ES2365960A1 - Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina. - Google Patents

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Abstract

Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.Estos compuestos son de fórmula (I), donde: R1 es un heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido; R2 es hidrógeno o cicloalquilo o alquilo inferior que está sustituido opcionalmente; R3 representa independientemente: bromo, cloro, ciano, arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente; R4 representa independientemente: (a) un anillo de pirazol unido a la pirimidina mediante uno de sus átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido; (b) un grupo N(R5)(R6), donde R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente o R5 y R6 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo cíclico de 4-6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo; (c) un grupo X(R7) en el que X es oxígeno o azufre y R7 representa opcionalmente cicloalquilo o alquilo inferior que está sustituido opcionalmente; arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente.

Description

Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina o convenientemente sustituidos como antagonistas de los receptores de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de los receptores de adenosina.
Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A_{1}, y A_{3} disminuyen los niveles de cAMP celular mediante su acoplamiento a las proteínas G_{i} que inhiben la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A_{2A}, y A_{2B} se acoplan a las proteínas G_{s} que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
Así, en el sistema cardiovascular la activación de los receptores A_{1} protege a los tejidos cardíacos de los efectos de la isquemia y la hipoxia. Un efecto protector similar se produce mediante el antagonismo de los receptores A_{2A} que mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores A_{1} y puede ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt2): H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2): H1113-6).
En el riñón, la adenosina ejerce una acción bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, la adenosina juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores A_{1} (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs 2001; 61(10): 1387-93).
Existen varios estudios clínicos y preclínicos que demuestran la efectividad de los antagonistas selectivos del receptor A_{1} como diurético para tratar enfermedades como la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, el fallo renal agudo o cualquier enfermedad debida a la retención de fluidos (Expert Opin. Investg. Drugs; 2002; 11(11): 1553-62; Circulation. 2002; 105: 1348-53; J. Med. Chem.; 1999, 42(5): 779-83).
En el sistema respiratorio la adenosina induce broncoconstricción, modula la inflamación de las vías respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. Por ello, los antagonistas de adenosina, y particularmente de los receptores A_{1} y A_{2b} de adenosina serían particularmente útiles en el tratamiento del asma (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 (1): 329-36; Fundamental & Clinical Pharmacology 2006, 20, 9-19; Drugs, 2007, 8, 13-23; British Journal of Pharmacology, 2008, 153, 5446-5456).
Por otra parte varios estudios demuestran la utilidad de los antagonistas del receptor A_{2a} de adenosina para tratar enfermedades neurodegerativas, principalmente la enfermedad de parkinson (Expert Opinion Ther. Patents, 2007, 17, 979-991. Otros estudios sugieren la implicación de los receptores de adenosina A_{2a} en la cicatrización de heridas (Am J Path, 2007, 6, 1774-1778).
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I):
1
en la que:
- R^{1} representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno o grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
- R^{3} representa independientemente:
a)
un átomo de Bromo o Cloro
b)
un grupo ciano
c)
un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
- R^{4} representa independientemente:
a)
un anillo de pirazol que se une al anillo de pirimidina a través de uno de sus átomos de nitrógeno:
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2 
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Este anillo de pirazol puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
b)
Un grupo N(R^{5})(R^{6}) en el que R^{5} y R^{6} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo cíclico de 4 a 6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo.
c)
Un grupo X(R^{7}) en el que X equivale a un átomo de oxígeno o azufre y R^{7} representa opcionalmente:
-
Un grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
-
Un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico.
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, d) procedimientos de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquilo inferior incluye radicales lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquiltio inferior incluye radicales que contienen radicales alquilo sustituidos opcionalmente, lineales o ramificados de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipro-
piltio.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo cíclico incluye, a menos que se especifique otra cosa, radicales carbocíclicos y heterocíclicos. Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos incluyen también radicales heteroarilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo aromático incluye, típicamente, un sistema de anillo aromático de 5 a 14 miembros, como por ejemplo un anillo de 5 o 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cuando no hay heteroátomos presentes, el radical se denomina radical arilo y cuando hay presente al menos un heteroátomo, se denomina radical heteroarilo. El radical aromático puede ser monocíclico o policíclico, como por ejemplo fenilo o naftilo. Cuando un radical o resto aromático lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un radical arilo C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical heteroarilo incluye, típicamente, un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un anillo heteroaromático y que contiene, al menos, un heteroátomos seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados, conteniendo al menos uno anillo un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1,3-tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzo-1,3-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos son piridinilo, -1,3-tiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "sustituidos opcionalmente". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar insustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos insustituidos están sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
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Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), los grupos R^{1} y R^{4} representan un anillo de pirazol opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.
Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} y R^{4} representan un anillo de pirazol opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, grupo R^{2} representa un átomo de hidrógeno y el grupo R^{3} representa un átomo de bromo.
Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, grupo R^{2} representa un átomo de hidrógeno, R^{3} representa un átomo de bromo y R^{4} representa un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen entre otros:
5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-morfolinil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(R)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4},N^{4}-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4},N^{4}-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
{(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
{(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol
1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
5-Bromo-6-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-etil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-propil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
(R)-N^{4}-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
(S)-N^{4}-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(feniltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(etiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidina-4-amina
6-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Iodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
4-Amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
4-Amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
5-Bromo-N-metil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-etil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
N-Benzil-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Fenil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclopentil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-ciclobutil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina.
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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continua-
ción.
Los derivados en los que el sustituyente R^{3} representa un átomo de bromo o cloro pueden prepararse mediante la secuencia de reacciones representada en el Esquema 1. Primeramente se lleva a cabo una reacción de oxidación del compuesto comercial (Aldrich) 6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina de fórmula (II) utilizando 1,1 equivalentes de ácido meta-cloroperbenzoico a temperatura ambiente en diclorometano (DCM) como disolvente dando lugar al compuesto monoxidado 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina de fórmula (III) que precipita directamente de la reacción.
La reacción de bromación del compuesto (III) utilizando como agente bromante la N-Bromosuccinimida en Dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente rinde el derivado de pirimidina bromado en posición 5 de fórmula (IV). La reacción análoga utilizando N-clorosuccinimida o N-iodosuccinimida da lugar con un excelente rendimiento a los respectivos derivados halogenados en la posición 5 del anillo de pirimidina que son también objeto de la presente invención.
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Esquema 1
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3 
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Reactivos y Condiciones: (a) Ácido m-Cloroperbenzoico (1.1 eq), DCM, RT; (b) N-Bromosuccinimida (1.1 eq), DMF, RT; (c) Pirazol (1.3 eq), Carbonato de Cesio, DMF, RT; (d) 4-Metilpirazol (3 eq), Carbonato de Cesio, DMF, 85ºC; (e) Pirrolidina (3 eq), THF, 60ºC; (f) NaOEt/EtOH, RT, THF; (g) 2-Propanotiolato de sodio, RT, THF.
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Estos sulfóxidos halogenados de fórmula (IV) reaccionan con diferentes pirazoles comerciales selectivamente en la posición 2 del anillo pirimidínico rindiendo los derivados monosustituidos de fórmula (V) en condiciones moderadas utilizando dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO) como disolvente y una base como el carbonato de cesio.
En una siguiente reacción de sustitución se puede reemplazar el átomo de cloro en la posición 6 de estos derivados de pirimidina de fórmula (V) por pirazoles o aminas primarias o secundarias comerciales en presencia de una base como carbonato de cesio para dar lugar a los compuestos disustituidos correspondientes de fórmula (VI) o (VII) como se observa en el esquema 1 que son ejemplo del tipo de compuestos reivindicados por la presente invención. De la misma manera se obtienen éteres y tioéteres de pirimidina haciendo reaccionar el derivado (V) con las respectivas sales de sodio de alcoholes o tioles como se muestra en el esquema 1 en los ejemplos 5-bromo-6-etoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (VIII) a partir de etanolato de sodio y 5-bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (IX) a parir del 2-propanotiolato de sodio en THF a temperatura ambiente, estos compuestos son también objeto de la presente invención.
Para sintetizar los derivados de pirimidina en los que el grupo R^{3} en la posición 5 de la pirimidina definido anteriormente corresponde a grupo ciano o un arilo o heteroarilo sustituido se utilizan los procedimientos descritos en el esquema 2.
