UA125592C2

UA125592C2 - ПОХІДНА ГЕТЕРОАРИЛ[4,3-c]ПІРИМІДИН-5-АМІНУ, СПОСІБ ЇЇ ОТРИМАННЯ ТА ЇЇ МЕДИЧНІ ЗАСТОСУВАННЯ

Info

Publication number: UA125592C2
Application number: UAA201910243A
Authority: UA
Inventors: Біао Лу; Биао Лу; Шенглан Ванг; Сяодонг Шень; Фенг ХЕ; Вейкан Тао
Original assignee: Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд.; Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд.; Шанхай Хенгруй Фармасьютікал Ко., Лтд.; Шанхай Хенгруй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2018-03-15
Publication date: 2022-04-27
Also published as: CN109963854B; TW201835083A; WO2018166493A1; US11312705B2; MX2019010354A; RU2019131111A; RU2764655C2; BR112019017108A2; CA3054976A1; KR20190129851A; CN109963854A; JP2020510012A; EP3575301A4; US20210032224A1; AU2018233367B2; RU2019131111A3; AU2018233367A1; EP3575301A1; JP7111733B2; TWI772386B

Abstract

Винахід стосується похідної гетероарил[4,3-с]піримідин-5-аміну, способу її отримання та її медичного застосування. Зокрема, винахід стосується похідної гетероарило[4,3-с]піримідин-5-аміну, представленої загальною формулою (І), способу її отримання, фармацевтичної композиції, яка містить похідну, та її застосування як терапевтичного агента, зокрема, застосування як антагоніста рецептора А2а та застосування у виробництві лікарського засобу для лікування станів або симптомів, які покращуються завдяки інгібування рецептора А2а; різні групи замісників в загальній формулі (І) мають ідентичні значення до тих, які наведені в описі.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Представлений винахід належить до галузі медицини, та стосується похідної гетероариліІ4,3-с|Іпіримідин-о-аміну формули (І), способу її отримання, фармацевтичної композиції, яка її містить, її застосування, як терапевтичного агента, зокрема, як антагоніста рецептора Ага, та її застосування у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або стану, який покращується за рахунок інгібування рецептора Ага.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Аденозин представляє собою пуриновий нуклеозид, який зустрічається в природі, та представляє собою ендогенний регулятор багатьох фізіологічних функцій. Він відіграє важливу роль у регуляції серцево-судинної системи, центральної нервової системи, дихальної системи, нирок, жиру та тромбоцитів.

Дія аденозину опосередковується родиною асоційованих з Сі-протеїном рецепторами. В даний час відомо, що існує щонайменше чотири підтипи аденозинових рецепторів, які класифікуються на А:, Ага, Агь та Аз. Серед них рецептори А: та Аз інгібують активність ферменту аденилатциклази, тоді як рецептори Ага та Агь стимулюють активність такого самого ферменту, тим самим, модулюючи рівень циклічного АМФ в клітинах. Аденозин регулює широкий діапазон фізіологічних функцій через дані рецептори.

Рецептор Ага (Ага!) є широко поширеним в організмі, та головним чином експресується в стриатумі в центральній нервовій системі, та також експресується в тканинах, таких як периферійні тканини, серце, печінка, легені та нирки. Декілька доклінічних досліджень показують, що антагоністи рецепторів аденозину Ага мають неочікувану ефективність при лікуванні нейродегенеративних захворювань, насамперед хвороби Паркінсона, хвороби

Хантінгтона або хвороби Альцгеймера (Ттєпавз іп Мешговзсі. 2006, 29(11), 647-654; Ехреп Оріпіоп оп оїегарецшііс Раїепі5, 2007, 17, 979-991 та подібні). Більше того, антагоністи рецепторів аденозину Ага можуть також використовуватися для лікування інших захворювань центральної нервової системи (ЦНС), таких як депресія, синдром неспокійних розладів, розлади сну та тривожні розлади (Сіїп. Меигорпаттасої. 2010, 33, 55-60; У. Мешгозсі. 2010, 30 (48), 16284-16292;

Ражіпзопізп Неїаї. Оізога. 2010, 16 (6), 423-426; та посилання в них: Моу. Оізогаегв, 2010, 25(2), 5305). Крім того, антагоністи рецепторів аденозину Ага також мають терапевтичний потенціал як

Зо нейропротекторні засоби (дивіться деппег М.ОМеиго І. 2000; 24 75ирріг: 1143-50).

Останні дослідження показують, що активація рецептора аденозину Ага може чинити важливий імуномодулюючий ефект у багатьох патологічних процесах, таких як ішемія, гіпоксія, запалення, травма, трансплантація таподібні, які можуть бути пов'язані з більші високим рівнем експресії рецептора Ага в різні імунні клітини, такі як Т-клітини, В-клітини, моноцитні макрофаги, нейтрофіли тощо. Більше того, активація рецептора Ага може сприяти формуванню імунної толерантності організму та тісно брати участь у формуванні "вислизання від імунної відповіді" або "імуносупресії" пухлинних клітин, створюючи тим самим сприятливі умови для виникнення та розвитку пухлин. ГоКе5йіп та його колеги (Сапсег Не5. 2006, Ац9у 1; 66(15):7758-65) демонструють, що активація Агай в природних клітинах-кіллерах можуть інгібувати знищення пухлинних клітин природними клітинами-кіллерами за рахунок збільшення цАМФ та активування РКА. Дослідження також показують, що активація рецептора Ага може сприяти проліферації пухлинних клітин, таких як меланомні клітини АЗ75, фібробластні клітини МІНЗТЗ, феохромоцитомні клітини РОС 12 та подібні, що може бути пов'язано з тим, що активація рецептора Ага в Т клітинах можуть інгібувати Т-клітинну активацію, проліферацію, адгезію до пухлинних клітин, та продукувати цитотоксичний ефект на пухлинні клітини. Однак, у рецепторних Ага нокаутних мишей, протипухлинний імунітет клітин СО8-ї може бути підвищений, та пухлинна проліферація в значній мірі інгібується. Тому, антагоністи рецепторів

Ага, також можуть використовуватись в лікуванні пухлини.

Хоча сполуки, які мають значну біологічну активність для різних підтипів аденозинових рецепторів, можуть мати терапевтичну дію, вони можуть викликати небажані побічні ефекти.

Наприклад, під час тканинної ішемії/гіпоксії, коли клітини центральної системи, кровоносної системи, травної системи та скелетних м'язів знаходяться в середовищі аноксичного та гіпоксичного стресу, позаклітинний агрегований аденозин ініціює відповідний захисний механізм, активуючи рецептор аденозину А: на клітинній мембрані, тим самим, підвищуючи толерантність клітин до аноксії та гіпоксії. Рецептор А, розташований на імунних клітинах, може сприяти клітинній імунній відповіді в гіпоксичному середовищі. Більше того, рецептор А: також може знижувати вільні жирні кислоти та тригліцериди, та бере участь у регулюванні глюкози в крові. Тому продовження блокування рецептора Аї може спричинити різні несприятливі наслідки в тканинах організму (Спіпезе РНаптасоіодіса! ВийПейп, 2008, 24(5), 573-576). 60 Наприклад, повідомляється, що блокування рецептора А: буде викликати несприятливі наслідки, такі як тривожність, пробудження та подібні в тваринних моделях (Вавіс 5 Сііпіса!

Рпаптасоіоду є Тохісоіоду, 2011, 109(3), 203-7). Аденозин, який вивільняється аденозиновим рецептором Аз під час ішемії міокарда, чинить сильний захисний ефект у серці (як описано

Севзві 5 єї аі, Рнаптасої. ТНег. 117 (1), 2008. 123-140). Постійне блокування рецептора Аз може збільшити ймовірність ускладнень, спричинених будь-якими раніше існуючими або тими, які розвиваються ішемічними серцевими захворюваннями, такими як стенокардія або серцева недостатність.

В даний час багато сполук було розроблено як антагоністи рецепторів Ага для лікування різних захворювань, як описано в УУО2007116106, УуО2009080197, М/О2011159302,

МО2011095625, МО2014101373 та МУО2015031221. Однак, все ще існують проблеми, такі як низька розчинність, світлочутливість, низька активність, низька селективність та низька біодоступність.

Представлений винахід передбачає нову гетероариліІ4,3-с|Іпіримідин-5-амінну структуру, як антагоніста аденозинового рецептора Ага, та виявляє, що сполуки, які мають таку структуру, мають сильнодіючу інгібуючу активність, високу селективність, низьку концентрацію вільного лікарського засобу в головному мозку, слабку здатність проходити крізь гематоенцефалічний бар'єр, та менші побічні ефекти, які, ймовірно, виникають після потрапляння лікарського засобу в мозок.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Об'єктом за представленим винаходом передбачається сполука формули (1): їі

Кк жк ще х г

Ка: ен ЩИ м х М "мн. у Н ще й -щ

С або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій:

С представляє собою М або СВ"; кільце А вибирають з групи, яка складається з циклоалкілу, арилу та гетероарилу; кожен В! є однаковим або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

В? вибирають з групи, яка складається з алкокси, гідрокси, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, при цьому алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є незалежно необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, які вибирають з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, оксо, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу,

С(ФООВ та Не;

ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу. арилу та гетероарилу;

В" вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси. галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

В? вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, аміно, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ве представляє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл з гетероциклілалкілу є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, які вибирають з групи, яка складається з алкокси, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, циклоалкілуоху, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та С(ІО)ОНВ»; та п дорівнює 1, 2, З або 4.

В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (І), В? вибирають з групи, яка складається з ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу,

при цьому циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є незалежно необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, які вибирають з групи, яка складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, оксо, циклоалкілу, гетероциклілу та Ве; В? представляє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл з гетероциклілалкілу є необов'язково заміщеним одним або декількома алкілами.

В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (1) представляє собою сполуку формули (І): ей

У Ак й йо ке ее ка ен Х і що

М я та з ях ШЕ чн,

У і

Я або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій: кільце В вибирають з групи, яка складається з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; кожен Не є однаковим або різним, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, оксо, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, С(ФО)ОВЗ та Ве; 5 дорівнює 0, 1,2,3 або 4; та кільце А, С, В", ВЗ, В», В»? та п є таким, як визначено в формулі (І).

В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (1) представляє собою сполуку формули (ІП): 5 НН вч й У зи зад м це пс н.

У і вн й ге

СО або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій: кожен Не є однаковим або різним, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, оксо, циклоалкілу, гетероциклілу та Не; В? представляє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл з гетероциклілалкілу є необов'язково заміщеним одним або декількома алкілами; кільце А, кільце В, В", ВУ, п та 5 є такими, як визначено в формулі (І).

Зо В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (Ії), кільце

В вибирають з групи, яка складається з фенілу, 5-6 -членного гетероциклілу та 5-10 -членного гетероарилу, та переважно феніл, піридилу, піразолілу, піридин-2-ону, імідазолілу, піролілу, фурилу, тієнілу, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридилу, ізохінолілу, хінолілу, хіноксалінілу, індолілу, індазолілу, бензофуранілу та бензотієнілу.

В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (1) представляє собою сполуку формули (ІІ):

І Яну к ід що тр її А я Ем я

СН ШИ

От водне НИ в. НЕ

М З

Ще о

В

НЕ або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій: кожен Не є однаковим або різним, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, оксо, циклоалкілу, гетероциклілу та Не; В? представляє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл з гетероциклілалкілу є необов'язково заміщеним одним або декількома алкілами; 5 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кільце А, В', ВЗ та п є таким, як визначено в формулі (І).

В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (І), кільце

А представляє собою арил або гетероарил, та переважно феніл або фурил.

В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (І), В' вибирають з групи, яка складається з водню, галогену та алкілу.

В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (І), ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену та алкілу.

Типові сполуки за представленим винаходом включають, але не обмежуються ними:

Прик лад Структура та назва сполуки

Мо

ЕЗ - т ща в -Хх я й: й жа Ж, кві "м ке ! вн кв, я 8-(2-Метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 1 ет, т 7

Мах ся

М Н пров нь с 2 кад ва 7-Феніл-8-(1 Н-піразол-4-іл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 2 по Мч в пр ою я аз ях ее М

З у

Мм'смосявн, щи

БІ

7-Феніл-8-(хінолін-6б-іл)-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін З тк М

Бе На

А іш Е я се з о -

Б и Ока М

І ІВ

М М кн,

Ви

КІ

8-(2-Хлор-6б-метилпіридин-4-іл)- 7-феніл-|1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 4 ря Б я ше - М веди м" м ММ, ван 8-(8-Метилхінолін-б6-іл)- 7-феніл-|(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 5 ї пен

УВІ ШЕ А

Го. я хх в ши вас в ДЕ - ї- ся М

КД й м'я М,

Ме а 8-(7-Фтор-1Н-індазол-5-іл)-7-феніл-І1,2,4|триазолоїЇ4,3-сІпіримідин-5-амін 6

Е пу нео хуй 7 ва че в м

Кон мів свв, н Мк 8-(8-Фторхінолін-б-іл)-7-феніл-(1,2,4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 7 и у й - у явий вл я дя» м

АЖ мим їЕ 8-(2-Метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-(5-метилфуран-2-іл)-П1,2,4)гриазолої|4,3- сІпіримідин-5-амі н 8 ши; а ен ши

Вер я в М Сн. ще

В

7-Феніл-8-(7-«трифторметил)-1Н-індазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 9 н ще

Кот Й

КО ШЕ ШЕ

Хе ден ке м м

ВИ "вм,

Ех їв 8-(1Н-Індазол-5-іл)-7-феніл-(1,2,4гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 10

Ух ве ж ШИ ж ЕК, шк 7 кл ка М 11 КУ м'сМ мн, щУ

ЕВ

М Е

Мах х М 13 Ко мо Моск,

КУ

5-Аміно-7-феніл- 1,2,4Ітриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-карбонітрил 13 ки ї

КАК як, яті их г з 14 Кк ЖК мо мов,

КУ

7-(4-Хпорфеніл)-8-(2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-Й 2,А)гриазоло!4,3- с|піримідин-5-амін 14 а ех ще -е нжйх г 15 не мом сн,

Ме 8-(2-Хпор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)-(ї 2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 15 ши ма

В НО

Її як й оо ень ом М 16 СА

Мк! 16 7-(4-Фторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-П1,2,4Ігриазоло!|4,3- с|піримідин-5-амін 16

КЕ. Я ря

М ше ї ле 17 ши: чо носкн, 8-(2-Метил-б-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-амін 1 7 і т ков не Кит Е од чия м 18 неде я ща 7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-(1,2,4|гриазоло!|4,3- с|піримідин-5-амін 18 : ку вч як. я т и я т М 19 вм

В СМ Мн. щаи 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)- 7-(2-фторфеніл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 19

Я

Е дит КЕ ко вч 7 йо Ме бе Кк

СГ м Ж тв, ди

З

8-(2--"Дифторметил)-6б-метилпіридин-4-іл)-7-(2,4-дифторфеніл)-І(1,2,4|гтриазолої|4,3- с|піримідин-5-амін 20 в Б ка й -к 21 не не Мн уні Й 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл -2-метил-7-Фенілімідазо 1,2-с|Іпіримідин-5-амін 21 ше че є з г 22 т ій т М я» Ко ях ин;

Б ее не 8-(2-Метил-6-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)піридин-4-іл)-7-феніл-|1,2,4|гриазоло|4,3- с|піримідин-5-амін 22 г пев ме ох Ми

Й зе кеш и їм в

Те КД 23 і МО Сун,

ВУ

8-(2-Хлор-6-(«трифторметил)піридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 23 мя. я ре се ва х м 24 функ 24 8-(2-Хлор-6б-метилпіридин-4-іл)-7-фенілімідазо (1,2-с|Іпіримідин-5-амін 24 мз а

Мих КЕ м бе Ше

Б Х ри А ес в и М

ТІ А КЕ

29 К мн "мн, щит 7-(3-Фторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-П1,2,4Ігриазоло!|4,3- с|піримідин-5-амін 29

Кк я шо ДИ ай - Бе

Кк АХ ще зо мотм сн, ще

З

8-(2-Циклопропіл-б-метилпіридин-4-іл)-7-феніл-|1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 20) не о

М 3 у мае

З! ОА мм оснн,

З

8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-амін 31 ме

М т ху ори 32 я тов

А м'см снн, 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)імідазо|1,2-с|піримідин-5-амін 32 й - с ее че з н 33 й ву я М ше М Н. уя 7-(2-Фторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-П1,2,4Ігриазоло!|4,3- с|піримідин-5-амін 33 ям К р

З 4 я Ше - - з М г Ф М я Мн,

МУ

8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(2,4-дифторфеніл)-І(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-5- амін 34

Фо

Е і НІ ок во я

Й ех що дод ще 35 - и й М м я х Ч яку М н.

МУ

8-(2-Хлор-6б-метилпіридин-4-іл)- 7-(п-толіл)-(1,2,4|Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 35 с рот че

Ж г с р. че ж с й "пЕ 36 Ж

М Ки К зай "вн,

М

8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(4-хлорфеніл)-П1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 36

М я с п

М я як

Шо шо М рем

Кз 7-Феніл-8-(піридин-4-іл)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 37

М ех я бу ці реч А т т р М 38 Кл ау 8-(2-Хлорпіридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|піримідин-5-амін 38 гак й. К й

Те й ше шк за й її за 8-(2-Хлор-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-(2,4-дифторфеніл)-(1,2,4|триазолої|4,3- с|піримідин-5-амін 39

Е у " і Бе з : о и» Е хх А, св че мом" свв, де «В 7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-(1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 40 то ше мех аа я дод

Ге

Б

7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-метокси-б-метилпіридин-4-іл)-П1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин- -з-амін 41

Е Щй Б ет ши я У а Я хе ту

А я шк

КУ шк щей ; з 42 ра

Мет

Е дено Б ше,

ШИ а роса ек 44 Ї я

М ям М я й аа 8-(2-Циклопропіл-б-метилпіридин-4-іл)-7-(2,4-дифторфеніл)-11,2,4|гриазолої|4,3- с|піримідин-5-амін 44

Кк в ши м'з буєте ще че м м'момв, щих 45 0000177-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 45

КЕ ши

КЕ зи Є й ну іх й ЖК

КЕ р те «В як ше У ее 46 Ї ЦІ

Кая ще 7-(2-Хлор-4-фторфеніл)-8-(2-метил-б6-«(трифторметил)піридин-4-іл)-11,2,4)гриазоло!|4,3- с|піримідин-5-амін 46 мл вай

М Кок 47 мн а гу ще М ЩО 8-(2-Хлор-6-(морфолінометил)піридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|піримідин-5- амін 47

А ай, як. й Шо Ка а я зі 48 б ік з Ве ц М Ще мн,

Б о що М У

БІ

8-(2-Метил-6-(морфолінометил)піридин-4-іл)-7-феніл-(/1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 48 м нт х я кит Кк Е шт - я я М 49 не

М мот щи 48 7-(4-Хлор-2-фторфеніл)-8-(2-метил-б6-«(трифторметил)піридин-4-іл)-11,2,4)гриазоло!|4,3- с|піримідин-5-амін 49

З те -щ о т З

М ях зх Ме я я рОщ нич

Ка от Шк М 50 І м'св' сив, ща 7-(4-Хлор-2-фторфеніл)-8-(2-хлор-6-метилпіридин-4-іл)-І1,2,4АІгриазолої|4,3-с|Іпіримідин- 5-амін 50

ЕК й Е сь, в я та ЗЕ о: ди й ге їх в 51 дим мом те 8-(2--"Дифторметил)-б-метилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)-П1,2,4)гриазолої|4,3- сІпіримідин-5-амін 51 іш м дує кт а а по х М 92 кА щ Ж "М де 7-(4-Хлорфеніл)-8-(2-(дифторметил)-6б-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|гриазолої|4,3- сІпіримідин-5-амін 52 м ; З т я й их щи 7-(4-Хлорфеніл)-8-(2-(фторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло|4,3-с|піримідин- 5-амін 53 хі м'я р он о 4 КУ их Н Те М мом нн ве ща 7-(4-Хлорфеніл)-8-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 54

Е

. Ї

З Сак х о я і ї ї ний "м я х м яму м не в

8-(2-(Фторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)-11,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин- бБ-амін 55

КВ Мт мож т в 56 м? -- Ше Мн. ме 8-(2--"Дифторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-7-(2-фторфеніл)-І(1,2,4|триазолої|4,3- с|піримідин-5-амін 56

Е з п» Ї : я де з бод це Е кт дм чех пе т 57 Я щ т ре чн

Ма 8-(2-(Фторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-7-(2-фторфеніл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин- 5-амін 57

Е й й АЙ м: ше ши: 58 А мм см, щих 7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-(фторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4)гриазолої|4,3- с|піримідин-5-амін 58

АЖ аа 59 роди чо м' М см,

М

7-(4-Хлор-2-фторфеніл)-8-(2-(дифторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|Ітриазолої|4,3- с|піримідин-5-амін 59 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль.

