CN117529321A - Erk抑制剂和kras抑制剂的组合及其用途 - Google Patents

Erk抑制剂和kras抑制剂的组合及其用途 Download PDF

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Abstract

本公开总体上涉及ERK抑制剂和KRAS抑制剂的组合及其用途。

Description

ERK抑制剂和KRAS抑制剂的组合及其用途
发明领域
本公开总体上涉及ERK抑制剂和KRAS抑制剂的组合及其用途。
背景技术
KRAS是最常见的突变致癌基因之一。对KRASG12C突变具有选择性的新型共价抑制剂，例如阿达格拉西布(Adagrasib，也称为MRTX849)和索托拉西布(Sotorasib，也称为AMG510、AMG-510)，为直接靶向KRAS提供了前所未有的机会。这些药物在携带KRASG12C突变的NSCLC和CRC患者中显示一定的响应率和疾病控制率。然而，这些患者的无进展生存期(PFS)相对较短，可能是由于这些患者对KRASG12C抑制剂的获得性抗性。据报道，野生型RAS的反馈再激活是对KRASG12C抑制剂的适应性抗性的关键机制，并且强调了垂直抑制策略增强KRASG12C抑制剂的临床功效的潜在重要性(Clin Cancer Res.2020Apr 1；26(7)：1633-1643)。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路RAS-MEK1/2-ERK1/2是细胞增殖、生存和分化的关键调节剂，并且该通路的改变存在于几乎所有谱系的癌症中。MAPK通路的再激活导致对KRASG12C抑制剂(例如阿达格拉西布和索托拉西布)的抗性(图1；Clin CancerRes.2020Apr 1；26(7)：1538-1540；Cancer Discov 2021，11：1-8)。KRASG12C抑制剂和MEK抑制剂的组合显示增强的抗肿瘤作用和通路抑制(Clin Cancer Res.2020Apr 1；26(7)：1538-1540)。KRASG12C抑制剂和MEK抑制剂的组合正在临床试验中进行评估(美国临床试验数据库标识号(ClinicalTrials.gov Identifier)：NCT04185883)。ERK1/2作为MAPK通路上最下游的信号传导节点，在信号传导级联中起关键作用并且有助于癌细胞生存、增殖和抗药性(Bioorg Med Chem Lett.2015Jan15；25(2)：192-7)。然而，尚未报道或研究ERK抑制剂(例如ERK1/2抑制剂)和KRAS抑制剂(例如KRASG12C抑制剂)的组合。
发明内容
在一个方面，本公开提供了一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在另一方面，本公开提供了一种在受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，该受试者是对KRAS抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，该方法包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
在另一方面，本公开提供了一种在受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，该受试者是对ERK抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，该方法包括向受试者施用有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
在另一方面，本公开提供了一种改善先前接受过KRAS抑制剂治疗的受试者对与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的治疗应答的方法，该方法包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
在另一方面，本公开提供了一种改善先前接受过ERK抑制剂治疗的受试者对与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的治疗应答的方法，该方法包括向受试者施用有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
在另一方面，本公开提供了一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善的癌症的方法，该方法包括：(a)筛选受试者以评估受试者是否携带KRAS突变；和(b)如果受试者携带KRAS突变，向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐和ERK抑制剂或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了一种制备本文所公开的药物组合物的方法，该方法包括将KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐与ERK抑制剂或其药学上可接受的盐混合以形成药物组合物。
在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，该试剂盒包括(a)包含KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的第一组合物，和(b)包含ERK抑制剂或其药学上可接受的盐的第二组合物。
附图说明
图1绘示了KRAS信号传导，对KRASG12C药物的耐药机制。
图2绘示了NCI-H358细胞系对四种所测试的化合物(AMG-510、MRTX849、化合物33和化合物71)的剂量依赖性抑制曲线。
图3绘示了化合物71+AMG-510组合对NCI-H358细胞系的协同得分值。
图4绘示了化合物71+MRTX849组合对NCI-H358细胞系的协同得分值。
图5绘示了不同治疗组(溶媒对照组、化合物33治疗组、化合物71治疗组，和化合物71+化合物33组合治疗组)在BALB/c裸鼠中的NCI-H358皮下异种移植物模型中的抗肿瘤活性。
图6A和图6B显示了在细胞活力测定中化合物71、化合物33和AMG-510单一疗法在不同细胞系中的抑制增殖曲线。
图7显示了化合物71与AMG-510组合在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)细胞系中的抑制增殖曲线。
具体实施方式
本公开的以下描述仅旨在说明本公开的各种实施方式。因此，所讨论的具体修改不应被解释为对本公开范围的限制。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行各种等同、改变和修改，并且应当理解，此类等同实施方式将被包括在本文中。本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利和专利申请通过引用整体并入本文。
I.定义
在整个本公开中，冠词“一个”或“一种”(a、an、the)在本文中用于指该冠词的语法对象中的一个(一种)或多于一个(一种)(即，至少一个或一种)。举例来说，“一种化合物(acompound)”意指一种化合物或多于一种化合物。
如本文所用，术语“和/或”表示一种或多种所述情况可单独发生或与至少一种所述情况组合出现，直至与所有所述情况组合发生。
本文所用的术语“氨基酸”是指含有氨基(-NH2)和羧基(-COOH)官能团和各氨基酸的特定侧链的有机化合物。氨基酸的名称在本公开中也表示为标准单字母或三字母代码，其总结如下。
名称 三字母代码 单字母代码
丙氨酸 Ala A
精氨酸 Arg R
天冬酰胺 Asn N
天冬氨酸 Asp D
半胱氨酸 Cys C
谷氨酸 Glu E
谷氨酰胺 Gln Q
甘氨酸 Gly G
组氨酸 His H
异亮氨酸 Ile I
亮氨酸 Leu L
赖氨酸 Lys K
蛋氨酸 Met M
苯丙氨酸 Phe F
脯氨酸 Pro P
丝氨酸 Ser S
苏氨酸 Thr T
色氨酸 Trp W
酪氨酸 Tyr Y
缬氨酸 Val V
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物。这些术语也适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，和适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，化学元素根据Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry andPhysics，75th Ed来标识，并且具体官能团通常如本文所述来定义。另外地，有机化学的一般原理和特定的官能部分和反应性描述于Organic Chemistry，Thomas Sorrell，2ndEdition，University Science Books，Sausalito，2006；Smith and March March’sAdvanced Organic Chemistry，6thEdition，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2007；Larock，Comprehensive Organic Transformations，3rd Edition，VCH Publishers，Inc.，New York，2018；Carruthers，Some Modem Methods of Organic Synthesis，4th Edition，Cambridge University Press，Cambridge，2004；其中每一个通过引用整体并入本文。
在本公开的各个地方，描述了连接取代基。具体旨在每个连接取代基包括连接取代基的正向和反向形式。例如，-NR(CR’R”)-包括-NR(CR’R”)-和-(CR’R”)NR-。当结构明确需要连接基团的情况下，针对该基团列出的马库什变量被理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且该变量的马库什基团定义列出了“烷基”，则应理解“烷基”表示连接亚烷基(linking alkylene group)。
当与取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则此类取代基可键合至环中的任何原子。当列出取代基而未指明此类取代基经由其与给定的式的化合物的其余部分键合的原子时，则此类取代基可经由此类式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是此类组合产生稳定的化合物。
当任何变量(例如，Ri)在化合物的任何组成或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0至2个Ri部分取代，则该基团可任选地被至多两个Ri部分取代，并且Ri在每次出现时独立地选自Ri的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是此类组合产生稳定的化合物。
如本文所用，术语“Ci-j”表示碳原子数的范围，其中i和j是整数，并且碳原子数的范围包括端点(即i和j)和其间的每个整数点，并且其中j大于i。例如，C1-6表示1至6个碳原子的范围，包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和6个碳原子。在一些实施方式中，术语“C1-12”表示1至12，特别是1至10，特别是1至8，特别是1至6，特别是1至5，特别是1至4，特别是1至3或特别是1至2个碳原子。
本文所用的术语“酰基”是指-C(＝O)-R，其中R是取代基，例如氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基如本文所定义。
如本文所用，术语“烷基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指饱和直链或支链烃基，其可任选独立地被一个或多个下文所述的取代基取代。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基基团含有1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团含有1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团含有1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-10烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“C1-6烷基”的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基等。
如本文所用，术语“烯基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，其可任选独立地被本文所述的一个或多个取代基取代，并且包括具有“顺式(cis)”和“反式(trans)”定向，或“E”和“Z”定向的基团。在一些实施方式中，烯基基团含有2至12个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团含有2至11个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团含有2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，烯基基团含有2个碳原子。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2丁烯-1-基、5-己烯基等。
如本文所用，术语“炔基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，其可任选独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，炔基基团含有2至12个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团含有2至11个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团含有2到11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，炔基基团含有2个碳原子。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指通过氧原子连接至母体分子的如先前所定义的烷基基团。术语“Ci-j烷氧基”意指烷氧基基团的烷基部分具有i至j个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基基团含有1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基基团含有1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基基团含有1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指式-R”OR’的基团，其中R’和R”独立地为如上文所定义的烷基。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。氨基基团也可被一个或多个基团(例如，烷基、芳基、羰基或其它氨基基团)取代。
如本文所用，术语“芳基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指具有总共5至20个环成员的单环和多环系统，其中该系统中的至少一个环是芳香性的，并且其中该系统中的每一者的环含有3至12个环成员。“芳基”的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。本文所用的术语“芳基”的范围内还包括其中芳香环与一个或多个额外的环稠合的基团。在多环系统的情况下，仅一个环需要是芳香性的(例如，2，3-二氢吲哚)，尽管所有的环都可以是芳香性的(例如，喹啉)。第二环也可以是稠合的或桥连的。多环芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。芳基基团可以在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指-C(O)NH2。
如本文所用，术语“羧基”是指-COOH。
如本文所用，术语“环烷基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指单价非芳香性、饱和或部分不饱和的单环和多环系统，其中所有环原子均为碳并且其含有至少三个成环碳原子。在一些实施方式中，环烷基可含有3至12个成环碳原子、3至10个成环碳原子、3至9个成环碳原子、3至8个成环碳原子、3至7个成环碳原子、3至6个成环碳原子、3至5个成环碳原子、4至12个成环碳原子、4至10个成环碳原子、4至9个成环碳原子、4至8个成环碳原子、4至7个成环碳原子、4至6个成环碳原子、4至5个成环碳原子。环烷基基团可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基基团可以被取代。在一些实施方式中，环烷基基团可以是饱和环状烷基基团。在一些实施方式中，环烷基基团可以是在其环系统中含有至少一个双键或三键的部分不饱和的环状烷基基团。在一些实施方式中，环烷基基团可以是单环或多环的。单环环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。多环环烷基基团的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片基、芴基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基、双环[1，1，1]戊烯基、双环[2，2，1]庚烯基等。
如本文所用，术语“环烷基烷基”是指式-R’R”的基团，其中R’是如上文所定义的烷基，并且R”是如上文所定义的环烷基。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指选自氟(或氟代)、氯(或氯代)、溴(或溴代)和碘(或碘代)的原子。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被如上定义的一个或多个卤素取代的如上定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二溴乙基等。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式(包括N-氧化物)。
如本文所用，术语“杂芳基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指除碳原子外还具有一个或多个杂原子的芳基基团。杂芳基基团可以是单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。杂芳基基团还包括多环基团，其中杂芳环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合，其中基团或连接点位于杂芳环上。多环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
如本文所用，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的碳环基基团，其中一个或多个环原子是独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，剩余环原子是碳，其中一个或多个环原子可任选独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环基是饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基是在其环系统中具有一个或多个双键的部分不饱和的杂环基。在一些实施方式中，杂环基可以含有碳、氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”还包括其中杂环基基团与饱和、部分不饱和或完全不饱和(即芳香性)的碳环或杂环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基基团可以是碳连接的或氮连接的。在一些实施方式中，杂环是碳连接的。在一些实施方式中，杂环是氮连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(氮连接的)或吡咯-3-基(碳连接的)。进一步地，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(氮连接的)或咪唑-3-基(碳连接的)。
