KR20230049580A - 트리아졸론 화합물 - Google Patents

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KR20230049580A
KR20230049580A KR1020227037225A KR20227037225A KR20230049580A KR 20230049580 A KR20230049580 A KR 20230049580A KR 1020227037225 A KR1020227037225 A KR 1020227037225A KR 20227037225 A KR20227037225 A KR 20227037225A KR 20230049580 A KR20230049580 A KR 20230049580A
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조나단 스테펜 메이슨
프란체스카 데플로리언
니겔 앨런 스웨인
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헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드
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Abstract

화학식 (I)의 트리아졸론 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재된다. 화학식 (I)의 화합물의 제조 및 사용 방법이 또한 기재된다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 암, 운동 장애 또는 주의력 장애의 치료에서 아데노신 수용체 길항제로서 유용할 수 있다.

Description

트리아졸론 화합물
아데노신은 다수의 생리학적 기능을 조절한다. 세포내에서 아데노신은 에너지 대사, 핵산 대사 및 메티오닌 사이클에 관여하고; 세포외 아데노신은 세포간 신호전달에 관여한다. 예를 들어, 세포외 아데노신은 염증 및 감염 동안 지나친 면역 반응을 방지하는 강력한 면역억제제이다. 아데노신은 또한 심혈관계 및 중추 신경계를 비롯한 다른 시스템에 작용한다.
아데노신의 작용은 G-단백질 커플링된 수용체의 패밀리에 의해 매개된다. 아데노신 수용체의 적어도 4가지 하위유형이 확인되었다: A1R, A2aR, A2bR, 및 A3R. A1R 및 A3 하위유형은 효소 아데닐레이트 시클라제의 활성을 억제하는 반면에, A2a 및 A2b 하위유형은 동일한 효소의 활성을 자극하여 세포에서 시클릭 AMP의 수준을 조정한다.
면역계에서, A2a 및 A2b 아데노신 수용체의 결속은 과도한 면역 반응에 대해 조직을 보호하는 중요한 조절 메카니즘이다. 종양에서, 이 경로는 손상되고, 항종양 면역을 방해하여 암 진행을 촉진한다. 게다가, 많은 경우에 종양 미세환경은 높은 수준의 세포외 아데노신을 함유한다. 따라서, 아데노신 수용체, 특히 A2aR 및 A2bR은 암 요법을 위한 표적으로서 확인되었다.
수많은 아데노신 수용체 길항제가 보고되었다. 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2006/138734에는 트리아졸로피리미딘 칸나비노이드 수용체 1 (CB-1) 길항제가 개시되어 있다. WO 2008/002596 및 WO 2009/111449는 트리아졸론 모이어티를 포함하는 아데노신 A2a 수용체 길항제를 개시한다. WO 2012/038980은 아데노신 수용체 길항제로서의 융합된 트리시클릭 화합물을 개시한다. WO 2016/161282는 LSD1 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물을 개시한다. WO 2018/166493은 A2a 수용체 길항제로서 사용하기 위한 헤테로아릴[4,3-c]피리미딘-5-아민 유도체를 개시한다.
고도로 가용성이고, 고도로 선택적이며, 고도로 강력한 아데노신 수용체 길항제에 대한 필요성이 남아있다.
한 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
여기서
고리 A는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고, 하기 구조를 가질 수 있고
Figure pct00002
Y1은 N, -CH-, 또는 -C=일 수 있고;
Y2는 O 또는 -CRg=일 수 있고;
여기서 Rg는 H, 할로, -Ra 또는 -ORa이고;
R1은 할로, C1-3알킬, -O-C1-3알킬, -CO2Ra, 또는 -NR7R8일 수 있고;
여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R2는 할로, C1-3알킬, -O-C1-3알킬, -CO2Ra, 또는 -NR7R8일 수 있고;
여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은
Figure pct00003
일 수 있고
R4는 -(CHRc)i-(NRa)j-R5일 수 있고;
R5는
(1) C3-8시클로알킬, 아릴, 3- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 3- 내지 8-원 헤테로아릴일 수 있고;
여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되거나;
(2) 6- 내지 11-원 멀티시클릭 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리계일 수 있고, 여기서 각각의 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 N, O 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되거나; 또는
(3) C1-6알킬, -ORa, -NRaRb, 시아노, -OS(O)2-C1-3알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-ORa, 또는 -O-C(O)-NRaRb일 수 있고;
여기서 R5는 1 내지 4개의 기 -X-R6으로 임의로 치환되고;
각각의 X는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S(O)k-, -(CH2)m-, 또는 -C(O)-일 수 있고;
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로, -ORa, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -(CH2)n-NRaRb, 또는 시아노일 수 있고;
여기서 각각의 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 N, O, 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
여기서 각각의 C3-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 아릴의 1 또는 2개의 고리 원자는 독립적으로 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되고;
여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아릴은 -Ra, -ORa, -(CH2)n-NRaRb, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 Ra일 수 있거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C4-9시클로알킬알킬일 수 있고;
여기서 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로, C1-3알킬, 또는 -(CH2)n-NRaRb일 수 있고;
여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로, 시아노, -Ra 또는 -ORa일 수 있고;
c는 0, 1, 2, 또는 3일 수 있고;
i는 0, 1, 2, 또는 3일 수 있고;
j는 0 또는 1일 수 있고;
각각의 k는 독립적으로 0, 1, 또는 2일 수 있고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2일 수 있고;
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1일 수 있다.
화합물은 CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제일 수 있다.
화합물은 A2aR 및 A2bR 중 적어도 하나에 대한 Ki가 100 nM 이하일 수 있고, CB-1에 대한 Ki가 10,000 nM 이상일 수 있다.
R2는 -CH3일 수 있다.
i는 1, 2, 또는 3일 수 있고; 각각의 Rc는 H일 수 있다.
R5는 5-원 헤테로시클릴 또는 5-원 헤테로아릴일 수 있다.
i는 1일 수 있고; Rc는 H일 수 있고; R5는 1 내지 2개의 -CH3으로 임의로 치환된 1,3-옥사졸릴일 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00004
여기서:
Y1은 N 또는 CH일 수 있고;
Y3 및 Y4는 함께 -CH=N-, -N=CH-, -CH=CH- 또는 =CH-O-일 수 있고;
각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-3알킬 또는 -O-C1-3알킬일 수 있고;
여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 -CHRc-R5일 수 있고;
R5는
(1) 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴일 수 있고;
여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되고;
여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -Re, 및 -ORe로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
(2) H, 할로 또는 C1-3알킬일 수 있고;
여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C4-9시클로알킬알킬일 수 있고;
여기서 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc는 H, 할로, C1-3알킬 또는 -(CH2)n-NRaRb일 수 있고;
여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rd는 H 또는 할로일 수 있고;
각각의 Re는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬일 수 있고;
여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1일 수 있다.
화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서, Y1은 N일 수 있고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3일 수 있다.
화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서, R2는 -CH3일 수 있고; R5는 5- 또는 6-원 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서, Rc는 H일 수 있고; R5는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-3알킬일 수 있다.
또 다른 측면에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(3-플루오로프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-(3,3-디플루오로프로필)-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-(4-플루오로페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-(4-플루오로페닐)-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-[2-(1-피페리딜)에틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3R)-모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(피리다진-3-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온; 및
5-아미노-8-(7-메틸-1H-인돌-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양일 수 있다.
다른 특색, 목적 및 이점은 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아데노신 수용체 길항제로서 유용하다.
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되어 있다:
Figure pct00005
고리 A는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, 하기 구조를 갖고
Figure pct00006
Y1은 N, -CH-, 또는 -C=이다.