В іншому аспекті, представлений винахід стосується сполуки формули (ІМ): (ді

Кей

Ж Ше а Дана й "м МН.

З с й еЕ (М)

або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, в якій:

Х представляє собою галоген; кільце А, С, В", ВЗ та п є такими, як визначено в формулі (1).

Приклад Мо Структура та назва сполуки мч

Вт ше .

М де КОЖ

Й ШИ "МНе др» 8-Бром-7-феніл-І1,2,4ІгриазолоїЇ4,3-сІпіримідин-5-амін 2с ше ше ! :

Ус М "МВ ще 8-Бром-7-(5-метилфуран-2-іл)-І1,2,Атриазолої4,3-сІпіримідин-5-амін ве

Гог я щи

В ре х 14а ше. мМ мік! 4 8-Бром-7-(4-хлорфеніл)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 144 г я

М м

Я М ге те М шт М Но дреея 1 8-Бром-7-(4-фторфеніл)-(1,2,4|)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 151

Бе й

В - са М 17е що си чия

М МН іте 8-Бром-7-фенілімідазо | 1,2-с|Іпіримідин-5-амін 17е

Зкуюх к

В ке 18е Її ї м Мм'смн ме тва 8-Бром-7-(2,4-дифторфеніл)-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-о-амін 18е с роя у Кк

ТЯ ше м 198 Кутики мсМмосмн, ве 8-Бром-7-(2-фторфеніл)-(1 2,4|триазоло 4,3-с|Іпіримідин-5-амін 194 21 9 м ра с М ноже М ; но 21 8-Бром-2-метил-7-фенілімідазо(1,2-с|Іпіримідин-5-амін 219 а чия Е бе

Ве отв 296 еще

М СМОсмн; мех 2 8-Бром-7-(3-фторфеніл)-(1,2,4гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 290 г тк ко з2с їй М щу ве М рань МН.

Я

8-Бром-7-(4-фторфеніл)імідазо|1,2-с|піримідин-5-амін З2с

В, о ,

ЗБ ій ї че м гсН 3 вркя 8-Бром-1-(п-толіл)-(1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 350 г о,

В

46ва с;

Й. ммс, 8-Бром-7-(2-хлор-4-фторфеніл)-(1,2,4|Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 46ба

С

ТО

В, 49а В.

МОМ см.

Мет

За 8-Бром-7-(4-хлор-2-фторфеніл)-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 49а

В іншому аспекті, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули (ІІ), який включає стадію:

4 тк Ше , | ян Кв і Сн, У нн аа не ванн йо М (вл В ! ай Ме а М ! ! я | Ї ке р ту -й о Ше 152 м" М сн, (9) м ке, се З що а (М) (о взаємодії сполуки формули (ІМ) зі сполукою формули (М) з отриманням сполуки формули (1), в якій:

Х представляє собою галоген;

ЩІ і С. р ро он ї їй т й В 5 В Ша чим я. УМ

М/ представляє собою Он Во і 5 кільце А, кільце В, С, А", ВУ, В, п та 5 є таким, як визначено в формулі (1).

В іншому аспекті, представлений винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.

Представлений винахід, крім того, стосується застосування сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, у виробництві лікарського засобу для інгібування рецептора Ага.

Представлений винахід, крім того, стосується застосування сполуки формули (Її), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або стану, який покращується за рахунок інгібування рецептора Ага.

В представленому винаході, захворювання або стан, який покращується за рахунок інгібування рецептора Ага, вибирають з групи, яка складається з пухлини, депресії, розладу когнітивної функції, нейродегенеративного розладу (хвороби Паркенсона, хвороби Хатінгтона, хвороби Альцгеймера або аміотрофічного латерального склерозу та подібних), пов'язаного з увагою розладу, екстрапірамідального синдрому, атипового рухового розладу, цирозу, фіброзу печінки, жирового переродження печінки, дермального фіброзу, розладу сну, нападу, ушкодження мозку, нейрозапалення та адиктивної поведінки, та переважно пухлини.

Представлений винахід, крім того, стосується застосування сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її

Зо фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, у виробництві лікарського засобу для лікування пухлини, депресії, розладу когнітивної функції, нейродегенеративного розладу (хвороби Паркенсона, хвороби Хатінгтона, хвороби

Альцгеймера або аміотрофічного латерального склерозу та подібні), пов'язаного з увагою розладу, екстрапірамідального синдрому, атипового рухового розладу, цирозу, фіброзу печінки, жирового переродження печінки, дермального фіброзу, розладу сну, нападу, ушкодження мозку, нейрозапалення та адиктивної поведінки, та переважно пухлина.

Представлений винахід, крім того, стосується застосування сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, у виробництві лікарського засобу для лікування пухлини.

Представлений винахід, крім того, стосується способу інгібування рецептора Ага, який включає стадію введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить.

Представлений винахід, крім того, стосується способу лікування захворювання або стану, який покращується за рахунок інгібування рецептора Ага, який включає стадію введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить.

Представлений винахід стосується способу лікування пухлини, депресії, розладу когнітивної функції, нейродегенеративного розладу (хвороби Паркенсона, хвороби Хатінгтона, хвороби

Альцгеймера або аміотрофічного латерального склерозу та подібного), пов'язаного з увагою розладу, екстрапірамідального синдрому, атипового рухового розладу, цирозу, фіброзу печінки, жирового переродження печінки, дермального фіброзу, розладу сну, нападу, ушкодження мозку, нейрозапалення та адиктивної поведінки, та переважно пухлини, який включає стадію введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить.

Представлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, для застосування, як лікарського засобу.

Представлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, для застосування, як антагоніста рецептора Аза.

Представлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (І), або її таутомера. мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, для застосування в лікуванні захворювання або стану, який покращується за рахунок інгібування рецептора Ага.

Представлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (І), або її таутомера,

Зо мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, для застосування в лікуванні пухлини, депресії, розладу когнітивної функції, нейродегенеративного розладу (хвороби

Паркенсона, хвороби Хатінгтгона, хвороби Альцгеймера або аміотрофічного латерального склерозу та подібні), пов'язаного з увагою розладу, екстрапірамідального синдрому, атипового рухового розладу, цирозу, фіброзу печінки, жирового переродження печінки, дермального фіброзу, розладу сну, нападу, ушкодження мозку, нейрозапалення та адиктивної поведінки, та переважно пухлини.

Представлений винахід, крім того, стосується сполуки формули (І), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка її містить, для застосування в лікуванні пухлини.

Пухлину, описану в представленому винаході вибирають з групи, яка складається з меланоми, пухлини мозку, раку стравоходу, раку шлунка, раку печінки, раку підшлункової залози, колоректального раку, раку легенів, раку нирок, раку молочної залози, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку шкіри, нейробластоми, саркоми, остеохондроми, остеоми, остеосаркоми, семіноми, пухлини яєчка, раку матки, пухлини голови та шиї, множинної мієломи, злоякісної лімфоми, поліцитемії, лейкемії, пухлини щитоподібної залози, пухлини сечоводу, раку сечового міхура, раку жовчного міхура, холангіокарциноми, хоріонічної епітеліоми та пухлини в дитячому віці, та переважно раку легенів.

Фармацевтичної композиції, якамістить активний інгредієнт може бути представлена в формі прийнятній для перорального введення, наприклад, таблетки, троше, пастилки, водної або олійної суспензії, здатного до диспергування порошку або гранули, емульсії, твердої або м'якої капсули, сиропу або еліксиру. Пероральна композиція може бути отримана відповідно до будь-якого способа, відомого в даній галузі, отримання фармацевтичної композиції. Така композиція може містити один або декілька інгредієнтів, які вибирають з групи, яка складається з підсолоджувачів, ароматизуючих агентів, барвників та консервантів для того, щоб забезпечити приємний та смачний фармацевтичний препарат. Таблетка містить активний інгредієнт в суміші з нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами, придатними для виробництва таблеток. Дані ексципієнти можуть бути інертними допоміжними речовинами, гранулюючими 60 агентами, дезінтегруючі агенти, сполучними та мастильними речовинами. Таблетка може бути непокритою або покритою з використанням відомої методики для маскування смаку лікарського засобу або затримки розпаду та всмоктування активного інгредієнта в шлунково-кишковому тракті, забезпечуючи, тим самим, тривале вивільнення протягом тривалого періоду.

Пероральний препарат може бути також представлений у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішується з інертним твердим розріджувачем, або активний інгредієнт змішується з водорозчинним носієм або олійним середовищем.

Водна суспензія містить активний інгредієнт в суміші з ексципієнтами, прийнятними для виробництва водної суспензії. Такі ексципієнти є суспендуючими агентами, диспергуючими агентами або зволожуючими агентами. Водна суспензія також може містити один або декілька консервантів, один або декілька барвників, один або декілька ароматизуючих агентів, та один або декілька підсолоджувачів.

Олійна суспензія може бути сформульована шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії або мінеральній олії. Олійна суспензія може містити загущувач. Вищезазначені підсолоджувачі та ароматизуючі агенти можуть додаватися для забезпечення приємного на смак препарату. Дані композиції можуть зберігатися за рахунок додавання антиоксиданта.

Активний інгредієнт в суміші з диспергуючими агентами або зволожуючими агентами, суспендуючим агентом або одним або декількома консервантами можуть бути отримані у вигляді здатних до диспергування порошків або гранул, прийнятних отримання водної суспензії шляхом додавання води. Прийнятні диспергуючі агенти або зволожуючі агенти та суспендуючі агенти є ілюстративними щодо тих, які вже були зазначені вище. Додаткові ексципієнти, такі як підсолоджувачі, ароматизуючі агенти та барвники, також можуть додаватися. Дані композиції можуть зберігатися за рахунок додавання антиоксиданта, такого як аскорбінова кислота.

Фармацевтична композиція за представленим винаходом також може знаходитись у формі емульсії олія-у-воді. Олійна фаза може представляти собою рослинну олію, або мінеральну олію, або їх суміш. Прийнятні емульгуючі агенти можуть представляти собою фосфоліпіди, які зустрічаються в природі. Емульсія також може містити підсолоджуючий агент, ароматизуючий агент, консервант та антиоксидант. Такий препарат також може містити демульгуючий агент, консервант, барвник та антиоксидант.

Фармацевтична композиція за представленим винаходом може знаходитись у формі

Зо стерильного ін'єкційного водного розчину. Прийнятні носії або розчинники, які можуть використовуватись, представляють собою воду, розчин Рінгера або ізотонічний розчин хлориду натрію. Стерильний ін'єкційний препарат може представляти собою стерильну ін'єкційну олія-у- воді мікро-емульсію, в якій активний інгредієнт є розчиненим в олійній фазі. Ін'єкційний розчин або мікро-емульсія можуть бути введені пацієнтові в кровоток місцевою болюсною ін'єкцією.

Альтернативно, розчин та мікро-емульсія переважно вводяться таким чином, щоб підтримувати постійну циркулюючу концентрацію сполуки за представленим винаходом. Для того, щоб підтримувати дану постійну концентрацію, може використовуватись пристрій безперервної внутрішньовенної доставки. Прикладом такого пристрою є Оейес САБО-РІ О5. ТМ. 5400 внутрішньовенний ін'єкційний насос.

Фармацевтична композиція за представленим винаходом може знаходитись у формі стерильної ін'єкційної водної або олійної суспензії для внутрішньом'язового та підшкірного введення. Така суспензія може бути сформульована з прийнятними диспергуючими агентами або зволожуючими агентами та суспендуючими агентами, як описується вище відповідно до відомих методик. Стерильний ін'єкційний препарат також може представляти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію, приготовлену у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику. Більше того, стерильні фіксовані олії можуть легко використовуватись як розчинник або суспендуюче середовище. Для даної мети, може використовуватись будь-яка змішана фіксована олія. Крім того, для приготування ін'єкцій також можуть використовуватись жирні кислоти.

Сполука за представленим винаходом може вводитись у вигляді супозиторію для ректального введення. Дані фармацевтичні композиції можуть бути отримані шляхом змішування лікарського засобу з прийнятній неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при звичайних температурах, але рідким в прямій кишці, тим самим плавлячись в прямій кишці для того, щоб вивільнити лікарський засіб.

Кваліфікованим фахівцям в даній галузі є добре відомо, що дозування препарату залежить від різних чинників, включаючи, але не обмежуючись ними, такі чинники: активність конкретної сполуки, вік пацієнта, вага пацієнта, загальний стан здоров'я пацієнта, поведінка пацієнта, дієта пацієнта, час введення, спосіб введення, швидкість виведення, комбінація лікарських препаратів тощо. Крім того, оптимальний спосіб лікування, такий як режим лікування, добова доза сполуки формули (І) або тип її фармацевтично прийнятної солі, можуть бути верифіковані традиційними терапевтичними схемами.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Якщо не зазначено інше, то терміни, які використовуються в описі та формулі винаходу, мають значення, описані нижче.

Термін "алкіл" стосується насиченої аліфатичної вуглеводневої група, яка представляє собою групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно алкілу, який має від 1 до 12 атомів вуглецю, та більш переважно алкілу, який має від 1 до 6 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, и- бутил, ізобутил, трет-бутпл, вотор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2- диметилпропіл, 1-етилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3- диметилбутил, 2-етилбутил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, З-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентиль, 2,4- диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-етилпентил, З-етилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил. 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3- диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-етилгексил, З-етилгексил, 4-етилгексил, 2-метил-2- етилпентил, 2-метил-3-етилпентил, н-ноніл, 2-метил-2-етилгексил, 2-метил-З-етилгексил, 2,2- діетилпентил, н-децил, 3,3-діетилгексил, 2,2-діетилгексил, та різні їх розгалужені ізомери. Більш переважно, алкільна група представляє собою нижчий алкіл, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, та необмежуючі приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутип, втор-бутип, н-пентил, 1,1-Диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2- диметилпропіл, 1-етилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3- диметилбутил, 2-етилбутил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил та подібні. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли вона заміщена, група(и) замісників може/можуть бути заміщеною(ими) в будь-якій доступній точці приєднання.

Група(и) замісників представляє(ють) собою переважно одну або декілька груп, які незалежно необов'язково вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси,

Зо галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та -С(О)ОВУ.

Термін "алкокси" стосується -О-(алкільної) або -О-(незаміщеного циклоалкільної) групи, при цьому алкіл є таким, як визначено вище. Необмежуючі приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси необов'язково може бути заміщеним або незаміщеним. Коли він заміщений, група(и) замісників переважно представляє(ють) собою одну або декілька групу(, яку незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та -С(О)ОВУ.

Термін "циклоалкіл" стосується насиченої або частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої група замісників, яка містить від З до 20 атомів вуглецю, переважно від З до 12 атомів вуглецю, переважно від З до 10 атомів вуглецю, та більш переважно від З до 6 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклогептатриєніл. циклооктил та подібні. Поліциклічний циклоалкіл включає циклоалкіл, який має спіро-кільце, анельоване кільце або місточкове кільце. Циклоалкіл може бути заміщеним або незаміщеним. Коли він заміщений, група(и) замісників може/можуть бути заміщеною(ими) в будь-якій доступній точці приєднання. Група(и) замісників представляє(ють) собою переважно одну або декілька групу(0), які незалежно необов'язково вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та -С(О)ОНВУ.

Термін "гетероцикліл" стосується від З до 20 --ленноь насиченої або частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої групи, в якій один або декілька кільцевих атомів представляють собою гетероатоми, які вибирають з групи, яка складається з М, О та 5(О)т (де т представляє собою ціле число від 0 до 2), але за виключенням -0О-О-, -0-5- або -5-5- в кільці, при цьому залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю. Переважно, гетероцикліл має від З до 12 кільцевих атомів, від ї до 4 атомів представляють собою гетероатоми, більш переважно, від З до 10 кільцевих атомів, причому від 1 до 4 атомів представляють собою гетероатоми, та більш переважно від 5 до 6 кільцевих атомів, причому бо від 1 до З атомів представляють собою гетероатоми. Необмежуючі приклади моноциклічного гетероциклілу включають піролідиніл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, гомопіперазиніл та подібні. Поліциклічний гетероцикліл включає гетероцикліл, який має спіро-кільце, анельоване кільце або місточкове кільце.

Кільце гетероциклілу може бути анельованим з кільцем арилу, гетероарилу або циклоалкілу, при цьому кільце, приєднане до батьківської структури, представляє собою гетероцикліл. Необмежуючі приклади гетероциклілу включають: я щи У «ДО ше нм м Ви В НН и - ще ТеуттнеМ та бий

Гетероцикліл може бути заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників може/можуть бути заміщеною(ими) в будь-якій доступній точці приєднання. Група(и) замісників переважно представляє(ють) собою одну або декілька групу(), які незалежно необов'язково вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та -С(ФО)ОНВ».

Термін "арил" стосується 6-14 -членного повністю вуглецевого моноциклічного кільця або поліциклічного анельованого кільця (тобто, кожне кільце в системі поділяє сусідню пару атомів вуглецю з іншим кільцем в системі), яке має кон'юговану л-електронну систему, переважно 6-10 -членного арилу, наприклад, фенілу та нафтилу. Кільце арилу може бути анельованим з кільцем гетероарилу, гетероциклілу або циклоалкілу, при цьому кільце приєднане до батьківської структури представляє собою арильне кільце. Необмежуючі приклади арилу включають:

М би же ху, й те ше -- та їх ще ке М - Мою ше и и о а о м ви п и п он ви ан я КАЖЕ я я ШЕ и ни ге вена ще щ Шк: хо й у ес | у щі ци х щі ; М ше з І І ни: хх . М. ско

БО й О--я ОБ -в От ОО М. оте о ше Гезвн дуття М ше щит ше - й що. т козеня 7 б ная ше нн че фан

Життя та м

Арил може бути заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників може/можуть бути заміщеною(ими) в будь-якій доступній точці приєднання. Група(и) замісників переважно представляє(ють) собою одну або декілька групу(), які незалежно необов'язково вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та -С(О)ОНУ.

Термін "гетероарил" стосується 5-14 -членної гетероароматичної системи, яка має від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з О, 5 та М. Гетероарил переважно

Зо представляє собою 5-10 -членний гетероарил, більш переважно 5 або 6 -членний гетероарил, наприклад, фураніл, тієніл, піридил, піроліл, М-алкілпіроліл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, імідазоліл, піразоліл, тетразоліл та подібні. Кільце гетероарилу може бути анельованим з кільцем арилу, гетероциклілу або циклоалкілу, при цьому кільце приєднане до батьківської структури представляє собою гетероарильне кільце. Необмежуючі приклади гетероарилу включають: ре мн мМ в М Мат чат Фе

Меооошетьу Ми Мне -м яЩетя хо й М вес й

Що н ! Н ' нн ше Н лен М - - й се ще фун ная шк ке нн Ке - Мо У М зви т М а КЕ -М вний шим М я ень ся ня и клени М рану мч й

Ж м че би Ж В бе оу нн не й МК) й і мих. АНЯ я ен З ак В ну

ТО ли в НО а а НН и дат Ми ж МИ бот М Се М алеМ фури

Гв вои ше те ее М ши рф ша нив:

Й бутик Ше щи ов щи ШЕННЯ М

Гетероарил може бути заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників може/можуть бути заміщеною(ими) в будь-якій доступній точці приєднання. Група(и) замісників переважно представляє(ють) собою одну або декілька групу(), які незалежно необов'язково вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно, нітро, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та -С(ФО)ОНВ».

