BR112021004774A2 - compostos de triazol-pirimidina e seus usos - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE TRIAZOL-PIRIMIDINA E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a novos compostos de triazol-pirimidina direcionados a receptores de adenosina (especialmente A1 e A2, particularmente A2a). A presente divulgação também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos como um ingrediente ativo e ao uso dos compostos no tratamento de doenças associadas ao receptor de adenosina (AR), por exemplo, câncer, como NSCLC, RCC, câncer de próstata e câncer de mama.

Description

COMPOSTOS DE TRIAZOL-PIRIMIDINA E SEUS USOS Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos de triazol-pirimidina com alvo em receptores de adenosina (especialmente Al e A2, particularmente A2a). A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos como um ingrediente ativo, e uso dos compostos no tratamento de doenças associadas ao receptor de adenosina (AR), por exemplo, câncer, tal como câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC), carcinoma de célula renal (RCC), câncer de próstata e câncer de mama. Antecedentes da Invenção

[0002] A adenosina é um nucleosídeo de ocorrência natural, que elicita uma variedade de respostas fisiológicas pela interação com uma família de receptores de adenosina. Quatro subtipos de receptores de adenosina (A1, A2A, A2B e A3) em humanos foram diferenciados com base em suas propriedades bioquímicas e farmacológicas, tais como características de ligação de ligante, glicosilações e funções.

[0003] A resposta inflamatória ajuda a eliminar agentes nocivos do corpo, mas a inflamação é também uma resposta não específica que pode danificar o tecido saudável. Existe uma ampla faixa de ataques patogênicos que podem iniciar uma resposta inflamatória incluindo infecção, alérgenos, estímulos autoimunes, resposta imune a tecido transplantado, produtos químicos nocivos e toxinas, isquemia/reperfusão, hipóxia, trauma mecânico e térmico, assim como crescimento de tumores.

[0004] É relatado que os receptores de adenosina desempenham um papel não-redundante na regulação descendente da inflamação /n vivo agindo como um "STOP" fisiológico (um mecanismo de terminação) que pode limitar a resposta imune e, desse modo, proteger tecidos normais de dano imune excessivo durante a patogênese de doenças diferentes. Os receptores de adenosina, tais como A2a, A2b e A3, são mostrados para regular para baixo a resposta imune durante a inflamação e proteger tecidos contra danos imunes. A inibição da sinalização através do receptor de adenosina pode ser usada para intensificar e prolongar a resposta imune. A adenosina suprime a inflamação prolongada que atua através do receptor de adenosina A2a (Ohta et al., Vature 2001; 414:916-920). O receptor de adenosina A2b foi implicado na regulação do crescimento celular (vide Adenosine A2b

Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:148-153).

[0005] Portanto, compostos que têm como alvo receptores de adenosina são necessários como ferramentas farmacológicas e são de interesse considerável como fármacos para tratar doença associada a receptor de adenosina, tal como câncer (por exemplo, NSCLC, RCC, câncer de próstata ou câncer de mama), mal de Parkinson, epilepsia, isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, depressão, deterioração cognitiva, HIV, ADA-SCID, AHF e insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou asma. Descrição Resumida da Invenção

[0006] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula (1): (9

E Y

RI x Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X, anel A, Z, Y, Ri e m são como definidos no presente.

[0007] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula (Ia): (a) (R1)m R2)n TORO” de Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A, o anel B, o anel Q, W, R1, Ra, Ra, Mm, n e i são como definidos no presente.

[0008] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula (Ib): 7 R. (x

DD Fam =N NA (Rg) & CAD

T NH, (Fórmula Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W, Ri, Ro, Ra, ne i são como definidos no presente,

[0009] Em outro aspecto, a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como um ingrediente ativo, e ao uso dos compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, no tratamento de doenças associadas a receptores de adenosina (AR), por exemplo, câncer, tal como NSCLC, RCC, câncer de próstata ou câncer de mama. Descrição Detalhada da Invenção

[00010] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (|): (9

E Y

RI x Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: em que, X é selecionado a partir de amino, halogênio, hidroxila, ciano, alcoxila C1-12, N- (alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, alcanoilamino Cr-12, o anel A é heterociclila mono- ou policíclica saturada ou insaturada de 3 a 12 membros,

Y é-W-V, em que -Wr- é ligação, O, S, -NH-, -alquileno C1-12-, -alquileno C1-12- NH-, V é hidrogênio, alquila C1-12, alcoxila C1-12, alguila C1-12-OH, amino, carbamoil, ureia, carbamato, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, N-(alquila Ci-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por R3,

Z é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ro,

cada R; é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Ci-12, haloalquila Ci-12, alcoxila Ci-12, haloalcoxila C1-12, alguila C1-12-O0H, N-(alguila Ci-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, N- (alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a dita carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ra,

cada R> é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Cr-12, haloalquila Cr-12, alcoxila Ci-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, N- (alquila Ci-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a dita carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Rs,

cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Ci-12, haloalquila Cr-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Cri-12)amino, N,N-(alquila Cr-12)2amino, N-

(alquila Ci-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a dita carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Re, em que cada Ra, R5 ou Rs é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1- 12)2amino, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, mé oO, 1,2,3o0u4.

[00011] Em algumas realizações, X é selecionado à partir de amino, halogênio, hidroxila, ciano, alcoxila Ci-12, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino ou alcanoilamino C1-12.

[00012] Em algumas realizações, X é amino.

[00013] Em algumas realizações, o anel A é heterociclila mono- ou policíclica saturada ou insaturada de 3 a 12 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, OousS.

[00014] Em algumas realizações, o anel A é heterociclila mono- ou policíclica insaturada de 6 a 10 membros selecionada a partir do grupo consistindo em piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, piridonila, pirimidonila, pirazinonila, pirimidonila, piridazonila, triazinonila, anel fundido de fenila ou anel fundido de piridinila.

[00015] Em algumas realizações, o anel A é heterociclila mono- ou policíclica insaturada de 6 a 10 membros selecionado a partir de o Ns Nº Ns Ns Nº N it SCSOAOUOAOCO, COSOSO SO EO CO Co

[00016] Em algumas realizações, cada R; é independentemente selecionado a partir de: halogênio, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, haloalquila Cr-12,

alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alguila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1- 12)2amino, N-(alquila Cr12)carbamoil, N,N-(alquila Ci-12)2carbamoil ou carbociclila ou heterociclila saturada de 3 a 6 membros. Em algumas realizações, a carbociclila ou a heterociclila saturada de 3 a 6 membros é ciclopropila, ciclobutila, oxaciclopentanila, oxetanila ou 1, 1-dioxotietanila.

[00017] Em algumas realizações, m é O.

[00018] Em algumas realizações, m é 1

[00019] Em algumas realizações, m é 2.

[00020] Em algumas realizações, m é 3.

[00021] Em algumas realizações, m é 4.

[00022] Em algumas realizações, Y é -W-V.

[00023] Em algumas realizações, -W- é alquileno C1-12, alquileno C1-12-NH- ou -NH. Em algumas realizações, -W- é alquileno C1-s. Em algumas realizações, -W- é alquileno C1-3.

[00024] Em algumas realizações, -W- é metileno ou etileno.

[00025] Em algumas realizações, -W- é metileno,

[00026] Em algumas realizações, V é halogênio, alquila C1-12, alcoxila C1-12, alquila C1- 12-OH, amino, carbamoil, ureia, carbamato, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)amino, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituído por R3.

[00027] Em algumas realizações, V é carbociclila saturada ou insaturada de 5a 6 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por R3.

[00028] Em algumas realizações, V é carbociclila saturada ou insaturada de 5a 6 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros selecionada a partir de:

OCA LsçaA oO

2. E AN, N Ê NAN, Nn. o o o ' o Õ Xe que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por R3.

[00029] Em algumas realizações, V é pirrolidila, tetraidrofurila, tienila, triazolila, tiazolila, fenila ou piridinila, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por R3.

[00030] Em algumas realizações, cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, amino, alquila Ci-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, N-(alquila C1- 12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, alcanoilamino C1-12, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou a heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Re.

[00031] Em algumas realizações, -W- é etileno, V é alcoxila C1-12.

[00032] Em algumas realizações, -W- é metileno, V é alquila Ci-12 que é ainda substituída por alcoxila C1-12.

[00033] Em algumas realizações, -W- é etileno, V é metoxila.

[00034] Em algumas realizações, -W- é metileno, V é pirrolidila, tetraidrofurila, tienila, triazolila, tiazolila, fenila, ou piridinilay, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ra, em que cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, amino, alquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1- 12, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, alcanoilamino Cr-12.

[00035] Em algumas realizações, Z é hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, amino, carbamoil, ureia, carbamato, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, alquila Ci-12,

carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ro, em que cada R> é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12 ou haloalcoxila C1-12.

[00036] Em algumas realizações, Z é halogênio, amino, N-(alquila C1-12)amino, ou N,N- (alquila C1-12)2amino.

[00037] Em algumas realizações, Z é carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ro.

[00038] Em algumas realizações, Z é carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros selecionada a partir de: 4 2/0 OO O O, O o o o O.

N O OO QLhhs4Coo que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ro.

[00039] Em algumas realizações, cada R> é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila C1-12, haloalquila Ci-12, alcoxila C1-12 ou haloalcoxila C1-12.

[00040] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (Ia): (Ri)m o. (R2)n N Co" Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que,

o anel A é heterociclila mono- ou policíclica insaturada de 6 a 10 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S;

o anel B é selecionado a partir de carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros;

o anel Q é uma carbociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros;

W é ligação, O, S, -NH-, alguileno C1-12 ou alquileno C1-12-NH-,

cada R: é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, carbamoil, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N- (alquila C1-12)2carbamoil, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a dita carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ra;

cada R> é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, carbamoil, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N- (alquila C1-12)2carbamoil;

cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, carbamoil, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N- (alquila C1-12)2carbamoil;

cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Ci-12, haloalquila Cr-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila Cr-12, alquila Ci12-OH, N-(alquila Cr12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, carbamoil, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2rcarbamoil, alcanoilamino C1-12;

e mé0o, 1,2,30ou4;

né0O, 1,2,3ou4;

1éO0,1,2,30uU4

[00041] Em algumas realizações, o anel A é selecionado a partir de o o ; TND a, SO ' ' N S =MR Nx N N DSO SO SO vo CO Cy

[00042] Em algumas realizações, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-piridinila, 4-piridazinila, 5-piridinil-2-ona, imidazo[1, 2-a]piridin-6- ila,[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-ila, 6-benzimidazolila, 6-benztiazolila, quinolin-6-ila ou quinoxalin-6-ila.

[00043] Em algumas realizações, cada R; é independentemente selecionado a partir de hidroxila, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoil, ureia, carbamato, ciano, metila, etila, n- propila, isopropila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, metoxila, etoxila, difluoroetoxila, trifluoroetoxila, trifluoretoxila, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilanilamino, hidroximetila, hidroxietila, ciclopropila, ciclobutila, 3-oxaciclopentanila, 3-oxetanila ou 1,1-dioxotietanilay que pode ser opcionalmente adicionalmente mono- ou independentemente multissubstituído por Ra.

[00044] Em algumas realizações, um de R; é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, tetraidrofurila, oxetanila ou 1,1-dioxotietanila, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituído por Ra.

[00045] Em algumas realizações, m é 0, 1 ou 2.

[00046] Em algumas realizações, m = O, 1 ou 2; cada R; é independentemente selecionado a partir de: hidroxila, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoil, ureia, carbamato, ciano, metila, etila, n-propila, isopropila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, metoxila, etoxila, difluoroetoxila, trifluoroetoxila, trifluoretoxila, metilamino, dimetilamino, etilamino, hidroximetila, hidroxietila, ciclopropila, 3-oxoaciclopentanila, 3-oxetanila ou 1,1-dioxotietanila, que pode ser opcionalmente adicionalmente mono- ou independentemente multissubstituído por Ra; e cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-

12-OH, N-(alguila Ci-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, N-(alquila Cr-12)carbamoil, N,N- (alquila C1-12)2carbamoil ou alcanoilamino C1-12.

[00047] Em algumas realizações, o anel A é 4-piridinila, 4-piridazinila, 5-piridinil-2-ona, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila,[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-ila, 6-benzimidazolila, 6- benztiazolila, quinolin-6-ila ou quinoxalin-6-ila; m é O, 1 ou 2; e cada Ri é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, amino, metila, etila, n- propila, isopropila, trifluorometila, metoxila, difluoroetoxila, metilamino, dimetilamino, hidroxietila, ciclopropila, oxaciclopentanila, 3-oxetanila ou 1,1-dioxotietanila.

[00048] Em algumas realizações, o anel Q é carbociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros selecionada a partir de: O O O O O OD O, N Ns N N Nº N o o o

OOOAÇÕ ; Nó. Ê AN, NÃ D

[00049] Em algumas realizações, o anel Q é pirrolidila, fenila ou piridinila.

[00050] Em algumas realizações, cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, amino, alquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, N,N-(alquila C1- 12)2amino, ou alcanoilamino Cr-12.

[00051] Em algumas realizações, cada R3 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, amino, metila, etila, n-propila, isopropila, metoxila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluoroetoxila, metilamino, dimetilamino, isopropilamino, etoxila, trifluoroetóxi ou etilamino.

[00052] Em algumas realizações, cada R3 é independentemente selecionado a partir de: amino, ciano, metila, flúor, cloro, difluoroetoxila, metoxila ou dimetilamino.

[00053] Em algumas realizações, i é 0.

[00054] Em algumas realizações, i é 1.

[00055] Em algumas realizações, i é 2.

[00056] Em algumas realizações, i é 3

[00057] Em algumas realizações, i é 4,

[00058] Em algumas realizações, i é 0, 1 ou 2.

[00059] Em algumas realizações, i é O, 1 ou 2; cada Rg é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, amino, metila, etila, n-propila, isopropila, metoxila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluoroetoxila, = metilamino, dimetilamino, isopropilamino, etoxila, trifluoroetóxi ou etilamino.

[00060] Em algumas realizações, o anel Q é pirrolidila, fenila, ou piridinila; i = 0, 1 ou 2; e cada R;3 é independentemente selecionado a partir de: amino, ciano, metila, fluoro, cloro, difluoroetoxila, metoxila ou dimetilamino.

[00061] Em algumas realizações, o anel B é selecionado a partir de: 4 O DO O ÉS, O: o O. O OO Cha

2. O O OTTO

[00062] Em algumas realizações, o anel B é selecionado a partir de 1-azetidinila, 2- oxa-6-aza-espiro[3,4]octan-5-ila, 1-pirrolidila, 1-piperazinila, 2-oxazolila, 2-tiazolila, 1- pirazolila, 4-pirazolila, 1-[1,2,3]triazolila, 1-[1,2,5]triazolila, fenila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4- morfolinila ou 5-indolila.

[00063] Em algumas realizações, cada R> é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, metila, amino, etila, metoxila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluoroetoxila, trifluoroetoxila, etoxila, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilanilamino, hidrometila ou hidroxietila.

[00064] Em algumas realizações, cada R> é independentemente selecionado a partir de ciano, cloro, flúor, metila, metoxila, difluorometila, trifluorometila ou dimetilamino.

[00065] Em algumas realizações, n é O.

[00066] Em algumas realizações, n é 1.

[00067] Em algumas realizações, n é 2.

[00068] Em algumas realizações, n é 3.

[00069] Em algumas realizações, n é 4.

[00070] Em algumas realizações, n é 0, 1 ou 2.

[00071] Em algumas realizações, n é O, 1 ou 2; e cada Ro é independentemente selecionado a partir de ciano, cloro, flúor, metila, metoxila, difluorometila, trifluorometila ou dimetilamino.

[00072] Em algumas realizações, o anel B é selecionado a partir de 1-azetidinila, 2- oxa-6-aza-espiro[3,4]ocan-5-ila, 1-pirrolidila, 1-piperazinila, 2-oxazolila, 2-tiazolila, 1- pirazolila, 4-pirazolila, 1-[1,2,3]triazolila, 1-[1,2,5]triazolila, fenila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4- morfolinila ou 5-indolila; n é 0, 1 ou 2; e cada Ro é independentemente selecionado a partir de ciano, cloro, flúor, metila, metoxila, difluorometila, trifluorometila ou dimetilamino.

[00073] Em ainda outro aspecto, a presente descrição fornece compostos de Fórmula (Ib): o Prá (R2)1 | a NR

EA DO (Fórmula Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R1 é selecionado a partir de hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-O0H, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ra; cada R> é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino ou N,N-(alquila C1-12)2amino;

cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino ou N,N-(alquila C1-12)2amino; cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-O0H, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino ou alcanoilamino C1-12; W é ligação, O, S, -NH-, alguileno C1-12 ou alquileno C1-12-NH-, e né oO, 1,2,3ou4; iéO0,1,2,30u4.

[00074] Em algumas realizações, R1 é alquila C1-12.

[00075] Em algumas realizações, R: é metila.

[00076] Em algumas realizações, R: é isopropila.

[00077] Em algumas realizações, n = 1.

[00078] Em algumas realizações, R2 é halogênio.

[00079] Em algumas realizações, R> é flúor.

[00080] Em algumas realizações, R2 é halogênio e n = 1.

[00081] Em algumas realizações, R? é flúoren = 1.

[00082] Em algumas realizações, R3 é halogênio.

[00083] Em algumas realizações, R3 é flúor.

[00084] Em algumas realizações, R3 é halogênio ei = 1,

[00085] Em algumas realizações, R3 é flóorei = 1.

[00086] Em algumas realizações, W é metileno.

[00087] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (1) selecionado a partir de:

[00088] — 8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)]metil]- [1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00089] 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00090] 8-(2-cloropiridin-4-i1)-7-(4-fluorofeni|)-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00091] 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00092] 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metoxipiridin-4-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00093] 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-8-(piridazin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-5-amina,

[00094] 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-11)-2-[(1,3-tiazol-4-il) meti! ]- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00095] 2-[(3-clorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00096] 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[00097] 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2-(dimetilamino)piridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00098] 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-2-[(1,3-tiazol-4-il) meti! ]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[00099] 2-[1-(2,6-difluorofenil)etil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000100] 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-(2,5-dimetilpiridin-4-11)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 ,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000101] 8-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000102] — 2-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000103] — 2-(2,6-difluorobenzil)-B-(2,3-dimetilpiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000104] 2-(6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2,A]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina,

[000105] — 8-(2-cloro-6-metilpiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000106] 6-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-[1,2,4]triazol[1,5- flpirimidin-2-il)]Metil) picolinonitrila,

[000107] — 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7-(4-fluorofenil)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000108] —5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)]Mmetil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000109] — 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000110] — 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-i1]-1-[(3S)-oxan-3-il]-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000111] — 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(6-metilpiridin-3-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000112] 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000113] 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(5-metiloxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000114] —5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-metiloxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000115] 5-(5-amino-7-cloro-2-(2,6-difluorobenzil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1)-1- metilpiridin-2(1H)-ona,

[000116] 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]Mmetil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona,

[000117] —6-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- flpirimidin-8-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona,

[000118] — 2-((3-fluoropiridin-2-il)Mmetil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000119] 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000120] 2-[(2,6-difluorofenil) metil]-8-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-7-(1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-5-amina,

[000121] 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)-1-etilpiridin-2(1H)-ona,

[000122] 5-(5-amino-2-((6-aminopiridin-2-il) metil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000123] —5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000124] — 6-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-2-ilJmetil]piridin-2-amina,

[000125] — 8-(2-aminopiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000126] —5-[5-amino-7-(3,4-difluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)]metil]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000127] 5-(5-amino-7-(3-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000128] —5-(5-amino-7-(4-(difluorometil)fenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000129] — 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-2-il)Mmetil]-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000130] 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(2-(metilamino)piridin-4-il)- [1,2 ,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000131] 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(tiazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000132] — 7-(4-fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-&8-(2-metilpiridin-4-1)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000133] — 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-N2-(piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina-2,5-diamina,

[000134] 7-(4-fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2-il) metil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000135] — 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000136] 3-amino-N-(2-(difluorometoxi)benzil)-5-(4fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- diidropiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida,

[000137] —8-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-7-(4-fluorofenil)-2-((3-metoxipiridin-2-il)metil)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000138] 8-(2-amino-6-metilpiridin-4-11)-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000139] — 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il]-1-(propan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000140] — 5-(5-amino-7-(4-clorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000141] 4-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridin-3- il)-[1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila,

[000142] 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-4-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000143] — 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-7-(1-metil-1,4-tiadiazol-2-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000144] — 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-(1, 1-dioxidotietan-3-il)piridin-2(1H)-ona,

[000145] 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000146] 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)]Mmetil)-7-(4-(trifluormetil)fenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000147] — 5-[5-amino-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-7-(1-pirazolil-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000148] —5-(5-amino-7-(2,4-difluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000149] — 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(1-metil-LH- benzo[d]imidazol-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000150] — 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(1-metil-LH- benzo[d]imidazol-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000151] 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000152] 7-(4-fluorofenil)-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-2-[(2-metil-1,3-tiazol-4- iNmetil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000153] 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(1-metil-LH- benzo[d]imidazol-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000154] — 5-(5-amino-7-(3-clorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000155] — 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7-(1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000156] —5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000157] — 2-(3-(difluorometóxi)piridin-2-il)metil)-7-(4fluorofenil)-8-(imidazo[1,2- alpiridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000158] — 2-(3-(difluorometóxi)piridin-2-il)metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000159] 8-(1 H-benzo[dlimidazol-6-il)-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000160] 5-(5-amino-7-(3,5-difluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)- [1,2 ,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000161] 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(3-metoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000162] — 5-(5-amino-7-(2-clorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000163] 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona,

[000164] 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona,

[000165] —8-(2-amino-6-metilpiridin-4-11)-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000166] 8-(2-cloro-6-metilpiridin-4-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000167] 4-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il)-6-metilpicolinonitrila,

[000168] 8-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-i1)-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000169] — 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2-(difluorometoxi)piridin-4-i1)-7-(oxazol-2-i1)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000170] — 8-(2-(difluorometóxi)piridin-4-il)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000171] — 8-(2-(difluorometoxi)-6-metilpiridin-4-11)-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000172] — 8-(benzo[d]tiazol-6-il)-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000173] — 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(quinolin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000174] 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(1-metil-LH-benzo[d]imidazol|-6-il)-7-(oxazol- 2-iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000175] 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(1-metil-LH-benzo[d]imidazol-6-il)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 ,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000176] 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil) metil]-7-(piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona,

[000177] — 2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(1H-1,2,3- triazol-1-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000178] 2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-7-(2H-1,2,3- triazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000179] 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona

[000180] — 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(quinoxalin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000181] 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-metil-1H-indol-5-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000182] 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(2-metoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona,

[000183] 2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2- il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000184] — 2-((3-fluoropiridin-2-il)Mmetil)-N7,N7-dimetil-8-(3-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-6- il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina-5,7-diamina,

[000185] — 2-((3-fluoropiridin-2-il)Mmetil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7- (pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000186] —2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-morfolino- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000187] — (S)-7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-2-((1- metilpirrolidin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000188] — (R)-7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-2-((1- metilpirrolidin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000189] 7-(4-fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((tetraidrofuran-3- iN)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1),

[000190] 7-(4fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((tetraidrofuran-3- iNmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2),

[000191] 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazo|-2-il)-2-((tetraidrofuran-2- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1),

[000192] 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-2- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2),

[000193] 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-3- iNmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1),

[000194] 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-3- iN)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2),

[000195] 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(4- metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000196] 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(3-metoxiazetidin-1-il)-8-(3-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000197] 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(2-0xa-6- azaspiro[3,4]ocan-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000198] —2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(2- metilmorfolino)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1),

[000199] — 2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(2- metilmorfolino)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2),

[000200] — 2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(3- metilmorfolino)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1),

[000201] — 2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(3- metilmorfolino)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2),

[000202] 7-(4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000203] — 7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazo|-6-il)-2-((1-metilpirrolidin-2- iNmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000204] 7-(3-flúor-1H-pirazol-1-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000205] 7-(4-flúor-1H-pirazol-1-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000206] 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(2-0xa-6- azaspiro[3,3]heptan-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000207] — 7-(azetidin-1-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000208] —2-(2-(dimetilamino)etil)-7-(4-fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000209] 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-morfolino- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000210] — (S)-7-(4-fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((1-metilpirrolidin- 2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000211] — 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(pirrolidin-1-i1)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000212] — 7-(azetidin-1-11)-2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000213] (R)-7-(4-fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((1-metilpirrolidin- 2-iNmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

[000214] — 2-(2-metoxietil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000215] — Os compostos exemplares 1 a 126 de Fórmula (1) são apresentados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 Compostos Exemplares 1-126 TE EE mens Nome do composto composto composto a — 8-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)-2- 1 er [(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- Não c]pirimidin-5-amina DA 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2- 2 W E iN)metil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina ar. 8-(2-cloropiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-2-((3- 3 e fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- Da c]pirimidin-5-amina E. Í s ” 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)- OLA 8-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]- e. [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NO al. 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-8-(2-

F É O ? metoxipiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-

NANA NH c]pirimidin-5-amina N, E Í À 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-8-

F 6 2 A (piridazin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- NaN de " 5-amina Ns F. [ Ps 7-(4fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-2- nº 7 2 N) [(1,3-tiazol-4-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- NaN de n c]pirimidin-5-amina N. F (NJ * 2-[(3-clorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2- 2 4 O metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5- NaN e c]pirimidin-5-amina - (No 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4- ” AN fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- de NS F % a i)-1-metilpiridin-2(1H)-ona NEN, : : F (> 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2- Fx N F (dimetilamino)piridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)- NaN de q [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina N. - ax. A 7-(4fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-2-

NS = 8 tiazol-4-i il7-| i - 11 Cr [(1,3-tiazol-4-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5 NH c]pirimidin-5-amina N. r ax. 2-[1-(2,6-difluorofenil)etil]-7-(4-fluorofenil)- F. 12 És, | ? 8-(2-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-

NS NA NH c]pirimidin-5-amina N. F Ro : 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-(2,5- 13 É As, 2 dimetilpiridin-4-11)-7-(4-fluorofenil)- Ne Ny de [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

No “ax. C 8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-2-

E 14 er ((3-fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina Ns r (3] o | 2-[(6-dloropiridin-2-il)Mmetil]-7-(4- N. 2 O fluorofenil)-8-(2- metilpiridin-4-il)- Na NÃ e N [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina Na, a 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2,3-dimetilpiridin-4-

F 16 É Ps 0 iI)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- Ns NA NH c]pirimidin-5-amina N. mn F. | = 2-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-7-(4-

N 7 An XX | fluorofenil)-S-(2-metilpiridin-4-il)- Na NÃ RA [1,2 A]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina

NC ax. CP 8-(2-cloro-6-metilpiridin-4-iI)-7-(4-

YA 18 DA fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)- dá [1,2 Altriazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (SEN F Z i O 6-((5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-(2- 19 KR TI? metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-

EN NH flpirimidin-2-il)]metil)picolinonitrila . (x 5-(5-amino-2-[[3-(difluorometoxi)piridin-2- 2 os illmetil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- NaN Ta e c]pirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (NO 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7- > = 21 GS À A (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- RE iN)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 2 o NO 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol- e & 22 E A 2-i1)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i)-1- e. metilpiridin-2(1H)-ona ma : : À, | 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3- F XY r ( fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- 23 PEL NAN c]pirimidin-8-il]-1-[(3S)-oxolan-3-il]-1,2- NH; diidropiridin-2-ona o a 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(6- Rs 24 OI A metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- / F E 8-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona o (EN 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(2H-

Z x a 1,2,3-triazol-2-iN)-[1,2,4]triazol[1,5-

F NS NA c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona NH; 6 NO 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(5- AV XY e : ; ; 26 AN metiloxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- 7 F "E c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 2 >" | 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4- o XY «& 27 no À a metiloxazol|-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-

F Ns c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

NH o (ONO 5-(5-amino-7-cloro-2-(2,6-difluorobenzil)-

É PF 28 cn À AA [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-

F aa metilpiridin-2(1H)-ona o EN 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3- F 2 — 29 ” A fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- NaN F ass ds " . Sp ds de S c]pirimidin-8-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona o (x 6-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3- F. 2N = À a A fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-

P F As flpirimidin-8-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona

N -((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(imidazo[1,2- ( 2-((3-f iridin-2-il)metil)-8-(imidazo[ 1,2: > = 31 ES A alpiridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-

F DA Y [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina e í q 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2- F. A = 32 ALA iNmetil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-

P F RA [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina N. A (> 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-(2,6- 1 F 33 4 AN 2 dimetilpiridin-4-11)-7-(1,3-0xazol-2-il)- NaN Teo [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina o (NO 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3- F. Pá = 34 À a A fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- 7 F As clpirimidin-8-il)-1-etilpiridin-2(1H)-ona nO 5-(5-amino-2-((6-aminopiridin-2-il)meti!)-7- F. SO FR À a (4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- e 8-iI)-1-metilpiridin-2(1H)-ona e ( O 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol- > = 36 2 A 2-i1)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1)-1-

F Ns metilpiridin-2(1H)-ona NF;

N ; O 6-[[5-amino-7-(4-fluorofenil)-8- +» S a. 5 [imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-

DO NEN [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-2- NH; : illmetilJpiridin-2-amina Ne NHo “ox > 8-(2-aminopiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-2-

AZ 38 er ((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- "” clpirimidin-5-amina

: Cx 5-[5-amino-7-(3,4-difluorofenil)-2-[(3- > = 39 F À a A fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- Aa clpirimidin-8-il]-1-metil-1, 2-diidropiridin-2-ona 2 (no 5-(5-amino-7-(3-fluorofenil)-2-((3- 2 = 40 F À Ea fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- ? E clpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona F Ex 5-(5-amino-7-(4-(difluorometil)fenil)-2-((3- > — 41 : À a A fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-

P F A cJpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona o ENO 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-2- F. o AR 42 2 a) iN)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1- E metil-1,2-diidropiridin-2-ona r (CS s — 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2- 43 Z a 4 iNmetil)-8-(2-(metilamino) piridin-4il)- A [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina o Í XY 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(tiazol-

N 44 Q À AA 2-iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1)-1- NEN "| metilpiridin-2(1H)-ona NH> Ns F. | FA 7-(4fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2-

N 45 FAN O iNmetil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)- NaN e [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina N. (CS ox Ú y 7-(4fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-N2- =N 46 É o (piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidine- de 2,5-diamina

Ns F | > Va 7-(4fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2- 47 AA > |il)metil)-S-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- Na NÃ e [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina Ns F. [> 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4- 48 FAFE E iI)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- Na N-NÓ dee a c]pirimidin-5-amina

O nã 3-amino-N-(2-(difluorometoxi)benzil)-5-(4- F. SS 50 À Não fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- NS diidropiridin-3-il)pyrazine-2-carboxamida

NH F. | > 8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-2- 51 EEN vw | (G-metoxipiridin-2-il)metil)- NaN) de NO | [1,2,AJtriazol[1,5-cJpirimidin-5-amina Ne NA e DS” 8-(2-amino-6-metilpiridin-4-iI)-2-(2,6- 52 EFs - | difluorobenzil)-7-(4fluorofenil)- Na N-N de 2 [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina A 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3- | 55 F É A fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- =N E F | clpirimidin-8-il]-1-(propan-2-il)-1,2- NH? diidropiridin-2-ona o a ONO 5-(5-amino-7-(4-clorofenil)-2-((3- > = 56 À a A fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- aa c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 2 Nº Eno 4-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8- & > = 57 À a 4 (1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridin-3-il)- ” F RAL [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-7-i)benzonitrila e ENO 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-4-

CÁ PD 58 À a il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-1- NS metil-1,2-diidropiridin-2-ona

NH (NO 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7- N= Z E 59 NA À a A (1-metil-1H-pyrazol-4-i1)-[1,2,4]triazol[1,5- ”P F NES clpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona & q o, ; 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-

F J Ea fluorofenil)-[1, 2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- NS NA "| iD-1-(1,1-dioxidothietan-3-iI)piridin-2(1H)-ona NHz N É No 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7- > = 61 À a 4 (4-metoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-

F a 8-iI)-1-metilpiridin-2(1H)-ona o rf x 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7- 62 : À a A (4(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazol[1,5- / F Re c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona o Cx — 5-[5-amino-2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-7- =N 63 SS A (1H-pyrazol-1-iI)-[1,2,4Jtriazol[1,5-

F NS clpirimidin-8-il]-1-metil-1, 2-diidropiridin-2-ona NH, o e (ONO 5-(5-amino-7-(2,4-difluorofenil)-2-((3- > = 64 À a SA fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- 7 F FONSSSI c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona NH> o DO. | 7-(Afluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2- Ss 65 À A iNmetil)-8-(1-metil-]H-benzo[d]imidazol|-6-

F e i)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina o — 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2- À a iN)metil)-8-(1-metil-1]H-benzo[d]imidazo|-6- e i)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina o r o ft 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol- 67 À A 2-i1)-[1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1)-1- ea ' metilpiridin-2(1H)-ona "S F ( 3 ds 7-(4fluorofenil)-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6- ol Ear NS NA [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina = r O 7 — 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2- a A iNmetil)-8-(1-metil-1|H-benzo[d]imidazol|-6- e rola ATTEEITEo | Pa — 5-(5-amino-7-(3-clorofenil)-2-((3- 70 e À a 4 fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- e c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona f X Nº 5-(5-amino-2-[[3-(difluorometoxi)piridin-2- 7 a 2 illmetil]-7-(1,3-0xazol-2-i1)- aaa FX [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metil- 1,2-diidropiridin-2-ona r o A 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol- 72 2 a 2-iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1)-1- Na metilpiridin-2(1H)-ona - í ho 2-((3-(difluorometoxi)piridin-2-il)]metil)-7-(4- 73 OR. fluorofenil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)- Ve [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

-. : 2-((3-(difluorometoxi)piridin-2-il)]metil)-8- 74 LA. (imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)- E [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina Ma e O — ) 8-(1H-benzo[d]imidazo|-6-iI)-7-(4- NSNÃ "| [1,2,4Jtriazol[1,5-c]pirimidin-5-amina o Aga EEE: 76 F À x fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- NS AN ' c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

A ( x — 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7- o 8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Ô o — 5-(5-amino-7-(2-clorofenil)-2-((3- 78 À a 4 fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- e NS AN : clpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona o " (> 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol- 79 TX À A 2-iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1)-1- NS AN : isopropilpiridin-2(1H)-ona q NA — 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7- TX À x 4 (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- NS AN “| ip-tisopropilpiridin-2(1H)-ona N NH? ox e 8-(2-amino-6-metilpiridin-4-i1)-2-(2,6- 81 DZ NA difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)- RA [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina Petição $70210023862, de 12/03/2021, pág. 470/637

NC! o [> E 8-(2-cloro-6-metilpiridin-4-11)-2-((3- 82 SP É A fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)- NaN-) de S [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NON N | 4-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol- [1 F 83 O ANA 4 2-i1)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-6- NaN f XY metilpicolinonitrila

NH Ns JN |> - 8-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-i1)-2-(2,6- 84 Se À A difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-

F NS AN [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina NHo Ns 2OCHF> N | : 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2- 85 Ç AN =. (difluorometoxi)pirídin-4-il)-7-(oxazol-2-il)- ” o [1,2 4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 2 N OCHF? 7) | O) | 8-(2-(difluorometoxI)piridin-4-11)-2-((3- 86 GQ - a A fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)- 7 NS [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NH Não CH; v | — 8-(2-(difluorometoxi)-6-metilpiridin-4-i1)-2- Ç[ N 87 VT 2 x 4 ((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)- Na-N- da S [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NA : o 8-(benzo[d]tiazol-6-i1)-7-(4-fluorofenil)-2- 88 O À n A ((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- 7 F Ns c]pirimidin-5-amina

NH

NO O 7-(4Afluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2- F. = O À a SA ilN)metil)-8-(quinolin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-

F Ns NA clpirimidin-5-amina

NH

A — 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(1-metil-1H-

N AX x 4 benzo[dlimidazo|-6-il)-7-(oxazol-2-il)- NS NA i [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NH

NA N— 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(1-metil-1H- rã N F o : : 91 o” AN benzo[d]imidazol|-6-il)-7-(oxazol-2-il)- NS AN F [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NH o “O 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)]Mmetil]-7-

AS IT 92 IA (piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-

F o ú il-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona 2 q N 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(imidazo[1,2- N-| Ê = 93 À À a 4 a]piridin-6-il)-7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-

F NS AN [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NH ts E) 2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-8-[imidazo[1,2- > = 94 SO a 4 alpiridin-6-i1]-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-

F NS AN [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NH re 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3- os "OX. O fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- NS? i c]pirimidin-8-il)-1-(2-hydroxietil)piridin- NH; º 2(1H)-ona

T : O s 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2- É À a A iN)metil)-8-(quinoxalin-6-il)- Aa [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

A

' (NO 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7- N. D = 97 Tt À a A (1-metil-1H-indol-5-il)-[1,2,4]triazol[1,5- Aa clpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona NH Pp ) Pp (1H) (x 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-7- À 2 (2-metoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-

D F PO 8-i)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

A Í — — 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-

N TG À a 54 metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2- NS : iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina NH, 100 e Í >) 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-N7 N7-dimetil-

TN NU a 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- NS AN i [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidine-5,7-diamina

NH

N 101 CX Í À 2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-

TN GG À x metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(pyrrolidin- NS AN i 1-i1)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

NH

N 102 LX E) 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3- foi FF nó RN (On AN = metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-morfolino- NS NÃ " |[1,2,4Jtriazol[1,5-clpirimidin-5-amina NHz N= 103 Sem (S)-7-(4-fluorofenil)-B-(1-metil-1H- No O À NO benzo[d]imidazo|-6-il)-2-((1-metilpyrrolidin-2- As iNmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 2

NE 104 O FT (R)-7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1LH- O À O benzo[d]imidazol-6-il)-2-((1-metilpirrolidin-2- O iDmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 2

105-1 Ed 7-(Afluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2- o o a]piridin-6-il)-2-((tetrahydrofuran-3-il)]metil)- o [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina NH? (isômero 1) 105-2 E 7-(4fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2- oe o a]piridin-6-il)-2-((tetrahydrofuran-3-il)]metil)- E [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina NH (isômero 2) 106-1 E 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7- ae (oxazol-2-il)-2-((tetrahydrofuran-2-il)metil)- o C ão [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina & " (isômero 1) 106-2 E 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7- ae o (oxazol-2-il)-2-((tetrahydrofuran-2-il)]metil)- o É ão [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina de " (isômero 2) 1071 E 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7- ae o (oxazol-2-il)-2-((tetrahydrofuran-3-il)metil)- É a [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina NaN de (isômero 1) 107-2 E 8-(3-metilimidazo[1,2-alpiridin-6-i1)-7- ae O (oxazol-2-il)-2-((tetrahydrofuran-3-il)metil)- A 1 [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina NaN dt (isômero 2)

N 108 x ç. 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2- O À A alpiridin-6-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)- Aa “ | p1,2,4Jtriazol[1,5-c]pirimidin-5-amina >

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A 115 DA ()7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H- F. OS O AN Da benzo[d]imidazol-6-il)-2-((1-metilpirrolidin-2- aa iNmetil)-[1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina > 116 EX 7-(3-fluoro-1H-pirazol-1-i1)-2-((3-

N ue AQ fluoropiridin-2-i)metil)-8-(3-

UN Y q F metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- NHz [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 117 rm 7-(4fluoro-1H-pirazol-1-11)-2-((3- (2 = dino. ing (2. ata fiuoropiridin 2 Inmet 9 (3 | NS F metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- Dá [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 118 as 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-

N Na metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(2-0xa-6- NAN dE Ns Co F azaspiro[3.3]heptan-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-5-amina

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A 120 eo > 2-(2-(dimetilamino)etil)-7-(4-fluorofenil)-8- 2 AN IX (3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- A [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 121 EX. : : do ( ) 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2- o 3 n alpiridin-6-il)-7-morfolino-[1,2,4]triazol[1,5-

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TT 122 e Wo (S)-7-(4-fluorofenil)-B-(3-metilimidazo[1,2- À x alpiridin-6-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)- Se [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 123 EX. Í 2 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2- LR alpiridin-6-il)-7-(pirrolidin-1-il)- NAN : [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina NH,

N 124 ç. 7-(azetidin-1-i1)-2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3- q À AA metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- DA : [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 2

N 125 e af. (R)-7-(4-fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2- Pa nO alpiridin-6-i1)-2-((1-metilpyrrolidin-2-il)metil)- AA [1,2 Altriazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 2 126 IV o 2-(2-metoxietil)-8-(3-metilimidazo[1,2-

RESECIAS NAN [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina NH?