Y2는 O 또는 -CRg=이고; 여기서 Rg는 H, 할로, -Ra 또는 -ORa이다.
R1은 할로, C1-3알킬, -O-C1-3알킬, -CO2Ra, 또는 -NR7R8이고; 여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또는 R1 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
R2는 할로, C1-3알킬, -O-C1-3알킬, -CO2Ra, 또는 -NR7R8이고; 여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R3은
Figure pct00007
이다.
R4는 -(CHRc)i-(NRa)j-R5이다.
R5는 (1) C3-8시클로알킬, 아릴, 3- 내지 8-원 헤테로시클릴 또는 3- 내지 8-원 헤테로아릴이고; 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고; 여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되거나; (2) 6- 내지 11-원 멀티시클릭 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리계이고; 여기서 각각의 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 N, O 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고; 여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되거나; 또는 (3) C1-6알킬, -ORa, -NRaRb, 시아노, -OS(O)2-C1-3알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-ORa 또는 -O-C(O)-NRaRb이다.
R5는 1 내지 4개의 기 -X-R6으로 임의로 치환된다.
각각의 X는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S(O)k-, -(CH2)m-, 또는 -C(O)-이다.
각각의 R6은 독립적으로 H, 할로, -ORa, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -(CH2)n-NRaRb, 또는 시아노이고; 여기서 각각의 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 N, O, 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고; 여기서 각각의 C3-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 아릴의 1 또는 2개의 고리 원자는 독립적으로 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아릴은 -Ra, -ORa, -(CH2)n-NRaRb, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 Ra이다.
또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성한다.
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C4-9시클로알킬알킬이고; 여기서 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로, C1-3알킬 또는 -(CH2)n-NRaRb이고; 여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로, 시아노, -Ra 또는 -ORa이다.
c는 0, 1, 2, 또는 3이다.
i는 0, 1, 2, 또는 3이다.
j는 0 또는 1이다.
각각의 k는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이다.
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, i는 1, 2, 또는 3이고; 각각의 Rc는 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 5-원 헤테로시클릴 또는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, i는 1이고; Rc는 H이고; R5는 1 내지 2개의 -CH3으로 임의로 치환된 1,3-옥사졸릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Y1은 N이고; Y2는 O이고; R1은 -CH3이고; R2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, Y1은 -CH- 또는 -C=이고; Y2는 O이다.
일부 실시양태에서, i는 1이고; Rc는 H이고; R5는 5-원 헤테로시클릴 또는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, i는 1이고; Rc는 H이고; R5는 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; R2는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, Y1은 N이고; Y2는 O이고; R1은 -CH3이고; R2는 CH3이고; R5는 5-원 헤테로시클릴 또는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Y1은 N이고; Y2는 O이고; R1은 -CH3이고; R2는 CH3이고; R5는 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Y1은 N이고; Y2는 O이고; R1은 -CH3이고; R2는 CH3이고; i는 1이고; Rc는 H이고; R5는 5-원 헤테로시클릴 또는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Y1은 N이고; Y2는 O이고; R1은 -CH3이고; R2는 CH3이고; i는 1이고; Rc는 H이고; R5는 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴이다.
하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되어 있다:
Figure pct00008
Y1은 N 또는 CH이다.
Y3 및 Y4는 함께 -CH=N-, -N=CH-, -CH=CH- 또는 =CH-O-이다.
각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-3알킬 또는 -O-C1-3알킬이고; 여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R4는 -CHRc-R5이다.
R5는 (1) 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 N, O, 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고; 여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되고; 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -Re, 및 -ORe로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 (2) H, 할로, 또는 C1-3알킬이고; 여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C4-9시클로알킬알킬이고; 여기서 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
Rc는 H, 할로, C1-3알킬, 또는 -(CH2)n-NRaRb이고; 여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
Rd는 H 또는 할로이다.
각각의 Re는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; 여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
n은 0 또는 1이다.
화학식 (IIa) 및 화학식 (IIb)의 화합물은 보다 넓은 화학식 (I)에 포함된다.
화학식 (IIa)의 일부 실시양태에서, Y1은 N이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3이다.
화학식 (IIb)의 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이고; R5는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Rc는 H이고; R5는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-3알킬이다.
일부 실시양태에서, Y3 및 Y4는 함께 -CH=N-이다.
일부 실시양태에서, Y3 및 Y4는 함께 -N=CH-이다.
일부 실시양태에서, Y3 및 Y4는 함께 -CH=CH-이다.
일부 실시양태에서, Y3 및 Y4는 함께 =CH-O-이다.
화학식 (IIa)의 일부 실시양태에서, Rc는 H이고; R5는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-3알킬이다.
화학식 (IIb)의 일부 실시양태에서, Rc는 H이고; R5는 1 내지 2개의 -CH3으로 임의로 치환된 1,3-옥사졸릴이다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "알킬"은 지정된 경우에 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 직쇄 또는 분지형 지방족 기를 지칭한다 (예를 들어, C1-10 알킬은 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬 기를 지칭함). 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 크기가 지정되지 않은 경우, "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 지정된 경우에 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않은 경우, "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 지정된 경우에 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로파르길 및 부트-2-이닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않은 경우, "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
알케닐 및 알키닐 기는 1개 초과의 불포화 결합, 또는 이중 및 삼중 결합의 혼합물을 함유할 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 지방족 고리를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 탄소 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체될 수 있다. 시클로알킬 기는 융합 또는 가교된 고리(들)가 시클로알킬인 경우를 비롯하여 융합 및/또는 가교된 고리를 함유할 수 있다. "시클로알킬"의 적합한 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥시닐, 시클로헵틸, 노르보르닐, 4-옥소시클로헥스-1-일 및 3-옥소시클로헵트-5-엔-1-일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릴"은 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이고; 1개 이상의 탄소 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체될 수 있다. 고리 질소 또는 고리 황 원자는, 예를 들어 -N(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 비롯하여 독립적으로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릴 기 내의 고리 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 예를 들어 -N+(CH3)2-이다. 헤테로시클릴 기는 융합 또는 가교된 고리(들)가 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기인 경우를 비롯하여 융합 및/또는 가교된 고리를 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 옥타히드로퀴놀리닐, 옥타히드로인돌리지닐 및 데카히드로퀴놀리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 아릴은 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴 고리에 융합된 아릴 고리를 비롯하여 융합된 고리를 함유할 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 테트라히드로나프틸 및 디히드로-1H-인데닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 6 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 기를 지칭하며, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 또는 S이다. 고리 질소 또는 고리 황 원자는, 예를 들어 -N(O)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-를 비롯하여 독립적으로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 융합 또는 가교된 고리(들)가 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기인 경우를 비롯하여 융합 및/또는 가교된 고리를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "멀티시클릭 고리계"는 2개 이상의 융합된 및/또는 가교된 고리를 포함하는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 기재된 일부 화합물은 1종 초과의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물의 기재는, 달리 명시되지 않는 한, 라세미체를 포함한 모든 기하 및 광학 이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은 호변이성질현상을 나타낼 수 있다. 본원에서 구조 도면은 전형적으로 이러한 화합물의 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낸다. 구조 도면은 이러한 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도되는 것으로 이해될 것이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 유리 화합물의 생물학적 활성을 보유하고 인간 및/또는 동물에게 제약으로서 투여될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 염을 지칭한다. 화합물의 염기성 관능기의 목적하는 염은 화합물을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 무기 산의 일부 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산의 일부 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 술폰산 및 살리실산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화합물의 산성 관능기의 목적하는 염은 화합물을 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 산 화합물의 적합한 무기 염의 일부 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토류 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄 염; 및 알루미늄 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 산 화합물의 적합한 유기 염의 일부 예는 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 트리에틸아민 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물은 언급된 원자를 임의의 그의 동위원소 형태로 함유할 수 있다. 이와 관련하여, 언급될 수 있는 본 발명의 실시양태는 (a) 화학식 (I)의 화합물이 화합물의 임의의 원자에 대해 동위원소 농축 또는 표지되지 않은 것; 및 (b) 화학식 (I)의 화합물이 화합물의 1개 이상의 원자에 대해 동위원소 농축 또는 표지된 것을 포함한다.