Термін "оксо" стосується -О групи.

Термін "циклоалкілуокси" стосується циклоалкіл-О- групи.

Термін "гетероциклілалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної однією або декількома гетероциклілами, при цьому алкіл та гетероцикліл є такими, як визначено вище. Термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, заміщеної одним або декількома галогенами, при цьому алкіл є таким, як визначено вище.

Термін "гідрокси" стосується -ОН групи.

Термін "гідроксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гідрокси, при цьому алкілу є таким, як визначено вище.

Термін "галоген" стосується фтору, хлору, брому або йоду.

Термін "аміно" стосується -МН»е групи.

Термін "ціано" стосується -СМ групи.

Термін "нітро" стосується -МО» групи. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана подія або обставина потім може, але не повинна, відбуватися, та такий опис включає ситуацію, в якій подія або обставина відбувається або не відбувається. Наприклад, "гетероцикліл необов'язково заміщений алкілом" означає, що алкільна група може бути, але не повинна бути, присутньою, та такий опис включає ситуацію, коли гетероцикліл є заміщеним алкілом, та коли гетероцикліл не є заміщеним алкілом. "Заміщений" стосується одного або декількох атомів водню в групі, переважно аж до 5, та більш переважно від 1 до З атомів водню, незалежно заміщених відповідною кількістю замісників. Само собою зрозуміло, що замісники існують тільки в їх можливому хімічному положенні. Кваліфікований фахівець в даній галузі може визначити, чи є можливим або

Зо неможливим заміщення з використанням експериментів або теорії не докладаючи зайвих зусиль. Наприклад, комбінація аміно або гідрокси, яка має вільні атоми водню та вуглецю, які мають ненасичені зв'язки (такі як олефінові), може бути нестабільною. "Фармацевтична композиція" стосується суміші однієї або декількох сполук відповідно до представленого винаходу або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей або проліків з іншими хімічними компонентами, та іншими компонентами, такими як фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти. Призначення фармацевтичної композиції є сприяти введенню сполуки в організм, що сприяє всмоктуванню активного інгредієнта таким чином, щоб показати біологічну активність. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується сольової сполуки за представленим винаходом, яка є безпечною та ефективною у ссавців та має бажану біологічну активність.

При цьому: В: є таким, як визначено у формулі (І).

Спосіб синтезу сполуки за представленим винаходом

Для того, щоб досягти мети представленого винаходу, представлений винахід застосовує наступні технічні рішення:

Схема

Спосіб отримання сполуки формули (Ії) за представленим винаходом або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступну стаді:

4 пе ї дет

У и С ле МО У

Її А І іч Ба у х 4 не ДВ НН аа

Хв в КС в І бе УТ ТМ і Б тм ра м? М Мн, СУ) М М Мн. у | і - пжжжжююютюкююююєюю я дю ри пені

КУ, А се к З дО

Кк х

Мі КН сполука формули (ІМ) та сполука формули (М) піддають реакції сполучення Сузуккі в присутності каталізатора в лужних умовах з отриманням сполуки формули (ІІ).

Причому:

Реагент, який забезпечує лужні умови, включає органічні основи та неорганічні основи.

Органічні основи включають, але не обмежуються ними, триєетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літію діізопропіламід, літію біс(триметилсиліл)амін, калію ацетат, калію ацетат, натрію трет-бутокспд, калію трет-бутокспд, та натрію н-бутоксид. Неорганічні основи включають, але не обмежуються ними, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, калію ацетат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.

Каталізатор включає, але не обмежуються цим, Ра/С, Мі Ренея, тетра-трифенілфосфін паладію, паладію дихлорид, паладію ацетат, біс(дибензиліденацетон)паладію, хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|п аладію, (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію, 1,1"-бісідибензилфосфорил)фероцен паладію дихлорид та три(дибензиліденацетон)дипаладію, та переважно

П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладію.

Зазначену вище реакцію переважно здійснюють ов розчиннику. Розчинник, який використовується, включає, але не обмежуються цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, н- бутанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, петролейний ефір, етилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, гліколь-диметиловий ефір, воду, М, М-диметилформамід, та їх суміші.

При цьому:

Х представляє собою галоген; 54 Где а он ние « гч х х реч

ОН ск. ше чі

М/ представляє собою аз : кільце А, кільце В, С, В", ВУ, В», п та 5 є таким, як визначено в формулі (ІІ).

Схема ІІ

Спосіб отримання сполуки формули (ІП) за представленим винаходом або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії: :вБУ рон Шк Ві ЕК , яд | ! й ГА тд

ПЕ й ОО едикт че р х З М ШИ: Я дою ТЕ й- пи Хо ех Ту г Е Ко Вон Ве В З й Бій В А -ч

Ки педа вони "В се в М їх К 5 й За КОМ й і Оадя пері ! ІЙ | |: : І ще зд | ій

Хо дшетнар пюн ША СЮ пон а ИНСЯ у й НУ нк б "щи пня М - М МИ. Тит мя НЯ МН.

Че Шк Птдяв Я ТЕ Зажі Сівава ср МН І пе нь Й ще МТВАБИ Х ми Садок ру ком оснн, Мн, ше М.

С СН) СнА) СН на стадії 1, сполуку формули (ПІ-1) піддають взаємодії з гідразину гідратом з отриманням сполуки формули (Ш-2); на стадії 2, сполуку формули (ІІ-2) піддають взаємодії зі сполукою формули (1-3) з отриманням сполуки формули (ША);

на стадії З, сполуку формули (ША) та сполуку формули (М) піддають реакції сполучення

Сузуккі в присутності каталізатора в лужних умовах з отриманням сполуки формули (ППП).

При цьому:

Органічні основи включають, але не обмежуються ними, триєетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літію діззопропіламід, літію бісстриметилсиліл)амін, калію ацетат, калію ацетат, натрію трет-бутоксид, , калію трет-бутоксид та натрію н-бутоксшд. Неорганічні основи включають, але не обмежуються ними, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, калію ацетат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.

Каталізатор включає, але не обмежуються цим, Ра/С, Мі Ренея, тетра-трифенілфосфін паладію, паладію дихлорид, паладію ацетат, біс(дибензиліденацетон)паладію. хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1, Г-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|п аладію, (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію, 1,1'-бісгідибензилфосфорил)фероцен паладію дихлорид та три(дибензиліденацетон)дипаладію, та переважно П1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію.

Зазначену вище реакцію переважно здійснюють ов розчиннику. Розчинник, який використовується, включає, але не обмежуються цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, п- бутанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, петролейний ефір, етилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, гліколь-диметиловий ефір, воду, М, М-диметилформамід, та їх суміші.

При цьому:

Х представляє собою галоген; он ок ке х х у ен

ОН ах.

М представляє собою За я кільце А, кільце В, В", ВЗ, Ве, п та 5 є таким, як визначено в формулі (ІП).

Схема ПІ

Спосіб стадя їх ання сполуки формули (Ії) за представленим винаходом або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії: ї ех Кв, й А ї

ПФ, і 4, нн Ох ЗУ

Та ж ов щи бю банний Н пон КЗ к х Км;

І неви: Хо ння Шум Ом при: чан

Хо дві ОВ коле вні ев ком на | гл УУ вет ВН КАХ шк ' НЕ яхт таня Кн ВМООСМО Мосс ние я ми кое тк НК Сад бо В

Ж М МН, В вн, стад З стра мм. ; мн тнн,

ЕВ, СН СНІВ; св Шо Тр

Зо на стадії 1, сполуку формули (ІПІ-1) піддають взаємодії з гідразину гідратом з отриманням сполуки формули (ПІ-2); на стадії 2, сполуку формули (1-2) та сполуку формули (М) піддають реакції сполучення

Сузуккі в присутності каталізатора в лужних умовах з отриманням сполуки формули (ПІВ); на стадії З, сполука формули (ПВ) піддають взаємодії зі сполукою формули (ПІ-3) з отриманням сполуки формули (ІП).

При цьому:

Реагент який забезпечує лужні умови включає органічні основи та неорганічні основи.

Органічні основи включають, але не обмежуються ними, триетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літію дііззопропіламід, літію біс(триметилсиліл)амін, калію ацетат, калію ацетат, натрію трет-бутокспд, калію трет-бутоксид та натрію н-бутоксид. Неорганічні основи включають, але не обмежуються ними, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, калію ацетат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.

Каталізатор включає, але не обмежуються цим, Ра/С, Мі Ренея, гетра-трифенілфосфін паладію, паладію дихлорид, паладію ацетат, біс(дибензиліденацетон)паладію. хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|п аладію, (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію, 1,1'-бісгідибензилфосфорил)фероцен паладію дихлорид та три(дибензиліденацетон)дипаладію, та переважно І1,1-біс(ідифеніл фосфіно)фероцені дихлорпаладію.

Зазначену вище реакцію переважно здійснюють ов розчиннику. Розчинник, який використовується, включає, але не обмежуються цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, и- бутанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, петролейний ефір, етилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, гліколь-диметиловий ефір, воду, М, М-диметилформамід, та їх суміші.

При цьому:

Х представляє собою галоген; ; Он і о пн,

ОН ал

М представляє собою о : кільце А, кільце В, В", ВУ, НУ», п та 5 є таким, як визначено в формулі (ПП).

Схема ІМ

Спосіб отримання сполуки формули (ІІ) за представленим винаходом або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії: дих о й ме меч ве Се я Н і Е Н т о » Щи Н і іхудації Х оч в чи М й А

Х. дів ів! ОМ Пя каш ше (на; 0 тю

ТО не реч пня Оше м чн и У ЧО

Ж шана ях ВО бМбюдій хв не й стад ВА М М Ми, 7 МН, МИ» М,

СНЬТІ ОНЬ2а НЕЕНЕН НГ на стадії 1, сполуку формули (ІПІ-1) піддають взаємодії з гідразину гідратом з отриманням сполуки формули (ПІ-2); на стадії 2, сполуку формули (1-2) та сполуку формули (Па) піддають реакції сполучення

Сузуккі в присутності каталізатора в лужних умовах з отриманням сполуки формули (ППБ); на стадії З, сполука формули (ППБ) піддають взаємодії зі сполукою формули (1-3) з отриманням сполуки формули (ІІІ).

При цьому:

Органічні основи включають, але не обмежуються ними, триєетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літію дііззопропіламід, літію біс(триметилсиліл)амін, калію ацетат, калію ацетат, натрію трет-бутоксид, калію трет-бутоксид та натрію н-бутоксид. Неорганічні основи включають, але не обмежуються ними, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, калію ацетат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.

Зо Каталізатор включає, але не обмежуються цим, Ра/С, Мі Ренея, тетра-трифенілфосфін паладію, паладію дихлорид, паладію ацетат, біс(дибензиліденацетон)паладію, хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|п аладію, (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладію, 1,1'-бісідибензилфосфорил)фероцен паладію дихлорид та три(дибензиліденацетон)дипаладію, та переважно 1 ї- бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладію.

При цьому:

Х представляє собою галоген; он бек я о. ре х х х у а чинни

М/ представляє собою во ;

кільце А, В", ВЗ, Не, п та 5 є таким, як визначено в формулі (ІП).

ПЕРЕВАЖНІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ

Представлений винахід додатково буде описаний з посиланням на наступні приклади, але приклади не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг представленого винаходу.

ПРИКЛАДИ

Структури сполук ідентифікували із використанням ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) та/або мас-спектрометрії (МС). Зсуви ЯМР (5) наведені в 10 (м.ч. (мільйонна частка)). Спектри

ЯМР реєстрували на спектрометрі Вгикег АМАМСЕ-400. Розчинник для визначення представляє собою дейтерований диметилсульфоксид. (ДМСО-4дв), дейтерований хлороформ (СОСіз) або дейтерований метанол (СОзО0), тетраметилсилан (ТМ5), використовували як внутрішній стандарт.

МС реєстрували на мас-спектрометрі РІММІСАМ І СОДИ (ЕСІ) (виробництва: ТНегто, тип:

Еіппідап І СО, перевага МАХ).

Високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) здійснювали на рідинному хроматографі високого тиску Адієпі 12000АО (хроматографічна колонка бипігте С18 150 х 4,6 мм) та рідинному хроматографі високого тиску У/аїег5 2695-2996 (хроматографічна колонка Сітіпі С18 150 х 4,6 мм).

Хіральну ВЕРХ здійснювали на І С-10А мур (Зпітайд2и) або шляхом аналітичної 5ЕС (Вегдег

Іпвітитенпів Іпс.).

Силікагелева пластина Мапіаї Ниапанаії НБСЕ254 або Оіпддао сЕ254 використовувалася для тонкошарової силікагелевої хроматографії (ТШХ). Розмір силікагелевої пластини, яка використовувалася в ТШХ, становив від 0,15 мм до 0,2 мм та від 0,4 мм до 0,5 мм для очищення продукту.

Як правило, як носій для колонкової хроматографії застосовувався силікагель Уапіаї

Ниапогаї з розміром частки від 200 до 300 меш.

Ргер 5іаг 50-1 (Мапйап Іпзігитепів Іпс.) або 5ЕС-мультиграма (Вегдег Іпвігитепів Іпс.) використовувався для хіральної препаративної колонкової хроматографії.

Інструментом швидкої підготовки СотбіРіази, який використовувався, є СотрШабзп ВОСО (ТЕГЕОММЕ ІЗСО).

Зо Середні значення показників інгібування кінази та значення іІС5о визначалися із використанням пристрою для зчитування мікропланшетів Момосбіаг (ВМО Со., Септапу).

Відомі вихідні матеріали, відповідно до представленого винаходу, можуть бути отриманими за відомими способами в даній галузі, або можуть бути придбані у АВСА СтрьнН 4 Со. Ка, Асго5

Огдаппісс, Аідгісп Спетіса! Сотрапу, Ассеїа СпетвІіо Іпс., або Оагі спетіса! Сотрапу тощо.

Якщо не зазначено інше, реакції здійснювалися в атмосфері аргону або в атмосфері азоту. "Атмосфера аргону" або "атмосфера азоту" означає, що реакційна колба оснащена балоном із аргоном або балоном із азотом (приблизно 1 л). "Воднева атмосфера" означає, що реакційна колба оснащена балоном із воднем (приблизно 1 л).

Реакцію гідрогенування під тиском проводили на установці гідрогенування Раїт 3916ЕКХ та з генератором водню Оіпдіап ОІ -500 або на установці гідрогенування НС2-55.

У реакціях гідрогенування реакційну систему, як правило, вакуумували та наповнювали воднем, при цьому вищезазначену операцію повторювали три рази.

Мікрохвильовий реактор типу СЕМ бОізсоме!-5 908860 використовувався в мікрохвильових реакціях.

Якщо не зазначено інше, то розчин стосується водного розчину.

Якщо не зазначено інше, то температура реакції представляє собою кімнатну температуру від 20 "С до 30 "С.

Проходження реакції в прикладах контролювалося за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ). Розроблений розчинник, який використовувався під час реакцій, система елюентів для колонкової хроматографії та розроблена система розчинників для тонкошарової хроматографії для очищення сполук, включали: А: систему дихлорметан/метанол, В: систему н- гексан/«етилацетат та С: систему петролейний ефір/етилацетат, 0: ацетон, Е: систему дихлорметан/ацетон. БЕ: систему етилацетат/дихлорметан, (1: етилацетат/дихлорметан/н- гексан, та Н: етилацетат/дихлорм етан/ацетон. Співвідношення об'єму розчинника регулювалося відповідно до полярності сполук, та для регулювання також можуть додаватися невеликі кількості лужного реагенту, такого як триетиламін, або кислотного реагенту, такого як оцтова кислота.

Приклад 1 бо 8-(2-Метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-феніл-/1,2,4|Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 1

Ей Я. Е я мя лк ке я чт Мн; вто в шк Бк БУВ оку вож шетч Корко ц з М щи я СН дир їЯ я шо ями? ях 7 й йо і веху п ен я ши се свт - в. Тиха хйчв сисмсвн, сто мотюн, ек й шен скм, нюн бен, ! нотвосвв, хн,; ще їз з їх її З» ї

Стадія 1 4-Хлор-5-йод-6-фенілпіримідин-2-амін 16 4-Хлор-6-фенілпіримідин-2-амін Та (2 г, 9,75 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Віоогдапіс 4. Медісіпа! Спетівігу І еНег5, 2011, 21(8), 2497-2501") та М- йодсукцинімід (2,6 г, 11,7 ммоль) розчиняли в 30 мл оцтової кислоти. Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 16 годин. В реакційний розчин додавали 200 мл насиченого розчину натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом (100 млх3).

Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (100 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували, щоб зібрати фільтрат. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 15 (2,88 г, вихід: 89 б).

МСт/А(ЕСІ): 332,2 |М--11.

Стадія 2 4-Хлор-5-(2-метил-б-«трифторметил)піридин-4-іл)-6-фенілпіримідин-2-амін 1а

Сполуку 15 (2,88 г, 8,7 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6- (трифторметил)піридин 1с (2,7 г, 9,17 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "ЧУоцттаі| ої Меадісіпаї СНетівіу, 2012, 5505), 1898-1907, П1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (0,64 г, 0,87 ммоль) та калію карбонат (3,6 г, 26,1 ммоль) розчиняли послідовно в 66 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06. - 1071) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 83 "С, та перемішували протягом З годин.

Реакцію зупиняли, та реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. В фільтрат додавали 200 мл етилацетата, промивали насиченим розчином натрію хлориду (100 мл). сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували, щоб зібрати фільтрат. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку І (2,4 г, вихід: 76 Об).

МСт/А(ЕСІ): 365,4 |М--11.

Стадія З

Зо 4-Гідразиніл-5-(2-метил-б6-«"«трифторметил)піридин-4-іл)-6-фенілпіримідин-2-амін Те

Сполуку Та (100 мг, 0,275 ммоль) та 85 95 гідразину гідрат (62 мг, 2,747 ммоль) розчиняли послідовно в 10 мл етанолу. Реакційний розчин перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 17 годин. Реакцію зупиняли, та реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури. В реакційний розчин додавали 30 мл води, та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (50 млх2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували, щоб зібрати фільтрат. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку Те (85 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МСт/А(ЕСІ): 361,4 (М--11.

Стадія 4 8-(2-Метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-феніл-/1,2,4|Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 1

Сирий продукт Те (85 мг, 0,275 ммоль) додавали до 2 мл (три)етилортоформіату.

Реакційний розчин перемішували при 140 С протягом 0,5 години. Реакцію зупиняли, та реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 1 (6 мг, вихід: 6,9 Убв).

МСт/А(ЕСІ): 371,4 |(М--11.

І"Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-дв) 5 9,38 (с, 1Н), 8,42 (ш с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,42(с, 1Н). 7,35-7,31 (м, 5Н), 2,48 (с, ЗН).

Приклад 2 7-Феніл-8-(1Н-піразол-4-іл)-І1,2,4|Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 2 пу ех Бо не Щі са я сх з мосносвн, ен ее Ма Й р " т НК ек, її нії йо ' ни : знмннмоює ВГ. стер ве ЕЕ джем. , г 5 Хрдмт тектнккнннрк і Ми ий, ту Шивовиї ше сво їй Ї Став ї о Ж 7 бувоіня ій т осн твн. в ОН не ТМ мів снв, й Є мн, й й Кн, М: ще зв За зе де да Е

Стадія 1 5-Бром-4-хлор-б6-фенілпіримідин-2-амін 2а

Сполуку Та (500 мг, 2,431 ммоль) та М-бромсукцинімід (519 мг, 2,918 ммоль) розчиняли в 16 мл М, М-диметилформаміду. Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 1 години. В реакційний розчин додавали 50 мл води, та екстрагували етилацетатом (50 млх3). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали водою (100 млх3) та насиченим розчином натрію хлориду (200 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували, щоб зібрати фільтрат. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 2а (698 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МС т/2 (ЕС): 284,2 |ЇМ-Н1).

