WO2023109909A1 - 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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宋云龙
周元书
付一伟
李大培
汪笛莎
寇红艳
赵亮
卢凯
董卫兵
来庆勤
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, in particular, to an aromatic heterocyclic compound as an ENPP1 inhibitor and a preparation method and use of the compound.
  • Cancer cells have chromosomal instability. As cancer cells divide, DNA fragments and even entire chromosomes may be repeated, mutated, or completely lost. The more unstable a chromosome is, the more likely it is that fragments of DNA will end up in places they shouldn't be, for example, floating in the cytoplasm outside the nucleus. Cells recognize these free DNA fragments as evidence of viral invasion, triggering alarm bells inside the cell, triggering inflammation, and immune cells being recruited to the tumor site to launch an immune attack.
  • STING also known as Stimulator of interferon genes
  • CDNs cyclic dinucleotides
  • DNA is usually found in the nucleus and mitochondria, and DNA in the cytoplasm is abnormal.
  • cGAS can sense DNA in the cytoplasm, synthesize ATP or GTP into circular 2', 3'-cGAMP, 2', 3'-cGAMP binds and activates STING, and ENPP1 is the only one that can hydrolyze 2', 3'-cGAMP enzymes.
  • ENPP1 prevents the signal from reaching immune cells by hydrolyzing 2',3'-cGAMP, a process that also releases the immunosuppressive molecule adenosine, which also reduces inflammation. Additionally, ENPP1 expression was associated with increased metastasis and resistance to immunotherapy.
  • ENPP1 is a type II transmembrane glycoprotein with nucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase activities, belonging to the extracellular nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase (Enpp) family, which consists of seven functions Different protein compositions (1-7).
  • the ENPP1 structure has two N-terminal SMB domains (SMB1 and SMB2), two linker regions (L1 and L2), a catalytic domain and a nuclease-like domain.
  • ENPP1 is differentially expressed in immune cells, with low levels in NK cells, DCs, and macrophages, and high levels in neutrophils.
  • ENPP1 is also expressed in a small subset of B cells that may be involved in the regulation of T cell activity.
  • ENPP1 expression is elevated in M2 subtype macrophages, which play a role in tumor promotion.
  • ENPP1 expression is increased in astrocytic tumors, breast cancer, and head and neck tumors.
  • the expression of ENPP1 varies greatly among different tumor tissues.
  • ENPP1 is specifically highly expressed in some tumors, which may be the driving factor of tumor immune escape and metastasis.
  • ENPP1 plays an important role in various stimulated immune responses through the STING pathway, and selectively activates the STING signaling pathway of tumor cells and other cells in the tumor microenvironment to achieve high selectivity.
  • ENPP1 also catalyzes the hydrolysis of ATP to PPi and AMP, promoting the generation of adenosine, which has a strong immunosuppressive effect. Inhibition of ENPP1 can reduce the production of adenosine by inhibiting the hydrolysis of ATP, and relieve tumor immunosuppression.
  • STING agonists indiscriminately activate STING in cancer cells and host cells
  • ENPP1 makes the activation of STING more limited to tumor tissue and tumor microenvironment, and plays a role in enhancing anti-tumor immunity.
  • ENPP1 is selectively upregulated in metastatic and chromosomally unstable tumor cells. Systemic administration of ENPP1 inhibitors can interfere with the ability of diffuse tumor cells to evade immune surveillance, avoiding the technical difficulties of intratumoral administration of STING agonists.
  • ENPP1 inhibitors combined with radiotherapy have achieved good results in animal models, and combined with PD-1 and other immune checkpoint inhibitors and PARP inhibitors also have a certain synergistic effect.
  • the development of ENPP1 inhibitors belongs to the preclinical research and development stage, but many pharmaceutical companies have published patents on ENPP1 inhibitors, such as WO2021061803A1, WO2021158829A1, WO2020190912A1, WO2019177971A1 and WO2019046778A1.
  • cardiomyocytes play a key role in cardiac repair by regulating nucleotide metabolism and the death of non-cardiomyocytes (Shen Li et al. People, 2022). Cardiac injury induces the expression of the ectonucleotidase ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1), which hydrolyzes extracellular ATP to form AMP.
  • ENPP1 ectonucleotidase ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1
  • cardiomyocytes In response to AMP, cardiomyocytes release adenine and specific ribonucleosides, disrupt pyrimidine biosynthesis during the orotidine monophosphate (OMP) synthesis step, and induce genotoxic stress and p53-mediated proliferation of noncardiomyocytes die.
  • OMP orotidine monophosphate
  • the present invention designs a series of compounds with new structures represented by the general formula, and finds that the compounds with such structures exhibit excellent effects and effects, which has positive significance for the development of ENPP1 inhibitors.
  • the object of the present invention is to provide a compound with an aromatic heterocyclic structure as an ENPP1 inhibitor, a preparation method of the compound and its use in treating diseases mediated by ENPP1.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (I), stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts, co- Crystals, polymorphs or solvates, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and Y are independently CH or N;
  • R A is a substituent of the ring where X1 is located
  • R B is a substituent of the ring where Y is located
  • each R A and R B are independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -Z-OR 1 , -Z-SR 1 , -Z-NR 2 R 3 , -Z-NR 2 C(O)R 4 , -Z-NR 2 C(O)OR 1 , -ZC(O)R 4 , -ZC(O)OR 1 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O)R 4 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O )OR 1 , -ZC(O)NR 2 R 3 , -ZS(O) 2 R 4 , -ZS(O) 2 NR 2 R 3 , C 1-6 alkyl
  • n1 is 1, 2, 3 or 4;
  • n2 is 1 or 2;
  • Ring A is a 6-10 membered heterocyclic group or a 6-12 membered heteroaryl group
  • Rc is a substituent of ring A, and each Rc is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -Z-OR 1 , -Z-SR 1 , -Z-NR 2 R 3 , -Z-NR 2 C(O)R 4 , -Z-NR 2 C(O)OR 1 , -ZC(O)R 4 , -ZC(O )OR 1 , -ZC(O)(O)OR 1 , -ZC(O)(O)OR 1 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O)R 4 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O)OR 1 , -ZC(O)NR 2 R 3.
  • n3 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • Z is selected from a bond, C 1-3 alkylene, C 1-3 alkyleneoxy, C 1-3 alkylenethio, the alkylene, alkyleneoxy, alkylenethio are optionally One or more substituents selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NH 2 ;
  • Ring B is C 3-10 cycloalkyl, 3-20 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-16 membered heteroaryl;
  • Each RE is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, carboxy, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR 1 , -W-SR 1 , -WC(O)R 4 , -WC(O)OR 1 , -W-OC(O)R 1 , -W-OC(O)OR 1 , -WC(O)NR 2 R 3 , -WC(O) )NR 2 OR 1 , -W-OC(O)NR 2 R 3 , -W-NR 2 R 3 , -W-NR 2 C(O)R 4 , -W-NR 2 C(O)OR 1 , -W-NR 2 C(O)NR 2 R 3 , -WS(O) 2 R 4 , -W-SO 2 NR 2 R 3 , -W-NR 2 S(O) 2 R 4 , -W-OS (O) 2 R 4
  • n 1, 2 or 3;
  • n4 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • W is selected from a bond, C 1-3 alkylene, C 1-3 alkyleneoxy, C 1-3 alkylenethio, the alkylene, alkyleneoxy, alkylenethio are optionally One or more substituents selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NH 2 ;
  • L is selected from bond, -O-, -S-, C 1-6 alkylene, C 1-6 alkyleneoxy, C 3-6 cycloalkylene, C 1-6 alkylenethio, C 2 -6 alkenylene, C 2-6 alkynylene, said alkylene, alkyleneoxy, cycloalkylene, alkylenethio, alkenylene, alkynylene are optionally replaced by one or more Substituents selected from deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxy, oxo, -CN, -OH, -NH 2 ;
  • Each occurrence of R is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, 3-20 membered heterocyclic group, wherein alkyl, alk Oxygen, cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl are optionally replaced by one or more selected from halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl, C Substituents of 1-3 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy, halophenyl;
  • R 2 and R 3 each occurrence are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally replaced by one or more selected from halogen, deuterium, cyanide radical, hydroxyl, amino, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-3 haloalkyl, C 1 -3 haloalkoxy, halophenyl substituents are substituted;
  • Each occurrence of R is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, 3-20 membered heterocyclyl, wherein alkyl , alkoxy, cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl are optionally selected from one or more of halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl , C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy, halophenyl substituents are substituted;
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen, C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 3- 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, 3-20 membered heterocyclic group, 5-16 membered heteroaryl, the above-mentioned alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, ring Alkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, and heteroaryl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-3 alkyl, Substituents of C 1-3 haloalkyl.