본원의 화학식에서 "
Figure pct00009
"의 사용은 상이한 기 사이의 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기를 포함한다:
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(3-플루오로프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-(3,3-디플루오로프로필)-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-(4-플루오로페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-(4-플루오로페닐)-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-[2-(1-피페리딜)에틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3R)-모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(피리다진-3-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-2-[(2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
5-아미노-8-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온; 및
5-아미노-8-(7-메틸-1H-인돌-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온.
화학식 (I)의 화합물은 A1R, A2aR, A2bR 및 A3R 중 1종 이상의 길항제인 아데노신 수용체 길항제일 수 있다. 용어 "아데노신 수용체 길항제"는 아데노신 수용체에 결합하여 그의 활성을 길항하는 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다.
일부 경우에, 화학식 (I)의 화합물은 선택적 아데노신 수용체 길항제이다. 용어 "선택적"은 아데노신 수용체 길항제이지만 다른 생물학적 표적에서는 실질적으로 불활성인 화학식 (I)의 화합물의 특성을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 불활성"은 (i) 아데노신 수용체에 대한 그의 친화도와 비교하여 주어진 수용체에 대해 유의하게 더 약한 친화도를 갖거나; (ii) 주어진 수용체에서 실질적인 효능제 또는 길항제 활성을 나타내지 않거나; 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 화합물을 기재한다.
용어 "선택적 아데노신 수용체 길항제"는 1종 이상의 아데노신 수용체 하위유형에 대한 결합 친화도가 주어진 수용체에 대한 그의 친화도보다 적어도 100배 더 크거나, 적어도 1,000배 더 크거나, 또는 적어도 10,000배 더 크게 나타나는 화합물을 지칭한다. 즉, 결합 Ki 값의 비 (주어진 수용체:아데노신 수용체)는 적어도 100, 적어도 1,000 또는 적어도 10,000일 수 있다.
특히, 선택적 아데노신 수용체 길항제는 다른 G-단백질 커플링된 수용체, 예컨대 CB-1 및 CB-2로 지칭되는 칸나비노이드 수용체에 대해 실질적으로 불활성일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 A2aR에 대한 결합 친화도 Ki가, 예를 들어 100 nM 이하, 10 nM 이하 또는 1 nM 이하일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 A2bR에 대한 결합 친화도 Ki가, 예를 들어 100 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 1 nM 이하일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 CB-1에 대한 결합 친화도 Ki가, 예를 들어 1,000 nM 이상, 10,000 nM 이상, 13,000 nM 이상일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 아데노신 수용체 길항제로서 활성일 수 있지만, CB-1에서는 실질적으로 불활성이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 아데노신 수용체의 상이한 하위유형 사이에서 선택적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 A2aR-선택적; A2bR-선택적; 또는 이중 A2aR/A2bR-선택적이다.
A2aR-선택적 화합물은 각각의 A1R, A2bR 및 A3R에 대한 그의 결합 친화도보다 적어도 100배, 적어도 1,000배, 또는 적어도 10,000배 더 강한 A2aR에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
A2bR-선택적 화합물은 각각의 A1R, A2aR, 및 A3R에 대한 그의 결합 친화도보다 적어도 100배, 적어도 1,000배, 또는 적어도 10,000배 더 강한 A2bR에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
이중 A2aR/A2bR-선택적 화합물은 각각의 A1R 및 A3R에 대한 그의 결합 친화도보다 적어도 100배, 적어도 1,000배, 또는 적어도 10,000배 더 강한 A2aR에 대한 결합 친화도를 나타낸다. 이중 A2aR/A2bR-선택적은 또한 각각의 A1R 및 A3R에 대한 그의 결합 친화도보다 적어도 100배, 적어도 1,000배, 또는 적어도 10,000배 더 강한 A2bR에 대한 결합 친화도를 나타낸다. 또한, 이중 A2aR/A2bR-선택적 화합물의 경우, A2bR에 대한 결합 친화도에 대한 A2aR에 대한 결합 친화도의 비가 100 미만이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여 (예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
정제 제제에 적합한 제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 비코팅되거나, 또는 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 및 후속 흡수를 변형시키거나 또는 그의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 어느 경우든 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅될 수 있다.
경구 용도를 위한 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서 질환 또는 상태는 A2aR에 의해; 다른 실시양태에서는 A2bR에 의해; 또 다른 실시양태에서는 A2aR 및 A2bR 둘 다에 의해 매개된다.
아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 일부 예는 암, 예컨대 폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양; 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 및 헌팅톤병; 및 주의력 장애, 예컨대 주의력 결핍 장애 및 주의력 결핍-과잉행동 장애를 포함한다. 아데노신 수용체에 의해 매개되는 다른 질환 및 상태는 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 암 (폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양을 포함함)의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 암 (폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양을 포함함)의 치료에 사용하기 위한, CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암 (폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양 포함)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제인, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암 (폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양 포함)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제인, 상기 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 암 (폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양 포함)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 암 (폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양을 포함함)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1a 및 1b는 화학식 (IV)의 중간체 6-치환된-4-히드라지노-2-아미노피리미딘 화합물의 제조를 예시한다.
반응식 1a
Figure pct00010
반응식 1b
Figure pct00011
반응식 2는 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 중간체 7-치환된-5-아미노-8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 화합물로의 전환을 예시한다. 간략하게, 화학식 (IV)의 화합물을 트리포스겐으로 처리하여 트리아졸론 고리의 폐쇄를 실시한 후, (CH3)3PhN+Br3 -로 브로민화시킨다.
반응식 2
Figure pct00012
반응식 3a는 화학식 (V)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 예시한다. R4를 사용한 화학식 (V)의 화합물의 알킬화는 다양한 방법, 예를 들어 미츠노부 반응; 알콜 메실화, 및 이어서 알킬화 반응; 알콜 토실화, 및 이어서 알킬화 반응; 또는 알콜 염소화, 및 이어서 알킬화 반응을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 3a
Figure pct00013
대안적으로, R4-Br과 같은 화합물이 화학식 (V)의 화합물의 직접 알킬화에 사용될 수 있다.
임의로, R4는 화학식 (V)의 화합물의 알킬화 후에 추가로 변형될 수 있다.
반응식 3b는 화학식 (V)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 위한 대안적 경로를 예시한다. 반응식 3b에서, [Pg]는 Pg로 나타낸 보호기를 도입하기 위한 적합한 시약을 나타낸다. R4를 사용한 화학식 (Va)의 화합물의 알킬화는 다양한 방법, 예를 들어 미츠노부 반응; 알콜 메실화, 및 이어서 알킬화 반응; 알콜 토실화, 및 이어서 알킬화 반응; 알콜 염소화, 및 이어서 알킬화 반응을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 3b
Figure pct00014
대안적으로, R4-Br과 같은 화합물이 화학식 (Va)의 화합물의 직접 알킬화에 사용될 수 있다.
임의로, R4는 화학식 (V)의 화합물의 알킬화 후에 추가로 변형될 수 있다.