Стадія 2 5-Бром-4-гідразиніл-6-фенілпіримідин-2-амін 20

Сирий продукт 2а (692 мг, 2,432 ммоль) та 85 95 гідразину гідрат (1,432 мг, 24,32 ммоль) розчиняли послідовно в 20 мл етанолу. Реакційний розчин перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та перемішували протягом 0.5 години. Реакційний розчин фільтрували, та відфільтрований корж послідовно промивали етанолом (З млх2) та ефіром (3 млхг2).

Відфільтрований корж збирали, та сушили, отримуючи сиру названу сполуку ЛЬ (480 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МС т/2 (ЕС): 280,3 |М-Н1).

Стадія З 8-Бром-7-феніл-(1,2,4)|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 2с

Сирий продукт 25 (480 мг, 1,713 ммоль) додавали до 5 мл (три)етилортоформіату.

Реакційний розчин перемішували при 140 С протягом 15 хвилин. Реакцію зупиняли, та

Зо реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Відфільтрований корж послідовно промивали етанолом (3 млх3) та дієтиловим ефіром (5 млхЗ3).

Відфільтрований корж збирали, та сушили, отримуючи названу сполуку 2с (348 мг. вихід: 62,4 У).

МС т/2 (ЕС): 290,3 |М-Н1).

Стадія 4 7-Феніл-8-(1Н-піразол-4-іл)-І1,2,4|Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 2

Сполуку 2с (120 мг, 0,414 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол 24 (120 мг, 0,620 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Уоцтта! ої Ше Атегісап СПпетіса! Босіеїу, 2014, 136(11), 4287-4299, (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (30 мг, 0,041 ммоль) та калію карбонат (171 мг, 1,241 ммоль) розчиняли послідовно в 6 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом З годин.

Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 2 (33 мг, вихід: 28,7 У).

МС т/2 (ЕС): 278,4 |М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 12,79 (ш с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 7.98 (ш с. 2Н), 7.41-7.37 (м, 7Н).

Приклад З 7-Феніл-8-(хінолін-6-іл)-І1,2,4|Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін З ие -

Би я а "М мое

Ме:

З о і Кк ойоитхя -

Вени ЖК Жде в знижки ва: де чі ев РИ ман, я За З

Сполуку 2с (100 мг, 0,345 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін За (106 мг, 0,414 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "дУошиттаї ої Ше

Атеїісап СНетісаї! зЗосівїу, 2013, 135(50), 18730-18733"), П,1Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (25 мг, 0,034 ммоль) та калію карбонат (143 мг, 1,034 ммоль) послідовно розчиняли в 6 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом 2 годин.

Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (50 млх3). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку З (49 мг, вихід: 41,9 95).

МС т/2 (ЕС): 339,2 |М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,38 (с, 1Н), 8,88-8,87 (м, 1Н), 8.29-8,27 (м, 1Н), 8,20 (ш с, 2Н), 8,05-8,04 (м, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,54-7,50 (м, 2Н), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,24-7,20 (м, ЗН).

Приклад 4 8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-феніл-|1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 4

Кошя м сх х т й: 5 щ я » З у вк. ще я ою А з т М ре й УЗ Ко Ша з м і. Я п Ши Що мет "МВ, Ой ч вт х, мм ва Н їх Вр її А: й

Сполуку 20 (100 мг, 0,345 ммоль), 2-хлор-б-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піридин 4а (105 мг, 0,414 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Огдапіс зЗупіпезев, 2005. 82, 126-133"), П,Т- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (25 мг, 0,034 ммоль) та калію карбонат (143 мг, 1,034 ммоль) розчиняли послідовно в 10 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-4:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом З годин. Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (30 млх4). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та

Зо залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 4 (20,7 мг, вихід: 17,8 95).

МС т/2 (ЕС): 337,4 (М-Н1).

Зо

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,36 (с, 1Н), 8,38 (ш с, 2Н), 7,36-7,32 (м, 5Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН).

Приклад 5 8-(8-Метилхінолін-6-іл)-7-феніл-/(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 5 ж о о шк А може

М Я м Мн, де че | як я чи --

ХУ Ж ша ее ще 2 ше да Вк А сію іс ! щ ек не х а З рака, схавв У -х і х Ж ій стаовї г -Е їй М о й овбвотвв, мств,

Н и в -ї М ве ка НІ м 2 в

Стадія 1 8-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін 5с 6б-Бром-8-метилхінолін 505 (444 мг, 2,00 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "ЧУоштаї ої Огдапіс Спетівігу, 2014, 79(11), 5379-5385"), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил- 2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) Ба (508 МГ, 2,00 ммоль), П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (292 мг, 0,40 ммоль) та калію ацетат (588 мг, 6,00 ммоль) послідовно розчиняли в 10 мл гліколь-диметилового простого ефіру в атмосфері аргону.

Реакційний розчин нагрівали до 80 "С, та перемішували протягом 12 годин. Реакцію зупиняли, та реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. В фільтрат додавали 20 мл етилацетата, промивали послідовно водою (10 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (10 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії, використовуючи розроблену систему розчинників В, отримуючи названу сполуку 5со (320 мг, вихід: 59,5 95).

МСт/АЕСІ): 270,1 |(М--11.

Стадія 2 8-(8-Метилхінолін-6-іл)-7-феніл-/(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 5

Сполука 2с (100 мг, 0,345 ммоль), 5с (130 мг, 0,482 ммоль), (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (25 мг, 0,034 ммоль) та калію карбонат (143 мг, 1,034 ммоль) розчиняли послідовно в 5 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-4:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом 2 годин.

Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 5 (32 мг, вихід: 26,4 Об).

МСт/А(ЕСІ): 353,2 |М--11. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 19,37 (с, 1Н), 8,90-8,89 (м, 1Н), 8,21-8,19 (м, ЗН), 7,78 (с, 1Н), 7,51-7,49 (м, 2Н), 7,37-7,36 (м, 2Н), 7,22-7,20 (м, ЗН), 2,60 (с, ЗН).

Приклад 6 8-(7-Фтор-1Н-індазол-5-іл)-7-феніл-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 6

Бору

М сих м я Мн, іні хи ної па с ї а:

Е «Ка в ший Мо й

МОВ й ОН Й ння тр, т г Мет пеню ВИЙ ню гЯ ву о Сян п-й фія ди Свв ву

Е ге Ммосмотьв, в С осв, ме! и

Зв Бе по хх В

Стадія 1 7-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол 6р 5-Бром-7-фтор-1Н-індазол ба (1,27 г, 5,90 ммоль, отриману відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "УО2012037410"), сполука 5а (2,25 г, 8,86 ммоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (432 мг, 0,56 ммоль) та калію ацетат (1,74 г, 17,7 ммоль) розчиняли послідовно в 40 мл гліколь-диметилового простого ефіру в атмосфері аргону.

Реакційний розчин нагрівали до 80 "С, та перемішували протягом 12 годин. Реакцію зупиняли.

Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали 10 мл етилацетата, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку бЬ (1,178 г, вихід: 76,0 У).

МСт/А(ЕСІ): 263,2 |М--11.

Стадія 2 8-(7-Фтор-1Н-індазол-5-іл)-7-феніл-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 6

Сполука 2с (117 мг, 0,348 ммоль), 60 (100 мг, 0,82 ммоль), (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (25 мг, 0,034 ммоль) та калію карбонат (192 мг, 1,387 ммоль) розчиняли послідовно в 10 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-4:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 6 (13 мг, вихід: 10,8 Об).

МСт/А(ЕСІ): 346,4 |М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,65 (ш с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,13-8,11 (м, ЗН), 7,55 (с, 1Н), 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,23-7,22 (м, ЗН), 7,05-7,02 (м, 1Н).

Приклад 7 8-(8-Фторхінолін-6-іл)-7-феніл-(1,2,4Ітриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 7

Худ ий чий є я

Що сн,

КІ е Ася Шо обох ий то ще ла, 6 ї ЩО Ши! ши ДИ й ї ії Ми а шк шиї шк ШО шви ни он и В п- ни Фон ен. т МЕ я в" М осн, ща Та їв ЗЕ ?

Стадія 1 8-Фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хінолін 7р 6-Бром-8-фторхінолін 7а (226 мг, 1,00 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Уошигпаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2010, 53(10), 4066-4084"), сполука Ба (305 мг, 1,20 ммоль), П1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (146 мг, 0,20 ммоль) та калію ацетат

(294 мг, 3,00 ммоль) послідовно розчиняли в 10 мл гліколь-диметилового простого ефіру в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 80 "С, та перемішували протягом 12 годин.

Реакцію зупиняли, та реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням швидкісного препаративного інструмента СотрбіНРіаз5і! із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 75 (220 мг, вихід: 80,1 Фо).

МСт/АЕСІ): 2741 |М--11.

Стадія 2 8-(8-Фторхінолін-6-іл)-7-феніл-(1,2,4Ітриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 7

Сполуку 2с (100 мг, 0,45 ммоль), 760 (100 мг, 0,414 ммоль), (П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (25 мг, 0,034 ммоль) та калію карбонат (143 мг, 1,034 ммоль) розчиняли послідовно в 6 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом З годин.

Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (40 млх4). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 7 (20 мг, вихід: 16,3 Об).

МС т/2 (ЕС): 357,2 |М-н1|. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,38 (с, 1Н), 8,94-8,93 (м, 1Н), 8,35-8,33 (м, 1Н), 8,26 (ш с, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,40-7,36 (м, ЗН), 7,26-7,24 (м, 3).

Приклад 8 8-(2-Метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-(5-метилфуран-2-іл)-П1,2,4)гриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 8 тех й й З мом свн, ве а

Вод ї чу" склу ох зн, І й; ен з х ше зеннню м ув ! й | В. пмаднії В й сива пане іхаан Ву й рі що че СлеувА З Х ек Е ком во й це я ОМ Он, Ма, фун

Стадія 1 5-Бром-4-хлор-6-(5-метилфуран-2-іл)піримідин-2-амін вс 5-Бром-4,6-дихлорпіримідин-2-амін ва (5 г, 20,585 ммоль, отриманий відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "О520100331294", 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан ВЬ (4,283 г, 20,585 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Огдапотеїаїйййсв, 2015, 34(7). 1307- 132073, П1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (1,506 г, 2,058 ммоль) та калію карбонат (8,535 г, 61,756 ммоль) послідовно розчиняли в 150 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-4:1) в атмосфері аргону, та перемішували протягом 2 годин. Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 200 мл води, та екстрагували етилацетатом (200 млх3). В органічну фазу додавали діоксин кремнію від 100 до 200 меш, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили із застосуванням швидкісного препаративного інструмента СотріНіавн із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 8с (2,0 г, вихід: 33,7 Уо).

МСт/АЕСІ): 288,2 |М--11.

Стадія 2 5-Бром-4-гідразиніл-6-(5-метилфуран-2-іл)піримідин-2-амін ва

Сполуку 8с (1,88 г, 6,516 ммоль) та 15 мл 85 95 гідразину гідрат розчиняли послідовно в 120 мл етанолу. Реакційний розчин перемішували протягом 17 годин. Реакцію зупиняли, та реакційний розчин фільтрували. Відфільтрований корж сушили, отримуючи сиру названу сполуку 8а (1,5 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МС т/2 (ЕС): 284,3 |М-Н1).

Стадія З 8-Бром-7-(5-метилфуран-2-іл)-П1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін ве

Сирий продукт 8а (1,5 г, 5,279 ммоль) додавали до 20 мл (три)етилортоформіату.

Реакційний розчин перемішували при 140 "С протягом 15 хвилин. Реакцію зупиняли, та реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували.

Відфільтрований корж промивали н-гексаном (20 млх2), та сушили, отримуючи сиру названу сполуку 8е (1,13 г, вихід: 72,8 95).

МС т/2 (ЕС): 294,3 |М-Н1).

Стадія 4 8-(2-Метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-(5-метилфуран-2-іл)-П1,2,4)гриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 8

Сирий продукт ве (140 мг, 0,476 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-6-(трифторметил)піридин 8 (205 мг, 0,714 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Уоцгтптпа! ої Меадісіпаї Спетівігу, 2012, 55(5), 1898-1907), (|(1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (35 мг, 0,048 ммоль) та калію карбонат (197 мг, 1,428 ммоль) послідовно розчиняли в 6 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом 2,5 годин.

Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (50 млх3). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 8 (80 мг, вихід: 44,9 Фо).

МС т/2 (ЕС): 375,4 |М-Н1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,30 (с, 1Н), 8,26 (ш с, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,70-6,69 (м, 1Н), 6,20-6,19 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН).

Приклад 9 7-Феніл-8-(7-(трифторметил)-1Н-індазол-5-іл)-І1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 9 хи М шИМ их те м ях м я щі 4.

І ВЕН

- ОО Е ех ОК о шех віхи ні ШЕ в | ЩЕ во М ТЕ. хаВвН я. нев стю кеш я К ба нн, м ук

Яд ЕВ ща ге 5

Стадія 1

Зо 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-7-(трифторметил)-1Н-індазол 95 5-Бром-7-(трифторметил)-1ІН-індазол ЗУ9а (0,5 г, 1,88 ммоль, отриманий відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "УЛО2012056372"), сполуку 5а (575 мг, 2,26 ммоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (275 мг, 0,38 ммоль) та калію ацетат (554 мг, 5,66 ммоль) послідовно розчиняли в 10 мл гліколь-диметилового простого ефіру в атмосфері аргону.

Реакційний розчин нагрівали до 80 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакцію зупиняли, та реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням швидкісного препаративного інструмента Сотрбініавй із системою елюювання С, отримуючи названу сполуку 90 (270 мг, вихід: 45,9 Урв).

МС т/2 (ЕС): 313,2 М-Н1).

Стадія 2 7-Феніл-8-(7-(трифторметил)-1Н-індазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 9

Сполуку 26 (117 мг, 0,48 ммоль) 965 Ж 4и,йїм(35 «мг, 0,11 ммоль), (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (25 мг, 0,035 ммоль) та калію карбонат (192 мг, 1,387 ммоль) розчиняли послідовно в 5 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-4:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом 2 годин.

Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 10 мл води та екстрагували змішаним розчином дихлорметану та метанолу (об6./06.-8:1) (20 млх3). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 6 (10 мг, вихід: 22 б).

МС т/2 (ЕСІ): 396,4 (М-Н1).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,66 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,25-8,09 (м, 4Н), 7,53 (с, 1Н), 7,33- 7,31 (м, 2Н), 7,25-7,23 (м, ЗН).

Приклад 10 8-(1Н-індазол-5-іл)-7-феніл-(1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 10

Шо

Ж ен ах м м са вонн, ве ях В. а ше пиві ЕТ яри "м як, енд, не бен тща У їй

Сполуку 2с (140 мг, 0,482 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол 1б0а (141 мг, 0,579 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Уошгпаї ої Меадісіпа! Спетівігу, 2014, 57(9), 3856-3873"), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (35 мг, 0,048 ммоль) та калію карбонат (200 мг, 1,448 ммоль) розчиняли послідовно в 12 мл змішаного розчину 1,4- діоксану та води (06./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом З годин. Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували змішаним розчином дихлорметану та води (об./06.-8:1) (30 млхЗ3).

Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 10 (8,6 мг, вихід: 5,4 Убв).

МС т/2 (ЕС): 328,1 |М-Н1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 13,05 (ш с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,05-8,01 (м, ЗН), 7,75 (с, 1Н), 7,53-7,41 (м, 1Н), 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,20-7,07 (м, 4Н).

Приклад 11 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 11 м'я ох У

Ки девх сем - ет мн.

З их в'я ор до і й що о і

Зам як щ я Ше тнячносостіе Є тм

Ї и й Ш В ре : В

М щі я тн о -К т шй і; Що Ме,

У і Ж до їЕ зів її

Сполуку 2с (100 мг, 0,345 ммоль), 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин Па (91 мг, 0,414 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Огдапіс І енег5, 2009, 11(16), 3586-

Зо 3589"), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (25 мг, 0,034 ммоль) та калію карбонат (143 мг, 1,034 ммоль) розчиняли послідовно в 6 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом З годин. Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 11 (27 мг, вихід: 24,8 95).

МСт/А(ЕСІ): 317,5 |М--11.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,35 (с, 1Н), 8,25 (ш с, 2Н), 7,32-7,30 (м, 5Н), 6,97 (с, 2Н), 2,32 (с, 6Н).

Приклад 12 8-(2-Метилпіридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 12 м як к а г м, що

МЕ А ц Ж бах щу

ВЕ -кк й Ж й Що Кв у т 7 Хода В ш нення же й ІЙ ї м'см'свн, де м'см свв, х З пі Н - го то де Не їй

Сполуку 2с (100 мг, 0,345 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіридин 12а (91 мг, 0,414 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Чошта!Ї ої Ше Атегісап Спетіса) зЗосієїу, 2014, 136(11), 4133-4136"), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (25 мг, 0,034 ммоль) та калію карбонат (143 мг, 1,034 ммоль) розчиняли послідовно в 6 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (о06./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом З годин. Реакцію зупиняли, та в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічну фазу концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії, отримуючи названу сполуку 12 (6,8 мг, вихід: 6,5 У).

МСт/А(ЕСІ): 303,4 |М--11. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,35 (с, 1Н), 8,29-8,26 (м, ЗН), 7,32-7,25 (м, 6Н), 6.99 (с, 1Н),2,39(с, ЗН).

Приклад 13 5Б-Аміно-7-феніл-|1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-карбонітрил 13 са: що Меси М вд ком Овн,

Вт щ а

А крім м'скосмн, м Ж яв,

ЩЕ Ми зе 15

Сполуку 2с (1,0 г, 3,45 ммоль), цинку ціанід (484 мг, 4,13 ммоль), цинк (22 мг. 0,34 ммоль),

П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (124 мг, 0.17 ммоль) та три(дибензиліденацетон)ідипаладію (156 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в 30 мл М, М- диметилформаміду в атмосфері аргону, та перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Після завершення реакції, реакційний розчин фільтрували через целіт, та відфільтрований корж

Зо промивали метанолом. В фільтрат додавали 30 мл води, та екстрагували змішаним розчином дихлорметану та метанолу (об./06.-8:1) (30 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 13 (650 мг, вихід: 80,0 95).

МСт/А(ЕСІ): 237,0 |(М--11. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,24 (ш с, 1Н), 8,83 (ш с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,92-7,89 (м, 2Н), 7,59-7,57 (м, ЗН).

Приклад 14 7-(4-Хлорфеніл)-8-(2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-П1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 14

Сі

АК м реч: че "з ке АК мес свв,

Ще: 38 а У а й а А жк КЕ Я Е ї що ще ТУ и я мб сви Ст Вч ство т їх тая Їй З баня ЛО зем їх ї іх ї На бик мот вн, у х х М я. іх мех аа ЗО Сен а ча

Стадія 1 5-Бром-4-хлор-6-(4-хлорфеніл)піримідин-2-амін 14р 4-Хлор-6-(4-хлорфеніл)піримідин-2-амін 14а (11 г, 38,03 ммоль, отриманий відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "СЕТ02006008880А1") та М-бромсукцинімід (7,11 г, 39,93 ммоль) розчиняли в 300 мл М, М-диметилформаміду. Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 2 годин. В реакційний розчин додавали 1 л води, та екстрагували етилацетатом (300 млх4). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали водою (100 млх3) та насиченим розчином натрію хлориду (200 млхг2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували, щоб зібрати фільтрат. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 146 (12 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МСт/А(ЕСІ): 318,2 |М--11.

Стадія 2 5-Бром-4-(4-хлорфеніл)-6-гідразинілпіримідин-2-амін 14с

Сиру сполуку 1465 (12 г, 37,62 ммоль) та 40 мл 85 95 гідразину гідрату розчиняли послідовно в 400 мл етанолу. Реакційний розчин перемішували протягом 17 годин. Реакційний розчин фільтрували, та відфільтрований корж послідовно промивали етанолом (50 мл) та н-гексаном

Зо (100 млх2). Відфільтрований корж збирали та сушили, отримуючи сиру названу сполуку 14с (10,28 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МСт/АЕСІ): 314,3 |М--11.