  • each R A , R B , R C or RE may be the same or different.
  • X 1 is N and X 2 , X 3 and X 4 are all CH.
  • X3 is N, and X1 , X2 and X4 are all CH.
  • both X1 and X3 are N, and both X2 and X4 are CH.
  • Xi , X2 , X3 and X4 are all CH.
  • Y is CH; or Y is N.
  • each RA is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH , -NO 2 , -NH 2 , -Z-NR 2 C(O)R 4 , -Z-NR 2 C(O)OR 1 , 3-6 membered heterocyclyl, -ZC(O)R 4 , - ZC(O)OR 1 , -ZC(O)NR 2 R 3 , -ZS(O) 2 R 4 , -ZS(O) 2 NR 2 R 3 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-8 cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio The group and cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthi
  • each RA is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -Z-NR 2 C(O)R 4 , -Z-NR 2 C(O)OR 1 , 3-6 membered heterocyclic group, -ZC(O)R 4 , -ZC(O)OR 1 , -ZC(O)NR 2 R 3 , -ZS(O) 2 R 4 , -ZS(O) 2 NR 2 R 3 , C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, oxime,
  • each RA is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -Z-NR 2 C(O)R 4 , -Z-NR 2 C(O)OR 1 , 3-6 membered heterocyclic group, -ZC(O)R 4 , -ZC(O)OR 1 , -ZC(O)NR 2 R 3 , -ZS(O) 2 R 4 , -ZS(O) 2 NR 2 R 3 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, -CN, Sub
  • each RA is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO2 , -NH2 , -NR2C (O) R4 , -NR 2 C(O)OR 1 , 3-6 membered heterocyclic group, -C(O)R 4 , -C(O)OR 1 , -C(O)NR 2 R 3 , -S(O) 2 R 4 , -S(O) 2 NR 2 R 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, vinyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy group, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoro
  • each RA is independently hydrogen, F, Cl, Br, oxime, -CN, -OH, -NH 2 , -NHC(O)C 1-3 alkyl, -NHC(O)OC 1-3 Alkyl, 3-4 membered heterocyclyl, -C(O)C 1-3 alkyl, -C(O)OC 1-3 alkyl, -C(O)NHC 1-3 alkyl, -S( O) 2 C 1- 3 alkyl, -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NHC 1-3 alkyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, Vinyl, propenyl, ethynyl, cyclopropyl, tert-butyl;
  • n1 is 1, 2 or 3; or, n1 is 1 or 2.
  • each RB is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH , -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 Cycloalkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, - Substituents of OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl replaced by
  • each RB is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, -CN, -OH, -SH, -NO2 , -NH2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethylene group, propenyl, ethynyl, propynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, cyclopropyl, Cyclobutyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoroethyl, hydroxypropyl, hydroxyethyl, hydroxymethyl, methoxypropyl base, methoxyethyl, methoxymethyl;
  • each RB is independently hydrogen, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, vinyl, ethynyl;
  • RB is selected from hydrogen, -NH2 , methyl, methoxy, ethynyl.
  • n2 is 1 in any one of the preceding embodiments of the first aspect.
  • ring A is a 6-9 membered heterocyclic group or a 6-12 membered heteroaryl group
  • ring A is a 6-8 membered heterocyclic group or a 6-8 membered heteroaryl group
  • Ring A is a 6-membered heterocyclic group or a 6-membered heteroaryl group
  • ring A is: piperidinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl, 1,3-oxazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-thiazinyl, 1,2, 3,6-tetrahydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyrazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, homomorpholinyl , pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 1,4-diazepane, 1,5-diazepane, 1,4-oxazepane, 1,3-oxazepine Hepane, 1,4-oxazepane, 2,3,6,7-tetrahydro-1,4-diazepine;
  • Ring A is: Represents the connection position of the L group
  • Ring A is: ** represents the fusion site, Represents the connection position of the L group;
  • Ring A substituted with Rc is:
  • each R C is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, - OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -ZC(O)OR 1 , -ZNR 2 C(O)R 4 , -ZS(O) 2 R 4 , -ZS(O) 2 NR 2 R 3 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 members Heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, C 6-12 aryl; said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl Or aryl is optionally replaced by
  • each R C is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -ZC(O)OR 1 , -ZNR 2 C (O)R 4 , -ZS(O) 2 R 4 , -ZS(O) 2 NR 2 R 3 , C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, 5-8 membered heteroaryl, C 6-12 aryl; the alkyl, Alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl or aryl are optionally selected from one or more of hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, - Substid,
  • each R C is independently hydrogen, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -C(O)OC 1-6 alkyl, carboxy, -NHC(O )C 1-6 alkyl, -S(O) 2 C 1-6 alkyl, -S(O) 2 NH 2 , -CH 2 S(O) 2 C 1-6 alkyl, C 1-3 alkane Base, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, 5- 8-membered heteroaryl, C 6-12 aryl; said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl or aryl are optionally One or more selected from halogen, oxo, oxime
  • each R C is independently hydrogen, F, Cl, Br, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -C(O)OC 1-4 alkyl, carboxy, -NHC(O)C 1-4 alkyl, -S(O) 2 C 1-4 alkyl, -S(O) 2 NH 2 , -CH 2 S(O) 2 C 1-4 alkyl, tetrahydrofuran Base, pyrrolyl, phenyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, Methoxy, methylthio, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoro
  • each Rc is independently hydrogen, Cl, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NH2 , -Boc, -COCH2OH , -NHC(O) CH3 , carboxy, - S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 NH 2 , -CH 2 S(O) 2 CH 3 , methoxy, methylthio, -CH 2 CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 , ethyl, -CH 2 CF 3 , cyclopropyl, phenyl, vinyl.
  • n3 is 1, 2 or 3 in any one of the preceding embodiments of the first aspect.
  • ring B is C 5-10 cycloalkyl, 3-20 membered heterocyclyl, C 6-14 Aryl or 5-16 membered heteroaryl;
  • Ring B is C5-7 cycloalkyl, 5-7 membered monocyclic heterocyclyl, 5-14 membered spiroheterocyclyl, 5-14 membered condensed heterocyclyl, C6-10 aryl, 5- 6-membered monoheteroaryl or 5-14 membered condensed heteroaryl;
  • ring B is C 6 cycloalkyl, C 7 cycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocyclyl, 7-membered monocyclic heterocyclyl, 4-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/5-membered spiroheterocyclyl Cyclo, 5-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/6-membered spiroheterocyclyl Cyclic group, 6-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/4-membered fused heterocyclyl, 4-membered
  • ring B is:
  • R D is selected from -WC(O)NR 2 R 3 , -WC(O)NR 2 OR 1 , -W-OC(O)NR 2 R 3 , -W-NR 2 C(O)R 4 , -W-NR 2 C(O)OR 1 , -W-NR 2 C(O)NR 2 R 3 , -WS(O) 2 R 4 , -W-SO 2 NR 2 R 3 , -W-NR 2 S(O) 2 R 4 , -W-OS(O) 2 R 4 , -W-NR 2 S (O) 2 NR 2 R 3 , -W-OS(O) 2 NR 2 R 3 , -WP(O)(OR 1 ) 2 , -WP(S)(OR 1 ) 2 , -WOP(S)( OR 1 ) 2 , -WB(OH) 2
  • R D is selected from -C 0-3 alkylene-C(O)NHOH, -C 0-3 alkylene-OC(O)NH 2 , -C 0-3 alkylene-SO 2 NH 2 , -C 0-3 alkylene-NHS(O) 2 H, -C 0-3 alkylene-OS(O) 2 H, -C 0-3 alkylene-NHS(O) 2 NH 2 , -C 0-3alkylene -OS(O) 2 NH 2 , -C 0-3alkylene -P(O)(OH) 2 , -C 0-3alkylene -P(S)(OH ) 2 , -C 0-3 alkylene-OP(S)(OH) 2 , -C 0-3 alkylene-B(OH) 2 , -C 0-3 alkylene-S(O) 2 OH, -C 0-3 alkylene C(O)NH 2 , -C 0
  • R D is selected from -methylene-C(O)NHOH, -methylene-OC(O)NH 2 , -methylene-SO 2 NH 2 , -methylene-NHS(O) 2 H , -Methylene-OS(O) 2 H, -Methylene-NHS(O) 2 NH 2 , -Methylene-OS(O) 2 NH 2 , -Methylene-P(O)(OH ) 2 , -Methylene-P(S)(OH) 2 , -Methylene-OP(S)(OH) 2 , -Methylene-B(OH) 2 , -C(O)NHOH, - OC(O)NH 2 , -SO 2 NH 2 , -NHS(O) 2 H, -OS(O) 2 H, -NHS(O) 2 NH 2 , -OS(O) 2 NH 2 , -P( O)(OH) 2 , -P(S)(OH) 2
  • R D is selected from -C(O)NHOH, -SO 2 NH 2 , -methylene-NHS(O) 2 NH 2 , -NHS(O) 2 NH 2 , -B(OH) 2 , -P (O)(OH) 2 , -OP(S)(OH) 2 , -OS(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 OH, -C(O)NH 2 , -S(O) 2 CH 3.
