WO2023116696A1 - 蛋氨酸腺苷转移酶2a的杂环抑制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了一种蛋氨酸腺苷转移酶2A的杂环抑制剂，该蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂的结构如通式I所示，其中，W、X、Y和Z中至多有2个同时为N，R1和R2各自独立地选自6-10元芳基或9-18元苯并杂环基。还公开了其制备方法。所述通式I化合物具有显著的蛋氨酸腺苷转移酶2A的抑制活性，能够用于治疗蛋氨酸腺苷转移酶2A介导的疾病。
Description
本发明属于医药技术领域，具体涉及蛋氨酸腺苷转移酶2A的杂环抑制剂、其制备方法及用途。
蛋氨酸腺苷转移酶(MAT)(也称为S-腺苷蛋氨酸合成酶)是催化由蛋氨酸和ATP合成S-腺苷蛋氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，并被认为是蛋氨酸循环的限速步骤。SAM是多胺生物合成中的丙氨基供体，并且是用于DNA甲基化的主要甲基供体，并且其参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢产物的生成。MAT的三种人类同工酶包括MAT1、MAT2和MAT3，其中MAT1和MAT3在肝组织中表达，蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)为MAT2的一种亚型，在人类细胞类型中普遍表达并且是人类癌症中的主要形式，其也对SAM的生成起着关键的作用。
MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)是一种在正常组织中广泛表达的酶，其催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5-甲硫核糖-1-磷酸，腺嘌呤转化为腺苷单磷酸，5-甲硫基核糖-1-磷酸转化为蛋氨酸和甲酸盐。当嘌呤合成被阻断时，例如被抗代谢物阻断时，MTA可用作替代的嘌呤源。
编码MTAP的基因位于9号染色体上的一个部位，在癌症患者中经常从中枢神经系统、胰腺、食管膀胱和肺的细胞中缺失。与表达MTAP的细胞相比，MTAP的丧失导致MTA的积累，使得MTAP缺失的细胞更依赖于SAM的产生，因此更依赖于MAT2A活性。在约400个癌细胞系筛选中，与正常表达MTAP的细胞相比，MAT2A敲低导致MTAP缺失的细胞有更大百分比的活力丧失。此外，MAT2A蛋白的诱导性敲低降低了体内肿瘤的生长。这些结果表明，MAT2A抑制剂可能为MTAP缺失肿瘤患者提供一种新颖的治疗方法。
目前中国专利申请CN109890822A中公开了一种吡唑并嘧啶酮类MAT2A抑制剂，WO2020123395A1中公开了一种2-氧代喹唑啉衍生物作为MAT2A抑制剂，本发明提供了一种新的杂环类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂。
发明内容
本发明提供如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X选自CR
3或N；Y选自CR
4或N；Z选自CR
5或N；W选自CR
6或N；
其中R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自氢、氰基、C2-C6炔基、卤素、羟基、NH
2、(C1-C6烷基)-NR
7-、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、6-10元芳基、C2-C6烯基或C3-C6环烯基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NR
7R
8、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基取代，所述6-10元芳基任选被卤素、羟基、氰基、-NR
7R
8、NO
2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基取代，其中所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被卤素、羟基、氰基、-NR
7R
8或NO
2取代；
R
1和R
2各自独立地选自6-10元芳基或9-18元苯并杂环基，所述6-10元芳基或9-18元苯并杂环基任选地被卤素、羟基、氰基、-NR
7R
8、NO
2、-NR
9C(O)R
10、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、-C(O)NR
9R
10或5-7元杂芳基取代，所述的C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或5-7元杂芳基任选被卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)-O-或-NR
7R
8取代；
R
7、R
8、R
9和R
10各自独立地选自H或C1-C6烷基；
条件是：W、X、Y和Z中至多有2个同时为N。
在一些实施方案中，X选自CR
3。
在一些实施方案中，Y选自CR
4。
在一些实施方案中，Z选自CR
5。
在一些实施方案中，W为N。
在一些实施方案中，R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自氢、卤素、羟基、NH
2、(C1-C6烷基)-NR
7-、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或6-10元芳基，其中所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或C3-C6环烷基任选地被卤素、氰基、羟基或-NR
7R
8取代，所述6-10元芳基任选被卤素取代的C1-C3烷氧基取代。
在一些典型的实施方案中，R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自氢、卤素、羟基、NH
2、(C1-C6烷基)-NR
7-、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或6-10元芳基，其中所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或C3-C6环烷基任选地被卤素取代，所述6-10元芳基任选被卤素取代的C1-C3烷氧基取代。
