CN111936499B - Mat2a的杂二环抑制剂和用于治疗癌症的方法 - Google Patents

Mat2a的杂二环抑制剂和用于治疗癌症的方法 Download PDF

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Abstract

本公开内容提供了根据式I或式II的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体和/或互变异构体。还提供了药物组合物以及式I和II的化合物，其用于通过抑制MAT2A治疗癌症的方法，包括其中编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的基因缺失和/或未完全发挥功能的一些癌症。

Description

MAT2A的杂二环抑制剂和用于治疗癌症的方法
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)(也称为S-腺苷甲硫氨酸合成酶)是催化由甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶；该催化被认为是甲硫氨酸循环的限速步骤。SAM是多胺生物合成中的丙氨基供体，并且是用于DNA甲基化的主要甲基供体，并且其参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢产物的生成。
两个基因(命名为MAT1A和MAT2A)分别编码两种不同的催化性MAT亚型。第三个基因MAT2B编码MAT2A调节亚基。MATlA特异表达于成人肝脏中，而MAT2A广泛分布。由于MAT亚型在催化动力学和调节性质方面不同，所以表达MAT1A的细胞具有比表达MAT2A的细胞高得多的SAM水平。已经发现MAT2A启动子的低甲基化和组蛋白乙酰化导致MAT2A表达的上调。
在肝细胞癌(HCC)中，发生MAT1A的下调和MAT2A的上调，其被称为MAT1A：MAT2A转换。伴随着MAT2B上调的转换导致较低的SAM含量，这为肝癌细胞提供了生长优势。由于MAT2A在促进肝癌细胞生长中起着至关重要的作用，因此它是抗肿瘤疗法的靶点。最近的研究表明，通过使用小干扰RNA进行的沉默基本上抑制了肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。参见例如T.Li等人,J.Cancer 7(10)(2016)1317-1327。
一些MTAP缺陷的癌细胞系对抑制MAT2A特别敏感，Marjon等人(Cell Reports 15(3)(2016)574–587)。MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)是在正常组织中广泛表达的酶，该酶催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5-甲基硫代核糖-1-磷酸。腺嘌呤被补救以产生腺苷一磷酸，并且5-甲基硫代核糖-1-磷酸被转化为甲硫氨酸和甲酸盐。由于这种补救途径，当嘌呤的从头合成被例如抗代谢物如L-阿拉诺新阻断时，MTA可以作为替代的嘌呤源。
在缺少MTAP缺失的其他癌症(包括肝细胞癌和白血病)中，MAT2A失调。J.Cai等人,Cancer Res.58(1998)1444-1450；T.S.Jani等人,Cell.Res.19(2009)358-369。通过RNA干扰沉默MAT2A表达可在多种癌症模型中产生抗增殖作用，H.Chen等人,Gastroenterology133(2007)207-218；Q.Liu等人Hepatol.Res.37(2007)376-388。
许多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺陷也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌症、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤中。编码人MTAP的基因定位于人染色体9p上的区域9p21。该区域还含有肿瘤抑制基因p16INK4A(也称为CDKN2A)和p15INK4B。这些基因编码p16和p15，它们分别是周期蛋白D-依赖性激酶cdk4和cdk6的抑制剂。
可选地，p16INK4A转录物可以是剪接成编码pl4ARF的转录物的可变读框(ARF)。p14ARF结合至MDM2并阻止p53的降解(Pomerantz等人(1998)Cell 92：713-723)。9p21染色体区域是受关注的，因为它在多种癌症(包括白血病、NSLC、胰腺癌、胶质瘤、黑色素瘤和间皮瘤)中经常是纯合缺失的。缺失通常会使一个以上的基因失活。例如，Cairns等人((1995)Nat.Gen.11：210-212)报道了在研究了500多个原发性肿瘤后，在这些肿瘤中鉴定的几乎所有缺失都涉及含有MTAP、p14ARF和Pl6INK4A的170kb区域。Carson等人(WO99/67634)报道了肿瘤发展阶段与编码MTAP的基因和编码p16的基因的纯合性丧失之间存在相关性。例如，据报道MTAP基因而不是p16INK4A的缺失在发展的早期阶段预示着癌症，而据报道编码p16和MTAP的基因的缺失预示着癌症处于更晚期的癌症发展阶段。在一些骨肉瘤患者中，MTAP基因在诊断时存在，但在稍后的时间点缺失(Garcia-Castellano等人,Clin.Cancer Res.8(3)2002 782-787)。
发明内容
本公开提供了抑制MAT2A的化合物。该化合物以及它们的药物组合物可用于治疗各种癌症的方法，包括那些对标准疗法如外科手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法难以治疗的癌症。
因此，根据一些实施方案，本公开提供了根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
在式I中，X为N或CR6；L为O、S、NR、或化学键；且R为H或C1-C6-烷基。
R1选自：C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)和-(C1-C6-烷基)(C3-C6-环烯基)，其中R1中的任何烷基为直链或支链的，且R1任选地被1-6个卤素取代。
或者，当L为N时，则R和R1与L组合代表任选地被一个或多个RA取代的3-至6-元杂环烷基(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)。
R2和R3独立地选自：C6-C10-芳基、5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)和3-至14-元杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)。R2和R3独立地且任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：RA、ORA、卤素、-N＝N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA和–CN。
R2a不存在或存在，如果存在，它与R2和它们所连接的碳原子一起形成螺稠合的5-至6-元碳环基或杂环烷基(其中1-4个环成员独立地选自：NRA、O和S)，其中该螺稠合的5-至6-元碳环基或杂环烷基任选地被一个或多个RA取代，并且每个化学键(a)代表单键，且每个化学键/>(b)代表双键。
当R2a不存在时，则每个化学键(a)代表双键，且每个化学键/>(b)代表单键。
R4、R5和R6独立地选自：RA、ORA、卤素、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB和-OC(O)RA；
RA和RB独立地选自：H、-CN、羟基、氧代基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)和5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)。
RA和RB中的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、-NR’2(其中每个R独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)和5-至10-元杂芳基(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)和-O(C6-C14-芳基)，其中RA和RB中的每个烷基、芳基和杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、-OC1-C6-烷基、卤素、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代基。
根据另外的实施方案，本公开还提供了根据式II的化合物或其药学上可接受的盐：
在式II中，L为O、S、NR、或化学键；且R为H或C1-C6-烷基。
R1选自：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)和-(C1-C6-烷基)(C3-C6-环烯基)，其中R1中的任何烷基为直链或支链的，且R1任选地被1-6个卤素取代。
或者，在一些实施方案中，当L为NR时，则R和R1与L组合代表任选地被一个或多个RA取代的3-至6-元杂环烷基(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)。
R2和R3独立地选自：C6-C10-芳基、5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)和3-至14-元杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)，其中R2和R3独立地且任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：RA、ORA、卤素、-N＝N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA和-CN。
R4和R6独立地选自：RA、ORA、卤素、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB和-OC(O)RA。
RA和RB独立地选自：H、-CN、-羟基、氧代基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)和5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)；
在RA和RB中，RA和RB中的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、-NR’2(其中每个R’独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)和5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环)(其中1-4个杂环成员独立地选自：N、O和S)和-O(C6-C14-芳基)，且其中RA和RB中的每个烷基、烯基、芳基和杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、-OC1-C6-烷基、卤素、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代基。
在另一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞中SAM合成的方法，其包括使该细胞与有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在又一个实施方案中，本公开提供了用于抑制受试者中的SAM合成的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是在患有癌症的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该癌症是MTAP缺失的癌症。
在实施方案中还提供了在患有癌症的受试者中治疗癌症的方法，其中与MTAP基因或蛋白存在和/或具有完全功能的癌症相比，或与具有野生型MTAP基因的癌症相比，该癌症的特征在于MTAP基因表达的降低或缺失，或MTAP蛋白功能的降低或缺失，所述方法包括向该受试者给药治疗有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案(任选地与本文描述的任何其他实施方案组合)中，本公开提供了用于抑制细胞中SAM的合成的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。或者，根据一些实施方案(任选地与本文描述的任何其他实施方案组合)，所述化合物可用于抑制受试者中SAM的合成。另一个实施方案(任选地与本文描述的任何其他实施方案组合)提供了在制备用于抑制受试者中SAM合成的药物中的用途。
另一实施方案(任选地与本文描述的任何其他实施方式组合)提供了用于治疗患有癌症的受试者中的癌症的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案(任选地与本文描述的任何其他实施方案组合)是式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有癌症的受试者中的癌症的药物中的用途。在一些实施方案中，与具有完全功能性MTAP基因表达或功能的癌症相比，或与具有完全功能性MTAP蛋白功能的癌症相比，该癌症是MTAP缺失的癌症，或该癌症的特征在于MTAP基因表达的减少或不存在，或MTAP蛋白功能的降低。
发明详述
本文所述的化合物是MAT2A的抑制剂。因此，本发明不仅涉及具有根据式I或式II的结构的此类化合物，而且还涉及它们的药物组合物。本文公开的化合物和组合物可用于治疗癌症。一些癌症包括各种MTAP缺乏的癌症，即以MTAP基因缺乏或缺失为特征的那些癌症。
定义
“烷基”是指直链、支链或环状烃基，例如“环烷基”，其包括1至约20个碳原子。例如，烷基可以具有1至10个碳原子或1至6个碳原子。示例性的烷基包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，并且还包括直链烷基的支链异构体，例如但不限于-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2等。因此，烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。烷基可以是未取代的或任选地被一个或多个下文所述的取代基所取代。
短语“取代的烷基”是指在一个或多个位置(例如1、2、3、4、5或甚至6个位置)被取代的烷基，这些取代基连接在任何可用的原子上以生成稳定的化合物，如本文所述进行取代。“任选取代的烷基”是指烷基或取代的烷基。
术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”每个表示-F、-Cl、-Br或-I。
术语“烯基”是指直链、支链或环状的烃基，例如“环烯基”，其包括具有1-3、1-2或至少一个碳与碳双键的2至约20个碳原子。术语“环烯基”具体是指环状烯基，例如C3-C6-环烯基。烯基基团可以是未取代的或任选地被一个或多个下文所述的取代基所取代。
“取代的烯基”是指在一个或多个位置(例如1、2、3、4、5或甚至6个位置)被取代的烯基，这些取代基连接在任何可用的原子上以生成稳定的化合物，如本文所述进行取代。“任选取代的烷基”是指烯基或取代的烯基。
“炔烃”或“炔基”是指具有所示碳原子数和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。(C2-C8)炔基的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基基团可以是未取代的或任选地被一个或多个下文所述的取代基所取代。
“取代的炔基”是指在一个或多个位置(例如1、2、3、4、5或甚至6个位置)被取代的炔基，这些取代基连接在任何可用的原子上以生成稳定的化合物，如本文所述进行取代。“任选取代的炔基”是指炔基或取代的炔基。
术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的O-烷基。例如，(C1-C6)烷氧基包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基和-O-新己基。
术语“碳环基”是指单环、双环、三环或多环的3-至14-元环系统，该系统是饱和的(例如“环烷基”)或不饱和的(例如“环烯基”)。碳环基可以通过任何原子连接。例如，碳环基还考虑了稠合的环，其中例如碳环基与本文所定义的芳基或杂芳基环稠合。碳环基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、苯基、萘基、蒽基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。碳环基基团可以是未取代的或任选地被一个或多个下文所述的取代基所取代。
“取代的碳环基”是指在一个或多个位置(例如1、2、3、4、5或甚至6个位置)被取代的碳环基，这些取代基连接在任何可用的原子上以生成稳定的化合物，如本文所述进行取代。“任选取代的碳环基”是指碳环基或取代的碳环基。
“芳基”当单独使用或作为另一术语的一部分使用时，是指碳环芳族基团(无论其是否稠合)，其具有指定碳原子数，或如果未指定碳原子数，则最多有14个碳原子，例如C6-C14-芳基。具体的芳基是苯基、萘基、联苯、菲基、萘并萘基(naphthacenyl)等(参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.,ed)13th ed.表7-2[1985])。具体的芳基为苯基。“芳基”还包括任选地与本文所定义的碳环基环稠合的芳族环系统。芳基基团可以是未取代的或任选地被一个或多个下文所述的取代基所取代。
“取代的芳基”是被在任何可用原子上连接的一个或多个取代基独立地取代以产生稳定化合物的芳基，其中该取代基如本文所述。“任选取代的芳基”是指芳基或取代的芳基。
术语“杂原子”是指N、O和S。所公开的包含N或S原子的化合物可以任选地被氧化成相应的N-氧化物、亚砜或砜化合物。
“杂芳基”单独或与本文所述的任何其他部分组合，是指含有5至10个例如5或6个环原子的单环芳族环结构，或具有8至10个原子的双环芳族基团，其包含一个或多个例如1-4、1-3或1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基还旨在包括被氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N氧化物。碳或杂原子是杂芳基环结构的连接点，从而产生稳定的化合物。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基(quinaoxalyl)、吲嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、氧杂噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。杂芳基基团可以是未取代的或任选地被一个或多个下文所述的取代基所取代。
除非另有说明，“取代的杂芳基”是被在任何可用原子上连接的一个或多个取代基(例如1、2、3、4或5个，还有1、2或3个取代基，还有1个取代基)独立地取代以产生稳定化合物的杂芳基，其中该取代基如本文所述。“任选取代的杂芳基”是指杂芳基或取代的杂芳基。
“杂环烷基”是指具有3至14个，例如3至6个原子的饱和或不饱和非芳族单环、双环、三环或多环系统，其中环中的1-3个碳原子被O、S或N的杂原子取代。杂环烷基任选地与5-6个环成员的芳基或杂芳基稠合，并且包括被氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N氧化物。杂环烷基环的连接点在碳或杂原子上，使得保留了稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉代、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。杂环烷基可以是未取代的或任选地被一个或多个下文所述的取代基所取代。
“任选取代的杂环烷基”表示被在任何可用原子上连接的1-3个取代基(例如1、2或3个取代基)取代以产生稳定化合物的杂环烷基，其中该取代基如本文所述。
术语“腈”或“氰基”可以互换使用，并且是指-CN基团，其键合到杂芳基环、芳基环和杂环烷基环的碳原子上。
术语“氧代基”是指连接至饱和或不饱和部分的＝O原子。该＝O原子可以连接到作为环状或非环状基团的一部分的碳、硫或氮原子上。
“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指–OH基团。
取代基-CO2H可被例如下面的生物电子等排取代等所替换：
其中R具有与本文定义的RA相同的定义。参见例如The Practice of MedicinalChemistry(Academic Press:New York,1996),第203页。
本文描述的化合物可以各种异构体形式存在，包括构型异构体、几何异构体和构象异构体，包括例如顺式或反式构象。该化合物还可以以一种或多种互变异构形式存在，包括单个互变异构体和互变异构体的混合物。术语“异构体”旨在涵盖本发明化合物的所有异构形式，包括该化合物的互变异构形式。本公开的化合物也可以开链或环化形式存在。在一些情况下，一种或多种环化形式可能是失水造成的。开链和环化形式的具体组成可能取决于化合物如何被分离、储存或施用。例如，该化合物可以在酸性条件下主要以开链形式存在，但是在中性条件下主要以环化形式存在。所有形式都包括在本公开中。
本文所述的一些化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在。本公开的化合物可以是旋光异构体或非对映异构体的形式。因此，本公开内容涵盖它们的旋光异构体、非对映异构体及其混合物包括外消旋混合物形式的本文所述的化合物以及它们的用途。本公开化合物的旋光异构体可以通过已知技术例如不对称合成、手性色谱法、模拟移动床技术或通过使用旋光性拆分剂的立体异构体的化学分离来获得。
除非另有说明，否则术语“立体异构体”是指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体并小于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，例如大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体并小于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，或大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体并小于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，或大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体并小于约3重量％的该化合物的其他立体异构体，或大于约99重量％的该化合物的一种立体异构体并小于约1重量％的该化合物的其他立体异构体。如上所述的立体异构体可以视为包含两种立体异构体的组合物，它们以本文所述的各自的重量百分比存在。
如果所描述的结构与该结构的名称之间存在差异，则以所描述的结构为准。另外，如果结构或部分结构的立体化学未用例如粗线或虚线表示，则该结构或部分结构应解释为涵盖其所有立体异构体。然而，在一些情况下，如果存在多个手性中心，则该结构和名称可以表示为单个对映异构体，以帮助描述相对的立体化学。有机合成领域的技术人员将知道该化合物是否根据用于制备它们的方法制备为单一对映异构体。
如本文所用，除非有明确和相反的明确说明，否则术语“化合物”是包括化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或互变异构体在内的。因此，例如式I或式II的化合物包括该化合物的药学上可接受的盐。类似地，式I或式II的化合物包括该化合物的互变异构体的药学上可接受的盐。
在本说明书中，“药学上可接受的盐”是本发明化合物的药学上可接受的有机或无机酸或碱盐。代表性的药学上可接受的盐包括例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、fiunarate、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酸盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫氰酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐，硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡萄糖胺铵盐(N-methylglucamineammoniumsalt)，3-羟基-2-萘甲酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐(1,1-亚甲基双-2-羟基-3-萘甲酸盐，依伯酸盐(einbonate))，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，苦味酸盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，对甲苯磺酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐(subacetate)，琥珀酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，苏拉酸盐(suramate)，单宁酸盐，酒石酸盐，氯茶碱(teoclate)，甲苯磺酸盐，三乙基碘(triethiodide)和戊酸盐。药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电原子。在这种情况下，药学上可接受的盐可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
术语“治疗”是指改善或根除疾病或与疾病有关的症状。在某些实施方式中，该术语是指使疾病的扩散或恶化降至最低程度，这是由于向患有这种疾病的患者或受试者给药一种或多种预防剂或治疗剂而引起的。
术语“预防”、“防止”和“阻止”是指预防由于给药预防剂或治疗剂导致的疾病在患者或受试者中的发作、复发或传播。
术语“有效量”是指足以在疾病的治疗或预防中提供治疗或预防益处或足以使与疾病相关的症状延迟或降至最低程度的本公开化合物或其他活性成分的量。此外，对于本发明化合物的治疗有效量是指单独的或与在疾病的治疗或预防中提供治疗益处的其他疗法组合的治疗剂的量。与本公开化合物联合使用时，该术语可包括改良整体治疗、减少或避免疾病的症状或病因、或增强另一治疗剂的治疗功效或与另一治疗剂协同的量。
“患者”或“受试者”包括动物，例如人类、牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。根据一些实施方案，该动物是哺乳动物，例如非灵长类动物和灵长类动物(例如猴子和人类)。在本公开中，术语“患者”和“受试者”可互换使用。在一个实施方案中，患者或受试者是人类，在其他实施方案中，患者或受试者是人类婴儿、儿童、青少年或成人。
“抑制剂”是指防止或减少SAM的合成量的化合物。在一个实施方案中，抑制剂与MAT2A结合。
化合物
如上所述，本公开提供了根据式I的化合物及其药学上可接受的盐：
在式I中，X为N或CR6；L为O、S、NR、或化学键；且R为H或C1-C6-烷基。
R1选自：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)和-(C1-C6-烷基)(C3-C6-环烯基)，其中R1中的任何烷基为直链或支链的，且R1任选地被1-6个卤素取代。
在一个实施方案中，当L为N时，则R和R1与L组合代表任选地被一个或多个RA取代的3-至6-元杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)。
R2和R3独立地选自：C6-C10-芳基、5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)和3-至14-元杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)，其中R2和R3独立地且任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：RA、ORA、卤素、-N＝N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA和–CN。
R2a不存在或存在，如果存在，它与R2和它们所连接的碳原子一起形成螺稠合的5-至6-元碳环基或杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)；且每个化学键(a)代表单键，且每个化学键/>(b)代表双键，其中该螺稠合的5-至6-元碳环基或杂环烷基任选地被一个或多个RA取代。
如果R2a不存在、则每个化学键(a)代表双键、且每个化学键/>(b)代表单键。
R4、R5和R6独立地选自：RA、ORA、卤素、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB和-OC(O)RA。
RA和RB独立地选自：H、-CN、羟基、氧代基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)和5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)；其中RA和RB中的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、-NR’2(其中每个R’独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)和5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)和-O(C6-C14-芳基)，且其中RA和RB中的每个烷基、烯基、芳基和杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、-OC1-C6-烷基、卤素、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代基。
根据各种实施方案，当R2a不存在时，每个化学键(a)代表双键，且每个化学键(b)代表单键。在一个实施方案中，X为N。在另一个实施方案中，X为CR6。
根据各种实施方案，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构：
或者，式(I)化合物具有根据式(IB)的结构：
本公开还提供了根据式II的化合物及其药学上可接受的盐：
在式II中，L为O、S、NR、或化学键；且R为H或C1-C6-烷基。
R1选自：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)和-(C1-C6-烷基)(C3-C6-环烯基)，其中R1中的任何烷基为直链或支链的，且R1任选地被1-6个卤素取代。
或者，在一些实施方案中，当L为NR时，则R和R1与L组合代表任选地被一个或多个RA取代的3-至6-元杂环烷基(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)。
