WO2007116106A1 - Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina - Google Patents

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WO2007116106A1
WO2007116106A1 PCT/ES2006/000188 ES2006000188W WO2007116106A1 WO 2007116106 A1 WO2007116106 A1 WO 2007116106A1 ES 2006000188 W ES2006000188 W ES 2006000188W WO 2007116106 A1 WO2007116106 A1 WO 2007116106A1
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thiazol
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nmr
chlorophenyl
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Lyhen GONZÁLEZ LIO
Juan Alberto CAMACHO GÓMEZ
Jose Ignacio Borrell Bilbao
Jordi TEIXIDÓ CLOSA
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Palobiofarma, S.L.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention then relates to new compounds derived from " TeT2-amino-5-cyano-1,3-thiazole as selective antagonists of the adenosine Ai receptor.
  • Other objects of the present invention are to provide a process for preparing said compounds; pharmaceutical compositions comprising an effective amount of said compounds, the use of the compounds in the manufacture of a medicament to treat pathological conditions or diseases that can be improved by antagonism of adenosine Ai.
  • adenosine are mediated through at least four specific membrane receptors that are classified as Ai, A 2 A, A 2 B and A 3 receptors and belong to the family of G-protein coupled receptors.
  • Adenosine regulates a wide range of physiological functions.
  • the activation of the A 1 receptors protects the cardiac tissues from the effects of ischemia and hypoxia.
  • a similar protective effect is produced by the antagonism of the A 2A receptors that improves the adrenergic responses induced by the A 1 receptors and may be useful in the treatment of acute myocardial ischemia and supraventricular arrhythmias (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276 (2 Pt2): H341-9; Auchampach JA, BoIIi R. Am J Physiol. 1999; 276 (3 Pt 2): H1113-6).
  • adenosine In the kidney, adenosine exerts a biphasic action, inducing vasodilation at high concentrations and vasoconstriction at low concentrations. Therefore, adenosine plays a role in the pathogenesis of some forms of acute renal failure that may be enhanced by A 1 receptor antagonism (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am, 2003 Mar; 87 (2): 475-91; Gottling SS., Drugs 2001; 61 (10): 1387-93) .
  • adenosine induces bronchoconstriction, modulates inflammation of the airways and promotes neutrophil chemotaxis. Therefore, adenosine antagonists, and particularly adenosine Ai receptor would be particularly useful in the treatment of asthma (J. Pharmacol. Exp.
  • R 1 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, linear or branched alkyl, optionally substituted, cycloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, linear or branched, optionally substituted, - SH, lower alkyl, linear or branched, optionally substituted, cyano, -NR'R ", -CO 2 R ', in which R' and R" each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, linear or branched, optionally substituted or R 'and R "together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic group;
  • - R 2 represents a group selected from -CO (CH2) n R 3 , -CO (CH2) n N (R 4 ) R 3 , - COO (CH2) n R 3 and - (CH2) n R 3
  • R 3 represents a group selected from:
  • a cycloalkyl or lower alkyl group linear or branched, which is optionally substituted by one or more halogen atoms or by one or more cycloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, amino, mono- or dialkylamino, alkoxyalkyl, hydroxycarbonyl groups and alkoxycarbonyl
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, linear or branched, which is optionally substituted by one or more halogen atoms or by one or more cycloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, amino, mono- or dialkylamino, alkoxyalkyl, hydroxycarbonyl and alkoxycarbonyl
  • compositions comprising an effective amount of said compounds
  • use of said compounds in the preparation of a medicament for treating diseases that can be improved by antagonism of an adenosine receptor d) disease treatment procedures that - TO -
  • lower alkyl includes linear or branched radicals, optionally substituted, having 1 to 8, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl, sec-butyl and tere-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1, 1- radicals dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2- dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 3- methylpentyl e / so-hexyl.
  • lower alkoxy includes radicals containing the oxy group, linear or branched, optionally substituted, each having alkyl parts of 1 to 8, preferably 1 to 6 and more preferably of 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred alkoxy radicals include methoxy, ethoxy, /> propoxy, / -propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, f-butoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy or 2-hydroxypropox.
  • lower alkylthio includes radicals containing optionally substituted, linear or branched alkyl radicals of 1 to 8, preferably 1 to 6 and more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred, optionally substituted alkylthio radicals include methylthio, ethylthio, r / -propylthio, / -propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, f-butylthio, trifluoromethylthio, difluoromethylthio, hydroxymethylthio, 2-hydroxyethylthio or 2-hydroxypropyl.
  • cyclic group includes, unless otherwise specified, carbocyclic and heterocyclic radicals.
  • Cyclic radicals may contain one or more rings.
  • the carbocyclic radicals can be aromatic or alicyclic, for example cycloalkyl radicals.
  • Heterocyclic radicals also include heteroaryl radicals.
  • TaI and as used herein, the term "aromatic group" typically includes a 5 to 14 member aromatic ring system, such as for example a 5 or 6 member ring that may contain one or more heteroatoms selected from O , S and N. When no heteroatoms are present, the radical is called an aryl radical and when at least one heteroatom is present, it is called a heteroaryl radical.
  • the aromatic radical can be monocyclic or polycyclic, such as phenyl or naphthyl. When an aromatic radical or moiety carries 2 or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • aryl radical typically includes a monocyclic or polycyclic C 5 -C 14 aryl radical such as, for example, phenyl or naphthyl, anthranyl or phenanthryl. Preferred is phenyl.
  • an aryl radical carries 2 or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • heteroaryl radical typically includes a 5 to 14-membered ring system comprising at least one heteroaromatic ring and containing at least one heteroatom selected from O, S and N.
  • a heteroaryl radical may be a single ring or two or more condensed rings, at least one ring containing a heteroatom.
  • Examples include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl, oxadiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, -1, 3-thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyridinyl, benzo-1, 3-thiazolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, purinyl, purinyl , isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, quinolizinyl, cinnolinyl, triazolyl, indolizinyl, indolinyl, isoindolinyl, isoindolyl, imidazolidinyl and pyrazolylyl.
  • Preferred radicals are optionally substituted pyridinyl, -1,3-thi
  • substituents may be the same or different.
  • atoms, radicals, moieties, chains or cycles present in the general structures of the invention are "optionally substituted.”
  • these atoms, radicals, moieties, chains or cycles may be unsubstituted or substituted in any position by one or more, for example 1, 2, 3 or 4 substituents, in which the hydrogen atoms attached to the atoms, radicals , unsubstituted moieties, chains or cycles are substituted by atoms, chemically acceptable radicals, residues, chains or cycles.
  • substituents may be the same or different.
  • halogen atom includes chlorine, fluorine, bromine or iodine atoms, typically a fluorine, chlorine or bromine atom, more preferably chlorine or fluorine.
  • halo when used as a prefix has the same meaning.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” encompasses salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • Pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids, for example hydrochloric, sulfuric, phosphoric, diphosphoric, hydrobromic, hydroiodic and nitric acids and organic acids, for example citric, maleic, malic, mandelic, ascorbic, oxalic, succinic, tartaric, acetic, methanesulfonic acids. , ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic.
  • Pharmaceutically acceptable bases include alkali metal hydroxides (for example, sodium or potassium and alkaline earth metals (for example, calcium or magnesium) and organic bases, for example alkylamines, arylalkylamines and heterocyclic amines.
  • X- atom can be an anion of various mineral acids such as, for example, chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate or an anion of an organic acid, such as acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • mineral acids such as, for example, chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate or an anion of an organic acid, such as acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • X- is preferably an anion selected from chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, acetate, maleate, oxalate, succinate or trifluoroacetate. More preferably X- is chloride, bromide, trifluoroacetate or methanesulfonate.
  • R 1 represents a monocyclic aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of phenyl, furyl, thienyl, -1, 3-thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, triazolyl, pyrimidinyl and pyridyl groups; said groups are optionally substituted by one or more substituents.
  • R 1 represents a monocyclic aryl or heteroa ⁇ o group selected from the group consisting of phenyl, furllo, -1, 3-thiazolyl and pyridyl groups; said groups are optionally substituted by one or more substituents.
  • Particular individual compounds of the invention include:
  • N- (5-cyano-4- (3-chlorophenyl) -1, 3-t ⁇ azol-2- ⁇ ) are coconutnamide
  • the compounds of the present invention can be prepared by the procedures described below.
  • the cyanoketones of formula (III) can be obtained by the reaction between commercial acid derivatives of formula (II), where X represents Cl, Br, alkoxy, methoxymethylamino (Weinreb amide), or a carboxylic acid activator such as N- succinimidoxyl or imidazoyl and R 1 represents an aryl or heteroaryl group as defined above, with cyanoacetic acid or with acetonitrile in the presence of a base.
  • the reaction between the aforementioned acid derivatives with cyanoacetic acid to produce 3-cyanoketones (III), can be carried out in the presence of a strong base, preferably butyllithium in an aprotic solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran (Turner J., et al. Synthesis. 1983: 308-9).
  • a strong base preferably butyllithium in an aprotic solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran (Turner J., et al. Synthesis. 1983: 308-9).
  • the reaction with acetonitrile can be carried out with the aid of strong bases such as sodium hydride, sodium methoxide or sodium or potassium terf-butoxide, in a solvent such as for example benzene, toluene, ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ethanol or methanol and at a temperature of 4O 0 C to 12O 0 C giving the substituted 3-cyanoketones of formula (III) (Dorsch M, et al. J. Am. Chem Soc. 1932, 54: 2960-63; Turner J., et al. J. Org. Chem .. 1989; 54: 4229-31).
  • strong bases such as sodium hydride, sodium methoxide or sodium or potassium terf-butoxide
  • a solvent such as for example benzene, toluene, ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ethanol or
  • aromatic nitriles of formula (V) where R1 has the aforementioned meaning can be used in obtaining the oxonitriles (III) by reacting them with acetonitrile in the presence of a strong base such as sodium hydride, sodium methoxide, tert-butoxide sodium or potassium or lithium bis (trimethylsilyl) amide in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or ethyl ether (Polivka, Z, et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49: 621-36).
  • a strong base such as sodium hydride, sodium methoxide, tert-butoxide sodium or potassium or lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or ethyl ether
  • N-Chlorosuccinimide gives rise to haloketones (IV), which when rented with potassium cyanide also give cyano substituted ketones of formula (III) (Reidlinger, C, et al., Monatsh. Chem., 1998, 129: 1207 -12; Compton, V, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 2029-32).
  • These can also be synthesized through the Friedel-Craft acylation of the aryls or heteroaryls R 1 -H (IG Weg DE 544886).
  • the reaction between the cyanoketones of formula (III) with iodine and thiourea at temperatures between 40 ° to 100 0 C results in the formation of the 2-am ⁇ no-4-cyano-1, 3- thiazole of formula (Vl) as shown in scheme 2.
  • the compounds of formula (IV) can be added by means of an activated acyl R 3 COX, such as an acid chloride, or a chlorocarbonate to give the amides and carbamates (VIII) or by a isocyanate (VII) to give ureas (X), which are particular cases of the compounds of formula (I) according to the invention.
  • the amino-1,3-thiazoles of formula (II) can react with sodium nitrite and copper bromide to give the 2-bromo-4-cyano-1,3-thiazoles of formula (XIII) .
