BR112019017108A2 - derivados de heteroaril[4,3-c]pirimidina-5-amina, método de preparação dos mesmos, e usos médicos dos mesmos - Google Patents

derivados de heteroaril[4,3-c]pirimidina-5-amina, método de preparação dos mesmos, e usos médicos dos mesmos Download PDF

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Abstract

um derivado de heteroaril[4,3-c]pirimidin-5-amina, um método de preparação do mesmo, e usos médicos do mesmo. especifica-mente, um derivado de heteroaril[4,3-c]pirimidin-5-amina representado por uma fórmula geral (i), um método de preparação do mesmo, uma composição farmacêutica contendo o derivado, e usos do mesmo como agentes terapêuticos, em particular, um uso como um antagonista de receptor a2a e um uso na preparação de um medicamento para o tratamento de condições ou sintomas que são melhorados por inibição do receptor a2a; vários grupos substituintes na fórmula geral (i) têm os significados idênticos àqueles na especificação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE HETEROARIL[4,3-C]PIRIMIDINA-5-AMINA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS, E USOS MÉDICOS DOS MESMOS. CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção pertence ao campo de medicina e refere-se a um derivado de heteroaril[4,3-c]pirimidina-5-amina de fórmula (I), um método para a preparação do mesmo, uma composção farmacêutica compeendendo o mesmo, um uso do mesmo como um agente terapêutico, em particular como um antagoista de receptor A2a, e um uso do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição do receptor A2a.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Adenosina é um nucleosídeo de purina de ocorrência natural, e é um regulador endógeno da maioria das funções fisiológicas. Ela desempenha um papel importante na regulação do sistema cardiovascular, sistema nervoso central, sistema respiratório, rim, gordura e plaquetas.
[003] A ação de adenosina é mediada por uma família de receptores acoplados à proteína G. Sabe-se atualmente que existem pelo menos quatro subtipos de receptores de adenosina, que são classificados em Ai, A2a, A2b e A3. Entre eles, os receptores A1 e A3 inibem a atividade da enzima adenilato ciclase, enquanto os receptores A2a e A2b estimulam a atividade da mesma enzima, desse modo modulando 0 nível de AMP cíclica em células. A adenosina regula uma ampla faixa de funções fisiológicas através destes receptores.
[004] O receptor A2a (A2aR) é amplamente distribuído no corpo, e é principalmente expresso no estriato no sistema nervoso central, e é também expresso em tecidos tais como a periferia, coração, pulmão e rim. Diversos estudos subclínicos mostram que os agonistas de recep
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2/119 tor A2a de adenosina surpreendentemente têm eficácia no tratamento de doenças neurodegenerativas, principalmente doença de Parkinson, doença de Huntington ou doença de Alzheimer (Trends in Neurosci. 2006, 29(11), 647-654; Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2007, 17, 979-991 e similares). Além disso, antagonistas de receptor A2a de adenosina podem também ser usados para tratar outras doenças relacionadas ao sistema nervosa central (SNC) tais como depressão, síndrome das inquieta, distúrbios do sono e distúrbios de ansiedade (Clin. Neuropharmacol. 2010, 33, 55-60; J. Neurosci. 2010, 30 (48), 1628416292; Parkinsonisn Relat. Disord. 2010, 16 (6), 423-426; e referências nestes: Mov. Disorders, 2010, 25(2) , S305). Além disso, antagonistas de receptor A2a de adenosina também têm potencial terapêutico como agentes neuroprotetores (veja, Jenner P. J Neuro I. 2000; 24 7Supp12: 1143-50).
[005] Estudos recentes indicam que a ativação do receptor A2a de adenosina podem exercer um importate efeito imunomodulatório em muitos processos patológicos tais como isquemia, hipoxia, inflamação, trauma, transplante e similares, que podem estar relacionados ao nível de expressão mais elevado do receptor A2a em várias células imunes tais como células T, células B, monócito, macrófagos, neutrófilos e similares. Além disso, a ativação do receptor A2a pode estimular o corpo a gerar tolerância imune, e participar de perto na formação de escape imune ou imunossupressão de células tumorais, desse modo criando uma condição favorável para a ocorrência e desenvolvimento de tumores. Lokshin e seus colegas (Cancer Res. 1 de agosto de 2006; 66(15):7758-65) demonstram que a ativação de A2aR em células exterminadoras naturais podem inibir a morte de células tumorais por células exterminadoras naturais através do aumento de cAMP e ativação de PKA. Estudos também mostram que a ativação de receptor A2a pode promover a proliferação de células tumorais tais como células
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A375 de melanoma, células NIH3T3 de fibroblasto, células PC12 de feocromocitoma e similares, que pode estar relacionada ao fato de que a ativação do receptor A2a em células T pode inibir a ativação de célula T, proliferação, adesão às células tumorais, e produzir efeito citotóxico em células tumorais. Entretanto, nos camundongos de nocaute de receptor A2a, a imunidade antitumor de células CD8+T pode ser realçada, e a proliferação de tumor é significantemente inibida. Portanto, antagonistas de receptor A2a podem também ser usados no tratamento de tumor.
[006] Embora compostos com atividade biológica significativa em uma variedade de subtipos de receptores de adenosina possam ter um efeito terapêutico, eles podem causar efeitos colaterais indesejados. Por exemplo, durante a isquemia/hipóxia tecidual, quando as células do sistema central, sistema circulatório, sistema digestivo e músculo esquelético estão em um ambiente de estresse anóxico e hipóxico, adenosina agregada extracelular inicia um mecanismo ativando o receptor Ai de adenosina na membrana celular, desse modo aumentando a tolerância das células à apoxia e hipoxia. O receptor Ai localizado em células imunes pode promover as respostas imunes em um ambiente hipóxico. Além disso, o receptor Ai pode também reduzir os ácidos graxos livres e triglicerídeos, e está envolvido na regulação de glicose sanguínea. Portanto, o bloqueio continuado do receptor Ai pode causar vários efeitos adversos no tecidos corporais (Chinese Pharmacological Bulletin, 2008, 24(5), 573-576). Por exemplo, reportase que o bloqueio do receptor Ai causará efeitos adversos, tais como ansiedade, despertar e similares em modelos animais (Basic & Clinicai Pharmacology & Toxicology, 2011, 109(3), 203-7). A adenosina liberada pelo receptor A3 de adenosina durante a isquemia miocardial exerce um forte efeito protetor no coração (como descrito por Gessi S et al, Pharmacol. Ther. 117 (1), 2008, 123-140). O bloqueio continuado do
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4/119 receptor A3 pode aumentar a probabilidade de complicações causadas por qualquer doença cardíaca isquêmica pré-existente ou em desenvolvimento tal como angina ou insuficiência cardíaca.
[007] Atualmente, muitos compostos foram desenvolvidos como antagonistas de receptor A2a para 0 tratamento de várias doenças, como descrito em W02007116106, W02009080197, WO2011159302, WO2011095625, W02014101373 e WO2015031221. Entretanto, ainda existem problemas, tais como baixa solubilidade, fotossensibilidade, baixa atividade, baixa seletividade e baixa biodisponibilidade.
[008] A presente invenção fornece uma estrutura de heteroaril[4,3-c]pirimidina-5-amina como um antagonista de receptor A2a de adenosina, e descobre que os compostos tendo tal estrutura têm uma potente atividade de inibição, alta seletividade, baixa concentração de fármaco livre no cérebro, fraca capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, e efeitos menos colaterais que são provavelmente gerados após 0 fármaco entrar no cérebro.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [009] O objetivo da presente invenção é fornecer um composto de fórmula (I):
Figure BR112019017108A2_D0001
ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [0010] em que:
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5/119 [0011] G é N ou CR4;
[0012] anel A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, arila e heteroarila;
[0013] cada R1 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0014] R2 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, hidróxi, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que o alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada qual independentemente substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, oxo, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, C(O)OR5 e Rb;
[0015] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0016] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0017] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, amino, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0018] Rb é heterociclilalquila, em que a heterociclila da heterociclilalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila, heteroarila e C(O)OR5; e [0019] né 1,2, 3 ou 4.
[0020] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), R2 é selecionado do grupo que consiste em
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6/119 ciano, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada qual independentemente substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, oxo, cicloalquila, heterociclila e Rb; Rb é heterociclilalquila, em que a heterociclila da heterociclilalquila é opcionalmente substituída por uma ou mais alquilas.
[0021] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II):
Figure BR112019017108A2_D0002
(H) [0022] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [0023] em que:
[0024] o anel B é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0025] cada R6 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, oxo, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, C(O)OR5 e Rb;
[0026] séO, 1,2, 3 ou 4; e [0027] o anel A, G, R1, R3, R5, Rb e n são como definidos na fórmula (D[0028] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o
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7/119 composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III):
Figure BR112019017108A2_D0003
(Hl) [0029] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [0030] em que:
[0031] cada R6 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, oxo, cicloalquila, heterociclila e Rb; Rb é heterociclilalquila, em que a heterociclila da heterociclilalquila é opcionalmente substituída por uma ou mais alquila;
[0032] o anel A, anel B, R1, R3, n e s são como definidos na fórmula (II).
[0033] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (II), o anel B é selecionado do grupo que consiste em fenila, heterociclila de 5 a 6 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, e preferivelmente fenila, piridila, pirazolila, piridin-2-ona, imidazolila, pirrolila, furila, tienila, piperidinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, isoquinolila, quinolila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzofuranila e benzotienila.
[0034] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III’):
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Figure BR112019017108A2_D0004
(III') [0035] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [0036] em que:
[0037] cada R6 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, oxo, cicloalquila, heterociclila e Rb; Rb é heterociclilalquila, em que a heterociclila da heterociclilalquila é opcionalmente substituída por uma ou mais alquila;
[0038] s é 0, 1, 2, 3 ou 4; anel A, R1, R3 e n são como definidos na fórmula (I).
[0039] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), o anel A é arila ou heteroarila, e preferivelmente fenila ou furila.
[0040] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila.
[0041] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila.
[0042] Os compostos típicos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a:
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Exemplo No. Estrutura e nome do composto
1 CM mi. u. U- z=\
8-(2-Metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 1
2 O HN I I jf n^n^nh2 2
7-Fenil-8-(1 /7-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 2
3 O r 1 Ί T Γ if n^n nh2 3
7-Fenil-8-(quinolin-6-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 3
4 ? Q n η jl J I I if N^N nh2 4
8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 4
5 /A O f if N, N NH2 5
8-(8-Metilquinolin-6-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 5
6 CM z /=\ ZEZ 'z
8-(7-Fluoro-1 /7-indazol-5-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 6
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7 CM «Λ /Λ Ο
8-(8-Fluoroquinolin-6-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 7
8 / N % T Ji 1 1 i if O nh2 19=7 8
8-(2-Metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-(5-metilfuran-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 8
9 F^F η I L ] NCCCI Vs N Γ if n, n nh2 19=7 9
7-Fenil-8-(7-(trifluorometil)-1/7-indazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 9
10 Η O N l· if n^n^nh2 19=7 10
8-(1/7-lndazol-5-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 10
11 I [X Ji J J^ I j· n^n^nh2 N^7 11
8-(2,6-D imeti Ipirid in-4-i l)-7-fen i l-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 11
12 á o H J Js^ r j· nJ'Jn nh2 19=7 12
8-(2-Metilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 12
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11/119
13 0 X X X n^n^nh2 13
5-Amino-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-8-carbonitrila 13
14 T fj N η jl \ 1 1 JT n^n^nh2 14
7-(4-Clorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 14
15 F ? Ò N'^ ηρ jl Ί I r jr /N nh2 15
8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 15
16 φΐ TO jl \ I Γ if n^n nh2 19=7 16
7-(4-Fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 16
17 T Γ j) r jr NvJN^NH2 17
8- (2-Meti I-6-(trifluoro metil) p irid i n-4-i l)-7-fen il i mid azo [1,2-c]pirimidin-5-amina 17
18 F f FÜ/F T Γ jl NO JLXL JL I if n^n nh2 18
7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 18
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12/119
19 <N T LL Z
8- (2,6-D imeti Ipirid in-4-i l)-7-(2-fluorofen il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 19
20 F N A VA jl J I l· if n^n nh2 20
8-(2-(Difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(2,4-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 20
21 i O Ti J 1 I i n-^xN-^'NH2 21
8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-2-metil-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 21
22 i ΓΊ j l T n .X /Á Q N„, I 22
8-(2-Metil-6-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 22
23 A O νΆ y o nJ n nh2 23
8-(2-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 23
24 ? Q jl 4 1 i jr n-^n^nh2 24
8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 24
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25 A Ο Ί 1 1 Γ if ν/ ν νη2 Ν—' 25
8-(2-Metóxi-6-metilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 25
26 Ί Cj] ϊ I I Γ if ν^ν νη2 26
8-(2-Etil-6-metilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 26
27 ? Ol N^i T^F jl J I l· if n^n^nh2 27
8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 27
28 F I M] jl \ I Γ if N^N nh2 28
8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 28
29 l Γ Ϊ n<^n nh2 N=1 29
7-(3-Fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 29
30 I I I jf n^n^nh2 30
8-(2-Ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 30
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31 γ^ ji 1 I l· if NvJN NH2 31
8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 31
32 F Ν·γ Y^ jl I I l· if N^N^NHj 32
8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 32
33 I U_ z /=C/z=^ \-----f \----K 11 CO ~z=\
7-(2-Fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 33
34 F A N ll l^F l· Jf n^n^nh2 34
8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(2,4-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 34
35 A ò A JL ^Α^γ^Ν Γ if n^n nh2 35
8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(p-tolil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 35
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36 Cl ? Δ A A A 1 if N^N^NH2 36
8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 36
37 OJ I z z=\ Z=J
7-Fenil-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 37
38 ? o N^i π 1 I l· if n^n nh2 N=^ 38
8-(2-Cloropiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 38
39 ΦΛ T L1 N^l Τ'Τ A A A Γ if n^n nh2 Ά 39
8-(2-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-(2,4-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 39
40 F N il |^F Γ if n^n^nh2 40
7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 40
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41 F A Ól T^F 1 if n^n nh2 41
7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 41
42 F^F T Γ j 1 1 1 if n^n nh2 N=y 42
3-Metil-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin5-amina 42
43 CM o
5-(5-Amino-7-fenil-[1,2,4]tri azo Io [4,3-c] p iri mid i n-8-il)-1 - isopropil pirid i n-2(1 H)-ona 43
44 F Y ΓΊ N^j ji Ί I l· if n^n nh2 N=^ 44
8-(2-Ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-7-(2,4-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 44
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45 F Ν^ι Τ'Τ H J 1 Γ if n^n nh2 N=^ 45
7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 45
46 T Cl jji 1 I Γ if Z n nh2 N=^ 46
7-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 46
47 ckL z \ /—\
8-(2-Cloro-6-(morfolinometil)piridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 47
48 i Q] N^| T 1 1 N I JÍ ( η n^n^nh2 M 'N 48
8-(2-Metil-6-(morfolinometil)piridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 48
49 ϋ A ji J I l· if nZ'nx^NH2 49
7-(4-Cloro-2-fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 49
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50 Cl a dl Ji I I l· jf n^n nh2 N=^ 50
7-(4-Cloro-2-fluorofenil)-8-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 50
51 F F\^F /L T O aJL I Γ If n^n nh2 N=^ 51
8-(2-(Difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 51
52 Cl K/F jl J I l· if n^n nh2 N=^ 52
7-(4-Clorofenil)-8-(2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 52
53 Cl FA xlx 1 o JD J 1 Γ If n^n nh2 Ν=^ 53
7-(4-Clorofenil)-8-(2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin5-amina 53
54 Cl i Cj Ji 1 1 Γ if N<^N nh2 Ν=^ 54
7-(4-Clorofenil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 54
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55 F X o riT Γ Jf N^N^NHj iZ 55
8-(2-(Fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin5-amina 55
56 F\/F jl J 1 Γ jf n <^n'^nh2 hZ 56
8-(2-(Difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 56
57 k? Z TI I N)
8-(2-(Fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin5-amina 57
58 F X o N il Γ if n^n nh2 58
7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 58
59 Cl F\^-F Zx X Li n'Z T \ I Γ if n^n-^nh, 59
7-(4-Cloro-2-fluorofenil)-8-(2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 59
ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos
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20/119 mesmos.