[000216] Percebe-se que certas características da presente invenção que são, por clareza, descritas no contexto de realizações separadas, também podem ser providas em combinação em uma única realização. Inversamente, várias características da presente invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única realização, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer combinação apropriada.

[000217] Em vários lugares na presente invenção, os substituintes de ligação são descritos. Onde a estrutura requer claramente um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para aquele grupo são entendidas como sendo grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requer um grupo de ligação e a definição de grupo de Markush para aquela variável lista de radicais alquila, então é entendido que a definição de grupo alquila representa um grupo alquileno de ligação.

[000218] —Talcomo usado no presente, o termo "substituído", quando se refere a um grupo químico, significa que o grupo químico tem um ou mais átomos de hidrogênio que é/são removido(s) e substituído(s) por substituintes. Conforme usado no presente, o termo "substituinte" tem o significado comum conhecido na técnica e se refere a uma porção química que é covalentemente ligada a, ou se apropriado, fundida a, um grupo parente. Conforme usado no presente, o termo "opcionalmente substituído" ou "opcionalmente (...) substituído" significa que o grupo químico pode não ter substituintes (isto é, não- substituído) ou pode ter um ou mais substituintes (isto é, substituídos). Deve ser entendido que a substituição em um dado átomo é limitada por valência.

[000219] Como usado no presente, o termo "C;;" indica uma faixa dos números de átomos de carbono, em que i e j são números inteiros e a faixa dos números de átomos de carbono inclui os pontos finais (isto é, i e j) e cada ponto inteiro entre, e em que j é maior que i. Por exemplo, C1-6 indica uma faixa de um a seis átomos de carbono, incluindo um átomo de carbono, dois átomos de carbono, três átomos de carbono, quatro átomos de carbono, cinco átomos de carbono e seis átomos de carbono. Em algumas realizações, o termo "C1-12" indica 1 a 12, incluindo 1 a 10, 1a 8, 1a6,1a5,1a4,1a30ou1la2 átomos de carbono.

[000220] Conforme usado no presente, o termo "alquila", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, refere-se a uma cadeia de hidrocarbonato saturada ou insaturada, enquanto a última pode ser adicionalmente subdividida em cadeia de hidrocarbonato tendo pelo menos uma ligação dupla ou tripla (alquenila ou alquinila). Em algumas realizações, alquila se refere a uma cadeia de hidrocarbonato saturada. A cadeia de hidrocarbonato mencionada acima pode ser de cadeia linear ou cadeia ramíificada. O termo "alquila Cj" refere-se a uma alquila tendo i a j átomos de carbono. Exemplos de grupo alquila saturado incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores, tais como 2- metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila, e similares. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila,

isopropenila, n-butenila, sec-butenila, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Exemplos de “alquila C1-12” são metila, etila, propila, isopropila e butila. Exemplos de “alquila C1-12” são metila, etila, propila e isopropila.

[000221] Conforme usado no presente, o termo "alquileno", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, refere-se a uma alquila bivalente. Exemplos de grupos alquileno incluem, mas não estão limitados a, metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1- propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 2,2-propileno e similares.

[000222] Conforme usado no presente, os termos "halo" e "halogênio" referem-se a um átomo selecionado a partir de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[000223] Conforme usado no presente, o termo "alcóxi", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, refere-se a um grupo de fórmula -O-alquila. O termo "alcóxi Ci" significa que a porção alquila do grupo alcóxi tem de i a j átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metoxila, etoxila, propoxila (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similares. Exemplos de grupos alquila C1-12 são metoxila, etoxila e propoxila.

[000224] Conforme usado no presente, o termo "alquila C-;-OH", refere-se a um grupo de fórmula alquila C1-12-OH, em que a porção alquila do grupo tem de i a j átomos de carbono, e um ou mais grupos hidroxila podem ser ligados a quaisquer átomos de carbono na porção alquila. Em algumas realizações, “alquila C1-12-0H" e tem um grupo hidroxila. Exemplos de “alquila C1-12-0H” são hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 1-hidroxiisopropila.

[000225] Conforme usado no presente, o termo "haloalquila C+;" refere-se a um grupo alquila C;; substituído com halogênio (mono- ou multissubstituído). Exemplos de compostos de haloalquila C1-12 são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, cloroetila e bromoisopropila. Exemplos de “difluoroetila” são 1,1-difluoroetila. Exemplos de trifluoretila são 2,2,2-trifluoroetila e 1,2,2-trifluoroetila.

[000226] Exemplos de "haloalcoxila Cs" são fluorometoxila, difluoroetoxila ou trifluoroetoxila. Exemplos de “trifluoroetóxi” são 2,2,2-trifluoroetóxi e 1,2,2-trifluoroetóxi.

[000227] — Exemplos de “N-(alquila C1-12)amino” são metilamino e etilamino.

[000228] Exemplos de “N-(haloalguila Cr12)>amino)" são fluorometilamino, difluorometilamino, trifluorometilamino, 2-cloroetilamino e 1-bromoisopropilamino.

[000229] — Como usado no presente, o termo "alcanoila C;;" refere-se a alquilcarbonila C;;. Os exemplos de alcanoila C1-12 são propionila e acetila.

[000230] Exemplos de “alcanoilamino C1-12" são formamido, acetamido e propionilamino.

[000231] Os exemplos de “alcanoilóxi C1-12” são acetóxi.

[000232] Exemplos de “alcoxicarbonila C1-12" são metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-e t- butoxicarbonila.

[000233] Conforme usado no presente, o termo "carbamoil" refere-se a grupo aminocarbonila. Exemplos de derivados de N-(alguila Cri)Carbamoil são metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Exemplos de “N,N-(alquila C1-12)2carbamoil são dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila.

[000234] Exemplos de “N N-(alquila Cr12)2amino” são di-(N-metil)amino, di-(N- etil)amino e N-etil-N-metilamino.

[000235] Conforme usado no presente, o termo "carbociclila", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, refere-se a qualquer anel, incluindo anel mono- ou policíclico (por exemplo, tendo 2 ou 3 anéis fundidos, ligados em ponte ou espiro), em que todos os átomos de anel são carbono e que contém pelo menos três átomos de carbono formadores de anel. Em algumas realizações, a carbociclila pode conter de 3 a 12 átomos de carbono formando anel (isto é, átomos de carbono de 3 a 12 membros), 3 a 10 átomos de carbono formando anel, 3 a 9 átomos de carbono formando anel ou 4 a 8 átomos de carbono formando anel. Grupos carbociclila podem ser saturados, parcialmente insaturados ou completamente insaturados. Em algumas realizações, o grupo carbociclila pode ser um grupo alquila cíclico saturado. Em algumas realizações, o grupo carbociclila pode ser um grupo alquila cíclico insaturado que contém pelo menos uma ligação dupla em seu sistema de anel. Em algumas realizações, um grupo carbociclila insaturado pode conter um ou mais anéis aromáticos. Em algumas realizações, um ou mais grupos -CH7- da carbociclila saturada ou insaturada podem ser substituídos por um grupo -C(O)-.

[000236] Em algumas realizações, o grupo carbociclila é um grupo alquila monocíclico. Em algumas realizações, o grupo carbociclila é um grupo alquila monocíclico saturado. Exemplos de grupos de carbociclila saturados ou insaturados monocíclicos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptatrienila e similares.

[000237] Como usado no presente, o termo "anéis espiro" refere-se a sistemas de anel tendo dois anéis conectados através de um único átomo comum; o termo anéis "fundidos" refere-se a sistemas de anel tendo dois anéis compartilhando dois átomos adjacentes; e o termo anéis "em ponte" refere-se a sistemas de anel com dois anéis compartilhando três ou mais átomos.

[000238] Uma “carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12, 3 a 10 ou 5a 6 membros” é um sistema de anel mono- ou policíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 12, 3 a 10 ou 5 a 6 átomos de carbono formando anel, respectivamente, em que um ou mais átomos de carbono formadores de anel -CH> podem opcionalmente ser substituídos por um grupo -C(O)-.

[000239] — Exemplos de “carbociclila saturada ou insaturados de 3 a 12 membros” são cicloalquila C3-4, ciclohexila, ciclohexenila, ciclopentila, fenila, naftila e biciclo[1.1.1]pentan- 1-ila. Exemplos de “cicloalquila C3-4" são ciclopropila e ciclobutila. Exemplos de “carbociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros” são ciclopentila e fenila.

[000240] Conforme usado no presente, o termo "heterociclila" refere-se a um grupo carbociclila, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são substituídos por heteroátomos, que incluem, mas não estão limitados a, O, S, N, P e similares. Em algumas realizações, a heterociclila é uma heterociclila saturada. Em algumas realizações, a heterociclila é uma heterociclila insaturada tendo uma ou mais duplas ligações em seu sistema de anel. Em algumas realizações, a heterociclila é uma heterociclila parcialmente insaturada. Em algumas realizações, a heterociíclla é uma heterociclila totalmente insaturada. Em algumas realizações, um grupo de heterociclila insaturada pode conter um ou mais anéis aromáticos. Em algumas realizações, um ou mais grupos -CH7- da heterociclila podem opcionalmente ser substituídos por um grupo -C(O)-, um -S-, um -S(O)- ou um - S(O)>-. Em algumas realizações, onde a heterociclila contém um enxofre em seu sistema de anel, o dito anel de formação de anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S- óxidos. Em algumas realizações a heterociclila é ligada à outra porção de um composto através de seu anel formando carbono. Em algumas realizações a heterociclila é ligada à outra porção de um composto através de seu anel formando nitrogênio.

[000241] Em algumas realizações, uma heterociclila mono- ou policíclica saturada ou insaturada de 3 a 12 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, ouS.

[000242] Um “heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12, 3 a 10 ou 5a 6 membros” é um anel mono- ou policíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado (por exemplo, tendo 2 ou 3 anéis fundidos, ligados em ponte ou espiro) tendo 3 a 12, 3 a ou 5 a 6 átomos de formação de anel, respectivamente, dos quais pelo menos um átomo de formação de anel é selecionado a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a menos que especificado de outra forma, ser ligado à outra porção de um composto através de seu anel formando carbono ou nitrogênio, onde um ou mais grupos -CH2- da heterociclila saturada ou insaturada podem ser substituídos por um grupo -C(O)-, um -S-, um -S(O)- ou um -S(O),, e em que quando a heterociclila contém um enxofre em seu sistema de anel, o dito átomo de enxofre de anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos.

[000243] Grupos heterociclila monocíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, oxetanila, 1, 1-dioxotietilpirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, piperidila, piperidila, piperazinila, morfolinila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, piridonila, pirimidonila, pirazinonila, pirimidonila, piridazonila, triazinonila e similares.

[000244] Exemplos de espiro heterociclila incluem, mas não estão limitados a, espiropiranila, espirooxazinila e similares. Exemplos de heterociclila fundida incluem, mas não estão limitados a, anel fundido de fenila ou anel de piridinila fundido, tais como quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinolizinila, quinazolinila, azaindolizinila, pteridinila, cromenila, isocromenila, indolila, isoindolila, indolizinila, indazolila, purinila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzimidazolila, benzotienila, benzotiazolila, carbazolila, fenazinila, fenotiazinila, fenantridinila, imidazo[1,2-a]piridinila,[1,2,4]triazol[4,3- alpiridinila,[1,2,3]triazol[4,3-a]piridinila e similares. Exemplos de heterociclila em ponte incluem, mas não estão limitados a, morfanilay hexametilenotetraminila, 8-aza-

biciclo[3.2.1]octano, 1-aza-biciclo[2.2.2]octano, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e similares.

[000245] O “composto” da presente invenção se destina a englobar todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e tautômeros das estruturas representadas, a menos que especificado de outra forma.

[000246] O termo "estereoisômero" refere-se a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros e racematos) de um composto assimétrico (por exemplo, aqueles tendo um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos ou seus centros assimétricos). Os compostos da presente descrição que contêm centros assimétricos podem ser isolados em formas opticamente ativas (enantiômeros ou diastereômeros) ou opticamente inativas (racêmicas). O termo "enantiômero" inclui pares de estereoisômeros que são imagens de espelho não sobrepostas umas das outras. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura racêmica. Os termos "diastereômeros" ou "diastereoisômeros" incluem estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho um do outro, Certos compostos contendo um ou mais centros assimétricos podem dar origem a enantiômeros, diastereômeros ou outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de configuração absoluta, como (R)- ou (S)- em cada centro assimétrico de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Os compostos resolvidos, cuja configuração absoluta é desconhecida, podem ser designados usando-se o termo "ou” no centro assimétrico. Métodos de como preparar formas opticamente ativas de misturas racêmicas são conhecidos na técnica, tais como resolução por HPLC ou síntese estereosseletiva.

[000247] Os termos "isômeros geométricos" ou “isômeros cis e trans” se referem a compostos com a mesma fórmula, mas seus grupos funcionais são girados em uma orientação diferente no espaço tridimensional.

[000248] O termo "tautômero" inclui tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isomérica de compostos tendo a mesma fórmula e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem, mas não são limitados a, pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactama-lactim, pares de enamina-imina e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol, e 1H-e 2H- pirazol. Os tautômeros podem estar em equilíbrio ou estericamente travados em uma forma por substituição apropriada. Os compostos da presente descrição identificados pelo nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular pretendem incluir outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outra forma.

[000249] —O”“composto” da presente invenção se destina a englobar todos os isótopos dos átomos nos compostos. Isótopos de um átomo incluem átomos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Por exemplo, a menos que especificado de outra forma, hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, brometo ou iodo no “composto” da presente descrição devem incluir também seus isótopos, tais como, mas não estão limitados a: !'H, 2H, 3H, 4!C, PC, BC, 14C, IN, UN, 160, O, 180, 31p, 32p, 328, 338, 398, 368, 17F, 195, 35Cl, 37CI, 7ºBr, $!Br, 1271 e 3!1, Em algumas realizações, o hidrogênio inclui prótio, deutério e trítio. Em algumas realizações, o termo “substituído por deutério” ou “deutério substituído” para substituir a outra isoforma de hidrogênio (por exemplo, prótio) no grupo químico com deutério. Em algumas realizações, o carbono inclui 12C e BC. Em algumas realizações, o “composto” da presente invenção somente abrange os isótopos de hidrogênio no composto. Em algumas realizações, a “composição” da presente invenção abrange apenas os isótopos dos átomos na abundância natural.

[000250] “Também deve ser entendido que o “composto” da presente invenção pode existir em formas solvatadas, bem como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas, formas sólidas, e a presente descrição destina-se a abranger todas as tais formas solvatadas e não solvatadas.

[000251] “Também deve ser entendido que o “composto” da presente descrição pode existir em formas de sais farmaceuticamente aceitáveis.

[000252] Conforme usado no presente, o termo "compostos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de benefício/risco razoável. Em algumas realizações, os compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são farmaceuticamente aceitáveis referem-se àqueles aprovados por uma agência reguladora (tal como a U. S. Food and Drug Administration, China Food and Drug Administration e European Food and Drug Administration) ou listados em farmacopeia geralmente reconhecida (tal como a Farmacopeia Americana, Farmacopeia Chinesa ou Farmacopeia Europeia) para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[000253] Conforme usado no presente, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos da presente descrição em que o composto de origem é modificado por conversão de uma porção ácida existente (por exemplo, carboxila e similares) ou porção de base (por exemplo, amina, álcali e similares) à sua forma de sal. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de ácido e/ou base que retêm eficácia biológica e propriedades do composto precursor, que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de um composto da presente descrição incluem, por exemplo, um sal de adição de ácido, que pode ser derivado, por exemplo, de um ácido inorgânico (por exemplo, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, ácido fosfórico e similares) ou ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, acético, propiônico, glicólico, oxálico, maleico, malônico, succínico, fumárico, tartárico, trimésico, Cítrico, láctico, fenilacético, benzoico, mandélico, metanossulfônico, napadisílico, etanossulfônico, toluenossulfônico, trifluoroacético, salicílico, sulfosalicílico e similares). Em algumas realizações, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção é um sal de ácido fórmico. Em algumas realizações, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção é um sal de TFA.

[000254] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de um composto da presente invenção também incluem, por exemplo, um sal de adição de base, que pode ser derivado de, por exemplo, uma base inorgânica (por exemplo, sais de sódio, potássio, amônio e hidróxido, carbonato, bicarbonato de metais das colunas I a XII da tabela periódica, tal como cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, cobre e similares) ou bases orgânicas (por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca de íons básicas e similares). Certas aminas orgânicas incluem, mas não estão limitadas a, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisinay meglumina, piperazina e trometamina. Os técnicos no assunto apreciarão que adicionar ácidos ou bases para formar sais de adição de ácido/base diferentes daqueles mostrados nos exemplos também pode ser possível. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20º ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, (1985); e no "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002). Em algumas realizações, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de um composto da presente descrição são sal de base inorgânico.

[000255] A presente invenção também inclui intermediários ativos, metabólitos ativos e pró-fármacos dos compostos da presente invenção. Conforme usado no presente, uma composição intermediária não-ativa se refere ao composto intermediário no processo sintético, que exibe a mesma ou essencialmente a mesma atividade biológica que o composto sintetizado final.

[000256] Conforme usado no presente, um “metabólito ativo” se refere a um produto de ruptura ou final de um composto da presente invenção ou seu sal ou pró-fármaco produzido através do metabolismo ou biotransformação no animal ou corpo humano, que exibe a mesma ou essencialmente a mesma atividade biológica que o composto especificado. Tais metabólitos podem resultar de, por exemplo, oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e semelhantes, do composto ou sal ou pró-fármaco administrados.

[000257] Conforme usado no presente, "pró-fármacos" se referem a quaisquer compostos ou conjugados que liberam o fármaco parente ativo quando administrados a um animal ou em um indivíduo humano. Pró-fármacos podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes nos compostos de tal maneira que as modificações são cliváveis, seja em manipulação de rotina ou in vivo, a partir dos compostos de origem. Pró- fármacos incluem compostos em que o grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila é ligado a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, é clivável para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de álcool e amina nos compostos da presente invenção. A preparação e o uso de pró-fármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 da série A.C.S. Symposium Series, e em "Bioreversible Carriers In Drug Design”, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados no presente por referência em sua totalidade. Método sintético

[000258] A síntese dos compostos fornecidos no presente, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é ilustrada nos esquemas sintéticos nos exemplos. Os compostos providos no presente podem ser preparados usando quaisquer técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma de numerosas rotas sintéticas possíveis, e assim estes esquemas são ilustrativos apenas e não pretendem limitar outros métodos possíveis que podem ser usados para preparar os compostos no presente providos. Adicionalmente, as etapas nos Esquemas são para melhor ilustração e podem ser alteradas conforme apropriado. As realizações dos compostos nos exemplos foram sintetizadas para os propósitos de pesquisa e potencialmente submissão a agências reguladoras.

[000259] —Asreações para a preparação de compostos da presente invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser prontamente selecionados por um técnico no assunto de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente para a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados por algum técnico no assunto.

[000260] A preparação de compostos da presente invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, podem ser prontamente determinadas por um técnico no assunto. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3º Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova York (1999), que é incorporado no presente por referência em sua totalidade.

[000261] — Asreações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada através de meios espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, !H ou BC), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível por UV), espectrometria de massa ou por métodos cromatográficos, tais como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia líquida-espectrometria de massa (LCMS) ou cromatografia de camada delgada (TLC). Os compostos podem ser purificados por um técnico no assunto por uma variedade de métodos, incluindo cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, que é incorporado no presente por referência em sua totalidade), e cromatografia de sílica de fase normal.

[000262] — As estruturas dos compostos nos exemplos são caracterizadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa por cromatografia líquida (LC-MS). O deslocamento químico de RMN (3) é dado na unidade de 10º (ppm). Os espectros de RMN !H são registrados em dimetil sulfóxido-d6 (DMSO-d6) ou CDCI3 ou CD3OD ou D2O ou Acetona d6 ou CD3CN (da Innochem ou Sigma-Aldrich ou Cambridge Isotope Lab., Inc.) em espectrômetros Bruker AVANCE RMN (300 MHz ou 400 MHz) usando ICON-RMN (sob controle do programa TopSpin) com tetrametilsilano como um padrão interno.

[000263] A medição de MS é realizada usando-se Espectrômetro de Massa Shimadzu 2020 com uma fonte de eletropulverização em modo de íon positivo e negativo.

[000264] A medição de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) é realizada em sistemas Shimadzu LC-20AD ou sistemas Shimadzu LC -20ADXR ou sistemas Shimadzu LC-30AD usando-se coluna Shim-pack XR-ODS C18 (3,0*50 mm, 2,2 um), ou coluna Ascentis Express C18 (2,1*50 Mm, 2,7 um), ou uma coluna Agilent Poroshell HPH-C18 (3,0*50 mm, 2,7 um).

[000265] — A cromatografia de camada delgada é realizada usando-se placas de sílica-gel Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co., Ltd. e Xinnuo Chemical. As placas de sílica-gel usadas para cromatografia de camada delgada (TLC) são de 175-225 um. As placas de Sílica-gel usadas para separar e purificar produtos por TLC são 1,0 mm.

[000266] A coluna cromatográfica purificada usa a sílica-gel como o veículo (100200, 200300 ou 300400 mesh, produzido por Rushanhi Shangbang Xincailiao Co, Ltd. ou Rushan Taiyang Dessection Co, Ltd.), ou coluna instantânea (coluna C18 de fase reversa de 20-45 um, produzida por Agela Technologies) em sistema em flash Agela Technologies. O tamanho das colunas é ajustado de acordo com à quantidade de compostos.

[000267] Os materiais de partida conhecidos da presente invenção podem ser sintetizados pelo uso ou de acordo com os métodos conhecidos na técnica, ou podem ser adquiridos a partir da Alfa Aesar, TCI, Sigma-Aldrich, Bepharm, Bide Pharmatech, PharmaBlock, Enamine, Innochem e JW&.Y PharmLab, etc.

[000268] A menos que especificado de outra forma, as reações são todas realizadas sob atmosfera de argônio ou nitrogênio. Atmosfera de argônio ou nitrogênio refere-se a que o frasco de reação é conectado a um balão de argônio ou nitrogênio com um volume de cerca de 1 L. A hidrogenação é usualmente realizada sob pressão. A menos que especificado de outra forma, a temperatura de reação nos exemplos é a temperatura ambiente, que é de minutos a 30 minutos.

[000269] O progresso da reação é monitorado por TLC e/ou LC-MS. Os sistemas eluentes usados para as reações incluem o sistema de diclorometano-metanol e o sistema de éter de petróleo-acetato de etila. As razões de volume dos solventes são ajustadas de acordo com as diferentes polaridades dos compostos.

[000270] O sistema de eluição de cromatografia de coluna usado para purificação de compostos e sistema eluente de TLC inclui um sistema de diclorometano-metanol e sistema de éter de petróleo-acetato de etila. As razões de volume dos solventes são ajustadas de acordo com as diferentes polaridades dos compostos. Uma pequena quantidade de agentes alcalinos ou ácidos (0,1%, 1%), tal como ácido fórmico, ou ácido acético, ou TFA, ou amônia pode ser adicionada para ajuste.

[000271] As abreviações para os produtos químicos usados na síntese dos compostos fornecidos no presente são listadas abaixo: AcoH AcoK Br

DMF EtoH = EEE HATU triazol[4,5-b]piridinio 3-Óxido | K3PO4 Fosfato de tripotássio rm

Nacl Cloreto de sódio nes n-BuOH NHaNH3-H2O nuP

TFA ZnClz Cloreto de zinco Composição farmacêutica

[000272] Apresente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende mais de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende um ou mais compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000273] Em geral, os veículos farmaceuticamente aceitáveis são veículos medicinais convencionais na técnica que podem ser preparados de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Em algumas realizações, os compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser misturados com veículo farmaceuticamente aceitável para a preparação da composição farmacêutica.

[000274] A forma de composições farmacêuticas depende de um número de critérios, incluindo, mas não limitado a, via de administração, extensão de doença ou dose a ser administrada. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral, nasal, retal, percutânea, intravenosa ou intramuscular. De acordo com à via de administração desejada, as composições farmacêuticas podem ser formuladas na forma de comprimidos, cápsula, pílula, pó, grânulo, sachês, cápsulas, pastilhas, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), aspersão, unguento, pasta, creme, loção, gel, emplastro, inalante ou supositório.

[000275] Em certas realizações, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg dos compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000276] Em algumas realizações, as composições farmacêuticas compreendem um ou mais compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um primeiro ingrediente ativo, e ainda compreendem um segundo ingrediente ativo. O segundo ingrediente ativo pode ser qualquer imunomodulador ou agente antitumor conhecido na técnica, incluindo sem limitação, quimioterápicos, imunoterápicos, inibidores de transdução de sinal de célula, inibidores de transdução de sinal de célula, agentes de alquilação, inibidores de topoisomerase, inibidores de mitose, agentes anti-hormonais, etc. Exemplos de tais imunomoduladores ou agentes antitumorais são agentes quimioterápicos baseados em platina (por exemplo, Cisplatina (DDP), Carboplatina (CBP), Sulfato-1,2- diaminociclohexano platina (SHP), Nedaplatina, Oxaliplatina (OXA), Laboplatina), Docetaxel, Paclitaxel, Doxorrubicina, Etoposídeo, Mitoxantrona, inibidores de CTLA-4, anticorpos anti- CTLA-A4, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, anticorpos anti-PD-1/PD-L1, inibidores de CD39, anticorpos anti-CD39, inibidores de CD73, anticorpos anti-CD73, inibidores de CCR2, anticorpos anti-CCR>7, inibidores de EGFR, inibidores de CDK 4/6, inibidores de MELK, agonistas de OX40, inibidores de antiandrogênio, anticorpos de isotipo IgG4, inibidores de tirosina cinase, inibidores de metiltransferase de DNA, inibidores de Hsp90, inibidores de FGFR, inibidores de MTOR, inibidores de aromatase, inibidores de VEGF, antagonistas de

LHRH, inibidores de PI3K, Inibidores de AKT, inibidores de aurora cinase, inibidores de MEK, inibidores de HDAC, inibidores de BET, inibidores de PIK3CA, inibidores de proteassoma, outros SERDs, inibidores de farnesiltransferase, anticorpos VEGF-A, anticorpos ErbB2 (Her3), inibidores de proteassoma, inibidores de proteína cinase CB, anticorpos anti-IGF-1R, anticorpos anti-HER2, SERMs, inibidores de IGF, anticorpos anti-IgG e similares. Exemplos representativos dos agentes antitumor para o tratamento de cânceres ou tumores podem incluir, mas não são limitados a, cisplatina, carboplatina, SHP, nedaplatina, oxaliplatina, laboplatina, docetaxel, paclitaxel, doxorubicina, etoposídeo, mitoxantrona, vincristina, vinblastina, = gencitabina, ciclofosfamida, clorambucilay carmustinay metotrexato, fluorouracila, actinomicina, epirrubicina, antraciclina, bleomicina, mitomicina-C, irinotecano, topotecano, interleucina —teniposídeo, interferonn tremelimumab, ipilimumab, pembrolizumab, nivoluab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, IPH 52, IPH 53, CPI-006, plozalizumab, MLN1202, cetuximab, lapatinib, erlotinib, gefitinib, neratinib, trastuzumab, emtansina ado-trastuzumab, pertuzumab, MCLA-128, anastrazol, raloxifeno, G1T38, tamoxifeno, goserelina,y enzalutamida, vorinostat, entinostat, sunitiniby pazopanib, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib, cediranib, dasatinib, GDC-0980, gedatolisib, alpelisib, BKM120, copanlisib, AZD8835, GDC-0941, taselisib, temsirolimus, everolimus, sapanisertiby, AZD5363, MK2206, panitumumab, pembrolizumab, sorafenib, palbocilib, abemaciclib, ribocilib, crizotiniby dovitinib, ruxolitinib, azacitidinay CC-486, HSP90 ganetespib, Debio 1347, erdafitinib, vitusertib, alisertib, selumetinib, GS-5829, GSK525762, MLN9708, GDC-0810, AFP464, tipifarnib, seribantumab, bortezomib, enzastaurin, AVE1642, xentuzumab, dalotuzumab, AMG 479 e semelhantes.

[000277] O tratamento de doenças associadas a receptor de adenosina definidas a seguir pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do composto da presente invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia ou imunoterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir um ou mais dos seguintes quimioterápicos: Cisplatina (DDP), Carboplatina (CBP), Sulfato-1,2-diaminociclo-Hexano platina (SHP), Nedaplatina, Oxaliplatina (OXA), Laboplatina,y Docetaxel, Paclitaxeli Doxorubicina, Etoposídeo, ou mitoxantrona. Tais imunoterapias podem incluir um ou mais dos seguintes agentes antitumorais: (i) um anticorpo anti-CTLA-4; (ii) um anticorpo anti-PD-1; (iii) um anticorpo anti-PD-L1; (iv) um anticorpo anti-CD73; (v) um anticorpo anti-CD39; ou (vi) um anticorpo anti-CCR2.

[000278] Particularmente um anticorpo anti-CTLA-4 é tremelimumab (conforme descrito na patente US 6.682.736). Em outro aspecto da presente invenção, particularmente um anticorpo anti-CTLA -4 é ipilimumab (comercializado pela Bristol Myers Squib como YERVOYO).

[000279] Particularmente um anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo como descrito no pedido US 2013/0034559 (MedImmune). Em outro aspecto da invenção, particularmente um anticorpo anti-PD-Li é um anticorpo como descrito US 2010/0203056 (Genentech/Roche). Em outro aspecto da invenção, particularmente um anticorpo anti-PD- L1 é um anticorpo como descrito no documento US 2009/0055944 (Medarex). Em outro aspecto da presente invenção, particularmente um anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo como descrito no documento US 2013/0323249 (Sorrento Therapeutics).

[000280] Particularmente um anticorpo anti-PD-1 é MRK-3475 (Merck). Em outro aspecto da presente invenção, particularmente um anticorpo anti-PD-1 é Nivoluab, ou um anticorpo anti-PD-1 como descrito nos documentos WO 2006/121168 ou US 8.008.49 (Medarex). Em outro aspecto da presente invenção, particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como descrito no documento WO2009/101611 (CureTech). Em outro aspecto da presente invenção, particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como descrito no documento WO2012/145493 (Amplimmune). Em outro aspecto da presente invenção, particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como descrito no documento US 7.488.802 (Wyeth/MedImmune). Em outro aspecto da presente invenção, particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como descrito no documento US 2013/0280275 (Board of Regents, Univ. of Texas). Em outro aspecto da presente invenção, particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como descrito no documento WO 99/42585 (Agonox), WO 95/12673 e WO 95/21915,

[000281] — Particularmente um anticorpo anti-CD39 é IPH52 (Inata Pharmaceuticals).

[000282] — Particularmente um anticorpo anti-CD73 é CPI-006 (Corvus Pharmaceuticals) ou IPH53 (Inata Pharmaceuticals).

[000283] Particularmente um anticorpo anticCCR2 é plozalizumab (Takeda Pharmaceuticals International Co.) ou MLN1202 (Millennum Pharmaceuticals).

[000284] De acordo com este aspecto da presente invenção, é fornecida uma combinação adequada para uso no tratamento de uma doença associada a receptor de adenosina, especialmente câncer, compreendendo um composto de fórmula (1), como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e qualquer um ou mais dos quimioterápicos listados acima e/ou qualquer um ou mais dos imunoterápicos listados sob (i)-(vi) acima.

[000285] Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser providos em combinação com um anticorpo anti-PD1/PD-L1. Em algumas realizações específicas, os compostos da presente invenção podem ser providos em combinação com um anticorpo anti-PD1/PD-L1 e adicionalmente em combinação de um anticorpo anti-CTLA-4, CD38, CD73 ou CCR2.

[000286] De acordo com este aspecto da presente invenção, é fornecida uma combinação adequada para uso no tratamento de câncer compreendendo um composto de fórmula (1), como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e qualquer um dos agentes imunomoduladores ou antitumor listados acima.

[000287] Portanto, em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um imunomodulador ou quimioterápico selecionado a partir de um listado acima.

[000288] “No presente, onde o termo "combinação" é usado, deve ser entendido que isto se refere a administração simultânea, separada ou sequencial. Em algumas realizações, a terapia de combinação refere-se à administração simultânea. Em outro aspecto da presente invenção, a combinação de administração refere-se a administração separada. Em um aspecto adicional da presente invenção, a presente invenção refere-se a administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, o retardo na administração do segundo componente não deve ser tal que perca o efeito benéfico da combinação.

[000289] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um imunomodulador ou agente antitumor selecionado daqueles listados acima, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[000290] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um imunomodulador ou agente antitumor selecionado a partir de um listado acima, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito imunomodulador ou anticâncer.

[000291] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um imunomodulador ou agente antitumor selecionado à partir de um listado acima, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de NSCLC, RCC, câncer de próstata ou câncer de mama (etc.).

[000292] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um kit compreendendo um composto de fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um imunomodulador ou agente antitumor selecionado a partir de um listado acima.

[000293] De acordo com um aspecto adicional da presente descoberta, é fornecido um kit compreendendo: a) um composto de fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um imunomodulador ou agente antitumor selecionado a partir de um listado acima em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) recipiente para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.

[000294] — Além de seu uso em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e na padronização de sistemas de teste /n vitroe in vivo para a avaliação da atividade ou a expressão de receptores de adenosina em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novos agentes terapêuticos.

[000295] Na outra composição farmacêutica acima, processo, método, uso e características de fabricação de medicamento, as realizações alternativas e preferidas dos compostos da presente invenção, descritas no presente também se aplicam. Método de Tratamento

[000296] A presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença associada com receptores de adenosina (incluindo, por exemplo, Al, A2a, e/ou A2b, particularmente A2a) pela administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou a composição farmacêutica da presente invenção.

[000297] Conforme usado no presente, o termo "doença associada com receptores de adenosina” ou “doença associada a AR”, refere-se a uma doença cujo início ou desenvolvimento ou ambos são associados com as alterações genômicas, expressão, superexpressão, degradação ou atividade de AR (incluindo, por exemplo, A11, A2a e/ou A2b, especialmente A2a), conforme o caso pode ser. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, distúrbios inflamatórios, câncer, mal de Parkinson, epilepsia, isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, superexpressão, deterioração cognitiva, HIV, ADA-SCID, insuficiência cardíaca aguda (AHF) e insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma e outras doenças. Em certas realizações, a doença associada a AR refere-se a uma doença que será tratada por inibição do efeito do receptor de adenosina.

[000298] Em algumas realizações, a doença associada a AR é câncer, preferencialmente um câncer que expressa AR ou câncer que superexpressa AR. Um “câncer que expressa AR” é aquele que envolve células cancerígenas ou células de tumor tendo proteína AR, tal como A2a, All e/ou A2b, presente em sua superfície celular. Um “câncer que superexpressa AR” é aquele que tem níveis significativamente mais altos de proteína AR, tal como A2a, Al e/ou A2b, na superfície celular de um câncer ou célula de tumor, comparada a uma célula não cancerosa do mesmo tipo de tecido. Tal superexpressão pode ser causada pela amplificação do gene ou por transcrição ou tradução aumentada. A expressão ou superexpressão do receptor de adenosina pode ser determinada em um ensaio diagnóstico ou prognóstico pela avaliação de níveis aumentados das proteínas AR presentes na superfície de uma célula (por exemplo, através de um ensaio de imuno-histoquímica; IHC). Alternativamente, ou adicionalmente, pode-se medir os níveis de ácido nucléico que codifica AR na célula, por exemplo, por meio de hibridização /n situ fluorescente (FISH; vide WO 98/45479, publicado em outubro de 1998), southern blotting ou técnicas de reação de cadeia de polimerase (PCR), tais como PCR Quantitativa em Tempo Real (RT-PCR) (Methods 132:73-80 (1990)). Além dos ensaios acima, vários ensaios /n vivo estão disponíveis para um técnico no assunto. Por exemplo, pode-se expor células dentro do corpo do paciente a um anticorpo que é opcionalmente marcado com um marcador detectável, por exemplo, um isótopo radioativo, e a ligação do anticorpo às células no paciente podem ser avaliadas, por exemplo, por varredura externa para radioatividade ou pela análise de uma biópsia tirada de um paciente anteriormente exposto ao anticorpo.