  • These 2-bromine -1, 3-thiazoles can be rented with commercial primary amines of the type R 3 - (CH 2 ) n-NH 2 , where R 3 and n were previously defined to give the compounds of formula (XII) which are a case particular of the compounds of formula (I) according to the invention.
  • R 3 (XII) These compounds of formula (XII) can also be obtained by reacting the compounds of formula (Vl) with an activated aryl or heteroaryl R 3 -X, where X can be for example a halogen, sulfonate, or a boronic acid and a base, such as for example palladium carbonate, triethylamine or diisopropylethylamine, in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide at a temperature that varies from room temperature to the boiling point of the solvent, giving the compounds of formula (XII), which are a particular case of the compounds of formula (I) according to the invention.
  • X can be for example a halogen, sulfonate, or a boronic acid and a base, such as for example palladium carbonate, triethylamine or diisopropylethylamine
  • a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • the compounds of formula (I) are totally inactive against adenosine A 3 and A 2B receptors.
  • Table 1 shows the constants of inhibition of the Ai and A 2A adenosine receptor obtained for some examples:
  • the derivatives of the invention are useful in the treatment or prevention of diseases that are known to be improved by treatment with an adenosine receptor antagonist.
  • diseases are, for example, ischemia, supraventricular arrhythmia, acute renal failure, asthma, myocardial reperfusion damage, allergic reactions including but not limited to rhinitis, urticaria, scleroderma arthritis, other autoimmune diseases, inflammatory bowel diseases, diabetes mellitus, obesity , Parkinson's disease, Huntington's disease, dystonia such as restless legs syndrome, dyskinesias such as those caused by prolonged use of dopaminergic or neuroleptic medications or sleep disorders.
  • the derivatives of the invention, pharmaceutically salts acceptable thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compound and / or salts thereof can be used in a method of treating disorders of the human body comprising administering to an individual in need of such treatment an effective amount of the derivative of 2-amino-5-cyano-1,3-thiazoi of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one 2-amino-4-cyano-1,3-thiazole derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically excipient acceptable, such as a vehicle or diluent.
  • a pharmaceutically excipient acceptable such as a vehicle or diluent.
  • the active ingredient may comprise from 0.001% to 99% by weight, preferably from 0.01% to 90% by weight of the composition, depending on the nature of the formulation and whether an additional dilution is made before application.
  • the compositions are prepared in a form suitable for oral, topical, nasal, rectal, percutaneous or injectable administration.
  • compositions of this invention are well known per se and the actual excipients used depend on the intended method of administration of the compositions.
  • compositions of this invention are preferably adapted for injectable administration and per os.
  • the compositions for oral administration can take the form of tablets, long-acting tablets, sublingual tablets, capsules, inhalation aerosols, inhalation solutions, dry powder for inhalation or liquid preparations, such as mixtures, elixirs, syrups or suspensions, all of them containing the compound of the invention; said preparations can be prepared by methods known in the art.
  • Diluents that can be used in the preparation of the compositions include liquid and solid diluents that are compatible with the active ingredient, together with coloring or flavoring agents, if so desired.
  • the tablets or capsules may conveniently contain between 2 and 500 mg of the active ingredient or
  • the equivalent amount of a salt thereof may be in the form of solutions or suspensions.
  • the solutions may be aqueous solutions of a soluble or ortho salt derived from the active compound together with, for example, sucrose to form a syrup.
  • the suspensions may comprise an insoluble active compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with water, together with a suspending agent or a flavoring agent.
  • compositions for parenteral injection may be prepared from soluble salts, which may or may not be dried by freezing and may be dissolved in a pyrogen-free aqueous medium or other fluid suitable for parenteral injection.
  • Effective doses are usually in the range of 2-2000 mg of active ingredient per day.
  • the daily dosage can be administered in one or more treatments, preferably 1 to 4 treatments, per day.
  • the HPLC-MS were performed on a Gilson instrument equipped with a Gilson 321 piston pump, a Gilson 864 vacuum degasifier, a Gilson 189 injection module, a Gilson 1/1000 splitter, a Gilson 307 pump, a Gilson 170 detector, and a Thermoquest Fennigan aQa detector.
  • Example 125 Ethyl [5-cyano-4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] carbamate
  • Example 138 N-r5-cyano-4- (4-fluorophenyl) -1.3-t ⁇ azoI-2-illisonicotinamide
  • Example 143 Ethyl [5-cyano-4- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] carbamate.
  • Example 150 N-r5-cyano-4- (3,4-difluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl1-2,6-difluorobenzamide
  • Example 160 N-IS-cyano ⁇ -IS ⁇ -difluorophenylJ-I.S-thiazol ⁇ -ill ⁇ -dimethylpropanamide
  • Example 161 Ethyl [5-cyano-4- (3,4-dif luorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] carbamate.
  • Example 168 N-r5-cyano-4-1,3-trifluoromethylphenyl) -1,3-thiazol-2-in-2,6-difluorobenzami da
  • Example 171 N-1,5-cyano-4- (3-trifluoromethylphenyl) -1,3-thiazol-2-in-3,4-dimethoxyphenyl acetamide
  • Example 176 N-r5-cyano-4-f3-trifluoromethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl-cyclopropanecarboxa measure
  • Example 179 Ethyl [5-cyano-4- (3-trifluormetllfenl) -1,3-thiazol-2-yl] carbamate.
  • Example 180 N- [5-cyano-4- (3-trfluormetylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -N'-ethylurea
  • Example 184 N-r5-cyano-4- (4-trif luoromethoxyphenyl) -1.3-thiazol-2-yl-1-3-f luorobenzamide
  • Example 197 Ethyl [5-cyano-4- (4-trif luoromethoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] carbamate.
  • Example 233 Ethyl [5-cyano-4- (4- (methoxycarboni) phenyl] -1,3-thiazol-2-ylcarbamate.
  • Example 251 Ethyl [5-cyano-4- (pyridin-4-yl) -1,3-thiazol-2-yl] [carbamate.

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Abstract

Compuestos de fórmula (I) donde R1 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R', -CO2R'; -R2 representa un grupo seleccionado entre -CO(CH2)nR3, -CO(CH2)nN(R4)R3, -COO(CH2)nR3 y -(CH2)nR3; en los que n es O, 1 o 2; R3 representa un grupo seleccionado entre: a) un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico sustituido opcionalmente o b) un grupo alquilo o cicloalquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente; y -R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente; son útiles para tratar una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por antagonismo del receptor A1 de la adenosina.

Description

NUEVOS COMPUESTOS COMO ANTAGONISTAS- DE LOS RECEPTORES A1
DE ADENOSINA
Campo de Ia invención
La presente invención se refiere entonces a nuevos compuestos der¡vadós"ΕeT2- amino-5-ciano-1 ,3-tiazol como antagonistas selectivos del receptor Ai de adenosina. Otros objetivos de Ia presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en Ia fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo del de adenosina A-i.
Estado de Ia técnica
Los efectos de Ia adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A-i, A2A, A2B y A3 y pertenecen a Ia familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A1, y
A3 disminuyen los niveles de cAMP celular mediante su acoplamiento a las proteinas G¡ que inhiben Ia adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A, y A2B se acoplan a las proteínas G3 que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A través de dichos receptores, Ia adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
Así, en el sistema cardiovascular Ia activación de los receptores A1 protege a los tejidos cardíacos de los efectos de Ia isquemia y Ia hipoxia. Un efecto protector similar se produce mediante el antagonismo de los receptores A2A que mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores A1 y puede ser de utilidad en el tratamiento de Ia isquemia aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt2):H341-9; Auchampach JA, BoIIi R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2):H1113-6).
En el riñon, Ia adenosina ejerce una acción bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, Ia adenosina juega un papel en Ia patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores A1 (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am, 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs 2001; 61(10): 1387-93).
Existen varios estudios clínicos y preclínicos que demuestran Ia efectividad de los antagonistas selectivos del receptor A-i como diurético para tratar enfermedades como Ia hipertensión o Ia insuficiencia cardíaca o el fallo renal agudo (Expert Opin. Investg. Drugs;
2002; 11(11): 1553-62; Circulation. 2002; 105: 1348-53; J. Med. Chem.; 1999, 42(5): 779-
83).
Por otra parte, en el sistema respiratorio Ia adenosina induce broncoconstricción, modula Ia inflamación de las vías respiratorias y promueve Ia quimiotaxis de los neutrófilos. Por ello, los antagonistas de adenosina, y particularmente del receptor Ai de adenosina serían particularmente útiles en el tratamiento del asma (J. Pharmacol. Exp.
Ther. 2005; 315 (1 ): 329-36).
Diferentes derivados de 2-amino-1 ,3-tiazoles han sido sintetizados y descritos como antagonistas de los receptores de adenosina (WO9964418; WO0242298; WO05063743; J. Med. Chem. 2001, 44: 749-62).
Los autores de Ia presente invención han encontrado ahora que si si se introduce un grupo ciano en Ia posición 5 de los 2-amino-1 ,3-tiazoles se obtienen nuevos compuestos que no solo son potentes antagonistas del receptor Ai, sino que son muy selectivos frente a los otros receptores de adenosina A2A> A3 y A2B-
Descripción de Ia invención La presente invención se refiere a nuevos derivados del 2-amino-5-ciano-1 ,3-tiazol de fórmula (I) en Ia que:
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(i) - R1 representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R", -CO2R', en las que R' y R" representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
- R2 representa un grupo seleccionado entre -CO(CH2)nR3, -CO(CH2)nN(R4)R3, - COO(CH2)nR3 y -(CH2)nR3
- en los que n es 0, 1 o 2 y R3 representa un grupo seleccionado entre:
a) un grupo arilo heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R", -CO2R', en las que R' y R" representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico
b) un grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
Otros aspectos de Ia presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en Ia preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, d) procedimientos de tratamiento de enfermedades que - A -
pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina comprendiendo dichos procedimientos Ia administración de los compuestos de Ia invención a un sujeto que necesite el tratamiento .
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término alquilo inferior incluye radicales lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, sec-butilo y tere-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1 ,1- dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2- dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3- metilpentilo e /so-hexilo.
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, />propoxi, /-propoxi, n- butoxi, sec-butoxi, f-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropox¡.
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término alquiltio inferior incluye radicales que contienen radicales alquilo sustituidos opcionalmente, lineales o ramificados de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, r/-propiltio, /-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, f-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término grupo cíclico incluye, a menos que se especifique otra cosa, radicales carbocíclicos y heterocíclicos.
Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos incluyen también radicales heteroarilo. TaI y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término grupo aromático incluye, típicamente, un sistema de anillo aromático de 5 a 14 miembros, como por ejemplo un anillo de 5 o 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cuando no hay heteroátomos presentes, el radical se denomina radical arilo y cuando hay presente al menos un heteroátomo, se denomina radical heteroarilo. El radical aromático puede ser monocíclico o policíclico, como por ejemplo fenilo o naftilo. Cuando un radical o resto aromático lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un radical arilo C5-C14 monocíclico o policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término radical heteroarilo incluye, típicamente, un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un anillo heteroaromático y que contiene, al menos, un heteroátomos seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados, conteniendo al menos uno anillo un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1 ,3-tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzo-1 ,3-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos son piridinilo, -1 ,3-tiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de Ia invención están "sustituidos opcionalmente". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar insustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos insustituidos están sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en Ia presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según Ia invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con Ia carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de Ia presente invención en los compuestos de fórmula (I),
R1 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por grupos fenilo, furilo, tienilo, -1 ,3-tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo y piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Según una realización preferida de Ia presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo arilo o heteroaπϊo monocíclico seleccionado del grupo constituido por grupos fenilo, furllo, -1 ,3-tiazolilo y piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Compuestos particulares individuales de Ia invención incluyen:
N-(5-ciano-4-fen¡l-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopentilacetamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-3-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-4-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-2,6-difluorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-3,5-diclorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-4-metoxibenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-3,4-dimetoxifenilacetamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-4-cianobenzam¡da
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)n¡cotinamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)isonicotinamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)fenilacetamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
Etil (5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)carbamato
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-N '-etilurea N-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzam¡da
N-Iδ-ciano-ΦÍS-metilfeniO-I .S-tiazol^-ilj^.δ-difluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-met¡lfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,5-d¡clorobenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(3-met¡lfenil)-1 ,3-tiazol-2-il3-4-metoxibenzamida
N-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(3-met¡lfenil)-1 ,3-t¡azol-2-¡l]c¡clobutanocarboxam¡da
N-[5-c¡ano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
N-[5-ciano-4-(4-metilfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-¡l]benzamida
N-[5-ciano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-metilfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,6-difluorobenzam¡da
N-[5-ciano-4-(4-met¡lfenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-3,5-diclorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-met¡lfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinamida
N-[5-ciano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]isonicotinarnida
N-(5-ciano-4-[4-metilfen¡l]-1 ,3-t¡azol-2-il)ciclopropanocarboxam¡da
N-[5-c¡ano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxann¡da
N-[5-ciano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
N-[5-ciano-4-(2-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopentilacetam¡da
N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida
N-[5-ciano-4-(2-cIorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-3,4-dimetoxifenilacetamida
N-[5-c¡ano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]n¡cotinam¡da
N-[5-ciano-4-(2-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]ison¡cotinamida N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]c¡clopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(2-clorofen¡l)-1,3-t¡azol-2-il]-2,2-d¡met¡!propanam¡da
N-(5-c¡ano-4-[3-clorofenil]-1 ,3-tiazol-2-il)c¡clopentilacetamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofen¡l)-1,3-t¡azol-2-il)-2-fluorobenzamida
N-(5-c¡ano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-3-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il)-4-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-2,6-difluorobenzam¡da
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-3,5-diclorobenzam¡da
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-¡l)-4-metoxibenzamida
N-(5-c¡ano-4-(3-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il)-4-cianobenzamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-¡l)¡son¡cot¡namida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)c¡clopropanocarboxamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-t¡azol-2-il)ciclobutanocarboxamida
N-(5-c¡ano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
N-[5-c¡ano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]benzamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-2-fluorobenzam¡da
N-[5-ciano-4-(4-clorofen¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]-3-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-¡l]-4-fluorobenzamida N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2,6-difluorobenzamida
N~[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-c¡anobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]nicotinamida
N-[5-c¡ano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]isonicotinamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]fenιϊacetamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanam¡da
N-[5-cíano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopeníilacetamida
N-[5-ciano-4-(3-f luorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-fluorobenzam¡da
N-[5-ciano-4-(3-fluorofeπil)-1 ,3-t¡azoi-2-il]-2,6-difluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,5-d¡clorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-t¡azol-2-il]-4-metoxibenzamida
N-[5-c¡ano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,4-dimetoxifenilacetamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-4-c¡anobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinam¡da
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]isonicotinam¡da
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]fenilacetam¡da N-(5-ciano-4-[3-fluorofenil]-1 ,3-t¡azol-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-íiazol-2-il]c¡clobutanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(3-fluorofen¡l)-1 ,3-t¡azol-2-¡l]-2,2-dimetilpropanamicla
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-fluorofen¡l)-1 ,3-t¡azol-2-¡l]-4-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-¡l]-2,6-difluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-metoxibenzam¡da
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,4-dimetoxifenilacetam¡da
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]n¡cot¡nam¡da
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]isonicotinamida
N-[5-ciano-4-(4-fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanam¡da
N-[5-ciano-4-(3,4-d¡fluorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]benzamida
N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofen¡l)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3,4-d¡fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,6-d¡fluorobenzamida
N-tδ-ciano^-ÍS^-difluorofenilJ-I .S-tiazol^-ill-S^-dimetoxifenilacetamida
N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]nicotinamida
N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]isonicotinamida N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]c¡clopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(3,4-d¡fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]c¡clobutanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-d¡metilpropanamida
N-[5-c¡ano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzam¡da
N-(5-ciano-4-(3-(trifluormetil)-fenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l)-2-fluorobenzannida
N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-4-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfen¡l)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2,6-difluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-trifluormet¡lfenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-3,4-dinnetoxifenil acetamida
N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinamida
N-[5-c¡ano-4-(3-tr¡fluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ison¡cotinamida
N-[5-ciano-4-(3-tr¡fluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(3-trifluormet¡lfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanam¡da
N-[5-ciano-4-(4-tr¡fluormetox¡fenil)-1,3-tiazol-2-¡l]benzamida
N-[5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-il]c¡clopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(4-trifluormetox¡fenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxam¡da
N-[5-ciano-4-(4-tr¡fluormetox¡fenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
N-[5-ciano-4-(piridin-4-ii)-1 ,3-tiazol-2-il]benzam¡da
N-[5-ciano-4-(p¡ridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-fluorobenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(pir¡din-4-¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,4-dimetoxifenilacetamida
N-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinam¡da N-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-il]¡son¡cotinamida
N-(5-ciano-4-(p¡rid¡n-4-¡l)-1 , 3-1 ,3-t¡a2θl-2-il)ciclopropanocarboxam¡da
N-[5-ciano-4-(pir¡din-4-il)-1 ,3-t¡azol-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(piridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-d¡nnetilpropanamida
Los compuestos de Ia presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación.
Esquema 1
Figure imgf000015_0001
(.i) ° (lll) M
H3C — CN
CN-
Figure imgf000015_0002
(O (IV)
Las cianocetonas de formula (III) pueden obtenerse por Ia reacción entre derivados de ácidos comerciales de fórmula (II), donde X representa Cl, Br, alcoxilo, metoximetilamino (amida de Weinreb), o un activante de ácido carboxílico como por ejemplo N-succinimidoxilo o imidazoilo y R1 representa a un grupo arilo o heteroarilo como fue definido anteriormente, con ácido cianoacético o con acetonitrilo en presencia de una base. La reacción entre los derivados de ácido mencionados anteriormente con ácido cianoacético para producir 3-cianocetonas (III), se puede llevar a cabo en presencia de una base fuerte, preferiblemente butillitio en un disolvente aprótico como por ejemplo dietileter o tetrahidrofurano (Turner J., et al. Synthesis. 1983: 308-9). La reacción con acetonitrilo se puede realizar con ayuda de bases fuertes como hidruro de sodio, metóxido de sodio o terf-butóxido de sodio o potasio, en un disolvente como por ejemplo benceno, tolueno, éter etílico, tetrah¡drofuranoi dioxano, etanol o metanol y a una temperatura de 4O0C a 12O0C dando las 3-cianocetonas sustituidas de fórmula (III) (Dorsch M, et al. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54: 2960-63; Turner J., et al. J. Org. Chem.. 1989; 54: 4229-31). También los nitrilos aromáticos de formula (V) donde R1 tiene el significado antes mencionado puede ser utilizado en Ia obtención de los oxonitrilos (III) haciéndolos reaccionar con acetonitrilo en presencia de una base fuerte como hidruro de sodio, metóxido de sodio, tert-butóxido de sodio o potasio o bis(trimetilsilil)amiduro de litio en un disolvente como tetrahidrofurano, dioxano o éter etílico (Polivka, Z, et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49: 621-36).
Por otra parte Ia bromación o cloración de las metilcetonas (I) con N-bromo- o
N-clorosuccinimida da lugar a las halocetonas (IV), que al ser alquiladas con cianuro de potasio dan también las ciano cetonas sustituidas de fórmula (III) (Reidlinger, C, et al., Monatsh. Chem., 1998, 129: 1207-12; Compton, V, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1992, 2029-32). Estas pueden ser sintetizadas también a través de Ia acilación de Friedel-Craft de los arilos o heteroarilos R1-H (I. G. Farbenindustrie DE 544886).
La reacción entre las cianocetonas de fórmula (III) con yodo y tiourea a temperaturas entre 40° a 1000C da lugar a Ia formación de los 2-am¡no-4-ciano-1 ,3- tiazoles de fórmula (Vl) según se muestra en el esquema 2. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden adiar mediante un acilo activado R3COX, como por ejemplo un cloruro de ácido, o un clorocarbonato para dar las amidas y los carbamatos (VIII) o mediante un isocianato (VII) para dar Ia ureas (X), que son casos particular de los compuestos de fórmula (I) según Ia invención.
Esquema 2
R1
Figure imgf000016_0001
Por otra parte los compuestos de Ia presente invención en los que R2 es -(CH2)nR3 donde n y R3 fueron definidos anteriormente pueden sintetizarse usando Ia rutas sintéticas descritas en los esquemas 3 y 4.
Esquema 3
Figure imgf000017_0001
(XII)
La reacción entre los compuestos de fórmula (III) con yodo y las tioureas sustituidas comerciales (Xl) a temperaturas entre 40° a 1000C da lugar a Ia formación de los compuestos de fórmula (XII), donde R3 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, que son un caso particular de los compuestos de fórmula (I) según Ia invención.
Por otra parte, los amino-1 ,3-tiazoles de fórmula (II) pueden reaccionar con nitrito de sodio y bromuro de cobre para dar los 2-bromo-4-c¡ano-1 ,3-tiazoles de formula (XIII). Estos 2-bromo -1 ,3-tiazoles pueden alquilarse con aminas primarias comerciales del tipo R3-(CH2)n-NH2, donde R3 y n fueron definidos anteriormente para dar ios compuestos de fórmula (XII) que son un caso particular de los compuestos de fórmula (I) según Ia invención.
Esquema 4
Figure imgf000017_0002
(Vl) (XlII) (XII)
R3-X
/≡N
N<x ,S
HN
R3 (XII) Estos compuestos de fórmula (XII) pueden obtenerse también haciendo reccionar los compuestos de fórmula (Vl) con un arilo o heterorarilo activado R3-X, donde X puede ser por ejemplo un halógeno, sulfonato, o un ácido borónico y una base, como por ejemplo carbonato de paladio, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura que varía desde Ia temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente, dando los compuestos de fórmula (XII), que son un caso particular de los compuestos de fórmula (I) según Ia invención.
Actividad Farmacológica
Ensayo de unión competitiva a radioliαando de los subtipos del receptor de Adenosina
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A1 transfectados a células CHO, [3H]- DPCPX, tampón (HEPES 2OmM (pH=7,4). NaCI 10OmM, MgCI2 1OmM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 mi durante 60 min a 250C. Se usó R-PIA para determinar Ia unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 μl de HEPES 2OmM (pH=7,4), NaCI 10OmM, MgCI2 1OmM.