[0043] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (IV):
Nx N \ /
G^k (IV) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [0044] em que:
[0045] X é um halogênio;
[0046] anel A, G, R1, R3 e n são como definidos na fórmula (I).
[0047] Compostos típicos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a:
Exemplo No.
Estrutura e nome do composto hf N NH2 N^
2c
8-Bromo-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 2c
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8e [ jf n nh2 8e
8-Bromo-7-(5-metilfuran-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 8e
14d Cl Ó Br>X [ χ n^n nh2 N=^ 14d
8-Bromo-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 14d
15f F Ó Br>X Γ χ N^N nh2 15f
8-Bromo-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 15f
17e 0 BrU-N í X n^n^nh2 17e
8-Bromo-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 17e
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18e F OL βΜν [ Ϊ n^n nh2 18e
8-Bromo-7-(2,4-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 18e
19d CM T Ll Z /=C/z=< m
8-Bromo-7-(2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 19d
21g 0 Br\ Jx N n^n nh2 21g
8-Bromo-2-metil-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 21 g
29b M Γ n^N^NH2 N=^ 29b
8-Bromo-7-(3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 29b
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32c F 0 Br>A Γ if n^n nh2 32c
8-Bromo-7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 32c
35b CM X z /=\ z=/f / v Z 00 Z z'
8-Bromo-7-(p-tolil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 35b
46a F VO I if n^n nh2 N^7 46a
8-Bromo-7-(2-cloro-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 46a
49a Cl γψ Br\ A [ if n^n nh2 N^7 49a
8-Bromo-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 49a
[0048] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um
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24/119 método para a preparação o composto de fórmula (II), compreendendo uma etapa de:
Figure BR112019017108A2_D0005
(IV) (li) reagir um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V) para obter o composto de fórmula (II), em que:
[0049] X é um halogênio;
OH , P^Z 4-b 4® Ti
Wé OH ou 0 ;
O anel A, anel B, G, R1, R3, R6, n e s são como definidos na fórmula (I).
[0050] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0051] A presente invenção também se refere a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo na preparação de um medicamento para inibição do receptor A2a.
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25/119 [0052] A presente invenção também se refere a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição do receptor A2a.
[0053] Na presente invenção, a doença ou condição melhorada pela inibição do receptor Aia é selecionada do grupo que consiste em tumor, depressão, distúrbio da função cognitiva, distúrbio neurodegenerativo (doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica e similares), distúrbio relacionado com atenção, síndrome extrapiramidal, distúrbio de movimento anormal, cirrose, fibrose hepática, fígado gorduroso, fibrose dérmica, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, lesão cerebral, neuroinflamação e comportamento viciante, e preferivelmente tumor. [0054] A presente invenção também se refere a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de tumor, depressão, distúrbio da função cognitiva, distúrbio neurodegenerativo (Doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica e similares), distúrbio relacionado com atenção, síndrome extrapiramidal, distúrbio de movimento anormal, cirrose, fibrose hepática, fígado gorduroso, fibrose dérmica, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, lesão cerebral, neuroinflamação e comportamento viciante, e preferivelmente tumor.
[0055] A presente invenção também se refere a um uso do com
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26/119 posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de tumor.
[0056] A presente invenção também se refere a um método para inibição do receptor A2a, compreendendo uma etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[0057] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição do receptor A2a, compreendendo uma etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[0058] A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de tumor, depressão, distúrbio da função cognitiva, distúrbio neurodegenerativo (Doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica e similares), distúrbio relacionado com atenção, síndrome extrapiramidal, distúrbio de movimento anormal, cirrose, fibrose hepática, fígado gorduroso, fibrose dérmica, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, lesão cerebral, neuroinflamação e comportamento viciante, e preferivelmente tumor, compreendendo uma etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz
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27/119 do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[0059] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como um medicamento.
[0060] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como um antagonista de receptor A2a.
[0061] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição do receptor A2a.
[0062] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso no tratamento de tumor, depressão, distúrbio da função cognitiva, distúrbio neurodegenerativo (doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica e similares), distúrbio relacionado com atenção, síndrome extrapiramidal, distúrbio de movimento anormal, cirrose, fibrose hepática, fígado gorduroso, fibrose dérmica, distúrbio do sono, acidente
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28/119 vascular cerebral, lesão cerebral, neuroinflamação e comportamento viciante, e preferivelmente tumor.
[0063] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso no tratamento de tumor.
[0064] O tumor descrito na presente invenção é selecionado do grupo que consiste em melanoma, tumor cerebral, câncer esofágico, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de rim, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pele, neuroblastoma, sarcoma, osteocondroma, osteoma, osteossarcoma, osteossarcoma, seminoma, tumor testicular, câncer uterino, tumor de cabeça e pescoço, mieloma múltiplo, linfoma maligno, policitemia vera, leucemia, tumor da tireoide, tumor ureteral, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, epitélio coriônico e tumor pediátrico, e preferivelmente câncer de pulmão [0065] A composição farmacêutica contendo o ingrediente ativo pode estar na forma adequada para administração oral, por exemplo, um comprimido, trocisco, losango, suspensão aquosa ou oleosa, pó ou grânulo dispersível, emulsão, cápsula dura ou mole, xarope ou elixir. Uma composição oral pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a preparação da composição farmacêutica. Tal composição pode conter um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes, a fim de fornecer uma formulação farmacêutica agradável e palatável. O comprimido contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis adequados para a fabricação de comprimidos.
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Estes excipientes podem ser excipientes inertes, agentes de granulação, agentes desintegrantes, aglutinantes e lubrificantes. O comprimido pode ser não revestido ou revestido por mío de uma técnica conhecida para mascarar o sabor do fármaco ou retardar a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, desse modo fornecendo liberação prolongada durante um longo período de tempo.
[0066] Uma formulação oral pode também ser fornecida como cápsulas de gelatina macia, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, ou o ingrediente ativo é misturado com veículo solúvel em água ou um meio oleoso.
[0067] Uma suspensão aquosa contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa. Tais excipientes são agentes de suspensão, agentes dispersantes ou umectantes. A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes, um ou mais corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais adoçantes.
[0068] Uma suspensão oleosa pode ser formulada suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal ou óleo mineral. A suspensão oleosa pode conter um espessante. Os agentes adoçante e aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma formulação palatável. Estas composições podem se conservadas pela adição de um antioxidante.
[0069] O ingrediente ativo em mistura com os agentes dispersantes ou umectantes, agente de suspensão ou um ou mais conservantes podem ser preparados como pós ou grânulos dispersíveis para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como adoçantes, agentes aromatizantes e corantes, po
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30/119 dem também ser adicionados. Estas composições podem ser conservadas por adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
[0070] A composição farmacêutica da presente invenção pode também estar na forma de uma emulsão óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, ou um óleo mineral, ou uma mistura dos mesmos. Agentes emulsificantes adequados podem também ser fosfolipídeos de ocorrência natural. A emulsão pode também conter um agente adoçante, agente aromatizante, conservante e antioxidante. Tal formulação pode também conter um demulcente, conservante, corante e antioxidante.
[0071] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril. Veículos ou solventes aceitáveis podem ser usados são água, solução de Ringer ou solução isotônica de cloreto de sódio. A formulação injetável estéreil pode ser uma microemulsão óleo-em-água injetável, na qual o ingrediente ativo é dissolvido na fase oleosa. A solução ou microemulsão injetável pode ser introduzida na corrente sanguínea do paciente por uma injeção em bolus local. Alternativamente, a solução e microemulsão são preferivelmente administradas de uma maneira que mantém uma concentração circulante constante do composto da presente invenção. A fim de manter esta concentração constante, um dispositivo de liberação contínua pode ser usado. Um exemplo de tal dispositivo é a bomba de injeção intravenosa Deltec CADD-PLUS. TM. 5400.
[0072] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril para administração intramuscular e subcutânea. Tal suspensão pode ser formulada com agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados como descrito acima de acordo com técnicas conhecidas. A formulação injetável estéril pode também ser uma so
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31/119 lução ou suspensão injetável preparada em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico. Além disso, óleos fixos est'reis podem facilmente ser usados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo misturado pode ser usado. Além disso, ácidos graxos podem também ser usados para preparar injeções.
[0073] O composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um supositório para administração retal. Esta composição farmacêutica pode ser preparada misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas ordinárias, porém líquidas no reto, desse modo derretendo no reto para liberar o fármaco.
[0074] É bem conhecido por aqueles versados na técnica que a dosagem de um fármaco depende de uma variedade de fatores incluindo, porém não limitada aos, seguintes fatores: atividade de um compost específico, idade do paciente, peso do paciente, saúde geral do paciente, comportamento do paciente, dieta do paciente, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e similares. Além disso, o tratamento ideal, tal como modo de tratamento, dose diária do composto de fórmula (I) ou o tipo de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser verificado por regimes terapêuticos tradicionais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0075] A menos que de outro modo estabelecido, os termos usados na especificação e reivindicações têm os significados descritos abaixo.
[0076] O termo alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, que é um grupo de cadeia linear ou ramificada compreendendo de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente uma alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, e mais preferivelmente
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32/119 uma alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, tercbutila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-
2- metilpropila, 1,1,2-trimeti I propi Ia, 1,1 -dimetilbutila, 1,2-d imeti I buti Ia,
2.2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila,
3- metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3etilpentila, n-octila, 2,3-dimetil-hexila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetilhexila, 2,2-dimetil-hexila, 3,3-dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etilhexila, 3-etil-hexila, 4-etil-hexila, 2-metil-2-etilpentila, 2-metil-3etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etil-hexila, 2-metil-3-etil-hexila, 2,2dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil-hexila, 2,2-dietil-hexila, e vários isômeros ramificados dos mesmos. Mais preferivelmente, um grupo alquila é uma alquila inferior tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, isobutila, ferc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila,
1.2- dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3metilbutila, n-hexila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e similares. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de conexão disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados opcionalmente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e C(O)OR5.
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33/119 [0077] O termo alcóxi refere-se a um grupo -O-(alquila) ou -O(cicloalquila não substituída), em que a alquila é como acima definido. Exemplos não limitantes de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi. O alcóxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e -C(O)OR5.
[0078] O termo cicloalquila refere-se a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 10 átomos de carbono, e mais preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e similares. Cicloalquila policíclica inclui uma cicloalquila tendo um anel espiro, um anel fundido ou anel em ponte. A cicloalquila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de conexão disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados opcionalmente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e -C(O)OR5.
[0079] O termo heterociclila refere-se a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 20 membros, em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos
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34/119 selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), porém excluindo -O-O-, -0-S- ou -S-Sno anel, com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. Preferivelmente, a heterociclila tem de 3 a 12 átomos de anel, em que 1 a 4 átomos são heteroátomos, mais preferivelmente, 3 a 10 átomos de anel em que 1 a 4 átomos são heteroátomos, e mais preferivelmente 5 a 6 átomos de anel, em que 1 a 3 átomos são heteroátomos. Exemplos não limitantes de heterociclila monocíclica incluem pirrolidinila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila e similares. Heterociclila policíclica inclui uma heterociclila tendo um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0080] O anel de heterociclila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é heterociclila. Exemplos não limitantes dos mesmos incluem:
Figure BR112019017108A2_D0006
[0081] A heterociclila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído^) em qualquer ponto de conexão disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados opcionalmente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e C(O)OR5.
[0082] O termo arila refere-se a um anel monocíclico totalmentecarbono de 6 a 14 membros ou anel fundido policíclico (isto é, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema) tendo um sistema π-elétron conjugado, preferivelmente arila de 6 a 10 membros, por exemplo, fenila e naftila.
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O anel de arila pode ser fundido ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é anel arila. Exemplos não limitantes dos mesmos incluem:
Figure BR112019017108A2_D0007
Figure BR112019017108A2_D0008
Figure BR112019017108A2_D0009
Figure BR112019017108A2_D0010
[0083] A arila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de conexão disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados opcionalmente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e -C(O)OR5.
[0084] O termo heteroarila refere-se a um sistema heteroaromático de 5 a 14 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, S e N. A heteroarila é preferivelmente heteroarila de 5 a 10 membros, mais preferivelmente, heteroarila de 5 ou 6 membros, por exemplo, furanila, tienila, piridila, pirrolila, Nalquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tetrazolila e similares. O anel de heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é anel heteroarila. Exemplos não limitantes do mesmo incluem:
Figure BR112019017108A2_D0011
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Figure BR112019017108A2_D0012
[0085] A heteroarila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído^) em qualquer ponto de conexão disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados opcionalmente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e C(O)OR5.
[0086] O termo oxo refere-se a um grupo =o.
[0087] O termo cicloalquilóxi refere-se a um grupo cicloalquil-O-, [0088] O termo heterociclilalquila refere-se a um grupo alquila substituído por uma ou mais heterociclilas, em que a alquila e heterociclila são como acima definido. O termo haloalquila refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios, em que a alquila é como acima definido.
[0089] O termo hidróxi refere-se a um grupo -OH.
[0090] O termo hidroxialquila refere-se a um grupo alquila substituído por hidróxi(s), em que a alquila é como acima definido.
[0091] O termo halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. [0092] O termo amino refere-se a um grupo -NH2.
[0093] O termo ciano refere-se a um grupo -CN.
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37/119 [0094] O termo nitro refere-se a um grupo -NO2.
[0095] Opcional ou opcionalmente significa que 0 evento ou circunstância descrita posteriormente pode, porém não precisa, ocorrer, e tal descrição inclui a situação em que 0 evento ou circunstância não ocorre. Por exemplo, a heterociclila opcionalmente substituída por uma alquila significa que um grupo de alquila pode estar, mas não precisa estar, presente, e tal descrição inclui a situação de uma heterociclila sendo substituída por uma alquila e uma heterociclila não sendo substituída por uma alquila.
[0096] Substituída refere-se a um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo, preferivelmente até 5, e mais preferivelmente 1 a 3 átomos de hidrogênio, independentemente substituídos por um número correspondente de substituintes. Não é preciso dizer que os substituintes apenas existem em sua possível posição química. A pessoa versada na técnica é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível por experimentos ou teoria sem pagar esforços excessivos. Por exemplo, a combinação de amino ou hidróxi tendo átomos de hidrogênio e carbono livres tendo ligações insaturadas (tal como olefínicas) podem ser instáveis.
[0097] Uma composição farmacêutica refere-se a uma mistura de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção ou sais fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos com outros componentes químicos, e outros components tais como veículos e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito da composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, que é condutivo para a absorção do ingrediente ativo a fim de mostrar atividade biológica.
[0098] Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal do composto da presente invenção, que é seguro e eficaz em mamíferos
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38/119 e tem a atividade biológica desejada.
[0099] Em que: R5 é como definido na fórmula (I).
Método de Síntese do Composto da Presente Invenção [00100] A fim de obter o objetivo da presente invenção, a presente invenção aplica as seguintes soluções técnicas:
Esquema I [00101] Um método para a preparação o composto de fórmula (II) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende a seguinte etapa de:
Figure BR112019017108A2_D0013
(iv) (ii) um composto de fórmula (IV) e um composto de fórmula (V) são submetidos a uma reação de acoplamento Suzuki na presença de um catalisador sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (II).
[00102] Em que:
[00103] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém não estão limitadas à, trietilamina, A/,/V-di-isopropiletilamina, n-butillítio, di-isopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amina de lítio, acetato de potássio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e n-butóxido de sódio. As bases inorgânicas incluem, porém não estão limitadas a, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de
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39/119 césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.
[00104] O catalisador inclui, porém não está limitado a, Pd/C, Ni de Raney, paládio de tetra-trifenilfosfina, cloreto de paládio, acetato de paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, cloro(2-diciclo-hexilfosfino2' ,4', 6'-tri-isopropi I-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifen i I)] palád io, [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, 1,1'- cloreto de paládio de bis(dibenzilfosforil)ferroceno e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, e preferivelmente [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio.