[000299] Em particular, os cânceres incluem, mas não estão limitados a, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), câncer de pulmão de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de célula grande, câncer de pulmão de célula escamosa), carcinoma de célula renal (RCC), câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer cervical, medula óssea, câncer uterino, câncer de cólon, leucemia, glioblastoma, melanoma, condrossarcoma, câncer de cérebro, colangiocarcinoma, osteossarcoma, linfoma, adenoma, mieloma, carcinoma hepatocelular, carcinoma adrenocortical, câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer testicular, câncer de pele, cânceres de rim, mesotelioma, neuroblastoma, câncer de tiroide, cânceres de cabeça e pescoço, cânceres esofágicos, cânceres de olho, câncer de nasofaríngea ou câncer oral. Em algumas realizações, o câncer é NSCLC, RCC, câncer de próstata ou câncer de mama. O câncer, conforme mencionado no presente, pode estar em qualquer estágio, a menos que especificado de outra forma. Em algumas realizações, o câncer é câncer de estágio precoce. Em algumas realizações, o câncer é localmente avançado. Em algumas realizações, o câncer é localmente avançado e/ou metastático. Em algumas realizações, o câncer é câncer invasivo. Em algumas realizações, o câncer é um câncer resistente a terapias existentes.

[000300] Em algumas realizações, os compostos da presente invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem potência de tratamento de câncer (por exemplo, NSCLC, RCC, câncer de próstata, câncer de mama). Além disso, os compostos da presente invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser úteis no tratamento de outras doenças associadas ao receptor de adenosina, por exemplo, mal de Parkinson, epilepsia, isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, depressão, deterioração cognitiva, HIV, ADA-SCID, AHF e insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou asma.

[000301] Conforme usado no presente, os termos "tratamento" e "tratar" referem-se a reversão, alívio, retardo do início de, ou inibição do progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, conforme descrito no presente. Em algumas realizações, o tratamento pode ser conduzido após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras realizações, o tratamento pode ser conduzido na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser conduzido para um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, na luz de uma história de sintomas e/ou na luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado após os sintomas terem sido resolvidos, por exemplo, para apresentar ou retardar a sua recorrência,

[000302] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como fornecido no presente dependerá de vários fatores conhecidos na técnica, tais como peso corporal, idade, histórico médico passado, medicamentos presentes, estado de saúde do indivíduo e potencial para reação cruzada, alergias, sensibilidades e efeitos colaterais adversos, assim como a via de administração e extensão de desenvolvimento de doença. As dosagens podem ser proporcionalmente reduzidas ou aumentadas por um técnico no assunto (por exemplo, médico ou veterinário), conforme indicado por estas e outras circunstâncias ou requisitos. Uso de Compostos

[000303] Em certas realizações, a presente invenção fornece o uso dos compostos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou composição farmacêutica da presente descrição na fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças associadas a AR. Doenças associadas a AR exemplares incluem, mas não estão limitadas a câncer (por exemplo, NSCLC, RCC, câncer de próstata ou câncer de mama) e outras doenças.

[000304] Em tal situação, a presente invenção também provê um método de triagem de um paciente adequado para o tratamento com os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção sozinha ou combinada com outros ingredientes (por exemplo, um segundo ingrediente ativo, por exemplo, agente antitumor). O método inclui sequenciar as amostras de tumor de pacientes e detectar o acúmulo ou ativação de AR.

[000305] De acordo com outro aspecto da presente descrição, é, portanto, fornecido um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente para uso como um medicamento.

[000306] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para modular receptores de adenosina em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[000307] O termo “modular”, “modulando” ou “modulação” quando usado em conexão com receptores de adenosina, refere-se a uma ação ou resultado da mudança da expressão, degradação e/ou atividade dos receptores de adenosina.

[000308] “De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas a AR em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[000309] “De acordo com este aspecto da presente invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para a produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[000310] De acordo com uma característica adicional da presente descrição, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente na fabricação de um medicamento para uso no Tratamento de NSCLC, RCC, próstata, ou câncer de mama.

[000311] De acordo com uma característica adicional da presente descrição, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

como definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer de mama.

[000312] De acordo com uma característica adicional deste aspecto da presente invenção, é fornecido um método de modular receptores de adenosina em um animal de sangue quente, tal como homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente.

[000313] De acordo com uma característica adicional deste aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratar doenças associadas a AR em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente.

[000314] De acordo com uma característica adicional deste aspecto da presente invenção, é fornecido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente.

[000315] De acordo com uma característica adicional deste aspecto da presente invenção, é fornecido um método de produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende (1) determinar se o animal de sangue quente tem um câncer que expressa AR e (2) caso sim, administrar ao dito animal uma quantidade eficaz do composto de fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente.

[000316] De acordo com uma característica adicional deste aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de NSCLC, RCC, câncer de próstata ou câncer de mama, em um animal de sangue quente, tal como homem, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente.

[000317] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, para uso na modulação de AR em um animal de sangue quente, tal como homem.

[000318] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, para uso no tratamento de doenças associadas a AR em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[000319] De acordo com este aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente. tal como homem.

[000320] De acordo com uma característica adicional da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido anteriormente, para uso no tratamento de NSCLC, RCC, câncer de próstata ou câncer de mama.

Exemplos

[000321] Os seguintes explicam adicionalmente os métodos gerais da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica. O que se segue ilustra os métodos de preparação detalhados dos compostos preferidos da presente invenção. Entretanto, eles não são por nenhum meio limitantes dos métodos de preparação dos compostos da presente invenção.

Exemplo 1

[000322] Preparação de 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidina din-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Comp. 1) Esquema 1

=| Ê fetapa 1) ' 2 o 3 7 S i : Composto 1 Etapa 1. 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina

[000323] Em um frasco de fundo redondo de 2 litros purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4,6-dicloropirimidin-2-amina (30 g, 182,9 mmol, 1 equiv.), ácido (4-fluorofenil)borônico (25,6 g, 182,9 mmol, 1,00 equiv.), K2xCO3 (50,8 9, 367,7 mmol, 2,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (14,9 g, 18,3 mmol, 0,10 equiv.), 1,4-dioxano (1000 ml), HO (140 ml). A solução resultante foi agitada por 5 horas a 35 minutos. O solvente foi removido e a solução resultante foi diluída com 500 ml de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 500 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A solução resultante foi lavada com 2 x 800 ml de NaCl sat. e as camadas orgânicas foram combinados e secas sobre sulfato de sódio anidro. O produto bruto foi recristalizado partir de DCM:MeOH na razão de 10:1. Isto resultou em 30 g (60,86 %) de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina como um sólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 224,0. RMN !H: (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,03 (1H, s), 7,22 — 7,10 (2H, m), 8,03 - 7,93 (2H, m). Etapa 2. 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina

[000324] Em um frasco de fundo redondo de 2 litros purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada DMF (1200 ml, 15506,1 mmol, 76,2 equiv.), 4- cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (45,5 g, 203,5 mmol, 1 equiv.), NBS (43,5 9, 244,4 mmol, 1,2 equiv.). A solução resultante foi agitada por 5 horas a 18ºC. A reação foi então resfriada bruscamente pela adição de 1000 ml! de água. A reação foi filtrada e a torta de filtro foi combinada. Isto resultou em 31,5 g (46,1 %) de 5-bromo-4-cloro-6-(4-

fluorofenil)pirimidin-2-amina como um sólido cinza. LCMS: m/z (ESI), m + = 304,0. RMN 1H: (300 MHz, Metanol-da) 5 7,26-7,11 (2H, m), 7,69 (2H, ddd). Etapa 3, 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina

[000325] Em um frasco de fundo redondo de 1 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado EtoH (500 ml, 8606,8 mmol, 82,7 equiv.), 5-bromo-4- Cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (31,5 g, 104,1 mmol, 1 equiv.), hidrato de hidrazina (15,6 ml, 321,0 mmol, 3,1 equiv.). A solução resultante foi agitada por 5 horas a 75ºC em um banho de óleo. Os sólidos foram coletados por filtração. O sólido foi misturado em calda com MTBE e coletado por filtração. Isto resultou em 28 g (88,40%) de 5-bromo-4-(4- fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina como um sólido cinza. LCMS: m/z (ESI), M* = 298,0. RMN !H: (400 MHz, metanol-da) 5 7,24 - 7,11 (2H, m), 7,63 - 7,50 (2H, m). Etapa 4. N'-(2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil) pirimidin-4-11)-2-(3-fluoropiridin-2-i)acetidrida

[000326] Uma mistura de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (20 9, 67,1 mmol, 1 equiv.), T3P (42,7 g, 134,2 mmol, 2 equiv.), TEA (20,4 g, 201,3 mmol, 3 equiv.) e 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (20 9, 67,1 mmol, 1 equiv.) em DMF (300 ml) foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi ajustado para pH 9 com NaHCO;3 saturado (aq.). A mistura resultante foi diluída com água (250 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com PE para produzir N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(3- fluoropiridin-2-il)acetoidrazida (16,3 g, 55,8%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 435,1. Etapa 5. 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina

[000327] Em um vaso de 40 ml foram adicionados N-[2-amino-5-bromo-6-(1,4,3- oxazolidin-4-i1)-2-(3-fluoropiridin-2-il) acetidrida (1,0 g, 2,5 mmol, 1 equiv.) e (E)-(trimetilsilil N-(trimetilsilil)etanimidato) (5,0 ml, 24,6 mmol, 10,0 equiv.) em temperatura ambiente, agitada por 2 horas a 120ºC, resfriada à temperatura ambiente, adicionado metanol (5,0 ml), concentrado, lavado com i-Pr-O-metil éter/metanol (10/1) fornece a 8-bromo-7-(4- fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (850 ma) como um produto esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 417,1.

Etapa 6. Preparação de 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)]Metil]- 1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidina din-8-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 1)

[000328] Em um tubo selado de 10 ml foram adicionados 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2- [(3-fluoropiridin-2-il)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)-2-[3-) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (120 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.), 6-metil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNciclohexa-2, 4-dieno-1-ona (134,7 mg, 0,58 mmol, 2 equiv.), KaPOa (122,1 mg, 0,58 mmol, 2 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (23,5 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (1 ml) a 80ºC por 2 horas. O produto desejado poderia ser detectado por LCMS. O produto bruto (80 mg) foi purificada por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (0,05% NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 25% B para 34% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,25 minutos) para fornecer 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3- fluoropiridin-2-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 1 (20 mg, 15,6%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M+ H]* = 446. RMN 1H (400 MHz, Metanol-da) 5 3,57 (3 H, s), 4,50 (2 H, d), 6,43 (1 H, d), 7,04 -7,15(2H,Mm), 7,19 (1 H, dd), 7,42 (1 H, dt), 7,51 - 7,61 (2H, m), 7,66 (1 H, ddd), 7,80 (1 H, d), 8,33 (1 H, dt).

[000329] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 1. Exemplo Número “o rems composto [M+HT" RMN !H (400 MHz, Metanol-da) Ô Ns 2,46 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,10 — 2 "OA 430,2 7,01 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,45- Ns 7 F 7,39 (d, m, 3H), 7,67-7,62 (m, Não 1H), 8,28 (d, ] = 9,2 Hz, 1H), 8,32 (d, ] = 4,4 Hz, 1H).

RMN !H (400 MHz, Metanol-da) Ô eso 4,50 (s, 2H), 7,09 — 7,04 (m, F É o 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,46- 3 AN 450,2 NS 7,39 (m, 4H), 7,65 (d, 1 = 8/4 Não Hz, 1H), 8,23 (d, ] = 5,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H). RMN !H (400 MHz, Metanol-da) Ô WO 2,41 (s, 6H), 4,49 (s, 2H), 7,05 — O 444,2 14 DN 7,01 (m, 4H), 7,45-7,40 (m, 3H), NaN de 7,65 (d, ] = 8,4 Hz 1H), 8,32 (d, J=4,8H7, 1H). RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) : (O 52,33 (3 H, s), 4,43 (2 H, d), 7,09 18 À E: 464,2 |(1H/d)7,12-7/24(3H,m),7,33 NaN to —7/A5 (3H, m), 7,72 (1 H, ddd), 8,23 (2H, s), 8,33 (1 H, db). RMN !*H (300 MHz, DMSO-ds) 7 ” 31,90 (3 H, s), 3,34 (3 H, s), 4,42 - ( F = 2 H, d), 7,07 (1 H, dd), 7,12 - 29 o x 460,3 | PRDC ) OEA + 7,26 (2H, m), 7,34 = 7,55 (4H, SW"TN a m), 7,71 (1 H, ddd), 7,96 (2 H, s), 8,34 (1 H, dt). RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) õ : (Op 4,41 (1H, d), 6,91 (1H, dd), 7,07 > — vu S — 7,22 (2H, m), 7,34 — 7,51 (4H, 32 Ares, r| 455,2 NS m), 7,56 (1H, d), 7,70 (1H, ddd), Ntz 7,88 8,19 (3H, m), 8,32 (1H, dt), 8,53 (1H, t).

RMN 1H (400 MHz, óxido deutério): 5 5,88 (d, ] = 2,1 Hz, Ne NH 2H), 7,84 (d, ] = 5,3 Hz, 1H), 38 ax.

AR 431,2 8,01 (s, 1H), 8,44 (t, ] = 8,8 Hz, A 2H), 8,79 — 8,86 (m, 1H), 8,90 (t, Neg J=6,9 Hz, 2H), 9,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,19 (d, ] = 5,4 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H). RMN 1H (300 MHz, Metanol-ds) 5: 3,34 (s, 1H), 3,78 (t, ] = 5,3 Hz, Nº 4H), 4,06 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 4,29 e o. - (s, 4H), 6,45 (d, ) = 9,3 Hz, 2H), O x 4 469,2 | 6,94-7,07 (m, 4H), 7,08 (d, ) = NSNÃo 8,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, ] = 9,3, 2,5 NH Hz, 2H), 7,26 — 7,40 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 3H), 7,68 (d, ] =2,4Hz, 2H). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 Mw 4,37 (d, J=2,1 Hz, 2H), 6,88 — aa] se [EnmEZAnS, NaN iZ F ' po e Ar de 7,89 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,29 (dt, J=47,1,6Hz, 1H). RMN 'H (300 MHz, DMSO-de) 5 e. 4,38 (d, J=2,1 Hz, 2H), 7,00 — : $ - 7,11 (m, 2H), 7,25-7,41 (m, 88 ALA 472,2 | 4H),7,61 7,72 (m, 1H), 7,91 — NAO 8,04 (m, 3H), 8,07 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dt, J=4,5, 1,6 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).

RMN *H (300 MHz, Metanol-ds) 3: 3,34 (s, 2H), 3,77 (t,] = 5,3 Hz, o 2H), 4,05 (t, ] = 5,3 Hz, 2H), 6, 44 Ox (d,J=9,3 Hz, 1H), 7,07 (t, 1 = 8,8 95 À x 476,2 | Hz, 2H),7,24 (dd, J =9,3,2,5 Hz, NS AN F 1H), 7,40 (dt, ) = 8,7, 4,5 Hz, 1H), NH 7,49 - 7,58 (m, 2H), 7,59 (d, ) = 11,6 Hz, 1H), 7,61 — 7,71 (m, 1H), 8,31 (d,] = 4,7 Hz, 1H). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 4,40 (d, ) = 2,0 Hz, 2H), 7,06 (t, ss J = 8,9 Hz, 2H), 7,36 (td, J) = : Ô N " 8,5, 8,1, 5,0 Hz, 3H), 7,60 (dd, J 06 A 467,2 |=8/7,2,0 Hz, 1H), 7,61=7,74 NS NÃ F (m, 1H), 7,94 (d, ] = 8,7 Hz, 1H), Não 8,04 (d, ] = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,30 (dt, ] = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,89 (q, ] = 1,9 Hz, 2H). Exemplo 4

[000330] Preparação de 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-[2- (trifluorometil)piridin-4-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 4) Esquema 2

P B i0O nes Oi, o F EA AO) Pons Í fem NH2 1 Na /CFz & Ç paço DIR HO"P*on ar. F é | apos PatenphEia A Pe. ne ado 80ºC a Composto 4 Etapa 1, N'-(2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-i1)-2-(2,6- difluorofenil)acetoidrazida

[000331] Uma mistura de 5-bromo-4-(4fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (2,1 9, 7,04 mmol, 1 equiv.), HATU (5,4 g, 14,1 mmol, 2,0 equiv.), TEA (2,9 g, 28,18 mmol, 4,0 equiv.) e ácido 2-(2,6-difluorofenil)acético (1,8 g, 10,6 mmol, 1,5 equiv.) em DMF (25 ml) foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (50 ml) à temperatura ambiente. O produto foi coletado por filtração e seco em vácuo para gerar N-[2-amino-5-bromo-6-(4- fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(2,6-difluorofenil)acetoidrazida (2 g, 62,8%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ*+ = 451,1. RMN !H: (400 MHz, DMSO-d6) 3 6,38 (1, 5s), 6,93 - 7,14 (3H, m), 7,20 - 7,33 (2H, m), 7,33 - 7,44 (1H, m), 7,48 - 7,65 (2H.m), 8,59- 8,75 (1, 2 H), 10,09-10,16 (1, 2H) Etapa 2. 8-Bromo-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 5-amina

[000332] Uma mistura de N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidinA4-i1])-2-(2,6- difluorofenil)acetoidrazida (1,9 9, 4,3 mmol, 1 equiv.) e (E)-(trimetilsili-N-(trimetilsilil)etanimidato) (4,4 9, 21,6 mmol, 5,0 equiv.) em tolueno (35 ml) foi agitada por 12 horas a 110ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etila/PE (5:1) para gerar 8-bromo-2- [(2,6-difluorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (13 9,

69,4%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 436,1. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,55 (1 H, s), 7,11 (3H, dt), 7,24 - 7,36 (2H, m), 7,36 - 7,47 (1H, m), 7,67 - 7,77 (2H.m), 8,06 (2H, s). Etapa 3. 2-[(2,6-difluorofenil)]|metil]-7-(4-fluorofenil)-8-[2-(trifluorometil)piridin-4-i1]- 1,2, A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 4)

[000333] Uma mistura de 8-bromo-2-[2,6-difluorofenil))metil]-7-(4-fluorofenil))- [1,2 A]triazol|[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 02 mmol, 1 equiv) e ácido[2- (trifluorometil)piridin-4-il]borônico (87,9 mg, 0,5 mmol, 2,0 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 (33,7 ma, 0,05 mmol, 0,2 equiv.) e K3PO. (146,7 mg, 0,69 mmol, 3 equiv.) em dioxano/H2O (2,4 ml) foi agitada por 10 horas a 90ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por HPLC-Prep. (PE: EtOAc = 2:1 a 1:1), então o produto bruto (28 mg) foi purificado por HPLC- Prep para gerar 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 4) (12 mg, 10,20%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M-'Bu + H]* = 501,3. RMN !*H (400 MHz, Metanol-d4) 5 1,30 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 6,96 - 7,11 (m, 3H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,59 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J=5,1 Hz, 1H).

[000334] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 4. Exemplo Número io LEMS Composto [IM+HT' : ( S O RMN !H (400 MHz, Metanol-d4) à al. A 3,90 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,81 NS NA É (dd, J] = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (d, Ne 463,0 |J=1,1H2/1H),7,03(g,)=8A4, 7,8 Hz, 4H), 7,36 (t, ) = 8,3 Hz, 1H), 7,43 -7,48 (m, 2H), 8,03 (d,

c ( " RMN !H (400 MHz, Metanol-d4) à al. A 4,33 (s, 2H), 7,01 (t, 1 = 7,9 Hz, NS i 2H), 7,09 (t, ] = 8,8 Hz, 2H), 7,33 e 434,0 | 7,39 (m, 1H), 7,43 =7,49 (m, 2H), 7,78 (dd, ) = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 9,01 (dd, ) = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 9,10 (dd, ) = 5,4, 1,2 Hz, 1H). RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 53,29 — 3,40 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), . 4,31 (s, 2H), 6,44 (d, ] = 9,3 Hz, o 1H), 7,01 (t, J) = 7,9 Hz, 2H), 7,09 À x 463,2 Mo (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,21 (dd, ) = Neg E 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,36 (ddd, ) = 14,9, 8,4, 6,5 Hz, 1H), 7,51 — 7,60 (m, 2H), 7,78 (d, ] = 2,6 Hz, 1H). RMN !H (400 MHz, Metanol-da) 5 "E 2,99 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,30 (s, al 1H), 6,42 — 6,54 (m, 1H), 6,65 (s, À ns 476,2 RN 1H), 7,02 (q, ) = 8,3, 7,8 Hz, 2H), NH F 7,48 (dd, ) = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,94 (d, ] = 5,3 Hz, 1H). Exemplo 7

[000335] — Preparação de 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-2-[(1,3-tiazol-4-il)]metil]- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 7) Esquema 3

F ao ET F oO NA x Ai S 0 TATA oTMS NHz (etápa 1) 2 (etapa 2) Ns f Na, “Op P cof É o B(OH bz Ê si J sei FBMEKÇAOS Na NHz 2 divano, água, 100ºC, 16h NHz 3 en Composto 7 Etapa 1. M[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(1,3-tiazol-4il)acetoidrazida

[000336] —Auma solução de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (400 mg, 1,3 mmol), ácido 2-(1,3-tiazol-4-il) acético (384 mg, 2,7 mmol), TEA (543 mg, 5,4 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado HATU (1,27 g, 3,4 mmol). Agitou-se a 25ºC durante 4 horas. A mistura resultante foi vertida em 100 ml de água e filtrada. O sólido foi seco em vácuo para gerar /M[2-amino-5-bromo-6-(4fluorofenil)pirimidin-4-11])-2-(1,3-tiazol-4- iNacetoidrazida (326 mg, 57 4 %) como um sólido marrom claro. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 425,1. Etapa 2. 8-Bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-4-il)]metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina

[000337] Uma mistura de N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(1,3- tiazol-4-il)acetoidrazida (326 mg, 0,8 mmol) em N-(trimetilsilil)etanimidato de trimetilsilila (4 ml) foi agitada a 120ºC por 16 horas. A solução resultante foi resfriada bruscamente com ml de água. Extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SOa,, filtrada e concentrada até a secura. O sólido residual foi lavado com EtOAc/MeOH (5/1,10 ml) e filtrado. O sólido foi seco em vácuo para produzir 8-bromo-7-(4fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol- 4-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (164 mg, 52,5%) como um sólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 405,4. RMN !H (300 MHz, DMSO-ds) 3 4,40 (s, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,66 - 7,79 (m, 2H), 8,15 (s, 2H), 8,15 (s, IH), 9,05 (d, 1H).

Etapa 3. 7-(4-Fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-2-[(1,3-tiazol-4-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina

[000338] Uma mistura de 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2-[(pirazin-2-il)-2-[(pirazin-2-i])-2- [pirazin-2)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (144 mg, 0,4 mmol), ácido (2- metilpiridin-4-il)borônico (110 mg, 0,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (66 mg, 0,1 mmol), K3PO4 (258 mg, 1,2 mmol) em dioxano (20 ml) e água (5 ml) foi agitada a 100ºC por 16 horas. Concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel, eluído com CH2Cl2/MeOH (10:1) para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 19*250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/L NH4HCO3 + 0,1% NH3H20), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 30% B para 55% B em 7 min; 220/254 nm; Rt: 6,42 min) para gerar 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-2-[(1,3-tiazol- 4-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 7) (44,5 Mg, 26%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 418,2. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6) 3 2,38 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,08 - 7,22 (m, 3H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,33 (d, 1H), 9,03 (d, 1H). Exemplo 8

[000339] Preparação de 2-[(3-clorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 8) Esquema 4 cl F. ce! OH F. B o nes Br 7 A | Todas Á SA: DIO Us | NE nã tn rm — NaN HATU TEADMSO 120ºC,16h E 28ºC,Ah e ferspa 2) * (etapa 1) 1

N ce! Nos í bs er F CC F = Br FP OI, O 80H) Ee Nu FaidophckKaPOs Na Al da dioxano; água, 100ºC 16h NH2 2 (etapa 3) Composto E Etapa 1, M[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-111-2-(3-clorofenil)acetoidrazida

[000340] —Auma solução de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (400 mg, 1,3 mmol), ácido 2-(3-clorofenil)acético (458 mg, 2,7 mmol), TEA (543 mg, 5,4 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado HATU (1,3 g, 3,4 mmol). A mistura foi agitada a 25 minutos por 4 horas, então vertida em 100 ml de água e filtrada. O sólido foi seco em vácuo para produzir — N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(3-clorofenil)acetoidrazida (560 mg, 92%) como um sólido cinza-verde. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 452,1. Etapa 2, 8-bromo-2-[(3-clorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina

[000341] Uma mistura de N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(3- clorofenil)acetidrazida (663 mg) em trimetilsilil N-(trimetilsilil)etanimidato (4 ml) foi agitada a 120ºC por 16 horas. A solução resultante foi resfriada bruscamente com 15 ml de água. Extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SOa, filtrada e concentrada até a secura. O sólido residual foi lavado com EtoAc/MeOH (5/1,12 ml) e filtrado. O sólido foi seco em vácuo para produzir 8-bromo-2-[(3-clorofenil) metil]-7-(4- fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (305 mg, 48%) como um sólido cinza escuro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 434,1. Etapa 3. 2-[(3-Clorofenil)metil]l-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-5-amina

[000342] Uma mistura de 8-bromo-2-[3-clorofenil))metil]-7-(4-fluorofenil))- [1,2 ,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (150 mg, 0,35 mmol), ácido (2-metilpiridin-4- il)borônico (95 mg, 0,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (57 mg, 0,1 mmol), K3aPO-s (220,8 mg, 1,0 mmol) em dioxano (20 ml) e água (5 ml) foi agitada a 100ºC por 16 horas. Concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com CH2Cl>/MeOH (30:1) para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (coluna: XBridge Prep OBD C18 coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 40% B para 60% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,83 min) para gerar 2- [(3-clorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (Comp. 8) (6,8 Mg, 4,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* =

445,2. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,39 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,08 - 7,21 (m, 3H), 7,24 - 7,46 (m, 6H), 8,16 (s, 2H), 8,33 (d, 1H). Exemplo 11

[000343] Preparação de 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-11)-2-(tiazol-2-ilmetil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 11) Esquema 5 NH; bao) q (etapa 2) Nx í Nas Nó, dimxano, água 1090, 18h NH 2 (etapa 3) Composto 11 Etapa 1. V[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil) pirimidin-4-117-2-(1,3-tiazol-2-i)acetoidrazida

[000344] —Auma solução de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (400 mg, 1,3 mmol), ácido 2-(1,3-tiazol-2-il) acético (384 mg, 2,7 mmol), TEA (543 mg, 5,4 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado HATU (1,3 g, 3,4 mmol). Agitou-se a 25ºC durante 4 horas. A mistura resultante foi vertida em 100 ml de água e filtrada. O sólido foi seco em vácuo para gerar N-[2-amino-5-bromo-6-(4fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(1,3-tiazol-2-il)acetoidrazida (336 mg, 59%) como um sólido cinza escuro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 423, 4. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 3 4,05 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,54 - 7,70 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,22 (s, 1H). Etapa 2. 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina

[000345] Uma mistura de AM[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-i1]-2-(1,3- tiazol-2-il)acetoidrazida (336 mg) em trimetilsilil N-(trimetilsilil)etanimidato (4 ml) foi agitada a 120ºC por 16 horas. A solução resultante foi resfriada bruscamente com 15 ml de água. Extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO,, filtrada e concentrada até a secura. O sólido residual foi lavado com EtoAc/MeOH (5/1,12 ml) e filtrado. O sólido foi seco em vácuo para produzir 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol- 2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (126 mg, 39%) como um sólido marrom claro. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 405, 4. RMN !H (300 MHz, DMSO) 3 4,65 (s, 2H), 7,26 - 7,40 (m, 2H), 7,63 - 7,80 (m, 4H), 8,18 (s, 2H). Etapa “3. 7-(4-fluorofenil)-B-(2-metilpiridin-4-il)-2-(tiazol-2-ilmetil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina pirimidin-5-amina (Comp. 11)

[000346] Uma mistura de 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2-[(1,3-tiazol-2-i1)-2-[(1,3-tiazol-2- iI)-2-[1,)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (126 mg, 0,31 mmol), ácido (2- metilpiridin-4-il)borônico (85,2 mg, 0,62 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl> (50,8 mg, 0,06 mmol), K3POa (198,0 mg, 0,93 mmol) em dioxano (20 ml) e água (5 ml) foi agitada a 100ºC por 16 horas. Concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com CH2Cl2/MeOH (10:1) para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (coluna: XBridge Prep OBD C18 coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (0,05% NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 30% B a 35% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,77 min) para gerar 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-2-(tiazol-2-ilmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 5-amina (Comp. 11) (25,7 mg, 15%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 418,2. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) à 2,39 (s, IH), 4,62 (s, 2H), 6,97 - 7,05 (m, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 3H), 7,32 - 7,44 (m, 2H), 7,62 - 7,78 (m, 2H), 8,22 (s, 2H), 8,33 (dd, 1H).

Exemplo 12

[000347] — Preparação de 2-[1-(2,6-difluorofenil)etil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4- il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 12) Esquema 6

Nas " F r | 2. ne (O ama dos E (etapa 1) So 14doamo ROSE) oo espa) 3 É NH 2 MM (etapa 2) « * Siad & (epa 5) É * Composto 12 Etapa 1. 4-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-iodopirimidin-2-amina

[000348] —Auma mistura agitada de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (2 g, 8,94 mmol, 1 equiv.) em ACOH (30 ml) foi adicionado NIS (4,0 g, 17,89 mmol, 2 equiv.) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi diluída com água (100 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (2 x 50 ml) e seco sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com CH2Cl)/MeOH (97:3) para fornecer 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-iodopirimidin-2-amina (2 9, 64,0%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 350,0. RMN !H: (300 MHz, DMSO-d6) 3 7,24 - 7,36 (m, 4H), 7,51 - 7,73 (m, 2H). Etapa 2. 4-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-2-amina

[000349] A uma mistura agitada de 4-cloro-6-(4-fluorofenil))-5-iodopirimidin-2-amina (900 mg, 2,57 mmol, 1 equiv.), ácido (2-metilpiridin-4-il)borônico (705,3 mg, 5,2 mmol, 2,0 equiv.) e CsxCO; (2516,8 mg, 7,7 mmol, 3 equiv.) em 1,4-dioxano (30 ml) e HO (5 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl> (188,4 mg, 0,26 mmol, 0,1 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 45ºC sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi monitorada por LCMS, A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com CH>Cl/MeOH (97:3) para fornecer 4-cloro-6-(4-

fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4il)pirimidin-2-amina (800 mg, 98,71%) como um estado Amarelo marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 315,2.

Etapa 3, 4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-2-amina

[000350] Uma mistura de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-2- amina (460 mg, 1,5 mmol), NH2NH> H2O (219 mg, 4,4 mmol) em EtoH (20 ml) foi agitada a 80ºC por 3 horas. Concentrada até a secura. O resíduo foi diluído com EtoOAc/MeOH (5/1,12 ml) e filtrado. O sólido foi seco em vácuo para produzir 4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil- 5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-2-amina (420 mg, 92%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 311,2. Etapa 4. N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-11]-2-(2,6- difluorofenil)propanoidrazida

[000351] A uma solução de 4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin- 2-amina (140 mg, 0,45 mmol), ácido 2-(2,6-difluorofenil)propanoico (168 mg, 0,9 mmol), TEA (183 mg, 1,8 mmol) em DMSO (6 ml) foi adicionado HATU (429 mg, 1,1 mmol). Agitou- se a 25ºC por 1 hora, Resfriada com água (30 ml) e NaHCO; sat. (30 ml) e filtrada. O sólido foi seco em vácuo para produzir N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin- 4-11])-2-(2,6-difluorofenil)propanoidrazida (160 mg, 74,12%) como um sólido amarelo escuro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 479,3. Etapa 5. 2-[1-(2,6-Difluorofenil)etil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- 1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 12)

[000352] Uma mistura de N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4- 117-2-(2,6-difluorofenil)propanoidrazida (90 mg, 0,18 mmol) em trimetilsilil N- (trimetilsilil)etanimidato (3 ml) foi agitada a 120ºC por 16 horas. Resfriada bruscamente com 15 ml de água. Extraída com DCM (3 x 15 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na>2SOa, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl2/MeOH 30/1) para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC- Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 30 x 150 mm 5 pm; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 40% B para 60% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,27 minutos) para fornecer 2-[1- (2,6-difluorofenil)etil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-

amina (Comp. 12) (21,1 Mg, 24%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 461,2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,77 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,71 (d, 1H), 6,95 - 7,20 (m, 6H), 7,35 (ddt, 3H), 8,06 (s, 2H), 8,30 (d, 1H).

Exemplo 13

[000353] Preparação de 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-(2,5-dimetilpiridin-4-11)-7-(4- fluorofenil)-[1,2,4] triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 13) Esquema 7 é Br E N ge RE X O oa N2 — PaldpphcRAcOK Del PdldpphiCi. K,PO NA F ema -. ds Composto 13 Etapa 1, 2, 5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[000354] Uma solução/mistura de 4-bromo-2, 5-dimetilpiridina (530 mg, 2,8 mmol, 1 equiv.) e 4,4,5, 5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1085,1 mg, 4,2 mmol, 1,5 equiv.), ACOK (838,7 mg, 8,5 mmol, 3 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (208,4 mg, 0,3 mmol, 0,1 equiv.) em dioxano (10 ml) foi agitada por 1 minuto a 90ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Clo/MeOH 10:1) para fornecer 2,5- dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (389 mg, 46,9%) como um semissólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 234,3. Etapa 2, 2-[(2,6-difluorofenil)]metil]-8-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)- 1,2 ,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 13)

[000355] A uma solução de 8-bromo-2-[2,6-difluorofenil))]metil]-7-(4-fluorofenil))- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) e 2, 5-dimetil-4-(4,4,5, B5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina (80,5 mg, 0,35 mmol, 1,50 equiv.) em dioxano (9 ml) e água (1 ml) foram adicionados K3PO4 (146,7 mg, 0,69 mmol, 3 equiv.) e Pd(dppf) Cl, (16,9 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.). Após agitação por 2 minutos a 90ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (100 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições para gerar 2-[(2,6-

difluorofenil)metil]-8-(2,5-dimetilpiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 5-amina (Comp. 13) (5,8 mg, 5,4%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 461,2. RMN !H: (400 MHz, Metanol-d4) 5 2,1 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,9 - 7,1 (m, 3H), 7,3 (ddd, ] = 15,0, 8,4, 6,5 Hz, 1H), 7,4 - 7,4 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

[000356] O composto listado na tabela abaixo foi preparado usando os métodos descritos no Exemplo 13.