Los ensayos de competitividad frente al recector A2A se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A2A transfectados a células HeLa, [3H]-ZM241385, tampón (Tris-HCI 5OmM (pH=7,4), MgCI2 1OmM, EDTA 1mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 mi durante 30 min a 25°C. Se usó NECA para determinar Ia unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 μl de Tris-HCI 5OmM (pH=7,4), MgCI2 1OmM y EDTA 1mM.
Los compuestos de fórmula (I) son totalmente inactivos frente a los receptores A3 y A2B de adenosina. En Ia Tabla 1 se muestran las constantes de inhibición del receptor Ai y A2A de adenosina obtenidas para algunos ejemplos:
Figure imgf000019_0001
De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de fórmula (I) reinvindicados por Ia presente invención son antagonistas potentes y selectivos del receptor Ai de adenosina.
Los derivados de Ia invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor de adenosina. Dichas enfermedades son, por ejemplo isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, asma, daños de reperfusión miocardial, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a Ia rinitis, urticaria, artritis por escleroderma, otras enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias intestinales, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonias tales como el el síndrome de las piernas inquietas, disquinesias tales como las causadas por el uso prolongado de medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos o trastornos del sueño.
En consecuencia, los derivados de Ia invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o las sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado de 2-amino-5-ciano-1 ,3-tiazoi de Ia invención o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino-4-ciano-1,3- tiazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de Ia composición, dependiendo de Ia naturaleza de Ia formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de Ia aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen Ínter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar Ia forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de Ia invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en Ia técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en Ia preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o
Ia cantidad equivalente de una sal del mismo. La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u orto derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de Ia invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.
La síntesis de los compuestos de Ia invención y de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 a 252), incluyendo Ia preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de Ia presente invención.
General. Reactivos, productos de partida, y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término "concentración" se refiere a Ia evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía "flash" en silica gel (40-63 μm) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varían Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321 , un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de injección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
Intermedio*!: 2-Amino-4-fenil-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000022_0001
5 g (34.0 mmol) de 3-oxo-3-(3-fluorofenil)-propanonitrilo se disuelven en 30 mi de piridina y se añaden 5 g (68.0 mmol) de tiourea y 8.70 g (34.40 mmol) de iodo. La disolución se calienta durante 12 horas a 1000C. La disolución se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre 500 mi de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se recristaliza de etanol acuoso. Se obtienen 7.0 g (91%) de un sólido amarillo.
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.55 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.27 (s, 2H).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir de los oxonitrilos correspondientes.
Intermedio 2: 2-Amino-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carbonitr¡le
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.21 (s, 2H).
Intermedio 3: 2-Amino-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-5-carbonitrile
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.21 (s, 2H).
Intermedio 4: 2-Amino-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrile
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.27 (s, 2H).
Intermedio 5: 2-Amino-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrile
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.57 (d, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.31 (s, 2H).
Intermedio 6: 2-Amino-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carbonitriIe
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.59 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.29 (s, 2H).
Intermedio 7: 2-Amino-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrile RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (m, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.29 (s, 2H).
Intermedio 8: 2-Amino-4-(4-f luorofenil)-1 ,3-tiazol-5-carbonitrile
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (dd, 2H), 7.96 (dd, 2H), 8.25 (s, 2H).
Intermedio 9: 2-Amino-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbon¡tr¡le
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44 (m, 1H), 7.56 (dq, 2H), 8.35 (s, 2H).
Intermedio 10: 2-Amino-4-f3-(trifluorometil)fen¡π-1,3-tiazol-5-carbon¡trile
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (m, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.35 (s, 2H).
Intermedio 11: 2-Amino-4-[4-(tr¡fluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-5-carbonitrile
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.54 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (s, 2H).
Intermedio 12: 2-Amino-4-[4-(terbutil)fenil]-1 ,3-tiazol-5-carbonitrile
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 7.54 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.29 (s, 2H).
Intermedio 13: 2-Amino-4-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1,3-tiazol-5-carbonitrile
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 8.07 (m, 4H), 8.32 (s, 2H).
Intermedio 14: 2-Amino-4-(pirid¡n-4-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrile
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (d, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.74 (dd, 2H).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopentilacetamida
Figure imgf000023_0001
El Intermedio 1 (200 mg, 1.0 mmol) se disuelve en piridina (10 mi) y se Ie adiciona cloruro de ciclopentilacetilo (0.2 mi, 1.5 mmol). La solución se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se adicionan 0.5 mi de Metanol, se agita durante 10 minutos y Ia disolución se vierte sobre 300 mi de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se recristaliza de etanol. El produto deseado (290 mg, 68%) se obtiene como sólido amarillo pálido.
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.53 (d, 2H)1 7.57 (m, 3H), 7.99 (dd, 2H), 13.05 (s, 1H).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir de los productos intermedios correspondientes usando los reactivos necesarios en cada caso.
Ejemplo 2: N-(5-ciano-4-fenil-1.3-tiazol-2-il}benzamida
RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7.50 (m, 3H), 7.56 (t, 2H), 7.60 (t, 1 H), 7.95 (d, 2H), 8.05 (dd, 2H), 9.85 (s, 1 H).
Ejemplo 3: N-(5-ciano-4-feniM ,3-tiazol-2-il)-2-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (t,1 H), 7.47 (dd, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.04 (dd,2H).
Ejemplo 4: N-(5-ciano-4-fenil-1.3-tiazol-2-il)-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7.38 (t, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.71 (t, 2H), 8.06(m,2H), 9.93 (s, 1H).
Ejemplo 5: N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-4-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7.39 (dd, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.72 (dd, 2H), 8.05(m,2H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 6: N-(5-ciano-4-fenil-1.3-tiazol-2-il)-2.6-difluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (t, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 8.03 (dd,2H).
Ejemplo 7: N-(5-ciano-4-fenil-1.3-tiazol-2-il)-3.5-diclorobenzam¡da RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7.52 (m, 3H), 7.88 (m, 2H), 8.06 (m, 3H).
Ejemplo 8: N-(5-ciano-4-fenil-1,3-t¡azol-2-il)-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.93 (dd, 2H), 8.09 (dd, 2H), 9.76 (s, 1H).
Ejemplo 9: N-(5-ciano-4-fenil-1.3-t¡azol-2-il)-3.4-dimetoxifenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 3H)1 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.7 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.99 (dd, 2H).
Ejemplo 10: N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-4-cianobenzam¡da
RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 7.54 (m, 3H), 7.92 (dd, 2H), 8.04 (m, 4H), 12.50 (s, 1H).
Ejemplo 11: N-(5-c¡ano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)nicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.60 (m, 5H), 8.06 (dd, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1 H), 9.28 (s, 1H).
Ejemplo 12: N-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-i0isonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.64 (m, 3H), 8.06 (dd, 2H), 8.50 (d, 2H), 8.90 (d, 2H), 9.30 (s, 1H).
Ejemplo 13: N-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenilacetamida
RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 3.88 (s, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.47 (m, 6H), 7.99 (m, 2H), 9.03 (s, 1 H).
Ejemplo 14: N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.07 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (dd, 2H), 13.39 (s, 1 H).
Ejemplo 15: N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.07 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 1 H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (dd, 2H), 13.39 (S1 1H). Ejemplo 16: N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (dd, 2H), 12.85 (s, 1H).
Ejemplo 17: Etil (5-ciano-4-feniI-1,3-tiazol-2-il)carbamato
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (dd, 2H), 12.71 (s, 1H).
Ejemplo 18: N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-N -etilurea
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (dd, 2H), 12.71 (s, 1H).
Ejemplo 19: N-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclopentilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.53 (d, 2H), 7.35 ( d, 1 H), 7.57 (q, 1 H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (s, 1 H), 13.02 (s, 1H).
Ejemplo 20: N-f5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-ir|benzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 9.87 (s, 1H).
Ejemplo 21 : N-r5-ciano-4-(3-met¡lfenilH,3-tiazol-2-iπ-2-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.70 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.84 (t, 1H), 7.90 (s, 1 H), 9.89 (s, 1H).
EJejτipJo_22i.N-[5-c¡ano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il3-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.57 (q, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
Ejemplo 23: N-r5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 , 3-tiazol-2-iH-4-f luorobenzamida v '
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.33 (d, 1 H), 7.39 (dd, 2H), 7.58 (q, 1 H), 7.72 (t, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.90 (s, 1 H). Ejemplo 24: N-f5-ciano-4-(3-met¡lf enil)-1 ,3-tiazol-2-il1-2.6-dif luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.58 (q, 1H), 7.71 (t, 1 H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (dd, 2H).
Ejemplo 25: N-r5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazo)-2-¡π-3,5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.06 (m, 3H).
Ejemplo 26: N-f 5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-ir)-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.59 (q, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.93 (dd, 2H), 9.76 (s, 1 H).
Ejemplo 27: N-f5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-3,4-dimetoxifenilacetam¡da
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.82 (d, 1 H), 7.89 (s, 1H).
Ejemplo 28: N-f5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-ill-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.12 (m, 4H), 12.50 (s, 1H).
Ejernp_lp_29j_N-[5-c¡ano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]nicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.58 (q, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.30 (s, 1H).
Ejemplo 30: N-f5-ciano-4-(3-metilfen¡l)-1.3-tiazol-2-iπisonicotinam¡da
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.57 (q, 1H), 7.82 (d, 1 H), 7.90 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.85 (dd, 2H), 9.31 (s, 1H).
Ejemplo 31 : N-r5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-iπ-2-fenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.57 (q, 1H), 7.82 (d, 1 H), 7.90 (s, 1H), 13.38 (s, 1H). Ejemplo 32: N-[5-ciano-4-(3-met¡lfeníl)-1,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.57 (q, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1 H), 13.31 (s, 1H).
Ejemplo 33: N-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.04 (m, 4H)1 1.15 (m, 2H), 2.08 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 13.32 (s, 1H).
Ejemplo 34: N-[5-c¡ano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-ditnetilpropanamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (q, 1 H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 13.33 (s, 1H).
Ejemplo 35: EtH [5-cíano-4-(3-metílfenil)-1,3-tiazol-2-il]carbamato
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.57 (q, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.70 (s, 1H).
Ejemplo 36: N-[5-Ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-N'-etilurea
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.57 (q, 1 H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.70 (s, 1H).
Ejemplo 37: N-F5-ciano-4-(4-metilfenil)-1.3-tiazol-2-il1ciclopentilacetam¡da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.53 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 13.02 (s, 1H).
Ejemplo 38: N-f5-ciano-4-(4-metilfenil)-1.3-tiazol-2-inbenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.36 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.08 (dd, 2H), 9.85 (s, 1H).
Ejemplo 39: N-f5-ciano-4-(4-metilfenil)-1.3-tiazol-2-ill-2-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.40 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.89 (d, 2H), 9.90 (s, 1H). Eiemplo 40: N-f5-ciano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-iπ-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H)1 7.38 (m, 4H), 7.71 (t, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.93 (s, 1H).
Ejemplo 41 : N-r5-ciano-4-(4-metilfen¡l)-1,3-tiazol-2-¡π-4-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H), 7.39 (m, 4H), 7.72 (dd, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 42: N-r5-ciano-4-f4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-in-2,6-dif[uorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.36 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.05 (dd, 2H).
Ejemplo 43: N-r5-ciano-4-(4-metilfen¡0-1 ,3-tiazol-2-il]-3,5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.36 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.06 (m, 3H).
