TW202317130A - Ｅｒｋ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於ERK抑制劑及KRAS抑制劑之組合以及其用途。

Description

ERK抑制劑及KRAS抑制劑之組合及其用途
本發明大體上係關於ERK抑制劑及KRAS抑制劑之組合以及其用途。
KRAS係最常見的突變致癌基因之一。對KRAS G12C突變具有選擇性的新型共價抑制劑，例如阿達格拉西布(Adagrasib，又稱為MRTX849)及索托拉西布(Sotorasib，又稱為AMG510、AMG-510)，為直接靶向KRAS提供了前所未有的機會。此等藥物在攜帶KRAS G12C突變之NSCLC及CRC患者中顯示出一定的反應率及疾病控制率。然而，此等患者的無進展生存期(PFS)相對較短，此可能因為此等患者對KRAS G12C抑制劑之獲得性抗性。據報導，野生型RAS之反饋再活化係對KRAS G12C抑制劑之適應性抗性的關鍵機制，且強調了垂直抑制策略增強KRAS G12C抑制劑之臨床功效的潛在重要性( Clin Cancer Res.2020年4月1日;26(7):1633-1643)。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路RAS-MEK1/2-ERK1/2係細胞增殖、生存及分化的關鍵調節劑，且該通路之改變存在於幾乎所有譜系之癌症中。MAPK通路的再活化導致對KRAS G12C抑制劑(例如阿達格拉西布及索托拉西布)的抗性(圖1； Clin Cancer Res.2020年4月1日;26(7):1538-1540； Cancer Discov2021, 11:1-8)。KRAS G12C抑制劑及MEK抑制劑之組合顯示增強的抗腫瘤作用及通路抑制( Clin Cancer Res.2020年4月1日;26(7):1538-1540)。KRAS G12C抑制劑及MEK抑制劑之組合正在臨床試驗中進行評估(美國臨床試驗資料庫標識號(ClinicalTrials.gov Identifier)：NCT04185883)。ERK1/2作為MAPK通路上最下游之信號傳導節點，在信號傳導級聯中起關鍵作用且有助於癌細胞生存、增殖及抗藥性( Bioorg Med Chem Lett.2015年1月15日;25(2):192-7)。然而，尚未報導或研究ERK抑制劑(例如ERK1/2抑制劑)及KRAS抑制劑(例如KRAS G12C抑制劑)的組合。
在一個態樣中，本發明提供一種治療、預防或改善有需要之受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該方法包含向受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、預防或改善受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該受試者係對KRAS抑制劑治療而復發或有抗性的受試者，該方法包含向受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、預防或改善受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該受試者係對ERK抑制劑治療而復發或有抗性的受試者，該方法包含向受試者投與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在另一態樣中，本發明提供一種改善先前接受過KRAS抑制劑治療之受試者對與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症之治療反應的方法，該方法包含向受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在另一態樣中，本發明提供一種改善先前接受過ERK抑制劑治療之受試者對與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症之治療反應的方法，該方法包含向受試者投與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、預防或改善有需要之受試者之癌症的方法，該方法包含：(a)篩選受試者以評估受試者是否攜帶KRAS突變；且(b)若受試者攜帶KRAS突變，則向受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種製備本文所揭示之醫藥組合物的方法，該方法包含將KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽混合以形成醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，該套組包含：(a)包含KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的第一組合物，及(b)包含ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的第二組合物。
本發明的以下描述僅旨在說明本發明之各種實施例。因此，所論述之具體修改不應被解釋為對本發明範圍的限制。熟習此項技術者顯而易見的是，在不脫離本發明之範圍的情況下，可以進行各種等效、改變及修改，且應當理解，此類等效實施例將被包括在本文中。本文引用的所有參考文獻，包括出版物、專利及專利申請以引用的方式整體併入本文。 I. 定義
在本發明通篇，冠詞「一(a/an)」及「該」在本文中用於指該冠詞之語法對象中的一個(一種)或多於一個(一種)(亦即，至少一個)。舉例而言，「一種化合物(a compound)」意指一種化合物或多於一種化合物。
如本文所用，術語「及/或」表示一或多種所述情況可單獨發生或與至少一種所述情況組合出現，直至與所有所述情況組合發生。
本文所用的術語「胺基酸」係指含有胺基(-NH 2)及羧基(-COOH)官能基以及各胺基酸特有之側鏈的有機化合物。胺基酸之名稱在本發明中以標準單字母或三字母代碼表示，其概述如下。
名稱 三字母代碼 單字母代碼
丙胺酸 Ala A
精胺酸 Arg R
天冬醯胺 Asn N
天冬胺酸 Asp D
半胱胺酸 Cys C
麩胺酸 Glu E
麩醯胺酸 Gln Q
甘胺酸 Gly G
組胺酸 His H
異白胺酸 Ile I
白胺酸 Leu L
離胺酸 Lys K
甲硫胺酸 Met M
苯丙胺酸 Phe F
脯胺酸 Pro P
絲胺酸 Ser S
蘇胺酸 Thr T
色胺酸 Trp W
酪胺酸 Tyr Y
纈胺酸 Val V
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用，意思指胺基酸殘基之聚合物。此等術語亦適用於一或多個胺基酸殘基係相應天然存在之胺基酸之人工化學模擬物的胺基酸聚合物，且適用於天然存在之胺基酸聚合物及非天然存在之胺基酸聚合物。
下文更詳細地描述具體官能基及化學術語的定義。出於本發明之目的，化學元素係根據Periodic Table of the Elements, CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來標識，且具體官能基大體上如本文所述來定義。另外地，有機化學的一般原理以及具體官能部分及反應性描述於Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 第2版, University Science Books, Sausalito, 2006；Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007；Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第3版, VCH Publishers, Inc., New York, 2018；Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第4版, Cambridge University Press, Cambridge, 2004；其各自之完整內容以引用的方式併入本文。
在本發明各處，描述連接取代基。具體言之，各連接取代基意欲包括連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR'R'')-包括-NR(CR'R'')-及-(CR'R'')NR-。當結構明確需要連接基團的情況下，針對該基團列出的馬庫什變數(Markush variable)應理解為連接基團。舉例而言，若該結構需要連接基團且關於該變數之馬庫什群組定義列出「烷基」，則應理解「烷基」表示連接伸烷基(linking alkylene group)。
當與取代基之鍵顯示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則此類取代基可鍵合至環中的任何原子。當列出取代基而未指明使此類取代基與給定式之化合物之其餘部分鍵合的原子時，則此類取代基可經由此類式中之任何原子鍵合。取代基及/或變數的組合係允許的，但前提是此類組合產生穩定的化合物。
當任何變數(例如R i)在化合物之任何組成或式中出現多於一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他各次出現時的定義。因此，例如，若顯示一個基團經0至2個R i部分取代，則該基團可視情況經至多兩個R i部分取代，且R i在每次出現時獨立地選自R i之定義。此外，取代基及/或變數的組合係允許的，但前提是此類組合產生穩定的化合物。
如本文所用，術語「C i-j」表示碳原子數的範圍，其中i及j係整數，且碳原子數之範圍包括端點(亦即，i及j)及其間的每個整數點，且其中j大於i。舉例而言，C 1-6表示1至6個碳原子的範圍，包括1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子及6個碳原子。在一些實施例中，術語「C 1-12」表示1至12個，特別是1至10個，特別是1至8個，特別是1至6個，特別是1至5個，特別是1至4個，特別是1至3個或特別是1至2個碳原子。
本文所用的術語「醯基」係指-C(=O)-R，其中R係取代基，諸如氫、烷基、環烷基、芳基或雜環基，其中烷基、環烷基、芳基及雜環基如本文所定義。
如本文所用，術語「烷基」，無論是作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指飽和直鏈或支鏈烴基，其可視情況獨立地經一或多個下文所述之取代基取代。術語「C i-j烷基」係指具有i至j個碳原子的烷基。在一些實施例中，烷基基團含有1至10個碳原子。在一些實施例中，烷基基團含有1至9個碳原子。在一些實施例中，烷基基團含有1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。「C 1-10烷基」之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。「C 1-6烷基」之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基及類似基團。
如本文所用，術語「烯基」，無論是作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，其可視情況獨立地經本文所述之一或多個取代基取代，且包括具有「順式( cis)」及「反式( trans)」定向，或「E」及「Z」定向的基團。在一些實施例中，烯基基團含有2至12個碳原子。在一些實施例中，烯基基團含有2至11個碳原子。在一些實施例中，烯基基團含有2至11個碳原子、2至10個碳原子、2至9個碳原子、2至8個碳原子、2至7個碳原子、2至6個碳原子、2至5個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子，且在一些實施例中，烯基基團含有2個碳原子。烯基基團之實例包括但不限於乙烯基(ethylenyl或vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2丁烯-1-基、5-己烯基及類似基團。
如本文所用，術語「炔基」，無論是作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指具有至少一個碳-碳參鍵的直鏈或支鏈烴基，其可視情況獨立地經本文所述之一或多個取代基取代。在一些實施例中，炔基基團含有2至12個碳原子。在一些實施例中，炔基基團含有2至11個碳原子。在一些實施例中，炔基基團含有2到11個碳原子、2至10個碳原子、2至9個碳原子、2至8個碳原子、2至7個碳原子、2至6個碳原子、2至5個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子，且在一些實施例中，炔基基團含有2個碳原子。炔基基團之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及類似基團。
如本文所用，術語「烷氧基」，無論是作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指經由氧原子連接至母體分子的如先前所定義之烷基基團。術語「C i-j烷氧基」意指烷氧基基團之烷基部分具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷氧基基團含有1至10個碳原子。在一些實施例中，烷氧基基團含有1至9個碳原子。在一些實施例中，烷氧基基團含有1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。「C 1-6烷氧基」之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基、新戊氧基、正己氧基及類似基團。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」係指式-R''OR'的基團，其中R'及R''獨立地為如上文所定義的烷基。
如本文所用，術語「胺基」係指-NH 2基團。胺基基團亦可經一或多個基團(例如烷基、芳基、羰基或其他胺基基團)取代。
如本文所用，術語「芳基」，無論是作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指具有總共5至20個環成員的單環及多環系統，其中該系統中之至少一個環係芳香環，且其中該系統中之每個環含有3至12個環成員。「芳基」之實例包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，其可帶有一或多個取代基。本文所用之術語「芳基」的範圍內還包括芳香環與一或多個額外環稠合之基團。在多環系統的情況下，僅一個環需要為芳香環(例如2,3-二氫吲哚)，不過，所有的環均可為芳香環(例如喹啉)。第二環亦可以為稠合環或橋連環。多環芳基之實例包括但不限於苯并呋喃基、二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基，及類似基團。芳基基團可以在一或多個環位置經如上所述之取代基取代。
如本文所用，術語「胺基甲醯基」係指-C(O)NH 2。
如本文所用，術語「羧基」係指-COOH。
如本文所用，術語「環烷基」，無論是作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指單價非芳香性、飽和或部分不飽和之單環及多環系統，其中所有環原子均為碳且其含有至少三個成環碳原子。在一些實施例中，環烷基可含有3至12個成環碳原子、3至10個成環碳原子、3至9個成環碳原子、3至8個成環碳原子、3至7個成環碳原子、3至6個成環碳原子、3至5個成環碳原子、4至12個成環碳原子、4至10個成環碳原子、4至9個成環碳原子、4至8個成環碳原子、4至7個成環碳原子、4至6個成環碳原子、4至5個成環碳原子。環烷基基團可為飽和或部分不飽和的。環烷基基團可以經取代。在一些實施例中，環烷基基團可為飽和環狀烷基基團。在一些實施例中，環烷基基團可為在其環系統中含有至少一個雙鍵或參鍵的部分不飽和之環狀烷基基團。在一些實施例中，環烷基基團可為單環或多環的。單環環烷基基團之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。多環環烷基基團之實例包括但不限於金剛烷基、降𦯉基、茀基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基、雙環[1,1,1]戊烯基、雙環[2,2,1]庚烯基及類似基團。
如本文所用，術語「環烷基烷基」係指式-R'R''的基團，其中R'係如上文所定義的烷基，且R''係如上文所定義的環烷基。
如本文所用，術語「氰基」係指-CN。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指選自氟(或氟基)、氯(或氯基)、溴(或溴基)及碘(或碘基)的原子。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經如上定義之一或多個鹵素取代的如上定義之烷基。鹵代烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
如本文所用，術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級銨化形式(包括N-氧化物)。
如本文所用，術語「雜芳基」，無論是作為另一術語之一部分抑或獨立地使用，係指除碳原子外還具有一或多個雜原子的芳基基團。雜芳基基團可為單環的。單環雜芳基之實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲𠯤基、嘌呤基、㖠啶基、苯并呋喃基及喋啶基。雜芳基基團還包括多環基團，其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合，其中連接基團或點位於雜芳環上。多環雜芳基之實例包括但不限於吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、㖕啉基、酞𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、吩㗁 𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及類似基團。
如本文所用，術語「雜環基」係指飽和或部分不飽和之碳環基基團，其中一或多個環原子係獨立地選自氧、硫、氮、磷及類似原子之雜原子，剩餘環原子係碳，其中一或多個環原子可視情況獨立地經一或多個取代基取代。在一些實施例中，雜環基係飽和雜環基。在一些實施例中，雜環基係在其環系統中具有一或多個雙鍵的部分不飽和之雜環基。在一些實施例中，雜環基可以含有碳、氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。「雜環基」還包括雜環基基團與飽和、部分不飽和或完全不飽和(亦即，芳香性)的碳環或雜環稠合的基團。在可能的情況下，雜環基基團可為碳連接的或氮連接的。在一些實施例中，雜環係碳連接的。在一些實施例中，雜環係氮連接的。舉例而言，衍生自吡咯之基團可為吡咯-1-基(氮連接的)或吡咯-3-基(碳連接的)。另外，衍生自咪唑之基團可為咪唑-1-基(氮連接的)或咪唑-3-基(碳連接的)。
在一些實施例中，術語「3員至12員雜環基」係指具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和或部分不飽和之單環或多環雜環系統。稠合環、螺環及橋連環系統亦包括在該定義的範圍內。單環雜環基之實例包括但不限於氧雜環丁烷基、1,1-二側氧基硫雜環丁烷基吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、哌啶基、哌𠯤基、哌啶基、𠰌啉基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、吡啶酮基、嘧啶并基、吡𠯤酮基、嘧啶酮基、嗒𠯤酮基、吡咯啶基、三𠯤酮基及類似基團。稠合雜環基之實例包括但不限於苯基稠合環或吡啶基稠合環，諸如喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹喏啉基、喹𠯤基、喹唑啉基、氮雜吲哚𠯤基、喋啶基、𠳭烯基、異𠳭烯基、吲哚基、異吲哚基、吲哚𠯤基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、啡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基及類似基團。螺雜環基之實例包括但不限於螺哌喃基、螺㗁 𠯤基及類似基團。橋連雜環基之實例包括但不限於𠰌啉基、六亞甲基四胺基、3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)及類似基團。
如本文所用，術語「羥基」係指-OH。
如本文所用，術語「側氧基」係指=O取代基。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵的基團。術語「部分不飽和」旨在涵蓋具有多個不飽和位點的環，但不意圖包括芳香性(亦即，完全不飽和)之部分。
如本文所用，術語「經取代」，無論前面是否有術語「視情況」，意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基取代。應當理解，「取代」或「經…取代」包括隱含的條件，即此類取代與經取代原子之允許化合價一致，且該取代產生穩定的或化學上可行的化合物，例如，其不會自發地經歷例如重排、環化、消除等轉化。除非另有說明，「視情況經取代」之基團可以在該基團的每個可取代之位置具有適合的取代基，且當任何給定結構中的多於一個位置可以經多於一個選自特定群組之取代基取代時，該取代基在每個位置可為相同的或不同的。熟習此項技術者應理解，若適當，則取代基本身可以經取代。除非特別說明為「未經取代的」，否則本文提及的化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代的及未經取代的變體。 II. 治療方法
本發明人出乎意料地發現，ERK抑制劑(例如ERK1/2雙重抑制劑)可與KRAS抑制劑(例如KRAS G12C抑制劑)產生協同作用，從而改善或增強KRAS抑制劑之治療效果，及/或降低、延遲或預防對KRAS抑制劑的抗性。實際上，本發明人證明，ERK抑制劑及KRAS抑制劑(例如KRAS G12C抑制劑)之組合展現出超過用各自單藥療法觀察到的協同抗腫瘤作用，例如在抑制腫瘤生長方面。
在一個態樣中，本發明提供一種治療、預防或改善有需要之受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該方法包含向受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、預防或改善受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該受試者係對KRAS抑制劑治療而復發或有抗性的受試者，該方法包含向受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、預防或改善受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該受試者係對ERK抑制劑治療而復發或有抗性的受試者，該方法包含向受試者投與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在另一態樣中，本發明提供一種改善先前接受過KRAS抑制劑治療之受試者對與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症之治療反應的方法，該方法包含向受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在另一態樣中，本發明提供一種改善先前接受過ERK抑制劑治療之受試者對與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症之治療反應的方法，該方法包含向受試者投與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、預防或改善有需要之受試者之癌症的方法，該方法包寒：(a)篩選受試者以評估受試者是否攜帶KRAS突變；且(b)若受試者攜帶KRAS突變，則向該受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。 1. 適應症
如本文所用，關於疾病、病症或病狀，術語「治療(treat/treating/treatment)」係指消除、減少或改善疾病、病症或病狀及/或與其相關之症狀。舉例而言，「癌症之治療」包括治療、抑制癌症、降低其嚴重程度、降低其風險或抑制其轉移。儘管不排除，但疾病、病症或病狀之治療不要求完全消除與其相關之疾病、病症、病狀或症狀。如本文所用，術語「治療」可包括「預防性治療」，意思指在未患疾病但有風險、或者易再發疾病、病症或病狀、或有風險或易復發疾病、病症或病狀的受試者中降低疾病、病症或病狀復發的可能性，或降低先前已控制之疾病、病症或病狀復發的可能性。在本發明的含義內，「治療」亦包括預防復發或預防階段，以及治療急性或慢性徵象、症狀及/或功能障礙。治療可以靶向症狀，例如抑制症狀。其可以在短時間內、中等時間內起作用，或者可為長期治療，例如在維持療法的情況下。
在某些實施例中，若受試者顯示以下中之一或多者，則根據本發明之方法成功地「治療」受試者的癌症：癌細胞數量減少或完全不存在；減小腫瘤負荷；抑制或不存在癌細胞浸潤至外周器官中，包括例如癌症擴散至軟組織及骨中；抑制或不存在腫瘤轉移；抑制或不存在腫瘤生長；緩解與特定癌症相關之一或多種症狀；降低發病率及死亡率；提高生活品質；降低腫瘤之致瘤性、致瘤頻率或致瘤能力；減少腫瘤中癌症幹細胞之數量或頻率；致瘤細胞分化成非致瘤狀態；增加無進展生存期(PFS)、無病生存期(DFS)或總體生存期(OS)、完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、減少疾病進展(PD)、減少腫瘤進展時間(TTP)，或其任何組合。
如本文所用，術語「與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症」係指由ERK及/或KRAS之異常活性或含量(例如ERK及KRAS之活性或含量增加)引起、介導及/或伴隨的疾病或病症。
如本文所用，術語「ERK」廣泛涵蓋細胞外信號調節激酶(ERK)蛋白質、肽或多肽，及ERK聚核苷酸，例如編碼ERK蛋白、肽或多肽之DNA或RNA序列，例如ERK GenBank登錄號NM_002745.5、NM_138957.3、NM_001040056.3、NM_001109891.2，NM_002746.3、NP_001035145.1、NP_002736.3、NP_620407.1、NP_001103361.1、NP_002737.2的序列。本文所用的術語「ERK」進一步涵蓋其他ERK編碼序列，諸如其他ERK同功型、突變ERK基因、ERK基因之剪接變異體及ERK基因多態性，以及由此類ERK編碼序列編碼之ERK蛋白、肽或多肽。通常，ERK包括ERK1 (又稱為促分裂原活化蛋白激酶3，MAPK3)及ERK2 (又稱為促分裂原活化蛋白激酶1，MAPK1)。
類似地，如本文所用的術語「KRAS」廣泛涵蓋KRAS蛋白、肽或多肽，及KRAS聚核苷酸，例如編碼KRAS蛋白、肽或多肽的DNA或RNA序列，例如KRAS GenBank登記號NM_033360.4、NM_004985.5、NM_001369786.1、NM_001369787.1、NP_001356715.1、NP_203524.1、NP_001356716.1及NP_004976.2的序列。本文所用的術語「KRAS」進一步涵蓋其他KRAS編碼序列，例如其他KRAS同功型、突變KRAS基因、KRAS基因之剪接變異體及KRAS基因多態性，以及由此類KRAS編碼序列編碼之KRAS蛋白、肽或多肽。
如本文所用，術語「有需要之受試者」係患有或疑似患有與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症(例如癌症)的受試者，或相對於大多數群體具有增加的發展與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症(例如癌症)之風險的受試者。在癌症的情況下，有需要之受試者可能患有癌前病狀。「受試者」可為人類及非人類動物。非人動物包括所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，例如非人類靈長類動物、小鼠、大鼠、貓、兔、羊、狗、牛、雞、兩棲動物及爬行動物。除非另有說明，術語「患者」、「個體」或「受試者」在本文中可互換使用。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指當通過本發明之方法投與時足以將活性成分有效遞送至有需要之個體以治療目標病狀的活性成分之量。在癌症或其他增殖性病症的情況下，治療有效量之藥劑可減少不合需要的細胞增殖；減少癌細胞的數量；減小腫瘤大小；抑制癌細胞浸潤至周圍器官；抑制腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；抑制靶向細胞中ERK及/或KRAS的活性/含量；及/或在一定程度上減輕一或多種與癌症相關的症狀。
如本文所用，術語「KRAS抑制劑」係指能夠下調、減少、消除、抑制或降低KRAS基因表現或者下調、減少、消除、抑制或降低KRAS蛋白、肽或多肽之活性及/或含量的藥劑。本發明之實例包括KRAS抑制劑，其抑制或降低KRAS蛋白表現、KRAS蛋白之量或KRAS轉譯水平、KRAS轉錄物之量或KRAS轉錄水平、KRAS蛋白或KRAS轉錄物之穩定性、KRAS蛋白或KRAS轉錄物之半衰期；防止KRAS蛋白或轉錄物之適當定位；降低或抑制KRAS多肽之可用性；降低或抑制KRAS活性；減少或抑制KRAS；結合KRAS蛋白，或者抑制或減少KRAS的轉譯後修飾，包括其磷酸化。本發明之KRAS抑制劑將在下文 第 II.2 節 KRAS 抑制劑中詳細描述。