R2和R3独立地选自：C6-C10-芳基、5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)和3-至14-元杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)，其中R2和R3独立地且任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：RA、ORA、卤素、-N＝N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA和-CN。
R4和R6独立地选自：RA、ORA、卤素、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB和-OC(O)RA。
RA和RB独立地选自：H、-CN、-羟基、氧代基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自：N、O和S)和5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)；
在RA和RB中，RA和RB中的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、-NR’2(其中每个R’独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环烷基)(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)和5-至10-元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自：N、O和S)、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3-至14-元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3-至14-元杂环)(其中1-4个杂环成员独立地选自：N、O和S)和-O(C6-C14-芳基)，且其中RA和RB中的每个烷基、烯基、芳基和杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、-OC1-C6-烷基、卤素、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代基。
在各种实施方案中，式(I)、(II)、(IA)或(IB)化合物具有取代基R4、R5和R6(如果存在)，其独立地选自：H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。
任选地与任何其他实施方案组合，另一个实施方案提供R4、R5和R6(如果存在)中的每一个为H。或者，根据各种实施方案，R4、R5和R6之一为H。例如，R4为H。另一个实施方案提供R5为H。在另一个实施方案中，R6为H。在另外的实施方案中，R4、R5和R6中的任何两个为H。例如，R4和R5为H；R4和R6为H；或R5和R6为H。
根据另一个实施方案，在一些化合物中，R2为C6-C10-芳基或5-至10-元杂芳基。例如，R2为C6-C10-芳基如苯基。
根据另一个实施方案，在其他化合物中，R2为包含N作为唯一的环成员杂原子的5-至10-元杂芳基。因此，例如R2为吡啶基。
根据各种实施方案，R3为3-至14-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基。实例包括其中R3为仅包含2个环成员作为杂原子(其独立地选自N、O和S)的C3-C10-杂芳基的化合物。因此，说明性的杂芳基包括苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噌啉基、异噁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和四氢苯并二氧杂环己二烯基(tetrahydrobenzodioxinyl)。
其他实施方案(任选地与本文描述的任何其他实施方案组合)提供了其中L为O或NR的化合物。在这些实施方案中，R1可为C1-C6-烷基或C3-C6-碳环基。例如，R1为任选被1–3个F取代的C1-C3-烷基。
在各种实施方案中(任选地与任何其他实施方案组合)，R3为C6-C10-芳基。
进一步的实施方案提供了式I或式II的化合物，其中L为O或NR。任选地与该实施方案组合的是其中R1为C1-C6-烷基或C3-C6-碳环基的实施方案。在其他实施方案中，R1为任选被1–3个F取代的C1-C3-烷基。
根据各种实施方案，一些化合物是那些化合物，其中L为O或NR，且R为H；R1为任选被1–3个F取代的C1-C3-烷基；R2为3-至14-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基(其中1个环成员为N)或C6-C10-芳基；R3为5-至10-元杂芳基，其中1至3个环成员独立地选自：N、O和S；且每个R4、R5和R6(如果存在)为H。
在各种实施方案中(任选地与任何其他实施方案组合)，L为NR。例如，在一些实施方案中，L为NH。
在本公开的构成式I的亚属的其他实施方案中，存在R2a。在这些实施方案中，每个化学键(a)代表单键，且每个化学键/>(b)代表双键。另外，存在R2a且其与R2和这些部分所连接的碳原子一起形成螺稠合的5-至6-元碳环基或杂环烷基(其中1-4个环成员独立地选自：N、O和S)，其中该螺稠合的5-至6-元碳环基或杂环烷基任选地被一个或多个RA取代。
此类螺稠合的化合物的实例包括那些化合物，其中R2a、R2和与R2和R2a连接的碳原子一起形成螺稠合的5-元杂环烷基，其中1个环成员为N。或者，R2a、R2和与R2和R2a连接的碳原子一起形成螺稠合的6-元杂环烷基，其中1个环成员为N。在其他实施方案中，R2a、R2和与R2和R2a连接的碳原子一起形成螺稠合的6-元碳环基。
例如，在式I的此亚属中，每个R4和R5独立地选自：H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。此外，任选地X为N。此外，根据一些实施方案，每个R4和R5为H。可选地或另外，R3为仅具有2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-至10-元杂芳基。在其他实施方案中，R3为C6-C10-芳基。
在各种实施方案中，本公开提供了下表1中列出的式I的螺稠合的化合物的具体说明性实例：
表1
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本公开提供了下表2中列出的式I化合物的另外的具体说明性实例。
表2
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在另外的其他实施方案中，本发明提供以下表3中所示的下列具体说明性化合物。
表3
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在另外的其他实施方案中，本公开提供了以下表1-A中列出的式I的下列具体说明性化合物。
表1-A
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在各种实施方案中，本公开提供了以下表2-A中列出的式II化合物的具体说明性实例：
表2-A
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药物组合物
本公开还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，并与药学上可接受的载体混合。在一些实施方案中，根据药物配混的可接受惯例，该组合物还包含一种或多种其他治疗剂、药学上可接受的赋形剂、稀释剂、佐剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、增香剂。
在一个实施方案中，该药物组合物包含选自表1-3、1-A和2-A中提供的那些化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体,以及药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可按符合良好医药实践的方式进行配制、制定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体受试者、受试者的临床状态、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药安排和医疗实践者已知的其它因素。
待给药化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)的“治疗有效量”将由所述因素支配，并且其是对癌症产生细胞毒性作用或抑制MAT2A活性或两者所需的最小量。所述量可低于对于正常细胞或受试者整体而言是毒性的量。一般而言，在一些实施方案中，待给药的本发明化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)的治疗有效量为约0.01至约200mg/kg或约0.1至约20mg/kg患者体重/日，其典型范围为约0.3至约15mg/kg/日。口服单位剂型如片剂和胶囊剂可含有约0.1mg至约1000mg本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在另一个实施方案中，此类剂型包含约50mg至约500mg本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在另一个实施方案中，此类剂型包含约25mg至约200mg本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在另一个实施方案中，此类剂型包含约10mg至约100mg本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在另一个实施方案中，此类剂型包含约5mg至约50mg本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在其他实施方案中，此类剂型包含约0.1mg至约10mg本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在任何前述实施方案中，该剂型可以每天一次或每天两次给药。
本公开的组合物可以以剂量单位制剂经口服、局部、肠胃外，通过吸入或喷雾或直肠给药。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。
根据本发明的合适的口服组合物包括但不限于片剂、糖锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、水性或油性悬浮液、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。
在本公开的范围内包括适合于单单位剂量的药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的立体异构体、盐或互变异构体以及药学上可接受的载体。
可以根据本领域已知的用于制备该药物组合物的任何方法来制备适合于口服使用的组合物。例如，本公开的化合物的液体制剂包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。
对于片剂组合物，将本公开的化合物与无毒的药学上可接受的赋形剂混合用于制造片剂。此类赋形剂的实例包括但不限于惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知的包衣技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在所需的时间内提供持续的治疗作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂也可以以硬明胶胶囊剂的形式存在，其中该活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊剂的形式存在，其中该活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
对于水性悬浮液，将本发明的化合物与适合于保持稳定悬浮液的赋形剂混合。此类赋形剂的实例包括但不限于：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶。
口服悬浮液也可以包含分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。该水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将本公开的化合物悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。该油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可以添加如上所述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
通过提供本发明的化合物与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物，可以配制适于通过添加水来制备水性悬浮液的分散性粉末和颗粒。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂由上面已经提到的那些举例说明。也可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。该油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、或矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌注射剂、水性悬浮液或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据本领域已知的技术，使用上文已经提及的一种或更多种合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。该无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(例如在1,3-丁二醇中的溶液)。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或助悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备中。
通式I或通式II的化合物也可以栓剂的形式给药用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放出药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。
肠胃外给药的组合物在无菌介质中给药。取决于所用媒介物和浓度、制剂中药物的浓度，该肠胃外制剂可以是悬浮液或含有溶解药物的溶液。佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以添加到肠胃外组合物中。
使用方法
MAT2A酶催化细胞中从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制细胞中SAM合成的方法，该方法包括将有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体引入到细胞中。在一些实施方案中，式I或式II化合物可用于鉴定作为MAT2A抑制剂的其他化合物，例如，在竞争测定中用于结合MAT2A或用于抑制SAM产生。具有可检测标记的测试化合物与MAT2A的结合或对SAM产生的抑制可以在存在和不存在本公开的未标记化合物的情况下测量。
本公开还提供了在患有癌症的受试者中治疗该癌症的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，任选地与本文公开的任何其他实施方案组合，所述受试者是哺乳动物，例如人。
本公开另外提供了一种用于在患有癌症的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的MAT2A抑制剂。在一些实施方案中，该MAT2A抑制剂为式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，任选地与本文公开的任何其他实施方案组合，所述受试者是哺乳动物，例如人。
在一个实施方案中，所述癌症是MTAP缺失的癌症。可选地，或组合地，其他实施方案提供的癌症选自间皮瘤、成神经细胞瘤、肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌症、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑瘤、头颈癌、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管瘤、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、多发性骨髓瘤(MM)、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
在其他实施方案中，该癌症选自肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡细胞性肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌症、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆道癌(biliary cancer)、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤，包括任何上述癌症的耐药和/或难治性形式，或一种或多种上述癌症的组合。
在一些实施方案中，该癌症选自：B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)、间皮瘤、淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、黑色素瘤和乳腺癌。
在其他实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。
在其他实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。
在其他实施方案中，所述脑癌为选自神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤、外周神经外胚瘤和颅咽管瘤的脑瘤。
在其他实施方案中，所述癌症是选自套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)的淋巴瘤。如本文所用，表达成人T细胞白血病/淋巴瘤是指一种罕见且通常具有侵略性的T细胞淋巴瘤，其可以在血液(白血病)、淋巴结(淋巴瘤)、皮肤或身体的多个区域中发现。
如上所述，甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)是在所有正常组织中发现的酶，其催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5-甲硫核糖-1-磷酸。腺嘌呤被挽救以产生一磷酸腺苷，并且5-甲硫核糖-1-磷酸被转化为甲硫氨酸和甲酸。由于这种补救途径，当嘌呤的从头合成被例如抗代谢物如L-阿拉诺新阻断时，MTA可以作为替代的嘌呤源。许多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺乏不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺乏也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌症、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤。例如，通过使用shRNA敲低MAT2A表达来抑制MTAP缺乏(即MTAP缺失)的癌细胞的增殖，其使用MAT2A的小分子抑制剂得以证实。K.Marjon等人Cell Reports 15(2016)574–587，其通过引用并入本文。MTAP缺乏或MTAP缺失的癌症是其中MTAP基因已被删除或丢失或以其他方式失活的癌症或其中MTAP蛋白具有降低或受损功能的癌症。
因此，在本发明一个实施方案中提供了在受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症的特征在于相比于其中MTAP基因和/或蛋白存在且具有完全功能的癌症，或与具有野生型MTAP基因的癌症相比，MTAP表达的减少或不存在或MTAP基因的不存在或MTAP蛋白功能的减少。所述方法包括向受试者给药治疗有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了在受试者中治疗MTAP缺失的癌症的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症选自白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌症、乳腺癌、软组织肉瘤、淋巴瘤和间皮瘤。
在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为胰腺癌。在另一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症选自膀胱癌、黑色素瘤、脑癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
MTAP缺乏细胞系的基因组分析显示，掺入KRAS突变或p53突变的细胞系对MAT2A抑制敏感。因此，本公开内容的一个实施方案提供了治疗受试者中的癌症的方法，其中所述癌症的特征在于MTAP表达的减少或不存在或MTAP基因的不存在或MTAP蛋白的功能减少，所述方法包括向该受试者给药治疗有效量的式I化合物，其中所述癌症的特征还在于存在突变型KRAS或突变型p53。在一个实施方案中，提供了治疗受试者中具有突变型KRAS或突变型p53的MTAP缺乏的癌症的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。例如，所述癌症是MTAP缺乏的和KRAS突变的、MTAP缺乏的和p53突变的，或者是MTAP缺乏的、KRAS突变的和p53突变的中的每一个。
术语“突变型KRAS”或“KRAS突变”是指掺入改变其正常功能的活化突变的KRAS蛋白质和编码这种蛋白质的基因。例如，突变型KRAS蛋白质可在12或13位掺入单一氨基酸取代。在一个具体实施方案中，所述KRAS突变体掺入G12X或G13X取代，其中X表示在指示位置的任何氨基酸变化。在一个具体实施方案中，所述取代为G12V、G12R、G12C或G13D。在另一个实施方案中，所述取代为G13D。“突变型p53”或“p53突变”是指掺入抑制或消除其肿瘤抑制剂功能的突变的p53蛋白质(或编码所述蛋白质的基因)。在一个实施方案中，所述p53突变为，Y126_剪接、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_剪接、R267P、R273C、R282W、A159V或R280K。在一个实施方案中，上述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌或卵巢癌。
在另一个实施方案中，本文公开的化合物可用作降解疾病相关蛋白的配体。这种方法的一个实例是PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeras))。PROTAC是双功能分子，其既包含选自本文公开的化合物之一的能够结合靶蛋白的配体部分，又包含被E3连接酶识别并多泛素化的肽部分(称为degron)。因此，PROTAC非共价结合至靶蛋白，并通过degron肽募集E3连接酶，其导致多泛素化和结合靶的降解。许多出版物描述了PROTAC在包括肿瘤学在内的各种治疗领域中的临床前应用。参见例如Lu等人Chemistry&Biology 22(2015)755-763。
实施例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，本文提供的实施例是说明性的，不应当被解释为限制本公开的范围。
缩写和术语列表：
anhy. 无水的
aq. 水性
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱法
NMR 核磁共振
TLC 薄层色谱法
HPLC 高效液相色谱法
RT(r.t.) 室温
-波谱
Hz 赫兹
δ 化学位移
J 偶合常数
s 单峰
d 双峰
t 三重峰
q 四重峰
m 多重峰
br 宽峰
qd 四二重峰
dquin 双五重峰
dd 双二重峰
dt 双三重峰
溶剂和试剂：
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氢呋喃
AcOH 乙酸
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
NH4Cl 氯化铵
KOH 氢氧化钾
NaOH 氢氧化钠
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
TFA 三氟乙酸
Na2SO4 硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
LiHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基锂
NaHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基钠
LAH 氢化铝锂
NaBH4 硼氢化钠
LDA 二异丙基氨基锂
Et3N 三乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
NH4OH 氢氧化铵
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四-甲基脲鎓
Xphos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
一般实验说明
在以下实施例中，试剂和溶剂购自商业来源(例如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI以及上海化学试剂公司)，除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。使用具有200-300目的硅胶颗粒的柱在Ez Purifier III上进行快速色谱。分析型和制备型薄层色谱(TLC)板是HSGF 254(0.15-0.2mm厚度，上海安邦公司，中国)。核磁共振(NMR)波谱在Brucker AMX-400NMR(Brucker,Switzerland)上获得。以距四甲基硅烷的百万分率(ppm，δ)报告化学位移。用来自Waters LCT TOF质谱仪(Waters，USA)的电喷雾电离(ESI)给出质谱。HPLC色谱在Agilent 1200液相色谱上记录(Agilent，USA，柱：Ultimate 4.6mm×50mm，5μm，流动相A：0.1％甲酸水溶液；流动相B：乙腈)。微波反应在Initiator 2.5微波合成仪(Biotage，Sweden)上进行。
一般方法I：
一般方法I：
可选的途径：
通过一般方法I制备实施例101：
步骤A：3-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯
在-78℃下，用1小时的时间通过加料漏斗向吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(4.8g,19.8mmol,1.5当量)的THF(30mL)溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液,26.4mL,26.4mmol,2.0当量)。将该混合物在-78℃下搅拌4小时。然后加入4-氯-5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3.1g,13.2mmol,1.0当量)的THF(10mL)溶液。将该反应混合物温热至室温，并再搅拌3小时。然后将该反应混合物用NH4Cl(饱和的水溶液)(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并该有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将生成的残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EtOAc＝20/1至4/1)纯化，得到3-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(3.2g,55％产率)，为黄色油状物。LC-MS：m/z442[M+H]+.
步骤B：3-(5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯
向3-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(3.1g,7.0mmol,1.0当量)的丙酮(30mL)溶液中加入稀的HCl溶液(1N,水溶液)(56.0mL,56.0mmol,8.0当量)。将生成的混合物在室温下搅拌6小时。将该反应通过加入冰水(50mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并该有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将粗残余物无需进一步纯化即可直接使用(2.8g,粗品)，为无色油状物。LC-MS：m/z 396[M+H]+
步骤C：6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯
向3-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(2.8g,7.0mmol,1.0当量)和4-甲氧基苯胺(1.9g,15.4mmol,2.2当量)的DCE(18.0ml)溶液中加入AcOH(1.4mL,24.5mmol,3.5当量)。将生成的溶液在室温下搅拌1小时。在此时，用0.5小时的时间分批加入NaBH(AcO)3(3.7g,17.5mmol,2.5当量)，将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用冰水淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将所有的有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(2.5g,79％产率)，为淡褐色固体。LC-MS：m/z457[M+H]+。
步骤D：6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯
用0.5小时的时间，向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(500mg,1.1mmol,1.0当量)的DCM(10.0mL)溶液中以小批量加入m-CPBA(565mg,3.3mmol,3.0当量)。将生成的混合物在室温下再搅拌2小时，随后用冰水(20.0mL)淬灭，并用DCM(20mL x 3)萃取。合并该有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化，得到6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(500mg,94％产率)，为白色固体。LCMS：m/z 489[M+H]+.