Ejemplo 44: N-r5-ciano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il1-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.36 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.93 (dd, 2H), 9.76 (s, 1 H).
Ejemplo 45: N-f5-ciano-4-(4-metilfenilH ,3-tiazol-2-il]-3,4-dimetoxifenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.36 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
Ejemplo 46: N-r5-ciano-4-(4-metilfeniQ-1 ,3-tiazol-2-iπ-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.11 (m, 4H), 12.50 (s, 1H).
Ejemplo 47: N-r5-ciano-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-iπnicot»namida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.49 (dd, 1 H), 8.85 (dd, 1 H), 9.28 (s, 1 H).
Ejemplo 48: N-f5-c¡ano-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-iπisonicotinamida RMN (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.38 (s, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.51 (d, 2H), 8.92 (d, 2H), 9.31 (s, 1 H).
Ejemplo 49: N-r5-ciano-4-(4-metilfeniO-1 ,3-tiazol-2-illfenilacetamida
RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2.36 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.89 (d, 2H), 9.03 (s, 1 H).
Ejemplo 50: N-(5-c¡ano-4-[4-metilfenil]-1,3-tiazol-2-¡l)ciclopropanocarboxam¡da
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (m, 4H), 2.09 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 13.32 (s, 1 H).
Ejemplo 51 : N-[5-ciano-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-¡l]ciclobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 2.07 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 13.32 (s, 1 H).
Ejemplo 52: N-[5-ciano-4-(4-met¡lfenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-d¡metilpropanam¡da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.28 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 13.33 (s, 1 H).
Ejemplo 53: Etil [5-ciano-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]carbamato
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.22 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 12.69 (s, 1 H).
Ejemplo 54: N-[5-ciano-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-N'-etilurea
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 12.69 (s, 1 H).
Ejemplo 55: N-[5-ciano-4-(2-cIorofen¡l)-1,3-tiazol-2-il]cicIopentilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.53 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 13.02 (s, 1 H).
Ejemplo 56: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1.3-tiazol-2-il1benzamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64 (m, 7H), 8.15 (d, 2H), 13.62 (s, 1 H).
Ejemplo 57: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-iiy2-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.40 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.60 (m, 4H), 7.71 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 58: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1.3-tiazol-2-in-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.38 (t, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.71 (t, 2H), 9.91 (s, 1 H).
Ejemplo 59: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1.3-tiazol-2-iπ-4-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.39 (dd, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.72 (dd, 2H),
9.92 (s, 1 H).
Ejemplo 60: N-r5-ciano-4-(2-clorofenin-1 ,3-tiazol-2-il]-2,6-dif luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.60 (m, 4H), 7.71 (t, 1 H), 8.05 (dd, 2H).
Ejemplo 61 : N-r5-c¡ano-4-(2-clorofen¡l)-1.3-t¡azol-2-ill-3.5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (m, 4H), 8.02 (m, 3H).
Ejemplo 62: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1.3-tiazol-2-ill-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.91(s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.56 (d, 2H),
7.93 (dd, 2H), 9.76 (s, 1 H).
Ejemplo 63: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1.3-tiazol-2-¡π-3,4-dimetoxifenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.56 (d, 2H).
Ejemplo 64: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1.3-tiazol-2-ill-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.62 (m, 4H), 8.04 (m, 4H), 12.50 (s, 1 H).
Ejemplo 65: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-illn¡cotinam¡da RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.50 (dd, 1 H), 8.86 (dd, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
Ejemplo 66: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡llisonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.48 (d, 2H), 8.82 (d, 2H), 9.29 (s, 1 H).
Ejemplo 67: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1.3-tiazol-2-illfenilacetamida
RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 3.88 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.60 (m, 4H), 9.03 (S, 1H).
Ejemplo 68: N-r5-ciano-4-(2-clorofenil)-1.3-tiazol-2-¡l1ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (m, 4H), 2.05 (m, 1 H), 7.61 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), 13.40 (s, 1H).
Ejemplo 69: N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-t¡azol-2-il]ciclobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 7.61 (m, 4H), 13.32 (s, 1 H).
Ejemplo 70: N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-2,2-dimetilpropanamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 7.61 (m, 4H), 12.88 (s, 1 H).
Ejemplo 71 : EtH 5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamato
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.61 (m, 4H), 12.72 (s, 1 H).
Ejemplo 72: 1-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3-etilurea
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.28 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.61 (m, 4H), 12.72 (s, 1 H).
Ejemplo 73: N-(5-c¡ano-4-[3-clorofenil]-1,3-tiazol-2-il)ciclopentiIacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.53 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (m, 2H), 13.05 (s, 1 H). Ejemplo 74: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64 (m, 4H), 7.71 (t, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.15 (d, 2H), 13.62 (s, 1 H).
Ejemplo 75: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-2-fluorobenzam¡da
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.70 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
Ejemplo 76: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-iO-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.71 (t, 2H), 7.94 (m, 2H), 9.89 (S, 1 H).
Ejemplo 77: N-(5-ciano-4-(3-clorofeniD-1 ,3-tiazol-2-il)-4-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (dd, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.72 (dd, 2H), 7.99 (m, 1 H)1 8.02 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
Ejemplo 78: N-(5-c¡ano-4-(3-clorofenil)-1.3-tiazol-2-il)-2.6-difluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64 (d, 2H), 7.70 (t, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.99 (s, 2H), 8.03 (dd, 2H).
Ejemplo 79: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1.3-tiazol-2-il)-3.5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.57 (d, 2H), 7.99 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.06 (m, 3H).
Ejemplo 80: N-(5-ciano-4-(3-clorofenih-1.3-tiazol-2-iO-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.93 (dd, 2H), 7.99 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H).
Ejemplo 81 : N-(5-c¡ano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il)-3,4-dimetox¡fen¡lacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.02 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H).
Ejemplo 82: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-4-cianobenzamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64 (d, 2H), 8.02 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.11 (m, 4H), 12.55 (s, 1 H).
Ejemplo 83: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1.3-tiazol-2-il)nicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58 (m, 4H), 7.99 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 8.85 (dd, 1H)1 9.29 (S1 1 H).
Ejemplo 84: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1.3-tíazol-2-il)isonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64 (d, 2H), 7.99 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.49 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.30 (s, 1 H).
Ejemplo 85: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1.3-t¡azol-2-il)fenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.88 (s, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.65 (d, 2H), 7.99 (m, 1 H), 8.01 (s, 1H), 13.39 (s, 1H).
Ejemplo 86: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)c¡clopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.02 (s, 1 H), 13.40 (s, 1 H).
Ejemplo 87: N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 2.07 (m, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.02 (s, 1 H), 13.38 (s, 1 H).
Ejemplo 88: N-(5-ciano-4-(3-clorofen¡l)-1,3-tiazol-2-il)-2,2-d¡metilpropanam¡da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.28 (s, 9H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 12.85 (s, 1 H).
Ejemplo 89: Etil [5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-t¡azol-2-il]carbamato
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 12.75 (s, 1 H).
Ejemplo 90: N-[5-Ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N'-etilurea RMN (300 MHz, DMSO-(J6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 12.75 (s, 1 H).
Ejemplo 91 : N-f5-cιano-4-(4-clorofenilM ,3-t¡azol-2-iπciclopentilacetamida
RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.53 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 13.02 (s, 1 H).
Ejemplo 92: N-f5-ciano-4-(4-clorofen¡0-1 ,3-tιazol-2-il1benzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.64 (m, 4H), 7.72 (t, 1 H), 8.03 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 13.62 (s, 1H).
Ejemplo 93: N-f5-ciano-4-(4-clorofeniQ-1 ,3-tiazol-2-iπ-2-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (t,1 H), 7.47 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.04 (d, 2H), 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 94: N-r5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-iπ-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.71 (t, 2H), 8.03 (d, 2H), 9.93 (s, 1H).
Ejemplo 95: N-y5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazo!-2-il]-4-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.39 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.72 (dd, 2H), 8.03 (d, 2H), 9.98 (s, 1 H).
Ejemplo 96: N-f5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡π-2,6-dif luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.60 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 8.03 (d,2H), 8.05 (dd, 2H).
Ejemplo 97: N-r5-ciano-4-(4-clorofenilH ,3-tiazol-2-¡π-3,5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (d, 2H), 8.04 (m, 5H).
Ejemplo 98: N-f5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-iπ-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.93 (dd, 2H), 8.03 (d, 2H), 9.86 (s, 1H). Ejemplo 99: N-r5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-ill-3.4-dimetoxifenilacetamida
RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).
Ejemplo 100: N-í5-ciano-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ill-4-c¡anobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.59 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.12 (m, 4H), 12.53 (s, 1 H).
Ejemplo 101: N-r5-ciano-4-(4-clorofen¡0-1.3-t¡azol-2-illnicotinamida
RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 7.64 (m, 4H), 8.03 (d, 2H), 8.49 (dd, 1 H), 8.85 (dd, 1 H), 9.31 (s, 1H).
Ejemplo 102: N-r5-ciano-4-(4-clorofenil)-1.3-tiazol-2-¡n¡sonicot¡namida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.65 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.29 (s, 1H).
Ejemplo 103: N-r5-ciano-4-(4-clorofenilM .3-tiazol-2-il1fenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.89 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 13.42 (s, 1H).
Ejemplo 104: N-r5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 13.39 (s, 1H).
Ejemplo 105: N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 2.07 (m, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 13.32 (S1 1H).
Ejemplo 106: N-[5-c¡ano-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.28 (s, 9H), 7.62 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 13.36 (s, 1 H).
Ejemplo 107: Etil [5-ciano-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]carbamato RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 12.69 (s, 1 H).
Ejemplo 108: N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazoI-2-il]-N'-etilurea
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 12.69 (s, 1 H).
Ejemplo 109: N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclopentilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.24 (m, 1 H), 2.53 (d, 2H), 7.40 (td, 1 H), 7.64 (q, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 13.08 (s, 1H).
Ejemplo 110: N-r5-ciano-4-(3-fluorofenin-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (td, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.87 (d, 1 H), 7.98 (d, 2H), 8.05 (dd, 2H), 9.85 (s, 1H)
Ejemplo 111: N-f5-ciano-4-(3-f luorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il1-2-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 9.90 (s, 1 H).
Ejemplo 112: N-r5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1.3-tiazol-2-ill-3-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (m, 3H), 7.63 (q, 1 H), 7.73 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 9.93 (s, 1 H).
Ejemplo 113: N-r5-ciano-4-(3-f luorofenil)-1.3-tiazol-2-il1-4-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (m, 3H), 7.58 (q, 1 H), 7.73 (m, 3H), 7.87 (d,1 H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 114: N-r5-ciano-4-(3-fluorofeniπ-1.3-tiazol-2-ill-2.6-dif luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.35 (m, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.78 (m, 1 H), 8.05 (dd,2H).
Ejemplo 115: N-r5-ciano-4-(3-f Iuorofeni0-1.3-tiazol-2-ill-3.5-diclorobenzamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (m, 1 H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.06 (m, 3H).
Ejemplo 116: N-r5-ciano-4-(3-f luorofeniD-1.3-tiazol-2-iπ-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.58 (q, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.93 (dd, 2H), 9.76 (s, 1 H).