  • R D is selected from -C(O)NHOH, -SO 2 NH 2 , -methylene-NHS(O) 2 NH 2 , -NHS(O) 2 NH 2 , -B(OH) 2 , -P (O)(OH) 2 , -OP(S)(OH) 2 , -OS(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 CH 2 CH 2 C(O)OH, -S(O) 2 CH 2 NH 2 , -S(O) 2 NHCH 2 C(O) OH, -NHS(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 ND 2 , -S(O) 2 NHNH 2 , -Methylene-NHS(O) 2 CH 3 , -Methylene-NH-C (O)CH 3 , -methylene-NH-CONH 2 , -NH-COOCH 3 , or -S(O) 2 NHOH, or Alternatively, R D is selected
  • each RE is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, - OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl,
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and cycloalkyl are optionally selected from one or more of hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, phenyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl are substituted by substituents;
  • each RE is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkane Oxygen, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkoxy, cycloalkyl are optionally selected from one or more of hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH , -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy substituents;
  • each R E is independently hydrogen, halogen, -OH, -SH, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkoxy
  • the group and the cycloalkyl group are optionally replaced by one or more groups selected from hydrogen, deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkane Substituents of oxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy;
  • each RE is independently hydrogen, F, Cl, Br, -OH, -SH, -methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, methylthio, Trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoroethyl, hydroxypropyl, hydroxyethyl, hydroxymethyl, methoxypropyl, methoxy Ethyl, methoxymethyl;
  • n4 is 1, 2, 3 or 4; or, n4 is 1, 2 or 3.
  • L is a bond, -O-, -S-, C 1-3 alkylene, C 1- 3 alkyleneoxy groups, C 3-6 cycloalkylene groups, C 1-3 alkylenethio groups, C 2-6 alkenylene groups, C 2-6 alkynylene groups, the above-mentioned alkylene groups, alkylene oxide groups Group, cycloalkylene group, alkylenethio group, alkenylene group, alkynylene group are optionally selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, oxo , -CN, -OH, -NH 2 substituents are substituted;
  • L is a bond, -O-, -S-, methylene, ethylene, propylene, cyclopropylene, cyclobutylene, C 1-3 alkyleneoxy, C 1-3 ethylene Alkylthio, vinylidene, ethynylene, the methylene, ethylene, propylene, cyclopropylene, cyclobutylene, alkyleneoxy, alkylenethio, vinylidene , Ethynylene is optionally replaced by one or more selected from deuterium, halogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo Substituents of group, -CN, -OH, -NH 2 are substituted;
  • L is a bond, -O-, -S-, cyclopropylene, methylenemethoxy, methylenemethyl, methylene-OH, methylene- NH2 , ethylene, methylene Propyl;
  • L is a bond, -O-, -CH 2- ,
  • the second aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (I), stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts and co-crystals of the compound , polymorphs or solvates, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and Y are independently CH or N;
  • R A is a substituent of the ring where X1 is located
  • R B is a substituent of the ring where Y is located
  • each R A and R B are independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -Z-OR 1 , -Z-SR 1 , -Z-NR 2 R 3 , -Z-NR 2 C(O)R 4 , -Z-NR 2 C(O)OR 1 , -ZC(O)R 4 , -ZC(O)OR 1 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O)R 4 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O )OR 1 , -ZC(O)NR 2 R 3 , -ZS(O) 2 R 4 , -ZS(O) 2 NR 2 R 3 , C 1-6 alkyl
  • n1 is 1, 2, 3 or 4;
  • n2 is 1 or 2;
  • Ring A is a 6-10 membered heterocyclic group or a 6-12 membered heteroaryl group
  • Rc is a substituent of ring A, and each Rc is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -Z-OR 1 , -Z-SR 1 , -Z-NR 2 R 3 , -Z-NR 2 C(O)R 4 , -Z-NR 2 C(O)OR 1 , -ZC(O)R 4 , -ZC(O )OR 1 , -ZC(O)(O)OR 1 , -ZC(O)(O)OR 1 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O)R 4 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O)OR 1 , -ZC(O)NR 2 R 3.
  • -ZS(O) 2 R 4 , -ZS(O) 2 NR 2 R 3 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylthio, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl, 3-20 membered heterocyclyl, 5-16 membered heteroaryl ; said alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxyl, alkylthio, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heteroaryl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH , -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl substituents
  • n3 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • Z is selected from a bond, C 1-3 alkylene, C 1-3 alkyleneoxy, C 1-3 alkylenethio, the alkylene, alkyleneoxy, alkylenethio are optionally One or more substituents selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NH 2 ;
  • Ring B is C 3-10 cycloalkyl, 3-20 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-16 membered heteroaryl;
  • R D is selected from -W-OC(O)OR 1 , -WC(O)NR 2 R 3 , -WC(O)NR 2 OR 1 , -W-OC(O)NR 2 R 3 , -W-NR 2 C(O)R 4 , -W-NR 2 C(O)OR 1 , -W-NR 2 C(O)NR 2 R 3 , -WS(O) 2 R 4 , -W-SO 2 NR 2 R 3 , -W-NR 2 S(O) 2 R 4 , -W-OS(O) 2 R 4 , -W-NR 2 S(O) 2 NR 2 R 3 , -W-OS(O) 2 NR 2 R 3 , -WP(O)(OR 1 ) 2 , -WP(S)(OR 1 ) 2 , -WOP(S)(OR 1 ) 2 , -WB(OH) 2 ;
  • Each RE is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -W-OR 1 , -W-SR 1 , -WC (O)R 4 , -WC(O)OR 1 , -W-OC(O)R 1 , -W-OC(O)OR 1 , -WC(O)NR 2 R 3 , -WC(O)NR 2 OR 1 , -W-OC(O)NR 2 R 3 , -W-NR 2 R 3 , -W-NR 2 C(O)R 4 , -W-NR 2 C(O)OR 1 , -W -NR 2 C(O)NR 2 R 3 , -WS(O) 2 R 4 , -W-SO 2 NR 2 R 3 , -W-NR 2 S(O) 2 R 4 , -W-OS(O ) 2 R 4 ,
  • n4 is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • W is selected from a bond, C 1-3 alkylene, C 1-3 alkyleneoxy, C 1-3 alkylenethio, the alkylene, alkyleneoxy, alkylenethio are optionally One or more substituents selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NH 2 ;
  • L is selected from bond, -O-, -S-, C 1-6 alkylene, C 1-6 alkyleneoxy, C 3-6 cycloalkylene, C 1-6 alkylenethio, C 2 -6 alkenylene, C 2-6 alkynylene, said alkylene, alkyleneoxy, cycloalkylene, alkylenethio, alkenylene, alkynylene are optionally replaced by one or more Substituents selected from deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxy, oxo, -CN, -OH, -NH 2 ;
  • Each occurrence of R is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, 3-20 membered heterocyclic group, wherein alkyl, alk Oxygen, cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl are optionally replaced by one or more selected from halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl, C Substituents of 1-3 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy, halophenyl;
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy each time they appear, wherein the alkyl and alkoxy are optionally replaced by one or more selected from halogen, cyano, Substituted by hydroxyl, amino, C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy, halophenyl;
  • Each occurrence of R is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, 3-20 membered heterocyclyl, wherein alkyl , alkoxy, cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl are optionally selected from one or more of halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl , C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy, halophenyl substituents are substituted;
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen, C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 3- 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, 3-20 membered heterocyclic group, 5-16 membered heteroaryl, the above-mentioned alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, ring Alkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, and heteroaryl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-3 alkyl, Substituents of C 1-3 haloalkyl.
  • X1 is N, and X2 , X3 and X4 are all CH.
  • X3 is N, and X1 , X2 and X4 are all CH.
  • both X1 and X3 are N, and both X2 and X4 are CH.
  • X1 , X2 , X3 and X4 are all CH.