Стадія З 8-Бром-7-(4-хлорфеніл)-1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 144

Сиру сполуку 14с (2 г, 6,36 ммоль) та 1,16 мл (три)етилортоформіату (1,04 г, 6,99 ммоль) додавали до 50 мл етанолу. Реакційний розчин перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали 51 мл змішаного розчину етанолу та н-гексану (06б./06б. - 1:50), перемішували та фільтрували. Відфільтрований корж збирали, отримуючи названу сполуку 144 (2 г, вихід: 96,9 Убв).

МС т/л (ЕС): 324,3 |М--1).

Стадія 4 7-(4-Хлорфеніл)-8-(2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-П1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 14

Сполуку 144 (250 мг, 770,27 мкмоль), сполука 1с (265,36 мг, 924,32 мкмоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (56,36 мг, 77,03 мкмоль) та калію карбонат (319,36 мг, 2,31 ммоль) послідовно додавали до 10 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-4:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили із застосуванням швидкісного препаративного інструмента СотбріРіази! із системою елюювання В. Отриманий в результаті сирий продукт чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (УУаїег5 2767-5035 ЮРеївесої2, система елюювання: амонію бікарбонат, вода, ацетонітрил), отримуючи названу сполуку 14 (64,4 мг, вихід: 20,7 9б5).

МС т/л (ЕС): 405,5 (М--1).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,39 (с, 1Н), 8,46 (ш с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43-7,35 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН).

Приклад 15 8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 15 що як, я бор оК. ная щі 7 ДЕ ЗА М

НИ ч7 й Мн. дев, ї5 тм . її й. ж -- се я же ! в с ва сідлі кщ Смза Ве А прання се й ШИ "вн, в Ммиця о. шо М ММ го -Е з "М У ! ї ну са д- Ж з й же кн пи им сян, сем ск, ри і й МН.

Іба 15 15 їм 155

Мч с - я ща й з я й ства Ее-3 чих " що М ОК сувої Єуєтв ех н Ук х чн, іх т в пемн, ви ще їм да 15

Стадія 1 4-Хлор-6-(4-фторфеніл)піримідин-2-амін 15с 4,6-Дихлорпіримідин-2-амін ї15а (10 г, 60,8 ммоль, Адатаб5 Неадепі а.), (4- фторфеніл)боронову кислоту 156 (8,53 г, 60,98 ммоль, Ассеіїа СпетВіо (ЗНапапаї) Іпс.), (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (4,46 г, 6,10 ммоль) та калію карбонат (16,83 г, 121,96 ммоль) послідовно додавали до 250 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-4:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 60 "С, та перемішували протягом З годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали 300 мл води, та екстрагували етилацетатом (150 млх3). Органічні фази об'єднували, та концентрували

Зо при зниженому тиску. Залишок чистили із застосуванням силікагелевої хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 15с (11,0 г, вихід: 76,0 95).

МС т/л (ЕС): 224,3 (М--1).

Стадія 2 5-Бром-4-хлор-6-(4-фторфеніл)піримідин-2-амін 154

Сполука 15с (11,0 г, 49,19 ммоль) розчиняли в 100 мл М, М-диметилформаміду. В реакційний розчин порціями додавали М-бромсукцинімід (8,75 г, 49,19 ммоль), та перемішували протягом 1 години. В реакційний розчин додавали 400 мл води, та екстрагували етилацетатом (100 млх3). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали водою (100 млх3) та насиченим розчином натрію хлориду (200 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували, щоб зібрати фільтрат. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 154 (6,0 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. МС т/2 (ЕС): 301,9 |М--1).

Стадія З 5-Бром-4-(4-фторфеніл)-6-гідразинілпіримідин-2-амін 15е

Сиру сполуку 154 (5,5 г, 18,18 ммоль) та 10 мл 85 95 гідразину гідрату розчиняли послідовно в 20 мл етанолу. Реакційний розчин перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та перемішували протягом 0,5 години. Реакційний розчин фільтрували, та відфільтрований корж послідовно промивали етанолом (3 млх2) та діетиловим ефіром (3 млх2). Відфільтрований корж збирали, та сушили в вакуумі, отримуючи сиру названу сполуку 15е (4,4 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МСт/А(ЕСІ): 298,1 |М--11.

Стадія 4 8-Бром-7-(4-фторфеніл)-(1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 151

Сиру сполуку 15е (500 мг, 1,66 ммоль) та (три)етилортоформіат (497 мг, 3,35 ммоль) послідовно додавали до 20 мл етанолу. Реакційний розчин нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Відфільтрований корж промивали 2 мл етанолу один раз, та потім збирали, отримуючи сиру названу сполуку 151 (460 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МС т/2 (ЕС): 307,9 (М-Н1).

Стадія 5 8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)-11,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 15

Зо Сиру сполуку 157 (120 мг, 389,47 мкмоль), сполуку 4а (138,24 мг, 545,26 мкмоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (28,50 мг, 38,95 мкмоль) та калію карбонат (161,48 мг, 1,17 ммоль) послідовно додавали до 6,0 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали 50 мл води, та екстрагували етилацетатом (30 млх3). Органічні фази об'єднували, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (УУаїєт5 2767-5203 ЮОеїесог2. система елюювання: амонію бікарбонат, вода, ацетонітрил), отримуючи названу сполуку 15 (22 мг, вихід: 15,9 95).

МС т/2 (ЕС): 355,1 (М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,35 (с, 1Н), 8,38 (ш с, - 2Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,20-7,18 (м,

АН), 2,37 (с, ЗН).

Приклад 16 7-(4-Фторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-І1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 16

Е шт су вес з т з н м щх В п, мн, ве й во о 5 вд як

А й дев. б

М у. з В ше й ния з во в

Кк що нм, мес вне 7 МІ ще зе МЕ за

Сполуку 151 (100 мг, 324,56 мкмоль), сполуку 1с (111,81 мг, 389,47 мкмоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (23,73 мг, 32,46 мкмоль) та калію карбонат (89,71 мг, 649,12 мкмоль) послідовно додавали до 6,0 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали 20 мл води, та екстрагували етилацетатом (10 млх3). Органічні фази об'єднували, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (УУаїєт5 2767-5203 ЮОеїесог2, система елюювання: амонію бікарбонат, вода, ацетонітрил), отримуючи названу сполуку 16 (34 мг, вихід: 26,9 95).

МС т/2 (ЕСІ): 389,4 (М-Н1).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,35 (с, 1Н), 8,40 (ш с, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,13-7,17 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН).

Приклад 17 8-(2-Метил-6-(трифторметил)шридин-4-іл)-7-фенілімідазо|1,2-с|піримідин-5-амін 1 7

Е Ки Коше

З з б шк я дк че "в де Ж а, я Ск я де я р Й чт я Б м сю Ве М дю ий "М пнннннннр м, вет ро Гая я ЖИ

А Як ин их чи Гхдавої Ко А отже з А й о лих й І. Е бицхевк , и ї і ня М 5 ни з з шк мм, ММ в, ! ! Мк : хх З хі Мк та ть те та їв ЩІ

Стадія 1 5-Бром-2-(метилтіо)-6-фенілпіримідин-4-амін 170 2-(Метилтіо)-6-фенілпіримідин-4-амін 17а (1,2 г, 5,5 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Снетіса! 5 Рпаптасешіса! ВиїПеїйп, 1981, 29(4), 948-547") та М- бромсукцинімід (1,1 г, 6,1 ммоль) послідовно додавали до 20 мл М, М-диметилформаміду.

Реакційний розчин перемішували протягом 1 години. В реакційний розчин додавали воду, та екстрагували етилацетатом три рази. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 17Ь (550 мг"), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МСт/А(ЕСІ): 296,0 |(М--11.

Стадія 2 8-Бром-5-(метилтіо)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин 17с

Зо Сиру сполуку 175 (250 мг, 0,84 ммоль) розчиняли в 10 мл 1,4-діоксану. В реакційний розчин додавали по краплям хлорацетальдегід (249 мг, 1,27 ммоль), та перемішували при 90" протягом 36 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали насичений розчин натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом три рази. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії, використовуючи розроблену систему розчинників А, отримуючи названу сполуку 17с (195 мг, вихід: 72 б).

МСт/А(ЕСІ): 320,1 |(М--11.

Стадія З 8-Бром-5-(метилсульфоніл)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин 17а

Сполуку 17с (195 мг, 0,61 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану. В реакційний розчин порціями додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (316 мг, 1,83 ммоль), та перемішували протягом З годин. В реакційний розчин додавали насичений розчин натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом три рази. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 174 (210 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МСт/А(ЕСІ): 352,1 |М--11.

Стадія 4 8-Бром-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-амін 17е

Сиру сполуку 174 (210 мг, 0,59 ммоль) розчиняли в 10 мл 1,4-діоксану. В реакційний розчин додавали по краплям 1 мл 30 95 аміаку, та перемішували протягом 1 години. В реакційний розчин додавали воду, та екстрагували змішаним розчином дихлорметану та метанолу (06./06.- 10:11) три рази. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії, використовуючи розроблену систему розчинників А, отримуючи названу сполуку 17е (172 мг, вихід: 46 Об).

МСт/А(ЕСІ): 289,1 |М--11.

Стадія 5 8-(2-Метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-амін 17

Сполуку 17е (80 мг, 0,28 ммоль), сполуку 1с (95 мг, 0,332 ммоль), (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (20 мг, 28 мкмоль) та калію карбонат (87 мг, 0,56 ммоль) послідовно додавали до 10 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (06./06.-4:1) в

Зо атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом З годин.

Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали воду, та екстрагували змішаним розчином дихлорметану та метанолу (об./06.-8:1) три рази. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії використовуючи розроблену систему розчинників А, отримуючи названу сполуку 17 (15 мг, вихід: 14 р).

МСт/А(ЕСІ): 370,1 |(М--11. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 5 8,02 (с, 1Н), 7,99 (ш с, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (ш с, 5Н), 2,45 (с, ЗН).

Приклад 18 7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-(1,2,4|гриазоло!|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 18 й Е

Ко Є. Кк - - в Ко щч мм свв, ве «З ян ям й т, КІ р у й не Как: Б ЗЕ Ба "КЕ а Н Е й м Бе:

Ш "Вони н ш й. ста ту зв См я і т "м Стадіня т ; ВЕНУ ше в сн ик УА, ще С щу и бю АХ ям сь но, мом, мом м

Ми, й най т х щої я

Вк що о а зд» Б

Стадія 1 4-Хлор-6-(2,4-дифторфеніл)піримідин-2-амін 186

Сполуку 15а (11 г, 63,72 ммоль), (2,4-дифторфеніл)/боронову кислоту 18а (10,06 г, 63,72 ммоль, Зпапонаії Верпапт Ца.), П1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (4,66 г, 6,37 ммоль) та калію карбонат (26,42 г, 191,17 ммоль) послідовно додавали до 500 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (о6./06.-4:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90"С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин фільтрували, та фільтрат розділявся на дві фази. Водну фазу екстрагували етилацетатом (200 млх2). Органічні фази об'єднували, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили із застосуванням силікагелевої хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 185Б (14,04 г, вихід: 91,2 Об).

МС т/2 (ЕС): 242,3 |М-Н1).

Стадія 2 5-Бром-4-хлор-6-(2,4-дифторфеніл)піримідин-2-амін 18с

Сполука 1806 (14,04 г, 58,11 ммоль) розчиняли в 300 мл М, М-диметилформаміду. В реакційний розчин додавали М-бромсукцинімід (11,38 г, 63,92 ммоль), та перемішували протягом 1 години. Реакційний розчин виливали в 1 л води, перемішували протягом 30 хвилин, та фільтрували. Відфільтрований корж збирали, та сушили в вакуумі, отримуючи сиру названу сполуку 18с (16 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МСт/А(ЕСІ): 320,0 |(М--11.

Стадія З 5-Бром-4-(2,4-дифторфеніл)-6-гідразинілпіримідин-2-амін 184

Сиру сполуку 18с (16 г, 49,92 ммоль) розчиняли в 250 мл етанолу. В реакційний розчин додавали 50 мл 85 95 гідразину гідрату, та перемішували протягом 17 годин. Реакційний розчин фільтрували. Відфільтрований корж послідовно промивали етанолом (20 млх2) та н-гексаном (20 млхг2), та сушили, отримуючи названу сполуку 184 (12 г, вихід: 76,1 Урв).

МСт/А(ЕСІ): 316,0 (М--11.

Стадія 4

Зо 8-Бром-7-(2,4-дифторфеніл)-11,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 1в8е

Сполуку 184 (4 г, 12,65 ммоль) та (три)етилортоформіату (2,25 г, 15,18 ммоль) розчиняли в 50 мл етанолу. Реакційний розчин перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакцію зупиняли, та реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок перетворювався на волокнисту масу в 5 мл етанолу протягом 0,5 години, та фільтрували.

Відфільтрований корж промивали безводним діетиловим ефіром (10 млх2), та сушили, отримуючи названу сполуку 18єе (3,85 г, вихід: 93,4 Убв).

МСт/А(ЕСІ): 326,2 |М--11.

Стадія 5

7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-(1,2,4|гриазоло!|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 18

Сполуку 18е (110 мг, 337,32 мкмоль), сполуку 1с (145,26 мг, 505,98 мкмоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (24,7 мг, 33,73 мкмоль) та калію карбонат (93,1 мг, 674,64 мкмоль) послідовно додавали до 12 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом З годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали воду, та екстрагували етилацетатом (20 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (УУаїєте 2767-5053 Юеїесог2, система елюювання: амонію бікарбонат, вода, ацетонітрил), отримуючи названу сполуку 18 (31 мг, вихід: 22,6 95).

МСт/А(ЕСІ): 407,4 |(М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) б 9,41 (с, 1Н), 8,50 (ш с, 2Н), 7,55 (ш с, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,20- 7,18 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН).

Приклад 19 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-7-(2-фторфеніл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 19 ге о, те, ех ЧЕ

Шк А Ш-- у М

М м 7 "нн, др нь о реа й ех - и Кк ра й ; Її ефе нм Хе ЩІ Е М М т КЕ т в в а чн щи ниві клнннчннтетня ЕЕ зу пететеюкетс дже. ше ння їй М пишний й М роосвові 1 до сже: А й бла бу дцівв 4 Ям нн ал ну ша ся миша Мо очь

М х Н : я дЕ- х ще ке, за о те ке та

Стадія 1 5-Бром-4-хлор-6-(2,4-дифторфеніл)піримідин-2-амін 1960 4-Хлор-6-(2-фторфеніл)піримідин-2-амін 19а (1,5 г, 6,71 ммоль, отриманий відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "МО 2014162039АГ) розчиняли в 20 мл ІУД- диметилформаміду. В реакційний розчин додавали М-бромсукцинімід (1,31 г, 7,38 ммоль), та перемішували протягом 1 години. В реакційний розчин додавали 120 мл води, перемішували та фільтрували. Відфільтрований корж збирали, та сушили в вакуумі, отримуючи сиру названу сполуку 19р6 (1,9 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

МСт/АЕСІ): 301,9 |М--11.

Стадія 2

Зо 5-Бром-4-(2-фторфеніл)-6-гідразинілпіримідин-2-амін 19с

Сиру сполуку 19Б (1,9 г, 6,28 ммоль) розчиняли в 30 мл етанолу. В реакційний розчин додавали 85 95 гідразину гідрату (125,61 ммоль, 7,18 мл), та перемішували при 60 "С протягом 1 години. Реакційний розчин фільтрували. Відфільтрований корж промивали етанолом (20 млхг), та сушили, отримуючи названу сполуку 19с (1,7 г, вихід: 90,8 У).

МСт/АЕСІ): 297,8 |М--11.

Стадія З 8-Бром-7-(2-фторфеніл)-(1,2,4гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 194

Сполуку 19с (1,7 г, 5,70 ммоль) додавали до 10 мл (три)етилортоформіату. Реакційний розчин перемішували при 130 "С протягом 0,5 години. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Відфільтрований корж додавали етилацетатом, перемішували та фільтрували. Відфільтрований корж сушили, отримуючи названу сполуку 194 (1,1 г, вихід: 62,6 95).

МСт/Аг(ЕСІ): 307,9 (М-4І.

Стадія 4 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-7-(2-фторфеніл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 19

Сполуку 194 (200 мг, 649,12 мкмоль), сполуку 11а (151,32 мг, 649,12 мкмоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (47,45 мг, 64,91 мкмоль) та калію карбонат (179,16 мг, 1,30 ммоль) послідовно додавали до 12 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 80 "С, та перемішували протягом З годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали воду, та екстрагували етилацетатом (20 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (УУаїєте 2767-5053 Юеїесої2, система елюювання: амонію бікарбонат, вода, ацетонітрил), отримуючи названу сполуку 19 (26 мг, вихід: 12 95).

МСт/А(ЕСІ): 335,4 |М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,38 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,41 (ш с, 2Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,09- 7,13 (м, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 2,29 (с, 6Н).

Приклад 20 8-(2--"Дифторметил)-6б-метилпіридин-4-іл)-7-(2,4-дифторфеніл)-11,2,4гриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 20 м я з Мей че ме" м мим ми,

МУ с: м'я бор з ду -

МК, оч яки іх м в, м См Освн,

Ме ще

ТЗ їВе що 2-(Дифторметил)-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин 2ба (247,56 мг, 919,96 мкмоль, отриманий відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "МО2011095625А17), сполуку 1ве (200 МГ, 613,31 мкмоль), 1,7 - бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (44,88 мг, 61,33 мкмоль) та калію карбонат (254,29 мг, 1,84 ммоль) послідовно додавали до 12 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 90С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили із застосуванням швидкісного препаративного інструмента СотбріРіази! із системою елюювання В. Отриманий в результаті

Зо сирий продукт чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (Умаїег5 2767-5035 ЮРеївесої2, система елюювання: амонію бікарбонат, вода, ацетонітрил), отримуючи названу сполуку 20 (26 мг, вихід: 12 95).

МС т/л (ЕС): 389,5 (М--1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 9,40 (с, 1Н), 8,44 (ш с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,40-7,18 (м, 4Н), 6,96- 6,69 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН).

Приклад 21 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-2-метил-7-фенілімідазо|1,2-с|піримідин-5-амін 21 ге З ж Є Бе ко о я за хушйх ця

Мжсвн сану не хо НХ, Бе я.

БО ДЕ ї Б й ОО

Є пи ---8я и бе ен 1 Її ся і ї я гу. ей Е

Не Зм а о їх ве "в винні й ле т пи і М шо м

Н Я Н Н сукно Н Мо бецнщя Н НоОогузедуй і Мо бум й Н и ой и пені їх су ОТ Н повно й вче чу УТ уМТаНя х і З ж пече ож дитя тов п ке бер а нн ши шо нн В в ш Ма Ма - Н р ; Ж й у МІ мя "єн ! | Я яв ІВ се 2 дів ен - і ШМ, й роя и НЕ пконнчннчннявю Нм титннти же че ря . стад: шк од НИ В р ПЕН Я

К М ме, М МмоО Ме,

Дж хі І 2 Бе

Стадія 1 2-(2-(Метилтіо)-6-фенілпіримідин-4-іл)яаміно)пропан-1-ол 216 4-Хлор-2-метилтіо-6-феніл-піримідин 21а (1,5 г, 6,34 ммоль, отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Теїгапедгоп, 1994, 50(34), 10299-308") розчиняли в 40 мл ацетонітрилу. В реакційний розчин додавали 2-амінопропан-1-ол (713,91 мг, 9,50 ммоль) та М,

М-діїзопропілетиламін (1,64 г, 12,67 ммоль), та перемішували при 75 "С протягом 72 годин.

Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 216 (1,5 г, вихід: 86 Об).

МО т/з (ЕСІ): 276,2 (МА.

Стадія 2 2-((5-Бром-2-(метилтіо)-6-фенілпіримідин-4-іл)яаміно)пропан-1-ол 21с

Сполуку 216Б (1,5 г, 5,45 ммоль) розчиняли в 30 мл М, М-диметилформаміду. В реакційний розчин порціями додавали М-бромсукцинімід (969,50 мг, 5,5 ммоль), та перемішували протягом 1 години. В реакційний розчин додавали 150 мл води, та екстрагували змішаним розчином дихлорметану та метанолу (об./06.-8:1) три рази. Органічні фази об'єднували, промивали водою та насиченим розчином натрію хлориду послідовно, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 21с (1,2 г, вихід: 62,2 Об).