步骤E：2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯
在室温下，向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(1.2g,2.5mmol,1.0当量)的DMSO(15.0mL)溶液中加入CsF(380mg,2.5mmol,1.0当量)、DIPEA(967mg,7.5mmol,3.0当量)和环丙基甲胺(532mg,7.5mmol,3.0当量)。将生成的混合物于80℃搅拌过夜，然后加入水(10mL)。将该反应混合物用DCM(20mL x 3)萃取，将该有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(850mg,71％产率)，为白色固体。LCMS：m/z 480[M+H]+.
步骤F：2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
在室温下，向2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(850mg,1.8mmol,1.0当量)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(3mL)。将生成的混合物搅拌1小时，然后将该反应用NaHCO3(饱和的水溶液，20mL)淬灭。将生成的混合物用DCM(20mL x 3)萃取，将该有机层合并，用盐水(30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗制的2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(500mg,粗品)无需进一步纯化即可使用，为白色固体。LCMS：m/z 380[M+H]+.
步骤G：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(实施例101)
在室温下，向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(56.0mg,0.15mmol,1.0当量)的DCE(3mL)溶液中加入1H-吡唑-3-甲醛(28.0mg,0.29mmol,2.0当量)和AcOH(60.0μL,催化量)。将生成的混合物搅拌1小时，随后加入NaBH3CN(10.0mg,0.158mmol,1.1当量)。将该反应混合物再搅拌0.5小时，随后用冰水(2.0mL)淬灭，并用DCM(5mLx3)萃取。合并该有机层，并用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将生成的残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(实施例101).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.47(br s,1H),8.13(s,1H),7.54(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.34(s,1H),4.79(d,J＝15.4Hz,1H),4.52(d,J＝15.4Hz,1H),4.38(d,J＝13.2Hz,1H),4.31(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(d,J＝10.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.67(d,J＝10.8Hz,1H),3.65-3.47(m,1H),3.35-3.28(m,H),3.26-3.16(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.48-2.37(m,1H),1.15-1.04(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.32-0.23(m,2H)[在CDCl3下有一个NH未观察到]。LCMS：m/z 460[M+H]+.
实施例102：1'-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8a与1H-吡唑-4-甲醛合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(HCO2H salt)δ：8.61(s,1H),8.12(s,1H),7.75(s,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.81(d,J＝15.2Hz,1H),4.51(d,J＝15.2Hz,1H),4.44-4.30(m,2H),4.22(d,J＝13.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.68(d,J＝11.6Hz,1H),3.38-3.18(m,5H),2.60-2.37(m,2H),1.17-1.04(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.29-0.22(m,2H).LC-MS：m/z 460[M+H]+.
实施例103：2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-1'-(噻唑-4-基甲基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8a与噻唑-4-甲醛合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.53(brs,1H),4.65(d,J＝15.2Hz,1H),4.57(d,J＝15.2Hz,1H),4.06(d,J＝14.0Hz,1H),4.01(d,J＝14.0Hz,1H)，3.81(s,3H),3.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.43(d,J＝9.6Hz,1H),3.29(m,2H),3.13-3.05(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.55-2.49(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.17-1.07(m,1H),0.59-0.49(m,2H),0.30-0.23(m,2H).LC-MS：m/z 477[M+H]+.
实施例104：1'-环己基-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8a与环己酮合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.09(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.54(brs,1H),4.70(d,J＝15.2Hz,1H),4.55(d,J＝15.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.47(d,J＝10.4Hz,1H),3.36-3.29(m,3H),2.98-2.92(m,1H),2.58-2.38(m,4H)，1.77(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.47-1.34(m,2H),1.30-1.04(m,6H),0.60-0.50(m,2H),0.30-0.24(m,2H).LC-MS：m/z 462[M+H]+.
实施例105：3-(2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-基)环丁烷甲酸甲酯
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8a与3-氧代环丁烷甲酸甲酯合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.08(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.45(brs,1H),4.65(d,J＝15.2Hz,1H),4.59(d,J＝15.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.67(s,3H),3.41(d,J＝9.6Hz,1H),3.34-3.28(m,2H),3.26-3.15(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.85-2.72(m,2H),2.57-2.48(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.37-2.26(m,4H),1.16-1.04(m,1H),0.58-0.50(m,2H),0.32-0.24(m,2H).LC-MS：m/z 492[M+H]+.
2-((环丙基甲基)氨基)-6-(异噁唑-4-基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮8b的制备
通过一般方法I(步骤C-F)由异噁唑-4-胺合成2-((环丙基甲基)氨基)-6-(异噁唑-4-基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮8b。LC-MS：m/z 341[M+H]+.
实施例106：2-((环丙基甲基)氨基)-1'-(异噁唑-3-基甲基)-6-(异噁唑-4-基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮的制备
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8b与异噁唑-3-甲醛合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.29(s,1H),9.00(s,1H),8.82(s,1H),8.20(s,1H),7.37(t,J＝5.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.79(s,2H),3.77(s,2H),3.17-3.05(m,4H),2.87-2.74(m,2H),2.53-2.35(m,2H),1.13-1.01(m,1H),0.43-0.33(m,2H),0.25-0.16(m,2H).LC-MS：m/z422[M+H]+.
实施例107：2-((环丙基甲基)氨基)-6-(异噁唑-4-基)-1'-(噻唑-4-基甲基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8b与噻唑-4-甲醛合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ：9.14(s,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(s,1H),8.19(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),4.80(d,J＝1.6Hz,2H),4.59(br,s,1H),4.03(s,2H),3.45(d,J＝10.0Hz,1H),3.41(d,J＝10.0Hz,1H),3.27(d,J＝4.0Hz,1H),3.26(d,J＝4.0Hz,1H),3.03(t,J＝6.4Hz,2H),2.60-2.43(m,2H),1.18-1.05(m,1H),0.54-0.45(m,2H),0.29-0.22(m,2H).LC-MS：m/z 438[M+H]+.
实施例108：1'-((4-氯-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(异噁唑-4-基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8b与4-氯-1H-吡唑-3-甲醛合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ：：9.19(s,1H),8.92(s,1H),8.27(s,1H),7.76(brs,1H),4.86(s,2H),4.44-4.16(m,2H),4.05-3.75(m,2H),3.52-3.30(m,2H),3.28(dd,J＝6.8Hz,2.4Hz,2H),2.67-2.57(m,1H),2.51-2.41(m,1H),1.19-1.07(m,1H),0.56-0.50(m,2H),0.30-0.25(m,2H).LC-MS：m/z 455[M+H]+.
6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((环丙基甲基)氨基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮8c的制备
通过一般方法I(步骤C-F)由1H-苯并[d]咪唑-6-胺合成6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((环丙基甲基)氨基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮8c。LC-MS：m/z 390[M+H]+
实施例109：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((环丙基甲基)氨基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮的制备
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8c与1H-吡唑-3-甲醛合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.55(brs,2H),8.26(s,1H),8.21(s,1H),7.69-7.42(m,3H),7.31(t,J＝5.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.77(d,J＝15.6Hz,1H),4.69(d,J＝15.2Hz,1H),3.85-3.67(m,2H),3.29-3.09(m,4H),2.69-2.71(m,2H),2.61-2.53(m,2H),1.17-1.03(m,1H),0.46-0.36(m,2H),0.27-0.17(m,2H).LC-MS：m/z 470[M+H]+.
6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮8d的制备
通过一般方法I(步骤E,F)由2,2,2-三氟乙胺合成6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮8d。LC-MS：m/z 408[M+H]+
实施例110：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮的制备
通过一般方法I：(NaBH3CN,HOAc,DCE)由中间体8d与1H-吡唑-3-甲醛合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.17(s,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.19(s,1H),4.73(d,J＝15.6Hz,1H),4.58(d,J＝15.6Hz,1H),4.31-4.13(m,2H),3.99(d,J＝14.0Hz,1H),3.89(d,J＝14.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.53-3.34(m,2H),3.16-3.05(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.48-2.35(m,1H)2个NH质子未示出。LC-MS：m/z 488[M+H]+.
实施例111的制备：
步骤H：6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
在室温下，向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(500mg,1.0mmol,1.0当量)的DCM(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。将生成的混合物搅拌1小时，然后将该反应混合物用冷的NaHCO3(50mL,饱和的水溶液)淬灭，并用DCM(50mL x 2)萃取。合并该有机层，并用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝3/1-1/1)纯化，得到6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(340mg,85％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 389[M+H]+.
步骤I：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
在室温下，向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(100mg,0.26mmol,1.0当量)的DCM(5mL)溶液中加入1H-吡唑-3-甲醛(50mg,0.52mmol,2.0当量)和AcOH(60.0μL,催化量)。将生成的混合物搅拌1小时，并然后加入NaBH3CN(16.0mg,0.25mmol,1.0当量)。0.5小时后，将该反应混合物用冰水(10mL)淬灭，并用DCM(10mL x 3)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(60.0mg,49％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 469[M+H]+.
步骤J：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(实施例111)
在室温下，向1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮(60.0mg,0.13mmol,1.0当量)的DMSO(1mL)溶液中加入CsF(20.0mg,0.13mmol,1.0当量)、DIPEA(50.0mg,0.39mmol,3.0当量)和乙胺盐酸盐(30.0mg,0.37mmol,3.0当量)。将生成的混合物于80℃搅拌过夜。然后将该反应混合物用冰水(10mL)淬灭，并用DCM(10mL x 3)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-N-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-2-胺(实施例111)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(HCOOH salt)δ：8.26(brs,1H),8.19(s,1H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(t,J＝6.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(d,J＝1.6Hz,1H),4.68(d,J＝15.4Hz,1H),4.58(d,J＝15.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.67(s,2H),3.36-3.16(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.86-2.65(m,3H),2.52-2.41(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 434[M+H]+.
实施例112：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(环丁基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(CsF,DIPEA,DMSO)由中间体10a与环丁胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.11(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.22(s,1H),4.70(d,J＝15.2Hz,1H),4.53(d,J＝15.2Hz,1H),4.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(d,J＝8.0Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),3.96(d,J＝9.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.57-3.48(m,1H),3.43(d,J＝9.6Hz,1H),3.23-3.12(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.48-2.36(m,3H),2.06-1.93(m,2H),1.86-1.70(m,2H).LC-MS：m/z460[M+H]+.
实施例113：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(异丁基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(CsF,DIPEA,DMSO)由中间体10a与2-甲基丙-1-胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.79-12.41(brs,1H),8.18(s,1H),7.69-7.35(m,1H),7.29(brs,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.12(s,1H),4.68(d,J＝15.2Hz,1H),4.58(d,J＝15.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.65(s,2H),3.21-3.03(m,4H),2.85-2.65(m,2H),2.49-2.40(m,2H),1.99-1.81(m,1H),0.88(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,6H).LC-MS：m/z 462[M+H]+.
实施例114：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(环丙基甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(步骤J：替代条件：NaH,DMF)由中间体10a与环丙基甲醇合成该标题化合物。
在0℃下，向环丙基甲醇(50mg,0.7mmol,4.0当量)的无水DMF(2mL)溶液中加入NaH(60％的矿物油溶液,57mg,1.4mmol,8.0当量)。将生成的混合物于0℃搅拌1小时。然后加入10a(82mg,0.18mmol,1.0当量)的溶液。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应用冰冷的NH4Cl(饱和的水溶液,10mL)淬灭，并用DCM(10mLx3)萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(环丙基甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.82-12.41(m,1H),8.50(s,1H),7.68-7.31(m,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.13(s,1H),4.84(d,J＝15.6Hz,1H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),3.77(s,3H),3.65(s,2H),3.20-3.05(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.98-2.53(m,2H),1.37-124(m,1H),0.61-0.52(m,2H),0.39-0.33(m,2H).LC-MS：m/z 461[M+H]+.
实施例115：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((环丙基甲基)硫基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7(6H)-酮
通过一般方法I：(步骤J：替代方法,NaH,DMF,如实施例114中制备)由中间体10a与环丙基甲硫醇合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.56(brs,1H),8.55(s,1H),7.53(brs,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.12(d,J＝1.2Hz,1H),4.86(d,J＝16.4Hz,1H),4.76(d,J＝16.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.65(s,2H),3.20-3.12(m,3H),3.03(dd,J＝13.6Hz,7.2Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.59-2.43(m,2H),1.27-1.17(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.35-0.26(m,2H).LC-MS：m/z 477[M+H]+.
实施例116的制备：
步骤A：8-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
在-78℃下，用1小时的时间通过加料漏斗向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(3.9g,19.8mmol,1.5当量)的THF(30mL)溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液,26.4mL,26.4mmol,2.0当量)。将该混合物在-78℃下搅拌4小时。然后加入4-氯-5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3.1g,13.2mmol,1.0当量)的THF(10mL)溶液。将该反应混合物温热至室温，并再搅拌3小时。然后将该反应混合物用NH4Cl(饱和的水溶液,50mL)淬灭，并用EtOAc(50mLx3)萃取。合并该有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将生成的残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EtOAc＝20/1至4/1)纯化，得到8-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(2.9g,55％产率)，为黄色油状物。LC-MS：m/z399[M+H]+.
步骤B：8-(5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
向8-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(1.6g,4.1mmol,1.0当量)的丙酮(80mL)溶液中加入p-TSA(68mg,0.4mmol,0.1当量)。将生成的混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物通过加入冰水(50mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并该有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将粗残余物无需进一步纯化即可直接使用(1.5g,粗品)，为无色油状物。LC-MS：m/z 353[M+H]+
步骤C：6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-2-(甲硫基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向8-(5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(1.5g,4.3mmol,1.0当量)和4-甲氧基苯胺(1.2g,9.5mmol,2.2当量)的DCE(18ml)溶液中加入AcOH(0.9mL,15.1mmol,3.5当量)。将生成的溶液在室温下搅拌1小时。随后用0.5小时的时间以多批加入NaBH3CN(0.7g,10.8mmol,2.5当量)，将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用冰水(10mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将所有的有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-2-(甲硫基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.4g,79％产率)，为淡褐色固体。LC-MS：m/z 428[M+H]+.
步骤D：6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-2-(甲磺酰基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在0.5小时的期间内，向6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-2-(甲硫基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(470mg,1.1mmol,1.0当量)的DCM(10mL)溶液中以多批加入mCPBA(565mg,3.3mmol,3.0当量)。将生成的混合物在室温下再搅拌2小时，随后用冰水(20mL)淬灭，并用DCM(20mL x 3)萃取。合并该有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化，得到6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-2-(甲磺酰基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(475mg,94％产率)，为白色固体。LCMS：m/z 460[M+H]+.
步骤E：8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在室温下，向6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-2-(甲磺酰基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.1g,2.5mmol,1.0当量)的DMSO(15mL)溶液中加入CsF(380mg,2.5mmol,1.0当量)、DIPEA(967mg,7.5mmol,3.0当量)和2,2,2-三氟乙胺(740mg,7.5mmol,3.0当量)。将生成的混合物于80℃搅拌过夜，然后加入水(10mL)。将该反应混合物用DCM(20mL x 3)萃取，将该有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(850mg,71％产率)，为白色固体。LCMS：m/z 479[M+H]+.
步骤F：6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5'H-螺[环己烷-1,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-4,7'(6'H)-二酮
向8-(1',4'-二氧杂螺[4.5]癸烷)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(50.0mg,0.1mmol,1.0当量)的丙酮(2.0mL)溶液中加入1NHCl(水溶液)(0.5mL,0.5mmol,5.0当量)。将生成的溶液于80℃搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩，并通过RP-prep-HPLC纯化，得到所需的产物(14mg,31％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 435[M+H]+.
步骤G：4-羟基-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5'H-螺[环己烷-1,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(实施例116)
在-20℃下，向6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5'H-螺[环己烷-1,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-4,7'(6'H)-二酮(10mg,0.023mmol,1.0当量)的THF(4mL)溶液中加入NaBH4(3.8mg,0.10mmol,4.0当量)。将该混合物于-20℃搅拌1小时。然后将该反应用NH4Cl(饱和的水溶液,5mL)淬灭，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。合并该有机层，用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到4-羟基-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5'H-螺[环己烷-1,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(实施例116)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.14(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.50-5.34(m,1H),4.66(s,2H),4.28-4.13(m,2H),3.82(s,3H),3.83-3.72(m,1H),2.31-1.77(m,8H).LC-MS：m/z 437[M+H]+.
实施例117的制备：
步骤A：1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-(甲磺酰基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮
将6'-(4-甲氧基苯基)-2'-(甲磺酰基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(按照一般方法I的步骤A-D和H(n＝2)由哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯制备。LC-MS：m/z 403[M+H]+)(150.0mg,0.37mmol,1.0当量)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(80.0mg,0.45mmol,1.2当量)、TEA(75.0mg,0.74mmol,2.0当量)和3.0mLDMF的混合物于室温搅拌1小时。然后将该反应混合物减压浓缩，并然后通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-(甲磺酰基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(100.0mg,54％产率)。LC-MS：m/z 502[M+H]+.
步骤B：1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(实施例117)
将1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-(甲磺酰基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(100.0mg,0.2mmol,1.0当量)、CsF(30.0mg,0.2mmol,1.0当量)、DIPEA(78.0mg,0.6mmol,3.0当量)和2,2,2-三氟乙胺(60.0mg,0.6mmol,3.0当量)在2.0mL DMSO中的混合物于80℃搅拌3小时。然后加入水(10.0mL)，并将生成的混合物用DCM(20mL x 3)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(实施例117)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：：8.18(s,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,2H),5.45(t,J＝6.4Hz,1H),4.71-4.68(brs,2H),4.69(s,2H),4.23-4.10(m,2H),3.82(s,3H),3.81-3.71(m,4H),2.35-2.29(m,2H),2.25-2.17(m,2H).LC-MS：m/z 5
实施例118的制备
步骤A：2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
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向含有MeOH(24.0mL)的烧瓶中加入2,4-二氯嘧啶-5-甲醛(1.5159g,1.0当量)、PPTS(215.0mg,0.1当量)和原甲酸三甲酯(6.0mL)。将该反应混合物于65℃搅拌14小时，冷却至室温并浓缩。将生成的残余物通过柱色谱法纯化，得到油状的标题化合物(1.4361g,75％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(s,1H),5.54(s,1H),3.38(s,7H).LC-MS：m/z223,225[M+H]+.
步骤B：1-苄基-3-(2-氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
向烧瓶中加入1-苄基吡咯烷-3-甲酸乙酯(314.0mg,1.5当量)和THF(10.0mL)。将该混合物冷却至-78℃，随后加入LiHMDS(1.0M的THF溶液,1.35mL,1.5当量)，并于-78℃搅拌30分钟。在-78℃下，向该混合物中加入2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(200.0mg,1.0当量)。将该反应于-78℃搅拌30分钟，温热至0℃，并搅拌1小时，随后将其用硅胶淬灭。将生成的混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(269.7mg,72％产率)。LC-MS：m/z420[M+H]+.
步骤C：1-苄基-3-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
向微波反应管中加入1-苄基-3-(2-氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(269.7mg,1.0当量)和环丙基甲胺(2.5mL)。使用Biotage微波反应器，将该反应于120℃搅拌20分钟，并冷却至室温。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(201.8mg,69％产率)。LC-MS：m/z 455[M+H]+.
步骤D：1-苄基-3-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-甲酰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
向含有丙酮的烧瓶中加入1NHCl(0.4mL)和1-苄基-3-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(201.8mg,1.0当量)。将该反应于22℃搅拌30分钟，并用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(165.7mg,91％产率)。LC-MS：m/z 409[M+H]+.