Exemplo/ Número do LemMS composto [M+HT' RMN !H: (300 MHz, Metanol-da) 3 a O 2.2 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 4,3 (d J = 16 OLA 461 1,2 Hz, 2H), 6,9 - 7,1 (m, 4H), 7,3 “E - 7,5 (m, 3H), 7,6 (d,) = 6,1 Hz, 1H), 8,4 (d, ] = 6,1 Hz, 1H). Exemplo 15

[000357] Preparação de 2-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 15) Esquema 8 N No a SS. o A Composto 15 Etapa 1. N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-11]-2-(6-cloropiridin- 2-il)acetoidrazida

[000358] A uma solução de 4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin- 2-amina (530 mg, 1,7 mmol), ácido 2-(6-cloropiridin-2-il)acético (586 mg, 3,4 mmol), TEA (691 mg, 6,8 mmol) em DMSO (4 ml) foi adicionado HATU (1,6 g, 4,3 mmol). A mistura foi agitada a 25ºC por 2 horas, Resfriada bruscamente com 100 ml de água. 20 ml de NaHCO;3 sat. foi adicionado, então filtrado. O sólido foi seco em vácuo para produzir N-[2-amino-6- (4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-11]-2-(6-cloropiridin-2-il)acetoidrazida — (600 mg, 75%) como um sólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 464,2. Etapa 2. 2-[(6-cloropiridin-2-il) mnetil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- 1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 15)

[000359] — Uma mistura de N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4-iD)pirimidin-4- i1]-2-(6-cloropiridin-2-il)acetoidrazida (600 mg, 1,3 mmol) em AM(trimetilsilil)etanimidato de trimetilsilila (4 ml) foi agitada a 120ºC por 16 horas. A mistura resultante foi resfriada bruscamente com 15 ml de água. Extraída com DCM (3 x 15 ml). A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SOa, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl//MeOH = 30/1) para fornecer 2-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-7-(4- fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (330 mg) como um sólido marrom claro. 50 mg deste produto bruto foram purificados por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD c18 Coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H20O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 35% B para 40% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,57 minutos) para fornecer 2-[(6-cloropiridin-2- iNmetil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 15) (20 mg) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 446,2. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) à 2,37 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,08 - 7,20 (m, 3H), 7,29 - 7,43 (m, 4H), 7,81 (t, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,32 (d, 1H). Exemplo 17

[000360] Preparação de 2-(6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-7-(4-fluorofenil)-8-(2- metilpiridin-4-iI)-[1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina (Comp. 17) Esquema 9 : (TT (A OD — “oo Composto 17

Etapa 1. 2-(6-(dimetilamino)piridin-2-il)]metil)-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- 1,2 ,A]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina (Comp. 17)

[000361] Em uma solução de 2-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-8-(2- metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 15, 80 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) em DMF (2 ml) foram adicionados dimetilamina (1 ml, 2,00 mmol, 11,15 equiv.) em THF (1 ml). A mistura de reação final foi irradiada com radiação de microondas por 90 minutos a 190ºC. A solução resultante foi diluída com 15 ml de EA. A mistura resultante foi lavada com 3 x 10 ml de água e 2 x 10 ml de salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O produto bruto (20 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições: (Coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 19 * 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: água (10 mmol/! NHHCO3 + NH3H2O a 0,1%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 ml/min). Isto resultou em 10 mg (12,26%) de 6-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-(2- metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-2-ilJmetil]-N, N-dimetilpiridin-2-amina — como um sólido. LCMS: m/z (ESD), [M + H]* = 455,2. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,37 (3H, s), 2,98 (6H, s), 4,15 (2H, s), 6,45 (2H, d), 7,00 (1H, d), 7,08 - 7,22 (3H, m), 7,31 -7,46 (3H, m), 8,16 (2H, s), 8,32 (1H, d). Exemplo 19

[000362] Preparação de 6-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-f]pirimidin-2-il) metil)picolinonitrila (Comp. 19) Esquema 10 Eb ES a (etapa 1) A —s Etapa 1. 6-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin-2- iN)metil)picolinonitrila (Comp. 19)

[000363] “Em um frasco de 38 ml, foi colocada uma solução de 2-[6-cloropiridin-2-il)metil]- 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (40 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) em THF/H2O (6/2 ml), dicarbonitrila de zinco (8,4 mg, 0,07 mmol, 0,80 equiv.), tBuXPhos Pd G3 (14,3 mg, 0,02 mmol, 0,20 equiv.), tBuXphos (18,6 mg, 0,03 mmol, 0,30 equiv.). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 70ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura foi purificada por TLC (DCM: MeOH = 20:1) para produzir um sólido amarelo (50 mg). O resíduo foi purificado por HPLC Prep-HPLC: Coluna XBridge Prep OBD C18 Coluna 19 * 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/l NHHCO3 + NH3H2O a 0,1%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; gradiente: 40% B para 50% B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6,85 minutos. As frações contendo o produto foram evaporadas para gerar 6-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-2-ilJmetil]piridina-2-carbonirilen (15 mg, 38,31%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 437,04. RMN !H (400 MHz, MeOD-a4) 5 2,47 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,98 - 7,06 (2H, m), 7,07 - 7,11 (1H, m), 7,27 - 7,32 (1H, m), 7,39 - 7,45 (2H, m), 7,74 (2H, ddd), 7,94 (1H, t), 8,29 (1H, dd). Exemplo 20

[000364] Preparação de 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7-(4- fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 20) Esquema 11 er LE x * (etapa 1) de (etapa 2) Faça Os : & ES SS E, Ne Has OLA. (etapa 4) k (etapa 5) rt Pas OA On POL Simane Nautiçã a - feraps 6) Pa. Etapa 1. 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il Jpropanodioato de 1,3-dimetila

[000365] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado DMSO (20 ml), 3-(difluorometóxi)-2- fluoropiridina (1,1 g, 6,7 mmol, 1 equiv.), propanodioato de 1,3-dimetila (1,1 g, 8,1 mmol, 1,2 equiv.), Cs2CO3 (6,6 g, 20,2 mmol, 3 equiv.). A solução resultante foi agitada por 16 horas a 100ºC em um banho de óleo. A reação foi então resfriada pela adição de 50 ml de água. A solução resultante foi extraída com 2 x 100 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A solução resultante foi lavada com 3 x 100 ml de salmoura e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 1 g (51,7%) de 1,3-dimetil 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2- il]lpropanodioato como óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 276,0. RMN !H: (400 MHz, DMSO-d6) 3 3,71 (6H, s), 5,21 (1H, s), 7,29 (1H, t), 7,52 (1H, dd), 7,72 (1H, da), 8,41 (1H, dd). Etapa 2. 2-[3-(Difluorometóxi)piridin-2-ilJacetato de metila

[000366] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado DMSO (20 ml), 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2- il]lpropanodioato de 1,3-dimetila (950 mg, 3,45 mmol, 1 equiv.), LiCl (365,9 mg, 8,6 mmol, 2,5 equiv.), H2O (62,2 mg, 3,5 mmol, 1 equiv.). A solução resultante foi agitada por 5 horas a 120ºC em um banho de óleo. A reação foi então resfriada pela adição de 50 ml de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 50 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A solução resultante foi lavada com 3 x 50 ml de salmoura e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2). Isto resultou em 480 mg (61,5%) de 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il Jacetato de metila como óleo amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 218,0. RMN !H: (400 MHz, DMSO-d6) à 3,63 (3H, s), 3,89 (2H, s), 7,06 - 7,43 (1H, m), 7,44 (1H, dd), 7,67 (1H, da), 8,39 (1H, dd). Etapa 3. 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-ilJacetato de sódio

[000367] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado EtoH (20 ml), 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2- ilJacetato de metila (210 mg, 1,0 mmol, 1 equiv.), NaOH (58,0 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 50ºC. A solução de mistura foi filtrada e a torta de filtro foi seca sob vácuo. Isto resultou em 160 mg (72,0%) de 2-[3- (difluorometóxi)piridin-2-ilJacetato de sódio como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M +

H]* = 204,0. RMN !H: (400 MHz, D20) 5 3,67 (2H, s), 6,71 (1H, t), 7,30 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 8,21 (1H, dd). Etapa 4, N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-i1]-2-[3-(difluorometoxi)piridin-2- ilJacetoidrazida

[000368] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado DMF (20 ml), EtOAc (20 ml), 5-bromo-4-(4- fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (251,6 mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv.), 2-[3- (difluorometóxi)piridin-2-ilJacetato de sódio (190 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.), T3P (537,1 mg, 1,7 mmol, 2 equiv.) e EtN (170,8 mg, 1,7 mmol, 2 equiv.). A solução resultante foi agitada por 16 horas a 15ºC. O solvente foi removido sob vácuo e água (20 ml) foi adicionada, a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi combinada. Isto resultou em 186 mg (44,2%) de N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-[3-(difluorometoxi)piridin-2- ilJacetoidrazida como um sólido cinza. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 485,1. RMN !H: (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,83 (1H, s), 6,44 (1H, s), 7,22 - 7,53 (2H, m), 7,51 - 7,74 (2H, m), 8,41 (1H, d), 8,68 (1H, s), 10,10 (1H, s). Etapa 5. 8-bromo-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2,A4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina

[000369] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado tolueno (20 ml, 187,9 mmol, 516,1 equiv.), N-[2- amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-[3-(difluorometoxi)piridin-2-ilJacetoidrazida (176 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.), (Z)-(trimetilsilil N-(trimetilsili)etanimidato) (222,3 mg, 1,1 mmol, 3 equiv.). A solução resultante foi agitada por 16 horas a 110ºC em um banho de óleo. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por recristalização com DCM:PE (1:1). 150 mg (92% de pureza) de 8-bromo-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]Jmetil]-7-(4- fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina como um sólido marrom. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 465,01. RMN !H: (400 MHz, DMSO-d6) 3 4,42 (1H, s), 6,70 (3H, s), 7,33 (5H, t), 7,73 (2H, d), 8,13 (1H, s), 8,38 (1H, d). Etapa 6. 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2 A]Jtriazol[1,5- clpirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 20)

[000370] Em um frasco de 20 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado dioxano (12 ml), HO (2 ml), 8-bromo-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2- ilmetil]-7-(4-fluorofenil)piridin-2-il]Jmetil]-7-(4-fluorofenil)metil]-7-(4)-[1,2,A]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina (140 ma, 0,3 mmol, 1 equiv.), 1-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2- dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (141,5 mg, 0,60 mmol, 2,00 equiv.), Pd(dppf)CI2 CHxCl (24,6 mg, 0,03 mmol, O 1 equiv.), KaPOs (191,6 mg, 0,9 mmol, 3 equiv.). A solução resultante foi agitada por 6 horas a 80ºC. A solução resultante foi extraída com 3 x 50 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de DCM. O produto bruto foi purificado por TLC-Prep. (DCM: MeOH, 12:1) e HPLC-Prep com as seguintes condições: Coluna: XBridge Prep Fenil OBD Coluna 5 um, 19 * 250 mm; Fase Móvel A: Água (10 mmol/! NHHCO3 + NH3H2O a 0,1%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; gradiente: 32% B para 45% B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6,93 min. Isto resultou em 12 mg (79%) de 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7- (4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 20) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 494,2. RMN !H: (400 MHz, MeOD) 3 3,56 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,42 (1H, d), 6,97 (3H, s), 7,09 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,42 (1H, dd), 7,55 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,78 (1H, d), 8,35 (1H, dd).

[000371] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 20 Exemplo Número “o Estrutura LeMS composto [M+HT" RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 54.39 (s, 2H), 6,90 (dd, ) = 9,3, 1,8 Hz, ns 1H), 7,05 7.18 (m, 2H), 7,36 — 7 axa 503,2 7,43 (m, 1H), 7,43 —7,51 (m, 3H), Se CT? lbenr, 7,55 (d, ) = 1,2 Hz, 1H), 7,61- NHz 7,68 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,34 (dd, ) = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,53 (t | = 1,4 Hz, 1H).

Exemplo 21

[000372] Preparação de 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Comp. 21) Esquema 12 CLAoH Cine! nuno CNN o 1 tdo ss 1 fa 2 (ess) ” nes ' E. p. AO À o Le RSS Na No Esampros/Ok, R;FÔ, po Lt FPP o FÉ L Composto 21 Etapa 1. 4,6-dicloro-5-iodopirimidin-2-amina

[000373] —Auma mistura agitada de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (40 g, 243,9 mmol) em ACOH (300 ml) foi adicionado ICI (79,2 g, 487,8 mmol) em ACOH (100 ml) gota à gota em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada com água/gelo em temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, a torta de filtro foi lavada com etanol (3 x 200 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 4,6-dicloro-5-iodopirimidin-2-amina (50 g, 70,7%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 290,0. Etapa 2. 4-cloro-6-hidrazinil-5-iodopirimidin-2-amina

[000374] —Auma mistura agitada de 4, 6-dicloro-5-iodopirimidin-2-amina (10 9, 34,5 mmol) em EtOH (80 ml) foi adicionada hidrazina (3,3 mg, 0,1 mmol) gota a gota em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com EtoH (3 x 50 ml) para produzir 4-cloro-6-hidrazinil-5-iodopirimidin-2-amina (8 g, 81 2 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 286,0.

Etapa 3. N'-(2-amino-6-cloro-5-iodopirimidin-4-i1)-2-(3-fluoropiridin-2-il)acetoidrazida

[000375] A uma mistura agitada de 4-cloro-6-hidrazinil-5-iodopirimidin-2-amina (10 9, mmol) e ácido 2-(3-fluoropiridin-2-il)acético (6,5 g, 42 mmol) em DMF (100 ml) foram adicionados DIEA (13,6 g, 105,1 mmol) e HATU (20 g, 52,6 mmol) em porções a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (500 ml) à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com MeOH (50 ml) e EtOAc (3 x 50 ml) para fornecer N-(2-amino-6-cloro-5- iodopirimidin-4-i1)-2-(3-fluoropiridin-2-il)acetoidrazida (7 g, 47,3%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 423,1. Etapa 4. 7-Cloro-2-((3-fluoropiridin-2-il)]mnetil)-8-iodo-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

[000376] A uma mistura agitada de N-(2-amino-6-cloro-5-iodopirimidin-4-i1)-2-(3- fluoropiridin-2-il)acetoidrazida — (100 g 002 mol) em (Z)-(trimetilsili-N- (trimetilsilil)etanimidato) (40 ml!) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente. A reação foi resfriada com água/gelo em temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com etanol (2 x 20 ml) e EA (3 x 50 ml) para fornecer 7-cloro-2-[(3-fluoropiridin-2-il)]metil]-8- iodo-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (6 g, 62,7%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 405,0. Etapa 5, 5-(5-Amino-7-cloro-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- i)-1-metilpiridin-2 (1H)-ona

[000377] A uma mistura agitada de 7-cloro-2-[3-fluoropiridin-2-il)Mmetil]-8-iodo- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (1 g, 2,5 mmol)) e 1-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (871,6 mg, 3,7 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e H2O (2 ml) foram adicionados K3PO, (1,6 g, 7,4 mmol) e Pd(anfos)Cl> (350 mg, 0,5 mmol) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl/MeOH 10:1) para fornecer 5-[5-amino-7-cloro-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-

clpirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (500 mg, 52,4%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 386,2.

Etapa 6. 5-[5-Amino-2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-7-(1,5-0xazolidin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina din-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 21)

[000378] —Auma solução agitada de 1,3-0xazol (200 mg, 2,9 mmol, 4,0 eq. Em THF (3,0 ml) foi adicionado n-butil-lítio (1,3 ml, 3,2 mmol, 4,4 eq.) gota a gota a -78ºC sob atmosfera de nitrogênio, agitada por 30 minutos, adicionado ZnCl2z (1 M em THF, 5,8 ml, 5,8 mmol, 8,0 eq.) gota a gota a -78ºC, agitada por 1 hora a -30ºC, aquecida à temperatura ambiente, 5-[5-amino-7-cloro-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-1-metil- 1,2-diidropiridin-2-ona (100 mg, 0 73 mmol, 1 eq. 4 (60 mg, 1,4 mmol, 0,2 eq.) e PAd(PPh3), (60 mg, 1,4 mmol, 0,2 eq.), desgaseificada sob nitrogênio, aquecida por 15 horas a 80ºC. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente. O resíduo foi purificado por TLC- Prep. (DCM/MeOH = 30/1),e lavado com etanol para fornecer 5-[5-amino-2-[(3- fluoropiridin-2-il) metil]-7-(1,3-oxazolidin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-1-metil- 1,2-diidropiridin-2-o0na (Comp. 21) (30 Mg, 27,7%) como um sólido esbranquiçado., LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 419,2. RMN !H: (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,41 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,36 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 8,20 - 8,16 (brs, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,33 (d, J= 4,8 Hz, 1H). Exemplo 22

[000379] Preparação de 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-i1)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2 (1H)-ona (Comp. 22) Esquema 13 E es: Sã ferapa 2) ho BEE A: Ea 1 2 2) 3 Múci Composto 22

Etapa 1. 5-bromo-4, 6-dicloropirimidin-2-amina

[000380] A uma mistura agitada de 4, 6-dicloropirimidin-2-amina (2,46 9, 1 equiv.), NaOAc (6,15 g) em ACOH (150 ml) foi adicionado Br2 (3,24 g) gota a gota em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 60ºC por 2 horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi precipitado pela adição de água (300 ml) e agitado por 1 hora. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com MTBE (2x50 ml). O sólido resultante foi seco sob vácuo para produzir 5-bromo-4, 6- dicloropirimidin-2-amina (3,4 g, 93,32%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 242,0. RMN !H: (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,69 (s, 2H). Etapa 2. 5-bromo-4-cloro-6-hidrazinilpirimíidin-2-amina

[000381] Uma mistura de 5-bromo-4, 6-dicloropirimidin-2-amina (1,9 g, 7,82 mmol, 1 equiv.), NHANH2.H2O (1,2 g, 23,97 mmol, 3,06 equiv.) em EtoH (30 ml) foi agitada a 80ºC por 2 horas. Concentrada até a secura. O resíduo foi diluído com MTBE (50 ml) e filtrado. O sólido foi seco em vácuo para produzir 5-bromo-4-cloro-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (1,9 9, 93,71%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 238,1. Etapa 3. N'-(2-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-2-(2,6-difluorofenil)acetoidrazida

[000382] A uma mistura de 5-bromo-4-cloro-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (1,9 g, 8,0 mmol, 1 equiv.), ácido 2-(2,6-difluorofenil)acético (2,7 g, 15,9 mmol, 2 equiv.), TEA (3,2 9, 31,9 mmol, 4 equiv.) em DMSO (10 ml) foi adicionado HATU (6,1 g, 15,9 mmol, 2 equiv.). Agitou-se a 25ºC durante 2 horas. Verteu-se em 150 ml de água. 50 ml de NaHCO; sat. foi adicionado à mistura e filtrado. O sólido foi seco em vácuo para produzir N-(2-amino-5- bromo-6-cloropirimidin-4-i1)-2-(2,6-difluorofenil)acetoidrazida (1,6 g, 51, 2%) como um sólido marrom claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 392,0. Etapa 4, 8-bromo-7-cloro-2-(2,6-difluorobenzil)-[1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

[000383] Uma mistura de N-(2-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-4-i1)-2-(2,6- difluorofenil)acetoidrazida (0,6 g, 1,5 mmol, 1 equiv) em (E)-(trimetilsilil-N- (trimetilsilil)etanimidato) (10 ml) foi agitada a 120ºC por 4 horas. As misturas foram resfriadas à temperatura ambiente e derramadas em água, então filtradas. O sólido foi seco em vácuo para produzir 8-bromo-7-cloro-2-[(2,6-difluorofenil)]metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (450 mg, 78,6%) como um sólido marrom LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 374,0. Etapa 5. 5-(5-amino-7-cloro-2-(2,6-difluorobenzil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1- metilpiridin-2 (1H)-ona

[000384] A uma solução agitada de 8-bromo-7-cloro-2-[2,6-difluorofenil))]metil]- [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (5,0 g, 13,35 mmol, 1 equiv.) e 1-metil-5-(4,4,5, 5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (7845,3 mg, 33,37 mmol, 2,50 equiv.) em dioxano/H2O = 10:1 (50,0 ml) foram adicionados K3PO4 (639,3 mg, 26,70 mmol, 2,0 equiv.) e PHAMPHOS (7561,4 mg, 10,68 mmol, 0,8 equiv.) em porções a 90 minutos sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel, eluído com CHXCl/EtoAc (3:1) para fornecer 5-[5-amino-7-cloro-2-[(2,6- difluorofenil)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (1,5 9, 27,9%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 403,2. Etapa 6. 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- il)-1-metilpiridin-2 (1H)-ona (Comp. 22)

[000385] —Auma solução agitada de 1,3-o0xazol (100 mg, 1,5 mmol) em THF (2,0 ml) foi adicionado n-butil-lítio (0,7 ml, 1,6 mmol) em gotas a -78ºC sob N>. Após agitação por 30 minutos, ZnCl2 (1 M em THF, 2,9 ml, 2,9 mmol) foi adicionado em gotas a -78ºC. A mistura foi agitada por 1 hora a -30ºC. Em seguida, 5-[7-cloro-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]- [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (100 mg, 0,25 mmol) e Pd(PPh3)a (57,4 mg, 0,05 mmol) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada por 15 horas a 80ºC sob N7. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente e purificada por TLC-Prep. (DCM/MeOH = 30/1). O produto bruto foi lavado com etanol e seco para produzir — 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- iI)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Comp. 22) (20 mg, 18,5%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 436,2. RMN !H (400 MHz, DMSO, d6) 5 3,41 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,36 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,53 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,15 - 8,05 (brs, 2H), 8,20 (s, 1H).

[000386] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 22

Exemplo/ Eee composto RMN !H (400 MHz, DMSO, ds) 5 2,07(s,3H), 3,42 (s, 3H), 4,25 (s, No 2H), 6,36 (d, ] = 9,2 Hz, 1H), 7,15- 26 A Y À Pão 450,2 7,09 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), NS ANN É 7,44-7,36 (m, 1H), 7,79 (d, 1 = 24 Hz, 1H), 7,87 (d, ] = 1,2 Hz, 1H), 8,10-8,00(brs, 2H). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 o 2,32(s,3H), 3,47 (s, 3H), 4,24 (s, & 2H), 6,35 (d, ) = 5,2 Hz, 1H), 6,94 27 7 À A 450,2 |(d,J=1,2Hz,2H),7,15-7,08(Mm, NS i 2H), 7,28 (d, ) = 2,4 Hz, 1H), 7,43- e 7,41 (m, 1H), 7,76 (d, ) = 2,4 Hz, 1H), 8,10-8,08(brs, 2H). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,43 Ly (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 6,36 (d, ) = 9,3 24 ar se 452,2 Hz, 1H), 7,12 (t, ) = 7,9 Hz, 1H), SÊ =N F 7,32 (dd, J) = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,32- As 7,44 (m, 1H), 7,77 (d, ] = 2,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). Exemplo 23

[000387] Preparação de 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 ,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-(tetraidrofuran-3-il)piridin-2 (1H)-ona (Comp. 23) Esquema 14 à a o 2a MR ORA (epa 1) ' (etapa 2) t fetapa 3) Composto 23 Etapa 1, 5-Bromo-1-(oxolan-3-il)-1,2-diidropiridin-2-ona

[000388] Em um tubo selado de 40 ml foram adicionados K2CO;3 (4,8 g, 34,5 mmol, 3 equiv.), 3-bromooxolano (5,2 g, 34,5 mmol, 3,00 equiv.) e 5-bromo-1,2-diidropiridin-2-ona (2 g, 11,5 mmol, 1 equiv.) em DMF (3 ml) a 80ºC por 6 horas. O produto desejado poderia ser detectado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com PE/EtOAc (1:1) para gerar 5-bromo-1-(oxolan-3-il)-1,2-diidropiridin-2-0na (600 mg, 22,1%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 244,1. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,24 (1H, s), 1,99 (1H, m), 2,42 (1H, dtd), 3,84 - 3,66 (2H, m), 3,88 (1H, dd), 4,06 (1H, td), 5,31 (1H, ddt), 6,39 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,70 (1H, d). Etapa 2, 1-(Oxolan-3-i1)-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2- ona

[000389] Em um tubo selado de 30 ml foram adicionados 5-bromo-1-(oxolan-3-il)-1,2- diidropiridin-2-ona (600 mg, 2,5 mmol, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (936,3 mg, 3,7 mmol, 1,50 equiv.), ACOK (482,5 mg, 4,92 mmol, 2 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 CH2Chb (200,7 mg, 0,3 mmol, 0,1 equiv.) em dioxano (2 ml) a 90ºC por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (PE/EtOAc 1:1) para fornecer 1-(oxolan-3-il)-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-0na (500 mg, 69,9%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 292,2. Etapa 3, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- iI)-1-(tetraidrofuran-3-il)piridin-2 (1H)-ona (Comp. 23)

[000390] Em um tubo selado de 10 ml foram adicionados 8-bromo-2-[2,6- difluorofenil))]metil]-7-(4-fluorofenil))-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv)y 1-(oxolan-3-i1)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-

diidropiridin-2-ona (134,1 mg, 0,5 mmol, 2,0 equiv.), K3;POs (122,2 mg, 0,6 mmol, 2,5 equiv.) e Pd(dppf)Cl2z CH2Cl> (18,8 mg, 0,023 mmol, 0,1 equiv.) em dioxano (7 ml) e água (0 7 ml) a 80ºC por 2 horas. O produto desejado poderia ser detectado por LCMS. O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep C18 OBD Coluna, 5 um, 19 * 150 mm; Fase Móvel A: Água (10 mmol/l NHHCO3 + NH3H2O a 0,1%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; gradiente: 39% B para 39% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7 7 min) para fornecer 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)- 7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-(tetraidrofuran-3-il) piridin-2(1H)-ona (Comp. 23) (30 Mg, 25,0%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 519,3. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 3 1,54 - 1,55 (1H, m), 2,33 (1H, dq), 3,53 - 3,59 3H, m), 3,74 (1H, dd), 4,24 (2H, s), 5,35 (1H, td), 6,30 (1H, d), 7,07 - 7,18 (3H, m), 7,18 - 7,26 (2H, m), 7,34 - 7,45 (1H, m), 7,42 —7,51 (3H, m), 8,00 (2H, s). Exemplo 24

[000391] Preparação de 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(6-metilpiridin-3-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 24) Esquema 15 o sà ss E NAO E enero do consaions Etapa 1. 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(6-metilpiridin-3-il)-[1,2,A4]triazol[1,5- clirpirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona

[000392] Uma mistura de 5-[5-amino-7-cloro-2-[2,6-difluorofenil))metil]- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (80 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.), K3PO. (126,5 mg, 0,6 mmol, 3 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (29,1 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.) e 2-metil-5-(3,3,4, 4-tetrametilborolan-1-il)piridina (64,1 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv.) em dioxano (1 ml) e água (1 ml) foi agitada por 2 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (80 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18

Coluna 19 * 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (0,05% NH3H20), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 25% B para 45% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7,5 min) para gerar 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(6-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 24) (37,7 mg, 41,3%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 460,2. RMN !*H (400 MHz, DMSO-d6) ô 2,4 (s, 3H), 3,3 (d, J] = 15,8 Hz, 3H), 6,3 (d, )] = 9,4 Hz, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 3H), 7,2 (d, ) = 8,1 Hz, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,5 (dd, ] = 2,3, 0,8 Hz, 1H). Exemplo 25

[000393] Preparação de 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(2H-1,2,3-triazol-2- iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]irpirimidin-8-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona. (Comp. 25) Esquema 16 $a e ok e as E. “ae Bea A NE NS F WE - —. Composto 25 Etapa 1. 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)Mmetil]-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 25)

[000394] A uma mistura agitada de 5-[5-amino-7-cloro-2-[(2,6-difluorofenil)metil]- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (etapa 5, Comp. 22, 80 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.) e 2H-1,2,3-triazol (20,6 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv.) em DMSO (5 ml) foi adicionado K3PO, (126,5 mg, 0,60 mmol, 3 equiv.) em temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada por 12 horas a 100ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC- Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 23% B para 30% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6 28 min) para fornecer 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 25) (10 Mg) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 436,2. RMN !H: (400 MHz, DMSO) à 3,35 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,03 (s, 2H).

Exemplo 28

[000395] Preparação de 5-(5-amino-7-cloro-2-(2,6-difluorobenzil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona (Comp. 28) Esquema 17 nO - IR = SA Magia WS NH> NH Composto 28 Etapa 1. 5-(5-Amino-7-cloro-2-(2,6-difluorobenzil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1)-1- metilpiridin-2 (1H)-Ona (Comp. 28)

[000396] O produto bruto (etapa 5, Comp. 22, 40 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: X Bridge Prep OBD c18 Coluna 19 * 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; taxa de Fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 25% B para 50% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7,48 min) para fornecer 5-[5- amino-7-cloro-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-1-metil-1,2- diidropiridin-2-0na (Comp. 28) (25,8 Mg, 64 5 %) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 403,1. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) à 4,20 (2H, s), 6,45 (1H, d), 7,11 (2H, t), 7,39 (1H, tt), 7,50 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 8,28 (2H, s).

Exemplo 30

[000397] Preparação de 6-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]Mmetil)- [1,2,A4]triazol[1,5-f]pirimidin-8-il)-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona (Comp. 30) Esquema 18 f- 5. o o Nac Ne É E Lea — Cr Lk CY CT a R SF — PddophCh, KOAc diaeno Nº FPdidophiCh, KaPOs, dimanolágua Ns 2 F * (essa 1) uoP ou (espa 2) To 1 Composto 30 Etapa 1. Ácido 1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridazin-3-ilborônico

[000398] Em um frasco de 8 ml, foi colocada 6-bromo-2-metil-2,3-diidropiridazin-3-ona (100 mg, 0,53 mmol, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan- 2-iI)-1,3, 2-dioxaborolano (161 mg, 0,63 mmol, 1, 20 equiv.), Pd(dppp)Cl2 (31 mg, 0,1 mmol, 0,10 equiv.) em dioxano (10 ml), KOAc (156 mg, 1,6 mmol, 3,00 equiv.). A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio em um banho de óleo. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de Sílica gel com diclorometano/metanol (10:6). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir ácido (1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridazin-3-il)borônico (174 mg) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 155,0. RMN !H (300 MHz, MeOD-d 4) 5 3,82 (3H, s), 6,81 (1H, d), 7,53 (1H, d). Etapa 2. 6-(5-Amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- flpirimidina din-8-il)-2-metilpiridazin-3 (2H)-Ona (Comp. 30)

[000399] Em um frasco de 40 ml, foi colocada (1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridazin-3- iN)ácido borônico (132,8 mg, 0,86 mmol, 3,00 equiv.), 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2-[(3- fluoropiridin-2-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (120 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), Pd(dppf)Cl> (63,1 ma, 0,09 mmol, 0,30 equiv.), e uma solução de K3PO4 (183,2 mg, 0,86 mmol, 3,00 equiv.) em água (2,5 ml). A mistura resultante foi agitada por 15 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições: Coluna, XBridge RP, 30 * 150 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (NH4HCO; à 0,1%), Fase Móvel B: ACN; taxa de fluxo: 60 ml/min; gradiente: 16% B para 45% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 6,12 minutos. O produto foi obtido e concentrado sob vácuo para produzir 6-[5-amino-7-(4- fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-2-metil-2,3-

diidropiridazin-3-0na (Comp. 30) (5 Mg, 3,89%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 447,2. RMN !H (400 MHz, MeOD-d4) 5 3,70 (3H, s), 4,51 (2H, d), 6,88 (1H, d), 7,06 -7,15 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,41 (1H, dt), 7,46 - 7,56 (2H, m), 7,65 (1H, ddd), 8,32 (1H, dt). Exemplo 31

[000400] “Preparação de 2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 31) Esquema 19 x AI 2 Seção NES, DOM lados HNALORS SA Edi fetapa 1) + NAz (etapa 2) 2 * (etapa 3) TB) a p A Es aro. E FN Br NE Ç [| 7 —= (etapa 5) CohaaDa Etapa 1. 4-metóxi-6-(1,3,3-0xazolidin-2-amina

[000401] — Auma solução agitada de 1,3-0xazol (17 g, 248 mmol, 2 equiv.) em THF (150 ml) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M em hexano) (110 ml, 272,8 mmol, 2,2 equiv.) em gotas a -78ºC sob atmosfera de nitrogênio, agitada por 30 minutos, adicionado ZnCl> (1 M em THF, 496 ml, 496 mmol, 4,0 equiv.) em gotas a -78ºC, agitada por 1 hora a -30ºC, aquecida à temperatura ambiente, adicionado 4-cloro-6-metóxi -1,6-diidropirimidin-2-amina (20 g, 124 mmol, 1 equiv.) e PAd(PPh3)a (7,2 g, 6,2 mmol, O 05 equiv.) degaseificado sob nitrogênio, aquecido durante a noite a 80ºC. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente. A reação foi resfriada com água/gelo em temperatura ambiente. A mistura/resíduo foi basificada para pH = 11 com NH3H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 500 ml) e seca. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com CH2Clz/MeOH (01/20) para produzir 4-metóxi-6-(1,4, 3-oxazolidin-2-il)pirimidin-2-amina (21 g) como um sólido branco. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,87 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 7,44 (d, ] = 0,7 Hz, 1H), 8,27 (d, ) = 0,8 Hz, 1H). Etapa 2. 5-bromo-4-metóxi-6-(oxazol-2-il)pirimidin-2-amina

[000402] A uma mistura agitada de 6-metóxi-4-(1,4,3-oxazolidin-2-il)-1,6- diidropirimidin-2-amina (5,6 g, 28,84 mmol, 1 equiv.) em DCM (200 ml) foi adicionado NBS (7,7 g, 43,26 mmol, 1,5 equiv.) em porções à temperatura ambiente, agitada por 5 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de aq. NarSO;3 (sat.) à temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2> (3 x 50 ml), seca, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com EA/MTBE para produzir 5-bromo-6-metóxi-4- (1,4, 3-oxazolidin-2-il)-1,6-diidropirimidin-2-amina (5,6 9, 71,11%) como um sólido amarelo claro. RMN !H: 400 MHz, DMSO-d6) 3 3,94 (s, 3H), 7,08 (s, 2H), 7,49 (d, ] = 0,7 Hz, 1H), 8,31 (d, ] = 0,7 Hz, 1H). Etapa 3. 5-bromo-4-hidrazinil-6-(oxazol-2-il)pirimidin-2-amina

[000403] A uma mistura agitada de 5-bromo-4-metóxi-6-(oxazol-2-il)pirimidin-2-amina (7 g, 26 mmol, 1 equiv.) em n-BuOH (70 ml) foi adicionado NH2NH> H2O (32 ml, 648 mmol, equiv.) em temperatura ambiente, então a mistura foi agitada em refluxo por 10 minutos. A mistura foi imediatamente filtrada. A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH/MTBE para gerar (8 g) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 271,1. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,47 (s, 3H), 6,58 (s, 3H), 7,44 (d, ] = 0,8 Hz, IH), 8,26 (d, ) = 0,8 Hz, 2H). Etapa 4. N'-(2-amino-5-bromo-6-(oxazol-2-il)pirimidin-4-11)-2-(3-fluoropiridin-2- iNacetoidrazida

[000404] A uma solução agitada de 5-bromo-6-hidrazinil-4-(1,4, 3-oxazolidin-2-i1)-1,6- diidropirimidin-2-amina (2,5 g, 9,2 mmol, 1 equiv.) e ácido 2-(3-fluoropiridin-2-il) acético (2840,2 mg, 18,3 mmol, 2,0 equiv.) em DMSO (50 ml) foram adicionados HATU (6961,5 mg, 18,3 mmol, 2,0 equiv.) e DIEA (3549,4 mg, 27,5 mmol, 3,0 equiv.) em porções à temperatura ambiente, agitada por 1 hora. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea reversa com as seguintes condições: coluna, Gel de sílica C18; fase móvel, CH3CN em água, gradiente de 0% a 25% em 90ºC; detector, UV 220 nm/254 nm, concentrado — para — fornecer — N'-(2-amino-5-bromo-6-(oxazol-2-il)pirimidin-4-11)-2-(3- fluoropiridin-2-il)acetoidrazida (2,5 g, 66,6%) como um sólido branco. RMN !H: (300 MHz, DMSO-d6) 5 3,81 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,38 (dt, ] = 8,6, 4,5 Hz, 1H), 7,45 (d, )] = 5,4A Hz,

1H), 7,68 (t, ] = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, ) = 5,3 Hz, 1H), 8,35 (d, ] = 4,7 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,13 (s, 1H). Etapa 5, 8-bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina

[000405] Em um vaso de 40 ml foram adicionados N-[2-amino-5-bromo-6-(1,3-oxazol- 2-il)pirimidin-4-11]-2-(3-fluoropiridin-2-i1)-2-(3-fluoropiridin-2-i1)-2-(3-fluoropiridin-2- iN))acetoidrobenzida (2,5 g, 6,1 mmol, 1 equiv.) e (Z)-(trimetilsilil N-(trimetilsilil)etanimidato) (10 ml) à temperatura ambiente, aquecida por 1 hora a 120ºC, vertida em metanol (35 ml) lentamente, filtrada e secada para dar 8-bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-7-(oxazo|-2- il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (1,7 g, 71,1%) como um produto esbranquiçado. RMN !H: (300 MHz, DMSO-d6) 3 4,44 (d, ] = 2,1 Hz, 2H), 7,41 (dt, ] = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,51 (d, ] = 0,8 Hz, 1H), 7,73 (ddd, ) = 9,9, 8,3, 1,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,30 - 8,38 (m, 2H). Etapa 6. 2-((3-fluorpiridin-2-il)]metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)- 1,2 ,Altriazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 31)

[000406] A uma solução agitada de 8-bromo-2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2- iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (50,0 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv.) e 6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (62,7 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv.) em dioxano/H2O (5,5 ml) foram adicionados Pd(dppf)Cl> (28,1 mg, 0,038 mmol, 0,2 equiv.) e K3POs (122,1 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl/MeOH 20:1) para fornecer 5- [5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)]metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina-8-il]- 1-etil-1,2-diidropiridin-2-0na (50,0 mg, 22,7%) como um sólido marrom escuro. O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: X Bridge Prep OBD C18 Coluna 30 X 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 25% B para 40% B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6,35 min) para fornecer 2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-8-[imidazo[1,2-a]piridin- 6-i1]-7-(1,3-0xazolidin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 31) (8,9 Mg) como um sólido branco LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 428,2. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 3 4,42

(2H, d), 7,05 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 7,38 (1H, dt), 7,52 - 7,77 (3H, m), 7,95 (1H, s), 8,11 - 8,41 (4H, m), 8,54 - 8,64 (1H, m).

[000407] — Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 31. Exemplo/ , P LCMS Número do [M+H]* composto RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,15 (d,] = 6,8 Hz, 6H), 4,43 (d, J= 2,1 e Hz, 2H), 5,04 (hept, ) = 6,9 Hz, 1H), | ” = 6,35 (d, ] = 9,3 Hz, 1H), 7,25-7,35 O N 7 447,3 ( ) o É P r (m, 2H), 7,40 (dt, ) = 8,6, 4,4 Hz, F"TN & 1H), 7,65 7,77 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (d, ] = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (dt, ) = 4,7, 1,5 Hz, 1H). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,42 (s, So 3H), 4,43 (d, ] = 2,1 Hz, 2H), 7,17 (d, NOÉ - = 1,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,31 (s, 82 EX A 437,2 9, 7/23 (5,17), 7,31 C NS F 1H), 7,39 (dt, ) = 8,6, 44 Hz, 1H), 7,71 NH2 (ddd, J = 9,9, 8,3, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,33 (dt, ) = 4,8, 1,6 Hz, 2H). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,4 (d, ' N5 70CHF2 J=2,1 Hz, 2H), 7,0 (d, 1 = 1,3 Hz, 1H), Z = a La DE 455,2 [7 (0d 3=52,14H2 1H) 7,30, 9 Ts o” F " | =0,8Hz,1H),7,4 (dt) =8,6, 4,4 Hz, e 1H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 8,2 - 8,3 (m, 2H), 8,33 (dt, ] = 4,7, 1,6 Hz, 1H).

RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,39 (s, 3H), 4,42 (d, ] = 2,2 Hz, 2H), 6,80 NQ 2 OCHF> (À — (s, 1H), 7,00 (d, ] = 1,2 Hz, 1H), 7,31 87 AQ 469,2 |(d,J=0,8Hz, 1H), 7,39 (dt, J=86, Aa 4,4 Hz, 1H), 7,65 — 7,76 (m, 1H), 8,19 (d, ) = 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dt, 1 = 4,7, 1,6 Hz, 2H). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,7 (s, 3H), 4,4 (d, ] = 2,1 Hz, 2H), 7,1 (dd, Ox = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,2 (d,) = 0,8 Hz, = 1H), 7,4 (dt, ] = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,5 SA 4422 (d, ) = 1,6 Hz, 1H), 7,5 (d,) = 8,3 Hz, “o 1H), 7,7 (ddd, ) = 9,9, 8,3, 1,4 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,3 (dt, ] = 4,7, 1,6 Hz, 1H). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,36 v (s, 3H), 4,42 (d, ] = 2,1 Hz, 2H), 7,06 Q— (dd, J] = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), X Íf a 4 442,2 |7,32—-7,42 (m, 2H), 7,46 — 7,53 (m, SN F 1H), 7,70 (ddd, ] = 9,9, 8,3, 1,4 Hz, No 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (d, ) = 1,6 Hz, 1H), 8,27 — 8,35 (m, 1H). Exemplo 33

[000408] — Preparação de 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-7- (1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 33) Esquema 20

É Glatt ant? uu des HATU DIER DMSO Ns uma Nai (epa 1) Ns NH3 No Na Ho" Poor EL pese o (etapa 3) Composto 33 Etapa 1: Preparação de N"-(2-amino-5-bromo-6-(oxazol-2-il)pirimidin-4-11)-2-(3- fluoropiridin-2-il)acetoidrazida

[000409] A uma solução de 5-bromo-4-hidrazinil-6-(1,4, 3-oxazolidin-2-amina (4 9, 14,756 mmol, 1 equiv.), ácido 2-(2,6-difluorofenil)acético (3,81 g, 22,134 mmol, 1,5 equiv.), DIEA (4,77 g, 36,890 mmol, 2,5 equiv.) em DMF (50 ml) foi adicionado HATU (8,42 9, 22,134 mmol, 1,5 equiv.). Agitada a 25ºC por 1 hora, Resfriada bruscamente com água (250 ml). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com água (2 x 100 ml) e MTBU: MeOH = 5:1 (100 ml). O sólido resultante foi seco sob vácuo. A última mistura obtida N-[2-amino-5-bromo-6-(1,4,3-oxazolil)pirimidin-4-111-2-(2,6-difluorofenil)acetidrazida (4,8 9, 76,50%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 425,1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 3 3,63 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,09 (d, ] = 7,6 Hz, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 1H), 7,45 (d, ] = 6,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,90 - 8,96 (m, 1H), 10,11 - 10,20 (m, 1H). Etapa 2, 8-Bromo-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina

[000410] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml foram adicionados N-[2-amino-5- bromo-6-(1,4, 3-oxazolil)pirimidin-4-111-2-(2,6-difluorofenil)acetoidrazida (2,5 g, 5,880 mmol, 1 equiv.) e (Z)-(trimetilsilil N-(trimetilsili)etanimidato) (10 ml) à temperatura ambiente, então aquecidos por 1 hora a 120ºC. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em metanol (50 ml) lentamente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com MeOH: MTBU = 1:1 (20 ml) e secos para dar 8-bromo-2-[(2,6- difluorofenil)]metil]-7-(1,6-0xazolidin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (1,3 9, 54,30%) como um produto esbranquiçado. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 407,01. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 5 4,26 (s, 2H), 7,12 (t, ] = 7,8 Hz, 2H), 7,32 - 7,53 (m, 2H), 8,21 (s, 2H), 8,33 (d, ] = 0,8 Hz, 1H). Etapa “3, 2-[(2,6-Difluorofenil)metil]-8-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-7-(1,5-0xazolidin-4-i)- 1,2 ,A]ltriazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

[000411] A uma solução de &8-bromo-2-[2,6-difluorofenil))metil]-7-(1,3-0xazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) e ácido (2,6-dimetilpiridin-4- iNborônico (27,8 mg, 0,2 mmol, 1,5 equiv.) em dioxano (3 ml) e HO (0,3 ml) foram adicionados K3PO, (78,2 mg, 0,4 mmol, 3 equiv.) e Pd(dppf) Cl (18,0 mg, 0,02 mmol, 0,2 equiv.). Após agitação por 2 horas a 80ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de Sílica-Gel/sílica, eluida com CH2Cl>/MeOH (15:1). O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (coluna: XBridge Prep OBD C18 coluna 30 x 150 mm um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 30% B para 40% B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 5,9 minutos) para gerar 2-[(2,6- difluorofenil)metil]-8-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-7-(1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina — (Comp. 33) (8,6 Mg, 16,2%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 434,2. RMN !'H (400 MHz, DMSO-d6) 3 2,4 (s, 6H), 4,2 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,1 (t, ] = 7,8 Hz, 2H), 7,3 (d, J] = 0,8 Hz, 1H), 7,3 -7,4 (m, 1H), 8,1 (d, ) = 0,8 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H).

[000412] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 33 Exemplo Número “o Lems composto IM+n

RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,2 (d,] = 6,8 Hz, 6H), 4,3 (s, 2H), 5,0 o A (p,] =6,8 Hz, 1H), 6,3 (d,) =9,3

Í Z Hz, 1H), 7,1 (t,) = 7,8 Hz, 2H), 7,2 79 Ca F 464,2 L7A D OTAN, F (dd, ) = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,3 (d, J = Na N- de N 0,8 Hz, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 1H), 7,7 2 (d,] =2,6 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 82 (d,] = 0,7 Hz, 1H). (Ss: 1H- RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,17 Prá JN FS ) 3H,s), 4,25 (2H,s), 5,80 (2H,s), 6,17 81 ax. 435,2 GAS) (AS) As) A F (2H, d), 7,12 (2H/t), 7,30 (1H, d), NH) 7,33 — 7,54 (1H, m), 8,14 (3H, d). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) à 0,83 (dt, ] = 4,9, 2,7 Hz, 1H) 0,89 (dt, ) = f Nx 8,1, 2,8 Hz, 1H), 1,91 — 2,01 (m, 1H), NOÉ 2,33 (s, 2H), 4,25 (s, 1H), 6,83 (d, ) 8 [O Nº 460,2 (6 219), 425 (5, 11), 6,83 ( o É É? r = 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, ) = 1,5 Hz, Te N 1H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J=0,8Hz, 1H), 7,39 (tt, ) = 8,5, 6,7 Hz, 1H), 8,15 (d, ] = 0,8 Hz, 2H). Nã 2OCHF> RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,3 Prá JN F s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 85 ALA 472,2 | 6 297,0 51H) ( det F 3H), 7,3 (s, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 1H), de 8,2 - 8,3 (m, 2H).

NA N RMN !H (400 MHz, Metanol-da) 5 2,8 s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,5 (s, 1H), 6,4 91 O F 459,2 | 6 2H), 36 6, 20), 4,5 5 1H) AAAN r (d,] = 8,2 Hz, 1H), 6,5 -6,6 (m, 1H), Na N-, 3 ON 7,3 -7,5 (m, 1H), 7,5 (dd, ] = 9,3, NH?

8,1 (d, ) = 0,8 Hz, 1H). Exemplo 34

[000413] Preparação de 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-etilpiridin-2 (1H)-Ona (Comp. 34) Esquema 21 : o. LEE OO O Composto 34 Etapa 1. 5-Bromo-1-etilpiridin-2 (1H)-ona

[000414] Uma mistura de 5-bromo-1,2,5, 6-tetraidropiridin-2-ona (3,0 g, 17,0 mmol, 1,0 equiv.) e CsxCO3 (16,7 g, 51,3 mmol, 3,0 equiv.) em DMF foi agitada por 5 minutos em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura acima foi adicionado iodoetano (8,0 g, 51,3 mmol, 3,0 equiv.) em gotas durante 5 minutos em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 40 minutos adicionais em temperatura ambiente. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (PE/EtOAc 5: 1) para fornecer 5-bromo-1- etil-1,2,5, 6-tetraidropiridin-2-0na (1,4 9, 41,7%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 202,1. Etapa 2, L-etil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona

[000415] A uma solução agitada de 5-bromo-1-etil-1,2-diidropiridin-2-ona (500,0 mg, 2,5 mmol, 1 equiv.) e 4,4,5, 5-tetrametil-2-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1,3, 2-dioxaborolano (1256,8 mg, 4,9 mmol, 2,0 equiv.) em dioxano (20 ml) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (362,1 mg, 0,5 mmol, 0,2 equiv.) e KOAc (728,6 mg, 7,4 mmol, 3,0 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por TLC- Prep. (PE/EtOAc 1:1) para fornecer 1-etil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-

1,2-diidropiridin-2-0na (460,0 mg, 74,6%) como um sólido verde amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 250,3. Etapa 3, —5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina din-8-il)-1-etilpiridin-2 (1H)-ona (Comp. 34)

[000416] A uma solução agitada de 1-etil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2- iI)-1,2-diidropiridin-2-0na (95,5 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv.) e 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2- [(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (80,0 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em 1,4-dioxano/H2O (5,5 ml) foram adicionados Pd(dppf)Cl> (28,1 mg, 0,038 mmol, 0,2 equiv.) e K3sPO. (122,1 mg, 0,6 mmol, 3 O equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl2/MeOH 20:1) para fornecer 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil ]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il]-1-etil-1,2-diidropiridin-2-0na (50,0 mg, 22,7%) como um sólido marrom escuro. O produto bruto (20 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: X Bridge Prep OBD C18 Coluna 30 X 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/l NH4HCO3 + NH3H2O a 0,1%) para fornecer 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin- 2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il1]-1-etil-1,2-diidropiridin-2-o0na (Comp. 34) (2,0 Mg) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 460,1. RMN !H (300 MHz, DMSO- d6) 5 1,00 (3H, t), 3,76 (2H, q), 4,42 (2H, d), 6,31 (1H, d), 7,14 - 7,27 3H, m), 7,43 (4H, ddd), 7,72 (1H, t), 7,99 (2H, s), 8,34 (1H, d). Exemplo 35

[000417] Preparação de 5-(5-amino-2-((6-aminopiridin-2-il)metil)-7-(4-fluorofenil)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2 (1H)-Ona (Comp. 35) Esquema 22

. BO) o S À ado 2: ARS o 0 Aa de (etapa 4) Composto 35 Etapa 1. Ácido 2-(6-aminopiridin-2-il)acético

[000418] A uma solução agitada de 2-(6-aminopiridin-2-il)acetato de etila (1 9, 5,55 mmol, 1 equiv.) em EtoH (20 ml) foi adicionado NaOH (0,3 g, 8,32 mmol, 1,5 equiv.) em porções em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 50ºC sob atmosfera de nitrogênio. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração para gerar 2- (6-aminopiridin-2-il) acetato de sódio (0,8 g, 82,79%) como sólido branco. RMN !H (Óxido de Deutério, 400 MHz) 5 3,48 (2H, s), 6,54 (1H, d), 6,65 (1H, d), 7,49 (1H, t). Etapa 2, N'-(2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11)-2-(6-aminopiridin-2- iNacetamida

[000419] — Uma mistura de 5-bromo-4-(4fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (0,8 9, 2,68 mmol, 1 equiv.), T3P (1,3 g, 4,0 mmol, 1,5 equiv.), TEA (0,8 g, 8,0 mmol, 3 equiv.) e 2-(6-aminopiridin-2-il) acetato de sódio (0,5 g, 2,7 mmol, 1 equiv.) em DMF (15 ml) foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. O produto foi precipitado pela adição de água. O sólido resultante foi seco sob vácuo para gerar N-[2- amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(6-aminopiridin-2-il)acetoidrazida (0,31 9, 26,7%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 432,0. Etapa 3. 2-((6-Aminopiridin-2-il)]metil)-8-bromo-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina

[000420] Uma mistura de N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(6- aminopiridin-2-il)acetoidrazida (310 mg, 0,7 mmol, 1 equiv.) e (E)-(trimetilsilil-N- (trimetilsilil)etanimidato) (729,5 mg, 3,6 mmol, 5 equiv.) em tolueno (15 ml) foi agitada por

12 horas a 110ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi recristalizado partir de MeOH/MTBE (1/1,12 ml) para gerar 6-[5- amino-8-bromo-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-2-il]metilJpiridin-2-amina (150 mg, 50,5%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 416,2. Etapa 4. 5-(5-amino-2-((6-aminopiridin-2-il)metil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina din-8-il)-1-metilpiridin-2 (1H)-ona

[000421] Uma mistura de 6-[5-amino-8-bromo-7-(4-fluorofenil))-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-2-il]metil]piridin-2-amina (140 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.), Pd(dppf)Cl> CH2Cl (27,6 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.), KaPOs (215,2 mg, 1,01 mmol, 3 equiv.) e 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (158,9 mg, O 7 mmol, 2 equiv.) em 1,4-dioxano (6 ml) e água (1 ml) foi agitada por 15 horas a 50ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC- Prep. (CH2Cl2/MeOH 10:1) para fornecer o produto bruto (80 mg), que foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (coluna: XBridge Prep OBD C18 coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (NH3H2O à 0,05%), Fase Móvel B: ACN; taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 15% B para 35% B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6,35 minutos) para gerar 5-[5-amino-2-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 35) (50 Mg, 33,2%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 443,2. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,08 (2H, s), 5,84 (2H, s), 6,28 (2H, t), 6,40 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 7,20 (2H, t), 7,28 (1H, t), 7,44 - 7,53 (2H, m), 7,67 (1H, d), 8,00 (2H, s). Exemplo 36

[000422] Preparação de 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]Mmetil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-ciclopropilpiridin-2 (1H)-Ona (Comp. 36) Esquema 23 ou 1, A o nor 1 a. a O O TEUADL Naeo DTED O AcOK, Pd: — dioxano, 90ºCT o F Br E EN o A FalapphChK FO: doxano 208070, 2h NaN . de Composto se Etapa 1, 5-bromo-1-ciclopropil-1,2-diidropiridin-2-ona

[000423] “Uma mistura de 5-bromo-1,2-diidropiridin-2-ona (2 g, 11,49 mmol, 1 equiv.) e ácido ciclopropilborônico (2,0 g, 23,3 mmol, 2,0 equiv.), Cu(AcO)>2 (2,1 g, 0,01 mmol, 1 equiv.), Na2CO;3 (2,4 g, 22,6 mmol, 2 equiv.), 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridila (3,1 9, 0,01 mmol, 1 equiv.) em CHxCICH2CI (50 ml). A mistura resultante foi agitada por 12 horas a 70ºC sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com CH2Cl7/MeOH (20:1) para produzir 5-bromo-1-cilopropil-1,2-diidropiridin-2-0na (600,0 mg, 24,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 214,01. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 3 (300 MHz, CDCI3) 5 0,86 (2H, tdd), 1,13 (2H, m), 3,31 (1H, tt), 6,48 (1H, m), 7,34 (2H, m). Etapa 2. 1-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona

[000424] Em um tubo selado de 40 ml foram adicionados 5-bromo-1-ciclopropil-1,2- diidropiridin-2-ona (200 mg, 0,9 mmol, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (355,89 mg, 1,4 mmol, 1,5 equiv.), ACOK (183,4 mg, 1,9 mmol, 2 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (76,3 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) em dioxano (10 ml) a 90ºC por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (PE/EtOAc 1: 1) para fornecer 1-ciclopropil-5-(4,4,5, 5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (100 mg, 41, 0%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 262,3.

Etapa 3, 5-[5-Amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina din-8-il]-1-cilopropil-1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 36)

[000425] Em um tubo selado de 20 ml foram adicionados 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2- [(3-fluoropiridin-2-il)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)-2-[3-) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (100 mg, 0,24 mmol, 1 equiv.), 1-ciclopropil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (125,2 mg, 0,48 mmol, 2,0 equiv.), KaPO.s (101,8 mg, 0,48 mmol, 2 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 CH2Clz (19,6 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv.) em dioxano (5 ml) e água (0,5 ml) a 80ºC. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl/MeOH 12:1) para fornecer 5-[5- amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-1- cilopropil-1,2-diidropiridin-2-o0na (Comp. 36) (5 Mg, 4,42%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 472,2. RMN !H: (400 MHz, DMSO-d6) à 1,24 - 0,83 (m, 4H), 1,48 (s, 2H), 3,07 (s, 1H), 3,51 (1H, s), 4,22 (1H, s), 4,39 (8H, dd), 5,00 (2H, d), 5,73 (2H, ddt), 6,35 (2H, ddt), 6,35 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7,32 - 7,13 (6H, m), 7,41 (8H, ddd), 7,72 (2H, t), 8,01 (4H.S), 8,34 (2H, d). Exemplo 37

[000426] Preparação de 2-((6-aminopiridin-2-il)metil)-7-(4-fluorofenil)-8-(imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 37) Esquema 24 Ss SF 5, Net eoroletoadsemiho Nat ET In Composto 37 Etapa 1, 6-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-[imidazo][1,2-a]piridin-6-i1]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina di n-2-il]Jmetil]piridin-2-amina

[000427] A uma solução de 6-[5-amino-8-bromo-7-(4-fluorofenil))-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-2-ilJmetil]piridin-2-amina (100 mg, 0,24 mmol, 1 equiv.) e 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (88,4 mg, 0,4 mmol, 1,5 equiv.) em dioxano

(10 ml) e HO (1 ml) foram adicionados K3PO, (153,7 mg, 0,7 mmol, 3 equiv.) e Pd(dppf)Clz (35,3 mg, 0,05 mmol, 0,2 equiv.). Após agitação por 2 horas a 80ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de Sílica-Gel/sílica, eluida com CH2Cl>/MeOH (15: 1). O produto bruto (100 mg) foi adicionalmente purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (coluna: XBridge Prep OBD C18 coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 25% B para 35% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,1 minutos) para fornecer 2-((6-aminopiridin-2-il)]metil)- 7-(4-fluorofenil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 37) (58,1 Mg, 53,1%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 452,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,3 (s, 2H), 6,6 (d, ] = 6,9 Hz, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, ] = 9,4 Hz, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,6 (t, ) = 7,8 Hz, 1H), 7,7 (D,] = 9,4 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (d, ] = 1,7 Hz, 2H), 8,8 (s, 1H). Exemplo 39

[000428] Preparação de 5-[5-amino-7-(3, 4-difluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (25 mg, 27,89%) (Comp. 39) Esquema 25 e — Su " o ” LA E ec aa Eat Rara, ue H20 Ns F NH? (etapa 1) NH Composto 39 Etapa 1. 5-[5-Amino-7-(3, 4-difluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2 il)metil]-[1,2,4Jtriazol[1,5- cl[pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 39)

[000429] Em um frasco de 10 ml foram adicionados 5-[5-amino-7-cloro-2-[3- fluoropiridin-2-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (90 mg, 0,233 mmol, 1 equiv.) e ácido (3, 4-difluorofenil)borônico (73,68 mg, 0,467 mmol, 2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (31,6 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.), KaPO- (148,56 mg, 0,700 mmol, 3 equiv.), dioxano (1 ml), H2O (0,2 ml) em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 ml), secas sobre Na2SO. anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições Coluna: XBridge Prep OBD c18 Coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/L NHaHCO3 + NH3H2O a 0,1%), Fase Móvel B: ACN; taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 22% B para 32% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,55 minutos) para fornecer 5-[5-amino-7- (3, 4-difluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-1-metil- 1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 39) (25 mg, 23,1%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 464,2. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 5 4,41 (s, 2H), 6,29 (d, ] = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (D, ) = 26,0 Hz, 2H), 7,43 (d, ) = 24,3 Hz, 3H), 7,68 (d, ) = 13,2 Hz, 2H), 8,02 (s, 2H), 8,32 (s, 1H).

[000430] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 39. Exemplo/ (mst | ama LES [M+H]* composto RMN !H (300 MHz, Metanol-da) õ o 3,55 (s, 3H), 6,42 (d, J= 9,3 Hz, ' x " 1H), 7,04 — 7,17 (m, 1H), 7,17 — 7,39 : ALA 446,2 | (m, 4H), 7,44 (dt, J=8,8,4,5 Hz, Ns d- 1H), 7,69 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 4,8 Hz, 1H). RMN !H (300 MHz, Metanol-da) 5 3,53 (s, 3H), 4,51 (d, ) = 5,1 Hz, P AR 4782 1H), 6,41 (d, J] = 9,3 Hz, 1H), 6,77 (t, e F J=56,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, 1 =9,3, NFz 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dt, ) = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 7,52 (d, ) = 8,1 Hz, 2H), 7,63

(d,J =8,1 Hz, 2H), 7,71 (d 1 =8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, ] = 2,5 Hz, 1H), 8,34 (d, ] = 4,9 Hz, 1H). RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5: 3,33 P (s, 3H), 4,39 (d, J=2,0 Hz, 2H), o = 6,27 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J 56 %42 | 4622 É A = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,37 —7,47 (m, Te 5H), 7,62 = 7,74 (m, 2H), 7,95 (s, 2H), 8,31 (dt, J=4,8, 1,6 Hz, 1H). RMN *H (400 MHz, Metanol-ds) : 3,56 (s, 3H), 4,52 (d, ) = 2,1 Hz, v a - 2H), 6,44 (d, ] = 9,3 Hz, 1H), 7,20 57 Jj A 453,1 |(dd,J=9,3,2,5H2, 1H), 7,42 (dt, ) NÃo = 8,6, 4,5 Hz, 1H), 7,60 — 7,78 (m, ” 5H), 7,80 (d, ] = 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d,J =2,5Hz, 1H). RMN *H (300 MHz, Metanol-da) 5 3,62 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,42 (d, J s - = 2,1 Hz, 2H), 6,63 (d, J7=9,2 Hz, 59 NI) x 4 432,2 | 1H), 7,40 (d, = 8,3 Hz, 2H), 7,55 NAN (s, 1H), 7,62 (t, J=9,2,9,2 Hz, 1H), mm 7,72 (s, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 1H), 8,30 (d, J=4,7 Hz, 1H). o RMN !H (300 MHz, Metanol-da) 3 3,55 : ol. - (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 61 Xu SA 458,1 | 6,40 (d, J7=9,3 Hz, 1H), 6,82 — 6,93 NAN (m, 2H), 7,18 (dd, ] = 9,3, 2,5 Hz, | foda o EEE

(m, 1H), 7,78 (d, ] = 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d,) = 4,6 Hz, 1H). RMN 'H (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,41 (d, J=2,1 Hz, 2H), 6,27 (d, J=9,3 vo Ár Hz, 1H), 7,10 (dd, J7=9,3, 2,6 Hz, 62 a as 496,3 | 1H), 7,39 (dt, J=8,5,4,4 Hz, 1H), as i 7,57 =7,79 (m, 6H), 7,99 (d, J= 25,8 Hz, 2H), 8,32 (dt, J=4,7, 1,7 Hz, 1H). RMN 'H (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,42 (d, J=2,1 Hz, 2H), 6,25 (d, J=9,4 L- Hz, 1H), 7,09 — 7,29 (m, 3H), 7,39

2. = (dt, J7=8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,46 = 7,54 64 À a A 464,2 - Tee (m, 1H), 7,56 (d, J=2,6 Hz, 1H), e 7,71 (ddd, J=9,9,8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 2H), 8,32 (dt, J=4,7,1,6 Hz, 1H). RMN 'H (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,41 (d, J=2,1 Hz, 2H), 6,28 (d, 7=9,4 R— Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 9,4, 2,6 Hz, x ax A 462,1 | 1H), 7,25=7,44 (m, 4H), 7,54 (d, J APAE = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,5 Hz, e 1H), 7,70 (ddd, 7=9,8,8,3, 1,3 Hz NH 2 , ,8, 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 8,32 (dt, J= 46, 1,5 Hz, 1H).

RMN !H (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,41 (d, J=2,1 Hz, 2H), 6,30 (d, J=9,3 : R »” Hz, 1H), 7,04 —= 7,12 (m, 2H), 7,16 ae FA (dd, 7=9,4,2,6 Hz, 1H), 7,20 — 7,30 76 a 54 464,2 : FAESA (m, 1H), 7,38 (dt, J= 8,5, 4,5 Hz, e 1H), 7,62 — 7,69 (m, 1H), 7,69 — 7,76 (m, 1H), 8,05 (s, 2H), 8,32 (d, = 4,7 Hz, 1H). RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 3,67 (s, 3H), 4,40 (d, J=2,1 Hz, 2H), 6,26 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,85 — 6,92 BP (m, 1H), 6,92 — 7,02 (m, 2H), 7,11 a = (dd, J=9,3,2,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J= 77 x x 4 458,2 U DÁ + 7,9 Hz, 1H), 7,39 (dt, J=8,6, 4,4 Hz, de 1H), 7,63 (d, 7=2,5 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J=9,9, 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,32 (dt, J=4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,90 (s, 4H). RMN !H (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,29 o (s, 3H), 4,42 (d, J=2,1 Hz, 2H), aL o 6,20 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J 78 J a 4 462,2 |=9,4,2,6 Hz, 1H), 7,31 =7,47 (m, à NSNÃO 5H), 7,50 (d, J7=2,6 Hz, 1H), 7,71 Ne (dd, J=9,7,8,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 2H), 8,32 (d, J=4,7 Hz, 1H).

RMN !H (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,31 (d, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,40 (d, J= 21 Hz, 2H), 6,18 (d, J= 9,3 Hz, 1H), No 6,42 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J X [> — 481,2 97 TIL nx AR = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,6, SA : 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, 7=3,1 Hz, 1H), > 7,30 — 7,44 (m, 2H), 7,70 (td, J= 7,2, 1,5 Hz, 3H), 7,85 (s, 2H), 8,32 (dt, J= 4,7, 1,6 Hz, 1H). RMN !H (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,26 (d, J= 14,5 Hz, 5H), 3,52 (s, 3H), 4,40 (d, J=2,1 Hz, 2H), 6,18 (d, J= O = 9,3 Hz, 1H), 6,88 — 7,01 (m, 2H), 7,12 v A 458,2 SEREI (dd, J= 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J O NS Ni NH =7,1, 54 Hz, 1H), 7,26 — 7,44 (m, 3H), 7,70 (t, J=9,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,32 (d, J= 4,8 Hz, 1H). Exemplo 42

[000431] Preparação de 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-2-il)]metil]- [1,2 ,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 42) Esquema 26 á Br Foo , Br o nàN QTUS H H ás Ss. Cicia, HATU, TEA AO Msg NaN DMF, rt. NaN tolueno 100º es epa 1) pe í (etapa 2) X ã Sl Nua 3 F. AILK do Ti E A N, s PáldophCh, KiPO:s nO o dimxano /H;O, 109º = 2 NH; (etapa 3) Nanetia

NH 2 Composto 42

Etapa 1. N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil) pirimidin-4-i1]-2-(1,3-tiazol-2-il)acetoidrazida

[000432] A uma mistura agitada de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2- amina (200 mg, 0,7 mmol, 1 equiv.) e ácido 2-(1,3-tiazol-2-il)acético (115,3 mg, 0,8 mmol, 1,2 equiv.) em DMF (2 ml) foram adicionados HATU (382,6 mg, 1,01 mmol, 1,5 equiv.) e DIEA (260,1 mg, 2,0 mmol, 3 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada com água (20 ml) em temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com água (3 x 20 ml). Para fornecer N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-i1]-2-(1,3-tiazol-2-il) acetoidrazida (170 mg, 59,9%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 423,1. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 5 4,05 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,28 (t, ] = 8,9 Hz, 2H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 7,66 (d, ] = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, ] = 3,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,22 (s, 1H). Etapa 2. 8-Bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- uma mina

[000433] —Auma mistura agitada de N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-i1]- 2-(1,3-tiazol-2-il)acetidrazida (150 mg, 0,35 mmol, 1 equiv.) em tolueno (4 ml) foi adicionado (Z)-(Trimetilsilil N-(trimetilsilil)etanimidato) (216,3 mg, 1,1 mmol, 3 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Clo/MeOH 20:1) para fornecer 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (100 mg, 69,63%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 405,1. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 4,71 (s, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,57 (d, ] = 34 Hz, 1H), 7,75 (d, ] = 3,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,84 (m, 2H). Etapa 3, 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-2-il)]Mmetil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 42)

[000434] A uma mistura agitada de 8-bromo-7-(4fluorofenil))-2-[(1,3-tiazol-2-i1)-2- [(1,3-tiazol-2-i1)-2-[1,)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (116,0 mg, 0,49 mmol, 2 equiv.) em 1,4-dioxano (3 ml) e H2O (0,6 ml) foram adicionados

K3PO4 (156,9 mg, 0,74 mmol, 3 equiv.) e Pd(dppf)Cl> (36,1 mg, 0,05 mmol, 0,2 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Coluna: XBridge, Coluna Xterra OBD Coluna, 5 um, 19 * 150 mm; Fase Móvel A: Água (10 mmol/! NH4HCO;3), Fase Móvel B: ACN; taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 25% B para 35% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 6,45 min para gerar 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 42) (35 Mg, 32,72%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 434,2. RMN !H (400 MHz, Metanol-d4) 53,57 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,44 (d, ] = 9,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 7,22 (dd, ] = 9,3, 2,5 Hz, 3H), 7,57 (td, ] = 5,8, 2,5 Hz, 3H), 7,74 (d, ] = 3,4 Hz, 1H), 7,81 (d, ) = 2,4 Hz, 1H). Exemplo 43

[000435] — Preparação de 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(2- (metilamino)piridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 43) Esquema 27 F = = ú Di A tino, ÉS " So Falepphcia; KOAs . E ax A d; L4doro 9% E, (epa 2) Ná (etapa 1) ; NH; Composto 43 Etapa 1. Ácido (2-(Metilamino)piridin-4-il)borônico

[000436] Pd(dppf)Cl2 (391,2 mg, 0,5 mmol, 0,2 equiv.), KaPOas (1134,9 mg, 5,3 mmol, 2 equiv.), 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina (500 mg, 2,7 mmol, 1 equiv.),4,4, 5, 5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (821,7 mg, 3,2 mmol, 1,2 equiv.) foram dissolvidos em 10 ml de dioxano. A mistura foi agitada a 90ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel e eluido com MeOH-DCM (1:10) e o produto foi adicionalmente purificado por HPLC-Prep. para fornecer o produto como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 153,2.

Etapa 2, 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)Mmetil)-8-(2-(metilamino)piridin-4-i)- 1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 43)

[000437] Ácido (2-(metilamino))piridin-4-il)borônico (100 mg, 0,66 mmol, 1 equiv.), 8- bromo-7-(4-fluorofenil))-2-((3-metilpiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, (271,9 mg, 0,66 mmol, 1 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (96,3 mg, 0,13 mmol, 0,2 equiv.), K3POs (419,1 mg, 1,97 mmol, 3 equiv.) foram dissolvidos em 5 ml de dioxano/H20 (5:1). A mistura foi agitada a 80ºC por 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel e eluido com MeOH-DCM (1:10) e o produto foi adicionalmente purificado por HPLC-Prep. para fornecer o produto (Comp. 43) 26,6 mg como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 445,2. RMN !H (300 MHz, Metanol-d4) 5 2,81 (s, 3H), 4,47 (d, ] = 2,1 Hz, 2H), 6,41 (dd, ) = 5,7, 1,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,03 (t, 1 = 8,8 Hz, 2H), 7,33 - 7,54 (m, 3H), 7,56 - 7,69 (m, 1H), 7,74 - 7,82 (m, 1H), 8,26 - 8,37 (m, 2H). Exemplo 45

[000438] Preparação de 7-(4-fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-8-(2-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 45) Esquema 28 de SPoRÁRENO rf Bea É nã an *, um) ; (etapa 2) : (etapa 3) : Y feaça 4) fo a 28 08 aco co,» Fm coa * ac e Eee mes e LEE | E (espa 5) 6 taxa) tenpo?) epa 8) Complias: Etapa 1, Preparação de 4-(benziltio)-2,6-dicloropirimidina

[000439] A uma solução agitada de 2,4,6-tricloropirimidina (6,5 9, 35,73 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado fenilmetanotiol (4,43 g, 35,73 mmol) e K2CO;3 (4,93 g, 35,73 mmol) a 0ºC. Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Depois, a mistura foi concentrada e o resíduo foi despejado em água e em seguida extraído com acetato de etila (2 x 25 ml). A solução orgânica foi então concentrada para dar o 4- (benziltio)-2,6-dicloropirimidina bruto (9 6 g, rendimento: 99,5%) como um sólido amarelo,

que pode ser usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS m/z (ESI), [M + H]* = 271,2. Etapa 2, Preparação de 4-(benziltio)-2-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidina

[000440] A mistura de 4-(benziltio)-2,6-dicloropirimidina (9,6 g, 35,6 mmol), 2-(4- fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,98 g, 35,56 mmol) em dioxano (100 ml) e água (10 ml) foram adicionados Na 2 CO 3 (9,96 9, 71,12 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,6 9, 3,56 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80ºC por 4 horas sob atmosfera de N2. À mistura foi concentrada e o resíduo foi adicionado água (25 ml) e acetato de etila (100 ml). A solução orgânica foi então concentrada para gerar o produto bruto que foi adicionalmente purificado por coluna instantânea (0-5% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o 4-(benziltio)-2-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidina (11,6 g, 98%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 331,2. Etapa 3. Preparação de 4-(benziltio)-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina

[000441] — Asolução de 4-(benziltio)-2-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidina (11,6 g, 35,15 mmol) em 2-metilpropan-2-amina (20,55 g, 281,8 mmol) foi agitada a 110ºC por 40 horas. Em seguida a mistura foi concentrada e o resíduo foi adicionalmente purificado por coluna instantânea (330 g) (0-5% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o produto desejado 4-(benziltio)-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (12 g, rendimento: 93,0%) como um óleo amarelado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 368,6. Etapa 4. Preparação de 4-(benziltio)-5-bromo-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2- amina

[000442] —Auma solução agitada de 4-(benziltio)-N-(terc-butil)-6-(4fluorofenil)pirimidin- 2-amina (10,0 g, 27,24 mmol) em 50 ml de DMF foi adicionado NBS (5,3 g, 29,96 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna instantânea (0-5% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar a 4-(benziltio)-5-bromo-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)pirimidin- 2-amina desejada (5.9, rendimento: 41%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 446,2. Etapa 5. Preparação de 4-(benziltio)-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4- iDN)pirimidin-2-amina

[000443] A mistura de 4-(benziltio)-5-bromo-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2- amina (3,7 g, 8,31 mmol), ácido (2-metilpiridin-4-il)borônico (1,71 g, 12,47 mmol) em dioxano (50 ml) e água (50 ml) foi adicionada Na2xCO; (2,28 g, 16,63 mmol) e Pd(PPh3)« (0,96 g, 0,83 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80ºC por 8 horas sob atmosfera de N>. A mistura foi concentrada e o resíduo foi adicionado água (25 ml) e acetato de etila (100 ml). A fase orgânica foi então concentrada para gerar o produto bruto que foi adicionalmente purificado por coluna instantânea (0-5% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o <4(benziltio)-N-(terc-butil)-6-(4fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4- iD)pirimidin-2-amina (2,2 g, rendimento: 58%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 459,4. Etapa 6. Preparação de N-(terc-butil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4- iD)pirimidin-2-amina

[000444] A uma solução de 4(benziltio)-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-5-(2- metilpiridin-4-il)pirimidin-2-amina (1,7 g, 3,71 mmol) em 20 ml de acetonitrila foi adicionada 1 gota de ácido acético e 1 gota de água. Em seguida, a solução foi resfriada para 0ºC e 1,3-dicloro-5, 5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,45 9, 7,42 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 horas nessa temperatura. A solução diluída com 40 ml de solução de Na2S5O3 em água e em seguida extraída com DCM (20 ml de x2). A camada orgânica foi coletada e concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna (0-5% de EA em PE) para gerar a N-(terc-butil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4il)pirimidin-2-amina desejada (1,0 g, 73% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 371,2. Etapa 7. Preparação de N-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2-metilpiridin-4- iD)pirimidin-2-amina

[000445] A uma solução de N-(terc-butil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilpiridin-4- iD)pirimidin-2-amina (0,9 g, 2,34 mmol) em dioxano (3 ml) foi adicionada hidrazina (1,17 g, 23,4 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 100ºC por 16 horas. A solução foi adicionada 20 ml! de nahc03salmoura e o sólido que se formou foi coletado, lavado com 15 ml de acetato de etila a 20% em éter de petróleo, em seguida seco para gerar o N-(terc-

butil)-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-2-amina desejado (0,79 9, 88% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 367,4.