如本文所用，術語「ERK抑制劑」係指能夠下調、減少、消除、抑制或降低ERK基因表現或者下調、減少、消除、抑制或降低ERK蛋白、肽或多肽之活性及/或含量的藥劑。ERK抑制劑可抑制ERK激酶家族之一個成員、幾個成員或所有成員。本發明之實例包括ERK抑制劑，其抑制或降低ERK蛋白表現、ERK蛋白之量或ERK轉譯水平、ERK轉錄物的量或ERK轉錄水平、ERK蛋白或ERK轉錄物的穩定性、ERK蛋白或ERK轉錄物之半衰期；防止ERK蛋白或轉錄物之適當定位；降低或抑制ERK多肽的可用性；降低或抑制ERK活性；減少或抑制ERK；結合ERK蛋白；或者抑制或減少ERK的轉譯後修飾，包括其磷酸化。本發明之ERK抑制劑將在下文 第 II.3 節 ERK 抑制劑中詳細描述。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指物質或組合物在化學上及/或毒理學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療之受試者相容。
如本文所用，除非另外指明，術語「醫藥學上可接受之鹽」包括保留特定化合物之游離酸及鹼的生物有效性且並非在生物學上或其他方面不合需要的鹽。考慮的醫藥學上可接受之鹽形式包括但不限於單鹽、雙鹽、三鹽、四鹽等。醫藥學上可接受之鹽在其投與之量及濃度下係無毒的。此類鹽之製備可藉由改變化合物之物理特性而不阻止其發揮其生理作用來促進藥理用途。物理性質之有用改變包括降低熔點以促進經黏膜投與及增加溶解度以促進投與更高濃度的藥物。
醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，例如含有硫酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽及奎尼酸鹽之酸加成鹽。醫藥學上可接受之鹽可由酸，諸如鹽酸、馬來酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、富馬酸及奎尼酸獲得。
當存在酸性官能基，諸如羧基或酚羥基時，醫藥學上可接受之鹽還包括鹼加成鹽，諸如含有苄星(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、三級丁胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普魯卡因(procaine)、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺及鋅之鹼加成鹽。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第2卷, 第1457頁, 1995; 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」, Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002。此類鹽可以使用適當的相應鹼製備。
醫藥學上可接受之鹽可以藉由標準技術製備。舉例而言，化合物之游離鹼形式可以溶解在合適的溶劑中，諸如含有合適酸之水溶液或醇水溶液，且接著藉由蒸發溶液進行分離。因此，若特定化合物為鹼，則所需的醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用的任何適合方法製備，諸如用以下處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或有機酸，諸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸；哌喃糖苷酸，諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羥基酸，諸如檸檬酸或酒石酸；胺基酸，諸如天冬胺酸或麩胺酸；芳香酸，諸如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，諸如對甲苯磺酸或乙磺酸或類似酸。
類似地，若特定化合物為酸，則所需的醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合方法製備，例如用以下處理游離酸：無機鹼或有機鹼，諸如胺(一級胺、二級胺或三級胺)；鹼金屬氫氧化物；或鹼土金屬氫氧化物，或類似鹼。適合鹽的說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺，以及環胺(諸如羥乙基吡咯啶、哌啶、𠰌啉或哌𠯤)的有機鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰的無機鹽。
與一或多種其他藥劑「組合」投與包括以任何順序同時(並行)及連續投與。組合療法可以提供「協同」作用或證明具有「協同的」作用。
如本文所用的術語「協同(synergize/synergy)」、「協同的」或「協同地」係指兩種或更多種藥劑提供大於當單獨投與時兩種或更多種藥劑的效果之和的效果。舉例而言，ERK抑制劑及KRAS抑制劑之組合的協同作用意指ERK抑制劑及KRAS抑制劑之組合的作用大於單獨投與時ERK抑制劑及KRAS抑制劑之作用的總和。
當藥劑為以下時，可獲得協同作用：(1)在組合的單位劑量調配物中共同調配及同時投與或遞送；(2)作為單獨的調配物連續地、交替地或並行地遞送；或(3)藉由一些其他方案獲得。當以交替療法遞送時，按順序投與或遞送藥劑，例如藉由分開的注射器分別注射時可以獲得協同作用。
兩種或更多種藥劑之協同作用可以藉由此項技術中各種公知的模型來分析，例如(1)如Prichard和C Shipman Jr., A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions. Antiviral Res.Oct-Nov 1990;14(4-5):181-205)中所描述的Bliss模型；(2)如Lehar J, Krueger AS, Avery W等人 ,Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat Biotechnol27(7):659-66, 2009；Rickles RJ, Tam WF, Giordano TP,3rd等人 ,Adenosine A2A and beta-2 adrenergic receptor agonists: Novel selective and synergistic multiple myeloma targets discovered through systematic combination screening. Mol Cancer Ther11(7):1432-42, 2012)中所描述的Loewe劑量加和模型。(3)如Greco, W R, Park, H S, Rustum, Y M, 1990 , Cancer Res.50: 5318-5327中所描述的Greco協同模型。(4)如Ting-Chao Chou, Cancer Res; 70(2), 2010年1月15日中所述的Chou-Talalay方法模型。
如本文所用，術語「復發」係指疾病或病症(例如癌症)已經治療及改善但疾病或病症(例如癌症)重新出現的受試者。除非另有說明，復發狀態係指正在恢復或恢復到先前治療之前之疾病的過程。舉例而言，「KRAS抑制劑治療後復發」的受試者意指患者之疾病或病症在接受KRAS抑制劑治療後已經治療及改善，但之後重新出現。
對KRAS抑制劑或ERK抑制劑的治療「有抗性」係指正在接受KRAS抑制劑或ERK抑制劑治療之受試者對該治療沒有反應或反應不良，且因此受試者之疾病、病症或病狀未經治療。如本文所用的術語「抗性(resistant/resistance)」係指對治療劑(諸如KRAS抑制劑或ERK抑制劑)難治或無反應。可以藉由現有技術中已知之方法確定受試者對治療的反應。
片語「改善治療反應」可包括例如延緩疾病進展或者減少或抑制癌症復發。
如本文所用，「延緩疾病進展」意指推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定及/或推遲疾病(諸如癌症)的發展。取決於疾病史及/或正在接受治療的個體，此延緩可能具有不同的時間長度這。如熟習此項技術者顯而易見的，充分或顯著的延緩實際上可涵蓋預防，因為個體不會患上疾病。舉例而言，可延緩晚期癌症，例如轉移的發展。
如本文所用，「減少或抑制癌症復發」意指減少或抑制腫瘤或者癌症復發或者腫瘤或癌症進展。如本文所揭示的，癌症復發及/或癌症進展包括但不限於癌症轉移。
在一些實施例中，疾病或病症與增加之ERK及/或KRAS活性或含量及/或活化之MAPK通路相關。
如本文所用，術語ERK及/或KRAS的「增加之活性或含量」係指與ERK及/或KRAS之參考活性或含量相比，ERK及/或KRAS之活性或含量總體增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、150%、200%或更多。
ERK及/或KRAS之參考活性或含量可以來源於一或多種參考樣品，其中參考活性或含量係自與測試感興趣樣品之實驗平行進行的實驗獲得的。或者，可以在資料庫獲得參考活性或含量，該資料庫包括來自一或多個參考樣品或疾病參考樣品之資料、標準或含量的集合。在一些實施例中，此類收集之資料、標準或含量經正規化，使其可用於與來自一或多個樣品之資料相比較。「正規化(Normalize/normalization)」係將量測原始資料轉換成可直接與其他如此正規化之資料相比較之資料的程序。正規化用於克服由可能隨不同分析而變化的因素引起的測定特定誤差，例如上樣量的變化、結合效率、偵測靈敏度及其他各種誤差。在一些實施例中，可自健康群體獲得ERK及/或KRAS的參考活性或含量。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路係調節包括增殖、分化、凋亡及應激反應在內之多種細胞過程的關鍵信號傳導通路。MAPK通路包括三種主要激酶，MAPK激酶激酶、MAPK激酶及MAPK，其將下游蛋白活化及磷酸化。許多疾病可能與活化之MAPK通路相關聯。
在一些實施例中，疾病或病症係癌症。術語「癌症」及「腫瘤」在本文中可互換使用，且係指細胞展現出相對異常的、不受控制的及/或自主的生長，使其展示異常升高之增殖速率及/或以細胞增殖控制之顯著喪失為特徵之異常生長表型的疾病、病症或病狀。在一些實施例中，由於致癌基因之表現及活性或諸如視網膜母細胞瘤蛋白(Rb)之類腫瘤抑制基因之缺陷性表現及/或活性，此類細胞部分或全部展現出此類特徵。癌細胞通常以腫瘤的形式存在，但此類細胞可單獨存在於動物體內，或者可為非致瘤性癌細胞，例如白血病細胞。如本文所用，術語「癌症」包括惡變前癌症及惡性癌症。
在一些實施例中，疾病或病症係耐藥性癌症。如本文所用的「耐藥」係指治療劑例如KRAS抑制劑、ERK抑制劑等難治的或對其無反應的。舉例而言，儘管用治療劑(例如KRAS抑制劑、ERK抑制劑等)治療，但腫瘤細胞的數目仍然增加。
在一些實施例中，疾病或病症係KRAS抑制劑或ERK抑制劑之單藥療法難治的癌症。
術語「難治的」可指已證明治療(例如化療藥物、生物藥劑及/或放射療法)無效的癌症。難治的癌症腫瘤可能縮小，但未達到確定治療有效的程度。反之，腫瘤通常會保持與治療前相同的大小(疾病穩定)或繼續生長(疾病進展)。
如本文所用，術語「單藥療法」係指個別地(本文又稱為單獨)使用一種藥劑(例如呈單一化合物或藥劑形式)，例如不使用第二活性成分來治療相同的適應症，例如癌症。舉例而言，ERK抑制劑單藥療法意指單獨使用ERK抑制劑(例如化合物71)而不使用KRAS抑制劑來治療疾病或病症。為清楚起見，ERK抑制劑單藥療法可涵蓋使用一或多種ERK抑制劑治療疾病或病症(例如癌症)，而無需另一活性成分靶向除ERK以外的另一目標。
在一些實施例中，疾病或病症係轉移性癌症。如本文所用，術語「轉移性癌症」係指癌細胞自受試者之一個器官或部分擴散至與癌症最初起源之原始器官或部分不相鄰之另一個器官或部分的癌症。
在一些實施例中，癌症與KRAS突變相關。舉例而言，癌症的特徵在於表現突變的KRAS。在另一實施例中，癌症係KRAS突變型癌症。
術語「KRAS突變型癌症」係熟習此項技術者公知的。Prior等人報導了癌症中RAS突變之綜合概述，包括KRAS突變(Prior等人, (2012) Cancer Res; 2457 - 67)。在大多數情況下，KRAS突變細胞由於在密碼子12、13及61處經突變活化而促進腫瘤發生。在RAS同功型中總共有44個單獨的點突變已經表徵，其中99.2%在密碼子12、13及61上。正常KRAS基因的蛋白質產物在正常組織信號傳導中發揮重要功能，且KRAS基因的突變係許多癌症發展中的重要步驟。
在一些實施例中，KRAS突變包含在選自由密碼子12、13及61組成之群之密碼子處的一或多個突變。野生型KRAS的序列係此項技術中已知的，例如，NCBI登錄號NM_033360.4、NM_004985.5、NM_001369786.1、NM_001369787.1、NP_001356715.1、NP_203524.1、NP_001356716.1及NP_004976.2.，其以引用之方式併入本發明。
在一些實施例中，KRAS突變包含密碼子12處的突變。在一些實施例中，KRAS突變包含密碼子13處的突變。在一些實施例中，KRAS突變包含密碼子61處的突變。
如本文所用，如本文所用的關於胺基酸殘基之術語「突變(mutation)」或「經突變(mutated)」係指胺基酸殘基的取代、置換、插入、添加或修飾。本文所用的關於胺基酸殘基之術語「取代」或「經取代」係指在肽、多肽或蛋白質中之胺基酸殘基Z (亦即，置換後的胺基酸殘基「Z」)置換p位的胺基酸殘基X (亦即，置換前的胺基酸殘基「X」)，且用XpZ表示。舉例而言，G12C表示野生型蛋白質之密碼子12處的原始天然甘胺酸殘基(G)經半胱胺酸殘基(C)取代。因此，KRAS G12C表示野生型KRAS之密碼子12處的原始天然甘胺酸殘基經半胱胺酸殘基取代。
在一些實施例中，KRAS突變係選自由G12、G13及Q61組成之群。在一些實施例中，KRAS突變係選自KRAS G12C/D/V、KRAS G13C/D或KRAS Q61L/H/R，其意指KRAS突變係選自由KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61L、KRAS Q61H及KRAS Q61R突變組成之群。在一些實施例中，KRAS突變係KRAS G12C/D/V，其意指KRAS突變係選自由KRAS G12C、KRAS G12D及KRAS G12V突變組成之群。在一些實施例中，KRAS突變包含或係KRAS G12C。
在某些實施例中，患者被診斷為表現突變的KRAS。患者係藉由此項技術中熟知之方法進行診斷，例如藉由基於雜交之方法，使用特異性區分突變型KRAS與野生型KRAS之核酸探針、藉由基於核酸擴增之方法、藉由使用特異性區分突變型KRAS與野生型KRAS之抗體的偵測方法，及藉由用於KRAS突變之市售套組(例如cobas ®KRAS突變測試(Roche Molecular Systems, Inc.)、therascreen ®KRAS RGQ PCR Kit (Qiagen Manchester, Ltd.)、Guardant360® CDx (Guardant Health, Inc.))及類似方法。
在本發明中令人驚訝地發現，本文提供的ERK抑制劑及KRAS抑制劑之組合可用於治療具有KRAS突變的癌症，包括但不限於具有上述KRAS突變(例如KRAS G12C突變)之癌症。在一些實施例中，ERK抑制劑係化合物71。在一些實施例中，KRAS抑制劑係AMG-510、MRTX849或化合物33。在一些實施例中，ERK抑制劑係化合物71，且KRAS抑制劑係AMG-510。在一些實施例中，ERK抑制劑係化合物71，且KRAS抑制劑係MRTX849。在一些實施例中，ERK抑制劑係化合物71，且KRAS抑制劑係化合物33。不受任何理論束縛，但據信相對較高濃度之ERK抑制劑(例如化合物71)在與KRAS抑制劑(例如AMG-510、MRTX849或化合物33)組合時通常在抑制癌細胞增殖方面具有協同作用，而與KRAS抑制劑之濃度無關。舉例而言，為了實現協同作用，組合療法中使用的ERK抑制劑(例如化合物71)之濃度可在0.1至1 μM (例如0.2 μM、0.3 μM、0.4 μM、0.5 μM、0.6 μM、0.7 μM、0.8 μM、0.9 μM)的範圍內。不受任何理論的束縛，但認為ERK抑制劑(例如化合物71)及KRAS抑制劑(例如AMG-510、MRTX849或化合物33)的組合在治療、預防或改善對KRAS抑制劑治療有抗性之受試者的疾病或病症中具有抗腫瘤活性及協同作用。舉例而言，如本發明之實例中所示，ERK抑制劑化合物71及KRAS G12C抑制劑AMG-510之組合在抑制AMG-510抗性細胞株AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)之增殖中展示出抗腫瘤活性及協同作用。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、肝癌、膽管癌、肉瘤、血液癌、大腸直腸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、MYH相關性息肉病或垂體腺瘤。
在一些實施例中，癌症係KRAS G12C突變型非小細胞肺癌(NSCLC)、KRAS G12C突變型大腸直腸癌或KRAS G12C突變型胰臟癌。在一些實施例中，癌症係KRAS G12C突變型非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症係KRAS G12C突變型局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
在一些實施例中，受試者被確定為對KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有原發性或獲得性抗性。在一些實施例中，受試者被確定為對ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有原發性或獲得性抗性。
如本文所用，術語「原發性抗性」係指在用給定藥劑治療之前存在的抗性。因此，「對KRAS抑制劑具有原發性抗性」意指在治療KRAS抑制劑之前受試者對KRAS抑制劑具有抗性或無反應。如本文所用的「獲得性抗性」係指在用給定藥劑治療至少一次後獲得的抗性。在至少一次治療之前，該疾病對該藥劑不具有抗性(且因此，對首次治療起反應的疾病將為一種非抗性病症)。舉例而言，對KRAS抑制劑具有獲得性抗性之受試者係最初對KRAS抑制劑之至少一次治療起反應且之後對KRAS抑制劑之後續治療發展出抗性的受試者。
在一些實施例中，本發明之方法進一步包含向受試者投與額外的治療劑。在一些實施例中，額外的治療劑係MEK抑制劑。
如本文所用，術語「MEK抑制劑」係指能夠下調、減少、消除、抑制或降低MEK基因表現或者下調、減少、消除、抑制或降低MEK蛋白、肽或多肽的活性及/或含量的藥劑。本發明之實施例包括MEK抑制劑，其抑制或降低MEK蛋白表現、MEK蛋白的量或MEK轉譯水平、MEK轉錄物的量或MEK轉錄水平、MEK蛋白或MEK轉錄物的穩定性、MEK蛋白或MEK轉錄物的半衰期；防止MEK蛋白或轉錄物的適當定位；降低或抑制MEK多肽的可用性；降低或抑制MEK活性；減少或抑制MEK；結合MEK蛋白；或者抑制或減少MEK的轉譯後修飾。
在一些實施例中，MEK抑制劑係選自由以下組成之群：比美替尼(Binimetinib)、考比替尼(Cobimetinib)、瑞法替尼(Refametinib)、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、莫達美替尼(mirdametinib)、PD-325901、TAK-733、E6201、CI-1040、ATR-002、SHR7390，NFX-179、吡馬西替布(pimasertib)、VS-6766、HL-085、FCN-159、LNP3794、CS3006、AS703988、TQ-B3234及GDC-0623。 2.  KRAS 抑制劑
在一些實施例中，KRAS抑制劑係化學治療劑、抗體或其抗原結合片段；靶向KRAS編碼序列之RNAi分子；靶向KRAS編碼序列之反義核苷酸；或與KRAS蛋白競爭結合其受質的藥劑。在一些實施例中，抗體係單株抗體或多株抗體。在一些實施例中，抗體係人類化抗體、嵌合抗體或完全人類抗體。在一些實施例中，RNAi分子係小干擾RNA(siRNA)、小髮夾RNA(shRNA)或微RNA(miRNA)。
在一些實施例中，KRAS抑制劑係小分子化合物。
如本文所用，術語「小分子化合物」意指可用作生物過程之酶受質或調節劑的低分子量化合物。通常，「小分子化合物」係大小要小於約5千道爾頓(kD)的分子。在一些實施例中，小分子化合物小於約4 kD、約3 kD、約2 kD或約1 kD。在一些實施例中，小分子化合物小於約800道爾頓(D)、約600 D、約500 D、約400 D、約300 D、約200 D或約100 D。在一些實施例中，小分子化合物小於約2000 g/mol、小於約1500 g/mol、小於約1000 g/mol、小於約800 g/mol或小於約500 g/mol。在一些實施例中，小分子化合物係非聚合的。在一些實施例中，根據本發明，小分子化合物不為蛋白質、多肽、寡肽、肽、聚核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白、蛋白聚糖等。
在一些實施例中，KRAS抑制劑係KRAS G12C抑制劑。
如本文所用，術語「KRAS G12C抑制劑」或「KRAS G12C抑制劑」係指能夠負向調節或抑制KRAS G12C之全部或部分酶活性的藥劑。
在一些實施例中，KRAS抑制劑係選自由以下組成之群：索托拉西布(Sotorasib) (AMG-510)、阿達格拉西布(Adagrasib) (MRTX849)、D-1553、JDQ443、LY3499446、RG6330、ARS-3248、JAB-21822、BPI-421286、GH35、RMC-6291、MRTX1257、ARS-853、AU-8653、GF-105、AU-10458、LY3537982、WDB178、RM-007、LC-2、RM-018、ARS-1620、RM-032、BI 1823911、APG-1842、JAB-21000、ATG-012及YL-15293。在一些實施例中，KRAS抑制劑係索托拉西布(AMG-510)或阿達格拉西布(MRTX849)。在一些實施例中，KRAS抑制劑係索托拉西布(AMG-510)。在一些實施例中，KRAS抑制劑係阿達格拉西布(MRTX849)。在一些實施例中，KRAS抑制劑係化合物33。在本發明中，化合物33之結構及化學名稱如下所示。
結構 化學名稱
Figure 02_image003
 8-((2S,6S)-4-丙烯醯基-2,6-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(8-甲基萘-1-基)-6-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
PCT申請案第PCT/CN2021/098083號(2021年12月9日公佈為WO2021244603A1，2021年6月3日提交)描述一些KRAS (例如KRAS G12C)抑制劑，其全部內容以引用之方式併入本文。可以使用WO2021244603A1中所揭示的所有KRAS抑制劑並將其併入本發明中。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image005
(I) 其中 環A係選自由以下組成之群：飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基及雜芳基； L 1係鍵、O、S或N(R a)； L 2係選自由以下組成之群：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基； R 1係選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中之各者視情況經一或多個R b取代； R 2係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R c取代， R 3係選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、-C(O)NR dR e、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R f取代；或 R 4及R 5、R 4及R 6、R 4及R 7與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代； W係飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經一或多個R g取代， L 3係鍵、烷基或-NR d-； B係能夠與KRAS G12C突變蛋白之位置12處的半胱胺酸殘基形成共價鍵的親電子基團； R a獨立地係氫或烷基； 各R b獨立地選自由以下組成之群：側氧基、氰基、鹵素、羥基、醯基、-NR dR e、胺基甲醯基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基； 各R c獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、-C(O)OR a、-C(O)N(R d)(R e)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基； R d及R e中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基或胺基取代； 各R f獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR cR d、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； 各R g獨立地選自由以下組成之群：側氧基、氰基、鹵素、羥基、-NR dR e、胺基甲醯基、羧基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基及飽和或部分不飽和之雜環基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、芳基、羧基、胺基甲醯基、鹵代烷基、芳基或雜芳基取代； n係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，環A係飽和或部分不飽和之環烷基。
在一些實施例中，環A係飽和或部分不飽和之雜環基。
在一些實施例中，環A係雜芳基。
在一些實施例中，L 1係O。
在一些實施例中，L 2係鍵。
在一些實施例中，L 2係烷基。
在一些實施例中，L 2係甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，R 1係飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中各環烷基及雜環基視情況經一或多個R b取代。在某些實施例中，各R b係選自由以下組成之群：側氧基、氰基、鹵素、羥基、醯基、-NR dR e、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及環烷基烷基。
在一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群的飽和或部分不飽和之雜環基：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
， 其各自視情況經一或多個R b取代。
在某些實施例中，各R b係選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、醯基、-NR dR e、烷基、烷氧基、烷氧基烷基及環烷基烷基。在某些實施例中，各R b係鹵素或烷基。在某些實施例中，各R b係氟、氯或甲基。
在一些實施例中，R 1係
Figure 02_image011
。
在一些實施例中，-L 1-L 2-R 1係
Figure 02_image013
。
在一些實施例中，R 1係
Figure 02_image015
。
在一些實施例中，-L 1-L 2-R 1係
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，R 2係視情況經一或多個R c取代的芳基。在某些實施例中，各R c係選自由以下組成之群：鹵素、氰基、羥基、烷基、烯基、烷氧基及飽和或部分不飽和之環烷基。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群的芳基：
Figure 02_image019
， 其各自視情況經一或多個R c取代。
在某些實施例中，各R c係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、烷基、烯基、烷氧基及飽和或部分不飽和之環烷基。在某些實施例中，各R c係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、烷基、烯基、烷氧基及飽和環烷基。在某些實施例中，各R c係選自由以下組成之群：氟、氯、羥基、甲基、乙基、2-甲基丙烯基、甲氧基及環丙基。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，R 2係視情況經一或多個R c取代的雜芳基。在某些實施例中，各R c係選自由以下組成之群：鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、烷基、烯基、烷氧基及飽和或部分不飽和之環烷基。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群的雜芳基：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
， 其各自視情況經一或多個R c取代。
在某些實施例中，各R c係選自由以下組成之群：鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、烷基、烯基、烷氧基及飽和或部分不飽和之環烷基。在某些實施例中，各R c係鹵素或烷基。在某些實施例中，各R c係選自由以下組成之群：氟、氯、甲基及乙基。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image027
。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：側氧基、烷基及芳基，其中烷基及芳基視情況經一或多個R c取代。在某些實施例中，R c係選自由以下組成之群：鹵素、氰基、羥基、-NR cR d、烷基。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及苯基。