[00105] A reação acima é preferivelmente realizada em um solvente. O solvente usado inclui, porém não está limitado a, ácido acético, metanol, etanol, n-butanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetil sulfóxido, 1,4-dioxano, glicol dimetil éter, água, A/,A/-dimetilformamida, e misturas dos mesmos.
[00106] Em que:
[00107] X é um halogênio;
OH / B
Wé 0H ou anel A, anel B, G, R1, R3, R6, n e s são como definidos na fórmula (II). Esquema II [00108] Um método para a preparação o composto de fórmula (III) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
Figure BR112019017108A2_D0014
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Figure BR112019017108A2_D0015
Legenda: etapa na etapa 1, um composto de fórmula (II1-1) é reagido com hidrato de hidrazina para obter um composto de fórmula (III-2);
na etapa 2, o composto de fórmula (III-2) é reagido com um composto de fórmula (III-3) para obter um composto de fórmula (IIIA);
na etapa 3, o composto de fórmula (IIIA) e um composto de fórmula (V) são submetidos a uma reação de acoplamento Suzuki na presença de um catalisador sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (III).
[00109] Em que:
[00110] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém não estão limitadas à, trietilamina, A/,/V-di-isopropiletilamina, n-butillítio, di-isopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amina de lítio, acetato de potássio, acetato de potássio, ferc-butóxido de sódio, ferc-butóxido de potássio e n-butóxido de sódio. As bases inorgânicas incluem, porém não estão limitadas a, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.
[00111] O catalisador inclui, porém não está limitado a, Pd/C, Ni de Raney, paládio de tetra-trifenilfosfina, cloreto de paládio, acetato de paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, cloro(2-diciclo-hexilfosfino2' ,4', 6'-tri-isopropi I-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifen i I)] palád io, [1, Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, cloreto de paládio de 1,Tbis(dibenzilfosforil)ferroceno e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, e
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41/119 preferivelmente [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio.
[00112] A reação acima é preferivelmente realizada em um solvente. O solvente usado inclui, porém não está limitado a, ácido acético, metanol, etanol, n-butanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetil sulfóxido, 1,4dioxano, glicol dimetil éter, água, A/,A/-dimetilformamida, e misturas dos mesmos.
Figure BR112019017108A2_D0016
[00113] Em que:
[00114] X é um halogênio;
OH / B
Wé 0H ou anel A, anel B, R1, R3, R6, n e s são como definidos na fórmula (III). Esquema III [00115] Um método para a preparação o composto de fórmula (III) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
Figure BR112019017108A2_D0017
Legenda: etapa [00116] na etapa 1, um composto de fórmula (111-1) é reagido com hidrato de hidrazina para obter um composto de fórmula (III-2);
[00117] na etapa 2, o composto de fórmula (III-2) e um composto de fórmula (V) são submetidos a uma reação de acoplamento Suzuki na presença de um catalisador sob uma condição alcalina para obter um
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42/119 composto de fórmula (I I IB);
[00118] na etapa 3, o composto de fórmula (IIIB) é reagido com um composto de fórmula (III-3) para obter o composto de fórmula (III).
[00119] Em que:
[00120] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém não estão limitadas à, trietilamina, A/,/V-di-isopropiletilamina, n-butillítio, di-isopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amina de lítio, acetato de potássio, acetato de potássio, ferc-butóxido de sódio, ferc-butóxido de potássio e n-butóxido de sódio. As bases inorgânicas incluem, porém não estão limitadas a, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.
[00121] O catalisador inclui, porém não está limitado a, Pd/C, Ni de Raney, paládio de tetra-trifenilfosfina, cloreto de paládio, acetato de paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, cloro(2-diciclo-hexilfosfino2' ,4', 6'-tri-isopropi I-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifen i I)] palád io, [1, Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, cloreto de paládio de 1,Tbis(dibenzilfosforil)ferroceno e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, e preferivelmente [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio.
[00122] A reação acima é preferivelmente realizada em um solvente. O solvente usado inclui, porém não está limitado a, ácido acético, metanol, etanol, n-butanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetil sulfóxido, 1,4dioxano, glicol dimetil éter, água, A/,/V-dimetilformamida, e misturas dos mesmos.
[00123] Em que:
[00124] X é um halogênio;
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43/119
Figure BR112019017108A2_D0018
OH / B
W é 0H ou anel A, anel B, R1, R3, R6, nes são como definidos na fórmula (III). Esquema IV [00125] Um método para a preparação o composto de fórmula (III’) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
Figure BR112019017108A2_D0019
Figure BR112019017108A2_D0020
Legenda: Etapa [00126] na etapa 1, um composto de fórmula (111-1) é reagido com hidrato de hidrazina para obter um composto de fórmula (111-2);
[00127] na etapa 2, o composto de fórmula (111-2) e um composto de fórmula (lll’a) são submetidos a uma reação de acoplamento Suzuki na presença de um catalisador sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (IIl’b);
[00128] na etapa 3, o composto de fórmula (lll’b) é reagido com um composto de fórmula (111-3) para obter o composto de fórmula (III’).
[00129] Em que:
[00130] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém não estão limitadas à, trietilamina, A/,A/-di-isopropiletilamina, n-butillítio, di-isopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amina de lítio, acetato de potássio, acetato de potássio, íerc-butóxido de sódio, íerc-butóxido de
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44/119 potássio e n-butóxido de sódio. As bases inorgânicas incluem, porém não estão limitadas a, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.
[00131] O catalisador inclui, porém não está limitado a, Pd/C, Ni de Raney, paládio de tetra-trifenilfosfina, cloreto de paládio, acetato de paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, cloro(2-diciclo-hexilfosfino2' ,4', 6'-tri-isopropi I-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifen i I)] palád io, [1, Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, cloreto de paládio de 1,Tbis(dibenzilfosforil)ferroceno e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, e preferivelmente [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio.
[00132] A reação acima é preferivelmente realizada em um solvente. O solvente usado inclui, porém não está limitado a, ácido acético, metanol, etanol, n-butanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetil sulfóxido, 1,4dioxano, glicol dimetil éter, água, A/,/V-dimetilformamida, e misturas dos mesmos.
[00133] Em que:
[00134] X é um halogênio;
OH / B
Wé 0H ou [00135] O anel A, R1, R3, R6, n e s são como definidos na fórmula (III).
MODALIDADES PREFERIDAS [00136] A presente invenção será também descrita com referência aos seguintes exemplos, porém os exemplos não devem ser considerados como limitantes do escopo da presente invenção.
EXEMPLOS [00137] As estruturas dos compostos foram identificadas por res
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45/119 sonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa (EM). Desvios de RMN (δ) são fornecidos em 10’6(ppm). RMN foi determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solvents para determinação foramdimetil sulfóxido deuterado (DMSO-de), clorofórmio deuterado (CDCh) e metanol deuterado (CD3OD), e 0 padrão interno foi tetrametilsilano (TEM).
[00138] EM foi determinada por um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).
[00139] Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi determinada em um cromatógrafo líquido de pressão elevada Agilent 1200DAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 150x4,6 mm) e cromatógrafo líquido de pressão elevada Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gimini C18 150x4,6 mm).
[00140] Análise de HPLC quiral foi determinada em um LC-10A vp (Shimadzu) ou SFC analítica (Berger Instruments Inc.).
[00141] Placa de silica gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 foi usada como a placa de cromatografia de silica gel de camada fina (TLC). A dimensão da placa de silica gel usada em TLC foi de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de silica gel usada na purificação de produto foi de 0,4 mm a 0,5 mm.
[00142] Silica gel de 200 a 300 malhas Yantai Huanghai foi geralmente usado como um veículo para cromatografia de coluna.
[00143] Prep Star SD-1 (Varian Instruments Inc.) ou SFCmultigrama (Berger Instruments Inc.) foi usado para cromatografia de coluna preparativa quiral.
[00144] Instrumento de preparação rápida CombiFlash usado foi Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
[00145] As taxas de inibição de cinase médias e valores IC50 foram determinados por um NovoStar ELISA (BMG Co., Alemanha).
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46/119 [00146] Os materiais de partida conhecidos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica, ou podem ser adquiridos de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., ou Dari chemical Company, etc.
[00147] A menos que de outro modo estabelecido, as reações foram realizadas sob atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogênio. [00148] Atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogênio significa que o frasco de reação é equipado com um balão de argônio ou nitrogênio (cerca de 1 L).
[00149] Atmosfera de hidrogênio significa que um frasco de reação é equipado com um balão de hidrogênio (cerca de 1 L).
[00150] As reações de hidrogenação pressurizadas foram realizadas em um instrumento de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio Qinglan QL-500 ou instrumento de hidrogenação HC2SS.
[00151] Em reações de hidrogenação, o sistema de reação foi geralmente submetido a vácuo e carregado com hidrogênio, e a operação acima foi repetida três vezes.
[00152] Reator de micro-ondas tipo CEM Discover-S 908860 foi usado em reações de micro-ondas.
[00153] A menos que de outro modo estabelecido, a solução referese a uma solução aquosa.
[00154] A menos que de outro modo estabelecido, a temperatura de reação é temperatura ambiente de 20°C a 30°C.
[00155] O processo de reação nos exemplos foi monitorado por cromatografia de camada fina (TLC). O solvente de revelação usado nas reações, o sistema eluente em cromatografia de coluna e o sistema de solvente de revelação na cromatografia de camada fina para purificação dos compostos incluía: A: sistema de diclorometano/me
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47/119 tanol, B: sistema de n-hexano/acetato de etila, C: sistema de éter de petróleo/acetato de etila, D: acetona, E: sistema de diclorometano/acetona, F: sistema de acetato de etila/diclorometano, G: acetato de etila/diclorometano/n-hexano, e H: acetato de etila/diclorometano/acetona. A relação do volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos, e uma pequena quantidade de reagente alcalino tal como trietilamina ou reagente acídio tal como ácido acético pode também ser adicionada para ajuste.
Exemplo 1 [00156] 8-(2-Meti l-6-(trif luorometi I) pirid in-4-i l)-7-fen i l-[ 1,2,4]triazolo [4,3-c] pirimidin-5-amina 1
F
Figure BR112019017108A2_D0022
Figure BR112019017108A2_D0023
1a 1b 1c 1d ie 1
Legenda da figura: Etapa
Etapa 1 [00157] 4-Cloro-5-iodo-6-fenilpirimidin-2-amina 1b [00158] 4-Cloro-6-fenilpirimidin-2-amina 1a (2 g, 9,75 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(8), 2497-2501) e A/-iodossuccinimida (2,6 g, 11,7 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de ácido acético. Após a conclusão da adição, a solução de reação foi agitada durante 16 horas. A solução de reação foi adicionada com 200 mL de solução de bicarbonato de sódio saturado, e extraída com acetato de etila (100 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado (100 mL), secadas sobre sulfato
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48/119 de sódio aquoso, e filtradas para coletar o filtrado. O filtrado foi comcentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel com sistema eluente B para obter o composto do título 1b (2,88 g, produção: 89%).
[00159] EM m/z (ESI): 332,2 [M+1]
Etapa 2 [00160] 4-C loro-5-(2-meti l-6-(trif luorometi I) pirid in-4-i l)-6fenilpirimidin-2-amina 1d [00161] O Composto 1b (2,88 g, 8,7 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina 1c (2,7 g, 9,17 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(5), 1898-1903), [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (0,64 g, 0,87 mmol) e carbonato de potássio (3,6 g, 26,1 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 66 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=10:1) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi aquecida para 83°C, e agitada durante 3 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi adicionado com 200 mL de acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio saturado (100 mL), secado sobre sulfato de sódio aquoso, e filtrado para coletar o filtrado. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel com sistema eluente B para obter o composto do título 1d (2,4 g, produção: 76%).
[00162] EM m/z (ESI): 365,4 [M+1]
Etapa 3 [00163] 4-Hidrazinil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-fenilpirimidin-2-amina 1e [00164] Composto 1d (100 mg, 0,275 mmol) e 85% de hidrato de hidrazina (62 mg, 2,747 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em
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49/119 mL de etanol. A solução de reação foi agitada sob refluxo durante 17 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionada com 30 mL de água, e extraída com acetato de etila (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado (50 mL*2), secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas para coletar o filtrado. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida para obter o composto do título bruto 1e (85 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00165] EM m/z (ESI): 361,4 [M+1]
Etapa 4 [00166] 8-(2-Meti l-6-(trif luorometi I) pirid in -4-i l)-7-fen i l-[ 1,2,4]triazolo [4,3-c]pirimidin-5-amina 1 [00167] O composto bruto 1e (85 mg, 0,275 mmol) foi adicionado a 2 mL de ortoformiato de (tri)etila. A solução de reação foi agitada a 140°C durante 0,5 hora. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 1 (6 mg, produção: 6,9%).
[00168] EM m/z (ESI): 371,4 [M+1 ] [00169] 1H RMN (400MHz, DMSO-cfe) δ 9,38 (s, 1H), 8,42 (brs, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,42(s, 1H), 7,35-7,31 (m, 5H), 2,48 (s, 3H).
Exemplo 2 [00170] 7-Fen il-8-( 1 H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c] pirimid in-5amina 2
N.
HN
NZ N
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50/119
Figure BR112019017108A2_D0024
Figure BR112019017108A2_D0025
2a 2b
Figure BR112019017108A2_D0026
Legenda: etapa
Etapa 1 [00171] 5-Bromo-4-cloro-6-fenilpirimidin-2-amina 2a [00172] O Composto 1a (500 mg, 2,431 mmol) e /V-bromossuc cinimida (519 mg, 2,918 mmol) foram dissolvidos em 16 mL de Λ/,Λ/ dimetilformamida. Após a conclusão da adição, a solução de reação foi agitada durante 1 hora. A solução de reação foi adicionada com 50 mL de água, e extraída com acetato de etila (50 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturado (200 mL) sucessivamente, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas para coletar o filtrado. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida para obter o composto do título bruto 2a (698 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00173] EM m/z (ESI): 284,2 [M+1 ]
Etapa 2 [00174] 5-Bromo-4-hidrazinil-6-fenilpirimidin-2-amina 2b [00175] O composto bruto 2a (692 mg, 2,432 mmol) e 85% de hidrato de hidrazina (1,432 mg, 24,32 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 20 mL de etanol. A solução de reação foi agitada sob refluxo durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e agitada durante 0,5 hora. A solução de reação foi filtrada, e a massa filtrada foi lavada com etanol (3 mL*2) e éter (3 mLx2) sucessivamente. A massa filtrada foi coletada e secada para obter o composto do título bruto 2b (480 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00176] EM m/z (ESI): 280,3 [M+1 ]
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Etapa 3 [00177] 8-Bromo-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 2c [00178] O composto bruto 2b (480 mg, 1,713 mmol) foi adicionado a 5 mL de ortoformiato de (tri)etila. A solução de reação foi agitada a 140°C durante 15 minutos. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrada foi lavada com etanol (3 mL*3) e dietil éter (5 mL*3) sucessivamente. A massa filtrada foi coletada e secada para obter o composto do título 2c (348 mg, produção: 62,4%).
[00179] EM m/z (ESI): 290,3 [M+1 ]
Etapa 4 [00180] 7-Fen i l-8-( 1 H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c] pirimid in-5amina 2 [00181] O Composto 2c (120 mg, 0,414 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol 2d (120 mg, 0,620 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(11), 4287-4299), [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (30 mg, 0,041 mmol) e carbonato de potássio (171 mg, 1.241 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 6 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 3 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mL*3). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 2 (33 mg, produção: 28,7%).
[00182] EM m/z (ESI): 278,4 [M+1] [00183] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 12,79 (brs, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,98 (brs, 2H), 7,41-7,37 (m, 7H).
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Exemplo 3 [00184] 7-Fen i l-8-(q u inol in-6-i l)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] pirimid i n-5amina 3
Figure BR112019017108A2_D0027
Figure BR112019017108A2_D0028
2c 3a 3 [00185] O Composto 2c (100 mg, 0,345 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina 3a (106 mg, 0,414 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(50), 18730-18733), [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (25 mg, 0.034 mmol) e carbonato de potássio (143 mg, 1.034 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 6 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (50 mL*3). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel com sistema eluente A para obter o composto do título 3 (49 mg, produção: 41,9%).