在一些实施方式中，术语“3元至12元杂环基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元饱和或部分不饱和的单环或多环杂环系统。稠合、螺环和桥环系统也包括在该定义的范围内。单环杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、1，1-二氧杂环丁基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、恶唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶并基、吡嗪酮基、嘧啶并基、哒嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠合环或吡啶基稠合环，例如喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、菲啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，3]三唑并[4，3-a]吡啶基等。螺杂环基的实例包括但不限于螺吡喃基、螺恶嗪基等。桥连杂环基的实例包括但不限于吗啉基、六亚甲基四胺基、3-氮杂-双环[3.1.0]己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1，4二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH。
如本文所用，术语“氧代”是指＝O取代基。
如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香性(即，完全不饱和的)部分。
如本文所用，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。应当理解，“取代”或“被...取代”包括隐含的条件，即此类取代与被取代原子的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的或化学上可行的化合物，例如，其不会自发地经历例如重排、环化、消除等的转化。除非另有说明，“任选地被取代”基团可以在该基团的每个可取代的位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自特定组的取代基取代时，该取代基在每个位置可以是相同的或不同的。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未被取代的”，否则本文提及的化学部分应理解为包括被取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括被取代的和未被取代的变体。
II.治疗方法
本发明人出乎意料地发现，ERK抑制剂(例如，ERK1/2双重抑制剂)可与KRAS抑制剂(例如，KRASG12C抑制剂)产生协同作用，从而改善或增强KRAS抑制剂的治疗效果，和/或降低、延迟或预防对KRAS抑制剂的抗性。实际上，本发明人证明ERK抑制剂和KRAS抑制剂(例如，KRASG12C抑制剂)的组合表现出超过用各自单一疗法观察到的协同的抗肿瘤作用，例如在抑制肿瘤生长方面。
在一个方面，本公开提供了一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在另一方面，本公开提供了一种在受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，该受试者是对KRAS抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，该方法包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在另一方面，本公开提供了一种在受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，该受试者是对ERK抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，该方法包括向受试者施用有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在另一方面，本公开提供了一种改善先前接受过KRAS抑制剂治疗的受试者对与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的治疗应答的方法，该方法包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在另一方面，本公开提供了一种改善先前接受过ERK抑制剂治疗的受试者对与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的治疗应答的方法，该方法包括向受试者施用有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在另一方面，本公开提供了一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善的癌症的方法，该方法包括：(a)筛选受试者以评估受试者是否携带KRAS突变；和(b)如果受试者携带KRAS突变，则向该受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
1.适应症
如本文所用，关于疾病、病症或病状，术语“治疗(treat、treating、treatment)”是指消除、减少或改善疾病、病症或病状和/或与其相关的症状。例如，“癌症的治疗”包括治疗、抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移。尽管不排除，但疾病、病症或病状的治疗不要求完全消除与其相关的疾病、病症、病状或症状。如本文所用，术语“治疗”可包括“预防性治疗”，其指在受试者中降低疾病、病症或病状复发的可能性，或降低先前已控制的疾病、病症或病状复发的可能性，该受试者未患有疾病但有风险、或易重新出现疾病、病症或病状、或有风险或易复发疾病、病症或病状。在本发明的含义内，“治疗”还包括预防复发或预防阶段，和治疗急性或慢性体征、症状和/或功能障碍。治疗可以针对症状，例如抑制症状。它可以在短时间内、中等时间内起作用，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的情况下。
在某些实施方式中，如果受试者显示以下中的一种或多种，则根据本发明的方法成功地“治疗”受试者的癌症：癌细胞数量减少或完全不存在；减少肿瘤负荷；抑制或不存在癌细胞浸润到外周器官中，包括例如癌症扩散到软组织和骨中；抑制或不存在肿瘤转移；抑制或不存在肿瘤生长；缓解一种或多种与特定癌症相关的症状；降低发病率和死亡率；提高生活质量；降低肿瘤的致瘤性、致瘤频率或致瘤能力；减少肿瘤中癌症干细胞数量或频率；致瘤细胞分化成非致瘤状态；增加无进展生存期(PFS)、无病生存期(DFS)或总生存期(OS)、完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、减少疾病进展(PD)、减少肿瘤进展时间(TTP)，或其任何组合。
如本文所用，术语“与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症”是指由ERK和/或KRAS的异常活性或水平(例如ERK和KRAS的活性或水平增加)引起、介导和/或伴随的疾病或病症。
本文所用，术语“ERK”广泛涵盖细胞外信号调节激酶(ERK)蛋白、肽或多肽，和ERK多核苷酸，例如编码ERK蛋白、肽或多肽的DNA或RNA序列，例如ERK GenBank登录号NM_002745.5、NM_138957.3、NM_001040056.3、NM_001109891.2，NM_002746.3、NP_001035145.1、NP_002736.3、NP_620407.1、NP_001103361.1、NP_002737.2的序列。本文所用的术语“ERK”进一步涵盖其它ERK编码序列，例如其它ERK同种型、突变ERK基因、ERK基因的剪接变体和ERK基因多态性，和由此类ERK编码序列编码的ERK蛋白、肽或多肽。通常，ERK包括ERK1(也称为促分裂原活化蛋白激酶3，MAPK3)和ERK2(也称为促分裂原活化蛋白激酶1，MAPK1)。
类似地，如本文所用的术语“KRAS”广泛涵盖KRAS蛋白、肽或多肽，和KRAS多核苷酸，例如编码KRAS蛋白、肽或多肽的DNA或RNA序列，例如KRAS GenBank登记号NM_033360.4、NM_004985.5、NM_001369786.1、NM_001369787.1、NP_001356715.1、NP_203524.1、NP_001356716.1，和NP_004976.2的序列。本文所用的术语“KRAS”进一步涵盖其它KRAS编码序列，例如其它KRAS同种型、突变KRAS基因、KRAS基因的剪接变体和KRAS基因多态性，和由此类KRAS编码序列编码的KRAS蛋白、肽或多肽。
如本文所用，术语“有此需要的受试者”是患有或疑似患有与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症(例如癌症)的受试者，或相对于大多数群体具有增加的发展与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症(例如癌症)的风险的受试者。在癌症的情况下，有此需要的受试者可能患有癌前病状。“受试者”可以是人和非人动物。非人动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，例如非人灵长类动物、小鼠、大鼠、猫、兔、羊、狗、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。除非另有说明，术语“患者”、“个体”或“受试者”在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指当通过本公开的方法施用时足以将活性成分有效递送至有此需要的个体以治疗目标病状的活性成分的量。在癌症或其它增殖性病症的情况下，治疗有效量的药剂可减少不合需要的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制癌细胞浸润到周围器官；抑制肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；抑制靶向细胞中ERK和/或KRAS的活性/水平；和/或在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状。
如本文所用，术语“KRAS抑制剂”是指能够下调、减少、消除、抑制或降低KRAS基因表达或下调、减少、消除、抑制或降低KRAS蛋白、肽或多肽的活性和/或水平的药剂。本发明的实例包括KRAS抑制剂，其抑制或降低KRAS蛋白表达、KRAS蛋白的量或KRAS翻译水平、KRAS转录物的量或KRAS转录水平、KRAS蛋白或KRAS转录物的稳定性、KRAS蛋白或KRAS转录物的半衰期、防止KRAS蛋白或转录物的适当定位；降低或抑制KRAS多肽的可用性、降低或抑制KRAS活性；减少或抑制KRAS、结合KRAS蛋白，或者抑制或减少KRAS的翻译后修饰，包括其磷酸化。本公开的KRAS抑制剂将在下文第II.2节KRAS抑制剂中详细描述。
如本文所用，术语“ERK抑制剂”是指能够下调、减少、消除、抑制或降低ERK基因表达或下调、减少、消除、抑制或降低ERK蛋白、肽或多肽的活性和/或水平的药剂。ERK抑制剂可抑制ERK激酶家族的一个成员、几个成员或所有成员。本发明的实例包括ERK抑制剂，其抑制或降低ERK蛋白表达、ERK蛋白的量或ERK翻译水平、ERK转录物的量或ERK转录水平、ERK蛋白或ERK转录物的稳定性、ERK蛋白或ERK转录物的半衰期、防止ERK蛋白或转录物的适当定位；降低或抑制ERK多肽的可用性、降低或抑制ERK活性；减少或抑制ERK、结合ERK蛋白，或者抑制或减少ERK的翻译后修饰，包括其磷酸化。本公开的ERK抑制剂将在下文第II.3节ERK抑 制剂中详细描述。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指物质或组合物在化学上和/或毒理学上与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的受试者相容。
如本文所用，除非另外指明，术语“药学上可接受的盐”包括保留特定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且不是生物学上或其它方面不合需要的盐。考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可通过改变化合物的物理特性而不阻止其发挥其生理作用来促进药理用途。物理性质的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如含有硫酸盐、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐的酸加成盐。药学上可接受的盐可从酸，例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸，和奎尼酸获得。
药学上可接受的盐还包括碱加成盐，例如含有苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的碱加成盐，当存在酸性官能团例如羧基或酚羟基时。例如，参见Remington’s PharmaceuticalSciences，19thed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995；“Handbook ofPharmaceutical Salts∶Properties，Selection，and Use”by Stah1 and Wermuth，Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002。此类盐可以使用适当的相应碱制备。
药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。例如，化合物的游离碱形式可以溶解在合适的溶剂中，例如含有合适酸的水溶液或醇水溶液，并且然后通过蒸发溶液进行分离。因此，如果特定化合物是碱，则所需的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙磺酸))等)处理游离碱。
类似地，如果特定化合物是酸，则所需的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机碱或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸(例如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺，和环胺(例如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪)的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
与一种或多种进一步的药剂“组合”施用包括以任何顺序同时(并发)和连续施用。组合疗法可以提供“协同”效果或证明具有“协同的”效果。
如本文所用的术语“协同(synergize、synergy)”、“协同的”或“协同地”是指两种或更多种药剂提供大于当单独施用时两种或更多种药剂的效果之和的效果。例如，ERK抑制剂和KRAS抑制剂的组合的协同作用意指ERK抑制剂和KRAS抑制剂的组合的作用大于单独施用时ERK抑制剂和KRAS抑制剂的作用的总和。
当药剂为以下时，可获得协同作用：(1)在组合的单位剂量制剂中同时共同配制和施用或递送；(2)作为单独的制剂连续地、交替地或并行地递送；或(3)通过一些其它方案。当以交替疗法递送时，按顺序施用或递送药剂时(例如通过分开的注射器分别注射)可以获得协同作用。
两种或更多种药剂的协同作用可以通过本领域中各种公知的模型来分析，例如，(1)如Prichard and C Shipman Jr.，A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions.Antiviral Res.Oct-Nov 1990；14(4-5)：181-205)中所描述的Bliss模型；(2)如Lehar J，Krueger AS，Avery W，et al.，Synergistic drug combinationstend to improve therapeutically relevant selectivity.Nat Biotechnol 27(7)：659-66，2009；Rickles RJ，Tam WF，Giordano TP，3rd，etal.，Adenosine A2A and beta-2adrenergic receptor agonists∶Novel selective and synergistic multiplemyeloma targets disco vered through systematic combination screening.MolCancer Ther11(7)：1432-42，2012)中所描述的Loewe剂量-加和模型。(3)如Greco，W R，Park，H S，Rustum，Y M，1990，Cancer Res.50：5318-5327中所描述的Greco协同模型。(4)如Ting-Chao Chou，Cancer Res；70(2)January 15，2010中所述的Chou-Talalay方法模型。
如本文所用，术语“复发”是指其中疾病或病症(例如癌症)已被治疗和改善但疾病或病症(例如癌症)重新出现的受试者。除非另有说明，复发状态是指正在恢复或恢复到先前治疗之前的疾病的过程。例如，“KRAS抑制剂治疗后复发”的受试者意指患者的疾病或病症在接受KRAS抑制剂治疗后已被治疗和改善，但之后重新出现。
对KRAS抑制剂或ERK抑制剂的治疗“有抗性”是指正在接受KRAS抑制剂或ERK抑制剂治疗的受试者对该治疗没有响应或响应差，并且因此受试者的疾病、病症或病状未被治疗。如本文所用的术语“抗性(resistant、resistance)”是指对治疗剂(例如KRAS抑制剂或ERK抑制剂)难治或无响应。可以通过现有技术中已知的方法确定受试者对治疗的响应。
短语“改善治疗响应”可包括例如延缓疾病进展或减少或抑制癌症复发。
如本文所用，“延缓疾病进展”意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟疾病(例如癌症)的发展。这种延缓可能具有不同的时间长度，这取决于疾病史和/或正在接受治疗的个体。如本领域技术人员显而易见的，充分或显著的延缓实际上可涵盖预防，因为个体不会患上疾病。例如，可延迟晚期癌症，例如转移的发展。
如本文所用，“减少或抑制癌症复发”意指减少或抑制肿瘤或者癌症复发或者肿瘤或癌症进展。如本文所公开的，癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。
在一些实施方式中，疾病或病症与增加的ERK和/或KRAS活性或水平和/或活化的MAPK通路相关。
如本文所用，术语ERK和/或KRAS的“增加的活性或水平”是指与ERK和/或KRAS的参考活性或水平相比，ERK和/或KRAS的活性或水平总体增加5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％、150％、200％或更多。