在一些典型的实施方案中，R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自氢、卤素、羟基、NH
2、(C1-C6烷基)-NR
7-、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或6-10元芳基，其中所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或C3-C6环烷基任选地被氟取代，所述6-10元芳基任选被 氟取代的C1-C3烷氧基取代。
在一些更为典型的实施方案中，R
3选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；优选地，R
3选自氢或C1-C6烷基。
在一些更为典型的实施方案中，R
3选自氢、甲基或环丙基；优选地，R
3选自氢或甲基；更优选地，R
3选自氢。
在一些更为典型的实施方案中，R
4选自氢或C1-C6烷基；优选地，R
4选自氢或甲基；更优选地，R
4选自氢。
在一些更为典型的实施方案中，R
5选自氢、卤素、羟基、(C1-C6烷基)-NR
7-、(C1-C6烷基)-O-、C3-C6环烷基或6-10元芳基，其中所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或C3-C6环烷基任选地被氟取代，所述6-10元芳基任选被氟取代的C1-C3烷氧基取代。
在一些更为典型的实施方案中，R
5选自选自氢、氯、羟基、环丙基、CF
3CH
2O-、CHF
2O-、CF
3CH
2NH-、4-二氟甲氧基苯基或CH
3CH
2O-；优选地，R
5选自环丙基、CF
3CH
2O-、CF
3CH
2NH-或CH
3CH
2O-；更优选地，R
5选自环丙基、CF
3CH
2O-或CF
3CH
2NH-；最优选地，R
5选自环丙基。
在一些实施方案中，R
1和R
2各自独立地选自苯基、
其中所述的基团任选地被卤素、羟基、氰基、-NR
7R
8、NO
2、-NR
9C(O)R
10、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、-C(O)NR
9R
10或5-7元杂芳基取代，所述的C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或5-7元杂芳基任选被卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)-O-或-NR
7R
8取代。
在一些实施方案中，R
1和R
2各自独立地选自苯基、
其中所述的基团任选地被C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-O-取代，所述的C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分任选被卤素取代。
在一些实施方案中，R
7、R
8、R
9和R
10各自独立地选自H。
在一些实施方案中，R
1选自苯基、
其中所述的基团任选地被C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-O-取代，所述的C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分任选被卤素取代。
在一些实施方案中，R
1选自
优选地，R
1 选自
在一些实施方案中，R
2选自苯基或
其中所述的基团任选地被(C1-C6烷基)-O-取代，所述的C1-C6烷基任选被卤素取代。
在一些实施方案中，R
2选自
优选地，R
2选自
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式II所示的结构，
其中，R
1、R
2、R
3、R
4和R
5的定义如式I化合物中所定义的。
另一方面，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物可以通过任何适用的途径或方法给药，例如通过口服或肠胃外 (例如，静脉内)给药。前述化合物的治疗有效量为从约1mg到1g/Kg体重/天。
对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
对于胃肠道外途径给药，本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌肉注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供，并调节合适的pH和等渗性。
另一方面，本发明还提供了前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗MAT2A介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗MAT2A介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予有效量的前述化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗MAT2A介导的疾病或疾病状态的本发明的前述化合物、其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物。所述MAT2A介导的疾病或疾病状态的实例包括结直肠癌等。
在一些具体实施方式中，所述MAT2A介导的疾病为MAT2A过表达介导的疾病。
另一方面，本发明提供一种制备式I或II化合物的方法，包括但不限于以下合成方案：
其中，X选自氯、溴或碘，R
1、R
2和R
5定义如上述式I定义所述，R
a和R
b选自各自独立地选自C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R
a和R
b选自各自独立地选自甲基。
式1-1化合物与式1-2化合物反应生成式1-3化合物，式1-3化合物在氢卤酸作用下生成式1-4化合物；式1-4化合物进行卤代反应得式1-5化合物；式1-5化合物与式1-6化合物反应制得式1-7化合物；式1-7化合物进行环合反应得式1-8化合物；式1-8化合物与式1-9a或式1-9b化合物反应制得式1-10化合物；式1-10化合物与式1-11a或式1-11b化合物反应制得 式1-12化合物；或