반응식 3c는 화학식 (V)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 위한 대안적 경로를 예시한다. 반응식 3c의 단계 1은 반응식 3a에서와 동일하며, 즉 R4를 사용한 화학식 (V)의 화합물의 알킬화는 다양한 방법, 예를 들어 미츠노부 반응; 알콜 메실화, 및 이어서 알킬화 반응; 알콜 토실화, 및 이어서 알킬화 반응; 또는 알콜 염소화, 및 이어서 알킬화 반응을 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, R4-Br과 같은 화합물이 화학식 (V)의 화합물의 직접 알킬화에 사용될 수 있다.
반응식 3c의 단계 2는 고리 A가 부착 지점으로서 지방족 아민을 포함하는 경우를 예시한다. 이 경우에, 단계 1의 생성물을 반응식 3c에 나타낸 바와 같이 고리 A 전구체 화합물과 직접 반응시킬 수 있다.
반응식 3c
Figure pct00015
임의로, 화학식 (I)의 화합물을 추가로 변형시켜, 예를 들어 화학식 (I)의 상이한 화합물을 형성할 수 있다.
실시예
일반 기술
LCMS 방법 A
기기: 애질런트 테크놀로지스 1200 시리즈, 애질런트 LC/MSD SL, 칼럼: 워터스 엑스브리지 C8 3.5 μ, 4.6 x 50 mm. 구배 [시간 (분)/용매 B(%)]:0.0/5,8.0/100,8.1/100,8.5/5,10.0/5. (용매 A=밀리-큐 물 1000 mL 중 TFA 1 mL; 용매 B=MeCN 1000 mL 중 TFA 1 mL); 주입 부피 1 μL (다양할 수 있음); UV 검출 220 내지 400 nm; 칼럼 온도 25℃; 2.0 mL/분.
주: UV 불활성 화합물의 경우, ELSD 검출기 (폴리머 래보러토리즈 PL-ELS 2100 ICE)를 상기 기기와 연결하였다.
LCMS 방법 B
기기: 애질런트 테크놀로지스 1200 시리즈, 애질런트 LC/MSD SL, 칼럼: 아틀란티스 dC18 5 μ, 4.6x50 mm. 구배 [시간 (분)/용매 B (%)]:0.0/10, 2.5/95, 4.5/95, 4.6/10, 6.0/10. (용매 A=밀리-큐 물 1000 mL 중 TFA 1 mL; 용매 B=MeCN 1000 mL 중 TFA 1 mL); 주입 부피 1 μL (다양할 수 있음); UV 검출 210 내지 400 nm; 칼럼 온도 25℃; 1.5 mL/분.
LCMS 방법 C
기기: 애질런트 테크놀로지스 1200 시리즈, 애질런트 6130 사중극자 LC/MS, 칼럼: 조르박스 C18 5 μ, 4.6 x 50 mm. 구배 [시간 (분)/용매 B (%)]:0.0/10, 2.5/95, 4.5/95, 4.6/10, 6.0/10. (용매 A=밀리-큐 물 1000 mL 중 포름산 1 mL; 용매 B=MeCN); 주입 부피 1 μL (다양할 수 있음); UV 검출 210 내지 400 nm; 칼럼 온도 25℃; 1.5 mL/분.
LCMS 방법 D
기기: 애질런트 테크놀로지스 1200 시리즈, 애질런트 6130 사중극자 LC/MS, 칼럼: 조르박스 C18 5 μ, 4.6 x 50 mm. 구배 [시간 (분)/용매 B (%)]:0.0/10, 4.0/95, 5.0/95, 5.5/10, 7.0/10. (용매 A=밀리-큐 물 1000 mL 중 아세트산암모늄 770.08 mg; 용매 B=MeCN); 주입 부피 1 μL (다양할 수 있음); UV 검출 210 내지 400 nm; 칼럼 온도 25℃; 1.2 mL/분.
정제용 HPLC 방법 A
기기: 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티 II 시리즈 LC. 용매: A-H2O 중 0.1% TFA, B-MeOH, 칼럼: YMC 악투스 트리아트 C18 (30 mm x 250 mm) 5 μm. 구배 [시간 (분)/용매 B (%)]:0.0/10, 20/95, 23/95, 24/10, 26/10.
정제용 HPLC 방법 B
기기: 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티 II 시리즈 LC. 용매: A-H2O 중 0.1% HCOOH, B-MeCN, 칼럼: YMC 악투스 트리아트 C8 (20 mm x 250 mm) 5 μm. 구배 [시간 (분)/용매 B (%)]:0.0/10, 20/95, 23/95, 24/10, 26/10.
정제용 HPLC 방법 C
기기: 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티 II 시리즈 LC. 용매: A-H2O 중 10 mM NH4HCO3, B-MeOH 또는 MeCN, 칼럼: 엑스브리지 C8 (19 mm X 150 mm), 5 μm 또는 YMC 악투스 트리아트 C18 (30 mm x 250 mm) 5 μm. 구배 [시간 (분)/용매 B (%)]:0.0/10, 15/95, 18/95, 19/10, 21/10.
중간체에 대한 합성 경로
합성 경로 1
중간체 1, 5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
Figure pct00016
단계 1; 이 반응을 2x 250 g 배치로서 수행하였다. 실온에서 CH3CN (15 L) 및 H2O (2 L) 중 페닐 보론산 (250 g, 2.05 mol), 4,6-디클로로-2-아미노피리미딘 (672 g, 4.10 mol) 및 K2CO3 (848 g, 6.15 mol)의 탈기된 현탁액에 Pd(PPh3)4 (118 g, 0.10 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 H2O (4 L) 및 DCM (10 L)과 함께 격렬히 교반하고, 미용해 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, DCM (3 L)으로 헹구었다. 여과물을 분리 깔때기에서 취하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 230-400 실리카 메쉬를 사용하여 정제하고, 석유 에테르 중 0-15% EtOAc로 용리시켜 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민 (350 g, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): m/z 206 (M+H)+ (ES+), 2.53분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.21 (s, 1H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; EtOH (4.0 L) 중 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민 (350 g, 1.70 mol)의 교반 현탁액에 히드라진 수화물 (255 g, 5.1 mol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르 (1 L) 및 10% 중탄산나트륨 용액 (1 L)으로 연화처리하였다. 수득된 고체를 부흐너 깔때기를 통한 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (200 mL)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 4-히드라지닐-6-페닐피리미딘-2-아민 (250 g, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 202 (M+H)+ (ES+), 0.69분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H).
단계 3; -30℃로 냉각된 N2 하에 건조 THF (3.0 L) 중 4-히드라지닐-6-페닐피리미딘-2-아민 (250 g, 1.24 mol)의 용액에 트리포스겐 (735 g, 2.48 mol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 격렬한 교반 하에 빙냉 H2O (10 L)로 조심스럽게 켄칭하였다. 발포가 멈춘 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기를 통한 여과에 의해 수집하고, H2O (1 L)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (200 g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 228 (M+H)+ (ES+), 1.64분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 6.93 (s, 1H).