ERK和/或KRAS的参考活性或水平可以来源于一种或多种参考样品，其中参考活性或水平从与测试感兴趣样品的实验平行进行的实验中获得的。或者，可以在数据库中获得参考活性或水平，该数据库包括来自一个或多个参考样品或疾病参考样品的数据、标准或水平的集合。在一些实施方式中，此类收集的数据、标准或水平被归一化，使得它们可用于与来自一个或多个样品的数据进行比较。“归一化(Normalize、normalization)”是将测量原始数据转换成可直接与其它如此归一化的数据进行比较的数据的过程。归一化用于克服由可能随不同测定而变化的因素引起的测定特定误差，例如上样量的变化、结合效率、检测灵敏度和其它各种误差。在一些实施方式中，可从健康群体获得ERK和/或KRAS的参考活性或水平。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是调节多种细胞过程(包括增殖、分化、凋亡和应激反应)的关键信号传导通路。MAPK通路包括三种主要激酶，MAPK激酶激酶、MAPK激酶和MAPK，其激活和磷酸化下游蛋白。许多疾病可能与活化的MAPK通路相关联。
在一些实施方式中，疾病或病症是癌症。术语“癌症”和“肿瘤”在本文中可互换使用，并且是指其中细胞表现出相对异常的、不受控制的和/或自主的生长，使得它们表现出异常升高的增殖速率和/或以细胞增殖控制的显著丧失为特征的异常生长表型的疾病、病症或病状。在一些实施方式中，由于致癌基因的表达和活性或肿瘤抑制基因(例如成视网膜细胞瘤蛋白，Rb)的有缺陷的表达和/或活性，此类细胞部分或全部表现出此类特征。癌细胞通常以肿瘤的形式存在，但是此类细胞可单独存在于动物体内，或者可以是非致瘤性癌细胞，例如白血病细胞。如本文所用，术语“癌症”包括恶变前癌症和恶性癌症。
在一些实施方式中，疾病或病症是耐药性癌症。如本文所用的“耐药”是指对治疗剂例如KRAS抑制剂、ERK抑制剂等是难治的或无响应的。例如，尽管用治疗剂(例如KRAS抑制剂、ERK抑制剂等)治疗，肿瘤细胞的数目仍然增加。
在一些实施方式中，疾病或病症是对KRAS抑制剂或ERK抑制剂的单一疗法难治的癌症。
术语“难治的”可指已证明治疗(例如化疗药物、生物药剂和/或放射疗法)无效的癌症。难治的癌症肿瘤可能缩小，但未达到治疗被确定为有效的程度。反之，肿瘤一般而言会保持与治疗前相同的大小(疾病稳定)或继续生长(疾病进展)。
如本文所用，术语“单一疗法”是指单一(本文也称为单独)使用一种药剂(例如，作为单一化合物或药剂)，例如，不使用第二活性成分来治疗相同的适应症(例如癌症)。例如，ERK抑制剂的单一疗法意指单独使用ERK抑制剂(例如，化合物71)而不使用KRAS抑制剂来治疗疾病或病症。为清楚起见，ERK抑制剂的单一疗法可涵盖使用一种或多种ERK抑制剂来治疗疾病或病症(例如癌症)，而无需另一活性成分以靶向除ERK以外的另一靶标。
在一些实施方式中，疾病或病症是转移性癌症。如本文所用，术语“转移性癌症”是指其中癌细胞从受试者的一个器官或部分扩散到与癌症最初起源的原始器官或部分不相邻的另一个器官或部分的癌症。
在一些实施方式中，癌症与KRAS突变相关。例如，癌症的特征在于表达突变的KRAS。在另一实施方式中，癌症是KRAS突变的癌症。
术语“KRAS突变的癌症”是本领域技术人员公知的。Prior等人报道了癌症中RAS突变的综合概述，包括KRAS突变(Prior et al.，(2012)Cancer Res；2457-67)。在大多数情况下，KRAS突变细胞由于在密码子12、13和61处被突变激活而促进肿瘤发生。在RAS异构体中总共已有44个单独的点突变被表征，其中99.2％在密码子12、13和61上。正常KRAS基因的蛋白产物在正常组织信号传导中发挥重要功能，并且KRAS基因的突变是许多癌症发展中的重要步骤。
在一些实施方式中，KRAS突变包含在选自由密码子12、13和61组成的组的密码子处的一个或多个突变。野生型KRAS的序列是本领域已知的，例如，NCBI登录号NM_033360.4、NM_004985.5、NM_001369786.1、NM_001369787.1、NP_001356715.1、NP_203524.1、NP_001356716.1和NP_004976.2.，其通过引用并入本公开。
在一些实施方式中，KRAS突变包含密码子12处的突变。在一些实施方式中，KRAS突变包含密码子13处的突变。在一些实施方式中，KRAS突变包含密码子61处的突变。
如本文所用，关于如本文所用的氨基酸残基的术语“突变(mutation、mutated)”是指氨基酸残基的取代、置换、插入、添加或修饰。本文所用的关于氨基酸残基的术语“取代”或“被取代”是指在肽、多肽或蛋白质中的氨基酸残基Z(即，替代后的氨基酸残基“Z”)替代p位的氨基酸残基X(即，替代前的氨基酸残基“X”)，并且用XpZ表示。例如，G12C表示野生型蛋白质的密码子12处的原始天然甘氨酸残基(G)被半胱氨酸残基(C)取代。因此，KRASG12C表示野生型KRAS的密码子12处的原始天然甘氨酸残基被半胱氨酸残基取代。
在一些实施方式中，KRAS突变选自由G12、G13和Q61组成的组。在一些实施方式中，KRAS突变选自KRASG12C/D/V、KRASG13C/D或KRASQ61L/H/R，其意指KRAS突变选自由KRAS G12C、KRASG12D、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61L、KRAS Q61H和KRAS Q61R突变组成的组。在一些实施方式中，KRAS突变是KRASG12C/D/V，其意指KRAS突变选自由KRAS G12C、KRASG12D和KRAS G12V突变组成的组。在一些实施方式中，KRAS突变包含或是KRASG12C。
在某些实施方式中，患者被诊断为表达突变的KRAS。患者通过本领域熟知的方法进行诊断，例如，通过基于杂交的方法，使用特定区分突变KRAS和野生型KRAS的核酸探针、通过基于核酸扩增的方法、通过使用特异性区分突变型KRAS和野生型KRAS的抗体的检测方法，和通过用于KRAS突变的市售试剂盒(例如，KRAS突变测试(罗氏集团，RocheMolecular Systems，Inc.)、KRAS RGQ PCR Kit(凯杰曼彻斯特有限公司，Qiagen Manchester，Ltd.)、CDx)等。
在本公开中令人惊讶地发现，本文提供的ERK抑制剂和KRAS抑制剂的组合可用于治疗具有KRAS突变的癌症，包括但不限于具有上述KRAS突变(例如KRASG12C突变)的癌症。在一些实施方式中，ERK抑制剂是化合物71。在一些实施方式中，KRAS抑制剂是AMG-510、MRTX849或化合物33。在一些实施方式中，ERK抑制剂是化合物71，并且KRAS抑制剂是AMG-510。在一些实施方式中，ERK抑制剂是化合物71，并且KRAS抑制剂是MRTX849。在一些实施方式中，ERK抑制剂是化合物71，并且KRAS抑制剂是化合物33。不受任何理论束缚，但据信相对高浓度的ERK抑制剂(例如化合物71)在与KRAS抑制剂(例如AMG-510、MRTX849或化合物33)组合时通常在抑制癌细胞增殖方面具有协同作用，而与KRAS抑制剂的浓度无关。例如，为了实现协同作用，组合疗法中使用的ERK抑制剂(例如，化合物71)的浓度可在0.1至1μM(例如，0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM)的范围内。不受任何理论的束缚，但认为ERK抑制剂(例如化合物71)和KRAS抑制剂(例如AMG-510、MRTX849或化合物33)的组合在治疗、预防或改善对KRAS抑制剂治疗有抗性的受试者的疾病或病症中具有抗肿瘤活性和协同作用。例如，如本公开的实施例中所示，ERK抑制剂化合物71和KRASG12C抑制剂AMG-510的组合在抑制AMG-510抗性细胞系AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)的增殖中表现抗肿瘤活性和协同作用。
在一些实施方式中，癌症选自由以下组成的组：肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胆管癌、肉瘤、血液癌、结直肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、MYH相关性息肉病，或垂体腺瘤。
在一些实施方式中，癌症是KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)、KRASG12C突变的结直肠癌或KRASG12C突变的胰腺癌。在一些实施方式中，癌症是KRASG12C突变的非小细胞肺癌。在一些实施方式中，癌症是KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，受试者被确定为对KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐具有原发性或获得性抗性。在一些实施方式中，受试者被确定为对ERK抑制剂或其药学上可接受的盐具有原发性或获得性抗性。
如本文所用，术语“原发性抗性”是指在用给定药剂治疗之前存在的抗性。因此，“对KRAS抑制剂的原发性抗性”意指在治疗KRAS抑制剂之前受试者对KRAS抑制剂具有抗性或无应答。如本文所用的“获得性抗性”是指在用给定药剂至少一次治疗后获得的抗性。在至少一种治疗之前，该疾病不具有对该药剂的抗性(并且照此，对首次治疗有响应的疾病将是一种非抗性病症)。例如，对KRAS抑制剂具有获得性抗性的受试者是最初对KRAS抑制剂的至少一种治疗作出响应并且之后发展出对KRAS抑制剂的后续治疗有抗性的受试者。
在一些实施方式中，本公开的方法进一步包括向受试者施用额外的治疗剂。在一些实施方式中，额外的治疗剂是MEK抑制剂。
如本文所用，术语“MEK抑制剂”是指能够下调、减少、消除、抑制或降低MEK基因表达或下调、减少、消除、抑制或降低MEK蛋白、肽或多肽的活性和/或水平的药剂。本发明的实施方式包括MEK抑制剂，其抑制或降低MEK蛋白表达、MEK蛋白的量或MEK翻译水平、MEK转录物的量或MEK转录水平、MEK蛋白或MEK转录物的稳定性、MEK蛋白或MEK转录物的半衰期、防止MEK蛋白或转录物的适当定位；降低或抑制MEK多肽的可用性、降低或抑制MEK活性；减少或抑制MEK、结合MEK蛋白，或者抑制或减少MEK的翻译后修饰。
在一些实施方式中，MEK抑制剂选自由以下组成的组：比美替尼(Binimetinib)、考比替尼(Cobimetinib)、瑞法替尼(Refametinib)、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、莫达美替尼(mirdametinib)、PD-325901、TAK-733、E6201、CI-1040、ATR-002、SHR7390，NFX-179、吡马西替布(pimasertib)、VS-6766、HL-085、FCN-159、LNP3794、CS3006、AS703988、TQ-B3234和GDC-0623。
2.KRAS抑制剂
在一些实施方式中，KRAS抑制剂是化疗剂、抗体或其抗原结合片段、靶向KRAS编码序列的RNAi分子、靶向KRAS编码序列的反义核苷酸，或与KRAS蛋白竞争结合其底物的药剂。在一些实施方式中，抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。在一些实施方式中，抗体是人源化抗体、嵌合抗体或完全人抗体。在一些实施方式中，RNAi分子是小干扰RNA(siRNA)、小发夹RNA(shRNA)或微RNA(miRNA)。
在一些实施方式中，KRAS抑制剂是小分子化合物。
如本文所用，术语“小分子化合物”意指可用作生物过程的酶底物或调节剂的低分子量化合物。通常，“小分子化合物”是大小小于约5千道尔顿(kD)的分子。在一些实施方式中，小分子化合物小于约4kD、约3kD、约2kD或约1kD。在一些实施方式中，小分子化合物小于约800道尔顿(D)、约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施方式中，小分子化合物小于约2000g/mol、小于约1500g/mol、小于约1000g/mol、小于约800g/mol或小于约500g/mol。在一些实施方式中，小分子化合物是非聚合的。在一些实施方式中，根据本发明，小分子化合物不是蛋白质、多肽、寡肽、肽、多核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白、蛋白聚糖等。
在一些实施方式中，KRAS抑制剂是KRASG12C抑制剂。
如本文所用，术语“KRASG12C抑制剂”或“KRAS G12C抑制剂”是指能够负向调节或抑制KRASG12C的全部或部分酶活性的药剂。
在一些实施方式中，KRAS抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(Sotorasib、AMG-510)、阿达格拉西布(Adagrasib、MRTX849)、D-1553、JDQ443、LY3499446、RG6330、ARS-3248、JAB-21822、BPI-421286、GH35、RMC-6291、MRTX1257、ARS-853、AU-8653、GF-105、AU-10458、LY3537982、WDB178、RM-007、LC-2、RM-018、ARS-1620、RM-032、BI 1823911、APG-1842、JAB-21000、ATG-012和YL-15293。在一些实施方式中，KRAS抑制剂是索托拉西布(Sotorasib、AMG-510)或阿达格拉西布(Adagrasib、MRTX849)。在一些实施方式中，KRAS抑制剂是索托拉西布(Sotorasib、AMG-510)。在一些实施方式中，KRAS抑制剂是阿达格拉西布(Adagrasib、MRTX849)。在一些实施方式中，KRAS抑制剂是化合物33。在本公开中，化合物33的结构和化学名称如下所示。
PCT申请号PCT/CN2021/098083(2021年12月9日公布为WO2021244603A1，2021年6月3日提交)描述了一些KRAS(例如KRASG12C)抑制剂，其全部内容通过引用并入本文。可以使用WO2021244603A1中公开的所有KRAS抑制剂并将其并入本公开中。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
环A选自由以下组成的组：饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基和杂芳基；
L1是键、O、S或N(Ra)；
L2选自由以下组成的组：键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；
R1选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rb取代；
R2选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rc取代，
R3选自由以下组成的组：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rf取代；或
R4及R5、R4和R6、R4和R7与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；
W是饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被一个或多个Rg取代，
L3是键、烷基或-NRd-；
B是能够与KRASG12C突变蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分；
Ra独立地是氢或烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-NRdRe、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-NRdRe、-C(O)ORa、-C(O)N(Rd)(Re)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；
Rd和Re中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；
每个Rf独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个Rg独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、-NRdRe、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基和饱和或部分不饱和的杂环基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、芳基、羧基、氨基甲酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基取代；
n是0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，环A是饱和或部分不饱和的环烷基。
在一些实施方式中，环A是饱和或部分不饱和的杂环基。
在一些实施方式中，环A是杂芳基。
在一些实施方式中，L1是O。
在一些实施方式中，L2是键。
在一些实施方式中，L2是烷基。
在一些实施方式中，L2是甲基、乙基或丙基。
在一些实施方式中，R1是饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中每个环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rb取代。在某些实施方式中，每个Rb选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-NRdRe、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和环烷基烷基。
在一些实施方式中，R1是选自由以下组成的组的饱和或部分不饱和的杂环基：
其中的每一者任选地被一个或多个Rb取代。
在某些实施方式中，每个Rb选自由以下组成的组：氧代、卤素、酰基、-NRdRe、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和环烷基烷基。在某些实施方式中，每个Rb是卤素或烷基。在某些实施方式中，每个Rb是氟、氯或甲基。
在一些实施方式中，R1是
在一些实施方式中，-L1-L2-R1是
在一些实施方式中，R1是
在一些实施方式中，-L1-L2-R1是
在一些实施方式中，R2是任选地被一个或多个Rc取代的芳基。在某些实施方式中，每个Rc选自由以下组成的组：卤素、氰基、羟基、烷基、烯基、烷氧基和饱和或部分不饱和的环烷基。
在一些实施方式中，R2是选自由以下组成的组的芳基：
其中的每一者任选地被一个或多个Rc取代。
在某些实施方式中，每个Rc选自由以下组成的组：卤素、羟基、烷基、烯基、烷氧基和饱和或部分不饱和的环烷基。在某些实施方式中，每个Rc选自由以下组成的组：卤素、羟基、烷基、烯基、烷氧基和饱和环烷基。在某些实施方式中，每个Rc选自由以下组成的组：氟、氯、羟基、甲基、乙基、2-甲基丙烯基、甲氧基和环丙基。
在一些实施方式中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方式中，R2是任选地被一个或多个Rc取代的杂芳基。在某些实施方式中，每个Rc选自由以下组成的组：卤素、氰基、羟基、-NRdRe、烷基、烯基、烷氧基和饱和或部分不饱和的环烷基。
在一些实施方式中，R2是选自由以下组成的组的杂芳基：
其中的每一者任选地被一个或多个Rc取代。
在某些实施方式中，每个Rc选自由以下组成的组：卤素、氰基、羟基、-NRdRe、烷基、烯基、烷氧基和饱和或部分不饱和的环烷基。在某些实施方式中，每个Rc是卤素或烷基。在某些实施方式中，每个Rc选自由以下组成的组：氟、氯、甲基和乙基。
在一些实施方式中，R2选自由以下组成的组：
在一些实施方式中，R3选自由以下组成的组：氧代、烷基和芳基，其中烷基和芳基任选地被一个或多个Rc取代。在某些实施方式中，Rc选自由以下组成的组：卤素、氰基、羟基、-NRcRd、烷基。
在一些实施方式中，R3选自由以下组成的组：氧代、甲基、乙基、三氟甲基和苯基。
在一些实施方式中，两个R3与其各自连接的原子一起形成任选地被一个或多个选自由氰基、卤素、羟基和-NRcRd组成的组的取代基取代的饱和或部分不饱和的环烷基。
在一些实施方式中，W是任选地被一个或多个Rg取代的饱和或部分不饱和的杂环基。在某些实施方式中，Rg是任选地被一个或多个选自由氰基、卤素和羟基组成的组的取代基取代的烷基。