Ejemplo 117: N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1.3-tiazol-2-iπ-3,4-d¡metoxifen¡lacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.71 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.79 (m, 1H).
Ejemplo 118: N-f5-ciano-4-(3-fluorofen¡π-1.3-tiazol-2-ill-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (m, 1 H), 7.63 (q, 1 H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (m, 1H) 8.12 (m, 4H), 12.50 (s, 1H).
Ejemplo 119: N-r5-ciano-4-(3-fluorofenilM.3-tiazol-2-il1nicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.40 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.76 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.49 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H).
Ejemplo 120: N-r5-ciano-4-(3-fluorofenih-1 ,3-tiazol-2-il]isonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.40 (m, 1 H), 7.64 (q, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.49 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.28 (s, 1H).
Ejemplo 121: N-f5-ciano-4-(3-fluorofeniO-1.3-tiazol-2-iπfenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.89 (s, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.64 (q, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.87 (m, 1H), 13.38 (s, 1 H).
Ejemplo 122: N-(5-ciano-4-[3-fluorofenil]-1,3-tiazol-2-¡l)ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (m, 4H), 2.08 (m, 1 H), 7.41 (td, 1 H), 7.64 (q, 1 H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (d, 1 H), 13.39 (s, 1H).
Ejemplo 123: N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 2.08 (m, 1 H), 7.40 (td, 1 H), 7.64 (q, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 13.37 (s, 1 H).
Ejemplo 124: N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.29 (s, 9H), 7.40 (td, 1 H), 7.64 (q, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.85 (d, 1H), 13.33 (s, 1H).
Ejemplo 125: Etil [5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]carbamato
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.37 (td, 1 H), 7.61 (q, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 12.79 (s, 1H).
Ejemplo 126: N-[5-ciano-4-(3-f luorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-N '-etilurea
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.37 (td, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.70 (d, 1 H), 7.83 (d, 1H), 12.79 (s, 1H).
Ejemplo 127: N-[5-c¡ano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclopentilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.53 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 8.03 (dd, 2H), 13.05 (s, 1 H).
Ejemplo 128: N-r5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.36 (dd, 2H), 7.61 (t, 1 H), 7.97 (m, 4H), 8.05 (dd, 2H), 9.85 (s, 1 H).
Ejemplo 129: N-r5-ciano-4-(4-fluorofeniiπ,3-tiazol-2-iπ-2-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.40 (m, 3H), 7.47 (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.96 (dd, 2H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 130: N-r5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-in-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.38 (m, 4H), 7.70 (t, 2H), 8.01 (dd, 2H), 9.93 (s, 1 H).
Ejemplo 131 : N-r5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-iπ-4-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.38 (m, 4H), 7.71 (dd, 2H), 7.98 (dd, 2H), 9.91 (s, 1H). Ejemplo 132: N-r5-ciano-4-(4-f luorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2.6-dif luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (dd, 2H), 7.71 (t, 1 H), 7.95 (dd, 2H), 8.03 (dd, 2H).
Ejemplo 133: N-r5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡ll-3.5-d¡clorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (dd, 2H), 7.96 (dd, 2H), 8.06 (m, 3H).
Ejemplo 134: N-f5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1.3-tiazol-2-ill-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.91(s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.93 (dd, 2H), 7.98 (dd, 2H), 9.76 (s, 1 H).
Eiemplo135: N-[5-ciano-4-(4-fluorofen¡l)-1,3-tiazol-2-il]-3,4-dimetox¡fenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H)1 6.70 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.36 (dd, 2H), 7.99 (dd, 2H).
Ejemplo 136: N-f 5-ciano-4-(4-f luorofenih-1.3-tiazol-2-ill-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.37 (dd, 2H), 7.93 (dd, 2H), 8.12 (m, 4H), 12.52 (s, 1 H).
Ejemplo 137: N-r5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1.3-tiazol-2-¡nnicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (dd, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.96 (dd, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1 H), 9.28 (s, 1H).
Ejemplo 138: N-r5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1.3-t¡azoI-2-illisonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.37 (dd, 2H), 8.01 (dd, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.31 (s, 1 H).
Ejemplo 139: N-r5-ciano-4-(4-f luorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-illfenilacetannida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.89 (s, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 8.01 (dd, 2H), 13.40 (s, 1 H).
Ejemplo 140: N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (m, 4H), 2.08 (m, 1 H), 7.42 (t, 2H), 8.03 (dd, 2H), Ejemplo 141: N-[5-ciano-4-(4-fluorofen¡l)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (m, 4H), 1.20 (m, 2H), 2.08 (m, 1 H), 7.36 (dd, 2H), 8.03 (dd, 2H), 13.32 (s, 1H).
Ejemplo 142: N-[5-c¡ano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazoI-2-il]-2,2-d¡metilpropanam¡da
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 7.36 (dd, 2H), 7.99 (dd, 2H), 13.33 (s, 1 H).
Ejemplo 143: Etil [5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-t¡azol-2-il]carbamato.
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.40 (t, 2H), 8.01 (dd, 2H), 12.82 (s, 1H).
Ejemplo 144: N-[5-ciano-4-(4-f luorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-N -etilurea
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.40 (t, 2H), 8.01 (dd, 2H), 12.82 (s, 1H).
Ejemplo 145: N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclopentilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.49 (d, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.56 (q, 2H), 13.03 (s, 1H).
Ejemplo 146: N-r5-ciano-4-(3.4-difluorofeniO-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.44 (m, 1 H), 7.60 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 8.05 (dd, 2H), 9.85 (s, 1 H).
Ejemplo 147: N-r5-ciano-4-(3,4-difluorofen¡l)-1,3-tiazol-2-ill-2-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.39 (t, 1H), 7.44 (m, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.56 (q, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 9.90 (s, 1 H).
Ejemplo 148: N-r5-ciano-4-(3,4-difluorofeni0-1.3-tiazol-2-iπ-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.40 (m, 3H), 7.55 (q, 2H), 7.70 (t, 2H), 9.95 (s, 1 H).
Ejemplo 149: N-r5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1.3-tiazol-2-ill-4-fluorobenzam¡da RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42 (m, 3H), 7.56 (q, 2H), 7.71 (dd, 2H), 9.90 (s, 1 H).
Ejemplo 150: N-r5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1.3-tiazol-2-il1-2,6-difluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.44 (m, 1H), 7.60 (q, 2H), 7.71 (t, 1H), 8.05 (dd,2H).
Ejemplo 151 : N-r5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-iπ-3,5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.44 (m, 1 H), 7.55 (q, 2H), 8.06 (m, 3H).
Ejemplo 152: N-r5-ciano-4-(3,4-difluorofenih-1.3-tiazol-2-in-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6l): δ = 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.56 (q, 2H), 7.93 (dd, 2H), 9.78 (s, 1 H).
Ejempjp_153: N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3,4-dimetoxifenil acetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.58 (q, 2H).
Ejemplo 154: N-r5-ciano-4-(3.4-dif luorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡π-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.44 (m, 1 H), 7.56 (q, 2H), 8.11 (m, 4H), 12.50 (s, 1 H).
Ejemplo 155: N-r5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.42 (m, 1H), 7.56 (q, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.30 (s, 1 H).
Ejemplo 156: N-r5-ciano-4-(3,4-difluorofeniO-1,3-tiazol-2-iπisonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.44 (m, 1 H), 7.58 (q, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.90 (d, 2H), 9.28 (s, 1H).
Ejemplo 157: N-r5-ciano-4-( 3,4-dif luorofenilH ,3-tiazol-2-illfenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.88 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.56 (q, 2H), 13.39 (s, 1H). Ejemplo 158: N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazoI-2-il]ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (m, 4H), 2.09 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.60 (q, 2H), 13.30 (s, 1 H).
Ejemplo 159: N-[5-ciano-4-(3,4-dϊfluorofeniI)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 2.07 (m, 1 H), 7.44 (m, 1H), 7.61 (q, 2H), 13.32 (s, 1H).
Ejemplo 160: N-IS-ciano^-ÍS^-difluorofenilJ-I.S-tiazol^-ill^-dimetilpropanamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 7.44 (m, 1 H), 7.61 (q, 2H), 13.32 (s, 1H).
Ejemplo 161 : Etil [5-ciano-4-(3,4-dif luorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]carbamato.
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.40 (m, 1 H), 7.56 (q, 2H), 13.68 (s, 1 H).
Ejemplo 162: N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N'-etilurea
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.20 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.40 (m, 1 H), 7.56 (q, 2H), 13.68 (s, 1 H).
Ejemplo 163: N-[5-c¡ano-4-(3-tr¡fluormetilfen¡I)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopentilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.51 (d, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 13.02 (s, 1 H).
Ejemplo 164: N-r5-ciano-4-(3-trifluormetilfen¡l)-1,3-tiazol-2-il1benzam¡da
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66 (m, 3H), 7.92 (q, 2H), 8.18 (dd, 2H), 8.36 (s, 2H), 13.61 (s, 1H).
Ejemplo 165: N-r5-ciano-4-(3-trifluormetilfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-¡ll-2-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.80 (m, 4H), 8.32 (m, 2H), 9.95 (s, 1H).
Ejemplo 166: N-r5-ciano-4-(3-trif luormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-¡n-3-f luorobenzamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (t, 2H), 7.79 (m, 4H), 8.23 (m, 2H), 9.93 (s, 1 H).
Ejemplo 167: N-r5-ciano-4-(3-trifluormetilfeniπ-1,3-tiazol-2-iπ-4-fluorobenzamida
RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 7.38 (dd, 2H), 7.78 (m, 4H), 8.22(m, 2H), 9.90 (s, 1 H).
Ejemplo 168: N-r5-ciano-4-í3-trifluormetilfenil)-1,3-tiazol-2-in-2,6-difluorobenzami da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.78 (m, 3H), 8.05 (dd, 2H), 8.31 (m, 2H).
Ejemplo 169: N-r5-ciano-4-(3-tr¡fluormetilfenil)-1.3-t¡azol-2-¡ll-3,5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.06 (m, 3H), 8.22 (m, 1 H).
Ejemplo 170: N45-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1,3-tiazol-2-¡π-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.88 (m, 4H), 8.30 (m, 2H), 9.78 (s, 1H).
Ejemplo 171: N-í5-c¡ano-4-(3-tr¡fluormetilfenil)-1.3-tiazol-2-in-3,4-dimetoxifenil acetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.70 (m, 1 H), 6.93 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.22 (m, 2H).
Ejemplo 172: N-í5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-c¡anobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.84 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.11 (m, 4H), 8.33 (m, 2H), 12.50 (s, 1H).
Ejemplo 173: N-r5-ciano-4-(3-trifluormet¡lfenil)-1.3-t¡azol-2-¡πnicotinam¡da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.65 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.29 (s, 1H).
Ejemplo 174: N-r5-ciano-4-(3-trifluormet¡lfen¡l)-1.3-t¡azol-2-illison¡cotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.85 (m, 1H), 7.93 (m, 1 H), 8.25 (m, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.28 (s, 1 H). Ejemplo 175: N-r5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1.3-tiazol-2-iπfenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.88 (q, 2H), 8.31 (dd, 2H).
Ejemplo 176: N-r5-ciano-4-f3-trifluormetilfenil)-1.3-tiazol-2-il1ciclopropanocarboxa mida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.02 (s, 4H), 2.08 (m, 1 H), 7.88 (q, 2H), 8.31 (dd, 2H), 13.43 (s, 1 H).
