(溶液A/溶液B=90/10),2.00分钟(溶液A/溶液B=5/95),2.75分钟(溶液A/溶液B=5/95),2.76分钟(溶液A/溶液B=90/10),3.60分钟(溶液A/溶液B=90/10)
流速:0.5mL/min,检测方法:UV 220nm
MS条件:电离方法:ESI
利用大规模制备型HPLC的纯化是在以下条件下进行。
仪器:基尔森公司(Gilson Inc.)的反相大规模制备型纯化系统GX-281
柱:卡比佩普(CombiPrep)C18 RS柱,S-5μm,50×30mm(YMC公司)
溶剂:溶液A:10%碳酸氢铵水溶液,溶液B:乙腈
梯度循环:0.00分钟(溶液A/溶液B=95/5),0.30分钟(溶液A/溶液B=95/5),3.50分钟(溶液A/溶液B=0/100),5.50分钟(溶液A/溶液B=0/100),5.60分钟(溶液A/溶液B=95/5),6.60分钟(溶液A/溶液B=95/5)
流速:50mL/min,检测方法:UV 220nm
借助柱色谱法洗脱是在TLC(薄层色谱法)的观察下进行。对于TLC观察,使用由默克公司(Merck)制造的奇思格60 F254板(Kieselgel 60 F254 plate),或由富士硅化学公司(Fuji Silysia Chemical Ltd.)制造的NH TLC板,或者其等效产品,来作为TLC板,且在柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂用作洗脱剂。对于检测,使用UV检测器。使用由默克公司制造的奇思格60 F254(70-230目),或由富士硅化学公司制造的卡罗吗托斯(CHROMATOREX)NH DM1020(碱性硅胶,100-200目),或者其等效产品,作为用于柱的硅胶。硅胶色谱法中溶剂的比率显示混合溶剂的体积比。除非另作具体说明,否则%是指重量百分比。
NMR谱是通过质子NMR显示,其中利用四甲基硅烷作为内标,且使用瓦里安公司(VARIAN)的吉米尼-200(Gemini-200)(200MHz光谱仪)或吉米尼-300(300MHz光谱仪)或者布鲁克埃文斯300(BRUKER AVANCE300)(300MHz光谱仪)进行测量;δ值是以ppm为单位表示。
下文的实验实例中描述的遗传操作方法是基于冷泉港实验室出版社(Cold SpringHarbor Laboratory)于1989年出版的(Maniatis)等人所著分子克隆(Molecular Cloning)以及所附试剂方案中所述的方法。
实例1-A:合成N-(4-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(32-A)
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步骤1:3-氨基-4-氰基-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酸乙酯
在回流下,将[双(甲硫基)亚甲基]丙二腈(40g,230mmol)、巯基乙酸乙酯(29g,230mmol)和TEA(24mL,173mmol)于MeOH(600mL)中的混合物搅拌2小时使反应混合物冷却过夜,并滤出沉淀,用冷MeOH(3×50mL)洗涤,得到3-氨基-4-氰基-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酸乙酯(52.4g,99%)。LCMS:(FA)ES+275。
步骤2:4-氰基-3-碘-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酸乙酯
在氩气氛围下,将3-氨基-4-氰基-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酸乙酯(10g,41.3mmol)溶解于乙腈(50mL)中。加入二碘甲烷(11.6mL,0.144mol)并在40℃下加热混合物。加入亚硝酸异戊酯(12.1g,0.103mol)并使反应物冷却到室温,且搅拌2小时。在0℃下冷却混合物,用己烷(50mL)稀释并滤出沉淀,用10∶1的己烷-乙腈混合物(10mL)、3∶1的己烷-乙醚(10mL)和己烷(10mL)洗涤。干燥沉淀,得到4-氰基-3-碘-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酸乙酯(6.90g,45%)。LCMS:(FA)ES+354。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:4.38(q,2H),2.70(s,3H),1.40(t,3H)。
步骤3:4-氰基-3-碘-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯
将4-氰基-3-碘-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酸乙酯(7.2g,20.4mmol)溶解于DCM(200mL)和THF(100mL)中,并加入m-CPBA(9.14g,40.8mmol)。在室温下,搅拌反应混合物过夜。加入亚硫酸钠(5.14g,40.8mmol),搅拌10分钟,随后加入碳酸钾(8.45,61.2mmol)。在室温下搅拌悬浮液1小时,并通过硅藻土过滤,用DCM洗涤,并蒸发溶剂,得到3-碘-4-氰基-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯(6.80g,78%)。LCMS:(FA)ES+386。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:4.45(q,2H),3.38(s,3H),1.43(t,3H)。
步骤4:4-氰基-5-[(2,4-二甲氧基苯甲基)氨基]-3-碘噻吩-2-甲酸乙酯
将4-氰基-3-碘-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯(5.60g,0.0145mol)和2,4-二甲氧基苯甲基胺(3.51mL,0.0234mol)组合于四氢呋喃(100mL)中,并在60℃下搅拌3天。真空浓缩反应物,用二氯甲烷和己烷稀释,并过滤所得沉淀,得到呈黄色固体状的标题化合物(5.56,81%)。LCMS:(FA)ES+,473。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:9.05(s,1H)7.10(d,1H,J=8.57Hz),6.60-6.50(m,2H),4.30(s,2H),4.22-4.14(m,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),1.26-1.21(m,3H)。
步骤5:4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-[(2,4-二甲氧基苯甲基)氨基]噻吩-2-甲酸乙酯
将4-氰基-5-[(2,4-二甲氧基苯甲基)氨基]-3-碘噻吩-2-甲酸乙酯(3.18g,0.00673mol)2,4-二氯苯基硼酸(2.72g,0.0143mol)、Pd(dba)2(0.33g,0.00036mol)、PtBu3.BF4(0.21g,0.00072mmol)和碳酸钠(2.42g,0.0228mol)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(250mL)和水(80mL)中。用氩气冲洗悬浮液,并在回流下加热反应混合物7小时。用碳酸氢钠的饱和水溶液稀释反应混合物,并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(2.92g,88%)。LCMS:(FA)ES+,491。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:9.05(bs,1H)7.75(d,1H,J=2.00Hz),7.52-7.48(m,1H),7.40(d,1H,J=8.28Hz),7.19(d,1H,J=8.53Hz),6.62-6.53(m,2H),4.35(bs,2H),4.04-3.92(m,2H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),1.01-0.96(m,3H)。
步骤6:5-氨基-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
将4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-[(2,4-二甲氧基苯甲基)氨基]噻吩-2-甲酸乙酯(4.70g,0.00956mol)溶解于二氯甲烷(100mL)中。加入三氟乙酸(25mL),并在室温下搅拌溶液10分钟。真空浓缩反应物,用乙酸乙酯稀释并过滤。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤滤液,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到呈黄色固体状的标题化合物(2.92g,90%)。LCMS:(FA)ES+,341。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.17(s,2H)7.75(d,1H,J=2.00Hz),7.52-7.48(m,1H),7.39(d,1H,J=8.28Hz),4.05-3.92(m,2H),1.02-0.96(m,3H)。
步骤7:4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酸乙酯
在氩气氛围下,向5-氨基-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(2.92g,0.00856mol)于乙腈(10mL)中的悬浮液中加入二碘甲烷(2.41mL,0.0300mol),并在38℃下加热。逐滴加入亚硝酸异戊酯(2.61g,0.0214mol),并将反应混合物冷却到室温,且搅拌1小时。真空浓缩反应物,并进行柱色谱法,得到呈橙色固体状的标题化合物(1.44g,37%)。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.53(d,1H,J=2.00Hz),7.38-7.34(m,1H),7.21(d,1H,J=8.28Hz),4.25-4.15(m,2H),1.21-1.16(m,3H)。
步骤8:4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯
在微波照射下,在140℃下,将4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酸乙酯(1.81g,0.00400mol)、2-氟-4-吡啶基硼酸(1.13g,0.00801mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.231g,0.0002mol)和碳酸钠(1.27g,0.0120mol)于1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(10mL)中的混合物加热15分钟。用EtOAc和饱和NaHCO3稀释反应混合物。分离各层,并用EtOAc萃取水层2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到棕色油状物。将残余物装载到24g硅谷数模(Analogix)硅胶柱上,并用己烷(3分钟)到含50%EtOAc的己烷(25分钟梯度)洗脱。将适当的洗脱份浓缩,得到白色固体(1.25g,74%)。LCMS:(FA)ES+,421,423。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.42(d,J=5.28Hz,1H),7.65(td,J=5.27,1.51,1.51Hz,1H),7.57(d,J=2.00Hz,1H),7.45-7.34(m,1H),7.29(d,J=8.26Hz,1H),4.34-4.17(m,1H),1.21(t,J=7.14,7.14Hz,1H)。
步骤9:4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
将4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(2.33g,0.00553mol)溶解于乙腈中(100mL),并加入1M氢氧化钠水溶液(42mL,0.0420mol)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物,并用1N HCl酸化残余物。收集固体,干燥,且未经纯化即用于下一步骤中。将上述固体溶解于二氯甲烷(248mL)中,并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.29g,0.0120mol)和水合1-羟基苯并三唑(1.694g,0.01106mol)。在室温下搅拌混合物15分钟,并加入33%氢氧化铵(20.0mL,0.231mol)。持续搅拌2小时。用DCM稀释混合物,并用水和盐水洗涤。干燥有机层,并通过硅胶柱色谱法(80g),用己烷到含60%EtOAc的己烷经30分钟洗脱来纯化。获得呈白色固体状的产物(1.18g,55%)。LCMS:(FA)ES+,392,394。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.50(d,J=5.27Hz,1H),7.85(d,J=1.79Hz,1H),7.79(td,J=5.21,1.52,1.52Hz,1H),7.65(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.42(bs,1H),
步骤10:4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈
在85℃下,将4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺(0.90g,0.0022mol)于1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5.50g,0.045mol)中的混合物搅拌过夜。将混合物蒸发至干,并将残余物溶解于乙酸(14mL,0.2mol)中,且加入水合肼(1.4mL,0.02mol)。在85℃下搅拌混合物5小时。除去溶剂,并将残余物悬浮于水中。收集沉淀,并在烘箱中干燥,得到产物(0.86g,90%)。LCMS:(FA)ES+,416,418。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ8.42(s,1H),8.41(d,J=5.21Hz,1H),7.81(td,J=5.33,1.58,1.58Hz,1H),7.63(t,J=1.18,1.18Hz,1H),7.60(s,1H),7.48-7.46(m,2H)。
步骤11:2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈
在微波中,在150℃下照射4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(0.600g,0.00144mol)和7M氨的甲醇溶液(40mL,0.280mol)的混合物8小时。蒸发溶剂,并通过硅胶柱色谱法(40g),用DCM到含6%MeOH的DCM梯度经30分钟纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(0.26g,44%)。LCMS:(FA)ES+,413,415。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ8.40(s,1H),8.05(dd,J=5.16,1.10Hz,1H),7.61(dd,J=1.54,0.76Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.03-7.00(m,2H)
步骤12:N-(4-(3-氰基-(2,4-二氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(32-A)
在0℃下,向2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(0.100g,0.24mmol)于吡啶(0.39mL,4.8mmol)和二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入环丙烷羰基氯(0.050mL,0.54mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)并强烈搅拌混合物15分钟。用DCM萃取混合物,干燥,过滤并蒸发,且通过硅胶柱色谱法(40g),使用DCM到含3%MeOH的DCM经30分钟纯化残余物,得到产物(0.041g,36%)。LCMS:(FA)ES+,481,483。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ8.49-8.42(m,2H),8.40(s,1H),7.66(dd,J=5.58,1.76Hz,1H),7.62(t,J=1.16,1.16Hz,1H),7.46-7.44(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.11-1.03(m,2H),1.00-0.94(m,2H)
下表中的化合物是通过类似于实例1-A的方法由适合的原料制备:
  1-A   LCMS:(FA)ES+517,519.
  2-A   LCMS:(FA)ES+469,471.
  3-A   LCMS:(FA)ES+545,547.
  4-A   LCMS:(FA)ES+491,493.
  6-A   LCMS:(FA)ES+470,472.
  9-A   LCMS:(FA)ES+374,376.
  11-A   LCMS:(FA)ES+413,415.
  13-A   LCMS:(AA)ES+495,497.
  15-A   LCMS:(FA)ES+490,492.
  17-A   LCMS:(FA)ES+522,524.
  18-A   LCMS:(FA)ES+398,400.
  20-A   LCMS:(FA)ES+471,473.
  24-A   LCMS:(FA)ES+428,430.
  25-A   LCMS:(FA)ES+553,555.
  28-A   LCMS:(FA)ES+498,500.
  29-A   LCMS:(FA)ES+392,394.
  30-A   LCMS:(FA)ES+431,433.
  38-A   LCMS:(FA)ES+519,521.
  39-A   LCMS:(FA)ES+455,457.
  40-A   LCMS:(FA)ES+495,497.
  42-A   LCMS:(FA)ES+484,486.
  43-A   LCMS:(FA)ES+416,418.
  46-A   LCMS:(FA)ES+518,520.
  47-A   LCMS:(FA)ES+492,494.
  48-A   LCMS:(FA)ES+485,487.
  50-A   LCMS:(FA)ES+518,520.
  51-A   LCMS:(FA)ES+485,487.
  52-A   LCMS:(FA)ES+470,472.
  53-A   LCMS:(FA)ES+456,458.
  54-A   LCMS:(FA)ES+471,473.
  60-A   LCMS:(FA)ES+389,391.
实例2-A:合成4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(化合物37-A)
Figure BPA00001408960701891
在80℃下,将4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(0.100g,0.000240mol)和1M甲基胺的甲醇溶液(4mL,0.004mol)0.000163mol)的溶液加热5小时。除去溶剂,并使用硅胶色谱法(12g),用DCM到含5%MeOH的DCM经20分钟洗脱来纯化残余物,得到标题化合物(0.045g,44%)。LCMS:(FA)ES+,427,429。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ8.38(s,1H),8.12-8.07(m,1H),7.60(dd,J=1.56,0.77Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),6.94(dd,J=4.67,1.66Hz,1H),6.93(s,1H),2.92(s,3H)。
下表中的化合物是通过类似于实例2-A的方法由适合的原料制备:
  14-A   LCMS:(FA)ES+471,473.
  23-A   LCMS:(FA)ES+457,459.
  33-A   LCMS:(FA)ES+563,565.
  35-A   LCMS:(FA)ES+485,487.
实例3-A:合成4-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物26-A)
Figure BPA00001408960701901
步骤1:4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酸
向4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酸乙酯(1.44g,0.00318mol)于四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入1.00M氢氧化钠的水溶液(16mL)。将溶液搅拌过夜。用1N HCl溶液(18mL)淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到粗标题化合物(1.50g,100%),直接用于下一反应中。LCMS:(FA)ES-,422。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.68(d,1H,J=2.0Hz),7.46-7.34(m,2H)。
步骤2:4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酰胺
将4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酸(1.30g,0.00306mol)溶解于二氯甲烷(30mL)中。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.27g,0.00661mol)和1-羟基苯并三唑(0.880g,0.00651mol)加入溶液中,并搅拌反应30分钟。将氢氧化铵(5.97mL,30%水溶液,0.153mol)加入溶液中,并搅拌两相混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经无水硫酸镁干燥,过滤并进行柱色谱法,得到标题化合物(1.21g,89%)。LCMS:(FA)ES+,423。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.79(d,1H,J=2.0Hz),7.68(bs,1H),7.57-7.45(m,2H),7.30(bs,1H)。
步骤3:4-(2,4-二氯苯基)-2-碘-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈
在微波中,在120℃下(300瓦特)照射4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酰胺(1.33g,0.00314mol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(10.0mL,0.0753mol)的混合物30分钟。真空浓缩反应物。将残余物溶解于乙酸(1.0mL,0.18mol)和水合肼(0.69mL,0.014mol)中,并在120℃(300瓦特)下微波照射15分钟。在真空中除去溶剂,并将残余物与甲苯共沸。进行柱色谱法,得到标题化合物(1.25g,85%)。LCMS:(FA)ES+,447。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.35(s,1H)7.60(d,1H,J=2.0Hz),7.45-7.35(m,2H)。
步骤4:4-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将4-(2,4-二氯苯基)-2-碘-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(0.180g,0.0004mol)、[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.285g,0.0008mol)、氯化锂(0.051g,0.0012mol)、碘化铜(I)(0.023g,0.00012mol)、四(三苯基膦)钯(0.046g,0.00004mol)的混合物溶解于二噁烷(20mL)中,并在氩气氛围下加热到回流,保持3小时。除去溶剂,并使用ISCO硅胶色谱法,用含20%乙酸乙酯的己烷到乙酸乙酯洗脱来纯化残余物,得到标题化合物(0.270g,40%)。LCMS:(FA)ES+,513,515。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.39(s,1H),8.38(d,J=6.31Hz,1H),8.23(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.47(dd,J=5.28,1.56Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),1.54(s,9H)。
下表中的化合物是通过类似于实例3-A的方法由适合的原料制备:
  10-A   LCMS:(FA)ES+473,475.
  44-A   LCMS:(FA)ES+455,457.
  59-A   LCMS:(FA)ES+390,392.
实例4-A:合成4-(2,4-二氯苯基)-2-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(化合物12-A)
Figure BPA00001408960701911
步骤1:4-(2,4-二氯苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈
在氩气氛围下,将4-(2,4-二氯苯基)-2-碘-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(0.140g,0.313mmol)、氯化锂(0.0398g,0.939mmol)、碘化铜(I)(0.0179g,0.0939mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0362g,0.0313mmol)组合于100mL圆底烧瓶中。依次加入1,4-二噁烷(8.75mL,0.112mol)和4-三丁基锡烷基-2-硫甲基嘧啶(0.194g,0.470mmol)。将溶液加热到回流,保持2小时。真空浓缩溶剂,并使用ISCO硅胶色谱法,用含20%乙酸乙酯的己烷到乙酸乙酯洗脱来纯化残余物,得到标题化合物(0.066g,47%)。LCMS:(FA)ES+,445,447。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.67(d,J=5.21Hz,1H),8.21(s,1H),7.86(d,J=5.20Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.44-7.34(m,2H),2.66(s,3H)。
步骤2:4-(2,4-二氯苯基)-2-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈
将4-(2,4-二氯苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(0.0660g,0.148mmol)溶解于二氯甲烷(5.5mL,0.086mol)和四氢呋喃(3.3mL,0.041mol)中,并加入间氯过苯甲酸(0.0996g,0.444mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。真空浓缩溶剂,并使用ISCO硅胶色谱法,用含40%乙酸乙酯的己烷到乙酸乙酯洗脱来纯化残余物,得到标题化合物(0.047g,66%)。LCMS:(FA)ES+,477,479。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:10.75(bs,1H),9.08(d,J=5.32Hz,1H),8.35(d,J=5.32Hz,1H),8.25(s,1H),7.59(d,J=1.94Hz,1H),7.42(dd,J=8.22,2.00Hz,1H),7.36(d,J=8.22Hz,1H),3.48(s,3H)。
步骤3:4-(2,4-二氯苯基)-2-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈
将4-(2,4-二氯苯基)-2-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(0.047g,0.10mmol)溶解于2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(1.74mL,0.00349mol)中,并在室温下搅拌混合物1小时。真空浓缩溶剂,并使用ISCO硅胶色谱法,用含30%乙酸乙酯的己烷到乙酸乙酯洗脱来纯化残余物,得到标题化合物(0.037g,81%)。LCMS:(FA)ES+,428,430。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.07-8.01(m,1H),7.99(s,1H),7.24-7.21(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.97(d,J=5.04Hz,1H),2.62(s,3H)。
下表中的化合物是通过类似于实例4-A的方法由适合的原料制备:
  7-A   LCMS:(FA)ES+448,450.
  8-A   LCMS:(FA)ES+428,430.
  21-A   LCMS:(FA)ES+462,464.
  22-A   LCMS:(FA)ES+486,488.
  27-A   LCMS:(FA)ES+472,474.
  36-A   LCMS:(FA)ES+390,392.
  41-A   LCMS:(FA)ES+414,416.
  49-A   LCMS:(FA)ES+458,460.
  55-A   LCMS:(FA)ES+442,444.
  58-A   LCMS:(FA)ES+472,474.
实例5-A:N-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺(化合物34-A)
Figure BPA00001408960701931
步骤1:4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酸
向4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酸乙酯(1.26g,0.00279mol)于四氢呋喃(20mL,0.3mol)中的溶液中加入水(9.2mL,0.51mol)和1M NaOH(19.5mL,0.0195mol),并在室温下搅拌溶液2天。用1M HCl(20mL)酸化混合物,用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机萃取物,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到产物(1.17g,99%)。LCMS:(FA)ES+,424,426。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.62-7.60(m,1H)7.45-7.41(m,1H),7.36-7.33(m,1H)。
步骤2:N-(2-氨基乙基)-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酰胺
在室温下,将4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酸(1.17g,0.00276mol)、N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(0.690mL,0.00414mol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.06g,0.00552mol)和1-羟基苯并三唑(0.746g,0.00552mol)于二氯甲烷(40mL,0.6mol)中的混合物搅拌过夜。用水(2×20mL)洗涤混合物,用MgSO4干燥,过滤并蒸发。使用ISCO硅胶色谱法,用含30%乙酸乙酯的己烷到乙酸乙酯洗脱来纯化残余物,得到中间物(1.40g,90%)。LCMS:(FA)ES+,566,568。将Boc保护的物质溶解于1,4-二噁烷(40mL,0.5mol)、4.00M HCl的二噁烷溶液(8.00mL,0.032mol)中,并在室温下搅拌混合物30分钟。蒸发溶剂至干,并将残余物溶解于DCM(100mL)中。加入溶于10ml水中的氢氧化钠(7.2g,0.18mol),并强烈搅拌混合物10分钟。分离有机层,并用DCM萃取水相2次。用MgSO4干燥合并的DCM层,过滤并蒸发,得到游离碱(1.16g,90%)。LCMS:(FA)ES+,466,468。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.80-7.78(m,1H)7.57-7.53(m,1H),7.51-7.48(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.07-3.02(m,2H)。
步骤3:4-(2,4-二氯苯基)-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-碘噻吩-3-甲腈
在压力容器中,向N-(2-氨基乙基)-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘噻吩-2-甲酰胺(1.16g,0.00249mol)于甲苯(20mL,0.19mol)中的混合物中加入磷酰氯(2.0mL,0.022mol),并在120℃下加热混合物3小时。蒸发溶剂,并用水稀释残余物,用1N NaOH(10mL)处理,并用DCM(5×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的DCM层,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到产物(1.00g,89%)。LCMS:(FA)ES+,448,450。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.81-7.78(m,1H)7.56-7.52(m,1H),7.50-7.47(m,1H),3.67-3.59(m,2H),3.25-3.17(m,2H)。
步骤4:2-[4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘-2-噻吩基]-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃下,向4-(2,4-二氯苯基)-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-碘噻吩-3-甲腈(0.859g,1.92mmol)于DCM(18.6mL,290mmol)中的溶液中依次加入三乙胺(0.313mL,2.24mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.489g,2.24mmol)。在室温下搅拌混合物3天。加入水(10mL)和DCM(100mL),分离有机层并用DCM(2×50mL)萃取水层。用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤并蒸发。使用ISCO硅胶色谱法,用含5%到55%乙酸乙酯的己烷洗脱来纯化残余物,得到产物(0.615g,58%)。LCMS:(FA)ES+,548,550。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.78-7.76(m,1H)7.55-7.51(m,1H),7.35-7.31(m,1H),3.77-3.63(m,4H),1.24(s,9H)。
步骤5:2-[4-氰基-5-{2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}-3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛围下,将2-[4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-碘-2-噻吩基]-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.500g,0.912mmol)、N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(0.445g,1.37mmol)、氯化锂(0.116g,2.74mmol)、碘化铜(I)(0.0521g,0.274mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.105g,0.0912mmol)组合于100mL圆底烧瓶中,并加入1,4-二噁烷(45.3mL,0.580mol)。将溶液加热到回流,保持2小时。真空浓缩反应物,并使用ISCO硅胶色谱法,用含10%到70%乙酸乙酯的己烷洗脱来纯化残余物,得到产物(0.315g,59%)。LCMS:(FA)ES+,582,584。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.62-8.58(m,1H)8.41-8.38(m,1H),8.26(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.33-7.29(m,1H),3.96-3.73(m,4H),1.56-1.54(m,1H),1.32(s,9H),1.17-1.11(m,2H),0.95-0.88(m,2H)。
步骤6:N-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺
向2-[4-氰基-5-{2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}-3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.315g,0.541mmol)于1,4-二噁烷(4.00mL,51.2mmol)中的溶液中加入4.00M盐酸的1,4-二噁烷溶液(1.35mL,5.41mmol),在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂,用DCM(50mL)稀释残余物,并用1M NaOH(5mL)洗涤。分离各层并用DCM(3×50mL)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机萃取物,过滤并蒸发。使用ISCO硅胶色谱法,用含5%到80%乙酸乙酯的己烷洗脱来纯化残余物,得到产物(0.197g,76%)。LCMS:(FA)ES+,482,484。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.66-8.64(m,1H)8.41-8.38(m,1H),8.25(s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.37-7.34(m,1H),3.97-3.68(m,2H),3.60-3.25(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.17-1.11(m,2H),0.95-0.88(m,2H)。
步骤7:N-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺
将N-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺(0.0650g,0.135mmol)和二氧化铬(Magtrieve)(0.143g,1.70mmol)的混合物溶解于甲苯(5mL)中,并在120℃加热4小时。将混合物冷却到室温,用DCM(10mL)稀释,并通过硅藻土垫过滤。用1%氨、9%甲醇于DCM中的混合物(10mL)洗涤固体残余物,并蒸发滤液中的溶剂。使用ISCO硅胶色谱法,用含10%到70%乙酸乙酯的己烷洗脱来纯化残余物,得到产物(0.027g,47%)。LCMS:(FA)ES+,480,482。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:11.88(s,1H)11.11(m,1H),8.57-8.55(m,1H),8.53-8.50(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.58-7.56(m,2H),7.54-7.52(m,1H),7.17-7.16(m,1H),7.00-6.98(m,1H),2.08-2.00(m,1H),0.87-0.81(m,4H)。
下表中的化合物是通过类似于实例5-A的方法由适合的原料制备:
  5-A   LCMS:(FA)ES+412,414.
  16-A   LCMS:(FA)ES+427,429.
  31-A   LCMS:(FA)ES+512,514.
  45-A   LCMS:(FA)ES+426,428.
  56-A   LCMS:(FA)ES+440,442.
  57-A   LCMS:(FA)ES+454,456.
  61-A   LCMS:(FA)ES+469,471.
  63-A   LCMS:(FA)ES+496,498.
  86-A   LCMS:(FA)ES+470,472.
  87-A   LCMS:(FA)ES+482,484.
实例6-A:合成N-{4-[5-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物19-A)
Figure BPA00001408960701961
步骤1:5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
将溴化铜(II)(9.75g,0.0437mol)溶解于乙腈(194mL,3.72mol)中。向此溶液中缓慢加入亚硝酸叔丁酯(6.97mL,0.0586mol),同时升温到50℃。在50℃下持续加热30分钟,并加入5-氨基-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(10.0g,0.0293mol)于乙腈(260mL,5.1mol)中的溶液。在80℃下加热反应混合物30分钟。真空浓缩溶剂,并使用ISCO硅胶色谱法(固体装载),用己烷到含25%EA的己烷经30分钟洗脱来纯化残余物,得到产物(8.8g,74%)。LCMS:(FA)ES+,404,406,408。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.53(d,J=2.01Hz,1H),7.37(dd,J=8.27,2.03Hz,1H),7.22(d,J=8.27Hz,1H),4.21(dq,J=7.14,7.10,7.10,3.46Hz,2H),1.19(t,J=7.13,7.13Hz,3H)。
步骤2:5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸
将5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(4.60g,0.0114mol)溶解于四氢呋喃(100mL)和水(20mL)中,并加入1.00M氢氧化钠的水溶液(34.1mL,0.0341mol)。在室温下搅拌混合物过夜。通过加入1N HCl(36mL)淬灭反应,用EA萃取3次,用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到产物,未经进一步纯化即使用(4.28g,100%)。LCMS:(FA)ES-374,376,378。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.52(d,J=1.99Hz,1H),7.35(dd,J=8.28,2.02Hz,1H),7.21(d,J=8.27Hz,1H)。
步骤3:N-苯甲基-5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酰胺
将5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸(0.623g,1.65mmol)、水合1-羟基苯并三唑(0.253g,1.65mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.570g,2.97mmol)溶解于DCM(30mL)中,并在室温下搅拌混合物5分钟。依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.460mL,2.64mmol)和苯甲基胺(0.216mL,1.98mmol),并在室温下搅拌溶液过夜。用水淬灭混合物,用DCM(3×50mL)萃取,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。使用ISCO硅胶色谱法,用含10%到25%EA的己烷洗脱来纯化残余物,得到产物(0.574g,74%)。LCMS:(FA)ES+,465,467,469。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.46(d,J=2.00Hz,1H),7.32-7.27(m,4H),7.26-7.23(d,J=7.78Hz,1H),6.99-6.96(m,2H),5.38(bs,1H),4.36(d,J=5.52Hz,2H)。
步骤4:5-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)噻吩-3-甲腈
将N-苯甲基-5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酰胺(0.180g,0.386mmol)溶解于DCM(2mL)中,并加入五氯化磷(0.0884g,0.425mmol)和4.00M盐酸的1,4-二噁烷溶液(0.050mL,0.20mmol)。在密封小瓶中,在60℃下加热混合物2小时。冷却到室温后,缓慢加入氨基乙醛缩二甲醇(0.252mL,2.32mmol)。在60℃下再加热混合物1小时。冷却到室温后,加入4.00M盐酸的1,4-二噁烷溶液(1.0mL,4.0mmol),并在60℃下加热混合物2小时,且在室温下加热过夜。浓缩溶剂,并用EA残余物稀释,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。使用ISCO硅胶色谱法,用含10%到25%EA的己烷洗脱来纯化残余物,得到产物(0.110g,58%)。LCMS:(FA)ES+,488,490,492。1H NMR(300MHz,d1-氯仿)δ:7.28(d,J=2.07Hz,1H),7.26-7.15(m,5H),7.11-7.08(d,J=8.29Hz,1H),6.85(s,1H),6.73-6.70(dd,J=6.97Hz,1.66Hz,2H).4.85-4.70(m,2H)。
步骤5:N-{4-[5-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺
在氩气氛围下,将5-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)噻吩-3-甲腈(107mg,0.219mmol)、N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(85.0mg,0.284mmol)、氯化锂(30.0mg,0.708mmol)、碘化铜(I)(4.70mg,0.0247mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(24.7mg,0.0214mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.0mL)中。在90℃下加热混合物4小时。蒸发溶剂并使用ISCO硅胶色谱法,用含1%到2%MeOH的DCM洗脱来纯化残余物,得到产物(0.071g,60%)。LCMS:(FA)ES+544,546。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.59(s,1H),8.40(d,J=5.27Hz,1H),8.03(s,1H),7.52(dd,J=5.27Hz,1.76Hz,1H),7.30(d,J=2.00Hz,1H),7.27-7.16(m,6H),6.87(d,1H),6.77-6.75(d,J=6.27Hz,2H),4.90-4.78(m,2H),2.25(s,3H)。
实例7-A:合成N-{4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(62-A)
Figure BPA00001408960701981
步骤1,制备3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸.
向三(二亚苄基丙酮)二钯(1.33g,1.45mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦鎓(0.84g,2.90mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(247mL)中的溶液中加入水(83.5mL),接着在氩气氛围下,用声波处理混合物10分钟。在室温下,向混合物中加入碳酸钠(18.4g,174mmol)、2,4-二氯苯基硼酸(22.1g,116mmol)和3-溴噻吩-2-甲酸(12.0g,58.0mmol)。在80℃下搅拌所得混合物30分钟。冷却到室温后,通过硅藻土垫过滤反应混合物,并用EtOAc(200mL)和水(200mL)洗涤固体残余物。蒸发滤液以除去有机溶剂,并用1N NaOH溶液(300mL)碱化残留的水溶液,并用水(300mL)稀释。用DCM(3×300mL)洗涤这一层。用0.5N NaOH(400mL)萃取合并的DCM层。合并所有水层,通过加入浓HCl进行酸化,直到pH值为1-2,并用EtOAc(4×800mL)萃取所得悬浮液。用盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。用EtOAc和DCM洗涤所得有色固体,得到10.2g呈灰白色固体状的产物。真空浓缩洗涤液,并进行柱色谱法(SiO2,用含0%到15%EtOAc的DCM洗脱),又得到3.5g产物。合并固体,得到13.7g标题化合物。(82%产率)。LC/MS(FA)ES+225。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:12.97(br s,1H),7.91(d,J=5.3Hz,1H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.44(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H)。
步骤2,制备N-烯丙基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酰胺.
在室温下,向搅拌的3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸(9.65g,35.3mmol)于DCM(290mL)中的溶液中加入HOBT(4.77g,35.3mmol)和EDCI(10.8g,56.5mmol),并搅拌混合物30分钟。向溶液中加入2-丙烯-1-胺(10.6mL,141mmol),接着搅拌所得混合物5小时。蒸发反应混合物,并将饱和NH4Cl(200mL)加入残余物中。用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含20%EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物,得到11,3g产物(2)(91%产率)。LC/MS(FA)ES+314。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.96-8.07(br t,J=5.5Hz,1H),7.75(d,J=5.0Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.45(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),5.69-5.80(m,1H),4.98-5.06(m,2H),3.68-3.74(m,2H)。
步骤3,制备1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑.
向N-烯丙基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酰胺(8.60g,27.5mmol)于DCM(309mL,4820mmol)中的溶液中加入五氯化磷(6.54g,31.4mmol)和4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(0.51mL,2.00mmol),并将混合物加热到60℃,保持2小时。将反应物冷却到室温,并缓慢加入氨基乙醛缩二甲醇(33.9mL,311mmol)。在60℃下加热所得混合物2.5小时。向反应混合物中加入4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(200mL,783mmol),并在60℃下搅拌混合物过夜。冷却到室温后,通过硅藻土垫过滤悬浮液,并用1,4-二噁烷洗涤固体残余物。蒸发滤液,并将所得残余物溶解于水(300mL)中,并用EtOAc(2×150mL)萃取。通过加入固体NaHCO3来碱化水层直到pH 9,并用EtOAc(3×300mL)萃取水层。合并所有有机物并经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含8%到25%EtOAc的DCM洗脱)纯化残余物,得到粗产物,通过柱色谱法(SiO2,用45%MeCN∶50%DCM∶5%EtOAc洗脱)进一步纯化,得到7.12g产物(76%)。LC/MS(FA),ES+337。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:7.80(d,J=5.3Hz,1H,),7.68(d,J=2.0Hz,1H,),7.35(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.26(d,J=5.3Hz,1H),7.13(d,J=1.3Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.98(d,J=1.3Hz,1H),5.47-5.58(m,1H),4.98-5.02(m,1H),4.75-4.82(m,1H),4.19-4.23(m,2H)。
步骤4,制备1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-5-碘-2-噻吩基]-1H-咪唑.
向冷却到-78℃的1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑(2.50g,7.46mmol)于THF(80.0mL)中的溶液中逐滴加入2.50M正丁基锂的己烷溶液(3.28mL,8.20mmol),并搅拌混合物30分钟。向溶液中逐滴加入碘(2.84g,11.2mmol)于THF(10.0mL)中的溶液,并在-78℃下搅拌所得溶液15分钟。通过加入饱和亚硫酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应混合物,并使所得混合物升温到室温,同时搅拌30分钟。用EtOAc(3×250mL)萃取混合物,并用盐水(200mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含1%到6%EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物,得到粗产物,通过柱色谱法(SiO2,用含2%MeOH的DCM洗脱)进一步纯化,得到2.57g产物(71%)。LC/MS(FA),ES+462。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.30(d,J=2.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.97(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),6.75(d,J=1.3Hz,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),6.60(d,J=1.3Hz,1H),5.10-5.21(m,1H),4.60-4.65(m,1H),4.35-4.41(m,1H),3.80-3.85(m,2H)。
步骤5,制备N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺.
称取1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-5-碘-2-噻吩基]-1H-咪唑(4)(2.00g,4.34mmol)、N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(2.59g,8.67mmol)、四(三苯基膦)钯(0.25g,0.22mmol)、CuI(0.25g,1.30mmol)和LiCl(0.55g,13.0mmol)放入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中,并用氩气吹扫烧瓶。向此混合物中加入1,4-二噁烷(100mL),并在90℃下搅拌所得悬浮液5小时。将反应物冷却到室温,并真空浓缩。向固体残余物中加入EtOAc和DCM,接着通过硅藻土垫过滤悬浮液。真空浓缩滤液,并通过柱色谱法(SiO2,用45%CH3CN∶50%DCM∶5%MeOH洗脱)纯化残余物,得到粗产物,通过柱色谱法(SiO2,用含4%到7%MeOH的DCM洗脱)进一步纯化,得到1.03g产物(51%)。LC/MS(FA)ES+471。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:10.6(s,1H),8.39(s,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.49(dd,J=1.8,5.3Hz,1H),7.42(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.19-7.23(m,2H),7.03(d,J=1.1Hz,1H),5.54-5.65(m,1H),5.02-5.07(m,1H),4.79-4.86(m,1H),4.28-4.32(m,2H),2.12(s,3H)。
步骤6,制备N-{4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(62-A).
向N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(750mg,1.60mmol)和四(三苯基膦)钯(92.0mg,0.08mmol)于DCM(12.0mL)中的溶液中加入乙酸(3.95mL,69.5mmol)和苯基硅烷(1.00mL,8.15mmol),并在40℃下搅拌混合物24小时。蒸发反应混合物以除去挥发性物质,并加入DCM。向此溶液中加入饱和NaHCO3,并搅拌所得混合物30分钟。用DCM(3×100mL)萃取混合物,并用盐水洗涤合并的DCM层。有机物经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含3%到6%MeOH的DCM洗脱)部分纯化残余物,得到粗产物,通过柱色谱法(SiO2,用100%EtOAc洗脱)进一步纯化,得到589mg产物(84%)。LC/MS(FA)ES+431。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:11.8-11.9(br s,1H),10.6(s,1H),8.39(s,1H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.45-7.49(m,2H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),6.90-7.15(br s,2H),2.12(s,3H)。
下表中的化合物是通过类似于实例7-A的方法由适合的原料制备:
  64-A   LCMS:(FA)ES+387,389.
  65-A   LCMS:(FA)ES+429,431.
  68-A   LCMS:(FA)ES+455,457.
  69-A   LCMS:(FA)ES+445,447.
实例8-A:合成4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]-2-甲基吡啶(66-A)
Figure BPA00001408960702011
步骤1,制备1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-5-(三丁基锡烷基)-2-噻吩基]-1H-咪唑.
在-78℃下,向搅拌的1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑(3.40g,10.1mmol)于THF(80mL)中的溶液中逐滴加入2.50M正丁基锂的己烷溶液(4.46mL,11.2mmol),并搅拌所得溶液30分钟。将三丁基氯化锡(3.44mL,12.7mmol)于THF(40.0mL)中的溶液逐滴加入所述冷溶液中,接着在-78℃下搅拌所得混合物1小时。通过加入水(150ml)淬灭反应混合物,并用EtOAc(200ml×3)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层,使用Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含0%到20%EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物,得到3.5g呈微黄色油状的产物(71%)。LC/MS(FA)ES+625。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.34(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.24(t,J=10.5Hz,1H),7.12(d,J=1.2Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=1.2Hz,1H),5.46-5.57(m,1H),4.98(dd,J=1.5,10.2Hz,1H),4.79(dd,J=1.5,17.1Hz,1H),4.18-4.22(m,2H),1.44-1.68(m,6H),1.25-1.36(m,6H),1.04-1.23(m,6H),0.82-0.89(m,9H)。
步骤2,制备4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-2-甲基吡啶.
在氩气氛围下,向1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-5-(三丁基锡烷基)-2-噻吩基]-1H-咪唑(300mg,0.48mmol)和4-溴-2-甲基吡啶(68.9mg,0.40mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(14.1mg,0.02mmol),接着在90℃下加热混合物1小时。冷却到室温后,蒸发溶剂并通过柱色谱法(SiO2,用含3%到5%MeOH的DCM洗脱)纯化残余物,得到121mg产物(67%)。LC/MS(AA)ES+428。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:8.48(d,J=4.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.60(br s.1H),7.50-7.53(m,1H),7.41(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.03(d,J=1.1Hz,1H),5.53-5.64(m,1H),5.04(dd,J=1.3,10.3Hz,1H),4.82(dd,J=1.3,17.1Hz,1H),4.26-4.31(m,2H),2.51(s,3H)。
步骤3,制备4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]-2-甲基吡啶(66-A)
在室温下,向4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-2-甲基吡啶(115mg,0.26mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中加入苯基硅烷(0.16mL,1.28mmol)、乙酸(0.66mL,11.5mmol)和四(三苯基膦)钯(14.8mg,0.01mmol),接着在40℃下搅拌混合物2小时。冷却到室温后,在减压下蒸发溶剂,并通过加入饱和NaHCO3(50mL)淬灭残余乙酸。用DCM(3×70mL)萃取混合物,且合并的DCM层经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含3%到5%MeOH的DCM洗脱)纯化残余物,得到粗产物,通过柱色谱法(SiO2,用100%EtOAc洗脱)进一步纯化,得到51mg产物(49%产率)。LC/MS(FA)ES+388。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:11.7(br s,1H),8.46(d,J=5.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.57(br s,1H),7.46-7.50(m,2H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.10(br s,1H),6.95(br s,1H),2.49(s,3H)。
下表中的化合物是通过类似于实例8-A的方法由适合的原料制备:
  84-A   LCMS:(AA)ES+402,404.
  85-A   LCMS:(FA)ES+430,432.
实例9-A:合成N-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(70-A和73-A)
Figure BPA00001408960702031
步骤1:制备4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲酰基噻吩-3-甲腈
向干燥的烧瓶中加入4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(1.511g,3.463mmol)和四氢呋喃(91mmol,91mmol)。将混合物冷却到-78℃,并加入溶于己烷中的二异丁基氢化铝(17.3mmol,17.3mmol)。在相同温度下搅拌混合物1小时,接着升温到0℃,保持15分钟。利用氯化铵溶液淬灭反应,并用EtOAc萃取混合物。收集有机层,并干燥。蒸发后,通过柱色谱法纯化残余物,得到标题化合物(0.97g,67%.0)。LC/MS(FA)ES+377,379。
步骤2:制备4-(2,4-二氯苯基)-5-乙炔基-2-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-3-甲腈
向搅拌的4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲酰基噻吩-3-甲腈(200.0mg,0.5302mmol)于无水MeOH(12mL,3.0E2mmol)中的溶液中加入碳酸钾(161mg,1.17mmol)和1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(132mg,0.689mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。利用碳酸氢钠溶液淬灭混合物,并用EtOAc萃取。干燥有机层并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物,得到标题化合物。LC/MS(A)ES+373,375。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.39(1H,d,J=5.29Hz),7.61(2H,ddd,J=6.19,3.83,1.68Hz),7.45-7.31(3H,m),3.49(1H,s)
步骤3和4:制备4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)噻吩-3-甲腈
将37%甲醛水溶液(37∶63,甲醛∶水,0.0604mL,0.811mmol)、AcOH(0.0069mL,0.12mmol)和1,4-二噁烷(0.0604mL,0.774mmol)的溶液搅拌15分钟,之后依次加入叠氮化钠(0.0079g,0.12mmol)和4-(2,4-二氯苯基)-5-乙炔基-2-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-3-甲腈(0.030g,0.080mmol)。再搅拌混合物10分钟。加入抗坏血酸钠(0.0032g,0.016mmol),接着加入硫酸铜(II)(0.00064g,0.0040mmol)。搅拌混合物过夜。用水稀释混合物并用EtOAc萃取。干燥有机层并蒸发,得到粗中间物,通过柱色谱法纯化,得到2种异构体的混合物。
向上述中间物的甲醇溶液(1.0mL,25mmol)中加入四氢硼酸钠(3.04mg,0.0804mmol),并在室温下搅拌混合物4小时。除去溶剂,并将残余物溶解于水(0.5mL)和1N HCl(0.5mL)中。收集沉淀,并在空气中干燥,得到标题化合物(33mg,89%)。LC/MS(FA)ES+416,418。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.40(1H,d,J=5.33Hz),7.79(2H,m),7.57(2H,m),7.50(1H,d,J=8.26Hz),7.11(1H,s)
步骤5:制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)噻吩-3-甲腈(70-A)
在微波中,在170℃下照射4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)噻吩-3-甲腈(0.103g,0.247mmol)、2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.247g,1.48mmol)和DIPEA(0.0959g,0.742mmol)于1-丁醇(15g,2.0E2mmol)中的溶液2小时。浓缩混合物,并通过柱色谱法纯化残余物,得到所需中间物。LC/MS(FA)ES+563,565。向中间物的DCM溶液(5.9mL,93mmol)中加入TFA(2mL,20mmol),并搅拌混合物10分钟。浓缩反应混合物,并用碳酸氢钠和水处理残余物的甲醇溶液。浓缩混合物,并通过柱色谱法纯化混合物,得到标题化合物(48mg,47.0%)。LC/MS(FA)ES+413,415。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.03(1H,d,J=6.26Hz),7.74(1H,d,J=1.93Hz),7.54(1H,dd,J=8.27,1.97Hz),7.46(1H,d,J=8.26Hz),7.05(1H,s),7.01(2H,m)
步骤6:制备N-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(73-A)
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)噻吩-3-甲腈(0.048g,0.12mmol)于DCM(4mL,60mmol)中的溶液中加入吡啶(0.470mL,5.81mmol)和乙酸酐(329μL,3.48mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物,并将残余物溶解于MeOH(2.0mL,49mmol)和水(0.3mL,20mmol)中。将碳酸氢钠(0.5g,6mmol)加入上述混合物中。在室温下搅拌混合物30分钟。浓缩反应混合物,并将残余物溶解于EtOAc和MeOH中。滤出固体。蒸发有机溶液至干,通过柱色谱法纯化,接着通过HPLC进一步纯化,得到纯标题化合物(27mg,52%)。LC/MS(FA)ES+455,457;ES-453,455。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59(1H,d,J=0.75Hz),8.51(1H,d,J=5.29Hz),7.93(1H,d,J=1.09Hz),7.54(1H,dd,J=5.25,1.76Hz),7.23(1H,s),7.64(2H,d,J=1.92Hz),10.80(1H,s),2.13(3H,s),2.07(1H,s)
实例10-A:合成N-(4-{3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-[1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺(72-A)
Figure BPA00001408960702051
步骤1:N-(4-溴吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向装有氢化钠(0.196g,7.76mmol)的20mL小瓶中加入用冰浴冷却的无水N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL,64mmol)。经约3分钟逐份加入N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(1.50g,7.00mmol)。在相同温度下搅拌悬浮液15分钟,且其变为澄清溶液。用注射器逐滴加入4-甲氧基苯甲基溴(1.55g,7.70mmol),并用无水N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,26mmol)清洗。室温下搅拌混合物17小时。将混合物倒入冰冷的NaHCO3(80mL)中,用EtOAc(2×100mL)萃取,用水、盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤,在旋转蒸发器中蒸发,得到粗品。使用EtOAc/己烷(1/9到7/3)进行色谱分离,得到油状产物(1.80g,产率76.7%)。LCMS:(AA)ES+,335,337。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.28-8.30(d,J=5.27Hz,1H),7.43(s,1H),7.31-7.33(dd,J=5.52,1.51Hz,1H),7.13-7.15(d,J=8.78Hz,2H),6.80-6.82(d,J=8.78Hz,2H),5.05(s,2H),3.77(s,3H),2.12(s,3H)。
步骤2:N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺
在N2下,将N-(4-溴吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(1.79g,5.34mmol)、六甲基二锡(2.10g,6.41mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.308g,0.267mmol)于无水1,4-二噁烷(45mL,580mmol)中的混合物加热到95℃(加热器),保持3小时。在旋转蒸发器中蒸发混合物,并在二氧化硅柱中使用EtOAc/己烷(1/9到5/5)纯化残余物,得到油状产物(1.82g,81.3%)。LCMS:(AA)ES+,417,419,421。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.40-8.41(d,J=5.52Hz,1H),7.21-7.32(m,1H),7.13-7.15(d,J=8.78Hz,2H),6.99-7.02(m,1H),6.77-6.80(d,J=8.78Hz,2H),4.98(s,2H),3.76(s,3H),2.01(s,3H),0.21-0.36(m,9H)。
步骤3:N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
在N2下,将5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)噻吩-3-甲腈(0.840g,1.91mmol)、N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.992g,2.37mmol)氯化锂(0.232g,5.46mmol)、碘化铜(I)(0.104g,0.546mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.210g,0.182mmol)于无水1,4-二噁烷(50mL,600mmol)中的混合物加热到回流,保持1小时。将混合物冷却到室温,在旋转蒸发器中蒸发。用饱和NaHCO3水溶液淬灭残余物,用DCM(2×150mL)萃取,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,在旋转蒸发器中蒸发,得到棕色固体。在EtOAc/DCM(50mL/15mL)中将固体加热到回流,保持15分钟,冷却到室温,过滤,并用少量EtOAc洗涤。在二氧化硅柱中使用己烷作为溶剂A且己烷∶浓NH4OH水溶液∶MeOH∶DCM(67%∶0.5%∶10.5%∶22%)作为溶剂B(A/B经5分钟由100/0达到0/100,接着100%B,保持10分钟)纯化滤液,得到固体产物(1.32g,利用LCMS检测75%纯,产率84.2%)。LCMS:(AA)ES+,614,616。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4:N-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
在N2氛围下,向N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(1.32g,1.61mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(93.1mg,0.0805mmol)于乙酸(15mL,260mmol)和二氯甲烷(30mL,500mmol)中的溶液中逐滴加入苯基硅烷(1.10mL,8.92mmol)。在40℃下搅拌混合物2小时。在旋转蒸发器中除去溶剂,接着在高真空中干燥残余物,得到残余物。在二氧化硅柱中,使用7N NH3-MeOH/DCM(1/99,约1L),接着EtOAc/DCM(30/70到60/40)对残余物进行色谱分离,得到不纯产物。使用EtOAc/DCM(30/70到80/20)进行第二次色谱分离,得到纯产物(0.469g,产率50.7%)。LCMS:(AA)ES+,574,576;ES-,572,574。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.60-8.62(d,J=5.27Hz,1H),7.71(d,J=2.00Hz,1H),7.63(s,br,1H),7.55-7.57(dd,J=5.27,1.76Hz,1H),7.50-7.52(dd,J=8.28,2.01Hz,1H),7.40-7.42(d,J=8.28Hz,1H).7.18-7.20(d,J=8.78Hz,2H),7.07(m,2H),6.80-6.82(d,J=8.78Hz,2H),5.14(s,2H),3.76(s,3H),2.19(s,3H)。
步骤5:N-(4-{3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-[1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺.
向N-{4-[3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(60.0mg,0.104mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL,64mmol)中的溶液中加入氢化钠(3.96mg,0.157mmol)。在室温下搅拌所得红棕色溶液10分钟。加入4-氟苯甲基溴(32.6mg,0.172mmol),并在室温下搅拌混合物2小时,用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭混合物,用水稀释,用DCM(4×25mL)萃取,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发,得到粗残余物。在二氧化硅柱中使用DCM/EtOAc(30/70到0/100)进行色谱分离,得到固体产物(0.055g,产率77.1%)。LCMS:(AA)ES+,682,684。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.60-8.62(d,J=5.02Hz,1H),7.63(s,br,1H),7.51-7.53(m,1H),7.34(m,1H),7.14-7.26(m,5H),6.92-6.97(m,2H),6.80-6.86(m,3H),6.70-6.73(m,2H),5.14(m,2H),4.71-4.84(m,2H),3.76(s,3H),2.19(s,3H)。
步骤6:N-(4-{3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-[1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺(72-A)
向[A]N-(4-{3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-[1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(55.0mg,0.0806mmol)于乙酸(1.0mL,18mmol)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸(0.10mL,1.1mmol),并在室温下搅拌混合物20小时。加入二氯甲烷(2.0mL,31mmol)和三氟甲烷磺酸(0.10mL,1.1mmol),并在室温下搅拌混合物20小时。旋转蒸发混合物,并与甲苯共沸2次,在高真空中干燥。用饱和NaHCO3水溶液将残余物的pH值中和到约8,用EtOAc萃取。EtOAc溶液经Na2SO4干燥,过滤,在旋转蒸发器中蒸发,得到粗残余物。在二氧化硅柱中使用MeOH/DCM(0/100到2/98)进行色谱分离,得到固体产物。将产物溶解于少量乙腈和约5mL水中,在干冰中冷冻并冻干,得到粉末状产物(20mg,产率44.1%)。LCMS:(AA)ES+,562,564;FS-,560,562。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.62(s,1H),8.47-8.48(d,J=5.27Hz,1H),7.53-7.55(dd,J=5.27,1.76Hz,1H),7.47(d,J=2.01Hz,1H),7.33-7.36(dd,J=8.28,2.01Hz,1H),7.26-7.27(d,J=8.28Hz,1H),7.16-7.19(dd,J=7.28,1.51Hz,2H),6.98-7.02(m,2H),6.83-6.86(m,2H),4.98(s,2H),2.21(s,3H)。
下表中的化合物是通过类似于实例10-A的方法由适合的原料制备:
  67-A   LCMS:(AA)ES+468,470.
  71-A   LCMS:(AA)ES+545,547.
  78-A   LCMS:(AA)ES+545,547.