步骤E：1'-苄基-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7-酮(实施例118)
向烧瓶中加入1-苄基-3-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-甲酰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(36.6mg,1.0当量)、(4-甲氧基苯基)甲胺(26uL,2.2当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(28.5mg,1.5当量)、二氯乙烷(DCE,2.0mL)和乙酸(15uL,3.0当量)。将该反应于22℃搅拌16小时，随后将其用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(实施例118).1H NMR(400MHz,氯仿-d)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.46–7.39(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),6.87–6.79(m,2H),4.75–4.59(m,2H),4.19–4.05(m,2H),3.98(s,2H),3.78(s,3H),3.47(d,J＝10.2Hz,1H),3.34(d,J＝10.2Hz,1H),3.27(t,J＝6.3Hz,2H),3.20(s,1H),3.05(dt,J＝9.3,7.1Hz,1H),2.57–2.38(m,2H),1.13-1.03(m,1H),0.58–0.47(m,2H),0.26(dt,J＝6.0,4.5Hz,2H).m/z 484[M+H]+.
通过一般方法II制备实施例119、实施例120、实施例121和实施例122：
一般方法II：
步骤A：3-(2-氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
向烧瓶中加入1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.02g,1.5当量,如实施例118中制备)和THF(15.0mL)。将该混合物冷却至-78℃，随后加入LiHMDS(1.0M的THF溶液,8.1mL,1.5当量)。将该反应于-78℃搅拌40分钟，并在-78℃下滴加2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(1.1965g,1.0当量)。将该反应于-78℃搅拌1小时，温热至0℃，并搅拌45分钟，随后将其用硅胶淬灭。将生成的混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.30g,55％产率)。LC-MS：m/z 438[M+H]+.
步骤B：3-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
向微波反应管中加入3-(2-氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(398.8mg,1.0当量)和环丙基甲胺(2.5mL)。使用Biotage微波反应器，将该反应于120℃搅拌20分钟，并冷却至室温。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(312.3mg,73％产率)。LC-MS：m/z 473[M+H]+.
步骤C：3-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-甲酰基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
向含有丙酮的烧瓶中加入3-(2((环丙基甲基)氨基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(312.3mg,1.0当量)和1NHCl(0.7mL)。将该反应于22℃搅拌15分钟，并用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(230.0mg,82％产率)。LC-MS：m/z 427[M+H]+.
2-((环丙基甲基)氨基)-1'-(2-氟苄基)-6-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-5,6-二氢-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7-酮(实施例119).
一般方法II(步骤D)：向烧瓶中加入3-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-甲酰基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(30.0mg,1.0当量)、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(21.4mg,2.2当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(22.4mg,1.5当量)、二氯乙烷(DCE,2.0mL)和乙酸(14uL,3.0当量)。将该反应于22℃搅拌16小时，随后将其用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(实施例119)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.5Hz,2H),7.23(s,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝9.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),4.73–4.58(m,2H),4.15(s,2H),3.92(d,J＝0.8Hz,3H),3.89(s,2H),3.34–3.14(m,4H),3.02(s,2H),2.47(ddt,J＝25.8,12.6,6.4Hz,2H),1.13–1.03(m,1H),0.62–0.44(m,2H),0.25(d,J＝5.0Hz,2H).LC-MS：m/z503[M+H]+.
6-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-((环丙基甲基)氨基)-1'-(2-氟苄基)-5,6-二氢-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7-酮(实施例120)
一般方法II(步骤D)：向烧瓶中加入3-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-甲酰基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(30.0mg,1.0当量)、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(15.0mg,2.2当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(22.4mg,1.5当量)、二氯乙烷(DCE,2.0mL)和乙酸(14uL,3.0当量)。将该反应于22℃搅拌16小时，随后将其用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(实施例120).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(s,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,2H),7.21(ddd,J＝7.4,5.5,1.9Hz,1H),7.11(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.01(ddd,J＝9.7,8.1,1.3Hz,1H),6.25(d,J＝2.1Hz,1H),4.72(s,2H),4.29(s,2H),3.90(s,2H),3.38–3.13(m,4H),3.02(d,J＝7.0Hz,2H),2.51(dt,J＝12.7,6.5Hz,1H),2.40(dt,J＝12.6,6.6Hz,1H),1.13–1.01(m,1H),0.59–0.47(m,2H),0.25(dt,J＝6.1,4.5Hz,2H).LC-MS：m/z 462[M+H]+.
实施例121：2-((环丙基甲基)氨基)-1'-(2-氟苄基)-6-(异噁唑-4-基)-5,6-二氢-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7-酮
一般方法II(步骤D)：向3-((2-环丙基甲基氨基)-5-甲酰基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(60mg,0.14mmol,1当量)的1,2-二氯乙烷(0.7ml)溶液中加入异噁唑-4-胺盐酸盐(25.4mg,0.21mmol,1.5当量)。将该混合物于75℃搅拌1小时。将该反应冷却至60℃，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.28mmol,2当量)，并再搅拌3小时。将该粗制的反应混合物通过柱色谱法(CombiFlash,100：0至80：20二氯甲烷：甲醇)纯化，得到标题化合物(实施例121)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.66(s,1H),8.15(s,1H),7.50–7.44(m,1H),7.21(t,J＝6.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝9.1Hz,1H),5.35(s,1H),4.66(s,2H),3.86(s,2H),3.28(td,J＝7.2,6.4,3.0Hz,3H),3.20(d,J＝9.4Hz,1H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H),2.56(d,J＝10.0Hz,2H),1.09(s,1H),0.60–0.51(m,2H),0.27(d,J＝5.0Hz,2H).LC-MS：m/z 449[M+H]+.
实施例122：2-((环丙基甲基)氨基)-1'-(2-氟苄基)-6-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯烷]-7-酮
一般方法II(步骤D)：向3-((2-环丙基甲基氨基)-5-甲酰基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苄基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(60mg,0.14mmol,1当量)和乙酸(0.025mL,0.42mmol,3当量)在1,2-二氯乙烷(0.7ml)中的混合物中加入异噁唑-4-胺盐酸盐(25.4mg,0.21mmol,1.5当量)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.28mmol,2当量)，并将该混合物在室温下搅拌48小时。将该粗制的反应混合物通过柱色谱法(CombiFlash,100：0至80：20二氯甲烷：甲醇)纯化。将合适的级分合并并浓缩，并将残余物用饱和的NaHCO3溶液洗涤，并用二氯甲烷(2x5mL)萃取。将该有机萃取物合并，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(实施例122)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.96(s,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),6.98(dd,J＝9.9,8.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.66(s,2H),3.84(d,J＝2.5Hz,2H),3.32–3.18(m,4H),2.97(d,J＝5.5Hz,2H),2.54(d,J＝19.0Hz,3H),1.07(ddt,J＝10.4,7.4,3.7Hz,1H),0.55–0.49(m,2H),0.25(q,J＝5.1Hz,2H).LC-MS：m/z 448[M+H]+.
一般方法III：
一般方法III：
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可选的途径：
可选的途径：
由一般方法III制备实施例123：
步骤A：4-氯-5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶
将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(15.0g,79.8mmol,1.0当量)和p-TsOH·H2O(90.0mg,0.473mmol,0.006当量)溶于甲苯(75.0mL)中。在0℃下，将原甲酸三乙酯(42.3g,399.0mmol,5.0当量)加入到该溶液中。将生成的溶液于30℃再搅拌14小时。然后将该混合物直接浓缩。将残余物再溶于DCM(50.0mL)中，并通过用(PE/EA＝10/1)洗脱的硅胶快速色谱法纯化，得到所需的产物(18g,96％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)：m/z 235[M+H]+.
步骤B：2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
在N2气氛下，将2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(31.6g,170.9mmol,2.0当量)溶于无水THF(200mL)中，冷却至-65℃。在-65℃下，将LiHMDS(1N,在THF中,256mL,256.0mmol,3.0当量)滴加到该溶液中。加入后，将生成的混合物于-65℃搅拌2小时，然后通过加料漏斗将4-氯-5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(20g,85.4mmol,1.0当量)的无水THF(80mL)溶液逐滴加入到该反应混合物中。加入后，将该反应混合物缓慢地温热至室温，并在室温下搅拌14小时。在此时，将该混合物用NH4Cl(饱和的水溶液,500mL)淬灭，并用EA(500mLx3)萃取。合并该有机层，用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过用(PE/EA＝10：1～5：1)洗脱的硅胶快速色谱法纯化，得到所需的产物(30g,93％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 383[M+H]+.
步骤C：2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
用1小时的时间，向2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(30g,78.3mmol,1.0当量)的DCM(500mL)溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(40.4g,235.1mmol,3.0当量)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用DCM(1L)稀释，并用NaHCO3(饱和的水溶液,1Lx3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过用(PE/EA＝10：1～2：1)洗脱的硅胶快速色谱法纯化，得到所需的产物(27g,83％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 415[M+H]+.
步骤D：2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
在密封管中，将2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟-乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(15g,36.1mmol,1.0当量)、CsF(5.5g,36.1mmol,1.0当量)、DIPEA(23.3g,180.5mmol,5.0当量)和2,2,2-三氟乙胺(35.8g,361.5mmol,10当量)在DMSO(150mL)中的混合物于100℃搅拌过夜。然后将该反应混合物浓缩以除去过量的2,2,2-三氟乙胺。将生成的残余物倒入到冰水(500mL)中，并用EA(500mLx3)萃取。合并该有机层，用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过用(PE/EA＝5：1～3：1)洗脱的硅胶快速色谱法纯化，得到所需的产物(10g,64％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 434[M+H]+.
步骤E：8-(4-氯苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟-乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(30g,69.1mmol,1.0当量)、NH4OAc(180g,779mmol,11.3当量)、AcOH(75mL)和甲苯(150mL)的混合物于100℃再搅拌14小时。然后将该混合物减压浓缩，并将残余物倒入到冰水(500mL)中。将该混合物过滤，并将收集的沉淀用NaHCO3(饱和的水溶液,500mL)、随后用水(1L)洗涤。将获得的固体真空干燥，得到所需的产物(21g,85％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 355[M+H]+.
步骤F：(方法A：Ullmann偶联).8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例123)
在N2气氛下，将8-(4-氯苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg,0.28mmol,1.0当量)、5-溴-2-甲基-2H-吲唑(119mg,0.56mmol,2.0当量)、CuI(5.4mg,0.028mmol,0.1当量)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8.1mg,0.056mmol,0.2当量)、Cs2CO3(276mg,0.847mmol,3.0当量)和二噁烷(2mL)的混合物于100℃搅拌16小时。将粗制的混合物减压浓缩，并将生成的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例123)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.91(s,1H),8.59(t,J＝6.4Hz,1H),8.51(s,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.72-7.64(m,3H),7.38-7.28(m,3H),4.22(s,3H),4.12-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 485[M+H]+.
实施例124：8-(4-氯苯基)-6-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.89(s,1H),8.59(t,J＝6.4Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.75(s,3H),2.57(s,3H).LC-MS：m/z 499[M+H]+.
实施例125：6-(苯并[c]异噻唑-5-基)-8-(4-氯苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
/>
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与5-溴苯并[c]异噻唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.99(s,1H),8.98(s,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),4.16-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 488[M+H]+.
实施例126：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与5-溴-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.97(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H)，8.65(t,J＝6.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),4.26(s,3H),4.15-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 486[M+H]+.
实施例127：8-(4-氯苯基)-6-(1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.91(s,1H),8.60(t,J＝6.8Hz,1H)，8.38(s,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),4.16-4.02(m,2H),3.57-3.48(m,1H),1.13-1.04(m,4H).LC-MS：m/z 511[M+H]+.
实施例128：8-(4-氯苯基)-6-(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.94(s,1H),8.62(t,J＝6.4Hz,1H)，8.51(s,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.16-4.03(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS：m/z 513[M+H]+.
实施例129：6-(苯并[d]噻唑-6-基)-8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴苯并[d]噻唑合成该标题化合物。LC-MS：m/z 488[M+H]+.
实施例130：8-(4-氯苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.98(s,1H),8.96(s,1H),8.83(d,J＝7.6Hz,1H),8.67(t,J＝6.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.19-4.01(m,2H).LC-MS：m/z 471[M+H]+.
实施例131：8-(4-氯苯基)-6-(噌啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴噌啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.51(d,J＝6.0Hz,1H),9.05(s,1H),9.02(s,1H),8.73(d,J＝6.4Hz,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),4.18-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 483[M+H]+.
实施例132：8-(4-氯苯基)-6-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.92(s,1H),8.59(t,J＝6.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),4.11(s,3H),2.64(s,3H).LC-MS：m/z499[M+H]+.
实施例133：8-(4-氯苯基)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与5-溴-2,3-二氢苯并呋喃合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.96(s,1H),8.82(s,1H),8.58(t,J＝6.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.63(d,J＝8.8Hz,2H),2.82(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),3.26(t,J＝8.8Hz,2H).LC-MS：m/z 473[M+H]+.
实施例134：8-(4-氯苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.97(s,1H),8.69(t,J＝6.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.77-7.63(m,3H),7.43(dd,J＝9.2Hz,1.6Hz,1H)，7.37(d,J＝8.8Hz,2H),4.17-4.03(m，2H).LC-MS：m/z 471[M+H]+.
实施例135：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.99(s,1H),8.91(s,1H),8.61(t,J＝6.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 485[M+H]+.
实施例136：6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-8-(4-氯苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.41(s,1H),9.00(s,1H),8.98(s,1H),8.95(s,1H),8.72(t,J＝6.4Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(dd,J＝9.6Hz,1.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 472[M+H]+.
实施例137：8-(4-氯苯基)-6-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与2-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基乙胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.92(s,1H),8.59(t,J＝6.4Hz,1H),8.55(s,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(dd,J＝9.2Hz,2.0H,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),4.14-4.03(m,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,1H),2.18(s,6H).LC-MS：m/z 542[M+H]+.
实施例138：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与5-溴-2-甲基苯并[d]噁唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.90(s,1H),8.61(t,J＝6.4Hz,1H),7.91(s,1H)，7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.16-4.01(m,2H),2.67(s,3H).LC-MS：m/z 486[M+H]+.
实施例139：8-(4-氯苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴喹啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),9.02(s,1H),9.00(s,1H),8.67(t,J＝6.4Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 482[M+H]+.
实施例140：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(dd,J＝9.6Hz,2.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),4.14-4.00(m,2H)，3.48(s,3H).LC-MS：m/z 462[M+H]+.
实施例141：8-(4-氯苯基)-6-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与6-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.92(s,1H),8.60(t,J＝6.4,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H)，4.15-4.02(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 499[M+H]+.
实施例142：8-(4-氯苯基)-6-(2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6a与5-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑反应，并然后通过一般方法I(步骤F)用TFA脱保护合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.37(s,1H),8.97(s,1H),8.92(s,1H),8.60(t,J＝6.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.48(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),4.16-4.02(m,2H).LC-MS：m/z 471[M+H]+.
8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6b的制备
通过一般方法III(步骤B-E)由2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯合成8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6b。LC-MS：m/z 351[M+H]+.
实施例143：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6b与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,J＝10.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.65(m,3H),7.25(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.81(t,J＝6.4Hz,1H),4.21-4.07(m,2H),3.86(s,3H).LC-MS：m/z 467[M+H]+.
实施例144：8-(4-甲氧基苯基)-6-(喹喔啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6b与6-溴喹喔啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.19(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.71(t,J＝6.4Hz,1H),4.14-4.03(m,2H),3.79(s,3H).LC-MS：m/z 479[M+H]+.
实施例145：8-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6b与6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),5.72(t,J＝6.4Hz,1H),4.32(t,J＝4.4Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),3.84(s,3H),3.31(t,J＝4.4Hz,2H),2.88(s,3H).LC-MS：m/z 498[M+H]+.
实施例146：8-(4-甲氧基苯基)-6-(喹唑啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6b与6-溴喹唑啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.43(s,1H),9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.61(t,J＝6.4Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.18-4.04(m,2H),3.78(s,3H).LC-MS：m/z 479[M+H]+.
实施例147：6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6b与5-溴-2,3-二氢苯并呋喃合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.11(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.69(t,J＝5.6Hz,1H),4.66(t,J＝8.8Hz,2H),4.21-4.07(m,2H),3.85(s,3H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H).LC-MS：m/z 469[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6c的制备
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通过一般方法III(步骤B-E)由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6c。LC-MS：m/z387[M+H]+.
实施例148：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(s,1H),8.90(s,1H),8.57(t,J＝6.4Hz,1H),8.51(s,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.72-7.69(m,3H),7.34(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(s,3H),4.15-4.02(m,2H).LC-MS：m/z 517[M+H]+.
实施例149：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与5-溴-2-甲基苯并[d]噁唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(s,1H),8.89(s,1H),8.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.01(m,2H),2.67(s,3H).LC-MS：m/z 518[M+H]+.
实施例150：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.94(s,1H),8.63(t,J＝6.4Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),2.87(s,3H).LC-MS：m/z 534[M+H]+.
实施例151：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.98(s,1H),8.70(s,1H),8.59(t,J＝6.4Hz,1H),8.35(brs,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.02(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 517[M+H]+.
实施例152：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与5-溴-2-乙基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(s,1H),8.89(s,1H),8.57(t,J＝6.4Hz,1H),8.56(s,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H)，7.75-7.67(m,3H),7.33(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),4.17-4.02(m,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 531[M+H]+.
实施例153：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与5-溴-2-异丙基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(s,1H),8.88(s,1H),8.58(s,1H),8.57(t,J＝6.4Hz,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H)，7.75-7.67(m,3H),7.32(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.89(hept,J＝6.8Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS：m/z 545[M+H]+.
实施例154：6-(2-环丙基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与5-溴-2-环丙基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.89(s,1H),8.65(s,1H),8.57(t,J＝6.4Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.73-7.66(m,3H),7.33(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),4.27-4.17(m,1H),4.15-4.01(m,2H),1.37-1.28(m,2H),1.19-1.10(m,2H).LC-MS：m/z 543[M+H]+.
实施例155：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.66(t,J＝6.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(dd,J＝10.0Hz,2.8Hz,1H),7.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.48(s,3H).LC-MS：m/z 494[M+H]+.
实施例156：6-(苯并[d]噻唑-6-基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与6-溴苯并[d]噻唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.98(s,1H),8.96(s,1H),8.64(t,J＝6.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.66(m,3H),7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),4.18-4.02(m,2H).LC-MS：m/z 520[M+H]+.
实施例157：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.00(s,1H),8.95(s,1H),8.70(t,J＝6.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 503[M+H]+.
实施例158：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.90(s,1H),8.56(t,J＝6.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.10(s,3H),4.15-4.02(m,2H),2.64(s,3H).LC-MS：m/z 531[M+H]+.
实施例159：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6c与6-溴喹啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),9.01(s,1H),9.00(s,1H),8.85(t,J＝6.4Hz,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 514[M+H]+.
2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6d的制备
通过一般方法III(步骤B-E)由2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6d。LC-MS：m/z405[M+H]+.
实施例160：6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6d与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.98(s,1H),8.93(s,1H),8.60(t,J＝6.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝9.1Hz,1H),7.34(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),4.22(s,3H),4.14-4.00(m,2H).LC-MS：m/z535[M+H]+.
2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6e的制备
通过一般方法III(步骤B-E)由2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯合成2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6e。LC-MS：m/z 389[M+H]+.
实施例161：6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6e与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.65(t,J＝6.4Hz,1H),8.52(s,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),4.23(s,3H),4.13-4.00(m,2H).LC-MS：m/z 519[M+H]+.