Ejemplo 177: N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfen¡l)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutano carboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (m, 4H), 1.20 (m, 2H), 2, 07 (m, 1 H), 7.85 (m, 2H), 8.30 (dd, 2H), 13.33 (s, 1H).
Ejemplo 178: N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2- dimetilpropanamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 9H), 7.85 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 13.45 (s, 1 H).
Ejemplo 179: Etil [5-ciano-4-(3-trifluormet¡lfen¡l)-1,3-tiazol-2-il]carbamato.
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.86 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.24 (m, 2H), 12.70 (s, 1 H).
Ejemplo 180: N-[5-ciano-4-(3-tr¡fluormet¡lfenil)-1,3-tiazol-2-il]-N'-etilurea
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.86 (m, 1 H), 7.93 (m, 1H), 8.24 (m, 2H), 12.70 (s, 1 H).
Ejemplo 181: N-[5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1,3-tiazoI-2-il]ciclopentilacetami da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.53 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 13.02 (s, 1H).
Ejemplo 182: N-r5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1.3-tiazol-2-il1benzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.57 (m, 3H), 7.99 (m, 4H), 8.08 (d, 2H), 9.85 (s, 1H). Ejemplo 183: N-r5-ciano-4-(4-trif luormetoxifenil)-1.3-tiazol-2-il1-2-f luorobenzamida
RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 7.40 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.70 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 8.04 (d, 2H), 9.95 (s, 1 H).
Ejemplo 184: N-r5-ciano-4-(4-trif luormetoxifenil)-1.3-tiazol-2-il1-3-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.40 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.72 (dd, 2H), 8.02 (d, 2H), 9.93 (s, 1 H).
Ejemplo 185: N-f5-ciano-4-(4-trif luormetoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-ill-4-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (dd, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 8.03 (d, 2H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 186: N-í5-ciano-4-(4-trifluormetox¡fenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,6- difluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.60 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 8.03 (m, 4H).
Ejemplo 187: N-f5-ciano-4-(4-tr¡fluormetoxifeniπ-1.3-tiazol-2-ill-3.5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.56 (d, 2H), 8.04 (m, 5H).
Ejemplo 188: N-f5-ciano-4-(4-tr¡fluormetoxifeniπ-1 ,3-t¡azol-2-il]-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.91 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.93 (dd, 2H), 8.09 (d, 2H), 9.80 (s, 1 H).
Ejemplo 189: N-[5-ciano-4-(4-trif luormetoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,4- dimetoxifenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
Ejemplo 190: N-r5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1.3-t¡azol-2-il1-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz DMSOd6,): δ = 7.54 (d, 2H), 8.11 (m, 6H), 12.53 (s, 1H).
Ejemplo 191 : N-r5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1.3-tiazol-2-innicotinamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H).
Ejemplo 192: N-r5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1.3-tiazol-2-illisonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.50 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.30 (s, 1H).
Ejemplo 193: N-r5-ciano-4-(4-tr¡fluormetoxifen¡l)-1.3-tiazol-2-¡πfen¡lacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 8.09 (d, 2H), 13.38 (s, 1 H).
Ejemplo 194: N-r5-ciano-4-(4-trif luormetoxifeniO-1 ,3-tiazol-2-illciclopropanocarboxa mida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.00 (m, 4H), 2.00 (m, 1 H), 7.60 (d, 2H), 8.11 (dd, 2H).
Ejemplo 195: N-[5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxa mida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (m, 4H), 1.17 (m, 2H), 2.07 (m, 1 H), 7.60 (d, 2H), 8.11 (d, 2H)1 13.30 (s, 1H).
Ejemplo 196: N-[5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1>3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanami da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.29 (s, 9H), 7.60 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 13.30 (s, 1 H).
Ejemplo 197: Etil [5-ciano-4-(4-trif luormetoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-il]carbamato.
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 12.69 (s, 1 H).
Ejemplo 198: N-(5-Ciano-(4-trifluormetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il)-N'-etilurea
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 12.69 (s, 1 H).
Ejemplo 199: N-(5-ciano-4-[4-terbutilfenil]-1 ,3-tiazoI-2-il)ciclopentilacetamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.53 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 13.02 (s, 1 H).
Ejemplo 200: N-í5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1.3-tiazol-2-ir|benzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.29 (s, 9H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (t, 1 H), 7.90 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.08 (dd, 2H), 9.85 (s, 1 H).
Ejemplo 201 : N-r5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1.3-tiazol-2-ill-2-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 9H), 7.41 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.90 (m, 3H), 9.90 (s,1H).
Ejemplo 202: N-r5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1.3-tiazol-2-ill-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.29 (s, 9H), 7.38 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (t, 2H), 7.91 (d, 2H), 9.95 (s, 1H).
Ejemplo 203: N-r5-ciano-4-(4-terbutilfen¡0-1.3-tiazol-2-il1-4-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.31 (s, 9H), 7.39 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.72 (dd, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 204: N-r5-ciano-4-(4-terbutilfenilH ,3-tiazol-2-il]-2,6-dif luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.31 (s, 9H), 7.54 (d, 2H), 7.71 (t, 1 H), 7.90 (d, 2H), 8.05 (dd, 2H).
Ejemplo 205: N-r5-ciano-4-(4-terbutilfeniD-1.3-tiazol-2-iπ-3.5-diclorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.30 (s, 9H), 7.55 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.06 (m, 3H).
Ejemplo 206: N-r5-ciano-4-(4-terbutilfen¡h-1.3-tiazol-2-¡ll-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.31 (s, 9H), 3.90 (s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.91 (m, 4H), 9.76 (s, 1 H).
Ejemplo 207: N-r5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1.3-tiazol-2-iil-3.4-dimetoxifenilacetamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).
Ejemplo 208: N-f5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1 ,3-tiazol-2-ill-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 1.31 (s, 9H), 7.54 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.11 (m, 4H), 12.50 (s, 1H).
Ejemplo 209: N-f5-ciano-4-(4-terbut¡lfeniπ-1.3-tiazol-2-illnicot¡nannida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.31 (s, 9H), 7.54 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.25 (s, 1 H).
Ejemplo 210: N-r5-ciano-4-(4-terbutilfeniO-1.3-tiazol-2-il1isonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.29 (s, 9H), 7.53 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.30 (s, 1 H).
Ejemplo 211 : N-r5-c¡ano-4-(4-terbut¡lfen¡0-1,3-t¡azol-2-il1fenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.31 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 13.35 (s, 1 H).
Ejemplo 212: N-[5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1,3-t¡azoI-2-il]ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.99 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.99 (m, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 13.32 (s, 1H).
Ejemplo 213: N-[5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxam¡da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 2.06 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 13.32 (s, 1 H).
Ejemplo 214: N-[5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanam¡da
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.27 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 7.54 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 13.32 (s, 1 H).
Ejemplo 215: Etil [5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1,3-tiazol-2-il]carbamato. RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 1.31 (s, 9H), 4.24 (q, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 12.70 (s, 1 H).
Ejemplo 216: N-[5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1,3-tiazol-2-iI]-N'-etilurea
RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 1.31 (s, 9H), 4.22 (q, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 12.70 (s, 1H).
Ejemplo 217: N-[5-ciano-4-(4-metoxicarbon¡lfenil)-1,3-t¡azol-2-il]ciclopentilaceta mida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.19 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.53 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 8.08 (m, 4H), 13.02 (s, 1 H).
Ejemplo 218: N-[5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfen¡l)-1,3-tiazol-2-il]benzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (m, 6H), 9.85 (s, 1H).
Ejemplo 219: N-f5-ciano-4-f 4-metoxicarbonilfeniO-1.3-tiazol-2-¡π-2-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.88 (s, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.84 (t, 1 H), 8.12 (m, 4H), 9.92 (s, 1 H).
Ejemplo 220: N-r5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenilM,3-tiazoi-2-ill-3-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.88 (s, 3H), 7.40 (t, 2H), 7.71 (t, 2H), 8.06 (m, 4H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 221 : N-r5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenih-1.3-tiazol-2-il1-4-f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.88 (s, 3H), 7.39 (dd, 2H), 7.72 (dd, 2H), 8.06 (m, 4H), 9.93 (s, 1 H).
Ejemplo 222: N-r5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1 ,3-t¡azol-2-ill-2,6-d¡fluorobenz amida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.91 (s, 3H), 7.70 (t, 1H), 8.09 (m, 6H).
Ejemplo 223: N-f5-ciano-4-(4-terbutilfenil)-1 ,3-t¡azol-2-¡π-3,5-diclorobenzamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 8.03 (m, 3H), 8.14 (m, 4H).
Ejemplo 224: N-r5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfen¡l)-1.3-t¡azol-2-ill-4-metoxibenzam¡ da
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)1 7.04 (dd, 2H), 7.93 (dd, 2H), 8.09 (m, 4H), 9.76 (s, 1H).
Ejemplo 225: N-[5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,4-dimetoxifenil acetamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s 2H), 3.88 (s, 3H), 6.70 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 8.10 (m, 4H).
Ejemplo 226: N-r5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1.3-tiazol-2-iπ-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.90 (s, 3H), 8.12 (m, 8H), 12.49 (s, 1H).
Ejemplo 227: N-r5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1 ,3-tiazol-2-iπnicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 7.64 (m, 2H), 8.08 (m, 4H), 8.50 (dd, 1 H), 8.85 (dd, 1 H), 9.28 (s, 1 H).
Ejemplo 228: N-r5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1 ,3-tiazol-2-ill¡sonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 8.10 (m, 4H), 8.49 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 9.31 (s, 1H).
Ejemplo 229: N-r5-ciano-4-(4-metoxicarbon¡lfen¡π-1 ,3-tiazol-2-ilTfenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.87 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 8.08 (m, 4H), 13.38 (s, 1 H).
Ejemplo 230: N-[5-c¡ano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1 ,3-tiazoI-2-il]ciclopropano carboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.01 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 8.14 (s, 4H).
Ejemplo 231: N-[5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1,3-tiazol-2-¡l]ciclobutano carboxamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (m, 4H)1 1.16 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 8.10 (m, 4H), 13.30 (s, 1H).
Ejemplo 232: N-[5-ciano-4-(4-metoxicarbon¡lfenil)-1,3-tiazoI-2-il]-2,2-dimet¡lpropan amida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 8.11 (m, 4H), 13.33 (s, 1 H).
Ejemplo 233: Etil [5-ciano-4-(4-(metoxicarboniI)fenil]-1 ,3-tiazol-2-ilcarbamato.
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 8.07 (m, 4H), 12.69 (s, 1 H).
Ejemplo 234: N-(5-Ciano-4-(metoxicarbonil)fenil)-1,3-tiazol-2-il)-N'-etilurea
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 8.07 (m, 4H), 12.69 (s, 1 H).
Ejemplo 235: N-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]ciclopentilacetam¡da
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.53 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.94 (d, 2H), 13.23 (s, 1H).
Ejemplo 236: N-f5-ciano-4-(piridin-4-iπ-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.60 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (m, 4H), 8.94 (d, 2H), 9.85 (s, 1 H).