단계 4; N2 분위기 하에 DCM/MeOH 1:1 (2 L) 중 5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (200 g, 0.88 mol)의 현탁액에, CaCO3 (88 g, 0.88 mol), 및 이어서 (CH3)3PhN+Br3 - (331 g, 0.88 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 소량의 MeOH/DCM (1:1)으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 중간체 1, 5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (160 g, 59%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
합성 경로 2
중간체 3, 5-아미노-8-브로모-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
Figure pct00017
0℃에서 DCM (10 mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (400 mg, 3.6 mmol)의 용액에 TEA (1.3 mL, 9.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 메실 클로라이드 (0.4 mL, 4.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)과 염수 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3,3,3-트리플루오로프로필 메탄술포네이트를 수득하였다. 이 중간체를 MeCN (20 mL) 중 5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (1 g, 3.2 mmol) 및 K2CO3 (1.3 g, 9.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH (5 mL)로 연화처리하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 건조시켜 5-아미노-8-브로모-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (700 mg, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
합성 경로 3
중간체 4, 5-아미노-8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
Figure pct00018
단계 1; EtOH (5 L) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (400 g, 2.43 mol)의 교반 현탁액에 히드라진 수화물 (365 g, 7.31 mol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르 (1 L) 및 10% 중탄산나트륨 용액 (1 L)으로 연화처리하였다. 수득된 고체를 부흐너 깔때기를 통한 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (200 mL)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-히드라지닐피리미딘-2-아민 (300 g, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 160 (M+H)+ (ES+), 0.37분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H).
단계 2; 실온에서 1,4-디옥산 (6 L) 및 H2O (1 L) 중 4-클로로-6-히드라지닐피리미딘-2-아민 (300 g, 1.87 mol), 4-플루오로페닐 보론산 (313 g, 2.24 mol), 및 K2CO3 (774 g, 5.61 mol)의 탈기된 현탁액에 Pd(PPh3)4 (107 g, 0.093 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 110℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1,4-디옥산을 제거하였다. 수득된 잔류물을 H2O (4 L)와 함께 격렬히 교반하여 고체를 수득하고, 이를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, MeOH (1 L)로 헹구었다. 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(4-플루오로페닐)-6-히드라지닐피리미딘-2-아민 (200 g, 49%)을 녹색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 220 (M+H)+ (ES+), 0.76분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.854 (s,1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.24 (s, 2H).
단계 3; -30℃로 냉각된 N2 하에 건조 THF (3.0 L) 중 4-(4-플루오로페닐)-6-히드라지닐피리미딘-2-아민 (200 g, 0.91 mol)의 용액에 트리포스겐 (538 g, 1.82 mol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 격렬히 교반하면서 빙냉 H2O (10 L)로 조심스럽게 켄칭하였다. 발포가 멈춘 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기를 통한 여과에 의해 수집하고, H2O (1 L)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (150 g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 246 (M+H)+ (ES+), 1.77분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 7.95 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 6.92 (s, 1H).
단계 4; 이 반응을 2 x 75 g 배치 상에서 수행하였다. N2 분위기 하에 DCM/MeOH 1:1 (2 L) 중 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (150 g, 0.66 mol)의 현탁액에 CaCO3 (66 g, 0.66 mol), 및 이어서 (CH3)3PhN+Br3 - (250 g, 0.66 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 소량의 MeOH/DCM (1:1)으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 중간체 26, 5-아미노-8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (120 g, 60%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
합성 경로 4
중간체 15, 4-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00019
단계 1; MeCN (100 mL) 중 2-아미노-3-메틸페놀 (5 g, 40.65 mmol)의 교반 용액에 NBS (8.6 g, 48.78 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 메쉬 (230-400)를 사용하여 석유 에테르 중 5-10% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 2-아미노-5-브로모-3-메틸페놀 (1 g, 13%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 202 (M+H)+ (ES+), 1.54분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.62 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). 교환가능한 -OH 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 2-아미노-5-브로모-3-메틸페놀 (900 mg, 4.45 mmol) 및 트리에톡시 메탄 (10 mL)의 현탁액을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 메쉬 (230-400)를 사용하여 석유 에테르 중 5-10% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-4-메틸벤조[d]옥사졸 (400 mg, 43%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 212 (M+H)+ (ES+), 2.30분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
단계 3; 1,4-디옥산 (25 mL) 중 6-브로모-4-메틸벤조[d]옥사졸 (200 mg, 0.94 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (262 mg, 1.03 mmol) 및 KOAc (276 mg, 2.82 mmol)의 교반 용액을 N2 기체로 5분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf).DCM (76 mg, 0.094 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 4-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸 (250 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
합성 경로 5
중간체 18, 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00020
단계 1; 0℃에서 THF (15 mL) 중 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸 (500 mg, 2.36 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액) (113 mg, 4.73 mmol) 및 SEM-Cl (0.59 mg, 3.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지-이솔레라에 의해 10 g 실리카 겔 스냅을 사용하여 정제하고, 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배로 용리시켜 5-브로모-7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (700 mg, 70%)을 갈색 검으로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 341 (M+H)+ (ES+), 3.14분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 0.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.77 (s, 9H).
단계 2; 1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-브로모-7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (600 mg, 1.75 mmol)의 용액에 KOAc (516 mg, 5.27 mmol), Pin2B2 (664 mg, 2.60 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (196 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 H2O (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (600 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
합성 경로 6
중간체 27, 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure pct00021
1,4-디옥산 (15 mL) 중 5-브로모-7-메틸-1H-인돌 (600 mg, 2.85 mmol)의 용액에 KOAc (839 mg, 8.86 mmol), Pin2B2 (1.1 g, 4.28 mmol) 및 Pd(dppf).DCM (239 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 H2O (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (600 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
실시예에 대한 합성 경로
합성 경로 a: SNAr 치환을 통한 알킬화 트리아졸로피리미디논의 제조를 위한 전형적 절차
실시예 1-1, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00022
5-아미노-8-브로모-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (200 mg, 0.49 mmol) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린 (2 mL)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 예열된 120℃ 오일 조에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (10 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC 방법 (방법-A)에 의해 정제하였다. 분획을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 DCM 중 10% MeOH (10 mL)와 10% NaHCO3 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (22 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
합성 경로 b
실시예 1-2, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(3-플루오로프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00023
단계 1; 실온에서 THF (10 mL) 중 5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (300 mg, 0.98 mmol), 3-플루오로프로판-1-올 (92 mg, 1.18 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (385 mg, 1.47 mmol)의 현탁액에 디-3급 부틸 아조-디카르복실레이트 (332 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 바이오타지-이솔레라에 의해 25 g 실리카 스냅을 사용하여 정제하고, 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시켜 5-아미노-8-브로모-2-(3-플루오로프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (160 mg, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): m/z 366 (M+H)+ (ES+), 2.55분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 - 7.45 (m, 5H), 4.65 - 4.43 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 경로 a와 유사한 방식으로 제조하여 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(3-플루오로프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (18 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
합성 경로 c
실시예 1-3, 5-아미노-2-(3,3-디플루오로프로필)-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00024
단계 1; 실온에서 MeCN (40 mL) 중 5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (2 g, 6.55 mmol) 및 K2CO3 (2.7 g, 19.65 mmol)의 현탁액에 3-브로모-1,1-디메톡시프로판 (1.4 g, 7.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 경사분리하고, 진공 하에 건조시켜 5-아미노-8-브로모-2-(3,3-디메톡시프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (1.2 g, 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): m/z 408 (M+H)+ (ES+), 2.68분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 6H), 1.99 - 1.94 (m, 2H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 실온에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-아미노-8-브로모-2-(3,3-디메톡시프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (1.2 g, 2.94 mmol)의 용액에 2N HCl (30 mL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 포화 NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(5-아미노-8-브로모-3-옥소-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2(3H)-일)프로판알 (정량적으로 추정됨)을 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 B): m/z 362 (M+H)+ (ES+), 2.32분에서, UV 활성.