[00186] EM m/z (ESI): 339,2 [M+1] [00187] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,38 (s, 1H), 8,88-8,87 (m, 1H), 8,29-8,27 (m, 1H), 8,20 (brs, 2H), 8,05-8,04 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 3H).
Exemplo 4
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53/119 [00188] 8-(2-Cloro-6-meti I pirid in-4-il)-7-fen i l-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] pirimidin-5-amina 4
Figure BR112019017108A2_D0029
Figure BR112019017108A2_D0030
[00189] O Composto 2c (100 mg, 0,345 mmol), 2-cloro-6-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 4a (105 mg, 0,414 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Organic Syntheses, 2005, 82, 126-133), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (25 mg, 0,034 mmol) e carbonato de potássio (143 mg, 1,034 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 10 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 3 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mLx4). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 4 (20,7 mg, produção: 17,8%).
[00190] EM m/z (ESI): 337,4 [M+1 ] [00191] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,36 (s, 1H), 8,38 (brs, 2H), 7,36-7,32 (m, 5H), 7,19-7,14 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Exemplo 5 [00192] 8-(8-Metilquinolin-6-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-
5-amina 5
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Figure BR112019017108A2_D0031
Legenda da figura: Etapa
Etapa 1 [00193] 8-Metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina
5c [00194] 6-Bromo-8-metilquinolina 5b (444 mg, 2,00 mmol, preparada de acordo com o método conhecido descrito em Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(11), 5379-5385), 4,4,4',4,,5,5,5,,5,-octametil-2,2'bi(1,3,2-dioxaborolane) 5a (508 mg, 2,00 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (292 mg, 0,40 mmol) e acetato de potássio (588 mg, 6,00 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 10 mL de glicol dimetil éter sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 80°C, e agitada durante 12 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi adicionado com 20 mL de acetato de etila, lavado sucessivamente com água (10 mL) e solução de cloreto de sódio saturado (10 mL), secado sobre sulfato de sódio aquoso, e filtrado. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação B para obter o composto do título 5c (320 mg, produção: 59,5%).
[00195] EM m/z (ESI): 270,1 [M+1]
Etapa 2
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55/119 [00196] 8-(8-Metilquinolin-6-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin5-amina 5 [00197] O Composto 2c (100 mg, 0.345 mmol), 5c (130 mg, 0,482 mmol), [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (25 mg, 0,034 mmol) e carbonato de potássio (143 mg, 1,034 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 5 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mL*3). A fase orgânica foi comcentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 5 (32 mg, produção: 26,4%).
[00198] EM m/z (ESI): 353,2 [M+1] [00199] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 19,37 (s, 1H), 8,90-8,89 (m, 1H), 8,21-8,19 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 3H), 2,60 (s, 3H).
Exemplo 6 [00200] 8-(7-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c] pirimidin-5-amina 6
Figure BR112019017108A2_D0032
Figure BR112019017108A2_D0033
Figure BR112019017108A2_D0034
Figure BR112019017108A2_D0035
2c 6
Legenda: Etapa
Etapa 1
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56/119 [00201 ] 7-F luoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 Hindazol 6b [00202] 5-Bromo-7-fluoro-1H-indazol 6a (1,27 g, 5,90 mmol, preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente WO2012037410), o composto 5a (2,25 g, 8,86 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (432 mg, 0.56 mmol) e acetato de potássio (1,74 g, 17,7 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 40 mL de glicol dimetil éter sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 80°C, e agitada durante 12 horas. A reação foi interrompida. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com 10 mL de acetato de etila, e filtrada. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel com sistema eluente B para obter o composto do título 6b (1,178 g, produção: 76,0%).
[00203] EM m/z (ESI): 263,2 [M+1]
Etapa 2 [00204] 8-(7-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c] pirimidin-5-amina 6 [00205] O Composto 2c (117 mg, 0,348 mmol), 6b (100 mg, 0,382 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (25 mg, 0,034 mmol) e carbonato de potássio (192 mg, 1,387 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 10 mL de uma solução mista de 1,4dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mL*3). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 6 (13 mg, produção: 10,8%).
[00206] EM m/z (ESI): 346,4 [M+1]
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57/119 [00207] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 13,65 (brs, 1H), 9.34 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,23-7,22 (m, 3H), 7,05-7,02 (m, 1H).
Exemplo 7 [00208] 8-(8-Fluoroquinolin-6-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin5-amina 7
Figure BR112019017108A2_D0036
Legenda: Etapa
Etapa 1 [00209] 8-Fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)quinolina 7b [00210] 6-Bromo-8-fluoroquinolina 7a (226 mg, 1,00 mmol, preparada de acordo com o método conhecido descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(10), 4066-4084), o composto 5a (305 mg, 1,20 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (146 mg, 0,20 mmol) e acetato de potássio (294 mg, 3,00 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 10 mL de glicol dimetil éter sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 80°C, e agitada durante 12 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por instrumento de rápida preparação CombiFlash com sistema eluente B para obter o composto do título 7b (220 mg, produção: 80,1%).
[00211] EM m/z (ESI): 274,1 [M+1]
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Etapa 2 [00212] 8-(8-Flu oroqu inol in-6-i l)-7-fen i l-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] pirimid in5-amina 7 [00213] Composto 2c (100 mg, 0,345 mmol), 7b (100 mg, 0,414 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (25 mg, 0,034 mmol) e carbonato de potássio (143 mg, 1,034 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 6 mL de uma solução mista de 1,4dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 3 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (40 mL*4). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 7 (20 mg, produção: 16,3%).
[00214] EM m/z (ESI): 357,2 [M+1] [00215] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,38 (s, 1H), 8,94-8,93 (m, 1H), 8,35-8,33 (m, 1H), 8,26 (brs, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 3H).
Exemplo 8 [00216] 8-(2-Metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-(5-metilfuran-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 8
F __/
4^0 y^N Γ If n^n nh2
Figure BR112019017108A2_D0037
Figure BR112019017108A2_D0038
Legenda: Etapa
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Etapa 1 [00217] 5-Bromo-4-cloro-6-(5-metilfuran-2-il)pirimidin-2-amina 8c [00218] 5-Bromo-4,6-dicloropirimidin-2-amina 8a (5 g, 20,585 mmol, preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente US20100331294), 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano 8b (4,283 g, 20,585 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Organometallics, 2015, 34(7), 13071320), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (1,506 g, 2,058 mmol) e carbonato de potássio (8,535 g, 61,756 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 150 mL de uma solução mista de 1,4dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio, e agitada durante 2 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 200 mL de água e extraída com acetato de etila (200 mLx3). A fase orgânica foi adicionada com dióxido de silício de 100 a 200 malhas, e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por instrumento de rápida preparação CombiFlash com sistema eluente B para obter o composto do título 8c (2,0 g, produção: 33,7%).
[00219] EM m/z (ESI): 288,2 [M+1 ]
Etapa 2 [00220] 5-Bromo-4-hidrazinil-6-(5-metilfuran-2-il)pirimidin-2-amina
8d [00221] O Composto 8c (1,88 g, 6,516 mmol) e 15 mL de 85% de hidrato de hidrazina foram dissolvidos sucessivamente em 120 mL de etanol. A solução de reação foi agitada durante 17 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi filtrada. A massa filtrada foi secada para obter o composto do título bruto 8d (1,5 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00222] EM m/z (ESI): 284,3 [M+1]
Etapa 3
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60/119 [00223] 8-Bromo-7-(5-metilfuran-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin5-amina 8e [00224] O produto bruto 8d (1,5 g, 5,279 mmol) foi adicionado a 20 mL de ortoformiato de (tri)etila. A solução de reação foi agitada a 140°C durante 15 minutos. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrada foi lavada com n-hexano (20 mL*2), e secada para obter o composto do título bruto 8e (1,13 g, produção: 72,8%).
[00225] EM m/z (ESI): 294,3 [M+1]
Etapa 4 [00226] 8-(2-Metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-(5-metilfuran-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 8 [00227] O produto bruto 8e (140 mg, 0,476 mmol), 2-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina 8f (205 mg, 0,714 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(5), 1898-1903), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (35 mg, 0,048 mmol) e carbonato de potássio (197 mg, 1,428 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 6 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2,5 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (50 mL*3). A fase orgânica foi comcentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 8 (80 mg, produção: 44,9%).
[00228] EM m/z (ESI): 375,4 [M+1] [00229] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,30 (s, 1H), 8,26 (brs, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,70-6,69 (m, 1H), 6,20-6,19 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
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Exemplo 9 [00230] 7-Fen il-8-(7-(trifluorometil)-1 H-indazol-5-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 9
Step 1
Br
H N
O
Legenda: Etapa
Etapa 1 [00231 ] 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7(trifluorometil)-l H-indazol 9b [00232] 5-Bromo-7-(trifluorometil)-1/-/-indazol 9a (0,5 g, 1,88 mmol, preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente WO2012056372), composto 5a (575 mg, 2,26 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (275 mg, 0,38 mmol) e acetato de potássio (554 mg, 5,66 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 10 mL de glicol dimetil éter sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 80°C, e agitada durante 2 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por instrumento de rápida preparação CombiFlash com sistema eluente C para obter o composto do título 9b (270 mg, produção: 45,9%).
[00233] EM m/z (ESI): 313,2 [M+1 ]
Etapa 2 [00234] 7-Fen il-8-(7-(trifluorometil)-1 H-indazol-5-il)Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 81/150
62/119 [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 9 [00235] O Composto 2c (117 mg, 0,348 mmol), 9b (35 mg, 0,11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (25 mg, 0,035 mmol) e carbonato de potássio (192 mg, 1,387 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 5 mL de uma solução mista de 1,4dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 10 mL de água e extraída com uma solução mista de diclorometano e metanol (V/V=8:1) (20 mLx3). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 6 (10 mg, produção: 22%).
[00236] EM m/z (ESI): 396,4 [M+1] [00237] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 13,66 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,25-8,09 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 3H). Exemplo 10 [00238] 8-(1 H-in dazol-5-il)-7-fen il-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c]pirim id in-5amina 10
Ν=^ 10
Br.
B'0·
O-V [00239] O Composto 2c (140 mg, 0,482 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 10a (141 mg, 0,579 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(9), 3856-3873), [1 ,T-bis(dife
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63/119 nilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (35 mg, 0,048 mmol) e carbonato de potássio (200 mg, 1,448 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 12 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 3 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com uma solução mista de diclorometano e água (V/V=8:1) (30 mL*3). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 10 (8,6 mg, produção: 5,4%).
[00240] EM m/z (ESI): 328,1 [M+1] [00241] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 13,05 (brs, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,05-8,01 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,53-7,41 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,20-7,07 (m, 4H).
Exemplo 11 [00242] 8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 11
Figure BR112019017108A2_D0039
Figure BR112019017108A2_D0040
[00243] Composto 2c (100 mg, 0,345 mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 11a (91 mg, 0,414 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Organic Letters, 2009, 11(16), 3586-3589), [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (25 mg, 0,034 mmol) e carbonato de potássio (143 mg,
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1,034 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 6 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 3 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mLx3). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 11 (27 mg, produção: 24,8%).
[00244] EM m/z (ESI): 317,5 [M+1] [00245] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,35 (s, 1H), 8,25 (brs, 2H), 7,32-7,30 (m, 5H), 6,97 (s, 2H), 2,32 (s, 6H).
Exemplo 12 [00246] 8-(2-Metilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 12
Figure BR112019017108A2_D0041
[00247] O Composto 2c (100 mg, 0,345 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 12a (91 mg, 0,414 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(11), 4133-4136), [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (25 mg, 0,034 mmol) e carbonato de potássio (143 mg, 1,034 mmol) foram dissolvidos sucessivamente em 6 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi
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65/119 aquecida para 90°C, e agitada durante 3 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mL*3). A fase orgânica foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 12 (6,8 mg, produção: 6,5%).
[00248] EM m/z (ESI): 303,4 [M+1] [00249] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,35 (s, 1H), 8,29-8,26 (m, 3H), 7,32-7,25 (m, 6H), 6,99 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
Exemplo 13 [00250] 5-Amino-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-8-carbonitrila
Figure BR112019017108A2_D0042
[00251] O Composto 2c (1,0 g, 3,45 mmol), cianeto de zinco (484 mg, 4,13 mmol), zinco (22 mg, 0,34 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (124 mg, 0,17 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (156 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de A/,/V-dimetilformamida sob uma atmosfera de argônio, e agitados a 60°C durante 12 horas. Após conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de celite, e a massa filtrada foi lavada com metanol. O filtrado foi adicionado com 30 mL de água, e extraído com uma solução mista de diclorometano e metanol (V/V=8:1) (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto
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66/119 de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com sistema eluente A para obter o composto do título 13 (650 mg, produção: 80,0%).
[00252] EM m/z (ESI): 237,0 [M+1] [00253] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,24 (brs, 1H), 8,83 (brs, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 3H).
Exemplo 14 [00254] 7-(4-Clorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 14
Cl F O [ if rf'N nh2
Figure BR112019017108A2_D0043
Figure BR112019017108A2_D0044
Etapa 1 [00255] 5-Bromo-4-cloro-6-(4-clorofenil)pirimidin-2-amina 14b [00256] 4-Cloro-6-(4-clorofenil)pirimidin-2-amina 14a (11 g, 38,03 mmol, preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente DE102006008880A1) e /V-bromossuccinimida (7,11 g, 39,93 mmol) foram dissolvidos em 300 mL de A/,/V-dimetilformamida. Após a conclusão da adição, a solução de reação foi agitada durante 2 horas. A solução de reação foi adicionada com 1 L of água, e extraída com acetato de etila (300 mL*4). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturado
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67/119 (200 ml_x2) sucessivamente, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas para coletar o filtrado. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida para obter o composto do título bruto 14b (12 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00257] EM m/z (ESI): 318,2 [M+1 ]
Etapa 2 [00258] 5-Bromo-4-(4-clorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina 14c [00259] O composto bruto 14b (12 g, 37,62 mmol) e 40 mL de 85% de hidrato de hidrazina foram dissolvidos sucessivamente em 400 mL de etanol. A solução de reação foi agitada durante 17 horas. A solução de reação foi filtrada, e a massa filtrada foi lavada com etanol (50 mL) e n-hexano (100 mL*2) sucessivamente. A massa filtrada foi coletada e secada para obter o composto do título bruto 14c (10,28 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00260] EM m/z (ESI): 314,3 [M+1]
Etapa 3 [00261 ] 8-Bromo-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirim id in-5amina 14d [00262] O composto bruto 14c (2 g, 6,36 mmol) e 1,16 mL de ortoformiato de (tri)etila (1,04 g, 6,99 mmol) foram adicionados a 50 mL de etanol. A solução de reação foi agitada sob refluxo durante 4 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com 51 mL de uma solução mista de etanol e n-hexano (V/V = 1:50), agitado e filtrado. A massa filtrada foi coletada para obter o composto do título 14d (2 g, produção: 96,9%).
[00263] EM m/z (ESI): 324,3 [M+1]
Etapa 4 [00264] 7-(4-Clorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 14
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68/119 [00265] O Composto 14d (250 mg, 770,27 pmol), o composto 1c (265,36 mg, 924,32 pmol), [1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (56,36 mg, 77,03 pmol) e carbonato de potássio (319,36 mg, 2,31 mmol) foram adicionados sucessivamente a 10 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por instrumento de rápida preparação CombiFlash com sistema eluente B. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluição: bicarbonate de sódio, água, acetonitrila) para obter o composto do título 14 (64,4 mg, produção: 20,7%).
[00266] EM m/z (ESI): 405,5 [M+1 ] [00267] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,39 (s, 1H), 8,46 (brs, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 4H), 2,50 (s, 3H).