在一些實施例中，兩個R 3與其各自連接之原子一起形成視情況經一或多個選自由氰基、鹵素、羥基及-NR cR d組成之群之取代基取代的飽和或部分不飽和之環烷基。
在一些實施例中，W係視情況經一或多個R g取代的飽和或部分不飽和之雜環基。在某些實施例中，R g係視情況經一或多個選自由氰基、鹵素及羥基組成之群之取代基取代的烷基。
在一些實施例中，W係選自由以下組成之群的雜環基：
Figure 02_image029
Figure 02_image031
， 其各自視情況經一或多個R g取代。
在某些實施例中，各R g係視情況經氰基取代的烷基。在某些實施例中，各R g係視情況經氰基取代的甲基。
在一些實施例中，W係選自由以下組成之群：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
。
在一些實施例中，L 3係鍵或-NR d-。
在一些實施例中，B係選自由以下組成之群：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image041
(II)、
Figure 02_image043
(III)及
Figure 02_image045
(IV)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 J 1係CH(R 4)、NR 4、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 2係CR 5、N、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 3係CH(R 6)、NR 6、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 4係CR 7、N、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 5係CH(R 8)、NR 8、SO 2、P(O)CH 3或不存在； R 4、R 5、R 6、R 7及R 8各自獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R f取代；或 R 2以及R 4、R 5、R 6、R 7及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 3以及R 4、R 5、R 6及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 4以及R 6及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 6及R 8與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image047
(IIa)、
Figure 02_image049
(IIIa)及
Figure 02_image051
(IVa)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image053
(IIb)、
Figure 02_image055
(IIIb)及
Figure 02_image057
(IVb)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image059
(IIc)、
Figure 02_image061
(IIIc)及
Figure 02_image063
(IVc)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image065
(IId)、
Figure 02_image067
(IIId)及
Figure 02_image069
(IVd)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有下式之化合物：
Figure 02_image071
(IVe)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有下式之化合物：
Figure 02_image073
(IVf) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有下式之化合物：
Figure 02_image075
(IVg)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有下式之化合物：
Figure 02_image077
(IVh)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有下式之化合物：
Figure 02_image079
(IVi)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image081
(IIj)、
Figure 02_image083
(IIIj)及
Figure 02_image085
(VIj)， 其中 J 1係CH(R 4)、NR 4、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 2係CR 5、N、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 3係CH(R 6)、NR 6、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 4係CR 7、N、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 5係CH(R 8)、NR 8、SO 2、P(O)CH 3或不存在； R 4、R 5、R 6、R 7及R 8各自獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R f取代；或 R 2以及R 4、R 5、R 6、R 7及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 3以及R 4、R 5、R 6及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 4以及R 6及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 6及R 8與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑係具有選自由以下組成之群之式的化合物：
Figure 02_image087
(IIk)、
Figure 02_image089
(IIIk)及
Figure 02_image091
(VIk)。
在一些實施例中，L 2係烷基。
在一些實施例中，R 1係
Figure 02_image093
。
在一些實施例中，R 3係選自甲基、乙基或三氟甲基。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑選自以下化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
化合物編號 結構 特徵資料
1
Figure 02_image095
 LCMS：Rt：0.839分鐘；MS m/z (ESI): 540.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 5.12 - 4.75 (m, 1H), 4.70 - 4.22 (m, 4H), 3.95 - 3.70 m, 6H), 3.17 - 2.82 (m, 4H), 2.42 - 2.13 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 2H)。
2
Figure 02_image097
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 579；RT=0.994分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 0.63H), 8.13 (dd, J= 13.4, 8.2 Hz, 2H), 7.76 - 7.50 (m, 4H), 6.95 - 6.81 (m, 1H), 6.20 (dd, J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.36 (m, 1H), 5.10 - 4.77 (m, 2H), 4.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 4H), 2.18 (dd, J= 17.0, 8.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 3H)。
3
Figure 02_image099
 LCMS：Rt：0.825分鐘；MS m/z (ESI): 574.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 0.89H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 5H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 3H)。
4
Figure 02_image101
 LCMS：Rt：0.996分鐘；MS m/z (ESI): 580.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 0.64H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.65 - 4.70 (m, 3H), 4.53 - 4.31 (m, 1.5H), 4.22 - 4.12 (m, 1.5H), 3.76 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 2.90 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.10 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 3H)。
5
Figure 02_image103
 LCMS：Rt：0.819分鐘；MS m/z (ESI): 526.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 0.93H), 8.27 (s, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 7.74 - 7.54 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 5H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 3H)。
6
Figure 02_image105
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 554；RT=1.014分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.39 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 16.8, 2.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 10.4, 4.8Hz, 4H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.85-3.64 (m, 5H), 2.96 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H)。
7
Figure 02_image107
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 593；RT=1.575分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.24 (s, 0.6H), 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.20 (dd, J= 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.14 - 4.74 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (dd, J= 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H)。
8
Figure 02_image109
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 602；RT=1.709分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.65 (m, 3H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.61 (m, 1H), 6.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.57 - 4.05 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.87 (m, 4H), 1.76 - 1.53 (m, 3H), 1.48 - 1.27 (m, 3H), 1.18 (s, 3H)。
9
Figure 02_image111
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 607；RT=1.020分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 1H), 6.20 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.35- 4.13 (m, 6H), 3.44 - 2.82 (m, 6H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.54 (m, 3H), 1.06 (t, J= 4 Hz, 3H)。
10
Figure 02_image113
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 619；RT=1.623分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.26 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.20 (dd, J= 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.81 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (s, 4H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.35 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.18 (dd, J= 17.0, 8.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.57 (m, 4H), 0.81 - 0.71 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 1H), 0.47 (t, J= 7.8 Hz, 2H)。
11
Figure 02_image115
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 619；RT=1.603分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 6.60 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 3H), 4.18 - 3.07 (m,  5H), 2.96 (s, 5H), 2.76 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.80 (d, J= 2.8 Hz, 3H)。
12
Figure 02_image117
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 609；RT=0.985分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 6.96 - 6.78 (m, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 1H), 5.84 - 5.72 (m, 1H), 5.53 - 4.42 (m, 4H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.14 (dd, J= 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 2.17 (dd, J= 17.2, 8.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 3H)。
13
Figure 02_image119
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 627；RT=1.050分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.31(s, 0.3H), 8.26 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.21 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.38 - 4.84 (m, 3H), 4.51 - 4.09 (m, 3H), 3.81 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m 1H), 1.74 - 1.54 (m, 3H), 1.20 - 1.03 (m, 3H)。
14
Figure 02_image121
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 593；RT=1.008分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.42 (s, 1H), 8.13 (dd, J= 14.0, 8.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.47 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.21 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 5.62 - 4.74 (m,  3H), 4.55 - 4.11 (m, 3H), 3.03 - 2.77 (m, 4H), 2.67 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 5H), 2.17 (dd, J= 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
15
Figure 02_image123
 LCMS：Rt：0.996分鐘；MS m/z (ESI): 580.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.64 - 4.70 (m, 3H), 4.58 - 4.08 (m, 3H), 3.84 - 3.35 (m, 2H), 3.24 - 2.88 (m, 4H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.17 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.48 (m, 3H)。
16
Figure 02_image125
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 597；RT=1.061分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.47 (s, 1H), 7.63 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.40 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 5.85 - 5.80 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.87 - 4.57 (m, 3H), 4.06 - 3.83 (m, 1H), 3.66 - 3.34 (m, 4H), 2.85 - 2.71 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.23 (m, 1H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 1H)。
17
Figure 02_image127
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 641；RT=1.061分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.32 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.4 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 3H), 6.96 - 6.78 (m, 2H), 6.19 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.84 (m, 3H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.19 (dd, J= 16.4, 9.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 2.95 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (dd, J= 16.8, 8.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 3H)。
18
Figure 02_image129
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 602；RT=1.055分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.32 (s, 1H), 8.06 - 7.86 (m, 2H), 7.77 (dd, J= 6.4, 3.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 6.4, 2.6 Hz, 3H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J= 16.4, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J= 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.01 (m, 6H), 3.75 (d, J= 22.8 Hz, 5H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.35 (d, J= 15.6 Hz, 3H), 2.29 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (dd, J= 11.6, 7.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.54 (m, 3H)。
19
Figure 02_image131
 LCMS：Rt：0.737分鐘；MS m/z (ESI): 615.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1.42H, HCOOH), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.42 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 3.91 (m, 4H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.08 - 2.86 (m, 4H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 2.43 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.35 - 2.25 (s, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.49 (m, 3H)。
20
Figure 02_image133
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 530；RT=1.493分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.20 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 6.70 - 6.52 (m, 1H), 6.43 - 6.25 (m, 1H), 5.84 - 5.66 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.97 - 3.67 (m, 4H), 3.60 - 3.19 (m, 5H), 3.16 - 2.59 (m, 6H), 2.48 - 1.96 (m, 8H), 1.65 (s, 3H), 1.59 - 1.05 (m, 5H)。
21
Figure 02_image135
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 561；RT=0.991分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.39 (s, 3H ), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.15 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 23.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.08 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.04 - 2.84 (m, 7H), 2.32 (d, J= 3.7 Hz, 6H), 2.22 - 1.98 (m, 4H), 1.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.62 (m, 3H)。
22
Figure 02_image137
 LCMS：Rt：0.768分鐘；MS m/z (ESI): 544.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1.85H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 4H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 5H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 3H)。
23
Figure 02_image139
 LCMS：Rt：0.823分鐘；MS m/z (ESI): 583.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1.92H), 7.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.20 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.63 - 4.73 (m, 3H), 4.49 - 4.30 (m, 1.5H), 4.17 - 4.11 (m, 1.5H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.14 - 2.93 (m, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.36 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 3H)。
24-a及24-b
Figure 02_image141