8-(4-环丙基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6f的制备
通过一般方法III(步骤B-E)由2-(4-环丙基苯基)乙酸甲酯合成8-(4-环丙基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6f。LC-MS：m/z 361[M+H]+.
实施例162：8-(4-环丙基苯基)-6-(2-甲基喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6f与6-溴-2-甲基喹啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.94(s,1H),8.56(t,J＝6.4Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),4.16-4.03(m,2H),2.71(s,3H),1.98-1.86(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.71-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 520[M+H]+.
实施例163：8-(4-环丙基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-6-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6f与6-溴-2-(三氟甲基)喹啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.99(s,1H),8.98(s,1H),8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.60(t,J＝6.4Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝9.2Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),4.17-4.04(m,2H),1.97-1.88(m,1H),0.99-0.92(m,2H),0.70-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 556[M+H]+.
实施例164：8-(4-环丙基苯基)-6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6f与5-溴-2,3-二氢苯并呋喃合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.99(s,1H),8.82(s,1H),8.54(t,J＝6.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.28(dd,J＝8.5Hz,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.69(t,J＝8.8Hz,2H),4.21-4.06(m,2H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H),2.03-1.93(m,1H),1.05-0.97(m,2H),0.77-0.66(m,2H).LC-MS：m/z 479[M+H]+.
实施例165：8-(4-环丙基苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6f与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.96(d,J＝1.2Hz,1H),8.95(s,1H),8.92(s,1H),8.59(t,J＝6.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.71(s,1H)7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(dd,J＝9.6Hz,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),4.17-4.03(m,2H),1.98-1.88(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.71-0.62(m,2H).LC-MS：m/z 477[M+H]+.
实施例166：6-(苯并[d]噻唑-6-基)-8-(4-环丙基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6f与6-溴苯并[d]噻唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.95(s,1H),8.90(s,1H),8.56(t,J＝6.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),4.18-4.01(m,2H),1.98-1.86(m,1H),0.99-0.89(m,2H),0.71-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 494[M+H]+.
实施例167：8-(4-环丙基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
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通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6f与1-溴-4-甲氧基苯合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.49(t,J＝6.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),4.14-4.00(m,2H),3.83(s,3H),1.97-1.87(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.70-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 467[M+H]+.
实施例168：8-(4-环丙基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6f与6-溴喹啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.96(s,1H),8.58(t,J＝6.4Hz,1H),8.48(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),4.17-4.04(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.00-0.91(m,2H),0.72-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 488[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6g的制备
通过一般方法III(步骤D,E)由乙胺合成8-(4-氯苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6g。LC-MS：m/z 301[M+H]+.
实施例169：8-(4-氯苯基)-2-(乙基氨基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,Cs2CO3,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6g与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(s,1H),8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.07(t,J＝5.6Hz,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),4.22(s,3H),3.30-3.20(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,1H)LC-MS：m/z 431[M+H]+.
2-(乙基氨基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6h的制备
通过一般方法III(步骤B-E)由2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯合成2-(乙基氨基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6h。LC-MS：m/z 351[M+H]+.
实施例170：2-(乙基氨基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6h与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.78(s,1H),8.50(s,1H),8.09(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(dd,J＝9.2Hz,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(s,3H),3.30-3.20(m,2H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS：m/z 481[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6i的制备
通过一般方法III(步骤B-E)由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6i。LC-MS：m/z 333[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例171)的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6i与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.76(s,1H),8.49(s,1H),8.04(t,J＝5.6Hz,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),4.22(s,3H),3.31-3.15(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+.
2-(环丙基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6j的制备
通过一般方法III(步骤D,E)由环丙胺合成2-(环丙基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6j。LC-MS：m/z 345[M+H]+.
实施例172：2-(环丙基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6j与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.97-7.87(m,3H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.30(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.18(s,3H),2.87-2.76(m,1H),0.77-0.70(m,2H),0.66-0.58(m,2H).LC-MS：m/z 475[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-(环丙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6k的制备
通过一般方法III(步骤D,E)由环丙胺合成8-(4-氯苯基)-2-(环丙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6k。LC-MS：m/z 313[M+H]+.
实施例173：8-(4-氯苯基)-2-(环丙基氨基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6k与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.50(s,1H),8.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),4.23(s,3H),2.82-2.73(m,1H),0.73-0.64(m,2H),0.59-0.53(m,2H).LC-MS：m/z 443[M+H]+.
2-(环丁基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6l的制备
通过一般方法III(步骤D,E)由环丁胺合成2-(环丁基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6l。LC-MS：m/z 359[M+H]+.
实施例174：2-(环丁基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6l与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(s,1H),8.76(s,1H),8.49(s,1H),8.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H)，7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(s,3H),4.23-4.11(m,1H),2.23-2.11(m,2H),2.09-1.93(m,2H).LC-MS：m/z 489[M+H]+.
2-((2,2-二氟乙基)氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6m的制备
通过一般方法III(步骤D,E)由2,2-二氟乙胺合成2-((2,2-二氟乙基)氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6m。LC-MS：m/z 369[M+H]+.
实施例175：2-((2,2-二氟乙基)氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法A(CuI,N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺,CsF,1,4-二噁烷,100℃)由中间体6m与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,3H),7.32(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.25(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.12(tt,JHF＝56.4Hz,4.0Hz,1H),4.22(s,3H),3.60(dt,JHF＝14.8Hz,4.0Hz,2H).LC-MS：m/z 499[M+H]+.
通过一般方法III方法A合成下列化合物：
步骤F：(方法B：Chan-Lam偶联).8-(4-甲氧基苯基)-6-(吡啶-4-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例176)
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实施例176：在O2气氛下，将8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(70.0mg,0.2mmol,1.0当量)、吡啶-4-基硼酸(50.0mg,0.4mmol,2.0当量)、乙酸铜(73.0mg,0.4mmol,2.0当量)和吡啶(63.0mg,0.8mmol,4.0当量)在DCM(3.0mL)中的混合物于40℃搅拌过夜。此后，将该反应混合物用DCM(10.0mL)稀释，用H2O(10mLx3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到8-(4-甲氧基苯基)-6-(吡啶-4-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.82(d,J＝6.0Hz,2H),8.75(s,1H),8.08(s,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,2H),7.48(d,J＝6.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.81(t,J＝6.8Hz,1H),4.19-4.08(m,2H),3.82(s,3H).LC-MS：m/z 428[M+H]+.
实施例177：6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法B(Cu(OAc)2,吡啶,DCM,O2(1atm),40℃)由中间体6b与(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.74(s,1H),8.49(t,J＝6.4Hz,1H),7.58(t,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(s,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.32(s,4H),4.15-4.01(m,2H),3.78(s,3H).LC-MS：m/z 485[M+H]+.
实施例178：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法B(Cu(OAc)2,吡啶,DCM,O2(1atm),40℃)由中间体6c与(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.79(s,1H),8.56(t,J＝6.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.01(m,2H),4.31(s,4H),4.12-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 521[M+H]+.
实施例179：2-(环丙基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法III方法B(Cu(OAc)2,吡啶,DCM,O2(1atm),40℃)由中间体6j与喹啉-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.87(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,1H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),2.83-2.74(m,1H),0.74-0.65(m,2H),0.62-0.53(m,2H).LC-MS：m/z 472[M+H]+.
8-(4-溴苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6n的制备
通过一般方法III(步骤B-E)由2-(4-溴苯基)乙酸甲酯合成8-(4-溴苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6n。LC-MS：m/z 399,401[M+H]+.
实施例180：8-(4-溴苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法III方法B(Cu(OAc)2,吡啶,DCM,O2(1atm),40℃)由中间体6n与喹啉-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝4.0Hz,1H),9.02(s,1H),9.00(s,1H),8.68(t,J＝6.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 526,528[M+H]+.
通过一般方法III(替代路线；步骤G–J)合成下列化合物：
实施例181的制备：
步骤G：2-(5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
向2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(570mg,1.5mmol 1.0当量)的丙酮/H2O(5.0/5.0mL)溶液中加入p-TsOH(77mg,0.45mmol0.3当量)。然后将该混合物于70℃搅拌2小时。将生成的混合物用DCM萃取。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的产物(450mg,90％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+.
步骤H：8-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
向2-(5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(450mg,1.35mmol 1.0当量)在甲苯/HOAc(5.0/5.0mL)中的混合物中加入NH4OAc(2.7g,350.6mmol26.0当量)。将生成的混合物于100℃搅拌5小时。在此时，将该混合物真空浓缩，并用DCM和H2O稀释。将该水层用DCM(10.0mL x 2)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过用(DCM/MeOH＝150：1～50：1)洗脱的硅胶快速色谱法纯化，得到所需的产物(180mg,44％产率)，为褐色固体。LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]+.
步骤I：8-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
向8-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(210.0mg,0.7mmol,1.0当量)的DCM(5.0mL)溶液中加入喹啉-6-基硼酸(240mg,1.4mmol,2.0当量)、Cu(OAc)2(250mg,1.4mmol,2.0当量)和吡啶(221mg,2.8mmol4.0当量)。在O2(1atm)下，将该混合物于40℃搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物用DCM和H2O稀释。将该水层用DCM(10.0mLx 2)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到褐色的油状物。将残余物通过用(DCM/MeOH＝200：1～50：1)洗脱的硅胶快速色谱法纯化，得到所需的产物(250mg,83％产率)，为褐色固体。LC-MS(ESI)：m/z 427[M+H]+.
步骤J：8-(4-甲氧基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例181)
向8-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(63mg,0.15mmol,1.0当量)的HOAc(1.0mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙胺(300mg,3.0mmol,20.0当量)。然后将该混合物密封，并于100℃搅拌过夜。将生成的混合物浓缩，得到褐色油状物，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到8-(4-甲氧基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例181)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.76(s,1H),8.28–8.16(m,3H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),5.74(t,J＝6.4Hz,1H),4.16(q,J＝8.3Hz,2H),3.85(s,3H).LC-MS：m/z 478[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲硫基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10c的制备
通过一般方法III(步骤B,G-J)由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲硫基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10c。LC-MS：m/z 463[M+H]+
实施例182：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(异丙基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10c与丙-2-胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝4.4Hz,2.0Hz,1H),8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H)7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),4.00-3.90(m,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H).LC-MS：m/z 474[M+H]+.
实施例183：2-(环丁基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10c与环丁胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02(dd,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(d,J＝6.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),4.25-4.12(m,1H),2.23-2.12(m,2H),2.09-1.92(m,2H),1.71-1.54(m,2H).LC-MS：m/z 486[M+H]+.
实施例184：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10c与甲胺盐酸盐合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02(dd,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.87(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.07-8.02(m,1H),7.93(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),7.27(t,JHF＝74.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),2.82(d,J＝5.6Hz,3H).LC-MS：m/z446[M+H]+.
实施例185：2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10c与氮杂环丁烷合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,1H),8.945(s,1H),8.944(s,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.26(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),4.06(t,J＝5.2Hz,2H),2.36-2.25(m,2H).LC-MS：m/z 472[M+H]+.
8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10n的制备
通过一般方法III(步骤B,G-J)由2-(4-溴苯基)乙酸甲酯合成8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10n。LC-MS：m/z 454,456[M+H]+
实施例186：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((3,3,3-三氟丙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10n与3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.11(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.74(t,J＝6.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.65(q,J＝6.4Hz,2H),2.50-2.36(m,2H).LC-MS：m/z 519,521[M+H]+.
实施例187：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10n与2,2,2-三氟-N-甲基乙胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ主要的异构体：9.01(s,1H),8.89(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.66(q,J＝9.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.15(s,3H).次要的异构体：9.07(s,1H),8.92(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,4H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.46(q,J＝9.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.33(s,3H).两种异构体的比例为2：1。LC-MS：m/z 519,521[M+H]+.
实施例188：8-(4-溴苯基)-2-(乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10n与乙胺盐酸盐合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.68(s,1H),8.06(t,J＝6.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.29-3.17(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 451,453[M+H]+.
实施例189：8-(4-溴苯基)-2-((2,2-二氟乙基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10n与2,2-二氟乙胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.79(s,1H),8.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.11(tt,JHF＝56.2Hz,4.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.60(tt,J＝14.4Hz,4.4Hz,2H).LC-MS：m/z487,489[M+H]+.
实施例190：8-(4-溴苯基)-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10n与环丙基甲胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.67(s,1H),8.16(t,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.11(t,J＝6.4Hz,2H),1.10-0.95(m,1H),0.44-0.32(m,2H),0.18-0.07(m,2H).LC-MS：m/z 477,479[M+H]+.
实施例191：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(丙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例181步骤J(HOAc,100℃)的方法由中间体10n与1-氨基丙烷盐酸盐合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.68(s,1H),8.11(t,J＝6.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.22-3.12(m,2H),1.59-1.44(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 465,467[M+H]+.
实施例192的制备
步骤K：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例192)
将2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(800mg,1.67mmol,1.0当量；按照实施例123步骤B-D的方法制备)、4-甲氧基苯胺(410mg,3.34mmol,2.0当量)、AcOH(4.0mL)、甲苯(8.0mL)和0.8ml水的混合物于100℃搅拌5小时。将该混合物减压浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例192)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.16-4.00(m,2H),3.84(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z 505,507[M+H]+.
实施例193：8-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例192步骤K(HOAc-甲苯,100℃)的方法由中间体5a与4-甲氧基苯胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.32(m,4H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),5.76(t,J＝6.4Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 461[M+H]+.
实施例194：8-(4-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例192步骤K(HOAc-甲苯,100℃)的方法由中间体5b与5-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.07(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝10.0Hz,1H),5.75(t,J＝5.6Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.86(s,3H),3.60(s,3H).LC-MS：m/z 458[M+H]+.
实施例195：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例192步骤K(HOAc-甲苯,100℃)的方法由中间体5c与4-甲氧基苯胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.17(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(t,JHF＝74.6Hz,1H),5.95(t,J＝5.6Hz,1H),4.17-4.02(m,2H),3.86(s,3H).LC-MS：m/z 493[M+H]+.
实施例196：6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例192步骤K(HOAc-甲苯,100℃)的方法由中间体5d与4-甲氧基苯胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.18(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),5.76(t,J＝6.4Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 511[M+H]+.
实施例197：6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例192步骤K(HOAc-甲苯,100℃)的方法由中间体5e与4-甲氧基苯胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.20(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),5.76(t,J＝6.0Hz,1H),4.16-4.04(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 495[M+H]+.
2-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯5o的制备
通过一般方法III(步骤B-D)由2-(6-环丙基吡啶-3-基)乙酸甲酯合成2-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯5o。LC-MS：m/z 441[M+H]+
实施例198：8-(6-环丙基吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例192步骤K(HOAc-甲苯,100℃)的方法由中间体5o与4-甲氧基苯胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.82(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(t,J＝6.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.14-4.00(m,2H),3.83(s,3H),2.14-2.05(m,1H),0.97-0.90(m,4H).LC-MS：m/z 468[M+H]+.
2-(4-环丁基苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯5p的制备
通过一般方法III(步骤B-D)由2-(4-环丁基苯基)乙酸甲酯合成2-(4-环丁基苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯5p。LC-MS：m/z 454[M+H]+
8-(4-环丁基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例199)
按照实施例192步骤K(HOAc-甲苯,100℃)的方法由中间体5p与4-甲氧基苯胺合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.49(t,J＝6.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.00(m,2H),3.59-3.48(m,1H),2.37-2.24(m,2H),2.19-2.04(m,2H),2.03-1.90(m,1H),1.88-1.76(m,1H).LC-MS：m/z 481[M+H]+.
实施例200的制备
步骤A：6,8-双(4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在-5℃下，向6,8-双(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(180mg,0.4mmol,1.0当量)的DCM(15mL)溶液中加入mCPBA(76mg,0.4mmol,1.0当量)。然后将该混合物于-5℃搅拌3小时。真空除去该溶剂，并将生成的混合物通过prep-TLC(PE：EA＝1：4)纯化，得到6,8-双(4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(65mg,35％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 422[M+H]+.
步骤B：6,8-双(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例200)
向6,8-双(4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(65mg,0.15mmol,1.0当量)、DIPEA(10.0mg,0.75mmol,5当量)的THF(3.0mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙胺(75mg,0.75mmol,5当量)。然后将该混合物于25℃搅拌过夜，将生成的混合物真空浓缩，随后用DCM(10mL)和H2O(10mL)稀释。将该水层用DCM(10.0mLx2)萃取，并将合并的有机层减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到6,8-双(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例200)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.12(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝9.2Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.84(t,J＝6.4Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H).LC-MS：m/z 457[M+H]+.
实施例201的制备
步骤A：6-(喹啉-6-基)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在N2气氛下，将8-(4-溴苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例180,160mg,0.3mmol,1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(116mg,0.46mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol,0.1当量)和KOAc(90mg,0.91mmol,3.0当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物于80℃搅拌过夜。将该混合物通过短垫过滤，并将滤液减压浓缩。然后将残余物进一步通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的产物(110mg,63％产率)，为黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z 574[M+H]+.
步骤B：8-(4-羟基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将6-(喹啉-6-基)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg,0.17mmol,1.0当量)和H2O2(30％水溶液,350mg,3.49mmol,20.0当量)在MeOH(4.0ml)中的混合物于0℃搅拌1小时。将该混合物用EtOAc(10.0mL)稀释，并用NaS2O3(饱和的水溶液,10.0mL)洗涤。将该有机层减压浓缩，得到8-(4-羟基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(75.0mg,95％产率)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可继续进行反应。LC-MS：m/z 464[M+H]+.
步骤C：8-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例201)
在0℃下，向8-(4-羟基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg,0.11mmol,1.0当量)在THF(3.0mL)中的混合物中加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(25.0mg,0.12mmol,1.1当量)和Cs2CO3(70.0mg,0.22mmol,2.0当量)，随后将生成的混合物温热至室温，并再搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，并将生成的残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例201)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.97(s,1H),8.59(t,J＝6.4Hz,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(tt,JHF＝56.2Hz,3.6Hz,1H),4.34(tq,J＝14.8Hz,3.6Hz,2H),4.18-4.04(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z 528[M+H]+.
实施例202的制备
步骤A：6-(4-甲氧基苯基)-8-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在氮气气氛下，将8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例192,70.0mg,0.1mmol,1.0当量)、(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)硼酸(77.0mg,0.3mmol,3.0当量)、Pd(dppf)Cl2(8.0mg,0.01mmol,0.1当量)和K3PO4(88.0mg,0.4mmol,4.0当量)在二噁烷/H2O(4/1,5.0mL)中的混合物于100℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，用水(10.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL x 2)萃取，用盐水(10.0mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE：EA＝5：1)纯化，得到所需的产物(70.0mg,88％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 577[M+H]+.
步骤B：8-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例202)
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将6-(4-甲氧基苯基)-8-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg,0.1mmol,1.0当量)和HCl(1M水溶液,0.3mL,3.0当量)在MeOH(1.0mL)中的混合物于室温搅拌30分钟。然后将该溶液浓缩，并将生成的残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例202)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.97(s,1H),8.81(s,1H),8.55(t,J＝6.4Hz,1H),7.81-7.66(m,4H),7.48(d,J＝9.2Hz,2H),7.40-7.16(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(s,1H),4.15-4.03(m,2H),3.83(s,3H).LC-MS：m/z 493[M+H]+.
实施例203：8-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例202(步骤A-B)的方法所制备，由实施例180与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,1H),9.01(s,1H),9.00(s,1H),8.63(t,J＝6.4Hz,1H),8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.96(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(brs,1H),7.66(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),4.20-4.04(m,2H),.LC-MS：m/z 514[M+H]+.