Etapa 8. Preparação de 7-(4-fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2-il)]netil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- 1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 45)

[000446] A mistura de N-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2-metilpiridin-4- iD)pirimidin-2-amina (0,020 9, 0,05 mmol), ácido 2-(6-metilpiridin-2-il) acético (0,019 9, 0,12 mmol) em POCI3 (0,5 ml) foi agitada em um tubo selado a 140ºC por 4 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi adicionado 2 ml de TFA. A mistura resultante foi agitada em um tubo selado à 100ºC por 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de C18-flash, gradiente de eluição de 5% a 60% de acetonitrila em água (0,05% de amónia). As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 7-(4-fluorofenil)-2- ((6-metilpiridin-2-il) metil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 45) (5 mg, 21,8% de rendimento). LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 426,4. RMN !H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,00 (d, ] = 5,39 Hz, 1H) 7,07 - 7,18 (m, 5H) 7,35 (t, ) = 6,64 Hz, 2H) 7,60 (t, ) = 7,57 Hz, 1H) 8,15 (br s, 2H), 8,31 (d, ] = 5,04 Hz, 1H). Exemplo 46

[000447] Preparação de 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-N — 2-(piridin-2-i1)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidina-2, 5-diamina (Comp. 46) Esquema 29 - —. . - ( X ax E e. h + "o Te E ú (espe 1) ? fenps 2) ' etapa 2) Campania 46 Etapa 1. Preparação de N-(terc-butil)-7-(4-fluorofenil)-&8-(2-metilpiridin-4-il)- 1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidina-2, 5-diamina

[000448] A uma solução de N-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2-metilpiridin- 4-il)pirimidin-2-amina (0,2 9, 0,55 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionado brometo de ciano (0,06 g, 0,6 mmol) a 0ºC. Em seguida, a mistura foi agitada nessa temperatura por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi adicionado 0,2 ml de DIEA e 5 ml de acetato de etila. O sólido foi então coletado e seco para produzir N-(terc-butil)-7-(4- fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4i1)-[1,2,4]triazol[1, 5-c]lpirimidina-2, 5-diamina (0,15 9, 70,2%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 392,4. Etapa 2. Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carbonitrila

[000449] A mistura de N5-(terc-butila)-7-(4-fluorofenil))-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidina-2, 5-diamina (0,050 g, 0,13 mmol), 2-bromopiridina (0,041 9, 0,26 mmol) em 5 ml de dioxano foi adicionado Pd (OAc) 2 (0,058 g, 0,026 mmol), 1,1'-bis (di-t-butilfosfino)ferroceno (0,014 g, 0,026 mmol) e tBuONa (0,036 g, 0,38 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80ºC por 8 horas sob atmosfera de N>. A mistura foi concentrada e o resíduo foi despejado em água (20 ml) e em seguida extraído com acetato de etila (3 x 20 ml). A solução orgânica foi então concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, gradiente de eluição de 10% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 3-amino-6- (2,6-dimetilpiridin-4-i1)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (0,04 9, 68% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 459,4. Etapa 3. Preparação de 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-N — 2-(piridin-2-i1)- 1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidina-2, 5-diamina (Comp. 46)

[000450] — Uma solução de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carbonitrila (60 mg, 0,188 mmol) em TFA (2 ml) foi agitada a 90ºC por 1 hora em um reator de microondas. Em seguida a solução foi concentrada e o produto bruto foi lavado com 30 ml de metanol para gerar o 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-N 2-(piridin-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidina-2, 5-diamina (Comp. 46) (0,023 G, 32,9% de rendimento) como um sólido cinza LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 413,5 [M + H]*+; RMN !H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,37 - 2,43 (m, 3 ) 6,88 - 7,06 (m, 2H) 7,14 (br s, 2H) 7,22 - 7,28 (m, 1H) 7,35 - 7,45 (m, 2H) 7,68 - 7,82 (m, 1H) 7,89 - 8,15 (m, 2H), 8,18 - 8,28 (m, 1H) 8,30 - 8,43 (m, 2H) 10,11 - 10,22 (m, 1H). Exemplo 47

[000451] — Preparação de 7-(4-fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-8-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 47) Esquema 30 dp Teste 2 pe & amo ã (etapa 2) ENA: Faro FE O ad TT a (etapa 3) Y (etapa 4) Composto 47 Etapa 1. Preparação de 4-(benziltio)-N-(terc-butil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-6-(4- fluorofenil)pirimidin-2-am

[000452] A mistura de 4-(benziltio)-5-bromo-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2- amina (3,2 9, 7,19 mmol), ácido (2,6-dimetilpiridin-4-il)borônico (1,63 g, 10,79 mmol) em dioxano (50 ml) e água (50 ml) foi adicionada Na2xCO;3 (1,52 g, 14,38 mmol) e Pd(PPh3)« (0,83 g, 0,72 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80ºC por 8 horas sob atmosfera de N>. A mistura foi concentrada e ao resíduo foi adicionado água (25 ml) e acetato de etila (100 ml). A solução orgânica foi então concentrada para gerar o produto bruto que foi adicionalmente purificado por coluna instantânea (0-5% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o 4(benziltio)-N-(terc-butil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-6-(4- fluorofenil)pirimidin-2-amina (2,4 9, rendimento: 71%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 474,4. Etapa 2. Preparação de N-(terc-butil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4- iD)pirimidin-2-amina

[000453] A uma solição de 4-(benziltio)-N-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-5-(2,6- dimetilpiridin-4-il)pirimidin-2-amina (1,35 9, 2,86 mmol) em 20 ml de acetonitrila foi adicionada 1 gota de ACOH e 1 gota de água. Em seguida, a solução foi resfriada para 0ºC, e 1,3-dicloro-

5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,23 g, 6,29 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 horas nessa temperatura. A solução foi então vertida em 40 ml de solução de NarSO;3 em água e em seguida extraída com DCM (2 x 20 ml). A camada orgânica foi coletada e concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna (0-5% de EA em PE) para gerar a N- (terc-butil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)pirimidin-2-amina desejada (0,90 9, 82% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 385,2. Etapa 3, Preparação de N-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2,6-dimetilpiridin-4- iNpirimidin-2-am

[000454] A uma solução de N-(terc-butil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2,6-dimetilpiridin- 4il)pirimidin-2-amina (0,9 g, 2,34 mmol) em dioxano (3 ml) foi adicionada hidrazina (1,17 g, 23,4 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 100ºC por 16 horas. A solução foi adicionada 20 ml de salmoura de NAHCO; e o sólido que se formou foi coletado, lavado com ml de acetato de etila a 20% em acetato de etila, em seguida seco para dar o N-(terc- butil)-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2,6-dimetilpiridin-4il)pirimidin-2-amina desejado (0,8 G, 88%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 381,3, Etapa 4. Preparação de 7-(4-fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2-il) metil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4- iI)-[1,2,A4]triazol[ 1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 47)

[000455] A mistura de N-(terc-butil)-4-(4fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(2,6-dimetilpiridin4- iDNpirimidin-2-amina (0,060 9, 0,16 mmol), ácido 2-(6-metilpiridin-2-il)acético (0,054 g, 0,36 mmol) em POCI3 (1 ml) foi agitada em um tubo selado a 140ºC por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi adicionado 2 ml de TFA. A mistura resultante foi agitada em um tubo selado a 100ºC por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de C18-flash, gradiente de eluição de 5% a 60% de acetonitrila em água (0,05% de amónia). As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 7-(4-fluorofenil)- 2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 47) (0,02 G, 37,1% de rendimento). LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 440,5. RMN !H (500 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 2,31 (s, 6H), 2,39 - 2,45 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,04 - 7,19 (m, 4H), 7,35 (t, ] = 6,48 Hz, 2H), 7,59 (t, ] = 7,72 Hz, 1H), 8,13 (br s, 2H).

[000456] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 47.

Exemplo , pro! LCMS Número do [M+H]* composto EN RMN !H (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,05 F. rá s, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 5,70 (s, 2H ox. 461,3 [6394156 2H)/570 62H) A S 6,09 (s, 2 H) 7,00 - 7,10 (m, 4 H) No F 7,28 - 7,39 (m, 3 H) 7,85 (br s, 1 H) RMN !H (500 MHz, DMSO-da) õ 2,31 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,30 (s, - (CS 2 H) 6,90 (s, 2 H) 7,13 (t, J=8,25 FS eN Y 456,3 | Hz, 2 H) 7,26 (dd, /=8,20, 4,73 Hz, NaN rn Ras 2H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,39- 7,45 (m, 1 H) 7,99 (dd, J= 4,73, 0,95 Hz, 1H) 8,07 (br s, 2 H) Exemplo 50

[000457] Preparação de 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-(oxetan-3-il)piridin-2 (1H)-ona (Comp. 50) Esquema 31 No demano, água «T0%C Tv. “RO * EE x (etapa 1) 2 (etapa 2) 3 (etapa 3) : 2a Po +. en OR (etapa 4) ú (etapa 5) 6 (etapa 6) Composto 50 Etapa 1, Preparação de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina

[000458] A uma mistura de 4, 6-dicloropirimidin-2-amina (10 9, 61 mmol), ácido (4- fluorofenil)borônico (8,8 g, 63 mmol), Pda(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), em dioxano (80 ml),

1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (40 mg, 0,14 mmol) em dioxano (80 ml) foi adicionada água (15 ml). A mistura resultante foi aquecida a 70ºC por 30 minutos sob atmosfera de N7. Em seguida, a mistura foi diluída por água (300 ml) e filtrada. O sólido foi lavado por água (100 ml), em seguida, seco para produzir o produto bruto (14 g, 102% de rendimento) como um sólido amarelo que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 224,3.

Etapa 2. Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina

[000459] A uma mistura de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (600 mg, 2,7 mmol) em 1-butanol (4 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (2 ml). A mistura resultante foi aquecida a 100ºC por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi filtrada. O sólido foi lavado por 1-butanol (5 ml) e seco para produzir 4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (550 mg, 93% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 220,3. Etapa 3. Preparação de N'-(2-amino-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11)-2-(2,6- difluorofenil)acetoidrazida

[000460] —Auma mistura de 4-(4fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (550 mg, 2,5 mmol) e ácido 2-(2,6-difluorofenil)acético (450 mg, 2,6 mmol) em DMF (6 ml) foi Adicionado HATU (1,1 g, 2,9 mmol) e DIEA (500 mg, 3,9 mmol) a 20ºC. A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 10 minutos. A mistura foi purificada por C18-40 g (MeCN/água = 5% -70%) para gerar N'-(2-amino-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11)-2-(2,6-difluorofenil)acetoidrazida (720 mg, 77% de rendimento) como um sólido amarelo LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 374,3. Etapa 4. Preparação de 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 2-amina

[000461] Uma mistura de N'-(2-amino-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11)-2-(2,6- difluorofenil)acetidrazida (700 mg, 1, 9 mmol) em POCI3 (10 ml) foi aquecida a 140ºC por 45 minutos em microondas, Em seguida, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por C18-40 g (MeCN/água = 5% -80%) para fornecer 4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina (360 mg, 54% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 356,3. Etapa 5. Preparação de 8-bromo-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina

[000462] A uma mistura de 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina (300 mg, 0,84 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado NBS (200 mg, 1, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi diluída por água e filtrada. O sólido foi purificado por C18-40 g (MeCN/água = 5% - 90%) para fornecer 8-bromo-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 5-amina (320 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco LCMS: m/z (ESI), [M + HJ*+ = 434,1, 436,1. Etapa 6. Preparação de 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)- 1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-(oxetan-3-il)piridin-2 (1H)-ona (Comp. 50)

[000463] A uma mistura de 8-bromo-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil))- [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (30 mg, 0,069 mmol)), 1-(oxetan-3-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridin-2 (1H)-ona (25 mg, 0,090 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,0055 mmol), triexilfosfina (3 mg, 0,011 mmol) e K3POs (30 mg, 0,014 mmol) em dioxano (3 ml) foi adicionada água (1 ml). A mistura resultante foi selada e aquecida a 120ºC por 15 minutos em microondas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por C18-40 g (MeCN/água = 5% -80%) para fornecer 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4- fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-(oxetan-3-il)piridin-2 (1H)-ona (Comp. 50) (13 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 505,3. RMN !H (500 MHz, DMSO-d6) à ppm 4,56 (t, ] = 6,94 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,91 - 4,95 (m, 2H), 5,59 (quin, ] = 7,01 Hz, 1H), 6,42 (d, ] = 9,46 Hz, 1H), 6,99 (br t, ] = 8,04 Hz, 2H), 7,11 - 7,19 (m, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,52 (dd, ] = 9,46, 2,21 Hz, 1H), 7,57 (br dd, ) = 8,51, 5,36 Hz, 2H), 7,72 - 7,78 (m, 1H).

[000464] O composto listado na tabela abaixo foi preparado usando os métodos descritos no Exemplo 50.

Exemplo Nâmero o LemMs composto IM+HT"

Ne NH RMN *H (500 MHz, DMSO-c6) 5 F | > 2,05 (s, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 5,70 52 ar. 462,3 | (s, 2H) 6,09 (s, 2H) 7,00 -7,10 ne 7,85 (br s, 1 H) Exemplo 55

[000465] Preparação de 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2 ,A4]triazol[1,5-c]pirimidina din-8-il)-1-isopropilpiridin-2 (1H)-ona (Comp. 55). Esquema 32 Fx Br Fa À "RN o bo PAL Ad DE A Em O de ” SE a a aa A SS O OL É RETO CC o REGADA iRAnEo 7 NH fersps 1) eps 2) etapa) PE Etapa 1. 5-bromo-1i-isopropilpiridin-2 (1H)-ona

[000466] Em um tubo selado de 40 ml foram adicionados 5-bromo-1,2-diidropiridin-2- ona (1 g, 5,74 mmol, 1 equiv.), 2-iodopropano (1, 95 g, 11, 48 mmol, 2,00 equiv.) e KCO;3 (2,38 g, 17,22 mmol, 3,00 equiv.) em 1, 4-dioxano (25 ml) a 80ºC por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com FE/EtOAc (5:1) para produzir 5-bromo-1-(propan-2-il)- 1,2-diidropiridin-2-ona (1 g, 80,53%) como um sólido branco. Etapa 2, 1-Isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona

[000467] Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 50 ml foram adicionados 5- bromo-1-(propan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (1 g, 4,63 mmol, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,76 g, 6,94 mmol, 1,50 equiv.), ACOK (0,91 g, 9,26 mmol, 2 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0,38 g, 0,463 mmol, 0,1 equiv.) em 1,4-dioxano (10 ml) a 85ºC por 3 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel,

eluído com FE/EtOAc (5:1) para fornecer 1-(propan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (0,9 g, 73,90%) como um sólido branco. Etapa 3, —5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina din-8-il)-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona (Comp. 55)

[000468] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foram adicionados 8-bromo-7-(4- fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina (500 mg, 1, 19 mmol, 1 equiv.), 1-(propan-2-il)-5-(4,4,5, 5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-0na/ (630 mg, 2,395 mmol, 2,00 equiv.), PA(DtBPF)Cl2 (775 mg, 0,119 mmol, 0,10 equiv.) e K3POs (762,5 mg, 3,59 mmol, 3,00 equiv.) em 1,4-dioxano (12 5 ml) e água (2 ml!) a 90ºC por 6 horas sob atmosfera de nitrogênio. O produto desejado poderia ser detectado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com CH2Cl/MeOH (20:1) para produzir produto bruto de 450 mg. Ele foi dissolvido em DCM/EtOH (1/1, 10 ml), em seguida DCM foi removido sob pressão reduzida, os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com EtoH (2 x 5 ml), para gerar 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 8-il)-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona (Comp. 55) (350 Mg, 61%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESD), [M + H]* = 474,2. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) à 0,9 (d, ] = 6,8 Hz, 6H), 4,4 (d,]=21 Hz, 2H), 4,9 (p, ] = 6,8 Hz, 1H), 6,3 (d, ] = 9,3 Hz, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 (dd, ) = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 4H), 7,71 (ddd, ) = 9,8, 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 2H), 8,3 (dt, ] = 4,7, 1,6 Hz, 1H). Exemplo 58

[000469] Preparação de 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-4-il)metil]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 58) Esquema 33

EAR CP F. Es nTVS n a nºs NH TEEN A Nº; Ea se Etapa 1. Preparação de N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3,4-diidropirimidin-4-11]-2- (1,3-tiazol-4-i)acetoidrazida

[000470] Em um frasco de 40 ml foram adicionados 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil- 1,6-diidropirimidin-2-amina (314,48 mg, 1,048 mmol, 1,50 equiv.) e ácido 2-(1,3-tiazol-4- iN)jacético (100 mg, 0,699 mmol, 1 equiv.), HATU (398,40 mg, 1,048 mmol, 1,50 equiv.), DIEA (361,12 mg, 2,794 mmol, 4 equiv.), DMF (10 ml) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC por 3 horas. O produto foi precipitado pela adição de água. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com MeOH (10 ml x 3) para gerar N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3,4-diidropirimidin-4-11]-2-(1,3-tiazol-4-il)acetoidrazida (140 mg, 47,13%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 425,1. Etapa 2. Preparação de 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(1 3-tiazol-4-il)]metil]- 1,2 ,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

[000471] Em um frasco de 40 ml foram adicionados N-[2-amino-5-bromo-6-(4- fluorofenil)-3, 4-diidropirimidin-4-11]-2-(1, 3-tiazol-4-il) acetoidrazida (110 mg, 0,259 mmol, 1 equiv.) e (Z)-(trimetilsilil-N-(trimetilsilil)etanimidato) (157,85 mg, 0,776 mmol, 3,00 equiv.), tolueno (5 ml) em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 105ºC por 15 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC- Prep. (CH2Cl/MeOH 12:1) para fornecer 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-4-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (50 mg, 47,7%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESTI), [M + H]* = 407,1.

Etapa 3, Preparação de 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(1, 3-tiazol-4il)metil]- 1,2 ,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-o0na (Comp. 58)

[000472] Em um frasco de 10 ml foram adicionados 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(1, 3- tiazol-4-11)-2-[(1, 3-tiazol-4-11)-2-[1,)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (40 mo, 0,10 mmol, 1 equiv.) e (1-metil-6-0x0-1, 6-diidropiridin-3-il)borônico (22,6 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (14,4 mg, 0,02 mmol, 0,2 equiv.), KaPOs (41,9 mg, 0,20 mmol, 2 equiv.), dioxano (1 ml), H2O (0,2 ml) em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi agitada a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio durante 3 horas a mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 3), secas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo/produto bruto foi purificado por cintilação de fase reversa com as seguintes condições (coluna, gel de sílica C18; fase móvel, MeOH em água, 10% a 50% de gradiente em 10 minutos; detector, UV 254 nm) para fornecer 5-[5-amino-7-(4- fluorofenil)-2-[(1,3-tiazol-4-il)]metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2- diidropiridin-2-0na (Comp. 58) (10 mg, 23,37%) como um sólido esbranquiçado., LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 434,2. RMN !H (300 MHz, Metanol-d4) 5 3,56 (s, 1H), 6,43 (d, J] = 1,0 Hz, 2H), 6,43 (d, ] = 9,3 Hz, 1H), 7,02 - 7,14 (m, 2H), 7,19 (dd, ) = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,61 (m, 1H), 7,79 (d, ] = 2,5 Hz, 1H), 9,01 (d, ) = 2,0 Hz, 1H). Exemplo 60

[000473] Preparação de 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-(1, 1-dioxidotietan-3-il)piridin-2(1H)-ona (Comp. 60) Esquema 34 Etapa 1, 1-(1/1-dioxidotietan-3-11)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2 (1H)-ona

[000474] A uma mistura agitada de 3-(5-bromo-2-0x0-1,2-diidropiridin-1-il) 1 -diona (800 mg, 2,876 mmol, 1 equiv.) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-1,3,2-dioxaborolano (876,54 mg, 3,452 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (20 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2> (234,90 mg, 0,288 mmol, 0,1 equiv.) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (PE/EtOAc = 12:1) para gerar 3-[2-0x0- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-1-il]-1-al6-tietano-1,1-diona (380 mg, 40,62%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 326,2. Etapa 2. 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- iI)-1-(1,1-dioxidotietan-3-il)piridin-2 (1H)-ona (Comp. 60)

[000475] A uma solução agitada de 8-bromo-2-[2,6-difluorofenil))Mmetil]-7-(4- fluorofenil))-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (80 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) e 3-[2-0x0- 5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-1-i1]-1-lambda-6-tietano- 1,1-diona (119,8 mg, 0,37 mmol, 2 equiv.) em dioxano (6 ml) e HO (1 ml) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (15,0 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) e K3POs (117,3 mg, O 55 mmol, 3 equiv.) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 80ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (5 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: X Bridge Prep OBD C18 Coluna 30 X 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 31% B para 46% B em 7 min; 254/220 nm; Rt = 6,80 minutos) para gerar 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-(1,1-dioxidotietan-3-il)piridin-2 (1H)-ona (Comp. 60) (18 mg, 17,68%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 553,1. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) à: 3,72 (s, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,67 (s, 2H), 5,52 (s, IH), 6,31 (d, ] = 9,5 Hz, 1H), 7,14 (dt, ) = 26,8, 8,7 Hz, 4H), 7,44 (d, ) = 38,9 Hz, 3H), 7,94 (d, )] = 1,8 Hz, 3H). Exemplo 63

[000476] Preparação de 5-[5-amino-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-7-(1-pirazolil-2-i1)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 63)

Esquema 35 o o FÊ Wo K3PO4, DM F = SÊ O Cl a ame Amo E é 2 A NagNsé é NaN f Composto 63 Etapa 1. 5-[5-amino-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-7-(1-pirazolil-2-i1)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 63)

[000477] A uma mistura agitada de 5-[5-amino-7-cloro-2-[3-fluoropiridin-2-il)metil]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (100 mg, 0,3 mmol) e 1H- pirazol (35,3 mg, 0,5 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado K3PO.« (165,1 mg, 0,8 mmol) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 dias a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (70 mg) foi purificada por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: Coluna Atlantis Prep T3 OBD, 19 * 250 mm, 10 um; Fase Móvel A: Água (0,05% de TFA), Fase Móvel B: ACN; Taxa de Fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 16% B para 16% B em 10 min; 254/220 nm; Rt: 8,22 minutos) para fornecer 5-[5-amino- 2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-7-(1-pirazolil-2-i1)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil- 1,2-diidropiridin-2-o0na (Comp. 63) (15 Mg, 13,8%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 418,2. RMN !H (300 MHz, Metanol-d4) à: 3,57 (s, 3H), 4,44 - 4,53 (m, 1H), 6,40 - 6,50 (m, 2H), 7,12 (dd, ) = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dt, ) = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 7,60 (d, ] = 1,2 Hz, 1H), 7,68 (t, ) = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, ) = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, ) = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, ) = 4,8 Hz, 1H).

Exemplo 65

[000478] Preparação de 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-(2-hidroxietil)piridin-2 (1H)-ona (Comp. 65) Esquema 36 o AR OERL: A est Es Composto 66 Etapa 1. 1-(2-hidroxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona

[000479] — 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano) (4,37 g, 17,2 mmol, 1,50 equiv.), 5-bromo-1-(2-hidroxietil)-1,2-diidropiridin-2-0na) (2,5 9, 11, 465 mmol, 1 equiv.), KOAc (2,25 g, 22,9 mmol, 2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (1,68 g, 2,3 mmol, 0,2 equiv.) foram dissolvidos em 30 ml de 1,4-dioxano/H2O (10:1). A mistura foi agitada a 90ºC por 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel e eluido com MeOH-DCM (1:10) e o produto foi adicionalmente purificado por TLC para gerar 1-(2-hidroxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-1,2-diidropiridin-2-o0na (600,0 mg, 19,74%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 266,3. Etapa 2. 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8- iI)-1-(2-hidroxietil)piridin-2 (1H)-ona. (Comp. 65)

[000480] 1-(2-hidroxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2- ona (150 mg, 0,57 mmol, 1 equiv.), 8-bromo-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (245,7 mg, 0,57 mmol, 1, 00 equiv.), Pd(dppf)Cl, (82,8 mg, 0,11 mmol, 0,2 equiv.), K3POs (240,2 mg, 1, 13 mmol, 2,00 equiv.) foram dissolvidos em 4 ml de dioxano/H2O (5:1). A mistura foi agitada a 90ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel e eluido com DCM:CH30H (10:1) e o produto foi adicionalmente purificado por HPLC-Prep. para gerar 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 8-iI)-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona (Comp. 65) (16,5 mg, 5,92%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 493,3. RMN !H (400 MHz, Metanol-d4) 3: 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,06 (t, )] = 5,3 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,45 (d, ) = 9,3 Hz, 1H), 6,94 - 7,07

(m, 4H), 7,08 (d, ) = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, ) = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 1H), 7,54 (dd, ) = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 7,68 (d, ] = 2,4 Hz, 1H). Exemplo 66

[000481] Preparação de 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1,6-dimetilpiridin-2 (1H)-ona (Comp. 66) Esquema 37 a do EE do Et i emo) 1 ao O um F Composto 66 Etapa 1. 5-bromo-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona

[000482] 5-bromo-6-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (5 g, 26,592 mmol, 1 equiv.), iodometano (7,55 g, 53,185 mmol, 2,00 equiv.), KCO3 (7,35 g, 53,185 mmol, 2,00 equiv.) em 10 ml de DMF à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica- gel e eluido com PE:EA = 10:1 para produzir 5-bromo-1,6-dimetil-1,2-diidropiridin-2-ona (2,3 9, 42,81%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 202,2. Etapa 2. 1,6-dimetil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2 (1H)-ona

[000483] 5-bromo-1, 6-dimetil-1,2-diidropiridin-2-0na (1,5 9, 7,42 mmol, 1 equiv.), 4,4, 5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,26 9, 8,91 mmol, 1 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (1,09 g, 1, 49 mmol, 0,2 equiv.), K3POs (3,15 g, 14,85 mmol, 2 equiv.) em 10 ml de DMF à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80ºC por 2 horas, LCMS mostrou que a reação foi completada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel e eluindo com PE:EA = 1:1 para fornecer 1,6-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (800 mg, 43,15%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 493,3. Etapa 3. 5-(5-Amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)Mmetil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina din-8-il)-1, 6-dimetilpiridin-2 (1H)-Ona (Comp. 66)

[000484] 1,6-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona (203,0 mg, 0,81 mmol, 1, 7 equiv.), 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2-[(3-fluoropiridin-2- iNmetil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina = (200 mg, 048 mmol, 1 equiv), PA(AMPPHOS)2Cl2 (67,9 mg, 0,10 mmol, 0,20 equiv.), K3POs (203,5 mg, 0,96 mmol, 2 equiv.) foram dissolvidos em 6 ml de dioxano/H20O (5:1). A mistura foi agitada a 90ºC por 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi completada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel e eluindo com DCM:CH30H (10:1) e o produto foi adicionalmente purificado por HPLC-Prep. para gerar o produto 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)]metil]- [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-1,6-dimetil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 66) (35,1 mg, 15,94%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 460,3. RMN !H (300 MHz, Metanol-d4) 5: 2,15 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,46 (d, ] = 2,1 Hz, 2H), 6,38 (d, ] = 9,3 Hz, 1H), 6,99 — 7,11 (m, 2H), 7,16 (d, ] = 9,3 Hz, 1H), 7,39 (dt, ] = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,44 — 7,55 (m, 2H), 7,63 (ddd, J) = 9,7, 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dt, ) = 4,8, 1,4 Hz, 1H). Exemplo 67

[000485] — Preparação de 5-(5-amino-2-((3, 5-difluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2 (1H)-Ona (Comp. 67) Esquema 38 — ho AS = ma (etapa 1) “a de ; leiapa 3) 2 É o o E no o o FÉ cado a Abas O qo —E “É a (espe 4) de * (eua 5) Te a Etapa 1. 3-Dimetil 2-(3, 5-difluoropiridin-2-il)propanodioato

[000486] Uma mistura de 2,3, 5-trifluoropiridina (5,0 g, 37,6 mmol, 1, O equiv.) e 1, 3- dimetil propanodioato (7,4 9, 56,0 mmol, 1,5 equiv.) e Cs2CO;3 (24,5 g, 75,2 mmol, 2,0 equiv.) em DMSO (100,0 ml) foi agitada por 10 horas A 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HO (3 x 50 ml), secas em NazSO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de Sílica-gel, eluído com FE/EtOAc (20:1) para fornecer 2-(3, 5-difluoropiridin-2-il)propanodioato de 1,3-dimetila (8,1 g, 79,13%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 246,2. Etapa 2, 2-(3, 5-Difluoropiridin-2-il)acetato de metila

[000487] Uma mistura de 2-(3, 5-difluoropiridin-2-il)propanodioato de 1,3-dimetila (8,1 g, 33,0 mmol, 1 equiv.) e LiCI (2,8 g, 66,1 mmol, 2,0 equiv.) em DMSO (100,0 ml!) e HO (10,0 ml) foi agitada por 10 horas a 110ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (4 x 10 ml), secas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com FE/EtOAc (9:1) para gerar 2-(3,5-difluoropiridin-2-il) acetato de metila (3,3 g, 48,04%) como um óleo amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 188,2. Etapa 3. Ácido 2-(3,5-Difluoropiridin-2-il)acético

[000488] Uma mistura de 2-(3, 5-difluoropiridin-2-il)acetato de metila (3,3 g, 17,6 mmol, 1, O equiv.) e LiOH (0,4 9, 16,7 mmol, 1, O equiv.) em MeOH (30 ml) e HO (3,0 ml) foi agitada por 6 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob baixa pressão para fornecer o produto bruto que foi lavado com MeCN (10 x 7 ml). Em seguida, seca e obtida ácido 2-(3, 5-difluoropiridin-2-il) acético (3,0 g, 93,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 174,2. Etapa 4. N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-6-0x0-1, 6-diidropiridin-3-il)pirimidin-4-1/]- 2-(3, 5-difluoropiridin-2-il)acetoidrazida

[000489] — Uma mistura de 5-[2-amino-4-(4-fluorofenil))-6-hidrazinilpirimidin-5-i1]-1-metil- 1,2-diidropiridin-2-ona (60 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) e ácido 2-(3, 5-difluoropiridin-2-il) acético (63,7 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv.) e T3P (117,0 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv.) e DIEA (71,3 mg, 0,6 mmol, 3,0 equiv.) em DMSO (5,0 ml) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (5 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 5 ml), secas sobre Na2SOs anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl/MeOH 20:1) para fornecer N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5- (1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridin-3-il) pirimidin-4-11]-2-(3, 5-difluoropiridin-2-il)acetoidrazida (80 mg, 89,5%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 482,3. Etapa 5. 5-[5-amino-2-[(3, 5-difluoropiridin-2-il)]metil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 67)

[000490] Uma mistura — de N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-6-0x0-1,6- diidropiridin-3-il)pirimidin-4-11]-2-(3, 5-difluoropiridin-2-il)acetoidrazida (70,0 mg, 0,2 mmol, 1, O equiv.) e (Z)-(trimetilsilil-N-(trimetilsilil)etanimidato) (89,0 mg, 0,4 mmol, 3,0 equiv.) foi agitada por 2 horas a 120ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi adicionada em MeOH (20 ml) e filtrada, a torta de filtro foi lavada com MeOH (5 x 10 ml). O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. para gerar 5-[5-amino-2-[(3, 5-difluoropiridin- 2-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 67) (18 mg, 26,5%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M-t-Bu + H]* = 464,2. RMN !*H (400 MHz, DMSO-d6) õ 4,28 (s, 1H), 6,30 (d, )] = 9,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J] = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,16 — 7,27 (m, 1H), 7,41 — 7,52 (m, 1H), 7,70 (d, ) = 2,6 Hz, 1H), 8,00 (td, J] = 7,9, 3,1 Hz, 2H), 8,18 (dd, ) = 3,0, 1,9 Hz, 1H). Exemplo 68

[000491] — Preparação de 7-(4-fluorofenil)-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-11]-2-[(2-metil-1, 3- tiazol-4-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 68) Esquema 39 Ho N F a, To- F so I< ms E NH2 (etapa 1) dy (etapa 2) 1 2 = N "ELE: As D-Os al dk Nus: Né dioxano /H20,100ºC ção E Te (etapa 3) : q NH2 ? Composto 68

Etapa 1, N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(2-metil-1, — 3-tiazol-4- iN)acetoidrazida

[000492] A uma mistura agitada de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2- amina (200 mg, 0,7 mmol) e ácido 2-(2-metil-1, 3-tiazol-4il)acético (126,5 mg, 0,8 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados HATU (382,6 mg, 1,0 mmol, 1,5 equiv.) e DIEA (260,1 mg, 2,0 mmol) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada com água em temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com água (3 x 20 ml) para gerar N-[2-amino-5-bromo-6-(4- fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-(2-metil-1,3-tiazol-4il)acetoidrazida (130 mg, 44,3%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 437,0. Etapa 2. 1-[5-Amino-8-bromo-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-2-11]-2-(2- metil-1, 3-tiazol-4-il)etan-1-ona

[000493] A uma mistura agitada de N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-i1]- 2-(2-metil-1, 3-tiazol-4-il)acetoidrazida (130 mg, 0,3 mmol) e (E)-(Trimetilsilil N- (trimetilsilil)etanimidato) (151,2 mg, 0,7 mmol) em tolueno (3 ml). A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada com água em temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com água (3 x 20 ml) Para fornecer 1-[5-amino-8-bromo-7-(4- fluorofenil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-2-11]-2-(2-metil-1, 3-tiazol-Hil)etan-1-0na — (100 mg, 75,2%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 418,01. Etapa 3. 7-(4-Fluorofenil)-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-i1])-2-[(2-metil-1, 3-tiazol-4il)Mmetil]- 1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 68)

[000494] —Auma mistura agitada de 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2-[(2-metil-1, 3-tiazol-4- iN)-2-[(2-metil-1, 3-tiazol-4-i1)-2-[2-)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (80 mg, 0,2 mmol)) e 6-(4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (93,2 mg, 0,4 mmol) em 1, 4-dioxano (3 ml) e H2O (0,6 ml) foram adicionados K3PO, (127,2 mg, 0,6 mmol) e Pd(dppf)Cl> (27,9 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Coluna: XBridge, Coluna Xterra OBD Coluna, 5 um, 19 * 150 mm; Fase Móvel A: Água (10 mmol/I NH 4 HCO 3), Fase Móvel B: ACN; taxa de fluxo: 20 ml/min; gradiente: 25% B para 35% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 6,45 min para fornecer 7-(4-fluorofenil)-8- [imidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-2-[(2-metil-1, 3-tiazol-4-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (Comp. 68) (5 Mg, 5,7%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 457,2. RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) õ: 2,66 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,04 (t, 1 = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,52 (dd, ] = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,63 (d, ] = 9,7 Hz, 1H), 7,78 (d, ] = 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, ] = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). Exemplo 71

[000495] Preparação — de — 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-ilJmetil]-7-(1,3- oxazolidin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 71). Esquema 40 o” PorP PF FF E ão, aa 4 fenps 1) E (epa 2) (espa 2) ás ai + Aa (eupã 4) : (espa 5) i (etapa 6) Cómpaso 71 Etapa 1. 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]propanodioato de 1,3-dimetila

[000496] Uma mistura de 3-(difluorometóxi)-2-fluoropiridina (20 g, 122,6 mmol, 1 equiv.) e 1, 3-dimetil propanodioato (24,3 g, 183,9 mmol, 1,5 equiv.) e C.2CO3 (79,9 g, 245,3 mmol, 2,0 equiv.) em DMSO (200,0 ml) foi agitada por 10 horas a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada bruscamente com H2O (300,0 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EA (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 200 ml), secas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com (PE: EtOAc = 9: 1) para gerar 2-[3-

(difluorometóxi)piridin-2-il]propanodioato de 1,3-dimetila (27,3 g, 72,8%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 276,2.

Etapa 2. 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-ilJacetato de metila

[000497] Uma mistura de 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]propanodioato de 1,3- dimetila (27,3 g, 99,2 mmol, 1 equiv.) e LiCcl (8,4 G, 198,1 mmol, 2,0 equiv.) em DMSO (250,0 ml) e HO (25 ml) foi agitada por 10 horas a 110ºC sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada bruscamente com H2O (300,0 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EA (3 x 250 ml) As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HO (2 x 250 ml), secas sobre Na>SO.s anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com (PE: EtOAc = 20:1) para gerar 2-(3-(difluorometóxi)piridin-2-il) acetato de metila (14,5 g, 67,4%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 218,2. Etapa 3. 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-ilJacetato de sódio

[000498] Uma mistura de 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il Jacetato de metila (5,0 g, 23,0 mmol, 1 equiv.) e LIOH (0,6 g, 25,1 mmol, 1, 1 equiv.) em MeOH (50,0 ml) e H2O (5,0 ml) foi agitada por 6 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi acidificada para PH = 5 com HCl aq. (1,1 eq). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi redissolvido com CH3CN (100,0 ml). Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-ilJacético (3,0 g, 59,0%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 204,2. Etapa 4. 2-[2-[2-amino-5-bromo-6-(1,4,3-0xazolidin-2-il)pirimidin-4-il]hidrazin-1-i1]-1-[3- (difluorometóxi)piridin-2-ilJetan-1-ona

[000499] “Uma mistura de ácido 2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-ilJacético (899,3 mg, 4,4 mmol, 2,0 equiv.) e HATU (1683,2 mg, 4,4 mmol, 2,0 equiv.) em DMSO (20,0 ml) foi agitada por 10 minutos, então o 5-bromo-4-hidrazinil-6-(1, 3, 3-oxazolidin-2-amina (600 mg, 2,2 mmol, 1, O equiv.) e DIEA (858,2 mg, 6,6 mmol, 3,0 equiv.) foi adicionado e agitado por 1 hora em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi adicionada em H2O (50 ml) e filtrada, a torta de filtro foi lavada com H2O (2 x 10 ml). Isto resultou em 2-[2-[2-amino-5-bromo-6-(1,4,3-oxazolil)pirimidin-4-il]hidrazin-1-11]-1-[3-

(difluorometil)piridin-2-ilJetan-1-0na (740,0 mg, 67,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 458,1. Etapa 5. 8-bromo-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-ilJmetil]-7-(1,5-0xazolidin-2-il)- 1,2 ,A]ltriazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

[000500] Uma mistura de 2-[2-[2-amino-5-bromo-6-(1, 4, 3-oxazolidin-4-il hidrazin-1-i1]- 1-[3-(difluorometóxi)piridin-2-ilJetan-1-ona (700 mg, 1,53 mmol, 1 Equiv.) e (Z)-(trimetilsilil N-(trimetilsili)etanimidato) (939,6 mg, 4,62 mmol, 3,01 equiv.) foi agitada por 1 hora a 120ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi adicionada em MeOH (20 ml) e filtrada, a torta de filtro foi lavada com MeOH (5 x 10 ml). Isto resultou em 8-bromo-2-[3- (difluorometóxi)piridin-2-il]Jmetil]-7-(1,3-oxazolidin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (370,0 mg, 53,9%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 440,1. Etapa 6. 5-(5-Amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]Jmetil]-7-(1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin- 8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 71)

[000501] Uma mistura de 8-bromo-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7-(1,3-0xazol- 2-i1)-[1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (150,0 mg, 0,3 mmol, 1, O equiv.) e 1-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-0na (160,9 mg, 0,7 mmol, 2,0 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 (50,1 mg, 0,1 mmol, 0,2 equiv.) e K3sPOs (218,0 mg, 1, O mmol, 3,0 equiv.) em dioxano/H2O (10/1, O 8 ml) foi agitada por 10 horas a 90ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl7/MeOH 20:1), o produto bruto foi lavado com EtoH (3 x 8 ml). Isto resultou em 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2- ilmetil]-7-(1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-i1)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 71) (80,0 Mg, 49,1%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 467,2 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,43 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,28 — 6,56 (m, 1H), 7,21 — 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 — 7,48 (m, 1H), 7,67 (d, ) = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, ) = 2,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,36 (dd, ) = 4,7, 1,4 Hz, 1H).

[000502] — Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos no Exemplo 71.