Exemplo 15 [00268] 8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pirimidin-5-amina 15
Cl
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Figure BR112019017108A2_D0045
Legenda: Etapa
Etapa 1 [00269] 4-Cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina 15c [00270] 4,6-Dicloropirimidin-2-amina 15a (10 g, 60,98 mmol,
Adamas Reagent Ltd.), ácido (4-fluorofenil)borônico 15b (8,53 g, 60,98 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), [1,1 -bis(difenilfosfino) ferro ceno]dicloropaládio (4,46 g, 6,10 mmol) e carbonato de potássio (16,83 g, 121,96 mmol) foram adicionados sucessivamente a 250 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 60°C, e agitada durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com 300 mL de água, e extraída com acetato de etila (150 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel com sistema eluente B para obter o composto do título 15c (11,0 g, produção: 76,0%).
[00271 ] EM m/z (ESI): 224,3 [M+1 ]
Etapa 2 [00272] 5-Bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina 15d [00273] O Composto 15c (11,0 g, 49,19 mmol) foi dissolvido em 100 mL de A/,/V-dimetilformamida. A solução de reação foi adicionada com
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70/119 /V-bromossuccinimida (8,75 g, 49,19 mmol) em bateladas, e agitada durante 1 hora. A solução de reação foi adicionada com 400 mL de água, e extraída com acetato de etila (100 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturado (200 mL) sucessivamente, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas para coletar o filtrado. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida para obter o composto do título bruto 15d (6,0 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00274] EM m/z (ESI): 301,9 [M+1 ]
Etapa 3 [00275] 5-Bromo-4-(4-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina 15e [00276] O composto bruto 15d (5,5 g, 18,18 mmol) e 10 mL de 85% de hidrato de hidrazina foram dissolvidos sucessivamente em 20 mL de etanol. A solução de reação foi agitada sob refluxo durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e agitada durante 0,5 hora. A solução de reação foi filtrada, e a massa filtrada foi lavada com etanol (3 mL*2) e dietil éter (3 mL*2) sucessivamente. A massa filtrada foi coletada e secada in vacuum para obter o composto do título bruto 15e (4,4 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
EM m/z (ESI): 298,1 [M+1]
Etapa 4
8-Bromo-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 15f [00277] O composto bruto 15e (500 mg, 1,68 mmol) e ortoformiato de (tri)etila (497 mg, 3,35 mmol) foram adicionados sucessivamente a 20 mL de etanol. A solução de reação foi aquecida para refluxo durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrada foi lavada com 2 mL de etanol uma vez, e em seguida coletada para obter o composto do título bruto
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15f (460 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00278] EM m/z (ESI): 307,9 [M+1]
Etapa 5 [00279] 8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 15 [00280] O composto bruto 15f (120 mg, 389,47 pmol), composto 4a (138,24 mg, 545,26 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (28,50 mg, 38,95 pmol) e carbonato de potássio (161,48 mg, 1,17 mmol) foram adicionados sucessivamente a 6,0 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com 50 mL de água, e extraída com acetato de etila (30 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluição: bicarbonate de sódio, água, acetonitrila) para obter o composto do título 15 (22 mg, produção: 15,9%).
[00281] EM m/z (ESI): 355,1 [M+1] [00282] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,35 (s, 1H), 8,38 (brs, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Exemplo 16 [00283] 7-(4-Fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 16
N
N
NZ N
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Figure BR112019017108A2_D0046
Figure BR112019017108A2_D0047
[00284] O Composto 15f (100 mg, 324,56 pmol), o composto 1c (111,81 mg, 389,47 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (23,73 mg, 32,46 pmol) e carbonato de potássio (89,71 mg, 649,12 pmol) foram adicionados sucessivamente a 6,0 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com 20 mL de água, e extraída com acetato de etila (10 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluição: bicarbonato de sódio, água, acetonitrila) para obter o composto do título 16 (34 mg, produção: 26,9%).
[00285] EM m/z (ESI): 389,4 [M+1] [00286] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,35 (s, 1H), 8,40 (brs, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Exemplo 17 [00287] 8-(2-Metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2c]pirimidin-5-amina 17
Figure BR112019017108A2_D0048
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Figure BR112019017108A2_D0049
17a 17b 17c 17d 17e 17
Legenda: Etapa
Etapa 1 [00288] 5-Bromo-2-(metiltio)-6-fenilpirimidin-4-amina 17b [00289] 2-(Metiltio)-6-fenilpirimidin-4-amina 17a (1,2 g, 5,5 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1981, 29(4), 948-54) e /V-bromossuccinimida (1,1 g, 6,1 mmol) foram adicionados sucessivamente a 20 mL de A/,A/-dimetilformamida. A solução de reação foi agitada durante 1 hora. A solução de reação foi adicionada com água, e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida para obter o composto do título bruto 17b (550 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00290] EM m/z (ESI): 296,0 [M+1]
Etapa 2 [00291 ] 8-Bromo-5-(metiltio)-7-fenilimidazo[1,2-c] pirimid in a 17c [00292] O composto bruto 17b (250 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em 10 mL de 1,4-dioxano. A solução de reação foi adicionada gota a gota com cloroacetaldeído (249 mg, 1,27 mmol), e agitados a 90°C durante 36 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com solução de bicarbonato de sódio saturado, e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por
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74/119 cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 17c (195 mg, produção: 72%).
[00293] EM m/z (ESI): 320,1 [M+1]
Etapa 3 [00294] 8-Bromo-5-(metilsulfonil)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina 17d [00295] O Composto 17c (195 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano. A solução de reação foi adicionada com ácido m-cloroperoxibenzoico (316 mg, 1,83 mmol) em bateladas, e agitada durante 3 horas. A solução de reação foi adicionada com solução de bicarbonato de sódio saturado, e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida para obter o composto do título bruto 17d (210 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00296] EM m/z (ESI): 352,1 [M+1]
Etapa 4 [00297] 8-Bromo-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 17e [00298] O composto bruto 17d (210 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em 10 mL de 1,4-dioxano. A solução de reação foi adicionada gota a gota com 1 mL de 30% ammonia, e agitada durante 1 hora. A solução de reação foi adicionada com água, e extraída com uma solução mista de diclorometano e metanol (V/V=10:1) três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 17e (172 mg, produção: 46%).
[00299] EM m/z (ESI): 289,1 [M+1]
Etapa 5
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75/119 [00300] 8-(2-Metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2c]pirimidin-5-amina 17 [00301] O Composto 17e (80 mg, 0,28 mmol), o composto 1c (95 mg, 0,332 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (20 mg, 28 pmol) e carbonato de potássio (87 mg, 0,56 mmol) foram adicionados sucessivamente a 10 mL de uma solução mista de 1,4dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com água, e extraída com uma solução mista de diclorometano e metanol (V/V=8:1) três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 17 (15 mg, produção: 14%).
[00302] EM m/z (ESI): 370,1 [M+1] [00303] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,02 (s, 1H), 7,99 (brs, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (brs, 5H), 2,45 (s, 3H).
Exemplo 18 [00304] 7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 18
N NH.
N z N NH.
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F
Figure BR112019017108A2_D0050
18a 18b
Figure BR112019017108A2_D0051
Legenda da figura: Etapa
Etapa 1 [00305] 4-Cloro-6-(2,4-difluorofenil)pirimidin-2-amina 18b [00306] O Composto 15a (11 g, 63,72 mmol), ácido (2,4-difluorofenil)borônico 18a (10,06 g, 63,72 mmol, Shanghai Bepharm Ltd.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (4,66 g, 6,37 mmol) e carbonato de potássio (26,42 g, 191,17 mmol) foram adicionados sucessivamente a 500 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=4:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi separado em duas fases. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas, e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel com sistema eluente B para obter o composto do título 18b (14,04 g, produção: 91,2%).
[00307] EM m/z (ESI): 242,3 [M+1]
Etapa 2 [00308] 5-Bromo-4-cloro-6-(2,4-difluorofenil)pirimidin-2-amina 18c [00309] O Composto 18b (14,04 g, 58,11 mmol) foi dissolvido em 300 mL de A/,A/-dimetilformamida. A solução de reação foi adicionada com /V-bromossuccinimida (11,38 g, 63,92 mmol), e agitada durante 1 hora. A solução de reação foi vertida em 1 L de água, agitada durante 30 minutos, e filtrada. A massa filtrada foi coletada e secada em vácuo para obter o composto do título bruto 18c (16 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00310] EM m/z (ESI): 320,0 [M+1 ]
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77/119
Etapa 3 [00311 ] 5-Bromo-4-(2,4-difluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina
18d [00312] O composto bruto 18c (16 g, 49,92 mmol) foi dissolvido em 250 mL de etanol. A solução de reação foi adicionada com 50 mL de 85% de hidrato de hidrazina, e agitada durante 17 horas. A solução de reação foi filtrada. A massa filtrada foi lavada com etanol (20 mL*2) e n-hexano (20 mL*2) sucessivamente, e secada para obter o composto do título 18d (12 g, produção: 76,1%).
[00313] EM m/z (ESI): 316,0 [M+1 ]
Etapa 4 [00314] 8-Bromo-7-(2,4-difluorofenil)-[1,2,4]triazo lo[4,3-c] pirimid i n-5amina 18e [00315] O Composto 18d (4 g, 12,65 mmol) e ortoformiato de (tri)etila (2,25 g, 15,18 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de etanol. A solução de reação foi agitada sob refluxo durante 2 horas. A reação foi interrompida, e a solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sobre pressão reduzida. O residue resultante foi suspenso em 5 mL de etanol durante 0,5 hora, e filtrado. A massa filtrada foi lavada com dietil éter anidroso (10 mL*2), e secada para obter o composto do título 18e (3,85 g, produção: 93,4%).
[00316] EM m/z (ESI): 326,2 [M+1 ]
Etapa 5 [00317] 7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 18 [00318] O Composto 18e (110 mg, 337,32 pmol), o composto 1c (145,26 mg, 505,98 pmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (24,7 mg, 33,73 pmol) e carbonato de potássio (93,1 mg, 674,64 pmol) foram adicionados sucessivamente a 12 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio.
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A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com água, e extraída com acetato de etila (20 ml_*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluição: bicarbonato de sódio, água, acetonitrila) para obter o composto do título 18 (31 mg, produção: 22,6%).
[00319] EM m/z (ESI): 407,4 [M+1 ] [00320] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1H), 8,50 (brs, 2H), 7,55 (brs, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Exemplo 19 [00321 ] 8-(2,6-D i metilpirid in-4-il)-7-(2-fluorofen il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 19
Figure BR112019017108A2_D0052
Legenda: Etapa
Etapa 1 [00322] 5-Bromo-4-cloro-6-(2,4-difluorofenil)pirimidin-2-amina 19b [00323] 4-Cloro-6-(2-fluorofenil)pirimidin-2-amina 19a (1,5 g, 6,71 mmol, preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente WO 2014162039ΑΓ) foi dissolvido em 20 mL de Λ/,Λ/
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79/119 dimetilformamida. A solução de reação foi adicionada com Λ/bromossuccinimida (1,31 g, 7,38 mmol), e agitada durante 1 hora. A solução de reação foi adicionada com 120 mL de água, agitada e filtrada. A massa filtrada foi coletada e secada em vácuo para obter o composto do título bruto 19b (1,9 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00324] EM m/z (ESI): 301,9 [M+1 ]
Etapa 2 [00325] 5-Bromo-4-(2-fluorofenil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina 19c [00326] O composto bruto 19b (1,9 g, 6,28 mmol) foi dissolvido em 30 mL de etanol. A solução de reação foi adicionada com 85% de hidrato de hidrazina (125,61 mmol, 7,18 mL), e agitada a 60°C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada. A massa filtrada foi lavada com etanol (20 mL*2), e secada para obter o composto do título 19c (1,7 g, produção: 90,8%).
[00327] EM m/z (ESI): 297,8 [M+1]
Etapa 3 [00328] 8-Bromo-7-(2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 19d [00329] O Composto 19c (1,7 g, 5,70 mmol) foi adicionado a 10 mL de ortoformiato de (tri)etila. A solução de reação foi agitada a 130°C durante 0,5 hora. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrada foi adicionada com acetato de etila, agitado e filtrado. A massa filtrada foi secada para obter o composto do título 19d (1,1 g, produção: 62,6%).
[00330] EM m/z (ESI): 307,9 [M+1]
Etapa 4 [00331 ] 8-(2,6-D i metilpirid in-4-il)-7-(2-fluorofen il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 19 [00332] O Composto 19d (200 mg, 649,12 pmol), o composto 11a
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80/119 (151,32 mg, 649,12 pmol), [1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (47,45 mg, 64,91 pmol) e carbonato de potássio (179,16 mg, 1,30 mmol) foram adicionados sucessivamente a 12 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 80°C, e agitada durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com água, e extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluição: bicarbonato de sódio, água, acetonitrila) para obter o composto do título 19 (26 mg, produção: 12%).
[00333] EM m/z (ESI): 335,4 [M+1] [00334] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,38 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,41 (brs, 2H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 20 [00335] 8-(2-(Difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(2,4-difluorofenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 20
Figure BR112019017108A2_D0053
Figure BR112019017108A2_D0054
20a 18e
Figure BR112019017108A2_D0055
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81/119 [00336] 2-(Difluorometil)-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 20a (247,56 mg, 919,96 pmol, preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente WO2011095625A1), o composto 18e (200 mg, 613,31 pmol), [1 ,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (44,88 mg, 61,33 pmol) e carbonato de potássio (254,29 mg, 1,84 mmol) foram adicionados sucessivamente a 12 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 90°C, e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por instrumento de rápida preparação CombiFlash com sistema eluente B. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluição: bicarbonato de sódio, água, acetonitrila) para obter o composto do título 20 (26 mg, produção: 12%).
[00337] EM m/z (ESI): 389,5 [M+1] [00338] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,40 (s, 1H), 8,44 (brs, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,40-7,18 (m, 4H), 6,96-6,69 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).
Exemplo 21 [00339] 8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-2-metil-7-fenilimidazo[1,2c]pirimidin-5-amina 21
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82/119
Figure BR112019017108A2_D0056
Figure BR112019017108A2_D0057
21g 21
Legenda: Etapa
Etapa 1 [00340] 2-((2-(Metiltio)-6-fenilpirimidin-4-il)amino)propan-1 -ol 21 b [00341] 4-Cloro-2-metiltio-6-fenil-pirimidina 21a (1,5 g, 6,34 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Tetrahedron, 1994, 50(34), 10299-308) foi dissolvido em 40 mL de acetonitrila. A solução de reação foi adicionada com 2-aminopropan-1ol (713,91 mg, 9,50 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (1,64 g, 12,67 mmol), e agitada a 75°C durante 72 horas. A solução de reação foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com sistema eluente A para obter o composto do título 21b (1,5 g, produção: 86%).
[00342] EM m/z (ESI): 276,2 [M+1]
Etapa 2 [00343] 2-((5-Bromo-2-(metiltio)-6-fenilpirimidin-4-il)amino)propan-1ol 21c [00344] O Composto 21b (1,5 g, 5,45 mmol) foi dissolvido em 30 mL de A/,A/-dimetilformamida. A solução de reação foi adicionada com /V-bromossuccinimida (969,50 mg, 5,45 mmol) em bateladas, e agitada durante 1 hora. A solução de reação foi adicionada com 150 mL de água, e extraída com uma solução mista de diclorometano e metanol
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83/119 (V/V=8:1) três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução de cloreto de sódio saturado sucessivamente, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com sistema eluente A para obter o composto do título 21c (1,2 g, produção: 62,2%).
[00345] EM m/z (ESI): 354,1 [M+1]
Etapa 3 [00346] 8-Bromo-2-metil-5-(metiltio)-7-fenil-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]pirimidina 21d [00347] O Composto 21c (2,3 g, 6,49 mmol) foi dissolvido em 40 mL de diclorometano. A solução de reação foi adicionada com trietilamina (983,59 mg, 9,74 mmol), adicionada gota a gota com cloreto de metanossulfonila (892,44 mg, 7,79 mmol), e agitada durante a noite. A solução de reação foi adicionada com solução de bicarbonato de sódio saturado, e extraída com diclorometano três vezes (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com sistema eluente A para obter o composto do título 21 d (1,2 g, produção: 55%).