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Esquema 2
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4
Reactivos y Condiciones: (h) Cianuro de Cobre (I) (1,1 eq), Piridina, MW, 20 min. a 250ºC; (i) Pinacol éster del ácido fenilborónico, Carbonato de cesio, Catalizador de Paladio, Dioxano, Agua, MW, 20 min. a 150ºC.
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La introducción del grupo ciano se realiza según el método descrito por A. P. Ijzerman et al., Biorganic & Medical Chimistry 2008, donde la reacción de los bromoderivados de fórmula (VI) o (VII) con cianuro de cobre (I) bajo condiciones de microondas a 250ºC durante 20 min. rinde por ejemplo el 4-amino-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo de fórmula (X) que contienen un grupo ciano en la posición 5 del anillo de pirimidina y que son objeto de la presente invención.
Así mismo, los bromoderivados de fórmula (VII) reaccionan con los ésteres pinacolatos de ácidos aril o heteroaril borónicos comerciales en una reacción de Suzuki convencional para dar lugar a los derivados de fórmula (XI) que son objeto de la presente invención.
En el esquema 3 se puede observar el método de síntesis utilizado para obtener los compuestos en los que el grupo amino en la posición 4 del anillo de pirimidina está sustituido por un grupo alquilo R^{2} definido anteriormente.
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Esquema 3
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5
Reactivos y Condiciones: (j) NaNO_{2} (10 eq), AcOH, RT; (k) Cloruro de tionilo (2 eq), DMF/DCM, 40ºC, 2 h; (I) R^{2}-NH_{2} (3 eq), THF, 60ºC, 24 h.
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Los derivados de fórmula (VI) o (VII) reaccionan con nitrito de sodio en ácido acético a temperatura ambiente resultando las respectivas pirimidinonas de fórmula (XII). La reacción de este derivado con cloruro de tionilo en una disolución de DMF/DCM (1/2: v/v) a 40ºC conduce a la formación del 4-cloro-pirimidina derivado de fórmula (XIII). En una siguiente reacción de sustitución con aminas comerciales se obtienen la N-pirimidina-4-aminas sustituidas deseadas de fórmula (XIV) con buenos rendimientos que son también objeto de la presente invención.
Cuando los sustituyentes R^{1} y R^{4} de la fórmula general (I) son iguales, los derivados se pueden sintetizar también siguiendo el procedimiento descrito en el esquema 4.
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Esquema 4
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6
Reactivos y Condiciones: (m) N-Bromosuccinimida (1.1 eq), DMF, RT; (n) 4-Metilpirazol (4 eq), Carbonato de Cesio, DMF, 85ºC.
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La bromación del compuesto comercial (Aldrich) 2,6-dicloropirimidina-4-amina de fórmula (XV) se realiza con N-Bromosuccinimida en DMF dando lugar a compuestos bromados en posición 5 de fórmula (XVI) 5-bromo-2,6-dicloropirimidina-4-amina como se muestra en el ejemplo del esquema 4. La reacción análoga utilizando N-clorosuccinimida o N-iodosuccinimida da lugar con un excelente rendimiento a los respectivos derivados halogenados en la posición 5 del anillo de pirimidina que son también objeto de la presente invención.
Estos compuestos halogenados reaccionan con diferentes pirazoles comerciales en presencia de carbonato de cesio en DMF a 85ºC para dar lugar a los compuestos de fórmula (XVII) con sustituyentes iguales en las posiciones 2 y 6 de la pirimidina que son objeto de la presente invención.
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Actividad farmacológica Ensayo de unión competitiva a radioligando de los subtipos del receptor de Adenosina
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A_{1} transfectados a células CHO, [^{3}H]-DPCPX, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min. a 25ºC. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 \mul de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM.
Los ensayos de competitividad frente al receptor A_{2a} se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A_{2a} transfectados a células HeLa, [^{3}H]-ZM241385, tampón (Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcaren un volumen total de 0,2 ml durante 30 min. a 25ºC. Se usó NECA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 \mul de Tris-HCI 50 mM (pH=7,4), MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM.
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En la Tabla 1 se muestran las constantes de inhibición del receptor A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3} de adenosina obtenidas para algunos ejemplos:
7
8
Los derivados de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor de adenosina. Dichas enfermedades son, por ejemplo isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, asma, daños de reperfusión miocardial, enfermedades debidas a la retención de fluidos, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma, otras enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias intestinales, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonias tales como el síndrome de las piernas inquietas, disquinesias tales como las causadas por el uso prolongado de medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos o trastornos del sueño.