 24-a: LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 642；RT=1.840分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 6.71 - 6.53 (m, 1H), 6.39 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.29 (m, 1H), 4.69 - 4.27 (m, 3H), 4.05 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.14 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.45 - 1.37(m, 3H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.8。 24-b: LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 642；RT=1.831分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.68 - 6.51 (m, 1H), 6.39 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.69 - 5.28 (m, 1H), 4.74 - 4.29 (m, 3H), 4.07 - 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.44 - 3.15 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.48 - 1.37(m, 3H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.9。
25-a及25-b
Figure 02_image143
 25-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 685；RT=1.178分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.08 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 6.72 - 6.53 (m, 1H), 6.41 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.70 - 4.77 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.86 - 3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.41 - 2.09 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 2H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.79, -170.75。 25-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 685；RT=1.704分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 6.71 - 6.53 (m, 1H), 6.42 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.56 - 4.84 (m, 3H), 4.70 - 4.45 (m, 2H), 4.13 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.44 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.86 - 2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40 - 2.11 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.83, -170.74。
26-a及26-b
Figure 02_image145
 26-a: LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 588；RT=1.745分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.05 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.71 - 6.53 (m, 1H), 6.44 - 6.34 (m, 1H), 5.77 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.34 - 4.27 (m, 3H), 4.12 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 3.43 - 2.82 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.69 (m, 4H), 1.40 - 1.35 (m, 3H)。 26-b: LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 588；RT=1.752分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 6.38 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 5.35 - 4.32 (m, 3H), 4.13 - 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 4H)。1.38(d，J =8.0 Hz，3H)。
27-a及27-b
Figure 02_image147
 27-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 602；RT=1.840分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.73 - 6.49 (m, 1H), 6.37 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.40 - 4.28 (m, 3H), 4.13 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.03 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.44 - 2.16 (m, 5H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 3H), 1.16 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 27-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 602；RT=1.847分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (dd, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.50 (m, 1H), 6.37 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 5.51 - 4.34 (m, 3H), 4.09 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.05 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.46 - 2.13 (m, 5H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.38 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
28-a及28-b
Figure 02_image149
 28-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 602；RT=1.787分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (dd, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 16.2, 8.2 Hz, 2H), 6.59 (dd, J= 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 10.3, 2.0 Hz, 1H),  5.72 - 5.55 (m, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 2H), 4.25 - 4.00 (m, 3H), 3.87 - 3.70 (m, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.49 (t, J= 6.8 Hz, 6H)。 28-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 602；RT=1.793分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.05 (dd, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 6.60 (dd, J= 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 10.3, 2.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.50 (m, 1H), 4.71 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.48 - 2.97 (m, 2H), 2.88 - 2.26 (m, 5H), 2.17 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.48 (dd, J= 6.5, 4.4 Hz, 6H)。
29-a及29-b
Figure 02_image151
 29-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 656；RT=2.107分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 5.84 - 5.77 (m, 1H), 5.46 - 4.57 (m, 3H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.34 - 1.92 (m, 5H), 1.49 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.28 - 1.21 (m, 3H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.7. 29-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] +=656；RT=2.100分鐘； 1H NMR  (400 MHz, CDCl 3) δ8.08 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 6.51 - 6.41 (m, 1H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.49 - 4.45 (m, 3H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.20 - 1.85 (m, 5H), 1.55 - 1.49 (m, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 3H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.7.
30
Figure 02_image153
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 569；RT=1.506分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ10.09 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.39 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.37 - 4.34 (m, 3H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (brs, 0.5H), 3.80 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 0.5H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.09 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H)。
31-a及31-b
Figure 02_image155
 31:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 667.1；RT=1.669分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.71 - 6.55 (m, 1H), 6.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 49.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.39 (m, 4H), 3.13 (s, 1H), 2.96 - 2.68 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 4H)； 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -64.50, -64.78, -64.81。 31-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 667.2；RT=1.760分鐘。 31-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 667.2；RT=1.750分鐘。
32-a及32-b
Figure 02_image157
 32-a:LCMS_(ESI, m/z): [M+1] += 685.4；RT=1.030分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 5.27 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 14.8, 11.6, 4.0 Hz, 3H), 3.81 (t, J = 133.4 Hz, 5H), 3.02 - 2.82 (m, 6H), 2.30 - 2.09 (m, 6H)； 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -64.83, -72.48, -74.38。 32-b:LCMS_(ESI, m/z): [M+1] += 685.3；RT=1.175分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.39 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 16.8, 3.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.77 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 155.7 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 12.5, 5.7 Hz, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 18.2, 8.2 Hz, 1H), 2.02 (dddd, J = 21.8, 17.6, 15.1, 9.6 Hz, 6H)； 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -64.86, -72.23, -74.12。
33-a及33-b
Figure 02_image159
 33-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 636；RT=1.309分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, J = 76.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 33.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 37.3 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.31 (d, J = 65.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.66 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 4H), 1.96 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)； 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -63.57。 33-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 636；RT=1.316分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 15.5 Hz, 3H), 3.65 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.40 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 6H)； 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -63.53。
34-a及34-b
Figure 02_image161
 34-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 640；RT=1.288分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 17.4, 10.2, 6.1 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.54 (d, J = 50.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.86 (s, 4H), 1.49 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 6H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.82, 121.79。 34-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] +=640；RT=1.293分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.29 - 1.90 (m, 5H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.92, 121.71。
35-a及35-b
Figure 02_image163
 35-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 652；RT=1.306分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.44 (d, J = 49.5 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.79 (s, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 6H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.20。 35-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] +=652；RT=1.312分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.60 (d, J = 90.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.60 (d, J = 62.2 Hz, 4H), 2.38 - 1.56 (m, 5H), 1.50 (d, J = 5.4 Hz, 6H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.44。
36-a及36-b
Figure 02_image165
 36-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 660；RT=1.228分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 27.4, 16.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.17 (d, J = 56.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.25 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 60.2, 9.3 Hz, 1H), 3.73 - 2.91 (m, 5H), 2.60 (d, J = 44.4 Hz, 4H), 2.28 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.38 (dd, J = 21.2, 12.4 Hz, 4H)； 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -64.81 (d, J = 12.6 Hz)。 36-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 660；RT=1.223分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 2H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.15 (d, J = 55.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.33 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 2.84 (m, 5H), 2.59 (ddd, J = 32.4, 11.8, 2.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.99 (dddd, J = 25.6, 20.9, 13.5, 8.5 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 28.3, 12.4 Hz, 4H)； 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -64.86 (s)。
37
Figure 02_image167
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 651；RT=1.627分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.42 (d, J= 16 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.50 - 5.10 (m, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.05 - 3.76 (m, 2H), 3.54 - 3.32 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.64 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 1.87 (m, 6H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-64.97, -121.59。
38
Figure 02_image169
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 631；RT=1.589分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.27 (s, 1H), 7.65 (dd, J= 15.3, 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 6.20 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.39 - 4.83 (m, 3H), 4.55 - 4.29 (m, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.80 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (q, J= 8.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 3H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-67.03, -120.76。
39
Figure 02_image171
 LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 655；RT=1.670分鐘； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 4H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.09 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.87 (dd, J= 26.0, 14.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.40 - 4.78 (m, 3H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.07 (m, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.24 (dd, J= 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 3H)。
40-a及40-b
Figure 02_image173
 40-a:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 576；RT=1.975分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 6.53 (dd, J= 26.5, 17.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.92 - 4.12 (m, 3H), 4.01 - 3.71 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.43 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.27 (m, 4H), 2.16 - 1.90  (m, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.3 Hz, 4H)； 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ-65.7, -119.8。 40-b:LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 576；RT=1.977分鐘； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 6.67 - 6.52 (m, 1H), 6.39 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.72 - 4.23 (m, 3H), 4.09 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.45 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.20 (m, 5H), 2.05 (s, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.5 Hz, 4H)； 19F NMR_ATG012-439-2 (400 MHz, CDCl 3) δ-65.7, -120.0。
41-a及41-b
Figure 02_image175