단계 3; -78℃에서 DCM (15 mL) 중 3-(5-아미노-8-브로모-3-옥소-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2(3H)-일)프로판알 (0.6 g, 1.65 mmol)의 용액에 DAST (0.58 g, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)의 적가에 의해 조심스럽게 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지-이솔레라에 의해 25 g 실리카 스냅을 사용하여 정제하고, 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용리시켜 5-아미노-8-브로모-2-(3,3-디플루오로프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (0.2 g, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): m/z 384 (M+H)+ (ES+), 2.80분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 6.35 - 6.05 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 2H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 4; 경로 a와 유사한 방식으로 제조하여 5-아미노-2-(3,3-디플루오로프로필)-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (11 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
합성 경로 d: 알킬화 반응에 이어서 SNAr 치환을 통한 알킬화 트리아졸로피리미디논의 제조를 위한 전형적 절차
실시예 1-4, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00025
단계 1; MeCN (5 mL) 및 DMSO (5 mL) 중 5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (200 mg, 0.6 mmol) 및 1-브로모프로판 (95 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (123 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 75℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 H2O (20 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지-이솔레라에 의해 10 g 실리카 스냅을 사용하여 정제하고, 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시켜 5-아미노-8-브로모-7-페닐-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (125 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): m/z 348 (M+H)+ (ES+), 2.83분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 경로 a와 유사한 방식으로 제조하여 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (29 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
합성 경로 e: 알콜 메실화 및 치환 반응에 이어서 SNAr 치환을 통한 알킬화 트리아졸로피리미디논의 제조를 위한 전형적 절차
실시예 1-7, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00026
단계 1; 0℃에서 DCM (10 mL) 중 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (123 mg, 1.07 mmol) 및 TEA (300 mg, 1.17 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (134 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)과 H2O (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메실화 중간체를 수득하였다. 이 중간체를 MeCN (10 mL)에 녹이고, 5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (300 mg, 0.98 mmol) 및 K2CO3 (405 mg, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 H2O (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지-이솔레라에 의해 25 g 실리카 스냅을 사용하여 석유 에테르 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-5-아미노-8-브로모-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): m/z 403 (M+H)+ (ES+), 1.94분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H).
단계 2; 경로 a와 유사한 방식으로 제조하여 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (40 mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
합성 경로 f
실시예 1-8, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00027
단계 1; 0℃에서 DCM (20 mL) 중 DMAP (19.9 mg, 0.16 mmol), TEA (247.5 mg, 2.45 mmol) 및 토실 클로라이드 (342.0 mg, 1.79 mmol)의 용액에 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (199.9 mg, 1.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)과 H2O (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 토실화 중간체를 수득하였다. 토실화 중간체를 DMSO (30 mL)에 녹이고, 5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (500 mg, 1.63 mmol) 및 K2CO3 (676 mg, 4.09 mmol)을 첨가한 다음, 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 H2O (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-5-아미노-8-브로모-7-페닐-2-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (400 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 A): m/z 390 (M+H)+ (ES+), 2.38분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 경로 a와 유사한 방식으로 제조하여 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (35 mg, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
합성 경로 g: 알콜 메실화 및 치환 반응에 이어서 SNAr 치환 및 벤질 탈보호를 통한 알킬화 트리아졸로피리미디논의 제조를 위한 전형적 절차
실시예 1-10, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00028
단계 1; 중간체 9를 사용하여 경로 e, 단계 1과 유사한 방식으로 수행하여 (S)-5-아미노-2-((4-벤질모르폴린-3-일)메틸)-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (0.4 g, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): m/z 495 (M+H)+ (ES+), 3.55분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 1H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; (S)-5-아미노-2-((4-벤질모르폴린-3-일)메틸)-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (400 mg, 0.8 mmol) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린 (2 mL)의 혼합물을 밀봉된 바이알에 녹이고, 예열된 오일 조에서 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)와 H2O (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지-이솔레라에 의해 25 g 실리카 스냅을 사용하여 정제하고, 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용리시켜 5-아미노-2-(((S)-4-벤질모르폴린-3-일)메틸)-8-((시스)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (380 mg, 88%)을 황색 검으로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): m/z 530 (M+H)+ (ES+), 3.32분에서, UV 활성.
단계 3; MeOH (20 mL) 중 5-아미노-2-(((S)-4-벤질모르폴린-3-일)메틸)-8-((시스)-2,6-디메틸모르폴리노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (380 mg, 0.7 mmol)의 혼합물에 Pd(OH)2 (50 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2의 분위기 (풍선 압력) 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 분획을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc (15 mL)와 포화 NaHCO3 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-아미노-8-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(((S)-모르폴린-3-일)메틸)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (65 mg, 22%)을 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
합성 경로 h
실시예 1-12, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00029
실온에서 MeCN (2 mL) 중 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (50 mg, 0.11 mmol) 및 33% 수성 HCHO (0.012 ml, 0.13 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (35 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 염수 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법-C)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc (2 mL)와 포화 NaHCO3 용액 (2 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-아미노-8-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-2-(((S)-4-메틸모르폴린-3-일)메틸)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (13 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 i
실시예 2-1, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
실시예 2-2, 5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00030
단계 1; 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (5 mL) 중 5-아미노-8-브로모-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (150 mg, 0.37 mmol), 2-((시스)-2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (97 mg, 0.41 mmol) 및 K2CO3 (153 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 수분 동안 탈기시킨 다음, Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 100℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)와 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법-A)에 의해 정제하여 5-아미노-8-((시스)-2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (120 mg, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
단계 2; MeOH (10 mL) 중 5-아미노-8-((시스)-2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (0.1 g, 0.23 mmol)의 용액을 질소로 수분 동안 탈기하고, 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 용기를 H2 압력 5 kg/cm2 하에 60℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법-A)에 의해 정제하여 5-아미노-8-((시스)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (8.5 mg, 8%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 j
실시예 3-1, 5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00031
단계 1; THF 중 중간체 1 및 11을 사용하여 경로 e, 단계 1과 유사한 방식으로 수행하여 5-아미노-8-브로모-2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (300 mg, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 5.17 (s, 2H). 교환가능한 - NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중 5-아미노-8-브로모-2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (300 mg, 0.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (299 mg, 2.17 mmol), (4-메톡시-3,5-디메틸페닐)보론산 (156 mg, 0.86 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (83 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 H2O (15 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지-이솔레라에 의해 25 g 실리카 스냅을 사용하여 정제하고, 헥산 중 0-100% EtOAc 구배로 용리시켜 5-아미노-2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (230 mg, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): m/z 471 (M+H)+ (ES+), 2.66분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8.56 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.56 (s, 2H), 6.80 - 6.77 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
단계 3; MeCN (15 mL) 중 5-아미노-2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (200 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 TMSI (2 mL)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 수득된 잔류물을 중탄산나트륨 (10 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (50 mg, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 k
실시예 4-1, 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00032
단계 1; DCM (250 mL) 중 5-아미노-8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (5 g, 15.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (4.6 g, 46.20 mmol) 및 SEM-Cl (2.3 g, 13.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 메쉬 (230-400)를 사용하여 석유 에테르 중 5-10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 5-아미노-8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (4.0 g, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 454 (M+H)+ (ES+), 1.90분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71-7.67 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 1.17 (s, 2H), 0.02 (s, 9H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (10 mL) 중 5-아미노-8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (4 g, 8.8 mmol), 4-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸 (4 g 조 물질, 10.5 mmol) 및 K2CO3 (3.64 g, 26.4 mmol)의 용액을 N2로 5분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (1 g, 0.88 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 120℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (100 x 2 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지-이솔레라에 의해 50 g 실리카 스냅을 사용하여 석유 에테르 중 30-40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (1.5 g, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 507 (M+H)+ (ES+), 2.48분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 3; TFA (10 mL) 중 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (2.5 g, 4.9 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 MeOH (10 mL)에 녹이고, DIPEA (1.7 mL, 14.7 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (1 g, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
단계 4; 0℃에서 DCM (10 mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (220 mg, 1.92 mmol) 및 TEA (0.5 mg, 5.78 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (0.1 mg, 2.31 mmol)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)과 H2O (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 메실화 중간체를 수득하였다. 메실화 중간체를 DMSO (20 mL)에 녹이고, 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (600 mg, 1.59 mmol) 및 K2CO3 (660 mg, 4.78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 H2O (20 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 수집된 분획을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (130 mg, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 l: 알콜 메실화 및 치환 반응에 이어서 스즈키 커플링 반응을 통한 트리아졸로피리미디논의 제조를 위한 전형적 절차,
실시예 4-2, 5-아미노-2-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00033
단계 1; 0℃에서 DCM (20 mL) 중 (5-클로로피리딘-2-일)메탄올 (797 mg, 5.5 mmol) 및 TEA (1.4 mL, 13.8 mmol)의 교반 용액에 메실 클로라이드 (620 mg, 5.5 mmol)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)과 H2O (20 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기부를 분리하고, 감압 하에 농축시켜 메실화 중간체를 수득하였다. 메실화 중간체를 DMSO (20 mL)에 녹이고, 5-아미노-8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (1.5 g, 4.6 mmol), K2CO3 (1.90 g, 13.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)와 H2O (30 x 3 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기부를 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 수집된 분획을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-아미노-8-브로모-2-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (1.5 g, 68%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 449 (M+H)+ (ES+), 2.45분에서, UV 활성.