实例11-A:合成N-{4-[5-(5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(74-A)
Figure BPA00001408960702081
在带盖小瓶中,将N-(4-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.0700g,0.154mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(33.1mg,0.186mmol)于四氯化碳(2.5mL,26mmol)中的悬浮液加热到85℃,保持2.5小时。向悬浮液中加入无水乙腈(6.0mL,110mmol),并在85℃下再加热混合物2小时(变为澄清溶液)。将混合物冷却到室温,在旋转蒸发器中蒸发。将残余物干法装载到二氧化硅柱中,并用MeOH/DCM(0/100到5/95)洗脱,得到固体产物(66.0mg,产率80.4%)。LCMS:(FA)ES+,533,535,537和ES-531,533,535。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.65(s,1H),8.42(d,J=5.02Hz,1H),8.26(s,1H),7.61(d,J=2.01Hz,1H),7.56(dd,J=5.27,1.76Hz,1H),7.43-7.45(dd,J=8.28,2.01Hz,1H),7.37-7.39(d,J=8.28Hz,1H),2.26(s,3H)。
实例:12-A:合成N-(4-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(76-A)
步骤1:制备4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲腈
在微波中,在120℃下照射[A]5-乙酰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-3-甲腈(0.407g,1.04mmol)于1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5.53mL,41.6mmol)中的溶液20分钟。除去溶剂并用AcOH(21mL,370mmol)溶解残余物。将水合肼(3mL,60mmol)加入上述混合物中,接着在90℃下加热10分钟。浓缩混合物,并将残余物悬浮于水中。收集沉淀,并在空气中干燥,得到呈黄色粉末状的标题化合物(0.34g,79%)。LC/MS(FA)ES+415,417。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.45(1H,d,J=5.33Hz),7.85(1H,td,J=5.32,1.57,1.57Hz),7.80(1H,d,J=1.99Hz),7.54(1H,d,J=8.24Hz),7.60(1H,dd,J=8.27,2.04Hz),7.63(2H,d,J=2.47Hz),5.69(1H,d,J=2.44Hz)
步骤2:制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲腈(79-A)
氮气下,在微波中于160℃下照射溶于1-丁醇(3.74mL,40.9mmol)中的4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲腈(0.372g,0.903mmol)、2,4-二甲氧基苯甲基胺(821mg,4.91mmol)和DIPEA(317mg,2.46mmol)2小时。蒸发溶剂,并通过柱色谱法纯化残余物,得到下一步骤中的中间物。LC/MS(FA)ES+562,564。将上述中间物溶解于DCM(26mL,4.0E2mmol)和TFA(8.5mL,110mmol)中。在室温下搅拌混合物30分钟。浓缩混合物,并用氢氧化铵碱化残余物。蒸发溶剂,并通过柱色谱法纯化混合物,得到标题化合物(0.375g,100%)。LC/MS(FA)ES+412,414。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.00(1H,d,J=6.62Hz),7.77(1H,d,J=2.01Hz),7.59(1H,d,J=2.45Hz),7.56(1H,dd,J=8.26,2.02Hz),7.49(1H,d,J=8.27Hz),7.38(1H,d,J=1.59Hz),7.24(1H,dd,J=6.64,1.77Hz),5.58(1H,d,J=2.38Hz)
步骤3:制备N-(4-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(76-A)
在0℃下,向2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲腈(0.10g,0.12mmol)和吡啶(0.3923mL,4.851mmol)于DCM(0.2mL,3mmol)中的混合物中加入乙酸酐(0.114mL,1.21mmol)。2小时后除去冰浴,并在室温下持续搅拌过夜。蒸发溶剂,并在含有碳酸氢钠(0.6112g,7.276mmol)的MeOH(5mL,100mmol)和水(1g,60mmol)中搅拌残余物。浓缩混合物,并用EtOAc收集残余物。用盐水洗涤混合物并干燥。蒸发溶剂并通过柱色谱法纯化残余物,得到标题化合物(0.024g,41%)。LC/MS(FA)ES+454,456。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.28(1H,s),10.78(1H,s),8.58(1H,s),8.50(1H,dd,J=5.27,0.63Hz),7.93(1H,d,J=1.71Hz),7.71(1H,d,J=2.37Hz),7.63(2H,dd,J=5.25,1.77Hz),7.53(1H,dd,J=5.25,1.77Hz),5.49(1H,d,J=2.38Hz),2.13(3H,s)
下表中的化合物是通过类似于实例12-A的方法由适合的原料制备:
  81-A   LCMS:(FA)ES+480,482.
  82-A   LCMS:(FA)ES+455,457.
  83-A   LCMS:(FA)ES+469,471.
实例13-A:合成N-(4-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-5-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(77-A)
Figure BPA00001408960702111
步骤1:制备4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺.
将亚硫酰氯(6.2mL,85mmol)加入4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸(2.94g,7.48mmol)于甲苯(22mL,210mmol)中的混合物中,并在90℃下加热混合物1小时。蒸发反应混合物,并将残余物与甲苯共蒸发2次,得到浓稠油状物。在冰浴中,将溶于DCM中的所述油状物(20g,200mmol)加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.92g,29.9mmol)和TEA(7.0mL,5.0E1mmol)于DCM(100mL,2000mmol)中的混合物中。2小时后,用水和盐水洗涤混合物。收集DCM层并干燥,且在真空中蒸发,得到粗中间物,通过柱色谱法纯化,得到标题化合物(2.41g,73.9%)。LCMS:(FA)ES+,436,438.1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.41(1H,d,J=5.26Hz),7.72-7.63(1H,m),7.54(1H,d,J=1.96Hz),7.39(2H,dd,J=7.70,1.99Hz),7.29(1H,d,J=8.26Hz),3.76(3H,s),3.27(3H,s)
步骤2:制备5-乙酰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-3-甲腈.
在氩气下,向火焰干燥的烧瓶中放入4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(1.45g,3.32mmol)和四氢呋喃(90mL,1000mmol)。将溶液冷却到-78℃,并加入甲基锂(4.653mmol,4.653mmol)的乙醚溶液(1.6M)。加入后,在此温度下保持混合物30分钟。利用氯化铵溶液淬灭混合物。用EtOAc萃取混合物,并收集有机层且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并使用柱色谱法纯化残余物。收集呈白色固体状的标题化合物(0.93g,71.5%)。LCMS:(FA)ES+391,393。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.43(1H,d,J=5.28Hz),7.67-7.62(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.24,2.01Hz),7.38(1H,s),7.35(1H,d,J=8.24Hz),2.13(3H,s)
步骤3:制备4-甲基苯磺酸2-(4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-2-基)-2-氧代乙酯
在90℃下,将5-乙酰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-3-甲腈(0.48g,1.2mmol)和[羟基(甲苯磺酰氧基)碘]苯(0.819g,2.09mmol)于ACN(20mL,400mmol)中的混合物加热过夜。将混合物冷却到室温。蒸发溶剂并通过柱色谱法纯化残余物,得到标题化合物(0.31g,45%).1H NMR(300MHz,d1-氯仿)δ:8.44(1H,d,J=5.27Hz),7.69(2H,d,J=8.34Hz),7.62(2H,ddd,J=6.91,3.43,1.72Hz),7.47(1H,dd,J=8.25,2.02Hz),7.39-7.33(3H,m),7.30(1H,d J=5.79),4.47(2H,s),2.47(3H,s)
步骤4:制备4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶4-基)-5-(1H-咪唑-5-基)噻吩-3-甲腈
加热溶于甲酰胺(140mL,3510mmol)中的4-甲基苯磺酸2-(4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻吩-2-基)-2-氧代乙酯(0.42g,0.75mmol)得到真溶液,接着在170℃下照射1小时。浓缩反应混合物以除去部分溶剂,并使残余物在水与EtOAc之间分配。分离有机层,并用盐水洗涤,接着干燥。蒸发溶剂后,通过柱色谱法纯化残余物,得到略带杂质的标题化合物(95mg,30.5%)。LCMS:(FA)ES+415,417
步骤5:制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-5-基)噻吩-3-甲腈(80-A)
在微波中,在160℃下照射4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-(1H-咪唑-5-基)噻吩-3-甲腈(45.0mg,0.108mmol)、2,4-二甲氧基苯甲基胺(145mg,0.867mmol)和DIPEA(42.0mg,0.325mmol)于1-丁醇(4.2mL,46mmol)中的混合物3小时。通过蒸发除去溶剂,通过柱色谱法纯化残余物,得到带有微量杂质的所需中间物。LC/MS(FA)ES+562,564;ES-560-562。
室温下,向上述中间物的DCM溶液(1.3mL,21mmol)中加入TFA(0.48mL,6.2mmol)。搅拌混合物1小时。蒸发溶剂并通过HPLC纯化残余物,得到呈白色粉末状的标题化合物(16.7mg,2步骤27.4%)。LC/MS(FA)ES+412,414;ES-410,412。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.08(1H,d,J=5.6Hz),7.78(2H,dd,J=16,2Hz),7.61(1H,dd,J=8.4,2Hz),7.52(1H,d,J=8Hz),7.11-7.04(2H,m),6.42(1H,s)
步骤6:制备N-(4-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-5-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(77-A)
向2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-5-基)噻吩-3-甲腈(16.3mg,0.0395mmol)于吡啶(130.5mg,1.650mmol)和DCM(1.0mL,16mmol)中的溶液中加入乙酸酐(108.2mg,1.060mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解于MeOH(4mL,90mmol)中。依次加入碳酸氢钠(0.5g,6mmol)和水。搅拌混合物30分钟。浓缩混合物并将残余物溶解于EtOAc中。用水洗涤有机相,并分离有机层,且经硫酸钠干燥。通过蒸发获得粗产物,并通过柱色谱法纯化,得到呈黄色固体状的纯标题化合物(12.4mg,69.4%)。LC/MS(AA)ES+454,456;ES-452,454。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:12.63-12.07(1H,br),10.79-10.74(1H,s),8.57(1H,s),8..48(1H,d,J=5.2Hz),7.94(1H,d,J=1.89Hz),7.74(1H,d,J=0.92Hz),7.62(1H,s),7.64(1H,d,J=1.98Hz),7.51(1H,dd,J=5.3,1.7Hz),6.30(1H,d,J=0.94Hz),2.13(3H,s)
实例14-A:合成2-[5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(75-A)
Figure BPA00001408960702131
步骤1:合成5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲亚胺酸乙酯
在0℃下,向5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲酰胺(通过类似于实例3-A中所示碘化物中间物的方式制备;0.500g,1.33mmol)于二氯甲烷(28mL)中的溶液中加入六氟磷酸三乙基氧鎓(2.31g,9.31mmol)。使混合物缓慢升温到室温,并搅拌16小时。在0℃下,将溶液倒入1M碳酸钠溶液中,接着分离各层,并用二氯甲烷萃取水层3次。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(0.558g,104%)。LCMS:(FA)ES+,405。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.60-7.57(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.29-7.25(m,1H),4.30-4.22(m,2H),1.40-1.37(m,3H)。
步骤2:合成2-[5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-4,5-二氢-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
向5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-甲亚胺酸乙酯(0.548g,1.36mmol)于乙醇(26mL)中的溶液中加入2,3-二氨基丙酸甲酯二盐酸盐(0.313g,1.64mmol)。在80℃搅拌溶液4小时。蒸发溶剂,并进行柱色谱法,得到标题化合物(0.222g,36%)。LCMS:(FA)ES+460。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ7.70(s,1H),7.55-7.43(m,2H),3.76-3.66(m,4H),1.36-1.26(m,3H)。
步骤3:合成2-[5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
向2-[5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-4,5-二氢-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.341g,0.743mmol)、四氯化碳(12.1mL,126mmol)、乙腈(18.3mL,351mmol)和吡啶(12mL,150mmol)的混合物中缓慢加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.442mL,2.96mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。蒸发混合物,接着用二氯甲烷和0.5N HCl水溶液稀释残余物。分离各层,接着用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(0.226g,67%)。LCMS:(FA)ES+,458。1HNMR(400MHz,d4-甲醇)5:7.70-7.67(m,2H),7.53-7.43(m,2H),3.85(s,3H)。
步骤4:合成2-[5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(75-A)
在氩气氛围下,将2-[5-溴-4-氰基-3-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.216g,0.472mmol)、N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.170g,0.567mmol)、氯化锂(0.0601g,1.42mmol)、碘化铜(I)(0.0270g,0.142mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0273g,0.0236mmol)组合于二噁烷(10mL)中。在110℃下加热溶液3小时。蒸发溶剂,并进行柱色谱法,得到标题化合物(0.0250g,10%)。LCMS:(FA)ES+513。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.59-8.57(m,1H),8.54-8.50(m,1H),7.88-7.82(m,2H),7.61-7.58(m,2H),7.56-7.52(m,1H),3.75(s,3H),2.13(s,3H)。
实例1-B:制备N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
Figure BPA00001408960702151
(i)制备2-氨基吡啶-4-硫代甲酰胺
在60℃下,将2-氨基吡啶-4-甲腈(6.0g,50mmol)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(11mL,60mmol)、四氢呋喃(25mL)和水(25mL)的混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入二硫代磷酸O,O′-二乙酯(2.8mL,15mmol),并在60℃下搅拌混合物1天。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(6.2g,81%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ6.12(2H,s),6.73(1H,dd,J=1.7,5.3Hz),6.77-6.81(1H,m),7.92(1H,dd,J=0.6,5.3Hz),9.53(1H,br s),9.95(1H,br s)。
(ii)制备N-(4-硫代氨甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺
在室温下,将以上获得的2-氨基吡啶-4-硫代甲酰胺(2.1g,18mmol)、乙酸酐(1.5mL,16mmol)和吡啶(20mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,将碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(2.1g,76%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.11(3H,s),7.29(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),8.33(1H,d,J=5.2Hz),8.36-8.42(1H,m),9.72(1H,br s),10.13(1H,br s),10.60(1H,s)。
(iii)制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在80℃下,将以上获得的N-(4-硫代氨甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺(980mg,5.0mmol)、2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.4g,5.3mmol)(根据K.种村(K.Tanemura)等人,化学通讯(Chemical Communications);4;2004;470-471中所述的方法制备)和乙腈(20mL)的混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液,并依次加入乙酸乙酯和四氢呋喃,且滤出不溶物质。用乙酸乙酯/四氢呋喃混合溶剂萃取滤液。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物,并用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得粗产物,得到呈无色固体状的标题化合物(910mg,49%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.14(3H,s),4.27(2H,q,J=7.2Hz),7.46-7.53(3H,m),7.69(1H,dd,J=1.7,5.1Hz),7.75-7.84(2H,m),8.48(1H,d,J=5.1Hz),8.71-8.75(1H,m),10.77(1H,s)。
(iv)制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
在室温下,将以上获得的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(740mg,2.0mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2.4mL)、甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入1N盐酸(2.4mL)和水,并通过过滤来收集所得沉淀,用水洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(670mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.14(3H,s),7.44-7.53(3H,m),7.67(1H,dd,J=1.7,5.2Hz),7.76-7.85(2H,m),8.47(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.69-8.73(1H,m),10.75(1H,s)。
(v)制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上获得的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(670mg,2.0mmol)、氯化铵(320mg,6.0mmol)、三乙胺(0.84mL,6.0mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(580mg,3.0mmol)、1-羟基苯并三唑(410mg,3.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入水,并通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥。在90℃热水浴中,将所得粗产物悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入水(20mL),并在室温下搅拌混合物。通过过滤来收集沉淀,用水洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(540mg,80%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.14(3H,s),7.41-7.55(3H,m),7.65(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),7.78-7.85(2H,m),7.87(1H,br s),7.96(1H,br s),8.47(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.68-8.73(1H,m),10.75(1H,s)。
(vi)制备N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将以上获得的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(630mg,1.9mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)中,并在100℃下搅拌混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物,将一水合肼(0.45mL,9.3mmol)和乙酸(10mL)加入所得残余物中,并在100℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物,将碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并通过过滤来收集沉淀。用水和乙醚洗涤所得固体并干燥。通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→50/50)纯化所得粗产物,用水洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(360mg,53%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.14(3H,s),7.38-7.50(3H,m),7.67(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),7.80-7.90(2H,m),8.47(1H,dd,J=0.7,5.2Hz),8.70(1H,s),8.71-8.74(1H,m),10.73(1H,s),14.37(1H,s)。
实例2-B:制备4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-胺
Figure BPA00001408960702171
在60℃下,将实例1-B(vi)中制备的N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(250mg,0.70mmol)、1N氢氧化钠水溶液(3.5mL)、甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(3.5mL),并在60℃下搅拌混合物1小时。用1N盐酸中和反应混合物,并在减压下浓缩。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg,58%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.38(1H,dd,J=1.7,6.6Hz),7.41-7.50(3H,m),7.60(1H,s),7.78-7.91(2H,m),8.15(2H,br s),8.09(1H,d,J=6.6Hz),8.71(1H,br s),14.51(1H,br s)。
实例3-B:制备N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺
Figure BPA00001408960702172
在室温下,将实例2-B中制备的4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-胺(150mg,0.47mmol)、环丙烷羰基氯(0.13mL,1.40mmol)和吡啶(5mL)的混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入环丙烷羰基氯(0.085mL,0.94mmol),并在室温下搅拌混合物1天。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=20/80→100/0)纯化所得残余物,并将1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)、甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)加入粗产物中。在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物,并将水加入所得残余物中。用1N盐酸中和,随后通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(145mg,80%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.79-0.93(4H,m),2.00-2.12(1H,m),7.38-7.49(3H,m),7.67(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),7.80-7.90(2H,m),8.47(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.63(1H,s),8.73-8.76(1H,m),11.05(1H,s),14.36(1H,br s)。
实例4-B:制备3-吗啉-4-基-N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}丙酰胺
Figure BPA00001408960702181
(i)制备N-(4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
向实例1-B(vi)中制备的N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(65mg,0.18mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中加入一水合对甲苯磺酸(41mg,0.22mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(140mg,1.7mmol),并在回流下加热混合物3小时。将将反应混合物冷却到室温,用乙酸乙酯(40mL)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。用乙酸乙酯(40mL)萃取水层,合并的有机层经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=20/80→100/0)纯化所得残余物,得到呈白色固体状的标题化合物(71.0mg,88%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ1.54-1.84(3H,m),1.89-2.18(3H,m),2.24(3H,s),3.60-3.85(1H,m),3.98-4.11(1H,m),5.48(1H,dd,J=3.4,8.1Hz),7.32-7.47(3H,m),7.72(1H,dd,J=1.6Hz,5.2Hz),7.82-7.99(2H,m),8.28(1H,s),8.35(1H,d,J=5.2Hz),8.79(2H,br s)。
(ii)制备4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-胺
向溶于四氢呋喃/甲醇(1∶1)混合溶剂(88mL)中的N-(4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺(2.0g,4.4mmol;通过与上述相同的方式制备)中加入1N氢氧化钠水溶液(44mL,44.0mmol),并在60℃下搅拌混合物3小时。将反应溶液冷却到室温,并用乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)稀释。分离水层并用乙酸乙酯(200mL)萃取,且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用乙醚(25mL)和己烷(25mL)洗涤所得固体,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.6g,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.47-1.70(3H,m),1.88-2.10(3H,m),3.59-3.72(1H,m),3.84-4.01(1H,m),5.61(1H,dd,J=3.3Hz,8.4Hz),6.26(2H,s),7.03(1H,dd,J=1.5Hz,5.1Hz),7.08(1H,d,J=0.9Hz),7.38-7.49(3H,m),7.77-7.87(2H,m),8.06(1H,d,J=5.1Hz),8.82(1H,s)。
(iii)制备N-(4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺
在-78℃下,向上一步骤制备的4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-胺(680mg,1.7mmol)于四氢呋喃(17mL)中的溶液中加入三乙胺(190mg,1.9mmol)和丙-2-烯酰氯(770mg,8.5mmol),并在相同温度下搅拌混合物2小时。使反应混合物升温到0℃,加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),并在室温下搅拌混合物12小时。向反应混合物中再加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),并在室温下搅拌混合物3小时。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水层,合并的有机层经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=20/80→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg,51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.45-1.74(3H,m),1.84-2.15(3H,m),3.62-3.72(1H,m),3.85-3.96(1H,m),5.62(1H,dd,J=3.3Hz,8.4Hz),5.76-5.92(1H,m),6.36(1H,dd,J=1.9,17.0Hz),6.55-6.74(1H,m),7.38-7.53(3H,m),7.67-7.77(1H,m),7.82-7.93(2H,m),8.47-8.55(1H,m),8.82-8.93(2H,m),11.0(1H,s)。
(iv)制备3-吗啉-4-基-N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}丙酰胺
向以上制备的N-(4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(70mg,0.15mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中加入吗啉(140mg,1.50mmol),并在回流下加热混合物2小时。将反应混合物冷却到室温,并在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶解于三氟乙酸(1.5mL)中,并在室温下搅拌混合物3小时。用四氢呋喃(5.0mL)和水(10mL)稀释反应混合物,并加入25%氨水(5.0mL)。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水层,且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,在减压下浓缩滤液,并通过碱性硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90)纯化所得残余物,得到呈白色固体状的标题化合物(50mg,72%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.37-2.46(4H,m),2.57-2.70(4H,m),3.51-3.67(4H,m),7.35-7.53(3H,m),7.68(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),7.78-7.92(2H,m),8.41-8.53(1H,m),8.66(1H,s),8.76(1H,d,J=0.9Hz),10.92(1H,s),14.34(1H,br s)。
实例5-B:制备3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}丙酰胺
Figure BPA00001408960702201
向实例4-B(iii)中制备的N-(4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(92mg,0.2mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中加入(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(120mg,1.0mmol),并在回流下加热混合物14小时。将反应溶液冷却到室温,并用乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释。分离水层,用乙酸乙酯(40mL)萃取,且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并浓缩滤液。将所得残余物溶解于三氟乙酸(4.0mL)中,并在室温下搅拌混合物3小时。在减压下蒸发三氟乙酸,并用乙酸乙酯(30mL)稀释残余物,并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。分离水层并用乙酸乙酯(30mL)萃取,且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,在减压下浓缩滤液,并通过碱性硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→50/50)纯化所得残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(60mg,62%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.43-1.55(1H,m),1.61-1.72(2H,m),1.79-1.90(1H,m),2.14-2.30(1H,m),2.53-2.76(4H,m),3.13-3.25(6H,m),3.40-3.44(1H,m),7.32-7.56(3H,m),7.67(1H,dd,J=1.5,5.1Hz),7.77-8.02(2H,m),8.31-8.55(1H,m),8.60-8.70(1H,m),8.74(1H,d,J=0.8Hz),10.95(1H,s),14.36(1H,br s)。
实例6-B:制备3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}丙酰胺
Figure BPA00001408960702211
通过与实例5-B相同的方式,但使用(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(120mg,1.0mmol),由实例4-B(iii)中制备的N-(4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(91.6mg,0.2mmol)获得呈浅黄色固体状的标题化合物(73mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.39-1.57(1H,m),1.57-1.74(2H,m),1.76-1.96(1H,m),2.11-2.30(1H,m),2.53-2.68(4H,m),3.04-3.27(6H,m),3.35-3.46(1H,m),7.33-7.57(3H,m),7.67(1H,dd,J=1.7,5.1Hz),7.76-8.01(2H,m),8.47(1H,dd,J=0.8,5.1Hz),8.66-8.69(1H,m),8.75(1H,d,J=0.8Hz),10.95(1H,s),14.37(1H,br s)。
实例7-B:制备3-(苯基硫基)-N-{4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}丙酰胺
Figure BPA00001408960702212
向实例4-B(iii)中制备的N-(4-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(92mg,0.2mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中加入三乙胺(30mg,0.3mmol)和噻吩(29mg,0.26mmol),并在室温下搅拌混合物15小时。用乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物,并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用乙酸乙酯(25mL)萃取水层,且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。将所得残余物溶解于三氟乙酸(8.0mL)中,并在室温下搅拌混合物6小时。在减压下蒸发三氟乙酸,并用乙酸乙酯(40mL)稀释残余物,且用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。分离水层并用乙酸乙酯(40mL)萃取,且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物,得到呈白色固体状的标题化合物(69mg,71%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.81(2H,t,7.1Hz),3.26(2H,t,J=7.1Hz),7.15-7.25(1H,m),7.27-7.39(4H,m),7.40-7.50(3H,m),7.68(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),7.81-7.96(2H,m),8.39-8.56(1H,m),8.60-8.68(1H,m),8.71-8.82(1H,m),10.81(1H,s),14.33(1H,s)。
实例8-B:制备N-{4-[4-乙氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
(i)制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-羟基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向通过与实例1-B(ii)中相同的方式制备的N-(4-硫代氨甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺(15g,77mmol)于2-丙醇(136mL)中的悬浮液中加入2-氯-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯,并在90℃下加热,同时搅拌混合物12小时。将四丁基溴化铵(1,2g,3.9mmol)加入反应溶液中,并在相同温度下加热,同时再搅拌混合物10小时。将反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(200mL)稀释,并加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。通过过滤来收集所得固体,并用水(200mL)、乙醇(100mL)和乙醚(100mL×2)洗涤。将所得粗产物悬浮于乙酸酐(150mL)中,加入浓硫酸(0.05mL),并在120℃回流下加热混合物2小时。将反应混合物冷却到室温,并在减压下蒸发乙酸酐。将残余物悬浮于甲醇(50mL)中,并在搅拌后,在减压下蒸发甲醇。将所得残余物悬浮于四氢呋喃(300mL)中,加入25%氨水溶液(150mL),并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入甲醇(100mL),并在室温下再搅拌混合物30分钟。通过过滤来收集所得固体,并用水(100mL)和乙醚(100mL)洗涤,得到呈黄色固体状的标题化合物(7.4g,31%)。在减压下浓缩合并的滤液和洗涤溶液,通过过滤来收集所得黄色固体,并用水(500mL)、乙醇(100mL)和乙醚(200mL)洗涤,得到第二批(2.9g,12%)呈黄色固体状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.22(3H,t,J=7.2Hz),2.12(3H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),7.45(1H,br s),7.48(1H,dd,J=1.6Hz,5.2Hz),8.30-8.44(1H,m),8.53-8.62(1H,m),10.64(1H,s)。
(ii)制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-乙氧基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向以上制备的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-羟基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(11g,34mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(350mL)中的溶液中加入碳酸钾(24g,170mmol)和碘乙烷(15.8g,103mmol),并在50℃下搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却到室温,加入水(400mL),并将混合物冷却到0℃。通过过滤来收集所得固体,并用水(1.0L)和乙醚(100mL)洗涤,得到呈黄色固体状的标题化合物(8.8g,77%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.13(3H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.56(2H,q,J=7.1Hz),7.66(1H,dd,J=1.7Hz,5.2Hz),8.46(1H,dd,J=0.8Hz,5.2Hz),8.60-8.69(1H,m),10.76(1H,s)。
(iii)制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-乙氧基-1,3-噻唑-5-甲酸
向溶于四氢呋喃/甲醇(1∶1)混合溶剂(240mL)中的以上制备的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-乙氧基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(8.8g,26mmol)中加入1N氢氧化钠水溶液(29mL,29mmol),并在40℃下搅拌混合物3小时。再加入1N氢氧化钠水溶液(2.7mL,2.7mmol),并在40℃下搅拌混合物7小时。将反应溶液冷却到室温,蒸发四氢呋喃和甲醇,并将残余物浓缩到约120mL。用水(300mL)稀释残余物,并加入1N盐酸(30mL)。通过过滤来收集所得白色固体,并用水(100mL)和乙醚(100mL×2)洗涤。干燥后,将所得白色固体悬浮于乙酸酐(100mL)中,加入浓硫酸(0.05mL),并在100℃下搅拌混合物5小时。再加入乙酸酐(25mL)和浓硫酸(1.0mL),并搅拌混合物30分钟。将反应混合物冷却到室温,并在减压下蒸发乙酸酐。将残余物悬浮于甲醇中,并在搅拌后,在减压下蒸发甲醇。将所得残余物溶解于四氢呋喃/甲醇(3∶7)混合溶剂(500mL)中,加入25%氨水溶液(150mL),并在室温下搅拌混合物1小时。在减压下蒸发四氢呋喃和甲醇,加入水(300mL),并用1N盐酸(30mL)将混合物中和到pH 5。通过过滤来收集所得固体,并用水(100mL)和乙醚(50mL×2)洗涤,得到呈黄色固体状的标题化合物(7.5g,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.13(3H,s),4.54(2H,q,J-7.0Hz),7.59(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),8.45(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),8.59-8.68(1H,m),10.75(1H,s),13.04(1H,br s)。
(iv)制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-乙氧基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向以上制备的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-乙氧基-1,3-噻唑-5-甲酸(7.5g,24mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(240mL)中的溶液中加入三乙胺(10mL,73mmol)、氯化铵(3.9g,73mmol)、1-羟基苯并三唑(5.0g,36mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.0g,37mmol),并在室温下搅拌混合物2.5天。在减压下,蒸发溶剂,并用水(200mL)稀释残余物。通过过滤来收集所得固体,并用水(100mL)和乙醚(100mL)洗涤,得到浅黄色固体。用水(300mL)和乙醚(100mL)洗涤所得固体,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(7.0g,94%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.43(3H,t,J=7.0Hz),2.13(3H,s),4.59(2H,q,J=7.0Hz),7.04(1H,br s),7.57(1H,dd,J=1.7,5.1Hz),7.82(1H,br s),8.39-8.50(1H,m),8.63(1H,d,J=5.1Hz),10.73(1H,s)。
(v)制备N-{4-[4-乙氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将以上制备的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-乙氧基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(7.0g,23mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(250mL)中,并在100℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却到室温,并在减压下蒸发溶剂。将残余物悬浮于乙酸(260mL)中,在冰冷却下加入一水合肼(5.7g,110mmol),并在90℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却到室温,并在减压下蒸发乙酸。将所得残余物悬浮于乙醚(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.2L)中。通过过滤来收集所得固体,并用水(500mL)和乙醚(200mL)洗涤,得到呈黄色固体状的标题化合物(7.2g,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.42(3H,t,J=7.0Hz),2.13(3H,s),4.56(2H,q,J=7.0Hz),7.59(1H,dd,J=1.6Hz,5.2Hz),8.21-8.53(2H,m),8.57-8.72(1H,m),10.72(1H,s),14.04(1H,br s)。
实例9-B:制备N-{6-甲基-4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
(i)制备2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酰胺
在室温下,将2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(9.6g,56mmol)、氯化铵(8.9g,170mmol)、三乙胺(23mL,170mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(13g,67mmol)、1-羟基苯并三唑(9.1g,67mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,将碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈浅棕色固体状的标题化合物(5.6g,59%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.51(3H,s),7.64-7.67(2H,m),7.81(1H,br s),8.25(1H,br s)。
(ii)制备2-氯-6-甲基吡啶-4-甲腈
在冰冷却下,向以上获得的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酰胺(5.1g,30mmol)、吡啶(7.3mL,90mmol)和四氢呋喃(50mL)的混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(6.4mL,45mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液,并在冰冷却下搅拌混合物0.5小时且在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物,将碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=5/95→10/90)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液,得到呈无色固体状的标题化合物(4.3g,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.52(3H,s),7.81(1H,s),7.94(1H,s)。
(iii)制备2-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-甲基吡啶-4-甲腈
在100℃下,将以上获得的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲腈(1.5g,10mmol)、4-甲氧基苯甲基胺(2.7g,20mmol)、碳酸钾(2.1g,15mmol)、碘化钾(830mg,5.0mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=10/90→20/80)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液,得到呈无色固体状的标题化合物(1.4g,56%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.30(3H,s),3.72(3H,s),4.39(2H,d,J=5.9Hz),6.62(1H,s),6.67(1H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,t,J=5.9Hz)。
(iv)制备2-氨基-6-甲基吡啶-4-硫代甲酰胺
在80℃下,将以上获得的2-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-甲基吡啶-4-甲腈(1.3g,5.2mmol)和三氟乙酸(5mL)的混合物搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物,将水、四氢呋喃和乙酸乙酯加入所得残余物中,并搅拌混合物。加入8N氢氧化钠水溶液,并用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得残余物,得到粗产物(762mg)2-氨基-6-甲基吡啶-4-甲腈。
在60℃下,将以上获得的2-氨基-6-甲基吡啶-4-甲腈(740mg)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(1.5mL,7.8mmol)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合物搅拌8小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(770mg,89%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.25(3H,s),6.04(2H,s),6.58(1H,s),6.60(1H,s),9.48(1H,br s),9.90(1H,br s)。
(v)制备N-(4-硫代氨甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
在室温下,将以上获得的2-氨基-6-甲基吡啶-4-硫代甲酰胺(740mg,4.4mmol)、乙酸酐(0.62mL,6.6mmol)和吡啶(10mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,将碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈浅橙黄色固体状的标题化合物(860mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.08(3H,s),2.43(3H,s),7.16(1H,d,J=0.9Hz),8.19(1H,s),9.67(1H,br s),10.09(1H,br s),10.56(1H,s)。
(vi)制备2-[2-(乙酰基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在80℃下,将以上获得的N-(4-硫代氨甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(840mg,4.0mmol)、2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.3g,4.8mmol)和乙腈(30mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃,且滤出不溶物质。用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取滤液。用饱和盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(890mg,58%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.11(3H,s),2.50(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),7.46-7.53(3H,m),7.59(1H,d,J=0.9Hz),7.74-7.83(2H,m),8.53-8.56(1H,m),10.72(1H,s)。
(vii)制备2-[2-(乙酰基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
在40℃下,将以上获得的2-[2-(乙酰基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(760mg,2.0mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2.2mL)、甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入1N盐酸(2.2mL)和水,并通过过滤来收集所得沉淀,依次用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(650mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.11(3H,s),2.50(3H,s),7.43-7.50(3H,m),7.56(1H,d,J=0.9Hz),7.76-7.84(2H,m),8.53(1H,s),10.71(1H,s),13.65(1H,br s)。
(viii)制备2-[2-(乙酰基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上获得的2-[2-(乙酰基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(650mg,1.9mmol)、氯化铵(320mg,6.0mmol)、三乙胺(0.84mL,6.0mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(580mg,3.0mmol)、1-羟基苯并三唑(410mg,3.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,并将水加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,依次用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(610mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.12(3H,s),2.51(3H,s),7.41-7.54(3H,m),7.55(1H,d,J=0.9Hz),7.78-7.85(2H,m),7.87(1H,br s),7.95(1H,br s),8.52(1H,s),10.70(1H,s)。
(ix)制备N-{6-甲基-4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在100℃下,将以上获得的2-[2-(乙酰基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(560mg,1.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)的混合物搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物,将一水合肼(0.39mL,8.0mmol)和乙酸(10mL)加入所得残余物中,并在100℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物,并将碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥。通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→50/50)纯化所得粗产物,并用乙醇和水处理粗产物。通过过滤来收集所得固体,依次用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(220mg,36%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.12(3H,s),2.51(3H,s),7.38-7.49(3H,m),7.55-7.59(1H,m),7.79-7.88(2H,m),8.54(1H,s),8.66(1H,s),10.68(1H,s),14.37(1H,br s)。
实例10-B:制备2-氯-4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶
Figure BPA00001408960702281
(i)制备4-苯基-2-吡啶-4-基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向吡啶-4-硫代甲酰胺(2.9g,21mmol)于乙醇(150mL)中的悬浮液中加入2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(5.9g,22mmol),并在回流下加热混合物8小时。使反应溶液冷却到室温,并通过过滤来收集固体,用乙醚洗涤,干燥,悬浮于乙酸乙酯(250mL)中,并用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL×2)洗涤。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取合并的水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用乙醚洗涤残余物,并通过过滤收集,得到呈无色固体状的标题化合物(3.7g,57%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.24(3H,t,J=7.2Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),7.47-7.52(3H,m),7.79-7.82(2H,m),8.00-8.02(2H,m),8.77-8.79(2H,m)。
(ii)制备2-(1-氧代吡啶-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向以上制备的4-苯基-2-吡啶-4-基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(2.6g,8.5mmol)于乙腈(300mL)中的悬浮液中加入间氯过苯甲酸(含水,约70%,3.9g,约16.0mmol),并在室温下搅拌混合物2天。在减压下将反应溶液浓缩到约100mL,并用乙酸乙酯(300mL)稀释所得悬浮液,并依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液(150mL×2)和饱和碳酸钠水溶液(150mL×2)洗涤。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取合并的水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用乙酸乙酯洗涤所得固体,并通过过滤收集,得到呈黄色固体状的标题化合物(2.0g,72%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.23(3H,t,J=6.9Hz),4.26(2H,q,J=6.9Hz),7.46-7.51(3H,m),7.76-7.82(2H,m),8.03-8.07(2H,m),8.31-8.35(2H,m)。
(iii)制备2-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
将以上制备的2-(1-氧代吡啶-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(1.8g,5.6mmol)悬浮于氧氯化磷(31g)中,并在回流下加热混合物4小时。使所得溶液冷却到室温,并在减压下浓缩。将所得残余物溶解于四氢呋喃(100mL)中,将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)加入所得溶液中,并在室温下强烈搅拌混合物1小时。加入乙酸乙酯(150mL),并分离水层。用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取合并的水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液,得到呈黄色固体状的标题化合物(1.9g,100%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ1.24(3H,t,J=7.2Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),7.48-7.52(3H,m),7.80-7.83(2H,m),8.05(1H,dd,J=1.5,5.3Hz),8.09-8.16(1H,m),8.61(1H,dd,J=0.7,5.3Hz)。
(iv)制备2-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上制备的2-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(540mg,1.6mmol)于四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液中加入水(20mL)和8N氢氧化钠水溶液(1mL),并在回流下加热混合物90分钟。将反应溶液冷却到0℃,并加入6N盐酸(1.5mL)以将溶液调到约pH 5.0。通过过滤来收集所得固体,用水、乙醇和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(260mg,52%)。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取滤液,并用饱和氯化铵(50mL)洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液,得到第二批(260mg)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.43-7.53(3H,m),7.77-7.88(2H,m),8.02(1H,dd,J=1.5,5.3Hz),8.09(1H,dd,J=0.6,1.5Hz),8.60(1H,dd,J=0.6,5.3Hz),13.76(1H,brs)。
(v)制备2-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向以上制备的2-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(480mg,1.5mmol)于甲苯(50mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(5.0mL,68mmol),并在回流下加热混合物8小时。使所得溶液冷却到室温,并在减压下浓缩,且将所得残余物溶解于四氢呋喃(50mL)中。加入25%氨水(50mL),并强烈搅拌混合物90分钟。分离水层,并用乙酸乙酯(150mL)稀释有机层,且用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤。用乙酸乙酯(100mL)萃取合并的水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,并用活性碳脱色,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并由乙酸乙酯再结晶所得固体,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(250mg,53%)。浓缩母液,得到第二批(220mg,46%)标题化合物(总产率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.40-7.57(3H,m),7.78-7.88(2H,m),7.88-8.05(3H,m),8.08(1H,d,J=0.6Hz),8.59(1H,dd,J=0.6,5.1Hz)。
(vi)制备2-氯-4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶
将以上制备的2-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(370mg,1.2mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)中,并在120℃下搅拌混合物3小时。使所得溶液冷却到室温,并在减压下浓缩。将所得固体悬浮于乙酸(50mL)中,加入一水合肼(2mL,41mmol),并在100℃下搅拌混合物8小时。使反应溶液冷却到室温,并在减压下浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释残余物,并用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂(9∶1,50mL×2)萃取。用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=80/20→100/0)纯化所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg,33%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.38-7.50(3H,m),7.82-7.91(2H,m),8.01(1H,dd,J=1.5,5.3Hz),8.06-8.11(1H,m),8.58(1H,dd,J=0.6,5.3Hz),8.67(1H,s),14.39(1H,br s)。
实例11-B:制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960702301
(i)制备2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向1-氨基碘化吡啶鎓(125g,0.56mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.2L)中的悬浮液中加入2-丁酸乙酯(54.0g,0.48mmol)和碳酸钾(79g,0.56mmol),并在室温下搅拌混合物3天。用水(500mL)、乙酸乙酯(500mL)和己烷(500mL)稀释反应混合物,并通过过滤来收集沉淀的固体,并用水(500mL)洗涤。用乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合溶剂(1.5L×2)萃取滤液并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。将通过浓缩滤液获得的残余物与上述通过过滤收集的固体合并,用乙醚(25mL)和己烷(25mL)洗涤并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(36.0g,37%)。浓缩洗涤溶液,并用乙醚(10mL)和己烷(10mL)洗涤所得残余物并干燥,得到第二批(11.0g,11%)呈白色固体状的标题化合物。浓缩第二批洗涤溶液,并使用硅胶和活性碳双层垫(洗脱溶剂:乙酸乙酯/己烷=1/1)纯化所得残余物,用乙醚(5.0mL)和己烷(5.0mL)洗涤并干燥,得到第三批(6.5g,7%)呈白色固体状的标题化合物(总产率55%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.57(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),7.09(1H,dt,J=1.5,6.9Hz),7.49-7.61(1H,m),8.00(1H,td,J=1.3Hz),8.75(1H,td,J=1.0,6.9Hz)。
(ii)制备2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
向以上制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(52g,260mmol)于四氢呋喃(300mL)和甲醇(200mL)中的溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(100mL,800mmol),并在70℃下搅拌混合物3.5小时。将反应溶液冷却到室温,在减压下蒸发四氢呋喃和甲醇,并将混合物浓缩到约150mL。将6N盐酸(130mL,780mmol)和1N盐酸(20.0mL,20.0mmol)加入残余物中,并用水(500mL)稀释混合物。通过过滤来收集所得白色沉淀,用水(600mL)、乙醇(300mL)和乙醚(300mL)洗涤并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(43g,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.57(3H,s),6.94-7.16(1H,m),7.50(1H,ddd,J=1.1,6.9,8.8Hz),8.01(1H,td,J=1.3,8.8Hz),8.72(1H,td,J=1.1,6.9Hz),12.31(1H,brs)。
(iii)制备2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向以上制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(41g,230mmol)于甲苯(500mL)中的悬浮液中逐滴加入亚硫酰氯(150g,1.2mol),并在回流下加热混合物2小时。将反应混合物冷却到室温,并在减压下蒸发甲苯和亚硫酰氯。将所得固体溶解于四氢呋喃(400mL)中,在冰冷却下逐渐加入25%氨水溶液(180mL),并在室温下搅拌混合物12小时。通过过滤来收集所得黄色固体,用水(100mL)洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(38g,89%)。用乙酸乙酯(300mL×2)以及乙酸乙酯(200mL)与四氢呋喃(100mL)的混合溶剂萃取滤液和洗涤溶液,且萃取物经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并浓缩滤液,得到第二批(2.7g,6.0%)呈黄色固体状的标题化合物(总产率95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.56(3H,s),6.96(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.09(2H,br s),7.38(1H,ddd,J=1.2,6.9,9.0Hz),7.96(1H,td,J=1.2,9.0Hz),8.64(1H,td,J=1.2,6.9Hz)
(iv)制备2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
将以上制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(41g,233mmol)悬浮于氧氯化磷(270g,1.8mol)中,并在80℃回流下加热混合物2小时。将反应混合物冷却到室温,并在减压下蒸发氧氯化磷。用甲苯(100mL)和冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释所得残余物。随后,加入乙酸乙酯(200mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.00L),并搅拌混合物。分离水层,并用乙酸乙酯(300mL)与四氢呋喃(100mL)的混合溶剂萃取3次。收集的有机层经无水硫酸镁干燥,并用活性碳脱色。滤出不溶物质,并浓缩滤液,得到呈白色固体状的标题化合物(35g,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.50(3H,s),7.15(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.59(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.8Hz),7.81(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.83(1H,td,J=1.2,6.9Hz,1H)。
(v)制备2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐
向以上制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(34.9g,220mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(150mL,600mmol)和二硫代磷酸O,O′-二乙酯(250g,1.3mol),并在60℃下搅拌混合物75分钟。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应溶液,并冷却到室温。加入二异丙醚(350mL),并在0℃下搅拌混合物1小时。通过过滤来收集所得黄色固体,用乙醚(150mL)洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(39g,77%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.57(3H,s),6.99(1H,dt,J=1.4,6.9Hz),7.42(1H,ddd,J=1.1,6:9,9.0Hz),8.24(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.65(1H,td,J=1.1,6.9Hz),8.74(1H,br s)。
(vi)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在80℃下,将通过与上述相同的方式制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺(400mg,2.1mmol)、2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(569mg,2.1mmol)和乙醇(10mL)的混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃,且滤出不溶物质。用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取滤液。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=20/80→100/0)纯化所得残余物,并用二异丙醚洗涤粗纯化产物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(273mg,36%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.71(3H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),7.12(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.45-7.55(3H,m),7.59(1H,ddd,J=1.2,6.8,8.9Hz),7.80-7.89(2H,m),8.36(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.80(1H,td,J=1.2,6.8Hz)。
(vii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
在60℃下,将以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(250mg,0.7mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2mL)、甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩到约1/2体积,并加入1N盐酸(2mL)和水。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(230mg,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.42-7.53(3H,m),7.57(1H,ddd,J=1.2,6.8,8.9Hz),7.83-7.92(2H,m),8.35(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.79(1H,td,J=1.2,6.8Hz),13.24(1H,br s)。
(viii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(230mg,0.69mmol)、氯化铵(110mg,2.1mmol)、三乙胺(0.29mL,2.1mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(200mg,1.1mmol)、1-羟基苯并三唑(140mg,1.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,并将水加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(210mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.40-7.60(4H,m),7.68(2H,br s),7.83-7.90(2H,m),8.35(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.78(1H,td,J=1.2,6.8Hz)。
(ix)制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶对甲苯磺酸盐
在100℃下,将以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(200mg,0.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5mL)的混合物搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物,将一水合肼(0.29mL,6.0mmol)和乙酸(10mL)加入所得残余物中,并在100℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,并将碳酸氢钠水溶液和乙醚加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅黄色固体状的2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(210mg,98%)。通过加热将所得2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(90mg,0.25mmol)和一水合对甲苯磺酸(57mg,0.3mmol)溶解于乙醇(6mL)中,并在减压下浓缩混合物。由乙醇和乙酸乙酯结晶所得残余物,得到呈浅橙色固体状的标题化合物(93mg,70%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.29(3H,s),2.73(3H,s),7.05-7.15(3H,m),7.36-7.51(5H,m),7.55(1H,ddd,J=1.0,6.8,8.8Hz),7.87-7.94(2H,m),8.38(1H,td,J=1.0,8.8Hz),8.62(1H,s),8.78(1H,d,J=6.8Hz)。
实例12-B:制备3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702331
(i)制备2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向市售吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺(580mg,3.3mmol)于乙醇(20mL)中的悬浮液中加入2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.0g,3.7mmol),并在回流下加热混合物11小时。使反应溶液冷却到室温,并通过过滤来收集所得固体,且用甲醇洗涤。在减压下浓缩收集的滤液和洗涤溶液,并将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×2)洗涤所得悬浮液,并用乙酸乙酯(50mL)萃取收集的水层。收集的有机层经无水硫酸镁干燥,滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=5/95→100/0)纯化所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(360mg,31%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.23(3H,t,J=7.1Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),7.17(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.44-7.53(3H,m),7.62(1H,ddd,1.2,6.9,8.9Hz),7.78-7.88(2H,m),8.33(1H,d,J=8.9Hz),8.77(1H,s),8.90(1H,d,J=6.9Hz)。
(ii)制备2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上制备的2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯于热甲醇(20mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5mL),并在回流下加热混合物30分钟。将反应溶液冷却到0℃,并加入6N盐酸(1mL)以将溶液调到约pH 5.0。通过过滤来收集所得固体,并用甲醇和乙醚洗涤,得到标题化合物(192mg,58%)。在减压下浓缩合并的滤液和洗涤溶液,得到第二批(110mg,包括少量氯化钠)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.16(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.42-7.52(3H,m),7.60(1H,ddd,1.2,6.9,8.9Hz),7.80-7.90(2H,m),8.33(1H,d,J=8.9Hz),8.73(1H,s),8.89(1H,d,J=6.9Hz),13.25(1H,br s)。
(iii)制备2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向以上制备的2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(263mg,0.82mmol)于甲苯(50mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(3mL,41mol),并在回流下加热混合物2小时。使所得溶液冷却到室温,并在减压下浓缩,且所得残余物作为酰氯用于下一反应中。
将以上制备的酰氯溶解于四氢呋喃(50mL)中,加入25%氨水(30mL),并强烈搅拌混合物1小时。分离水层,并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。收集的有机层经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,得到呈黄色固体状的标题化合物(260mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.15(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.38-7.54(3H,m),7.59(1H,ddd,0.9,6.9,8.8Hz),7.69(2H,br s),7.82-7.91(2H,m),8.35(1H,ddd,J=0.9,1.3,8.8Hz),8.67(1H,s),8.88(1H,d,J=6.9Hz)。
(iv)制备3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
将以上制备的2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(200mg,0.62mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)中,并在回流下加热混合物1小时。使所得溶液冷却到室温,并在减压下浓缩。将所得残余物悬浮于乙酸(10mL)中,加入一水合肼(0.5mL),并在100℃下搅拌混合物30分钟。使反应溶液冷却到室温,并在减压下蒸发乙酸。将饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、四氢呋喃(20mL)和乙酸乙酯(50mL)加入所得残余物中,并强烈搅拌混合物15分钟。分离有机层,并用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。经无水硫酸镁干燥收集的有机层,滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。由四氢呋喃、乙酸乙酯和乙醚结晶残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(160mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6)300MHz)δ7.14(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.36-7.50(3H,m),7.59(1H,ddd,J=1.2,6.8,8.8Hz),7.84-7.97(2H,m),8.37(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.61(1H,s),8.69(1H,s),8.88(1H,d,J=6.8Hz),14.25(1H,br s)。
实例13-B:制备3-[4-(3-氟苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702351
(i)制备4-羟基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
在90℃下,将实例11-B(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(3.0g,13mmol)和氯丙二酸二甲酯(6.6g,40mmol)于2-丙醇(40mL)中的悬浮液搅拌7小时。将反应混合物冷却到室温,并通过过滤来收集沉淀的固体,用乙酸乙酯和二异丙醚洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(3.1g,82%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),3.73(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.3,6.8Hz),7.58(1H,ddd,J=1.3,6.8,8.8Hz),8.36(1H,td,J=1.3,8.8Hz),8.76(1H,td,J=1.3,6.8Hz),11.78(1H,s)。
(ii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
在0℃下,向以上制备的4-羟基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(2.0g,6.9mmol)于吡啶(150mL)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(9.4g,33mmol),并在室温下搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却到0℃,加入饱和氯化铵水溶液(500mL)和乙酸乙酯(500mL),并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(2.8g,94%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.67(3H,s)3.89(3H,s)7.21(1H,dt,J=1.2,6.8Hz)7.71(1H,ddd,J=1.2,6.8,8.8Hz),8.18(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.87(1H,td,J=1.2,6.8Hz)。
(iii)制备4-(3-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
将以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(350mg,0.83mmol)、(3-氟苯基)硼酸(480mg,3.4mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(75mg,0.092mmol)和碳酸铯(700mg,2.2mmol)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(30mL)中,加入水(2mL),并在80℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却到室温,加入水(50mL),并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。收集的有机层经无水硫酸镁干燥,滤出不溶物质,并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得残余物,得到呈棕色固体状的标题化合物(127mg,42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.65(3H,s),3.73(3H,s),7.00-7.85(6H,m),8.41-8.53(1H,m),8.88(1H,d,J=6.8Hz)。
(iv)制备4-(3-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上纯化的4-(3-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(120mg,0.27mmol)于甲醇(15mL)和四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(6mL),并在70℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却到0℃,加入6N盐酸以将溶液调到约pH 3.0,并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取反应溶液。收集的有机层经无水硫酸镁干燥,滤出不溶物质,并浓缩滤液,得到呈黄色固体状的标题化合物(105mg,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.76(3H,s),7.02-7.78(6H,m),8.43-8.51(1H,m),8.87(1H,d,J=6.8Hz)。
(v)制备4-(3-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上制备的4-(3-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(120mg,0.34mmol)、氯化铵(4.0g,75mmol)、三乙胺(3mL)、1-羟基苯并三唑(100mg,0.74mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(450mg,2.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物搅拌10小时。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入反应溶液中,并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得残余物,得到呈棕色固体状的标题化合物(76mg,63%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.76(3H,s),7.02-7.38(4H,m),7.46-7.84(4H,m),8.47(1H,d,J=8.9Hz),8.88(1H,d,J=6.8Hz)。
(vi)制备3-[4-(3-氟苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
在90℃下加热,同时将以上制备的4-(3-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(75mg,0.21mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7mL)中的溶液搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温,蒸发溶剂,并用己烷(5mL)和乙醚(2mL)洗涤残余物。除去溶剂。将所得残余物溶解于乙酸(10mL)中,加入一水合肼(0.3mL),并在80℃下加热,同时搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却到室温,加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL),并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用乙酸乙酯(2mL)和乙醚(10mL)洗涤所得残余物,得到呈棕色固体状的标题化合物(43mg,54%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.73(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.19-7.30(1H,m),7.42-7.63(2H,m),7.76-7.92(2H,m),8.37(1H,d,J=8.9Hz),8.61(1H,s),8.78(1H,d,J=6.9Hz)。
实例14-B:制备3-[4-乙氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702371
(i)制备4-羟基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯和4-乙氧基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
加热下,在90℃下将实例11-B(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(1.7g,7.5mmol)和氯丙二酸二乙酯(2.0g,11mmol)于2-丙醇(25mL)中的悬浮液搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温,并通过过滤来收集沉淀的固体并干燥,得到呈黄色固体状的4-羟基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(1.45g,64%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.27(3H,t,J-7.1Hz),2.65(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,dt,J=1.3,6.8Hz),7.51-7.65(1H,m),8.36(1H,d,J=8.9Hz),8.79(1H,d,J=6.8Hz),11.76(1H,s)。
将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入滤液中,并搅拌混合物30分钟。有机层经无水硫酸镁干燥,滤出不溶物质,并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得残余物,得到呈黄色固体状的4-乙氧基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(200mg,32%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.42(3H,t,J=6.9Hz),2.65(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.61(2H,q,J=6.9Hz),7.12(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.55-7.69(1H,m),8.32(1H,d,J=8.9Hz),8.79(1H,d,J=6.9Hz)。
(ii)制备4-乙氧基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-乙氧基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(500mg,0.27mmol)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和8N氢氧化钠水溶液(5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(435mg,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.41(3H,t,J=7.0Hz),2.65(3H,s),4.59(2H,q,J=7.0Hz),7.12(1H,dt,J=1.0,6.8Hz),7.59(1H,ddd,J=1.0,6.8,8.7Hz),8.29(1H,d,J=8.7Hz),8.80(1H,d,J=6.8Hz),12.54(1H,s)。
(iii)制备4-乙氧基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-乙氧基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(400mg,1.3mmol)、氯化铵(2.5g,47mmol)、三乙胺(3mL)、1-羟基苯并三唑(250mg,1.9mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.2g,6.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(390mg,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.42-1.49(3H,m),2.65(3H,s),4.63(2H,q,J=7.0Hz),6.87(1H,s),7.11(1H,dt,J=1.3,6.8Hz)7.50-7.63(2H,m),8.25-8.35(1H,m),8.79(1H,d,J=6.8Hz)。
(iv)制备3-[4-乙氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的4-乙氧基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(200mg,0.66mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(45mL)、乙酸(50mL)和一水合肼(0.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(145mg,67%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.46(3H,t,J=7.0Hz),2.68(3H,s),4.62(2H,q,J=7.0Hz),7.10(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.57(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.9Hz),8.19(1H,s),8.28-8.38(1H,m),8.78(1H,d,J=6.9Hz),13.83(1H,s)。
实例15-B:制备2-甲基-3-[4-噻吩-3-基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702391
(i)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例14-B(i)中制备的4-羟基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(1.4g,4.7mmol)、吡啶(30mL)和三氟甲烷磺酸酐(3.3g,12mmol)作为起始物质并通过与实例13-B(ii)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(1.1g,53%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.68(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.21(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.72(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.9Hz),8.16-8.21(1H,m),8.86-8.89(1H,m)。