En consecuencia, los derivados de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o las sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado de la presente invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada 
\hbox{para
administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o
inyectable.}
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral. Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 21), incluyendo la preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
General. Reactivos, productos de partida, y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término "concentración" se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía "flash" en silica gel (40-63 \mum) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varian Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
Intermedio 1
6-Cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina
A una disolución de 10,045 g (57,2 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina en 300 ml de DCM se le gotean 15,38 g (68,6 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (77%) (Aldrich) disueltos en 200 ml de DCM. Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado blanco formado se filtra se lava varias veces con DCM. Se obtienen 10,4 g (94,9%) del intermedio 1.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3.28 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 8.11 (s, 2H).
Intermedio 2
5-Bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina
11,2 g (62,6 mmol) de N-bromosuccinimida se le añaden a 10 g (52,2 mmol) 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina en 130 ml de DMF. Se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado se filtra, se lava con poco DMF, después varias veces con agua fría y al final se seca. Se obtienen 11,4 g (81%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.78 (s, 3H), 8.17 (d, 2H).
Intermedio 3
5-Bromo-2,6-dicloropirimidina-4-amina
2 g (12,2 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disuelven en 10 ml de DMF. A esta disolución se le añaden 2,6 g (14,6 mmol) de N-bromosuccinimida. Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte sobre 200 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua. Se obtienen 2,7 g (91,9%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8.16 (d, 2H).
Intermedio 4
2,5,6-Tricloropirimidina-4-amina
1 g (6,1 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disuelven en 5 ml de DMF. A esta disolución se le añaden 0,98 g (7,32 mmol) de N-clorosuccinimida. Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte sobre 100 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca. Se obtienen 1.4 g (80%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8.24 (d, 2H).
Intermedio 5
5-Bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1 g (3,7 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil) pirimidina-4-amina se suspenden en 20 mi de DMF, se añaden 0,327 g (4,8 mmol) de pirazol y 0,8 g de carbonato de cesio. La disolución ligeramente amarilla se agita a temperatura ambiente durante 1 horas. Se vierte sobre 100 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua fría y se seca. El producto deseado se obtiene como sólido blanco 0,66 g (65%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.56 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 2H).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir de los pirazoles correspondientes.
Intermedio 6
5-Bromo-6-cloro-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.08 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, 2H).
Intermedio 7
5-Bromo-6-cloro-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, 2H).
Intermedio 8
5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4(3H)-ona
1,84 g (6 mmol) de 5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (ejemplo 1) se disuelve en 20 ml de ácido acético. A esta disolución se le gotea lentamente una disolución de 4,16 g (18,4 mmol) de NaNO_{2} en 8 ml de agua en cuatro porciones por un período de cinco horas. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente 30 horas adicionales. Se elimina el disolvente a presión reducida, el residuo se lava varias veces con agua fría, se filtra y se seca. Se obtienen 1,22 g (65,8%) del intermedio 8.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.50 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
Intermedio 9
5-bromo-4-cloro-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina
A una disolución de 1 g (3,26 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4(3H)-ona (intermedio 8) en 10 ml de DMF y 40 ml de DCM se le añaden gota a dota una disolución de 0,71 ml (9,8 mmol) de cloruro de tionilo en 10 ml DCM. La mezcla de la reacción se refluja por 2 horas, después de ese tiempo no se observaba producto de partida a través de TLC. La disolución se extrae dos veces con 10 ml de una disolución saturada de NaHCO_{3} y Brine. La fase orgánica se separa, se seca con MgSO_{4} y se rotavapora para resultar 0,65 g (61,5%) del 4-cloro-pirimidina derivado.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.68 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.80 (d, 1H).
Intermedio 10
2,6-dicloro-5-iodo-pirimidina-4-amina
1 g (6,1 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disuelve en 5 ml de DMF. A esta disolución se la añade 0,76 g (7,32 mmol) de N-Iodosuccinimida. La disolución se agita 18 h a temperatura ambiente y después se precipita en 100 ml de agua fría. El precipitado formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca. Se obtienen 1,2 g (76%) de un sólido amarillo claro.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 8.11 (d, 2H).