Exemplo Número “o LeMS composto [IM+HT'

RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 54,39 (s, 1H), 7,04 (dd, ) = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 7,28 — 7,20 (m, 1H), 7,43 — 7,33 (m, NS 1H), 7,51 (dt, ) = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 74 ex O 476.2 7,58 (d, )] = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (dt, | = ow, 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (t, ] = 1,0 Hz, ds 1H), 8,16 (d, ) = 0,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,34 (dd, ) = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,58 (dd, ) = 1,8, 1,0 Hz, 1H). Exemplo 72

[000503] Preparação de 8-([1,2,4]triazol[4, 3-alpiridin-6-il)-7-(4fluorofenil)-2-((3- fluoropiridin-2-il) metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 72) Esquema 41 R ” E " e + = ks OD A É ASOK Palapehcizdaan 5 KaPos FelcencE É To (etapa 1) 1 fes 2 : ee Composto 72 Etapa 1. Preparação de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazol[4,3- a]piridina

[000504] Em um frasco de 40 ml foram adicionados 6-bromo-[1,2,4]triazol[4,3- alpiridina (500 mg, 2,525 mmol, 1 equiv.) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (705,31 mg, 2,777 mmol, 1, 1 equiv.), ACOK (495,61 mg, 5,050 mmol, 2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (184,75 mg, 0,252 mmol, 0,1 equiv.), dioxano (3 ml) em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl2/MeOH 20:1) para fornecer 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridina (350 mg, 56,56%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 164.

Etapa 2. Preparação de 7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)]metil]-8-[[1,2,4]triazol[4, 3- alpiridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 72)

[000505] Em um frasco de 10 ml foram adicionados[[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6- illborônico (249,95 mg, 1,534 mmol, 8 equiv.) e 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2-[(3- fluoropiridin-2-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (80 mg, 0,192 mmol, 1 equiv.), K3POas (81,40 mg, 0,383 mmol, 2 equiv.), Pd(dppf)Clz (28,06 mg, 0,038 mmol, 0,2 equiv.), dioxano (2 ml), H2O (0,4 ml) em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura resultante foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl/MeOH = 10:1) para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge, Coluna Xterra OBD Coluna, 5 um, 19 * 150 mm; Fase Móvel A: Água (O O5 % de TFA), Fase Móvel B: ACN; taxa de Fluxo: 25 ml/min; Gradiente: 20% B a 40% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,67 minutos) para fornecer 7-(4-fluorofenil)-2- [(3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-[[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (Comp. 72) (20 Mg, 22,90%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 456,3. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) õ 4,40 (d, ) = 2,1 Hz, 2H), 7,00 — 7,20 (m, 3H), 7,37 (dt, ] = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,42 — 7,51 (m, 2H), 7,62 — 7,74 (m, 2H), 8,12 (s, 2H), 8,30 (dt, J=4,7,1,6 Hz, 1H), 8,57 (t, ] = 1,4 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H). Exemplo 83

[000506] Preparação de 4-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-6-metilpicolinonitrila (Comp. 83) Esquema 42

WU na o RA o sr ACOK, PAldpphCiz, dimxano, S0ºC, 2h At. T. Í ão Ee ferapa 1) t (etapa 2) * Composto 82 Etapa 1. 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila

[000507] Em um tubo selado de 40 ml foram adicionados ACOK (996,2 mg, 10,2 mmol, 2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (414,5 mg, 0,51 mmol, 0,1 equiv.), 4-bromo-6-metilpiridina- 2-carbonitrila (1 g, 5,1 mmol, 1 equiv.) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,9 g, 7,6 mmol, 1,5 equiv.) em dioxano (20 ml) à 90ºC por 2 horas. O produto desejado poderia ser detectado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea reversa com as seguintes condições: coluna, sílica gel C18; fase móvel, MeOH em água, 10% a 20% de gradiente em 10 minutos; detector, UV 254 nm para fornecer 6-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (700 mg, 56,5%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 163,3. Etapa 2. 4-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(1,5-oxazolidin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidino em-8-il]-6-metilpiridina-2-carbonitrila (Comp. 83)

[000508] Em um tubo selado de 10 ml foram adicionados 8-bromo-2-[2,6- difluorofenil))]metil]-7-(1, 3-0xazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (120,0 mg, 0,5 mmol, 2 equiv.), K3POs (105 mg, 0,5 mmol, 2 equiv.) e Pd(dppf)Cl2z CHzCl (20 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) em dioxano (10 ml) e água (1 ml) a 80ºC por 2 horas. O produto desejado poderia ser detectado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (PE/EtOAc 1:1) para gerar 4-[5- amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]1-7-(1,5-oxazolidin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-11]- 6-metilpiridina-2-carbonitrila (Comp. 83) (50 Mg, 45,8%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESD), [M + H]* = 445,2. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,53 (3 H, s), 425 (2H, s), 7,12 (2 H,t), 7,31 (1H, s), 7,33 -—7,48 (1 H, m), 7,58 (1 H, d), 7,80 (1 H, d), 822 (1H, s), 8,37 (2H, s). Exemplo 89

[000509] — Preparação de 7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-(quinolin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 89)

é Br nd Ko i PO Composto 89 Etapa 1. Preparação de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

[000510] Em um frasco de 40 ml foram adicionados 6-bromoquinolina (300 mg, 1, 442 mmol, 1 equiv.) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (369,82 mg, 1, 456 mmol, 1, 01 equiv.), ACOK (283,02 mg, 2,884 mmol, 2,00 equiv.), Pd(dppf)Clz (211,01 ma, 0,288 mmol, 0,20 equiv.), dioxano (10 ml) em temperatura ambiente, Em seguida, a mistura foi agitada a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado por TLC- Prep. (CH2Cl/MeOH = 20:1) para gerar 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (150 mg, 40,78%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 257,3, Etapa 2. Preparação de 7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-(quinolin-6-il)- 1,2 A]triazol[1,5-c]p-pirimidin-5-amina (Comp. 89)

[000511] Em um frasco de 10 ml foram adicionados 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina (97,8 mg, 0,38 mmol, 2 equiv.) e 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2- [(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (80 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), K3PO« (81,4 mg, 0,38 mmol, 2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (28,1 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.), dioxano (2 ml), H2O (0,4 ml) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 3), secas sobre Na2SO. anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 30% B a 45% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 7,02 min) para fornecer 7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2- iNmetil]-8-(quinolin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina — (Comp. 89) (30 Mg,

33,61%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 466,2. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6) 5 4.39 (d, ] = 2.0 Hz, 2H), 7.04 (t, ) = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, )] = 8.7, 5.4 Hz, 3H), 7.44 — 7.56 (m, 2H), 7.67 (dd, ) = 9.9, 8.3 Hz, 1H), 7.83 — 7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 2H),

8.22 (d, ] = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, ) = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.86 (dd, ) = 4.2, 1.7 Hz, 1H). Exemplo 92

[000512] Preparação de 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(pirimidin-2-il)- [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (Comp. 92) Esquema 44 e PD . À : 7 Z* E sd ” th Espi fd (ásia FERN ee : ma AR) sà quem O (etapa 4) . (etapa 5) o (etapa 6) NA Exemplo 92 Etapa 1. 4-metóxi-6-(piridin-2-il)pirimidin-2-amina

[000513] Em um 1,4-dioxano (25,00 ml) foram adicionados 4-cloro-6-metoxipirimidin- 2-amina (500 mg, 3,133 mmol, 1 equiv.), 2-(tributilestanil)piridina (1730,36 mg, 4,700 mmol, 1,5 equiv.), Pd(PPh3)4 (362,09 mg, 0,313 mmol, 0,1 equiv.) e KF (364,08 mg, 6,267 mmol, 2 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 120ºC sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de KF aq. (50 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 35 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 30 ml), secas sobre Na2SO,. anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluído com FE/EtOAc (4: 1: 2: 1) para fornecer 4-metóxi-6-(piridin-2-il)pirimidin-2-amina (500 mg, 78

91 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 203,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,88 (s, 3H), 6,74 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,50 (ddd, ] = 7,6, 4,7, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (td, ) = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,26 (dt, ) = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 8,68 (ddd, ] = 4,8, 1,9, 0,9 Hz, 1H). Etapa 2. 5-bromo-4-metóxi-6-(piridin-2-il)pirimidin-2-amina

[000514] —Auma solução agitada de 4-metóxi-6-(piridin-2-il)pirimidin-2-amina (500 mg, 2,473 mmol, 1 equiv.) em DCM (20 ml) foi adicionado NBS (660,12 mg, 3,709 mmol, 1,5 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 2 horas. A reação foi monitorada por LCMS. A reação foi resfriada com água em temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl7 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml), secas em Na Na2SO. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 5-bromo-4- metóxi-6-(piridin-2-il)pirimidin-2-amina (550 mg, 79,13%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 281,1. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,94 (s, 3H), 6,95 (s, 2H), 7,46 (ddd, ) = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,61 (m, 1H), 7,91 (td, 9) = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,62 - 8,68 (m, 1H). Etapa 3. 5-[2-Amino-4-metóxi-6-(piridin-2-il) pirimidin-5-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona

[000515] —Auma solução de 5-bromo-4-metóxi-6-(piridin-2-il)pirimidin-2-amina (450 mg, 1,601 mmol, 1 equiv.) e 1-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2- diidropiridin-2-ona (564,5 mg, 2,4 mmol, 1,5 equiv.) em dioxano (20 ml) e HO (2 ml) foram adicionados K3POa4 (1019,4 mg, 4,8 mmol, 3 equiv.) e Pd(dppf)Cl> (234,3 mg, 0,30 mmol, 0,2 equiv.). Após agitação por 2 horas a 80ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, o resíduo foi purificado por HPLC-Prep. 2/MeOH (12/1) para fornecer 5-[2-amino-4-metóxi-6-(piridin- 2-il)pirimidin-5-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (230 mg, 33,7%) como um sólido amarelo escuro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 310,2, Etapa 4, 5-[2-amino-4-hidrazinil-6-(piridin-2-il)pirimidin-5-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona

[000516] —Auma solução agitada/mistura de 5-[2-amino-4-metóxi-6-(piridin-2-il)pirimidin- 5-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em n-BuOH (3 ml!) e NHANH, H2O (1 ml) a 110ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi lavada com 6 ml! de MTBE, para fornecer 5-[2-amino-4-

hidrazinil-6-(piridin-2-il)pirimidin-5-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (80 mg, 80 O %) como um sólido amarelo escuro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 310,2.

Etapa 5. N-[2-amino-5-(1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridin-3-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-11]-2- (2,6-difluorofenil)acetoidrazida

[000517] —Auma solução agitada de 5-[2-amino-4-hidrazinil-6-(piridin-2-il)pirimidin-5-i1]- 1-metil-1,2-diidropiridin-2-0na (90 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) e ácido 2-(2,6- difluorofenil)acético (75,1 mg, 0,4 mmol, 1,5 equiv.) em DMF (3 ml) foi adicionado HATU (221,25 mg, 0,6 mmol, 2 equiv.) e DIEA (112,8 mg, 0,9 mmol, 3 equiv.) a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0ºC por 30 minutos. A mistura resultante foi lavada com 10 ml de MeOH, para fornecer N-[2-amino-5-(1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridin-3-il)-6- (piridin-2-il)pirimidin-4-11]-2-(2,6-difluorofenil)acetoidrazida (50 mg, 37,1%) como um sólido amarelo escuro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 464,2. Etapa 6. 5-[5-Amino-2-[(2,6-difluorofenil)]metil]-7-(piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 92)

[000518] A uma solução agitada/mistura de N-[2-amino-5-(1-metil-6-0x0-1,6- diidropiridin-3-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-11]-2-(2,6-difluorofenil)acetoidrazida (40 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) e (Z)-(trimetilsilil-N-(trimetilsilil)etanimidato) (351,2 mg, 1,7 mmol, 20,00 equiv.) em tolueno (3 ml) a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. O produto bruto (30 mg) foi purificado por HPLC-Prep. para fornecer 5-[5-amino-2-[(2,6-difluorofenil)metil]-7-(piridin-2- iN)-[1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-11]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona (Comp. 92) (3 Mg, 7,8%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 446,2. RMN !H (400 MHz, Metanol- d4) 5 3.6 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,4 (d, ] = 9,2 Hz, 1H), 6,9 - 7,1 (m, 2H), 7,2 (dd, ] = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 7,9 (td, ) = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,5 (dd, ] = 3,9, 2,5 Hz, 1H). Exemplo 93/94

[000519] Preparação de 2-[(3-fluoropiridin-2-il)Õmetil]-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-111-7-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 93) e 2-[(3-fluoropiridin-2- iNmetil]-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-[1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (Comp. 94) Esquema 45 o . É É To E ER, AO NANDA eo ÇA rt TÉrSCA NaN WE F K3POs,NMP Ss N "so NH ope e nos Exemplo 93 Exemplo 94 Etapa 1, 2-[(3-Fluorpiridin-2-il)metil]-8-[imidazo][1,2-a]piridin-6-11])-7-(1H-1,2,3-triazol-1-i)- 1,2, A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

[000520] — Em um frasco de 10 ml foram adicionados 7-cloro-2-[3-fluoropiridin-2-il)metil]- 8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (130 mg, 0,329 mmol, 1 equiv.), e 2H-1,2,3-triazol (45,48 mg, 0,659 mmol, 2 equiv.), K3POa (244,63 mg, 1, 152 mmol, 3,5 equiv.), e NMP (5 ml) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 ml), secas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (30 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep C18 OBD Coluna, 5 um, 19 * 150 mm; Fase Móvel A: Água (0,05% TFA), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; gradiente: 14% B para 32% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 4,67 min) para fornecer 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-7- (1H-1,2,3-triazol-1-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina; ácido trifluoroacético (Comp. 93) (7 mg, 3,93%) como um sólido branco, LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 427,1. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 5 4.43 (d, ] = 2,1 Hz, 2H), 7,38 (dt, ] = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J] = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 9,9, 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,95 (m, 2H), 8,19 (d, J] = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (dt, ] = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,41 (d, ] = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, ] = 1,2 Hz, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,95 (t, ] = 1,3 Hz, 1H) e 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-[imidazo[1,2- a]piridin-6-il]-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 94) (8 mg, 5,33%) como um sólido branco, LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ = 427,1, RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 3 4,43 (d, ) = 2,1 Hz, 2H), 7,38 (dt, ) = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, ) = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (ddd, ) = 9,9, 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,82 — 7,95 (m, 2H), 8,19 (d, ) = 2,1 Hz, 1H),

8,31 (dt, ) = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,41 (d, ) = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, ] = 1,2 Hz, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,95 (t, ] = 1,3 Hz, 1H). Exemplo 100

[000521] Preparação de 2-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-N7, N7-dimetil-8-[3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina-5, 7-diamina (Comp. 100) Esquema 46 DAR O Í . de ç é (etapa 1) E (etapa 2) & Exemplo 100 Etapa 1. 7-Cloro-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-[3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]- 1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

[000522] A uma mistura agitada de 7-cloro-2-[3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-iodo- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (3 9, 7,415 mmol, 1 equiv.), K3POs (6,30 g, 29,661 mmol, 4 equiv.) e ácido[3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-illborônico (2,61 g, 14,831 mmol, 2 equiv.) em dioxano (20 ml) e HO (2 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (813,86 mg, 1,112 mmol, 0,15 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante a noite a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi lavada com água (50 ml). A mistura resultante foi filtrada, a torta de filtro foi lavada com água (3 x 20 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura resultante foi lavada com CH2Cl? (50 ml) e a mistura resultante foi filtrada, a torta de filtro foi lavada com CH2Cl> (3 x 20 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 7-cloro-2-[(3-fluoropiridin-2- iDmetil]-8-[3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (2 g, 65,9%) como um sólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 409,2. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,40 (3H, d), 4,35 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,31 - 7,44 (2H, m), 7,58 (1H, dd), 7,67 (1H, ddd), 8,21 - 8,65 (4H, m). Etapa 2, 2-[(3-fluorpiridin-2-il)metil]-N7,N7-dimetil-8-[3-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-6-il]- 1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidina-5, 7-diamina (Comp. 100)

[000523] A uma mistura agitada de 7-cloro-2-[3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-[3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,245 mmol, 1 equiv.) e KoCO;3 (135,22 mg, 0,978 mmol, 4 equiv.) em NMP (1 ml) foi adicionado à solução de dimetilamina (165,42 mg, 3,669 mmol, 15 equiv.) em THF em gotas à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. E a mistura foi agitada durante a noite a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada. O produto bruto foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: X Bridge Prep OBD C18 Coluna 30 X 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de Fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 24% B para 34% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 6,48 minutos) para fornecer 2-[(3-fluoropiridin-2- iNmetil]-N7 N7-dimetil-8-[3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina-5,7- diamina (Comp. 100) (29 mg, 28,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 418,2. RMN !*H (300 MHz, DMSO-d6) à 2,36 (3H, d), 2,79 (6H, s), 4,23 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,30 - 7,39 (2H, m), 7,49 (1H, dd), 7,54 - 7,72 (3H, m), 8,28 (2H, ddd).

[000524] O composto listado na tabela abaixo foi preparado usando os métodos descritos no Exemplo 100, [Comme sms EE cr exemplo [M+H]* RMN !H (400 MHz, MeOD-da) 5 a 1,69 — 1,84 (4H, m), 2,50 (3H, d), a FR 4,26 (2H, d), 3,30 (2H, s), 3,32 101 aa 44,2 (2H, s), 7,27 (1H, dd), 7,33 — 7,40 “e (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,58 (1H, ddd,), 8,22 (1H, dd), 8,28 (1H, dt). RMN !H (400 MHz, MeOD-da) 5 E 2,64 (3H, d), 3,32 (4H, s), 3,59 — (> 3,66 (4H, m), 4,9 (2H, s), 7,39 102 af 460,3 (1H, » ve a o 7,82 (1H, A d), 7,90 (1H, dd), 8,23 (1H, dd), 8,30 (1H, dt), 8,86 — 8,92 (1H, m).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 n 2,01 (2H, t), 2,39 (3H, d), 3,17 & O , (2H, t), 3,51 (2H, s), 4,21 (2H, d), 110 ea 486,3 | 4,37 — 4,50 (4H, m), 7,20 (1H, dd), NO A 7,32 = 7,40 (2H, m), 7,49 (1H, dd), Ne 7,53 — 7,62 (2H, m), 7,67 (1H, ddd), 8,17 (1H, t), 8,30 (1H, db). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,98 (3H, d), 2,38 (3H, d), 2,53 — EX 2,62 (1H, m), 2,78 (1H, td), 3,38 —

Í "o ç Nas 3,48 (2H, m), 3,48 — 3,70 (3H, m), 131 [A É Da 4743 | 429 (2H, d), 7,31 =7,42 (2H, m), de 7,47 = 7,58 (2H, m), 7,70 (1H, isomer1 ddd), 7,80 (2H, s), 8,32 (1H, dt), 8,43 (1H, d). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,97 (3H, d), 2,38 (3H, s), 2,53 - LX 2,60 (1H, m), 2,72 — 2,86 (1H, m), NT NAAS 3,39 — 3,50 (2H, m), 3,50 — 3,69 1122 AA 4742 | (3H, m), 4,29 (2H, d), 7,34 =7,41 o (2H, m), 7,46 — 7,57 (2H, m), 7,69 (1H, ddd), 7,81 (2H, s), 8,32 (1H, dt), 8,43 (1H, 4). RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,03 nn (3H, d), 2,35 (3H, s), 3,14 (2H, q), Ox 3,38 (1H, d), 3,41 — 3,58 (2H, m), 113-1 a 474,3 | 3,64 (1H, d), 3,73 (1H, da), 4,27 NS (2H, d), 7,27 =7,41 (2H, m), 7,51 NHo (2H, s), 7,62 = 7,72 (1H, m), 7,78 (2H, s), 8,30 (1H, dt), 8,38 (1H, d).

RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,05 (3H, d), 2,38 (3H, d), 3,17 DD (2H, q), 3,35 - 3,43 (1H, m), 3,43 - | > 5 3,53 (1H, m), 3,55 (1H, dd), 3,60 - 1132 axo VÍ2 370 (1H, m), 3,71 - 3,81 (1H, m), As 4,29 (2H, d), 7,32 - 7,43 2H, m), 7,54 (2H, d), 7,70 (1H, ddd), 7,80 (2H, s), 8,32 (1H, dt), 8,40 (1H, t). n RMN !H (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,32 E (ON (3H, s), 4,34 - 4,46 (2H, m), 6,22 116 ELA 459,2 | (1H, dd), 6,84 (1H, d), 7,34 - 7,46 Ne N F (3H, m), 7,69 (1H, t), 8,04 (1H, t), de 8,18 (1H, s), 8,27 - 8,52 (3H, m). na RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 Ox 2,31 (3H, d), 4,40 (2H, d), 6,80 117 ata 459,2 | (1H, dd), 7,31 = 7,45 (3H, m), 7,61 Ned F -7,77 2H, m), 8,12 - 8,18 (1H, m), Nro 8,22 (1H, dd), 8,27 - 8,59 (3H, m). v RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,36 - RS 2,48 (3H, m), 3,90 (4H, s), 4,22 (2H, 118 DA, í a SS 472,2. | 9 456 (4H, 5), 7,20 (1H, dd), 7,29 - NS F O 7,43 (2H, m), 7,52 (1H, dd), 7,57 - 7,82 Não (3H, m), 8,15 (1H, t), 8,30 (1H, db). RMN ?H (400 MHz, DMSO-ds) 5 RR 1,96 - 2,16 (2H, m), 2,52 (3H, d), O , N 3,73 (4H, t), 4,22 (2H, d), 7,22 11º q 2 x 430,3 (1H, dd), 7,36 (2H, q), 7,50 (1H NaN F : UV TOMO ' te N d), 7,59 - 7,80 (3H, m), 8,17 (1H, t), 8,30 (1H, dt). Exemplo 103

[000525] Preparação de (S)-7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-2- ((1-metilpirrolidin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 103) Esquema 47 & í No Se nO A- ds HO. diexano 1006C. 2h N5 A dioano 1070. 3 EX NH; (epa 1) NH: (etapa 2) de, ATULDIPER São o oia CO No terspa 2) é E es he EA ao E o senso ias Etapa 1. 4-(4-Fluorofenil)-6-metóxi-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)pirimidin-2-amina

[000526] —Auma solução de 5-bromo-4-(4-fluorofenil))-6-metoxipirimidin-2-amina (1000 mg, 3,354 mmol, 1 equiv.) e 1-metil-6-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3- benzodiazol (1298,81 mg, 5,032 mmol, 1,5 equiv.) em dioxano (30 ml) e HO (6 ml) foram adicionados K3POs (1424,06 mg, 6,709 mmol, 2 equiv.) e Pd(dppf) Cla (490,88 mg, 0,671 mmol, 0,2 equiv.). Após agitação por 2 horas a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluindo com CH2Cl2/MeOH (10:1) para fornecer 4-(4-fluorofenil)-6- metóxi-5-(1-metil-1 H-1, 3-benzodiazol-6-il)pirimidin-2-amina (847 mg, 72,2%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 350,3. Etapa 2. 4-(4-Fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(1-metil-LH-benzo[d]imidazol-6-il) pirimidin-2- amina

[000527] Em um frasco foram adicionados 4-(4-fluorofenil)-6-metóxi-5-(1-metil-1 H-1, 3-benzodiazol-6-il)pirimidin-2-amina (450 mg, 1,288 mmol, 1 equiv.), hidrazina (5 ml) e dioxano (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a

100ºC sob atmosfera de ar. O produto foi precipitado pela adição de água. A mistura resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com éter metil t-butílico (3 x 30 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi seco sob vácuo para produzir 4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinil-5-(1-metil-LH-benzo[d]imidazol-6-il)pirimidin-2-amina (375 mg, 83,3%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 350,3. Etapa 3. Cloridrato de ácido-2-(1-metilpirrolidin-2-il)acético

[000528] A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2-(pirrolidin-2-il)acético (500 mg, 3,019 mmol, 1 equiv.) e formaldeído (1,5 ml, 0,050 mmol, 0,02 equiv.) em MeOH (10 ml, 0,312 mmol, 0,10 equiv.) foi adicionado Pd/C à 10% (150 mg) sob atmosfera de nitrogênio em um frasco de fundo redondo. A mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de ácido (S)-2-(1-metilpirrolidin-2-il) acético (446 mg, 82,2%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESD), [M + H]* = 144,3. Etapa 4, (S)-N'-(2-amino-6-(4fluorofenil)-5-(1-Metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirimidin-4- iI)-2-(1-metilpirrolidin-2-il)acetoidrazida

[000529] — Em um frasco foram adicionados 4-(4-fluorofenil))-6-hidrazinil-5-(1-metil-1 H- 1,3-benzodiazol-6-il)pirimidin-2-amina (150 mg, 0,429 mmol, 1 equiv.), ácido 2-[(2S)-1- metilpirrolidin-2-ilJacético (153,69 mg, 1, 073 mmol, 2,50 Equiv.), HATU (195,90 mg, 0,515 mmol, 1,20 equiv.), DIPEA (166,47 mg, 1,288 mmol, 3,00 equiv.) E DMF (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl2/MeOH 12: 1) para fornecer (S)-N'- (2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirimidin-4-i1)-2-(1- metilpirrolidin-2-il)acetoidrazida (120 mg, 58,9%) como um sólido marrom. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 475,2. Etapa 5, (S)-7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-((1-metilpirrolidin-2- iN)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 103)

[000530] Em um frasco foram adicionados N-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-1, 3-benzodiazol-6-il)pirimidin4-i1]-2-[(2S5)-1-metilpirrolidin-2-ilJacetoidrazida (120 mg, 0,253 mmol, 1 equiv.) e (Z)-(trimetilsilil N-(trimetilsilil)etanimidato) (3 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 110ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD c18 Coluna 19 * 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de Fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 29% B para 39% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 6,45 minutos) para gerar (S)-7-(4-fluorofenil)- 8-(1-Metil-1LH-benzo[d]imidazol-6-il)-2-((1-metilpirrolidin-2-il) metil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina (Comp. 103) (8 Mg, 6,9%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 457,2. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 3 1,61 (3H, d), 1,74 - 1,91 (1H, m), 2,11 (1H, q), 2,26 (3H, s), 2,57 - 2,70 (2H, m), 2,93 (1H, t), 3,12 (1H, dd), 3,74 (3H, s), 6,96 - 7,13 (3H, m), 7,36 (2H, dd), 7,48 - 7,59 (2H, m), 7,95 (2H, s), 8,19 (1H, s). Exemplo 104

[000531] Preparação de (R)-7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-2- ((1-metilpirrolidin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 104) Esquema 48 O. A o ! ATO semen 10 ic IDO — Pre, TIIAO : Bee o fã (es Te i

Ç 148 Ne eta AA ES OS bato aaa A St MR Ro Exemplo 104 Etapa 1. Cloridrato de 2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-ilJacetato de metila

[000532] A uma solução de cloridrato de metil 2-[(2R)-pirrolidin-2-il Jacetato de metila (20 mg, 0,111 mmol, 1 equiv.) e formaldeído (10,03 mg, 0,334 mmol, 3 equiv., 37%) em MeOH (1 ml) foi adicionado Pd/C (20 mg, 0,188 mmol, 1, 69 equiv.) sob atmosfera de nitrogênio em um frasco de fundo redondo. A mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de metil 2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il Jacetato de metila (14 mg, 64,9%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 158,3. Etapa 2. Ácido 2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-ilJacético

[000533] Em um frasco foram adicionados 2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il Jacetato de metila (21 mg, 0,134 mmol, 1 equiv.), NaOH (6,41 mg, 0,160 mmol, 1, 20 equiv.) e MeOH (2 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 70ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi neutralizada a pH 7 com ácido acético. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido acético (5 mI)A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para fornecer ácido 2-[(2R)-1-metilpirrolidin- 2-ilJacético (12 mg, 62,7%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 142,3. Etapa 3. N-[2-amino-5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-[(2R)-1-metil-pirrolidin-2- illacetoidrazida

[000534] Em um frasco foram adicionados 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-6- hidrazinilpirimidin-2-amina (200 mg, 0,671 mmol, 1 equiv.), ácido 2-[(2R)-1-metilpirrolidin- 2-ilJacético (288,18 mg, 2,013 mmol, 3,00 equiv.), HATU (306,10 mg, 0,805 mmol, 1,20 equiv.), DIPEA (173,41 mg, 1, 342 mmol, 2,00 equiv.) e DMF (7 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl/MeOH 10:1) para gerar N-[2-amino-5-bromo-6-(4- fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il Jacetoidrazida (130 mg, 45,7%) como um sólido marrom claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 423,2. Etapa 4. 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil]-[1,2,4]-triazol[1,5- clpirimidin-5-amina

[000535] Em um frasco de fundo redondo foram adicionados (Z)-(trimetilsilil-N- (trimetilsilil)etanimidato) (288,36 mg, 1, 417 mmol, 3 equiv.), tolueno (5 ml) e N-[2-amino- 5-bromo-6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-11]-2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il Jacetoidrazida (200 mg, 0,472 mmol, 1 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 110ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Cl2/MeOH 12:1) para fornecer 8-bromo-7-(4-fluorofenil)-2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il Jmetil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (140 mg, 73,1%) como um sólido marrom claro. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 407,2. Etapa 5, (R)-7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-i1)-2-((1-metilpirrolidin-2- iN)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 104)

[000536] A uma solução de 1-metil-6-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-i)-1H- 1,3-benzodiazol (248,40 mg, 0,962 mmol, 3,00 equiv.) e 8-bromo-7-(4-fluorofenil))-2-[(2R)- 1-metilpirrolidin-2-il]Jmetil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (130 mg, 0,321 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml, 0,034 mmol, 0,11 equiv.) e H2O (0,5 ml, 0,028 mmol, 0,09 equiv.) foram adicionados K3PO, (204,27 mg, 0,962 mmol, 3,00 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 (46,94 mg, O 064 mmol, 0,20 equiv.). Após agitação por 2 horas a 100ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 19 * 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 28% B a 39% B em 8 min; 254: 220 nm; t R: 675 min) para gerar — (R)-7-(4-fluorofenil)-8-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol|-5-i1)-2-((1- metilpirrolidin-2-il) metil)-[1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina (Comp. 104) (5 mg, 3,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 457,4. RMN !H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 1,68 - 1,86 (3H, m), 1,96 - 2,05 (1H, m), 2,34 (1H, q), 2,43 (3H, s), 2,75 - 2,89 (2H, m), 3,08 - 3,19 (1H, m), 3,22 - 3,29 (1H, m), 3,88 (3H, s), 6,94 (2H, t), 7,11 (1H, dd), 7,40 - 7,47 (2H, m), 7,59 (1H, d), 7,62 (1H, d), 8,17 (1H, s). Exemplo 106-1/106-2

[000537] Preparação de 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2- ((tetraidrofuran-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina (Ex. 106-1) e 8-(3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-2-il) metil)-[1,2,4]triazol[1,5- flpirimidin-5-amina (Ex. 106-2) Esquema 49

44 Gu Td, si ke, s " ns L apar Ne == o E? separação quiral Sã. ão epa 3) fãs (etapa 4) 3 CESSNA DC oSONANA Etapa 1. N'-(2-amino-5-bromo-6-(oxazol-2-il)pirimidin-4-i1)-2-(tetraidrofuran-2- iNacetoidrazida

[000538] A uma solução agitada de 5-bromo-4-hidrazinil-6-(1,4, 3-oxazolidin-2-amina (600 mg, 2,213 mmol, 1 equiv.) e ácido 2-(oxolan-2-il)acético (288,06 mg, 2,213 mmol, 1,00 equiv.) em DMF foi adicionado DIEA (858,19 mg, 6,640 mmol, 3,00 equiv.), T3P (1408,51 mg, 4,427 mmol, 2,00 equiv.) em gotas a 0ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Clo/MeOH 20:1) para gerar N-[2-amino-5-bromo-6-(1,3-oxazolil)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-2-il)acetoidrazida (500 mg, 58,95%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 385,01. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) à 1,54 - 1,65 (1H, m), 1,85 (2H, hept), 2,00 (1H, da), 2,30 (1H, dd), 2,46 (1H, t), 3,59 (1H, p), 3,76 (1H, q), 4,13 (1H, h), 6,32 - 6,72 (1H, m), 7,46 (1H, s), 8,28 (1H, s), 9,39 (1H, d). Etapa 2. 8-bromo-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin- 5-amina

[000539] Em um frasco de 40 ml foram adicionados N-[2-amino-5-bromo-6-(1,4, 3- oxazolil)pirimidin-4-11]-2-(oxan-2-il)acetoidrazida (500 mg, 1,305 mmol, 1 equiv.) e (Z)- (trimetilsilil-N-(trimetilsili)etanimidato) (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 12 horas a 120ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH2Clo/MeOH

20:1) para fornecer 8-bromo-7-(1,4,3-oxazolidin-2-il)-2-[(oxan-2-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina (340 mg, 71, 35%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 365,01. RMN !*H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,66 (1H, ddt), 1,78 - 1,96 (2H, m), 1,97 - 2,13 (1H, m), 2,90 - 3,11 (2H, m), 3,62 (1H, td), 3,78 (1H, td), 4,32 (1H, p), 7,52 (1H, s), 8,25 (2H, s), 8,35 (1H, s).

Etapa 3, 8-(3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-2-il)metil|)- 1,2 A]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina

[000540] Em um frasco de 40 ml foram adicionados 8-bromo-7-(1,3-0xazol-2-i1)-2- [oxan-2-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (246 mg, 0,674 mmol, 1 equiv.) e [3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]lborônico (296,36 mg, 1, 684 mmol, 2,50 equiv.), Pd(dppf)Cl> (98,58 mg, 0,135 mmol, 0,2 equiv.), K3PO. (428,96 mg, 2,021 mmol, 3,0 equiv.) em dioxano (20 ml)/água (3 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 15 horas a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio, e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC-Prep. (CH>Cl/MeOH 20:1) para fornecer 8-[3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-7-(1,2-a]piridin-6-il)-2-[(oxan-2-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina (100 mg, 35,65%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 417,3. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,63 (1H, da), 1,82 (2H, ta), 2,00 (1H, dq), 2,39 (3H, s), 2,97 (2H, qd), 3,58 (1H, q), 3,75 (1H, q), 4,25 (1H, p), 7,10 (1H, dd), 7,26 (1H, Ss), 7,40 (1H, d), 7,48 - 7,57 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,17 - 8,41 (3H, m).

Etapa 4. 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(oxazol-2-iI)-2-(tetraidrofurano-2-il)]metil)- 1,2,A]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina (Ex. 106-1) e 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i)-7- (oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-2-il)]metil)-[1,2,4Jtriazol[1,5-f]pi-ripirimidin-5-amina (Ex. 106- 2)

[000541] O produto bruto (60 mg) foi purificado por HPLC Prep-Chcl3 com as seguintes condições (Coluna: Lux 5u Celulose-4, 2,12 * 25 cm, 5 um; Fase Móvel A: Hex (8 mmol/L De NH3. MeOH)-HPLC, Fase Móvel B: MeOH: EtOH = 1:1-HPLC; Taxa de Fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 50 B a 50 B em 21 min; 254/220 nm; RT1: 13,027; RT2: 17,308) para fornecer 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-2-il)metil)- [1,2 A]triazol[1,5-flpirimidin-5-amina (Ex. 106 -1) (25 mg, 31,25%) e 8-(3-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-i1)-2-((tetraidrofuran-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin-5-

amina (Ex. 106-2) (25 mg, 31,25%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [Mm + H]+ = 417,1. 1H-RMN (400 MHz, MeOD-d 4) à 1,74 (1H, ddt), 1,96 (2H, dddd), 2,08 - 2,20 (1H, m), 2,51 (3H, d), 2,99 - 3,17 (2H, m), 3,83 (2H, dtd), 4,38 - 4,49 (1H, m), 7,17 (1H, dd), 7,28 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 8,37 (1H, t); (Ex. 106-2) LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 417,2. NMR !H (400 MHz, MeOD-d4) 3 1,68 — 2,17 (4H, m), 2,51 (3H, d), 2,99 - 3,18 (2H, m), 3,68 - 3,81 (1H, m), 3,91 (1H, q), 4,43 (1H, p), 7,18 (1H, dd), 7,28 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 8,36 (1H, t). Exemplo 107-1/107-2

[000542] Preparação de 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-i1)-2- ((tetraidrofuran-3-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina (Comp. 107-1) e 8-(3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- f]lpirimidin-5-amina (Comp. 107-2) Esquema 50 emo o feaça Fo feiapa 2) as & a. Ps e ea A Composto 107-1 Composto 107-2 Etapa 1. N-[2-amino-5-bromo-6-(1,4, 3-0xazolil)pirimidin-4-11]-2-(oxan-3-iD)acetoidrazida

[000543] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 ml foram adicionados 5-bromo-4-hidrazinil-6-(1,4, 3-oxazolidin-2-amina (400 mg, 1, 476 mmol, 1 equiv.) e DMF em temperatura ambiente. A mistura acima foi adicionada T3P (1878,02 mg, 5,02 mmol, 4 equiv.) e DIEA (953,55 mg, 7,378 mmol, 5 equiv.) em gotas durante 1 minuto a 0ºC. À mistura acima foi adicionado ácido 2-(oxolan-3-il)acético (193 mg, 1,483 mmol, 1,01 equiv.) em gotas durante 5 minutos a 0ºC. A mistura resultante foi agitada por mais 1 hora a -3 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi lavada com 1x12 ml de PE. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lavados com EtOAc (1x4 ml). Isto resultou em N-[2-amino-5-bromo-6-(1,4,3-oxazolil)pirimidin-4-i1]- 2-(oxan-3-il)acetoidrazida (1000 mg, 159,16%, bruto) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 385,0.

Etapa 2. 8-bromo-7-(1,4, 3-oxazolidin-2-[(oxolan-3-il)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina

[000544] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados N-[2-amino-5- bromo-6-(1,4,3-oxazolil)pirimidin4-i1]-2-(oxolan-3-il)acetoidrazida (2 g, 5,219 mmol, 1 equiv.) e (Z)-(trimetilsilil N-(trimetilsilil)etanimidato) (8 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 120ºC sob atmosfera de ar. A mistura foi deixada resfriar por 35 minutos. A mistura resultante foi diluída com MeOH (10 ml). A mistura resultante foi filtrada. Isto resultou em 8-bromo-7-(1,4,3-oxazolil)-2-[(oxan-3-il) metil]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-5-amina (600 mg, 30,82%) como um sólido amarelo escuro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]+ = 365,1 NMR !H (300 MHz, DMSO-d6,) 5 1,55 - 1,77 (2H, m), 2,00 - 2,09 (1H, m), 2,62 - 2,77 (1H, m), 2,90 (2H, d), 3,41 - 3,46 (1H, m), 3,58 - 3,71 (1H, m), 3,71 - 3,88 (2H, m), 7,51 (1H, d), 8,20 (2H, s), 8,34 (1H, d).