(ii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-噻吩-3-基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(170mg,0.39mmol)、噻吩-3-基硼酸(100mg,0.78mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(52mg,0.092mmol)、碳酸铯(450mg,2.15mmol)、水(0.5mL)和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iii)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(121mg,83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.71(3H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),7.14(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.58-7.68(2H,m),7.86(1H,dd,J=1.2,5.1Hz),8.43(1H,d,J=8.7Hz),8.48(1H,dd,J=1.2,3.0Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)。
(iii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-噻吩-3-基-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-噻吩-3-基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(150mg,0.27mmol)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(139mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.48-7.63(2H,m),7.94(1H,d,J=5.1Hz),8.42(1H,d,J=8.9Hz),8.56(1H,s),8.79(1H,d,J=6.9Hz)。
(iv)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-噻吩-3-基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-噻吩-3-基-1,3-噻唑-5-甲酸(110mg,0.32mmol)、氯化铵(1.2g,22mmol)、三乙胺(1.5mL)、1-羟基苯并三唑(52mg,0.38mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(400mg,2.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈棕色固体状的标题化合物(95mg,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.10(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.53-7.97(5H,m),8.22(1H,dd,J=1.3,3.0Hz),8.40(1H,dd,J=1.3,8.9Hz),8.79(1H,d,J=6.9Hz)。
v)制备2-甲基-3-[4-噻吩-3-基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-噻吩-3-基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(90mg,0.26mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)、乙酸(15mL)和一水合肼(0.2mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(71mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.73(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.4,6.8Hz),7.53-7.62(2H,m),7.91(1H,d,J=5.1Hz),8.40-8.46(1H,m),8.60-8.68(2H,m),8.78(1H,d,J=6.8Hz)。
实例16-B:制备3-[4-苯甲基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702411
(i)制备4-苯甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例15(i)中制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(450mg,1.1mmol)、2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.0g,4.6mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(70mg,0.086mmol)、碳酸铯(670mg,2.1mmol)、水(5mL)和1,2-二甲氧基乙烷(30mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iii)中相同的方式,获得呈棕色固体状的标题化合物(174mg,43%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.65(3H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),4.46-4.55(2H,m),7.05-7.42(6H,m),7.57(1H,ddd,J=1.1,6.8,8.9Hz),8.24-8.33(1H,m),8.78(1H,d,J=6.8Hz)。
(ii)制备4-苯甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-苯甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(150mg,0.41mmol)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(15mL)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(92mg,64%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.63(3H,s),4.52(2H,s),7.00-7.23(2H,m),7.23-7.44(4H,m),7.47-7.58(1H,m),8.23-8.31(1H,m),8.67-8.81(1H,m)。
(iii)制备4-苯甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-苯甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(90mg,0.26mmol)、氯化铵(300mg,5.6mmol)、三乙胺(2mL)、1-羟基苯并三唑(70mg,0.5mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(250mg,1.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(88mg,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),4.48(2H,s),7.04-7.42(6H,m),7.44-7.75(3H,m),8.20-8.26(1H,m),8.69-8.79(1H,m)。
(iv)制备3-[4-苯甲基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的4-苯甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(85mg,0.73mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mL)、乙酸(25mL)和一水合肼(0.4mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(63mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.67(3H,s),4.66(2H,s),7.05(1H,dt,J=1.4,6.9Hz),7.14-7.21(1H,m),7.24-7.32(2H,m),7.39-7.44(2H,m),7.47-7.55(1H,m),8.28(1H,d,J=8.8Hz),8.67-8.80(2H,m),14.30(1H,s)。
实例17-B:制备3-[4-(4-氟苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702421
(i)制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例15-B(i)中制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(500mg,1.2mmol)、(4-氟苯基)硼酸(480mg,3.4mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(75mg,0.091mmol)、碳酸铯(700mg,2.2mmol)、水(2mL)和1,2-二甲氧基乙烷(30mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iii)中相同的方式,获得呈棕色固体状的标题化合物(310mg,73%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.69-2.72(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),7.09-7.39(3H,m),7.60(1H,ddd,J=1.1,7.2,8.7Hz),7.79-8.00(2H,m),8.32-8.40(1H,m),8.75-8.85(1H,m)。
(ii)制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(150mg,0.39mmol)、甲醇(15mL)、四氢呋喃(15mL)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(105mg,76%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.05-7.40(3H,m),7.52-7.64(1H,m),7.79-7.98(2H,m),8.35(1H,d,J=8.6Hz),8.80(1H,d,J=6.9Hz),13.29(1H,s)。
(iii)制备4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(120mg,0.34mmol)、氯化铵(1.5g,28mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、三乙胺(3mL)、1-羟基苯并三唑(50mg,0.37mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.0g,5.0mmol)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(101mg,84%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),7.10(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.27-7.39(2H,m),7.51-7.61(1H,m),7.73(2H,s),7.88-7.95(2H,m),8.34(1H,d,J=8.6Hz),8.79(1H,d,J=6.9Hz)。
(iv)制备3-[4-(4-氟苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(100mg,0.73mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)、乙酸(25mL)和一水合肼(0.4mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(73mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.4,6.8Hz),7.23-7.34(2H,m),7.55(1H,ddd,J=1.1,7.0,8.9Hz),7.94-8.05(2H,m),8.32-8.41(1H,m),8.61(1H,s),8.75-8.81(1H,m)。
实例18-B:制备3-[4-呋喃-3-基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702431
(i)制备4-呋喃-3-基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
使用实例13-B(ii)中制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(300mg,0.71mmol)、呋喃-3-基硼酸(160mg,1.4mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(70mg,0.086mmol)、碳酸铯(830mg,2.6mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(0.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iii)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(225mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),3.87(3H,s),7.14(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.31(1H,dd,J=0.8,1.9Hz),7.62(1H,ddd,J=1.1,7.0,8.9Hz),7.84(1H,t,J=1.8Hz),8.43-8.49(1H,m),8.70-8.72(1H,m),8.81(1H,d,J=7.0Hz)。
(ii)制备4-呋喃-3-基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-呋喃-3-基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(220mg,1.5mmol)、甲醇(15mL)、四氢呋喃(15mL)和8N氢氧化钠水溶液(1.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(192mg,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.12(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.32(1H,d,J=1.9Hz),7.54-7.66(1H,m),7.80(1H,t,J=1.9Hz),8.44(1H,d,J=8.9Hz),8.70-8.72(1H,m),8.79(1H,d,J=6.9Hz)。
(iii)制备4-呋喃-3-基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-呋喃-3-基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(200mg,0.61mmol)、氯化铵(2.1g,39mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(35mL)、三乙胺(3.0mL)、1-羟基苯并三唑(50mg,0.37mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.5g,7.8mmol)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(183mg,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.05-7.16(2H,m),7.57(1H,ddd,J=1.0,6.9,8.9Hz),7.64-7.89(3H,m),8.37-8.44(1H,m),8.45-8.50(1H,m),8.78(1H,d,J=6.9Hz)。
(iv)制备3-[4-呋喃-3-基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的4-呋喃-3-基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(180mg,0.55mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)、乙酸(25mL)和一水合肼(0.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(143mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),7.07(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.40(1H,d,J=1.3Hz),7.55(1H,ddd,J=1.1,6.8,8.9Hz),7.75(1H,t,J=1.8Hz),8.37(1H,d,J=1.3Hz),8.39-8.50(1H,m),8.76(1H,d,J=6.8Hz),9.06(1H,s)。
实例19-B:制备3-[4-环己基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702451
(i)制备4-环己-1-烯-1-基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例15(i)中制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(220mg,0.5mmol)、2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(620mg,3.0mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(72mg,0.088mmol)、碳酸铯(620mg,1.9mmol)、水(0.5mL)和1,2-二甲氧基乙烷(15mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iii)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(176mg,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.25-1.34(3H,m),1.48-2.29(8H,m),2.67(3H,s),4.21-4.30(2H,m),6.21-6.48(1H,m),7.11(1H,dt,J=1.4,6.9Hz),7.55-7.63(1H,m),8.32(1H,d,J=8.9Hz),8.79(1H,d,J=6.8Hz)。
(ii)制备4-环己基-2-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向以上制备的4-环己-1-烯-1-基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(150mg,6.5mmol)于甲醇(10mL)-四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入10%钯-碳粉末(350mg),并在氢气氛围(1atm)下,在室温下搅拌混合物5小时。滤出钯-碳粉末,并在减压下浓缩滤液。用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈灰色固体状的标题化合物(150mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.22-2.02(17H,m),2.42(3H,s),2.95-3.04(2H,m),3.49-3.64(1H,m),4.04(2H,t,J=5.9Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz)。
(iii)制备4-环己基-2-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-环己基-2-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(160mg,0.4mmol)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(20mL)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)作为起始物质并通过与实例13(iv)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(115mg,80%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.19-2.04(14H,m),2.40(3H,s),2.93-3.02(2H,m),3.54-3.68(1H,m),3.97-4.08(2H,m),12.92(1H,s)。
(iv)制备4-环己基-2-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-环己基-2-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(105mg,0.3mmol)、氯化铵(500mg,9.3mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、三乙胺(3mL)、1-羟基苯并三唑(70mg,0.5mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.0g,5.2mmol)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(65mg,62%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.22-2.01(14H,m),2.40(3H,s),2.94-3.02(2H,m),3.41-3.52(1H,m),4.00-4.07(2H,m),7.36-7.49(2H,m)。
(v)制备3-[4-环己基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的4-环己基-2-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(65mg,0.19mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)、乙酸(15mL)和一水合肼(0.4mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(61mg,88%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.21-2.04(14H,m),2.42(3H,s),3.00(2H,t,J=6.2Hz),3.65-3.80(1H,m),4.00-4.10(2H,m),8.61(1H,s)。
实例20-B:制备3-[4-环己基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702461
(i)制备2-氯-3-环己基-3-氧代丙酸乙酯
在0℃下,向3-环己基-3-氧代丙酸乙酯(1.0g,5.0mmol)于乙醚(15mL)中的溶液中加入硫酰氯(750mg,5.5mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和乙酸乙酯(150mL)加入反应溶液中,并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水(10mL)洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,得到呈无色油状的标题化合物(870mg,60%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.08-1.34(8H,m),1.54-1.89(5H,m),2.67-2.79(1H,m),4.21(2H,q,J=7.0Hz),5.81(1H,s)。
(ii)制备4-环己基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例11(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(300mg,1.3mmol)、以上制备的2-氯-3-环己基-3-氧代丙酸乙酯(870mg,3.7mmol)和2-丙醇(50mL)作为起始物质并通过与实例11-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(455mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.13-1.92(13H,m),2.67(3H,s),3.57-3.67(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.11(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.61(1H,ddd,J=1.1,7.2,8.7Hz),8.33-8.39(1H,m),8.76-8.81(1H,m)。
(iii)制备4-环己基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-环己基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(350mg,0.95mmol)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(25mL)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(275mg,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(10H,s),2.65(3H,s),3.62-3.78(1H,m),7.08(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.53-7.61(1H,m),8.31-8.38(1H,m),8.75(1H,d,J=6.8Hz)。
(iv)制备4-环己基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-环己基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(250mg,0.73mmol)、氯化铵(1.6g,19mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(25mL)、三乙胺(5mL)、1-羟基苯并三唑(100mg,0.73mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.0g,10mmol)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(215mg,86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.27-1.47(3H,m),1.66-1.94(7H,m),2.65(3H,s),3.62-3.78(1H,m),7.08(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.53-7.61(3H,m),8.31-8.38(1H,m),8.75(1H,d,J=6.8Hz)。
(v)制备3-[4-环己基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用4-环己基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(200mg,0.6mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)、乙酸(25mL)和一水合肼(0.3mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(146mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.28-1.50(3H,m),1.66-1.94(7H,m),2.66-2.71(3H,s),3.71-3.86(1H,m),7.06(1H,dt,J=1.4,6.8Hz),7.55(1H,ddd,J=1.0,6.8,8.9Hz),8.31-8.40(1H,m),8.62(1H,s),8.74(1H,d,J=7.0Hz)。
实例21-B:制备3-[4-叔丁基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
(i)制备2-氯-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯
使用4,4-二甲基-3-氧代戊酸(1.0g,6.3mmol)、硫酰氯(940mg,7.0mmol)和乙醚(20mL)作为起始物质并通过与实例20-B(i)中相同的方式,获得呈无色油状的标题化合物(980mg,80%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.18(9H,s),3.71(3H,s),6.08(1H,s)。
(ii)制备4-叔丁基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
使用实例11-B(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(300mg,1.3mmol)、以上制备的2-氯-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(950mg,4.9mmol)和2-丙醇(25mL)作为起始物质并通过与实例11-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(330mg,76%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.54(9H,s),2.66(3H,s),3.83(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.55-7.66(1H,m),8.34(1H,d,J=8.9Hz),8.79(1H,d,J=6.9Hz)。
(iii)制备4-叔丁基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-叔丁基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(320mg,0.41mmol)、甲醇(15mL)、四氢呋喃(20mL)和8N氢氧化钠水溶液(3mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(271mg,88%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.54(9H,s),2.66(3H,s),7.08(1H,dt,J=1.3,6.8Hz),7.56(1H,ddd,J=1.1,6.8,8.9Hz),8.33(1H,d,J=8.9Hz),8.77(1H,d,J=6.8Hz)。
(iv)制备4-叔丁基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-叔丁基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(250mg,0.79mmol)、氯化铵(1.5g,28mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、三乙胺(4mL)、1-羟基苯并三唑(50mg,0.37mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.5g,7.8mmol)作为起始物质并通过与实例13(v)中相同的方式,获得呈棕色固体状的标题化合物(240mg,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.47(9H,s),2.64(3H,s),7.05(1H,dt,J=1.4,6.8Hz),7.53(1H,ddd,J=1.0,6.8,8.9Hz),7.66(1H,s),7.99(1H,s),8.26(1H,d,J=8.9Hz),8.74(1H,d,J=6.8Hz)。
(v)制备3-[4-叔丁基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用4-叔丁基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(230mg,0.73mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mL)、乙酸(25mL)和一水合肼(0.5mL)作为起始物质并通过与实例13(vi)中相同的方式,获得呈棕色固体状的标题化合物(210mg,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.48(9H,s),2.66(3H,s),7.05(1H,dt,J=1.4,6.8Hz),7.53(1H,ddd,J=1.0,6.8,8.9Hz),8.32(1H,d,J=8.9Hz),8.62(1H,s),8.74(1H,d,J=6.8Hz),14.18(1H,s)。
实例22-B:制备3-[4-(2-氟苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶单乙酸盐
Figure BPA00001408960702491
(i)制备2-氯-3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯
使用3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.0g,4.75mmol)、硫酰氯(771mg,5.7mmol)和乙醚(50mL)作为起始物质并通过与实例20-B(i)中相同的方式,获得呈无色油状的标题化合物(1.13g,97%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.11-1.22(3H,m),4.06-4.20(2H,m),6.28(1H,d,J=0.8Hz),7.30-7.48(2H,m),7.64-8.03(2H,m)。
(ii)制备4-(2-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例11-B(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(300mg,1.3mmol)、以上制备的2-氯-3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.0g,4.09mmol)和2-丙醇(25mL)作为起始物质并通过与实例11(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(341mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.70(3H,s),4.21(2H,q,J=7.2Hz),7.12(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.28-7.40(2H,m),7.49-7.62(2H,m),7.67-7.71(1H,m),8.27-8.37(1H,m),8.81(1H,d,J=7.0Hz)。
(iii)制备4-(2-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-(2-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(340mg,0.89mmol)、甲醇(15mL)、四氢呋喃(20mL)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(312mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.4,6.9Hz),7.27-7.38(2H,m),7.48-7.62(2H,m),7.65-7.69(1H,m),8.31(1H,d,J=8.9Hz),8.80(1H,d,J=6.9Hz)。
(iv)制备4-(2-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-(2-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(300mg,0.85mmol)、氯化铵(1.5g,28mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、三乙胺(6mL)、1-羟基苯并三唑(70mg,0.52mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.0g,5.2mmol)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(290mg,97%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s)7.09(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.24-7.42(2H,m),7.44-7.59(4H,m),7.68-7.77(1H,m),8.29(1H,d,J=8.9Hz),8.78(1H,d,J=6.9Hz)。
(v)制备3-[4-(2-氟苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶乙酸盐
使用以上制备的4-(2-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(290mg,0.73mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)、乙酸(40mL)和一水合肼(0.5mL)作为起始物质并通过与实例13(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(221mg,62%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.90(3H,s),2.72(3H,s),7.08(1H,dt,J=1.4,6.8Hz),7.21-7.35(2H,m),7.44-7.56(2H,m),7.65-7.75(1H,m),8.23-8.37(1H,m),8.54(1H,s),8.77(1H,d,J=6.8Hz)。
实例23-B:制备3-[4-(2-甲氧基苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702511
(i)制备2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯
使用3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.7g,7.4mmol)、硫酰氯(1.2g,8.9mmol)和乙醚(100mL)作为起始物质并通过与实例20(i)中相同的方式,获得呈无色油状的标题化合物(1.8g,97%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.11-1.23(3H,m),3.87(3H,s),4.17(2H,q,J=7.0Hz),6.07(1H,s),7.11(1H,t,J=7.5Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.59-7.72(1H,m),7.80(1H,dd,J=1.8,7.7Hz)。
(ii)制备4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例11-B(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(300mg,1.3mmol)、以上制备的2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(600mg,2.3mmol)和2-丙醇(40mL)作为起始物质并通过与实例11-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(1.8g,71%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.07-1.15(3H,m),2.70(3H,s),3.74(3H,s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),7.02-7.17(3H,m),.7.40-7.60(3H,m),8.23-8.34(1H,m),8.77-8.83(1H,m)。
(iii)制备4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(320mg,0.81mmol)、甲醇(15mL)、四氢呋喃(20mL)和8N氢氧化钠水溶液(1mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(296mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.74(3H,s),6.99-7.15(3H,m),7.37-7.47(2H,m),7.48-7.57(1H,m),8.28(1H,d,J=8.9Hz),8.78(1H,d,J=6.8Hz)。
(iv)制备4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(300mg,0.82mmol)、氯化铵(1.5g,28mmol)、三乙胺(6mL)、1-羟基苯并三唑(70mg,0.52mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.0g,5.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(285mg,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.77(3H,s),6.86-7.23(4H,m),7.31-7.70(4H,m),8.26(1H,d,J=8.7Hz),8.71-8.80(1H,m)。
(v)制备3-[4-(2-甲氧基苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(200mg,0.55mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mL)、乙酸(40mL)和一水合肼(0.5mL)作为起始物质并通过与实例13(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(145mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),3.52(3H,s),6.97-7.11(3H,m),7.35-7.55(3H,m),8.24-8.34(1H,m),8.45(1H,s),8.72-8.79(1H,m)。
实例24-B:制备2-甲基-3-{5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702521
(i)制备2-氯-3-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
使用3-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(1.0g,3.8mmol)、硫酰氯(620mg,4.9mmol)和乙醚(50mL)作为起始物质并通过与实例20-B(i)中相同的方式,获得呈无色油状的标题化合物(720mg,64%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.01-1.11(3H,m),4.08(2H,q,J=7.1Hz),6.60(1H,s),7.60-7.99(4H,m)。
(ii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例11-B(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(100mg,0.44mmol)、以上制备的2-氯-3-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(250mg,0.85mmol)和2-丙醇(25mL)作为起始物质并通过与实例11-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(158mg,84%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.04(3H,t,J=7.1Hz),2.70(3H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),7.08-7.15(1H,m),7.50-7.64(2H,m),7.69-7.92(3H,m),8.24(1H,dt,J=1.2,8.8Hz),8.81(1H,d,J=6.8Hz)。
(iii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(140mg,1.5mmol)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(15mL)和8N氢氧化钠水溶液(2mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(130mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.68(3H,s),7.03-7.13(1H,m),7.46-7.77(4H,m),7.81-7.90(1H,m),8.19-8.28(1H,m),8.78(1H,d,J=7.0Hz)。
(iv)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸(130mg,0.32mmol)、氯化铵(2.0g,37mmol)、三乙胺(5.0mL)、1-羟基苯并三唑(80mg,0.59mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.5g,13mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(105mg,81%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),6.96-7.21(2H,m),7.37-7.62(3H,m),7.65-7.81(2H,m),7.84-7.92(1H,m),8.16-8.27(1H,m),8.77(1H,d,J=6.8Hz)。
(v)制备2-甲基-3-{5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(105mg,0.82mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)、乙酸(20mL)和一水合肼(0.4mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(72mg,65%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),7.06(1H,dt,J=1.3,6.8Hz),7.42-7.62(2H,m),7.63-7.77(2H,m),7.81-7.92(1H,m),8.19-8.31(1H,m),8.49(1H,s),8.76(1H,d,J=6.8Hz),14.08(1H,s)。
实例25-B:制备2-甲基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
(i)制备2-氯-3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯
使用3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(1.0g,5.0mmol)、硫酰氯(810mg,6.0mmol)和乙醚(50mL)作为起始物质并通过与实例20-B(i)中相同的方式,获得呈无色油状的标题化合物(1.0g,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.16-1.25(3H,m),1.39-1.60(2H,m),1.66-1.84(2H,m),2.95-3.10(1H,m),3.31-3.41(2H,m),3.79-3.91(2H,m),4.22(2H,q,J=7.1Hz),5.85(1H,s)。
(ii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例11-B(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(400mg,1.8mmol)、以上制备的2-氯-3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙酯(1.0g,4.3mmol)和2-丙醇(40mL)作为起始物质并通过与实例11-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(530mg,81%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.75(2H,d,J=14.7Hz),1.93-2.12(2H,m),2.67(3H,s),3.43-3.55(2H,m),3.81-3.96(1H,m),3.96-4.07(2H,m),4.31(2H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,dt,J=1.3,7.0Hz),7.63(1H,ddd,J=1.3,7.0,8.9Hz),8.33-8.42(1H,m),8.79(1H,d,J=7.0Hz)。
(iii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(500mg,1.5mmol)、甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和8N氢氧化钠水溶液(2mL)作为起始物质并通过与实例13(iv)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(431mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.68-1.80(2H,m),1.94-2.11(2H,m),2.67(3H,s),3.40-3.53(2H,m),3.83-4.05(3H,m),7.11(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.55-7.66(1H,m),8.37(1H,d,J=8.9Hz),8.78(1H,d,J=6.9Hz),13.20(1H,s)。
(iv)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(400mg,1.2mmol)、氯化铵(1.0g,19mmol)、三乙胺(4.0mL)、1-羟基苯并三唑(150mg,1.7mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(850mg,4.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(70mL)作为起始物质并通过与实例13(v)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(347mg,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.69-1.80(2H,m),1.95-2.05(2H,m),2.67(3H,s),3.40-3.50(2H,m),3.72-3.88(1H,m),3.92-4.01(2H,m),7.09(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.45-7.70(3H,m),8.33(1H,d,J=8.7Hz),8.77(1H,d,J=6.9Hz)。
(v)制备2-甲基-3-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(300mg,0.82mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)、乙酸(30mL)和一水合肼(0.3mL)作为起始物质并通过与实例13(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(221mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.78(2H,d,J=11.0Hz),2.00-2.16(2H,m),2.69(3H,s),3.49(2H,t,J=11,0Hz),3.94-4.12(3H,m),7.07(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.57(1H,ddd,J=1.2,6.8,8.8Hz),8.29-8.41(1H,m),8.66(1H,s),8.76(1H,d,J=6.8Hz),14.27(1H,s)。
实例26-B:制备3-[4-(2-氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
(i)制备2-氯-3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯
使用3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.0g,5.0mmol)、硫酰氯(810mg,6.0mmol)和乙醚(50mL)作为起始物质并通过与实例20(i)中相同的方式,获得呈无色油状的标题化合物(1.0g,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.22-1.31(3H,m),4.17-4.27(2H,m),6.47(1H,s)7.35-7.94(4H,m)。
(ii)制备4-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
使用实例11(v)中制备的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(300mg,1.3mmol)、以上制备的2-氯-3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.0g,3.9mmol)和2-丙醇(20mL)作为起始物质并通过与实例11-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(475mg,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.12(3H,t,J=7.2Hz),2.71(3H,s),4.16(2H,q,J=7.2Hz),7.12(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.41-7.65(5H,m),8.24-8.34(1H,m),8.81(1H,d,J=6.9Hz)。
(iii)制备4-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(400mg,1.0mmol)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(20mL)和8N氢氧化钠水溶液(2.0mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(355mg,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.3,6.8Hz),7.38-7.61(5H,m),8.23-8.32(1H,m),8.78(1H,d,J=6.8Hz)。
(iv)制备4-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(350mg,0.94mmol)、氯化铵(3.0g,56mmol)、三乙胺(4.5mL)、1-羟基苯并三唑(70mg,0.52mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.0g,10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(341mg,97%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.06-7.20(2H,m),7.43-7.64(6H,m),8.26(1H,d,J=8.7Hz),8.78(1H,d,J=6.8Hz)。
(v)制备3-[4-(2-氯苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的4-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(340mg,0.92mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)、乙酸(25mL)和一水合肼(0.7mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(322mg,89%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),7.05(1H,dt,J=1.5,6.8Hz),7.38-7.61(5H,m),8.25-8.31(1H,m),8.33(1H,s),8.76(1H,d,J=6.8Hz)。
实例27-B:制备2-甲基-3-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
(i)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
将实例13-B(i)中制备的4-羟基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(1.0g,3.5mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中,加入碳酸钾(3.2g,9.7mmol)和3-溴丙-1-烯(2.8g,23mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入反应溶液中,并搅拌混合物30分钟。用水(100mL×3)和饱和盐水(10mL)洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=100/0→0/100)纯化所得残余物,得到呈棕色固体状的标题化合物(760mg,67%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.66(3H,s),3.76(3H,s),5.10(2H,td,J=1.5,5.1Hz),5.30(1H,ddd,J=1.5,3.2,10.5Hz),5.50(1H,ddd,J=1.5,3.2,17.2Hz),6.08-6.22(1H,m),7.14(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.62(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.8Hz),8.25-8.38(1H,m),8.81(1H,d,J=6.9Hz)。
(ii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(670mg,2.0mmol)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(30mL)和8N氢氧化钠水溶液(1.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(610mg,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.65(3H,s),5.08(2H,td,J=1.5,5.3Hz),5.29(1H,ddd,J=1.5,3.2,10.5Hz),5.50(1H,ddd,J=1.5,3.2,17.2Hz),6.11-6.17(1H,m),7.12(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.54-7.66(1H,m),8.30(1H,d,J=8.9Hz),8.79(1H,d,J=6.9Hz)。
(iii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,3-噻唑-5-甲酸(600mg,1.9mmol)、氯化铵(2.0g,37mmol)、三乙胺(3.5mL)、1-羟基苯并三唑(40mg,0.3mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.1g,11mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)作为起始物质并通过与实例13(v)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(415mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.65(3H,s),5.12(2H,td,J=1.3,5.7Hz),5.28-5.39(1H,m),5.41-5.53(1H,m),6.09-6.30(1H,m),6.88(1H,s),7.11(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.50-7.65(2H,m),8.31(1H,d,J=8.9Hz),8.78(1H,d,J=6.9Hz)。
(iv)制备2-甲基-3-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(400mg,0.55mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)、乙酸(30mL)和一水合肼(0.4mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(277mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.68(3H,s),5.10(2H,td,J=1.5,5.3Hz),5.28(1H,ddd,J=1.5,3.2,10.6Hz),5.50(1H,ddd,J=1.5,3.2 17.3Hz),6.12-6.24(1H,m),7.05-7.15(1H,m),7.57(1H,ddd,J=1.1,6.9,9.0Hz),8.24-8.35(2H,m),8.78(1H,d,J=6.9Hz)。
实例28-B:制备2-甲基-3-[4-丙氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702581
向实例27中制备的2-甲基-3-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(70mg,0.55mmol)于乙醇(15mL)-四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入10%钯/碳(73mg),并在氢气氛围(1atm)下,在室温下搅拌混合物5小时。滤出钯/碳,并在减压下浓缩滤液。用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(43mg,61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.03(3H,t,J=7.5Hz),1.75-1.94(2H,m),2.68(3H,s),4.51(2H,t,J=6.6Hz),7.04-7.11(1H,m),7.50-7.63(1H,m),8.18(1H,s),8.29(1H,d,J=8.9Hz),8.77(1H,d,J=7.0Hz)。
实例29-B:制备3-[4-(苯甲氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
(i)制备4-(苯甲氧基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
使用实例13-B(i)中制备的4-羟基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(800mg,2.5mmol)、碳酸钾(1.9g,5.9mmol)、苯甲基溴(2.8g,12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)作为起始物质并通过与实例27-B(i)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(560mg,60%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),3.77(3H,s),5.67(2H,s),7.14(1H,dt,J=1.3,6.8Hz),7.30-7.45(3H,m),7.49-7.64(3H,m),8.24-8.30(1H,m),8.80(1H,d,J=6.8Hz)。
(ii)制备4-(苯甲氧基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的4-(苯甲氧基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(560mg,1.5mmol)、甲醇(15mL)、四氢呋喃(25mL)和8N氢氧化钠水溶液(1.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(515mg,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),5.63(2H,s),7.11(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.28-7.45(3H,m),7.50-7.62(3H,m),8.21-8.29(1H,m),8.78(1H,d,J=6.9Hz)。
(iii)制备4-(苯甲氧基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的4-(苯甲氧基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(500mg,1.4mmol)、氯化铵(2.0g,37mmol)、三乙胺(5.3mL)、1-羟基苯并三唑(80mg,0.6mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.5g,13mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(430mg,86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.63(3H,s),5.67(2H,s),6.93(1H,s),7.10(1H,dt,J=1.4,6.8Hz),7.30-7.45(3H,m),7.49-7.62(4H,m),8.21-8.29(1H,m),8.77(1H,d,J=6.8Hz)。
(iv)制备3-[4-(苯甲氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的4-(苯甲氧基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(300mg,0.82mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mL)、乙酸(50mL)和一水合肼(0.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(249mg,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.65(3H,s),5.66(2H,s),7.08(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.25-7.45(3H,m),7.49-7.63(3H,m),8.19-8.35(2H,m),8.76(1H,d,J=6.8Hz)。
实例30-B:制备5-(苯甲氧基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960702601
(i)制备4-(苯甲氧基)吡啶
向4-氯吡啶盐酸盐(15.0g,100mmol)中加入碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,得到4-氯吡啶。在冰冷却下,向氢化钠(60%于油中,4.20g,105mmol)于二甲亚砜(20mL)中的悬浮液中逐滴加入苯甲醇(11.3g,105mmol)。在室温下搅拌混合物1小时,加入以上制备的4-氯吡啶,并在室温下搅拌混合物1天。将水加入反应混合物中,并用乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=10/90→70/30)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(10g,55%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ5.19(2H,s),7.00-7.07(2H,m),7.31-7.51(5H,m),8.36-8.43(2H,m)。
(ii)制备5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在冰冷却下,向(1E)-N-{[(2,4,6-tri甲基苯基)磺酰基]氧基}乙亚胺酸乙酯(11g,37mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液中缓慢逐滴加入高氯酸(5mL)。在冰冷却下搅拌混合物0.5小时,并加入水(20mL)。再加入水(10mL),并搅拌混合物。通过过滤来收集所得沉淀并用水洗涤。将所得白色固体溶解于乙酸乙酯中。分离水层并经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在冰冷却下,将所得溶液逐滴加入以上制备的4-(苯甲氧基)吡啶(5.6g,30mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌1天后,在减压下浓缩反应混合物。将乙酸乙酯和乙醚加入所得残余物中。用乙酸乙酯/乙醚和乙醚洗涤分离的油状物,并在减压下浓缩。向所得残余物的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)中加入碳酸钾(5.0g,36mmol)和2-丁酸乙酯(3.4g,30mmol),并在室温下搅拌混合物1天。在减压下浓缩反应混合物,将水加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=10/90→50/50)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(1.5g,16%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.33(3H,t,J=7.0Hz),2.50(3H,s),4.26(2H,q,J=7.0Hz),5.26(2H,s),6.82(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),7.32-7.47(4H,m),7.47-7.54(2H,m),8.61(1H,d,J=7.6Hz)。
(iii)制备5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
在70℃下,将以上制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.6g,5.2mmol)、1N氢氧化钠水溶液(10mL)、甲醇(20mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL),并在70℃下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入8N氢氧化钠水溶液(1mL),并在70℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,将水和6N盐酸(2.7mL)加入所得残余物中,并通过过滤来收集所得沉淀,用水洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(1.4g,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.50(3H,s),5.22(2H,s),6.79(1H,dd,J=2.8,7.5Hz),7.32-7.47(4H,m),7.47-7.55(2H,m),8.59(1H,d,J=7.5Hz),12.20(1H,br s)。
(iv)制备5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
在100℃下,将以上制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(1.4g,5.0mmol)、亚硫酰氯(1.1mL,15mmol)和甲苯(10mL)的混合物搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物,将甲苯加入所得残余物中,并在减压下再浓缩混合物。将所得残余物溶解于四氢呋喃(10mL)中,加入浓氨水(5mL)和四氢呋喃(20mL),并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯,并通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙酸乙酯洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(917mg,65%)。用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取滤液,且收集的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到第二批(490mg,35%)呈浅棕色固体状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.51(3H,s),5.21(2H,s),6.70(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),6.96(2H,br s),7.32-7.47(4H,m),7.46-7.55(2H,m),8.51(1H,d,J=7.6Hz)。
(v)制备5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
在冰冷却下,向以上制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(1.3g,4.8mmol)、吡啶(1.2mL,14mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(1.0mL,7.2mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液,并在冰冷却下搅拌混合物0.5小时。加入三乙胺(2.0mL,14mmol),并在室温下搅拌混合物0.5小时。在室温下逐滴加入三氟乙酸酐(1.0mL,7.2mmol),并在室温下搅拌混合物0.5小时,且在减压下浓缩。将碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=20/80→100/0)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液,并用二异丙醚/己烷洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(1.0g,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.44(3H,s),5.28(2H,s),6.86(1H,dd,J=2.5,7.8Hz),7.26(1H,d,J=2.5Hz),7.33-7.53(5H,m),8.68(1H,d,J=7.8Hz)。
(vi)制备5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺
在50℃下,将以上制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(950mg,3.6mmol)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(1.3mL,7.2mmol)、4N氯化氢/乙酸乙酯(12mL)和甲醇(4mL)的混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入甲醇(8mL),并搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入二硫代磷酸O,O′-二乙酯(0.67mL,3.6mmol)和甲醇(6mL),并搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和乙醚,并通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅棕色固体状的标题化合物(1.0g,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.53(3H,s),5.19(2H,s),6.76(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.32-7.46(3H,m),7.47-7.54(2H,m),7.86(1H,d,J=2.7Hz),8.47(1H,br s),8.54(1H,d,J=7.6Hz),9.28(1H,br s)。
(vii)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在80℃下,将以上制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺(950mg,3.2mmol)、2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.30g,4.8mmol)和乙醇(50mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃,且滤出不溶物质。用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取滤液。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物。用二异丙醚洗涤粗产物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(800mg,54%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.24(3H,t,J=7.0Hz),2.63(3H,s),4.24(2H,q,J=7.0Hz),5.28(2H,s),6.86(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.28-7.34(3H,m),7.41-7.56(5H,m),7.77(1H,d,J=2.7Hz),7.82-7.90(2H,m),8.68(1H,d,J=7.5Hz)。
(viii)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
在60℃下,将以上制备的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(770mg,1.6mmol)、1N氢氧化钠水溶液(4mL)、甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸(4mL)和水。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(725mg)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.63(3H,s),5.29(2H,s),6.85(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.28-7.36(3H,m),7.41-7.55(5H,m),7.78(1H,d,J=2.6Hz),7.87-7.95(2H,m),8.66(1H,d,J=7.6Hz),13.17(1H,br s)。
(ix)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上制备的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(660mg,1.5mmol)、氯化铵(240mg,4.5mmol)、三乙胺(0.75mL,5.4mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(440mg,2.3mmol)、1-羟基苯并三唑(311mg,2.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入氯化铵(558mg,10.5mmol)、三乙胺(1.8mL,13mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(440mg,2.3mmol)、1-羟基苯并三唑(310mg,2.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL),并在室温下搅拌混合物1天。在减压下浓缩反应混合物,并将水加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(630mg,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.63(3H,s),5.31(2H,s),6.84(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.28-7.56(8H,m),7.64(2H,br s),7.75(1H,d,J=2.6Hz),7.82-7.89(2H,m),8.65(1H,d,J=7.6Hz)。
(x)制备5-(苯甲氧基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
在100℃下,将以上制备的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(590mg,1.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)的混合物搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物,将甲苯加入所得残余物中,并在减压下再浓缩混合物。将一水合肼(0.33mL,6.7mmol)和乙酸(20mL)加入所得残余物中,并在100℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,并将碳酸氢钠水溶液和乙醚加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅棕色固体状的标题化合物(566mg,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.65(3H,s),5.31(2H,s),6.83(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.30-7.56(8H,m),7.80(1H,d,J=2.6Hz),7.90-7.97(2H,m),8.55(1H,s),8.65(1H,d,J=7.6Hz),14.17(1H,br s)。
(xi)制备5-(苯甲氧基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶对甲苯磺酸盐
通过加热来溶解以上制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(100mg,0.22mmol)、一水合对甲苯磺酸(49mg,0.26mmol)和乙醇(40mL)的混合物,并在减压下浓缩。由乙醇和乙酸乙酯结晶所得残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(90mg,66%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.29(3H,s),2.65(3H,s),5.31(2H,s),6.83(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.11(2H,d,J=7.7Hz),7.30-7.53(10H,m),7.80(1H,d,J=2.6Hz),7.86-7.95(2H,m),8.61(1H,s),8.65(1H,d,J=7.6Hz)。
实例31-B:制备2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960702641
(i)制备2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇
在60℃下,将实例30-B(x)中制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(440mg,0.94mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(0.17mL,1.9mmol)、一水合对甲苯磺酸(38mg,0.2mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,将碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=30/70→100/0)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的5-(苯甲氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(430mg,84%)。
向以上制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(410mg,0.75mmol)于四氢呋喃(30mL)/乙醇(30mL)中的溶液中加入10%钯-碳(用水实现50%湿度,80mg)。在氢气氛围(1atm)下,在室温下搅拌混合物3小时,并滤出10%钯-碳。将10%钯-碳(用水实现50%湿度,120mg)加入滤液中,并在氢气氛围(1atm)下,在室温下搅拌混合物14小时。滤出10%钯-碳。将10%钯-碳(用水实现50%湿度,120mg)加入滤液中,并在氢气氛围(1atm)下,在室温下搅拌混合物3小时。滤出10%钯-碳,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(273mg,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.48-1.77(3H,m),1.86-2.17(3H,m),2.64(3H,s),3.55-3.73(1H,m),3.89-3.98(1H,m),5.59(1H,dd,J=3.0,8.9Hz),6.63(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.36-7.51(3H,m),7.65(1H,d,J=2.6Hz),7.88-7.96(2H,m),8.57(1H,d,J=7.5Hz),8.77(1H,s),10.78(1H,s)。
(ii)制备2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
将以上制备的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(60mg,0.13mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(48g,0.26mmol)、碳酸钾(72mg,0.52mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌1小时并在60℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过碱性硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。将1N盐酸(2mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)加入所得残余物中,并在室温下搅拌混合物1小时且在60℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(55mg,87%)。
通过加热来溶解以上制备的2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(55mg,0.11mmol)、一水合对甲苯磺酸(46mg,0.24mmol)和乙醇(80mL)的混合物,并在减压下浓缩。由乙醇和乙酸乙酯结晶所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(73mg,78%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.28(6H,s),2.69(3H,s),3.14-3.35(2H,m),3.51-3.62(2H,m),3.62-4.09(6H,m),4.52-4.61(2H,m),6.83(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.11(4H,d,J=7.7Hz),7.39-7.50(7H,m),7.75(1H,d,J=2.7Hz),7.88-7.99(2H,m),8.63(1H,br s),8.72(1H,d,J=7.6Hz),9.85(1H,br s)。
实例32-B:制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960702661
在60℃下,将实例31-B(i)中制备的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(60mg,0.13mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(48mg,0.26mmol)、碳酸钾(72mg,0.52mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过碱性硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=40/60→100/0)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。将1N盐酸(2mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)加入所得残余物中,并在60℃下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(57mg,90%)。
通过加热来溶解以上制备的2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(57mg,0.12mmol)、一水合对甲苯磺酸(49mg,0.26mmol)和乙醇(10mL)的混合物,并在减压下浓缩。由乙醇和乙酸乙酯结晶所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(85mg,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.29-1.50(1H,m),1.56-1.93(5H,m),2.28(6H,s),2.68(3H,s),2.96-3.14(2H,m),3.49-3.67(4H,m),4.54(2H,t,J=4.4Hz),6.83(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.11(4H,d,J=7.9Hz),7.36-7.53(7H,m),7.74(1H,d,J=2.6Hz),7.89-7.98(2H,m),8.62(1H,s),8.71(1H,d,J=7.6Hz),9.26(1H,br s)。
实例33-B:制备2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙醇
Figure BPA00001408960702671
在60℃下,将实例31-B(i)中制备的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(73mg,0.16mmol)、苯甲酸2-碘乙酯(88mg,0.32mmol)、碳酸钾(44mg,0.32mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过碱性硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=30/70→100/0)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液。将1N盐酸(2mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)加入所得残余物中,并在60℃下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL),并在60℃下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(2mL),并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(54mg,81%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.66(3H,s),3.81(2H,q,J=4.8Hz),4.17(2H,t,J=4.8Hz),4.98(1H,t,J=4.8Hz),6.78(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.34-7.49(3H,m),7.73(1H,d,J=2.7Hz),7.91-7.99(2H,m),8.58(1H,s),8.64(1H,d,J=7.6Hz),14.24(1H,br s)。
实例34-B:制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇
Figure BPA00001408960702681
向实例30(x)中制备的5-(苯甲氧基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(220mg,0.47mmol)于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入10%钯-碳(用水实现50%湿度,110mg)。在氢气氛围(1atm)下,在室温下搅拌混合物31小时,并滤出10%钯-碳。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。用四氢呋喃/乙酸乙酯洗涤所得残余物。将所得粗产物溶解于乙醇中,并在减压下浓缩。由乙醇和乙酸乙酯结晶所得残余物,得到呈浅棕黄色固体状的标题化合物(68mg,38%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),6.63(1H,dd,J=2.5,7.5Hz),7.31-7.51(3H,m),7.65(1H,d,J=2.5Hz),7.81-8.03(2H,m),8.57(1H,d,J=7.5Hz),8.63(1H,br s),10.79(1H,br s),14.23(1H,br s)。
实例35-B:制备6-甲基-7-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑乙酸盐
Figure BPA00001408960702682
(i)制备2,4,6-三甲基苯磺酸3-氨基-2-甲基-1,3-噻唑-3-鎓
用冰冷却(1E)-N-{[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基}乙亚胺酸乙酯(19g,67mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液,并缓慢逐滴加入高氯酸(8mL),同时进行搅拌,以使内部温度不超过10℃。搅拌20分钟后,将水(80mL)加入反应系统中,并通过过滤来收集所得固体,并用水洗涤。在冰冷却下,将所得固体加入乙酸乙酯(80mL)和无水硫酸镁(20g)的悬浮液中,并搅拌混合物10分钟。滤出不溶物质,并用甲苯(100mL)洗涤。呈2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯于乙酸乙酯-甲苯中的溶液形式的所得滤液未经进一步纯化即用于下一反应中。
在冰冷却下,向2-甲基-1,3-噻唑(6.6g,67mmol)于甲苯(60mL)中的溶液中加入以上获得的2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯于乙酸乙酯-甲苯中的溶液,并搅拌混合物2小时。将二异丙醚(200mL)加入反应系统,并通过过滤来收集所得固体,得到呈白色固体状的标题化合物(13g,63%)。在减压下将滤液浓缩到约100mL,加入二异丙醚(100mL),并通过过滤来收集所得固体,得到呈白色固体状的标题化合物(3.8g,18%)(总产率81%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.17(3H,s),2.49(6H,s),2.83(3H,s),6.74(2H,s),7.46(2H,br s),8.03(1H,d,J=3.9Hz),8.19(1H,d,J=3.9Hz)。
(ii)制备1-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)乙酮
在140℃下,将以上制备的2,4,6-三甲基苯磺酸3-氨基-2-甲基-1,3-噻唑-3-鎓(17g,54mmol)、乙酸钾(16g,160mmol)和乙酸酐(70mL,740mmol)的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温,加入2M碳酸钾水溶液(400mL),并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水硫酸镁干燥,滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=2/98→100/0)纯化残余物,得到呈橙色固体状的标题化合物(4.8g,50%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.51(3H,s),2.65(3H,s),7.00(1H,d,J=3.9Hz),7.76(1H,d,J=3.9Hz)。
(iii)制备6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
将以上制备的1-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)乙酮(2.8g,16mmol)加入浓盐酸(28mL)中,并在100℃下搅拌混合物4天。将反应混合物冷却到室温,用过量碳酸钾水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=2/98→50/50)纯化残余物,得到呈黄色液体状的标题化合物(1.3g,61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.41(3H,s),6.51(1H,s),6.72(1H,d,J=4.2Hz),7.66(1H,d,J=4.2Hz)。
(iv)制备6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲醛
搅拌下,向以上制备的6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑(1.3g,9.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氯化N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵(1.8g,14mmol),并搅拌混合物30分钟。将反应溶液加入过量的碳酸氢钠水溶液中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,将己烷加入残余物中,并通过过滤来收集所得固体,得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),7.06(1H,d,J=4.2Hz),7.78(1H,d,J=3.9Hz),9.92(1H,s)。
(v)制备6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈
在80℃下,将以上制备的6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲醛(170mg,1.0mmol)和羟胺盐酸盐(83mg,1.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液搅拌30分钟。将三乙胺(0.7mL,5mmol)和氯化2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-3-鎓(250mg,1.5mmol)加入反应溶液中,并再搅拌混合物30分钟。将反应混合物冷却到室温,加入过量的碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=2/98→100/0)纯化残余物,得到呈白色固体状的标题化合物(80mg,49%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.53(3H,s),6.99(1H,d,J=4.2Hz),7.77(1H,d,J=4.2Hz)。
(vi)制备6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-硫代甲酰胺
在室温下,将以上制备的6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(470mg,2.9mmol)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(640mg,3.4mmol)和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)的混合物搅拌30分钟。将甲醇(5mL)加入反应溶液中,并加热混合物到50℃且搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温,加入过量的碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,将己烷加入残余物中,并通过过滤来收集所得固体,得到呈灰色固体状的标题化合物(530mg,94%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.56(3H,s),7.39(1H,d,J=4.2Hz),8.04(1H,br s),8.19(1H,d,J=4.2Hz),9.34(1H,br s)。
(vii)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
将以上制备的6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-硫代甲酰胺(570mg,2.9mmol)和单独制备的2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(860mg,3.2mmol)加入乙醇(10mL)中,并在80℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却到室温,加入碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,将己烷加入残余物中,并通过过滤来收集所得固体,得到呈黄色固体状的标题化合物(670mg,63%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.63(3H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),7.45-7.54(4H,m),7.83-7.87(2H,m),8.33(1H,d,J=4,2Hz)。
(viii)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上制备的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(780mg,2.1mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入甲醇(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.4mL),并在60℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应溶液,将蒸馏水(10mL)和1N盐酸(2.5mL)加入残余物中,并在减压下浓缩混合物。将乙醇加入残余物中,并通过过滤来收集所得固体,得到呈黄色固体状的标题化合物(520mg)。所得化合物未经进一步纯化即用于下一反应。
(ix)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上制备的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(85mg,0.25mmol)、氯化铵(27mg,0.5mmol)和三乙胺(51mg,0.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液搅拌10分钟。将1-羟基苯并三唑(51mg,0.38mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(72mg,0.38mmol)加入反应溶液中,并在室温下再搅拌混合物1天。将反应混合物加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中,并通过过滤来收集所得固体,得到呈白色固体状的标题化合物(10mg,10%)。
分离滤液中的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,得到呈白色固体状的标题化合物(79mg)。所得化合物含有少量杂质,但未经进一步纯化即用于下一反应。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.61(3H,s),7.44-7.52(4H,m),7.69(2H,br s),7.84-7.87(2H,m),8.32(1H,d,J=4.2Hz)。
(x)制备6-甲基-7-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑乙酸盐
在90℃下,将以上制备的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(79mg,约0.23mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2mL)中的悬浮液搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物,将一水合肼(0.017mL,0.35mmol)和乙酸(2mL)加入残余物中,并在90℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却到室温,并通过过滤来收集所得固体且用乙酸乙酯洗涤,得到呈白色固体状的标题化合物(27.8mg,33%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.91(3H,s),2.64(3H,s),7.39-7.52(4H,m),7.94(2H,br s),8.31(1H,d,J=4.2Hz),8.66(1H,br s),11.95(1H,br s),14.28(1H,br s)。