式1-8化合物与式1-9a或式1-9b化合物反应制得式1-13化合物，其中，式化合物1-13中，R
1和R
2相同。
在一些实施方案中，X选自氯。
在一些实施方案中，R
1和R
2各自独立地选自
R
5选自环丙基。
图1为测试例3中HCT116 MTAP
-/-移植瘤模型抑瘤曲线。
图2为测试例3中HCT116 MTAP
-/-移植瘤模型瘤内SAM抑制结果。
图3为测试例4中KP-4移植瘤模型抑瘤曲线。
图4为测试例4中KP-4移植瘤模型瘤内SAM抑制结果。
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-C6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C3-C6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“元”是指组成环的骨架原子或原子团的数目。例如，“5-7元”是指组成环的骨架原子或原子团的数目为5个、6个或7个。因此，举例而言，吡啶、哌啶、哌嗪和苯为六元环，而噻吩和吡咯为五元环。
术语“被取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。例如，“被卤素取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被卤素取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C1-C6烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基或3-己基等。
术语“环烷基”指单环饱和烃体系，无杂原子，无双键。术语“3-6元环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合双环的芳香环基团，其通过从母体芳香环体系的单一碳原子上除去一个氢原子而得到。包括与饱和环、部分不饱和环或芳香碳 环稠合的双环基团；实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、茚、茚满、1,2-二氢萘或1,2,3,4-四氢萘。
术语“杂芳基”是指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的一价芳基。例如“5-7元杂芳基”实例包括，但不限于，吡啶基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基或噻唑基。
术语“9-18元苯并杂环基”是指苯环与杂环稠和形成的具有9-18个环原子或环原子团的环体系，苯环与杂环共享一对相邻环原子，且与母核结构的连接位点位于苯环部分。其中杂环部分为具有环碳原子和1至4个环杂原子或杂原子团的5-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环体系，杂原子或杂原子团独立地选自氮、硫、氧、亚砜、砜、
杂环可为单环、二环或三环体系，其中两个或两个以上的环以并环、螺环或桥环形式存在。实例包括，但不限于，
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
权利要求书和说明书中所使用的简称其含义如下：
M:mol/L；
mM：mmol/L；
μM：μmol/L；
nM：nmol/L；
LCMS：液相色谱-质谱联用技术；
Brij35：月桂醇聚氧乙烯醚；
BSA：牛血清白蛋白；
DMSO：二甲基亚砜；
rpm：转/分；
Tris-HCl：三羟甲基氨基甲烷盐酸盐；
OD
620：在620nm波长处的吸光值；
SAM：S-腺苷蛋氨酸或S-腺苷甲硫氨酸。
下面更具体地描述本发明的化合物的制备方法，但这些具体的制备方法不对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实例。
本发明的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得，这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。
实施例1：2-环丙基-7，9-双[4-(二氟甲氧基)苯基]-8H-嘧啶并[1，2-b]哒嗪-8-酮
a)N-(5-甲氧基哒嗪-3-基)乙酰胺的制备
依次向反应瓶中加入3-氯-5-甲氧基哒嗪(1g)、乙酰胺(0.61g)、三二亚苄基丙酮二钯(0.32g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.40g)、碳酸铯(6.76g)，再加入1，4-二氧六环(100mL)，氮气保护，在100℃下搅拌3小时，减压浓缩得蒸干残留物，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(1×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝10/1(V/V))得标题化合物780mg。
LCMS m/z＝168.05[M+1]
+
b)6-氨基哒嗪-4(1H)-酮的制备
向微波管中加入N-(5-甲氧基哒嗪-3-基)乙酰胺(500mg)、溴化氢水溶液(15mL)，在微波辐射下140℃搅拌5小时，减压浓缩得标题化合物360mg。
LCMS m/z＝111.95[M+1]
+
c)6-氨基-3,5-二溴哒嗪-4(1H)-酮的制备
向反应瓶中加入6-氨基哒嗪-4(1H)-酮(360mg)、N-溴代丁二酰亚胺(1.73g)，在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温下搅拌2小时，减压浓缩蒸干得残留物，用乙腈(3x5mL)洗涤得标题化合物360mg。
d)6-氨基-3,5-二溴-1-[(1E)-3-环丙基-3-氧代丙-1-烯-1-基]哒嗪-4(1H)-酮的制备
向反应瓶中加入6-氨基-3,5-二溴哒嗪-4(1H)-酮(430mg)、(2E)-3-氯-1-环丙基丙-2-烯-1-酮(167.0mg)、碳酸钾(663.0mg)，在N,N-二甲基甲酰胺(43mL)中，在25℃下搅拌过夜，减压浓缩得混合物，用1M盐酸将混合物调pH至2～3，用水(3x10mL)洗涤混合物得标题化合物335mg。
e)7,9-二溴-2-环丙基-8H-嘧啶并[1,2-b]哒嗪-8-酮的制备