МО т/з (ЕСІ): 354,1 (МА.

Стадія З 8-Бром-2-метил-5-(метилтіо)-7-феніл-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|Іпіримідин 21 а

Сполука 21с (2,3 г, 6,49 ммоль) розчиняли в 40 мл дихлорметану. В реакційний розчин додавали триєтиламін (983,59 мг, 9,74 ммоль), по краплям додавали метансульфонілхлорид (892,44 мг, 7,79 ммоль), та перемішували протягом ночі. В реакційний розчин додавали насичений розчин натрію бікарбонату, та екстрагували дихлорметаном три рази (30 млх3).

Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 214 (1,2 г, вихід: 55 95).

МО т/з (ЕСІ): 336,0 (М.І.

Стадія 4 8-Бром-2-метил-5-(метилтіо)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин 21е

Сполуку 214 (1,2 г, 3,57 ммоль) додавали до 1,4-діоксану. В реакційний розчин додавали мангану діоксид (3,14 г, 35,69 ммоль), та перемішували при 90 "С протягом 36 годин.

Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та фільтрували, через целіт.

Відфільтрований корж промивали метанолом, та фільтрат концентрували при зниженому тиску.

Залишок чистили із застосуванням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 21е (750 мг, вихід: 62,9 Убв).

МО т/ (ЕСІ): 3341 (М-Ї.

Стадія 5 8-Бром-2-метил-5-(метилсульфоніл)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин 21

Сполуку 21е (320 мг, 957,41 мкмоль) розчиняли в 5 мл трифтороцтової кислоти. В реакційний розчин додавали по краплям водню пероксид (0,5 мл, 957,41 мкмоль), та перемішували протягом 1 години. Реакційний розчин нейтралізували насиченим розчином натрію карбонату, та екстрагували дихлорметаном (30 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 211 (350 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.

Стадія 6 8-Бром-2-метил-7-фенілімідазо(1,2-с|Іпіримідин-5-амін 219

Сиру сполуку 211 (350 мг, 955,68 иммоль) розчиняли в 10 мл 1,4-діоксану. В реакційний розчин додавали аміаку моногідрат (1,0 мл, 955,68 мкмоль), та перемішували при 40" протягом 1 години. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, додавали воду, та екстрагували змішаним розчином дихлорметану та метанолу (0б6./06.-8:1) три рази. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок

Зо чистили із застосуванням тонко-шарової хроматографії, використовуючи розроблену систему розчинників А, отримуючи названу сполуку 21 9 (215 мг, вихід: 74,2 95).

Стадія 7 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-2-метил-7-фенілімідазо|1,2-с|піримідин-5-амін 21

Сполуку 219 (215 мг, 709,20 мкмоль), сполуку Па (247,99 мг, 1,06 ммоль), (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлориаладію (51,84 мг, 70,92 мкмоль) та натрію бікарбонат (131,06 мг, 1,56 ммоль) послідовно додавали до 12 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-5:1) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 80 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали воду, та екстрагували етилацетатом (20 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (УУаїєте 2767-5053 Юеїесої2, система елюювання: амонію бікарбонат, вода, ацетонітрил), отримуючи названу сполуку 21 (45 мг, вихід: 19,3 95).

МСт/А(ЕСІ): 330,4 |(М--11. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 7,68 (с, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,28 (с, 2Н), 7,24 (с, ЗН), 6,89 (с, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 2,27 (с, ЗН).

Приклад 22 8-(2-Метил-6-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)піридин-4-іл)-7-феніл-|1,2,4|гриазоло!|4,3-с піримідин-5-амін 22 кто ах ж те ве: й й : х «ко м стар Я

Н Кк я їм пі 5О з Ж

Н м А, м мб б май й | Й -о ще дей ї . : щі ях "й шення ОВК пт ою в у щи ще: ПІВНІ ї р. Сад: т М т А питне Кк а Я

Стадія 1 1-Метил-4-(б-метилпіридин-2-іл)уметил)піперазин 22с 2-(Хлорметил)-6-метмлпіридин 226 (1 г, 7,06 ммоль) та калію карбонат (1,46 г, 10,59 ммоль) розчиняли в 40 мл ацетонітрилу. В реакційний розчин додавали 1-метилпіперазин 22а (848,57 мг, 8,47 ммоль, 939,72 мкл), та перемішували при 80 "С протягом 17 годин. Реакційний розчин чистили із застосуванням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 22с (1 г, вихід: 69 Об).

МСт/А(ЕСІ): 206,4 |М--11.

Стадія 2 1-Метил-4-((б-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)уметил)піперазин 22а

Сполуку 226 (1 г, 4,7 ммоль), сполуку 5а (146,13 мкмоль) та (1,5- циклооктадієн)(метоксі)ірідію (І) димер (78,44 мг, 292,26 мкмоль) розчиняли в 40 мл н-гексану в атмосфері аргону. Реакційний розчин перемішували при 80 "С протягом 17 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, та чистили із застосуванням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 224 (217 мг, вихід: 13,5 Об).

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 5, при цьому вихідна сполука

БЬ на стадії 1 була замінена на 224, відповідно, отримуючи названу сполуку 22 (27,6 мг).

МС т/2 (ЕСІ): 415,5 |М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,34 (с, 1Н), 8,26 (ш с, 2Н), 7,32-7,28 (м, 6Н), 6,85 (с, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,19-2,09 (м, 8Н).

Приклад 23 8-(2-Хлор-6-(«трифторметил)піридин-4-іл)-7-феніл-І(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 23

КО

М бу з - й

Е по шия

Мч

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 4, при цьому вихідна сполука 4а на стадії 1 була замінена на 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6- (трифторметил)піридин 2За (отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Незєагсп

Ко) оп СНетісаї! Іпіептедіаіевз, 2013, 39(4), 1917-1926"), відповідно, отримуючи названу сполуку 23 (11,8 мг).

МСт/А(ЕСІ): 391,4 |М--11.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,40 (с, 1Н), 8,58 (ш с, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н). 7,40-7,36 (м, 5Н).

Приклад 24 8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-амін 24

ШКО ОТ в й ци ве Мн,

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 17, при цьому вихідна сполука 1с на стадії 5 була замінена на сполуку 4а, відповідно, отримуючи названу сполуку 24 (32 мг).

МСт/А(ЕСІ): 336,4 |(М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,00 (с, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,31 (с, 5Н), 7,14 (й, 2Н), 2,33 (с, ЗН).

Приклад 25 8-(2-Метокси-б-метилпіридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 25 буд ей М цс тнн щи

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 4, при цьому вихідна сполука да на стадії 1 була замінена на 2-метокси-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин 25а (отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Спетівігу-А Єптореап

УЧоштаї, 2017, 23(24), 5663-5667"), відповідно, отримуючи названу сполуку 25 (11,8 мг).

МСт/А(ЕСІ): 333,2 |М--11.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,33 (с, 1Н), 8,24 (ш с, 2Н), 7,36-7,29 (м, 5Н), 6,76 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН).

Приклад 26 8-(2-Етил-6-метилпіридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Ішримідин-5-амін 26 » ше су : й ех щі од ек й й м

М я зе м ях мн,

М

В Е віх Ха їх з пинентннтниве отим щоб, ПТ, жи оби м яті ій КК, я м щи 2-Етил-6-метилпіридин 26ба (1 г, 8,25 ммоль, Ассеїа СпетВіо (ЗнапопНаї) Іпс.), сполука 5а (2,91 г, 9,08 ммоль), (12,52)-циклоокта-1,5-дієн;ірідію;метилоксопіит (164,10 мг, 247,57 мкмоль) та 4-трет-бутил-2-(4-трет-бутил-2-піридилу)піридин (588 мг, 6,00 ммоль) послідовно додавали до 40 мл н-гексану в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 80 "С, та перемішували протягом 17 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання В, отримуючи 2-етил-б-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіридин 2650 (809 мг, вихід: 39,7 95).

МСт/А(ЕСІ): 248,2 |М-А11.

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 4, при цьому вихідна сполука да на стадії 1 була замінена на 26б0, відповідно, отримуючи названу сполуку 26 (136,6 мг).

МСт/А(ЕСІ): 331,1 |(М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,35 (с, 1Н), 8,25 (ш с, 2Н), 7,32-7,28 (м, 5Н), 7,12 (с, 1Н), 6,680

Зо (с, 1Н), 2,57-2,55 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 1,03-1,00 (м, ЗН).

Приклад 27 8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(2-фторфеніл)-11,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 27 шоку ше пря Е ре ех, й» М " ля м кх Мн. дат

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 19, при цьому вихідна сполука 11а на стадії 4 була замінена на сполуку 4а, відповідно, отримуючи названу сполуку 27 (73 мг).

МС т/л (ЕСІ): 355,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,39 (с, 1Н), 8,44 (с, 2Н), 7,49-7,45 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 2,33 (с, ЗН).

Приклад 28 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)-1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 28

Е

М ку я М я ї: ня я щік . я кл р М вс мн,

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 15, при цьому вихідна сполука 4а на стадії 5 була замінена на сполуку 11а, відповідно, отримуючи названу сполуку 28 (38 мг).

МС т/2 (ЕС): 335,4 |М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,34 (с, 1Н), 8,24 (ш с, 2Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,16-7,11 (м, 2Н), 6,95 (с, 2Н), 2,33 (с, 6Н).

Приклад 29 7-(3-Фторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-І1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 29 з ще ча й

КЕ подих ож н жйтх ;

Е ю шо й

Щ М МН. щи та

ЯК жи Е я ЕК ше їє Е тях м щ ноу чи е Її м чу м - мВ; ве Же

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 15, при цьому вихідна сполука 155 на стадії 1 була замінена на (3-фторфеніл)/боронову кислоту 29а, відповідно, сполука 8- бром-7-(3-фторфеніл)-(1,2,4АЗгриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 296 улаз отриманий;

При цьому вихідна сполука 4а на стадії 5 із Приклада 15 була замінена на сполуку 1с, відповідно, отримуючи названу сполуку 29 (28 мг).

МС т/2 (ЕСІ): 389,4 (М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,39 (с, 1Н), 8,46 (ш с, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н). 7,36-7,34 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,10-7,08 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН).

Приклад 30

8-(2-Циклопропіл-б-метилпіридин-4-іл)-7-феніл-|1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 30 у Ск м» й де в в М м' м сн, ще

З

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 11, при цьому вихідна сполука

На на стадії 1 була замінена на 2-циклопропіл-б6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин Зба (отриману відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "МО2011070131 АГ", відповідно, отримуючи названу сполуку З0 (43 мг).

МС т/2 (ЕС): 343,2 |М-Н1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 9,34 (с, 1Н), 8,23 (ш с, 2Н), 7,47-7,31 (м, 5Н), 6,92-6,87 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,98-1,90 (м, 1Н), 0,84-0,72 (м, 4Н).

Приклад 31 8-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-7-фенілімідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-амін 31 ; й до з

Сх я А сон В КО і: З м а м КА М н,

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 17, при цьому вихідна сполука 1с на стадії 5 була замінена на сполуку 11а, відповідно, отримуючи названу сполуку 31 (40 мг).

МС т/2 (ЕСІ): 316,4 (М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,00 (с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,51 (й, 1Н), 7,31-7,29 (м, 2Н), 7,26- 7,25 (м, ЗН), 6,91 (с, 2Н), 2,30 (с, 6Н).

Приклад 32 8-(2,6-Диметилшридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)імідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-амін 32 ік

І ве: ШЕ 4 Ї -й . м

Ош т я м

М о » З аа Не ; й з не -к х ! - м. с Ярий -ш0 ше

ФО нн яв тж й ОВК. ША авоснеха Нй ї кптнн 3 че "м Я шо "м й Її А КЕ в; м'см свв, міт Мн, б6-Хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-амін З2а (2,0 г, 11,39 ммоль, З5НапапНаї Віде Рнаптаїеси Па.) та (4-фторфеніл)боронову кислоту (2,39 г, 17,08 ммоль) розчиняли в 50 мл толуолу в атмосфері аргону. Тетра(трифенілфосфін)паладію (657,60 мг, 569,35 мкмоль), натрію карбонат (2,41 г, 22,77 ммоль) та 10 мл води додавали послідовно. Реакційний розчин перемішували при 907 протягом З годин, потім додавали водою, та екстрагували етилацетатом три рази (50 млхЗ3). 5О0

Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок додавали метанолом, перемішували та фільтрували. Відфільтрований корж збирали, отримуючи 6-(4-фторфеніл)-2-(метилтіо)піримідин-4-амін 326 (1,3 г, вихід: 48,5 Об).

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 17, при цьому вихідна сполука 17а на стадії 1 була замінена на З32ОБ, відповідно, був отриманий 8-бром-7-(4- фторфеніл)імідазо|1,2-с|Іпіримідин-5-амін 326.

При цьому вихідна сполука 1с на стадії 5 із Приклада 17 була замінена на сполуку 11а, відповідно, отримуючи названу сполуку 32 (70 мг).

МСт/А(ЕСІ): 334,4 |М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,98 (й, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,52 (й, 1Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,28- 7,08 (м, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 2,32 (с, 6Н).

Приклад 33 7-(2-Фторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-І1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 33 н сб З іо них ;

ЕН пет «Кк

Що сн,

Ми

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 19, при цьому вихідна сполука

Па на стадії 4 була замінена на сполуку 1с, відповідно, отримуючи названу сполуку 33 (25 мг).

МСту/А(ЕСІ): 389,4 |М--11.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,43 (с, 1Н), 8,48 (ш с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).

Приклад 34 8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(2,4-дифторфеніл)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|піримідин-5-амін 34

Кк ще ве я І хЕ я й "М

ВПУ

Б

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 18, при цьому вихідна сполука 1с на стадії 5 була замінена на сполуку 4а, відповідно, отримуючи названу сполуку 34 (30,4 мг).

МСт/А(ЕСІ): 373,3 |М--11. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,39 (с, 1Н), 8,46 (ш с, 2Н), 7,55-7,54 (м, 1Н), 7,25-7,14 (м, 4Н),

Зо 2,36 (с, ЗН).

Приклад 35 8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(п-толіл)-П1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 35 м шк Б вда ЧИ мм см, ми се с мету і-й А Я

ВЕ - зе т ої о й - ту М - ух Кай М

А А с: см Х ; м М ме, м' М мн,

М щех у х Бу

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 15, при цьому вихідна сполука 155 на стадії 1 була замінена на п-толілборонову кислоту З5а (Зпапапйаї баггі хімічними Ц.), відповідно, був отриманий 8-бром-7-(п-толіл)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 3560.

При цьому вихідна сполука 15 на стадії 5 із Приклада 15 була замінена на сполуку З5Б, відповідно, отримуючи названу сполуку 35 (21,3 мг).

МСт/А(ЕСІ): 351,1 |(М--11.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,34 (с, 1Н), 8,33 (ш с, 2Н), 7,26-7,13 (м, 6Н), 2,36 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН).

Приклад 36 8-(2-Хлор-6-метилпіридин-4-іл)-7-(4-хлорфеніл)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 36

М бо з ох Я о чоштх не М ще

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 14, при цьому вихідна сполука 1с на стадії 4 була замінена на сполуку 4а, відповідно, отримуючи названу сполуку 36 (45,9 мг).

МС т/ (ЕС): 371,4 (МА-1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,36 (с, 1Н), 8,40 (ш с, 2Н), 7,43-7,35 (м, 4Н), 7,20-7,18 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН).

Приклад 37 7-Феніл-8-(піридин-4-іл)-1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 37

В ц Е оч а ких Й

М Кая х З яю мн Я зу що

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 2, при цьому вихідна сполука 249 на стадії 4 була замінена на

4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин 37а (Знапонаї Віде Рнаптаїеси Ц.), відповідно, отримуючи названу сполуку 37 (20 мг).

МС т/2 (ЕСІ): 289,0 (М-А1І.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,35 (с, 1Н), 8,47-8,46 (м, 2Н), 8,29 (ш с, 2Н), 7,33-7,29 (м, 7Н).

Приклад 38 8-(2-Хлорпіридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 38 ше ИН оч М

ЩЕ в ТЕ "кн. ще

ЗВ

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 2, при цьому вихідна сполука 2а на стадії 4 була замінена на 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин

Зва (Адатах Неадепі Ц(4.), відповідно, отримуючи названу сполуку 38 (20 мг).

МСт/А(ЕСІ): 323,1 |М-а-11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,36 (с, 1Н), 8,40 (ш с, 2Н), 8,28-8,27 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,38- 7,31 (м, 5Н), 7,23-7,22 (м, 1Н).

Приклад 39 8-(2-Хлор-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-(2,4-дифторфеніл)-(1,2,4|триазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 39 кої я Жак, к г й Би Е

Й шов

ВЕ ай М 7 ще м кинь Мн

За

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 18, при цьому вихідна сполука 1Тс на стадії 5 була замінена на 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6- (трифторметил)піридин (отриманий відповідно до відомого способу, розкритого в "Незеагсй оп

СНетісаї Іпіептедіатев, 2013, 39(4), 1917-1926"), відповідно, отримуючи названу сполуку 39 (19.8

МГ).

МС т/2 (ЕСІ): 427,4 (М.А).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,66 (с, 1Н), 8,80 (ш с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 7,29-7,22 (м, 2Н).

Приклад 40 7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 40

КЕ

Е ОО я во й ЕЕ ан м" ху в "вн,

Ве

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 18. при цьому вихідна сполука

Зо 1с на стадії 5 була замінена на сполуку Па, відповідно, отримуючи названу сполуку 40 (40 мг).

МС т/2 (ЕСІ): 353,1 (М-А1І. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 6 9,54 (с, 1Н), 8,43 (ш с, 2Н), 7,51-7,45 (м, 1Н), 7,21-7,10 (м, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 2,31 (с, 6Н).

Приклад 41

7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-метокси-6-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4триазолої|4,3-с|піримідин-5- амін 41 ї : ще. Кт

Ак, ке - я ме ши г Я - » кі пня Мн, ще

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 18, при цьому вихідна сполука 1с на стадії 5 була замінена на сполуку 25а, відповідно, отримуючи названу сполуку 41 (10,6 мг).

МСт/А(ЕСІ): 369,5 |М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 6 9,37 (с, 1Н), 8,33 (ш с, 2Н), 7,50-7,48 (м, 1Н), 7,22-7,13 (м, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН).

Приклад 42

З3-Метил-8-(2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-

Б-амін 42 «ЖК.

Е ко іх Е Що х ще Б щи я- А, оку мом вв,

М ва і

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 1, при цьому вихідна сполука (три)детилортоформіату на стадії 4 була замінена на триетилортоацетат, відповідно, отримуючи названу сполуку 42 (52 мг").

МС т/2 (ЕС): 385,1 (М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,69 (ш с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,35-7,31 (м, 5Н), 2,96 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН).

Приклад 43 5-(5-Аміно-7-феніл-І(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-1-ізопропілпіридин-2(1Н)-ону 43 й пох 2. ОМ Є де щї В Ї си ся су Ко

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 4, при цьому вихідна сполука 4а на стадії 1 була замінена на 1-ізопропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілупіридин-2 (1Н)-он 43а (отриманий відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "МО2011143426Аг), відповідно, отримуючи названу сполуку 43 (31 мг).

МСт/А(ЕСІ): 3471 |(М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,33 (с, 1Н), 8,13 (ш с, 2Н), 7,47-7,33 (м, 7Н), 6,38-6,35 (м, 1Н), 4,97-4,90 (м, 1Н), 0,99-0,97 (м, 6Н).

Приклад 44

Зо 8-(2-Циклопропіл-б-метилпіридин-4-іл)-7-(2,4-дифторфеніл)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|піримідин-

Б-амін 44

М тех те, шк шк Е иа й "М

М хх м ре х чи і ще ща

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 18, при цьому вихідна сполука 1с на стадії 5 була замінена на сполуку Зба, відповідно, отримуючи названу сполуку 44 (79,4 мг).

МСт/А(ЕСІ): 379,5 |М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,38 (с, 1Н), 8,33 (ш с, 2Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,21-7,11 (м, 2Н), 6,90-6,85 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,95-1,85 (м, 1Н), 0,85-0,83 (м, 2Н), 0,72-0,70 (м, 2Н).