단계 2; 경로 k, 단계-2와 유사한 방식으로 제조하고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 5-아미노-2-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (150 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 m: 알콜 메실화 및 치환 반응에 이어서 스즈키 커플링 및 탈보호를 통한 알킬화 트리아졸로피리미디논의 제조를 위한 전형적 절차
실시예 4-4, 5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00034
단계 1; 중간체 1 및 11을 사용하여 경로 e 단계 1과 유사한 방식으로 수행하여 5-아미노-8-브로모-2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (170 mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): m/z 415 (M+H)+ (ES+), 2.64분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 5.17 (s, 2H). 교환가능한 - NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 5-아미노-8-브로모-2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (726 mg, 1.7 mmol) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (600 mg, 1.75 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3 (727 mg, 5.27 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 120℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (15 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지-이솔레라에 의해 25 g 실리카 스냅을 사용하여 정제하고, 목적 화합물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배로 용리시켜 5-아미노-2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (250 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 597 (M+H)+ (ES+), 1.77분에서, UV 활성.
단계 3; TFA (5 mL) 중 5-아미노-2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (250 mg, 0.42 mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH (10 mL)에 녹이고, DIPEA (3.5 ml, 20.52 mmol)를 첨가한 다음, 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기를 통한 여과에 의해 수집하고, H2O (10 mL)로 헹구고, 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법-A)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (30 mg, 15%)을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 n: 알콜 토실화 및 치환 반응에 이어서 스즈키 커플링을 통한 알킬화 트리아졸로피리미디논의 제조를 위한 전형적 절차
실시예 4-6, 5-아미노-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00035
단계 1; 중간체 1 및 22를 사용하여 경로 f 단계 1과 유사한 방식으로 제조하고, 바이오타지 이솔레라에 의해 실리카 (230-400) 메쉬를 사용하여 정제하고, 석유 에테르 중 (0-100%) EtOAc 구배로 용리시켜 5-아미노-8-브로모-2-((5-메틸옥사졸-4-일)메틸)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (70 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 401 (M+H)+ (ES+), 1.93분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 경로 m, 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 5-아미노-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온 (90 mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 o
실시예 4-7, 5-아미노-2-[(2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00036
0℃에서 DCM (25 mL) 중 토실 클로라이드 (376 mg, 1.98 mmol), DMAP (16 mg, mmol)의 용액에 TEA (0.4 mL, 3.96 mmol) 및 (2,5-디메틸옥사졸-4-일)메탄올 (202 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 토실화 중간체를 수득하였다. 토실화 중간체를 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (500 mg, 1.32 mmol) 및 K2CO3 (546 mg, 3.9 mmol)과 함께 DMSO (15 mL)에 녹이고, 생성된 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 수집된 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-아미노-2-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸)-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (125 mg, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 p: 알콜 토실화 및 치환 반응에 이어서 스즈키 커플링 및 탈보호를 통한 알킬화 아민 유사체의 제조를 위한 전형적 절차
실시예 4-8, 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온
Figure pct00037
단계 1; 0℃에서 DCM (10 mL) 중 토실 클로라이드 (380 mg, 2.002 mmol), TEA (0.7 mL, 4.620 mmol) 및 DMAP (18 mg, 0.154 mmol)의 용액에, (5-메틸옥사졸-4-일)메탄올 (209 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)와 H2O (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 토실화 중간체를 수득하였다. 토실화 중간체를 DMSO (20 mL)에 녹이고, 5-아미노-8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (500 mg, 1.5 mmol) 및 K2CO3 (620 mg, 4.620 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지-이솔레라에 의해 25 g 실리카 스냅을 사용하여 정제하고, 석유 에테르 중 0-100% EtOAc 구배로 용리시켜 5-아미노-8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-2-((5-메틸옥사졸-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (200 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 419 (M+H)+ (ES+), 1.97분에서, UV 활성.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.00 (s, 3H). 교환가능한 -NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
단계 2; 경로 m, 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-2-((5-메틸옥사졸-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (250 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): m/z 601 (M+H)+ (ES+), 2.86분에서, UV 활성.
단계 3; TFA (1.5 mL) 중 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-2-((5-메틸옥사졸-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (250 mg, 0.42 mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 0℃에서 메탄올성 암모니아 (4M 용액)에 녹이고, 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법-A)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-((5-메틸옥사졸-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 (57 mg, 30%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물에 대한 데이터는 표 3에 있다.
표 1: 실시예
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
표 2: 중간체
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
표 3: 실시예에 대한 데이터
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 5: 아데노신 수용체 결합 검정
BacMam 인간 아데노신 A2A 수용체로 감염된 HEK293 세포로부터 제조된 막 0.2 μg 또는 BacMam 인간 아데노신 A1 수용체로 감염된 HEK293 세포로부터 제조된 막 1.4 μg을 사용하여 억제 결합 검정을 수행하였다. 막을 다양한 농도의 시험 화합물 및 1 nM [3H]ZM241385 (HEK293-hA2A) 또는 [3H]DPCPX (CHO-hA1)의 존재 하에 25℃에서 1시간 동안 50 mM 트리스-HCl (HEK293-hA2A; pH 7.4) 또는 50 mM 트리스-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2 (CHO-hA1; pH 7.4) 중에서 인큐베이션하였다. 이어서, 톰텍 세포 수거기를 사용하여 GF/B 등급 유니필터 플레이트 상으로의 급속 여과에 의해 검정을 종결시킨 후, ddH2O로 5 x 0.5 ml 세척하였다. 비특이적 결합은 1 μM CGS15943 (HEK293-hA2A) 또는 1 μM DPCPX (CHO-hA1)의 존재 하에 규정되었다. 결합된 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 결정하고, 억제 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 분석하였다. IC50 값을 포화 결합 연구로부터 유도된 KD 값을 사용하여 쳉-프루소프 방정식으로 Ki 값으로 전환시켰다. 결과는 표 4에 요약되어 있다.