向反应瓶中加入6-氨基-3,5-二溴-1-[(1E)-3-环丙基-3-氧代丙-1-烯-1-基]哒嗪-4(1H)-酮(355mg)，再加入2mol/L的氯化氢的1,4-二氧六环(10mL)溶液，在25℃下搅拌1h，减压下浓缩所得蒸干残留物，用碳酸氢钠水溶液(1x10mL)洗涤，过滤收集滤饼，并用水洗(3x5mL)，得标题化合物320mg。
f)2-环丙基-7,9-双[4-(二氟甲氧基)苯基]-8H-嘧啶并[1,2-b]哒嗪-8-酮的制备
向反应瓶中加入7,9-二溴-2-环丙基-8H-嘧啶并[1,2-b]哒嗪-8-酮(60mg)、4-(二氟甲氧基)苯基硼酸(98.1mg)、水(0.4mL)、1，4-二氧六环(2mL)、磷酸钾(184.6mg)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14.17mg)，在氮气保护下，80℃搅拌1小时，减压浓缩得蒸干残留物，经过制备分离得标题化合物37mg。制备分离条件：色谱柱：XBridge PrepOBD C18柱，30*150mm，5μm；柱温：25℃；流动相A：水(10mmol/LNH
4HCO
3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度在0～10min时以45％B～85％B洗脱,10min之后以85％B洗脱；检测波长：UV220nm；保留时间(min)：7.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.72(d,J＝7.2Hz,1H),8.27–8.21(m,2H),7.64–7.58(m,2H),7.56–7.26(m,3H),7.21–7.11(m,3H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),2.20(tt,J＝8.1,4.5Hz,1H),1.18–1.10(m,2H),1.01(p,J＝3.8Hz,2H).
LCMS m/z＝472[M+H]
+
实施例2：7，9-双(苯并[d][1，31二氧代-5-基)-2-环丙基-8H-嘧啶并[1，2-b]哒嗪-8-酮
参照实施例1的制备方法制备，将步骤f)中的4-(二氟甲氧基)苯基硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧代-5-基硼酸
即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.09–6.99(m,4H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.11(s,2H),6.04(s,2H),2.18(td,J＝8.0,4.1Hz,1H),1.12(dt,J＝6.7,3.4Hz,2H),1.01(t,J＝3.8Hz,2H).
LCMS m/z＝428[M+1]
+
实施例3：2-环丙基-9-[4-(二氟甲氧基)苯基]-7-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8H-嘧啶并[1，2-b]哒嗪-8-酮
a)9-溴-2-环丙基-7-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8H-嘧啶并[1,2-b]哒嗪-8-酮的制备
向反应瓶中依次加入7,9-二溴-2-环丙基-8H-嘧啶并[1,2-b]哒嗪-8-酮(50mg)、2-甲基吲唑-5-基硼酸(28.06mg)、碳酸钾(60.09mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(11.81mg)、1，4-二氧六环(0.5mL)、水(0.1mL)，在氮气保护下，在60℃搅拌1h，反应物减压浓缩，硅胶柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝4/1(V/V))得标题化合物40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.81(d,J＝7.1Hz,1H),8.54(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝9.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.1Hz,1H),4.20(s,3H),2.34(s,1H),1.46–1.10(m,4H).
LCMS m/z＝396[M+1]
+
b)2-环丙基-9-[4-(二氟甲氧基)苯基]-7-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8H-嘧啶并[1,2-b]哒嗪-8-酮的制备
向反应瓶中依次加入9-溴-2-环丙基-7-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8H-嘧啶并[1,2-b]哒嗪-8-酮(35mg)、4-(二氟甲氧基)苯硼酸(24.90mg)、碳酸钾(36.62mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.20mg)、1，4-二氧六环(1mL)、水(0.2mL)，在氮气保护下，在80℃搅拌1h，反应物减压浓缩，制备分离得标题化合物14.4mg。制备分离条件：色谱柱：XBridge PrepOBD C18柱，30*150mm，5μm；柱温：25℃；流动相A：水 (10mmol/LNH
4HCO
3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度在0～10min时以25％B～70％B洗脱,10min之后以85％B洗脱；检测波长：UV220nm；保留时间(min)：6.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)8.97(s,1H),8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(s,1H),7.97(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.68–7.59(m,3H),7.31(t,J＝74.4Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),4.20(s,3H),2.19(dq,J＝8.1,4.6,4.0Hz,1H),1.13(dd,J＝7.8,3.5Hz,2H),1.02(t,J＝3.8Hz,2H).