 41-a:LC-MS: RT = 0.838 min, (M+H) += 622.5； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.15 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.79 (dd, J 1= 10.4 Hz, J 2= 16.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 16.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 5.50 - 5.23 (m, 1H), 4.39 (dd, J 1= 5.2 Hz, J 2= 10.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 10.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 3H), 3.66 (dd, J 1= 3.6 Hz, J 2= 14.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.41 (t, J= 6.4 Hz, 6H), 1.23 (s, 1H)；HPLC：99.5%純度；SFC：RT=1.894分鐘，100%ee。 41-b:LC-MS: RT = 0.839 min, (M+H) += 622.5； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.79 (dd, J 1= 10.4 Hz, J 2= 16.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J 1= 2.4 Hz, J 2= 16.8 Hz, 1H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 5.50 - 5.24 (m, 1H), 4.40 (dd, J 1= 5.2 Hz, J 2= 10.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J 1= 6.0 Hz, J 2= 10.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 3H), 3.65 (dd, J 1= 3.6 Hz, J 2= 14.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.42 (t, J= 5.6 Hz, 6H), 1.23 (s, 1H)；HPLC：97.2%純度；SFC：RT=2.335分鐘，100%ee。
42
Figure 02_image177
 m/z: 612.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.06 (s, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 6.81 - 6.83 (br d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 5.78 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 4.65 (s, 1 H) 4.36 - 4.40 (m, 2 H) 4.18 - 4.22 (m, 2 H) 4.00 (br d, J=2.76 Hz, 2 H) 3.63 - 3.65 (m, 2 H) 2.98 - 3.01 (m, 4 H) 2.44 (br d, J=3.26 Hz, 1 H) 2.30 - 2.34 (m, 1 H) 2.12 (s, 3 H) 1.80 - 1.87 (m, 2 H) 1.66 - 1.70 (m, 4 H) 1.33 - 1.34 (m, 6 H)。
43
Figure 02_image179
 LC-MS: RT = 0.842分鐘, (M+H) += 625.1
44-a及44-b
Figure 02_image181
 44-a：LC-MS ：RT=1.988分鐘，(M+H)+=620.3；HPLC：80.0%純度； 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.52 - 7.46 (m, 1 H), 6.91 - 6.84 (m, 2 H), 6.62 - 6.55 (m, 1 H), 6.47 - 6.43 (m, 1 H), 5.81 (d, J= 11.6 Hz, 1 H), 4.77 - 4.50 (m, 2 H), 4.20 - 4.04 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75 - 3.70 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.24 (s, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 2.29 - 2.15 (m, 6 H), 1.49 - 1.47 (m, 6 H)；SFC：RT=1.824分鐘，99.2%ee。 44-b：LC-MS：RT=1.975分鐘，(M+H) +=620.3；HPLC：82.5%純度； 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.44 - 7.38 (m, 1 H), 6.82 - 6.77 (m, 2 H), 6.55 - 6.48 (m, 1 H), 6.40 - 6.36 (m, 1 H), 5.73 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 4.55 - 4.39 (m, 2 H), 4.13 - 3.99 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.68 - 3.62 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.31 - 3.20 (m, 1 H), 2.57 (s, 2 H), 2.20 - 2.08 (m, 6 H), 1.42 - 1.33 (m, 6 H)；SFC：RT=2.325分鐘，99.0%ee。
45-a及45-b
Figure 02_image183
 45-a：LC-MS：RT=0.864分鐘，(M+H) +=650.5；HPLC：97.2%純度； 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.45 (m, 2H), 5.83 (br d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 (d, J= 14.0 Hz 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.41 - 3.05 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 5H), 2.17 (s, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 5H), 1.54 - 1.46 (m, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 3H)；SFC：RT=1.172分鐘，99.9%ee。 45-b:LC-MS：RT=0.857，(M+H) +=650.5；HPLC：94.1%純度； 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.30 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 6.49 - 6.44 (m, 1H), 5.82 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 10 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 6H), 1.51 - 1.46 (m, 6H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；SFC：RT=1.750分鐘，99.0%ee。
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在一些實施例中，KRAS抑制劑係
Figure 02_image235
或其醫藥學上可接受之鹽。 3.  ERK 抑制劑
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑可為ERK1/2雙重抑制劑或ERK1/2抑制劑，意味著ERK抑制劑能夠抑制ERK1及ERK2基因兩者的表現，或能夠抑制ERK1及ERK2蛋白兩者的活性及/或含量。示例性ERK抑制劑係此項技術中已知的，例如WO2017080979A1，其全部內容以引用之方式併入本文。ERK抑制劑之實例亦在下文詳細描述。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係ERK選擇性抑制劑，例如ERK1選擇性抑制劑或ERK2選擇性抑制劑。
如本文所用，術語「ERK選擇性抑制劑」或「選擇性抑制ERK」意指給定之化合物在至少一種分析(例如生物化學或細胞分析)中抑制ERK。舉例而言，術語「ERK1選擇性抑制劑」或「選擇性抑制ERK1」意指給定之藥劑對ERK2的IC 50比有關抑制ERK1之IC 50高出至少5000倍、高出至少4000倍、高出至少3000倍、高出至少2000倍、高出至少1000倍、高出至少500倍、高出至少400倍、高出至少300倍、高出至少200倍、高出至少100倍、高出至少90倍、高出至少80倍、高出至少70倍、高出至少60倍、高出至少50倍、高出至少40倍、高出至少30倍、高出至少20倍、高出至少10倍。
在一些實施例中，ERK抑制劑係化學治療劑、抗體或其抗原結合片段；靶向ERK編碼序列之RNAi分子；靶向ERK編碼序列之反義核苷酸；或與ERK蛋白競爭結合其受質之藥劑。在一些實施例中，抗體係單株抗體或多株抗體。在一些實施例中，抗體係人類化抗體、嵌合抗體或完全人類抗體。在一些實施例中，RNAi分子係小干擾RNA (siRNA)、小髮夾RNA (shRNA)或微RNA (miRNA)。
在一些實施例中，ERK抑制劑係小分子化合物。
在一些實施例中，ERK抑制劑係ERK1/2雙重抑制劑。
在一些實施例中，ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image237
(VII) 其中： R 9係氫、C 1-3烷基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由C 1-3烷基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由C 1-3烷基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由鹵素、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、C 1-3烷基或氯。
如本文所用，術語「視情況經……取代」應當理解為意指「經取代或未經取代」。
在一些實施例中，R 9係氫、甲基或-CH 2OMe。在一些實施例中，R 9係甲基或-CH 2OMe。在一些實施例中，R 9係氫。在一些實施例中，R 9係甲基。在一些實施例中，R 9係-CH 2OMe。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或R 10係苯基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或
R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或
R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或
R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經二氟甲基取代；或
R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟及氯組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經甲基取代。在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經二氟甲基取代。在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代。
在一些實施例中，R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基或三氟甲基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經甲基取代。在一些實施例中，R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經二氟甲基取代。在一些實施例中，R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代。
在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自氟、氯或甲氧基的取代基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟及氯組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由氟及氯組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經獨立地選自由氟及氯組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟及甲氧基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經獨立地選自由氟及甲氧基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經氟取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經氯取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經二氟甲基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經三氟甲基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經甲氧基取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經-OCHF 2取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經氟取代。在一些實施例中，R 10係苯基，其視情況在1個環碳原子上經氯取代。
在一些實施例中，R 10係6-甲基吡啶-2-基、4-(二氟甲基)吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2-(三氟甲基)嘧啶-4-基、6-(三氟甲基)嘧啶-4-基、3-氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基或4-氟-3-甲氧基苯基。
在一些實施例中，R 10係6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3,4-二氟苯基或3,5-二氟苯基。在一些實施例中，R 10係6-甲基吡啶-2-基。在一些實施例中，R 10係4-(二氟甲基)吡啶-2-基。
在一些實施例中，R 10係6-(二氟甲基)吡啶-2-基。在一些實施例中，R 10係4-(三氟甲基)吡啶-2-基。在一些實施例中，R 10係6-(三氟甲基)吡啶-2-基。在一些實施例中，R 10係2-(三氟甲基)吡啶-4-基。在一些實施例中，R 10係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基。在一些實施例中，R 10係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基。在一些實施例中，R 10係3-氯苯基。在一些實施例中，R 10係3,4-二氟苯基。在一些實施例中，R 10係3,5-二氟苯基。在一些實施例中，R 10係3-氯-4-氟苯基。在一些實施例中，R 10係3-(二氟甲氧基)苯基。在一些實施例中，R 10係3-(二氟甲基)苯基。在一些實施例中，R 10係3-甲氧基苯基。在一些實施例中，R 10係4-氟-3-甲氧基苯基。
在一些實施例中，R 11係氫、甲基或氯。在一些實施例中，R 11係氫或甲基。在一些實施例中，R 11係氫。在一些實施例中，R 11係甲基。在一些實施例中，R 11係氯。
在另一態樣中，提供一種式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R 9係氫、甲基或-CH 2OMe；R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或 R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或 R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或 R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或 R 10係苯基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或 R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或 R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或 R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或 R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經二氟甲基取代；或 R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟及氯組成之群的取代基取代；且 R 11係氫或甲基。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經甲基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經二氟甲基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基及甲氧基組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯及甲氧基組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟及氯組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟及甲氧基組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經獨立地選自由氟及氯組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係苯基，其視情況在2個環碳原子上經獨立地選自由氟及甲氧基組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係6-甲基吡啶-2-基、4-(二氟甲基)吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2-(三氟甲基)嘧啶-4-基、6-(三氟甲基)嘧啶-4-基、3-氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基或4-氟-3-甲氧基苯基；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3,4-二氟苯基或3,5-二氟苯基；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係甲基或-CH 2OMe； R 10係6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3,4-二氟苯基或3,5-二氟苯基；且 R 11係氫或甲基。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係6-(二氟甲基)吡啶-2-基；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係3-氯苯基；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係3,4-二氟苯基；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係3,5-二氟苯基；且 R 11係氫、甲基或氯。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係甲基或-CH 2OMe； R 10係6-(二氟甲基)吡啶-2-基；且 R 11係氫或甲基。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係甲基或-CH 2OMe； R 10係3-氯苯基；且 R 11係氫或甲基。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係甲基或-CH 2OMe； R 10係3,4-二氟苯基；且 R 11係氫或甲基。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 9係甲基或-CH 2OMe； R 10係3,5-二氟苯基；且 R 11係氫或甲基。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係選自由以下組成之群的化合物： 2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,4-二氟苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 2-(5-甲基-2-((1 -甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-(3,4-二氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-(3-氯-4-氟苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-(3-氯苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-(3-(二氟甲基)苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3-氯苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,4-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-(二氟甲基)苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,5-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-(二氟甲氧基)苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-(3,4-二氟苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3-(二氟甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3,5-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮；以及 ( R)-7-(3-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係選自由以下組成之群： ( S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,5-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮；以及 ( S)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( S)-7-(3,5-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( S)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮乙磺酸鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮乙磺酸鹽的結晶形式。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮己二酸鹽。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮己二酸鹽的結晶形式。
在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑係化合物71。在本發明中，化合物71的結構及化學名稱如下所示：
結構 化學名稱
Figure 02_image239
 ( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮己二酸
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑選自索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、
Figure 02_image241
及其醫藥學上可接受之鹽組成之群，且本發明之ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之KRAS抑制劑選自索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、
Figure 02_image243
及其醫藥學上可接受之鹽組成之群，且本發明之ERK抑制劑係
Figure 02_image245
。 4. 化合物的其他形式
本發明之一些化合物具有對掌性中心，且將認識到，可以在另外存在或不存在一或多種任何相對比例的該等化合物之其他2種可能鏡像異構物的情況下製備、分離及/或供應此類化合物。鏡像異構物富集的/鏡像異構物純的化合物之製備可以藉由此項技術中熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由自鏡像異構物富集的或鏡像異構物純的起始材料合成、在合成中使用適合之鏡像異構物富集的或鏡像異構物純的催化劑，及/或藉由解析立體異構物之外消旋或部分富集的混合物，例如經由對掌性層析法。
本發明之化合物係藉由參考通式及具體化合物進行描述。此外，本發明之化合物可以多種不同形式或衍生物存在，包括但不限於前藥、軟藥、活性代謝衍生物(活性代謝物)及其醫藥學上可接受之鹽，所有此等均在本發明之範圍內。
如本文所用，術語「前藥」係指當在生理條件下代謝或當藉由溶劑分解轉化時產生所需活性化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。前藥包括但不限於活性化合物的酯、醯胺、胺基甲酸酯、碳酸鹽、醯脲、溶劑合物或水合物。通常，前藥係無活性的，或比活性化合物的活性低，但可提供一或多種有利的處理、投與及/或代謝性質。舉例而言，一些前藥係活性化合物的酯；在代謝過程中，酯基經裂解而產生活性藥物。此外，一些前藥經酶活化而產生活性化合物，或在進一步化學反應時產生活性化合物的化合物。前藥可以藉由單一步驟由前藥形式轉變成活性形式，或可以具有一或多種中間體形式，其可為有活性或可為無活性的。前藥的製備及用途論述於以下中：T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, 第14卷, the A.C.S. Symposium Series;Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編輯, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；Prodrugs: Challenges and Rewards, V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley編輯, Springer-Verlag New York, 2007，其全部內容以引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「軟藥」係指發揮藥理作用但分解成無活性代謝物降解物而具有有限時效活性的化合物。參見例如，「Soft drugs: Principles and methods for the design of safe drugs」, Nicholas Bodor, Medicinal Research Reviews, 第4卷, 第4號, 449-469, 1984，其全部內容以引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「代謝物」，例如活性代謝物與如上所述的前藥重疊。因此，此類代謝物係藥理活性化合物或進一步代謝為藥理活性化合物的化合物，該藥理活性化合物係由受試者體內之代謝過程產生的衍生物。舉例而言，此類代謝物可由所投與之化合物或鹽或前藥的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯、酶裂解及類似過程產生。其中，活性代謝物係此類藥理活性衍生物化合物。對於前藥，前藥化合物通常無活性或活性低於代謝產物。對於活性代謝物，母體化合物可為活性化合物或可為無活性的前藥。