在一些实施方式中，W是选自由以下组成的组的杂环基：
其中的每一者任选地被一个或多个Rg取代。
在某些实施方式中，每个Rg是任选地被氰基取代的烷基。在某些实施方式中，每个Rg是任选地被氰基取代的甲基。
在一些实施方式中，W选自由以下组成的组：
在一些实施方式中，L3是键或-NRd-。
在一些实施方式中，B选自由以下组成的组：
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有选自由以下组成的组的式的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
J1是CH(R4)、NR4、SO2、P(O)CH3或不存在；
J2是CR5、N、SO2、P(O)CH3或不存在；
J3是CH(R6)、NR6、SO2、P(O)CH3或不存在；
J4是CR7、N、SO2、P(O)CH3或不存在；
J5是CH(R8)、NR8、SO2、P(O)CH3或不存在；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、-NRdRe、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rf取代；或
R2及R4、R5、R6、R7和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R3及R4、R5、R6和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R4及R6和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R6和R8与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有选自由以下组成的组的式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有选自由以下组成的组的式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m是0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有选自由以下组成的组的式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m是0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有选自由以下组成的组的式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m是0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m是0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有选自由以下组成的组的式的化合物：
其中
J1是CH(R4)、NR4、SO2、P(O)CH3或不存在；
J2是CR5、N、SO2、P(O)CH3或不存在；
J3是CH(R6)、NR6、SO2、P(O)CH3或不存在；
J4是CR7、N、SO2、P(O)CH3或不存在；
J5是CH(R8)、NR8、SO2、P(O)CH3或不存在；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、-NRdRe、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rf取代；或
R2及R4、R5、R6、R7和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R3及R4、R5、R6和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R4及R6和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R6和R8与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂是具有选自由以下组成的组的式的化合物：
在一些实施方式中，L2是烷基。
在一些实施方式中，R1是
在一些实施方式中，R3选自甲基、乙基或三氟甲基。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方式中，KRAS抑制剂是或其药学上可接受的盐。
3.ERK抑制剂
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂可以是ERK1/2双重抑制剂或ERK1/2抑制剂，意思是ERK抑制剂能够抑制ERK1和ERK2基因两者的表达，或能够抑制ERK1和ERK2蛋白两者的活性和/或水平。示例性ERK抑制剂是本领域已知的，例如WO2017080979A1，其全部内容通过引用并入本文。ERK抑制剂的实例也在下文详细描述。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是ERK选择性抑制剂，例如ERK1选择性抑制剂或ERK2选择性抑制剂。
如本文所用，术语“ERK选择性抑制剂”或“选择性抑制ERK”意指给定的化合物在至少一种测定(例如生物化学或细胞)中抑制ERK。例如，术语“ERK1选择性抑制剂”或“选择性抑制ERK1”意指给定的药剂对ERK2的IC50比抑制ERK1的IC50高出至少5000倍、高出至少4000倍、高出至少3000倍、高出至少2000倍、高出至少1000倍、高出至少500倍、高出至少400倍、高出至少300倍、高出至少200倍、高出至少100倍、高出至少90倍、高出至少80倍、高出至少70倍、高出至少60倍、高出至少50倍、高出至少40倍、高出至少30倍、高出至少20倍、高出至少10倍。
在一些实施方式中，ERK抑制剂是化疗剂、抗体或其抗原结合片段、靶向ERK编码序列的RNAi分子、靶向ERK编码序列的反义核苷酸，或与ERK蛋白竞争结合其底物的药剂。在一些实施方式中，抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。在一些实施方式中，抗体是人源化抗体、嵌合抗体或完全人抗体。在一些实施方式中，RNAi分子是小干扰RNA(siRNA)、小发夹RNA(shRNA)或微RNA(miRNA)。
在一些实施方式中，ERK抑制剂是小分子化合物。
在一些实施方式中，ERK抑制剂是ERK1/2双重抑制剂。
在一些实施方式中，ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐。
其中：
R9是氢、C1-3烷基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由C1-3烷基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由C1-3烷基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由卤素、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、C1-3烷基或氯。
如本文所用，术语“任选地...被...取代”应当理解为意指“被取代或未被取代”。
在一些实施方式中，R9是氢、甲基或-CH2OMe。在一些实施方式中，R9是甲基或-CH2OMe。在一些实施方式中，R9是氢。在一些实施方式中，R9是甲基。在一些实施方式中，R9是-CH2OMe。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或R10是苯基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或
R10是苯基，其任选地在2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或
R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被二氟甲基取代；或
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟和氯组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被甲基取代。在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被二氟甲基取代。在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代。
在一些实施方式中，R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基或三氟甲基组成的组的取代基取代。在一些实施方式中，R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被甲基取代。在一些实施方式中，R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被二氟甲基取代。在一些实施方式中，R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代。
在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自氟、氯或甲氧基的取代基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯和甲氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯和甲氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟和氯组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由氟和氯组成的组的取代基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在2个环碳原子上被独立地选自由氟和氯组成的组的取代基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟和甲氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选地在2个环碳原子上被独立地选自由氟和甲氧基组成的组的取代基取代。
在一些实施方式中，R10是苯基，其任选在1或2个环碳原子上被氟取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选在1或2个环碳原子上被氯取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选在1或2个环碳原子上被二氟甲基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选在1或2个环碳原子上被三氟甲基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选在1或2个环碳原子上被甲氧基取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选在1或2个环碳原子上被-OCHF2取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选在2个环碳原子上被氟取代。在一些实施方式中，R10是苯基，其任选在1个环碳原子上被氯取代。
在一些实施方式中，R10是6-甲基吡啶-2-基、4-(二氟甲基)吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2-(三氟甲基)嘧啶-4-基、6-(三氟甲基)嘧啶-4-基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基或4-氟-3-甲氧基苯基。
在一些实施方式中，R10是6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基。在一些实施方式中，R10是6-甲基吡啶-2-基。在一些实施方式中，R10是4-(二氟甲基)吡啶-2-基。
在一些实施方式中，R10是6-(二氟甲基)吡啶-2-基。在一些实施方式中，R10是4-(三氟甲基)吡啶-2-基。在一些实施方式中，R10是6-(三氟甲基)吡啶-2-基。在一些实施方式中，R10是2-(三氟甲基)吡啶-4-基。在一些实施方式中，R10是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基。在一些实施方式中，R10是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基。在一些实施方式中，R10是3-氯苯基。在一些实施方式中，R10是3，4-二氟苯基。在一些实施方式中，R10是3，5-二氟苯基。在一些实施方式中，R10是3-氯-4-氟苯基。在一些实施方式中，R10是3-(二氟甲氧基)苯基。在一些实施方式中，R10是3-(二氟甲基)苯基。在一些实施方式中，R10是3-甲氧基苯基。在一些实施方式中，R10是4-氟-3-甲氧基苯基。
在一些实施方式中，R11是氢、甲基或氯。在一些实施方式中，R11是氢或甲基。在一些实施方式中，R11是氢。在一些实施方式中，Rn是甲基。在一些实施方式中，R11是氯。
在进一步的方面，提供了式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；并且R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或
R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或
R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或
R10是苯基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或
R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或
R10是苯基，其任选地在2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或
R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被二氟甲基取代；或
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟和氯组成的组的取代基取代；以及
R11是氢或甲基。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被甲基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被二氟甲基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基和甲氧基组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯和甲氧基组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯和甲氧基组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟和氯组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟和甲氧基组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在2个环碳原子上被独立地选自由氟和氯组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是苯基，其任选地在2个环碳原子上被独立地选自由氟和甲氧基组成的组的取代基取代；；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是6-甲基吡啶-2-基、4-(二氟甲基)吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2-(三氟甲基)嘧啶-4-基、6-(三氟甲基)嘧啶-4-基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基或4-氟-3-甲氧基苯基；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是甲基或-CH2OMe；
R10是6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基；以及
Rn是氢或甲基。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是6-(二氟甲基)吡啶-2-基；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是3-氯苯基；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是3，4-二氟苯基；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是3，5-二氟苯基；以及
R11是氢、甲基或氯。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是甲基或-CH2OMe；
R10是6-(二氟甲基)吡啶-2-基；以及
R11是氢或甲基。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是甲基或-CH2OMe；
R10是3-氯苯基；以及
R11是氢或甲基。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是甲基或-CH2OMe；
R10是3，4-二氟苯基；以及
R11是氢或甲基。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9是甲基或-CH2OMe；
R10是3，5-二氟苯基；以及
R11是氢或甲基。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：
2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-(3-氯-4-氟苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-(3-氯苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-(3-(二氟甲基)苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3-氯苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-(二氟甲基)苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，5-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-(二氟甲氧基)苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-(3，4-二氟苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3-(二氟甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3，5-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；以及
(R)-7-(3-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二.氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂选自由以下组成的组：