实例36-B:制备6-甲基-7-[5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑乙酸盐
Figure BPA00001408960702721
将通过与实例35-B(ix)中相同的方式制备的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(79mg,约0.23mmol)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(2mL)中,并在90℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,将一水合肼(0.017mL,0.35mmol)和乙酸(2mL)加入残余物中,并在90℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却到室温,并通过过滤来收集所得固体且用乙酸乙酯洗涤,得到呈白色固体状的标题化合物(72mg,70%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.91(3H,s),2.39(3H,s),2.64(3H,s),7.39-7.51(4H,m),7.97-8.00(2H,m),8.31(1H,d,J=4.2Hz),11.92(1H,br s),13.82(1H,br s)。
实例37-B:制备6-甲基-7-[4-苯基-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
Figure BPA00001408960702722
(i)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲腈
向通过与实例35-B(ix)中相同的方式制备的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(270mg,0.80mmol)于四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中加入伯吉斯试剂(Burgess reagent)(230mg,0.96mmol),并搅拌混合物30分钟。将反应溶液加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。通过过滤来收集所得固体,用水洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(110mg,42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),7.57-7.65(4H,m),8.15-8.17(2H,m),8.39(1H,d,J=4.2Hz)。
(ii)制备6-甲基-7-[4-苯基-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
在120℃下,将以上制备的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲腈(108mg,0.335mmol)、叠氮化钠(87mg,1.3mmol)和氯化铵(72mg,1.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液搅拌1天。将反应溶液冷却到室温,加入叠氮化钠(100mg,1.5mmol)和氯化铵(80mg,1.5mmol),并在120℃下搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却到室温,滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。将N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、叠氮化钠(200mg,3.1mmol)和氯化铵(160mg,3.0mmol)加入残余物中,并在140℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液,加入水(约5mL)并滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并加入水(5mL)、乙酸乙酯(5mL)和0.1N盐酸(3mL)。通过过滤来收集所得固体,用水和乙酸乙酯洗涤并干燥,得到标题化合物(67mg,55%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.65(3H,s),7.43-7.49(3H,m),7.54(1H,d,J=4.2Hz),7.74-7.76(2H,m),8.34(1H,d,J=4.2Hz)。
实例38-B:制备7-[4-(苯甲氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
Figure BPA00001408960702731
(i)制备溴丙二酸二苯甲酯
向丙二酸二苯甲酯(10.0g,35.0mmol)于乙醚(20mL)中的溶液中加入乙酸铵(270mg,3.5mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(6.9g,39mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入反应溶液中,并搅拌混合物30分钟。用饱和碳酸钾水溶液(100mL)和饱和盐水(10mL)洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=0/100→50/50)纯化所得残余物,得到呈棕色油状的标题化合物(3.8g,29%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ5.23(4H,s),5.76(1H,s),7.27-7.42(10H,m)。
(ii)制备4-羟基-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯氢溴酸盐
在80℃下,将实例35-B(vi)中制备的6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-硫代甲酰胺(600mg,3.0mmol)和以上制备的溴丙二酸二苯甲酯(980mg,2.7mmol)于2-丙醇(300mL)中的悬浮液搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温,并通过过滤来收集沉淀的固体,用乙酸乙酯和二异丙醚洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(570mg,61%)。此化合物未经进一步纯化即用于下一反应。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.60(3H,m),5.26(2H,m),7.22-7.64(6H,m),8.27-8.42(1H,m),11.95(1H,s)。
(iii)制备4-(苯甲氧基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯
向以上制备的4-羟基-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯氢溴酸盐(300mg,0.66mmol)和苯甲基溴(120mg,0.70mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(600mg,4.3mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。用水(50mL)稀释反应溶液,并用乙酸乙酯(150mL)萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=0/100→100/0)纯化所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg,78%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.57(3H,s),5.27(2H,s),5.64(2H,s),7.30-7.44(8H,m),7.47-7.55(2H,m),7.57(1H,d,J=4.1Hz),8.35(1H,d,J=4.1Hz)。
(iv)制备4-(苯甲氧基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上制备的4-(苯甲氧基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯(300mg,0.65mmol)于乙醇(8mL)一四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(940mg,23.5mmol)和水(4mL),并在80℃下搅拌混合物3小时。将反应溶液冷却到室温,并用6N盐酸将混合物酸化到约pH 3.0,且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。收集的有机层经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。浓缩滤液,得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg,89%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.56(3H,s),5.61(2H,s),7.28-7.62(6H,m),8.33(1H,d,J=3.9Hz),12.65(1H,s)。
(v)制备4-(苯甲氧基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向以上制备的4-(苯甲氧基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(200mg,0.54mmol)于甲苯(8mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(0.5mL,6.9mmol),并在回流下加热混合物2小时。在减压下蒸发溶剂,并将所得残余物溶解于四氢呋喃(20mL)中。加入25%氨水(2mL),并搅拌混合物30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释反应溶液并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg,61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.55(3H,s),5.64(2H,s),7.31-7.46(4H,m),7.51-7.63(4H,m),8.32(1H,d,J=4.1Hz)。
(vi)制备7-[4-(苯甲氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
在85℃下,将以上制备的4-(苯甲氧基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(100mg,0.27mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5mL)中的溶液搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温,并蒸发溶剂。用二异丙醚洗涤残余物,除去溶剂,并干燥残余物。将所得固体溶解于乙酸(5mL)中,加入一水合肼(0.2mL),并在80℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却到室温,加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL),并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=100/0)纯化所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(52mg,49%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.58(3H,s),5.63(2H,s),7.26-7.42(3H,m),7.50-7.63(3H,m),8.24(1H,s),8.31(1H,d,J=4.1Hz)。
实例39-B:制备7-[4-(3,4-二氟苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
Figure BPA00001408960702751
(i)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯
在0℃下,向实例38-B(ii)中制备的4-羟基-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯氢溴酸盐(1.0g,2.2mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(1.5mL,8.9mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却到0℃,加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和乙酸乙酯(500mL),并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过碱性硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(1.0g,90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.58(3H,s),5.39(2H,s),7.36-7.51(5H,m),7.60(1H,d,J=3.9Hz),8.39(1H,d,J=3.9Hz)。
(ii)制备4-(3,4-二氟苯基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯
将以上制备的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯(430mg,0.85mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(220mg,1.4mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(45mg,0.055mmol)和碳酸铯(850mg,2.6mmol)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中,加入水(2mL),并在80℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却到室温,加入水(50mL),并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。收集的有机层经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)处理所得残余物,得到呈棕色固体状的标题化合物(200mg,51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.61(3H,s),5.41(2H,s),7.35-7.44(5H,m),7.45-7.62(2H,m),7.75-7.88(1H,m),7.99-8.07(1H,m),8.33(1H,d,J=4.1Hz)。
(iii)制备4-(3,4-二氟苯基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上制备的4-(3,4-二氟苯基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸苯甲酯(130mg,0.27mmol)于甲醇(5mL)-四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(1.5mL),并在70℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却到0℃,并加入1N盐酸(10mL)。通过过滤来收集沉淀的固体并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(102mg,97%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.61(3H,s),7.46-7.61(2H,m),7.78-7.86(1H,m),7.98-8.07(1H,m),8.33(1H,d,J=4.1Hz)。
(iv)制备4-(3,4-二氟苯基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向以上制备的4-(3,4-二氟苯基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(70mg,0.19mmol)于甲苯(5mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(1.0mL,14mmol),并在回流下加热混合物1小时。蒸发溶剂,并将所得残余物溶解于四氢呋喃(7mL)中。加入25%氨水(3mL),并搅拌混合物30分钟。用水(50mL)稀释反应溶液,并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(52mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.62(3H,s),7.52(1H,d,J=4.1Hz),7.53-7.65(1H,m),7.68-7.97(4H,m),8.33(1H,d,J=4.1Hz)。
(v)制备7-[4-(3,4-二氟苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
在90℃下,将以上制备的4-(3,4-二氟苯基)-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(50mg,0.13mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5mL)中的溶液搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温,并蒸发溶剂。用己烷(5mL)和乙醚(2mL)洗涤残余物并干燥。将所得残余物溶解于乙酸(10mL)中,加入一水合肼(0.3mL),并在80℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却到室温,加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL),并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用乙酸乙酯(2mL)和乙醚(10mL)洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(32mg,60%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),7.45-7.62(2H,m),7.88-7.97(1H,m),8.14-8.24(1H,m),8.32(1H,d,J=4.1Hz),8.63(1H,s)
实例40-B:制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
(i)制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
在80℃下,将吡啶-2-胺(10g,106mmol)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(16g,97mmol)和乙醇(200mL)的混合物搅拌2天。在减压下浓缩反应混合物,将饱和碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,将8N氢氧化钠水溶液(25mL)、水(75mL)和乙醇(200mL)加入所得残余物中,并在70℃下搅拌混合物1小时。在冰冷却下,将6N盐酸(34mL)逐滴加入反应混合物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水、乙醇和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅粉色固体状的标题化合物(7.6g,44%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.60(3H,s),7.14(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.50(1H,ddd,J=1.3,7.0,8.7Hz),7.65(1H,td,J=1.0,9.0Hz),9.27(1H,td,J=1.1,7.0Hz),13.04(1H,br s)。
(ii)制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在100℃下,将以上制备的2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(7.1g,40mmol)、亚硫酰氯(30mL,410mmol)和甲苯(50mL)的混合物搅拌1天,并在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物于四氢呋喃中的悬浮液(50mL)加入25%氨水(50mL)中,并在室温下搅拌混合物3小时。将水加入反应混合物中,并用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸钠干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,得到呈无色固体状的标题化合物(6.86g,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.58(3H,s),7.02(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.24-7.52(2H,m),7.39(1H,ddd,J=1.3,6.8,8.9Hz),7.57(1H,td,J=1.1,8.9Hz),9.16(1H,td,J=1.1,7.0Hz)。
(iii)制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
在冰冷却下,向以上制备的2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(3.50g,20mmol)、吡啶(4.85mL,60mmol)和四氢呋喃(50mL)的混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(4.24mL,30mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈浅棕色固体状的标题化合物(2.5g,80%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.49(3H,s),7.19(1H,dt,J=1.1,6.8Hz),7.56(1H,ddd,J=1.2,7.0,9.0Hz),7.73(1H,td,J=1.1,9.0Hz),8.59(1H,td,J=1.1,6.8Hz)。
(iv)制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-硫代甲酰胺
在60℃下,将以上制备的2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(2.76g,18mmol)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(3.9mL,21mmol)、4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(30mL)和甲醇(30mL)的混合物搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃加入反应混合物中,并通过过滤来收集所得沉淀。用水和乙酸乙酯洗涤所得固体并干燥,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(805mg,24%)。用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取滤液。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸钠干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.9g,55%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.52(3H,s),7.03(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.39(1H,ddd,J=1.3,6.8,8.9Hz),7.56(1H,td,J=1.1,9.1Hz),9.10(1H,br s),9.40(1H,td,J=1.2,7.0Hz),9.78(1H.br s)。
(iv)制备2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯氢溴酸盐
在80℃下,将以上制备的2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-硫代甲酰胺(2.5g,13mmol)、2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(3.5g,13mmol)和乙醇(50mL)的混合物搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物,并加入乙酸乙酯。通过过滤来收集所得沉淀,用乙酸乙酯洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(3.0g,51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.80(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),7.44-7.59(4H,m),7.79-8.02(4H,m),9.84(1H,d,J=6.8Hz)。
(v)制备2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
在60℃下,将以上制备的2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯氢溴酸盐(2.7g,6.0mmol)、8N氢氧化钠水溶液(3mL)、水(9mL)、甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物,并加入6N盐酸(4mL)。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醇洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(1.6g,81%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),7.23(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.46-7.58(4H,m),7.73(1H,d,J=8.9Hz),7.83-7.92(2H,m),9.77(1H,d,J=6.8Hz),13.41(1H,br s)。
(vi)制备2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
在室温下,将以上制备的2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(1.6g,4.9mmol)、氯化铵(1.6g,30mmol)、三乙胺(4.2mL,30mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.2g,6.0mmol)、1-羟基苯并三唑(810mg,6.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,将水、乙酸乙酯和四氢呋喃加入所得残余物中,并通过过滤来收集所得沉淀,用水、四氢呋喃和乙酸乙酯洗涤并干燥,得到呈无色固体状的2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(665mg,41%)。用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取滤液。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺的粗产物(1.1g)。将以上制备的2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(200mg,0.60mmol)溶解于4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.3mL)和甲醇(10mL)中,并在减压下浓缩混合物。用甲醇/乙酸乙酯洗涤所得残余物,得到呈灰色固体状的标题化合物(185mg,83%)。
1H-NMR(DMSO-d6)300MHz)δ2.81(3H,s),7.44-7.64(4H,m),7.84-8.05(6H,m),9.87(1H,d,J=7.0Hz)。
(vii)制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐
在120℃下,将以上制备的2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(670mg,2.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)的混合物搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物,并用乙酸乙酯洗涤所得残余物,得到固体(628mg)。将一水合肼(0.4mL,8.0mmol)和乙酸(20mL)加入所得固体(312mg)中,并在100℃下搅拌混合物1天。在减压下浓缩反应混合物,并将饱和碳酸氢钠水溶液和乙醇加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醇洗涤并干燥。通过加热来溶解所得粗产物(254mg)、4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.3mL)和甲醇(30mL)的混合物,并在减压下浓缩混合物。用甲醇/乙酸乙酯洗涤所得残余物,得到呈浅棕色固体状的标题化合物(143mg,36%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.83(3H,s),7.40-7.62(4H,m),7.85-8.02(4H,m),8.70(1H,s),9.91(1H,d,J=7.0Hz)。
实例41-B:制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BPA00001408960702801
(i)制备6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
在回流下将6-氯哒嗪-3-胺(5.3g,41mmol)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(6.7g,41mmol)和乙醇(50mL)的混合物加热2天。在减压下浓缩反应混合物,将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入所得残余物中,且滤出不溶物质。用乙酸乙酯萃取滤液,并用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。将乙酸乙酯和二异丙醚加入所得残余物中,且滤出不溶物质。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物并用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤,得到呈无色固体状的标题化合物(3.2g,32%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.63(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.59(1H,d,J=9.4Hz),8.25(1H,d,J=9.4Hz)。
(ii)制备6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
在70℃下,将以上制备的6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(2.4g,10mmol)、8N氢氧化钠水溶液(2mL)和甲醇(50mL)的混合物搅拌1.5小时。向反应混合物加入6N盐酸(2.6mL),并通过过滤来收集所得沉淀,用乙醇洗涤并干燥。将亚硫酰氯(3.7mL,50mmol)和甲苯(20mL)加入所得固体中,并在80℃下搅拌混合物1.5小时。在减压下浓缩反应混合物,将甲苯加入所得残余物中,并在减压下再浓缩混合物。将所得残余物于四氢呋喃中的悬浮液(20mL)加入25%氨水(20mL)中,并在室温下搅拌混合物1小时。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙酸乙酯洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(1.0g,49%)。用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取滤液,并用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸钠干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,得到呈无色固体状的标题化合物(0.5g,23%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.65(3H,s),7.55(1H,d,J=9.4Hz),7.82(1H,br s),7.95(1H,br s),8.27(1H,d,J=9.4Hz)。
(iii)制备6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
在冰冷却下,向以上制备的6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1.5g,7.0mmol)、吡啶(1.7mL,21mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(1.5mL,11mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液,并在室温下搅拌混合物2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(887mg,66%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.54(3H,s),7.68(1H,d,J=9.6Hz),8.34(1H,d,J=9.6Hz)。
(iv)制备6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-硫代甲酰胺
在60℃下,将以上制备的6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(830mg,4.3mmol)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(1.0mL,5.2mmol)、4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL)和甲醇(10mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,并通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(766mg,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.53(1H,d,J=9.4Hz),8.25(1H,d,J=9.4Hz),9.55(1H,br s),10.13(1H,br s)。
(v)制备2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在80℃下,将以上制备的6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-硫代甲酰胺(725mg,3.2mmol)、2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(868mg,3.2mmol)和乙醇(20mL)的混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃,且滤出不溶物质。用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取滤液。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸钠干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→100/0)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(564mg,44%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.86(3H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),7.45-7.55(3H,m),7.64(1H,d,J=9.4Hz),7.80-7.90(2H,m),8.37(1H,d,J=9.3Hz)。
(vi)制备2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
在50℃下,将以上制备的2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(520mg,1.3mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.6mL)、乙醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入1N盐酸(1.6mL)和水,并通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥。将氯化铵(346mg,6.5mmol)、三乙胺(0.9mL,6.5mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(383mg,2.0mmol)、1-羟基苯并三唑(270mg,2.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入所得2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(408mg)中,并在室温下搅拌混合物3天。在减压下浓缩反应混合物,将水和乙酸乙酯加入所得残余物中,并通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙酸乙酯洗涤并干燥。将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.5mL)和甲醇(10mL)加入所得粗产物(379mg)中,并加热混合物,且在减压下浓缩。用甲醇洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(294mg,56%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.91(3H,s),7.40-7.56(3H,m),7.61(1H,d,J=9.4Hz),7.72-8.00(4H,m),8.36(1H,d,J=9.4Hz)。
(vii)制备2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向以上制备的2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐(162mg,0.40mmol)和三乙胺(0.28mL,2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入10%钯-碳(用水实现50%湿度,50mg)。在氢气氛围(1atm)下,在室温下搅拌混合物1天,并滤出10%钯-碳。在减压下浓缩滤液,并用水和乙酸乙酯洗涤所得残余物,得到呈灰色固体状的标题化合物(144mg,定量)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.92(3H,s),7.39-7.55(4H,m),7.69-7.94(4H,m),8.29(1H,dd,J=1.5,9.1Hz),8.86(1H,dd,J=1.6,4.6Hz)。
(viii)制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在120℃下,将以上制备的2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(124mg,0.37mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)的混合物搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物,并用乙酸乙酯/乙醚洗涤所得残余物。将一水合肼(0.18mL,3.7mmol)和乙酸(10mL)加入所得固体中,并在100℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,并将水和饱和碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙酸乙酯洗涤并干燥。通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=20/80→100/0)纯化所得粗产物,并在减压下浓缩所得溶液。将水加入所得残余物中,并通过过滤来收集沉淀,用水、乙醇和乙酸乙酯洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(93mg,71%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.94(3H,s),7.36-7.51(4H,m),7.92-8.00(2H,m),8.29(1H,dd,J=1.6,9.2Hz),8.61(1H,br s),8.86(1H,dd,J=1.6,4.6Hz),14.31(1H,brs)。
实例42-B:制备6-甲基-5-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960702831
(i)制备6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酸乙酯
在80℃下,将1,3-噻唑-2-胺(10g,100mmol)、2-氯-3-氧代丁酸乙酯(16g,100mmol)和乙醇(100mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,将饱和碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=20/80→50/50)纯化所得残余物并用二异丙醚洗涤,得到呈无色固体状的标题化合物(5.5g,26%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.34(3H,t,J=7.2Hz),2.51(3H,s),4.33(2H,q,J=7.2Hz),7.44(1H,d,J=4.3Hz),8.08(1H,d,J=4.3Hz)。
(ii)制备6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上制备的6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酸乙酯(2.1g,10mmol)、8N氢氧化钠水溶液(2mL)和甲醇(10mL)的混合物搅拌1天。向反应混合物中加入6N盐酸(2.6mL),并在减压下浓缩混合物。将甲苯加入所得残余物中,并在减压下再浓缩混合物浓缩。将亚硫酰氯(3.7mL,50mmol)和甲苯(30mL)加入所得固体中,并在100℃下搅拌混合物1天。在减压下浓缩反应混合物,将甲苯加入所得残余物中,并在减压下再浓缩混合物。向所得残余物于四氢呋喃中的悬浮液(20mL)中加入25%氨水(10mL),并在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,将四氢呋喃加入所得残余物中,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→20/80)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液,得到呈棕色固体状的标题化合物(588mg,32%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.48(3H,s),7.24(2H,br s),7.31(1H,d,J=4.3Hz),8.11(1H,d,J=4.3Hz)。
(iii)制备6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲腈
在冰冷却下,向以上制备的6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺(544mg,3.0mmol)、吡啶(0.7mL,9.0mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(0.6mL,4.5mmol)。在室温下搅拌1天后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=30/70→50/50)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液,得到呈浅棕色固体状的标题化合物(433mg,86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.40(3H,s),7.51(1H,d,J=4.5Hz),8.17(1H,d,J=4.5Hz)。
(iv)制备2-(6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在50℃下,将以上制备的6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲腈(408mg,2.5mmol)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(0.6mL,3.0mmol)、4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL)和甲醇(5mL)的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,并通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥。向所得6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-硫代甲酰胺的粗产物中加入2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(542mg,2.0mmol)和乙醇(10mL),并在80℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,将饱和碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得残余物,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)纯化所得残余物。在减压下浓缩所得溶液,得到呈无色固体状的标题化合物(115mg,12%)。
1H-NMR(DMSO-d5,300MHz)δ1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.59(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),7.46-7.53(4H,m),7.81-7.89(2H,m),8.45(1H,d,J=4.5Hz)。
(v)制备2-(6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
在室温下,将以上制备的2-(6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(111mg,0.30mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1mL)、甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,并加入水和1N盐酸(1mL)。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅棕色固体状的标题化合物(80mg,78%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.59(3H,s),7.44-7.53(4H,m),7.82-7.90(2H,m),8.45(1H,d,J=4.5Hz),13.39(1H,br s)。
(vi)制备2-(6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上制备的2-(6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(60mg,0.18mmol)、氯化铵(53mg,1.0mmol)、三乙胺(0.14mL,1.0mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(77mg,0.4mmol)、1-羟基苯并三唑(54mg,0.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物搅拌3天。在减压下浓缩反应混合物,并将水和乙醚加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(56mg,94%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.58(3H,s),7.41-7.55(4H,m),7.75(2H,s),7.82-7.90(2H,m),8.49(1H,d,J=4.3Hz)。
(vii)制备6-甲基-5-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑对甲苯磺酸盐
在100℃下,将以上制备的2-(6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(150mg,0.44mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)的混合物搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物,并用乙醚洗涤所得残余物。将一水合肼(0.22mL,4.4mmol)和乙酸(10mL)加入所得固体中,并在100℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,将饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚加入所得残余物中,并搅拌混合物。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅黄色固体状的6-甲基-5-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑(123mg,77%)。
通过加热来溶解以上制备的6-甲基-5-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑(51mg,0.14mmol)、一水合对甲苯磺酸(32mg,0.17mmol)和乙醇(40mL)的混合物,并在减压下浓缩。由乙醇结晶所得残余物,得到呈浅粉色固体状的标题化合物(72mg,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.29(3H,s),2.63(3H,s),7.11(2H,d,J=7.9Hz),7.38-7.51(5H,m),7.53(1H,d,J=4.5Hz),7.87-7.95(2H,m),8.55(1H,d,J=4.3Hz),8.65(1H,s)。
实例43-B:制备4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960702861
(i)制备1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈
在氩气氛围下,在120℃下将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.1g,20mmol)、氰化锌(1.4g,12mmol)、锌(130mg,2.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(370mg,0.40mmol)、1,1′-双(二苯膦基)二茂铁(440mg,0.80mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(20mL)的混合物搅拌1.5小时。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=20/80→100/0)纯化反应混合物,并在减压下浓缩所得溶液。用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈红棕色固体状的标题化合物(2.60g,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ6.65(1H,dd,J=1.7,3.4Hz),7.56(1H,d,J=4.9Hz),7.81-7.87(1H,m),8.41(1H,d,J=4.9Hz),12.38(1H,br s)。
(ii)制备1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-硫代甲酰胺
将以上制备的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(1.0g,7.0mmol)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(1.6mL,8.4mmol)、4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(15mL)和甲醇(15mL)的混合物在50℃下搅拌3.5小时,并在60℃下搅拌4.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(751mg,61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ6.67(1H,dd,J=1.7,3.4Hz),7.18(1H,d,J=5.1Hz),7.55(1H,dd,J=2.5,3.2Hz),8.24(1H,d,J=4.9Hz),9.58(1H,br s),10.11(1H,br s),11.82(1H,br s)。
(iii)制备4-苯基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
在80℃下,将以上制备的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-硫代甲酰胺(710mg,4.0mmol)、2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.2g,4.4mmol)和乙醇(20mL)的混合物搅拌1天。将饱和碳酸氢钠水溶液和水加入反应混合物中,并通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥。将1N氢氧化钠水溶液(4.5mL)、甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)加入所得固体中,并在60℃下搅拌混合物2小时。将水加入反应混合物中,滤出不溶物质,并将1N盐酸(4.5mL)加入滤液中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(678mg,53%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.08(1H,dd,J=1.9,3.4Hz),7.44-7.56(3H,m),7.70-7.76(2H,m),7.84-7.93(2H,m),8.38(1H,d,J=4.9Hz),12.09(1H,br s),13.59(1H,br s)。
(iv)制备4-苯基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上制备的4-苯基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(640mg,2.0mmol)、氯化铵(320mg,6.0mmol)、三乙胺(0.84mL,6.0mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(580mg,3.0mmol)、1-羟基苯并三唑(410mg,3.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物搅拌6小时。在减压下浓缩反应混合物,并将水、乙酸乙酯和乙醚加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(507mg,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.11(1H,dd,J=1.9,3.4Hz),7.38-7.58(3H,m),7.69(1H,d,J=5.1Hz),7.71-7.76(1H,m),7.81-8.09(4H,m),8.38(1H,d,J=5.1Hz),12.07(1H,br s)。
(v)制备4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在100℃下,将以上制备的4-苯基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(320mg,1.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,将一水合肼(0.49mL,10mmol)和乙酸(10mL)加入所得残余物中,并在100℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物,将饱和碳酸氢钠水溶液加入所得残余物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→100/0)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(244mg,71%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.13(1H,dd,J=1.9,3.4Hz),7.39-7.52(3H,m),7.68-7.75(2H,m),7.85-8.01(2H,m),8.38(1H,d,J=5.1Hz),8.71(1H,br s),12.04(1H,br s),14.38(1H,br s)。
(vi)制备4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶对甲苯磺酸盐
通过加热来溶解以上制备的4-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg,0.20mmol)、一水合对甲苯磺酸(46mg,0.24mmol)和乙醇(5mL)的混合物,并在减压下浓缩混合物。由乙醇和乙酸乙酯结晶所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(88mg,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.29(3H,s),7.11(2H,d,J=7.7Hz),7.15(1H,dd,J=1.9,3.4Hz),7.39-7.52(5H,m),7.71-7.77(2H,m),7.88-7.95(2H,m),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.68(1H,s),12.11(1H,br s)。
实例44-B:制备7-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960702881
(i)制备7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶
在105℃下,将噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(3.8g,25mmol)和氧氯化磷(18g,120mmol)的混合物搅拌2小时。将反应混合物加入冰水中,并用8N氢氧化钠水溶液碱化。加入乙酸乙酯,滤出不溶物质,并用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=10/90→30/70)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(2.8g,66%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.59(1H,d,J=5.1Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),8.28(1H,d,J=5.5Hz),8.67(1H,d,J=5.1Hz)。
(ii)制备噻吩并[3,2-b]吡啶-7-甲腈
在氩气氛围下,在120℃下将以上制备的7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.7g,10mmol)、氰化锌(0.71g,6.0mmol)、锌(65mg,1.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(180mg,0.20mmol)、1,1′-双(二苯膦基)二茂铁(220mg,0.40mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物搅拌2小时。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=5/95→50/50)纯化反应混合物,并在减压下浓缩所得溶液。用己烷洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(1.1g,72%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.77(1H,d,J=5.5Hz),7.95(1H,d,J=4.7Hz),8.40(1H,d,J=5.5Hz),8.91(1H,d,J=4.7Hz)。
(iii)制备噻吩并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲酰胺
将以上制备的噻吩并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(800mg,5.0mmol)、二硫代磷酸O,O′-二乙酯(1.4mL,7.5mmol)、4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL)和甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌15分钟并在50℃下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用二异丙醚洗涤所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(715mg,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.49(1H,d,J=4.9Hz),7.59(1H,d,J=5.7Hz),8.20(1H,d,J=5.7Hz),8.77(1H,d,J=4.9Hz),9.92(1H,br s),10.34(1H,br s)。
(iv)制备4-苯基-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在80℃下,将以上制备的噻吩并[3,2-b]吡啶-7-硫代甲酰胺(680mg,3.5mmol)、2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(950mg,3.5mmol)和乙醇(10mL)的混合物搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入反应混合物中,滤出不溶物质,并用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和盐水洗涤收集的有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=20/80→100/0)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/己烷洗涤所得残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(510mg,40%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.28(3H,t,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),7.51-7.60(3H,m),7.69(1H,d,J=5.7Hz),7.92-8.02(2H,m),8.06(1H,d,J=4.9Hz),8.30(1H,dd,J=0.4,5.7Hz),8.87(1H,d,J=4.9Hz)。
(v)制备4-苯基-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基-1,3-噻唑-5-甲酸
在60℃下,将以上制备的4-苯基-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(480mg,1.3mmol)、1N氢氧化钠水溶液(3mL)、甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩到约一半体积,并加入1N盐酸(3mL)。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅黄白色固体状的标题化合物(433mg,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.47-7.59(3H,m),7.68(1H,d,J=5.7Hz),7.94-8.06(3H,m),8.29(1H,d,J=5.7Hz),8.86(1H,d,J=4.9Hz),13.81(1H,br s)。
(vi)制备4-苯基-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下,将以上制备的4-苯基-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基-1,3-噻唑-5-甲酸(380mg,1.1mmol)、氯化铵(180mg,3.4mmol)、三乙胺(0.5mL,3.4mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(330mg,1.7mmol)、1-羟基苯并三唑(230mg,1.7mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物搅拌1天。在减压下浓缩反应混合物,并将水加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈无色固体状的标题化合物(348mg,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.45-7.60(3H,m),7.69(1H,d,J=5.7Hz),7.94-8.03(4H,m),8.17(1H,br s),8.31(1H,d,J=5.7Hz),8.86(1H,d,J=4.9Hz)。
(vii)制备7-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶对甲苯磺酸盐
在100℃下,将以上制备的4-苯基-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(300mg,0.90mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)的混合物搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物,并用乙醚洗涤所得残余物。将一水合肼(0.4mL,9.0mmol)和乙酸(10mL)加入所得固体中,并在100℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物,并将饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚加入所得残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,用水和乙醚洗涤并干燥,得到呈浅黄色固体状的7-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶(301mg,93%)。
通过加热来溶解以上制备的7-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶(110mg,0.30mmol)、一水合对甲苯磺酸(68mg,0.36mmol)和乙醇(25mL)的混合物,并在减压下浓缩混合物。由乙醇结晶所得残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(132mg,82%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.29(3H,s),7.11(2H,d,J=7.9Hz),7.42-7.55(5H,m),7.71(1H,d,J=5.7Hz),8.00-8.10(3H,m),8.37(1H,d,J=5.7Hz),8.74(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz)。
实例45-B:制备3-[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-基]-4H-1,2,4-三唑
Figure BPA00001408960702911
(i)制备1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.0g,13mmol)于甲苯(50mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(5mL,69mmol),并在回流下加热混合物2小时。蒸发溶剂,并将所得残余物溶解于四氢呋喃(30mL)中。加入25%氨水(15mL),并搅拌混合物30分钟。将乙酸乙酯(100mL)加入反应溶液中,并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→20/80)纯化所得残余物,并在减压下浓缩所得溶液。用乙酸乙酯/二异丙醚湿磨残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(1.7g,86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.34(3H,t,J=7.4Hz),2.29(3H,s),4.03(2H,q,J=7.4Hz),6.82(1H,s),7.24(1H,s),8.09(1H,s)。
(ii)制备1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺
向以上制备的1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.7g,11mmol)于甲苯(80mL)中的悬浮液中加入劳森试剂(Lawesson′s reagent)(7.0g,17mmol),并在回流下加热混合物1.5小时。使反应溶液冷却到室温并通过碱性硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=0/100→20/80)来纯化,得到呈黄色油状的标题化合物(445mg,24%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.27-1.38(3H,m),2.40(3H,s),3.97-4.08(2H,m),8.09(1H,s),8.69(1H,s),9.16(1H,s)。
(iii)制备2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
在80℃下搅拌以上制备的1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺(230mg,1.3mmol)和2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.7g,6.3mmol)于2-丙醇(30mL)中的溶液2小时。使反应溶液冷却到室温,加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL),并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并将所得残余物溶解于四氢呋喃(15mL)中。加入甲醇(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.0mL),并在70℃下搅拌混合物1小时。使反应溶液冷却到0℃,加入1N盐酸(1.9mL),并用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用乙酸乙酯和二异丙醚湿磨所得残余物,得到呈白色固体状的标题化合物(190mg,46%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.39(3H,t,J=7.4Hz),2.45(3H,s),4.12(2H,q,J=7.4Hz),7.35-7.50(3H,m),7.71-7.85(2H,m),8.42(1H,s),13.23(1H,s)。
(iv)制备2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向以上制备的2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(160mg,13mmol)于甲苯(25mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(1.5mL,21mmol),并在回流下加热混合物1小时。蒸发溶剂,并将所得残余物溶解于四氢呋喃(25mL)中。加入25%氨水(2.5mL),并搅拌混合物30分钟。将乙酸乙酯(100mL)加入反应溶液中,并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,且用二异丙醚洗涤所得残余物并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(155mg,97%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.35-1.45(3H,m),2.46(3H,s),4.12(2H,q,J=7.4Hz),7.38-7.50(3H,m),7.61-7.73(2H,m),7.74-7.82(2H,m),8.37(1H,s)。
(v)制备3-[2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-基]-4H-1,2,4-三唑
在100℃下加热,同时搅拌以上制备的2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(130mg,0.41mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)中的溶液1小时。使反应溶液冷却到室温,蒸发溶剂,并用己烷(5mL)和乙醚(2mL)洗涤残余物。将所得残余物溶解于乙酸(10mL)中,加入一水合肼(0.4mL),并在80℃下加热,同时搅拌混合物1小时。使反应溶液冷却到室温,加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和乙酸乙酯(100mL),并搅拌混合物30分钟。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,且滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液,并用乙酸乙酯(2mL)和二异丙醚(10mL)洗涤所得残余物,得到呈白色固体状的标题化合物(105mg,75%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.40(3H,t,J=7.3Hz),2.48(3H,s),4.13(2H,q,J=7.3Hz),7.33-7.46(3H,m),7.78-7.86(2H,m),8.38(1H,s),8.57(1H,s)。
实例46-B:制备2-甲基-3-{4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960702921
(i)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-丙-2-烯-1-基-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
使用实例13-B(ii)中制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(1.5g,3.6mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-丙-2-烯-1-基-1,3,2-二氧硼戊环(897mg,5.3mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(180mg,0.22mmol)、碳酸铯(3.5g,11mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(3mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iii)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(815mg,73%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.68(3H,s),3.84(3H,s)3.93(2H,dt,J=1.5,6.6Hz),5.02-5.24(2H,m),5.99-6.21(1H,m),7.12(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.59(1H,ddd,J=1.1,6.9,8.9Hz),8.30-8.40(1H,m),8.71-8.84(1H,m)。
(ii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-丙-2-烯-1-基-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(800mg,2.6mmol)、甲醇(15mL)、四氢呋喃(15mL)和8N氢氧化钠水溶液(1.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(470mg,62%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.98(3H,dd,J=1.7,6.8Hz),2.67(3H,s),6.97-7.36(3H,m),7.60(1H,ddd,J=1.0,6.8,8.9Hz),8.34-8.48(1H,m),8.73-8.84(1H,m)。
(iii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-5-甲酸(400mg,1.3mmol)、氯化铵(2.0g,37mmol)、三乙胺(4.0mL)、1-羟基苯并三唑(100mg,0.74mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(750mg,3.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(383mg,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.95(3H,dd,J=1.5,6.8Hz),2.69(3H,s),6.85-7.00(1H,m),7.04-7.26(2H,m),7.42-7.73(2H,m),7.95(1H,s),8.33-8.42(1H,m),8.71-8.82(1H,m)。
(iv)制备2-甲基-3-{4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上制备的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺(150mg,0.50mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)、乙酸(20mL)和一水合肼(0.3mL)作为起始物质并通过与实例13(vi)中相同的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(78mg,48%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.98(3H,dd,J=1.7,6.9Hz),2.71(3H,s),6.91(1H,dd,J=6.9,15.4Hz),7.08(1H,dt,J=1.4,6.8Hz),7.48-7.60(2H,m),8.41(1H,d,J=8.9Hz),8.65(1H,s),8.77(1H,d,J=7.0Hz)。
实例47-B:N-{4-[4-乙氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-2-甲氧基乙酰胺
Figure BPA00001408960702941
(i)制备N-(4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
使用实例8-B(v)中制备的N-{4-[4-乙氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(6.2g,19mmol)、一水合对甲苯磺酸(4.3g,23mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(7.9g,94mmol)和四氢呋喃(188mL)作为起始物质并通过与实例4-B(i)中相同的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(4.7g,60%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.80(3H,m),1.89-2.15(3H,m),2.13(3H,s),3.60-3.78(1H,m),3.90-4.03(1H,m),4.54(2H,q,J=7.1Hz),5.60(1H,dd,J=2.6Hz,9.4Hz),7.58(1H,dd,J=1.6Hz,5.2Hz),8.31-8.55(1H,m),8.64(1H,d,J=0.8Hz),8.78(1H,s),10.70(1H,s)。
(ii)制备4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-胺
向含以上制备的N-(4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺(4.6g,11mmol)的四氢呋喃/甲醇(1∶1)混合溶剂(224mL)中加入8N氢氧化钠水溶液(19mL,152mmol),并在80℃下搅拌混合物1小时。使反应溶液冷却到室温并用乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)稀释。分离水层并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。滤出不溶物质,并在减压下浓缩滤液,得到呈黄色固体状的标题化合物(4.1g,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.53-1.78(3H,m),1.90-2.19(3H,m),3.59-3.74(1H,m),3.92-4.01(1H,m),4.52(2H,q,J=7.0Hz),5.99(1H,dd,J=2.6Hz,9.4Hz),6.23(2H,s),6.88-7.06(2H,m),8.03(1H,dd,J=0.8,5.3Hz),8.76(1H,s)。
(iii)制备N-{4-[4-乙氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-2-甲氧基乙酰胺
向以上制备的4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-胺(110mg,0.3mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液中加入甲氧基乙酰氯(160mg,1.4mmol),并在40℃下搅拌混合物60小时。用2%碳酸氢钠水溶液(5.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)稀释反应混合物,并用和光纯药工业株式会社(WakoPure Chemical Industries,Ltd.)的预分离管(Presep Tube)使有机层脱水,并浓缩。将所得残余物溶解于1N甲烷磺酸的乙腈溶液(5.0mL,5.0mmol)中,并在室温下搅拌混合物16小时。通过加入1N二异丙胺的乙腈溶液(5.0mL,5.0mmol)中和反应溶液。加入水(2.0mL)和二甲亚砜(5.0mL),并通过制备型HPLC纯化混合物,得到呈黄色固体状的标题化合物(71.2mg,产率66%)。LC-MS 361.15(ESI+)
实例48-B到71-B各通过与实例47-B(iii)中相同的方式并使用实例47-B(ii)中制备的4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-胺和相应酰基氯作为起始物质来制备。
实例48-B到71-B中的结构式、名称、LC-MS检测的m/z值、产量和产率(%)一起展示于表2-1到表2-8中。
表2-1
Figure BPA00001408960702951
Figure BPA00001408960702961
表2-2
Figure BPA00001408960702962
表2-3
Figure BPA00001408960702963
Figure BPA00001408960702971
表2-4
Figure BPA00001408960702972
表2-5
Figure BPA00001408960702973
Figure BPA00001408960702981
表2-6
Figure BPA00001408960702982
表2-7
Figure BPA00001408960702991
表2-8
Figure BPA00001408960702992
Figure BPA00001408960703001
实例72-B:制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703002
在60℃下搅拌实例31-B(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(100mg,0.22mmol)、5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(64mg,0.33mmol)、碳酸钾(60mg,0.44mmol)和DMF(4mL)的混合物2小时。将水(100mL)和EtOAc(100mL)加入反应混合物中,并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于MeOH(5mL)和THF(30mL)中,加入6N盐酸(3mL),并在70℃下搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却到室温,并在减压下浓缩混合物。向残余物中加入EtOAc(50mL)、THF(50mL)、8N氢氧化钠水溶液(3mL)和水(30mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥,并通过过滤来除去不溶物质。在减压下浓缩滤液。残余物从EtOAc中结晶,得到呈白色固体状的标题化合物(107mg,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.67(3H,s),5.51(2H,s),6.88(1H,dd,J=2.6,7.6,Hz),7.31-7.53(3H,m),7.80(1H,d,J=2.6Hz),7.84-7.98(3H,m),8.21(1H,d,J=8.1Hz),8.52-8.64(1H,m),8.70(1H,d,J=7.7Hz),8.92(1H,s),13.99(1H,br s)。
实例73-B:制备2,2-二甲基-N-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]丙酰胺
Figure BPA00001408960703011
(i)制备2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙胺二盐酸盐
在60℃下搅拌实例31-B(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(150mg,0.33mmol)、2-(BOC-氨基)乙基溴(103mg,0.46mmol)、碳酸钾(90mg,0.65mmol)和DMF(5mL)的混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,加入水(100mL)和EtOAc(50mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于MeOH(15mL)和THF(10mL)中,接着加入6N盐酸(1.5mL)。在70℃下搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却到室温,并在减压下浓缩混合物。用二异丙醚洗涤残余物并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(132mg,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ3.27-3.39(2H,m),4.34-4.39(2H,m),6.80(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.37-7.50(3H,m),7.73(1H,d,J=2.7Hz),7.87-7.97(2H,m),8.14(3H,br s),8.62(1H,s),8.71(1H,d,J=7.6Hz)。
(ii)制备2,2-二甲基-N-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]丙酰胺
在0℃下向以上获得的2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙胺二盐酸盐(130mg,0.27mmol)于TEA(430mg,4.3mmol)和THF(5mL)中的溶液中加入2,2-二甲基丙酰氯(76mg,0.51mmol),并在0℃下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。
用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(120mg,90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.09(9H,s),2.66(3H,s),3.51(2H,q,J=5.8Hz),4.16(2H,t,J=5.8Hz),6.75(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.31-7.48(3H,m),7.74(2H,d,J=2.7Hz),7.99-8.08(2H,m),8.43(1H,s),8.64(1H,d,J=7.5Hz)。
实例74-B:制备3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703021
(i)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在90℃下搅拌实例30-B(vi)中获得的5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺(820mg,2.8mmol)和实例22-B(i)中获得的2-氯-3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(3.1g,13mmol)于2-丙醇(50mL)中的悬浮液7小时。使反应混合物冷却到室温,并通过过滤来收集沉淀的固体。用EtOAc和二异丙醚洗涤固体,并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(1.0g,75%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.13-1.21(3H,m),2.62(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),5.25(2H,s),6.86(1H,dd,J=2.8,7.4Hz),7.22-7.61(8H,m),7.67-7.77(2H,m),8.67(1H,d,J=7.4Hz)。
(ii)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上获得的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(1.0g,2.1mmol)于MeOH(10mL)和THF(25mL)中的溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(2.5mL),并在70℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到0℃,加入1N盐酸以调节溶液到约pH 3.0,并用THF与EtOAc的1∶1混合物萃取反应混合物。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并通过过滤来除去不溶物质,并浓缩滤液,得到呈黄色固体状的标题化合物(810mg,86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.59(3H,s),5.21(2H,s),6.77(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),7.19-7.33(5H,m),7.37-7.52(3H,m),7.58-7.68(1H,m),7.72(1H,d,J=2.6Hz),8.59(1H,d,J=7.6Hz)。
(iii)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下搅拌以上获得的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸(750mg,1.6mmol)、TEA(3.2mL)、氯化铵(1.5g,28mmol)、HOBT(150mg,1.1mmol)、EDCI(2.5g,13mmol)和DMF(50mL)的混合物16小时。向反应混合物中加入水(200mL)和EtOAc(200mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(520mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.62(3H,s),5.26(2H,s),6.83(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),7.26-7.56(10H,m),7.69-7.78(2H,m),8.65(1H,d,J=7.6Hz)。
(iv)制备5-(苯甲氧基)-3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
在90℃下搅拌以上获得的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(500mg,1.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)中的悬浮液2小时。使反应混合物冷却到室温,蒸发溶剂并用二异丙醚(5mL)洗涤残余物。将残余物溶解于AcOH(50mL)中,接着加入一水合肼(0.5mL)。在90℃下搅拌混合物1小时,接着使反应混合物冷却到室温。接着在减压下浓缩混合物。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和EtOAc(100mL),接着搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(395mg,75%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.65(3H,s),5.25(2H,s),6.81(1H,dd,J=2.6,7.4Hz),7.23-7.59(8H,m),7.67-7.80(2H,m),8.51(1H,s),8.64(1H,d,J=7.6Hz),14.08(1H,s)。
(v)制备5-(苯甲氧基)-3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
在70℃下搅拌以上获得的5-(苯甲氧基)-3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(395mg,0.82mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(344mg,4.1mmol)、一水合对甲苯磺酸(78mg,0.41mmol)和THF(30mL)的混合物17小时。在减压下浓缩反应混合物。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(412mg,88%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.42-1.63(3H,m),1.84-2.06(3H,m),2.64(3H,s),3.36-3.96(2H,m),5.25(2H,s),5.56(1H,dd,J=3.2,8.3Hz),6.82(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.22-7.58(8H,m),7.68-7.82(2H,m),8.64(1H,d,J=7.6Hz),8.69(1H,s)。
(vi)制备3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇
向以上获得的5-(苯甲氧基)-3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(400mg,0.71mmol)于THF(15mL)和EtOH(3mL)中的溶液中加入10%钯-碳(用水实现50%湿度,120mg)。在氢气氛围(1atm)下在室温下搅拌混合物49小时,接着通过过滤来除去10%钯-碳。在减压下浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=50/50→100/0)纯化残余物,得到呈棕色浆糊状的标题化合物(321mg,96%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.40-1.73(3H,m),1.80-2.04(3H,m),2.63(3H,s),3.54-3.72(1H,m),3.82-3.94(1H,m),5.55(1H,dd,J=3.3,8.0Hz),6.61(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.19-7.37(2H,m),7.44-7.53(1H,m),7.56(1H,s),7.68(1H,dt,J=1.8,7.5Hz),8.56(1H,d,J=7.4Hz),8.67(1H,s),10.81(1H,br s)。
(vii)制备3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在50℃下搅拌以上获得的3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(150mg,0.31mmol)、2-(4-吗啉)乙基溴(122mg,0.63mmol)、碳酸钾(130mg,0.94mmol)和DMF(10mL)的混合物1小时。使混合物冷却到室温。向反应混合物中加入水(100mL)和EtOAc(100mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(MeOH/EtOAc=0/100→5/95)纯化残余物,得到呈白色固体状的3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(181mg,97%)。
向以上获得的3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(180mg,0.31mmol)于MeOH(5mL)和THF(2mL)中的溶液中加入2N盐酸(2.5mL),并在70℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到室温,并蒸发溶剂。向残余物中加入EtOAc(50mL)、THF(50mL)、8N氢氧化钠水溶液(2mL)和水(30mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(141mg,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.42-2.47(4H,m),2.65(3H,s),2.74(2H,t,J=5.9Hz),3.51-3.60(4H,m),.4.22(2H,t,J=5.9Hz),6.77(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),7.16-7.38(2H,m),7.40-7.58(1H,m),7.60-7.82(2H,m),8.37-8.78(2H,m),14.14(1H,br s)。
(viii)制备3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
加热以上获得的3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(138mg,0.27mmol)、一水合对甲苯磺酸(114mg,0.60mmol)、EtOH(1.5mL)和THF(5mL)的混合物,得到澄清溶液,接着在减压下浓缩。残余物从EtOH中结晶,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(181mg,78%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.28(6H,s),2.68(3H,s),3.11-3.32(2H,m),3.47-3.78(6H,m),3.93-4.05(2H,m),4.45-4.59(2H,m),6.83(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.11(5H,d,J=7.9Hz),7.20-7.35(2H,m),7.43-7.55(6H,m),7.61-7.76(2H,m),8.54(1H,s),8.72(1H,d,J=7.6Hz),9.81(1H,br s)。
实例75-B:制备2-[2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺
Figure BPA00001408960703051
(i)制备2-氯-3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯
在0℃下向3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.0g,8.4mmol)于乙醚(50mL)中的溶液中加入硫酰氯(1.37g,10mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入水(200mL)和EtOAc(100mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水(10mL)洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液,得到呈无色油状的标题化合物(1.7g,75%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.13-1.27(3H,m),4.00-4.14(2H,m),4.99(1H,s),7.27-7.90(4H,m)。
(ii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(2-硝基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸
在80℃下搅拌实例11-B(v)中获得的2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(1.2g,5.2mmol)、以上获得的2-氯-3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.7g,8.4mmol)和2-丙醇(20mL)的混合物4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、EtOAc和THF。通过过滤来除去不溶物质并用EtOAc与THF的1∶1混合物萃取滤液。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。向残余物中加入MeOH(10mL)、THF(25mL)和8N氢氧化钠水溶液(2.5mL),并在70℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到0℃,加入6N盐酸以调节溶液到约pH 3.0。通过过滤来收集所得沉淀,用二异丙醚洗涤,并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(620mg,31%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.55(1H,ddd,J=1.1,7.0,8.9Hz),7.69-7.89(3H,m),8.13(1H,dd,J=0.9,8.1Hz),8.21(1H,dt,J=1.3,8.8Hz),8.77-8.83(1H,m),13.36(1H,br s)。
(iii)制备2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(2-硝基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下搅拌以上获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(2-硝基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸(600mg,1.6mmol)、TEA(4.2mL)、氯化铵(2.5g,47mmol)、HOBT(170mg,1.3mmol)、EDCI(1.1g,5.7mmol)和DMF(200mL)的混合物14小时。向反应混合物中加入水(200mL)和EtOAc(200mL),并搅拌混合物30分钟。用水和盐水洗涤有机层,并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(592mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.66(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.47-7.85(5H,m),7.95(1H,s),8.04-8.19(2H,m),8.78(1H,d,J=6.9Hz)。
(iv)制备2-甲基-3-[4-(2-硝基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