可以使用此項技術中已知的習知技術來確定前藥及活性代謝物。參見例如，Bertolini等人, 1997, J Med Chem 40:2011-2016；Shan等人, J Pharm Sci 86:756-757；Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34:220-230；Wermuth, 同上文。
還應當理解，本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以呈非晶形式、結晶形式或半結晶形式製備、使用或提供，且任何給定的化合物或其醫藥學上可接受之鹽均能夠形成多於一種結晶/多晶型形式，包括水合形式(例如半水合物、一水合物及二水合物、三水合物或其他化學計量的水合物)及/或溶劑化形式。應當理解，本發明涵蓋化合物及其醫藥學上可接受之鹽的任何及所有此類固體形式。
如本文所用，術語「溶劑合物」或「溶劑化形式」係指含有化學計量或非化學計量之量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向於在結晶固體狀態下捕獲固定莫耳比的溶劑分子，從而形成溶劑合物。若溶劑係水，則形成的溶劑合物係水合物；且若溶劑係醇，則形成的溶劑合物係醇化物。水合物係由一或多個水分子與一個物質分子組合形成，其中水保持H 2O的分子狀態。形成溶劑合物之溶劑的實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
如本文所用，術語「晶體形式」、「結晶形式」、「多晶型形式」及「多晶型物」可以互換使用，且意指化合物(或其鹽或溶劑合物)可以按不同的晶體堆積排列結晶的晶體結構，該等晶體堆積排列結晶全部具有相同的元素組成。不同的晶體形式通常具有不同的X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學及電學性質、穩定性及溶解性。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可能導致一種晶型佔主導。化合物的晶體多晶型物可以藉由在不同條件下結晶來製備。
本發明的化合物還意圖包括化合物中原子的所有同位素。原子之同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的原子。舉例而言，除非另外指明，本發明之化合物中的氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意欲還包括其同位素，諸如但不限於 1H、 2H、 3H、 11C、 12C、 13C、 14C、 14N、 15N、 16O、 17O、 18O、 31P、 32P、 32S、 33S、 34S、 36S、 17F、 18F、 19F、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 124I、 127I及 131I。在一些實施例中，氫包括氕、氘及氚。在一些實施例中，碳包括 12C及 13C。
熟習此項技術者將理解，本發明之化合物可以呈不同的互變異構形式存在，且所有此類形式均包括在本發明的範圍內。術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指可藉由低能量障壁互相轉化的具有不同能量之結構異構物。異構物形式的存在及濃度將取決於發現化合物的環境，且可以取決於例如化合物為固體抑或在有機溶液或水溶液中而不同。舉例而言，質子互變異構物(又稱為質子移變互變異構物)包括經由質子遷移的互變，例如酮-烯醇、醯胺-亞胺酸、內醯胺-內亞醯胺、亞胺-烯胺異構化及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形式。化合價互變異構物包括藉由一些成鍵電子之重組進行的互變。互變異構物可以處於平衡中或藉由適當的取代而在空間上鎖定為一種形式。除非另外指明，由名稱或結構確定為一種特定互變異構形式的本發明之化合物意圖包括其他互變異構形式。
本發明化合物的適合醫藥學上可接受之鹽係例如酸加成鹽。本發明之化合物的其他適合的醫藥學上可接受之鹽係例如在向人體或動物體投與化合物後在該人體或動物體中形成的鹽。
本發明之化合物的適合醫藥學上可接受之鹽亦可為例如本發明之化合物的酸加成鹽、例如與無機酸或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或三氟乙酸)形成的酸加成鹽。本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽還可為與酸，例如與以下之一之酸的加成鹽：乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、D,L-乳酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、L-酒石酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、甲磺酸、萘二甲磺酸、磷酸、糖精、琥珀酸或甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)。應當理解，本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽形成本發明之一個態樣。 5. 投與
在一些實施例中，ERK抑制劑係在KRAS抑制劑之前、之後、同時或以重疊方式投與。
具體地講，與本文提供之KRAS抑制劑組合投與的本文提供之ERK抑制劑可與本文提供之KRAS抑制劑同時投與，且在其中一些特定實施例中，ERK抑制劑及KRAS抑制劑可作為同一醫藥組合物之一部分投與。然而，與KRAS抑制劑「組合」投與的ERK抑制劑不必與該藥劑同時投與或與該藥劑以同一組合物投與。當片語「組合」在本文使用時，在KRAS抑制劑之前或之後投與的ERK抑制劑被視為與KRAS抑制劑「組合」投與，即使ERK抑制劑及KRAS抑制劑係藉由不同途徑投與(例如ERK抑制劑係經口投與，而KRAS抑制劑係藉由注射投與)。舉例而言，ERK抑制劑可以在KRAS抑制劑之前(例如5小時、10小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週等)投與，如在投與KRAS抑制劑之前按時或一段時間投與，只要它們在重疊的時間範圍內在受試者體內發揮作用即可。另舉例而言，在投與KRAS抑制劑之前，將ERK抑制劑投與一段時間(例如5小時、10小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週等)，且接著同時投與ERK抑制劑及KRAS抑制劑。在可能的情況下，與本文提供之ERK抑制劑組合投與的KRAS抑制劑係根據另外的治療劑之產品資訊表中列出的時間表、或根據Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 第57版; Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 第57版(2002年11月))或此項技術中公知的方案投與。
本發明之ERK抑制劑及KRAS抑制劑可藉由此項技術中已知的任何途徑投與，例如非經腸(例如皮下、腹膜內、靜脈內(包括靜脈內輸注)、肌內或皮內注射)或非-非經腸(例如口服、鼻內、眼內、舌下、直腸或局部)途徑。在一些實施例中，本發明之ERK抑制劑及/或KRAS抑制劑係經口、皮下、腹膜內或靜脈內投與。 III. 套組
在另一態樣中，本發明提供一種套組，該套組包含：(a)包含KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的第一組合物，及(b)包含ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的第二組合物。在一些實施例中，第一組合物及/或第二組合物還包含醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，套組中的KRAS抑制劑係KRAS G12C抑制劑，例如索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)或化合物33。在一些實施例中，套組中的ERK抑制劑係雙重ERK1/2抑制劑。在一些實施例中，套組中的ERK抑制劑係化合物71。
若需要，此類套組可以進一步包括各種習知藥物套組組件中之一或多者，例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、另外的容器等，這對於熟習此項技術者為顯而易見的。套組中還可包括指示待投與組分之量的說明書(呈插頁或標籤形式)、投與指南及/或混合組分的指南。 IV. 醫藥組合物
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指呈適於對受試者投與之形式的包含本發明之分子或化合物的調配物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物的賦形劑，其通常係安全、無毒的且既不為生物學上亦不為其他方面不合需要的，且包括獸用途及人類藥物用途可接受的賦形劑。本文所用的「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種的此類賦形劑。術語「醫藥學上可接受之賦形劑」還包括「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之稀釋劑」。
所用的具體賦形劑將取決於應用本發明之化合物的方式及目的。溶劑一般係基於熟習此項技術者認為可安全投與包括人類在內之哺乳動物的溶劑選擇。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於或可混溶於水的無毒溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等，及其混合物。
在一些實施例中，適合的賦形劑可包括緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化己烷雙胺；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
在一些實施例中，適合的賦形劑可包括一或多種穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知的添加劑以提供藥物(亦即，本發明之化合物或其醫藥組合物)的優雅外觀或有助於醫藥產品(亦即，藥劑)的製造。活性藥物成分亦可以包埋在例如藉由凝聚技術製備之微膠囊(例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊)或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中，在膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或在粗乳液中。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編輯(1980)中。「脂質體」係由各種類型的脂質、磷脂及/或界面活性劑組成的小囊泡，其可用於將藥物(例如本文所揭示之化合物及視情況選用之化學治療劑)遞送至包括人類在內之哺乳動物。脂質體的組分通常以雙層形式排列，類似於生物膜的脂質排列。
本文提供之醫藥組合物可為允許將組合物投與受試者(包括但不限於人類)的任何形式，且被調配成與預期投與途徑相容。
本文提供之醫藥組合物考慮了多種途徑，且因此本文提供之醫藥組合物可以取決於預期投與途徑以散裝或單位劑量提供。舉例而言，對於經口、經頰及舌下投與，粉劑、懸浮液、顆粒劑、錠劑、丸劑、膠囊、軟膠囊及囊片係可接受的固體劑型，而乳劑、糖漿、酏劑、懸浮液及溶液係可接受的液體劑型。對於注射投與，乳劑及懸浮液作為液體劑型係可接受的，且適於用適合溶液復原之粉劑作為固體劑型係可接受的。對於吸入投與，溶液、噴霧劑、乾粉及氣霧劑可為可接受的劑型。對於局部(包括經頰及舌下)或經皮投與，粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液及貼片可為可接受的劑型。對於陰道投與，陰道栓劑、衛生棉條、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑及噴霧劑可為可接受的劑型。
組合物之單位劑型中活性成分的量係治療有效量且根據所涉及的具體治療而變化。如本文所用，術語「治療有效量」係指分子、化合物或包含該分子或化合物之組合物用於治療、改善或預防所確定之疾病或病狀或展現出可偵測之治療或抑制作用的量。該作用可以藉由此項技術中已知的任何分析方法偵測。用於受試者的精確有效量將取決於受試者之體重、身體大小及健康狀況；病狀之性質及程度；投與速率；選擇投與之治療劑或治療劑組合；及處方醫師的判斷。用於給定情況的治療有效量可以藉由在臨床醫生之技能及判斷範圍內的常規實驗來確定。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可為供經口投與的調配物形式。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可為錠劑調配物形式。用於錠劑調配物的適合的醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；製粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可為無包衣的或有包衣的，以控制其崩解及隨後活性成分在胃腸道內的吸收，或改善其穩定性及/或外觀，在任一種情況下均使用此項技術中所熟知的習知包衣劑及程序。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可為硬明膠膠囊的形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或為軟明膠膠囊的形式，其中將活性成分與水或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油之類油混合。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可為水性懸浮液的形式，其通常含有細粉狀形式之活性成分及一或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，例如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨醇酐單油酸酯。水性懸浮液還可以含有一或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調味劑及/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可為油性懸浮液的形式，其通常含有懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中的活性成分。油性懸浮液還可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑(例如上述者)及調味劑以提供可口的口服製劑。此等組合物可以藉由添加諸如抗壞血酸之類抗氧化劑來保存。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可為水包油乳液的形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油；或礦物油，諸如液體石蠟；或此等中任一者之混合物。適合的乳化劑可為例如天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆磷脂、卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯(例如山梨糖醇酐單油酸酯)及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑、調味劑及防腐劑。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物可為糖漿及酏劑的形式，其可以含有甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖)、緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可為供注射投與的調配物形式。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可為無菌可注射製劑的形式，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術，使用上述該等適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中之溶液，或製備成凍乾粉末形式。可以使用的可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油通常可用作溶劑或懸浮媒介。為此目的，可以使用任何溫和的非揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，諸如油酸同樣可用於製備注射劑。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可為供吸入投與的調配物形式。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可為水性及非水性(例如在碳氟化合物推進劑中)氣霧劑的形式，其含有任何適合的溶劑及視情況選用之其他化合物，諸如但不限於穩定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、pH調節劑、界面活性劑、生物利用度調節劑及其組合。載劑及穩定劑隨具體化合物之需要而變化，但通常包括非離子界面活性劑(吐溫(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、無害蛋白質(如血清白蛋白)、山梨糖醇酐酯、油酸、卵磷脂、胺基酸(諸如甘胺酸)、緩衝液、鹽、糖或糖醇。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可為供局部或經皮投與的調配物形式。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物可為乳膏劑、軟膏、凝膠劑及水性或油性溶液或懸浮液的形式，其通常可以藉由將活性成分與習知的局部可接受之賦形劑一起調配來獲得，該等賦形劑為諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅，或其混合物。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物可以調配為一般熟習此項技術者熟知之經皮貼片的形式。
除了上述該等代表性劑型之外，醫藥學上可接受之賦形劑及載劑一般為熟習此項技術者已知的，且因此包括在本發明中。此類賦形劑及載劑例如在「Remington's Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub. Co., New Jersey (1991), 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, 編輯University of the Sciences in Philadelphia, 第21版, LWW (2005)中有描述，該文獻以引用之方式併入本文。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可以調配成單一劑型。呈單一劑型的本文提供之化合物的量將取決於所治療之對象及特定投與模式而變化。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可以調配成使得可以投與在0.001至1000毫克/公斤體重/天、例如0.01至800毫克/公斤體重/天、0.01至700毫克/公斤體重/天、0.01至600毫克/公斤體重/天、0.01至500毫克/公斤體重/天、0.01至400毫克/公斤體重/天、0.01至300毫克/公斤體重/天、0.1至200毫克/公斤體重/天、0.1至150毫克/公斤體重/天、0.1至100毫克/公斤體重/天、0.5至100毫克/公斤體重/天、0.5至80毫克/公斤體重/天、0.5至60毫克/公斤體重/天、0.5至50毫克/公斤體重/天、1至50毫克/公斤體重/天、1至45毫克/公斤體重/天、1至40毫克/公斤體重/天、1至35毫克/公斤體重/天、1至30毫克/公斤體重/天、1至25毫克/公斤體重/天之間之劑量的本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，低於上述範圍之下限的劑量水平可為足夠的，而在其他情況下，可以使用更大的劑量而不引起任何有害的副作用，前提是首先將此類更大的劑量分成幾個小劑量全天投與。關於投與途徑及劑量方案的更多資訊，參見Comprehensive Medicinal Chemistry之第5卷第25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990，其特定地以引用之方式併入本文。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可以調配成短效、快速釋放、長效及持續釋放的。因此，本發明之醫藥調配物亦可調配成控制釋放或緩慢釋放的。
在另一態樣中，還提供一種獸用組合物，其包含一或多種本發明之分子或化合物或其醫藥學上可接受之鹽及獸用載劑。獸用載劑係可用於投與組合物的材料，且可為固體、液體或氣體材料，其在獸用領域係惰性的或可接受的，且可與活性成分相容。此等獸用組合物可藉由非經腸、口服或任何其他所需途徑投與。
醫藥組合物或獸用組合物可以取決於投與方法而以多種方式包裝。舉例而言，用於分配的物件可包括具有適當形式之組合物安置於其中的容器。適合的容器係熟習此項技術者公知的，包括例如瓶子(塑料瓶及玻璃瓶)、小袋、安瓿、塑膠袋、金屬筒及類似材料。該容器還可包括防破壞組件，以防止不慎接觸到包裝的內容物。此外，容器上亦安置有描述容器內容物的標籤。標籤還可包括適當的警告。組合物亦可包裝在單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿及小瓶，且可以在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需在即將使用前添加用於注射用無菌液體載劑，例如水。臨時注射溶液及懸浮液係由前述種類之無菌粉劑、顆粒劑及錠劑製備。
在另一態樣中，本發明提供一種製備本發明之醫藥組合物的方法，該方法包括將KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽混合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，KRAS抑制劑係KRAS G12C抑制劑，及/或ERK抑制劑係ERK1/2雙重抑制劑。
在一些實施例中，KRAS抑制劑選自索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、
Figure 02_image247
及其醫藥學上可接受之鹽組成之群，且ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，KRAS抑制劑選自索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、
Figure 02_image249
及其醫藥學上可接受之鹽組成之群，且ERK抑制劑係
Figure 02_image251
。 實例
提供以下實例以更好地說明所要求保護的發明，而不應解釋為限制本發明之範圍。下文所述之所有具體組合物、材料及方法全部或部分地之本發明之範圍內。此等具體的組合物、材料及方法並不旨在限制本發明，而僅僅為了說明在本發明範圍內的具體實施例。熟習此項技術者可以開發等效組合物、材料及方法，而無需行使發明能力且不背離本發明的範圍。應當理解，可以對本文描述之程序中作出許多變化，同時仍然保持在本發明之範圍內。發明人的意圖係此類變化包括在本發明之範圍內。
在以下實例中，使用四種化合物，即索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、化合物33及化合物71來評估ERK抑制劑及KRAS抑制劑之組合的作用。四種化合物的資訊列於下表1中。 表 1. 測試化合物之資訊
化合物 結構 描述
AMG-510
Figure 02_image253
 KRAS抑制劑
MRTX849
Figure 02_image255
 KRAS抑制劑
化合物33
Figure 02_image257
 KRAS抑制劑
化合物71
Figure 02_image259
 ERK抑制劑
實例 1.  KRAS 抑制劑 AMG-510 、 MRTX849 、化合物 33 及 ERK 抑制劑化合物 71 的合成1.1 KRAS 抑制劑 AMG-510 的合成
AMG-510係藉由參考Brian A. Lanman, Jennifer R. Allen, John G. Allen等人, Discovery of a Covalent Inhibitor of KRAS G12C(AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors, J. Med. Chem. 2020, 63, 52-65中之描述的方法製備。 1.2 KRAS 抑制劑 MRTX849 的合成
MRTX849係藉由參考Jay B. Fel, John P. Fischer, Brian R. Baer等人, Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRAS G12CInhibitor for the Treatment of Cancer, J. Med. Chem.2020, 63, 13, 6679-6693中化合物20之描述的方法製備。 1.3 KRAS 抑制劑化合物 33 的合成
化合物33係藉由參考PCT/CN2021/098083 (2021年12月9日公佈為WO2021244603A1，2021年6月3日提交，其全部內容以引用之方式併入本文)之說明書之實例32中的描述，利用以下方法製備。
Figure 02_image261
步驟 1 ：化合物 33-3 的合成
Figure 02_image263
向化合物33-1 (600 mg，1.29 mmol，1.0當量)及化合物33-2 (274 mg，1.55 mmol，1.2當量)於無水DMF(8 mL)中之溶液中添加DIEA (416 mg，3.23 mmol，2.5當量)，接著添加HATU (590 mg，1.55 mmol，1.2當量)。在氬氛圍下，將混合物在60℃下攪拌3小時。LCMS 顯示起始原料被消耗並形成所需產物。將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由用DCM/甲醇(10:1，v/v)溶離之矽膠管柱層析法純化，得到(3S,5S)-4-(5-胺基-6-((8-甲基萘-1-基)胺基甲醯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸叔丁酯(550 mg，68%產率， 33-3)。
LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 624；RT=1.429分鐘。 步驟 2 ：化合物 33-4 的合成
Figure 02_image265
在氬氛圍下，在冰/甲醇浴中向化合物33-3 (170 mg，0.28 mmol，1.0當量)及吡啶(220 mg，2.80 mmol，10.0當量)於CAN (4 mL)中之混合物中逐滴添加TFAA (294 mg，1.40 mmol，5.0當量)於ACN(1 mL)中之溶液。將混合物在約-5℃下攪拌30分鐘。LCMS顯示起始原料被消耗並形成所需產物。將反應混合物冷卻，用NaHCO 3(20 mL)水溶液淬滅並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到(3S,5S)-3,5-二甲基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-8-側氧基-6-(三氟甲基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-羧酸叔丁酯的粗產物(260 mg，99%產率，33-4)，其直接用於下一步驟。
LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 682；RT=1.589分鐘。 步驟 3 ：化合物 33-5 的合成
Figure 02_image267
在室溫下，向化合物33-4 (260 mg，0.38 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，並將混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示起始原料被消耗並形成所需產物。將反應混合物濃縮並將殘餘物用NaHCO 3水溶液(飽和，20 mL)處理。將所得混合物用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到8-((2S,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(8-甲基萘-1-基)-6-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(180 mg，81%產率，33-5)，其直接用於下一步驟。
LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 582；RT=1.147分鐘。 步驟 4 ：化合物 33-a 及 33-b 的合成
Figure 02_image269