LCMS m/z＝460[M+1]
+
测试例1：生物活性测试
一、MAT2A酶学测试方法
1.实验步骤
a)首先配制5×MAT2A测试缓冲液(250mM Tris-HCl，pH8.0；250mM KCl；75mM MgCl2；0.025％BSA；0.05％Brij35；1.5mM EDTA)，部分稀释至1×备用；
b)MAT2A酶(BPS，71401)配制及加入：用1×MAT2A测试缓冲液将MAT2A酶配制成3.674ng/μL(1.67×，终浓度2.20ng/μL)，使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪，化合物测试孔和阴性对照孔分别加入15μL 1.67×MAT2A酶溶液，同时在空白对照孔中加入15μL的1×MAT2A测试缓冲液；
c)化合物配制及加入：使用DMSO将待测化合物从10mM储备液稀释至100μM，阳性药AGI-24512同样条件稀释，使用Tecan化合物滴定仪(D300e)按照预设浓度梯度，自动喷入每孔，喷入体积极微量可忽略不计。浓度梯度起始为1μM，1/2log稀释，共设8个梯度。2500rpm离心30s，25℃孵育30min；
d)ATP配制：使用1×MAT2A测试缓冲液将10mM ATP(Sigma，A7699)稀释至700μM备用；
e)底物和ATP混合液的配制及加入：5×MAT2A测试缓冲液，3μL/孔；750μM L-蛋氨酸(Adamas，01100469)，2.5μL/孔；700μM ATP，2.5μL/孔；双蒸水，2μL/孔。根据检测孔数配制所需混合液的总量，使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪每孔加入10μL；2500rpm离心30s，25℃反应150min；
f)Biomol Green检测试剂加入：使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪每孔加入50μL Biomol Green(Enzo，BML-AK111)，2500rpm离心30s，25℃孵育20min；
g)反应结束后，使用Perkin Elmer(Envision 2105)多功能读板仪读取OD
620值。
2.数据分析
抑制率计算公式如下：
其中，
OD样品：样品孔的OD
620值；
ODmin：代表无酶无待测化合物的空白对照孔OD
620均值；
ODmax：代表有酶、无化合物的阴性对照孔OD
620均值。
再使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，得到化合物对MAT2A酶抑制的IC
50值。
二、细胞测试方法
1.实验步骤
HCT116 MTAP-/-细胞(购自Horizon Discovery)：MTAP基因缺失的人结直肠癌细胞株，使用培养基RPMI 1640+10％FBS(Fetal bovine serum，胎牛血清)培养。实验第0天，将对数生长期的上述细胞的活细胞密度调整为5000个/ml，以100μl/孔的量接种至96孔板中，平行设置空白组；将接种好的细胞板置于37℃，5％CO
2的培养箱中培养过夜。
实验第1天，取出过夜培养的细胞板，弃去上清，每孔加入80μl无血清的RPMI 1640培养基，置于培养箱中饥饿培养4h。将待测化合物溶解在DMSO(Dimethyl sulfoxide，二甲基亚砜)中，制备得到10mM的化合物母液。饥饿结束后，取出细胞板，每孔补加80μl RPMI 1640+20％FBS培养基；将细胞板放置在自动加液仪D300e(Tecan)上，加药程序设置为：化合物测试的最高浓度为30μM，使用DMSO进行3倍浓度梯度稀释，共10个浓度，每个浓度设置两个复孔，96孔板每孔的DMSO终浓度为0.3％，v/v。取出预先配制好的10mM待测化合物母液，运行上述加药程序进行加药。加药结束后，将细胞板置于培养箱中培养120h。
实验第6天，取出细胞板，每孔加入50μl
(购自Promega)，按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号。
2.数据分析
使用GraphPad Prism 5软件拟合量效曲线：log(inhibitor)vs.response-Variable slope，得到化合物对细胞增殖抑制的IC
50值。抑制率计算公式：
其中：
受试物信号值：细胞+培养基+化合物组荧光信号均值；
空白组信号值：培养基组荧光信号均值；
阴性对照组信号值：细胞+培养基组荧光信号均值。
三、实验结果：
根据上述实验方法测得AGI-24512抑制MAT2A的IC50为26.79nM。
AGI-24512结构：
本发明化合物的实验结果如下表1所示：
表1
测试例2：ICR小鼠体内药代动力学研究
1.实验步骤
雄性ICR小鼠(6～10周龄，维通利华实验动物技术有限公司)饲养于SPF动物房，温度20～25℃，相对湿度40％～70％，明暗照明各12小时；动物自由饮水及采食。正常喂养至少5天后，经兽医检验，体征状况良好小鼠可入选本实验。每只小鼠在尾部标记编号。
实验前一天，小鼠禁食过夜，可自由饮水，给药后4小时喂食。用DMSO将化合物配制成20mg/ml的储备液，准确吸取适当体积的20mg/ml储备液至玻璃瓶，加入适当体积的PEG400，混匀后加入丙二醇(PG)，最终制剂中溶媒的比例为DMSO:PEG400:PG(v/v/v)＝5:65:30，得到浓度为1mg/ml的各待测化合物给药试液。
小鼠称量体重后按以下公式计算每只小鼠的理论给药体积。每只小鼠的实际给药量和血液样品的采集时间需详细记录在相应表格中。