实施例204：8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
在氮气气氛下，在密封管中将8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例192,100mg,0.2mmol,1.0当量)、氮杂环丁烷(114.0mg,2.0mmol,10.0当量)、Pd2(dba)3(18.0mg,0.02mmol,0.1当量)、Ru-Phos(18.0mg,0.04mmol,0.2当量)和K3PO4(127mg,0.6mmol,3.0当量)在甲苯(2.0mL)中的混合物于100℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例204)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.70(s,1H),8.43(t,J＝6.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.18-4.04(m,2H),3.84(s,3H),3.82(t,J＝7.2Hz,4H),2.36-2.26(m,2H).LC-MS：m/z 482[M+H]+.
实施例205的制备
步骤A：2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)丙二酸二甲酯
向8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(200.0mg,0.396mmol,1.0当量)的甲苯(5.0mL)溶液中加入K3PO4(168.0mg,0.792mmol,2.0当量)、X-Phos(40.0mg,0.084mmol,0.2当量)和Pd2(dba)3(38.0mg,0.045mmol,0.1当量)。然后在N2下将生成的混合物于100℃搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(10.0mL)稀释，并用H2O(10mLx3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝3/1–1/1)纯化，得到所需的产物(130mg,59％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 557[M+H]+.
步骤B：2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)丙二酸酯(130.0mg,0.234mmol,1.0当量)的DMSO(2.0mL)溶液中加入NaCl水溶液(0.55M,2.0mL,5.0当量)。将生成的混合物于150℃搅拌6小时。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(10.0mL)稀释，并用H2O(10.0mLx3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)乙酸甲酯(85.0mg,73％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 499[M+H]+.
步骤C：8-(4-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例205)
在0℃下，向2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)乙酸甲酯(85.0mg,0.170mmol,1.0当量)的THF(3.0mL)溶液中加入LiAlH4(32.0mg,0.842mmol,5.0当量)。将生成的混合物于0℃搅拌30分钟。然后将该反应混合物用十水合硫酸钠(100mg)淬灭，过滤并浓缩。然后将该残余物和DDQ(57.0mg,0.251mmol,1.5当量)在THF(3.0mL)中的混合物于室温搅拌1小时，并然后减压浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到8-(4-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例205)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.50(t,J＝6.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝9.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝9.2Hz,2H),4.64(t,J＝5.2Hz,1H),4.18-4.04(m,2H),4.15-4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.67-3.58(m,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H).LC-MS：m/z 471[M+H]+.
实施例206的制备
步骤A：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在0℃下，向8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例192,350.0mg,0.7mmol,1.0当量)的无水DMF(5.0mL)溶液中加入NaH(60％的油溶液,57.0mg,1.4mmol,2.0当量)。将该混合物于0℃搅拌1小时，并然后加入SEMCl(141.0mg,0.86mmol,1.2当量)。将生成的混合物于室温搅拌1小时。然后将该反应用冰冷的NH4Cl水溶液(10.0mL)淬灭，并用DCM(10.0mLx2)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(350.0mg,77％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 635[M+H]+.
步骤B：4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸甲酯
在室温下，向8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(350.0mg,0.55mmol,1.0当量)的甲苯/MeOH(1/1,v/v,10.0mL)溶液中加入TEA(167.0mg,1.65mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(37.0mg,0.05mmol,0.1当量)。在CO(1atm)下，将生成的混合物于100℃搅拌过夜。将生成的混合物用水(20.0mL)稀释，并用EtOAc(20.0mLx3)萃取。合并该有机层，并用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝3/1-1/2)纯化，得到4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸甲酯(280.0mg,83％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 615[M+H]+.
步骤C：4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸
在室温下，向4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸甲酯(280.0mg,0.46mmol,1.0当量)的THF(5.0mL)溶液中加入LiOH(1N,水溶液,4.6mL,4.6mmol,10.0当量)。将生成的混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物倒入到水(20.0mL)中，并用稀的HCl溶液(1N)调节pH至6.0。将该混合物用EtOAc(20.0mL x 3)萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝2：1至0：1)纯化，得到4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸(250.0mg,91％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 601[M+H]+.
步骤D：4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酰胺
向4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸(250.0mg,0.42mmol,1.0当量)的DMF(5mL)溶液中加入NH4Cl(133.0mg,2.08mmol,5.0当量)、DIPEA(268.0mg,2.08mmol,5.0当量)和HATU(316.0mg,0.83mmol,2.0当量)。将生成的混合物在室温下搅拌2小时。然后将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酰胺(200.mg,80％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 600[M+H]+.
步骤E：(Z)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酰胺
将4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酰胺(100.0mg,0.17mmol,1.0当量)和DMF-DMA(2.0mL)的混合物于80℃搅拌过夜。然后将该反应混合物浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。LC-MS：m/z 655[M+H]+.
步骤F：8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在室温下，向(Z)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-6,7-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酰胺(120mg,0.17mmol,1.0当量)的AcOH(2mL)溶液中加入一水合肼(27.0mg,0.84mmol,5.0当量)。将生成的混合物于100℃搅拌2小时。然后将该反应用NaHCO3(饱和的水溶液,20mL)稀释，并用EtOAc(20mLx3)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(80mg,76％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z624[M+H]+.
步骤G：8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在室温下，向8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(80mg,0.13mmol,1.0当量)的DCM(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。将生成的混合物搅拌5小时，随后浓缩，并通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例206)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.84(s,1H),8.58(t,J＝6.4Hz,1H),8.43(brs,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.16-4.02(m,2H),3.81(s,3H).LC-MS：m/z 494[M+H]+.
实施例207的制备
步骤A：6-(异噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(4aH)-酮
向2-(5-甲酰基-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(按照一般方法III,步骤G制备)(76mg,0.2mmol,1.0当量)、异噁唑-4-胺(42mg,0.5mmol,2.5当量)的DCE/MeOH(3/0.5mL)溶液中加入HOAc(42mg,0.7mmol,3.5当量)。将该混合物于45℃搅拌过夜，然后将该混合物冷却至0℃，将NaBH3CN(12mg,0.2mmol,1.0当量)以一批加入到该反应混合物中，随后将生成的混合物温热至室温，并再搅拌12小时，随后用DCM(10mL)和H2O(10mL)淬灭。将该水层用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过Prep-TLC(PE：EA＝1/2)纯化，得到6-(异噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(4aH)-酮(51mg,44％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 420[M+H]+.
步骤B：6-(异噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将6-(异噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(4aH)-酮(51.0mg,0.12mmol,1.0当量)和DDQ(40.0mg,0.18mmol,1.5当量)在THF(3.0mL)中的混合物于室温搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到6-(异噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例207)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.20(s,1H),9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.66(t,J＝6.4Hz,1H)7.57(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),3.79(s,3H).LC-MS：m/z 418[M+H]+.
实施例208：8-(4-甲氧基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例207(步骤A-B)的方法所制备，由中间体1与1H-吡唑-4-胺合成该标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.93(s,1H),8.51(brs,1H),8.13(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.13-4.03(q,J＝9.6Hz,2H),3.78(s,3H).LC-MS：m/z 417[M+H]+.
一般方法V：
一般方法V(R2-R3-R1顺序)：
一般方法V(R1-R3-R2顺序)：
一般方法V(R1-R2-R3顺序)：
8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶(关键中间体I)的制备
步骤A：3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺
向3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(4.0g,19.8mmol,1.0当量)的乙腈(30mL)和乙酸(4.1mL)溶液中加入NIS(4.9g,21.7mmol,1.1当量)，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将溶剂减压除去。将残余物溶于EtOAc(50mL)中，并用水(50mLx2)洗涤。将该有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(6.0g,92％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 329[M+H]+.
步骤B：(E)-3-(4-氨基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
在N2下，将3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(6g,18.3mmol,1.0当量)、三(邻甲苯基)膦(553mg,1.8mmol,0.1当量)、NaHCO3(2.7g,32.1mmol,1.8当量)、丙烯酸乙酯(2g,20.1mmol,1.1当量)和Pd(OAc)2(205mg,0.9mmol,0.05当量)在DMF(30mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。然后将该反应用10％LiCl水溶液(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到(E)-3-(4-氨基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4.5g,82％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 301[M+H]+.
步骤C：8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
向(E)-3-(4-氨基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(1.5g,5.0mmol,1.0当量)的EtOH(10mL)溶液中加入15％NaSMe水溶液(2.6g,5.5mmol,1.1当量)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集该沉淀物，并将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤，然后干燥，得到8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.0g,79％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 255[M+H]+.
步骤D：8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶(关键中间体I)
将8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.3g,9.0mmol,1.0当量)和POCl3(12.0mL)的混合物于80℃搅拌2小时。然后将该反应倒入到冷的NaHCO3(饱和的水溶液,150mL)中，并用EtOAc(50mLx4)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶(1.9g,77％产率)，为灰白色固体。LC-MS：m/z 273[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙硫基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(实施例209)的制备
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步骤E：8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
在N2气氛下，将8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(10g,39.4mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(1.4g,1.9mmol,0.05当量)、Cs2CO3(25.6g,78.5mmol,2.0当量)和4-氯苯基硼酸(9.2g,59.0mmol,1.5当量)在二噁烷/水(200mL,9/1,v/v)中的混合物于100℃搅拌16小时。然后将该反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 5)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(10.0g,89％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 287[M+H]+.
步骤F：2-氯-8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-萘啶
向8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(8g,27.9mmol,1.0当量)的DCM(100mL)溶液中加入DMF(6.1g,83.6mmol,3.0当量)和SOCl2(8.2g,83.6mmol,3.0当量)。然后将该反应于80℃搅拌16小时。将生成的混合物冷却至室温，浓缩，用冰冷却的NaHCO3(饱和的水溶液,50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到2-氯-8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-萘啶(7.0g,83％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 305[M+H]+.
步骤G：2-氯-8-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
向2-氯-8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-萘啶(2.0g,6.6mmol,1.0当量)的MeCN(40.0mL)溶液中加入AlCl3(1.8g,13.5mmol,2.0当量)和NaI(2.2g,13.3mmol,2.0当量)。将生成的混合物于80℃搅拌8小时。然后将该反应混合物用冰水(20mL)淬灭，并用EtOAc(20mLx3)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：DCM/丙酮＝2/1)纯化，得到2-氯-8-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(1.5g,79％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 291[M+H]+.
步骤H：2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
向2-氯-8-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(1.5g,5.2mmol,1.0当量)的DCM(20.0mL)溶液中加入Cu(OAc)2(1.2g,5.6mmol,1.1当量)、吡啶(1.2g,15.2mmol,3.0当量)和2-甲基-2H-吲唑-5-基硼酸(1.4g,8.0mmol,1.5当量)。在O2气氛下，将该反应混合物于40℃搅拌16小时，然后减压浓缩，并通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(1.4g,65％产率)，为橙色固体。LC-MS：m/z 421[M+H]+.
步骤I：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(实施例209)
在0℃下，向2,2,2-三氟乙硫醇(124.0mg,1.1mmol,3.0当量)的2.0mL无水THF溶液中分批加入NaH(60％悬浮在矿物油中,43.0mg,1.1mmol,3.0当量)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。然后加入2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(150.0mg,0.36mmol,1.0当量)的THF(1mL)溶液。将该反应混合物在室温下再搅拌2小时。将该反应混合物用NH4Cl(饱和的水溶液,10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(实施例209)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.92(s,1H),8.51(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(s,3H),4.21-4.08(m,2H).LC-MS：m/z 501(M+H)+.
实施例210：8-(4-氯苯基)-2-环丙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤I)(NaH,无水THF,0℃至室温)由中间体8与环丙醇合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.78(s,1H),8.50(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.23(s,3H),4.21-4.14(m,2H),0.74-0.72(m,4H).LC-MS：m/z 443[M+H]+.
6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(实施例211)的制备
方法A
步骤J：8-溴-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺10a
将8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶(1.0g,3.8mmol,1.0当量)、CsF(860.0mg,5.7mmol,1.5当量)和2,2,2-三氟乙胺(1.9g,18.8mmol,5.0当量)在DMSO(10.0mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。然后将该混合物倒入到冰水(100mL)中，并用EtOAc(50mL x 4)萃取。将所有的有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到8-溴-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺(900mg,71％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 336[M+H]+.
步骤K：8-溴-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮11a
将8-溴-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺(300.0mg,0.8mmol,1.0当量)和AlCl3(301.5mg,2.2mmol,3.0当量)在DCE(10mL)中的混合物于80℃搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到8-溴-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(220.0mg,92％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 322[M+H]+.
步骤L：8-溴-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12a
通过一般方法V(步骤H)由中间体11a与(2-甲基-2H-吲唑-5-基)硼酸合成8-溴-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12a。LC-MS：m/z452[M+H]+.
步骤M：6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(实施例211)
通过一般方法V(步骤M)由中间体12a与(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.52(s,1H),8.48(s,1H),8.34(t,J＝6.4Hz,1H),7.85(dd,J＝2.0Hz,0.4Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(s,3H),4.18-4.07(m,2H).LC-MS：m/z 534[M+H]+.
实施例212：8-(6-环丙基吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12a与(6-环丙基吡啶-3-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.48(s,1H),8.34(t,J＝6.4Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(s,3H),4.21-4.10(m,2H),2.14-2.05(m,1H),0.98-0.88(m,4H).LC-MS：m/z 491[M+H]+.
实施例213：6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12a与(4-(三氟甲基)苯基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.56(s,1H),8.48(s,1H),8.40(t,J＝6.4Hz,1H),7.89-7.80(m,3H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(s,3H),4.21-4.06(m,2H).LC-MS：m/z 518[M+H]+.
实施例214：8-(4-(2,2-二氟乙基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12a与(4-(2,2-二氟乙基)苯基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.47(s,2H),8.31(brs,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(tt,JHF＝56.6Hz,4.8Hz,1H),4.22(s,3H),4.23-4.10(m,2H),3.18(dt,JHF＝18.2Hz,4.8Hz,2H).LC-MS：m/z 514[M+H]+.
2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(实施例215)的制备
方法B
步骤N：8-溴-2-氯-1,6-萘啶-7(6H)-酮
在10℃下，向8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶(10.1g,40.0mmol1.0当量)的DCE(180mL)溶液中加入AlCl3(15.9g,120.0mmol,3.0当量)。然后将生成的混合物于80℃搅拌2小时，并在10℃下通过水(19.4mL,1.1mol,27.0当量)淬灭。将该淬灭的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后过滤。将滤饼用DCM/EtOH(200mL,10/1,v/v)洗涤，并将滤液浓缩，得到8-溴-2-氯-1,6-萘啶-7(6H)-酮(9.8g,粗品)，为黄色固体，将其直接用于下一步。LC-MS：m/z261[M+H]+.
步骤O：8-溴-2-乙氧基-1,6-萘啶-7(6H)-酮
/>
向8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶(9.5g,40.0mmol,1.0当量)的EtOH(220.0mL)溶液中加入NaOEt(27.2g,400.0mmol,10.0当量)。将生成的溶液于100℃搅拌5小时。然后将该混合物倒入到冰冷却的NH4Cl(饱和的水溶液,200mL)中，并用1NHCl(水溶液)调节至pH＝6。将该混合物用EtOAc(100mL x 4)萃取，并将该有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：DCM/EtOH＝50/1至10/1)纯化，得到8-溴-2-乙氧基-1,6-萘啶-7(6H)-酮(5.3g,49％产率)，为褐色固体。LC-MS：m/z 271,273[M+H]+.
8-溴-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
按照实施例209(步骤H)的方法由中间体11b与2-甲基-2H-吲唑-5-基硼酸合成8-溴-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮。LC-MS：m/z 399,401[M+H]+.
实施例215：2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤M)(Pd(PPh3)4,Cs2CO3,二噁烷,100℃)由中间体12b与4-(三氟甲基)苯基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.81(s,1H),8.50(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.74-7.67(m,3H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 465[M+H]+.
实施例216：8-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与2-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.95(d,J＝1.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.27(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,6H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.98(t,JHF＝55.2Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 448[M+H]+.
实施例217：2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.77(s,1H),8.50(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z481[M+H]+.
实施例218：8-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.77(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.18(dd,J＝4.4Hz,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(t,JHF＝73.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+.
实施例219：2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与(6-甲基吡啶-3-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：8.75(s,1H),8.70(brs,1H),8.50(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 412[M+H]+.
实施例220：2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.05(d,J＝7.8Hz,1H),8.88(s,1H),8.51(s,1H),8.37(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(dd,J＝9.6Hz,2.0Hz,1H),6.61(d,J＝9.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H)，4.23(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 466[M+H]+.
实施例221：8-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与(6-环丙基吡啶-3-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.93(s,1H),8.89(s,1H),8.51(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H),4.23(s,3H),2.36-2.25(m,1H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),1.27-1.20(m,2H),1.17-1.09(m,2H).LC-MS：m/z437[M+H]+.
实施例222：8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑反应，然后通过一般方法I(步骤F)用TFA脱保护合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：14.05(br.s,1H),8.75(s,1H),8.50(s,1H),8.39(br.s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+.
实施例223：8-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑反应，然后通过一般方法I(步骤F)用TFA脱保护合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.87(br.s,1H),8.70(s,1H),8.49(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.85-7.69(m,6H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz，1H),6.73(s,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+.
实施例224：8-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12b与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑反应，然后通过一般方法I(步骤F)用TFA脱保护合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.14(brs,1H),8.70(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.78-7.58(m,7H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz，1H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z463[M+H]+.
8-溴-2-乙氧基-6-(2-(2-(甲磺酰基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12c的制备
通过一般方法V(步骤L)由中间体11b与2-(2-(甲磺酰基)乙基)-2H-吲唑-5-基硼酸合成8-溴-2-乙氧基-6-(2-(2-(甲磺酰基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12c。LC-MS：m/z 491,493[M+H]+.
实施例225：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(2-(2-(甲磺酰基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤M)由中间体12c与4-氯苯基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.76(s,1H),8.62(s,1H),8.00-7.93(m,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.36(m,3H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.91(t,J＝6.8Hz,2H),4.26(q,J＝6.8Hz,2H),3.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.94(s,3H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS：m/z 523[M+H]+.
8-溴-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12d的制备
通过一般方法V(步骤L)由中间体11b与(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)硼酸合成8-溴-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12d。LC-MS：m/z399[M+H]+.
实施例226：2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤M)由中间体12d与(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.05(d,J＝1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.37(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 466[M+H]+.
实施例227：2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12d与(4-(三氟甲基)苯基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.80(s,1H),8.34(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.84(m,3H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 465[M+H]+.
实施例228：8-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12d与(6-环丙基吡啶-3-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.74(s,1H),8.64(d,J＝1.6Hz1H),8.34(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.88(m,4H).LC-MS：m/z 438[M+H]+.
实施例229：8-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12d与2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.77(s,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(t,JHF＝73.2Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+.
8-溴-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12e的制备
通过一般方法V(步骤L)由中间体11b与喹啉-6-基硼酸合成8-溴-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12e。LC-MS：m/z 396(M+H)+.
实施例230：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤M)由中间体12e与2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：9.02(dd,J＝4.4Hz,2.0Hz,1H),8.83(s,1H),8.48(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),7.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 460[M+H]+.
实施例231：8-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12e与(6-环丙基吡啶-3-基)硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：9.02(dd,J＝4.0Hz,2.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.16-2.06(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.91(m,4H).LC-MS：m/z435[M+H]+.