Etapa 3. 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-3-il)metil)- 1,2 A]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina (Comp. 107-1) e 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-3-il)]metil)-[ 1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina — (Comp. 107-2)

[000545] A uma mistura agitada de 8-bromo-7-(1,3-oxazol-2-il)-2-[oxan-3-il)metil]- [1,2 ,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (400 mg, 1,095 mmol, 1 equiv) e [3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]borônico (385,51 mg, 2,191 mmol, 2,00 equiv.) em solventes (dioxano: H2O = 10:1) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (160,29 mg, 0,219 mmol, 0,2 equiv.) e K3PO,4 (813,75 mg, 3,834 mmol, 3,50 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x20 ml). O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea reversa com as seguintes condições: coluna, sílica gel C18; fase móvel, ACN em água, 50% a 100% de gradiente em 20 minutos; detector, UV 254 nm. O produto bruto foi purificado por HPLC Quiral Preparativa com as seguintes condições (coluna: CHIRAPAK IG, 2,0 cm L.D * 25 cm L (5 um)); Fase Móvel A: Hex: DCM = 3:1 (10 mM NH 3-MEOH)-HPLC, Fase Móvel B: EtOH-HPLC; taxa de Fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 50 B para 50 B em 36 min; 220/254 nm; RT 1: 16,167; RT 2: 23,294) para fornecer 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7- (oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-flpirimidin-5-amina (50 mg, 49 70 %) como um sólido cinza e 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(oxazol-2-i1)-2- ((tetraidrofuran-3-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina (50 mg, 49,70%) como um sólido cinza. LCMS: m/z (ESI), [Mm + H]J+ = 417,1. RMN !H (300 MHz, Metanol-d 4) 5 1.67 - 1.84 (1H, m), 2,06 - 2,23 (1H, m), 2,52 (3H, d), 2,80 - 2,85 (1H, m), 2,94 - 3,03 (2H, m), 3,56 - 3,59 (1H, m), 3,77 - 3,82 (1H, m), 3,85 - 4,00 (2H, m), 7,16 - 7,20 (1H, m), 7,28 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,54 - 7,57 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,36 (1H, d); (Ex. 107-2) LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 417,2 1H-NMR (300 MHz , Metanol-d4) 3 1,75 - 1,79 (1H, m), 2,06 - 2,23 (1H, m), 2,51 (3H, d), 2,80 - 2,84 (1H, m), 2,98 (2H, d), 3,56 - 3,61 (1H, m), 3,77 - 3,80 (1H, m), 3,88 - 3,94 (2H, m), 7,16 - 7,20 (1H, m), 7,28 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,54 - 7,57 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,35 - 8,37 (1H, m).

[000546] O composto listado na tabela abaixo foi preparado usando os métodos descritos no Exemplo 106-1/106-2 e 107-1/107-270 do mm ARO em exemplo [M+HT" !H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) 3 1,63 E (1H, da), 2,01 (1H, da), 2,32 3H, s),

2. o 2,64 (1H, p), 2,86 (2H, d), 3,43 (1H, 105-1 2 x 444,3 | dd), 3,63 (1H, q), 3,73 (1H, dd), 3,81 NS AN (1H, t), 6,93 (1H, dd), 7,12 2H, t), isomer 7,35 (1H, s), 7,37 -— 7,51 (3H, mM), 8,04 (2H, s), 8,22 (s, 1H).

RMN !H (300 MHz, DMSO-ds) 51,63 NES (1H, da), 2,01 (1H, da), 2,32 (3H, d), r DX 2,64 (1H, p), 2,86 (2H, d), 3,43 (1H, 105-2 Joy 7 | 4142 [do 363 0H 9) 369387 GH, NS m), 6,93 (1H, dd), 7,12 (2H, t), 7,35 isoner2 (1H, d), 7,37 — 7,51 (3H, m), 8,04 (2H, s), 8,18 — 8,25 (1H, m). RMN !H (300 MHz, Metanol-da) 5 a Ox 2,46 (3H, d), 3,12 (2H), 3,35 (5H, F. Z 114 / 418,2 |d),3,85 (2H, t), 6,94 - 7,08 3H, m), = no NS 7,33 — 7,45 (2H, m), 7,45 — 7,58 (2H, Nºo m), 8,25 8,31 (1H, m). RMN !H (300 MHz, Metanol-da) õ E 2,60 (3H, d), 3,01 (6H, s), 3,31 —

N F ” 3,45 (2H, m), 3,70 (2H, t), 6,98 — / 120 PE BLA [712 (2H, m),7,47 7,59 2H, m), NaN ns 7,64 (1H, dd), 7,79 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 8,76 - 8,83 (1H, m). RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,81 1H, s), 1,87 — 2,10 (2H, m), 2,29 no ( ) ( ) Ox (1H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s),

F 122 DÁ e 457,2 [3,09 -3,25 (2H, m), 3,53 (1H, s), NS 3,66 (1H, s), 3,80 (1H, s), 7,17 (2H, NH t), 7,48 (3H, dd), 7,94 (2H, d), 8,33 (2H, s), 8,73 (1H, s). 1 - no RMN '!H (300 MHz, Metanol-da) à x 1,75 (3H, dd), 1,93 — 2,03 (1H, m), F. ” 125 v NÓ | 4572 [2,26-2,34 (1H, m), 2,39 — 2,49 (6H,

FPF S NS m), 2,74 — 2,89 (2H, m), 3,10 (1H, NH2 d), 3,22 (1H, d), 6,92 — 7,12 3H, m),

7,32 —7,46 (2H, m), 7,45 — 7,59 (2H, o) meses CO no RMN !H (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,31 - Í À 2,62 (3H, s), 3,06 (2H, dt), 3,23 (3H, ER 7,26 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,47 - 7,62 NH? (1H, d), 8,12-8,48 (4H, d) Exemplo 121

[000547] Preparação de 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(3-metoxiazetidin-1-i1)-8-(3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 121) Esquema 51 í a P í > Net h a? + FIOS TS > Nº (epa 1) As (eps 2) d $ ? Composto 121 Etapa 1. 7-Cloro-2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina

[000548] A uma mistura agitada de 8-bromo-7-cloro-2-[2,6-difluorofenil))metil]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,267 mmol, 1 equiv) e [3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]borônico (93,96 mg, 0,534 mmol, 2,00 equiv.) em dioxano (5 ml) foram adicionados PAAMPHOS (18,90 mg, 0,027 mmol, 0,1 equiv.), água (1 ml!) e KsPO.s (170,01 mg, 0,801 mmol, 3 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por um dia para o outro a 70ºC. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com EtOAc (5 ml), seco sob vácuo para fornecer 7-cloro-2-[(2,6-difluorofenil)metil]- 8-[3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (60 mg, 52,78%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 426,2. Etapa 2. 2-(2,6-Difluorbenzil)-7-(3-metoxiazetidin-1-il)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 1,2, A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (Comp. 121)

[000549] A uma mistura agitada de 7-cloro-2-[2,6-difluorofenil))metil]-8-[3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,235 mmol, 1 equiv.) e azetidina (26,82 mg, 0,470 mmol, 2 equiv.) em NMP (5 ml) foram adicionados K2CO;3 (64,91 mg, 0,470 mmol, 2 equiv.) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada por um dia para o outro a 100ºC. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com MeOH (3x20 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (100 mg) foi purificado por HPLC-Prep. com as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (NH3H2O a 0,05%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 33% B para 44% B em 7 min; 254; 220 nm; Temperatura ambiente: 6 45 min) para fornecer 7-(azetidin-1-i1)-2-[(2,6- difluorofenil)metil]-8-[3-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-6-il]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5- amina (10, 6 mg, 10,01%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 477,4, RMN *H (300 MHz, DMSO-d6) 3 2,3 (3H, d), 3,1 (4H, d), 3,5 (4H, d), 4,1 (2H, s), 7,0 (2H, t), 7,3 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,7(2H, s), 84 (1H, s).

[000550] O composto listado na tabela abaixo foi preparado usando os métodos descritos no Exemplo 121. [Coma es TE cem exemplo [M+H]* Nm RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,1 ( N (3H, s), 2,3 (4H, t), 24 3H, s), 108 alo 490,3 |3,1-3,3 (4H, m), 4,1 (2H, 5), 7,1

FA NS F (2H, q), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5-7,6 NH? (2H, m), 7,7 (2H, s), 8,5 (1H, s) RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,4 E (3H, d), 3,1 (3H, s), 3,6 (2H, dd), o (3 3,9 (2H, dd), 4,1 (3H, s), 7,1 (2H, 10º Ú ne 4977/2 | 9,7,2 (1H, dd), 7,3-7,4 (2H, m), Rea 7,5 (1H, dd), 7,7 (2H, s), 82 - 8,2 (1H, m)

no RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) à | Ds 1,6—1,8 (4H, m), 2,4 (3H, s), 3,2 123 atra 461,2 | (4H, d), 4,0 (2H,s), 7,1 (2H, 9), NS NA F 7,2 (1H, dd), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4 NH? - 7,5 (3H, m), 8,2 (1H, s) Os e EEE | o 2,1 (2H, p), 2,4 3H, s), 3,7 (AH, 124 ara 447,3 |), 4,0 (2H, s), 7,1 (2H, t), 7,2 (1H, NS Ni F dd), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5 (1H, d), NH? 7,6 (2H, s), 8,2 (1H, s) Exemplo 127 Afinidades de Ligação a Receptores de Adenosina Diferentes

[000551] A afinidade de ligação e especificidades dos compostos contra diferentes subtipos de receptores de adenosina humana (hA1, hA2A, hA2B e hA3) foram caracterizadas com análise de ligação de cromatografia de membrana celular.

[000552] Os compostos em diferentes concentrações foram incubados com membrana hAl (de PerkinElmer) e [3H]-8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX) por 50 minutos a 25ºC, enquanto que 100 ul de solução de PEI a 0,5% foram adicionados em uma placa de filtro UNFILTER-96 GF/B por 60 minutos a 4ºC, então uma placa de filtro UNITER-96 GF/B foi lavada duas vezes com 50 ml de tampão de lavagem, a mistura de membrana foi transferida para uma placa de filtro UNITER-96 GF/B, e a placa de filtro foi lavada 4 vezes antes de incubada a 55ºC por 10 minutos. No último, 40 ul de ULTIMA GOLD foram adicionados em cada poço, e CPM foi lida por TopCount.

[000553] Os compostos em diferentes concentrações foram incubados com membrana hA2a (de PerkinElmer) e [3H]-CGS21680 durante 90 minutos a 25ºC, enquanto que 100 ul de Solução de PEI a 0,5% Foram adicionados em uma Placa de filtro UNFILTER-96 GF/B por 60 minutos a 4ºC, então uma placa de filtro UNITER-96 GF/B foi lavada duas vezes com 50 ml de tampão de lavagem, a mistura de membrana foi transferida para uma placa de filtro UNITER-96 GF/B, e a placa de filtro foi lavada 4 vezes antes de incubada a 55ºC por minutos. No último, 40 ul de ULTIMA GOLD foram adicionados em cada poço, e CPM foi lida por TopCount.

[000554] — Os compostos em concentrações diferentes foram incubados com membrana hA2b (de PerkinElmer) e [?H]-DPCPX por 60 minutos a 27 dias, e as reações de ligação foram interrompidas por filtração rápida através de placas de 0,5% de BSA revestidas UNIFILTER-96 GF/C usando colheitadeira de célula. As placas de filtro foram então lavadas três vezes com tampão de lavagem gelada, e secas a 37ºC por 120 min. no último, 50 ul de coquetel de cintilação foram adicionados em cada poço, e CPM foi lida por TopCount.

[000555] Os compostos em diferentes concentrações foram incubados com membrana hA3 (de PerkinElmer) e [*21]-AB-MECA durante 60 minutos a 27 dias, as reações de ligação foram interrompidas por filtração rápida através de placas de 0,5% De BSA revestidas UNIFILTER-96 GF/C usando a colheitadeira de célula. As placas de filtro foram então lavadas três vezes com tampão de lavagem gelada, e secas a 37ºC por 120 min. no último, 50 ul de coquetel de cintilação foram adicionados em cada poço, e CPM foi lida por TopCount.

[000556] A afinidade de ligação e as especificidades dos compostos exemplares contra os receptores al, a2a, a2b e a3 são mostradas na Tabela 3 abaixo. As caixas vazias nas tabelas abaixo indicam os dados não disponíveis. Tabela 3 Afinidades de Ligação de Compostos Exemplares | nara | nar | nao | nas | Poa a BR j| Poa Bo j| ao ae 6 o j| as a za DP | Pao | 3 da | | oa ss ja Po

| 3 | 28 | o8 | o4 | 10000 | Poa a o | o aa ar 61 4,2 1,7 Lo eo sa dos | 6 za ja | j| oz a jo | j| 77 3,6 14 os ss jose | | | a ln | | Loo as jo DP | Exemplo 128 FLIPRT'" e ensaio de inibição de CAMP

[000557] — Células de hADORA1/CHO (hA1i expressando) (Genscript) foram plaqueadas a 1x10º células/poço em placas de poliestireno de 384 cavidades um dia antes de iniciar o experimento. No dia do experimento, o sobrenadante foi descartado e substituído com 40 ul de corante (Kit de Ensaio FLIPR cálcio 5) por cavidade e as placas foram incubadas durante 60 minutos a 37% mais 5% de CO>. Em seguida, os compostos de teste foram adicionados em diferentes concentrações para o ensaio de inibição de FLIPRS8. Após uma incubação de 400s com o composto, adenosina a 10 uM foi adicionada às células, e o sinal foi capturado por FLIPR.

[000558] hA2a/CHO, hA2b/CHO e mAZ2a/CHO (Genscript) foram plaqueadas a 5 x 103 células/poço em placas de poliestireno de 384 cavidades no dia do experimento. Os compostos foram pré-incubados com células durante 30 minutos a 37%, CO, a 5%. Em seguida, 10 uM de adenosina foram adicionados às células e incubados durante 30 minutos a 37%, CO, à 5%. Reagente de detecção (CISBIO) foi adicionado e as placas foram incubadas durante 60 minutos em temperatura ambiente. O sinal foi capturado pela Envision.

[000559] As atividades de inibição de CAMP FLIPR e cAMP de compostos exemplares em diferentes linhagens de células que expressam receptor de adenosina são mostradas na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4 FLIPR e atividade inibitória de CAMP de Compostos Exemplares Número do [Emas ee Tras Tomas | e ne 3 56 6s 7 a ds ass a sa Los das | A | as | oéwa | = Ls Bo a ae ao | 210000 | Ls ds 25 | os ) as | >10000 | a dos 56 | os | 20 | >10000 | | 10 | 0,2 | 4,4 | 0,4 42 >10000 | 14 | 6,9 | 2243 | 18 97 >10000 Las ja | se | 8 jo | | [as ar as ss | ns | 17 43 4794 51 EPT 18 12 511 9,6 21 36 270 41 [aro | sa ass dr os | |

Número do

STENT EE TENCENOE Bo 77 |) 265 | 29 | 2 | | 24 58 631 1623 | ap | | 2 | 2 ) 5sm& | 3 | 2a | 26 15 457 3 | 3 o] 2 ass) ao | as | am | 28 158 6420 a dam | | | | 38 dn sa | 43 | | 3 | 59 ao | 2 | as | | ao | ss o 5 | 1 | | ar os | ao | 54 [2 | | 3 | 18 ao | os | «ess | oa | 21 | 58 3 | er | | Las dz as as | 3 | | 3 | 2 48 a | as | | LR das | er 7 de | | so ao 38 0) 38 | 8 | | 3 | 8 as | 3 | as | | ao 52 72 ss | | | ao 7 2 as [a | 42 7,9 206 13 | 66 | | 43 19 12 41 24 a | aB | ow | 59 [as | | ss | 7 am | os | as | | 56 | 2 | 142 | 36 34 | as 3 | as [7x | | Lose | 2 28 a | 3 | | se 1 8 | ass | as | 3 | | Petição 870210023862, de 12/03/2021, pás. 614/637

Número do

SETE ES TEN TENTE | 60 | s6 306 | as | 4 | 61 28 122 2 | as | | 6 as 6 | as | 2 | 63 122 1558 125 | 26 | [6 | 68 7 ag | ww | 6s 02 w os | mv | | | 66 | o a | 36 | 6 | | o 2 an a js | | 6 | 32 6 | ar | 22 | | | 6 | or | 46 | os | 2 | | A | 55 | 6 das | | | om a am | 6 | 8 | | Rr dao as am | a | | LB o o | 48 | os | un | | LA dos | dar a | | os az 38 | a | 7% | 78 | as | as | 6 | | 7 6 | os wo as | || 78 | ass ) r& | 3 | us | | 7º oz | as os | 2 | | 80 3,6 186 4,9 25 8 | 49 9086 | ass | 5 | | 8 | as 200 | 6 | 2 | | 8 | 18 | 10000 | 7 923 [8 | 6 ao | es | 2% | Les as Bon | = 3 | | Ls don | 68 | 8 | 5 | Petição 870210023862, de 12/03/2021, pás. 615/637

Número do

STENT EE TENCENOE 8 | a ser | so | 46 | 8 oz dv as jm | | | 8 | oa | & | as [1a | | so 8 | 8 | as | 2 | | on 26 am | 51 | 2x6 | 92 8,0 680 ud ag | | 3 | aos ama ao | 7 | | | 77 a a [da | | Ls | 37 2a | 8 [2 | | | 6 | 2 | 34 | as | 6 | Low da am | an | a | | | 98 | 8 asse | 2 | 33 | | os a | os | 35 | | | ar | 38 | 3s | ne | | am | 82 | 229 | ser | 66 | | | or | 26 | o | ne [| 22 | | | 13 | 83 >809 | 303 [2672 | | 108 [ão [asas | 57 [oa [o | [251 | or | 45 | ao [o | | 105-2 o 71,6 120 | an8 | | 106-1 0,5 53,2 |2o62 | or a | 24 | os ) 465 | 37 | 56 | | 1072 | o5 | 432 | 27 34,5 [aos es pa La as o = as | | [mo | 7949 | >10000 | 792 | 89 | | Petição 870210023862, de 12/03/2021, pás. 616/637

Número do

STENT EE TENCENOE Loma | a DO ass | u22 | 32 mas | | nao [es Dag | u32 730 [ro | amo | or 49 | os | 57 | | 16 0,2 12,2 062 | 7 | | oa | or ass | os | o | | | | zo | 38 | | ms as o 6 o | | 12 | os | a63 | 95 | 67 | | amo | or | 45 | 29 [ans | | | az | os | os | 26 [ez | | es | os 5 | 165 [es | | es | or | 233 | 39 | 166 | | Les oa | = 63 | | Les das Bs

Claims (40)

Reivindicações

1. COMPOSTO de Fórmula (1): (R1)m Es

Y Dia 2 x Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por X ser selecionado a partir de amino, halogênio, hidroxila, ciano, alcoxila C1-12, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, alcanoilamino C1-12, o anel A é heterociclila mono- ou policíclica saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, e em que um ou mais grupos -CH>- do anel A pode opcionalmente ser substituído por -C(O)- ou -S(0).-, em que a = 0, 1 ou 2, Z é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ro, e em que um ou mais grupos -CH7>- no sistema de anel da carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou a heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros pode opcionalmente ser substituído por -C(O)- ou -S(O)a-, em que a = 0, 1 ou 2, Y é -W-V, em que W é ligação, O, S, -NH-, alquileno C1-12, alguileno C1-12-NH-, V é alquila Ci-12, alcoxila C1-12, alguila C1-12-OH, amino, carbamoil, ureia, carbamato, N- (alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, N-(alquila Cr-12)carbamoil, N,N-(alquila C1- 12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por R3, e em que um ou mais grupos -

CH>7- no sistema de anel da carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou a heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros pode opcionalmente ser substituído por -C(O)- ou -S(0).-, em que a = 0, 1 ou 2,

cada R; é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, haloalquila Ci-12, alcoxila Ci-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, N- (alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a dita heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ra,

cada Ro é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Ci-12, haloalquila Ci-12, alcoxila Ci-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alguila Cri-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, N- (alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a dita carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Rs,

cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Ci-12, haloalquila Cr-12, alcoxila Ci-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-O0H, N-(alquila Ci12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, N- (alquila Ci-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a dita heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Re,

em que cada Ra, R5 ou Rs é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, haloalquila C1-12,

alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1- 12)2amino, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)rcarbamoil, alcanoilamino C1-12, méoO, 1,2,3ou4.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser amino.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser alquileno C1-12 ou amino, opcionalmente alquileno C1-6, opcionalmente alquileno C1-3.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por V ser alquila C1-12, alcoxila C1-12, alguila C1-12-O0H, amino, carbamoil, ureia, carbamato, N- (alquila Cri2)amino, N,N-(alquila Ci12)2amino, alcanoilamino Ci12, N-(alguila Cx 12)carbamoil, N,N-(alquila Ci-12)2carbamoil, carbociclila saturada ou insaturada de 5a 6 membros ou heterociíclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por R3.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por à dita carbociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros ser selecionada a partir de: N Nx, N. N Nº N. o. o. À À Õ %O O VOC açó .

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada R3 ser independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, amino, alquila C1-12, alcoxila Ci-12, haloalcoxila Ci-12, N,N-(alguila Ci12)2amino, alcanoilamino Ci-12, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por À ser heterociclila mono- ou policíclica insaturada de 6 a 10 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S, em que um ou mais grupos -CH7- do anel A pode opcionalmente ser substituído por -C(O)- ou -S(O)a-, em que a = 0, 1 ou 2.

8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por à dita heterociclila insaturada de 6 a 10 membros ser selecionada a partir do grupo que consiste em piridinila, piridazinila, piridonila, anel fundido de fenila ou anel fundido de piridinila, em que um ou mais grupos -CH7- da heterociclila insaturada de 6 a 10 membros pode opcionalmente ser substituído por -C(O)- ou -S(0).-, em que a = 0, 1 ou 2.

9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por À ser selecionado a partir de: o o '; SANÇÃO WO SAN SZ o MNA N Ss = RN NA N No SIDI STO CO CO O CO Ka

10. “COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada Ri ser independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, haloalquila Ci-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-O0H, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1- 12)2carbamoil ou carbociclila ou heterociclila saturada de 3 a 6 membros, opcionalmente, a carbociclila ou heterociclila saturada de 3 a 6 membros é ciclopropila, oxaciclopentanila, oxetanila ou 1,1-dioxotietanila.

11. "COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Z ser hidrogênio, halogênio, alquila C1-12, carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ro, em que um ou mais grupos -CH7- no sistema de anel da carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou a heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros pode opcionalmente ser substituído por -C(O)- ou -S(0).-, em que a = 0, 1 ou 2.

12. “COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por à carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou a heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ser selecionada a partir de: 4 RO DL O SO S o fo) OCO LohhtACo Ns OQ ; O ; Fa N. No S.

13. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada R3 ser independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12 ou haloalcoxila C1-12.

14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser metileno.

15. — COMPOSTO de Fórmula (Ia): () (R1)m (R2)n N TO wo Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por o anel A ser heterociclila mono- ou policíclica insaturada de 6 a 10 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S, em que um ou mais grupos -CH>- do anel A pode(m) opcionalmente ser substituído(s) por -C(O)- ou -S(O0)a-, em que a = O, 1 Ou 2; o anel B ser selecionado a partir de carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 12 membros e em que um ou mais grupos -CH7z- do anel B pode(m) opcionalmente ser substituído(s) por -C(O)- ou -S(O)a-, em que a = 0, 1 ou 2;

o anel Q ser heterociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 5 a 6 membros, em que um ou mais grupos -CH;- do anel Q pode(m) opcionalmente ser substituído(s) por -C(O)- ou -S(O).-, em que a = O, 10ou2;

W é ligação, O, S, imino, alguileno C1-12, alguileno Ci-12-imino,

cada R: é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, carbamoil, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N- (alquila C1-12)2carbamoil, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, em que a dita heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ra;

cada R> é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, carbamoil, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N- (alquila C1-12)2carbamoil;

cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2amino, carbamoil, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N- (alquila C1-12),2carbamoil;

cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Ci-12, haloalquila Cr-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila Ci1-12, alquila Cr-12-OH, n-(alquila Cr12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, carbamoil, n-(alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12; e mé0o, 1,2,30ou4;

né0o,1,2,3ou4;

ié0,1,2,30u4

16. “COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o anel A ser selecionado a partir de: o o Ns Ny Ss Nx Ney CS N N ( Í [A AZ, NA NA, NÉ ZONA NA, NA, N Ss = R RW NA N N JN = ] j O SO SO SO So CO CQ

17. "COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o anel B ser selecionado a partir de: N = => = RO De Ls O, O És

NA NAL NA NEN QN N o RA Rs LL EO Q o fo) OOo ,

O CO N , , O , Pra , N. NE '

18. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o anel Q ser selecionado a partir de: N o. Ss. o. Ss o. Ss D DD D DD D D O, N N N NEN nNN N

O QOOO LO N Ns, N. N. No N.

hs "N by Db TN à O

CG TU OQ Q VOU YQ o o q 0,0 o. o. O é N N Í "N OOOaAaçáó .

19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por cada R, ser independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, amino, metila, etila, metoxila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, metilamino, trifluorometóxi, dimetilamino, isopropilanilamino, etoxil, trifluoroetóxi, etilamino, ciclopropila, hidroxietila, oxaciclopentanila, oxetanila ou 1,1-dioxotietanila.

20. “COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por cada R> ser independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, metila, amino, etila, metoxila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, etoxila, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilanilamino, hidrometila, hidroxietila.

21. "COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por cada R;3 ser independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, metila, etila, metoxila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometoxila, metilamino, dimetilamino, isopropilamino, etoxila, trifluoroetóxi, etilamino.

22. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o anel A ser piridonila, o anel B ser fenila, o anel Q ser piridinila.

23. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por W ser metileno.

24. — COMPOSTO de Fórmula (Ib): o Prá (Ra) A NARA á EAD “ ds (Fórmula Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser selecionado a partir de hidroxila, ciano, amino, alquila C1-12, haloalquila C1-12, alcoxila C1-12, haloalcoxila C1-12, alguila C1-12-O0H, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila Ci1-12)2amino, N-(alquila Ci-12)carbamoil, N,N-(alquila Ci-12)2carbamoil, uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou uma heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multissubstituída por Ra; cada R> é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Ci-12, haloalquila Ci-12, alcoxila Cr-12,

haloalcoxila C1-12, alguila C1-12-OH, N-(alguila Ci-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, N- (alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil; cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila Ci-12, haloalquila Ci-12, alcoxila Cr-12, haloalcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Cri-12)amino, N,N-(alquila Cr-12)2amino, N- (alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila Ci-12)2carbamoil; cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, amino, carbamoil, ureia, carbamato, alquila C1-12, haloalquila Ci-12, alcoxila Ci-12, haloalcoxila Cr-12, alguila Ci12-OH, N-(alguila Ci12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2amino, carbamoil, N-(alquila C1-12)carbamoil, N,N-(alquila C1-12)2carbamoil, alcanoilamino C1-12; W é ligação, O, S, imino, alquileno C1-12, alguileno Ci-12-imino, e né0O, 1,2,3ou4; iéO0,1,2,30u4.

25. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por R: ser alquila C1-12.-

26. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por R, ser halogênio, n = 1.

27. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por R; ser halogênio, i = 1.

28. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por W ser metileno.

29. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, 15 ou 24, caracterizado por o composto ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 8-(2,6-dimetilpiridin-4-11))-7-(4-fluorofenil))-2-[(3-fluoropiridin-2-i1)-2-[(3- fluoropiridin-2-il)-2-[3-)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)- [1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 8-(2-cloropiridin-4-i1)-7-(4-fluorofeni!)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)- [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

2-[2,6-difluorofenil))]metil]-7-(4-fluorofenil))-8-[2-(trifluorometil))piridin-4-i1]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil))-8-(2-metoxipiridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-8-(piridazin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-5-amina, 7-(4fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-2-[(1,3-tiazol-4-il) metil]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-[3-clorofenil))|metil]-7-(4-fluorofenil))-8-(2-metilpiridin-4-1)-8-(2- metilpiridin-4-i1))-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil))-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2-(dimetilamino)piridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-i1)-2-[1,3-tiazol-4-il) metil]- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-[1-(2,6-difluorofenil))etil]-7-(4-fluorofenil))-8-(2-metilpiridin-4-11)-8-(2- metilpiridin-4-i1))-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-[2,6-difluorofenil))]metil]-8-(2,5-dimetilpiridin-4-11)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 8-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina 2-[6-cloropiridin-2-il) metil]-7-(4-fluorofenil))-8-(2-metilpiridin-4-11)-8-(2- metilpiridin-4-il))-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2,3-dimetilpiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(6-(dimetilamino)piridin-2-il) metil)-7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-f]pirimidin-5-amina, 8-(2-cloro-6-metilpiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)-2-((3- fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

6-(5-amino-7-(4-fluorofenil))-8-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5- flpirimidinadin-2-il) metil)picolinonitrila, 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7-(4-fluorofenil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-(5-amino-2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-[(3-fluoropiridin-2-il)]metil]-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-i1]-1-[(3S)-oxan-3-il]-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-[5-amino-2-[2,6-difluorofenil)metil]-7-(6-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-[5-amino-2-[2,6-difluorofenil))mMetil]-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(5-metiloxazol|-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-metiloxazol|-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidinadin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-7-cloro-2-(2,6-difluorobenzil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1- metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]Mmetil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpyripirimidin-8-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona, 6-(5-amino-7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5- flpirimidin-8-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona, 2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-7-(1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-5-amina,

5-(5-amino-7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il)- 2-(3-)metil)-[1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-etilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-(6-aminopiridin-2-il)) metil)-7-(4-fluorofenil))-[1,2,4]triazol[1,5- c]p-pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2- iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 6-[5-amino-7-(4-fluorofenil)-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-2-il]Jmetil]piridin-2-amina, 8-(2-aminopiridin-4-11)-7-(4-fluorofeni!))-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3- fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-[5-amino-7-(3,4-difluorofenil))-2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil/]- [1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-(5-amino-7-(3-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- clpyripirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-7-(4-(difluorometil))fenil)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3- fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil))-2-[(1,3-tiazol-2-il)]metil]-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 7-(4fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(2-(metilamino)piridin-4-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(tiazol-2-il)-[1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin- 8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 7-(4fluorofenil))-2-((6-metilpiridin-2-i1)-2-((6-metilpiridin-2-11)-2-(6-)metil)-8- (2-metilpiridin-4-i1)-8-(2-metilpiridin-4-i1))-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-N2-(piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- clpirimidina-2,5-diamina, 7-(4-fluorofenil)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)- [1,2,A4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4-i1)-7-(4-fluorofenil))- [1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- dih-piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida, 8-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-7-(4-fluorofenil)-2-((3-metoxipiridin-2-il)metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 8-(2-amino-6-metilpiridin-4-11)-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil))- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil))-2-[(3-fluoropiridin-2-iI)-2-[(3-fluoropiridin-2-i])- 2-[3-)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]irpirimidin-8-il]-1-(propan-2-il)-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-(5-amino-7-(4-clorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]p-pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 4-(5-amino-2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(1-metil-6-0x0-1,6-diidropiridin-3- il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 5-[5-amino-7-(4-fluorofenil))-2-[(1,3-tiazol-4-i1)-2-[(1,3-tiazol-4-11)-2- [1,)metil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidinadin-8-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-4,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-8- iI)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(4-fluorofenil))-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-(1, 1-dioxidotietan-3-il)piridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-(3-fluoropiridin-2-il))]metil)-7-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)]Mmetil)-7-(4-(trifluormetil)fenil)- [1,2 A]triazolo[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-[5-amino-2-[3-fluoropiridin-2-il)]metil]-7-(1H-pyrazol-1-i1)-[1,2,4]triazol[1,5- c]p-pirimidin-8-il]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-(5-amino-7-(2,4-difluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 7-(4-fluorofenil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(1-Metil-1H- benzo[d]imidazol-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)- 8-(1-metil-]H-benzo[d]imidazol-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona, 7-(4-fluorofenil)-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-i1]-2-[(2-metil-1,3-tiazol-4- iNmetil]-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)- 8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-(5-amino-7-(3-clorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2- (3-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]p-pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-[3-(difluorometóxi)piridin-2-il]metil]-7-(1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 2-(3-(difluorometóxi)piridin-2-il)metil)-7-(4-fluorofenil))-8-(imidazo[1,2- a]lpiridem-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(3-(difluorometóxi)piridin-2-il)metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 8-(1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3- fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-(5-amino-7-(3,5-difluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(3-metoxifenil)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-7-(2-clorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2- (3-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]p-pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-8-il)-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona, 8-(2-amino-6-metilpiridin-4-i1)-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina,

8-(2-cloro-6-metilpiridin-4-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il)- 2-(3-)metil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 4-(5-amino-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)-6-metilpicolinonitrila, 8-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-i1)-2-(2,6-difluorobenzil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)8-(2-(difluorometoxi)piridin-4-11)-7-(oxazol-2-i1)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 8-(2-(difluorometoxi)piridin-4-i1) -2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-7-(oxazol-2-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 8-(2-(difluorometoxi)-6-metilpiridin-4-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 8-(benzo[d]tiazol-6-iI)-7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3- fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)- 8-(quinolin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-7-(oxazol-2- iI)-[1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(1-Metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-7-(oxazol-2-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-[5-amino-2-[2,6-difluorofenil))metil]-7-(piridin-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidinadin-8-i1]-1-metil-1,2-diidropiridin-2-ona, 2-(3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(imidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(1H-1,2,3-triazol- 1-iI)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-8-[imidazo[1,2-a]piridin-6-11]-7-(2H-1,2,3- triazol-2-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-(5-amino-7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il)- 2-(3-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-(2-hidroxietil)-1-(2-hidroxietil)-1-(2-)piridin- 2(1H)-ona

7-(4-fluorofenil))-2-((3-fluoropiridin-2-il)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)- 8-(quinoxalin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 5-(5-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-metil-1H-indol-5-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-8-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-(5-amino-2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(2-metoxifenil))-[1,2,4]triazol[1,5- cJpirimidin-8-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona, 2-(3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(oxazol-2- il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-N7 ,N7-dimetil-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina-5,7-diamina 2-(3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(pirrolidin- 1-i1)-3-(pirrolidin-1-il)-1-(pirrolidin-1-)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-morfolino- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, (S)-7-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-2-((1- metilpirrolidin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, (R)-7-(4-fluorofenil))-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-((1-metilpirrolidin- 2-11)-2-((1-metilpirrolidin-2-i1)-2-(1-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil))-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((tetraidrofuran-3- iN)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1), 7-(4fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((tetraidrofuran-3- iNmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2), 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-(tetraidrofurano-2- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1), 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-2- il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2), 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-((tetraidrofuran-3- iNmetil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1), 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(oxazol-2-il)-2-(tetraidrofurano-3- iN)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2),

2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(4- metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)-7-(3-metoxiazetidin-1-i1)-8-(3-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(2-0xa-6- azaspiro[3,4]ocan-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(2- metilfenóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1), 2-((3-fluoropiridin-2-il) metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(2- metilpirolino)-[1,2,4]triazol[15-c]pirimidin-5-amina (isômero 2), 2-(3-fluoropiridin-2-il) )]|metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-7-(3- metilmorfolino)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 1), 2-(3-fluoropiridin-2-il))metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(3- metilfenóxi)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina (isômero 2), 7-(4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluorofenil)pirimidin-5-amina)-8-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-((1- metilpirrolidin-2-i1)-2-((1-metilpirrolidin-2-11)-2-(1-)metil)-[1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(3-fluoro-1H-pirazol-1-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2- (3-)metil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(4-fluoro-1H-pirazol-1-i1)-2-((3-fluoropiridin-2-il)]metil)-8-(3-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina2-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-8-(3- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(2-0xa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5- c]pirimidin-5-amina, 7-(azetidin-1-i1))-2-((3-fluoropiridin-2-il)-2-((3-fluoropiridin-2-i1)-2-(3-)metil)- 8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2-(dimetilamino)etil)-7-(4-fluorofenil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-morfolino- [1,2,4]tria[1,5-c]pirimidin-5-amina,

(S)-7-(4-fluorofenil))-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-((1-metilpirrolidin- 2-i1)-2-((1-metilpirrolidin-2-i1)-2-(1-)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-7-(pirrolidin-1-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 7-(azetidin-1-i1)-2-(2,6-difluorobenzil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- [1,2 A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, (R)-7-(4-fluorofenil))-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-11)-2-((1- metilpirrolidin-2-il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, 2-(2-metoxietil)-8-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-7-(oxazol-2-il)- [1,2,A]triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina.

30. — COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um ou mais compostos, conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

31. USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS, conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada a receptor de adenosina.

32. — USO, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a doença associada a receptor de adenosina ser câncer, mal de Parkinson, epilepsia, isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, depressão, deterioração cognitiva, HIV, imunodeficiência combinada severa-adenosina deaminase (ADA-SCID), insuficiência cardíaca aguda e insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou asma.

33. USO, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o câncer ser NSCLC, RCC, câncer de próstata ou câncer de mama.

34. USO, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o medicamento ser usado em combinação com radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

35. — MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA ASSOCIADA A RECEPTOR DE ADENOSINA, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou a composição farmacêutica, conforme descrita na reivindicação

30.

36. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por compreender adicionalmente a administração de um ou mais imunoterápicos ou quimioterápicos ao indivíduo.

37. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por compreender adicionalmente aplicar radioterapia ao indivíduo.

38. — COMPOSTO de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado por ser em combinação com imunoterápicos ou quimioterápicos.

39. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por à dita imunoterapia ser selecionada a partir do grupo consistindo em anticorpo anti-PD-1/PD- L1, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-CD73, anticorpo anti-CD39, anticorpo anti-CCR2 e qualquer combinação dos mesmos.

40. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por os ditos quimioterápicos serem selecionados a partir do grupo que consiste em agentes quimioterápicos baseados em platina (Cisplatina, Oxaliplatina, Docetaxel, Paclitaxel, Doxorrubicina, Etoposídeo, Mitoxantrona e qualquer combinação dos mesmos.