在90℃下搅拌以上获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-(2-硝基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(500mg,1.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mL)中的悬浮液2小时。使反应混合物冷却到室温,并蒸发溶剂。用二异丙醚(5mL)洗涤残余物,接着除去溶剂。将残余物溶解于AcOH(25mL)中并加入一水合肼(0.5mL)。在90℃下搅拌混合物1小时,接着使其冷却到室温。在减压下浓缩混合物并将残余物悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和EtOAc(100mL)中。搅拌混合物30分钟并用盐水洗涤有机层,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(363mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.08(1H,dt,J=1.4,6.9,Hz),7.51(1H,ddd,J=1.0,6.9,8.9Hz),7.65-7.85(3H,m),8.10(1H,d,J=7.9Hz),8.16-8.23(1H,m),8.55(1H,br s),8.77(1H,d,J=7.0Hz),14.21(1H,br s)。
(v)制备2-[2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺
向以上获得的2-甲基-3-[4-(2-硝基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(500mg,1.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入EtOH(10mL)、还原铁(2.2g,39mmol)和1N盐酸(3mL),并在80℃下搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却到室温并通过过滤来除去不溶物质。向滤液中加入EtOAc(100mL)、1N氢氧化钠水溶液(5mL)和水(50mL)。搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层,并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=50/50→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(302mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),5.25(2H,br s),6.55(1H,t,J=7.7Hz),6.78(1H,d,J=7.4Hz),6.99-7.15(2H,m),7.21(1H,d,J=7.4Hz),7.52(1H,t,J=7.7Hz),8.28(1H,d,J=9.6Hz),8.50(1H,br s),8.70-8.83(1H,m),14.02(1H,br s)。
实例76-B:制备N-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]乙酰胺
Figure BPA00001408960703071
在0℃下向实例73-B(i)中获得的2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙胺二盐酸盐(100mg,0.20mmol)和TEA(0.75mL)于THF(10mL)中的悬浮液中加入乙酸酐(0.5mL,5.3mmol),并在0℃下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(33mg,35%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.84(3H,s),2.67(3H,s),3.44-3.55(2H,m),4.11-4.23(2H,m),6.77(1H,dd,J=2.8,7.7Hz),7.35-7.51(3H,m),7.72(1H,s),7.87-8.00(2H,m),8.16(1H,s),8.64-8.68(2H,m)。
实例77-B:制备2-氨基-2-甲基-N-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]丙酰胺
Figure BPA00001408960703081
在室温下搅拌实例73-B(i)中获得的2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙胺二盐酸盐(100mg,0.20mmol)、TEA(1.5mL)、2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙酸(75mg,0.37mmol)、HOBT(50mg,0.37mmol)、EDCI(210mg,1.1mmol)和DMF(20mL)的混合物14小时。向反应混合物中加入水(200mL)和EtOAc(200mL)并搅拌混合物30分钟。用水和盐水洗涤有机层,并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。向以上残余物于MeOH(10mL)和THF(15mL)中的溶液中加入6N盐酸(3mL),并在70℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到室温,接着蒸发溶剂。向反应混合物中加入EtOAc(100mL)、8N氢氧化钠水溶液(3mL)和水(100mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物并干燥,得到呈白色固体状的标题化合物(46mg,45%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.19(6H,s),2.66(3H,s),3.32(2H,br s),3.47-3.59(2H,m),4.12-4.23(2H,m),6.77(1H,dd,J=2.8,7.4Hz),7.35-7.49(3H,m),7.72(1H,d,J=2.6Hz),7.94(2H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.16(1H,br s),8.58(1H,s),8.65(1H,d,J=7.6Hz)。
实例78-B:制备1-甲基-N-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001408960703091
在室温下搅拌实例73-B(i)中获得的2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙胺二盐酸盐(100mg,0.20mmol)、TEA(1.5mL)、1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(120mg,0.95mmol)、HOBT(220mg,1.6mmol)、EDCI(350mg,1.8mmol)和DMF(10mL)的混合物14小时。向反应混合物中加入水(200mL)和EtOAc(200mL)并搅拌混合物30分钟。用水和盐水洗涤有机层,并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物并干燥,得到呈黄色固体状的标题化合物(31mg,29%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.66(3H,s),3.52-3.75(5H,□),4.19-4.32(2H,m),6.78(1H,dd,J=2.8,7.7Hz),7.27-7.44(3H,m),7.61-7.71(2H,m),7.74-7.81(1H,m),7.89-8.00(2H,m),8.09-8.18(1H,m),8.53-8.62(1H,m),8.64(1H,d,J=7.7Hz)。
实例79-B:制备3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703092
(i)制备3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在50℃下搅拌实例74-B(vi)中获得的3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(100mg,0.20mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(112mg,0.61mmol)、碳酸钾(260mg,1.9mmol)和DMF(10mL)的混合物1小时。使混合物冷却到室温。向反应混合物中加入水(100mL)和EtOAc(100mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(MeOH/EtOAc=0/100→5/95)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(112mg,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.31-1.69(9H,m),1.69-2.11(3H,m),2.32-2.47(4H,m),2.66(3H,s),2.68-2.76(2H,m),3.55-3.70(1H,m),3.81-3.95(1H,m),4.20(2H,t,J=6.2Hz),5.51-5.61(1H,m),6.76(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.18-7.35(2H,m),7.41-7.56(1H,m),7.66-7.80(2H,m),8.63(1H,d,J=7.5Hz),8.69(1H,s)。
(ii)制备3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶对甲苯磺酸盐
向以上获得的3-{4-(2-氟苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(110mg,0.19mmol)于EtOH(5mL)和THF(15mL)中的溶液中加入6N盐酸(1.5mL),并在70℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到室温,并蒸发溶剂。向残余物中加入EtOAc(50mL)、THF(30mL)、8N氢氧化钠水溶液(1mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(300mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,并干燥,得到呈白色固体状的3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(81mg,86%),其未经进一步纯化即用于下一步中。
加热以上获得的3-[4-(2-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(40mg,0.079mmol)、一水合对甲苯磺酸(33mg,0.17mmol)和EtOH(1.5mL)的混合物,得到澄清溶液。使溶液冷却到室温并通过过滤来收集所得沉淀,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(41mg,76%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.24-1.94(6H,m),2.28(3H,s),2.68(3H,s),2.91-3.11(2H,m),3.47-3.65(4,H,m)4.49(2H,br s),6.83(1H,dd,J=2.6,7.6,Hz),7.04-7.17(2H,m),7.20-7.35(2H,m),7.44-7.58(3H,m),7.62-7.81(2H,m),8.57(1H,s),8.72(1H,d,J=7.6Hz),9.22(1H,br s),14.15(1H,br s)。
实例81-B:制备3-[4-(2,6-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703101
(i)制备4-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
向实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(500mg,1.2mmol)、2,6-二氟苯基硼酸(375mg,2.4mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(97mg,0.12mmol)和碳酸铯(1.2g,3.6mmol)于DME(20mL)中的混合物中加入水(1mL)并在80℃下搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入水(100mL)。用EtOAc(100mL×2)萃取水性混合物且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(147mg,32%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),3.76(3H,s),7.03-7.19(1H,m),7.20-7.36(2H,m),7.52-7.69(2H,m),8.23-8.33(1H,m),8.76-8.87(1H,m)。
(ii)制备4-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上获得的4-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(140mg,0.36mmol)、MeOH(5mL)、THF(20mL)和8N氢氧化钠水溶液(1.5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中类似的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(125mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),6.99-7.35(3H,m),7.45-7.72(2H,m),8.26(1H,d,J=8.9Hz),8.80(1H,d,J=6.8Hz),13.34(1H,s)。
(iii)制备4-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上获得的4-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(120mg,11mmol)、氯化铵(560mg,21mmol)、TEA(3mL)、HOBT(130mg,0.96mmol)、EDCI(350mg,1.8mmol)和DMF(20mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中类似的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(105mg,88%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.3,6.9Hz),7.16-7.33(2H,m),7.41-7.83(4H,m),8.20-8.29(1H,m),8.79(1H,d,J=6.9Hz)。
(iv)制备3-[4-(2,6-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上获得的4-(2,6-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(100mg,0.27mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)、AcOH(25mL)和一水合肼(0.4mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中类似的方式,获得呈棕色固体状的标题化合物(70mg,66%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.05(1H,dt,J=1.3,6.8Hz),7.13-7.26(2H,m),7.44-7.58(2H,m),8.17(1H,s),8.25(1H,d,J=8.9Hz),8.75(1H,d,J=6.8Hz)。
实例82-B:制备2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703121
(i)制备三氟甲烷磺酸2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基酯
在0℃下向实例31-B(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(300mg,0.65mmol)于吡啶(15mL)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(280mg,1.0mmol),并在50℃下搅拌混合物4小时。使反应混合物冷却到0℃,接着加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。搅拌混合物30分钟,接着用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(303mg,78%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.50-1.81(3H,m),1.87-2.14(3H,m),2.74(3H,s),3.60-3.75(1H,m),3.88-3.99(1H,m),5.61(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),7.27-7.49(3H,m),7.90-7.99(2H,m),8.50(1H,d,J=2.6Hz),8.58(1H,dd,J=1.8,5.8Hz),8.82(1H,s),9.03(1H,d,J=7.6Hz)。
(ii)制备2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
向以上获得的三氟甲烷磺酸2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基酯(150mg,0.25mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(106mg,0.51mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(41mg,0.052mmol)和碳酸铯(248mg,0.76mmol)于DME(15mL)中的混合物中加入水(3mL)并在80℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,加入水(100mL),并用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并通过过滤来除去不溶物质。浓缩滤液。将残余物溶解于THF(25mL)中,接着加入EtOH(5mL)和2N盐酸(3mL)。在70℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到室温。向反应混合物中加入EtOAc(200mL)、1N氢氧化钠水溶液(10mL)和水(100mL),并搅拌混合物1小时。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。残余物从EtOAc中结晶,得到呈黄色固体状的标题化合物(77mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),3.92(3H,s),7.30(1H,dd,J=1.9,7.2,Hz),7.32-7.59(3H,m),7.83-8.07(3H,m),8.24-8.47(2H,m),8.62(1H,br s),8.75(1H,d,J=7.2Hz),14.27(1H,br s)。
实例83-B:制备2-甲基-5-吗啉-4-基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
(i)制备2-甲基-5-吗啉-4-基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
在110℃下搅拌实例82-B(i)中获得的三氟甲烷磺酸2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基酯(150mg,0.25mmol)、吗啉(501mg,5.73mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(45mg,0.049mmol)、(R)-BINAP(50mg,0.080mmol)和碳酸铯(720mg,2.21mmol)于甲苯(30mL)中的悬浮液1小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入水(150mL)。用EtOAc(150mL×2)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并通过过滤来除去不溶物质。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=10/90→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(75mg,56%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.47-1.78(3H,m),1.86-2.17(3H,m),2.64(3H,s),3.21-3.36(4H,m),3.59-3.72(1H,m),3.75-3.85(4H,m),3.88-4.00(1H,m),5.60(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),6.96(1H,dd,J=2.5,7.7Hz),7.32-7.50(3H,m),7.54(1H,d,J=2.5Hz),7.88-8.03(2H,m),8.54(1H,d,J=7.7Hz),8.79(1H,s)。
(ii)制备2-甲基-5-吗啉-4-基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
向以上获得的2-甲基-5-吗啉-4-基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(75mg,0.14mmol)于THF(25mL)中的溶液中加入EtOH(5mL)和4N氯化氢的EtOAc溶液(3mL),并在70℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到室温。向反应混合物中加入EtOAc(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和1N氢氧化钠水溶液(10mL),并搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。残余物从2-丙醇中结晶,得到呈白色固体状的标题化合物(48mg,76%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),3.40-3.48(4H,m),3.73-3.87(4H,m),6.96(1H,dd,J=2.6,2.6Hz),7.31-7.62(4H,m),7.88-8.04(2H,m),8.54(1H,d,J=7.7Hz),8.66(1H,s),14.25(1H,s)。
实例84-B:制备3-[4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703141
(i)制备4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
向实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(306mg,0.72mmol)、(2-乙氧基-6-氟苯基)硼酸(262mg,1.4mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(80mg,0.098mmol)和碳酸铯(850mg,2.6mmol)于DME(20mL)中的悬浮液中加入水(2mL),并在90℃下搅拌混合物5小时。使反应混合物冷却到室温,加入水(200mL),并用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,通过过滤来除去不溶物质,并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=50/50→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(295mg,100%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.07-1.23(3H,m),2.70(3H,s),3.72(3H,s),3.97-4.13(2H,m),6.85-7.61(5H,m),8.29(1H,d,J=8.9Hz),8.80(1H,d,J=6.8Hz)。
(ii)制备4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
使用以上获得的4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(295mg,0.72mmol)、MeOH(5mL)、THF(25mL)和8N氢氧化钠水溶液(2mL)作为起始物质并通过与实例13-B(iv)中类似的方式,获得呈黄色固体状的标题化合物(281mg,98%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.11-1.26(3H,m),2.69(3H,s),3.94-4.16(2H,m),6.81-7.01(2H,m),7.04-7.18(1H,m),7.35-7.67(2H,m),8.13-8.36(1H,m),8.78(1H,d,J=7.0Hz),13.04(1H,br s)。
(iii)制备4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
使用以上获得的4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(280mg,0.70mmol)、氯化铵(1.4g,26mmol)、TEA(2mL)、HOBT(150mg,1.1mmol)、EDCI(720mg,3.6mmol)和DMF(5mL)作为起始物质并通过与实例13-B(v)中类似的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(277mg,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.16-1.28(3H,m),2.69(3H,s),3.91-4.14(2H,m),6.80-7.13(4H,m),7.33-7.59(3H,m),8.13-8.34(1H,m),8.77(1H,d,J=6.8Hz)。
(iv)制备3-[4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
使用以上获得的4-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(270mg,0.68mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)、AcOH(25mL)和一水合肼(0.4mL)作为起始物质并通过与实例13-B(vi)中类似的方式,获得呈浅黄色固体状的标题化合物(147mg,51%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.86-1.05(3H,m),2.72(3H,s),3.80-4.09(2H,m),6.83-6.97(2H,m),7.01-7.11(1H,m),7.33-7.55(2H,m),8.20-8.34(1H,m),8.52(1H,brs),8.76(1H,d,J=7.0Hz),14.07(1H,s)。
实例85-B:制备2-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703151
(i)制备4-(3-氯丙基)吗啉
向吗啉(2.00g,23.0mmol)于甲苯(200mL)中的溶液中加入1-溴-3-氯丙烷(4.55mL,45.9mmol)并在70℃下搅拌混合物4小时。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=70/30→100/0)纯化残余物,得到呈无色油状的标题化合物(1.27g,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.95(2H,五重峰,J=6.6Hz),2.34-2.55(6H,m),3.61(2H,t,J=6.6Hz),3.66-3.77(4H,m)。
(ii)制备2-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
向实例31-B-(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(100mg,0.218mmol)和碳酸钾(60.3mg,0.436mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液中加入以上获得的4-(3-氯丙基)吗啉(71.3mg,0.436mmol)并在60℃下搅拌混合物5小时。向反应混合物中加入EtOAc(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。分离有机层,接着用EtOAc(5mL)萃取水层。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层,接着经无水硫酸钠干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=30/70→60/40)纯化残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(128mg,定量)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.51-1.62(2H,m),1.79-2.12(6H,m),2.28-2.41(2H,m),2.30-2.40(1H,m),2.45(2H,t,J=7.0Hz),2.66(3H,s),3.48-3.61(6H,m),3.84-4.01(1H,m),4.19(2H,t,J=6.5Hz),5.60(1H,dd,J=3.0,8.9Hz),6.75(1H,dd,J=2.7,7.7Hz),7.30-7.53(3H,m),7.74(1H,d,J=2.7Hz),7.85-8.03(2H,m),8.63(1H,d,J=7.7Hz),8.79(1H,s)。
(iii)制备2-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
向以上获得的2-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(128mg,0.218mmol)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入3N盐酸(1mL)并在60℃下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入EtOAc与THF的3∶1混合物(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL),接着分离有机层。在减压下浓缩有机层并用EtOAc(5mL)洗涤残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(86mg,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.91-2.03(2H,m),2.33-2.40(4H,m),2.45(2H,t,J=7.2Hz),2.66(3H,s),3.49-3.58(4H,m),4.19(2H,t,J=6.5Hz),6.76(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.36-7.48(3H,m),7.74(1H,d,J=2.7Hz),7.89-8.00(2H,m),8.61(1H,br s),8.63(1H,d,J=7.6Hz),14.25(1H,br s)。
(iv)制备2-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶对甲苯磺酸盐
向以上获得的2-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(85.8mg,0.171mmol)于EtOH(10mL)中的悬浮液中加入一水合对甲苯磺酸(71.6mg,0.376mmol)于EtOH(2mL)中的溶液,接着在减压下浓缩所得混合物。残余物从EtOH(2mL)和EtOAc(6mL)中结晶,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(106mg,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.17-2.26(2H,m),2.27(3H,s),2.67(3H,s),2.95-3.21(2H,m),3.35-3.41(2H,m),3.42-3.56(2H,m),3.56-3.75(2H,m),3.93-4.08(2H,m),4.19-4.36(2H,m),6.76(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.11(2H,d,J=7.9Hz),7.30-7.54(5H,m),7.71(1H,d,J=2.7Hz),7.90-8.02(2H,m),8.58-8.74(2H,m),9.51(1H,br s),14.27(1H,br s)。通过1H的强度,观测到对甲苯磺酸的酸性质子。
实例86-B:制备5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703171
(i)制备1-(2-氯乙基)-4,4-二氟哌啶
向4,4-二氟哌啶(1.00g,6.35mmol)于丙酮(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.19g,15.9mmol)和1-溴-2-氯乙烷(635μL,7.62mmol)并在50℃下搅拌混合物8小时。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=0/100→30/70)纯化残余物,得到呈浅黄色油状的标题化合物(188mg,16%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.92-2.09(4H,m),2.58-2.68(4H,m),2.78(2H,t,J=6.9Hz),3.57(2H,t,J=6.9Hz)。
(ii)制备5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(ii)中描述类似的方式,使用实例31-B-(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(100mg,0.218mmol)、碳酸钾(75.3mg,0.545mmol)和以上获得的1-(2-氯乙基)-4,4-二氟哌啶(80.0mg,0.436mmol)来制备标题化合物。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→50/50)纯化粗产物,得到呈无色固体状的纯标题化合物(120mg,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.50-1.62(2H,m),1.62-1.76(1H,m),1.82-2.14(7H,m),2.58-2.69(4H,m),2.66(3H,s),2.87(2H,t,J=5.9Hz),3.61-3.73(1H,m),3.84-4.04(1H,m),4.27(2H,t,J=5.9Hz),5.60(1H,dd,J=3.0,8.9Hz),6.77(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.26-7.54(3H,m),7.76(1H,d,J=2.7Hz),7.90-8.04(2H,m),8.64(1H,d,J=7.6Hz),8.80(1H,s)。
(iii)制备5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(iii)中描述类似的方式,使用以上获得的5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(120mg,0.198mmol)来制备标题化合物。通过用EtOAc(3mL)洗涤来纯化粗产物,得到呈无色固体状的纯标题化合物(89mg,86%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.83-2.05(4H,m),2.60-2.66(4H,m),2.66(3H,s),2.87(2H,t,J=5.9Hz),4.28(2H,t,J=5.9Hz),6.77(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.35-7.52(3H,m),7.75(1H,d,J=2.7Hz),7.91-8.06(2H,m),8.52(1H,br s),8.63(1H,d,J=7.6Hz)。无三唑的酸性质子。
(iv)制备5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
根据与85-B(iv)中描述类似的方式,由5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(87.8mg,0.168mmol)和一水合对甲苯磺酸(70.3mg,0.370mmol)来制备标题化合物。用EtOH(4mL)洗涤粗产物,得到呈黄色固体状的纯标题化合物(100mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.20-2.50(4H,m),2.29(6H,s),2.69(3H,s),3.18-3.39(2H,m),3.74(4H,br s),4.47-4.66(2H,m),6.84(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.11(4H,d,J=7.9Hz),7.33-7.55(7H,m),7.75(1H,d,J=2.6Hz),7.87-8.01(2H,m),8.63(1H,br s),8.73(1H,d,J=7.5Hz),9.75(1H,br s),14.28(1H,br s)。通过1H的强度,观测到对甲苯磺酸的酸性质子。
实例87-B:制备5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703191
(i)制备1-(2-氯乙基)-4-氟哌啶
根据与86-B(i)中描述类似的方式,使用4-氟哌啶盐酸盐(1.00g,7.16mmol)和1-溴-2-氯乙烷(717μL,8.60mmol)来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=10/90→40/60)纯化粗产物,得到呈浅黄色油状的纯标题化合物(250mg,21%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.80-2.02(4H,m),2.41-2.54(2H,m),2.57-2.69(2H,m),2.73(2H,t,J=7.1Hz),3.58(2H,t,J=7.1Hz),4.56-4.81(1H,m)。
(ii)制备5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(ii)中描述类似的方式,由以上获得的1-(2-氯乙基)-4-氟哌啶(72.2mg,0.436mmol)、实例31-B-(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(100mg,0.218mmol)和碳酸钾(75.3mg,0.545mmol)来制备标题化合物。通过用碱性硅胶垫简单过滤来粗略纯化粗产物并且其未经进一步纯化即使用(浅黄色油状物)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.48-2.15(10H,m),2.30-2.58(4H,m),2.66(3H,s),2.78(2H,t,J=6.0Hz),3.54-3.75(1H,m),3.87-4.00(1H,m),4.26(2H,t,J=6.0Hz),4.48-4.86(1H,m),5.60(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),6.77(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.35-7.51(3H,m),7.77(1H,d,J=2.7Hz),7.90-8.03(2H,m),8.63(1H,d,J=7.6Hz),8.80(1H,s)。
(iii)制备5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(iii)中描述类似的方式,由以上获得的5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶来制备标题化合物。通过用EtOAc(5mL)洗涤来纯化粗产物,得到呈无色固体状的纯标题化合物(89mg,81%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.60-1.95(4H,m),2.37-2.46(2H,m),2.60-2.70(2H,m),2.66(3H,s),2.79(2H,t,J=5.9Hz),4.26(2H,t,J=5.9Hz),4.50-4.84(1H,m),6.76(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.32-7.48(3H,m),7.76(1H,d,J=2.7Hz),7.94-8.10(2H,m),8.50(1H,br s),8.63(1H,d,J=7.6Hz)。未观测到三唑的酸性质子。
(iv)制备5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
根据与85-B(iv)中描述类似的方式,由5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(89.3mg,0.177mmol)和一水合对甲苯磺酸(74.1mg,0.389mmol)来制备标题化合物。粗产物从EtOH(1mL)和EtOAc(4mL)中结晶,得到呈黄色固体状的纯标题化合物(137mg,91%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.05-2.17(2H,m),2.21-2.36(2H,m),2.29(6H,s),2.69(3H,s),3.50-3.74(6H,m),4.49-4.61(2H,m),4.87-5.12(1H,m),6.80-6.89(1H,m),7.11(4H,d,J=7.7Hz),7.36-7.53(7H,m),7.72-7.77(1H,m),7.88-8.01(2H,m),8.64(1H,br s),8.73(1H,d,J=7.4Hz),9.45(1H,br s),14.24(1H,br s)。通过1H的强度,观测到对甲苯磺酸的酸性质子。
实例88-B:制备2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703201
(i)制备5-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(ii)中描述类似的方式,由1-溴-2-氯乙烷(163μL,1.96mmol)、实例31-B-(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(300mg,0.654mmol)和碳酸铯(639mg,1.96mmol)来制备标题化合物。通过用硅胶垫(5g)简单过滤来粗略纯化粗产物,接着用乙醚(20mL)洗涤,得到呈无色固体状的标题化合物(319mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.49-1.74(3H,m),1.89-2.12(3H,m),2.67(3H,s),3.60-3.72(1H,m),3.89-3.99(1H,m),4.05(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,t,J=5.2Hz),5.60(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),6.82(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.39-7.50(3H,m),7.73(1H,d,J=2.7Hz),7.91-7.99(2H,m),8.67(1H,d,J=7.6Hz),8.80(1H,s)。
(ii)制备2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
向以上获得的5-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(77.0mg,0.148mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入TEA(183μL,1.33mmol)和1-甲基哌嗪(148μL,1.33mmol)并在90℃下搅拌混合物18小时。向混合物中加入EtOAc(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL),接着分离有机层。用盐水(5mL)洗涤有机层,接着经无水硫酸钠干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=80/20→100/0)纯化残余物,得到呈浅黄色浆状的粗标题化合物。此粗产物未经进一步纯化即用于下一步中。
(iii)制备2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(iii)中描述类似的方式,由以上获得的2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶来制备标题化合物。通过用EtOAc(4mL)洗涤来纯化粗产物,得到呈无色固体状的纯标题化合物(33mg,64%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.14(3H,s),2.25-2.38(4H,m),2.41-2.50(4H,m),2.66(3H,s),2.77(2H,t,J=5.9Hz),4.25(2H,t,J=5.9Hz),6.76(1H,dd,J=2.7,7.4Hz),7.35-7.47(3H,m),7.76(1H,d,J=2.7Hz),7.92-8.04(2H,m),8.56(1H,s),8.63(1H,d,J=7.4Hz),14.24(1H,br s)。
(iv)制备2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
根据与85-B(iv)中描述类似的方式,由2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(32.5mg,0.0649mmol)和一水合对甲苯磺酸(27.2mg,0.143mmol)来制备标题化合物。通过将EtOAc加入反应混合物中,接着通过过滤来收集所得沉淀,获得呈黄色固体状的标题化合物(48mg,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.29(6H,s),2.67(3H,s),2.80(3H,br s),2.92-3.54(10H,m),4.34(2H,br s),6.78(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.11(4H,d,J=7.7Hz),7.35-7.54(7H,m),7.72(1H,d,J=2.7Hz),7.85-8.01(2H,m),8.63(1H,br s),8.67(1H,d,J=7.5Hz),9.37(1H,br s),14.24(1H,br s)。通过1H的强度,观测到对甲苯磺酸的酸性质子。
实例89-B:制备2-甲基-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703221
(i)制备2-甲基-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与88-B(ii)中描述类似的方式,由88-B(i)中获得的5-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(120.0mg,0.230mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(75.7mg,0.461mmol)、代替TEA作为碱的碳酸钾(63.7mg,0.461mmol)和作为添加剂的碘化钠(69.1mg,0.461mmol)来制备标题化合物。萃取后获得呈黄色油状的粗标题化合物并且其未经进一步纯化即用于下一步中。
(ii)制备2-甲基-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(iii)中描述类似的方式,由以上获得的2-甲基-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶来制备标题化合物。通过用EtOAc(5mL)洗涤来纯化粗产物,得到呈无色固体状的纯标题化合物(111mg,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.57-2.65(4H,m),2.67(3H,s),2.81-2.90(2H,m),2.87(3H,s),3.05-3.16(4H,m),4.28(2H,t,J=5.7Hz),6.77(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.37-7.48(3H,m),7.74(1H,d,J=2.6Hz),7.88-8.04(2H,m),8.56(1H,s),8.63(1H,d,J=7.6Hz),14.25(1H,br s)。
(iii)制备2-甲基-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
根据与85-B(iv)中描述类似的方式,由2-甲基-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(45.3mg,0.0802mmol)和一水合对甲苯磺酸(33.6mg,0.176mmol)来制备标题化合物。通过从EtOH(1mL)和EtOAc(3mL)中结晶获得呈黄色固体状的纯标题化合物(62mg,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.29(6H,s),2.41-2.46(2H,m),2.69(3H,s),3.03(3H,s),3.08-3.23(4H,m),3.72(4H,br s),4.57(2H,br s),6.83(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.11(4H,d,J=7.7Hz),7.38-7.51(7H,m),7.74(1H,d,J=2.7Hz),7.89-7.99(2H,m),8.56-8.69(1H,m),8.73(1H,d,J=7.6Hz),14.24(1H,br s)。
实例90-B:制备4-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703231
(i)制备4-{2-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮
根据与88-B(ii)中描述类似的方式,由5-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(78.0mg,0.150mmol)、88-B(i)中获得的哌嗪-2-酮(29.9mg,0.299mmol)、代替TEA作为碱的碳酸钾(41.3mg,0.299mmol)和作为添加剂的碘化钠(44.8mg,0.299mmol)来制备标题化合物。萃取后,用EtOAc(5mL)洗涤粗产物,得到呈无色固体状的标题化合物(66mg,75%)。
1H-NMR(DMSO-d5,300MHz)δ1.47-1.75(3H,m),1.91-2.15(3H,m),2.67(3H,s),2.70-2.75(2H,m),2.86(2H,t,J=5.6Hz),3.08(2H,s),3.11-3.19(2H,m),3.61-3.73(1H,m),3.88-3.99(1H,m),4.29(2H,t,J=5.6Hz),5.60(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),6.78(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),7.37-7.48(3H,m),7.73-7.78(2H,m),7.93-7.98(2H,m),8.65(1H,d,J=7.6Hz),8.80(1H,s)。
(ii)制备4-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮
根据与85-B(iii)中描述的程序类似的方式,由以上获得的4-{2-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮(65.0mg,0.111mmol)来制备标题化合物。通过用EtOAc(5mL)洗涤来纯化粗产物,得到呈无色固体状的纯标题化合物(38mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64-2.75(2H,m),2.67(3H,s),2.86(2H,t,J=5.6Hz),3.08(2H,s),3.11-3.21(2H,m),4.30(2H,t,J=5.6Hz),6.78(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.29-7.54(3H,m),7.75(1H,d,J=2.7Hz),7.75(1H,br s),7.85-8.05(2H,m),8.64(1H,d,J=7.6Hz),8.64(1H,br s),14.24(1H,br s)。
(iii)制备4-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮对甲苯磺酸盐
根据与85-B(iv)中描述类似的方式,由4-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮(38.0mg,0.0759mmol)和对甲苯磺酸(31.8mg,0.167mmol)来制备标题化合物。通过从EtOH(8mL)和EtOAc(2mL)中结晶获得呈浅黄色固体状的纯标题化合物(35mg,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.25-2.30(2H,m),2.29(3H,s),2.41-2.46(2H,m),2.54-2.59(2H m),2.68(3H,s),2.70-2.75(2H,m),4.18-4.64(2H,m),6.78-6.84(1H,m),7.11(2H,d,J=7.7Hz),7.37-7.51(5H,m),7.75(1H,d,J=2.8Hz),7.88-8.04(2H,m),8.53-8.76(2H,m),14.26(1H,br s)。未观测到内酰胺质子。
实例91-B:制备1-甲基-4-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮盐酸盐
Figure BPA00001408960703241
(i)制备4-苯甲氧基羰基哌嗪-2-酮
向哌嗪-2-酮(2.00g,20.0mmol)于EtOAc(50mL)和水(50mL)中的悬浮液中加入碳酸钠(6.36g,60.0mmol)和95%氯甲酸苯甲酯(3.59mL,24.0mmol)并在室温下搅拌混合物3天。向混合物中加入EtOAc(50mL)和水(20mL),接着分离有机层。用EtOAc(30mL×2)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层,接着经无水硫酸钠干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用乙醚(50mL)洗涤残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(3.98g,85%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ3.41(2H,br s),3.71(2H,t,J=5.4Hz),4.18(2H,s),5.16(2H,s),6.02(1H,br s),7.30-7.42(5H,m)。
(ii)制备4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向以上获得的4-苯甲氧基羰基哌嗪-2-酮(3.98g,17.0mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入60%氢化钠(815mg,20.4mmol)并在0℃下搅拌混合物10分钟。向混合物中加入碘甲烷(3.17mL,51.0mmol)并在室温下搅拌混合物4.5小时。向混合物中加入EtOAc(100mL)和水(50mL),接着分离有机层。用EtOAc(20mL×4)萃取水层。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层,接着经无水硫酸钠干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→60/40)纯化残余物,得到呈浅黄色油状的标题化合物(3.59g,85%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ3.00(3H,s),3.29-3.45(2H,m),3.73(2H,t,J=5.4Hz),4.15(2H,s),5.15(2H,s),7.29-7.43(5H,m)。
(iii)制备1-甲基哌嗪-2-酮
向4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸苯甲酯(3.59g,14.5mmol)于THF(30mL)和EtOH(10mL)中的溶液中加入10%钯-碳(1.54g,1.45mmol)并在室温下在氢气氛围(1atm)下搅拌混合物4小时。通过硅藻土垫过滤混合物并在减压下浓缩滤液,得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.61g,97%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ1.88(1H,br s),2.97(3H,s),3.08(2H,t,J=5.4Hz),3.32(2H,t,J=5.4Hz),3.51(2H,s)。
(iv)制备1-甲基-4-{2-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮
根据与88-B(ii)中描述类似的方式,由实例88-B(i)中获得的5-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(236mg,0.453mmol)、以上获得的1-甲基哌嗪-2-酮(129mg,1.13mmol)、代替TEA作为碱的碳酸钾(156mg,1.13mmol)和作为添加剂的碘化钠(169mg,1.13mmol)来制备标题化合物。萃取后,通过硅胶柱色谱法(MeOH/EtOAc=0/100→10/90)纯化粗产物,得到呈黄色浆状的标题化合物。此粗产物未经进一步纯化即用于下一步中。
(v)制备1-甲基-4-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮盐酸盐
向以上获得的1-甲基-4-{2-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮于THF(6mL)和MeOH(2mL)中的悬浮液中加入2M盐酸(2mL)并在60℃下搅拌混合物1小时。向混合物中加入EtOAc(5mL)并通过过滤来收集所得沉淀,得到呈黄色固体状的标题化合物(217mg,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.68(3H,s),2.90(3H,s),3.39-3.79(4H,m),3.70(2H,br s),3.98(2H,br s),4.55-4.66(2H,m),6.84(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.35-7.51(3H,m),7.74(1H,d,J=2.7Hz),7.88-7.99(2H,m),8.62(1H,br s),8.72(1H,d,J=7.5Hz),14.34(1H,br s)。
实例92-B:制备5-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
Figure BPA00001408960703261
(i)制备5-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与88-B(ii)中描述类似的方式,由实例88-B(i)中获得的5-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(100.0mg,0.192mmol)、以上获得的1-乙酰基哌嗪(49.2mg,0.384mmol)、代替TEA作为碱的碳酸钾(53.1mg,0.384mmol)和作为添加剂的碘化钠(57.6mg,0.384mmol)来制备标题化合物。萃取后,粗产物未经进一步纯化即用于下一步中。
(ii)制备5-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(iii)中描述类似的方式,由以上获得的5-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法(MeOH/EtOAc=0/100→20/80)纯化粗产物,得到呈无色固体状的纯标题化合物(63mg,62%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.98(3H,s),2.41-2.47(4H,m),2.66(3H,s),2.82(2H,t,J=5.9Hz),3.38-3.49(4H,m),4.29(2H,t,J=5.9Hz),6.77(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.34-7.49(3H,m),7.76(1H,d,J=2.6Hz),7.95-8.04(2H,m),8.52(1H,s),8.63(1H,d,J=7.6Hz)。未观测到三唑的酸性质子。
(iii)制备5-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
根据与85-B(iv)中描述类似的方式,由以上获得的5-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(63.1mg,0.119mmol)和一水合对甲苯磺酸(50.0mg,0.263mmol)来制备标题化合物。通过从EtOH(1mL)和EtOAc(4mL)中结晶获得呈黄色固体状的纯标题化合物(70mg,67%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.05(3H,s),2.28(6H,s),2.69(3H,s),2.86-3.32(4H,m),3.33-3.54(2H,m),3.73-3.88(2H,m),3.95-4.12(1H,m),4.36-4.51(1H,m),4.52-4.64(2H,m),6.83(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.11(4H,d,J=7.9Hz),7.33-7.56(7H,m),7.74(1H,d,J=2.7Hz),7.85-8.03(2H,m),8.64(1H,br s),8.73(1H,d,J=7.6Hz),9.84(1H,br s),14.32(1H,br s)。通过1H的强度,观测到对甲苯磺酸的酸性质子。
实例93-B:制备1-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌啶-4-醇二对甲苯磺酸盐
(i)制备1-{2-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇
根据与88-B(ii)中描述类似的方式,由实例88-B(i)中获得的5-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶(100.0mg,0.192mmol)、4-羟基哌嗪(38.8mg,0.384mmol)、代替TEA作为碱的碳酸钾(53.1mg,0.384mmol)和作为添加剂的碘化钠(57.6mg,0.384mmol)来制备标题化合物。萃取后,粗标题产物未经进一步纯化即用于下一步中。
(ii)制备1-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌啶-4-醇
根据与85-B(iii)中描述类似的方式,由以上获得的1-{2-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇来制备标题化合物。通过用EtOAc(5mL)洗涤来纯化粗产物,得到呈无色固体状的纯标题化合物(80mg,82%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.30-1.48(2H,m),1.63-1.78(2H,m),2.08-2.23(2H,m),2.66(3H,s),2.70-2.86(4H,m),3.40-3.50(1H,m),4.24(2H,t,J=6.0Hz),4.55(1H,br s),6.76(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.36-7.49(3H,m),7.77(1H,d,J=2.6Hz),7.88-8.04(2H,m),8.58(1H,s),8.63(1H,d,J=7.5Hz),14.24(1H,br s)。
(iii)制备1-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌啶-4-醇二对甲苯磺酸盐
根据与85-B(iv)中描述类似的方式,由以上获得的1-[2-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)乙基]哌啶-4-醇(78.8mg,0.157mmol)和一水合对甲苯磺酸(65.7mg,0.345mmol)来制备标题化合物。通过用EtOH(4mL)和丙酮(4mL)洗涤获得呈黄色固体状的纯标题化合物(85mg,64%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.52-2.05(4H,m),2.28(6H,s),2.68(3H,s),3.03-3.48(4H,m),3.50-3.62(2H,m),3.94(1H,br s),4.44-4.62(2H,m),6.83(1H,td,J=2.4,7.6Hz),7.11(4H,d,J=7.7Hz),7.34-7.55(7H,m),7.74(1H,t,J=2.4Hz),7.83-8.07(2H,m),8.63(1H,br s),8.72(1H,d,J=7.6Hz),9.29(1H,br s),14.27(1H,br s)。通过1H的强度,观测到对甲苯磺酸的酸性质子。未观测到OH的质子。
实例94-B:制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(哌啶-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
(i)制备甲烷磺酸1-[(叔丁氧羰基)氧基]哌啶-4-基酯
在0℃下向1-[(叔丁氧羰基)氧基]哌啶-4-醇(10.0g,49.7mmol)于THF(200mL)中的溶液中加入TEA(20.7mL,149mmol)和甲烷磺酰氯(7.69mL,99.4mmol)。在相同温度下搅拌混合物2.5小时。向混合物中加入EtOAc(100mL)和水(100mL),接着分离有机层。用EtOAc(50mL)萃取水层并用盐水洗涤合并的有机层(30mL)。有机层经无水硫酸镁干燥,接着通过过滤来除去不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→50/50)纯化残余物。浓缩适当洗脱份,得到粗产物,用乙醚与己烷的1∶1混合物(50mL)洗涤,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(12.9g,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.46(9H,s),1.74-1.89(2H,m),1.90-2.04(2H,m),3.04(3H,s),3.30(2H,ddd,J=3.8,8.1,13.7Hz),3.71(2H,ddd,J=4.0,6.9,13.7Hz),4.88(1H,tt,J=3.7,7.7Hz)。
(ii)制备4-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据与85-B(ii)中描述类似的方式,由实例31-B-(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(490mg,1.07mmol)、碳酸钾(444mg,3.21mmol)和以上获得的甲烷磺酸1-[(叔丁氧羰基)氧基]哌啶-4-基酯(897mg,3.21mmol)来制备标题化合物。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→50/50)纯化粗产物,得到呈浅黄色固体状的纯标题化合物(630mg,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.43(9H,s),1.50-1.79(5H,m),1.86-2.16(5H,m),2.65(3H,s),3.06-3.22(2H,m),3.60-3.72(1H,m),3.72-3.85(2H,m),3.88-3.99(1H,m),4.63-4.77(1H,m),5.60(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),6.77(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.36-7.49(3H,m),7.86(1H,d,J=2.7Hz),7.91-8.00(2H,m),8.65(1H,d,J=7.6Hz),8.80(1H,s)。
(iii)制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(哌啶-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在室温下搅拌以上获得的4-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(630mg,0.982mmol)于TFA(10mL)中的溶液2小时,接着在减压下浓缩混合物。向残余物中加入THF与EtOAc的1∶1混合物(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。分离有机层并用THF与EtOAc的1∶1混合物(10mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥,接着通过过滤来除去不溶物质。浓缩滤液,得到粗产物,用EtOAc(5mL)洗涤,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(383mg,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.82-2.01(2H,m),2.11-2.34(2H,m),2.66(3H,s),3.00-3.17(2H,m),3.27-3.31(2H,m),4.74-4.90(1H,m),6.80(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),7.35-7.54(3H,m),7.84(1H,d,J=2.8Hz),7.90-8.01(2H,m),8.63(1H,br s),8.69(1H,d,J=7.6Hz),14.32(1H,br s)。未观测到NH的质子。
(iv)制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(哌啶-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶二对甲苯磺酸盐
根据与85-B(iv)中描述类似的方式,由以上获得的2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(哌啶-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(79.0mg,0.173mmol)和一水合对甲苯磺酸(72.4mg,0.381mmol)来制备标题化合物。通过从EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)中结晶获得呈无色固体状的纯标题化合物(67mg,49%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.89-2.05(2H,m),2.17-2.26(2H,m),2.29(6H,s),2.66(3H,s),3.01-3.22(2H,m),3.24-3.39(2H,m),4.79-4.98(1H,m),6.81(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.11(4H,d,J=7.9Hz),7.32-7.59(7H,m),7.83(1H,d,J=2.7Hz),7.88-8.02(2H,m),8.62(1H,br s),8.69(1H,d,J=7.5Hz),8.80(2H,br s),14.27(1H,br s)。
实例95-B:制备5-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶
向85-B(iii)中获得的2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(哌啶-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(100mg,0.219mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入乙酰氯(31.2μL,0.438mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入MeOH(1mL)和碳酸钾(90.8mg,0.657mmol),接着在相同温度下再搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入THF与EtOAc的1∶1混合物(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL),接着分离有机层。用THF与EtOAc的1∶1混合物(5mL×4)萃取水层并用盐水(5mL)洗涤合并的有机层。有机层经无水硫酸钠干燥,接着通过过滤来除去不溶物质。在减压下浓缩滤液并通过碱性硅胶柱色谱法(MeOH/EtOAc=0/100→15/85)纯化残余物。浓缩适当洗脱份,得到粗产物,其从THF(1mL)和EtOAc(5mL)中结晶,得到呈无色固体状的标题化合物(47mg,43%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.51-1.81(2H,m),2.00-2.19(2H,m),2.05(3H,s),2.65(3H,s),3.11-3.22(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.72-3.83(1H,m),3.95-4.07(1H,m),4.71-4.84(1H,m),6.78(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.35-7.49(3H,m),7.87(1H,d,J=2.7Hz),7.93-8.03(2H,m),8.54(1H,br s),8.65(1H,d,J=7.6Hz),14.25(1H,brs)。
实例96-B:制备2-[4-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇
根据与85-B1中描述类似的方式,由85-B0(iii)中获得的2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(哌啶-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(120mg,0.262mmol)和乙酰氧基乙酰氯(56.4μL,0.524mmol)来制备标题化合物。在进行硅胶柱色谱纯化(MeOH/EtOAc=0/100→15/85),接着从EtOAc(5mL)和THF(1mL)中结晶后,获得呈无色固体状的纯标题化合物(62mg,46%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.57-1.82(2H,m),2.02-2.18(2H,m),2.66(3H,s),3.18-3.29(2H,m),3.60-3.75(1H,m),3.93-4.06(1H,m),4.14(2H,d,J=5.4Hz),4.57(1H,t,J=5.4Hz),4.73-4.84(1H,m),6.78(1H,dd,J=7.6,2.7Hz),7.35-7.48(3H,m),7.87(1H,d,J=2.7Hz),7.91-8.01(2H,m),8.56(1H,br s),8.65(1H,d,J=7.6Hz),14.25(1H,br s)。
实例97-B:制备3-[4-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703312
(i)制备4-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
在氩气氛围下向实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(100mg,0.237mmol)、2,4-二氟苯基硼酸(56.2mg,0.356mmol)和碳酸铯(154mg,0.474mmol)于DME(5mL)和水(1mL)中的悬浮液中加入[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(19.4mg,0.0237mmol)并在80℃下搅拌混合物。向混合物中加入EtOAc(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL),接着分离有机层。用EtOAc(5mL)萃取水层并用盐水洗涤合并的有机层(5mL)。分离有机层,接着通过硅胶垫(3g)过滤。浓缩滤液后,用EtOAc(2mL)洗涤残余物,得到呈无色固体状的标题化合物(79mg,87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),3.77(3H,s),7.13(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.25(1H,ddt,J=0.8,2.5,8.5Hz),7.40(1H,ddd,J=2.5,9.5,10.5Hz),7.59(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.8Hz),7.77(1H,td,J=6.7,8.5Hz),8.32(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.82(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(ii)制备4-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上获得的4-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(250mg,0.649mmol)于THF(5mL)和MeOH(5mL)中的悬浮液中加入2N氢氧化钠水溶液(1mL)并在60℃下搅拌混合物2小时。向混合物中加入EtOAc与THF的2∶1混合物(60mL)和1N盐酸。分离有机层并用EtOAc与THF的2∶1混合物(10mL)萃取水层。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层,接着经无水硫酸钠干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(225mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.17-7.27(1H,m),7.37(1H,dt,J=2.5,10.0Hz),7.56(1H,ddd,J=1.0,6.9,8.8Hz),7.68-7.78(1H,m),8.30(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.80(1H,ddd,J=1.0,1.2,6.9Hz),13.28(1H,br s)。
(iii)制备4-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向经搅拌的以上获得的4-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(220mg,0.592mmol)、氯化铵(126mg,2.37mmol)、EDCI(226mg,1.18mmol)和HOBT(160mg,1.18mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液中加入TEA(329μL,2.37mL)并在室温下搅拌混合物3小时。向混合物中加入THF与EtOAc的1∶1混合物(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。分离有机层,接着用盐水(5mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并通过过滤来除去不溶物质。浓缩滤液,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(182mg,76%),其为0.5当量DMF的加合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.4,6.9Hz),7.18-7.27(1H,m),7.35(1H,ddd,J=2.7,9.6,10.5Hz),7.55(2H,br s),7.55(1H,ddd,J=1.0,6.9,8.9Hz),7.77(1H,dt,J=6.7,8.5Hz),8.29(1H,ddd,J=1.0,1.4,8.9Hz),8.78(1H,td,J=1.0,6.9Hz)。
(iv)制备3-[4-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
在100℃下搅拌以上获得的4-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(180mg,0.442mmol,0.5当量DMF加合物)于1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3mL)中的悬浮液1小时,接着在减压下浓缩混合物。将残余物溶解于AcOH(3mL)中,接着加入一水合肼(108μL,2.21mmol)。在100℃下搅拌所得混合物1小时,接着在减压下浓缩。向残余物中加入EtOAc与THF的1∶1混合物(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL),接着分离有机层,用盐水(5mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。残余物从THF(3mL)和己烷(6mL)中结晶,得到呈黄色固体状的标题化合物(147mg,84%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),7.08(1H,dt,J=1.4,6.9Hz),7.15-7.25(1H,m),7.31(1H,ddd,J=2.4,9.7,10.3Hz),7.52(1H,ddd,J=1.0,6.9,8.8Hz),7.75(1H,dt,J=6.7,8.5Hz),8.30(1H,ddd,J=1.0,1.4,8.8Hz),8.52(1H,br s),8.77(1H,td,J=1.0,6.9Hz),14.15(1H,br s)。
实例98-B:制备3-[4-(2-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703331
(i)制备4-(2,3-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
根据与实例97-B(i)和(ii)中描述类似的方式,通过使用实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(236mg,0.561mmol)和2,3-二氟苯硼酸(133mg,0.842mmol)进行铃木偶合反应,接着进行标准的酯水解程序,获得呈无色固体状的标题化合物(193mg,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.33(1H,m,),7.45-7.62(3H,m),8.30(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.80(1H,td,J=1.2,6.9Hz),13.40(1H,br s)。
(ii)制备4-(2,3-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
根据与实例97-B(iii)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2,3-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(191mg,0.514mmol),获得呈浅黄色固体状的标题化合物(134mg,70%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.10(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.28-7.39(1H,m),7.46-7.75(5H,m),8.29(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.79(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(iii)制备3-[4-(2,3-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2,3-二氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(130mg,0.351mmol),获得呈浅黄色固体状的标题化合物(96mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.73(3H,s),7.08(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.27-7.39(1H,m),7.45-7.59(3H,m),8.31(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.56(1H,s),8.78(1H,td,J=1.2,6.8Hz),14.21(1H,br s)。
实例99-B:制备3-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703341
(i)制备4-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
根据与实例97-B(i)和(ii)中描述类似的方式,通过使用实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(236mg,0.561mmol)和2,4-二甲氧基苯硼酸(153mg,0.842mmol)进行铃木偶合反应,接着进行标准的酯水解程序,获得呈无色固体状的标题化合物(205mg,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.68(3H,s),3.73(3H,s),3.84(3H,s),6.58-6.68(2H,m),7.08(1H,dt,J=1.2,7.0Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,ddd,J=1.2,7.0,8.7Hz),8.29(1H,td,J=1.2,8.7Hz),8.77(1H,d,J=7.0Hz),12.77(1H,br s)。
(ii)制备3-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iii)和(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸获得呈浅黄色固体状的标题化合物(131mg,61%)。
通过使粗化合物从THF(8mL)和己烷(4mL)中结晶,获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),3.50(3H,s),3.83(3H,s),6.58-6.66(2H,m),7.05(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.49(1H,ddd,J=1.2,6.8,8.9Hz),8.29(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.43(1H,br s),8.75(1H,td,J=1.2,6.8Hz),13.98(1H,br s)。
实例100-B:制备3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703351
(i)制备4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
根据与实例97-B(i)中描述类似的方式,通过使用实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(97.3mg,0.231mmol)和(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(78.5mg,0.462mmol)进行铃木偶合反应,获得呈黄色固体状的标题化合物(86mg,93%)。通过碱性硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷=0/100→30/70)获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),3.72(3H,s),3.76(3H,s),6.85-7.04(2H,m),7.11(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.43-7.60(2H,m),8.25(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.80(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(ii)制备4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
根据与实例97-B(ii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(161mg,0.405mmol)进行标准的酯水解反应,获得呈浅蓝色固体状的标题化合物(129mg,83%)。通过用EtOAc(5mL)洗涤粗化合物获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.76(3H,s),6.87-7.01(2H,m),7.09(1H,dt,J=1.1,6.9Hz),7.46(1H,dt,J=7.0,8.4Hz),7.53(1H,ddd,J=1.1,6.9,8.9Hz),8.24(1H,td,J=1.1,8.9Hz),8.78(1H,td,J=1.1,6.8Hz),13.05(1H,br s)。
(iii)制备4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
根据与实例97-B(iii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(128mg,0.334mmol)进行标准的酰胺化反应,获得呈浅橙色固体状的标题化合物(93mg,73%)。通过用乙醚(5mL)洗涤粗化合物,获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.77(3H,s),6.88-7.03(3H,m),7.07(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.42-7.57(3H,m),8.21(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.77(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(iv)制备3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(91mg,0.238mmol),获得呈黄色固体状的标题化合物(65mg,67%)。通过使粗化合物从THF(9mL)和己烷(6mL)中结晶,获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),3.66(3H,s),6.83-6.99(2H,m),7.06(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.38-7.55(2H,m),8.24(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.48(1H,br s),8.76(1H,td,J=1.2,6.8Hz),14.08(1H,br s)。
实例101-B:制备3-[4-(2,6-二甲基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703361
(i)制备4-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
根据与实例97-B(i)中描述类似的方式,通过使用实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(189mg,0.449mmol)和2,6-二甲基苯基硼酸(135mg,0.898mmol)进行铃木偶合反应,获得呈黄色固体状的标题化合物。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步中。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.03(6H,s),2.70(3H,s),3.69(3H,s),7.10(1H,td,J=1.3,6.9Hz),7.12-7.16(2H,m),7.24(1H,dd,J=6.6,8.4Hz),7.54(1H,ddd,J=1.3,6.9,8.8Hz),8.24(1H,td,J=1.3,8.8Hz),8.80(1H,td,J=1.3,6.9Hz)。
(ii)制备4-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
根据与实例97-B(ii)和(iii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯进行标准的酯水解反应,接着进行酰胺化反应,获得呈棕色固体状的标题化合物(64mg,71%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.09(6H,s),2.69(3H,s),5.88(1H,br s),7.08(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.19-7.27(2H,m),7.32(1H,dd,J=6.3,8.4Hz),7.51(1H,br s),7.51(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.9Hz),8.22(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.78(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(iii)制备3-[4-(2,6-二甲基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(62.0mg,0.171mmol)获得呈黄色固体状的标题化合物(58mg,88%)。通过从丙酮和己烷中结晶,获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.02(6H,s),2.72(3H,s),7.06(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.08-7.15(2H,m),7.21(1H,dd,J=6.1,8.3Hz),7.44-7.54(1H,m),8.24(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.51(1H,br s),8.76(1H,td,J=1.2,6.8Hz),14.05(1H,br s)。
实例102-B:制备3-[4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
(i)制备4-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
根据与实例97-B(i)中描述类似的方式,通过使用实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(200mg,0.475mmol)和2,6-二甲氧基苯基硼酸(173mg,0.949mmol)进行铃木偶合反应,获得呈灰色固体状的标题化合物(174mg,89%)。通过用EtOAc(5mL)洗涤粗产物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.67(3H,s),3.68(6H,s),6.76(2H,d,J=8.5Hz),7.09(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.39(1H,t,J=8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.9Hz),8.24(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.78(1H,td,J=1.2,6.9Hz)
(ii)制备4-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
根据与实例97-B(ii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(172mg,0.420mmol)进行标准的酯水解反应,获得呈浅黄色固体状的标题化合物(144mg,87%)。通过用EtOAc(5mL)洗涤粗产物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.68(3H,s),3.68(6H,s),6.74(2H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.36(1H,t,J=8.5Hz),7.50(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.9Hz),8.22(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.76(1H,td,J=1.2,6.9Hz),12.76(1H,br s)。
(iii)制备4-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
根据与实例97-B(iii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(142mg,0.359mmol)进行标准的酰胺化反应,获得呈浅黄色固体状的标题化合物(113mg,80%)。通过用EtOAc(5mL)洗涤粗产物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.67(3H,s),3.73(6H,s),5.99(1H,br s),6.83(2H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.31-7.58(3H,m),8.20(1H,dt,J=1.2,8.8Hz),8.76(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(iv)制备3-[4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(111mg,0.281mmol)获得呈黄色固体状的标题化合物(87mg,74%)。通过用EtOAc(5mL)洗涤粗产物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),3.60(6H,s),6.73(2H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,dt,J=1.1,6.8Hz),7.35(1H,t.J=8.4Hz),7.47(1H,ddd,J=1.1,6.8,8.9Hz),8.23(1H,td,J=1.1,8.9Hz),8.42(1H,br s),8.74(1H,td,J=1.1,6.8Hz),13.94(1H,brs)。
实例103-B:制备3-[4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703391
(i)制备4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
根据与实例97-B(i)中描述类似的方式,通过使用实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(300mg,0.712mmol)和2-氯-6-甲氧基苯基硼酸(265mg,1.42mmol)进行铃木偶合反应,获得呈浅黄色固体状的标题化合物(226mg,76%)。通过碱性硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷=10/90→40/60)获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),3.70(3H,s),3.72(3H,s),7.06-7.22(3H,m),7.47(1H,t,J=8.1Hz),7.55(1H,ddd,J=1.2,6.9,8.9Hz),8.25(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.80(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(ii)制备4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
根据与实例97-B(ii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(172mg,0.420mmol)进行标准的酯水解反应,获得呈浅黄色固体状的标题化合物。粗产物用于下一步中。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.73(3H,s),7.05-7.20(3H,m),7.44(1H,t,J=8.2Hz),7.53(1H,ddd,J=1.1,6.9,8.9Hz),8.24(1H,td,J=1.1,8.9Hz),8.79(1H,td,J=1.1,6.9Hz),12.97(1H,br s)。
(iii)制备4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
根据与实例97-B(iii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸进行标准的酰胺化反应,获得呈无色固体状的标题化合物(147mg,69%)。通过用EtOAc与乙醚的1∶1混合物(10mL)洗涤粗产物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.75(3H,s),6.66(1H,br s),7.07(1H,td,J=1.2,6.9Hz),7.12-7.25(2H,m),7.30-7.61(3H,m),8.21(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.77(1H,td,J=1.2,6.8Hz)。
(iv)制备3-[4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(145mg,0.364mmol)获得呈黄色固体状的标题化合物(94mg,61%)。通过从EtOAc(5mL)和THF(1mL)中结晶获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),3.64(3H,s),7.01-7.18(3H,m),7.43(1H,t,J=8.2Hz),7.49(1H,ddd,J=1.1,6.9,8.9Hz),8.24(1H,td,J=1.1,8.9Hz),8.48(1H,br s),8.76(1H,td,J=1.1,6.9Hz),14.05(1H,br s)。
实例104-B:制备3-[4-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703401
(i)制备4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
根据与实例97-B(i)中描述类似的方式,通过使用实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(1.00g,2.37mmol)和2-氯-6-氟苯基硼酸(828mg,4.75mmol)进行铃木偶合反应,获得呈黄色固体状的标题化合物(315mg,33%)。通过用EtOAc(5mL)洗涤粗产物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),3.75(3H,s),7.13(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.39(1H,dt,J=1.2,8.9Hz),7.47-7.65(3H,m),8.27(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.82(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(ii)制备4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
根据与实例97-B(ii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(313mg,0.779mmol)进行标准的酯水解反应,获得呈浅黄色固体状的标题化合物(237mg,78%)。通过用EtOAc(10mL)洗涤粗产物获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.11(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.32-7.42(1H,m),7.44-7.51(1H,m),7.51-7.62(2H,m),8.26(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.80(1H,td,J=1.2,6.9Hz),13.35(1H,br s)。
(iii)制备4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
根据与实例97-B(iii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(235mg,0.606mmol)进行标准的酰胺化反应,获得呈棕色固体状的标题化合物(124mg,53%)。通过用EtOAc(3mL)洗涤粗产物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.09(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.33(1H,dt,J=1.2,8.8Hz),7.40-7.62(5H,m),8.23(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.79(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(iv)制备3-[4-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(122mg,0.315mmol)获得呈浅黄色固体状的标题化合物(92mg,71%)。通过用EtOAc(5mL)洗涤粗化合物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.73(3H,s),7.07(1H,dt,J=1.2,6.8Hz),7.34(1H,dt,J=1.2,8.8Hz),7.42-7.59(3H,m),8.26(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.53(1H,br s),8.77(1H,td,J=1.2,6.8Hz),14.17(1H,br s)。
实例105-B:制备3-[4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703411