实施例232：8-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤M)由中间体12e与2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02(dd,J＝4.2Hz,2.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(dd,J＝9.0Hz,2.0Hz,1H),7.76(t,JHF＝73.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4Hz,4.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4Hz,0.4Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 461(M+H)+.
8-溴-2-(环丙基甲氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮11c的制备
通过一般方法V(步骤O)由中间体14与环丙基甲醇合成8-溴-2-(环丙基甲氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮11c。LC-MS：m/z 295[M+H]+.
8-溴-2-(环丙基甲氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12f的制备
通过一般方法V(步骤L)由中间体11c与2-甲基-2H-吲唑-5-基硼酸合成8-溴-2-(环丙基甲氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮12f。LC-MS：m/z 425,427[M+H)+.
实施例233：8-(4-氯苯基)-2-(环丙基甲氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤M)由中间体12f与4-氯苯基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.75(s,1H),8.49(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(dd,J＝2.0Hz,0.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(s,3H)，4.08(d,J＝7.6Hz,2H),1.23-1.11(m,1H),0.53-0.46(m,2H),0.26-0.20(m,2H).LC-MS：m/z 457[M+H]+.
实施例234：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
步骤P：8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺15a
在N2气氛下，将8-溴-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺(300.0mg,0.9mmol,1.0当量)、Pd(PPh3)4(52.0mg,0.05mmol,0.05当量)、Cs2CO3(580.0mg,1.8mmol,2.0当量)和4-氯苯基硼酸(208.0mg,1.3mmol,1.5当量)在二噁烷-水(5.0mL,9/1,v/v)中的混合物于100℃搅拌16小时。然后将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mLx3)萃取。合并所有的有机层，并用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液：PE/EA＝2/1)纯化，得到8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺(300mg,92％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 368[M+H]+.
步骤Q：8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16a
将8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺(300mg,0.8mmol,1.0当量)、TsOH(422mg,2.5mmol,3.0当量)、NaI(407.0mg,2.5mmol,3.0当量)在MeCN(10mL)中的混合物于80℃搅拌2小时。然后将该反应混合物用冰水(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mLx3)萃取。合并该有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(280mg,97％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z 354[M+H]+.
实施例234,步骤R：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
在N2气氛下，将8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(50.0mg,0.14mmol,1.0当量)、CuI(26.6mg,0.14mmol,1.0当量)、CsF(63.8mg,0.4mmol,3.0当量)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(29.8mg,0.2mmol,1.5当量)和6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(44.3mg,0.2mmol,1.5当量)在MeCN(3mL)中的混合物于100℃搅拌3小时。然后将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并该有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(实施例234)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.50(s,1H),8.40-8.28(m,2H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.28(m,3H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.22-4.10(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 484[M+H]+.
实施例235：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16a与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.53(s,1H),8.41(t,J＝6.0Hz,1H),8.17(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(dd,J＝9.2Hz,1.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.35(s,3H),4.23-4.10(m,2H).LC-MS：m/z 485[M+H]+.
实施例236：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
/>
通过一般方法V(步骤R)由中间体16a与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.36(t,J＝6.4Hz,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(s,3H),4.09-4.06(m,2H).LC-MS：m/z 484[M+H]+.
实施例237：8-(4-氯苯基)-6-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16a与5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.50(s,1H),8.34(brs,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.18-4.03(m,2H),4.10(s,3H),2.64(s,3H).LC-MS：m/z 498[M+H]+.
实施例238：8-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16a与1-溴-4-甲氧基苯合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：8.41(s,1H),8.34(t,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),3.83(s,3H).LC-MS：m/z 460[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺15b的制备
/>
通过一般方法V(步骤P)由中间体10a与2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-萘啶-2-胺15b。LC-MS：m/z 400[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16b的制备
通过一般方法V(步骤Q)由中间体15b合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16b。LC-MS：m/z 386[M+H]+.
实施例239：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16b与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.49(s,1H),8.48(s,1H),8.31(t,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.71-7.64(m,3H),7.31(dd,J＝9.2Hz,1.6Hz,1H),7.25(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(s,3H),4.21-4.09(m,2H).LC-MS：m/z 516[M+H]+.
实施例240：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16b与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.49(s,1H),8.33(brs,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz，1H),7.25(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝9.2Hz,1H),4.22-4.10(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 516[M+H]+.
实施例241：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16b与1-溴-4-甲氧基苯合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.40(s,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝9.2Hz,2H),7.24(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.2Hz,2H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),3.82(s,3H).LC-MS：m/z 492[M+H]+.
8-溴-N-环丙基-7-甲氧基-1,6-萘啶-2-胺10b的制备
通过一般方法V(步骤J)由关键中间体I与环丙胺合成8-溴-N-环丙基-7-甲氧基-1,6-萘啶-2-胺10b。LC-MS：m/z 294[M+H]+.
N-环丙基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-1,6-萘啶-2-胺15c的制备
通过一般方法V(步骤P)由中间体10b与2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷合成N-环丙基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-1,6-萘啶-2-胺15c。LC-MS：m/z 358[M+H]+.
2-(环丙基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16c的制备
通过一般方法V(步骤Q)由中间体15c合成2-(环丙基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16c。LC-MS：m/z 344[M+H]+.
实施例242：2-(环丙基氨基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤R)由中间体16c与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.46(s,1H),8.37(brs,1H),7.90(brs,1H),7.84-7.81(m,2H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.23(t,JHF＝74.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(t,J＝8.8Hz,1H),4.22(s,3H),2.80-2.70(m,1H),0.80-0.61(m,2H),0.55-0.42(m,2H).LC-MS：m/z 474[M+H]+.
8-溴-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-萘啶10c的制备
通过一般方法V(步骤J)由关键中间体I与EtONa/EtOH合成8-溴-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-萘啶10c。LC-MS：m/z 283[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-萘啶15d的制备
通过一般方法V(步骤P)由10c与4-氯苯基硼酸合成8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-萘啶15d。LC-MS：m/z 315[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-1,6-萘啶-7(6H)-酮16d的制备
将8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-萘啶(550.0mg,1.8mmol,1.0当量)、TsOH(958.0mg,5.3mmol,3.0当量)、LiCl(115.0mg,5.3mmol,3.0当量)在DMF(12.0mL)中的混合物于120℃搅拌5小时。将该混合物倒入到冰冷却的NH4Cl水溶液(10mL)中。将该混合物用EA(10mLx3)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE：EA＝4：1至0：1)纯化，得到8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-1,6-萘啶-7(6H)-酮(180mg,34％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 301[M+H]+.
实施例243：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤R)由中间体16d与6-溴喹啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.85(s,1H),8.48(d,J＝7.2Hz1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 428[M+H]+.
实施例244：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(喹喔啉-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16d与6-溴喹喔啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06(dd,J＝4.4Hz,2.0Hz,2H),8.88(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(dd,J＝9.0Hz,2.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 429[M+H]+.
实施例245：8-(4-氯苯基)-6-(噌啉-6-基)-2-乙氧基-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16d与6-溴噌啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：9.49(d,J＝6.0Hz,1H),8.87(s,1H),8.62(d,J＝9.2Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 429[M+H]+.
实施例246：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(喹唑啉-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16d与6-溴喹唑啉合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：9.71(s,1H),9.42(s,1H),8.86(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(d,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 429[M+H]+.
实施例247：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16d与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H)，7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(q,J＝6.8Hz,2H),4.22(s,3H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS：m/z 431[M+H]+.
实施例248：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16d与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.74(s,1H),8.34(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 431[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-萘啶15e的制备
通过一般方法V(步骤P)由中间体10c与2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-萘啶15e。LC-MS：m/z 347[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-1,6-萘啶-7(6H)-酮16e的制备
通过一般方法V(步骤Q)由中间体16d合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-1,6-萘啶-7(6H)-酮16e。LC-MS：m/z 333[M+H]+.
实施例249：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤R)由中间体16e与5-溴-1-(2-(甲磺酰基)乙基)吡啶-2(1H)-酮合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.61(s,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(dd,J＝9.6Hz,2.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),6.52(d,J＝9.6Hz,1H),4.34(t,J＝7.2Hz,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(t,J＝7.2Hz,2H),3.08(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 532[M+H]+.
实施例250：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(4-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
/>
通过一般方法V(步骤R)由中间体16e与1-溴-4-甲氧基苯合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.64(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 439[M+H]+.
实施例251：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16e与1-溴-4-甲氧基苯合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.73(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.73-7.65(m,3H),7.34(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+.
实施例252：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16e与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：：8.76(s,1H),8.22-8.17(m,2H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),8.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.35(s,3H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+.
实施例253：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16e与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.79(s,1H),8.45(brs,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(brs,1H),7.88(brs,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.34(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+.
8-溴-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶10d的制备
通过一般方法V(步骤J)由关键中间体I与2,2,2-三氟乙醇合成8-溴-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶10d。LC-MS：m/z 337[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶15f的制备
通过一般方法V(步骤P)由10d与4-氯苯基硼酸合成8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶15f。LC-MS：m/z 369[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16f的制备
通过一般方法V(步骤Q)由15f合成8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16f。LC-MS：m/z 355[M+H]+.
实施例254：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤R)由中间体16f与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(s,1H),8.50(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),4.93(q,J＝9.2Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS：m/z 485[M+H]+.
实施例255：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16f与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.85(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),4.93(q,J＝9.2Hz,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 485[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶15g的制备
通过一般方法V(步骤P)由10d与2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶15g。LC-MS：m/z 401[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16g的制备
通过一般方法V(步骤Q)由15g合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16g。LC-MS：m/z 387[M+H]+.
实施例256：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤R)由中间体16g与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),4.92(q,J＝8.8Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS：m/z 517[M+H]+.
实施例257：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16g与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.84(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),4.93(q,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H).LC-MS：m/z 517[M+H]+.
实施例258：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
通过一般方法V(步骤R)由中间体16g与1-溴-4-甲氧基苯合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.81(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(q,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H).LC-MS：m/z493[M+H]+.
8-溴-2-(乙硫基)-7-甲氧基-1,6-萘啶10e的制备
通过一般方法V(步骤J)由关键中间体I与乙硫醇钠合成8-溴-2-(乙硫基)-7-甲氧基-1,6-萘啶10e。LC-MS：m/z 299,301[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-7-甲氧基-1,6-萘啶15h的制备
通过一般方法V(步骤P)由10e与4-氯苯基硼酸合成8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-7-甲氧基-1,6-萘啶15h。LC-MS：m/z 331[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16h的制备
通过一般方法V(步骤Q)由15h合成8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮16h。LC-MS：m/z 317[M+H]+.
实施例259：8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤R)由中间体16h与5-溴-2-甲基-2H-吲唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.82(s,1H),8.50(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(s,3H),2.99(q,J＝7.2Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 447[M+H]+.
8-溴-7-甲氧基-2-丙基-1,6-萘啶10f的制备
在室温下，向8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶(300.0mg,1.1mmol,1.0当量)和Fe(acac)3(387.0mg,1.1mmol,1.0当量)在THF/NMP(5.0mL/0.5mL)中的混合物中缓慢地加入11.0mL丙基溴化镁(1M的乙醚溶液,11.0mmol,10.0当量)。将该混合物于室温搅拌1小时，并用水小心地淬灭。将该混合物用EtOAc稀释，用水、随后用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到8-溴-7-甲氧基-2-丙基-1,6-萘啶(180mg,59％产率)，为黄色固体。LC-MS：m/z 281,283[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-2-丙基-1,6-萘啶15i的制备
通过一般方法V(步骤P)由10f与2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-2-丙基-1,6-萘啶15i。LC-MS：m/z 345[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-丙基-1,6-萘啶-7(6H)-酮16i的制备
通过一般方法V(步骤Q)由15i合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-丙基-1,6-萘啶-7(6H)-酮16i。LC-MS：m/z 331(M+H)+.
实施例260：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-丙基-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法V(步骤R)由中间体16i与6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.87(s,1H),8.34(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.70-2.66(m,2H),1.73-1.62(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 461[M+H]+.
通过一般方法V(步骤J、P、Q和R)合成下列化合物：
/>
通过一般方法V(方法B)合成下列化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
一般方法VI：
/>
实施例261的制备：
步骤A：2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
在0℃下，向2,2,2-三氟乙醇(150mg,1.5mmol,3当量)的THF(3mL)溶液中加入NaH(60％的矿物油溶液,60mg,1.5mmol,3当量)。将该混合物于0℃搅拌30分钟。然后加入2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(1a)(通过一般方法III，使用2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(步骤A-C)制备)(230mg,0.5mmol,1.0当量)，并然后将该混合物在室温下(25℃)再搅拌3小时。然后将该反应混合物倒入到冷却的NH4Cl(饱和的水溶液)中，并将水层用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到褐色的油状物，将其通过硅胶色谱法(PE：EA＝20：1～10：1)纯化，得到2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(150mg,62％产率)，为白色固体。LC-MS：m/z479,481[M+H]+.
步骤B：2-(4-溴苯基)-2-(5-甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
向2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(120mg,0.25mmol,1.0当量)的丙酮(1.5mL)和H2O(1.5mL)溶液中加入p-TSA(10mg,0.075mmol,0.3当量)。将生成的混合物于70℃搅拌1小时。然后将该反应混合物用EtOAc(5mLx3)萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(4-溴苯基)-2-(5-甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(86mg,粗品)，为白色固体。LC-MS：m/z433,435[M+H]+.
步骤C：8-(4-溴苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
向2-(4-溴苯基)-2-(5-甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(86mg,0.20mmol,1.0当量)的AcOH(1mL)和甲苯(1mL)溶液中加入NH4OAc(512mg,6.4mmol,320当量)。将生成的混合物于100℃搅拌1.5小时，然后将该反应通过加入NaHCO3(水溶液)淬灭。将该反应混合物用EtOAc(5mL x 3)萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将生成的粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到8-(4-溴苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(60mg,75％产率)，为褐色固体。LC-MS：m/z 400,402[M+H]+.
步骤D：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
向8-(4-溴苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(60mg,0.15mmol,1.0当量)的DCM(3mL)溶液中加入(4-甲氧基苯基)硼酸(32mg,0.3mmol,2.0当量)、Cu(OAc)2(54mg,0.3mmol,2.0当量)和吡啶(48mg,0.6mmol,4.0当量)。然后在O2(1atm)气氛下将该混合物于40℃搅拌过夜。将粗制的混合物减压浓缩，得到褐色的油状物，然后将生成的残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例261)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22(s,1H),9.19(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),4.95(q,J＝8.8Hz,2H),3.84(s,3H).LC-MS：m/z506,508[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4b的制备
通过一般方法VI(步骤A-C)由2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯合成8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4b。LC-MS：m/z356[M+H]+.
实施例262：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4b与2-甲基-2H-吲唑-5-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.28(s,1H),9.23(s,1H),8.54(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),4.95(q,J＝9.2Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS：m/z 486[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4c的制备
通过一般方法VI(步骤A-C)由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4c。LC-MS：m/z388[M+H]+
实施例263：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4c与1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.26(s,1H),9.24(s,1H),8.37(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,JHF＝74.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H).LC-MS：m/z 518[M+H]+.
实施例264：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4c与喹啉-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.40(s,1H),9.29(s,1H),9.09(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(dd,J＝8.3Hz,4.2Hz,1H),7.34(t,JHF＝74.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),5.01(q,J＝8.9Hz,2H).LC-MS：m/z 515[M+H]+.
实施例265：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4c与2-甲基-2H-吲唑-5-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.26(s,1H),9.23(s,1H),8.54(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),7.38(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),4.96(q,J＝9.0Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS：m/z 518[M+H]+.
实施例266：6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4c与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸反应，并然后通过一般方法I(步骤F)用TFA脱保护合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.26(s,1H),9.23(s,1H),8.45(brs,1H),8.38(s,1H),7.85(brs,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(brs,1H),7.29(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),4.96(q,J＝9.2Hz,2H).LC-MS：m/z 504[M+H]+.
8-(4-环丙基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4d的制备
通过一般方法VI(步骤A-C)由2-(4-环丙基苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯合成8-(4-环丙基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4d。LC-MS：m/z362[M+H]+
实施例267：8-(4-环丙基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4d与喹啉-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.31(s,1H),9.23(s,1H),9.04(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,1H),8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(q,J＝9.2Hz,2H),1.99-1.90(m,1H),1.01-0.93(m,2H),0.73-0.67(m,2H).LC-MS：m/z 489[M+H]+.
2-(2,2,2-三氟乙氧基)-8-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4e的制备
通过一般方法VI(步骤A-C)由2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酸甲酯合成2-(2,2,2-三氟乙氧基)-8-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4e。LC-MS：m/z519[M+H]+
实施例268：8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4e与喹啉-6-基硼酸反应，并然后通过一般方法I(步骤F)用TFA脱保护合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：14.20(brs,1H),9.38(s,1H),9.27(s,1H),9.05(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),8.00(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),4.99(q,J＝8.8Hz,2H).LC-MS：m/z 516[M+H]+.
8-(4-氯苯基)-2-乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4f的制备
通过一般方法VI(步骤A-C)由2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯与EtOH合成8-(4-氯苯基)-2-乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4f。LC-MS：m/z302[M+H]+
8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(实施例269)的制备
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4f与1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.17(s,2H),8.36(s,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 432[M+H]+.
实施例270：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4f与2-甲基-2H-吲唑-5-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.17(s,1H),9.15(s,1H),8.53(s,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 432[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4g的制备
通过一般方法VI(步骤A-C)由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯与EtOH合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4g。LC-MS：m/z334[M+H]+
实施例271：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4g与喹啉-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.30(s,1H),9.22(s,1H),9.08(dd,J＝4.3Hz,1.6Hz,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(dd,J＝8.8Hz,4.3Hz,1H),7.34(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 461[M+H]+.
实施例272：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4g与2-甲基-2H-吲唑-5-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.16(s,1H),9.15(s,1H),8.53(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),7.36(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+.
2-环丙氧基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4h的制备
通过一般方法VI(步骤A-C)由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯与环丙醇合成2-环丙氧基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4h。LC-MS：m/z346[M+H]+
实施例273：2-环丙氧基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4h与喹啉-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.28(s,1H),9.17(s,1H),9.04(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.28(t,JHF＝74.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),0.80-0.73(m,4H).LC-MS：m/z 473[M+H]+.
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4i的制备
通过一般方法VI(步骤A-C)由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯与2,2,2-三氟乙硫醇合成8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4i。LC-MS：m/z 404[M+H]+
实施例274：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
通过一般方法VI(步骤D)(Cu(OAc)2,吡啶,O2气氛,DCM,40℃)由中间体4i与喹啉-6-基硼酸合成该标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.36(s,1H),9.12(s,1H),9.08(dd,J＝4.3Hz,1.6Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4Hz,4.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(q,J＝10.4Hz,2H).LC-MS：m/z 531[M+H]+.
实施例135-A：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((甲磺酰基)甲基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
步骤A.2-(8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-氧代-6,7-二氢-1,6-萘啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙酸甲酯
在室温下，向2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(200mg,0.47mmol,1.0eq.,如实施例209中合成)的DMSO(3.0mL)溶液中加入Cs2CO3(308mg,0.95mmol,2.0eq.)和2-(甲磺酰基)乙酸甲酯(144mg,0.95mmol,2.0eq.)。将该反应混合物于100℃搅拌14小时。将生成的混合物倒入到冰水中，将该反应混合物用EtOAc(20mLx 3)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到2-(8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-氧代-6,7-二氢-1,6-萘啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙酸甲酯(70mg,产率23％)，为黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z 537[M+H]+.