(S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，5-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二.氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；以及
(S)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(S)-7-(3，5-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(S)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二.氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮乙磺酸盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮乙磺酸盐的结晶形式。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮己二酸盐。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮己二酸盐的结晶形式。
在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂是化合物71。在本公开中，化合物71的结构和化学名称如下所示：
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂选自索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、和其药学上可接受的盐组成的组，并且本公开的ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开的KRAS抑制剂选自索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、和其药学上可接受的盐组成的组，并且本公开的ERK抑制剂是
4.化合物的其它形式
本公开的一些化合物具有手性中心，并且将认识到，可以在存在或不存在另外一种或多种任何相对比例的该化合物的其它两种可能的对映异构体的情况下制备、分离和/或供应此类化合物。对映异构体富集的/对映异构体纯的化合物的制备可以通过本领域熟知的有机化学标准技术进行，例如通过从对映异构体富集的或对映异构体纯的起始材料合成，在合成中使用合适的对映异构体富集的或对映异构体纯的催化剂，和/或通过拆分立体异构体的外消旋或部分富集的混合物，例如经由手性色谱法。
本公开的化合物通过参考通式和具体化合物进行描述。此外，本公开的化合物可以以多种不同形式或衍生物存在，包括但不限于前药、软药、活性代谢衍生物(活性代谢物)和其药学上可接受的盐，所有这些均在本公开的范围内。
如本文所用，术语“前药”是指当在生理条件下代谢或当通过溶剂分解转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸盐、酰脲、溶剂化物或水合物。通常，前药是无活性的，或比活性化合物的活性低，但可提供一种或多种有利的处理、施用和/或代谢性质。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢过程中，酯基被裂解以产生活性药物。此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物，或在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物。前药可以通过单一步骤从前药形式转变至活性形式，或可以具有一种或多种有活性或可以是无活性的中间体形式。以下讨论了前药的制备和用途T.Higuchi and V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series；Bioreversible Carriers in DrugDesign，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987；Prodrugs∶Challenges and Rewards，ed.V.Stella，R.Borchardt，M.Hageman，R.Oliyai，H.Maag，J.Tilley，Springer-Verlag New York，2007，其全部内容通过引用并入本文。
如本文所用，术语“软药”是指发挥药理作用但分解成无活性代谢降解物而具有有限时效活性的化合物。参见，例如，“Soft drugs：Principles and methods for thedesign of safe drugs”，Nicholas Bodor，Medicinal Research RevieWS，Vol.4，No.4，449-469，1984，其全部内容通过引用并入本文。
如本文所用，术语“代谢物”，例如活性代谢物与如上所述的前药重叠。因此，此类代谢物是药理活性化合物或进一步代谢为药理活性化合物的化合物，该药理活性化合物是由受试者体内的代谢过程产生的衍生物。例如，此类代谢物可由所施用的化合物或盐或前药的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。其中，活性代谢物是此类药理活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常无活性或活性低于代谢产物。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或可以是无活性的前药。
可以使用本领域已知的常规技术来确定前药和活性代谢物。参见，例如，Bertolini et al.，1997，J Med Chem 40∶2011-2016；Shan et al.，J Pharm Sci86：756-757；Bagshawe，1995，DrugDev Res 34：220-230；Wermuth，supra.。
还应当理解，本公开的化合物和其药学上可接受的盐可以以无定形形式、结晶形式或半结晶形式制备、使用或提供，并且任何给定的化合物或其药学上可接受的盐可以能够形成多于一种结晶/多晶型形式，包括水合(例如，半水合物、一水合物和二水合物、三水合物或其它化学计量的水合物)和/或溶剂化形式。应当理解，本公开涵盖化合物和其药学上可接受的盐的任何和所有此类固体形式。
如本文所用，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固体状态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一个或多个水分子与一个物质分子组合形成，其中水保持H2O的分子状态。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
如本文所用，术语“晶体形式”、“结晶形式”、“多晶型形式”和“多晶型物”可以互换使用，并且意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，其全部具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可能导致一种晶型占主导。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
本公开的化合物还旨在包括化合物中原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的原子。例如，除非另外指明，本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意在还包括它们的同位素，例如但不限于1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、18F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、124I、127I和131I.在一些实施方式中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方式中，碳包括12C和13C。
本领域技术人员将理解，本公开的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都包括在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。异构体形式的存在和浓度将取决于发现化合物的环境，并且可以取决于例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而不同。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的互变，例如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内亚酰胺、亚胺-烯胺异构化和质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环互变异构。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互变。互变异构体可以处于平衡中或通过适当的取代空间锁定为一种形式。除非另外指明，由名称或结构确定为一种特定互变异构形式的本公开的化合物旨在包括其它互变异构形式。
本公开化合物的合适的药学上可接受的盐是，例如，酸加成盐。本公开的化合物的进一步合适的药学上可接受的盐是例如在向人或动物体施用化合物后在该人或动物体中形成的盐。
本公开的化合物的合适的药学上可接受的盐还可以是例如本公开的化合物的酸加成盐、例如与无机酸或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸或三氟乙酸)的酸加成盐。本公开的化合物的药学上可接受的盐还可以是与酸例如以下之一的酸的加成盐：乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、D，L-乳酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、L-酒石酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、萘二甲磺酸、磷酸、糖精、琥珀酸或甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)。应当理解，本公开的化合物的药学上可接受的盐形成本公开的一个方面。
5.施用
在一些实施方式中，ERK抑制剂在KRAS抑制剂之前、之后、同时或以重叠方式施用。
具体地讲，与本文提供的KRAS抑制剂组合施用的本文提供的ERK抑制剂可与本文提供的KRAS抑制剂同时施用，并且在其中一些特定实施方式中，ERK抑制剂和KRAS抑制剂可作为同一药物组合物的一部分施用。然而，与KRAS抑制剂“组合”施用的ERK抑制剂不必与药剂同时施用或在与药剂在同一组合物中施用。在KRAS抑制剂之前或之后施用的ERK抑制剂被认为是与KRAS抑制剂“组合”施用，当“组合”这一短语在本文使用时，即使ERK抑制剂和KRAS抑制剂通过不同途径施用(例如，ERK抑制剂口服施用，而KRAS抑制剂通过注射施用)。例如，ERK抑制剂可以在KRAS抑制剂之前施用(例如，5小时、10小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周等)，在施用KRAS抑制剂之前准时或一段时间前施用，只要它们在重叠的时间范围内在受试者中发挥作用。对于另一实例，ERK抑制剂在KRAS抑制剂之前施用一段时间(例如，5小时、10小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周等)，然后同时施用ERK抑制剂和KRAS抑制剂。在可能的情况下，与本文提供的ERK抑制剂组合施用的KRAS抑制剂根据另外的治疗剂的产品信息表中列出的时间表、或根据《Physicians’Desk Reference 2003》(Physicians’Desk Reference，57th Ed；MedicalEconomics Company；ISBN∶1563634457；57th edition(November2002))或本领域公知的方案施用。
本公开的ERK抑制剂和KRAS抑制剂可通过本领域已知的任何途径施用，例如肠胃外(例如，皮下、腹膜内、静脉内包括静脉输注、肌内或皮内注射)或非肠胃外(例如，口服、鼻内、眼内、舌下、直肠或局部)途径。在一些实施方式中，本公开的ERK抑制剂和/或KRAS抑制剂经口服、皮下、腹膜内或静脉内施用。
III.试剂盒
在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，该试剂盒包括(a)包含KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的第一组合物，和(b)包含ERK抑制剂或其药学上可接受的盐的第二组合物。在一些实施方式中，第一组合物和/或第二组合物还包含药学上可接受的载体。在一些实施方式中，试剂盒中的KRAS抑制剂是KRASG12C抑制剂，例如索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)或化合物33。在一些实施方式中，试剂盒中的ERK抑制剂是双重ERK1/2抑制剂。在一些实施方式中，试剂盒中的ERK抑制剂是化合物71。
如果需要，此类试剂盒可以进一步包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，这对于本领域技术人员是显而易见的。试剂盒中还可包括指示待施用组分的量的说明书(作为插页或标签)、施用指南和/或混合组分的指南。
IV.药物组合物
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐和ERK抑制剂或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药物组合物”是指包含本公开的分子或化合物的制剂，其形式适于对受试者施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒的并且既不是生物学上也不是其它方面不合需要的，并且包括兽用途和人药物用途可接受的赋形剂。如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种的此类赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”还包括“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。
所用的具体赋形剂将取决于应用本公开的化合物的方式和目的。溶剂的通常选自本领域技术人员认为可安全施用于哺乳动物(包括人)的溶剂。通常，安全溶剂是无毒水性溶剂，例如水和其它可溶于或可混溶于水的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等和其混合物。
在一些实施方式中，合适的赋形剂可包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐反离子例如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在一些实施方式中，合适的赋形剂可包括一种或多种稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本公开的化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于药物产品(即，医药)的制造。活性药物成分还可以包埋在例如通过凝聚技术制备的微胶囊(如羟甲基纤维素或明胶微胶囊)或通过界面聚合制备的微胶囊(比如聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或在粗乳液中。此类技术在Remington’s Pharmaceutical Sciences16th edition，Osol，A.Ed.(1980)中公开。“脂质体”是由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(例如本文公开的化合物和任选的化疗剂)递送至包括人的哺乳动物。脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。
本文提供的药物组合物可以是允许将组合物施用于受试者(包括但不限于人)的任何形式，并且被配制成与预期施用途径相兼容。
本文提供的药物组合物考虑了多种途径，并且因此本文提供的药物组合物可以取决于预期施用途径以散装或单位剂量提供。例如，对于口服、含服和舌下施用，粉剂、混悬剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和囊片是可接受的固体剂型，而乳剂、糖浆、酏剂、混悬剂和溶液是可接受的液体剂型。对于注射施用，乳剂和混悬剂作为液体剂型是可接受的，并且适于用合适的溶液重新溶解的粉末作为固体剂型是可接受的。对于吸入施用，溶液、喷雾剂、干粉和气雾剂可以是可接受的剂型。对于局部(包括含服和舌下)或经皮施用，粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴片可以是可接受的剂型。对于阴道施用，阴道栓剂、卫生棉条、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂和喷雾剂可以是可接受的剂型。
组合物的单位剂型中活性成分的量是治疗有效量并且根据所涉及的具体治疗而变化。如本文所用，术语“治疗有效量”是指分子、化合物或包含该分子或化合物的组合物用于治疗、改善或预防所确定的疾病或病状或表现出可检测的治疗或抑制作用的量。该效果可以通过本领域已知的任何测定方法检测。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、身体大小和健康状况；病状的性质和程度；施用速率；选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合；和处方医师的判断。给定情况下的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以是用于口服施用的制剂形式。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以是片剂制剂形式。用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙、制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；结合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，和抗氧化剂例如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣的或包衣的，以控制它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下所使用常规包衣剂和制剂步骤是本领域所熟知的。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以是水性悬浮液的形式，其通常含有细粉状形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧十六醇、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以是油性混悬剂的形式，其通常含有悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中的活性成分。油性混悬剂还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(例如上述的那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、或矿物油(例如液体石蜡)或任何这些的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物可以是糖浆和酏剂的形式，其可以含有甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖)、缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以是用于注射施用的制剂形式。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可根据已知技术使用上述那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮媒介。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸同样可用于制备注射剂。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以是用于吸入施用的制剂形式。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以是水性和非水性(例如在碳氟化合物推进剂中)气雾剂的形式，其含有任何合适的溶剂和任选的其它化合物，例如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些的组合。载体和稳定剂随具体化合物的需要而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无害蛋白质例如血清白蛋白、山梨糖醇酐酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以是用于局部或经皮施用的制剂形式。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物可以是乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或混悬剂的形式，其通常可以通过将活性成分与常规、局部可接受的赋形剂(例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物)配制来获得。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物可以以本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂的形式配制。