Приклад 45 7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-метилпіридин-4-іл)-(І1,2,4|Ітриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 45

КЕ

М й У їх Е

Є ре й я ку р

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 18, при цьому вихідна сполука 1с на стадії 5 була замінена на сполуку 12а, відповідно, отримуючи названу сполуку 45 (79,4 мг).

МСт/А(ЕСІ): 339,4 |М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 9,46 (с, 1Н), 8,40 (ш с, 2Н), 8,31-8,30 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,22-1,11 (м, ЗН), 6,98-6,97 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН).

Приклад 46 7-(2-Хлор-4-фторфеніл)-8-(2-метил-б6-«(трифторметил)піридин-4-іл)-11,2,4)гриазоло!|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 46 І

ЕК че Е ня ех од ні и щ м д мМ см,

М мо

Е . г і «ви і

Ед Я Е зась ге яче му щі

Ве, ще ши ще ва р пон и и в "м с Кк янх щ7 ве мн,

М І М хе -ї 458 3

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 15, при цьому вихідна сполука 15Ь на стадії 1 була замінена на (2-хлор-4-фторфеніл)боронову кислоту (Ассеїа СпетвВіо (Зпапопаї) Іпс.), відповідно, був отриманий 8-бром-7-(2-хлор-4-фторфеніл)-(/1,2,4)триазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 46ба.

При цьому вихідна сполука 4а на стадії 5 із Приклада 15 була замінена на сполуку 1с, відповідно, отримуючи названу сполуку 46 (32 мг).

МСт/А(ЕСІ): 423,3 |М--11.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,43 (с, 1Н), 8,54 (ш с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,40-7,28 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН).

Приклад 47 8-(2-Хлор-6-(морфолінометил)піридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 47 й у а а - т М Е м «км м реж хі н, ше ве

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 22, при цьому вихідна сполука 22с була замінена на 4-((б-хлорпіридин-2-іл)уметил)морфолін (отриманий відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "0О520150361100А1"), відповідно, отримуючи названу сполуку 47 (34,8 Об).

МС т/2 (ЕСІ): 422,4 |М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,37 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,48-7,33 (м, 5Н), 7,05 (с, 1Н), 3,35- 3,28 (м, 6Н), 2,11 (с, 2Н), 1,90-1,87 (м, 4Н).

Приклад 48 8-(2-Метил-6-(морфолінометил)піридин-4-іл)-7-феніл-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 48 оту

Я а й

У щ З ще КЕ сх

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 43, при цьому вихідна сполука 4За на стадії 1 була замінена на морфолін 48а, відповідно, отримуючи названу сполуку 48 (30,8

МГ).

МС т/2 (ЕСІ): 402,5 |М-Н1).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) б 9,34 (с, 1Н), 8,23 (ш с, 2Н), 7,35-7,28 (м, 6Н), 6,85 (с, 1Н), 3,42- 3,35 (м, 6Н), 2,44 (с, ЗН), 2,13-2,05 (м, 4Н).

Приклад 49 7-(4-Хлор-2-фторфеніл)-8-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)- П1,2,4)триазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-амін во їі т ще Є ек а

Н НИ ЦІ во Ви ч З т жк км МДЖ зу БУ ще

ЧЕ - М в Мне ме т І-й ї

Зюртче шк та, бух Е

М ше й "кНно Й Й і Мн,

Мі ши «аа ча

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 15, при цьому вихідна сполука 155 на стадії 1 була замінена на (4-хлор-2-фторфеніл)боронову кислоту (Ассеіїа СпетВіо (Зпапопаї) Іпс.), відповідно, був отриманий 8-бром-7-(4-хлор-2-фторфеніл)-(/1,2,4)триазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 49а.

При цьому вихідна сполука 4а на стадії 5 із Приклада 15 була замінена на сполуку 16. відповідно, отримуючи названу сполуку 49 (20 мг).

МС т/ (ЕС): 422,7 (МАНІ.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,43 (с, 1Н), 8,54 (ш с, 2Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42- 7,38 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН).

Приклад 50 7-(4-Хлор-2-фторфеніл)-8-(2-хлор-6-метилпіридин-4-іл)-П1,2,4|тгриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 50 с, ії сі

М й Нк ва т - Е рен я М

М м осюн. ще

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 15, при цьому вихідна сполука 15Ь на стадії 1 була замінена на (4-хлор-2-фторфеніл)боронову кислоту (Ассеіїа СпетВіо (Зпапопаї) Іпс.), відповідно, отримуючи названу сполуку 50 (30 мг).

МС т/л (ЕС): 389,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,41 (с, 1Н), 8,47 (ш с, 2Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 2,36 (с, ЗН).

Приклад 51 8-(2--"Дифторметил)-6б-метилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)-І(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-5- амін 51

Е щи т - х х

КА

Ко в й М м с м ЄМ

Е В

-е М м

Вк й шк ви т еодуй ще Я 7 м МН. іх М Кк Мк ме Ей їн ца щі

Сполуку 1571 (1,00 г, 3,25 ммоль) сполуку 20а (1,05 г, 3,90 ммоль), (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (238 мг, 324,6 мкмоль) та натрію бікарбонат (682 мг, 8,11 ммоль) послідовно додавали до 55 мл змішаного розчину 1,4-діоксану та води (об./06.-9:2) в атмосфері аргону. Реакційний розчин нагрівали до 95 "С, та перемішували протягом 17 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та фільтрували.

Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили із застосуванням високоефективної рідинної хроматографії (Маїет5 2767-5203 ОЮОеїесог2, система елюювання: амонію бікарбонат, вода, ацетонітрил), отримуючи названу сполуку 51 (50 мг).

МСт/А(ЕСІ): 371,2 |М--11.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,37 (с, 1Н), 8,38 (ш с, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 6,98-6,70 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).

Приклад 52 7-(4-Хлорфеніл)-8-(2-(дифторметил)-6б-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4гриазоло!|4,3-с|піримідин-5- амін 52 шо щ м я х ча й ще зо че "м

М я М щі т ще де

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 14, при цьому вихідна сполука 1с була замінена на сполуку 20а, відповідно, отримуючи названу сполуку 52 (32 мг).

МСт/А(ЕСІ): 387,0 |(М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,37 (с, 1Н), 8,39 (ш с, 2Н), 7,40-7 43 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 6,84 (т, 1Н), 2,46 (с, ЗН).

Приклад 53 7-(4-Хлорфеніл)-8-(2-(фторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 53

Е. « о а вл мі" м хн.

Мт а

Я ня ч І Ки кон смн, й Ще цесв'тюв, цех ме їз ад їз

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 14, при цьому вихідна сполука 1с була замінена на сполуку 2-(фторметил)-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)упіридин 53а (отриману відповідно до способа, розкритого в патентній заявці "МО201195625А17), відповідно, отримуючи названу сполуку 53 (4 мг).

МСт/А(ЕСІ): 369,1 |(М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,36 (с, 1Н), 8,36 (ш с, 2Н), 7,42-7,32 (м, ЗН), 7,19 (с, 1Н), 5,42- 5,30 (м, 2Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН).

Приклад 54 7-(4-Хлорфеніл)-8-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 54 ; яке во х шк: М ше ДА шо х В

ОК ко

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 14, при цьому вихідна сполука 1с була замінена на сполуку 11а, відповідно, отримуючи названу сполуку 54 (47,5 мг).

МСт/А(ЕСІ): 351,1 |(М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,34 (с, 1Н), 8,27 (ні с, 2Н), 7,39-7,33 (м, 4Н), 6,96 (с, 2Н), 2,34 (с, 6Н).

Приклад 55 8-(2-(Фторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-7-(4-фторфеніл)-(1,2.4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 55

М т их Є те х М

М м ОВН;

Ме 5

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 15, при цьому вихідна сполука да була замінена на сполуку 53а, відповідно, отримуючи названу сполуку 55 (20 мг).

МСт/А(ЕСІ): 353,2 |М--11. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,36 (с, 1Н), 8,31 (ш с, 2Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 4Н), 5,42-5,31 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН).

Приклад 56 8-(2--"Дифторметил)-6б-метилпіридин-4-іл)-7-(2-фторфеніл)-І(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-5- амін 56

Бай сна не ее

ММ ов, де

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 19, при цьому вихідна сполука 11а була замінена на сполуку 20а, відповідно, отримуючи названу сполуку 56 (105,6 мг).

МСт/д(ЕСІ): 371,1 (М.Н.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,53 (с, 1Н), 8,50 (ш с, 2Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,13-7,11 (м, 1Н), 6,94-6,66 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН).

Приклад 57 8-(2-(Фторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-7-(2-фторфеніл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін 57 я вався ен сан 5

Па була замінена на сполуку 53а, відповідно, отримуючи названу сполуку 57 (58 мг).

МСт/А(ЕСІ): 353,2 |М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-") 5 9,29 (с, 1Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н). 7,26-7,21 (м, ЗН), 7,04-6,99 (м, Ш), 5,37-5,25 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН).

Приклад 58 7-(2,4-Дифторфеніл)-8-(2-(фторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-(1,2,Агриазолої|4,3-с|Іпіримідин-

Б-амін 58

Е

Ко ш, ше в щі ВОМ; ще

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 18, при цьому вихідна сполука 1с була замінена на сполуку 53а, відповідно, отримуючи названу сполуку 58 (30 мг).

МСт/АЕСІ): 371,1 |(М--11. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 9,29 (с, 1Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,91-6,86 (м, 1Н), 5,40-5,28 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН).

Приклад 59 7-(4-Хлор-2-фторфеніл)-8-(2-(дифторметил)-6-метилпіридин-4-іл)-1,2,4Ігриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-амін 59

Бу сю кі ши и шт

Синтез проводили відповідно до способа синтеза із приклада 49, при цьому вихідна сполука

Зо 1с була замінена на сполуку 20а, відповідно, отримуючи названу сполуку 59 (49,1 мг). бо

МСт/А(ЕСІ): 405,1 |(М--11.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,42 (с, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 6,97-6,69 (м, 1Н), 3,43 (ш с, 2Н), 2,44 (с, ЗН).

Приклади дослідження:

Біологічний аналіз

Приклад дослідження 1. Визначення інгібуючої активності сполук за представленим винаходом щодо сигнальному шляху цАМФ для аденозинового рецептора Ага (Агар), сигнальному шляху ЦАМФ для аденозинового рецептора Агь (Аг), сигнальному шляху ЦАМФ для аденозинового рецептора Аї (АїА) та сигнальному шляху ЦАМФ для аденозинового рецептора Аз (АзВ).

Інгібуюча активність сполук за представленим винаходом щодо сигнальному шляху ЦАМФ для аденозинового рецептора Ага, щодо сигнальному шляху ЦАМФ для аденозинового рецептора Агь, щодо сигнальному шляху ЦАМФ для аденозинового рецептора Аі та щодо сигнальному шляху ЦАМФ для аденозинового рецептора Аз визначалася наступним способом.

Експериментальний спосіб коротко описується наступним чином:

І. Експериментальні матеріали та інструменти 1. СНО-К1Т/АгаВ клітини (ММ 000675,5) або СНО-КІ/АсьВ клітини (ММ 0006762) або СНО-

К1Т/А,А клітини (ММ 0006742) або СНО-К1/АзА клітини (ММ 000677,3) 2. Ембріональна теляча сироватка (Сірсо, 10099-141) 3. Блеоміцин (Тпегто, Н25001) або 2418 (ЕМ2О, АЇ Х-380-013-4005) або пуроміцин (Тегто, 10687-010) 4. ОМЕМ/Е12 середовище (СЕ, 5НЗОО23,01) 5. Буфер для відокремлення клітин (ПНпепто Різпег, 13151014) 6. НЕРЕЗ (Сірсо, 42360-099) 7. Бичачий сироватковий альбумін (МР Віотеаіса!5, 219989725) 8. Роліпрам (5ідта, Яб520-10МГ) 9. Аденозиндеаміназа (зідта, 10102105001) 10. Форсколін (відта, Е6886) 11.2СІ-ІВ-МЕСА(Тостісв, 1104/10) 12. Кб-циклопентиладенозин (Тостів, 1702/50)

Зо 13. Збалансований сольовий буфер (ТНепто, 14025-092) 14. ЦАМФ динамічний 2 набір (Сізріо, БОАМАРЕВ) 15. 384-лунковий планшет (Согпіпд, 4514) або (Мипс, 2674625) 16. Етил карбазол (Тогсів, 1691/10) 17. Багато-функціональний мікропланшетний рідер РНЕВАвіаг (Сізбіо, Є2АМАРЕВ) 11. Експериментальні процедури 2.41. Аденозиновий рецептор Ага

Клітини СНО-К1/Аг2аДВ культивували в середовищі ЮОМЕМ/Е12, яка містить 1095 ембріональної телячої сироватки та 800 мкг/мл блеоміцин. Клітини витримували в буфері для відокремлення клітин протягом експеримента. Клітини знову суспендували в збалансованому сольовому буфері, який містить 20 мМ НЕРЕЗ та 0,1 95 бичачого сироваткового альбуміну та підраховували, та щільність клітин регулювали до 109 клітин/мл. В 384-лунковий планшет, в кожну лунку додавали 5 мкл клітинної суспензії та 2,5 мкл досліджуваної сполуки (4х концентрація), сформульованої зі збалансованим сольовим буфером, який містить 20 мМ

НЕРЕ5, 0,195 бичачого сироваткового альбуміну, 54 мкМ роліпраму та 2,7 од./мл аденозиндеамінази, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. В кожну лунку потім додавали 2,5 мкл етилкарбазолу (4хконцентрація), сформульованого зі збалансованим сольовим буфером, який містить 20 мМ НЕРЕЗ, 0,1 95 бичачого сироваткового альбуміну, 54 мкМ роліпраму та 2,7 од./мл аденозиндеамінази, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Кінцеві концентрації сполук становили: 10000, 2000, 400, 80, 16, 3,2, 0,64, 0,128, 0,0256, 0,00512, та 0,001024 нМ. Кінцева концентрація етилкарбазолу становила 20 нМ. Внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ детектували з використанням ЦАМФ динамічного 2 набору. цАМф-а2 та анти-цАМФ-Еи-Криптат розбавляли івідповідно буфером для лізису ЦАМФ у співвідношенні 1:4. В кожну лунку додавали 5 мкл розбавленого цАМф-д2, з наступним додаванням 5 мкл розбавленого анти-цАМФ-Еи-Криптат, та планшет інкубували при кімнатній температурі в темноті протягом 1 години. Значення сигналів НТВЕ зчитували багато-функціональним мікропланшетним рідером РНЕВАФіаг.

Значення ІСво інгібуючої активності сполук розраховували з використанням програмного забезпечення Старпрай Р'гіхт, та показані в таблиці 1. 2.2. Аденозиновий рецептор А

Клітини СНО-КІ/А, А культивували в середовищі ОМЕМ/Е12, яке містить 10 95 ембріональної телячої сироватки та 1 мг/мл (2418. Клітини витримували в буфері для відокремлення клітин протягом експеримента. Клітини потім знову суспендували в збалансованому сольовому буфері, який містить 20 мМ НЕРЕ5 та 0,195 бичачого сироваткового альбуміну, та підраховували, та щільність клітин регулювали до 5 х 105 клітинах/умл. В 384-лунковому планшеті, в кожну лунку додавали 12,5 мкл клітинної суспензії, та 6,25 мкл досліджуваної сполуки (4х концентрація), сформульованої зі збалансованим сольовим буфером, який містить 20 ММ НЕРЕ5, 0,195 бичачою сироваткового альбуміну, 54 мкМ роліпраму та 2,7 од./мл аденозиндеаміназа, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. В кожну лунку потім додавали 6,5 мкл форсколіну та Мб-циклопентиладенозину (4х концентрація), сформульованого зі збалансованим сольовим буфером, який містить 20 мМ

НЕРЕ5, 0,195 бичачого сироваткового альбуміну, 54 мкМ роліпраму та 2,7 од./мл аденозиндеамінази, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.

Кінцеві концентрації сполук становили: 100000, 10000, 1000, 100, 10, 1, 01 та 0 нМ. Кінцева концентрація форсколіну становила 10 мкМ. Кінцева концентрація СРА становила 10 нм.

Внутрішньоклітинну концентрацію ЦАМФ детектували з використанням цАМФ динамічного 2 набору. цАМФ-а2 та анти-цАМФ-Еи-криптат розбавляли, відповідно, буфером для лізису ЦАМФ у співвідношенні 1:4. В кожну лунку додавали 12,5 мкл розбавленого цАМФ-92, з наступним додаванням 12,5 мкл розбавленого анти-цАМФ-Еи-криптату, та планшет інкубували при кімнатній температурі в темноті протягом 1 години. Значення сигналів НТАЕ зчитували багато- функціональним мікропланшетним рідером РНЕРАбвіаг. Значення ІСво інгібуючої активності сполук розраховували з використанням програмного забезпечення Старпраай Р'гізт, та показані в таблиці 2. 2.3. Аденозиновий рецептор Аз

Клітини СНО-К1/АзА культивували в середовищі ОМЕМ/Е12, яке містить 10 95 ембріональної телячої сироватки та 10 мкг/мл пуроміцину. Клітини витримували в буфері для відокремлення клітин протягом експеримента. Клітини знову суспендували в збалансованому сольовому буфері, який містить 20 мМ НЕРЕБ5 та 0,195 бичачого сироваткового альбуміну та підраховували, та щільність клітин регулювали до 5 х 109 клітинах/мл. В 384-лунковому планшеті, в кожну лунку додавали 12,5 мкл клітинної суспензії, та 6,25 мкл досліджуваної сполуки (4х концентрація), сформульованої зі збалансованим сольовим буфером, який містить 20 тМ НЕРЕБ, 0,195 бичачого сироваткового альбуміну, 54 мкМ роліпраму та 2,7 од./мл аденозиндеаміназа, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. В кожну лунку потім додавали 6,25 мкл форсколіну та 2С1-ІВ-МЕСА (4х концентрація), сформульованого зі збалансованим сольовим буфером, який містить 20 ММ НЕРЕЗБ, 0,1 95 бичачого сироваткового альбуміну, 54 мкМ роліпраму та 2,7 од./мл аденозиндеамінази, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Кінцеві концентрації сполук становили: 100000, 10000, 1000, 100, 10, 1, 0,1 та 0 нМ. Кінцева концентрація форсколіну становила 10 мкМ. Кінцева концентрація 2СІ-ІВ-МЕСА становила 5 нМ. Внутрішньоклітинну

ЦАМФ концентрацію детектували з використанням цАМФ динамічного 2 набору. цАМФ-92 та анти-цАМФ-Еи-криптат розбавляли, відповідно, буфером для лізису ЦАМФ у співвідношенні 1:4.

В кожну лунку додавали 12,5 мкл розбавленого цАМФ-а2, з наступним додаванням 12,5 мкл розбавленого анти-цАМФ-Еи-криптату, та планшет інкубували при кімнатній температурі в темноті протягом 1 години. Значення сигналів НТНВЕ зчитували багато-функціональним мікропланшетним рідером РНЕНА»вїаг. Значення ІСво інгібуючої активності сполук розраховували з використанням програмного забезпечення Старпрай Ргібт, та показані в таблиці 2. 2.4. Аденозиновий рецептор Агь (Агь!)

Клітини СНО-КІ/АгьА культивували в середовищі ОМЕМ/Е12, яке містить 10 95 ембріональної телячої сироватки та 1 мг/мл (2418. Клітини витримували в буфері для відокремлення клітин протягом експеримента. Клітини знову суспендували в збалансованому сольовому буфері, який містить 20 мМ НЕРЕ5 та 0,195 бичачого сироваткового альбуміну та підраховували, та щільність клітин регулювали до 106 клітин/мл. В 384-лунковому планшеті, в кожну лунку додавали 5 мкл клітинної суспензії, та 2,5 мкл досліджуваної сполуки (4х концентрація), сформульованої зі збалансованим сольовим буфером, який містить 20 мМ НЕРЕ5, 0,1 95 бичачого сироваткового альбуміну, 54 мкМ роліпраму та 2,7 од./мл аденозиндеамінази, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. В кожну лунку потім додавали 2,5 мкл етилкарбазолу (4х концентрація) (Тогсі5, 1691/1110), сформульованого зі збалансованим сольовим буфером, який містить 20 мМ НЕРЕЗ, 0,1 95 бичачого сироваткового бо альбуміну, 54 мкМ роліпраму та 2,7 од./мл аденозиндеамінази, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Кінцеві концентрації сполук становили: 100000, 10000, 1000, 100, 10, 1, 0,1 та 0 пМ. Кінцеві концентрація етилкарбазолу становила 1 мкМ.