步骤B.8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((甲磺酰基)甲基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(135-A)
在室温下，向2-(8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-氧代-6,7-二氢-1,6-萘啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙酸甲酯(30mg,0.05mmol,1.0eq.)的THF(3mL)溶液中加入6NHCl水溶液(1mL)。将该反应混合物于100℃搅拌14小时。将该反应混合物用EtOAc(20mL x3)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((甲磺酰基)甲基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(互变异构体的比例5：2)δ(ppm)：9.04(s,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,0.4H),8.52(s,1H),8.42(s,0.4H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,0.4H),7.72(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,0.4H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,0.8H),7.40(m,3H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),4.77(s,0.8H),4.66(s,2H),4.23(s,3H),4.20(s,1.2H),3.01(s,3H),2.84(s,1.2H).LC-MS(ESI)：m/z 479[M+H]+.
实施例136-A：8-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
步骤A：8-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
在N2气氛下，将2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(100mg,0.24mmol,1.0eq.,如实施例209中合成)、三丁基(甲氧基甲基)锡烷(159mg,0.48mmol,2.0eq.)和Pd(PPh3)4(24mg,0.024mmol,0.1eq.)在二噁烷(5mL)中的溶液于50℃搅拌14小时。将该反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(136-A)。LC-MS(ESI)：m/z 431[M+H]+.
实施例137-A：2-乙氧基-8-(6-(氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
步骤A：2-乙氧基-8-(6-(氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
在0℃下，在N2下，向2-乙氧基-8-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(通过一般方法V(步骤M)由8-溴-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(按照实施例215中合成)和(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸合成)(150mg,0.35mmol,1.0eq.)的DCM(4mL)溶液中加入DAST(161mg,0.70mmol,2.0eq.)。将生成的混合物于0℃再搅拌1小时，随后将该反应通过加入冰水(3mL)淬灭。将生成的混合物用EtOAc(10mLx3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到2-乙氧基-8-(6-(氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(137-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.81(s,1H),8.51(s,1H),8.15(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),7.72(dt,J＝9.1,0.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),5.50(d,JHF＝47.2Hz,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).LC-MS(ESI)：m/z 431[M+H]+.
实施例138-A：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮的制备
步骤A：(3,3,3-三氟丙基)溴化镁
将镁屑(136mg,5.65mmol,1.0eq.)悬浮于无水的THF(4mL)中，然后在室温下逐滴加入3-溴-1,1,1-三氟丙烷(1.0g,5.65mmol,1.0eq.)。用加热枪将烧瓶轻轻加热，直到观察到镁屑表面起泡为止。将生成的混合物于70℃再搅拌1小时，然后将该烧瓶冷却至室温，生成淡灰色溶液。该粗制的格氏试剂无需进一步纯化或分离即可用于下一步。
步骤B：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮
在室温下，向2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(100mg,0.24mmol,1.0eq.,如实施例209中合成)和Fe(acac)3(85mg,0.24mmol,1.0eq.)在THF/NMP混合物(4.4mL,10/1,v/v)中的溶液中逐滴加入粗制的(3,3,3-三氟丙基)溴化镁(2mL,2.4mmol,10eq.)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌14小时，然后在0℃下将该反应通过加入NH4Cl(饱和的水溶液)(5mL)淬灭。将该混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,6-萘啶-7(6H)-酮(138-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.94(s,1H),8.51(s,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),7.72(dt,J＝9.0,0.9Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),4.23(s,3H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),2.77–2.60(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]+.
一般方法VII
通过一般方法VII获得结构10.11的化合物。将取代的吡啶10.1用NBS处理，以生成溴-吡啶10.2，与NaOMe反应以生成甲氧基-吡啶10.3，并然后还原，得到二氨基-吡啶10.4。将化合物10.4与溴乙酸乙酯反应，得到化合物10.5，并然后用碱处理以生成双环结构10.6。用POCl3处理生成化合物10.7并脱甲基化以生成化合物10.8之后，可以依次安装所需的R基团。通过亲核芳香取代反应引入所需的R1基团，得到结构10.9的化合物。所需的R3基团通过铜介导的Chan-Lam偶联引入，得到结构10.10的化合物。所需的R2基团是通过钯介导的Suzuki偶联引入的，得到结构10.11的最终化合物。
实施例139-A：通过一般方法VII制备139-A
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步骤A：3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-胺
向2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(5.0g,28.8mmol,1.0eq.)的DMF(20mL)溶液中以多批加入NBS(6.16g,34.6mmol,1.2eq.)。在室温下搅拌4小时后，将大部分的溶剂减压除去，将残余物悬浮于冷却的水(30mL)中，并将该固体过滤，并减压干燥，得到3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(6.2g,85％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：m/z252,254[M+H]+.
步骤B：3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺
向3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(6.0g,23.8mmol,1.0eq.)在甲醇(50mL)中的悬浮液中加入NaOMe溶液(由Na(658mg,28.6mmol,1.2eq.)在5mL无水MeOH中新鲜制备)。将该反应混合物回流12小时。减压除去甲醇，将残余物悬浮于冷却的水(50mL)中，并将生成的沉淀过滤，用冰水洗涤，并真空干燥，得到3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺(5.8g,98％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：m/z248,250[M+H]+
步骤C：5-溴-6-甲氧基吡啶-3,4-二胺
向3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺(5.8g,23.3mmol,1.0eq.)和NH4Cl(6.35g,116.5mmol,5.0eq.)的EtOH/H2O(40mL,3/1,v/v)溶液中加入铁粉(5.22g,93.2mmol,4.0eq.)，并将生成的混合物于80℃加热4小时。将该混合物冷却至室温，通过短垫过滤，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到5-溴-6-甲氧基吡啶-3,4-二胺(4.0g,79％产率)，为褐色固体，其应该在下一步中尽快使用。LC-MS(ESI)：m/z218,220[M+H]+
步骤D：(4-氨基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甘氨酸乙酯
在0℃下，向5-溴-6-甲氧基吡啶-3,4-二胺(3.6g,16.4mmol,1.0eq.)和TEA(2.5mL,18.0mmol,1.1eq.)在无水甲苯(30mL)中的混合物中逐滴加入2-溴乙酸乙酯(3.0g,18.0mmol,1,1eq.)。加入后，将该反应混合物温热至室温，并再搅拌4小时。然后将该反应通过加入NH4Cl(饱和的水溶液)(20mL)淬灭，将生成的混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并然后减压浓缩，得到粗制的混合物(5.2g,粗制油)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤E：8-溴-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮
将含有在甲苯(20mL)中的粗制的(4-氨基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甘氨酸乙酯(5.2g)和DBU(2.74g,18.0mmol,1.1eq)的混合物回流14小时。将生成的混合物减压浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到8-溴-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(2.1g,两步总计50％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ESI)：m/z256,258[M+H]+.
步骤F：8-溴-2-氯-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪
向8-溴-7-甲氧基-1H,2H-吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-酮(1.5g,5.85mmol,1.0eq.)的甲苯/DCE(40mL,1/1,v/v)溶液中加入POCl3(2.70g,17.6mmol,3.0eq.)，并将该反应混合物于90℃搅拌15小时。然后将该反应混合物减压浓缩，将残余物用冰水(50mL)稀释，用Na2CO3(饱和的水溶液)碱化至pH＝7-8，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩,并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到8-溴-2-氯-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(1g,3.64mmol,62％)，为浅黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z274,276[M+H]+.
步骤G：8-溴-2-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇
向8-溴-2-氯-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(1g,3.64mmol,1.0eq.)的DCE(15mL)溶液中加入无水AlCl3(0.73g,5.46mmol,1.5eq.)，并将该反应混合物于70℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，用冰水(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到8-溴-2-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇(700mg,74％产率)，为淡黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z260,262[M+H]+.
步骤H：8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇
向8-溴-2-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇(390mg,1.5mmol,1.0eq.)的2,2-二氟乙-1-醇(5mL)溶液中加入Cs2CO3(978mg,3.0mmol,2.0eq.)，并将该反应混合物于90℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至0℃，用冰水(30mL)淬灭，用稀HCl(1N,水溶液)调节至pH＝6，并用DCM(50mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇(30mg,7％)，为淡黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z306,308[M+H]+.
步骤I：8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮
在O2气氛下，将8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇(30mg,0.1mmol)、(2-甲基-2H-吲唑-5-基)硼酸(35mg,0.2mmol)、Cu(OAc)2(29mg,0.15mmol,1.5eq.)、吡啶(24μL,0.3mmol,0.3eq.)和TEA(42μL,0.3mmol,0.3eq.)在DCM(0.5mL)中的混合物于40℃搅拌15小时。将该反应混合物用H2O(5mL)稀释，并用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(20mg,46％)，为黄色固体。LC-MS(ESI)：m/z436,438[M+H]+.
步骤J：2-(2,2-二氟乙氧基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮
在N2气氛下，将8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(20mg,0.046mmol,1.0eq.)、(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸(17mg,0.092mmol,2.0eq.)、Pd(dppf)Cl2(6.8mg,0.009mmol,0.2eq.)和Cs2CO3(50mg,0.138mmol,3.0eq.)在二噁烷/H2O混合物(0.5mL,9/1,v/v)中的混合物于100℃搅拌15小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物通过RP-prep-HPLC纯化，得到2-(2,2-二氟乙氧基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(139-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.35(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,JHF＝74.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(tt,JHF＝54.2Hz,J＝3.2Hz,1H),4.57(td,JHF＝14.8Hz,J＝3.2Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z 500[M+H]+.
使用适当的起始原料，使用上述一般方法VII所述的方法合成以下化合物：
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实施例275：生物化学测试
使用克隆到pFASTBAC1载体(Invitrogen,Carlsbad,CA)中的Bac to Bac系统，Mat2A蛋白通过重组杆状病毒在SF9感染的细胞中表达。使用HP Ni琼脂糖凝胶柱色谱法从150g受感染细胞的细胞裂解物中分离出重组MAT2A。用250和500mM咪唑洗脱重组MAT2A同型二聚体，并通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳鉴定含有MAT2A的级分并合并。
为了确定化合物对MAT2A同型二聚体的抑制效能，将蛋白质在测定缓冲液(50mMTris,pH 8.0,50mM KCl,15mM MgCl2,0.3mM EDTA,0.005％[w/v]牛血清白蛋白[BSA])中将蛋白质稀释至4μg/mL。在100％二甲亚砜(DMSO)中以50x所需最终浓度制备测试化合物。将1μL体积的化合物稀释液加入到40μL的酶稀释液中，并将该混合物在25℃下平衡60分钟。通过添加10μL底物混合物(500μM ATP,pH 7.0,在1×测定缓冲液中的400μM L-甲硫氨酸)来启动酶促测定，并将该混合物在25℃下再孵育60分钟。停止该反应并使用PiColorLockGold试剂盒(Innova Biosciences,UK)测量了通过产生S-腺苷甲硫氨酸(SAM)以化学计量的量由酶释放出的游离磷酸盐。通过与pH8.0的磷酸钾缓冲液的标准曲线比较来确定绝对产物的量。
在上述测定中测试了本文公开的具体化合物，并确定它们抑制MAT2A的IC50得分如下：(A)小于100nM,(B)在100nM和1μM之间,和(C)在1μM和10μM之间，如下表4所示。
实施例276靶标接合的细胞测定(SAM)
通过直接定量其酶活性产物SAM的丰度来测量细胞中的MAT2A活性。用候选MAT2A抑制剂处理癌细胞一段合适的孵育期，然后用淬灭任何进一步酶活性的试剂裂解该细胞。收集包括SAM的可溶性代谢物，并使用定量LC-MS/MS直接从裂解物中测量SAM本身。
使用HCT116人结肠癌细胞系进行典型的测定，所述细胞系经遗传工程改造以删除MTAP基因(可从Horizo n Discovery商购获得)。利用该细胞系是因为确定MTAP基因的缺失预示了对MAT2A抑制剂的敏感性。将细胞以适当的细胞密度接种在96孔培养皿中。24小时后，然后用候选MAT2A抑制剂处理细胞。在加入细胞之前，首先将该化合物在100％DMSO中连续稀释，通常是从500倍最大剂量开始，以10个剂量点(包括仅DMSO对照)的3倍系列稀释。然后通过将5μl化合物的DMSO溶液加入到495μl细胞培养基中，将化合物转移到工作储备板的细胞培养基中。然后将该工作储备液添加至细胞，其通过向培养基中的100μl细胞中加入25μl工作储备液，将其进一步5倍稀释。加入化合物后，将细胞在37℃/5％CO2下孵育72小时。
为了在化合物处理后定量SAM水平，将细胞在碳酸铵缓冲液(75mM，pH7.4)中轻轻洗涤一次，置于干冰上，并用代谢物提取缓冲液(80％冷甲醇和20％水(v/v)，乙酸终浓度为1M，含有200ng/mL氘化d3-SAM作为内部对照)裂解。在4℃、3200rpm离心30分钟后，收集上清液并储存在-80℃直至通过液相色谱-串联质谱(LC/MS)分析。LC-MS/MS分析使用API6500质谱仪(Sciex,Framingham,MA,USA)以正离子喷雾模式运行，并配备有Waters UPLC Acquity(Waters,Milford,MA,USA)BEH Amide柱。使用m/z 399.2→250.1和402.2→250.1的质量跃迁对分别获得SAM和d3-SAM标准的多反应监测数据。在典型的LC-MS/MS分析中，初始流速为0.5ml/min，25％流动相A(5：95(v/v)的乙腈和水，含有1％甲酸和10mM乙酸铵)和75％流动相B(95：5(v/v)的乙腈和水，含有1％甲酸和10mM乙酸铵)，0.2–0.5分钟，75％-35％流动相B，25％-65％流动相A，在0.5min 65％流动相A和35％流动相B，1.0–1.1分钟，35％–75％流动相B，65％-25％流动相A，在1.1min25％流动相A和75％流动相B，总运行时间为1.5分钟。
在上述测定中测试了本文公开的具体化合物，并确定它们抑制SAM的IC50得分如下：(A)小于100nM(>60％最大抑制)，(B)在100nM和1μM之间(>60％最大抑制)，和(NT)未经测试，如下表4所示。
实施例277：抑制细胞增殖的测试
通过用化合物处理癌细胞4天然后使用基于ATP的细胞增殖读数(Cell TiterGlo,Promega Corporation)测量增殖来评估测试化合物对癌细胞生长的影响。
在典型的测定中，将仅在MTAP缺乏状态(HCT116 MTAP+/+和HCT116 MTAP-/-)中变化的HCT116人结肠癌细胞系同基因对以适当的细胞密度接种在96孔培养皿中。24小时后，用候选MAT2A抑制剂处理细胞。在加入细胞之前，首先将该化合物在100％DMSO中连续稀释，通常是从500倍最大剂量开始，以10个剂量点(包括仅DMSO对照)的3倍系列稀释。然后通过将5μl化合物的DMSO溶液加入到495μl细胞培养基中，将化合物转移到工作储备板的细胞培养基中。然后将该工作储备液添加至细胞，其通过向培养基中的100μl细胞中加入25μl工作储备液，将其进一步5倍稀释。加入化合物后，将细胞在37℃/5％CO2下孵育4天。
为了测量细胞增殖的抑制，使细胞平衡至室温30分钟，然后用125μl Cell TiterGlo试剂处理。然后将该板用铝箔覆盖并振荡15分钟以确保完全混合和完全细胞裂解。然后使用基于板的发光计Veritas版本1.9.2，使用ATP标准曲线测量发光信号，以确认每次运行之间的测定可重复性。通过从每个数据点减去从空白(bank)(无细胞)孔中测得的ATP发光信号并除以针对空白孔中的信号进行调整的0.2％DMSO对照孔中测得的ATP发光信号，可以将该发光测量值转换为增殖指数。然后将化合物活性表示为相对于板内DMSO对照以摩尔浓度(M)为单位的化合物浓度的log10表示的增殖百分比变化。
在上述测定中测试了本文公开的具体化合物，并确定它们抑制细胞增殖的IC50得分如下：(A)小于100nM(>30％最大抑制，对于MTAP-/-；>10％最大抑制，对于MTAP+/+),(B)在100nM和10μM之间(>30％最大抑制，对于MTAP-/-；>10％最大抑制，对于MTAP+/+),(C)大于10μM，和(NT)未经测试，如下表4所示。
表4
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下表5所示的其他化合物显示出大于10μm(实施例275)的酶抑制或在最大浓度下小于50％的抑制。
表5
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Claims (30)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有根据式(IA)的结构：
其中
L为O或NR且R为H；
R1为任选被1–3个F取代的C1-C3-烷基；
R2为其中1个杂环烷基或杂芳基成员为N的3-至14-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，或C6-C10-芳基，其是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基和-C3-C14-环烷基；
R3为3-至14-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，其中1至3个杂环烷基或杂芳基成员独立地选自N、O和S，其是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代的或被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基和-C3-C14-环烷基；和
每个R4和R5为H。
2.化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有根据式(IB)的结构：
其中
L为O或NR且R为H；
R1为任选被1–3个F取代的C1-C3-烷基；
R2为其中1个杂环烷基或杂芳基成员为N的3-至14-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，或C6-C10-芳基，其是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基和-C3-C14-环烷基；
R3为3-至14-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，其中1至3个杂环烷基或杂芳基成员独立地选自N、O和S，其是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代的或被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基和-C3-C14-环烷基；
每个R4和R5为H；和
R6为H。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为C6-C10-芳基或5-至10-元杂芳基。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C6-C10-芳基。
5.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为苯基。
6.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为5-至10-元杂芳基，且其中1个环成员为N。
7.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡啶基。
8.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为3-至14-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基。
9.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自：苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噌啉基、异噁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和四氢苯并二氧杂环己二烯基。
10.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C6-C10-芳基。
11.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为5-至10-元杂芳基，其中2个杂芳基成员独立地选自：N、O和S。
12.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C6-C10-芳基。
13.根据权利要求1的化合物，其中L为NR且R为H，R2为苯基且R3为5-至10-元杂芳基，其中2个杂芳基成员独立地选自N、O和S，或苯基。
14.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下表：
15.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下表：
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16.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下表：
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17.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐作为MAT2A抑制剂在制备用于在患有癌症的受试者中治疗癌症的药物中的用途。
19.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐作为MAT2A抑制剂在制备用于在患有MTAP缺失的癌症的受试者中治疗MTAP缺失的癌症的药物中的用途。
20.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞中S-腺苷甲硫氨酸合成的药物中的用途。
21.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制受试者中S-腺苷甲硫氨酸合成的药物中的用途。
22.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有癌症的受试者中治疗癌症的药物中的用途。
23.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有MTAP缺失的癌症的受试者中治疗MTAP缺失的癌症的药物中的用途。
24.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自：间皮瘤、成神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌症、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
25.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自：B细胞急性淋巴细胞性白血病、间皮瘤、淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、黑色素瘤和乳腺癌。
26.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺癌的药物中的用途，所述肺癌选自：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。
27.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脑瘤的药物中的用途，所述脑瘤选自神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤、外周神经外胚瘤和颅咽管瘤。
28.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途。
29.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗淋巴瘤的药物中的用途，所述淋巴瘤选自套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤。
30.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有癌症的受试者中治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症的特征在于相比于其中MTAP基因或蛋白存在和/或具有完全功能的癌症，甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表达的减少或不存在、MTAP基因的不存在或MTAP蛋白功能的减少。
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