[00348] EM m/z (ESI): 336,0 [M+1]
Etapa 4 [00349] 8-Bromo-2-metil-5-(metiltio)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina
21e [00350] O Composto 21d (1,2 g, 3,57 mmol) foi adicionado a 1,4dioxano. A solução de reação foi adicionada com dióxido de mangânes (3,14 g, 35,69 mmol), e agitada a 90°C durante 36 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e filtrada através de celite. A massa filtrada foi lavada com metanol, e o filtrado foi concen
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84/119 trado sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com sistema eluente A para obter o composto do título 21 e (750 mg, produção: 62,9%).
[00351] EM m/z (ESI): 334,1 [M-1]
Etapa 5 [00352] 8-Bromo-2-metil-5-(metilsulfonil)-7-fenilimidazo[1,2c]pirimidina 21f [00353] O Composto 21 e (320 mg, 957,41 pmmol) foi dissolvido em 5 mL de ácido trifluoroacético. A solução de reação foi adicionada gota a gota com peróxido de hidrogênio (0,5 mL, 957,41 pmmol), e agitada durante 1 hora. A solução de reação foi neutralizada com solução de carbonato de sódio saturado, e extraída com diclorometano (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida para obter o composto do título bruto 21 f (350 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 6 [00354] 8-Bromo-2-metil-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 21 g [00355] O composto bruto 21f (350 mg, 955,68 pmmol) foi dissolvido em 10 mL de 1,4-dioxano. A solução de reação foi adicionada com mono-hidrato de amônia (1,0 mL, 955,68 pmmol), e agitada a 40°C durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sobre pressão reduzida, adicionada com água, e extraída com uma solução mista de diclorometano e metanol (V/V=8:1) três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 21g (215 mg, produção: 74,2%).
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Etapa 7 [00356] 8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-2-metil-7-fenilimidazo[1,2c]pirimidin-5-amina 21 [00357] O Composto 21g (215 mg, 709,20 pmmol), composto 11a (247,99 mg, 1,06 mmol), [1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (51,84 mg, 70,92 pmmol) e bicarbonate de sódio (131,06 mg, 1,56 mmol) foram adicionados sucessivamente a 12 mL de uma solução mista de 1,4-dioxano e água (V/V=5:1) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 80°C, e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com água, e extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluição: bicarbonate de sódio, água, acetonitrila) para obter o composto do título 21 (45 mg, produção: 19,3%).
[00358] EM m/z (ESI): 330,4 [M+1] [00359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,24 (s, 3H), 6,89 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 22 [00360] 8-(2-Metil-6-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)piridin-4-il)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 22
Figure BR112019017108A2_D0058
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Figure BR112019017108A2_D0059
Legenda: Etapa
Etapa 1 [00361] 1-Metil-4-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperazine 22c [00362] 2-(Clorometil)-6-metilpiridina 22b (1 g, 7,06 mmol) e carbonato de potássio (1,46 g, 10,59 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de acetonitrila. A solução de reação foi adicionada com 1metilpiperazine 22a (848,57 mg, 8,47 mmol, 939,72 uL), e agitada a 80°C durante 17 horas. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de silica gel com sistema eluente A para obter o composto do título 22c (1 g, produção: 69%).
[00363] EM m/z (ESI): 206,4 [M+1]
Etapa 2 [00364] 1-Metil-4-((6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)piridin-2-il)metil)piperazina 22d [00365] O Composto 22c (1 g, 4,87 mmol), o composto 5a (146,13 pmmol) e dímero de (1,5-ciclo-octadieno)(metóxi)irídio (I) (78,44 mg, 292,26 pmmol) foram dissolvidos em 40 mL de n-hexano sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi agitada a 80°C durante 17 horas. A solução de reação foi concentrada sobre pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna de silica gel com sistema eluente B para obter o composto do título 22d (217 mg, produção: 13,5%).
[00366] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 5, o material de partida 5b na etapa 1 foi substituído com 22d, consequentemente, o composto do título 22 (27,6 mg) foi preparado.
[00367] EM m/z (ESI): 415,5 [M+1 ]
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87/119 [00368] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,34 (s, 1H), 8,26 (brs, 2H), 7,32-7,28 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 8H).
Exemplo 23 [00369] 8-(2-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 23
Cl [00370] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 4, o material de partida 4a na etapa 1 foi substituído com 2-cloro-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina 23a (preparado de acordo com o método conhecido descrito em Research on Chemical Intermediates, 2013, 39(4), 1917-1926), consequentemente, o composto do título 23 (11,8 mg) foi preparado.
[00371 ] EM m/z (ESI): 391,4 [M+1 ] [00372] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,40 (s, 1H), 8,58 (brs, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 5H).
Exemplo 24 [00373] 8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin5-amina 24
Cl [00374] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 17, o material de partida 1c na etapa 5 foi substituído com o composto 4a, consequentemente, o composto do título 24 (32 mg) foi preparado.
[00375] EM m/z (ESI): 336,4 [M+1]
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88/119 [00376] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 2H),
7,55 (s, 1H), 7,31 (s, 5H), 7,14 (d, 2H), 2,33 (s, 3H).
Exemplo 25 [00377] 8-(2-Metóxi-6-metilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 25
Figure BR112019017108A2_D0060
[00378] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 4, o material de partida 4a na etapa 1 foi substituído com 2-metóxi-6-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 25a (preparado de acordo com o método conhecido descrito em Chemistry - A European Journal, 2017, 23(24), 5663-5667), consequentemente, o composto do título 25 (11,8 mg) foi preparado.
[00379] EM m/z (ESI): 333,2 [M+1] [00380] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,33 (s, 1H), 8,24 (brs, 2H), 7,36-7,29 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 26 [00381 ] 8-(2-Etil-6-metilpirid in-4-il)-7-fen il-[ 1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 26
Figure BR112019017108A2_D0061
Figure BR112019017108A2_D0062
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89/119 [00382] 2-Etil-6-metilpiridina 26a (1 g, 8,25 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), o composto 5a (2,31 g, 9,08 mmol), (1Z,5Z)-cicloocta1,5-dieno;irídio;metiloxônio (164,10 mg, 247,57 pmmol) e 4-ferc-butil-2(4-ferc-butil-2-piridil)piridina (588 mg, 6,00 mmol) foram adicionados sucessivamente a 40 mL de n-hexano sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 80°C, e agitada durante 17 horas. A solução de reação foi concentrada sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel com sistema eluente B para obter 2-etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina 26b (809 mg, produção: 39,7%).
[00383] EM m/z (ESI): 248,2 [M+1] [00384] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 4, o material de partida 4a na etapa 1 foi substituído com 26b, consequentemente, o composto do título 26 (136,6 mg) foi preparado.
[00385] EM m/z (ESI): 331,1 [M+1 ] [00386] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,35 (s, 1H), 8,25 (brs, 2H), 7,32-7,28 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,57-2,55 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,03-1,00 (m, 3H).
Exemplo 27 [00387] 8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pirimidin-5-amina 27
Cl
N NH N=^ [00388] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 19, o material de partida 11a na etapa 4 foi substituído com o composto 4a, consequentemente, o composto do título 27 (73 mg) foi preparado.
[00389] EM m/z (ESI): 355,4 [M+1] [00390] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,39 (s, 1H), 8,44 (s, 2H),
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7,49-7,45 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,11 (s, 1H),
2,33 (s, 3H).
Exemplo 28 [00391 ] 8-(2,6-Dimetilpirid in-4-il)-7-(4-fluorofen il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 28
Figure BR112019017108A2_D0063
[00392] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 15, o material de partida 4a na etapa 5 foi substituído com o composto 11a, consequentemente, o composto do título 28 (38 mg) foi preparado.
[00393] EM m/z (ESI): 335,4 [M+1] [00394] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,34 (s, 1H), 8,24 (brs, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 2,33 (s, 6H).
Exemplo 29 [00395] 7-(3-Fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 29
Figure BR112019017108A2_D0064
[00396] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 15, o material de partida 15b na etapa 1 foi substituído com ácido (3-fluorofenil)
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91/119 borônico 29a, consequentemente, o composto 8-bromo-7-(3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 29b foi preparado;
[00397] O material de partida 4a na etapa 5 de Exemplo 15 foi substituído com o composto 1c, consequentemente, o composto do título 29 (28 mg) foi preparado.
[00398] EM m/z (ESI): 389,4 [M+1] [00399] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,39 (s, 1H), 8,46 (brs, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,107,08 (m, 1H), 2,49 (s, 3H).
Exemplo 30 [00400] 8-(2-Ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 30
Nz N NH. N=^ [00401] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 11, o material de partida 11a na etapa 1 foi substituído com 2-ciclopropil-6-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 30a (preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente WO2011070131A1), consequentemente, o composto do título 30 (43 mg) foi preparado.
[00402] EM m/z (ESI): 343,2 [M+1] [00403] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,34 (s, 1H), 8,23 (brs, 2H), 7,47-7,31 (m, 5H), 6,92-6,87 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 1H), 0,84-0,72 (m, 4H).
Exemplo 31 [00404] 8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5amina 31
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Figure BR112019017108A2_D0065
[00405] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 17, o material de partida 1c na etapa 5 foi substituído com o composto 11a, consequentemente, o composto do título 31 (40 mg) foi preparado.
[00406] EM m/z (ESI): 316,4 [M+1] [00407] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,00 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,26-7,25 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 32 [00408] 8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)imidazo[ 1,2-c] pirimidin-5-amina 32
Figure BR112019017108A2_D0066
[00409] 6-Cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amina 32a (2,0 g, 11,39 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) e ácido (4-fluorofenil)borônico (2,39 g, 17,08 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tolueno sob uma atmosfera de argônio. Tetra(trifenilfosfine)paládio (657,60 mg, 569,35 pmmol), carbonato de sódio (2,41 g, 22,77 mmol) e 10 mL de água
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93/119 foram adicionados sucessivamente. A solução de reação foi agitada a 90°C durante 3 horas, em seguida adicionada com água, e extraída com acetato de etila três vezes (50 ml_x3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio aquoso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado com metanol, agitado e filtrado. A massa filtrada foi coletada para obter 6-(4fluorofenil)-2-(metiltio)pirimidin-4-amina 32b (1,3 g, produção: 48,5%). [00410] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 17, o material de partida 17a na etapa 1 foi substituído com 32b, consequentemente, 8-bromo-7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina 32c foi preparado.
[00411] O composto de partida 1c na etapa 5 de Exemplo 17 foi substituído com o composto 11a, consequentemente, o composto do título 32 (70 mg) foi preparado.
[00412] EM m/z (ESI): 334,4 [M+1 ] [00413] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,98 (d, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,28-7,08 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 2,32 (s, 6H).
Exemplo 33 [00414] 7-(2-Fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 33
F.
FT
F [00415] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 19, o material de partida 11a na etapa 4 foi substituído com o composto 1c, consequentemente, o composto do título 33 (25 mg) foi preparado.
[00416] EM m/z (ESI): 389,4 [M+1 ]
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94/119 [00417] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,43 (s, 1H), 8,48 (brs, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,157,12 (m, 1H), 2,46 (s, 3H)
Exemplo 34 [00418] 8-(2-Cloro-6-meti I pirid in-4-il)-7-(2,4-d if luorofen il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 34
Figure BR112019017108A2_D0067
[00419] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 18, o material de partida 1c na etapa 5 foi substituído com o composto 4a, consequentemente, o composto do título 34 (30,4 mg) foi preparado.
[00420] EM m/z (ESI): 373,3 [M+1] [00421] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,39 (s, 1H), 8,46 (brs, 2H), 7,55-7,54 (m, 1H), 7,25-7,14 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 35 [00422] 8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(p-tolil)-[1,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-5-amina 35
Figure BR112019017108A2_D0068
Figure BR112019017108A2_D0069
[00423] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 15, o material
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95/119 de partida 15b na etapa 1 foi substituído com ácido p-tolilborônico 35a (Shanghai Dari chemical Ltd.), consequentemente, 8-bromo-7-(p-tolil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 35b foi preparado.
[00424] O composto de partida 15f na etapa 5 de Exemplo 15 foi substituído com o composto 35b, consequentemente, o composto do título 35 (21,3 mg) foi preparado.
[00425] EM m/z (ESI): 351,1 [M+1 ] [00426] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,34 (s, 1H), 8,33 (brs, 2H), 7,26-7,13 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Exemplo 36 [00427] 8-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-clorofenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 36
Cl [00428] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 14, o composto de partida 1c na etapa 4 foi substituído com o composto 4a, consequentemente, o composto do título 36 (45,9 mg) foi preparado.
[00429] EM m/z (ESI): 371,4 [M+1 ] [00430] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,36 (s, 1H), 8,40 (brs, 2H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,20-7,18 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 37 [00431 ] 7-Fen i l-8-(pirid in-4-il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina
NZ ,N
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96/119 [00432] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 2, o composto de partida 2d na etapa 4 foi substituído com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina 37a (Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), consequentemente, o composto do título 37 (20 mg) foi preparado.
[00433] EM m/z (ESI): 289,0 [M+1] [00434] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,35 (s, 1H), 8,47-8,46 (m, 2H), 8,29 (brs, 2H), 7,33-7,29 (m, 7H).
Exemplo 38 [00435] 8-(2-Cloropiridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5amina 38 ci
N
II
N
I h n^n |\F N NH.
N=^ [00436] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 2, o composto de partida 2d na etapa 4 foi substituído com 2-cloro-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 38a (Adamas Reagent Ltd.), consequentemente, o composto do título 38 (20 mg) foi preparado.
[00437] EM m/z (ESI): 323,1 [M+1] [00438] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,36 (s, 1H), 8,40 (brs, 2H), 8,28-8,27 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 5H), 7,23-7,22 (m, 1H).
Exemplo 39 [00439] 8-(2-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-(2,4-difluorofenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 39
Cl
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97/119 [00440] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 18, o composto de partida 1c na etapa 5 foi substituído com 2-cloro-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina (preparado de acordo com o método conhecido descrito em Research on Chemical Intermediates, 2013, 39(4), 1917-1926), consequentemente, o composto do título 39 (19,8 mg) foi preparado.
[00441 ] EM m/z (ESI): 427,4 [M+1 ] [00442] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,66 (s, 1H), 8,80 (brs, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H).
Exemplo 40 [00443] 7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pirimidin-5-amina 40
N z N NH N=í [00444] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 18, o composto de partida 1c na etapa 5 foi substituído com o composto 11a, consequentemente, o composto do título 40 (40 mg) foi preparado.
[00445] EM m/z (ESI): 353,1 [M+1] [00446] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,54 (s, 1H), 8,43 (brs, 2H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 41 [00447] 7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 41
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98/119 [00448] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 18, o composto de partida 1c na etapa 5 foi substituído com o composto 25a, consequentemente, o composto do título 41 (10,6 mg) foi preparado.
[00449] EM m/z (ESI): 369,5 [M+1] [00450] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,37 (s, 1H), 8,33 (brs, 2H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Exemplo 42 [00451 ] 3-Metil-8-(2-metil-6-(trif luorometil)pirid in-4-il)-7-fen il-[ 1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 42
Figure BR112019017108A2_D0070
[00452] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 1, o composto de partida ortoformiato de (tri)etila na etapa 4 foi substituído com ortoacetato de trietila, consequentemente, o composto do título 42 (52 mg) foi preparado.
[00453] EM m/z (ESI): 385,1 [M+1] [00454] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,69 (brs, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 5H), 2,96 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Exemplo 43 [00455] 5-(5-Amino-7-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c] pi rim id in-8-i I)-1 isopropilpiridin-2(1 H)-ona 43
Figure BR112019017108A2_D0071
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99/119 [00456] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 4, o composto de partida 4a na etapa 1 foi substituído com 1-isopropil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2(1/-/)-ona 43a (preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente WO2011143426A1), consequentemente, o composto do título 43 (31 mg) foi preparado.
[00457] EM m/z (ESI): 347,1 [M+1] [00458] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,33 (s, 1H), 8,13 (brs, 2H), 7,47-7,33 (m, 7H), 6,38-6,35 (m, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 0,99-0,97 (m, 6H).
Exemplo 44 [00459] 8-(2-Ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-7-(2,4-difluorofenil)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 44 N' N NH.
N' N NH.