  • Y is CH; or Y is N.
  • each RA is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH , -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-8 Cycloalkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, - Substituents of OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl replaced
  • each R A is independently hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl Optionally selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl substituents are substituted;
  • each R A is independently hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl Optionally selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Substituents of haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy;
  • each RA is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, -CN, -OH, -SH, -NO2 , -NH2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethylene ethynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethyl Difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoroethyl, hydroxypropyl, hydroxyethyl, hydroxymethyl, methoxypropyl, methoxyethyl , Methoxymethyl;
  • each RA is independently hydrogen, F, Cl, Br, -OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy;
  • RA is selected from hydrogen, F, Cl, methoxy.
  • n1 is 1, 2 or 3; more preferably, n1 is 1 or 2.
  • each RB is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO2 , -NH2 , C1-3 Alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl, the alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, alkylthio, and cycloalkyl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1- Substituents of 6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl;
  • each R B is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluoromethyl, Difluoro Methyl, monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoroethyl, hydroxypropyl, hydroxyethyl, hydroxymethyl, methoxypropyl, methoxyethyl, methoxy methyl;
  • each RB is independently hydrogen, F, Cl, Br, -OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy; most preferably, RB is selected from hydrogen.
  • n2 is 1.
  • ring A is a 6-9 membered heterocyclic group or a 6-12 membered heteroaryl group
  • Ring A is a 6-membered heterocyclic group or a 6-membered heteroaryl group
  • ring A is: piperidinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl, 1,3-oxazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-thiazinyl, 1,2 ,3,6-tetrahydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyrazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, homomorpholine Base, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl;
  • Ring A is: Represents the attachment position of the L group.
  • Ring A is: ** represents the fusion site, Represents the attachment position of the L group.
  • the above-mentioned ring A substituted by one or two Rcs is: ** represents the fusion site, Represents the attachment position of the L group.
  • ring A substituted by Rc is:
  • each R C is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, - OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl; the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl are optionally selected from one or more of hydrogen, deuterium, halogen, oxo, Oxime, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halogen Substituents of
  • each R C is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-6 alkane Oxygen, C 1-6 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl; said alkyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl are optionally selected from one or more hydrogen, deuterium, halogen , oxo, oxime, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy replaced by substituents;
  • each R C is independently hydrogen, halogen, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 3-6 cycloalkyl;
  • the alkyl group, alkoxy group, alkylthio group and cycloalkyl group are optionally replaced by one or more selected from halogen, oxo group, oxime, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 Substituents of alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy;
  • each R C is independently hydrogen, F, Cl, Br, oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Methoxy, methylthio, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoroethyl, hydroxypropyl, hydroxyethyl, hydroxymethyl, Methoxypropyl, methoxyethyl, methoxymethyl;
  • each Rc is independently hydrogen , -CH2CF3 , oxo , -CH2CH2CH2OH , -CH2CH2CH2OCH3 .
  • n3 is 1, 2 or 3 in any one of the preceding embodiments of the second aspect.
  • ring B is C 5-10 cycloalkyl, 3-20 membered heterocyclyl, C 6-14 Aryl or 5-16 membered heteroaryl;
  • Ring B is C5-7 cycloalkyl, 5-7 membered monocyclic heterocyclyl, 5-14 membered spiroheterocyclyl, 5-14 membered condensed heterocyclyl, C6-10 aryl, 5- 6-membered monoheteroaryl or 5-14 membered condensed heteroaryl;
  • ring B is C 6 cycloalkyl, C 7 cycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocyclyl, 7-membered monocyclic heterocyclyl, 4-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/5-membered spiroheterocyclyl Cyclo, 5-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/6-membered spiroheterocyclyl Cyclic group, 6-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/4-membered fused heterocyclyl, 4-membered
  • ring B is:
  • R D is selected from -WC(O)NR 2 OR 1 , -W-OC(O)NR 2 R 3 , -W-NR 2 C(O)R 4 , -W-NR 2 C(O)OR 1 , -W-NR 2 C(O)NR 2 R 3 , -WS(O) 2 R 4 , -W-SO 2 NR 2 R 3 , -W-NR 2 S(O) 2 R 4 , -W-OS(O) 2 R 4 , -W-NR 2 S(O) 2 NR 2 R 3 , - W-OS(O) 2 NR 2 R 3 , -WP(O)(OR 1 ) 2 , -WP(S)(OR 1 ) 2 , -WOP(S)(OR 1 ) 2 , -WB(OH) 2 ;
  • R D is selected from -methylene-C(O)NHOH, -methylene-OC(O)NH 2 , -methylene-SO 2 NH 2 , -methylene-NHS(O) 2 H , -Methylene-OS(O) 2 H, -Methylene-NHS(O) 2 NH 2 , -Methylene-OS(O) 2 NH 2 , -Methylene-P(O)(OH ) 2 , -Methylene-P(S)(OH) 2 , -Methylene-OP(S)(OH) 2 , -Methylene-B(OH) 2 , -C(O)NHOH, - OC(O)NH 2 , -SO 2 NH 2 , -NHS(O) 2 H, -OS(O) 2 H, -NHS(O) 2 NH 2 , -OS(O) 2 NH 2 , -P( O)(OH) 2 , -P(S)(OH) 2
  • R D is selected from -methylene-C(O)NHOH, -methylene-SO 2 NH 2 , -methylene-NHS(O) 2 H, -methylene-NHS(O) 2 NH 2.
  • -Methylene-P(O)(OH) 2 is selected from -Methylene-P(O)(OH) 2 ,-Methylene-P(S)(OH) 2 ,-Methylene-OP(S)(OH) 2 ,-Methylene-B (OH) 2 , -C(O)NHOH, -SO 2 NH 2 , -NHS(O) 2 NH 2 , -OS(O) 2 NH 2 , -P(O)(OH) 2 , -P(S )(OH) 2 , -OP(S)(OH) 2 , -B(OH) 2 ;
  • R D is selected from -C(O)NHOH, -SO 2 NH 2 , -methylene-NHS(O) 2 NH 2 , -NHS(O) 2 NH 2 , -B(OH) 2 , -P (O)(OH) 2 , -OP(S)(OH) 2 , -OS(O) 2 NH 2 .
  • each RE is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, - OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl,
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and cycloalkyl are optionally selected from one or more of hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, phenyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl are substituted by substituents;
  • each RE is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkane Oxygen, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkoxy, cycloalkyl are optionally selected from one or more of hydrogen, deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, -OH , -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy substituents;
  • each R E is independently hydrogen, halogen, -OH, -SH, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkoxy
  • the group and the cycloalkyl group are optionally replaced by one or more groups selected from hydrogen, deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkane Substituents of oxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy;
  • each RE is independently hydrogen, F, Cl, Br, -OH, -SH, -methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, methylthio, Trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoroethyl, hydroxypropyl, hydroxyethyl, hydroxymethyl, methoxypropyl, methoxy Ethyl, methoxymethyl;
  • each RE is independently hydrogen, F.
  • n4 is 1, 2, 3 or 4; or, n4 is 1, 2 or 3.