Внутрішньоклітинну ЦАМФ концентрацію детектували з використанням цАМФ динамічного 2 набору. цАМФ-а2 та анти-цАМФ-Еи-криптат розбавляли, відповідно, буфером для лізису ЦАМФ у співвідношенні 1:4. В кожну лунку додавали 5 мкл розбавленого цАМФ-а2, з наступним додаванням 5 мкл розбавленого анти-цАМФ-Еи-криптат, та планшет інкубували при кімнатній температурі в темноті протягом 1 години. Значення сигналів НТАВЕ зчитували багато- функціональним мікропланшетним рідером РНЕРАбвіаг. Значення ІСво інгібуючої активності сполук розраховували з використанням програмного забезпечення Старпраай Р'гізт, та показані в таблиці 3.

Таблиця 1

Значення ІСво інгібуючої активності сполук за представленим винаходом щодо сигнального шляху ЦАМФ аденозинового рецептора Ага нн"н"нінщиижининннишннннши нини 61111111 нн"н"нінІІНХИННнНнНишининннних нин нини Ін"?"ШЕГНТВЛВООЛВООЛИОВЛЛТООЛВОЛВЛЛВЛВЛТЛВТОТЛОТВИОТИЛОЛОЛОИХ ИН о в1Г11111111110961111111111111

Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають значну інгібуючу активність щодо сигнального шляху ЦАМФ аденозинового рецептора А.)а.

Таблиця 2.

Таблиця 2. Значення ІС50 інгібуючої активності сполук за представленим винаходом щодо сигнального шляху ЦАМФ аденозинового рецептора А і та щодо сигнального шляху ЦАМФ аденозинового рецептора Аз. | 009 | 12 | (133. ах | тбхли 19 | 096 | 173 | (во | мо | 7» 28. | 052 | 66 | (гу | м | лях 5 Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають слабку інгібуючу активність щодо сигнального шляху цАМФ аденозинового рецептора Аї та аденозинового рецептора А»з, демонструючи, що сполуки за представленим винаходом є високо селективними щодо аденозинового рецептора Ага.

Таблиця 3.

Значення ІСво інгібуючої активності сполук за представленим винаходом щодо сигнального шляху ЦАМФ аденозинового рецептора Агь. 28111711 0и81 17112026. | ..777771717171717171111125СС1С 7777719. ....096 2 | ..ЮюЙ854.ЮД(| щ 88 г

Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають слабку інгібуючу активність щодо аденозинового рецептора Агь, демонструючи, що сполуки за представленим винаходом є високо селективними щодо аденозинового рецептора Ага.

Приклад дослідження 2. Визначення проникності в мозок сполук за представленим винаходом у мишей

Проникність в мозок сполук за представленим винаходом у мишей визначали за наступним експериментальним способом:

І. Експериментальні матеріали та інструменти 1. ВЕО Оеємісе Інзейв (Тпепто 5сіепійіс, ОЇ 21291110) 2. Мас-спектрометр з лінійним іонним уловлювачем АРІ 4000 О-ігар (Арріїєйд Віозузіетв5) 3. Система рідинної хроматографії надвисокого тиску І С-З0А (5пітайд2и) 4. рН 7,4 РВ5 (100 мМ, який зберігався при 4 "С в холодильнику) 5. Миші С57, надані Оіевіїїє І арогайогу Апітаї! Со., І. ТО, із сертифікатом Мо.: БСХК (Зпапопаї) 2013-0006.

ІІ. Лікування піддослідних тварин

Чотири самки мишей С57 утримувались за циклом 12 годин світла/ 12 годин темряви, при постійній температурі 2423 "С та вологості 50-60 95, та мали вільний доступ до їжі та води.

Сполуки вводили мишам внутрішньошлунково, після голодування протягом ночі. Дозування для введення становило 20 мг/кг. Група, якій вводили лікарський засіб, піддавали евтаназії після забору крові через 0,5 год. після введення лікарського засобу (об'єм зібраної крові: 0,5 мл).

Зразок крові зберігали в гепаринізованих пробірках, та центрифугували протягом 10 хвилин при 3500 об./хв. для того, щоб відокремити плазму, яку позначали як плазма 1 та зберігався при - 80 "С. Нормальний сольовий розчин пропускали через серце тварини, яку піддали евтаназії, щоб видалити надлишок крові п мозкової тканини. Була взята мозкова тканина, та залишкова кров у мозковій тканини відсмоктувалася фільтрувальним папером. Мозкова тканина позначалася як мозкова тканина 1, та зберігався при - 80 "С. Інші три тварини були взяті для порожньої плазми та мозкової тканини 2, та спосіб обробки був таким самим як і для групи, якій вводили лікарський засіб.

І. Процес врівноваженого діалізу зв'язування протеїну плазми

Зо 3.1 Отримання зразків

Лікарську сполуку розчиняли в ДМСО до коцентрації 20 мМ, отримуючи вихідний розчин Ї.

Відповідну кількість вихідного розчину І відбирали та розбавляли метанолом, отримуючи 200

МКМ розбавлений вихідний розчин ІІ. 10 мкл вихідного розчину ІІ відбирали в 1,5 мл пробірку

Еппендорфа, додавали 990 мкл порожньої плазми, та добре перемішували, отримуючи 2 мкм зразка плазми 2 (концентрація ДМСО « 0,2 Фо), який використовували для визначення швидкості зв'язування протеїну плазми при даній концентрації 50 мкл зазначеного вище сформульованого зразка плазми відбирали, позначали як То, та зберігали при -4"С в холодильнику для дослідження. 3.2 Експериментальні процедури

Врівноважену діалізну пробірку ВЕО Оемісе Іпзеп5 вставляли в 96-лунковий планшет. 300 мкл зазначеного вище сформульованого зразка плазми 2, який містить досліджувану сполука та відповідний порожній зразок плазми додавали в позначену червоним лунку (плазмова камера). 500 мкл фосфатного буферного розчину (рН 7,4) додавали до іншої лунки (буферна камера) паралельно з позначеним червоним лункою. Відповідно до зазначеної вище процедури, кожна концентрація кожної сполуки мала 2 зразки. Потім, 9б-лунковий планшет накривали герметизуючою стрічкою, та весь планшет поміщали в тепловий змішувач, та урівноважували при 37 "С при 400 об./хв. протягом 4 год. Пристрій 96-лункового планшета видаляли з теплового змішувача після інкубування для того, щоб досягти врівноваженого діалізу. 25 мкл врівноваженого зразка плазми або зразка діалізату додавали з 25 мкл відповідного неврівноваженого порожнього фосфатного буферного розчину, який не містить лікарський засіб, або порожньої плазми, яка не містить лікарський засіб, та потім додавали 200 мкл внутрішнього стандарту (сформульованого з ацетонітрилом), перемішували вихровим змішувачем протягом 5 хвилин, та центрифугували протягом 10 хвилин (4000 об./хв.).

Супернатант відбирали для аналізу РХ/МС/МС. Зразок То не піддавали інкубуванню.

Співвідношення площі хроматографічних піків загального лікарського засобу (плазмова камера) та зразка, який не містить лікарський засіб (буферна камера) до внутрішнього стандарту визначали безпосередньо використовуючи метод РХ/МС/МС, зазначений вище, відповідно, та розраховували вільний відсоток (Ти плазма 90)»

ІМ. Процес врівноваженого діалізу зв'язування протеїну плазми

Процес врівноваженого діалізу зв'язування протеїну мозкової тканини: порожня мозкова тканина 2 була сформульована в порожній мозковий гомогенат з РВ5 (рН 7,4) відповідно до фактору розбавлення 11, та додавали зі сполукою для того, щоб сформулювати 2 мкМ мозковий гомогенат. Інші процедури були такими самими, як і зв'язування протеїнів плазми, співвідношення площі хроматографічних піків загального лікарського засобу (гомокамера головного мозку) та зразку, який не містить лікарського засобу (буферна камера) до внутрішнього стандарту визначали використовуючи встановлений метод РХ/МС/МС, відповідно, та розраховували вільний відсоток (Ти мозок пот 90).

М. Спосіб розрахунку даних щодо дослідження проникності в мозок 5.1. Концентрацію в плазмі 1 та мозковій тканині 1 мишей через 0,5 год. після введення визначали, використовуючи встановлений метод РХ/МС/МС відповідно, який представляв собою загальну концентрацію (Сзагальна, р та Сзагальна, р); 5.2. Швидкість зв'язування протеїну сполуками в плазмі та тканинах головного мозку мишей визначали, відповідно, використовуючи врівноважений діалізний спосіб з пристроєм НЕО Оємісе

Іазетпів, для того, щоб, таким чином розрахувати вільний відсоток (Ту плазма Уо, Ти мозок о);

Вільний відсоток плазми (Ти плазма95) УСбуфер / С плазма х 100 Фо;

Вільний відсоток мозкового гомогенату (Ти мозокнот 90) УСбуфер / Смозокпот х 100 9о;

Вільний відсоток мозкової тканини (Ту мозок Уо) - Ти мозок пот/ (ОТ-(ОЇ-1) ху мозок пот) Х 100 90, З рТ-11. 5.3. Показник проникності з крові в мозок Кр-незв'язаний розраховували, застосовуючи наступну формулу.

Суь Сзагал, Ь Х ць їць

Крнезв' язаний - Сі бвтле-тв кр, То

Ср С загалр х І І

МІ. Результати дослідження та обговорення

Показники проникності в мозок сполук за представленим винаходом є представленими нижче: незв'язаний)

Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають низьку концентрацію лікарського

Зо засобу в мозку, здатність перетнути гемато-енцифалічний бар'єр є слабкою, та незначна кількість лікарського засобу проходить в мозок, що може мати низькі побічні ефекти.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 1. Сполука формули (І)

в ОМ АД М СМ мн, У - в- А (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: С являє собою М або СЕ; кільце А вибирають з групи, яка складається з арилу та гетероарилу;

кожен К' є однаковим або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, ціано, аміно та нітро; В? вибирають з групи, яка складається з ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, при цьому циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є незалежно необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, які вибирають з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, оксо, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та Бе; ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену та алкілу; АВ" вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси та гідроксіалкілу; В? являє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл із гетероциклілалкілу є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, які вибирають з групи, яка складається з алкілу, алкокси, гідрокси та гідроксіалкілу; та п дорівнює 1, 2, З або 4, при цьому алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; гідроксіалкіл являє собою С -вгідроксіалкіл; гетероциклілалкіл являє собою 3-6-ч-ленний гетероциклілс -валкіл; циклоалкіл являє собою 3-6-членний циклоалкіл; гетероцикліл являє собою 3-6-ч-ленний гетероцикліл; арил являє собою 6-10-членний арил; та гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил.
2. Сполука формули (І) за п. 71, в якій К? вибирають з групи, яка складається з ціано, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, при цьому гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є незалежно необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, які вибирають з групи, яка складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, оксо, циклоалкілу, гетероциклілу та БР; Ве? являє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл із Зо гетероциклілалкілу є необов'язково заміщеним одним або декількома алкілами, при цьому алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; гетероциклілалкіл являє собою 3-6-ч-ленний гетероциклілс -валкіл; циклоалкіл являє собою 3-6-членний циклоалкіл; гетероцикліл являє собою 3-6-ч-ленний гетероцикліл; арил являє собою 6-10-членний арил; та гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил.
3. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою сполуку формули (І): 1 що ща ОМ АХ М СМ Мн, У - 5-0, А ; (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кільце В вибирають з групи, яка складається з гетероциклілу, арилу та гетероарилу; кожен К5 є однаковим або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, оксо, циклоалкілу, гетероциклілу та БК; 5 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; та кільце А, С, В", ВУ, Ве та п є такими, як визначено в п. 1, при цьому алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; гідроксіалкіл являє собою С -вгідроксіалкіл; циклоалкіл являє собою 3-6-членний циклоалкіл; гетероцикліл являє собою 3-6-ч-ленний гетероцикліл; арил являє собою 6-10-членний арил; та гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил.
4. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-3, яка являє собою сполуку формули (І): 1 що ща ОМ ЖД м СМ Мн, Хо -, в! ; (ПІ) або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кільце В вибирають з групи, яка складається з гетероциклілу, арилу та гетероарилу; кожен Бе є однаковим або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, оксо, циклоалкілу, гетероциклілу та Б; В? являє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл із гетероциклілалкілу є необов'язково заміщеним одним або декількома алкілами; 5 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; та кільце А, К", ВЗ та п є такими, як визначено в п. 1, при цьому алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; гетероциклілалкіл являє собою 3-6-ч-ленний гетероциклілс -валкіл; циклоалкіл являє собою 3-6-членний циклоалкіл; гетероцикліл являє собою 3-6-ч-ленний гетероцикліл; арил являє собою 6-10-членний арил; та гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил.
5. Сполука формули (Ії) за будь-яким одним з пп. З або 4, в якій кільце В вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу, піразолілу, піридин-2-ону, імідазолілу, піролілу, фурилу, тієнілу, піперидинілу, тетрагідропіридилу, ізохінолілу, хінолілу, хіноксалінілу, індолілу, індазолілу, бензофуранілу та бензотієнілу.
6. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-5, яка являє собою сполуку формули (ІІЇ): (Ка Млсе у аа їв» ре мМ Мне х МК З й: (ПУ або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кожен Ре є однаковим або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, оксо, циклоалкілу, гетероциклілу та Ке; В? являє собою гетероциклілалкіл, при цьому гетероцикліл із гетероциклілалкілу є необов'язково заміщеним одним або декількома алкілами;

дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кільце А, К", ВЗ та п є такими, як визначено в п. 1, при цьому алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; 5 алкокси являє собою С:-валкокси; гетероциклілалкіл являє собою 3-6-ч-ленний гетероциклілс -валкіл; циклоалкіл являє собою 3-6-членний циклоалкіл; та гетероцикліл являє собою 3-6-ч-ленний гетероцикліл.
7. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-6, в якій кільце А являє собою феніл або фурил.
8. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій К' вибирають з групи, яка складається з водню, галогену та С.-валкілу.
9. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-8, яку вибирають з групи, яка складається з:

щи. Ф сі Її с Іф що Я (С ОО І - ве свое: М кн, Мо, М Ммн, М мен, Що ММ М М М ме М- 1 з 2 з З з 4 з 5 з Е ної БИ ве і о що М М Моя М У ак с4 Фі ще й М Фі х ма: К ФІ. ХМ, МН, у. мн Й МН, М мн М- М - ї 2 Ме 2 М М 5 ! 7 ! 8 ! 9 ! СІ Е ЕСЕ че я ф / Н м У М У з са ка аа Мао ант сах І І І Ї 7 а М мн 7 мк 7 -- М мк М 2 т 2 М -/ 2 М 2 М й м М-- М Мен М-- 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , Е Е Е Е Е ЕЕ ЕХЩ12Е с , т й й й Е і й5 Е т сви - ї ХА 2 ле Ж 7 М 2 Ж м Мт, МТМО ТМН ММ мн, М- МТМ мн, хі - т 2 М-ї хі М М 15 16 17 18 19 Е ЕЕ СІ Млс М Е М» М» ! й | ї- | Ж- й Ж-Х ТМ М М дм Е ре р ХХ М Ж Е ТМ МН ММ Мн, М" МО МНе плати М - 2 хе у он й 21 | 22 23 сі й сі Зо м» і тх Е з І ї- мов її /Щ са М. я ака аа | | М ХА А АК МУ мн, хунн, М а

М. 2 Хе 2 М М- М- й 24 , 25 , 26 27 28 Е Е Ж Хе Е Ї д Ї -д Її 7 ; М - 4 і ; ї гу ве Е ХА А ре М М МН, М М МН, М МН й А х -/ х -/ М 2 М М МН, М М У-і х-/ 29 30 31 32 (о І СІ уй с! М» щ м Е ше ще ТЇ й сх д асан 7 Р Д Х А Й АХ 7 7 М'ОСМО МН Й ммс, МОМ Мн М Мо МН, хо г З , 34 , 35 36 Е (в Е Е М МО ОАЕ Ї р М і Е аль, М СМ І. Е Ж д К Х щ 7 7 сі сах ра М' М МН, М' М МН, р МТМ Мн х х 2 ме м МУ СМОМн» М-/ МА 37 38 39 40 Е Е Е ЕЕ з о м» в. м Е М Е р й М с | м ак М Ям Д ЖК АХ р мМ мн, М7СМ Мне МУ СМ ОМ й ху х -і/ х 2 ММ мн, Ме м- м- м Б ді 42 13 44

Е Я Е Е Е М Е ше сі с Ї ро М» й М ям І 7 І 2 Х ще А ті М мм МН, ке, 2 0 хутв, с Му Мн, М о М- Го) М 45 46 47 48 СІ сі сі еле СІ й во ИЕ сі Ме Е вик й ме Е це м щФ с р М Дноря М М М Ї а Ї с | са й М м? мн, М мк, / її м мн, ХА чо, М Мк Мн» М- Ме 2 ме 49 , 50 , Б1 , 52 , 53 , сі Е й п: Е й

Е. Її до дод С д хх СМ с ака БЕЗ ат М ЩО; г мн; 7 мн М ван М ва М м мн» у М 2 Ме! Ме Мм- М М- 5А 55 56 57 58 сі КЕ У й - ду м МУ мн» Мі та 59 .
10. Сполука формули (ІМ) 1 (АХ; Хх ТМ Д м М мн, в- в3 (ПМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: Х являє собою галоген; кільце А, С, В", ВЗ та п є такими, як визначено в п. 1.
11. Сполука формули (ІМ) за п. 10, яку вибирають з групи, яка складається із:

СІ Е че) Ве Вг Ве и М Вг Вг ФІ Фе Х Ф Фі Ї 7 Ж М М МН М М МН» 7 «кн ї мн М МО МН»о ЧИ, 2 о -/ М 2 М 2 ме Ме- М Ме Хі 26 ве 14а 156 17е Е Е Е Е Е Вг в Ве ши М он са й, Вк. М ВГ Х Х ше | Ян у, 7 МТМ сМНь Де м-н м-- ря М В, 2 МУСМТМн»о М М- Х-оі 18е 19а 219 296 32с Е СІ СІ Е Ве их м Вг їй ій Ве ем І М Мн, М МО МНЬе М м мно Мм- Ме М- 355 46ба та 49а
12. Спосіб отримання сполуки формули (ІЇ) за п. 3, який включає стадію: 1 (83; (Ах Ф що ва шо! а ре мі АД МУ см осмн, (М) м Мо мн, У - в5- 5-ї з З в в (М) (1) взаємодії сполуки формули (ІМ) зі сполукою формули (МУ) з отриманням сполуки формули (І), в якій: Х являє собою галоген; ОН (в, во 008 В , М являє собою ОН або о ; кільце А, кільце В, б, ЕК", ВУ, Ве, п та 5 є такими, як визначено в п. 3.
13. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1-9 та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.
14. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1-9 або фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві лікарського засобу для інгібування рецептора Ага.
15. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1-9 або фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або стану, який покращується за рахунок інгібування рецептора Ага.
16. Застосування за п. 15, при цьому захворювання або стан, який покращується за рахунок інгібування рецептора Ага, вибирають з групи, яка складається з пухлини, депресії, розладу когнітивної функції, нейродегенеративного розладу, пов'язаного з увагою розладу, екстрапірамідального синдрому, атипового рухового розладу, цирозу, фіброзу печінки, жирового переродження печінки, дермального фіброзу, розладу сну, нападу, ушкодження мозку, нейрозапалення та адиктивної поведінки, та переважно пухлини. 0000 КомпютернаверсткаЛ.Бурлак.їд 00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601