[00460] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 18, o composto de partida 1c na etapa 5 foi substituído com o composto 30a, consequentemente, o composto do título 44 (79,4 mg) foi preparado.
[00461 ] EM m/z (ESI): 379,5 [M+1 ] [00462] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,38 (s, 1H), 8,33 (brs, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 0,85-0,83 (m, 2H), 0,72-0,70 (m, 2H).
Exemplo 45 [00463] 7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3c] pirimidin-5-amina 45
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Figure BR112019017108A2_D0072
[00464] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 18, o composto de partida 1c na etapa 5 foi substituído com o composto 12a, consequentemente, o composto do título 45 (79,4 mg) foi preparado.
[00465] EM m/z (ESI): 339,4 [M+1] [00466] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,46 (s, 1H), 8,40 (brs, 2H), 8,31-8,30 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,22-7,11 (m, 3H), 6,98-6,97 (m, 1H), 2,39 (s, 3H).
Exemplo 46 [00467] 7-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 46
Figure BR112019017108A2_D0073
Figure BR112019017108A2_D0074
Figure BR112019017108A2_D0075
[00468] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 15, o composto de partida 15b na etapa 1 foi substituído com ácido (2-cloro-4fluorofenil)borônico (Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), consequentemente, 8-bromo-7-(2-cloro-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 46a foi preparado.
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101/119 [00469] O composto de partida 4a na etapa 5 de Exemplo 15 foi substituído com o composto 1c, consequentemente, o composto do título 46 (32 mg) foi preparado.
[00470] EM m/z (ESI): 423,3 [M+1 ] [00471] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,43 (s, 1H), 8,54 (brs, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 1H), 2,47 (s, 3H).
Exemplo 47 [00472] 8-(2-Cloro-6-(morfolinometil)piridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pirimidin-5-amina 47
Figure BR112019017108A2_D0076
[00473] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 22, o composto de partida 22c foi substituído com 4-((6-cloropiridin-2il)metil)morfolina (preparada de acordo com o método descrito no pedido de patente US20150361100A1), consequentemente, o composto do título 47 (34,8%) foi preparado.
[00474] EM m/z (ESI): 422,4 [M+1 ] [00475] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 3,35-3,28 (m, 6H), 2,11 (s, 2H), 1,901,87 (m, 4H).
Exemplo 48 [00476] 8-(2-Metil-6-(morfolinometil)piridin-4-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pirimidin-5-amina 48
Figure BR112019017108A2_D0077
[00477] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 43, o com
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102/119 posto de partida 43a na etapa 1 foi substituído com morfoline 48a, consequentemente, o composto do título 48 (30,8 mg) foi preparado.
[00478] EM m/z (ESI): 402,5 [M+1 ] [00479] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,34 (s, 1H), 8,23 (brs, 2H), 7,35-7,28 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 3,42-3,35 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,132,05 (m, 4H).
Exemplo 49 [00480] 7-(4-Cloro-2-fluorofenil)-8-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina
Figure BR112019017108A2_D0078
[00481] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 15, o composto de partida 15b na etapa 1 foi substituído com ácido (4-cloro-2fluorofenil)borônico (Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), consequentemente, 8-bromo-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 49a foi preparado.
[00482] O composto de partida 4a na etapa 5 de Exemplo 15 foi substituído com o composto 1c, consequentemente, o composto do título 49 (20 mg) foi preparado.
[00483] EM m/z (ESI): 422,7 [M+1 ] [00484] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,43 (s, 1H), 8,54 (brs, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).
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Exemplo 50 [00485] 7-(4-Cloro-2-fluorofenil)-8-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 50
Cl
Figure BR112019017108A2_D0079
[00486] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 15, o composto de partida 15b na etapa 1 foi substituído com ácido (4-cloro-2fluorofenil)borônico (Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), consequentemente, o composto do título 50 (30 mg) foi preparado.
[00487] EM m/z (ESI): 389,4 [M+1] [00488] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1H), 8,47 (brs, 2H),
7,54-7,50 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 51 [00489] 8-(2-(Difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 51
Figure BR112019017108A2_D0080
Figure BR112019017108A2_D0081
15f 20a
Figure BR112019017108A2_D0082
[00490] O Composto 15f (1,00 g, 3,25 mmol), o composto 20a (1,05 g, 3,90 mmol), [1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (238 mg,
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324,6 μιτιοΙ) e bicarbonato de sódio (682 mg, 8,11 mmol) foram adicionados sucessivamente a 55 mL de uma solução mista de 1,4dioxano e água (V/V=9:2) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi aquecida para 95°C, e agitada durante 17 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluição: bicarbonato de sódio, água, acetonitrila) para obter o composto do título 51 (50 mg).
[00491 ] EM m/z (ESI): 371,2 [M+1 ] [00492] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,37 (s, 1H), 8,38 (brs, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,986,70 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Exemplo 52 [00493] 7-(4-Clorofenil)-8-(2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 52 [00494] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 14, o composto de partida 1c foi substituído com o composto 20a, consequentemente, o composto do título 52 (32 mg) foi preparado.
[00495] EM m/z (ESI): 387,0 [M+1 ] [00496] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,37 (s, 1H), 8,39 (brs, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 4H), 6,84 (t, 1H), 2,46 (s, 3H).
Exemplo 53 [00497] 7-(4-Clorofenil)-8-(2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 53
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Figure BR112019017108A2_D0083
[00498] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 14, o composto de partida 1c foi substituído com o composto 2-(fluorometil)-6metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 53a (preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente WO201195625A1), consequentemente, o composto do título 53 (4 mg) foi preparado.
[00499] EM m/z (ESI): 369,1 [M+1] [00500] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,36 (s, 1H), 8,36 (brs, 2H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 5,42-5,30 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Exemplo 54 [00501 ] 7-(4-Clorofen il)-8-(2,6-d imetilpirid in-4-il)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c] pirimidin-5-amina 54
Figure BR112019017108A2_D0084
[00502] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 14, o composto de partida 1c foi substituído com o composto 11a, consequentemente, o composto do título 54 (47,5 mg) foi preparado.
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106/119 [00503] EM m/z (ESI): 351,1 [M+1 ] [00504] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,34 (s, 1H), 8,27 (brs, 2H), 7,39-7,33 (m, 4H), 6,96 (s, 2H), 2,34 (s, 6H).
Exemplo 55 [00505] 8-(2-(Fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 55
N NH: N=^ [00506] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 15, o composto de partida 4a foi substituído com o composto 53a, consequentemente, o composto do título 55 (20 mg) foi preparado.
[00507] EM m/z (ESI): 353,2 [M+1] [00508] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,36 (s, 1H), 8,31 (brs, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 4H), 5,42-5,31 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 56 [00509] 8-(2-(Difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-7-(2-fluorofenil)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 56
N* N NH: [00510] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 19, o composto de partida 11a foi substituído com o composto 20a, consequentemente, o composto do título 56 (105,6 mg) foi preparado.
[00511] EM m/z (ESI): 371,1 [M+1] [00512] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,53 (s, 1H), 8,50 (brs, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,13Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 126/150
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7,11 (m, 1 Η), 6,94-6,66 (m, 1 Η), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 57 [00513] 8-(2-(Fluorometil)-6-metilpirid in-4-il)-7-(2-fluorofen il)-[ 1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 57
N NH:
N NH: N=^ 57 [00514] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 19, o composto de partida 11a foi substituído com o composto 53a, consequentemente, o composto do título 57 (58 mg) foi preparado.
[00515] EM m/z (ESI): 353,2 [M+1 ] [00516] 1H RMN (400 MHz, METANOL-ch) δ 9,29 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 1H), 5,375,25 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
Exemplo 58 [00517] 7-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 58 tf n nh2
N NH [00518] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 18, o composto de partida 1c foi substituído com o composto 53a, consequentemente, o composto do título 58 (30 mg) foi preparado.
[00519] EM m/z (ESI): 371,1 [M+1] [00520] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,29 (s, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 5,40-5,28 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).
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Exemplo 59 [00521] 7-(4-Cloro-2-fluorofenil)-8-(2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina 59 F [00522] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 49, o composto de partida 1c foi substituído com o composto 20a, consequentemente, o composto do título 59 (49,1 mg) foi preparado.
[00523] EM m/z (ESI): 405,1 [M+1] [00524] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,42 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H), 6,97-6,69 (m, 1H), 3,43 (brs, 2H), 2,44 (s, 3H).
Exemplos de Teste:
Ensaio Biológico [00525] Exemplo de Teste 1. Determinação da atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre a via de sinalizaçãode cAMP de receptor Aia (A2aR) de adenosina, a via de sinalizaçãode cAMP de receptor A2b (A2bR) de adenosina, a via de sinalizaçãode cAMP de receptor Ai (AiR) de adenosina e a via de sinalizaçãode cAMP de receptor A3 (A3R) de adenosina.
[00526] A atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre a via de sinalização de cAMP de receptor Aia de adenosina, a via de sinalização de cAMP de receptor A2b de adenosina, a via de sinalização de cAMP de receptor A1 de adenosina e a via de sinalização de cAMP de receptor A3 de adenosina foi determinada pelo seguinte método. O método experimental é brevemente descrito como segue:
I. Instrumentos e materiais experimentais
1. Células CHO-K1/A2aR (NM 000675,5) ou células CHO
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K1/A2bR (NM_000676.2) ou células CHO-KI/A1R (NM_000674.2) ou células CHO-KI/A3R (NM_000677.3)
2. Soro bovino fetal (Gibco, 10099-141)
3. Bleomicina (Thermo, R25001) ou G418 (ENZO, ALX380-013-G005) ou puromicina (Thermo, 10687-010)
4. Meio de DMEM/F12 (GE, SH30023,01)
5. Tampão de separação celular (Thermo Fisher, 13151014)
6. HEPES (Gibco, 42360-099)
7. Albumina de soro bovino (MP Biomedicals, 219989725)
8. Rolipram (sigma, R6520-10MG)
9. Adenosina desaminase (sigma, 10102105001)
10. Forscolina (sigma, F6886)
11. 2CI-IB-MECA (Tocrics, 1104/10)
12. N6-ciclopentiladenosina (Tocris, 1702/50)
13. Tampão de sal equilibrado (Thermo, 14025-092)
14. Kit cAMP dinâmica 2 (Cisbio, 62aM4PEB)
15. Placa de 384 cavidades (Corning, 4514) ou (Nunc, 267462#)
16. Etil carbazol (Torcis, 1691/10)
17. Leitora de microplaca de multifunção PHERAstar (Cisbio, 62aM4PEB)
II. Procdimentos experimentais
2.1 Receptor A2a de adenosina [00527] Células CHO-K1/A2aR foram cultivadas em meio de DMEM/F12 contendo 10% de soro bovino fetal e 800 pg/ml de bleomicina. As células foram digeridas com 0 tampão de separação celular durante 0 experimento. As células foram ressuspensas no tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM e 0,1% de albumina de soro bovino e contadas, e a densidade celular foi ajustada
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110/119 para 106 células/ml. Na placa de 384 cavidades, cada cavidade foi adicionada com 5 pl de suspensão celular, e 2,5 μΙ de composto teste (4x concentração) formulados com o tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM, 0,1% de albumina de soro bovino, 54 μΜ de rolipram e 2,7 U/ml de adenosina desaminase, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cada cavidade foi em seguida adicionada com 2,5 μΙ de etil carbazol (4x concentração) formulados com o tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM, 0,1% de albumina de soro bovino, 54 μΜ de rolipram e 2,7 U/ml de adenosina desaminase, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. As concentrações finais dos compostos foram: 10000, 2000, 400, 80, 16, 3,2, 0,64, 0,128, 0,0256, 0,00512, e 0,001024 nM. A concentração final de etil carbazol foi de 20 nM. Concentração de cAMP intracelular foi detectada com o kit de cAMP dinâmica 2. cAMP-d2 e Anti-cAMP-Eu-Criptato foram diluídos respectivamente com o tampão de lise de cAMP em uma relação de 1:4. Cada cavidade foi adicionada com 5 μΙ de cAMP-d2 diluída, seguidos pela adição de 5 μΙ de Anti-cAMP-Eu-Criptato diluído, e a placa foi incubada em temperatura ambiente no escuro durante 1 hora. Os valores de sinal de HTRF foram lidos pela leitora de microplaca de multifunção PHERAstar. Os valores ICso de atividade de inibição dos compostos foram calculados por software Graphpad Prism, e são mostrados na Tabela 1.
2.2 Receptor Ai de adenosina [00528] Células CHO-KI/A1R foram cultivadas em meio de DMEM/F12 contendo 10% de soro bovino fetal e 1 mg/ml G418, As células foram digeridas com 0 tampão de separação celular durante 0 experimento. As células foram em seguida ressuspensas no tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM e 0,1% de albumina de soro bovino e contadas, e a densidade celular foi ajustada para 5x105
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111/119 células/ml. Na placa de 384 cavidades, cada cavidade foi adicionada com 12,5 μΙ de suspensão celular, e 6,25 μΙ de composto teste (4x concentração) formulados com o tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM, 0,1% de albumina de soro bovino, 54 μΜ de rolipram e 2,7 U/ml de adenosina desaminase, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cada cavidade foi em seguida adicionada com 6,25 μΙ de forscolina e N6-ciclopentiladenosina (4x concentração) formulados com o tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM, 0,1% de albumina de soro bovino, 54 μΜ de rolipram e 2,7 U/ml de adenosina desaminase, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. As concentrações finais dos compostos foram: 100000, 10000, 1000, 100, 10, 1, 0,1 e 0 nM. A concentração final de forscolina foi de 10 μΜ. A concentração final de CPA foi 10 nM. Concentração de cAMP intracelular foi detectada com o kit de cAMP dinâmica 2. cAMP-d2 e Anti-cAMP-Eu-Criptato foram diluídos respectivamente com o tampão de lise de cAMP em uma relação de 1:4, Cada cavidade foi adicionada com 12,5 μΙ de cAMP-d2 diluída, seguidos pela adição de 12,5 μΙ de Anti-cAMP-Eu-Criptato diluído, e a placa foi incubada em temperatura ambiente no escuro durante 1 hora. Os valores de sinal de HTRF foram lidos pela leitora de microplaca de multifunção PHERAstar. Os valores IC50 de atividade de inibição dos compostos foram calculados por software Graphpad Prism, e são mostrados na Tabela 2.
2.3 Receptor A3 de adenosina [00529] Células CHO-KI/A3R foram cultivadas em meio de DMEM/F12 contendo 10% de soro bovino fetal e 10 pg/ml de puromicina. As células foram digeridas com 0 tampão de separação celular durante 0 experimento. As células foram ressuspensas no tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM e 0,1% de albumina de soro bovino e contadas, e a densidade celular foi ajustada
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112/119 para 5χ105 células/ml. Na placa de 384 cavidades, cada cavidade foi adicionada com 12,5 pl de suspensão celular, e 6,25 μΙ de composto teste (4x concentração) formulados com o tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM, 0,1% de albumina de soro bovino, 54 μΜ de rolipram e 2,7 U/ml de adenosina desaminase, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cada cavidade foi em seguida adicionada com 6,25 μΙ de forscolina e 2CI-IB-MECA (4x concentração) formulados com o tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM, 0,1% de albumina de soro bovino, 54 μΜ de rolipram e 2,7 U/ml de adenosina desaminase, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. As concentrações finais dos compostos foram: 100000, 10000, 1000, 100, 10, 1, 0,1 e 0 nM. A concentração final de forscolina foi 10 μΜ. A concentração final de 2CIIB-MECA foi 5 nM. Concentração de cAMP intracelular foi detectada com o kit de cAMP dinâmica 2. cAMP-d2 e Anti-cAMP-Eu-Criptato foram diluídos respectivamente com o tampão de lise de cAMP em uma relação de 1:4, Cada cavidade foi adicionada com 12,5 μΙ de cAMP-d2 diluída, seguidos pela adição de 12,5 μΙ de Anti-cAMP-EuCriptato diluído, e a placa foi incubada em temperatura ambiente no escuro durante 1 hora. Os valores de sinal de HTRF foram lidos pela leitora de microplaca de multifunção PHERAstar. Os valores IC50 de atividade de inibição dos compostos foram calculados por software Graphpad Prism, e são mostrados na Tabela 2.