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Ejemplos Derivados del Intermedio 1 (R^{1} = pirazol)
Ejemplo 1
5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
0,15 g (0,55 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) se disuelven en 3 ml de DMF. A esta disolución se le añaden 0,111 g (1,64 mmol) de 1H-pirazol y 0,18 g (0,55 mmol) de carbonato de cesio. Se agita a 85ºC durante 24 h. El DMF se rotavapora. El sólido resultante se lava con agua y se seca. Se obtienen 0,13 g (77%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.57 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
Los ejemplos del 2 al 33 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir del intermedio 5 utilizando los pirazoles o aminas correspondientes:
Ejemplo 2
5-Bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.12 (s, 3H), 6.57 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.14 (d, 2H).
Ejemplo 3
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.85 (m, 4H), 3.73 (t, 4H), 6.47 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 4
5-Bromo-N^{4}-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
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Ejemplo 5
5-Bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.61 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), 6.49 (t, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 6
5-Bromo-6-morfolinil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3.48 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.50 (t, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Ejemplo 7
5-Bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.21 (s, 3H), 2.43 (t, 4H), 3.49 (t, 4H), 6.50 (t, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 8
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0.61 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
Ejemplo 9
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.23 (q, 2H), 4.29 (t, 4H), 6.46 (t, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Ejemplo 10
5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.64 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 11
5-Bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.21 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Ejemplo 12
5-Bromo-6-[(R)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.21 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Ejemplo 13
5-Bromo-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.21 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Ejemplo 14
5-bromo-N^{4},N^{4}-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3.09 (s, 6H), 6.49 (t, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Ejemplo 15
5-bromo-N^{4},N^{4}-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.19 (t, 6H), 3.55 (c, 4H), 6.49 (t, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).
Ejemplo 16
{(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.76 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.81 (t, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 17
{(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.87 (m, 5H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 18
1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4.00 (m, 2H), 4.48 (m, 3H), 5.66 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
Ejemplo 19
1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.83 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
Ejemplo 20
5-bromo-6-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.04 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Ejemplo 21
5-bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
Ejemplo 22
5-bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.68 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.63 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.80 (m, 3H), 6.45 (t, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
Ejemplo 23
5-bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.34 (d, 6H), 1.72 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
Ejemplo 24
5-bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4.67 (t, 4H), 6.50 (t, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Ejemplo 25
5-bromo-N^{4}-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.91 (d, 3H), 6.47 (t, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
Ejemplo 26
5-bromo-N^{4}-etil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.15 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.75 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 27
5-bromo-N^{4}-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3.04 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
Ejemplo 28
5-bromo-N^{4}-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.44 (t, 4H), 2.52 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 6.48 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 29
5-bromo-N^{4}-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.21 (d, 6H), 4.35 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 30
5-bromo-N^{4}-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0.30 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3.29 (t, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 31
5-bromo-N^{4}-propil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0.88 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
Ejemplo 32
(R)-N^{4}-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0.87 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 33
(S)-N^{4}-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0.87 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
\newpage
Derivados del Intermedio 1 (R^{1} = pirazol, R^{4} = -S-R^{7})
Ejemplo 34
5-bromo-6-(feniltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 4 ml de THF. Se adicionan 74 \mul (0.73 mmol) de tiofenol y 0,178 g (0,55 mmol) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla se hace reaccionar 15 min. a 100ºC bajo condiciones de microondas. Se precipita en 10 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.40 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.68 (m, 2H).
Ejemplo 35
5-bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 4 ml de THF. Se adicionan 0,05 g (0,73 mmol) de metanotiolato de sodio. Se agita 1 hora a temperatura ambiente. Se precipita en 10 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se
seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.56 (s, 3H), 6.54 (t, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.57 (d, 1H).