(i)制备4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
根据与实例97-B(i)和(ii)中描述类似的方式,通过使用实例13-B(ii)中获得的2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(339mg,0.805mmol)和2,3-二氟-6-甲氧基苯基硼酸(303mg,1.61mmol)进行铃木偶合反应,接着进行标准的酯水解反应,获得呈棕色固体状的标题化合物(237mg,78%)。通过用洗涤EtOAc(10mL)获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.75(3H,s),6.96(1H,ddd,J=2.1,3.7,9.3Hz),7.10(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.43-7.63(2H,m),8.24(1H,td,J=1.2,8.9Hz),8.79(1H,td,J=1.2,6.9Hz),13.21(1H,br s)。
(ii)制备4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
根据与实例97-B(iii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(173mg,0.431mmol)进行标准的酰胺化反应,获得呈棕色固体状的标题化合物(102mg,59%)。通过用EtOAc(5mL)洗涤粗产物获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),3.74(3H,s),6.95(1H,ddd,J=2.0,3.8,9.3Hz),7.08(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.37(2H,br s),7.44-7.58(2H,m),8.22(1H,td,J=1.2,8.8Hz),8.78(1H,td,J=1.2,6.9Hz)。
(iii)制备3-[4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(100mg,0.250mmol)获得呈黄色固体状的标题化合物(58mg,55%)。通过从EtOAc(1mL)和乙醚(1mL)中结晶获得纯化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),3.65(3H,s),6.94(1H,ddd,J=1.8,3.7,9.4Hz),7.07(1H,dt,J=1.2,6.9Hz),7.42-7.56(2H,m),8.25(1H,d,J=8.9Hz),8.55(1H,s),8.77(1H,d,J=6.9Hz),14.14(1H,s)。
实例106-B:制备3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703421
(i)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
向5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐(3.45g,10.3mmol)于DMF(100mL)中的悬浮液中加入94%氯丙二酸二甲酯(2.79mL,20.6mmol)并在100℃下搅拌混合物7.5小时。使反应混合物冷却到50℃,接着逐滴加入水(100mL)。通过过滤来收集所得沉淀,接着用EtOH(20mL)和乙醚(20mL)洗涤,得到呈橙色固体状的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-羟基-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯,其未经进一步纯化即用于下一步中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.59(3H,s),3.75(3H,s),5.27(2H,s),6.87(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.32-7.51(3H,m),7.52-7.64(2H,m),7.88(1H,d,J=2.6Hz),8.67(1H,d,J=7.6Hz),11.79(1H,br s)。
向以上获得的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-羟基-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯于吡啶(100mL)中的悬浮液中加入三氟甲烷磺酸酐(3.46mL,20.6mmol)并在50℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩混合物直到体积折半,接着加入EtOAc与THF的2∶1混合物(150mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)。分离有机层并用EtOAc与THF的2∶1混合物(30mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层,接着通过硅胶垫(100g)过滤。在减压下浓缩滤液并用EtOAc(20mL)洗涤残余物,得到呈红色固体状的标题化合物(2.51g,46%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.62(3H,s),3.89(3H,s),5.26(2H,s),6.96(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.35-7.48(3H,m),7.48-7.55(2H,m),7.63(1H,d,J=2.6Hz),8.76(1H,d,J=7.6Hz)。
(ii)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸
根据与实例97-B(i)和(ii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(3.21g,6.09mmol)和(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(2.07g,12.2mmol)进行铃木偶合反应,接着进行标准的酯水解反应,获得呈浅紫色固体状的标题化合物(2.19g,73%)。在酸性处理后,粗产物从反应混合物中沉淀,通过用水(30mL)、MeOH(30mL)和EtOAc(30mL)洗涤粗产物,获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.61(3H,s),3.78(3H,s),5.19(2H,s),6.83(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),6.95(1H,t,J=8.7Hz),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.19-7.34(3H,m),7.35-7.42(2H,m),7.48(1H,dt,J=6.9,8.7Hz),7.67(1H,d,J=2.6Hz),8.65(1H,d,J=7.6Hz),13.03(1H,br s)。
(iii)制备2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
根据与实例97-B(iii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸(2.33g,4.76mmol)进行标准的酰胺化反应,获得呈黄色固体状的标题化合物(2.09g,89%)。在水性处理后,粗产物从反应混合物中沉淀,通过用水(50mL)和EtOAc(20mL)洗涤粗产物,获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.61(3H,s),3.79(3H,s),5.18(2H,s),6.81(1H,dd,J=7.6,2.7Hz),6.90-7.10(1H,m),6.97(1H,t,J=8.6Hz),7.03(1H,d,J=8.6Hz),7.21-7.35(3H,m),7.35-7.56(3H,m),7.49(1H,dt,J=6.9,8.6Hz),7.66(1H,d,J=2.7Hz),8.64(1H,d,J=7.6Hz)。
(iv)制备5-(苯甲氧基)-3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的2-[5-(苯甲氧基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(1.87g,3.83mmol)获得呈浅黄色固体状的标题化合物。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步中。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),3.68(3H,s),5.19(2H,s),6.79(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),6.92(1H,t,J=8.4Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.19-7.36(3H,m),7.36-7.52(3H,m),7.68(1H,d,J=2.7Hz),8.50(1H,br s),8.62(1H,d,J=7.6Hz),14.04(1H,br s)。
(v)制备5-(苯甲氧基)-3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
向以上获得的5-(苯甲氧基)-3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶于THF(50mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.05mL,11.5mmol)和一水合对甲苯磺酸(364mg,1.92mmol)并在70℃下搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入EtOAc(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。分离有机层并用EtOAc(30mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=40/60→70/30)纯化残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.68g,73%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.43-1.70(3H,m),1.80-2.00(3H,m),2.64(3H,s),3.56-3.66(1H,m),3.68(3H,s),3.80-3.92(1H,m),5.20(2H,s),5.54(1H,dd,J=3.4,7.9Hz),6.80(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),6.92(1H,t,J=8.6Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.22-7.34(3H,m),7.38-7.52(3H,m),7.68(1H,d,J=2.7Hz),8.63(1H,d,J=7.6Hz),8.64(1H,s)。
(vi)制备3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇
向以上获得的5-(苯甲氧基)-3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.65g,2.77mmol)于THF(60mL)和EtOH(20mL)中的溶液中加入10%钯-碳(884mg,0.831mmol)并在室温下在氢气氛围(1atm)下搅拌混合物2.5小时。通过硅藻土垫过滤混合物并在减压下浓缩滤液。残余物从EtOAc(10mL)中结晶,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.30g,93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.43-1.69(3H,m),1.78-1.97(3H,m),2.63(3H,s),3.55-3.65(1H,m),3.66(3H,s),3.79-3.89(1H,m),5.53(1H,dd,J=3.5,7.6Hz),6.60(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),6.89(1H,t,J=8.5Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,dt,J=7.0,8.5Hz),7.53(1H,d,J=2.6Hz),8.55(1H,d,J=7.5Hz),8.61(1H,s),10.70(1H,s)。
(vii)制备3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与实例85-B(ii)和(iii)中描述类似的方式,使用以上获得的3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(150mg,0.296mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(110mg,0.592mmol)进行标准的烷基化反应,接着通过标准方式使用含2N盐酸(2mL)的THF(6mL)和MeOH(2mL)脱除THP基团的保护基,获得呈无色固体状的标题化合物(110mg,69%)。通过从THF(2mL)和AcOEt(4mL)中结晶获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.41-2.48(4H,m),2.65(3H,s),2.73(2H,t,J=5.8Hz),3.50-3.59(4H,m),3.67(3H,s),4.19(2H,t,J=5.8Hz),6.75(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),6.87(1H,t,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,dt,J=6.9,8.5Hz),7.59(1H,d,J=2.8Hz),8.49(1H,br s),8.62(1H,d,J=7.6Hz),14.06(1H,br s)。
实例107-B:制备3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703461
(i)制备5-(2-氯乙氧基)-3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
根据与85-B(ii)中描述类似的方式,使用1-溴-2-氯乙烷(329μL,3.95mmol)和实例86-B(vi)中获得的3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇以及碳酸铯(1.29g,3.95mmol)进行标准的烷基化反应,获得呈浅黄色非晶形固体状的标题化合物(429mg,95%)。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=30/70→70/30)纯化粗产物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.43-1.70(3H,m),1.80-2.02(3H,m),2.66(3H,s),3.55-3.66(1H,m),3.68(3H,s),3.80-3.91(1H,m),4.01(2H,t,J=5.3Hz),4.36(2H,t,J=5.3Hz),5.53(1H,dd,J=3.5,7.8Hz),6.81(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),6.88(1H,t,J=8.6Hz),6.96(1H,d,J=8.6Hz),7.44(1H,dt,J=6.9,8.6Hz),7.57(1H,d,J=2.8Hz),8.64(1H,s),8.66(1H,d,J=7.6Hz)。
(ii)制备3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶根据与实例88-B(ii)和(iii)中描述类似的方式,使用以上获得的5-(2-氯乙氧基)-3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(213mg,0.374mmol)、1-甲基哌嗪(83.4μL,0.749mmol)、碳酸钾(104mg,0.749mmol)和碘化钠(112mg,0.749mmol)进行标准的烷基化反应,接着通过标准方式使用含2N盐酸(2mL)的THF(6mL)和MeOH(2mL)脱除THP基团的保护基,获得呈无色固体状的标题化合物(104mg,50%)。
通过从EtOH(6mL)和己烷(2mL)中结晶获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.14(3H,s),2.28(4H,br s),2.46(4H,br s),2.65(3H,s),2.72(2H,t,J=5.9Hz),3.67(3H,s),4.16(2H,t,J=5.9Hz),6.75(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),6.87(1H,t,J=8.5Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,dt,J=6.9,8.5Hz),7.58(1H,d,J=2.7Hz),8.48(1H,s),8.61(1H,d,J=7.6Hz),14.05(1H,br s)。
实例108-B:制备3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703471
根据与实例88-B(ii)和(iii)中描述类似的方式,使用实例86-B(i)中获得的5-(2-氯乙氧基)-3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(215mg,0.378mmol)、1-甲烷磺酰基哌嗪(124mg,0.756mmol)、碳酸钾(104mg,0.756mmol)和碘化钠(113mg,0.756mmol)进行标准的烷基化反应,接着通过标准方式使用含2N盐酸(2mL)的THF(6mL)和MeOH(2mL)脱除THP基团的保护基,获得呈无色固体状的标题化合物(162mg,70%)。通过从THF(2mL)和EtOAc(4mL)中结晶获得纯标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.54-2.61(4H,m),2.65(3H,s),2.80(2H,t,J=5.8Hz),2.86(3H,s),3.04-3.12(4H,m),3.67(3H,s),4.20(2H,t,J=5.8Hz),6.76(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),6.88(1H,t,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,dt,J=6.9,8.5Hz),7.58(1H,d,J=2.6Hz),8.48(1H,br s),8.62(1H,d,J=7.6Hz),14.05(1H,br s)。
实例109-B:制备5-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BPA00001408960703472
向搅拌的实例86-B(vi)中获得的3-{4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(250mg,0.494mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(272mg,1.97mmol)和实例85-B(i)中获得的甲烷磺酸1-[(叔丁氧羰基)氧基]哌啶-4-基酯(550mg,1.97mmol)并在80℃下搅拌混合物4.5小时。向混合物中加入THF与EtOAc的1∶1混合物(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。分离有机层并用THF与EtOAc的1∶1混合物(5mL)萃取水层。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层,接着通过碱性硅胶垫(3g)过滤。在减压下浓缩滤液。
将残余物溶解于TFA(10mL)中并在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物。向残余物中加入THF与EtOAc的1∶1混合物(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(15mL)。分离有机层并用THF与EtOAc的1∶1混合物(5mL×4)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。
向以上残余物于DMF(3mL)中的溶液中加入乙酰氯(318μL,4.44mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入MeOH(3mL)和碳酸钾(820mg,5.72mmol)并在室温下搅拌混合物13小时。向混合物中加入THF与EtOAc的1∶1混合物(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(15mL)。分离有机层并用THF与EtOAc的1∶1混合物(5mL×2)萃取水层。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层,接着经无水硫酸钠干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(MeOH/AcOEt=0/100→10/90)纯化残余物。浓缩适当洗脱份,得到粗化合物,其从THF(2mL)和EtOAc(4mL)中结晶,得到呈无色固体状的纯标题化合物(104mg,38%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.49-1.76(2H,m),1.90-2.10(2H,m),2.03(3H,s),2.65(3H,s),3.06-3.18(1H,m),3.21-3.29(1H,m),3.59-3.75(1H,m),3.64(3H,s),3.83-3.95(1H,m),4.60-4.72(1H,m),6.80(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),6.89(1H,t,J=8.5Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,dt,J=7.0,8.5Hz),7.69(1H,d,J=2.7Hz),8.49(1H,br s),8.65(1H,d,J=7.6Hz),14.05(1H,br s)。
实例110-B:制备6-甲基-7-[4-苯基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
(i)制备N-甲氧基-N-甲基-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下搅拌实例35-B(viii)中获得的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(1.53g,4.5mmol)、TEA(1.9mL)、N,O-二甲基胺盐酸盐(1.32g,13.5mmol)、HOBT(912mg,6.75mmol)、EDCI(1.30g,6.75mmol)和DMF(45mL)的混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物,并将水(50mL)加入反应混合物中。用EtOAc(50mL×2)萃取水层,并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤合并的有机层且经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(1.43g,83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.63(3H,s),3.23(3H,s),3.61(3H,s),7.35-7.58(4H,m),7.67-7.87(2H,m),8.33(1H,d,J=4.2Hz)
(ii)制备1-[2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-基]乙酮
在0℃下向以上获得的N-甲氧基-N-甲基-2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(1.15g,3.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入2M甲基溴化镁的THF溶液(7.2mL,7.2mmol),在相同温度下搅拌反应混合物2小时,接着在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL),用EtOAc(50mL)萃取水层,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液,得到呈黄色固体状的标题化合物(1.02g,99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.19(3H,s),2.62(3H,s),7.47-7.61(4H,m),7.63-7.82(2H,m),8.32(1H,d,J=4.2Hz)。
(iii)制备6-甲基-7-[4-苯基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
使通过与实例110-B(ii)类似的方式获得的1-[2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-基]乙酮(170mg,0.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)中的溶液在90℃下回流4小时。使反应混合物冷却到室温,并蒸发溶剂。残余物悬浮于EtOH(5mL)中,接着加入一水合肼(50mg,1.0mmol)。在80℃下搅拌混合物5小时。使混合物冷却到室温,接着浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=30/70→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(143mg,79%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.63(3H,s),6.05(1H,d,J=2.3Hz),7.38-7.53(4H,m),7.66-7.79(3H,m),8.29(1H,d,J=4.2Hz),13.08(1H,br s)。
实例111-B:制备2′-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4′-苯基-2,5′-联-1,3-噻唑
Figure BPA00001408960703491
(i)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在室温下搅拌实例35-B(viii)中获得的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(1.70g,5.0mmol)、TEA(2.1mL)、氯化铵(803mg,15.0mmol)、HOBT(1.01g,7.5mmol)、EDCI(1.44g,7.5mmol)和DMF(50mL)的混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。通过过滤来收集所得沉淀并用水和乙醚洗涤,得到呈白色固体状的标题化合物(1.54g,90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.62(3H,s),7.37-7.56(4H,m),7.68(2H,br s),7.81-7.90(2H,m),8.31(1H,d,J=4.0Hz)。
(ii)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-硫代甲酰胺
向以上获得的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(340mg,1.0mmol)于DME(10mL)中的悬浮液中加入2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二噻二磷杂丁环(485mg,1.2mmol),并在80℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入EtOAc(15mL)和1N盐酸(15mL),接着过滤所得悬浮液。用水(5mL)和EtOAc(5mL)洗涤残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(172mg,48%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.60(3H,s),7.33-7.58(4H,m),7.74-7.89(2H,m),8.31(1H,d,J=4.2Hz),9.22(1H,br s),10.02(1H,br s)
(iii)制备2′-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4′-苯基-2,5′-联-1,3-噻唑
向以上获得的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-硫代甲酰胺(142mg,0.42mmol)于AcOH(4mL)中的溶液中加入一水合对甲苯磺酸(3.8mg,0.02mmol)和溴乙醛缩二甲醇(70μL),并在100℃下搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,接着蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)并用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(83.2mg,54%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.64(3H,s),7.51(1H,d,J=4.2Hz),7.53-7.60(3H,m),7.63(1H,d,J=3.2Hz),7.65-7.71(2H,m),7.84(1H,d,J=3.2Hz),8.32(1H,d,J=4.0Hz)。
实例112-B:制备7-[5-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基-1,3-噻唑-2-基]-6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
Figure BPA00001408960703511
向通过与实例111-B(ii)中描述类似的方式获得的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-硫代甲酰胺(223mg,0.6mmol)于丙酮(12mL)中的悬浮液中加入碘甲烷(75μL,1.2mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂,并使残余物悬浮于AcOH(12mL)中。向残余物中加入氨基乙醛缩二甲醇(100μL,0.9mmol),并在90℃下搅拌混合物16小时。使反应混合物冷却到室温,接着浓缩,并将残余物溶解于THF(12mL)中。向溶液中加入6N盐酸(400μL,2.4mmol),并在70℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)。用EtOAc(50mL)萃取水层,且有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(133mg,61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.63(3H,s),7.05-7.15(1H,m),7.20-7.31(1H,m),7.34-7.46(3H,m),7.52(1H,d,J=4.0Hz),7.63-7.76(2H,m),8.32(1H,d,J=4.2Hz),12.30(1H,br s)
实例113-B:制备6-甲基-7-[5-(1,3-噁唑-4-基)-4-苯基-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
Figure BPA00001408960703512
在40℃下向通过与实例110-B(ii)中描述类似的方式获得的1-[2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-基]乙酮(136mg,0.4mmol)于AcOH(12mL)中的溶液中加入0.9N溴的AcOH溶液(250μL,0.225mmol),并在相同温度下搅拌混合物3小时。向混合物中加入0.9N溴的AcOH溶液(250μL,0.225mmol),并在相同温度下再搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到室温,并在减压下浓缩混合物。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL),并用EtOAc(50mL)萃取水层。有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。向残余物中加入甲酰胺(4mL),并在180℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)。用EtOAc(50mL)萃取水层,且有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=30/70→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(37.8mg,26%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.63(3H,s),7.37-7.58(4H,m),7.68-7,79(2H,m),8.08(1H,d,J=1.0Hz),8.31(1H,d,J=4.0Hz),8.54(1H,d,J=1.0Hz)。
实例114-B:制备{4-[4-乙氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001408960703521
(i)制备(4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
在0℃下向通过与实例47-B(ii)类似的方式获得的4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-胺(100mg,0.268mmol)于吡啶(2.7mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(100μL,1.08mmol),并搅拌混合物3小时。用水(20mL)稀释反应混合物,并搅拌混合物1小时。通过过滤来收集所得沉淀并用水和乙醚洗涤,得到呈黄色固体状的标题化合物(99.1mg,83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.49-1.79(3H,m),1.87-2.24(3H,m),3.60-3.78(1H,m),3.88-4.05(1H,m),4.19(2H,q,J=7.0Hz),4.54(2H,q,J=7.0Hz),5.60(1H,dd,J=2.6,9.4Hz),7.46-7.63(1H,m),8.24-8.51(2H,m),8.79(1H,s),10.36(1H,s)。
(ii)制备{4-[4-乙氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯
在室温下搅拌以上获得的(4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(99.0mg,0.222mmol)于TFA(4mL)中的溶液15小时。在减压下蒸发溶剂,并加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和EtOAc(15mL)到残余物中。通过过滤来收集所得沉淀,接着依次用水、EtOH和乙醚洗涤,得到呈黄色固体状的标题化合物(99.1mg,83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.19(2H,q,J=7.0Hz),4.56(2H,q,J=7.1Hz),7.54(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),8.31-8.48(3H,m),10.37(1H,s),14.04(1H,br s)。
实例115-B:制备N-{4-[4-乙氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-乙基脲
Figure BPA00001408960703531
向通过与实例47-B(ii)中描述类似的方式获得的4-{4-乙氧基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-胺(100mg,0.268mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入异氰酸乙酯(36μL,0.457mmol),并在室温下搅拌混合物15小时。再次向反应混合物中加入异氰酸乙酯(100μL,1.27mmol),并在80℃下搅拌混合物24小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和EtOAc(40mL)。用EtOAc(40mL)萃取水层,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0)纯化残余物,得到黄色固体。
将所得黄色固体溶解于TFA(4mL)中并在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂,并加入饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)和EtOAc(3mL)。通过过滤来收集所得沉淀并依次用水、EtOH和乙醚洗涤,得到呈黄色固体状的标题化合物(34.0mg,29%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.10(3H,t,J=7.2Hz),1.29-1.57(3H,m),3.11-3.28(2H,m),4.52(1.2H,q,J=7.0Hz),4.62(0.8H,q,J=6.9Hz),7.29-7.50(1H,m),7.67-7.90(1H,m),8.03(1H,br s),8.08(0.4H,br s),8.19-8.44(1H,m),8.63(0.6H,br s),9.18-9.47(1H,m),13.95(0.6H,br s),14.17(0.4H,br s)。
实例116-B:制备6-溴-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
(i)制备2-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
向硫代乙酰胺(80.0g,1.06mol)于EtOH(600mL)中的溶液中加入通过奥图纳-乌尔基霍(M.Altuna-Urquijo)等人;四面体(Tetrahedron);65;2009;975-984中公开的程序制备的2-氯-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(141.5g,0.64mol),并在80℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到50℃,加入8N氢氧化钠水溶液(120mL),并在80℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到50℃,加入8N氢氧化钠水溶液(240mL),并在80℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到0℃,接着通过加入6N盐酸(400mL)中和。在室温下搅拌混合物12小时并通过过滤来收集所得沉淀且依次用水、EtOH和乙醚洗涤,得到呈白色固体状的标题化合物(105.6g,75%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.70(3H,s),7.30-7.50(3H,m),7.59(2H,m),13.22(1H.br s)。
(ii)制备2-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
在40℃下搅拌以上获得的2-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(104.6g,0.48mol)、TEA(200mL)、氯化铵(76.1g,1.43mol)、HOBT(103.5g,0.77mol)、EDCI(146.8g,0.77mol)和DMF(1.0L)的混合物3小时。使反应混合物冷却到室温,并通过过滤来除去不溶物质。在减压下浓缩滤液,接着加入水(1.6L)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)。通过过滤来收集所得沉淀并依次用水、EtOH和乙醚洗涤,得到呈浅棕色固体状的标题化合物(64.7g,61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.69(3H,s),7.30-7.51(3H,m),7.64(2H,br s),7.67-7.75(2H,m)。
(iii)制备3-(2-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑
在50℃下搅拌以上获得的2-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(82.0g,0.377mol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(97.4mL,1.13mmol)和甲苯(1.8L)中的悬浮液3小时。使反应混合物冷却到室温,用活性碳脱色。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。
使残余物悬浮于AcOH(900mL)中,接着加入一水合肼(84mL)。在90℃下搅拌混合物2小时,接着冷却到室温。通过过滤来收集所得沉淀,并用EtOAc和乙醚洗涤,得到呈白色固体状的标题化合物(62.4g,68%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.71(3H,s),7.20-7.53(3H.m),7.54-7.92(2H,m),8.55(1H,s),14.15(1H,br s)。
(iv)制备3-(2-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑
在90℃下搅拌以上获得的3-(2-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑(85.0g,0.351mol)、3,4-二氢-2H-吡喃(63.8g,0.702mol)、一水合对甲苯磺酸(80.0g,0.423mol)和THF(2.1L)的混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,接着蒸发溶剂。向残余物中加入EtOAc(1.0L)和1N氢氧化钠水溶液(600mL)。用EtOAc萃取水层,用饱和氯化铵水溶液洗涤合并的有机层并经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶垫纯化残余物。在减压下浓缩所得溶液,并用乙醚洗涤残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(61.2g,57%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.45-1.77(3H,m),1.83-2.14(3H,m),2.71(3H,s),3.54-3.73(1H,m),3.80-3.98(1H,m),5.57(1H,J=3.1,8.6Hz,d),7.21-7.48(3H,m),7.63-7.87(2H,m),8.76(1H,s)。
(v)制备1-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}丙酮
在-78℃下经1小时向3-(2-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(32.6g,100mmol)于THF(1.8L)中的溶液中逐滴加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(150mL,240mmol),并在相同温度下搅拌混合物1小时。在-78℃下经3小时向反应混合物中逐滴加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10.3g,100mmol)于THF(600mL)中的溶液。加入后,在相同温度下搅拌混合物30分钟。通过加入AcOH(13.8mL)中和反应混合物,并使混合物升温到室温。在减压下蒸发溶剂,接着向残余物中加入EtOAc(400mL)和饱和氯化铵水溶液(300mL)。用EtOAc萃取水层,用饱和氯化铵水溶液洗涤合并的有机层,经无水硫酸镁干燥,接着通过过滤来除去不溶物质。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=5/95→80/20)纯化残余物,得到呈浅黄色油状的标题化合物(28.4g,74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.40-1.73(3H,m),1.84-2.14(3H,m),2.28(3H,s),3.54-3.73(1H,m),3.86-3.96(1H,m),4.38(2H,s),5.58(1H,dd,J=3.0,8.5Hz),7.29-7.48(3H,m),7.66-7.85(2H,m),8.75(1H,br s)。
(vi)制备1-溴-1-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}丙酮
在80℃下搅拌以上获得的1-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}丙酮(5.08g,13.8mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(2.69g,15.1mmol)、过氧化苯甲酰(16.5mg,0.068mmol)和三氟甲苯(110mL)的混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和EtOAc(100mL)。用EtOAc(100mL×2)萃取水层,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液,得到呈棕色固体状的标题化合物(5.66g,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.47-1.70(3H,m),1.85-2.08(3H,m),2.47(1.8H,s),2.52(1.2H,s),3.55-3.73(1H,m),3.83-3.98(1H,m),5.54-5.70(1H,m),6.55(0.4H,s),7.29-7.48(3H,m),7.70-7.84(2H,m),8.82(0.6H,s),8.88(0.4H,s),11.08(0.6H,br s)。
(vii)制备6-溴-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
向以上获得的1-溴-1-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}丙酮(448mg,1.0mmol)于THF(5mL)与2-丙醇(5mL)的混合溶剂中的溶液中加入2-氨基-5-溴吡啶(173mg,1.0mmol),并在80℃下搅拌混合物14小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)。用EtOAc(50mL)和EtOAc与THF的1∶1混合物(60mL×2)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=30/70→100/0;接着MeOH/EtOAc=30/70)纯化残余物。浓缩适当洗脱份,得到粗产物,其用THF和乙醚洗涤,得到呈棕色固体状的纯标题化合物(17.0mg,4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.73(3H,s),7.40-7.54(3H,m),7.64(1H,dd,J=2.1Hz,9.4Hz),7.72(1H,dd,J=0.8Hz,9.4Hz),7.86-7.95(2H,m),8.67(1H,br s),10.04(1H,dd,J=0.8,1.9Hz),14.35(1H,br s)。
实例117-B:制备6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BPA00001408960703561
(i)制备6-溴-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
向实例116-B(vi)中获得的1-溴-1-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}丙酮(2.96g,6.6mmol)于THF(33mL)和2-丙醇(33mL)中的溶液中加入2-氨基-5-溴吡啶(5.71g,33.0mmol),并在80℃下搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和EtOAc(150mL)。用EtOAc(80mL)萃取水层,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0;接着MeOH/EtOAc=20/80),接着碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=10/90→80/20)纯化残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(520mg,15%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.46-1.72(3H,m),1.88-2.13(3H,m),2.73(3H,s),3.58-3.73(1H,m),3.87-3.98(1H,m),5.62(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),7.38-7.55(3H,m),7.64(1H,dd,J=2.1,9.4Hz),7.72(1H,dd,J=0.8,9.4Hz),7.83-7.99(2H,m),8.83(1H,s),10.04(1H,dd,J=0.8,1.9Hz)。
(ii)制备6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
在氮气氛围下向以上获得的6-溴-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(157mg,0.3mmol)于DME(10mL)和水(2mL)中的悬浮液中加入(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(81.9mg,0.45mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24.5mg,0.03mmol)和碳酸铯(293mg,0.9mmol),并在95℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和EtOAc(50mL)。通过过滤来收集所得沉淀并用THF和乙醚洗涤,得到呈白色固体状的标题化合物(142mg,81%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.48-1.79(3H,m),1.88-2.16(3H,m),2.75(3H,s),3.55-3.73(1H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s),3.87-4.01(1H,m),5.62(1H,dd,J=3.0,8.7Hz),7.06-7.15(1H,m),7.25-7.32(2H,m),7.40-7.50(3H,m),7.77(1H,dd,J=0.8,9.3Hz),7.86(1H,dd,J=1.9,9.3Hz),7.93-8.03(2H,m),8.82(1H,s),10.10-10.33(1H,m)。
(iii)制备6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在室温下搅拌以上获得的6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(99.0mg,0.222mmol)于TFA(5mL)中的溶液3小时。再向混合物中加入TFA(2.5mL),并在室温下搅拌混合物12小时。在减压下蒸发TFA,并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、EtOAc(5mL)和水(5mL)处理残余物。通过过滤来收集所得沉淀并依次用水、EtOH和乙醚洗涤,得到呈白色固体状的标题化合物(109mg,90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.74(3H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),7.06-7.14(1H,m),7.24-7.32(2H,m),7.38-7.49(3H,m),7.75(1H,dd,J=0.6,9.3Hz),7.85(1H,dd,J=1.9,9.3Hz),7.93-8.03(2H,m),8.65(1H,s),10.01-10.49(1H,m),14.25(1H,brs)。
实例118-B:制备2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BPA00001408960703581
(i)制备2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
在氮气氛围下向实例117-B(i)中获得的6-溴-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(157mg,0.3mmol)于DME(10mL)和水(2mL)中的悬浮液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(93.6mg,0.45mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(H)二氯甲烷络合物(24.5mg,0.03mmol)和碳酸铯(293mg,0.9mmol),并在95℃下搅拌混合物12小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入水(40mL)和EtOAc(40mL)。先后用EtOAc(40mL)和EtOAc与THF的1∶1混合物(60mL×2)萃取水层,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。用THF洗涤残余物,得到呈白色固体状的标题化合物(64.0mg,41%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.52-1.79(3H,m),1.89-2.16(3H,m),2.72(3H,s),3.63-3.75(1H,m),3.86-4.01(4H,m),5.63(1H,dd,J=3.0,8.9Hz),7.45-7.54(3H,m),7.72-7.75(2H,m),7.79-7.82(1H,m),7.99-8.09(2H,m),8.17(1H,br s),8.84(1H,s),10.15(1H,t,J=1.3Hz)。
(ii)制备2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在室温下搅拌以上获得的2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(84mg,0.16mmol)于TFA(10mL)中的溶液4小时。在减压下蒸发TFA,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)和EtOAc(20mL)。通过过滤来收集所得沉淀,接着通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=80/20→100/0;接着MeOH/EtOAc=30/70)纯化,得到呈黄色固体状的标题化合物(49.5mg,70%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),3.91(3H,s),7.41-7.55(3H,m),7.68-7.78(2H,m),7.79-7.83(1H,m),7.99-8.07(2H,m),8.16-8.20(1H,m),8.64-8.70(1H,m),10.12-10.18(1H,m),14.36(1H,br s)。
实例119-B:制备6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BPA00001408960703591
(i)制备6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
在氮气氛围下向实例117-B(i)中获得的6-溴-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(157mg,0.3mmol)于DME(10mL)和水(2mL)中的悬浮液中加入(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(102mg,0.6mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(51mg,0.06mmol)和碳酸铯(293mg,0.9mmol),并在95℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入水(40mL)和EtOAc(40mL)。用EtOAc(40mL)萃取水层,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=10/90→50/50)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(156mg,92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.51-1.73(3H,m),1.88-2.10(3H,m),2.76(3H,s),3.58-3.73(1H,m),3.81(3H,s),3.86-3.99(1H,m),5.62(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),6.95-7.10(2H,m),7.39-7.50(4H,m),7.52-7.58(1H,m),7.78(1H,dd,J=0.8Hz,9.3Hz),7.85-7.95(2H,m),8.83(1H,m),9.97-10.12(1H,m)。
(ii)制备6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
使用以上获得的6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(156mg,0.275mmol)和TFA(5.5mL)作为起始物质并通过与实例114-B(ii)中类似的方式,获得呈白色固体状的标题化合物(75mg,54%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.76(3H,s),3.81(3H,s),6.96-7.12(2H,m),7.36-7.51(4H,m),7.52-7.59(1H,m),7.75-7.82(1H,m),7.87-7.97(2H,m),8.57-8.78(1H,m),9.86-10.20(1H,m),14.34(1H,br s)。
实例120-B:制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶
(i)制备2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶
在氮气氛围下向通过与实例117-B(i)类似的方式获得的6-溴-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(1.04g,2.0mmol)于DME(70mL)和水(14mL)中的悬浮液中加入乙烯基三氟硼酸钾(410mg,3.0mmol)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(170mg,0.2mmol)和碳酸铯(1.90g,6.0mmol),并在95℃下搅拌混合物4小时。使反应混合物冷却到室温,接着加入EtOAc(40mL)。通过过滤来收集所得沉淀并用水和乙醚洗涤,得到呈灰色固体状的标题化合物(890mg,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.51-1.77(3H,m),1.89-2.15(3H,m),2.71(3H,s),3.62-3.74(1H,m),3.96-3.99(1H,m),5.39(1H,d,J=11.0Hz),5.62(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),5.93(1H,d,J=17,6Hz),6.81(1H,dd,J=11.1,17.6Hz),7.40-7.59(3H,m),7.66-7.73(1H,m),7.75-7.82(1H,m),7.92-8.03(2H,m),8.83(1H,s),9.75-9.88(1H,m)。
(ii)制备2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶
在室温下搅拌以上获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶(141mg,0.3mmol)于TFA(6.0mL)中的溶液2小时。在减压下蒸发TFA,接着加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和EtOAc(5mL)。通过过滤来收集所得沉淀并溶解于DMF(3mL)中,进行碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0;接着MeOH/EtOAc=30/70),得到呈黄色固体状的标题化合物(70.5mg,61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.72(3H,s),5.40(1H,d,J=11.0Hz),5.94(1H,d,J=17.6Hz),6.82(1H,dd,J=11.0,17.4Hz),7.40-7.53(3H,m),7.68-7.74(1H,m),7.76-7.83(1H,m),7.93-7.98(2H,m),8.70(1H,s),9.84(1H,s),14.35(1H,br s)。
实例121-B:制备6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
(i)制备6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
向实例110-B(i)中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶(282mg,0.60mmol)于THF(21mL)和水(6mL)中的悬浮液中加入4%四氧化锇水溶液(375μL,0.03mmol)和高碘酸钠(320mg,1.5mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。向反应混合物中加入水(50mL),并通过过滤来收集所得沉淀。用水和乙醚洗涤残余物,得到灰色固体。
使以上固体悬浮于DMF(4.3mL)中,接着加入AcOH(430μL)、1-乙酰基哌嗪(300mg,2.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(540mg,2.6mmol)。在50℃下搅拌混合物2小时,冷却到室温,接着在减压下浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)。用EtOAc(50mL)萃取水层,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0;接着MeOH/EtOAc=20/80)纯化残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(79mg,23%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.53-1.73(3H,m),1.90-2.12(6H,s),2.37-2.47(4H,m),2.72(3H,s),3.39-3.48(4H,m),3.62(2H,s),3.65-3.73(1H,m),3.89-3.98(1H,m),5.62(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),7.40-7.48(4H,m),7.65-7,71(1H,m),7.91-7.98(2H,m),8.80-8.83(1H,m),9.86(1H,s)。
(ii)制备6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在室温下搅拌以上获得的6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(77.0mg,0.13mmol)于TFA(5.0mL)中的溶液1小时。在减压下蒸发TFA,并再将残余物溶解于TFA(5mL)中。在室温下搅拌混合物1小时,接着在减压下蒸发TFA。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和EtOAc(5mL)。通过过滤来收集所得沉淀并用水和乙醚洗涤,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(25mg,38%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.96(3H,s),2.33-2.48(4H,S),2.71(3H,s),3.34-3.48(4H,m),3.63(2H,s),7.34-7.48(5H,m),7.62-7.71(1H,m),8.05-8.16(2H,m),8.37(1H,s),9.87(1H,s)。
实例122-B:制备6-环己基-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BPA00001408960703621
(i)制备6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
向2-氨基-5-溴吡啶(25.0g,144.5mmol)于EtOH(150mL)中的溶液中加入2-氯-3-乙酰乙酸甲酯(18.6mL,144.5mmol),并使混合物在80℃下回流12小时。接着使反应混合物冷却到室温,接着加入8N氢氧化钠水溶液(60mL,480mmol)和水(30mL)。在80℃下搅拌混合物12小时,冷却到0℃,接着通过加入6N盐酸(300mL)中和。通过过滤来收集所得沉淀并依次用水、EtOH和乙醚洗涤,得到呈棕色固体状的标题化合物(11.1g,30%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.59(3H,s),7.55-7.77(2H,m),9.41(1H,dd,J=1.3,1.3Hz),13.29(1H,br s)。
(ii)制备6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向以上获得的6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(11.0g,43.1mmol)于甲苯(200mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(31.5mL,430mmol),并使混合物回流4小时。使混合物冷却到室温,并在减压下移除挥发性物质。将残余物溶解于THF(200mL)中,并在0℃下缓慢加入25%氨水溶液(30mL)。在室温下搅拌混合物14小时。通过过滤来收集所得沉淀并用水、EtOH和乙醚洗涤,得到呈棕色固体状的标题化合物(5.0g,46%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.56(3H,s),7.71-7.77(1H,m),7.82(1H,dd,J=1.9,9.4Hz),9.54(1H,br s),9.60(1H,dd,J=0.9,1.9Hz),10.22(1H,br s)。
(iii)制备6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
在回流条件下用磷酰氯(85mL)和DMF(50μL)处理以上获得的6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(10.8g,42.4mmol)17小时。使混合物冷却到室温,接着在减压下移除挥发性物质。用甲苯(50mL)稀释残余物,接着加入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。通过加入1N氢氧化钠水溶液(40mL)中和混合物,用EtOAc(250mL×3)萃取水层,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥并用活性碳脱色。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(7.25g,73%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.49(3H,s),7.63-7.77(2H,m),8.86(1H,dd,J=1.3Hz)。
(iv)制备6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-硫代甲酰胺
向以上获得的6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(6.2g,26.4mmol)于MeOH(88mL)中的悬浮液中加入4N氯化氢的EtOAc溶液(22mL,88.0mmol)和O,O-二乙基氢二硫代磷酸酯(25mL,158mol),并在60℃下搅拌混合物3小时。使混合物冷却到室温,并用二异丙醚(100mL)稀释。通过过滤来收集所得沉淀并用乙醚洗涤,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.2g,77%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.56(3H,s),7.71-7.77(1H,m),7.82(1H,dd,J=1.9,9.4Hz),9.54(1H,br s),9.60(1H,dd,0.9,1.9Hz),10.22(1H,br s)。
(v)制备2-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向如上所述获得的6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-硫代甲酰胺(700mg,2.59mmol)于DMF(60mL)中的悬浮液中加入2-氯-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(1.76g,7.77mmol),并在90℃下搅拌混合物21小时。使混合物冷却到室温,并在减压下除去溶剂。用水、EtOH和乙醚洗涤残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(750mg,66%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.72(3H,s),4.27(2H,q,J=7.0Hz),7.47-7.57(3H,m),7.69(1H,dd,J=1.9,9.4Hz),7.71-7.78(1H,m),7.82-7.90(2H,m),9.89-10.09(1H,m)。
(vi)制备2-(6-环己-1-烯-1-基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在氮气氛围下向以上获得的2-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(267mg,0.6mmol)于DME(18mL)和水(3.6mL)中的混合物中加入2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(250mg,1.2mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)和[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(49.1mg,0.06mmol),并在95℃下搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却到室温。通过过滤来收集所得沉淀并用水和乙醚洗涤,得到呈白色固体状的标题化合物(223mg,84%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.58-1.69(2H,m),1.71-1.81(2H,m),2.17-2.30(2H,m),2.36-2.46(2H,m),2.69(3H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),6.38-6.48(1H,m),7.47-7.55(3H,m),7.62-7.68(1H,m),7.78(1H,dd,J=1,9,9.4Hz),7.93-7.99(2H,m),9.99-10.05(1H,m)。
(vii)制备2-(6-环己基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向以上获得的2-(6-环己-1-烯-1-基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(200mg,0.45mmol)于乙酸(18mL)和MeOH(18mL)中的混合物中加入10%钯-碳(100mg),并在氢气氛围(1atm)下在室温下搅拌混合物15小时。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(10mL),并通过过滤来收集所得沉淀,其用乙醚洗涤,得到呈黑色固体状的标题化合物(154mg,69%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.15-1.31(4H,m),1.35-1.47(3H,m),1.68-1.86(3H,m),1.92-2.06(2H,m),2.19-2.34(1H,m),2.55-2.66(1H,m),2.69(3H,m),4.28(2H,q,7.0Hz),7.45-7.57(4H,m),7.61-7.71(1H,m),7.88-8.02(2H,m),9.77-9.85(1H,m)。
(viii)制备2-(6-环己基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
向以上获得的2-(6-环己基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(204mg,0.458mmol)于THF(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物加入2N氢氧化钠水溶液(750μL),并在50℃下搅拌混合物12小时。使混合物冷却到室温,接着通过加入1N盐酸水溶液(1.5mL)中和。通过过滤来收集所得沉淀,接着用水和乙醚洗涤,得到呈灰色固体状的标题化合物(159mg,83%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.15-1.30(1H,m),1.31-1.49(3H,m),1.67-1.87(3H,m),1.92-2.07(2H,m),2.36-2.45(1H,m),2.56-2.79(4H,m),7.41-7.59(4H,m),7.60-7.70(1H,m),7.90-8.06(2H,m),9.66-9.90(1H,m),13.38(1H,br s)。
(ix)制备2-(6-环己基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向以上获得的2-(6-环己基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(169mg,0.405mmol)于DMF(8mL)中的悬浮液中加入TEA(170μL,1.22mmol)、氯化铵(65.0mg 1.22mmol)、HOBT(82mg,0.61mmol)和EDCI(120mg,0.61mmol),并在室温下搅拌混合物12小时。向混合物中加入DMF(8.0mL),并在40℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到室温,加入DMF(30mL),并使混合物升温到60℃。在减压下浓缩溶液直到约10mL。残余物进行碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0;接着MeOH/EtOAc=30/70)。浓缩适当溶液,得到粗产物,其悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(10mL)中。通过过滤来收集所得沉淀并用水和乙醚洗涤,得到呈橙色固体状的标题化合物(104mg,62%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.21-1.33(1H,m),1.40-1.52(3H,m),1.69-1.91(3H,m),1.96-2.05(2H,m),2.23-2.32(1H,m),2.68(3H,s),2.71-2.76(1H,m),7.41-7.57(4H,m),7.61-7.68(1H,m),7.82(2H,br s),7.92(2H,s),9.76-9.83(1H,m)。
(x)制备6-环己基-2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在100℃下搅拌以上获得的2-(6-环己基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(104mg,0.25mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)中的悬浮液12小时。使反应混合物冷却到室温,接着在减压下浓缩。使残余物悬浮于AcOH(5mL)中,接着在0℃下加入一水合肼(70μL,1.4mmol),并在90℃下搅拌混合物1小时,冷却到室温,接着在减压下浓缩。用EtOAc(20mL)、水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释残余物,并用EtOAc与THF的2∶1混合物(30mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。
通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=20/80→100/0;接着MeOH/EtOAc=20∶80)纯化残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(57.3mg,52%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.20-1.32(1H,m),1.38-1.50(3H,m),1.70-1.88(4H,m),1.96-2.07(2H,m),2.59-2.78(4H,m),7.36-7.52(4H,m),7.60-7.68(1H,m),8.00-8.10(2H,m),8.60(1H,s),9.75-9.94(1H,m),14.13(1H,br s)。
实例123-B:制备3,6-二甲基-5-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑
Figure BPA00001408960703661
向通过与实例116-B(vi)类似的方式获得的1-溴-1-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}丙酮(1.15g,2.5mmol)于THF(12.5mL)和2-丙醇(12.5mL)的混合物中加入2-氨基-4-甲基噻唑(1.43g,12.5mmol),在80℃下搅拌混合物4小时。使反应混合物冷却到50℃,加入2N盐酸(12.5mL),并搅拌混合物12小时。使反应混合物冷却到室温,接着通过加入2N氢氧化钠水溶液(12.5mL)中和。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物,并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质,并在减压下浓缩滤液。通过碱性硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=50/50→100/0;接着MeOH/EtOAc=30/70)接着硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=30/70→100/0)纯化残余物,得到呈黄色固体状的标题化合物(88mg,9%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.45(3H,d,J=1.1Hz),2.48(3H,s),6.98(1H,d,J=1.3Hz),7.34-7.49(3H,m),7.76-7.86(2H,m),8.60-8.77(1H,m),14.34(1H,br s)。
实例124-B:制备6-甲基-7-[5-苯基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
(i)制备3-溴-2-氧代-3-苯基丙酸
在室温下经1小时向经搅拌的苯基丙酮酸(5.0g,30.5mmol)于AcOH(20mL)中的悬浮液中逐滴加入溴(1.57mL,30.5mmol)于AcOH(5mL)中的溶液。加入完成后,再在相同温度下继续搅拌30分钟,接着在减压下浓缩反应混合物。向残余物中加入二异丙醚(30mL)并在减压下浓缩混合物。向残余物中加入1,2-二氯乙烷(30mL),接着在室温下溶液保持静置3天。通过过滤来除去所得沉淀。向滤液中加入己烷(20mL)并通过过滤来收集所得沉淀,得到呈无色固体状的标题化合物(837mg,11%)。
由滤液获得呈无色固体状的第二批标题化合物(1.55g,21%),其未经进一步纯化即用于下一步中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.53(1H,s),7.36-7.48(6H,m)。
(ii)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-5-苯基-1,3-噻唑-4-甲酸
在50℃下搅拌3-溴-2-氧代-3-苯基丙酸(197mg,1.00mmol)和6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-硫代甲酰胺(267mg,1.10mmol)于EtOH(10mL)中的混合物1小时。使反应混合物冷却到室温,通过过滤来收集所得沉淀,接着用EtOAc洗涤,得到呈无色固体状的标题化合物(328mg,96%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(3H,s),7.43-7.59(6H,m)8.31(1H,d,J=4.2Hz),12.99(1H,br s)。
(iii)制备2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-5-苯基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
根据与实例97-B(iii)中描述类似的方式,通过使用以上获得的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-5-苯基-1,3-噻唑-4-甲酸(280mg,0.820mmol)进行标准的酰胺化反应,获得呈无色固体状的标题化合物(126mg,45%)。在水性处理后,粗产物从反应混合物中沉淀,通过用水和EtOAc洗涤粗产物获得纯标题化合物。对水性混合物进行标准萃取后,由以上滤液获得第二批标题化合物(77.7mg,28%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(3H,s),7.40-7.48(3H,m),7.54(1H,d,J=3.9Hz),7.60-7.65(3H,m),7.69(1H,br s),8.32(1H,d,J=4.2Hz)。
(iv)制备6-甲基-7-[5-苯基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑
根据与实例97-B(iv)中描述类似的方式,使用以上获得的2-(6-甲基吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-5-苯基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(126mg,0.370mmol)获得呈浅黄色固体状的标题化合物(24.2mg,18%)。通过用EtOAc萃取反应混合物,接着从EtOAc中结晶获得纯标题化合物。通过自发结晶,由水层获得第二批标题化合物(34.2mg,25%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.66(3H,s),7.39-7.54(7H,m),8.32(1H,d,J=4.2Hz),14.26(1H,br s)。
实例125-B:制备N-[4′-甲基-4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,5-联-1,3-噻唑-2′-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001408960703681
向实例116-B(vi)中获得的1-溴-1-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}丙酮(700mg,1.93mmol)于THF(30mL)和异丙醇(30mL)中的溶液中加入硫脲(2.3g,30.2mmol)。使混合物在强烈搅拌下回流4小时。使混合物冷却到室温并用EtOAc(100mL)稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。用EtOAc(100mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。残余物(680mg)未经进一步纯化即用于下一步中。
向以上残余物(329mg)于吡啶(10mL)中的溶液中加入环丙烷羰基氯(1.0mL,11.0mmol)和DMAP(21.5mg,0.176mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入MeOH(30mL)并在室温下搅拌混合物10小时。在减压下浓缩混合物并使残余物悬浮于水(50mL)中。用EtOAc(50mL×2)萃取水性混合物并用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤合并的有机层,经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。使残余物悬浮于EtOAc中并通过过滤来除去不溶物质并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=80/100→100/0)纯化滤液,得到黄色泡沫状物(132mg)。
向以上黄色泡沫状物于THF(3mL)中的溶液中加入MeOH(3mL)和4N氯化氢的EtOAc溶液(3mL)。使混合物在强烈搅拌下回流2.5小时。使混合物冷却到室温,接着在减压下浓缩。用热EtOAc洗涤残余的结晶物质并通过过滤来收集剩余的沉淀,得到呈灰白色固体状的标题化合物(80mg,19%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.74-1.02(4H,m),1.76-2.07(1H,m),2.61(3H,s),7.20-7.52(3H,m),7.81(2H,d,J=9.6Hz),8.63(1H,s),12.70(1H,br s)。
实例126-B:合成{4-[2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}甲醇(135-B)
Figure BPA00001408960703691
步骤1:合成3-(4-溴-2-丙-1-炔-1-基-1,3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑
在250mL RBF中在氩气氛围下用声波处理3-(2,4-二溴-1,3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑(6.00g,13.6mmol)、氯化锂(1.73g,40.9mmol)、碘化铜(I)(0.779g,4.09mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.848g,0.681mmol)于无水1,4-二噁烷(120mL,1500mmol)中的混合物2分钟。加入三丁基(1-丙炔基)锡(4.80mL,15.0mmol)。在氩气氛围下将混合物加热到100℃,保持1小时。使混合物冷却到室温,用DCM(约150mL)稀释,通过硅藻土过滤,并用DCM洗涤。旋转蒸发滤液,得到粗残余物。在330g ISCO柱中使用EtOAc/己烷(0/100到50/50)进行色谱分离,得到纯固体产物(4.14g,产率76%)。LCMS:(FA)ES+399,401。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ8.29(s,1H),5.54(s,2H),3.69-3.74(m,2H),2.15(s,3H),0.93-0.97(m,2H),0.00(s,9H)。
步骤2:合成3-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
在室温下搅拌3-(4-溴-2-丙-1-炔-1-基-1,3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑(0.514g,1.29mmol)、1-氨基碘化吡啶鎓(0.343g,1.54mmol)和碳酸钾(0.231g,1.67mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL,1.0E2mmol)中的混合物29小时。用冰水(80mL)淬灭混合物,用EtOAc萃取3次。用水、盐水洗涤合并的EtOAc溶液,经Na2SO4干燥,过滤并使用EtOAc/己烷(0/100到30/70),得到固体产物(0.410g,产率64.8%)。LCMS:(FA)ES+491,493。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ8.43-8.46(m,2H),8.32(s,1H),7.39-7.42(m,1H),6.90-6.93(m,1H),5.57(s.2H),3.72-3.76(m,2H),2.76(s,3H),0.96-1.00(m,2H),0.00(s,9H)。
步骤3:合成{4-[2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}甲醇(135-B)
向含有4-溴-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(0.030g,0.061mmol)与4-(羟基甲基)苯基硼酸(0.026g,0.17mmol)的混合物的微波小瓶中加入1M NaHCO3水溶液(0.15mL,0.15mmol)、[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0021g,0.003mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(0.60mL)。用氮气冲洗小瓶并在百特基微波反应器(Biotage Microwave reactor)中在125℃下加热反应混合物30分钟。冷却到室温后,真空浓缩反应物并在水(2mL)与CHCl3/THF的混合物(4∶1,3mL)之间分配所得残余物。分离各层后,用额外的CHCl3/THF(4∶1,3mL)萃取水层,过滤合并的层并浓缩。所得物质溶解于二氯甲烷(0.75mL)中并向此溶液中加入三氟乙酸(0.5mL,6.4mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。真空浓缩反应物,残余物再溶解于DMSO(1mL)中,过滤并经安捷伦A2制备型仪器质量引发的逆相色谱法(Agilent A2 prep instrument mass triggered reverse phase chromatography)(沃特世太阳火制备C18 10mm 19×150mm柱(Waters Sunfire prep C18 10mm 19×150mm柱))纯化。浓缩含有所需产物的洗脱份,得到产物(0.0061g,产率26%)。LCMS:(FA)ES+390。
下表中的化合物通过类似于实例126-B的方法由适当起始物质制备:
  126-B   LCMS:(FA)ES+411.
  129-B   LCMS:(FA)ES+466.
  130-B   LCMS:(FA)ES+378.
  131-B   LCMS:(FA)ES+411.
  133-B   LCMS:(FA)ES+380.
  134-B   LCMS:(FA)ES+365.
  136-B   LCMS:(FA)ES+361.
  137-B   LCMS:(FA)ES+400.
  140-B   LCMS:(FA)ES+441.
  141-B   LCMS:(FA)ES+392.
  142-B   LCMS:(FA)ES+428.
  143-B   LCMS:(FA)ES+452.
  144-B   LCMS:(FA)ES+402.
  145-B   LCMS:(FA)ES+388.
  146-B   LCMS:(FA)ES+445.
  148-B   LCMS:(FA)ES+348.
  149-B   LCMS:(FA)ES+418.
  150-B   LCMS:(FA)ES+389.
  151-B   LCMS:(FA)ES+432.
  152-B   LCMS:(FA)ES+463.
  153-B   LCMS:(FA)ES+466.
  154-B   LCMS:(FA)ES+494.
  155-B   LCMS:(FA)ES+445.
  158-B   LCMS:(FA)ES+396.
  163-B   LCMS:(FA)ES+378.
  164-B   LCMS:(FA)ES+446.
实例127-B:合成4-氯-3-[2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苯甲醛(160-B)
Figure BPA00001408960703711
步骤1:合成4-氯-3-[2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苯甲醛
将微波小瓶中3-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.0220g,0.0448mmol)、2-氯-5-甲酰基苯基硼酸(15.0mg,0.0814mmol)、碳酸钠(8.63mg,0.0814mmol)和[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.8mg,0.0022mmol)于含水(0.050mL,2.8mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(0.50mL,4.8mmol)中的混合物加热到125℃,保持30分钟。混合物冷却到室温,用DCM稀释,通过硅藻土/Na2SO4过滤。在旋转蒸发器中浓缩滤液,得到粗产物。在12g ISCO柱中使用EtOAc/己烷(0/100到40/60)进行色谱分离,得到固体产物(0.0265g,产率99.9%)。LCMS:(FA)ES+551,553。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ10.05(s,1H),8.44(m,2H),8.13-8.15(m,2H),7.90-7.93(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.33(m,1H),6.88-6.90(m,1H),5.40(s.2H),3.58(t,J=8.03Hz,2H),2.82(s,3H),0.90(t,J=8.03Hz,2H),δ0.00(s,9H)。
步骤2:合成4-氯-3-[2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苯甲醛(160-B)
在室温下用含三氟乙酸(1.0mL,13mmol)的二氯甲烷(1.0mL,16mmol)处理4-氯-3-[2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]苯甲醛(0.0230g,0.0388mmol)20小时。旋转蒸发混合物。用饱和NaHCO3碱化残余物,用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤EtOAc溶液,经Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发,得到粗产物。在12g ISCO柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)进行色谱分离,得到固体产物(0.0125g,产率76.5%)。LCMS:(FA)ES+421,423。1H NMR(400MHz,d1-氯仿和d4-甲醇)δ9.93(s,1H),8.32-8.37(m,2H),8.04-8.07(m,2H),7.82-7.85(m,1H),7.57-7.60(m,1H),7.26-7.30(m,1H),6.82-6.86(m,1H),2.72(s,3H)。
实例128-B:合成N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-胺(156-B)
Figure BPA00001408960703721
步骤1:合成N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-胺
通过真空使3-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.0700g,0.142mmol)、对氯-N-甲基苯胺(33.5mg,0.236mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4mg,0.0048mmol)、外消旋1,1′-联萘-2,2′-二基双(二苯基膦)(8.8mg,0.014mmol)和叔丁醇钠(22.7mg,0.236mmol)于无水甲苯(2.0mL,19mmol)中的混合物脱气并用N2回填5次,在N2下用微波处理1分钟以使所有物质溶解,再脱气5次。在带盖小瓶中在N2下加热所得棕色溶液到112℃,保持18小时。在EtOAc(80mL)与水(30mL)之间分配混合物。用水、盐水洗涤EtOAc层,经Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发,得到粗产物。在24g ISCO柱中使用EtOAc/己烷(0/100到40/60)进行色谱分离,得到固体产物(0.059g,产率75%)。LCMS:(FA)ES+552,554。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ8.43(d,J=6.53Hz,1H),8.32(d,J=9.04Hz,1H),8.13(s,1H),7.29-7.33(m,1H),7.10-7.12(d,J=9.04Hz,2H),6.84-6.88(m,1H),6.82-6.84(d,J=9.04Hz,2H),5.39(s,2H),3.55(t,J=7.78Hz,2H),3.51(s,3H),2.78(s,3H),0.90(t,J=7.78Hz,2H),0.00(s,9H)。
步骤2:合成N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-胺(156-B)
在35℃到室温下用4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(6.0mL,24mmol)和水(1.0mL,56mmol)处理N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-胺(0.0566g,0.102mmol)42小时。旋转蒸发反应溶液,与MeOH共沸,得到粗残余物。物质溶解于少量MeOH中,用Et2O稀释,过滤,得到固体产物(0.037g,产率84%)。LCMS:(FA)ES+422。1H NMR(400MHz,d1-氯仿和d4-甲醇)δ8.89(s,1H),8.41(d,J=6.78Hz,1H),8.26(d,J=6.78Hz,1H),7.36(m,1H),7.10-7.12(d,J=8.78Hz,2H),6.87-6.90(m,3H),3.51(s,3H),2.72(s,3H)。
实例129-B:合成2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(159-B)
Figure BPA00001408960703741
步骤1:合成2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶
在N2氛围下将[A]6-溴-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(1.04g,2.00mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.402g,3.00mmol)、[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.163g,0.200mmol)和碳酸铯(1.95g,6.00mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(70mL,700mmol)和水(14mL,780mmol)中的混合物(悬浮液)加热到95℃,保持4小时。使混合物冷却到室温,用EtOAc(40mL)稀释,通过硅藻土过滤。用EtOAc(500mL)进一步稀释滤液,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发,得到粗产物。在40g ISCO柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)进行色谱分离,得到固体产物(0.747g,产率79.7%)。LCMS:(FA)ES+468。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ9.97(s,1H),8.29(s,1H),7.95-7.98(m,2H),7.56-7.62(m,2H),7.42-7.46(m,3H),6.71-6.78(dd,J=17.57,10.79Hz,1H),5.76-5.81(d,J=17.57Hz,1H),5.48-5.51(dd,J=8.53,3.26Hz,1H),5.33-5.36(d,J=11.04Hz,1H),4.06-4.10(m,1H),3.70-3.77(m,1H),2.81(s,3H),2.00-2.18(m,3H),1.63-1.74(m,3H)。
步骤2:合成2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛和1-(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙-1,2-二醇
向2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.747g,1.59mmol)于四氢呋喃(55mL,680mmol)和水(16mL,890mmol)中的溶液中加入偏高碘酸钠(0.852g,3.98mmol),接着加入0.157M四氧化锇水溶液(0.53mL,0.083mmol)。在室温下搅拌溶液3天,用约100mL水稀释混合物,过滤以收集固体产物作为第一批2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(0.255g,产率24%)。LCMS:(FA)ES+471。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ10.56(s,1H),10.00(s,1H),8.30(s,1H),7.94-7.97(m,2H),7.82-7.85(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.46(m,3H),5.48-5.51(dd,J=8.78,2.76Hz,1H),4.06-4.09(m,1H),3.73-3.77(m,1H),2.85(s,3H),2.02-2.15(m,3H),1.59-1.69(m,3H)。旋转蒸发滤液以除去THF,用5%MeOH/DCM(4×60mL)萃取。合并的DCM溶液经Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发,得到粗物质。在40g ISCO柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)进行色谱分离,得到第二批2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(快的洗脱份,0.104g,产率14%)和1-(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙-1,2-二醇(慢的洗脱份,0.243g,产率30.3%)。LCMS:(FA)ES+503。1H NMR(400MHz,d1-氯仿和d4-甲醇)δ9.90(s,1H),8.28(s,1H),7.86-7.88(m,2H),7.54-7.57(d,J=9.29Hz,1H),7.37-7.41(m,4H),5.44-5.47(m,1H),4.80-4.82(m,1H),4.02-4.05(m,1H),3.68-3.80(m,3H),2.73(s,3H),2.00-2.11(m,3H),1.65-1.68(m,3H)。
步骤3:合成4-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(0.0300g,0.0638mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(20.8mg,0.112mmol)和乙酸(11mg,0.18mmol)于无水二氯甲烷(2.0mL,31mmol)中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.0mg,0.128mmol)。在室温下搅拌混合物46小时。用水(2×2mL)和盐水洗涤混合物,经Na2SO4干燥,过滤并在8g硅谷数模(AnaLogix)柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)对滤液进行色谱分离,得到固体产物(0.0253g,产率61.9%)。LCMS:(FA)ES+641。1H NMR(400MHz,d-氯仿)δ9.91(s,1H),8.28(s,1H),.7.94-7.97(m,2H),7.58-7.60(m,1H),7.34-7.46(m,4H),5.47-5.51(m,1H),4.05-4.13(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.58(s,2H),3.42(s,br,4H),2.81(s,3H),2.45(s,br,4H),2.00-2.17(m,3H),1.65-1.72(m,3H),1.46(s,9H)。
步骤4:合成2-甲基-3-[4-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(159-B)
在室温下用含三氟乙酸(2.0mL,26mmol)的二氯甲烷(2.0mL,31mmol)处理4-[(2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.025g,0.039mmol)18小时。旋转蒸发混合物。用己烷(3×5mL)湿磨残余物。使固体残余物悬浮于水中并用饱和NaHCO3水溶液中和到约pH 9,用含10%MeOH的DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发并在高真空中干燥,得到固体产物(0.0085g,产率45%)。LCMS:(FA)ES+457,ES-455。1H NMR(400MHz,d-氯仿和d4-甲醇)δ9.82(s,1H),8.14(s,1H),7.80-7.82(m,2H),7.55-7.58(m,1H),7.37-7.46(m,4H),3.54(s,2H),2.84(m,2H),2.76(s,3H),2.47(s,br,2H),2.32(m,4H)。
下表中的化合物通过类似于实例129-B的方法由适当起始物质制备:
  127-B   LCMS:(FA)ES+521.