2.4 Receptor de adenosina A2b (A2bR) [00530] Células CHO-K1/A2bR foram cultivadas em meio de DMEM/F12 contendo 10% de soro bovino fetal e 1 mg/ml G418. As células foram digeridas com 0 tampão de separação celular durante 0 experimento. As células foram ressuspensas no tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM e 0,1% de albumina de soro bovino e contadas, e a densidade celular foi ajustada para 106
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113/119 células/ml. Na placa de 384 cavidades, cada cavidade foi adicionada com 5 μΙ de suspensão celular, e 2,5 μΙ de composto teste (4x concentração) formulados com o tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM, 0,1% de albumina de soro bovino, 54 μΜ de rolipram e 2,7 U/ml de adenosina desaminase, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cada cavidade foi em seguida adicionada com 2,5 μΙ de etil carbazol (4x concentração) (Torcis, 1691/10) formulados com o tampão de sal equilibrado contendo HEPES a 20 mM, 0,1% de albumina de soro bovino, 54 μΜ de rolipram e 2,7 U/ml de adenosina desaminase, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos. As concentrações finais dos compostos foram: 100000, 10000, 1000, 100, 10, 1, 0,1 e 0 nM. A concentração final de etil carbazol foi 1 μΜ. Concentração de cAMP intracelular foi detectada com o kit de cAMP dinâmica 2. cAMP-d2 e Anti-cAMP-Eu-Criptato foram diluídos respectivamente com o tampão de lise de cAMP em uma relação de 1:4, Cada cavidade foi adicionada com 5 μΙ de cAMP-d2 diluída, seguidos pela adição de 5 μΙ de AnticAMP-Eu-Criptato diluído, e a placa foi incubada em temperatura ambiente no escuro durante 1 hora. Os valores de sinal de HTRF foram lidos pela leitora de microplaca de multifunção PHERAstar. Os valores IC50 de atividade de inibição dos compostos foram calculados por software Graphpad Prism, e são mostrados na Tabela 3.
Tabela 1. Valores IC50 da atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre a via de sinalização de cAMP de receptor A2a de adenosina
Exemplo No. ICso/nM (A2aR)
1 0,23
3 0,07
4 0,08
5 0,09
6 0,14
7 0,16
8 0,18
9 0,25
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114/119
10 0,26
11 0,15
12 0,63
14 1,56
15 0,17
16 0,63
17 0,75
18 3,96
19 0,96
20 2,33
21 2,46
23 0,23
24 0,27
25 0,32
26 0,42
27 0,5
28 0,52
29 0,55
30 0,77
31 0,93
32 1
33 1,77
34 2,04
35 0,18
36 3,47
37 2,11
38 2,18
40 1,75
43 0,2
50 3,55
51 0,36
52 0,48
53 0,35
54 0,48
55 1,04
56 1,68
57 2,59
59 3,05
[00531] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm uma atividade de inibição significante sobre a via de sinalização de cAMP de receptor A2a de adenosina.
Tabela 2. Valores IC50 da atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre a a via de sinalização de cAMP de receptor Ai de adenosina e a via de sinalização de cAMP de receptor A3 de adenosina
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Ex. No. ICso/nM (A2aR) ICso/nM (AiR) IC50 ratio (At R /A2a R) ICso/nM (A3R) Razão de IC50 (A3 R /A2a R)
3 0,07 18 257 2x103 2,9x104
4 0,08 37 463 >104 >1,3x105
5 0,09 12 133 1,4x103 1,5x104
7 0,16 16 100 5x103 3,1x104
11 0,15 102 680 >104 >6,7x104
18 3,96 409 103 >104 >2,5x103
19 0,96 173 180 >104 >104
20 2,33 519 223 >104 >4,3x103
27 0,5 71 142 >104 >2x104
28 0,52 66 127 >104 >1,9x104
51 0,36 418 1161 >104 >104
52 0,48 41 85 >104 >104
55 1,04 222,5 214 >104 >103
56 1,68 248 148 >104 >103
57 2,59 302,4 117 >104 >103
59 3,05 1009 330 >104 >103
[00532] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm uma fraca atividade de inibição sobre o receptor Ai de adenosina e o receptor A3 de adenosina, indicando que os compostos da presente invenção são altamente seletivos para 0 receptor A2a de adenosina.
Tabela 3. Valores IC50 da atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre a via de sinalização de cAMP de receptor A2b de adenosina
Exemplo No. ICso/nM (A2aR) ICso/nM (A2bR) Razão de ICso (A2b R /A2a R)
1 0,23 58,5 254
4 0,08 82,6 1032
8 0,18 202,6 1125
10 0,26 91 350
15 0,17 98,9 582
16 0,63 122,2 194
18 0,75 793,1 1057
19 0,96 85,4 89
20 2,33 522,3 224
29 0,55 86,3 157
30 0,77 70,9 92
33 1,77 134,5 76
34 2,04 169,9 83
50 3,55 254,7 72
55 1,04 78,2 75
56 1,68 111,9 67
57 2,59 209,2 81
59 3,05 883,8 290
[00533] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm uma fraca atividade de inibição sobre 0 receptor A2b de adenosina, indican
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116/119 do que os compostos da presente invenção são altamente seletivos para o receptor A2a de adenosina.
[00534] Exemplo de Teste 2. Determinação da permeabilidade cerebral dos compostos da presente invenção em camundongos [00535] A permeabilidade cerebral dos compostos da presente invenção em camundongos foi determinada pelo seguinte método experimental:
I. Instrumentos e materiais experimentais
1. RED Device Inserts (Thermo Scientific, QL21291110)
2. Espectrômetro de massa de armadilha de íon linear API 4000 Q-trap (Applied BiosysteEM)
3. Sistema de cromatografia líquida de pressão ultra elevada LC-30A (Shimadzu)
4. pH 7.4 PBS (100 mM, armazenada a 4°C em um refrigerador)
5. Camundongos C57, fornecidos por Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificado N°: SCXK (Shanghai) 2013-0006.
II. Tratamento dos animais de teste [00536] Quatro camundongos C57 fêmeas mantidas em um ciclo de 12 horas luz/12 horas escuro, em uma temperatura constante de 24±3°C e uma umidade de 50-60%, e têm acesso livre à comida e água. Os compostos foram administrados intragastricamente aos camundongos após jejum durante a noite. A dosagem de administração foi de 20 mg/kg. O grupo de administração de fármaco foi sacrificado após coleta de sangue a 0,5 h após a administração de fármaco (volume de sangue coletado: 0,5 ml). A amostra sanguínea foi armazenada em tubos heparinizados, e centrifugada durante 10 minutos a 3500 rpm para separar o plasma, que foi marcado como o plasma 1 e armazenado a -80°C. Salina normal foi perfundida ao coração do animal sacrificado para remover o excesso de sangue do tecido cerebral. O
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117/119 tecido cerebral foi retirado, e o sangue residual no tecido cerebral foi sugado com um papel filtro. O tecido cerebral foi marcado como tecido cerebral 1, e armazenado a -80°C. Outros três animais foram apreendidos para plasma nulo e tecido cerebral 2, e o método de tratamento foi o mesmo que o do grupo de administração de fármacos.
III. Processo de diálise de equilíbrio de ligação da proteína plasmática
3.1 Preparação das amostras [00537] Os compostos de fármaco foram dissolvidos em DMSO para 20 mM para obter a solução de matéria-prima I. Uma quantidade apropriada de solução de matéria prima I foi apreendida e diluída com metanol para obter 200 μΜ de solução de matéria prima II diluída. 10 μΙ de solução de matéria prima II foram levados para um tubo Eppendorf de 1,5 ml, adicionados com 990 μΙ de plasma, e bem misturados para obter 2 μΜ de amostra plasmática 2 (concentração of DMSO < 0,2%), que foram usados para a determinação de taxa de ligação de proteína plasmática nesta concentração. 50 μΙ da amostra plasmática formulada acima foram apreendidos, marcados como To, e armazenados a -4°C em um refrigerador para teste.
3.2 Procedimentos experimentais [00538] O tubo de diálise de equilíbrio de RED Device Inserts foi inserido em uma placa de 96 cavidades. 300 μΙ da amostra plasmática 2 formulada acima contendo o composto teste e o plasma nulo correspondente foram adicionados a uma cavidade marcada de vermelho (câmara de plasma). 500 μΙ de solução de tampão de fosfato (pH 7,4) foram adicionados a outra cavidade (câmara de plasma) lado a lado com a cavidade marcada de vermelho. De acordo com os procedimentos acima, cada concentração de cada composto tem 2 amostras. Em seguida, a placa de 96 cavidades foi coberta com uma fita de selagem, e a placa inteira em um misturador de calor e equilibrada a 37°C a 400 rpm durante 4 h. O dispositivo de placa de 96 cavidades foi removido
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118/119 do misturador de calor após a incubaçao para obter a diálise de equilíbrio. 25 μΙ de amostra plasmática equilibrada ou amostra dialisada foram adicionados com 25 μΙ de solução de tampão de fosfato nulo não equilibrado correspondente livre de fármaco ou plasma nulo livre de fármaco, e em seguida adicionados com 200 μΙ de padrão interno (formulado com acetonitrila), misturados por turbilhonamento durante 5 min, e centrifugados durante 10 minutos (4000 rpm). O sobrenadante foi apreendido para análise de LC/EM/EM. A amostra To não foi submetida à incubação. As relações de área de pico cromatográfico do fármaco total (câmara de plasma) e o fármaco livre (câmara de tampão) para o padrão interno foram determinadas diretamente pelo método LC/EM/EM estabelecidas respectivamente, e a porcentagem livre (fu piasma %) foi calculada.
IV. Processo de diálise de equilíbrio de ligação de proteína de tecido cerebral [00539] Processo de diálise de equilíbrio de ligação de proteína de tecido cerebral: o tecido cerebral nulo 2 foi formulado em um homogeneizado cerebral nulo com PBS (pH 7,4) de acordo com um fator de diluição de 11, e adicionado com o composto para formular 2 μΜ de homogeneizado cerebral. Outros procedimentos foram iguais àqueles de ligação de proteína plasmática. As relações de área d pico cromatográfico do fármaco total (câmara de homo cerebral) e o fármaco livre (câmara de tampão) para o padrão interno foram determinadas pelo de LC/EM/EM estabelecidas respectivamente, e a percentagem (fu homo cerebral %) fOI CalCUladO.
V. Método de cálculo de dados do teste de permeabilidade cerebral [00540] 5.1 As concentrações de fármaco no plasma 1 e tecido cerebral 1 de camundongos 0,5 h após administração de fármaco foram determinadas pelo método LC/EM/EM estabelecido respectivamente, que foram a concentração total (Ctotai, P e Ctotai, b);
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119/119 [00541] 5.2 As taxas de ligação de proteína do composto no plasma e tecido cerebral de camundongos foram determinadas respectivamente pelo método de diálise de equilíbrio com o dispositivo RED Device Inserts, a fim de calcular a porcantagem livre (fu plasma %, fu cerebral %);
Porcentagem livre de plasma (fu plasma %) — Ctampão / Cplasma *100%;
Porcentagem livre de homogeneizado cerebral (fu homo cerebral %) —Cbuffer/ Chomo cerebral x100%;
Porcentagem livre de tecido cerebral (fu cerebral %) — fu homo cerebral/ (Df-(Df1) Xfu homo cerebral) χ100%, COITI Df=1 1, [00542] 5.3 O Kp-não ligado de índice de permeabilidade hematoencefálica foi calculado usando a seguinte fórmula.
não ligado
Figure BR112019017108A2_D0085
VI. Resultados de teste e descrição [00543] O índices de permeabilidade cerebral dos compostos da presente invenção são mostrados abaixo:
Exemplo N° índice de permeabilidade hematoencefálica (Kp-não ligado)
Exemplo 18 0,010
Exemplo 20 0,015
[00544] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm uma baixa concentração de fármaco livre no cérebro, a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica é fraca, e poucos fármacos entram no cérebro, que pode ter baixos efeitos colaterais.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (I):
    Figure BR112019017108A2_C0001
    (l) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    G é N ou CR4;
    o anel A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, arila e heteroarila;
    cada R1 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, hidróxi, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que o alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada qual independentemente substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, oxo, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, C(O)OR5 e Rb;
    R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano,
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 140/150
  2. 2/10 amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
    R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, amino, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
    Rb é heterociclilalquila, em que a heterociclila da heterociclilalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila, heteroarila e C(O)OR5; e n é 1,2, 3 ou 4,
    2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em ciano, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada qual independentemente substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, oxo, cicloalquila, heterociclila e Rb; Rb é heterociclilalquila, em que a heterociclila da heterociclilalquila é opcionalmente substituída por uma ou mais alquila.
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um composto de fórmula (II):
    Figure BR112019017108A2_C0002
    (H)
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 141/150
    3/10 ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    o anel B é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
    cada R6 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, oxo, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, C(O)OR5 e Rb;
    s é 0, 1,2, 3 ou 4; e o anel A, G, R1, R3, R5, Rb e n são como definidos na reivindicação 1.
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser um composto de fórmula (III):
    Figure BR112019017108A2_C0003
    (HI) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    o anel B é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada R6 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 142/150
    4/10 em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, oxo, cicloalquila, heterociclila e Rb; Rb é heterociclilalquila, em que a heterociclila da heterociclilalquila é opcionalmente substituída por uma ou mais alquila;
    s é 0, 1,2, 3 ou 4; e o anel A, R1, R3 e n são como definidos na reivindicação 1.
  5. 5. Composto de fórmula (II) de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o anel B é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, pirazolila, piridin-2-ona, imidazolila, pirrolila, furila, tienila, piperidinila, tetra-hidropiridila, isoquinolila, quinolila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzofuranila e benzotienila.
  6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser um composto de fórmula (III’):
    Figure BR112019017108A2_C0004
    ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    cada R6 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, oxo, cicloalquila, heterociclila e Rb; Rb é heterociclilalquila, em que a heterociclila da heterociclilalquila é opcionalmente substituída por uma ou mais alquila;
    s é 0, 1,2, 3 ou 4;
    o anel A, R1, R3 e n são como definidos na reivindicação 1.
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 143/150
    5/10
  7. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o anel A é arila ou heteroarila, e preferivelmente fenila ou furila.
  8. 8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila.
  9. 9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila.
  10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:
    Figure BR112019017108A2_C0005
    Figure BR112019017108A2_C0006
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 144/150
    6/10
    Figure BR112019017108A2_C0007
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 145/150
    7/10
    Figure BR112019017108A2_C0008
  11. 11. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (IV):
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 146/150
    8/10
    Figure BR112019017108A2_C0009
    Figure BR112019017108A2_C0010
    (IV) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    X é halogênio;
    anel A, G, R1, R3 e n são como definidos na reivindicação 1,
  12. 12. Composto de fórmula (IV) de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:
    Figure BR112019017108A2_C0011
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 147/150
    9/10
    Figure BR112019017108A2_C0012
  13. 13. Método para preparação do composto de fórmula (II) como definido na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de:
    Figure BR112019017108A2_C0013
    reagir um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V) para obter o composto de fórmula (II), em que:
    X é um halogênio;
    Figure BR112019017108A2_C0014
    OH , O
    Ή
    Wé 0H ou 0 anel A, anel B, G, R1, R3, R6, n es são como definidos na reivindicação 3.
  14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farma
    Petição 870190079675, de 16/08/2019, pág. 148/150
    10/10 ceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  15. 15. Uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou composição farmacêutica como definidacom a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inibição do receptor A2a.
  16. 16. Uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou composição farmacêutica como definida com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição do receptor A2a.
  17. 17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição melhorada pela inibição do receptor A2a é selecionada do grupo que consiste em tumor, depressão, distúrbio da função cognitiva, distúrbio neurodegenerativo, distúrbio relacionado com atenção, síndrome extrapiramidal, distúrbio de movimento anormal, cirrose, fibrose hepática, fígado gorduroso, fibrose dérmica, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, lesão cerebral, neuroinflamação e comportamento viciante, e preferivelmente tumor.
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