  • L is a bond, -O-, -S-, C 1-3 alkylene, C 1- 3 alkyleneoxy groups, C 3-6 cycloalkylene groups, C 1-3 alkylenethio groups, C 2-6 alkenylene groups, C 2-6 alkynylene groups, the above-mentioned alkylene groups, alkylene oxide groups Group, cycloalkylene group, alkylenethio group, alkenylene group, alkynylene group are optionally selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, oxo , -CN, -OH, -NH 2 substituents are substituted;
  • L is a bond, -O-, -S-, methylene, ethylene, propylene, cyclopropylene, cyclobutylene, C 1-3 alkyleneoxy, C 1-3 ethylene Alkylthio, vinylidene, ethynylene, the methylene, ethylene, propylene, cyclopropylene, cyclobutylene, alkyleneoxy, alkylenethio, vinylidene , Ethynylene is optionally replaced by one or more selected from deuterium, halogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo Substituents of group, -CN, -OH, -NH 2 are substituted;
  • L is a bond, -O-, -S-, cyclopropylene, methylenemethoxy, methylenemethyl, methylene-OH, methylene- NH2 , ethylene, methylene Propyl;
  • L is a bond, -O-, -CH 2- ,
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from C, O or S, and Y 1 and Y 2 are not identical; n 5 is selected from 1 or 2; when Y 2 is not C, n6 is 1, when Y 2 is C When, n6 is selected from 1 or 2; X 1 ⁇ X 4 , Y, R A , R B , R C , R D , RE , L, ring B, n 1 ⁇ n 4 are the first and the compound of formula (I) in any one of the preceding embodiments of the second aspect;
  • Y is O and Y is C;
  • Y is S and Y is C;
  • Y2 is O and Y1 is C;
  • Y2 is S and Y1 is C;
  • At least one R C is oxo.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-a1):
  • W is selected from halogen or Halogen is preferably Cl or Br; other substituents are as described in formula (Ia) in any one of the aforementioned third aspects.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-b), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically acceptable Salts, co-crystals, polymorphs or solvates of, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from C, O or S, and Y 1 and Y 2 are not identical; n 5 is selected from 1 or 2; when Y 2 is not C, n6 is 1, when Y 2 is C When, n6 is selected from 1 or 2; X 1 ⁇ X 4 , Y, R A , R B , R C , R D , RE , L, ring B, n 1 ⁇ n 4 are the first and the compound of formula (I) in any one of the preceding embodiments of the second aspect;
  • Y is O and Y is C;
  • Y is S and Y is C;
  • Y2 is O and Y1 is C;
  • Y2 is S and Y1 is C;
  • At least one R C is oxo.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-b1):
  • W is selected from halogen or Halogen is preferably Cl or Br; other substituents are as described in formula (Ib) in any one of the preceding fifth aspects.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-c), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically acceptable Salts, co-crystals, polymorphs or solvates of, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from C or N; n 5 is selected from 1 or 2; when Y 2 is not C, n6 is 1, when Y 2 is C, n6 is selected from 1 or 2; Represents a single bond or a double bond, and there is at most one double bond, X 1 ⁇ X 4 , Y, R A , R B , R C , R D , RE , L, ring B, n 1 ⁇ n 4 are in described in the compound of formula (I) in any one of the preceding embodiments of the first and second aspects of the invention;
  • Y is N and Y is C;
  • Y is C and Y is N;
  • Y 1 is C and Y 2 is C;
  • At least one R C is oxo.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-c1):
  • W is selected from halogen or Halogen is preferably Cl or Br; other substituents are as described in formula (Ic) in any one of the preceding seventh aspects.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-d), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically acceptable Salts, co-crystals, polymorphs or solvates of, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from C or N; n 5 is selected from 1 or 2; when Y 2 is not C, n6 is 1, and when Y 2 is C, n6 is selected from 1 or 2; Represents a single bond or a double bond, and there is at most one double bond, X 1 ⁇ X 4 , Y, R A , R B , R C , R D , RE , L, ring B, n 1 ⁇ n 4 are in Said compound of formula (I) in any one of the preceding embodiments of the first and second aspects of the invention.
  • Y is N and Y is C;
  • Y is C and Y is N;
  • At least one R C is oxo.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-d1):
  • W is selected from halogen or Halogen is preferably Cl or Br; other substituents are as described in formula (Id) in any one of the preceding ninth aspects.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-e), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically acceptable Salts, co-crystals, polymorphs or solvates of, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • Y and Y are independently selected from C or N, Represents a single bond or a double bond, and there is at most one double bond, X 1 ⁇ X 4 , Y, R A , R B , R C , R D , RE , L, ring B, n 1 ⁇ n 4 are in Said compound of formula (I) in any one of the preceding embodiments of the first and second aspects of the invention.
  • Y is N and Y is C;
  • Y is C and Y is N;
  • At least one R C is oxo.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-e1):
  • W is selected from halogen or Halogen is preferably Cl or Br; other substituents are as described in formula (Ie) in any one of the aforementioned 11th aspects.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-f), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically acceptable Salts, co-crystals, polymorphs or solvates of, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are independently selected from C or N, and Y 1 , Y 2 and Y 3 are not C or N at the same time
  • X 1 to X 4 , Y, R A , R B , R C , R D , RE , L, ring B, n 1 to n 4 are as described for the compound of formula (I) in any one of the preceding embodiments of the first and second aspects of the invention.
  • one of Y 1 , Y 2 and Y 3 is N, and the rest are C;
  • Y and Y are N and Y is C;
  • Y and Y are N and Y is C;
  • Y2 and Y3 are N and Y1 is C;
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I-f1):
  • W is selected from halogen or Halogen is preferably Cl or Br; other substituents are as described in formula (If) in any one of the aforementioned 13th aspects.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (II), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically acceptable Salts, co-crystals, polymorphs or solvates of, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , R A , R D , RE , ring B, L, n1 and n4 are any one of the preceding embodiments in the first and second aspects of the present invention Described in the formula (I) in;
  • Y 1 is N
  • Y 2 is CR B , or N
  • Each RB , and RY is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -Z-OR 1 , -Z-SR 1 , -Z -NR 2 R 3 , -Z-NR 2 C(O)R 4 , -Z-NR 2 C(O)OR 1 , -ZC(O)R 4 , -ZC(O)OR 1 , -ZC(O )(CR 5 R 6 ) n C(O)R 4 , -ZC(O)(CR 5 R 6 ) n C(O)OR 1 , -ZC(O)NR 2 R 3 , -ZS(O) 2 R 4 , -ZS( O ) 2 NR 2 R 3 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • X1 is N
  • X2 , X3 and X4 are all CH.
  • X3 is N, and X1 , X2 and X4 are all CH.
  • both X1 and X3 are N, and both X2 and X4 are CH.
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are all CH.
  • Y2 is CH; or Y2 is N.
  • R B is hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH, -NO 2.
  • RB is hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, -CN, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyl Oxygen, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethyl, difluoromethyl , monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoroethyl, hydroxypropyl, hydroxyethyl, hydroxymethyl, methoxypropyl, methoxyethyl, methoxymethyl , vinyl, ethynyl;
  • RB is hydrogen, F, Cl, Br, -OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, vinyl, ethynyl;
  • RB is selected from hydrogen.
  • each RY is independently hydrogen, deuterium, halogen, oxime, -CN, -OH, -SH , -NO 2 , -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 Cycloalkyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl are optionally selected from one or more of deuterium, halogen, oxo, oxime, -CN, - Substituents of OH, -NO 2 , -NH 2 , C 1-6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, halophenyl replaced
  • each RY is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, -CN, -OH, -SH, -NO2 , -NH2 , cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethyl, di Fluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, monofluoroethyl, hydroxypropyl, hydroxyethyl, hydroxymethyl, methoxypropyl, methoxyethyl, methoxy methyl, vinyl, ethynyl, propenyl, propynyl;
  • each RY is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, -OH, cyano, amine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, Vinyl, ethynyl, propenyl, propynyl;
  • RY is selected from hydrogen, amine, methyl, vinyl, ethynyl.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (III), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically acceptable Salts, co-crystals, polymorphs or solvates of, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • R A , R B , R C , R D , RE , ring B, L, n2, n3 and n4 are of formula ( I) mentioned;
  • X 1 , X 2 , X 3 and Y are independently CH or N;
  • n1 is 1, 2, 3 or 4;
  • Ring A is a 5-10 membered heterocyclic group or a 5-12 membered heteroaryl group
  • X 1 is N, and X 2 , X 3 are both CH.
  • X 3 is N, and X 1 , X 2 are both CH.
  • X1 and X3 are both N, and X2 is CH.
  • X 1 , X 2 , X 3 are all CH.
  • Y is CH; or Y is N.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (IV-1), (IV-2), (IV-3), or (IV-4), the compound Stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, polymorphs or solvates of said compounds, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds :
  • Y2 is C or N
  • each Rc is independently hydrogen, oxo, -OH, -SH, -NH 2 , -Boc, -C(O) CH 2 OH, -NHC(O)CH 3 , Carboxyl, -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 NH 2 , -Methoxy, Methylthio, -CH 2 CF 3 , Cyclopropyl ;
  • each Rc is independently hydrogen, oxo, -Boc, -C(O)CH 2 OH, -CH 2 CF 3 , Cyclopropyl;
  • each Rc is independently hydrogen and oxo;
  • R D is -SO 2 NH 2 .