Los ejemplos del 36 al 38 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 35 a partir del intermedio 5 utilizando las sales de sodio de los tioles correspondientes:
Ejemplo 36
5-bromo-6-(etiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.34 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 6.55 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
Ejemplo 37
5-bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.01 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
Ejemplo 38
5-bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (d, 6H), 4.04 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados del Intermedio 1 (R^{1} = pirazol, R^{4} = -O-R^{7})
Ejemplo 39
5-bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 4 ml de THF. Se adicionan 0,07 g (0,73 mmol) de fenol y 0,1 g (0.73 mmol) de K_{2}CO_{3}. La mezcla se hace reaccionar 30 min. a 100ºC bajo condiciones de microondas. Se precipita en 10 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.45 (t, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).
\newpage
Los ejemplos del 40 al 42 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 39 a partir del intermedio 5 utilizando los aril- o eteroarilfenoles correspondientes:
Ejemplo 40
5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.39 (t, 1H), 6.55 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.47 (d, 1H).
Ejemplo 41
5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.46 (t, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
Ejemplo 42
6-(5-cloropiridin-3-iloxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.48 (t, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.58 (m, 2H).
Ejemplo 43
5-bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 4 ml de THF. Se adicionan 3 ml (1,5 mmol) de una disolución (0,5 M) de metanolato de sodio. Se agita 1 hora a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida, el residuo se lava varias veces con agua fría, se filtra y se
seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3.99 (s, 3H), 6.54 (t, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
El siguiente ejemplo fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 43 a partir del intermedio 5 utilizando una disolución de 2,2,2-trifluoroetonolato de sodio en 2,2,2-trifluoroetanol:
Ejemplo 44
6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5.17 (m, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
Ejemplo 45
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) se disuelven en 10 ml de dioxano. A esta disolución se le añade 0,05 g (0,77 mmol) de azoturo de sodio. Se agita en un tubo cerrado a 100ºC durante 24 horas. El dioxano se elimina a presión reducida, el residuo se disuelve en metanol, se añade 10 mg de Pd sobre carbón activado y se hidrogena por 30 min. El solvente se vuelve a eliminar a presión reducida y el sólido resultante se recristaliza de metanol. Se obtienen 0,056 g (59,3%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.46 (t, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Ejemplo 46
5-Cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1 g (5,04 mmol) de 2,5,6-tricloropirimidina-4-amina (intermedio 4) se hace reaccionar con 2,1 g (30,2 mmol) de 1H-pirazol y 2 g (6,05 mmol) de Cs_{2}CO_{3} en 5 ml de DMF a 85ºC durante 24 horas. Se rotavapora el DMF, el sólido resultante se lava varias veces con agua y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.57 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
\newpage
El siguiente ejemplo fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir del intermedio 10:
Ejemplo 47
5-iodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.56 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.75 (d, 1H).
Ejemplo 48
4-Amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
Una mezcla de 0,2 g (0,65 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (ejemplo 1) y 0,065 g (0,72 mmol) de cianuro de cobre (I) en 3 ml de piridina se hace reaccionar bajo condiciones de microondas 20 min. a 250ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se filtra por celita. La disolución se lava con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y dos veces con brine. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro y se rotavapora. Se obtienen 65 mg del compuesto deseado (39,6%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.58 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.61 (d, 1H).
Ejemplo 49
4-Amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
Se obtiene utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 48 tomando como producto de partida 5-bromo-N^{4}-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina (ejemplo 4).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Ejemplo 50
5-Bromo-N-metil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,31 mmol) de 5-bromo-4-cloro-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina (Intermedio 9) en 3 ml de THF, se añade 0,124 g (1,84 mmol) de hidrocloruro de metilamina y 0,45 g (1,38 mmol) Ce_{2}CO_{3}. Se agita durante 48 h a temperatura ambiente. La conversión de la reacción se sigue por TLC. El solvente se elimina a presión reducida y el sólido resultante se lava con agua fría varias veces y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.89 (d, 3H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Los ejemplos del 51 al 57 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 50 a partir de 5-bromo-4-cloro-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina (intermedio 9) y las aminas comerciales correspondientes:
Ejemplo 51
5-Bromo-N-etil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.22 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Ejemplo 52
N-benzil-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4.75 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.55 (d, 1H).
Ejemplo 53
5-bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3.14 (t, 1H), 4.32 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.71 (d, 1H).