向化合物33-5 (180 mg，0.31 mmol，1.0當量)及Et 3N (94 mg，0.93 mmol，3.0當量)於無水DCM (4 mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加丙烯醯氯(41 mg，0.46 mmol，1.5當量)於無水DCM (2 mL)中的溶液。添加後，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。LCMS顯示起始原料被消耗並形成所需產物。添加水(20 mL)並分離有機層。用DCM (20 mL×3)萃取水層。將合併之有機相用無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (ACN-H 2O+0.1%HCOOH)，接著藉由SFC純化，得到 33-a(2.4 mg，1%產率)及 33-b(18.5 mg，9%產率)。
33-a ：
LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 636；RT=1.309分鐘；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, J = 76.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 33.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 37.3 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.31 (d, J = 65.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.66 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 4H), 1.96 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -63.57。
33-b ：
LCMS (ESI, m/z): [M+1] += 636；RT=1.316分鐘；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 15.5 Hz, 3H), 3.65 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.40 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 6H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -63.53。 1.4 ERK 抑制劑化合物 71 的合成
化合物71係藉由參考WO2017080979A1之說明書的實例18及實例34中之描述的方法製備。
1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4, 27℃) δ 8.24 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.35 (1H, ddd), 7.28 - 7.20 (3H, m), 6.31 (1H, d), 5.18 (1H, d), 4.52 - 4.39 (3H, m), 4.03 - 4.00 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.46 - 3.43 (1H, m), 3.39 - 3.35 (1H, m), 3.23 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.30 (2H, m), 1.63 (2H, m)。 實例 2. 示例性 KRAS 抑制劑之生物化學分析2.1 分析 1 ： KRAS G12C 核苷酸交換分析 2.1.1 材料及試劑HEPES (Sigma，目錄號H3375-500g) DMSO (Sigma，目錄號34869-4L) MgCl 2(Sigma，目錄號M2670-500 g) GTP (Sigma，目錄號G8877) GDP (Sigma，目錄號G7127) MANT-GTP (Sigma，69244-1.5UMOL) 甘油(Sigma，目錄號G6279-1 L) 吐溫-20 (Sigma，目錄號P2287-100 mL) SOS1蛋白質，aa564-1049，6xHis標籤(CYTOSKELETON，CS-GE02-XL) EDTA，pH 8.0 (Gibco，15575-038，100 mL) Pierce Coomassie (Bradford)蛋白質分析套組(Thermo Pierce，23200) Illustra NAP-5管柱(GE，17085301) 384孔盤(Corning，產品編號3573) KRAS(1-169) G12C蛋白質 SOS1(594-1049)蛋白質 SOS1(564-1049)蛋白質 將KRAS G12C及SOS1蛋白包裝在5 UL/管或20 UL/管中，並在-80℃冰箱中冷凍。 2.1.2 實驗方法1.  緩衝液製備： 1×上樣緩衝液：20 mM HEPES，pH 7.5，50 mM NaCl，0.5 mM MgCl 2，1 mM DTT，5 mM EDTA 1×平衡緩衝液：20 mM HEPES，pH 7.5，150 mM NaCl，1 mM MgCl 2，1 mM DTT 1×分析緩衝液：20 mM HEPES，pH 7.5，150 mM NaCl，1 mM MgCl 2，0.01%吐溫-20，1 mM DTT 2.  將Mant-GDP裝載至KRAS G12C： a.  用1×上樣緩衝液製備100 UL mant GDP及KRAS G12C之混合溶液：60 μM KRAS G12C、600 μM Mant-GTP，在室溫下培育60分鐘，且反應係在黑暗條件下進行。 b.  添加1 μL 1 m MgCl 2(最終濃度10 mM)以停止反應，在離心管中倒轉混合該溶液，離心3至5秒，並在室溫下培育30分鐘。 c.  在培育30分鐘的同時，用10 mL 1×平衡緩衝液平衡nap-5管柱直至無液體滴下。 d.  將100 μL mant GDP及KRAS G12C之混合溶液滴加到nap-5管柱的中心。在樣品完全進入nap-5管柱後，添加400 μL 1×平衡緩衝液直至無液體滴下。 e.  添加500 μL 1×平衡緩衝液進行溶離並收集溶離液。 f.   用Bradford蛋白質定量套組偵測KRAS G12C mant GDP。 3.  核苷酸交換實驗： a.  用Echo 550轉移50 NL DMSO/化合物至384孔盤中。 b.  將10 μL酶混合物添加至384孔盤中並與DMSO/化合物一起培育15分鐘。 c.  與10 UL Sos1/GTP混合物的初始反應。 d.  反應後立即用Nivo酶標儀以動力學模式讀取ex360/em440螢光值。 4.  資料分析： a.  使用GraphPad軟體處理資料並繪製圖片。 b.  在GraphPad軟體中藉由擬合單相指數衰減模型獲得K值。 c.  Z'=1-3*(SdKmax+SdKmin)/(AveKmax-AveKmin) d.  In%係藉由下式計算： Inh%=(Kmax-K樣品)/(Kmax-Kmin)*100 最大值：KRAS-mGDP+SOS1+ GTP 最小值：KRAS-mGDP+緩衝液
示例性式(I)之化合物的結果如表2所示。對於未顯示結果之其他實例化合物，所有化合物對KRAS G12C之IC 50均不超過60 μM。此等化合物中有一些對KRAS G12C之IC 50不超過50 μM，有一些不超過40 μM，有一些不超過30 μM，有一些不超過20 μM，或不超過10 μM、或不超過5 μM、或不超過4 μM、或不超過3 μM、或不超過2 μM、或不超過1 μM、不超過500 nM、不超過400 nM、不超過300 nM、不超過200 nM、或甚至不超過100 nM。 表 2. 示例性化合物的 IC 50 值
化合物編號 KRAS G12C IC 50(μM)
1 35.4
2 0.69
3 8.237
4 0.56
5 52.33
6 1.78
7 0.39
8 60.72
9 1.07
10 0.84
11 2.94
12 0.90
13 0.39
14 0.86
15 2.93
16 0.82
17 0.48
18 9.97
19 0.37
20 2.88
21 19
22 22.89
23 0.71
31* 0.446
* 化合物 31 係指化合物 31-a 及化合物 31-b 之混合物，它們係化合物 31 的兩種不同異構物。 該規則適用於本發明中具有對掌性中心的其他化合物，例如，化合物 33 係指化合物 33-a 及化合物 33-b 之混合物。 2.2 分析 2 ： KRAS GDP FI 分析
1. 製備化合物稀釋盤。
2. 藉由Echo將抑制劑/DMSO轉移至分析盤。
3. 製備1× 分析緩衝液。
4. 製備KRAS G12C混合物、SOS1混合物、GTP混合物及偵測試劑混合物。
5. 添加KRAS G12C混合物、SOS1混合物、GTP混合物。
6. 將偵測試劑混合物添加至分析盤中。
7. 用Ex580/Em620進行120分鐘的動力學讀取。
示例性式(I)之化合物的結果如表3所示。 表 3. 示例性化合物的 IC 50 值
化合物編號 KRAS GDP FI IC 50(nM)
24 132
25-b 37
26-b 1500
27-b 900
28 190
29-a 89
29-b 127
30 124
31 116
32-b 83
33-b 127
36-a 155
37 178
38 494
39 364
40-b 405
2.3 分析 3 ：腫瘤細胞抗增殖分析 (CTG 分析 )
將測試的腫瘤細胞株(MIA-PaCa-2、NCI-H358及A549)接種至96孔盤中隔夜，接著一式三份，用9種連續稀釋之濃度的測試化合物處理細胞。與測試化合物一起培育3天後，進行CTG分析以評估IC 50。以相同方式測試該3種細胞株。順鉑用作陽性對照。 2.3.1 材料及試劑RPMI-1640 (Hyclone，目錄號：SH30809.01) DMEM培養基(Hyclone，目錄號：SH30243.01) 漢氏F12K (Ham's F12K) (Gbico，目錄號：21127-022) FBS (目錄號10099-141，Gibco) CellTiter-Glo®發光細胞生存力分析(目錄號G7572，Promega，在-20℃下儲存)。 96孔盤，帶蓋、白色、平底、經TC處理、聚苯乙烯(目錄號：3610，Corning®) 0.25%胰蛋白酶-EDTA(目錄號25200072，Gibco) 2.3.2 設備BMRP004；CO 2培育箱，SANYO Electric Co., Ltd (02100400059)。 倒置顯微鏡，Chongguang XDS-1B，Chongqing Guangdian Corp. (TAMIC0200) Envision 2104多標記酶標儀，PerkinElmer, USA (TAREA0011) Vi-Cell XR細胞分析儀，Beckman Coulter (TACEL0030) 2.3.3 方法 第 -1 天： 細胞株的細胞平板接種1.     用培養基將細胞濃度調節至適當的數值，並在96孔盤的每個孔中添加90 μl細胞懸浮液(細胞濃度將根據資料庫或密度最佳化分析調整)。 2.     將該等盤在37℃、5% CO 2的高濕度培育箱中培育隔夜。 第 0 天： T0 盤讀取及化合物處理3.     向盤A的每個孔中添加10 μL培養基以進行T0讀取。 4.     將盤及其內容物在室溫下平衡大約30分鐘。 5.     向各孔中添加50 μL CellTiter-Glo®試劑以進行T0讀取。 6.     在迴旋振盪器上混合內容物2分鐘以促進細胞溶解。 7.     將盤在室溫下培育10分鐘以穩定發光信號。注意：標準盤內不均勻的發光信號可能由溫度梯度、細胞接種不均勻或多孔盤中之邊緣效應引起。 8.     將黑色BackSeal貼紙貼在各盤的底部。 9.     使用Envision多標記酶標儀記錄發光。 10.   稀釋測試化合物及陽性對照(順鉑)。將10 μL的10× 測試化合物工作溶液添加至相應的孔中。在37℃、5% CO 2的高濕度培育箱中培育測試盤。 第 3 天： 3 天分析的盤讀取11.   在顯微鏡下監測以確保對照孔中的細胞係健康的。 12.   培育三天後，向各孔中添加50 μL CellTiter-Glo®試劑。 13.   在迴旋振盪器上混合內容物2分鐘以促進細胞溶解。 14.   將盤在室溫下培育10分鐘以穩定發光信號。 15.   注意：標準盤內不均勻的發光信號可能由溫度梯度、細胞接種不均勻或多孔盤中之邊緣效應引起。 16.   將黑色BackSeal貼紙貼在各盤的底部。 17.   使用Envision多標記酶標儀記錄發光。 2.3.4 資料分析使用GraphPad Prism 5.0以圖形方式顯示資料。為了計算IC 50，使用具有S型劑量反應非線性回歸模型擬合劑量-反應曲線。存活率的公式如下所示，且IC 50係由GraphPad Prism 5.0自動產生的。 存活率(%)=(Lum測試化合物-Lum培養基對照)/(Lum未處理-Lum培養基對照)×100%。 Lum未處理-Lum培養基對照設定為100%，Lum培養基對照設定為0%存活率。T0值將表示為相對於Lum未處理的百分比。
表4提供示例性式(I)之化合物的結果。 表 4. 示例性化合物的 IC 50 值
化合物編號 IC 50(nM)
   MIA-PaCa-2 NCI-H358 A549
2 641.8 1343 ＞5000
4 503.5 476 ＞5000
19 ＞5000 ＞5000 ＞5000
24 480      
24-a    407.1   
24-b    1457   
25-a ＞10      
25-b 1119      
26-a 4376      
26-b 2889      
27-a 2889      
27-b 2686      
28 1499      
29-a    148   
29-b 906.3 28.59 ＞10,000
30 72.74      
31 123.74    ＞10,000
32-a 3717      
32-b 188      
33-a 515.0 146.8 ＞10,000
33-b 148.4 62.71 ＞10,000
34-a 1226 201.9 ＞10,000
34-b 678.6 81.97 ＞10,000
35-a 2648 1178 ＞10,000
35-b 915.8 205.6 ＞10,000
41-a 819.8 175.8   
41-b 1119 280.2   
42 875.2 263.5   
43 766.3 257.2   
44-a 7083 1983   
44-b 480.8 146.6   
45-a 6446 3318   
45-b 492.3 483.1   
順鉑 14307 24979 31143
實例 3. 示例性 KRAS 抑制劑之藥物動力學研究
本研究的目的係確定靜脈內或經口投與後ICR小鼠血漿中化合物之藥物動力學參數。 3.1 測試物製備
調配物係基於申辦者的建議，並將由測試設施製備。
媒劑：60% PEG400+10%乙醇+30%水(pH 7-8) 3.2 測試系統
物種及品系：ICR小鼠(雄性)
來源：Sino-British SIPPR Lab Animal Ltd, Shanghai
動物數量：已訂購：8；需要：6 3.3 研究設計
組別 動物數量 劑量水平(mg/kg) 劑量濃度(mg/mL) 劑量體積(mL/kg) 給藥途徑 收集
1 3 1 0.2 5 IV 血漿
2 3 10 1 10 PO* 血漿
*動物在經口投藥前禁食。給藥後4小時恢復口服給藥之動物的食物供應。 3.4 投與
測試物係藉由單次IV或PO給藥來投與。 3.5 收集時間間隔
IV組：給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時及24小時。
PO組：給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時。
每份30至40 µL。將樣品置於含有肝素鈉之試管中並在冰上儲存直至離心。 3.6 分析程序
將PK血液樣品在2至8℃下以大約6800g離心6分鐘，且在血液收集/離心的2小時內將所得血漿轉移至適當標記的試管中，且在大約-70℃下冷凍儲存。
針對測試物(肝素鈉抗凝劑)的方法開發及生物樣品分析係由測試設施，藉由LC-MS/MS進行。分析結果係使用針對分析內變異之品質控制樣品來確認。＞66.7%之品質控制樣品的準確度在已知值的80至120%之間。 3.7 藥物動力學分析
由研究負責人使用Phoenix WinNonlin 7.0 (Pharsight，USA)計算標準參數集，包括曲線下面積(AUC(0-t)及AUC(0-∞))、消除半衰期(T 1/2)、最大血漿濃度(C max)及達到最大血漿濃度的時間(T max)及其參數。
表5提供示例性式(I)之化合物的結果。 表 5. 示例性化合物的藥物動力學分析結果
      29-b 33-b
IV 劑量(mpk) 1 1
C 0(nM) 658.53 434.85
T 1/2(小時) 1.59 2.74
Cl(mL/Kg/min) 25.72 19.89
Vd(L/kg) 2.97 4.13
AUC(nM.h) 993.28 1,170.65
PO 劑量(mpk) 10 10
C max(nM) 729.06 792.82
T 1/2(小時) 2.39 2.76
T max(小時) 0.42 1.00
AUC(nM.h) 2,583.31 6,776.89
F(%) 26.74 57.89
實例 4. 活體外研究 4.1 材料
NCI-H358細胞株(一種KRAS G12C突變型非小細胞肺癌細胞株)係購自ATCC。根據實例1中所述的方法，製備四種測試化合物，亦即，索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、化合物33及化合物71。 4.2 方法
首先，使用CellTiter-Glo發光細胞生存力分析在NCI-H358細胞株中測定所有四種化合物的活體外50%抑制濃度(IC 50)。簡言之，將4×10 3個細胞/孔的NCI-H358細胞接種在96孔盤上，在37℃下培育隔夜。分別添加AMG-510、MRTX849、化合物33或化合物71，最高濃度為10 μM，3倍稀釋。將細胞在37℃的CO 2培育箱中培育72小時。向各孔中添加50 µL CellTiter-Glo。將內容物在迴旋振盪器上混合5分鐘以誘導細胞溶解。將盤在室溫下培育10分鐘以穩定發光信號。接著，在酶標儀上記錄發光信號。使用GraphPad Prism以圖形方式顯示資料。為了計算絕對IC 50，使用含S形劑量反應之非線性回歸模型擬合劑量-反應曲線。存活率計算公式如下所示，根據GraphPad Prism 5.0生成的劑量-反應曲線計算絕對IC 50值。
存活率(%)=(Lum測試物-Lum培養基對照)/(Lum未處理-Lum培養基對照)×100%。 Lum測試物：測試化合物的發光信號 Lum培養基對照：僅培養基對照的發光信號 Lum未處理：媒劑對照的發光信號
接著，在NCI-H358細胞上測試化合物71+AMG-510組合、化合物71+MRTX849組合的協同作用。藉由Bliss模型( Antiviral Res.Oct-Nov 1990;14(4-5):181-205)計算協同作用。組合濃度之矩陣係基於圖2所示的單藥IC 50。最高濃度：在培養基中4×IC 50，2倍連續稀釋以獲得6個劑量水平。 4.3 結果
如圖2所示，所有測試化合物均顯示對NCI-H358細胞之活體外抗腫瘤作用，且單獨AMG-510、MRTX849、化合物33及化合物71之IC 50值分別為0.0135 μM、0.0324 μM、0.06066 μM及0.1666 μM。
化合物71+AMG-510組合、化合物71+MRTX849組合對NCI-H358細胞的抑制作用(生長抑制%)分別如表6及表7所示。如表6及表7所示，與單藥療法相比，化合物71與KRAS抑制劑(例如AMG-510、MRTX849)的組合顯示增強的抗腫瘤作用。
化合物71+AMG-510組合對NCI-H358細胞的協同作用得分值如圖3所示(其中數值來源於表6中所示之資料)，化合物71+MRTX849組合對NCI-H358細胞的協同作用得分值如圖4所示(其中數值來源於表7中所示之資料)。如圖3及圖4所示，已經觀察到化合物71+AMG-510組合、化合物71+MRTX849組合的多個組合劑量的協同作用(亦即，協同作用得分＞0)；且兩種組合之平均協同得分大於0 (化合物71+AMG-510組合為0.810，化合物71+MRTX849組合為1.940)，表明藉由組合化合物71之ERK (例如ERK1/2)抑制及KRAS抑制(例如KRAS G12C抑制)引起協同作用。 表 6. 化合物 71+AMG-510 組合對 NCI-H358 細胞的抑制作用 ( 生長抑制 %) 。
Figure 02_image271
表 7. 化合物 71+MRTX849 組合對 NCI-H358 細胞的抑制作用 ( 生長抑制 %) 。
Figure 02_image273
實例 5. 活體內研究 5.1 方法 5.1.1 細胞培養
在37℃下，在含5% CO 2之空氣氛圍中將NCI-H358腫瘤細胞在補充有10%熱不活化胎牛血清、100 U/ml青黴素及100 μg/ml鏈黴素之RPMI-1640培養基中培養。將腫瘤細胞每週常規傳代培養2至3次。收穫處於指數生長期的細胞並對腫瘤接種進行計數。 5.1.2 腫瘤接種、分組及治療
將在含有50%基質膠之0.1 mL RPMI-1640培養基中的NCI-H358腫瘤細胞(每隻小鼠1×10 7個)皮下接種於各小鼠之右側腹以產生腫瘤。利用Excel，將54隻動物根據其腫瘤體積進行隨機分組，確保所有組在基線時為相當的。分別用媒劑對照、化合物71 (25 mg/kg，PO，QD)、化合物33 (10 mg/kg，PO，QD)或化合物71+化合物33組合治療荷瘤小鼠10天。 5.1.3 腫瘤量測
每週兩次使用卡尺在兩個維度上量測腫瘤體積，並與媒劑對照組相比較以評估腫瘤生長抑制(TGI)。腫瘤體積用mm 3表示，使用下式：V=0.5 a × b 2，其中a及b分別為腫瘤的長徑及短徑。 5.2 結果
各組在BALB/c裸小鼠NCI-H358皮下異種移植模型中的抗腫瘤活性如圖5所示。如圖5所示，與媒劑對照組相比，所有治療組均顯示出腫瘤生長抑制。在第10天，與化合物71 (TGI：87.43%)或化合物33 (TGI：70.76%)單藥療法相比，化合物71+化合物33組合組顯示出104%的增強之腫瘤生長抑制，表明藉由組合化合物71之ERK (例如ERK1/2)抑制及KRAS (例如KRAS G12C)抑制引起活體內協同作用。 實例 6. 用化合物 71 、 KRAS G12C 抑制劑及化合物 71+KRAS G12C 抑制劑治療 KRAS G12C 抑制劑單藥療法抗性腫瘤細胞及 / 或活體內模型
藉由細胞生存力分析測試化合物71、AMG-510、化合物33及化合物71+AMG-510組合在MIA-PaCa-2細胞株及AMG510-R-xMIA-PaCa-2細胞株(其為AMG510抗性模型)中的活體外抗增殖作用。 6.1 材料 6.1.1 細胞株及繁殖
本研究中使用的細胞株如下表8所示。 表 8. 細胞株及繁殖
細胞株 癌症類型 生長性質 培養基及血清
AMG510-R-xMIA-PaCa-2 胰臟癌 貼壁 DMEM/F12+10%FBS+1%AA
MIA-PaCa-2 胰臟癌 貼壁 DMEM/F12+10%FBS+1%AA
備註： AA ：抗生素 - 抗真菌劑 6.1.2 培養基及試劑
本研究中使用的培養基及試劑如下表9所示。 表 9. 培養基及試劑
培養基或試劑 製造商 目錄號
DMEM/F12 GIBCO 11330-032
杜氏磷酸緩衝鹽水 Thermo SH30028.02B
FBS Cellmax SA211.02
抗生素-抗真菌劑 GIBCO 15240-062
0.25%胰蛋白酶 GIBCO 25200072
DMSO SIGMA D2650
6.1.3 分析盤
本研究中使用的分析盤如下。 ● 分析盤：超低群集，96孔，帶蓋，圓底，超低附著，無菌，聚苯乙烯(Corning-7007)。 ● 分析盤：Greiner CELLSTAR® 96孔盤，帶黑色孔，平底(帶蓋及微透明底)，# 655090。 ● 化合物盤：Pinchbar Design聚丙烯，V型孔底，無菌(Nunc-442587) 6.1.4 細胞生存力分析試劑及儀器
本研究中使用的細胞生存力分析試劑及儀器如下。 ● Promega CellTiter-Glo 3D發光細胞生存力分析套組(Promega # G9683)。 ● EnVision®多模式酶標儀(EnVision 2104-10)。 6.2 實驗設計
細胞的平板接種及化合物處理分別顯示在下表10 (單藥療法)及表11 (組合療法)的盤圖(plate map)中。 表 10. 用於細胞生存力分析的單藥療法盤圖 (μM) 。
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS
B 空白 化合物71：最高濃度10 μM，1:3稀釋，8種濃度，一式兩份 AMG-510 對照 PBS
C PBS
D 化合物33：最高濃度10 μM，1:3稀釋，8種濃度，一式兩份 PBS
E PBS
F PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS
備註： 對照：溶劑對照，僅細胞，無藥物。 空白：空白對照，僅細胞培養基，無細胞。 PBS ：磷酸鹽緩衝鹽水。 表 11.  AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2) 細胞活性分析的組合療法盤圖 (μM) 。
   1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
A PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS
      化合物71 AMG- 510 化合物71 AMG- 510 化合物71 AMG- 510 化合物71 AMG- 510 化合物71 AMG- 510 化合物71 AMG- 510 化合物71 AMG- 510 化合物71 AMG- 510      
B 培養基 0.52 0 0.52 0.09 0.52 0.18 0.52 0.35 0.52 0.7 0.52 1.4 1.04 0 1.04 1.4 細胞，無化合物 PBS
C 0.26 0 0.26 0.09 0.26 0.18 0.26 0.35 0.26 0.7 0.26 1.4 1.04 0.09 培養基 PBS
D                                     1.04 0.18 PBS
E 0.13 0 0.13 0.09 0.13 0.18 0.13 0.35 0.13 0.7 0.13 1.4 1.04 0.35 PBS
F 0 0 0 0.09 0 0.18 0 0.35 0 0.7 0 1.4 1.04 0.7 PBS
G PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS PBS
6.3 實驗方法及程序 6.3.1 細胞培養
在37℃下，在含5% CO 2之空氣氛圍中將癌細胞株維持在如上表8所示之培養條件。使腫瘤細胞常規傳代培養。收穫在指數生長期生長的細胞並計數以進行平板接種。 6.3.2 細胞平板接種
藉由以下步驟進行細胞平板接種： ● 利用血細胞計數器，藉由用台盼藍染色對細胞進行計數，接著將細胞濃度調節至適當密度(對於各細胞株，5000個細胞/96孔)。 ● 根據上表10及表11的盤圖，將135 μL細胞懸浮液平板接種至ULA盤中。將135 μL分析培養基添加至空白孔中。 ● 平板接種後立即將ULA盤在室溫下以1000 RPM離心10分鐘。小心不要在此離心步驟後弄亂盤。 ● 將盤在37℃、5% CO 2、95%空氣及100%相對濕度下培育隔夜。 6.3.3 化合物儲備 液盤製備
如下製備化合物儲備液盤(400×儲備物盤)：根據下表12及表13的盤圖，在DMSO中將儲備溶液自最高濃度連續稀釋至最低濃度。 表 12.  400× 儲備液之單藥療法盤佈局 (μM) 。
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A 4000 1333.3 444.44 148.15 49.38 16.46 5.49 1.83 0.61 化合物71
B 4000 1333.3 444.44 148.15 49.38 16.46 5.49 1.83 0.61 化合物33
C 4000 1333.3 444.44 148.15 49.38 16.46 5.49 1.83 0.61 AMG-510
表 13.  400× 儲備液之組合盤佈局 (μM) 。
1 2 3 4 5 6 7
A 416 208 104 52 26 13 化合物71
B 560 280 140 70 35 17.5 AMG-510
6.3.4 化合物盤 (10× ) 製備及化合物處理 ( 單藥療法 )
用於單藥療法之化合物盤(10×)製備及化合物處理係如下進行。 ● 10× 濃縮化合物盤製備：將78 μL分析培養基添加至V形底盤的各孔中；接著自儲備液盤(400×儲備液)轉移2 μL各濃度的儲備化合物溶液。將2 μL DMSO添加至空白孔及對照孔中。上下移液以充分混合。此V形盤被指定為1×濃縮化合物盤。 ● 化合物處理：自培育箱中取出ULA盤，並將15 μL含有10×所需最終濃度之測試化合物的新鮮培養基分別添加至細胞培養盤中，如上表10所示。將15 μL DMSO培養基添加至空白孔及對照孔中。最終DMSO濃度係0.25%。 ● 將分析盤放回培育箱中並培育120小時。 6.3.5 化合物盤 (20× ) 製備及化合物處理 ( 組合療法 )
用於組合療法之化合物盤(20×)製備及化合物處理係如下進行。 ● 20× 濃縮化合物盤製備：將76 μL分析培養基添加至V形底盤的各孔中；接著自儲備盤(400×儲備液)轉移4 μL各濃度之儲備化合物溶液。將4 μL DMSO添加至空白孔及對照孔中。上下移液以混合均勻。該V形盤被指定為20×濃縮化合物盤。 ● 化合物處理：自培育箱中取出ULA盤，並將7.5 μL含有20×化合物工作溶液之測試化合物的新鮮培養基分別添加至細胞培養盤中，如上表11所示。化合物之所需最終濃度為10×。將15 μL DMSO培養基添加至空白孔及對照孔中。最終DMSO濃度係0.25%。 ● 將分析盤放回培育箱中培育120小時。 ● 每天目測監測球狀體直至終點收集。 6.3.6 CellTiter-Glo 發光細胞生存力分析