표 4: 아데노신 수용체 결합
Figure pct00051
실시예 6: CB-1 수용체 결합 및 길항작용
수용체 결합: 방사성리간드 결합 검정에서 결정된 형질감염된 CHO 세포에서 인간 CB-1 칸나비노이드 수용체의 효능제 부위에 대한 화합물의 친화도의 평가: 세포막 균질물 (20 μg 단백질)을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.3% BSA를 함유하는 완충제 중에서 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 0.5 nM [3H]CP 55940과 함께 37℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 비특이적 결합을 10 μM WIN 55212-2의 존재 하에 결정하였다.
인큐베이션 후, 샘플을 0.3% PEI로 사전침지시킨 유리 섬유 필터 (GF/B, 팩커드)를 통해 진공 하에 신속하게 여과하고, 96-샘플 세포 수거기 (유니필터, 팩커드)를 사용하여 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 및 0.5% BSA를 함유하는 빙냉 완충제로 수회 헹구었다. 필터를 건조시킨 다음, 섬광 칵테일 (마이크로신트 0, 팩커드)을 사용하여 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드)에서 방사능에 대해 계수하였다.
표준 참조 화합물은 CP 55940이며, 이를 각 실험에서 여러 농도로 시험하여 경쟁 곡선을 얻고, 이로부터 그의 IC50을 계산하였다.
수용체 길항작용: HTRF 검출 방법을 사용하여 효능제-유도된 cAMP 조절에 대한 그의 효과를 측정함으로써 결정된, 형질감염된 CHO 세포에서 발현된 인간 CB1 수용체에서의 화합물의 길항제 활성의 평가.
세포를 20 mM HEPES (pH 7.4)로 보충된 HBSS 완충제 (인비트로젠) 중에 현탁시킨 다음, 마이크로플레이트에 5.103개 세포/웰의 밀도로 분배하고, HBSS (자극 대조군), 3 μM의 참조 길항제 AM 281 (기저 대조군), 또는 다양한 농도 (IC50 결정)의 시험 화합물 중 어느 하나의 존재 하에 실온에서 5분 동안 예비인큐베이션하였다.
그 후, 참조 효능제 CP 55940 및 아데닐릴 시클라제 활성화제 NKH 477을 각각 3 nM 및 3 μM의 최종 농도로 첨가하였다.
기저 대조군 측정을 위해, CP 55940을 3 μM AM 281을 함유하는 웰로부터 생략하였다.
37℃에서 20분 인큐베이션 후, 세포를 용해시키고, 형광 수용자 (D2-표지된 cAMP) 및 형광 공여자 (유로퓸 크립테이트로 표지된 항-cAMP 항체)를 첨가하였다.
실온에서 60분 후, 마이크로플레이트 판독기 (루비스타, BMG)를 사용하여 λex=337 nm 및 λem=620 및 665 nm에서 형광 전달을 측정하였다. 665 nm에서 측정한 신호를 620 nm에서 측정한 신호로 나눔으로써 (비) cAMP 농도를 결정하였다.
결과는 3 nM CP 55940에 대한 대조군 반응의 퍼센트 억제로서 표현된다.
표준 참조 길항제는 AM 281이며, 이를 각 실험에서 여러 농도로 시험하여 농도-반응 곡선을 생성하고, 이로부터 그의 IC50 값을 계산하였다.
표 5에서, Ki에 대한 블랭크 항목은 관찰된 결합이 Ki 값을 측정하기에는 너무 약하였음을 나타낸다.
표 5: CB1 수용체 결합 및 기능적 검정
Figure pct00052
다른 실시양태는 하기 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00053

    여기서:
    고리 A는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, 하기 구조를 갖고
    Figure pct00054

    Y1은 N, -CH-, 또는 -C=이고;
    Y2는 O 또는 -CRg=이고;
    여기서 Rg는 H, 할로, -Ra 또는 -ORa이고;
    R1은 할로, C1-3알킬, -O-C1-3알킬, -CO2Ra, 또는 -NR7R8이고;
    여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R1 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R2는 할로, C1-3알킬, -O-C1-3알킬, -CO2Ra, 또는 -NR7R8이고;
    여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은
    Figure pct00055
    이고
    R4는 -(CHRc)i-(NRa)j-R5이고;
    R5는
    (1) C3-8시클로알킬, 아릴, 3- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 3- 내지 8-원 헤테로아릴이고;
    여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
    여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되거나;
    (2) 6- 내지 11-원 멀티시클릭 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리계이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 N, O 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
    여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되거나; 또는
    (3) C1-6알킬, -ORa, -NRaRb, 시아노, -OS(O)2-C1-3알킬, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-ORa, 또는 -O-C(O)-NRaRb이고;
    여기서 R5는 1 내지 4개의 기 -X-R6으로 임의로 치환되고;
    각각의 X는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S(O)k-, -(CH2)m-, 또는 -C(O)-이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, 할로, -ORa, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -(CH2)n-NRaRb, 또는 시아노이고;
    여기서 각각의 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 N, O, 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
    여기서 각각의 C3-8시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 아릴의 1 또는 2개의 고리 원자는 독립적으로 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되고;
    여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 아릴은 -Ra, -ORa, -(CH2)n-NRaRb, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 Ra이거나;
    또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C4-9시클로알킬알킬이고;
    여기서 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로, C1-3알킬, 또는 -(CH2)n-NRaRb이고;
    여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로, 시아노, -Ra 또는 -ORa이고;
    c는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    j는 0 또는 1이고;
    각각의 k는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
    각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, CB-1에 대한 선택적 아데노신 수용체 길항제인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A2aR 및 A2bR 중 적어도 하나에 대한 Ki가 100 nM 이하이고, CB-1에 대한 Ki가 10,000 nM 이상인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    i가 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 Rc는 H인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R5가 5-원 헤테로시클릴 또는 5-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    i가 1이고;
    Rc는 H이고;
    R5는 1 내지 2개의 -CH3으로 임의로 치환된 1,3-옥사졸릴인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00056

    여기서:
    Y1은 N 또는 CH이고;
    Y3 및 Y4는 함께 -CH=N-, -N=CH-, -CH=CH-, 또는 =CH-O-이고;
    각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-3알킬 또는 -O-C1-3알킬이고;
    여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4는 -CHRc-R5이고;
    R5는
    (1) 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 및 S(O)k로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
    여기서 R5의 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(=O)-에 의해 임의로 대체되고;
    여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -Re, 및 -ORe로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    (2) H, 할로 또는 C1-3알킬이고;
    여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C4-9시클로알킬알킬이고;
    여기서 각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Rc는 H, 할로, C1-3알킬, 또는 -(CH2)n-NRaRb이고;
    여기서 알킬은 -ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Rd는 H 또는 할로이고;
    각각의 Re는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    여기서 알킬은 -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    n은 0 또는 1이다.
  9. 제8항에 있어서,
    Y1이 N이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CH3인
    화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서,
    R2가 -CH3이고;
    R5는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인
    화학식 (IIb)의 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    Rc가 H이고;
    R5는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-3알킬인
    화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 하기로부터 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(3-플루오로프로필)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-2-(3,3-디플루오로프로필)-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-(4-플루오로페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-(4-플루오로페닐)-2-프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-[2-(1-피페리딜)에틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3R)-모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(피리다진-3-일메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7-페닐-2-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-[(시스)-2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일]-7-페닐-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-2-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-2-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-8-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-2-[(2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-7-(4-플루오로페닐)-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온;
    5-아미노-8-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온; 및
    5-아미노-8-(7-메틸-1H-인돌-5-일)-2-[(5-메틸옥사졸-4-일)메틸]-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-온.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 폐암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 신암, 자궁내막암, 갑상선암, 방광암, 신경교암, 흑색종 또는 다른 고형 종양인 용도.
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