  139-B   LCMS:(FA)ES+457.
  161-B   LCMS:(FA)ES+445.
  162-B   LCMS:(FA)ES+431.
实例130-B:合成N-甲基-N-({2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)乙-1,2-二胺(147-B)
Figure BPA00001408960703761
在室温下搅拌2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(0.0300g,0.0638mmol)和N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(15.3mg,0.0956mmol)于无水二氯甲烷(2.0mL,31mmol)和乙酸(50mg,0.8mmol)中的混合物20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(23.3mg,0.110mmol)并在室温下搅拌混合物21小时。加入多聚甲醛(25mg,0.28mmol),接着加入乙酸(100mg,2mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(172mg,0.812mmol)并在室温下搅拌混合物17小时。用饱和NaHCO3淬灭混合物,用DCM萃取。用水、盐水洗涤DCM溶液,经Na2SO4干燥,过滤。在24g ISCO柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)对滤液进行色谱分离,得到固体。LCMS:(FA)ES+629。在室温下用含三氟乙酸(1.0mL,13mmol)的二氯甲烷(1.0mL,16mmol)处理此固体18小时。旋转蒸发混合物,与DCM共沸。用Et2O湿磨残余物并倾析,得到固体残余物,在高真空中干燥,得到30mg粗产物。进行HPLC纯化,得到固体产物(0.0040g,产率13.8%)。LCMS:(FA)ES+445,ES-443。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ9.88(s,1H),8.47(s,1H),7.78-7.81(m,2H),7.61(s,2H),7.41-7.43(m,3H),3.68(s,2H),3.00-3.03(m,2H),2.75(s,3H),2.66-2.69(m,2H),2.32(s,3H)。
实例131-B:合成2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(132-B)
在室温下用含三氟乙酸(0.30mL,3.9mmol)的二氯甲烷(1.5mL,23mmol)处理实例129-B中获得的2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(0.0300g,0.0638mmol)16小时。通过用N2吹扫来除去溶剂和TFA。在室温下用含碳酸钾(82mg,0.59mmol)的甲醇(2.0mL,49mmol)处理残余物3小时。除去溶剂并使残余物悬浮于5%MeOH/DCM中,过滤。通过在8g硅谷数模柱中使用MeOH/DCM(0/100到10/90)进行色谱分离来纯化滤液,得到固体产物(0.012g,产率48.7%)。LCMS:(FA)ES+387,ES-385。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.39(s,1H),10.03(s,1H),8.71(s,1H),7.99-8.01(m,2H),7.82(s,1H),7.43-7.50(m,4H),2.75(s,3H)。
下表中的化合物通过类似于实例131-B的方法由适当起始物质制备:
 157-B   LCMS:(FA)ES+468.
实例132-B:合成2-{2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}乙胺(138-B)
Figure BPA00001408960703781
通过室内真空使4mL小瓶中[A]6-溴-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(0.0500g,0.0959mmol)、[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]三氟硼酸钾(48.2mg,0.192mmol)、[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.83mg,0.00959mmol)和碳酸铯(125mg,0.384mmol)于甲苯(2.0mL,19mmol)和水(0.3mL,20mmol)中的混合物脱气并前后用N2回填6次。在N2氛围下将混合物加热到100℃(加热器),保持3小时。在EtOAc/水(100mL/50mL)之间分配混合物。用水、盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发,得到固体粗品。在24g ISCO柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)进行色谱分离,得到0.014g固体。在室温下用含三氟乙酸(1.0mL,13mmol)的二氯甲烷(1.0mL,16mmol)处理此固体3小时。旋转蒸发混合物并将残余物溶解于少量MeOH中,用Et2O(约10mL)稀释以形成沉淀。10分钟后,倾析出Et2O并用N2流干燥残余物,接着在高真空中干燥,得到固体产物(0.0098g,产率19.5%)。LCMS:(FA)ES+402,ES-400。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.65(s),8.67(m),7.93(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.43-7.51(m,4H),3.11-3.17(m,2H),2.94-2.97(m,2H),2.72(s,3H)。
实例133-B:合成3-{2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}丙-1-胺(128-B)
Figure BPA00001408960703782
通过真空使3-N-叔丁氧基羰基氨基-1-丙烯(33.2mg,0.211mmol)于无水甲苯(1.0mL,9.4mmol)中的溶液脱气并用N2回填4次,用冰浴冷却。加入0.5M 9-BBN的四氢呋喃溶液(0.460mL,0.230mmol)并在室温下搅拌混合物20小时。将该溶液加入6-溴-2-甲基-3-{4-苯基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(0.0500g,0.0959mmol)和1.0M氢氧化钾水溶液(0.30mL,0.30mmol)于甲苯(0.5mL,5mmol)中的混合物中。通过真空使混合物脱气并用N2回填4次。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.54mg,0.00479mmol),接着在N2氛围下将混合物加热到80℃,保持22小时。使混合物冷却到室温,用EtOAc(50mL)稀释,用水(2次)、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。旋转蒸发滤液,得到粗产物。在24g硅谷数模柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)进行色谱分离,得到0.0336g固体。用含三氟乙酸(1.0mL,13mmol)的二氯甲烷(1.0mL,16mmol)处理此固体15小时。旋转蒸发混合物。用Et2O(10mL)稀释残余物,得到灰白色沉淀。倾析溶剂。使沉淀溶解于水中,用Et2O洗涤,用NaHCO3溶液碱化到约pH 9,用DCM萃取4次。用盐水洗涤合并的DCM溶液,经Na2SO4干燥,过滤,旋转蒸发并在高真空中干燥,得到固体产物。使固体产物溶解于少量DCM中,用2滴TFA酸化,旋转蒸发,用Et2O稀释,倾析并再用Et2O湿磨1次,得到呈TFA盐形式的粉末状产物(0.0102g,产率19%)。LCMS:(FA)ES+416。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ9.90(s,1H),8.54(s,1H),7.79-7.84(m,4H),7.43-7.45(m,3H),3.00-3.04(m,2H),2.88-2.93(m,2H),2.85(s,3H),2.04-2.10(m,2H)。
实例1-C:合成N-{4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(5-C)
Figure BPA00001408960703791
步骤1:3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯
在0℃下向2′,4′-二氯苯乙酮(1.50g,7.93mmol)于碳酸二乙酯(24.0mL,198mmol)中的溶液中缓慢加入NaH(60%于矿物油中的悬浮液,0.657g,16.4mmol)。接着在80℃下搅拌混合物90分钟。使混合物冷却到室温,接着倒入2.0mL乙酸于56mL水中的冰冷溶液中。分离各层并用乙醚萃取水相3次。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(1.16g,56%)。LCMS:(FA)ES+,262。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ(两组信号,酮和烯醇):12.49(s,1H),7.61-7.29(m,两组3H),5.57(s,1H),4.28(q,J=7.28Hz,2H),4.19(q,J=7.28Hz,2H),4.02(s,2H),1.34(t,J=7.03Hz,3H),1.25(t,J=7.03Hz,3H)。
步骤2:2-溴-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯
在0℃下向3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(3.95g,15.1mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中逐滴加入溴(0.935mL,18.2mmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的溶液。接着在室温下搅拌溶液1小时。用10%碳酸钾水溶液淬灭反应,接着分离各层。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。粗状物直接用于下一步中(5.27g,定量)。LCMS:(AA)ES+,341。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ(两组信号,酮和烯醇):12.78(s,1H),7.73-7.28(m,两组3H),5.73(s,1H),4.37(q,J=7.28Hz,2H),4.29(q,J=7.28Hz,2H),1.41(t,J=7.03Hz,3H),1.29(t,J=7.03Hz,3H)。
步骤3:2-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向2-溴-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.14g,15.1mmol)于乙醇(90mL)中的溶液中加入硫脲(1.26g,16.6mmol)并在回流下搅拌溶液2小时。使反应物冷却到室温,接着在真空中蒸发溶剂。进行柱色谱法,得到标题化合物(4.79g,99%)。LCMS:(AA)ES+,319。1H NMR(300MHz,d1-氯仿)δ:8.11(br s,2H),7.52-7.33(m,3H),4.24-4.16(m,2H),1.23-1.17(m,3H)。
步骤4:2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向2-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(4.89g,15.4mmol)于乙腈(102mL)中的悬浮液中加入溴化铜(II)(4.13g,18.5mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.80mL,23.6mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时,接着真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(4.52g,77%)。LCMS:(AA)ES+,382。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.49-7.48(m,1H),7.36-7.31(m,2H),4.23(q,J=7.03Hz,2H),1.21(t,J=7.03Hz,3H)。
步骤5:2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸
向2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(4.05g,10.6mmol)于THF(50mL)和水(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.0M,31.9mL,31.9mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。通过加入HCl水溶液(1N,38mL)淬灭反应,接着用乙酸乙酯萃取5次。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到白色固体,其干燥过夜,接着直接用于下一步中(3.74g,99%)。LCMS:(AA)ES+,354。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:7.57-7.55(m,1H),7.41-7.39(m,2H)。
步骤6:N-烯丙基-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
向2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸(3.42g,9.69mmol)于二氯甲烷(59mL)中的溶液中加入HOBT.H2O(1.48g,9.69mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.97g,15.5mmol),接着加入2-丙烯-1-胺(2.91mL,38.8mmol)并在室温下搅拌溶液16小时。接着用水稀释溶液并分离各层。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(3.11g,82%)。LCMS:(AA)ES+,393。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.57-7.56(m,1H),7.46-7.39(m,2H),5.75-5.65(m,1H),5.43(br s,1H),5.10-5.06(m,1H),5.00-4.94(m,1H),3.88-3.84(m,2H)。
步骤7:5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑
向N-烯丙基-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(8.40g,21.4mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入五氯化磷(5.05g,24.2mmol)和4M盐酸的二噁烷溶液(0.833mL,3.26mmol),并在氮气氛围下将反应物加热到60℃,保持90分钟。使反应物冷却到室温,接着通过冷凝器缓慢加入氨基乙醛缩二甲醇(25.7mL,236mmol)。在氮气氛围下将混合物加热到60℃,保持2小时。使混合物冷却到室温,并加入水(200mL)。分离各层并再用水(2×200mL)洗涤有机相。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并用二氯甲烷(200mL)洗涤。向中间物的此二氯甲烷溶液中加入4M盐酸的二噁烷溶液(17mL,65mmol)并在回流下搅拌溶液16小时。倾析溶液(在烧瓶上留下油状黑色残余物),接着蒸发并用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释。分离各层并再用乙酸乙酯萃取水相3次。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(5.93g,67%)。LCMS:(FA)ES+,416。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.45-7.42(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.16-7.14(m,1H),6.93-6.90(m,1H),5.55-5.44(m,1H),5.13-5.08(m,1H),5.95-4.88(m,1H),4.19-4.15(m,2H)。
步骤8:N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑(0.133g,0.320mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中加入N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.115g,0.384mmol)、氯化锂(0.0407g,0.961mmol)、碘化铜(I)(0.0183g,0.0961mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0185g,0.0160mmol)。用氩气吹扫烧瓶,接着在115℃下加热混合物3小时。使反应物冷却到室温,接着在真空中蒸发溶剂。进行柱色谱法,得到标题化合物(0.0650g,43%)。LCMS:(FA)ES+,472,474。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.75-8.72(m,1H),8.45-8.41(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.20(d,J=1.51Hz,1H),7.14(d,J=1.51Hz,1H),5.69-5.58(m,1H),5.13-5.08(m,1H),4.94-4.88(m,1H),4.38-4.33(m,2H),2.20(s,3H)。
步骤9:N-{4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(5-C)
向N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.0650g,0.138mmol)于二氯甲烷(1.0mL)和乙酸(0.34mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.00798g,0.00691mmol),接着加入苯基硅烷(0.0870mL,0.706mmol)。在40℃下搅拌溶液90分钟。使溶液冷却到室温,接着真空浓缩,并用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释。分离各层并再用乙酸乙酯萃取水相3次。用盐水洗涤有机萃取物,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(0.0380g,64%)。LCMS:(FA)ES+,431,433。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.75-8.70(m,1H),8.44-8.39(m,1H),7.70-7.44(m,4H),7.13-7.07(m,2H),2.20(s,3H)。
下表中的化合物通过类似于实例1-C的方法由适当起始物质制备:
  11-C   LCMS:(FA)ES+444,446.
  12-C   LCMS:(FA)ES+389,391.
  15-C   LCMS:(FA)ES+446,448.
  18-C   LCMS:(AA)ES+460,462.
  30-C   LCMS:(FA)ES+410,412.
  31-C   LCMS:(FA)ES+456,458.
  32-C   LCMS:(FA)ES+388,390.
  36-C   LCMS:(FA)ES+376.
  43-C   LCMS:(FA)ES+431,433.
  66-C   LCMS:(FA)ES+444,446.
实例2-C:合成N-{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(67-C)
Figure BPA00001408960703831
步骤1:合成N-[4-(4-氯-5-甲酰基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺
在氩气氛围下将2,4-二氯-5-噻唑甲醛(2.50g,0.0137mol)、N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(4.93g,0.0165mol)、氯化锂(1.75g,0.0412mol)、碘化铜(I)(0.785g,0.00412mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.794g,0.000687mol)组合于二噁烷(200mL)中。在110℃下加热溶液2小时。TLC指示完全转化。混合物冷却到室温并加入MeOH(100mL),直到几乎所有固体都溶解。通过硅藻土过滤悬浮液并蒸发滤液。加入水(100mL)并通过过滤来收集固体,用水和己烷洗涤并在40℃下在真空中干燥,得到1.76g非晶形固体(46%)。LCMS:(FA)ES+282,284。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.83(s,1H),10.02(s,1H),8.70(s,1H),8.51(dd,J=5.20,0.67Hz,1H),7.68(dd,J=5.20,1.67Hz,1H),2.13(s,3H)。
步骤2:合成N-[4-(5-甲酰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺
称取三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0162g,0.0177mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦鎓(0.0103g,0.0355mmol)放入圆底烧瓶中并溶解于DME(3mL)中。在氩气氛围下用声波处理混合物15分钟。加入水(1mL)后,将碳酸钠(0.226g,2.13mmol)加入暗紫色溶液中,接着加入苯基硼酸(0.173g,1.42mmol)和N-[4-(4-氯-5-甲酰基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.200g,0.710mmol)。在80℃下搅拌所得混合物10小时,冷却到室温中,用水稀释并用DCM(3×5mL)萃取。用盐水洗涤有机物,经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过ISCO柱,用含0-5%MeOH的DCM,经10分钟纯化所得混合物。合并含有产物的洗脱份并在减压下除去溶剂,得到粗物质(0.099g,43%),其未经进一步纯化即用于下一步中。LCMS:(FA)ES+324。
步骤3:合成N-{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(67-C)
称取N-[4-(5-甲酰基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.0900g,0.278mmol)放入圆底烧瓶中并溶解于甲醇(5mL)中。加入乙酸(0.158mL,2.78mmol)和乙酸铵(0.257g,3.34mmol),接着加入乙二醛三聚体二水合物(351mg,1.67mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。此刻,LCMS指示产物形成。蒸发混合物至干并使用制备型HPLC纯化残余物,得到0.024mg产物(22%)。LCMS:(FA)ES+362。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.46(s,1H),8.37(s,1H),8.14(d,J=5.16Hz,1H),7.45(s,2H),7.34(dd,J=5.18,1.60Hz,1H),7.12-7.07(m,5H),1.76(s,3H)
下表中的化合物通过类似于实例2-C的方法由适当起始物质制备:
  7-C   LCMS:(FA)ES+396,398.
  34-C   LCMS:(FA)ES+396,398.
  42-C   LCMS:(FA)ES+458,460.
  55-C   LCMS:(FA)ES+396,398.
实例3-C:合成N-{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(59-C)
Figure BPA00001408960703841
步骤1:合成N-(4-{4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
向乙酸钠(104.6mg,1.275mmol)于水(400μL,20mmol)中的溶液中加入1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(89.73μL,0.7648mmol)并在100℃下搅拌混合物30分钟。将含N-{4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-甲酰基-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(100mg,0.2mmol;如实例2-C中所述来制备)的甲醇(5mL)加入以上混合物中,接着加入氢氧化铵(0.5956mL,15.30mmol)。在室温下搅拌混合物48小时,此刻LCMS指示产物形成。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物,用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并蒸发。通过ISCO色谱法,用含0-45%EtOAc的己烷洗脱来纯化粗混合物,得到0.020g非晶形固体状的纯产物(20%)。LCMS:(FA)ES+498,500。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ8.75(s,1H),8.43(d,J=5.24Hz,1H),7.69(dd,J=5.22,1.57Hz,1H),7.63-7.55(m,3H),7.49(dd,J=8.36,2.01Hz,1H),2.22(s,3H)。
步骤2:合成N-{4-[5-(4-氰基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(59-C)
使N-(4-{4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺(20mg,0.04mmol)溶解于1M氢氧化铵水溶液(2mL,3mmol)中并在60℃下搅拌混合物6小时。此刻,LCMS指示完全转化。在减压下蒸发反应混合物并使用制备型HPLC纯化,得到0.004g标题化合物(20%)。LCMS:(FA)ES+455,457。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.70(s,1H),8.34(dd,J=5.26,0.71Hz,1H),7.65(dd,J=5.26,1.60Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.39(dd,J=8.28,2.06Hz,1H),2.24(s,3H)。
实例4-C:合成N-{4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(49-C)
Figure BPA00001408960703851
步骤1:2-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲腈
在50℃下使β-环糊精(4.29g,3.78mmol)溶解于水(75mL)中并逐滴加入3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代丙腈(810mg,3.8mmol)于丙酮(3.80mL)中的溶液,接着加入NBS(0.808g,4.54mmol)和硫脲(0.346g,4.54mmol)。在50℃下搅拌反应混合物1小时。LCMS指示完全转化。使反应混合物冷却到室温,用乙酸乙酯(3×50mL)萃取,经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩。通过ISCO,用含5-30%乙酸乙酯的己烷纯化残余物,得到0.43g标题化合物(42%)。LCMS:(FA)ES+,270,272。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ7.49(d,J=1.84Hz,1H),7.41(d,J=8.30Hz,1H),7.31(dd,J=8.16,1.74Hz,1H)。
步骤2:2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲腈
在0℃下向2-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲腈(423mg,1.57mmol)于乙腈(10mL)中的悬浮液中加入溴化铜(II)(420mg,1.9mmol)和叔丁腈(0.285mL,2.40mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时,接着真空浓缩。进行柱色谱法,得到标题化合物(0.400g,80%)。LCMS:(FA)ES+,333,335,337。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.57(t,J=2.07,2.07Hz,1H),7.49(d,J=8.32Hz,1H),7.39(dd,J=8.33,2.02Hz,1H)
步骤3:2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲脒
在0℃下将2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.20mL,2.99mmol)逐滴加入六甲基二硅氮烷(0.61mL,2.9mmol)于乙醚(5mL)中的溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟并加入含2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲腈(400mg,1.0mmol)的THF(50mL)。在室温下搅拌2小时后,LCMS指示完全转化。将反应混合物倒入冷2N HCl(10mL)中并用乙醚(2×20mL)萃取。用NH4OH将水相调整到约pH 10并用DCM(3×30mL)萃取。合并的DCM萃取物经Na2SO4干燥,过滤并在减压下蒸发,得到标题化合物,其直接用于下一步中(0.360g,80%)。LCMS:(FA)ES+,350,352,354。
步骤4:2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3-噻唑
向2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲脒(70mg,0.2mmol)于DCM(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(82.7mg,0.598mmol),接着加入氯丙酮(50μL,0.6mmol)于DCM(0.4mL)中的溶液。将混合物加热到回流,保持3小时,此刻LCMS指示约50%转化。加入额外的氯丙酮(11μL)和K2CO3(19mg)并再继续加热4小时。LCMS显示完全转化。在减压下除去溶剂并使用ISCO色谱法,用含20%-60%乙酸乙酯的己烷纯化残余物,得到标题化合物(56mg,70%)。LCMS:(FA)ES+,388,390,392。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:7.60(dd,J=5.37,1.71Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),2.23(s,3H)。
步骤5:N-{4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(49-C)
使2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3-噻唑(55mg,0.141mmol)、N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(64mg,0.214mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.4mL)中。在氩气氛围下加入氯化锂(18.1mg,0.427mmol)、碘化铜(I)(8.14mg,0.0427mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(8.23mg,0.00712mmol)。在90℃下加热反应混合物7小时。LCMS指示完全转化。蒸发溶剂并使用制备型HPLC纯化残余物,得到15mg标题化合物(24%)。LCMS:(AA)ES+444,446。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ:8.79-8.70(m,1H),8.43(s,1H),8.35-8.28(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.50(d,J=8.25Hz,1H),7.43(dd,J=8.23,2.01Hz,1H),2.24(s,3H),2.20(s,3H)。
实例5-C:合成N-(4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(6-C)
步骤1:2,4-二溴-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑
在室温下搅拌2,4-二溴-噻唑-5-甲醛(14.8g,54.6mmol)、乙二醛三聚体二水合物(22.96g,109.2mmol)和乙酸铵(25.26g,327.8mmol)于MeOH(450mL)和AcOH(31.06mL)中的混合物过夜。将反应混合物真空浓缩成浓稠液体混合物。通过与甲苯(3×100mL)共沸除去剩余的乙酸,得到暗棕色固体。通过ISCO色谱法,用含0-25%EtOAc的己烷洗脱来纯化混合物,得到纯产物(9.12g,54%)。LCMS:(AA)ES+,310,312。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:12.50(br,1H)7.21(br,2H)。
步骤2:2,4-二溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑
在0℃下向氢化钠(2.89g,72.2mmol)于THF(431mL)中的混合物中加入含2,4-二溴-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑(18.81g,60.88mmol)的THF(60mL)。搅拌30分钟后,在0℃下缓慢加入含[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯(11.85mL,66.96mmol)的THF(24mL)。在此温度下30分钟后,通过加入MeOH(20mL)淬灭反应。蒸发溶剂并通过ISCO色谱法,用含0-25%EtOAc的己烷洗脱来纯化残余物。获得呈无色油状的产物(21.84g,81.6%)。LCMS:(AA)ES+,440,442。1H NMR(300MHz,d1-氯仿)δ:7.24(dd,2H)5.27(s,2H)3.39(t,2H)0.85(t,2H)-0.03(s,9H)。
步骤3:N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
用氩气使2,4-二溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(13.62g,31.01mmol)、N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(11.1g,37.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.792g,1.550mmol)、碘化铜(I)(1.772g,9.302mmol)和氯化锂(3.944g,93.02mmol)于1,4-二噁烷(569mL)中的混合物脱气。用声波处理混合物20分钟,接着在120℃下加热5小时。蒸发溶剂并通过ISCO色谱法,用含0-3%MeOH的DCM洗脱来纯化粗反应混合物。获得呈橙色固体状的产物(10.13g,66.0%)。LCMS:(AA)ES+,494,496。1H NMR(300MHz,d1-氯仿)δ:8.65(s,1H)8.44(br,1H)8.34(d,1H)7.60(dd,1H)7.30(d,2H)5.30(s,2H)3.40(t,2H)2.25(s,3H)0.86(t,2H)-0.05(s,9H)。
步骤4和步骤5:N-(4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(6-C)
用氩气使含N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(70.0mg,0.120mmol)、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.0708g,0.241mmol)、[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(4.95mg,0.00602mmol)和碳酸钠(38.3mg,0.361mmol)的DME(1.2mL)脱气。将水(0.5mL)加入以上混合物中。在微波中在125℃下照射混合物30分钟。此刻,LCMS显示所需产物。过滤反应混合物,蒸发滤液至干,溶解于DCM(1.20mL)中并用TFA(1.20mL)处理。在室温下搅拌此混合物过夜。此刻,LCMS指示所需产物形成。将混合物在真空中蒸发至干,用DMSO溶解残余物并使用制备型HPLC纯化,得到呈黄色粉末状的产物(16.3mg,31.2%)。LCMS:(AA)ES+,434,435。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ:8.67(br,1H)8.38(dd,1H)7.87(s,1H)7.63(dd,1H)7.14(d,2H)3.98(s,3H)2.19(s 3H)。
下表中的化合物通过类似于实例5-C的方法由适当起始物质制备:
  2-C   LCMS:(FA)ES+447
  3-C   LCMS:(FA)ES+430
  8-C   LCMS:(FA)ES+445
  9-C   LCMS:(FA)ES+407
  10-C   LCMS:(FA)ES+414
  13-C   LCMS:(FA)ES+425,427.
  14-C   LCMS:(FA)ES+429
  16-C   LCMS:(FA)ES+423
  17-C   LCMS:(FA)ES+430
  19-C   LCMS:(FA)ES+475.
  21-C   LCMS:(FA)ES+393
  22-C   LCMS:(FA)ES+431
  23-C   LCMS:(FA)ES+426
  24-C   LCMS:(FA)ES+378.
  25-C   LCMS:(FA)ES+407
  26-C   LCMS:(FA)ES+430
  27-C   LCMS:(FA)ES+363
  28-C   LCMS:(FA)ES+366
  29-C   LCMS:(FA)ES+393
  33-C   LCMS:(FA)ES+379
  35-C   LCMS:(FA)ES+393
  37-C   LCMS:(FA)ES+419
  38-C   LCMS:(FA)ES+376.
  39-C   LCMS:(FA)ES+431
  40-C   LCMS:(FA)ES+426,428.
  41-C   LCMS:(FA)ES+376
  45-C   LCMS:(FA)ES+421
  46-C   LCMS:(FA)ES+421
  47-C   LCMS:(FA)ES+411
  50-C   LCMS:(FA)ES+419
  51-C   LCMS:(FA)ES+368
  52-C   LCMS:(FA)ES+405
  54-C   LCMS:(FA)ES+426
  57-C   LCMS:(FA)ES+376
  58-C   LCMS:(FA)ES+364,366.
  60-C   LCMS:(FA)ES+455
  61-C   LCMS:(FA)ES+420
  62-C   LCMS:(FA)ES+394
  63-C   LCMS:(FA)ES+398
  68-C   LCMS:(FA)ES+406
  69-C   LCMS:(FA)ES+478
  72-C   LCMS:(FA)ES+420
  73-C   LCMS:(FA)ES+378
实例6-C:合成N-(4-(4-乙酰胺基-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(20-C)
步骤1:制备N-(4-(4-乙酰胺基-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
用氩气填充N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(100.0mg,0.2022mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21.1mg,0.0230mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(44.2mg,0.0764mmol)和碳酸铯(299mg,0.918mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL,64mmol)中的混合物并在微波中在130℃下照射2小时。过滤反应混合物。将滤液蒸发成残余物,通过柱色谱法纯化。获得所需标题中间物。LCMS ES+473.5,ES-471.5。
步骤2:制备N-(4-(4-乙酰胺基-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使以上中间物溶解于DCM(1.5mL,23mmol)中并向此溶液中加入TFA(2.2mL,29mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。蒸发混合物并通过柱色谱法纯化残余物。获得呈白色粉末状的标题化合物(21.9mg,两步骤中31.6%)。LC/MS(AA)ES+343.4;ES-341.5。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm 10.78-10.66(m,1H),8.64(s,1H),8.43(d,J=5.02Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.26-7.11(m,1H),2.21-2.14(m,3H),2.13(s,3H)。
实例7-C:合成N-{4-[4-(2,6-二甲基苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(56-C)
Figure BPA00001408960703901
步骤1:合成2,4-二溴-1,3-噻唑-5-甲酸:
在氩气氛围下向装有滴液漏斗和内部温度监测器的500mL三颈圆底烧瓶中加入THF(200mL)和N,N-二异丙胺(14.7mL,105mmol)。冷却于-75℃下后,经30分钟将2.50M正丁基锂的己烷溶液(41.1mL,103mmol)逐滴加入溶液中。保持内部温度低于-70℃并在-75℃下搅拌所得溶液15分钟。通过滴液漏斗经40分钟向此LDA溶液中加入2,4-二溴噻唑(25.0g,99.8mmol)于THF(60mL)中的溶液并保持内部温度低于-70℃,接着在-75℃下搅拌此溶液20分钟。在-75℃下向此溶液中加入碎的干冰并搅拌混合物15分钟。此刻,逐滴加入10mL水。除去冷却浴并用水浴使混合物经1小时达到室温。在减压下蒸发溶剂,得到固体残余物。使残余物悬浮于100mL水中,用1.00M氢氧化钠水溶液(110mL)碱化并用100mL乙醚萃取。用0.5N NaOH(2×30mL)洗涤乙醚层。用含冰的浓盐酸酸化合并的水溶液到约pH 2,用乙醚萃取(5×100mL,分离后每次都调整到约pH 2)。用盐水洗涤合并的乙醚溶液,经Na2SO4干燥,过滤,蒸发,得到固体产物(28.04g,98%)。LCMS:(FA)ES+288,ES-286。
步骤2:合成2,4-二溴-1,3-噻唑-5-甲酰胺:
用冰浴冷却2,4-二溴-1,3-噻唑-5-甲酸(16.33g,56.91mmol)于无水DCM(250mL)和DMF(0.400mL)中的悬浮液。逐滴加入亚硫酰氯(40.0mL,548mmol)。除去冷却浴并在室温下搅拌悬浮液2.5小时。加入甲苯(80mL,800mmol)并将悬浮液加热到回流,保持1小时。使混合物冷却到室温,除去溶剂并将残余物与甲苯(2×100mL)共沸,得到粗中间物。使此物质悬浮于DCM(230mL)中并用冰浴冷却。加入N,N-二甲基氨基吡啶(0.70g,5.7mmol),接着缓慢加入8.5M氢氧化铵水溶液(100.0mL,850.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。过滤混合物,分离水层并用DCM(3×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的DCM层,经Na2SO4干燥,过滤,并蒸发,得到固体产物(11.2g,69%)。LCMS:(FA)ES+287和ES-285。
步骤3:合成3-(2,4-二溴-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑:
向2,4-二溴-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.110g,0.385mmol)于无水甲苯(8.0mL,75mmol)中的悬浮液中加入DMFDMA(0.204mL,1.54mmol)。在60℃下在N2氛围下搅拌混合物3小时。除去溶剂并向中间物中加入乙酸(2.0mL,35mmol),接着加入肼(0.0604mL,1.92mmol)。将混合物加热到120℃,保持30分钟。使混合物冷却到室温,除去溶剂并将残余的乙酸与甲苯(2×5mL)共沸,得到油状物质,用饱和NaHCO3水溶液碱化到约pH 8并用EtOAc(3×30mL)萃取。用水、盐水洗涤EtOAc层,经Na2SO4干燥,过滤,并蒸发,得到粗产物。使用EtOAc/己烷(0/100到50/50),进行硅胶柱色谱法,得到固体产物(0.073g,61%)。LCMS:(FA)ES+311和ES-309。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ8.53(s,1H)。
步骤4:合成3-(2,4-二溴-1,3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑:
在0℃下向3-(2,4-二溴-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(1.16g,3.74mmol)于无水DMF(5.0mL)中的溶液中逐份加入氢化钠(60%,0.180g,4.49mmol)。除去冰浴,在周围温度下搅拌混合物5分钟并用冰浴冷却。逐滴加入含SEM氯(0.795mL,4.49mmol)的无水DMF(2.0mL)并在室温下搅拌混合物2小时。用冰水淬灭混合物,用EtOAc萃取,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,蒸发,得到粗油状物。使用EtOAc/己烷(0/100到20/80),进行硅胶柱色谱分离,得到白色固体产物(1.10g,67%)。LCMS:(FA)ES+441。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ8.29(s,1H),5.54(s,2H),3.71(t,J=8.28Hz,2H),0.95(t,J=8.28Hz,2H),δ0.00(s,9H)。
步骤5:合成N-{4-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺:
用声波处理3-(2,4-二溴-1,3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑(1.10g,2.50mmol)、N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.896g,3.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.155g,0.125mmol)、碘化铜(I)(0.143g,0.750mmol)和氯化锂(0.318g,7.50mmol)于无水1,4-二噁烷(100mL)中的混合物2分钟,脱气并用氮气回填5次。在氮气氛围下将混合物加热到回流,保持90分钟,冷却到室温,通过硅藻土过滤并用二噁烷/DCM洗涤。在减压下蒸发滤液,得到粗残余物,使用MeOH/DCM(0/100到5/95),进行硅胶柱色谱法来纯化,得到产物,在二氧化硅柱上使用MeOH/EtOAc/己烷(0/0/100到5/45/50)进一步纯化,得到纯产物(0.150g,13%)。LCMS:(FA)ES+495,497。1H NMR(400MHz,d1-氯仿)δ8.72(s,1H),8.37(m,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),7.68(m,1H),5.57(s,2H),3.73(t,J=8.28Hz,2H),2.25(s,3H),0.97(t,J=8.28Hz,2H),0.00(s,9H)。
步骤6:合成N-{4-[4-(2,6-二甲基苯基)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(56-C)
将带盖小瓶中N-{4-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.0340g,0.0686mmol)、2,6-二甲基苯基硼酸(20.6mg,0.137mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(9.1mg,0.0073mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.0850mL,0.170mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的混合物加热到140℃,保持19小时。加入额外的四(三苯基膦)钯(0)(7.1mg,0.0057mmol)并再将混合物加热到140℃,保持1天。通过硅藻土/Na2SO4过滤混合物,用EtOAc洗涤,并在减压下蒸发,得到粗中间物。用含TFA(2.0mL,26mmol)的无水DCM(2.0mL)处理此物质5小时。在减压下蒸发溶剂并与甲苯共沸,得到粗产物。经HPLC纯化,得到0.002g呈白色粉末状的纯产物(7.5%)。LCMS:(FA)ES+391和ES-389。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δ8.73(s,1H),8.40(d,J=5.84Hz,1H),8.35(s,1H),7.68(d,J=5.84Hz,1H),7.20(m,1H),7.11(s,1H),7.09(d,J=7.35Hz,1H),2.21(s,3H),2.03(s,6H)。
下表中的化合物通过类似于实例7-C的方法由适当起始物质制备:
  53-C   LCMS:(FA)ES+431,433.
  65-C   LCMS:(FA)ES+411,413.
  70-C   LCMS:(FA)ES+394.
  71-C   LCMS:(FA)ES+431,433.
实例8-C:合成N-{4-[5-(乙酰基氨基)-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(1-C)
Figure BPA00001408960703931
步骤1:制备2-氯-3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯
向搅拌的3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(5.000mL,26.600mmol)于乙醚(75.00mL)中的溶液中逐滴加入硫酰氯(2.800mL,34.600mmol)并搅拌所得溶液4小时。用乙醚(50.0mL)稀释反应混合物,并通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)淬灭,且强烈搅拌混合物30分钟。分离有机相并经无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到6.500g呈澄清无色油状的粗产物(100%)。粗残余物未经进一步纯化即使用。LC/MS(AA)ES+261,263。1H NMR(400MHz,d1 CDCl3)δ:12.47(s,1H),7.49-7.32(m,4H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤2:制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
向搅拌的粗2-氯-3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.390g,5.320mmol)于无水异丙醇(50.00mL)中的溶液中加入N-[4-(氨基硫代甲酰基)吡啶-2-基]乙酰胺(1.140g,5.860mmol),且所得溶液配备冷凝器并在94℃下搅拌23小时。使混合物冷却到周围温度并在真空中除去一半溶剂。加入乙醚(30.0mL)以形成硫代酰胺副产物。通过过滤分离副产物并在真空中除去溶剂。通过柱色谱法(SiO2,用含0-100%EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物,得到0.457g呈黄色油状的产物(21%,两步骤)。LC/MS(AA)ES+402。1H NMR(400MHz,d1 CDCl3)δ:8.77(br s,1H),8.37-8.35(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.41-7.46(m,3H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),2.24(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤3:制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸
向搅拌的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.249g,0.620mmol)于四氢呋喃(1.670mL)和水(0.100mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(0.037g,0.891mmol)并搅拌18小时。用1N HCl水溶液(1.20mL,1.20mmol)酸化混合物到pH 6并用EtOAc(10.0mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到呈黄色固体状的粗产物(0.232g)并且未经进一步纯化即使用。LC/MS(AA)ES+374,376。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:10.75(br s,1H),8.69(br s,1H),8.47-8.46(m,0.5H),8.06-8.04(m,0.5H),7.65-7.64(m,0.5H),7.58-7.44(m,5H),7.06-7.99(m,0.5H),2.12(s,3H)。
步骤4:制备N-{4-[5-氨基-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向搅拌的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸(0.232g,0.621mmol)于叔丁醇(29.70mL)和1,4-二噁烷(9.69mL)中的溶液中逐滴加入三乙胺(0.432mL,3.100mmol)并搅拌15分钟。加入叠氮磷酸二苯酯(0.345mL,1.550mmol)且将反应混合物加热到77℃并搅拌2小时。使混合物冷却到室温并用EtOAc(50.0mL)稀释。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10.0mL)、水(10.0mL)和盐水(100.0mL)洗涤混合物。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物并且未经进一步纯化即使用。LC/MS(AA)ES+376。
使粗物质溶解于二氯甲烷(8.120mL)中并冷却到0℃。加入三氟乙酸(0.478mL,6.210mmol)并使反应混合物升温到室温且搅拌4小时。使混合物冷却到0℃,并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(10.0mL)淬灭反应且升温到室温。用EtOAc(10.0mL×3)萃取混合物且合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含0-75%EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物,得到0.074g呈黄色油状的产物(35%,三步骤)。LC/MS(AA)ES+345,347。1H NMR(400MHz,d1 CDCl3)δ:8.47(br s,1H),8.19-7.98(m,1H),7.56-7.04(m,6H),4.67(br s,2H),2.21(s,3H)。
步骤5:制备N-{4-[5-(乙酰基氨基)-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(1-C)
向搅拌的N-{4-[5-氨基-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.020g,0.058mmol)于无水乙酸酐(1.00mL,10.60mmol)中的溶液中逐滴加入浓硫酸(0.002mL,0.030mmol)并搅拌18小时。通过逐滴加入三乙胺(0.200mL)淬灭反应并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含0-100%EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物,得到0.014g呈黄色油状的产物(62%)。LC/MS(AA)ES+387,389。1H NMR(400MHz,d1 CDCl3)δ:9.10(br s,1H),8.63(br s,1H),8.31-8.30(m,0.5H),7.64-7.24(m,6.5H),2.18(s,3H),2.14(s,3H)。
实例9-C:合成2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-(2-氯苯基)-N-(2-羟基乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(48-C)
步骤1:制备2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-(2-氯苯基)-N-(2-羟基乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(48-C)
向搅拌的2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸(0.050g,0.130mmol)于二氯甲烷(3.00mL,46.80mmol)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.056g,0.294mmol),接着加入1-羟基苯并三唑(0.040g,0.294mmol)并搅拌所得溶液1小时。加入乙醇胺(0.081mL,1.340mmol)并继续搅拌反应混合物18小时。通过加入水(5.0mL)淬灭混合物并用EtOAc(10.0mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2,用含0-75%EtOAc的己烷洗脱)纯化残余物,得到0.0300g呈澄清无色油状的产物(54%,两步骤)。LC/MS(AA)ES+417,419。1H NMR(400MHz,d1 CDCl3)δ:8.06-7.98(m,1H),7.72-7.54(m,3H),7.49-7.44(m,2H),7.02-6.96(m,1H),6.28(br s,1H),4.72(br t,J=5.6Hz,1H),4.66(br t,J=5.4Hz,1H),3.37(q,J=6.0Hz,2H),3.18(q,J=6.4Hz,2H),2.12(s,3H)。
下表中的化合物通过类似于实例9-C的方法由适当起始物质制备:
  4-C   LC/MS(AA)ES+431,433.
  64-C   LCMS:(AA)ES+431,433.
实例10-C:合成{4-[5-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯(44-C)
Figure BPA00001408960703961
步骤1:合成5-[2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺
向2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸(0.512g,1.45mmol)于二氯甲烷(10mL,200mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.020mL,0.26mmol)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(1.0mL,14mmol),加热到回流,保持2小时。旋转蒸发混合物,与甲苯共沸,得到浆状中间物。使中间物溶解于无水二氯甲烷(10mL,200mmol)中。加入N,N-二甲基氨基吡啶(17.3mg,0.142mmol),接着加入N,N-二异丙基乙胺(0.62mL,3.6mmol)。加入氰胺(69.0mg,1.64mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。旋转蒸发混合物,得到粗残余物。向残余物中加入乙酸(10mL,200mmol),接着加入肼(0.200mL,6.37mmol)。将溶液加热到120℃,保持8小时。使混合物冷却到室温,旋转蒸发,得到油状残余物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物到约pH 8,用10%MeOH/DCM(3×50mL)萃取。DCM溶液经Na2SO4干燥,过滤并旋转蒸发,得到粗产物。在80g ISOC柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)进行色谱分离,得到固体产物(0.144g,产率25.4%)。LCMS:(FA)ES+392,394,ES-390,392。1H NMR(400MHz,d-氯仿和d4-甲醇)δ7.29-7.39(m,2H),7.19-7.22(m,1H)。
步骤2:合成{4-[5-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯(44-C)
用N2吹扫5-[2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.0300g,0.0767mmol)、[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(0.0362g,0.115mmol)、氯化锂(9.76mg,0.230mmol)、碘化铜(I)(7.0mg,0.037mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(7.0mg,0.0060mmol)于无水1,4-二噁烷(4.0mL,51mmol)中的混合物5分钟,在N2氛围下加热到回流(120℃),保持3小时,冷却到室温。用10%MeOH-DCM(10mL)稀释混合物,通过短的硅藻土/Na2SO4柱过滤。旋转蒸发滤液并在8g硅谷数模柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)对残余物进行色谱分离,得到固体产物(0.0084g,产率24%)。LCMS:(FA)ES+462,464,ES-460,462。1H NMR(400MHz,d-氯仿和d4-甲醇)δ8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.30-7.32(m,1H),7.19-7.24(m,2H),7.06-7.09(m,1H),3.54(s,3H)。
实例1-D:合成5-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1-D)
Figure BPA00001408960703971
使用类似于实例1-C步骤8和9中描述的程序,由5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-噻唑和5-(三甲基锡烷基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮制备标题化合物。LCMS:(FA)ES+442,444。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:12.10-11.89(bs,1H),10.64(s,1H),8.25(d,J=5.28Hz,1H),7.74(d,J=1.72Hz,1H),7.60-7.46(m,2H),7.39(d,J=5.29Hz,1H),7.23-6.94(m,2H),4.11-4.06(m,1H),3.38-3.30(m,1H),3.16(d,J=5.21Hz,2H)。
下表中的化合物通过类似于实例1-D的方法由适当起始物质制备:
 2-D   LCMS:(FA)ES+412,414.
 3-D   LCMS:(FA)ES+440,442.
实例1-E:合成4-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]噻吩并[2,3-b]吡啶(4-E)
使用类似于实例8-A步骤2和3中描述的程序,由1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-5-(三丁基锡烷基)-2-噻吩基]-1H-咪唑和三氟甲烷磺酸噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基酯制备标题化合物。LC/MS(AA)ES+428,430。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:11.97-11.69(m,1H),8.73(d,J=4.97Hz,1H),8.27(d,J=5.56Hz,1H),7.88(s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.68(d,J=5.56Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.22-6.89(m,2H)。
下表中的化合物通过类似于实例1-E的方式由适当起始物质制备:
 5-E   LCMS:(FA)ES+422,424.
实例2-E:合成3-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(2-E)
Figure BPA00001408960703981
步骤1:制备2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向1-氨基碘化吡啶鎓(19g,86mmol)和碳酸钾(12g,86mmol)于DMF(100mL)中的混合物中加入2-丁炔酸乙酯(8.0g,71mmol)并搅拌反应物过夜。通过旋转蒸发除去DMF并使所得固体溶解于EtOAc(200ml)和水(200ml)中,分配并用2×150mlEtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机物,经MgSO4干燥并浓缩。
通过硅胶柱色谱法,用含25%EtOAc的己烷洗脱来纯化产物。分离出8.7g呈灰白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+205.0。
步骤2:制备3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶
向2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.6g,24mmol)于甲醇(40mL,1000mmol)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(5.0mL,8M)并将混合物加热到40℃,保持60小时。冷却反应物,加入盐酸(5.0mL,12M)和水(150mL),得到无色沉淀。过滤固体,用水洗涤并在真空烘箱中干燥,得到2.63g粗2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸。使2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(2.0g,11mmol)于乙腈(120mL)和水(60mL)中的悬浮液脱气,并加入[1,1-双(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.90g,6.74mmol)且在氩气下将反应物加热到60℃,保持15分钟。得到澄清溶液。加入N-溴代丁二酰亚胺(2.40g,13.5mmol)并在氩气氛围下在60℃下搅拌溶液30分钟。颜色变暗。再加热反应物30分钟,冷却,浓缩以除去乙腈,并用EtOAc(3×50ml)萃取水层。合并有机物,用抗坏血酸溶液、水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法,用DCM到含0.5%MeOH的DCM洗脱来纯化产物。分离出0.56g呈灰白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+210.9,212.9。
步骤3:合成3-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(2-E)
向1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-5-(三丁基锡烷基)-2-噻吩基]-1H-咪唑(180mg,0.29mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液中加入[3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(50mg,0.2mmol)(由甲苯共沸而得)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(8.5mg,0.012mmol)。使所得混合物脱气并在100℃下在氩气氛围下搅拌1小时。冷却反应混合物,浓缩并通过硅胶柱色谱法(40g),用含30%EtOAc的己烷到EtOAc洗脱来部分纯化残余物,得到82mg3-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。向[A]3-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(70mg,0.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(8.5mg,0.0074mmol)和乙酸(0.4mL,7mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中缓慢加入苯基硅烷(0.1mL,0.8mmol)并在40℃下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱法,用含1-3%MeOH的DCM洗脱来纯化产物。通过制备型hplc,使用甲酸梯度进一步纯化产物。分离出25mg呈无色冻干固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+425.0,427.6,428.4,429.3。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ:8.48(d,J=8.3Hz,1H),7.85-7.87(m,1H),7.50-7.60(m,1H),7.31-7.39(m,3H),7.18(s,1H),7.04(s,2H),6.90-6.95(m,1H),2.62(s,3H)。
实例3-E:合成2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡唑并[1,5-a]吡啶(3-E)
Figure BPA00001408960704001
步骤1:3-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙酸叔丁酯
在-40℃下向N,N-二异丙基乙胺(6.6mL,38mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.6mol/L的己烷溶液:24mL,38mmol)。搅拌30分钟后,使混合物冷却到-78℃。向混合物中加入乙酸1,1-二甲基乙酯(5.28mL,62.8mmol)并在-78℃下搅拌混合物40分钟。向混合物中加入2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.64g,17.8mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)和EtOAc(300mL)并强烈搅拌所得两相混合物30分钟。用盐水洗涤有机相,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。进行柱色谱法,得到呈浅黄色浆状的标题化合物(1.58g,32%)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:8.78(d,J=7.0Hz,1H),8.19-8.10(m,1H),7.61(ddd,J=8.7,7.2和1.1Hz,1H),7.15(td,J=7.0,1.1Hz,1H),3.91(s,2H),2.61(s,3H),1.42(s,9H)。
步骤2:3-羟基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸乙酯
在0℃下氯化氢气流向搅拌的以上制备的3-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙酸叔丁酯(1.5g,5.47mmol)和2-巯基乙酸甲酯(4mL,40mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中鼓泡2小时。氯化氢气体鼓泡停止后,在室温下搅拌混合物24小时。通过蒸发除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(300mL)。强烈搅拌所得两相混合物30分钟,接着弃去水相。用盐水洗涤有机相,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。向残余物中加入20%乙醇钠的乙醇溶液(50mL)并在室温下搅拌混合物16小时。向混合物中加入EtOAc(400mL)、饱和氯化铵水溶液和1N氯化氢水溶液以调整到约pH 4-5。搅拌30分钟后,用盐水洗涤有机相,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。进行柱色谱法,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(381mg,23%)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:10.31(br s,1H),8.69(d,J=6.8Hz,1H),7.88(d,J=9.1Hz,1H),7.48-7.38(m,1H),7.04-6.92(m,2H),4.32-4.21(m,2H),2.56(s,3H),1.38-1.18(m,3H)。
步骤3:5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基噻吩-2-甲酸乙酯
在0℃下搅拌以上制备的3-羟基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸乙酯(350mg,1.16mmol)于吡啶(25mL)中的混合物10分钟。在相同温度下向混合物中加入三氟甲烷磺酸酐(653mg,2.31mmol)并搅拌混合物2小时。向混合物中加入EtOAc(200mL)和饱和氯化铵水溶液(200mL)并强烈搅拌混合物30分钟。用盐水洗涤有机相,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。进行柱色谱法,得到浅黄色浆状物(370mg,0.852mmol)。使以上浆状物(198mg,0.456mmol)、苯基硼酸频那醇酯(515mg,2.51mmol)、碳酸铯(760mg,0.924mmol)和水(2mL)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中并在室温下搅拌混合物30分钟。在真空下使混合物脱气,接着氛围替换为氮气。向混合物中加入[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(70mg,0.08mmol)并在80℃下搅拌混合物2小时。再加入苯基硼酸频那醇酯(515mg,2.51mmol)和[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(70mg,0.08mmol)并在80℃下搅拌混合物3小时。使混合物冷却到0℃,接着加入EtOAc(200mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)。强烈搅拌所得两相混合物30分钟。用盐水洗涤有机相,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。进行柱色谱法,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(119mg,53%)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:8.83-8.61(m,1H),8.11-7.90(m,1H),7.63-7.52(m,2H),7.50-7.37(m,4H),7.32(s,1H),7.05-6.92(m,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤4:5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基噻吩-2-甲酸
在70℃下搅拌5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基噻吩-2-甲酸乙酯(119mg,0.327mmol)、8N氢氧化钠水溶液(5mL)、THF(5mL)和乙醇(10mL)和水(1mL)的混合物1小时。使混合物冷却到0℃。向混合物中加入6N盐酸水溶液以调整到约pH3-4。用EtOAc-THF混合溶剂萃取混合物,并用盐水洗涤有机相且经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物并在真空下干燥,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(112mg,总产率)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:12.83(br s,1H),8.80-8.65(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.44-7.36(m,4H),7.28(s,1H),7.02-6.95(m,1H),2.60(s,3H)。
步骤5:5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基噻吩-2-甲酰胺
在室温下搅拌5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基噻吩-2-甲酸(100mg,0.299mmol)、EDCI(450mg,2.35mmol)、HOBT(95mg,0.703mmol)、三乙胺(2.5mL)、氯化铵(870mg,16.3mmol)和DMF(35mL)的混合物16小时。向混合物中加入水和EtOAc并强烈搅拌所得两相混合物30分钟。用水和盐水洗涤有机相,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(72mg,71%)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:8.68(d,J=7.0Hz,1H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.70-7.53(m,2H),7.53-7.31(m,4H),7.26(s,1H),7.11-6.71(m,3H),2.59(s,3H)。
步骤6:2-甲基-3-[4-苯基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡唑并[1,5-a]吡啶(3-E)
在90℃下搅拌5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基噻吩-2-甲酰胺(70mg,0.210mmol)与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(10mL)的混合物2小时。通过蒸发浓缩混合物,接着用二异丙醚洗涤残余物。
将残余物溶解于乙酸(10mL)中,接着加入一水合肼(1mL,20.6mmol)。在90℃下搅拌所得混合物1小时。使混合物冷却到室温。在减压下移除挥发性物质。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc并强烈搅拌所得两相混合物30分钟。用盐水洗涤有机相,接着经无水硫酸镁干燥。通过过滤来除去不溶物质并在减压下浓缩滤液。用EtOAc和二异丙醚洗涤残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(37mg,49%)。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ:14.04(br s,1H),8.67(d,J=6.8Hz,1H),8.57-8.29(m,1H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),7.55(d,J=6.6Hz,2H),7.45-7.25(m,5H),6.95(td,J=6.9,1.2Hz,1H),2.61(s,3H)。
实例4-E:合成N-(叔丁基)-7-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(6-E)
Figure BPA00001408960704031
步骤1:叔丁基-(7-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-胺
在50℃下搅拌5-氨基-4,6-二氯嘧啶(9.0g,55mmol)、异硫氰酸叔丁酯(7.02g,61.0mmol)、碳酸铯(39.7g,122mmol)和乙腈(200mL)的混合物16小时。使混合物冷却到室温。向混合物中加入水和EtOAc。搅拌30分钟后,用盐水洗涤有机层,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到呈白色固体状的标题化合物(6.45g,48%)。LCMS:(AA)ES+243,245。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.71(bs,1H),8.49(s,1H),1.45(s,9H)。
步骤2:7-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-N-(叔丁基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺
搅拌叔丁基-(7-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-胺(1.00g,4.12mmol)、1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-5-(三丁基锡烷基)-2-噻吩基]-1H-咪唑(1.71g,2.75mmol)和DMF(23mL)的混合物并通过真空脱气。氛围替换为氮气。接着将双(三苯基膦)氯化钯(II)(96.4mg,0.137mmol)加入混合物中。在100℃下加热橙色溶液3小时并使混合物冷却到室温。进行柱色谱法,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.12g,75%)。LCMS:(FA)ES+541,543。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.73(bs,1H),8.65(bs,1H),8.56(bs,1H),7.75(d,J=2.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.21(d,J=1.3Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=1.3Hz,1H),5.64-5.55(m,1H),5.06-5.03(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.31-4.27(m,2H),1.49(s.9H)。
步骤3:N-(叔丁基)-7-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(6-E)
通过真空使7-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-N-(叔丁基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(100mg,0.185mmol)和乙酸(2mL,40mmol)于DCM(6mL)中的溶液脱气,接着氛围替换为氮气。向混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(10.7mg,0.00923mmol)和苯基硅烷(0.136mL,1.11mmol)。在40℃下搅拌所得混合物30分钟。使溶液冷却到室温,接着加入水和DCM。搅拌10分钟后,用盐水洗涤有机层,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(46.0mg,50%)。LCMS:(AA)ES+501,503。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:11.84(bs,1H),8.69(bs,1H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.14(bs,1H),6.98(bs,1H),1.47(s,9H)。
实例5-E:合成N-{7-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基}乙酰胺(1-E)
步骤1:7-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺
在室温下搅拌7-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基]-N-(叔丁基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(480mg,0.886mmol)、三氟乙酸(2.0mL)和DCM(6.0mL)的混合物。搅拌30分钟后,将三氟甲烷磺酸(0.118mL,1.33mmol)加入混合物中。在室温下搅拌混合物49小时,接着在真空中除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3和EtOAc。搅拌30分钟后,用盐水洗涤有机层,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。残余物从EtOAc和己烷中结晶,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(352.9mg,82%)。LCMS:(AA)ES+485,487。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.43(bs,2H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),7.02(d,J=1.3Hz,1H),5.68-5.59(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.35(d,J=5.5Hz,2H)。
步骤2:N-{7-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基}乙酰胺
在室温下向7-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(200mg,0.41mmol)与吡啶(20mL)的混合物中加入乙酰氯(0.30mL,4.2mmol)。搅拌1小时后,在室温下加入乙酰氯(0.30mL,4.2mmol)。搅拌2小时后,真空浓缩混合物。向残余物中加入饱和NaHCO3和EtOAc。搅拌30分钟后,用盐水洗涤有机层,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。用乙醚洗涤残余物,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(204mg,90%)。LCMS:(AA)ES+527,529。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:12.76(s,1H),8.97(s,1H),8.68(s,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.04(d,J=1.3Hz,1H),5.70-5.62(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.38(d,J=5.3Hz,2H),2.25(s,3H)。
步骤3:N-{7-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基}乙酰胺(1-E)
通过真空使N-{7-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基}乙酰胺(200.0mg,0.3792mmol)、乙酸(5mL,90mmol)和DCM(25mL)的混合物脱气,接着氛围替换为氮气。向混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(10.7mg,0.00923mmol)和苯基硅烷(0.187mL,1.517mmol)。在40℃下搅拌所得混合物30分钟。使混合物冷却到室温,接着加入水和DCM。搅拌10分钟后,用盐水洗涤有机层,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(57.3mg,31%)。LCMS:(AA)ES+487,489。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:12.74(bs,1H),11.88(bs,1H),8.95(s,1H),8.52(s,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.16(bs,1H),6.98(bs,1H),2.24(s,3H)。
实例6-E:合成7-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(7-E)
通过真空使7-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-噻吩基][1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(28.0mg,0.058mmol)、乙酸(2.0mL)和DCM(6.0mL)的混合物脱气,接着氛围替换为氮气。向混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(7.03mg,0.00608mmol)和苯基硅烷(0.10mL,0.81mmol)。在40℃下搅拌所得混合物30分钟。使混合物冷却到室温,接着加入饱和NaHCO3和DCM。搅拌10分钟后,用盐水洗涤有机层,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。进行柱色谱法,得到呈浅黄色固体状的标题化合物(15.1mg,59%)。LCMS:(AA)ES+445,447。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:11.82(bs,1H),8.64(s,1H),8.39-8.37(m,2H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.64-7.42(m,3H),7.12(bs,1H),6.95(bs,1H)。
实例1-F:合成7-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-噻吩基][1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(1-F)
Figure BPA00001408960704061
使用类似于实例8-A步骤2和3中描述的程序,由1-烯丙基-2-[3-(2,4-二氯苯基)-5-(三丁基锡烷基)-2-噻吩基]-1H-咪唑和7-碘[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮制备标题化合物。LC/MS(AA)ES+429,431。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:8.03(d,J=5.77Hz,1H),7.83(s,1H),7.59(d,J=2.01Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.36(d,J=8.29Hz,1H),7.06(s,2H)。
下表中的化合物通过类似于实例1-F的方法由适当起始物质制备:
 2-F   LCMS:(FA)ES+441,443.