按照製造商之說明，如下進行ATP終點生存力分析(CellTiter-Glo 3D，Promega # G9683)： ● 解凍CellTiter-Glo緩衝液並在使用前平衡至室溫。 ● 使用前，將凍乾的CellTiter-Glo受質平衡至室溫。 ● 製備3D CellTiter-Glo工作流體。 ● 緩慢渦流振盪使其完全溶解。 ● 取出細胞培養盤，並使其在室溫下平衡30分鐘。 ● 添加體積等於各孔中存在之細胞培養基體積(75 μL)的CellTiter-Glo 3D試劑。用鋁箔覆蓋細胞盤，避光保存。 ● 振搖盤五分鐘。 ● 藉由小心地上下移液10次來混合孔內容物。在繼續之前，確保球狀體完全解離。將溶解產物轉移至黑色孔平底盤(# 655090)中，並在室溫下再培育25分鐘。 ● 在EnVision 2104酶標儀上記錄發光。 6.3.7 資料分析
測試化合物之抑制率(IR)係由下式確定： IR(%)=(1-(RLU化合物-RLU空白)/(RLU對照-RLU空白))*100%。
在Excel文件中計算不同劑量化合物的抑制率，接著繪製抑制曲線並評估相關參數，諸如最小值(Bottom)、最大值(Top)及IC 50。資料係由GraphPad Prism解釋。使用CompuSyn軟體計算組合指數。 6.4 結果
各單藥療法之抑制參數，包括最小值(%)、最大值(%)及IC 50如下表14所示。在細胞生存力分析中，化合物71、化合物33及AMG-510單藥療法在不同細胞株中的抑制增殖曲線如圖6A及圖6B所示。化合物71與AMG-510之組合在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)腫瘤細胞株中的抑制增殖作用如下表15及表16所示。化合物71與AMG-510之組合在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)細胞株中的抑制增殖曲線如圖7所示。 表 14. 細胞生存力分析中的抑制參數 ( 單藥療法 )
細胞株 化合物 Abs IC 50(μM) ReIC 50(μM) 最小值(%) 最大值(%)
MIA-PaCa-2 化合物71 0.044 0.028 16.410 85.400
化合物33 0.023 0.017 16.380 81.980
AMG-510 NA NA 78.640 84.400
AMG510-R-xMIA- PaCa-2(CP2) 化合物71 0.323 0.262 -7.000 81.200
化合物33 0.672 0.395 -3.450 66.105
AMG-510 0.386 0.349 16.070 78.120
表 15. 細胞生存力分析中的抑制參數 ( 組合療法 )
抑制作用 (相對於1) 化合物71(μM)
0 0.13 0.26 0.52 1.04
AMG-510(μM) 0 0.110 0.226 0.392 0.551 0.639
0.09 0.377 0.467 0.554 0.625 0.670
0.18 0.502 0.574 0.631 0.687 0.709
0.35 0.605 0.661 0.679 0.730 0.739
0.7 0.649 0.691 0.710 0.751 0.785
1.4 0.670 0.718 0.746 0.787 0.808
表 16. 細胞活性實驗的組合指數參數
化合物71 劑量(μM) AMG-510 劑量(μM) 作用 CI
0.13 0.09 0.467 0.798
0.26 0.09 0.554 0.657
0.52 0.09 0.625 0.721
1.04 0.09 0.67 1.021
0.13 0.18 0.574 0.619
0.26 0.18 0.631 0.555
0.52 0.18 0.687 0.592
1.04 0.18 0.709 0.889
0.13 0.35 0.661 0.536
0.26 0.35 0.679 0.575
0.52 0.35 0.73 0.554
1.04 0.35 0.739 0.835
0.13 0.7 0.691 0.742
0.26 0.7 0.71 0.723
0.52 0.7 0.751 0.653
1.04 0.7 0.785 0.722
0.13 1.4 0.718 1.084
0.26 1.4 0.746 0.907
0.52 1.4 0.787 0.719
1.04 1.4 0.808 0.781
總之，藉由細胞生存力分析評估化合物71、化合物33及AMG-510在MIA-PaCa-2及AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)胰臟癌株系中的抗增殖作用。在兩種細胞中，測試化合物，即化合物71及化合物33對細胞增殖顯示良好的抑制作用且具有藥物濃度依賴性特徵。在MIA-PaCa-2人類胰臟癌細胞中，測試化合物，即化合物71及化合物33展現出與陽性化合物AMG-510相同的抗增殖作用；在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)細胞株中，測試化合物顯示出與陽性化合物AMG-510相當的抑制作用。
藉由細胞生存力分析評估化合物71+AMG-510組合在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)胰臟癌細胞株中的組合抗增殖作用。結果顯示，化合物71及AMG-510單獨應用時的抑制作用與歷史資料一致，且兩者的組合療法對AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)細胞的增殖抑制作用具有藥物濃度依賴性。同時，兩種藥物之組合具有優於單一藥物之抑制作用。其中，當與不同濃度之AMG-510組合時，化合物71一般具有協同作用(CI＜0.9)或累加作用(0.9＜CI＜1.1)。
測試化合物化合物71及AMG-510的單藥療法抑制抗藥性人類胰臟癌細胞株AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)的細胞增殖。化合物71及AMG-510之組合療法在抑制AMG-510抗性細胞株AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)細胞株的增殖中展現出抗腫瘤活性及協同作用。
測試化合物71、其他KRAS G12C抑制劑(例如MRTX849)及化合物71+KRAS G12C抑制劑組合(例如化合物71+MRTX849組合、化合物71+化合物33組合)在MIA-PaCa-2細胞株及AMG510-R-xMIA-PaCa-2細胞株中的活體外(2D或3D培養)抗腫瘤作用。除了不同的測試化合物之外，藉由與實例6中所描述之方法類似的步驟進行活體外分析。
亦測試化合物71、KRAS G12C抑制劑(例如AMG-510、MRTX849、化合物33)及化合物71+KRAS G12C抑制劑組合(例如化合物71+AMG-510組合、化合物71+MRTX849組合、化合物71+化合物33組合)在MIA-PaCa-2細胞株及AMG510-R-MIA-PaCa-2細胞株中的活體內抗腫瘤作用。除了不同的細胞株及/或測試化合物之外，藉由與實例5.1中所描述之方法類似的步驟進行活體內分析。
圖1繪示KRAS信號傳導，即對KRAS G12C藥物的抗性機制。
圖2繪示NCI-H358細胞株對四種測試化合物(AMG-510、MRTX849、化合物33及化合物71)的劑量依賴性抑制曲線。
圖3繪示化合物71+AMG-510組合對NCI-H358細胞株的協同得分值。
圖4繪示化合物71+MRTX849組合對NCI-H358細胞株的協同得分值。
圖5繪示不同治療組(媒劑組、化合物33治療組、化合物71治療組，及化合物71+化合物33組合治療組)在BALB/c裸小鼠中之NCI-H358皮下異種移植模型中的抗腫瘤活性。
圖6A及圖6B顯示在細胞生存力分析中化合物71、化合物33及AMG-510單藥療法在不同細胞株中的抑制性增殖曲線。
圖7顯示化合物71與AMG-510之組合在AMG510-R-xMIA-PaCa-2(CP2)細胞株中的抑制性增殖曲線。

Claims (56)

  1. 一種治療、預防或改善有需要之受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該方法包含向該受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
  2. 一種治療、預防或改善受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該受試者係對KRAS抑制劑治療而復發或有抗性的受試者，該方法包含向該受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
  3. 一種治療、預防或改善受試者的與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症的方法，該受試者係對ERK抑制劑治療而復發或有抗性的受試者，該方法包含向該受試者投與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
  4. 一種改善先前接受過KRAS抑制劑治療之受試者對與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症之治療反應的方法，該方法包含向該受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
  5. 一種改善先前接受過ERK抑制劑治療之受試者對與ERK及/或KRAS相關之疾病或病症之治療反應的方法，該方法包含向該受試者投與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中該疾病或病症與增加的ERK及/或KRAS活性或水平及/或活化的MAPK通路相關。
  7. 如請求項6之方法，其中該疾病或病症係癌症。
  8. 如請求項7之方法，其中該疾病或病症係耐藥性癌症。
  9. 如請求項8之方法，其中該疾病或病症係對KRAS抑制劑或ERK抑制劑單藥療法難治的癌症。
  10. 如請求項7之方法，其中該疾病或病症係轉移性癌症。
  11. 如請求項7至10中任一項之方法，其中該癌症與KRAS突變相關(例如KRAS突變型癌症)。
  12. 如請求項11之方法，其中該KRAS突變係選自KRAS G12C/D/V、KRAS G13C/D或KRAS Q61L/H/R。
  13. 如請求項12之方法，其中該KRAS突變係KRAS G12C。
  14. 如請求項7至13中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、肝癌、膽管癌、肉瘤、血液癌、結腸直腸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、MYH相關性息肉病或垂體腺瘤。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者被確定為對該KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有原發性或獲得性抗性。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受試者被確定為對該ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有原發性或獲得性抗性。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該KRAS抑制劑係化學治療劑、抗體或其抗原結合片段。
  18. 如請求項17之方法，其中該KRAS抑制劑係小分子化合物。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該KRAS抑制劑係KRAS G12C抑制劑。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該KRAS抑制劑係選自由以下組成之群：索托拉西布(Sotorasib) (AMG-510)、阿達格拉西布(Adagrasib) (MRTX849)、D-1553、JDQ443、LY3499446、RG6330、ARS-3248、JAB-21822、BPI-421286、GH35、RMC-6291、MRTX1257、ARS-853、AU-8653、GF-105、AU-10458、LY3537982、WDB178、RM-007、LC-2、RM-018、ARS-1620、RM-032、BI 1823911、APG-1842、JAB-21000、ATG-012及YL-15293。
  21. 如請求項20之方法，其中該KRAS抑制劑係索托拉西布(AMG-510)或阿達格拉西布(MRTX849)。
  22. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該KRAS抑制劑係式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image275
    (I) 其中 環A係選自由以下組成之群：飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基及雜芳基； L 1係鍵、O、S或N(R a)； L 2係選自由以下組成之群：鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基； R 1係選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中之各者視情況經一或多個R b取代； R 2係選自由以下組成之群：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R c取代， R 3係選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、-C(O)NR dR e、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R f取代；或 R 4及R 5、R 4及R 6、R 4及R 7與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代； W係飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經一或多個R g取代， L 3係鍵、烷基或-NR d-； B係能夠與KRAS G12C突變蛋白第12位之半胱胺酸殘基形成共價鍵的親電子基團； R a獨立地係氫或烷基； 各R b獨立地選自由以下組成之群：側氧基、氰基、鹵素、羥基、醯基、-NR dR e、胺基甲醯基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基； 各R c獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、-C(O)OR a、-C(O)N(R d)(R e)、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基； R d及R e中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基或胺基取代； 各R f獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR cR d、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； 各R g獨立地選自由以下組成之群：側氧基、氰基、鹵素、羥基、-NR dR e、胺基甲醯基、羧基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基及飽和或部分不飽和之雜環基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR dR e、羧基、胺基甲醯基、鹵代烷基、芳基或雜芳基取代； n係0、1、2、3或4。
  23. 如請求項22之方法，其中各KRAS抑制劑具有選自由以下組成之群的式：
    Figure 03_image277
    (IIj)、
    Figure 03_image279
    (IIIj)及
    Figure 03_image281
    (VIj)， 其中 J 1係CH(R 4)、NR 4、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 2係CR 5、N、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 3係CH(R 6)、NR 6、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 4係CR 7、N、SO 2、P(O)CH 3或不存在； J 5係CH(R 8)、NR 8、SO 2、P(O)CH 3或不存在； R 4、R 5、R 6、R 7及R 8各自獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素、氰基、羥基、-NR dR e、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R f取代；或 R 2以及R 4、R 5、R 6、R 7及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 3以及R 4、R 5、R 6及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 4以及R 6及R 8中之任一者與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代；或 R 6及R 8與其各自連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基、或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、-NR cR d、羧基、胺基甲醯基、芳基或雜芳基取代。
  24. 如請求項22或23之方法，其中該KRAS抑制劑係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image283
    Figure 03_image285
    Figure 03_image287
    Figure 03_image289
    Figure 03_image291
    Figure 03_image293
    Figure 03_image295
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之方法，其中該KRAS抑制劑係
    Figure 03_image297
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係化學治療劑、抗體或其抗原結合片段。
  27. 如請求項26之方法，其中該ERK抑制劑係小分子化合物。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係ERK1/2雙重抑制劑。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image299
    (VII) 其中： R 9係氫、C 1-3烷基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由C 1-3烷基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由C 1-3烷基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由鹵素、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、C 1-3烷基或氯。
  30. 如請求項29之方法，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及-OCHF 2組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
  31. 如請求項29或30之方法，其中： R 9係氫、甲基或-CH 2OMe； R 10係吡啶基，其視情況在1個環碳原子上經獨立地選自由甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基取代；或R 10係嘧啶基，其視情況在1個環碳原子上經三氟甲基取代；或R 10係苯基，其視情況在1或2個環碳原子上經獨立地選自由氟、氯、二氟甲基及甲氧基組成之群的取代基取代；且 R 11係氫、甲基或氯。
  32. 如請求項29至31中任一項之方法，其中R 10係6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3,4-二氟苯基或3,5-二氟苯基。
  33. 如請求項29至32中任一項之方法，其中R 10係3,4-二氟苯基。
  34. 如請求項29至33中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群的化合物： 2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,4-二氟苄基)-6-甲基-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-(3,4-二氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-2-(5-氯-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-(3-氯-4-氟苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-(3-氯苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-(3-(二氟甲基)苄基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3-氯苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-氯苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,4-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-(二氟甲基)苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,5-二氟苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3-(二氟甲氧基)苄基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( S)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3-(二氟甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； ( R)-7-(3,5-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮；以及 ( R)-7-(3-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項29至34中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項35之方法，其中該ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮乙磺酸鹽。
  37. 如請求項36之方法，其中該ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮乙磺酸鹽的結晶形式。
  38. 如請求項35之方法，其中該ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮己二酸鹽。
  39. 如請求項38之方法，其中該ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮己二酸鹽的結晶形式。
  40. 如請求項38或39之方法，其中該ERK抑制劑具有下式：
    Figure 03_image301
    。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中該KRAS抑制劑係選自由以下組成之群：索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、
    Figure 03_image303
    ，及其醫藥學上可接受之鹽，且該ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中該KRAS抑制劑係選自由以下組成之群：索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、
    Figure 03_image305
    ，及其醫藥學上可接受之鹽，且該ERK抑制劑係
    Figure 03_image307
    。
  43. 如前述請求項中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係在該KRAS抑制劑之前、之後、同時或以重疊方式投與。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中該ERK抑制劑及/或該KRAS抑制劑係經口、皮下、腹膜內或靜脈內投與。
  45. 如前述請求項中任一項之方法，該方法包含向該受試者投與額外的治療劑。
  46. 如請求項45之方法，其中該額外的治療劑係MEK抑制劑。
  47. 如請求項46之方法，其中該MEK抑制劑係選自由以下組成之群：比美替尼(Binimetinib)、考比替尼(Cobimetinib)、瑞法替尼(Refametinib)、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、莫達美替尼(mirdametinib)、PD-325901、TAK-733、E6201、CI-1040、ATR-002、SHR7390、NFX-179、吡馬西替布(pimasertib)、VS-6766、瑞法替尼、HL-085、FCN-159、LNP3794、CS3006、AS703988、TQ-B3234及GDC-0623。
  48. 一種治療、預防或改善有需要之受試者之癌症的方法，該方法包含：(a)篩選該受試者以評估該受試者是否攜帶KRAS突變；且(b)若該受試者攜帶KRAS突變，則向該受試者投與有效量的ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，與有效量的KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
  49. 如請求項48之方法，其中該KRAS突變係選自KRAS G12C/D/V、KRAS G13C/D或KRAS Q61L/H/R。
  50. 如請求項49之方法，其中該KRAS突變係KRAS G12C。
  51. 一種醫藥組合物，其包含KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 一種製備如請求項51之醫藥組合物的方法，其包含將KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽混合以形成醫藥組合物。
  53. 一種套組，該套組包含：(a)包含KRAS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的第一組合物，及(b)包含ERK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的第二組合物。
  54. 如請求項51之醫藥組合物或如請求項53之套組，其中該KRAS抑制劑係KRAS G12C抑制劑，及/或該ERK抑制劑係ERK1/2雙重抑制劑。
  55. 如請求項51之醫藥組合物或如請求項53之套組，其中該KRAS抑制劑係選自由以下組成之群：索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、
    Figure 03_image309
    ，及其醫藥學上可接受之鹽，且該ERK抑制劑係( R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8(5 H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  56. 如請求項51之醫藥組合物或如請求項53之套組，其中該KRAS抑制劑係選自由以下組成之群：索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849)、
    Figure 03_image311
    ，及其醫藥學上可接受之鹽，且該ERK抑制劑係
    Figure 03_image313
    。
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DK3374359T3 (da) * 2015-11-09 2020-03-30 Astrazeneca Ab Dihydroimidazopyrazinonderivater, der er nyttige ved behandling af cancer
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