实验当天，各组小鼠按10mg/kg剂量灌胃给予各待测化合物的给药试液。给药后小鼠在各时间点，由眼眶采血约40μL，置于EDTA-K2抗凝管中。将全血样品于1500～1600g离心10min，将分离得到的血浆保存于-40～-20℃冰箱中，用于生物样品分析。
2.数据分析
利用LC-MS/MS分析方法测定实验获得的生物样品中化合物的浓度。采用Pharsight Phoenix 7.0中的非房室模型计算药代动力学参数。
3.实验结果
药代动力学参数计算结果如下表2所示。
表2
测试例3：HCT116 MTAP
-/-裸鼠皮下异种移植瘤体内药效实验
1.实验步骤
雌性Nu/Nu裸小鼠(6-8周龄，北京维通利华实验动物技术有限公司)饲养于SPF动物房，温度20～25℃，相对湿度40％～70％，明暗照明各12小时；动物自由饮水及采食。试验前动物进行适应性饲养。
HCT116 MTAP
-/-细胞(Horizon)体外培养扩增，收取对数生长期的细胞重悬于无血清RPMI-1640培养基中，调整细胞浓度至6.0×10
7细胞/mL；用1mL注射器将细胞悬液注射到裸鼠前右侧腋窝皮下，每只动物注射100μL，定期观察动物状态、监测移植瘤生长情况。
待瘤体积达到100～300mm
3，淘汰肿瘤体积过大、过小或成瘤不确定的动物，挑选健康状况良好、肿瘤体积相近的荷瘤鼠，采用随机区组法分组；给药组每天灌胃给药(AG-270:50mg/kg，结构如下所示；待测化合物：5mg/kg)，对照组每天灌胃给以相同体积的空白溶媒。给药期间每周测量2次瘤径，计算肿瘤体积，同时称量动物体重并记录。
移植瘤内SAM检测：试验结束时，采用CO
2对动物实施安乐死，剥取肿瘤组织，用冷的PBS清洗干净，称重，液氮速冻后低温冷冻保存(-80℃)备用。取出冷冻备用的肿瘤组织，冰浴解冻后加入80％甲醇水溶液(含1M甲酸)，肿瘤组织与甲醇水溶液(含1M甲酸)的比例为1：10(w/v)，进行组织匀浆；匀浆后收集匀浆液，处理后，采用LC-MS/MS检测SAM(S-adenosylmethionine，S-腺苷甲硫氨酸)。
AG-270结构：
2.数据分析
肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b
2；其中，a表示肿瘤长径，b表示肿瘤短径。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)的计算公式为：RTV＝TV
t/TV
initial；其中，TV
initial为分组给药时测量到的肿瘤体积，TV
t为给药期间每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率(T/C(％))的计算公式为：T/C％＝(RTV
T/RTV
C)×100％；其中，RTV
T表示治疗组的相对肿瘤体积，RTV
C表示溶剂对照组的相对肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率(tumor growth inhibition，TGI(％))的计算公式为：TGI＝[1－(TV
t(T)－TV
initial(T))/(TV
t(C)－TV
initial(C))]×100％；其中，TV
t(T)表示治疗组每次测量的肿瘤体积，TV
initial(T)表示分组给药时治疗组的肿瘤体积，TV
t(C)表示溶剂对照组每次测量的肿瘤体积，TV
initial(C)表示分组给药时溶剂对照组的肿瘤体积。
动物体重下降率的计算公式为：动物体重下降率＝100％×(BW
initial－BW
t)/BW
initial；其中，BW
t表示给药期间每次测量的动物体重，BW
initial表示分组给药时的动物体重。
瘤重抑瘤率IR(％)的计算公式为：IR＝100％×(W
C－W
T)/W
C；其中，W
C表示对照组瘤重，W
T表示治疗组瘤重。
试验数据用Microsoft Office Excel 2007软件进行计算和相关统计学处理。数据除特别说明外，用均数±标准误差(Mean±SE)表示，两组间比较采用t-检验。
3.实验结果
HCT116 MTAP
-/-移植瘤模型抑瘤曲线和瘤内SAM抑制结果分别见图1和图2。
测试例4：KP-4小鼠皮下异种移植瘤体内药效实验
1.实验步骤
雌性NOD SCID小鼠(6-8周龄，北京维通利华实验动物技术有限公司)饲养于SPF动物房，温度20～25℃，相对湿度40％～70％，明暗照明各12小时；动物自由饮水及采食。试验前动物进行适应性饲养。
KP-4细胞(南京科佰生物科技有限公司)体外培养扩增，收取对数生长期的细胞重悬于无血清RPMI-1640培养基中，调整细胞浓度至1.0×10
8细胞/mL；用1mL注射器将细胞悬液注射到裸鼠前右侧腋窝皮下，每只动物注射100μL，定期观察动物状态、监测移植瘤生长情况。
待瘤体积达到80～100mm
3，淘汰肿瘤体积过大、过小或成瘤不确定的动物，挑选健康状况良好、肿瘤体积相近的荷瘤鼠，采用随机区组法分组；给药组每天灌胃给药(AG-270:100mg/kg，待测化合物：2.5mg/kg)，对照组每天灌胃给以相同体积的空白溶媒。给药期间每周测量2次瘤径，计算肿瘤体积，同时称量动物体重并记录。
移植瘤内SAM检测：试验结束时，采用CO
2对动物实施安乐死，剥取肿瘤组织，用冷的PBS清洗干净，称重，液氮速冻后低温冷冻保存(-80℃)备用。取出冷冻备用的肿瘤组织，冰浴解冻后加入80％甲醇水溶液(含1M甲酸)，肿瘤组织与甲醇水溶液(含1M甲酸)的比例为1：10(w/v)，进行组织匀浆；匀浆后收集匀浆液，处理后，采用LC-MS/MS检测SAM(S-adenosylmethionine，S-腺苷甲硫氨酸)。