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (V-1), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically Acceptable salts, co-crystals, polymorphs or solvates, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • X 1 , R A , RE , R C , n1 and n4 are formula (I) or formula (IV-1), Any one of (IV-2), (IV-3), or (IV-4);
  • Q is C or N
  • R C is selected from hydrogen, trifluoroethyl or cyclopropyl
  • RA is selected from hydrogen, F, Cl, methoxy, ethoxy;
  • RA is selected from hydrogen, F, methoxy
  • RE is selected from hydrogen, deuterium, F, Cl;
  • RE is selected from hydrogen, F;
  • n1 is 1 or 2;
  • n4 is 1 or 2;
  • n4 is 2;
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (V-2), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically Acceptable salts, co-crystals, polymorphs or solvates, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • X 1 , R A , RE , R C , Q, n1, n4 As described in any one of formula (I) or formula (V-1);
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (V-3), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically Acceptable salts, co-crystals, polymorphs or solvates, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • X 1 , R A , RE , R C , Q, n1, n4 As described in any one of formula (I) or formula (V-1) in any one of the preceding embodiments of the first and second aspects of the invention;
  • R C is hydrogen
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (V-4), a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, and the compound is pharmaceutically Acceptable salts, co-crystals, polymorphs or solvates, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • the 22nd aspect of the present invention relates to a preferred solution of any one of the 1-21st aspects of the present invention, wherein X 2 and X 4 are substituted by RA , more preferably X 2 is substituted by RA .
  • the compounds of the invention are selected from:
  • the object of the present invention also includes providing compounds shown in formula (I), (I-a) to (I-f), stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compounds , co-crystals, polymorphs or solvates, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds.
  • the compounds can be prepared by a variety of methods, including but not limited to the following methods:
  • Hal in the shown compound represents halogen, and the definitions of each substituent are as described above.
  • suitable reaction conditions such as temperature, time, and solvent used in the above scheme after reading the disclosure of the present application.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compounds shown in the present invention, stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, polymorphs of the compounds Forms or solvates, or stable isotopic derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compounds shown in the present invention, stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, polymorphs of the compounds Forms or solvates, or stable isotope derivatives, metabolites or prodrugs of the compound, and pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the object of the present invention also includes providing the compounds shown in the present invention, stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, polymorphs or solvates of the compounds, Or the use of stable isotope derivatives, metabolites or prodrugs of the compound in the preparation of medicines for treating or preventing diseases mediated by ENPP1.
  • the ENPP1-mediated disease is cancer or tumor-related disease, such as pancreatic cancer.
  • the ENPP1-mediated disease is cardiovascular disease, such as heart failure or myocardial infarction.
  • the object of the present invention also includes providing a method for preventing and/or treating diseases mediated by ENPP1, which comprises administering to patients a therapeutically effective dose of the compounds shown in the present invention, stereoisomers and tautomers of the compounds or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, polymorph or solvate of the compound, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of the compound or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the compounds shown in the present invention can be used in combination with other drugs for the treatment or prevention of ENPP1-mediated Combination administration of anticancer agents or immune checkpoint inhibitors for diseases such as cancer or tumors.
  • alkyl refers to a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon radical, straight or branched, containing 1-20 carbon atoms, preferably 1-10 carbon atoms (i.e. C 1- 10 alkyl), further preferably containing 1-8 carbon atoms (C 1-8 alkyl), more preferably containing 1-6 carbon atoms (ie C 1-6 alkyl), such as "C 1-6 alkyl " means that the group is an alkyl group, and the number of carbon atoms in the carbon chain is between 1 and 6 (specifically 1, 2, 3, 4, 5 or 6).
  • Examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, neopentyl, 1,1-dimethyl Propyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl , N-octyl, etc.
  • alkenyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one double bond.
  • Alkenyl can contain 2-20 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms (i.e. C 2-10 alkenyl), more preferably 2-8 carbon atoms (C 2-8 alkenyl), more preferably 2-6 carbon atoms (ie C 2-6 alkenyl), 2-5 carbon atoms (ie C 2-5 alkenyl), 2-4 carbon atoms (ie C 2-4 alkenyl), 2- 3 carbon atoms (i.e. C 2-3 alkenyl), 2 carbon atoms (i.e.
  • C 2 alkenyl for example "C 2-6 alkenyl” means that the group is alkenyl, and the carbon chain The number of carbon atoms is between 2-6 (specifically 2, 3, 4, 5 or 6).
  • alkenyl include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one triple bond.
  • the alkynyl group may contain 2-20 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms (i.e. C 2-10 alkynyl), further preferably 2-8 carbon atoms (C 2-8 alkynyl), more preferably 2-6 carbon atoms (ie C 2-6 alkynyl), 2-5 carbon atoms (ie C 2-5 alkynyl), 2-4 carbon atoms (ie C 2-4 alkynyl), 2- 3 carbon atoms (i.e.
  • C 2-3 alkynyl 2 carbon atoms (i.e. C 2 alkynyl), for example "C 2-6 alkynyl” means that the group is alkynyl, and the carbon chain The number of carbon atoms is between 2-6 (specifically 2, 3, 4, 5 or 6).
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic saturated aliphatic hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms, preferably containing 3-12 carbon atoms (ie C 3-12 cycloalkyl), more preferably containing 3 -10 carbon atoms (C 3-10 cycloalkyl), further preferably 3-6 carbon atoms (C 3-6 cycloalkyl), 4-6 carbon atoms (C 4-6 cycloalkyl), 5 - 6 carbon atoms (C 5-6 cycloalkyl).
  • Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopropyl, 2-ethyl-cyclopentyl, dimethylcyclobutyl, and the like.
  • alkoxy refers to an -O-alkyl group as defined above, that is, containing 1-20 carbon atoms, preferably containing 1-10 carbon atoms, preferably 1-8 carbon atoms, more preferably 1-6 carbon atoms (specifically 1, 2, 3, 4, 5 or 6).
  • Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, tert-butoxy, pentyloxy, Oxygen, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2 , 2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, etc.
  • alkylthio refers to the replacement of oxygen in the above “alkoxy” with sulfur.
  • halogen refers to F, Cl, Br, I unless otherwise specified.
  • haloalkyl refers to an alkyl group as defined above in which one, two or more hydrogen atoms or all hydrogen atoms are replaced by halogen.
  • Representative examples of haloalkyl include CCl3 , CF3 , CHCl2, CH2Cl , CH2Br , CH2I , CH2CF3 , CF2CF3 , and the like .
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which is a non-aromatic structure, containing 3-20 ring atoms, of which 1, 2 One, three or more ring atoms are selected from N, O or S, and the remaining ring atoms are C. Preferably contain 3-12 ring atoms, more preferably contain 3-10 ring atoms, or 3-8 ring atoms, or 3-6 ring atoms, or 4-6 ring atoms, or 5-6 ring atoms .
  • the number of heteroatoms is preferably 1-4, more preferably 1-3 (ie 1, 2 or 3).
  • Examples of monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, and the like.
  • Bicyclic or polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused and bridged heterocyclic groups.
  • fused heterocyclyl means a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, one or more The rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system, one or more ring atoms are heteroatoms selected from N, O or S, and the remaining ring atoms are carbon. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 4-membered/4-membered fused heterocyclic groups, 4-membered/5-membered fused heterocyclic groups Cyclic group, 5-membered/4-membered fused heterocyclic group, 5-membered/5-membered fused heterocyclic group, 5-membered/6-membered fused heterocyclic group, 6-membered/5-membered fused heterocyclic group, 4-membered/6-membered fused heterocyclic group Cyclic group, 6-membered/4-membered fused heterocyclic group, 6-membered/6-membered fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include:
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5 to 20-membered monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from A heteroatom of N, O or S, and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiroheterocyclyl can be divided into single spiroheterocyclyl, double spiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably single spiroheterocyclyl and double spiroheterocyclyl.
  • 4-membered/4-membered spiroheterocyclyl 4-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/6-membered spiroheterocyclyl Cyclic group, 6-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/6-membered spiroheterocyclyl.
  • spiroheterocyclyls include:
  • aryl refers to monocyclic, bicyclic and For tricyclic aromatic carbocyclic ring systems, preferably 6-10 carbon atoms, the term “aryl” may be used interchangeably with the term “aromatic ring”. Examples of aryl groups may include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, or pyrenyl, and the like.
  • heteroaryl means a group containing 5-16 membered structures, or 5-14-membered structures, 5-12-membered structures, 5-10-membered structures, 5-8-membered structures, or 5-6 Aromatic monocyclic, bicyclic or polycyclic ring systems of membered structure, wherein 1, 2, 3 or more ring atoms are heteroatoms and the remaining atoms are carbon, the heteroatoms are independently selected from O, N or S , the number of heteroatoms is preferably 1, 2 or 3.
  • heteroaryl groups may include, but are not limited to, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazole Base, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiodiazolyl, triazinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pteridyl, purinyl, Indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzopyridyl, benzopyrimidinyl, benzopyrazinyl, benzimidazolyl, benzophthalazinyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, imid
  • fused heteroaryl means a group containing 5-14 ring atoms (including at least one heteroatom) connected by two or more ring structures sharing two adjacent atoms with each other An unsaturated aromatic condensed ring structure is formed, wherein 1, 2, 3 or more ring atoms are heteroatoms and the remaining atoms are carbon, the heteroatoms are independently selected from O, N or S, heteroatoms are The number of atoms is preferably 1, 2 or 3.