除了上述那些代表性剂型之外，药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，因此包括在本公开中。此类赋形剂和载体例如在“Remington’sPharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)，“Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy”，Ed.University of the Sciences in Philadelphia，21stEdition，LWW(2005)中描述，其通过引用并入本文。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以配制成单一剂型。单一剂型中本文提供的化合物的量将取决于所治疗的对象和特定的施用模式而变化。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以配制成使得可以施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的剂量在0.001至1000mg/kg体重/天、例如0.01至800mg/kg体重/天、0.01至700mg/kg体重/天、0.01至600mg/kg体重/天、0.01至500mg/kg体重/天、0.01至400mg/kg体重/天、0.01至300mg/kg体重/天、0.1至200mg/kg体重/天、0.1至150mg/kg体重/天、0.1至100mg/kg体重/天、0.5至100mg/kg体重/天、0.5至80mg/kg体重/天、0.5至60mg/kg体重/天、0.5至50mg/kg体重/天、1至50mg/kg体重/天、1至45mg/kg体重/天、1至40mg/kg体重/天、1至35mg/kg体重/天、1至30mg/kg体重/天、1至25mg/kg体重/天之间。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下，可以使用较大的剂量而不引起任何有害的副作用，前提是首先将此类较大的剂量分成几个小剂量全天施用。关于施用途径和剂量方案的更多信息，参见Chapter 25.3in Volume 5ofComprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，其通过引用具体并入本文。
在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以配制成短效、快速释放、长效和持续释放。因此，本公开的药物制剂还可配制成控释或缓释。
在进一步的方面，还提供了一种包含一种或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐和兽用载体的兽用组合物。兽用载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽用领域是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合物可通过肠胃外、口服或任何其它所需途径施用。
药物组合物或兽用组合物可以取决于施用方法以多种方式包装。例如，用于分配的物件可包括以适当形式放置组合物于其中的容器。合适的容器是本领域技术人员公知的，包括例如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等材料。该容器还可包括防篡改组件，以防止不慎接触到包装的内容物。此外，容器上放置有描述容器内容物的标签。标签还可包括适当的警告。组合物还可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在使用前即时添加用于注射的无菌液体载体(例如水)。临时注射溶液和混悬剂由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
在另一方面，本公开提供了一种制备本公开的药物组合物的方法，该方法包括将KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐与ERK抑制剂或其药学上可接受的盐混合以形成药物组合物。
在一些实施方式中，KRAS抑制剂是KRASG12C抑制剂，和/或ERK抑制剂是ERK1/2双重抑制剂。
在一些实施方式中，KRAS抑制剂选自索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、和其药学上可接受的盐组成的组，并且ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，KRAS抑制剂选自索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、和其药学上可接受的盐组成的组，并且ERK抑制剂是
实施例
提供以下实施例以更好地说明所要求保护的发明，而不应解释为限制本发明的范围。下文所述的所有具体组合物、材料和方法全部或部分地落入本发明的范围内。这些具体的组合物、材料和方法并不旨在限制本发明，而仅是为了说明落入本发明范围内的具体实施方式。本领域技术人员可以开发等同的组合物、材料和方法，而无需行使发明的能力并且不背离本发明的范围。应当理解，可以在本文描述的程序中做出许多变化，同时仍然保持在本发明的范围内。发明人的意图是此类变化包括在本发明的范围内。
在以下实施例中，使用四种化合物，即索托拉西布(Sotorasib、AMG-510)、阿达格拉西布(Adagrasib、MRTX849)、化合物33和化合物71来评估ERK抑制剂和KRAS抑制剂的组合的作用。四种化合物的信息列于下表1中。
表1.所测试的化合物的信息
实施例1.KRAS抑制剂AMG-510、MRTX849、化合物33和ERK抑制剂化合物71的合成
1.1KRAS抑制剂AMG-510的合成
通过参考Brian A.Lanman，Jennifer R.Allen，John G.Allen，et al.，Discoveryof a Covalent Inhibitor of KRAS G12C(AMG 510)forthe Treatment ofSolid Tumors，J.Med.Chem.2020，63，52-65中的描述的方法制备AMG-510。
1.2KRAS抑制剂MRTX849的合成
通过参考Jay B.Fe1，John P.Fischer，Brian R.Baer，etal.，Identification ofthe Clinical Development Candidate MRTX849，a Covalent KRASG12CInhibitor forthe Treatment of Cancer，J.Med.Chem.2020，63，13，6679-6693中化合物20的描述的方法制备MRTX849。
1.3KRAS抑制剂化合物33的合成
通过参考PCT/CN2021/098083(2021年12月9日公布为WO2021244603A1，2021年6月3日提交，其全部内容通过引用并入本文)的说明书的实施例32中的描述，通过以下方法制备化合物33。
步骤1：化合物33-3的合成
向化合物33-1(600mg，1.29mmol，1.0当量)和化合物33-2(274mg，1.55mmol，1.2当量)于无水DMF(8mL)中的溶液中添加DIEA(416mg，3.23mmol，2.5当量)，然后添加HATU(590mg，1.55mmol，1.2当量)。在氩气气氛下，将混合物在60℃下搅拌3小时。LCMS显示起始原料被消耗并形成所需产物。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过用DCM/甲醇(10：1，v/v)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到(3S，5S)-4-(5-氨基-6-((8-甲基萘-1-基)氨基甲酰基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(550mg，68％产率，33-3)。
LCMS(ESI，m/z)：[M+1]+＝624；RT＝1.429分钟。
步骤2：化合物33-4的合成
在氩气气氛下，在冰/甲醇浴中向化合物33-3(170mg，0.28mmol，1.0当量)和含吡啶(220mg，2.80mmol，10.0当量)的ACN(4mL)的混合物中逐滴添加TFAA(294mg，1.40mmol，5.0当量)于ACN(1mL)中的溶液。将混合物在约-5℃下搅拌30分钟。LCMS显示起始原料被消耗并形成所需产物。将反应混合物冷却，用NaHCO3(20mL)水溶液淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到(3S，5S)-3，5-二甲基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氧代-6-(三氟甲基)-7，8-二氢嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗产物(260mg，99％产率，33-4)，其直接用于下一步骤。
LCMS(ESI，m/z)：[M+1]+＝682；RT＝1.589分钟。
步骤3：化合物33-5的合成
在室温下向化合物33-4(260mg，0.38mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示起始原料被消耗并形成所需产物。将反应混合物浓缩并将残余物用NaHCO3水溶液(饱和20mL)处理。将所得混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩成8-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-3-(8-甲基萘-1-基)-6-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg，81％产率，33-5)，其直接用于下一步骤。
LCMS(ESI，m/z)：[M+1]+＝582；RT＝1.147分钟。
步骤4：化合物33-a和33-b的合成
向化合物33-5(180mg，0.31mmol，1.0当量)和Et3N(94mg，0.93mmol，3.0当量)于无水DCM(4mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加丙烯酰氯(41mg，0.46mmol，1.5当量)于无水DCM(2mL)中的溶液。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示起始原料被消耗并形成所需产物。添加水(20mL)并分离有机层。用DCM(20mL×3)萃取水层。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(ACN-H2O+0.1％HCOOH)，然后通过SFC纯化残余物，得到33-a(2.4mg，1％产率)和33-b(18.5mg，9％产率)。
33-a：
LCMS(ESI，m/z)：[M+1]+＝636；RT＝1.309分钟；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08(d，J＝76.6Hz，2H)，7.70(d，J＝33.6Hz，2H)，7.45(d，J＝37.3Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.23(d，J＝15.5Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.33(s，1H)，4.31(d，J＝65.3Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.66(d，J＝11.0Hz，2H)，2.96(s，1H)，2.59(s，1H)，2.36(s，3H)，2.23(s，4H)，1.96(s，1H)，1.67(s，3H)，1.43(s，6H)。
19F NMR(400MHz，DMSO)δ-63.57。
33-b：
LCMS(ESI，m/z)：[M+1]+＝636；RT＝1.316分钟；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.53-7.46(m，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝16.7，10.4Hz，1H)，6.22(dd，J＝16.7，2.3Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.4，2.2Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.39(dd，J＝10.8，5.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝10.8，6.2Hz，1H)，4.02(t，J＝15.5Hz，3H)，3.65(dd，J＝14.4，3.6Hz，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.62(dd，J＝14.0，5.9Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.20(s，3H)，2.00-1.91(m，1H)，1.72-1.59(m，3H)，1.40(dd，J＝6.4，4.2Hz，6H)。
19F NMR(400MHz，DMSO)δ-63.53。
1.4ERK抑制剂化合物71的合成
通过参考WO2017080979A1的说明书的实施例18和实施例34中的描述的方法制备化合物71。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4，27℃)δ8.24(1H，s)，7.82(1H，s)，7.41(1H，d)，7.35(1H，ddd)，7.28-7.20(3H，m)，6.31(1H，d)，5.18(1H，d)，4.52-4.39(3H，m)，4.03-4.00(1H，m)，3.73(3H，s)，3.46-3.43(1H，m)，3.39-3.35(1H，m)，3.23(3H，s)，2.53(3H，s)，2.30(2H，m)，1.63(2H，m)。
实施例2.示例性KRAS抑制剂的生物化学测定
2.1测定1：KRAS G12C核苷酸交换测定
2.1.1材料和试剂
HEPES(西格玛(Sigma)，商品目录号H3375-500g)
DMSO(西格玛，商品目录号34869-4L)
MgCl2(西格玛，商品目录号M2670-500g)
GTP(西格玛，商品目录号G8877)
GDP(西格玛，商品目录号G7127)
MANT-GTP(西格玛，69244-1.5UMOL)
甘油(西格玛，商品目录号G6279-1L)
吐温-20(西格玛，商品目录号P2287-100mL)
SOS1蛋白质、aa564-1049、6xHis标签(CYTOSKELETON、CS-GE02-XL)
EDTA，pH 8.0(Gibco，15575-038，100mL)
皮尔斯考马斯(Pierce Coomassie，Bradford)蛋白质测定试剂盒(赛默(Thermo)皮尔斯，23200)
Illustra NAP-5柱(GE，17085301)
384-孔板(康宁(Corning)，产品编号3573)
KRAS(1-169)G12C蛋白质
SOS1(594-1049)蛋白质
SOS1(564-1049)蛋白质
将KRAS G12C和SOS1蛋白包装在5μL/管或20μL/管中，并在-80℃冰箱中冷冻。
2.1.2实验方法
1.缓冲液制备：
1×上样缓冲液：20mM HEPES，pH 7.5，50mM NaCl，0.5mM MgCl2，1mM DTT，5mMEDTA
1×平衡缓冲液：20mM HEPES，pH 7.5，150mM NaCl，1mM MgCl2，1mM DTT
1×测定缓冲液：20mM HEPES，pH 7.5，150mM NaCl，1mM MgCl2，0.01％吐温-20，1mM DTT
2.将Mant-GDP加载到KRAS G12C：
a.用1×上样缓冲液：60μM KRAS G12C、600μM Mant-GTP制备100μL Mant-GDP和KRAS G12C的混合溶液，黑暗条件下室温培育60分钟。
b.添加1μL1M MgCl2(最终浓度10mM)终止反应，将溶液倒置于离心管中混合，离心3至5秒，室温培育30分钟。
c.在培育30分钟的同时，用10mL 1×平衡缓冲液平衡nap-5柱直到无液滴。
d.将100μL Mant-GDP和KRAS G12C的混合溶液滴加到nap-5柱的中心。在样品完全进入nap-5柱后，添加400μL1×平衡缓冲液直到无液滴。
e.添加500μL1×平衡缓冲液用于洗脱并收集洗脱液。
f.用Bradford蛋白定量试剂盒检测KRAS G12C Mant-GDP。
3.核苷酸交换实验：
a.用Echo 550转移50nL DMSO/化合物至384孔板。
b.将10μL酶混合物添加到384孔板中并与DMSO/化合物一起培育15分钟。
c.与10μL SOS1/GTP混合物的初始反应。
d.反应后立即用Nivo酶标仪以动力学模式读取Ex360/Em440荧光值。
4.数据分析：
a.使用GraphPad软件处理数据并绘制图片。
b.在GraphPad软件中通过拟合单相指数衰减模型获得K值。
c.Z’＝1-3*(SdKmax+SdKmin)/(AveKmax-AveKmin)
d.In％通过下式计算：
Inh％＝(Kmax-Ksample)/(Kmax-Kmin)*100
最大值：KRAS-mGDP+SOS1+GTP
最小值：KRAS-mGDP+缓冲液
式(I)的示例性化合物的结果如表2所示。对于未显示结果的其它实例化合物，所有化合物对KRAS G12C的IC50均不超过60μM。这些化合物中的一些对KRAS G12C的IC50不超过50μM、一些不超过40μM、一些不超过30μM、一些不超过20μM、或不超过10μM、或不超过5μM、或不超过4μM或不超过3μM、或不超过2μM、或不超过1μM、不超过500nM、不超过400nM、不超过300nM、不超过200nM、或甚至不超过100nM。