 3-F   LCMS:(FA)ES+412,414.
 4-F   LCMS:(FA)ES+411,413.
 5-F   LCMS:(AA)ES+412,414.
 6-F   LCMS:(AA)ES+413,415.
生物学数据:
PI3K酶分析
PI3K酶的表达和纯化
活性磷脂酰肌醇3′激酶(PI3K)酶在千年制药(Millennium Pharmaceuticals)从与含有氨基末端His标记的p110α和p85α表达构建体的杆状病毒共感染的SF9昆虫细胞(英杰(Invitrogen))中纯化。
PI3K酶均相时间分辨荧光(HTRF
Figure BPA00001408960704071
)分析
PI3K酶HTRF
Figure BPA00001408960704072
分析利用包含生物素-PI(3,4,5)P3、铕标记的抗GST单克隆抗体、GST标记的GRP1血小板-白细胞C激酶底物同源(PH)结构域和抗生蛋白链菌素-APC(别藻蓝蛋白)的能量转移复合物。复合物中铕的激发可产生稳定的时间分辨荧光共振能量传递(FRET)信号。PI3K的产物3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4,5)P3)通过与生物素-PI(3,4,5)P3竞争结合于GRP1 PH结构域来破坏能量转移复合物,从而导致荧光信号减少。在此反应中PI3K抑制剂可防止荧光信号减少。
PI3K酶(325pM)与二-C8 PI(4,5)P2底物(3.5μM,赛尔新格公司(CellSignals,Inc.))在含有25μM ATP和0.5μL多个浓度测试化合物(于100%DMSO中)的分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.0、5mM DTT、150mM NaCl、10mMβ-甘油磷酸酯、5mM MgCl2、0.25mM胆酸钠、0.001%CHAPS)中在20.5μL最终体积下一起在384孔板中于22-23℃下培育30分钟。通过将5μL含有EDTA(90mM)和生物素-PI(3,4,5)P3(150nM,埃施朗生物科学(Echelon Bioscience))的检测缓冲液(50mM HEPES pH 7.0、5mM DTT、1mM NaCl、10%吐温-20(Tween-20))加入各孔中,使反应终止。接着将5μL含有GST融合的GRP1 PH结构域蛋白质(210nM,千年制药)、抗GST-铕标记的穴状化合物抗体(2.25nM,赛博(CisBio))、抗生蛋白链菌素-XL(90nM,赛博)和氟化钾(240mM)的检测缓冲液加入各孔中并培育1小时。接着在LJL_爱纳利(LJL_Analyst)(分子仪器(Molecular Devices))上测量各孔的荧光信号。通过计算经测试化合物处理的样品中相对于经DMSO处理(0%抑制)和经EDTA处理(100%抑制)的对照的荧光信号,产生浓度反应曲线,并从这些曲线中确定产生50%抑制的浓度(IC50值)。
PI3K细胞分析
叉头再分布分析(Forkhead Redistribution Assay)
可使用叉头再分布分析(百米杰(BioImage))评估细胞中PI3K的抑制。佛克1A(Foxo1A)与在U2OS骨肉瘤细胞中表达的EGFP的融合体(佛克lA-EGFP)在PI3K通路积极进行信号传导时定位于细胞质。通路信号传导的失活会导致此蛋白质从细胞质移位到细胞核。因此,可以通过定量细胞核内佛克1A-EGFP的荧光强度来测量通路抑制。
将组成性表达佛克1A-EGFP的U2OS细胞(6500个细胞/孔)于100μL含有10%胎牛血清(海克隆(HyClone))和1%青霉素-抗生蛋白链菌素(英杰)的细胞培养基(DMEM(英杰))中涂铺于96孔盘(碧迪法尔肯(BD Falcon)欧替路(OPTILUX)黑色透明底)的内部60个孔上,并在湿润室中37℃下生长过夜。除去细胞培养基,并用100μL低血清培养基(含有0.933%胎牛血清和1%青霉素-抗生蛋白链菌素的DMEM)清洗细胞,并于75μL低血清培养基中在湿润室中37℃下培育1小时。将悬浮于含有1%青霉素-抗生蛋白链菌素的DMEM中的多个浓度测试化合物(25μL)加入细胞中,并在湿润室中37℃下培育1小时。除去培养基并将细胞固定在100μL含4%多聚甲醛的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中10分钟,接着用100μL PBS洗涤。将在含有RNA酶(1∶10,000,西格马(Sigma))的PBS中1∶5000稀释的DRAQ5混合物(100μL,厄莱克西斯生物化学(Alexis Biochemicals))加入细胞中,历时30分钟。接着使用欧普拉成像器(OperaImager)(艾瓦特克(Evotec))使培养板成像(每孔16视野),并使用阿卡帕拉软件(Acapella Software)(艾瓦特克)定量细胞核(DRAQ5-阳性)内的佛克1A-EGFP荧光强度。通过计算经测试化合物处理的样品中细胞核内佛克-1A EGFP的荧光强度产生浓度反应曲线,并从这些曲线中确定相对于阳性对照,产生50%抑制的浓度(IC50值)。
抗增殖分析
ATP利特(ATPlite)分析
ATP利特TM(珀金-埃尔默(Perkin-Elmer))分析通过产生由ATP依赖性酶萤火虫荧光素酶形成的发光信号测量细胞三磷酸腺苷(ATP)。发光信号强度可用作细胞增殖的量度,因此可用作PI3K抑制剂的抗增殖作用的量度。
在75μL汉克缓冲生理盐水溶液(Hanks Buffered Saline Solution)(英杰)中稀释测试化合物(于100%DMSO中4μL)。接着将经稀释的测试化合物(8μL)加入384孔经测试化合物处理的黑色/透明板(法尔肯)中。以每孔1000个细胞加入维持于含有10%胎牛血清和1%青霉素-抗生蛋白链菌素的麦科伊5a改良培养基(McCoy′s 5a modifiedmedia)(英杰)中的HCT-116细胞(美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection))。以每孔1500个细胞加入维持于含有10%胎牛血清和1%青霉素-抗生蛋白链菌素的RPMI 1640中的H460细胞(美国模式培养物保藏所)。接着将细胞与化合物一起在湿润室中37℃下培育72小时。接着从细胞培养室移走培养板,并使其平衡到室温,保持30分钟。从各孔移走几乎25μL细胞培养基,并将25μl ATP利特试剂(铂金埃尔默)加入各孔中。在加入ATP利特试剂5分钟内在立德斯科(LEADSeeker)发光计数器(通用电气医疗集团生命科学部(GE Healthcare Life Sciences))上测量发光。通过计算经测试化合物处理的样品中相对于经DMSO处理的对照的发光减少,产生浓度反应曲线,并从这些曲线中确定生长抑制(IC50)值。
调配物实例1(量/片剂)
Figure BPA00001408960704091
使用0.03ml 10重量%明胶水溶液(3.0mg明胶)将10.0mg实例1中获得的化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物通过1mm网筛粒化,接着在40℃下干燥颗粒并再次过滤。所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合并压缩。用包含蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的悬浮液的糖衣包上所得核心片剂并用蜂蜡抛光,得到糖衣片剂。
调配物实例2(剂量/片剂)
Figure BPA00001408960704092
使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(7.0mg可溶性淀粉)粒化10.0mg实例1中获得的化合物和3.0mg硬脂酸镁,接着干燥这些颗粒,并与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。压缩此混合物,得到片剂。
基因克隆
hPIK3CA;p110α催化亚基(基因库(GenBank)寄存编号NM_006218)和hPIK3R1;p85α调节亚基(基因库寄存编号NM_181523)从人类cDNA文库(克隆特克(Clonetec))克隆。
人类PI3Kα酶的纯化
人类p110α催化亚基基因和人类p85α调节亚基基因分别插入皮法斯特(pFASTBacHT)(英杰)中,并使用Bac到Bac系统(Bac-to-Bac system)(英杰)将各基因引入杆状病毒载体中。两种病毒均注射到昆虫培养细胞Sf21中,以使蛋白质共表达。p110α催化亚基和人类p85α调节亚基复合物(hPI3Kα)从细胞提取物中使用Ni螯合物柱来纯化。
人类PI3Kα酶分析方法
使4,5-二磷酸L-α-磷脂酰基-D-肌醇(二C16)[PI(4,5)P2,和光纯药工业株式会社]悬浮于磷脂闪烁盘包被缓冲液(珀金埃尔默)中并施加于磷脂闪烁盘普拉斯(PhospholipidFlashPlate PLUS)上。将含有hPI3Kα、γ-[33P]ATP(珀金埃尔默)和冷500nM ATP的PI3K反应缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.005%BSA)加入此板上的孔中,并使混合物在室温下反应1小时。加入50mM EDTA以淬灭反应,并用PBS洗涤孔。通过托普康特(TopCount)(珀金埃尔默)测量孔中剩余的放射性,为酶活性。
所得结果展示于表3中。从这些结果中,显示本发明的化合物强烈地抑制PI3Kα的活性。
表3
  实例   1.0μm下的抑制速率(%)
  27-B   100
  32-B   100
  35-B   101
人类mTOR酶分析方法
将含有人类mTOR(英杰)、10μm ATP和2μm Z′-立特(Z′-lyte)11丝氨酸/苏氨酸肽(英杰)的mTOR反应缓冲液(50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、1mM EGTA、1mM DTT、0.01%BRIJ-35、0.01%NaN3)加入孔中,并使混合物在室温下反应1小时。
加入含有显影试剂B的显影缓冲液(针对Z′-立特,英杰),并使混合物在室温下反应30分钟。使用斯潘马斯(SpectraMax)M5e(分子仪器)在400nm激发下测量520nm下的荧光和445nm下的荧光。计算所得445nm荧光值/520nm荧光值的比率,并检测Z′-立特肽萤光共振能量传递(FRET)的变化,作为酶活性。
所得结果展示于表4中。从这些结果中,显示本发明的化合物强烈地抑制mTOR的活性。
表4
  实例   1.0μm下的抑制速率(%)
  31-B   93
  33-B   91
PI3K和VPS34酶分析
PI3K和VPS34的克隆、表达和纯化
使用捷威系统(Gateway system)(英杰,对于pDEST8,目录号为11804-010,以及对于pDEST10,目录号为11806-015)将PI3K的催化亚基克隆到呈N-末端His标记的融合蛋白形式的pDEST8(p110α)或pDEST10(p110β、p110δ和p110γ)中。在使用杆状病毒表达系统利用Gateway
Figure BPA00001408960704111
技术进行重组蛋白质表达前验证序列。亚单元的寄存编号如下:
p110α(GB:U79143)
p110β(GB:S67334)
p110δ(GB:U86453)
p110γ(GB:X83368)
使用捷威系统(目录号1804-010)将PI3K的调节亚基克隆到呈未标记的蛋白质形式的pDEST8中。在使用杆状病毒表达系统利用Gateway
Figure BPA00001408960704112
技术进行重组蛋白质表达前验证序列。亚单元的寄存编号如下:
p85α(GB:BC030815)
p101(GB:AB028925)
使用捷威系统(英杰,目录号11804-013)将VPS34(寄存编号GB:BC033004)克隆到呈N-末端GST标记的融合蛋白形式的pDEST20-索姆宾(Thombin)中。在使用杆状病毒表达系统利用Gateway
Figure BPA00001408960704113
技术进行重组蛋白质表达前验证序列。
为表达p110复合物,将p85(4MOI)分别与p110α、β和δ(1MOI)在SF9细胞中共感染并在共感染后60小时收获。p110γ在1MOI下感染并在感染后60小时收获。
VPS34在SF9细胞中1MOI下感染并在感染后72小时收获。
对于纯化,通过Ni-NTA琼脂糖(凯杰编号30250),接着单Q 10/100 GL(通用电气医疗集团(Ge Healthcare)编号17-5167-01)来纯化PI3K。通过麸胱甘肽琼脂糖4法斯特福露(Glutathione Sepharose 4 Fast Flow)(通用电气医疗集团编号17-5132-03),接着海曲普Q(HiTrap Q)(通用电气医疗集团编号17-1153-01)来纯化VPS34。
PI3K分析条件
1)人类PI3Kα酶分析方法
将0.5μL于DMSO中的化合物加入384孔微量滴定板(康宁(Corning)3575)的孔中。在室温下:加入10μl含有ATP(25μM,普洛麦格(Promega))的PI3K反应缓冲液(50mM Hepes、5mM DTT、150mM NaCl、10mMβ-甘油磷酸酯、10mM MgCl2、0.25mM胆酸钠和0.001%CHAPS,pH 7.00),接着立即加入10μl含有二-C8 PI(4,5)P2(3.5μM,赛尔新格)和PI3Kα(0.4875nM,千年蛋白质科学集团(Millennium ProteinSciences Group))的PI3K反应缓冲液,并在震荡下在室温下培育混合物30分钟。接着加入5μl PI3K中止混合物(50mM Hepes、5mM DTT、150mM NaCl、0.01%吐温-20、15mM EDTA和25nM生物素-PI(3,4,5)P3(埃施朗)),以淬灭反应,接着立即加入5μlHTRF检测混合物(50mM Hepes、5mM DTT、150mM NaCl、0.01%吐温-20、40mM KF、10nM GST:GRP-1 PH结构域(千年蛋白质科学集团)、15nM抗生蛋白链菌素-XL(赛博)和0.375nM抗GST Eu++抗体(赛博),pH 7.00)。接着在震荡下在室温下培育板1小时,接着在BMG丰斯塔普拉斯读数器(BMG PheraStar Plus reader)上读数。
2)使用上文针对PI3Kα描述的程序测试人类PI3Kβ、δ和γ同功异型物,改变如下:PI3Kβ(5.25nM)、PI3Kδ(0.75nM)和PI3Kγ(5nM)。所有同功异型物均由千年蛋白质科学集团供应。
3)使用AdaptaTM通用激酶分析试剂盒(英杰)分析VPS34。
实例2:PI3K细胞分析
叉头再分布分析
可使用叉头再分布分析(百米杰)评估细胞中PI3K的抑制。佛克1A与在U2OS骨肉瘤细胞中表达的EGFP的融合体(佛克1A-EGFP)在PI3K通路积极进行信号传导时定位于细胞质。通路信号传导的失活会导致此蛋白质从细胞质移位到细胞核。因此,可以通过定量细胞核内佛克1A-EGFP的荧光强度来测量通路抑制。
将组成性表达佛克1A-EGFP的U2OS细胞(6500个细胞/孔)于100μL含有10%胎牛血清(海克隆)和1%青霉素-抗生蛋白链菌素(英杰)的细胞培养基(DMEM(英杰))中涂铺于96孔盘(碧迪法尔肯欧替路黑色透明底)的内部60孔上,并在湿润室中37℃下生长过夜。除去细胞培养基,并用100μL低血清培养基(含有0.933%胎牛血清和1%青霉素-抗生蛋白链菌素的DMEM)清洗细胞,并在湿润室中37℃下在75μL低血清培养基中培育1小时。将悬浮于含有1%青霉素-抗生蛋白链菌素的DMEM中的多个浓度测试化合物(25μL)加入细胞中,并在湿润室中37℃下培育1小时。除去培养基并将细胞固定在100μL含4%多聚甲醛的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中10分钟,接着用100μL PBS洗涤。将在含有RNA酶(1∶10,000,西格马)的PBS中1∶5000稀释的DRAQ5混合物(100μL,厄莱克西斯生物化学公司)加入细胞中,保持30分钟。接着使用欧普拉成像器(艾瓦特克)使培养板成像(每孔16个视野(field)),并使用阿卡帕拉软件(艾瓦特克)定量细胞核(DRAQ5-阳性)内的佛克1A-EGFP荧光强度。通过计算经测试化合物处理的样品中细胞核内佛克-1A EGFP的荧光强度产生浓度反应曲线,并从这些曲线中确定相对于阳性对照,产生50%抑制的浓度(IC50值)。
实例3:抗增殖分析
ATP利特分析
ATP利特TM(珀金-埃尔默)分析通过产生由ATP依赖性酶萤火虫荧光素酶形成的发光信号测量细胞三磷酸腺苷(ATP)。发光信号强度可用作细胞增殖的量度,因此可用作PI3K抑制剂的抗增殖作用的量度。
在75μL汉克缓冲生理盐水溶液(英杰)中稀释测试化合物(于100%DMSO中4μL)。接着将经稀释的测试化合物(8μL)加入384孔经测试化合物处理的黑色/透明板(法尔肯)中。以每孔1000个细胞加入维持于含有10%胎牛血清和1%青霉素-抗生蛋白链菌素的麦科伊5a改良培养基(英杰)中的HCT-116细胞(美国模式培养物保藏所)。以每孔1500个细胞加入维持于含有10%胎牛血清和1%青霉素-抗生蛋白链菌素的RPMI 1640中的H460细胞(美国模式培养物保藏所)。接着将细胞与化合物一起在湿润室中37℃下培育72小时。接着从细胞培养室移走培养板,并使其平衡到室温,保持30分钟。从各孔移走几乎25μL细胞培养基,并将25μl ATP利特试剂(铂金埃尔默)加入各孔中。在加入ATP利特试剂5分钟内在立德斯科发光计数器(通用电气医疗集团生命科学部)上测量发光。通过计算经测试化合物处理的样品中相对于经DMSO处理的对照的发光减少,产生浓度反应曲线,并从这些曲线中确定生长抑制(IC50)值。
如上所详述,本发明的化合物抑制PI3K。在某些实施例中,化合物抑制PI3K的一种或一种以上同功异型物。在其它实施例中,本发明的化合物抑制PI3Kα且IC50>1.0μM。举例来说,这些化合物包括化合物A-1、A-4、A-8、A-24、A-33、A-44、A-84、B-19、B-41、B-19、B-50、B-52、B-54、B-66、B-67、B-68、B-71、B-102、C-1、C-4、C-8、C-14、C-16、C-18、C-27、C-30、C-36、C-46、C-17、C-48、C-56、C-57、C-58、C-60、C-61、C-62、C-64、C-65、C-72和C-73。在其它实施例中,本发明化合物的IC50<1.0μM但>0.1μM。举例来说,这些化合物包括化合物A-3、A-7、A-9、A-10、A-14、A-17、A-18、A-21、A-25、A-26、A-28、A-29、A-30、A-35、A-38、A-40、A-42、A-43、A-46到A-48、A-50、A-56、A-59、A-65、A-67、A-70到A-72、A-75、A-78、A-79、A-83、B-2、B-4、B-5、B-7、B-9、B-10、B-12、B-16、B-B-37、B-47、B-48、B-53、B-55到B-64、B-69、B-84、B-105、B-113、B-115、B-116、B-119、B-122、B-123、B-124、B-126、B-129、B-140、B-142、B-148、B-149、B-150、B-152到B-155、B-164、C-2、C-7、C-9、C-10、C-12、C-13、C-19到C-22、C-24、C-26、C-29、C-33、C-34、C-35、C-37、C-41、C-42、C-45、C-51、C-52、C-56、C-58、C-59、C-60、C-66到C-71、E-1、E-5、E-8和F-6。在其它实施例中,本发明化合物的IC50<0.1μM。举例来说,这些化合物包括化合物A-2、A-5、A-6、A-11、A-12、A-13、A-15、A-19、A-20、A-22、A-23、A-27、A-31、A-32、A-34、A-36、A-37、A-39、A-41、A-45、A-49、A-51到A-55、A-57、A-58、A-60到A-64、A-66、A-68、A-69、A-73、A-74、A-76、A-77、A-81、A-82、A-85、A-86、A-87、B-1、B-3、B-6、B-8、B-11、B-13、B-14、B-15、B-17、B-18、B-20到B-36、B-38、B-39、B-42、B-43、B-44、B-46、B-51、B-65、B-70、B-72到B-79、B-81、B-82、B-83、B-85到B-101、B-103、B-104、B-106到B-112、B-114、B-117、B-118、B-120、B-121、B-125、B-127、B-128、B-130到B-139、B-141、B-147、B-151、B-156到B-163、C-3、C-5、C-6、C-11、C-15、C-17、C-23、C-25、C-31、C-32、C-38、C-39、C-40、C-43、C-44、C-49、C-50、C-53、C-54、C-55、C-57、C-63、D-1、D-2、D-3、E-2、E-3、E-4、E-6、E-7和F-2到F-5。
虽然已经描述本发明的多个实施例,但很明显,基础实例可改变以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此,应了解本发明的范围应由随附权利要求书界定,而非由借助于实例说明的特定实施例界定。

Claims (107)

1.一种式IA或IB的化合物,
Figure FPA00001408960600011
或其医药学上可接受的盐,其中:
G1为N或CR3,其中R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4,其中:
CY为
Figure FPA00001408960600012
其中:
X1、X2和X3各独立地为N、O、S或CR7,条件是X1、X2或X3中仅有一个可为O或S,
G2为-N=或-NR4′-,其中:
R4和R4′在每次出现时独立地为H、-Z2-R6、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z2选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-,
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-,
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,R2为卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-,
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
HY为任选地经取代的含氮杂芳基,条件是所述任选地经取代的含氮杂芳基为除3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基、5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑基或吡嗪基以外的基团,
条件是:
i)当R1为任选地经取代的噻唑基并且HY为任选地经取代的噻唑基时,则HY的所述任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团:
Figure FPA00001408960600031
其中Ra为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,或其盐
(不包括
Figure FPA00001408960600032
ii)对于式I-B的化合物,所述化合物不为:2-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1,2,3-三唑-4-乙酸乙酯;2-[4-(1,2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;并且
条件是:对于式I-B的化合物,当G1为N,R1为任选地经取代的1H-吲唑-3-基并且R3为CON(R4)2时,则R2为除未经取代的苯基或3-吡啶基以外的基团;
iii)对于式I-A化合物,其中G1为CR3
a)当R1为-CON(R4)2时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
b)所述化合物不为4-[5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-吡啶;或4-[5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-吡啶;
vi)对于式I-A化合物,当R1为-CON(R4)2时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,条件是化合物不为:5-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11-基-N-羟基-3-苯基-2-噻吩甲酰胺;2-(3,4-二氢-1(2H)-喹啉基)-N-羟基-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;N-羟基-4-苯基-2-(4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺;N-[2′-(氨基磺酰基)[1,1′-联苯]-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-(4-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-N-(3-三氟甲基)苯基]-5-噻唑甲酰胺;4-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-(2-丙基-4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺;2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-苯基-N-(苯基甲基)-5-噻唑甲酰胺;2-(2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-苯基-N-(苯基甲基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[(1S,2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-(苯基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;N-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(1H-苯并咪唑-1-基)4-苯基-5-噻唑甲酰胺;N-[(1S,2R)-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基]-2-羟基丙基]-4-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(4-乙酰基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;N-[1-(氨基乙基)-2-苯基乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺盐酸盐;N-[1-(氨基乙基)-2-苯基乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺;N-[2-[[[2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩基]羰基]氨基-3-苯基丙基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;N-甲基,2,5-二-4-吡啶基-3-噻吩甲酰胺;2,5-二-4-吡啶基-3-噻吩甲酰胺;1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1,2,3-三唑-4-乙酸乙酯;2-[4-(1,2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;并且对于式I-B的化合物,当G1为N,R2为经取代或未经取代的苯基或吡啶基,并且HY为经取代或未经取代的1H-吲唑-3-基时,则R1不为CON(R4)2
对于式I-A或I-B的化合物,化合物不为:2-(乙酰基氨基)-5-[7-(4-氯苯基)-1,7-二氢-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-4-甲基-3-噻吩甲酸-乙酯;2-(乙酰基氨基)-5-[7-(4-氯苯基)-1,7-二氢-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-4-甲基-3-噻吩甲酸-乙酯;N-[[(2S)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2-吗啉基]甲基]-4-甲基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)-5-噻唑乙酰胺;N-[[(2S)-4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-吗啉基]甲基]-4-甲基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)-5-噻唑乙酰胺;4-氯-N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-苯甲酰亚胺酰胺;N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰亚胺酰胺;4-(1,1-二甲基乙基)-N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-苯甲酰亚胺酰胺;N-(4-氯苯基)-N′-[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]-脲;或N-[4-(1-甲基乙基)苯基]-N′-[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]-脲;
v)对于式I-A或I-B的化合物:
a)当R1为NHCO(R4)2,G1为CR3,并且R2或R3为Br时,则HY不为任选地经取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基;当G1为CR3,R1为-NHCOR4,并且R2或R3为CONH2时,则HY不为任选地经取代的4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基或4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基;当R1为NHCOR4,G1为CR3,并且R2或R3为Me时,则HY不为任选地经取代的选自以下的基团:
Figure FPA00001408960600051
Figure FPA00001408960600052
其中环A为任选地经取代的稠合噻二嗪-3-基、噻二唑-3-基或苯并基团;
b)化合物不为其中R1或R2为Br,R1为-NHCOR4并且HY为任选地经取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基的那些化合物;
c)化合物不为2,2′-[苯并[1,2-b:5,4-b′]二噻吩-2,6-二基双(4-己基-5,2-噻吩二基)]双-1H-苯并咪唑;8-(1-乙基丙基)-2,6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基咪唑并[1,2-b]哒嗪;
d)化合物不为其中R1为-NHCON(R4)2、-NHCOR4或NHCOOR4,并且R2为-CN、-COOR9、OR9或-CONR2aR9的那些化合物;
e)化合物不为:N-[5-(1H-苯并三唑-1-基)-3-氰基-4-甲基-2-噻吩基]-乙酰胺;
f)化合物不为:4-[[4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-3-氰基-2-噻吩基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸;或4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-2-[(3-羧基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-3-噻吩甲酸3-乙酯;4-[[4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-3-氰基-2-噻吩基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸;4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-2-[(3-羧基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-3-噻吩甲酸3-乙酯;
g)化合物不为:2,2′-(3,4-二甲基-2,5-噻吩二基)双[5-丁氧基-4,6-二氯-苯并咪唑;2-[5-(6-十二烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二乙氧基-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈;或2,2′-[3,4-双(苯基甲基)-2,5-噻吩二基]双[5-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑;
h)化合物不为4-[4-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-N-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺;
i)化合物不为:2,5-双(2-苯并咪唑基)-3,4-二溴-噻吩;
j)化合物不为:N-[3-[2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基]-5-(8-喹啉基)-2-噻吩基]-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰胺;或N-[3-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-5-(8-喹啉基)-2-噻吩基]-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰胺;
k)2,5-双(2-苯并咪唑基)-3,4-二溴-噻吩;并且
l)化合物不为:N-[5-(4-乙酰基-5-[4-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氰基-4-甲基-2-噻吩基]-乙酰胺;N-[3-氰基-5-[3-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-2-乙基-丁酰胺;2-溴-N-[3-(2-氯苯甲酰基)-5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-2-噻吩基乙酰胺;和2-氨基-N-[3-(2-氯苯甲酰基)-5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-2-噻吩基]-乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为CY,并且CY为
Figure FPA00001408960600061
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
4.根据权利要求1或2所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600071
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)OR10a-、NR10aC(O)NR10a-、NR1aC(O)SR10a-、NR1aC(S)OR10a-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)SR10a-、-NR10aC(NR10a)OR10a-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R10a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环,
其中X4、X5和X6在每次出现时独立地为N或CR10
或选自Y、R11、R10、X4、X5和X6的两个相邻基团一起形成任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
R11在每次出现时独立地为氢、-C(O)R11a-、-CO2R11a-、-C(O)NR11a-、C(O)NR11aO-、-SO2R11a-、-SO2NR11a-,或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
其中R11a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
Y为N或CR10
5.根据权利要求4所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600081
Figure FPA00001408960600091
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600092
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
7.根据权利要求5所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600101
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600102
Figure FPA00001408960600111
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
9.根据权利要求1或2所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600112
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
10.根据权利要求9所述的化合物,其中HY选自:
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物,其中G1为CR3
12.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物,其中G1为CH。
13.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物,其中G1为N。
14.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物,其中R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
16.根据权利要求15所述的化合物,其中:
R2为经1到3个独立出现的卤素、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
17.根据权利要求16所述的化合物,其中R2为卤素。
18.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物,其中当R1为CY,X1为N时,G2为NR4′,并且X2和X3为CR7
19.根据权利要求18所述的化合物,其中X3为CH。
20.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物,其中当R1为CY,X1和X2为N时,G2为NR4′并且X3为CR7
21.根据权利要求21所述的化合物,其中R7为H或NH2
22.根据权利要求1所述的化合物,R1、R2和HY中的一个或一个以上或全部都选自:
a.R1为CY,并且CY为
Figure FPA00001408960600131
b.R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基;并且
c.HY选自:
Figure FPA00001408960600141
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)OR10a-、NR10aC(O)NR10a-、NR1aC(O)SR10a-、NR1aC(S)OR10a-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)SR10a-、-NR10aC(NR10a)OR10a-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R10a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环,
其中X4、X5和X6在每次出现时独立地为N或CR10
或选自Y、R11、R10、X4、X5和X6的两个相邻基团一起形成任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
R11在每次出现时独立地为氢、-C(O)R11a-、-CO2R11a-、-C(O)NR11a-、C(O)NR11aO-、-SO2R11a-、-SO2NR11a-,或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
其中R11a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
Y为N或CR10
23.根据权利要求22所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600161
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
24.根据权利要求23所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600171
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
25.根据权利要求24所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600172
Figure FPA00001408960600181
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
26.根据权利要求25所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600182
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
27.根据权利要求22到26所述的化合物,其中R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
28.根据权利要求22到26所述的化合物,其中:
R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
29.根据权利要求1所述的化合物,对于I-A化合物,其中G1为CR3,HY为任选地经取代的6元含氮杂芳基,并且R1为-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
30.根据权利要求29所述的化合物,其中:
G1为CH;
HY为
Figure FPA00001408960600183
R1为-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
R4为C1-6烷基,并且
R2为任选地经卤素取代的C6-18芳基。
31.根据权利要求30所述的化合物,其中
G1为CH;
HY为
Figure FPA00001408960600191
其中R11为C1-6烷基羰基,
R1为-NHCOR4,R4为C1-6烷基,并且
R2为任选地经卤素取代的C6-18芳基。
32.根据权利要求1所述的化合物,对于式I-A化合物,其中G1为CR3,HY为任选地经取代的双环或多环含氮杂芳基,并且R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
33.根据权利要求32所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600192
Figure FPA00001408960600201
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
34.根据权利要求33所述的化合物,其中HY选自:
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
35.根据权利要求34所述的化合物,其中R1为CY,并且CY为
Figure FPA00001408960600203
R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
36.根据权利要求35所述的化合物,其中R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
37.根据权利要求35所述的化合物,其中X1为N并且X2和X3为CH。
38.根据权利要求35所述的化合物,其中X1和X2为N,并且X3为CH。
39.根据权利要求1所述的化合物,对于式I-A化合物,其中G1为N,HY为任选地经取代的含氮杂芳基,并且R1为-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
40.根据权利要求39所述的化合物,其中R1为-NHSO2R4,并且R4为C1-6烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物,其中R1为CY,并且CY为
Figure FPA00001408960600211
R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
42.根据权利要求41所述的化合物,其中R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
43.根据权利要求42所述的化合物,其中X1为N并且X2和X3为CH。
44.根据权利要求42所述的化合物,其中X1和X2为N,并且X3为CH。
45.根据权利要求1所述的化合物,其中化合物由式I-B表示。
46.根据权利要求45所述的化合物,其中G1为CH。
47.根据权利要求1所述的化合物,其具有式III:
Figure FPA00001408960600212
其中R10d为氢或任选地经取代的C1-4烷基,并且R10e为R10
48.根据权利要求47所述的化合物,其中R10e为-V1-R10c,或卤素。
49.根据权利要求47所述的化合物,其中R10d为氢或例如甲基等C1-6烷基,R10e为H、羟基、C1-6烷基、任选地经选自羟基、C1-6烷基-羰基氨基和氨基-C1-6烷基-羰基氨基的基团取代的C1-6烷氧基、C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,以及任选地经选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氧基和任选地经羟基取代的C1-6烷基-羰基的基团取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,R3为H,并且R4′为H。
50.根据权利要求47、48或49所述的化合物,其中X1为N并且X2和X3为H。
51.根据权利要求47、48或49所述的化合物,其中X1和X2为N,并且X3为H。
52.根据权利要求47、48或49所述的化合物,其中R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
53.根据权利要求47、48或49所述的化合物,其中:
R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
54.一种式IA或IB的化合物,
Figure FPA00001408960600221
或其医药学上可接受的盐,其中:
G1为N或CR3,其中R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R1为CY、-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4,其中:
CY为
Figure FPA00001408960600231
其中:
X1、X2和X3各独立地为N、O、S或CR7,条件是X1、X2或X3中仅有一个可为O或S,
G2为-N=或-NR4′-,其中:
R4或R4′在每次出现时独立地为H、-Z2-R6、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z2选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-,
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-,
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,
R2为卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-,
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
HY选自:
Figure FPA00001408960600241
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
55.根据权利要求54所述的化合物,其中HY选自:
Figure FPA00001408960600242
其中各HY基团任选地另外经一次或一次以上出现的R10取代。
56.根据权利要求54所述的化合物,其中R1为CY,并且CY为
Figure FPA00001408960600243
57.根据权利要求54所述的化合物,其中R1为-CON(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2或-NHSO2OR4
58.根据权利要求54、55、56或57所述的化合物,其中G1为CR3
59.根据权利要求54、55、56或57所述的化合物,其中G1为N。
60.根据权利要求54、55、56或57所述的化合物,其中R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R12取代,其中R12为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或者两次出现的R12b与其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R12b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R12e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-NR12eC(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-NR13C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族基或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
61.根据权利要求54到60中任一权利要求所述的化合物,其中R2为任选地经取代的6-10元芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
62.根据权利要求54到60中任一权利要求所述的化合物,其中:
R2为经1到3个独立出现的卤素、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
63.根据权利要求62所述的化合物,其中R2为卤素。
64.根据权利要求54到63中任一权利要求所述的化合物,其中当R1为CY,X1为N时,G2为NR4′,并且X2和X3为CR7
65.根据权利要求54到63中任一权利要求所述的化合物,其中当R1为CY,X1和X2为N时,G2为NR4′并且X3为CR7
66.根据权利要求54到65中任一权利要求所述的化合物,其中R7为H或NH2
67.一种化合物,其由式I-A-i表示:
Figure FPA00001408960600261
或其医药学上可接受的盐,其中
HY为任选地经取代的含氮芳香族杂环基(不包括3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基和吡嗪基),
R2为卤素原子,或任选地经取代的经由碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键结的基团,
R1为:(1)-CON(R4)2,其中R4为H、-Z2-R6、任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中Z2选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-,其中R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,或
(3)任选地经取代的除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,
条件是当R1为任选地经取代的噻唑基并且HY为任选地经取代的噻唑基时,
则HY的所述任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团:
Figure FPA00001408960600271
其中Ra为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基
(不包括
Figure FPA00001408960600272
并且其进一步条件是所述化合物不为:N-[2′-(氨基磺酰基)[1,1′-联苯]-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-(4-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑甲酰胺;4-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-(2-丙基-4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[(1S,2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-(苯基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;N-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;4-苯基-N-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;N-[(1S,2R)-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-[[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基]-2-羟基丙基]-4-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(1H-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-乙基-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;N-环丙基-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺;2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N,4-二苯基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-噻唑甲酸2-(2-噻吩基羰基)酰肼;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-4-嘧啶基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-2-噻唑基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-4H-1,2,4-三唑-4-基-5-噻唑甲酰胺;4-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-噻唑甲酸2-(3-甲基苯甲酰基)酰肼;或4-(3-氯苯基)-N-(2,3-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺。
68.根据权利要求67所述的化合物,其中当R3为-CON(R4)2时,两次出现的R4都为氢。
69.一种化合物,其由式I-A-ii表示:
或其医药学上可接受的盐,
其中HY为任选地经取代的含氮芳香族杂环基(不包括3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基和吡嗪基),
R2为卤素原子,或任选地经取代的经由碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键结的基团,并且
R1为:(1)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,或(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,条件是当R3为任选地经取代的噻唑基并且R1为任选地经取代的噻唑基时,则R1的所述任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团:
Figure FPA00001408960600291
其中Ra为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为:(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,或其盐
(不包括
Figure FPA00001408960600292
70.根据权利要求67、68或69所述的化合物,其中:
a)所述任选地经取代的经由碳原子键结的基团选自氰基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基或任选地经取代的氨甲酰基;
b)所述任选地经取代的经由氮原子键结的基团选自:
i)氨基;
ii)经单取代或二取代的氨基,其中所述氨基经以下基团取代:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基,和
iii)任选地经取代的经由氮原子键结的杂环基;
c)所述任选地经取代的经由氧原子键结的基团选自任选地经以下基团取代的羟基:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基,和
d)所述任选地经取代的经由硫原子键结的基团选自任选地经以下基团取代的巯基:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基。
71.根据权利要求67、68或69所述的化合物,其中HY为(i)由下式表示的任选地经取代的基团:
其中A为环状基团并且X为CH或N,或
(ii)吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、异噻唑基或哒嗪基,其各自任选地经取代。
72.根据权利要求67、68或69所述的化合物,其中HY为
(i)由下式表示的任选地经取代的基团:
(ii)由下式表示的基团:
Figure FPA00001408960600313
其中Ra和Rc各为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,并且Rd为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃基或(iii)任选地经取代的杂环基。
73.根据权利要求67、68、69、70、71或72所述的化合物,其中R2为(i)卤素原子、(ii)任选地经取代的羟基、(iii)任选地经取代的烃基、(iv)任选地经取代的杂环基、(v)任选地经取代的氨基、(vi)任选地经取代的硫醇基或(vii)酰基。
74.根据权利要求67、68、69、70、71或72所述的化合物,其中R1为任选地经取代的三唑基。
75.根据权利要求67、68、69、70、71或72所述的化合物,其中:
HY选自:
(i)除碳原子和氮原子以外任选地含有1到4个选自氧原子和硫原子的杂原子的8到10元含氮芳香族稠合杂环基,其任选地经选自以下的取代基取代:(1)羟基、(2)C1-6烷基、(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基、(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,和(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,或
(ii)4-吡啶基或吡唑基,任选地经选自以下的取代基取代:(1)卤素原子;(2)C1-6烷基;(3)C1-8烷基-羰基氨基,任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基,和除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基或单环非芳香族杂环基;(4)C3-8环烷基-羰基氨基;(5)C6-18芳基-羰基氨基,任选地经选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基的取代基取代;(6)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基氨基;和(7)4到7元单环杂环基-羰基氨基,所述单环杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子并且任选地经C1-6烷基取代;
其中R2选自:
(i)C1-8烷基,
(ii)C2-8烯基,
(iii)C3-8环烷基,
(iv)羟基,任选地经C1-8烷基、C2-8烯基或C6-18芳基-C1-4烷基取代,
(v)C6-18芳基,任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基或C1-8烷氧基取代,
(vi)C6-18芳基-C1-4烷基,
(vii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元芳香族单环杂环基,或
(viii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元非芳香族杂环基;并且
其中R1为含有2到4个氮原子的5元芳香族杂环基,其经由碳原子键结并且任选地经C1-8烷基取代。
76.一种化合物,其具有式II-A-ii:
Figure FPA00001408960600331
或其医药学上可接受的盐,
其中R2为(i)卤素原子、(ii)任选地经取代的羟基、(iii)任选地经取代的烃基、(iv)任选地经取代的杂环基、(v)任选地经取代的氨基、(vi)任选地经取代的硫醇基或(vii)酰基,
R10d为氢或任选地经取代的C1-4烷基,并且
R10e为H、羟基、C1-6烷基、任选地经选自羟基、C1-6烷基-羰基氨基和氨基-C1-6烷基-羰基氨基的基团取代的C1-6烷氧基、C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、任选地经任选地经卤素取代的C1-6烷基取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,以及任选地经选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氧基和任选地经羟基取代的C1-6烷基-羰基的基团取代的除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基。
77.根据权利要求76所述的化合物,其中R2为任选地经取代的苯基。
78.一种化合物,其具有式I-B-i:
Figure FPA00001408960600341
或其医药学上可接受的盐,其中
HY为任选地经取代的含氮芳香族杂环基(不包括3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基和吡嗪基),
R2为卤素原子,或任选地经取代的经由碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键结的基团,并且
R1为(1)CON(R4)2,其中R4为H或任选地经取代的C1-C6脂肪族基,或(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基;(2)任选地经取代的除碳原子以外还含有2到4个氮原子并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基;或(3)除碳原子以外还含有1到3个氮原子并进一步含有一个氧原子或硫原子的任选地经取代并且经由碳原子键结的5元芳香族杂环基,
条件是所述式I′的化合物不为:2-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1,2,3-三唑-4-乙酸乙酯;2-[4-(1,2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N,N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺;并且
其进一步条件是当R1为任选地经取代的1H-吲唑-3-基并且R3为CON(R4)2时,则R2为除未经取代的苯基或3-吡啶基以外的基团。
79.根据权利要求78所述的化合物,其中当R3为-CON(R4)2时,每次出现的R4都为氢。
80.根据权利要求78或79所述的化合物,其中:
a)所述任选地经取代的经由碳原子键结的基团选自氰基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基或任选地经取代的氨甲酰基;
b)所述任选地经取代的经由氮原子键结的基团选自:
i)氨基;
ii)经单取代或二取代的氨基,其中所述氨基经以下基团取代:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基,和
iii)任选地经取代的经由氮原子键结的杂环基;
c)所述任选地经取代的经由氧原子键结的基团选自任选地经以下基团取代的羟基:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基,和
d)所述任选地经取代的经由硫原子键结的基团选自任选地经以下基团取代的巯基:任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的C1-8烷基-羰基、任选地经取代的C3-8环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选地经取代的C6-18芳基-羰基、任选地经取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选地经取代的经由碳原子键结的杂环基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基、任选地经取代的杂环基-羰基、任选地经取代的杂环基-C1-4烷基-羰基,或任选地经取代的氨甲酰基。
81.根据权利要求78或79所述的化合物,其中HY为:
(i)由下式表示的任选地经取代的基团:
Figure FPA00001408960600351
其中A为环状基团并且X为CH或N,或
(ii)吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、异噻唑基或哒嗪基,其各自任选地经取代。
82.根据权利要求78或79所述的化合物,其中HY为:
(i)由下式表示的任选地经取代的基团:
(ii)由下式表示的基团:
Figure FPA00001408960600362
其中Ra和Rc各为氢原子、烷基或卤素原子,
Rb为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基,并且
Rd为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃基或(iii)任选地经取代的杂环基。
83.根据权利要求78、79、80、81或82所述的化合物,其中R2为(i)卤素原子、(ii)任选地经取代的羟基、(iii)任选地经取代的烃基、(iv)任选地经取代的杂环基、(v)任选地经取代的氨基、(vi)任选地经取代的硫醇基或(vii)酰基。
84.根据权利要求78、80、81或82所述的化合物,其中R1为任选地经取代的三唑基。
85.根据权利要求78所述的化合物,其中:
HY选自:
(i)除碳原子和氮原子以外任选地含有1到4个选自氧原子和硫原子的杂原子的8到10元含氮芳香族稠合杂环基,其任选地经选自以下的取代基取代:(1)羟基、(2)C1-6烷基、(3)任选地经羟基取代的C1-6烷氧基、(4)C6-18芳基-C1-4烷基-氧基、(5)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,和(6)除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环非芳香族杂环基-C1-4烷基-氧基,或
(ii)4-吡啶基或吡唑基,任选地经选自以下的取代基取代:(1)卤素原子;(2)C1-6烷基;(3)C1-8烷基-羰基氨基,任选地经选自以下的取代基取代:C6-18芳硫基,和除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子的4到7元单环芳香族杂环基或单环非芳香族杂环基;(4)C3-8环烷基-羰基氨基;(5)C6-18芳基-羰基氨基,任选地经选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基的取代基取代;(6)C6-18芳基-C1-4烷基-羰基氨基;和(7)4到7元单环杂环基-羰基氨基,所述单环杂环基除碳原子以外还含有1到4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子并且任选地经C1-6烷基取代;
其中R2选自:
(i)C1-8烷基,
(ii)C2-8烯基,
(iii)C3-8环烷基,
(iv)羟基,任选地经C1-8烷基、C2-8烯基或C6-18芳基-C1-4烷基取代,
(v)C6-18芳基,任选地经卤素原子、任选地卤代的C1-8烷基或C1-8烷氧基取代,
(vi)C6-18芳基-C1-4烷基,
(vii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元芳香族单环杂环基,或
(viii)除碳原子以外还含有1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4到7元非芳香族杂环基;并且
其中R3为含有2到4个氮原子的5元芳香族杂环基,其经由碳原子键结并且任选地经C1-8烷基取代。
86.一种化合物,其具有式II-A:
Figure FPA00001408960600381
或其医药学上可接受的盐,其中:
R1为CY为
Figure FPA00001408960600382
R2为H、卤素、-W-R9或-R9,其中:
W选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR2a-、-N(R2a)C(O)-、-N(R2a)CO2-、-S(O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-、-OC(O)N(R2a)-、-N(R2a)C(O)NR2a-、-N(R2a)S(O)2N(R2a)-或-OC(O)-,
R2a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R9为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R3为H、-CN、卤素、-Z-R5、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-;
R3a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R5为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R4和R4′在每次出现时独立地为H、-Z-R6、C1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基,其中:
Z选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-,
R4a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R6为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
X1、X2和X3各独立地为N或CR7,其中R7在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R8、任选地经取代的C1-6脂肪族基,或任选地经取代的3-10元环脂肪族基,其中:
Z3选自任选地经取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-;
R7a为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族基,并且
R8为任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,并且
X4、X5和X6各独立地为R10,其中:
R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:
V1为-NR10a-、-NR10a-C(O)-、-NR10a-C(S)-、-NR10a-C(NR10a)-、NR10aC(O)O-、NR10aC(O)NR10a-、NR10aC(O)Sa-、NR10aC(S)O-、NR10aC(S)NR10a-、NR10aC(S)S-、-NR10aC(NR10a)O-、-NR10aC(NR10a)NR10a-、-NR10aS(O)2-、-NR10aS(O)2NR10a-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR10a-、C(O)NR10aO-、-SO2-或-SO2NR10a-;
R10a在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
T1为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地杂有-N(R10a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R1a)-、-S(O)2N(R10a)-、-OC(O)N(R10a)-、-N(R10a)C(O)-、-N(R10a)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R10a)-O-,或其中T1形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分;
R10b在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)2、-S(O)2N(R10a)2、-OC(O)N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)SO2R10a、-N(R10a)C(O)OR10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2或-N(R10a)SO2N(R10a)2,或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R10c在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或
R10a和R10c连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个独立地选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
条件是:
当R1为-CONHR4时,则R2为任选地经取代的选自以下的基团:6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;并且
所述式I的化合物不为4-[5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-吡啶;或4-[5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-吡啶。
87.根据权利要求86所述的化合物,其中一个或一个以上取代基选自:
(a)R2为任选地经取代的6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;或
(b)R10为-V1-R10c
88.根据权利要求86所述的化合物,其中所述化合物由下式表示:
Figure FPA00001408960600401
89.根据权利要求88所述的化合物,其中X5为N,并且X4和X6各为CR10
90.根据权利要求88所述的化合物,其中X4为N,并且X5和X6各为CR10
91.根据权利要求88所述的化合物,其中X4、X5和X6各为CR10
92.根据权利要求86所述的化合物,其中R2为3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,任选地经1到4次独立出现的R9取代,其中R9为-R9a、-T2-R9d或-V2-T2-R9d,并且:
R9a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R9c、-N(R9b)2、-OR9b、-SR9c、-S(O)2R9c、-C(O)R9b、-C(O)OR9b、-C(O)N(R9b)2、-S(O)2N(R9b)2、-OC(O)N(R9b)2、-N(R9e)C(O)R9b、-N(R9e)SO2R9c、-N(R9e)C(O)OR9b、-N(R9e)C(O)N(R9b)2或-N(R9e)SO2N(R9b)2,或两次出现的R9b连同其所结合的氮原子一起形成任选地经取代的具有0到1个选自氮、氧或硫的其它杂原子的4-7元杂环基环;
R9b在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9c在每次出现时独立地为任选地经取代的选自以下的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9d在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团:3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基,或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;
R9e在每次出现时独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基;
V2在每次出现时独立地为-N(R9e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9e)-、-S(O)2N(R9e)-、-OC(O)N(R9e)-、-N(R9e)C(O)-、-N(R9e)SO2-、-N(R9e)C(O)O-、-NR9eC(O)N(R9e)-、-N(R9e)SO2N(R9e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R9e)-O-;并且
T2为任选地经取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地杂有-N(R7a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7a)-、-S(O)2N(R7a)-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)SO2-、-N(R7a)C(O)O-、-NR7aC(O)N(R7a)-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7a)-O-,或其中T3或其部分任选地形成任选地经取代的3-7元环脂肪族或杂环基环的一部分。
93.根据权利要求92所述的化合物,其中:
R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
94.根据权利要求86所述的化合物,其中所述化合物具有式I-A-iii的结构:
95.根据权利要求94所述的化合物,其中:
R10为-V1-R10c,其中V1为-NR10aCO-或-N(R10a)2;并且
R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
96.根据权利要求95所述的化合物,其中X1为N,并且X2和X3各为CR7
97.根据权利要求95所述的化合物,其中X1为N,X2为N,并且X3为CR7
98.根据权利要求86所述的化合物,其中所述化合物具有式I-A-iv的结构:
Figure FPA00001408960600431
99.根据权利要求98所述的化合物,其中:
R1为-V1-R10c,其中V1为-NR10aCO-或-N(R10a)2;并且
R2为经1到3个独立出现的卤基、C1-3烷基、CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代的苯基。
100.根据权利要求99所述的化合物,其中X1为N,并且X2和X3各为CR7
101.根据权利要求99所述的化合物,其中X1为N,X2为N,并且X3为CR7
102.一种组合物,其包含根据权利要求1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94或98所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
103.一种治疗患者的增生性病症的方法,其包含向所述患者投予治疗有效量的根据权利要求1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94或98所述的化合物。
104.根据权利要求103所述的方法,其中所述增生性病症为乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
105.一种治疗患者的炎症性或心血管病症的方法,其包含向所述患者投予治疗有效量的根据权利要求1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94或98所述的化合物。
106.根据权利要求105所述的方法,其中所述炎症性或心血管病症选自过敏症/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎;自体免疫病症、血栓症、高血压、心脏肥大和心力衰竭。
107.一种抑制患者中的PI3K或mTor活性的方法,其包含投予包含可有效抑制所述患者中的PI3K或mTor活性的量的根据权利要求1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94或98所述的化合物的组合物。
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