2.数据分析
肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b
2；其中，a表示肿瘤长径，b表示肿瘤短径。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)的计算公式为：RTV＝TV
t/TV
initial；其中，其中，TV
initial为分组给药时测量到的肿瘤体积，TV
t为给药期间每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率(T/C(％))的计算公式为：T/C％＝(RTV
T/RTV
C)×100％；其中，RTV
T表示治疗组的相对肿瘤体积，RTV
C表示溶剂对照组的相对肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率(tumor growth inhibition，TGI(％))的计算公式为：TGI＝[1－(TV
t(T)－TV
initial(T))/(TV
t(C)－TV
initial(C))]×100％；其中，TV
t(T)表示治疗组每次测量的肿瘤体积，TV
initial(T)表示分组给药时治疗组的肿瘤体积，TV
t(C)表示溶剂对照组每次测量的肿瘤体积，TV
initial(C)表示分组给药时溶剂对照组的肿瘤体积。
动物体重下降率的计算公式为：动物体重下降率＝100％×(BW
initial－BW
t)/BW
initial；其中，BW
t表示给药期间每次测量的动物体重，BW
initial表示分组给药时的动物体重。
瘤重抑瘤率IR(％)的计算公式为：IR＝100％×(W
C－W
T)/W
C；其中，W
C表示对照组瘤重，W
T表示治疗组瘤重。
试验数据用Microsoft Office Excel 2007软件进行计算和相关统计学处理。数据除特别说明外，用均数±标准误(Mean±SE)表示，两组间比较采用t-检验。
3.实验结果
KP-4移植瘤模型抑瘤曲线和瘤内SAM抑制结果分别见图3和图4。
Claims (14)
- 式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X选自CR 3或N；Y选自CR 4或N；Z选自CR 5或N；W选自CR 6或N；其中R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、氰基、C2-C6炔基、卤素、羟基、NH 2、(C1-C6烷基)-NR 7-、(C1-C6烷基)-O-、(C1-C6烷基)-S-、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、6-10元芳基、C2-C6烯基或C3-C6环烯基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基本身或作为另一基团的一部分任选地被卤素、氰基、羟基、-NR 7R 8、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基取代，所述6-10元芳基任选被卤素、羟基、氰基、-NR 7R 8、NO 2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基取代，其中所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被卤素、羟基、氰基、-NR 7R 8或NO 2取代；R 1和R 2各自独立地选自6-10元芳基或9-18元苯并杂环基，所述6-10元芳基或9-18元苯并杂环基任选地被卤素、羟基、氰基、-NR 7R 8、NO 2、-NR 9C(O)R 10、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、-C(O)NR 9R 10或5-7元杂芳基取代，所述的C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或5-7元杂芳基任选被卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)-O-或-NR 7R 8取代；R 7、R 8、R 9和R 10各自独立地选自H或C1-C6烷基；条件是：W、X、Y和Z中至多有2个同时为N。 - 根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物具有如式II所示的结构，
其中，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5的定义如式I化合物中所定义的。 - 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3、R 4、R 5 和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、NH 2、(C1-C6烷基)-NR 7-、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或6-10元芳基，其中所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或C3-C6环烷基任选地被卤素、氰基、羟基或-NR 7R 8取代，所述6-10元芳基任选被卤素取代的C1-C3烷氧基取代；优选地，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、NH 2、(C1-C6烷基)-NR 7-、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或6-10元芳基，其中所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或C3-C6环烷基任选地被卤素取代，所述6-10元芳基任选被卤素取代的C1-C3烷氧基取代；更优选地，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、NH 2、(C1-C6烷基)-NR 7-、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或6-10元芳基，其中所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或C3-C6环烷基任选地被氟取代，所述6-10元芳基任选被氟取代的C1-C3烷氧基取代。
- 根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；优选地，R 3选自氢或C1-C6烷基；更优选地，R 3选自氢、甲基或环丙基；进一步优选地，R 3选自氢或甲基；最优选地，R 3选自氢。
- 根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 4选自氢或C1-C6烷基；优选地，R 4选自氢或甲基；更优选地，R 4选自氢。
- 根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 5选自氢、卤素、羟基、(C1-C6烷基)-NR 7-、(C1-C6烷基)-O-、C3-C6环烷基或6-10元芳基，其中所述C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或C3-C6环烷基任选地被氟取代，所述6-10元芳基任选被氟取代的C1-C3烷氧基取代；优选地，R 5选自选自氢、氯、羟基、环丙基、CF 3CH 2O-、CHF 2O-、CF 3CH 2NH-、4-二氟甲氧基苯基或CH 3CH 2O-；更优选地，R 5选自环丙基、CF 3CH 2O-、CF 3CH 2NH-或CH 3CH 2O-；进一步优选地，R 5选自环丙基、CF 3CH 2O-或CF 3CH 2NH-；最优选地，R 5选自环丙基。
- 根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1和R 2各自独立地选自苯基、其中所述的基团任选地被卤素、羟基、氰基、-NR 7R 8、NO 2、-NR 9C(O)R 10、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O-、-C(O)NR 9R 10或5-7元杂芳基取代，所述的C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分或5-7元杂芳基任选被卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)-O-或-NR 7R 8取代；优选地，R 1和R 2各自独立地选自苯基、
其中所述的基团任选地被C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-O-取代，所述的C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分任选被卤素取代；优选地，R 7、R 8、R 9和R 10各自独立地选自H。
- 根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1选自苯基、其中所述的基团任选地被C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-O-取代，所述的C1-C6烷基本身或作为另一基团的一部分任选被卤素取代；优选地，R 1选自
更优选地，R 1选自
- 根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 2选自苯基或其中所述的基团任选地被(C1-C6烷基)-O-取代，所述的C1-C6烷基任选被卤素取代；优选地，R 2选自
更优选地，R 2选自
- 下列化合物或其药学上可接受的盐：
- 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
- 权利要求1-10任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或权利要求11的药物组合物在制备用于预防和/或治疗MAT2A介导的疾病或疾病状态的药物中的用途；优选地，所述MAT2A介导的疾病或疾病状态由MAT2A过表达介导。
- 用于预防和/或治疗MAT2A介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予有效量的权利要求1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或权利要求11的药物组合物。
- 用于预防和/或治疗MAT2A介导的疾病或疾病状态的权利要求1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或权利要求11的药物组合物。
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