表2.示例性化合物的IC50值
*化合物31是指化合物31-a和化合物31-b的混合物，它们是化合物31的两种不同 异构体。该规则适用于本公开中具有手性中心的其它化合物，例如，化合物33是指化合物 33-a和化合物33-b的混合物。
2.2测定2：KRAS GDP FI测定
1.制备化合物稀释平板。
2.通过Echo将抑制剂/DMSO转移到测定平板。
3.制备1×测定缓冲液。
4.制备KRAS G12C混合物、SOS1混合物、GTP混合物和检测试剂混合物。
5.添加KRAS G12C混合物、SOS1混合物、GTP混合物。
6.将检测试剂混合物添加到测定平板。
7.用Ex580/Em620进行120分钟的动力学读数。
式(I)的示例性化合物的结果如表3所示。
表3.示例性化合物的IC50值
2.3测定3：肿瘤细胞抗增殖测定(CTG测定)
将测试的肿瘤细胞系(MIA-PaCa-2、NCI-H358和A549)接种到96孔板中过夜，然后用9个梯度稀释浓度的测试化合物处理细胞，实验重复三次。与测试化合物培育3天后，进行CTG测定以评估IC50。以相同方式测试3种细胞系。顺铂用作阳性对照。
2.3.1材料和试剂
RPMI-1640(Hyclone，商品目录号：SH30809.01)
DMEM培养基(Hyclone，商品目录号：SH30243.01)
Ham′s F12K(Gbico，商品目录号：21127-022)
FBS(商品目录号10099-141，Gibco)
CellTiter-发光细胞活力测定(商品目录号G7572，Promega，储存在-20℃下)。
96-孔板，带盖、白色、平底、经TC处理、聚苯乙烯(目录号：3610，)
0.25％胰蛋白酶-EDTA(商品目录号25200072，Gibco)
2.3.2设备
BMRP004 CO2培育箱，三洋电机株式会社(SANYO Electric Co.，Ltd)(02100400059)。
倒置显微镜，重光XDS-1B，重庆光大集团(Chongqing Guangdian Corp.)(TAMIC0200)
Envision 2104多标记酶标仪，美国珀金埃尔默股份有限公司(PerkinElmer)(TAREA0011)
Vi-Cell XR细胞分析仪，贝克曼库尔特(Beckman Coulter)(TACEL0030)
2.3.3方法
第-1天：细胞系的细胞平板接种
1.用培养基将细胞浓度调节至适当的数值，并在96孔板的每个孔中添加90μL细胞悬浮液(根据数据库或密度优化测定调节细胞浓度)。
2.将平板在37℃、5％CO2的高湿度培育箱中培育过夜。
第0天：T0平板读数和化合物处理
3.向平板A的每个孔中添加10μL培养基以进行T0读数。
4.将平板和其内容物在室温下平衡大约30分钟。
5.向每个孔中添加50μL CellTiter-试剂以进行T0读数。
6.在回旋振荡器上混合内容物2分钟以促进细胞裂解。
7.将平板在室温下培育10分钟以稳定发光信号。注意：标准平板内不均匀的发光信号可能是由温度梯度、细胞接种不均匀或多孔板中的边缘效应引起的。
8.将黑色BackSeal贴纸贴在每个平板的底部。
9.使用Envision多标记酶标仪记录发光。
10.稀释测试化合物和阳性对照(顺铂)。将10μL的10×测试化合物工作溶液添加到相应的孔中。在37℃、5％CO2的高湿度培育箱中培养测试平板。
第3天：3天测定的平板读数
11.在显微镜下监测以确保对照孔中的细胞是健康的。
12.培育三天后，向每个孔中添加50μL CellTiter-试剂。
13.在回旋振荡器上混合内容物2分钟以促进细胞裂解。
14.将平板在室温下培育10分钟以稳定发光信号。
15.注意：标准平板内不均匀的发光信号可能是由温度梯度、细胞接种不均匀或多层板中的边缘效应引起的。
16.将黑色BackSeal贴纸贴在每个平板的底部。
17.使用Envision多标记酶标仪记录发光。
2.3.4数据分析
使用GraphPad Prism 5.0以图形方式显示数据。为了计算IC50，S型剂量响应的剂量响应曲线由非线性回归模型拟合得到。存活率的公式如下所示，IC50由GraphPad Prism5.0自动产生。
存活率(％)＝(测试化合物组发光-培养基对照发光)/(未处理组发光-培养基对照发光)×100％。
未处理组发光-培养基对照发光设置为100％，培养基对照发光设置为0％存活率。T0值将表示为相对于未处理发光的百分比。
表4提供了式(I)的示例性化合物的结果。
表4.示例性化合物的IC50值
实施例3.示例性KRAS抑制剂的药代动力学研究
本研究的目的是确定静脉内或口服施用后ICR小鼠血浆中化合物的药代动力学参数。
3.1测试物品制备
制剂是基于申办者的建议，并将由测试设施制备。
媒剂：60％PEG400+10％乙醇+30％水(pH 7至8)
3.2测试系统
种属和品系：ICR小鼠(雄性)
来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司(Sino-British SIPPR Lab AnimalLtd，Shanghai)
动物数量：已订购：8；所需：6
3.3研究设计
*动物在口服施用前禁食。给药后4小时恢复口服给药的动物的食物供应。
3.4施用
测试药品通过单次IV或PO施用给药。
3.5收集间隔
IV组：给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时。
PO组：给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时。
30至40μL/样品。将样品置于含有肝素钠的试管中并储存在冰上直至离心。
3.6分析程序
将PK血液样品在2至8℃下以大约6800g离心6分钟，并且在血液收集/离心的2小时内将所得血浆转移到适当标记的试管中，并且在大约-70℃下冷冻储存。
测试物品(肝素钠抗凝剂)的方法开发和生物样品分析由测试设施通过LC-MS/MS进行。分析结果通过使用质量控制样品进行测定内差异来确认。＞66.7％的质量控制样品的准确度在已知值的80至120％之间。
3.7药代动力学分析
由研究负责人使用Phoenix WinNonlin 7.0(Pharsight，USA)计算标准参数集，包括曲线下面积(AUC(0-t)和AUC(0-∞))、消除半衰期(T1/2)、最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)和其它参T数。
表5提供了式(I)的示例性化合物的结果。
表5.示例性化合物的药代动力学分析结果
实施例4.体外研究
4.1材料
NCI-H358细胞系(一种KRAS G12C突变非小细胞肺癌细胞系)购自ATCC。根据实施例1中所述的方法制备四种所测试的化合物，即，索托拉西布(Sotorasib、AMG-510)、阿达格拉西布(Adagrasib、MRTX849)、化合物33和化合物71。
4.2方法
首先，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定在NCI-H358细胞系中测定所有四种化合物的体外50％抑制浓度(IC50)。简言之，将4×103个细胞/孔的NCI-H358细胞接种在96孔板上，在37℃下培育过夜。分别添加AMG-510、MRTX849、化合物33或化合物71，最高浓度为10μM，每次梯度稀释3倍。将细胞在37℃的CO2培育箱中培育72小时。向每个孔中添加50μLCellTiter-Glo。将内容物在回旋振荡器上混合5分钟以诱导细胞裂解。将平板在室温下培育10分钟以稳定发光信号。然后，在酶标仪上记录发光信号。使用GraphPad Prism以图形方式显示数据。为了计算绝对IC50，使用S形剂量响应的非线性回归模型拟合剂量响应曲线。存活率计算公式如下所示，根据GraphPad Prism 5.0生成的剂量-响应曲线计算绝对IC50值。
存活率(％)＝(测试化合物组发光-培养基对照发光)/(未处理组发光-培养基对照发光)×100％。
测试化合物组发光：所测试的化合物的发光信号
培养基对照发光：仅培养基对照的发光信号
未处理组发光：溶媒对照组的发光信号
然后，在NCI-H358细胞上测试化合物71+AMG-510组合、化合物71+MRTX849组合的协同作用。通过Bliss模型(AntiviralRes.Oct-Nov1990；14(4-5)：181-205)计算协同作用。组合浓度的矩阵是基于图2所示的单一药剂IC50。最高浓度：在培养基中4×IC50，2倍连续稀释以达到6个剂量水平。
4.3结果
如图2所示，所有所测试的化合物显示对NCI-H358细胞的体外抗肿瘤作用，并且AMG-510、MRTX849、化合物33和化合物71单独的IC50值分别是0.0135μM、0.0324μM、0.06066μM和0.1666μM。
化合物71+AMG-510组合、化合物71+MRTX849组合对NCI-H358细胞的抑制作用(生长抑制％)分别如表6和表7所示。如表6和表7所示，与单一疗法相比，化合物71与KRAS抑制剂(例如AMG-510、MRTX849)的组合显示增强的抗肿瘤作用。
化合物71+AMG-510组合对NCI-H358细胞的协同作用得分值如图3所示(其中数值衍生自表6中所示的数据)，化合物71+MRTX849组合对NCI-H358细胞的协同作用得分值如图4所示(其中数值衍生自表7中所示的数据)。如图3和图4所示，已经观察到化合物71+AMG-510组合、化合物71+MRTX849组合的多个组合剂量的协同作用(即协同作用得分＞0)；并且两种组合的平均协同得分大于0(化合物71+AMG-510组合为0.810，化合物71+MRTX849组合为1.940)，表明通过组合化合物71的ERK(例如ERK1/2)抑制和KRAS抑制(例如KRAS G12C抑制)具有协同作用。
表6.化合物71+AMG-510组合对NCI-H358细胞的抑制作用(生长抑制％)。
表7.化合物71+MRTX849组合对NCI-H358细胞的抑制作用(生长抑制％)。
实施例5.体内研究
5.1方法
5.1.1细胞培养
将NCI-H358肿瘤细胞在补充有10％热灭活胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中于37℃、空气中含5％CO2的气氛中培养。肿瘤细胞每周常规传代培养2至3次。收获处于指数生长期的细胞并对肿瘤接种进行计数。
5.1.2肿瘤接种、分组和治疗
在每只小鼠的右侧皮下接种在含有50％基质胶的0.1mL RPMI-1640培养基中的NCI-H358肿瘤细胞(每只小鼠1×107个)用于肿瘤发展。54只动物根据其肿瘤体积通过Excel进行随机分组，确保所有组在基线时具有可比性。分别用溶媒对照、化合物71(25mg/kg，PO，QD)、化合物33(10mg/kg，PO，QD)或化合物71+化合物33的组合治疗荷瘤小鼠10天。
5.1.3肿瘤测量
每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并与溶媒对照组相比评估肿瘤生长抑制(TGI)。肿瘤体积用mm3表示，使用式：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。
5.2结果
各组在BALB/c裸鼠中的NCI-H358皮下异种移植物模型的抗肿瘤活性如图5所示。如图5所示，与溶媒对照组相比，所有治疗组都显示出肿瘤生长抑制。在第10天，与化合物71(TGI：87.43％)或化合物33(TGI：70.76％)的单一疗法相比，化合物71+化合物33组合治疗组显示出104％的增强的肿瘤生长抑制，表明通过组合化合物71的ERK(例如ERK1/2)抑制和KRAS(例如KRAS G12C)抑制的体内协同作用。
实施例6.用化合物71、KRAS G12C抑制剂和化合物71+KRAS G12C抑制剂治疗KRASG12C抑制剂单一疗法抗性肿瘤细胞和/或体内模型
通过细胞活力测定测试化合物71、AMG-510、化合物33和化合物71+AMG-510组合在MIA-PaCa-2细胞系和AMG510-R-xMIA-PaCa-2细胞系(其为AMG510-抗性模型)中的体外抗增殖作用。
6.1材料
6.1.1细胞系和增殖
本研究中使用的细胞系如下表8所示。
表8.细胞系和增殖
细胞系 癌症类型 生长性质 培养基和血清
AMG510-R-xMIA-PaCa-2 胰腺癌 贴壁 DMEM/F12+10％FBS+1％AA
MIA-PaCa-2 胰腺癌 贴壁 DMEM/F12+10％FBS+1％AA
备注：
AA：抗生素-抗真菌剂
6.1.2培养基和试剂
本研究中使用的培养基和试剂如下表9所示。
表9.培养基和试剂
培养基或试剂 制造商 目录号
DMEM/F12 GIBCO 11330-032
杜氏磷酸缓冲盐溶液 赛默 SH30028.02B
FBS 赛澳美(Cellmax) SA211.02
抗生素-抗真菌剂 GIBCO 15240-062
0.25％胰蛋白酶 GIBCO 25200072
DMSO 西格玛 D2650
6.1.3测定平板
本研究中使用的测定平板如下。
·测定平板：96孔、带盖、圆底、超低吸附、无菌、聚苯乙烯(康宁-7007)。
·测定平板：Greiner96孔板，带黑色孔平底(带盖和微透明底)，#655090。
·化合物平板：Pinchbar设计，聚丙烯，V型孔底，无菌(Nunc-442587)
6.1.4细胞活力测定试剂和仪器
本研究中使用的细胞活力测定试剂和仪器如下。
·Promega CellTiter-Glo 3D发光细胞活力测定试剂盒(Promega#G9683)。
·多模式酶标仪(EnVision 2104-10)。
6.2实验设计
细胞的平板接种和化合物处理分别显示在下表10(单一疗法)和表11(组合疗法)的平板图中。
表10.用于细胞活力测定(μM)的单一疗法平板图。
备注：
对照：溶剂对照，仅细胞，无药物。
空白：空白对照，仅细胞培养基，无细胞。
PBS：磷酸盐缓冲液。
表11.AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)细胞活性测定(μM)的组合疗法平板图。
6.3实验方法和程序
6.3.1细胞培养
将癌细胞系保持在37℃、空气中含5％CO2的气氛中如上表8所示的培养条件下。肿瘤细胞常规传代培养。收获在指数生长期生长的细胞并计数以进行平板接种。
6.3.2细胞平板接种
通过以下步骤进行细胞平板接种：
·通过用台盼蓝染色的血细胞计数器对细胞进行计数，然后将细胞浓度调节至适当密度(每个细胞系，5000个细胞/96-孔)。
·根据上表10和表11的平板图，将135μL细胞混悬剂接种到ULA平板中。将135μL测定培养基添加到空白孔中。
·平板接种后立即将ULA板在室温下以1000RPM离心10分钟。小心不要在此离心步骤后扰乱平板。
·将平板在37℃、5％CO2、95％空气和100％相对湿度下培育过夜。
6.3.3化合物贮备平板制备
如下制备化合物贮备平板(400×贮备板)：根据下表12和表13的平板图，在DMSO中将贮备溶液从最高浓度连续稀释至最低浓度。
表12.400×贮备的单一疗法平板布局(μM)。
表13.400x贮备的组合平板布局(μM)。
1 2 3 4 5 6 7
A 416 208 104 52 26 13 化合物71
B 560 280 140 70 35 17.5 AMG-510
6.3.4化合物平板(10×)制备和化合物处理(单一疗法)
用于单一疗法的化合物平板(10×)制备和化合物处理如下进行。
·10×浓缩化合物平板制备：将78μL测定培养基添加到V形底板的各孔中；然后将2μL各浓度的贮备化合物溶液从储备平板转移(400×储备)。将2μLDMSO添加到空白孔和对照孔中。上下吸取以混合均匀。该V形平板被指定为10X浓缩化合物平板。
·化合物处理：从培育箱中取出ULA平板，并将15μL含有10×所需最终浓度的测试化合物的新鲜培养基分别添加到细胞培养板中，如上表10所示。将15μLDMSO培养基添加到空白孔和对照孔中。最终DMSO浓度是0.25％。
·将测定平板放回培育箱中并培育120小时。
6.3.5化合物平板(20×)制备和化合物处理(组合疗法)
用于组合疗法的化合物平板(20×)制备和化合物处理如下进行。
·20×浓缩化合物平板制备：将76μL测定培养基添加到V形底板的各孔中；然后将4μL各浓度的贮备化合物溶液从储备平板转移(400×储备)。将4μLDMSO添加到空白孔和对照孔中。上下吸取以混合均匀。该V形平板被指定为20×浓缩化合物平板。
·化合物处理：从培育箱中取出ULA平板，并将7.5μL含有20×化合物工作溶液的测试化合物的新鲜培养基分别添加到细胞培养板中，如上表11所示。化合物的所需最终浓度为10×。将15μL DMSO培养基添加到空白孔和对照孔中。最终DMSO浓度是0.25％。
·将测定平板放回培育箱中培育120小时。
·每天视觉监测球状体直到终点收集。
6.3.6CellTiter-Glo发光细胞活力测定
按照以下制造商的说明进行ATP活力测定(CellTiter-Glo 3D，Promega#G9683)：
·解冻CellTiter-Glo缓冲液并在使用前平衡至室温。
·使用前将冻干的CellTiter-Glo底物平衡至室温。
·制备3D CellTiter-Glo工作流体。
·缓慢的涡流振荡使其完全溶解。
·取出细胞培养板，使其在室温下平衡30分钟。
·添加的CellTiter-Glo 3D试剂的体积等于每个孔中存在的细胞培养基的体积(75μL)。用铝箔覆盖细胞板，避免光照。
·振摇平板五分钟。
·通过小心地上下吸取10次来混合孔内容物。在继续之前，确保球状体完全解离。将裂解物转移到黑色孔平底板(#655090)中，并在室温下再培育25分钟。
·在EnVision 2104酶标仪上记录发光。
6.3.7数据分析
所测试的化合物的抑制率(IR)由以式确定：
IR(％)＝(1-(RLU化合物-RLU空白)/(RLU对照-RLU空白))*100％。
在Excel文件中计算不同剂量化合物的抑制率，然后绘制抑制曲线并评估相关参数，例如底部、顶部和IC50。数据由GraphPad Prism解释。使用CompuSyn软件计算组合指数。
6.4结果
每种单一疗法的抑制参数，包括最小值(％)、最大值(％)和IC50如下表14所示。在细胞活力测定中，化合物71、化合物33和AMG-510单一疗法在不同细胞系中的抑制增殖曲线如图6A和6B所示。化合物71与AMG-510组合在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)肿瘤细胞系中的抑制增殖作用如下表15和表16所示。化合物71与AMG-510组合在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)细胞系中的抑制增殖曲线如图7所示。
表14.细胞活力测定中的抑制参数(单一疗法)
表15.细胞活力测定中的抑制参数(组合疗法)
表16.细胞活性实验的组合指数参数
总之，通过细胞活力测定评估了化合物71、化合物33和AMG-510在MIA-PaCa-2和AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)胰腺癌系中的抗增殖作用。在两种细胞中，测试化合物(化合物71和化合物33)对细胞增殖显示良好的抑制作用并且具有药物浓度依赖性特征。在MIA-PaCa-2人胰腺癌细胞中，测试化合物(化合物71和化合物33)表现出与阳性化合物AMG-510相同的抗增殖作用；在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)细胞系中，测试化合物显示出与阳性化合物AMG-510相当的抑制作用。
通过细胞活力测定评估化合物71+AMG-510组合在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)胰腺癌细胞系中的组合抗增殖作用。结果显示，化合物71和AMG-510单独应用时的抑制作用与历史数据一致，并且两者的组合疗法对AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)细胞的增殖抑制作用具有药物浓度依赖性。同时，两种药物的组合比单一药物具有更好的抑制作用。其中，当与不同浓度的AMG-510组合时，化合物71通常具有协同作用(CI<0.9)或累加作用(0.9<CI<1.1)。
测试化合物(化合物71)和AMG-510的单一疗法抑制抗药性人胰腺癌细胞系AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)的细胞增殖。化合物71和AMG-510的组合疗法在抑制AMG-510抗性细胞系AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)细胞系的增殖中表现出抗肿瘤活性和协同作用。