  • 5-12 membered fused heteroaryl Preferably 5-12 membered fused heteroaryl, 7-12 membered fused heteroaryl, 9-12 membered fused heteroaryl, etc., more preferably 5-membered/5-membered fused heteroaryl, 5-membered/6-membered condensed heteroaryl Aryl, 6-membered/5-membered fused heteroaryl, 6-membered/6-membered bicyclic fused heteroaryl.
  • fused heteroaryl groups may include, but are not limited to, e.g., benzofuryl, benzoisofuryl, benzothienyl, indolyl, isoindole, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl , benzotriazolyl, quinolinyl, 2-quinolinone, 4-quinolinone, 1-isoquinolinone, isoquinolinyl, acridinyl, phenanthridinyl, benzopyridazinyl, phthalein Zinc group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, phenazinyl group, pteridyl group, purinyl group, naphthyridyl group, phenazine group, phenothiazine group and the like.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt” refers to any salt suitable for use within the scope of sound medical judgment without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or in contact with the tissues of mammals, especially humans. Salts commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, such as the pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, and other types of compounds are well known in the art. The salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or alone by reacting the free base or acid with a suitable reagent.
  • isotopically derivative means that the compounds of the present invention may exist in isotopically labeled or enriched forms containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from that found in nature The atomic mass or mass number of the most abundant atom. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes.
  • Isotopes commonly used for isotope labeling are: Hydrogen isotopes, 2 H and 3 H; Carbon isotopes: 13 C and 14 C; Chlorine isotopes: 35 Cl and 37 Cl; Fluorine isotopes: 18 F; Iodine isotopes: 123 I and 125 I ; Nitrogen isotopes: 13 N and 15 N; Oxygen isotopes: 15 O, 17 O and 18 O and sulfur isotope 35 S.
  • isotope-labeled compounds can be used to study the distribution of pharmaceutical molecules in tissues. Especially 3 H and 13 C, because they are easy to label and convenient to detect, are more widely used.
  • Isotopically labeled compounds are generally synthesized starting from labeled starting materials and carried out in the same manner as non-isotopically labeled compounds using known synthetic techniques.
  • solvate refers to the physical association of a compound of the present invention with one or more solvent molecules, whether organic or inorganic. This physical association includes hydrogen bonding.
  • solvent molecules in solvates may exist in regular and/or disordered arrangements.
  • Solvates may contain stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent molecules.
  • Solvate encompasses both solution-phase and isolatable solvates. Exemplary solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, methanolates, and isopropanolates. Solvation methods are well known in the art.
  • stereoisomer refers to compounds that have the same chemical structure but differ in the way the atoms or groups are arranged in space.
  • Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers (rotamers), geometric isomers (cis/trans) isomers, atropisomers, and the like.
  • the resulting mixture of any stereoisomers can be separated into pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereoisomers on the basis of differences in the physicochemical properties of the components, for example, by chromatography method and/or fractional crystallization.
  • tautomer refers to structural isomers having different energies that are interconvertible through a low energy barrier. If tautomerism is possible (eg, in solution), then a chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • Bonded tautomers include interconversions by recombination of some of the bonding electrons.
  • the structural formulas described in the present invention include all isomeric forms (such as enantiomers, diastereomers, and geometric isomers (or conformational isomers)): for example, those containing asymmetric centers R, S configuration, double bond (Z), (E) isomers, and (Z), (E) conformational isomers. Accordingly, individual stereochemical isomers of the compounds of the present invention or mixtures thereof as enantiomers, diastereomers, or geometric isomers (or conformational isomers) are within the scope of the present invention.
  • co-crystal is used to describe a situation in which neutral molecular components are present in well-defined stoichiometric ratios within a crystalline compound.
  • the preparation of pharmaceutical co-crystals enables changes in the crystalline form of an active pharmaceutical ingredient, which in turn can alter its physicochemical properties without compromising its desired biological activity (see Pharmaceutical Salts and Co-crystals, J. Wouters and L. Quere, eds., RSC Publishing, 2012).
  • polymorphic form refers to different arrangements of chemical drug molecules, generally expressed as the existing form of drug raw materials in a solid state.
  • a drug can exist in multiple crystal forms, and different crystal forms of the same drug may have different dissolution and absorption in the body, which will affect the dissolution and release of the preparation.
  • the term "metabolite” refers to the product obtained through metabolism of a specific compound or its salt in the body. Metabolites of a compound can be identified by techniques known in the art, and their activity can be characterized using assays as described herein. Such products can be obtained by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, degreasing, enzymatic cleavage and the like of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of the compounds, including metabolites produced by contacting a compound of the invention with a mammal for a substantial period of time.
  • prodrug refers to a drug that is converted in vivo to the parent drug.
  • Prodrugs are often useful to ameliorate some identified, undesirable physical or biological property. Physical properties are usually related to solubility (too high or insufficient lipid or water solubility) or stability, while problematic biological properties include too fast metabolism or poor bioavailability, which may themselves be related to physicochemical properties. For example, they are bioavailable orally, whereas the parent is not. Prodrugs also have improved solubility in pharmaceutical compositions compared to the parent drug.
  • a prodrug may be any compound of the invention administered as an ester ("prodrug") to facilitate delivery across cell membranes, where water solubility is detrimental to mobility, but once in Intracellular water solubility is beneficial, which is then metabolically hydrolyzed to carboxylic acids, the active entities.
  • prodrug could be a short peptide (polyamino acid) bound to an acid group, where the peptide is metabolized to reveal the active moiety.
  • the term "optionally substituted” means that the hydrogen at the substitutable position of the group is unsubstituted, or replaced by one or more substituents, which are preferably selected from the group of substituents Group: halogen, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, amino, azido, oxo, carboxyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylsulfonyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-14 aryl or 5-10 membered heteroaryl ring group, wherein , the C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylsulfonyl , 3-10 membered heterocycloalkyl
  • the invention designs a class of compounds with novel structures, which provides a new direction for the development of ENPP1 inhibitor drugs.
  • biochemical enzyme activity and MDA-MB-231 cell enzyme activity studies showed that these compounds had a strong inhibitory effect on recombinant ENPP1 enzyme and endogenously expressed ENPP1 enzyme, and had very low inhibitory activity on ENPP2 enzyme. better selectivity.
  • In vitro ADME test results showed that liver microsomes had high stability, no risk of hERG inhibition, and good cell permeability.
  • In vivo pharmacokinetic tests in mice also showed good bioavailability and exposure, with excellent metabolic properties, so it can be used as a promising compound for the treatment of ENPP1-mediated diseases.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS) or/and liquid chromatography (HPLC).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • LC-MS liquid chromatography-mass chromatography
  • HPLC liquid chromatography
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or following methods known in the art.
  • the invention provides a preparation method of the compound.
  • the compound can be prepared by the following steps.
  • the second step the preparation of (4-bromo-2,6-difluorophenyl)methanamine
  • the first step 5-(((6-methoxypyridin-2-yl)amino)methylene)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione preparation
  • the second step the preparation of 7-methoxy-1,8-naphthyridine-4-ol
  • the first step preparation of diethyl 2-(((4-fluoro-3-methoxyphenyl)amino)methylene)malonate
  • the second step the preparation of ethyl 4-chloro-6-fluoro-7-methoxyquinoline-3-carboxylate
  • the third step the preparation of ethyl 4-cyano-6-fluoro-7-methoxyquinoline-3-carboxylate
  • Step 5 Preparation of tert-butyl (4-cyano-6-fluoro-7-methoxyquinolin-3-yl)carbamate
  • Step 6 Preparation of tert-butyl (4-cyano-6-fluoro-7-methoxyquinolin-3-yl)(2,2,2-trifluoroethyl)carbamate
  • Step 7 Preparation of tert-butyl (4-(aminomethyl)-6-fluoro-7-methoxyquinolin-3-yl)(2,2,2-trifluoroethyl)carbamate
  • the ninth step 4-(((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)methyl)-6-fluoro-7-methoxy-N-(2,2,2-trifluoro Preparation of ethyl)-quinolin-3-amine
  • the second step the preparation of 5-chloro-2-methoxy-6-nitro-1,8-naphthyridine
  • the third step the preparation of N-(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxy-3-nitro-1,8-naphthyridine-4-amine
  • Step 4 Preparation of N 4 -(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3,4-diamine
  • N-(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxy-3-nitro-1,8-naphthyridine-4-amine (660mg, 1.55mmol, 1.0eq .) was dissolved in methanol (50 mL), and stannous chloride (2943 mg, 15.52 mmol, 10 eq.) was added, followed by reaction at 20° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated at room temperature to remove part of the solvent, the rest was diluted with ethyl acetate, and the pH of the solution was adjusted to 4 with 1mol/L dilute hydrochloric acid, the ethyl acetate layer was separated, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain The target compound (180mg, yield 90%).