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ejemplo 54
5-bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.45 (t, 4H), 2.58 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Ejemplo 55
5-bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.37 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Ejemplo 56
5-bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.86 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.48 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
Ejemplo 57
N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.22 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Ejemplo 58
5-Fenil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Una mezcla de 0,15 g (0,49 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (ejemplo 1), 0,13 g (0,64 mmol) del pinacol éster del ácido fenilborónico, 0,32 (1 mmol) de carbonato de cesio y 0,008 g (9,8 \mumol) del complejo de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se hace reaccionar bajo condiciones de microondas 20 min. a 140ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se filtra por celita. La disolución se lava con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y dos veces con brine. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro y se rotavapora. Se obtienen 72 mg del compuesto deseado (48,4%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.57 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
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Los ejemplos del 59 al 65 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 5-bromo-6-cloro-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (intermedio 6) y las aminas comerciales correspondientes:
Derivados del Intermedio 2 (R^{1} = 4-metil-pirazol)
Ejemplo 59
5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.09 (s, 3H), 6.60 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
Ejemplo 60
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.06 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 4.28 (t, 4H), 6.81 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
Ejemplo 61
5-bromo-N^{4}-ciclopentil-2-(4-methil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
\newpage
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Ejemplo 62
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0.62 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
Ejemplo 63
5-Bromo-N^{4}-ciclobutil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.63 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
Ejemplo 64
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.20 (d, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
Ejemplo 65
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.21 (d, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos del 66 al 67 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 5-Bromo-6-cloro-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (intermedio 7) y las aminas comerciales correspondientes:
Derivados del Intermedio 3 (R^{1} = 4-cloro-1H-pirazol)
Ejemplo 66
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0.60 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Ejemplo 67
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.12 (q, 2H), 4.28 (t, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados que contienen el mismo derivado de pirazol en las posiciones 2 y 6 del anillo de pirimidina
Ejemplo 68
5-Bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
0,15 g (0,62 mmol) de 5-bromo-2,6-dicloropirimidina-4-amina (intermedio 3) se disuelven en 3 ml de DMF. A esta disolución se le añaden 0,2 ml (2,47 mmol) de 4-metil-1H-pirazol y 0,4 g (1,24 mmol) de carbonato de cesio. Se agita a 85ºC durante 24 h. El DMF se rotavapora. El sólido resultante se lava con agua y se seca. Se obtienen 0,163 g (78,7%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 2H).
\newpage
Los siguientes derivados fueron sintetizados siguiendo el método empleado para el ejemplo 68 utilizando el derivado de pirazol correspondiente:
Ejemplo 69
5-Bromo-2,6-di-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (d,2H).
Ejemplo 70
5-Bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.57 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.18 (d, 2H).
Ejemplo 71
5-Bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.57 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 (d, 2H).
Ejemplo 72
5-Bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 6.57 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 (d, 2H).

Claims (8)

1. La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I) como antagonistas de los receptores de adenosina:
9
en la que:
- R^{1} representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno o grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
- R^{3} representa independientemente:
a)
un átomo de Bromo
b)
un átomo de Cloro
c)
un grupo Ciano
d)
un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
- R^{4} representa independientemente:
a)
un anillo de pirazol que se une al anillo de pirimidina a través de uno de sus átomos de nitrógeno:
10
Este anillo de pirazol puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
b)
Un grupo N(R^{5})(R^{6}) en el que R^{5} y R^{6} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo cíclico de 4 a 6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo.
c)
Un grupo X(R^{7}) en el que X equivale a un átomo de oxígeno o azufre y R^{7} representa opcionalmente:
-
Un grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
-
Un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{3} representa un átomo de Bromo y R^{4} representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{3} representa un átomo de Bromo y R^{4} representa un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{3} representa un átomo de Bromo o un grupo ciano.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que R^{4} representa un anillo de pirazol o un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituidos.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:
5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-morfolinil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(R)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4},N^{4}-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4},N^{4}-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
{(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
{(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol
1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
5-Bromo-6-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-etil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-propil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
(R)-N^{4}-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
(S)-N^{4}-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(feniltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(etiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidina-4-amina
6-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Iodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
4-Amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
4-Amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
5-Bromo-N-metil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-etil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
N-Benzil-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Fenil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclopentil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N^{4}-ciclobutil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina
5-Bromo-N^{4}-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso de los compuestos descritos en las reivindicaciones 1-7 como antagonistas de los receptores de adenosina.
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