Ejemplo 237: N-r5-ciano-4-(piridin-4-in-1.3-tiazol-2-il1-2-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.39 (t,1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 8.15 (d,2H), 8.94 (d, 2H), 9.90 (s, 1 H)
Ejemplo 238: N-r5-c8ano-4-(piridin-4-iO-1.3-tiazol-2-iπ-3-fluorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (t, 2H), 7.71 (t, 2H), 8.10 (d,2H), 8.90 (d, 2H), 9.93 (s, 1H).
Ejemplo 239: N-r5-ciano-4-(piridin-4-il)-1.3-tiazol-2-ill-4-fluorobenzamida RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.94 (d, 2H), 9.90 (s, 1 H).
Ejemplo 240: N-r5-ciano-4-(piridin-4-M)-1 ,3-tiazol-2-ill-2.6-d¡f luorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (t, 1 H), 8.03 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.94 (d, 2H), 13.51 (s, 1H).
Ejemplo 241 : N-r5-ciano-4-(4-terbutilfeniO-1 ,3-tiazol-2-iH-3,5-d¡clorobenzamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.06 (m, 3H), 8.16 (d, 2H), 8.95 (d, 2H), 13.51 (s, 1 H).
Ejemplo 242: N-f5-ciano-4-(piridin-4-il)-1.3-tiazol-2-¡n-4-metoxibenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.91(s, 3H), 7.05 (dd, 2H), 7.93 (dd, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.94 (d, 2H), 9.76 (s, 1H).
Ejemplo 243: N-r5-ciano-4-(piridin-4-il)-1.3-tiazol-2-iπ-3.4-dimetoxifenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.74 (dd, 2H), 13.50 (s, 1 H).
Ejemplo 244: N-r5-ciano-4-(piridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-ill-4-cianobenzamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 8.11 (m, 6H), 8.94 (d, 2H), 12.50 (s, 1 H).
Ejemplo 245: N-r5-ciano-4-(plridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-illnicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.64 (m, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.90 (m, 4H), 9.30 (s, 1H).
Ejemplo 246: N-r5-ciano-4-(piridin-4-il)-1.3-tiazol-2-iπ¡sonicotinamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.83 (d, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.87 (m, 4H), 9.31 (s, 1 H).
Ejemplo 247: N-r5-ciano-4-(piridin-4-il)-1.3-tiazol-2-iπfenilacetamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 8.16 (d, 2H), 8.95 (d, 2H), 13.40 (s, 1H). Ejemplo 248: N-(5-ciano-4-(piridin-4-il)-1 , 3-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 1.01 (m, 4H), 2.08 (m, 1 H), 8.16 (d, 2H), 8.94 (d, 2H), 13.50 (s, 1 H).
Ejemplo 249: N-[5-c¡ano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazoI-2-il]c¡clobutanocarboxamida
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.06 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 2.07 (m, 1 H), 8.15 (d, 2H), 8.94 (d, 2H), 13.33 (s, 1H).
Ejemplo 250: N-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 8.16 (d, 2H), 8.94 (d, 2H), 13.32 (s, 1 H).
Ejemplo 251 : Etil [5-c¡ano-4-(piridin-4-il)-1,3-t¡azol-2-il][carbamato.
RMN (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.27 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.93 (d, 2H), 13.01 (s, 1 H).
Ejemplo 252: N-(5-Ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il)-N'-etilurea
RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.93 (d, 2H), 13.01 (s, 1H).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000055_0001
en el que:
- R1 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R", -CO2R', en las que R' y R" representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
- R2 representa un grupo seleccionado entre -CO(CH2)nR3, -CO(CH2)nN(R4)R3, - COO(CH2)nR3 y -(CH2)nR3
- en los que n es 0, 1 o 2 y R3 representa un grupo seleccionado entre:
a) un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -
NR'R", -CO2R', en las que R' y R" representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R" forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo de 4, 5 o 6 miembros
b) un grupo alquilo o cicloalquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
2. Un compuesto según Ia reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por grupos fenilo, furilo, tienilo, -1 ,3-tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
3. Un compuesto según Ia reivindicación 2 en el que R1 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por grupos fenilo, furilo, -1,3- tiazolilo, y piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
4. Un compuesto según Ia reivindicación 1 , que es uno de:
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopentilacetamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-3-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-4-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-2,6-d¡fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-3,5-diclorobenzamida N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-4-metoxibenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-t¡azol-2-il)-3,4-d¡metoxifenilacetam¡da
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-4-cianobenzamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)nicot¡namida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-t¡azol-2-il)ison¡cotinamida
N-(5-ciano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)fen¡lacetam¡da
N-(5-c¡ano-4-fenil-1 ,3-t¡azol-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(5-ciano-4-fen¡l-1 ,3-tiazol-2-il)ciclobutanocarboxam¡da
N-(5-c¡ano-4-fen¡l-1 ,3-tiazol-2-¡l)-2,2-dimetilpropanam¡da
Etil (5-c¡ano-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)carbamato
N-(5-ciano-4-fen¡l-1 ,3-t¡azol-2-il)-N'-etilurea
N-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-t¡azol-2-¡l]benzamida
N-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-2,6-difluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-metilfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-3,5-d¡clorobenzamida
N-[5-c¡ano-4-(3-metilfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-metox¡benzamida
N-[5-c¡ano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(3-metilfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
N-[5-ciano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida
N-[5-ciano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-2-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,6-d¡fluorobenzamida N-[5-c¡ano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-3,5-d¡clorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-metilfen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinamida
N-[5-c¡ano-4-(4-met¡lfen¡l)-1 ,3-t¡azol-2-il]isonicot¡nannida
N-(5-c¡ano-4-[4-metilfen¡l]-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxann¡da
N-[5-c¡ano-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanam¡da
N-[5-c¡ano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]c¡clopentilacetamida
N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]benzamida
N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-3,4-dimetoxifen¡lacetaπnida
N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]nicotinamida
N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]¡sonicotinamida
N-[5-ciano-4-(2-clorofen¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]ciclopropanocarboxam¡da
N-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]ciclobutanocarboxann¡da
N-[5-ciano-4-(2-clorofen¡l)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
N-(5-c¡ano-4-[3-clorofen¡l]-1 ,3-tiazol-2-il)c¡clopentilacetam¡da
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il)benzam¡da
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-2-fluorobenzam¡da
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il)-3-fluorobenzam¡da
N-(5-ciano-4-(3-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-¡l)-4-fluorobenzamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-2,6-difluorobenzamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il)-3,5-diclorobenzamida N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-¡|)-4-metoxibenzamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-¡|)-4-cianobenzamida
N-(5-c¡ano-4-(3-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)isonicotinamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(5-ciano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida
N-(5-c¡ano-4-(3-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l)-2,2-dimetilpropanam¡da
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofen¡l)-1,3-tiazol-2-¡l]-2-fluorobenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3-fluorobenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(4-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-4-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1,3-t¡azol-2-il]-2,6-difluorobenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-4-cianobenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]isonicotinam¡da
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]fenilacetamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]ciclopropanocarboxam¡da
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]ciclobutanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]c¡clopentilacetamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida N-[5-ciano-4-(3-fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-fluorobenzam¡da
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-3-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-2,6-difluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-3,5-diclorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-metoxibenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,4-d¡metoxifen¡lacetam¡da
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-4-cianobenzamida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]n¡cot¡namida
N-[5-c¡ano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]isonicot¡namida
N-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]fenilacetamida
N-(5-c¡ano-4-[3-fluorofenil]-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]c¡clobutanocarboxam¡da
N-[5-c¡ano-4-(3-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-dimet¡lpropanamida
N-[5-c¡ano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-fluorobenzam¡da
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-fluorobenzam¡da
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,6-d¡fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-metoxibenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3,4-d¡metoxifenilacetamida
N-[5-c¡ano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinamida
N-[5-c¡ano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]isonicotinamida N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxam¡da
N-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]c¡clobutanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimet¡lpropanam¡da
N-[5-c¡ano-4-(3,4-d¡fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]benzam¡da
N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-2-fluorobenzamida
N-[5-c¡ano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-3-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3,4-d¡fluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-4-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(3,4-d¡fluorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2,6-difluorobenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-3,4-d¡metox¡fen¡lacetam¡da
N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]n¡cotinamida
N-[5-ciano-4-(3,4-d¡fluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]¡sonicot¡nam¡da
N-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]ciclopropanocarboxamida
N-[5-c¡ano-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxam¡da
N-[5-c¡ano-4-(3,4-d¡fluorofen¡l)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-d¡metilpropanamida
N-[5-ciano-4-(3-tr¡fluormetilfenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]benzam¡da
N-(5-ciano-4-(3-(tr¡fluormetil)-fenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-2-fluorobenzamida
N-[5-c¡ano-4-(3-tr¡fluormet¡lfenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]-4-fluorobenzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,6-difluorobenzam¡da
N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,4-d¡metoxifenil acetamida
N-[5-ciano-4-(3-tr¡fluormet¡lfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinamida
N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]isonicotinamida N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfen¡l)-1 ,3-t¡a2θl-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(3-trifluormetilfenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanam¡da
N-[5-c¡ano-4-(4-tr¡fluormetox¡fenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]benzamida
N-[5-c¡ano-4-(4-tr¡fluormetoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(4-trifluormetoxifen¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]c¡clobutanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(4-trifluormetoxifenil)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2,2-d¡metilpropanamida
N-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-il]benzam¡da
N-[5-c¡ano-4-(p¡rid¡n-4-il)-1,3-t¡azol-2-il]-2-fluorobenzamida
N-[5-ciano-4-(piridin-4-¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]-3,4-d¡metoxifenilacetam¡da
N-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-il]nicotinam¡da
N-[5-ciano-4-(pirid¡n-4-il)-1 ,3-t¡azol-2-il]ison¡cotinam¡da
N-(5-ciano-4-(p¡ridin-4-il)-1 , 3-1 ,3-tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-[5-ciano-4-(p¡ridin-4-¡l)-1 ,3-tiazol-2-il]c¡clobutanocarboxamida
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por antagonismo de un receptor A-i de Ia adenosina.
6. Un compuesto según Ia reivindicación 5 para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica en el que Ia enfermedad o afección patológica es hipertensión, insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo o cualquier otra enfermedad producida por Ia retención de fluidos, daños de reperfusión miocardial, asma, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a Ia rinitis, urticaria, artritis por escleroderma y otras enfermedades autoinmunes.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en Ia preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por antagonismo del receptor Ai de Ia adenosina.
9. Uso según Ia reivindicación 8, en el que Ia enfermedad o afección patológica es hipertensión, insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo o cualquier otra enfermedad producida por Ia retención de fluidos, daños de reperfusión miocardial, asma, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a Ia rinitis, urticaria, artritis por escleroderma y otras enfermedades autoinmunes.
10. Un procedimiento para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por antagonismo del receptor de adenosina A1 que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
11. Un procedimiento según Ia reivindicación 10, en el que Ia enfermedad o afección patológica es hipertensión, insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo o cualquier otra enfermedad producida por Ia retención de fluidos, daños de reperfusión miocardial, asma, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a Ia rinitis, urticaria, artritis por escleroderma y otras enfermedades autoinmunes.
12. Un producto de combinación que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y otro compuesto seleccionado de (a) inhibidores de Ia enzima convertidora de angiotensina (ACE), (b) antagonistas del receptor de angiotensina, (c) estatinas, (d) beta blockers, (e) antagonistas de calcio, (f) diuréticos.
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