测试化合物71、其它KRAS G12C抑制剂(例如，MRTX849)和化合物71+KRAS G12C抑制剂组合(例如，化合物71+MRTX849组合、化合物71+化合物33组合)在MIA-PaCa-2细胞系和AMG510-R-xMIA-PaCa-2细胞系中的体外(2D或3D培养)抗肿瘤作用。除了不同的测试化合物之外，通过与实施例6中描述的方法类似的步骤进行体外测定。
还测试化合物71、KRAS G12C抑制剂(例如AMG-510、MRTX849、化合物33)和化合物71+KRAS G12C抑制剂组合(例如化合物71+AMG-510组合、化合物71+MRTX849组合、化合物71+化合物33组合)在MIA-PaCa-2细胞系和AMG510-R-MIA-PaCa-2细胞系中的体内抗肿瘤作用。除了不同的细胞系和/或测试化合物之外，通过与实施例5.1中描述的方法类似的步骤进行体内测定。

Claims (56)

1.一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
2.一种在受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，所述受试者是对KRAS抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
3.一种在受试者中治疗、预防或改善与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的方法，所述受试者是对ERK抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，所述方法包括向所述受试者施用有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
4.一种改善先前接受过KRAS抑制剂治疗的受试者对与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的治疗应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
5.一种改善先前接受过ERK抑制剂治疗的受试者对与ERK和/或KRAS相关的疾病或病症的治疗应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症与增加的ERK和/或KRAS活性或水平和/或活化的MAPK通路相关。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病或病症是耐药性癌症。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病或病症是对KRAS抑制剂或ERK抑制剂的单一疗法难治的癌症。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病或病症是转移性癌症。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述癌症与KRAS突变相关(例如，KRAS突变的癌症)。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述KRAS突变选自KRASG12C/D/V、KRASG13C/D或KRASQ61L/H/R。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12C。
14.根据权利要求7至13中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胆管癌、肉瘤、血液癌、结肠直肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、MYH相关性息肉病或垂体腺瘤。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者被确定为对所述KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐具有原发性或获得性抗性。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者被确定为对所述ERK抑制剂或其药学上可接受的盐具有原发性或获得性抗性。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂是化疗剂、抗体或其抗原结合片段。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述KRAS抑制剂是小分子化合物。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂是KRASG12C抑制剂。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、D-1553、JDQ443、LY3499446、RG6330、ARS-3248、JAB-21822、BPI-421286、GH35、RMC-6291、MRTX1257、ARS-853、AU-8653、GF-105、AU-10458、LY3537982、WDB178、RM-007、LC-2、RM-018、ARS-1620、RM-032、BI1823911、APG-1842、JAB-21000、ATG-012和YL-15293。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述KRAS抑制剂是索托拉西布(AMG-510)或阿达格拉西布(MRTX849)。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
环A选自由以下组成的组：饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基和杂芳基；
L1是键、O、S或N(Ra)；
L2选自由以下组成的组：键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；
R1选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rb取代；
R2选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rc取代，
R3选自由以下组成的组：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、-NRdRe、-C(O)NRdRe、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rf取代；或
R4和R5、R4和R6、R4和R7与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；
W是饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被一个或多个Rg取代，
L3是键、烷基或-NRd-；
B是能够与KRASG12C突变蛋白第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分；
Ra独立地是氢或烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-NRdRe、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-NRdRe、-C(O)ORa、-C(O)N(Rd)(Re)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；
Rd和Re中的每一者独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；
每个Rf独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-NRcRd、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个Rg独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、-NRdRe、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基和饱和或部分不饱和的杂环基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRdRe、羧基、氨基甲酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基取代；
n是0、1、2、3或4。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述KRAS抑制剂具有选自由以下组成的组的式：
其中
J1是CH(R4)、NR4、SO2、P(O)CH3或不存在；
J2是CR5、N、SO2、P(O)CH3或不存在；
J3是CH(R6)、NR6、SO2、P(O)CH3或不存在；
J4是CR7、N、SO2、P(O)CH3或不存在；
J5是CH(R8)、NR8、SO2、P(O)CH3或不存在；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、-NRdRe、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个Rf取代；或
R2及R4、R5、R6、R7和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R3及R4、R5、R6和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R4及R6和R8中的任一者与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；或
R6和R8与其各自连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基、或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、-NRcRd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述KRAS抑制剂选自由以下组成的组：
以及
或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述KRAS抑制剂是或其药学上可接受的盐。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ERK抑制剂是化疗剂、抗体或其抗原结合片段。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述ERK抑制剂是小分子化合物。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ERK抑制剂是ERK1/2双重抑制剂。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ERK抑制剂是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐。
其中：
R9是氢、C1-3烷基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由C1-3烷基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由C1-3烷基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由卤素、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、C1-3烷基或氯。
30.根据权利要求29所述的方法，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基和-OCHF2组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中：
R9是氢、甲基或-CH2OMe；
R10是吡啶基，其任选地在1个环碳原子上被独立地选自由甲基、二氟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代；或R10是嘧啶基，其任选地在1个环碳原子上被三氟甲基取代；或R10是苯基，其任选地在1或2个环碳原子上被独立地选自由氟、氯、二氟甲基和甲氧基组成的组的取代基取代；以及
R11是氢、甲基或氯。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中R10是6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中R10是3，4-二氟苯基。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中所述ERK抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：
2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-(3-氯-4-氟苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-(3-氯苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-(3-(二氟甲基)苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3-氯苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，4-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-(二氟甲基)苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡比唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，5-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3-(二氟甲氧基)苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(S)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3-(二氟甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
(R)-7-(3，5-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；以及
(R)-7-(3-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮，或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮乙磺酸盐。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮乙磺酸盐的结晶形式。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮己二酸盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮己二酸盐的结晶形式。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述ERK抑制剂具有下式：
41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、和其药学上可接受的盐，并且所述ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮或其药学上可接受的盐。
42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、和其药学上可接受的盐，并且所述ERK抑制剂是
43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ERK抑制剂在所述KRAS抑制剂之前、之后、同时或以重叠方式施用。
44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ERK抑制剂和/或所述KRAS抑制剂经口服、皮下、腹膜内或静脉内施用。
45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用额外的治疗剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述额外的治疗剂是MEK抑制剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述MEK抑制剂选自由以下组成的组：比美替尼、考比替尼、瑞法替尼、司美替尼、曲美替尼、莫达美替尼、PD-325901、TAK-733、E6201、CI-1040、ATR-002、SHR7390、NFX-179、吡马西替布、VS-6766、瑞法替尼、HL-085、FCN-159、LNP3794、CS3006、AS703988、TQ-B3234和GDC-0623。
48.一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善癌症的方法，所述方法包括：(a)筛选所述受试者以评估所述受试者是否携带KRAS突变；和(b)如果所述受试者携带KRAS突变，则向所述受试者施用有效量的ERK抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述KRAS突变选自KRASG12C/D/V、KRASG13C/D或KRASQ61L/H/R。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12C。
51.一种药物组合物，所述药物组合物包含KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐和ERK抑制剂或其药学上可接受的盐。
52.一种制备根据权利要求51所述的药物组合物的方法，所述方法包括将KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐与ERK抑制剂或其药学上可接受的盐混合以形成药物组合物。
53.一种试剂盒，所述试剂盒包括(a)包含KRAS抑制剂或其药学上可接受的盐的第一组合物，和(b)包含ERK抑制剂或其药学上可接受的盐的第二组合物。
54.根据权利要求51所述的药物组合物或根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述KRAS抑制剂是KRASG12C抑制剂，和/或所述ERK抑制剂是ERK1/2双重抑制剂。
55.根据权利要求51所述的药物组合物或根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述KRAS抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、和其药学上可接受的盐，并且所述ERK抑制剂是(R)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-酮或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求51所述的药物组合物或根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述KRAS抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(AMG-510)、阿达格拉西布(MRTX849)、和其药学上可接受的盐，并且所述ERK抑制剂是
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