  • the ninth step 3,5-difluoro-4-((8-methoxy-2-oxopyrazino[2,3-c][1,8]naphthyridine-1(2H)- Base) the preparation of methyl) benzenesulfonamide
  • the first step the preparation of 4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3-amine
  • Step 2 Preparation of (tert-butoxycarbonyl)(4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthalene-3-yl)carbamate tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-methoxy-1,8-naphthyridine-4-carboxylic acid methyl ester
  • Step 4 Preparation of 3-amino-7-methoxy-1,8-naphthyridine-4-carboxylic acid methyl ester
  • Step 6 4-(8-Methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthyridine-1-yl)-1,4-diazepane-1-carboxy 8-Methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthyridine-1-ol (50mg, 0.22mmol, 1.0eq.) was added into a single-necked round-bottomed flask for the preparation of tert-butyl acid, While stirring 2 mL of acetonitrile, add 1 drop of 1,8-diazobispiro[5.4.0]undec-7-ene (100 mg, 0.66 mmol, 3.0 eq) and the reaction system becomes clear, then add 1 drop of Phenyl ether, Carter condensing agent (290mg, 0.66mmol, 3eq) was added to the reaction system, and after stirring for 10 minutes, tert-butyl 1,4-diazepane-1-carbox
  • the seventh step 1-(1,4-diazepan-1-yl)-8-methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthyridine hydrochloride preparation
  • Step 8 ((4-(8-Methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthalene-1-yl)-1,4-diazepane-1 Preparation of -yl)sulfonyl)carbamate tert-butyl ester
  • the flask contained 1-(1,4-diazepan-1-yl)-8-methoxypyrimido 2 mL of [4,5-c][1,8]naphthalene hydrochloride (20 mg, 0.06 mmol, 40% purity, 1.0 eq.) and diisopropylethylamine (39 mg, 0.3 mmol, 5 eq.) dichloromethane solution, and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated to obtain the crude product of the target compound (80 mg), which was directly used in the next reaction.
  • Step 9 4-(8-Methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthyridine-1-yl)-1,4-diazepane-1-sulfonate Preparation of amides
  • the first step the preparation of tert-butyl 4-cyanoazepane-1-carboxylate
  • tert-butyl 4-oxazepane-1-carboxylate (6g, 28.13mmol, 1eq.) in DMF (30mL), then add 1-((isocyanomethyl )sulfonyl)-4-methylbenzene (6.87g, 35.16mmol, 1.25eq.), potassium tert-butoxide (6.31g, 56.26mmol, 2eq.) in tert-butanol (30mL) solution, 1,2-di Methoxyethane (24.05 mL), then warmed up to 20°C, and reacted at 20°C for 3 hours. TLC monitored the completion of the reaction.
  • the second step the preparation of azepane-4-carbonitrile
  • the third step the preparation of benzyl 4-cyanoazepane-1-carboxylate
  • the fourth step the preparation of 4-(aminomethyl)azepane-1-carboxylate benzyl ester
  • Step 5 Preparation of 4-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
  • the seventh step ((1-(8-methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthalene-1-yl)azepan-4-yl)methyl) Preparation of tert-butyl carbamate
  • Step 8 Preparation of (1-(8-methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthalene-1-yl)azepan-4-yl)methanamine
  • the ninth step (N-((1-(8-methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthalene-1-yl)azepan-4-yl) Preparation of tert-butyl methyl)aminosulfonyl)carbamate
  • the first step the preparation of 3-bromo-7-methoxy-1,8-naphthyridine-4-ol
  • the second step the preparation of 6-bromo-5-chloro-2-methoxy-1,8-naphthyridine
  • the third step the preparation of 2-((3-bromo-7-methoxy-1,8-naphthalene-4-yl)amino)ethyl-1-ol
  • the fifth step 1-(2,6-difluoro-4-((4-methoxybenzyl)thio)benzyl)-8-methoxy-2,3-dihydro-1H- Preparation of [1,4]oxazino[2,3-c][1,8]naphthyridine
  • Step 1 Preparation of ethyl 4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3-carboxylate
  • Step 3 Preparation of (4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-7-methoxy-1,8-naphthalene-3-yl)methanol
  • the sixth step 3,5-difluoro-4-((8-methoxy-2-oxo-2H-[1,3]oxazino[5,4-c][1,8]diazepine Preparation of heteronaphthalene-1(4H)-yl)methyl)benzenesulfonamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-6-fluoro-7-methoxyquinoline-3-carboxylate
  • the second step the preparation of 4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-6-fluoro-7-methoxyquinoline-3-carboxylic acid
  • the third step the preparation of 4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-6-fluoro-7-methoxyquinoline-3-carboxamide
  • Step 4 Preparation of 3-(aminomethyl)-N-(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-6-fluoro-7-methoxyquinolin-4-amine
  • the seventh step 3,5-difluoro-4-((9-fluoro-8-methoxy-2-oxo-3,4-dihydropyrimido[5,4-c]quinoline-1( Preparation of 2H)-yl)methyl)benzenesulfonamide
  • Step 1 Preparation of 4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3-carbaldehyde
  • the first step N-(4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-7-methoxy-1,8-naphthyridin-3-yl)-2-chloroacetamide preparation of
  • N 4 -(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3,4-diamine 120mg, 0.3mmol, 1.0eq.
  • 2 -Chloroacetyl chloride 38mg, 0.34mmol, 1.1eq.
  • potassium carbonate 47mg, 0.34mmol, 1.1eq.
  • the fifth step 3,5-difluoro-4-((8-methoxy-3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydropyrazino Preparation of [2,3-c][1,8]naphthyridin-1(2H)-yl)methyl)benzenesulfonamide
  • Step 1 Preparation of (4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-6-fluoro-7-methoxyquinolin-3-yl)methanol
  • the third step 1-(2,6-difluoro-4-((4-methoxybenzyl)thio)benzyl)-9-fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro- Preparation of 2H-[1,3]oxazino[5,4-c]quinolin-2-one
  • the first step 4-((2-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)amino)-7-methoxy-1,8-naphthyridine - Preparation of ethyl 3-carboxylate
  • Ethyl 4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (600mg, 1eq.), 7-amino-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- Tert-butyl carboxylate (838.4mg, 1.5eq.) and N,N-diisopropylethylamine (1.45g, 5eq.) were dissolved in ethanol (150mL), heated to 90°C, and reacted for 24 hours.
  • the target compound (800 mg, yield: 74.3%) was obtained by separation and purification by fast silica gel column chromatography.
  • the fourth step 8-methoxy-1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-1,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[ Preparation of 5,4-c][1,8]naphthyridin-2-one
  • the fifth step ((7-(8-methoxy-2-oxo-2H-[1,3]oxazino[5,4-c][1,8]naphthyridine-1(4H)- Preparation of tert-butyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)sulfonyl)carbamate
  • the first step the preparation of 5-chloro-2-methoxy-6-nitro-1,8-naphthyridine
  • the second step the preparation of N-(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxy-3-nitro-1,8-naphthyridin-4-amine
  • Step 3 Preparation of N 4 -(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3,4-diamine
  • the fourth step N-(4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-7-methoxy-1,8-naphthyridin-3-yl)-2-chloroacetamide preparation of
  • N 4 -(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3,4-diamine 500mg, 1.0eq.
  • 2-chloroethyl Acid chloride 154mg, 1.1eq.
  • potassium carbonate 197mg, 1.1eq.
  • the crude product obtained by concentrating the reaction solution was separated and purified by flash silica gel column chromatography to obtain the target compound (330 mg, yield: 56%).
  • N-(4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-7-methoxy-1,8-naphthyridin-3-yl)-2-chloroacetamide (320mg, 1.0eq.), sodium hydride (18mg, 1.1eq.) was dissolved in N,N-dimethylformamide (20mL), and reacted at room temperature for 20 minutes.
  • the seventh step 3,5-difluoro-4-((2-hydroxy-8-methoxy-3-oxo-3,4-dihydropyrazino[2,3-c][1,8 ]naphthyridine-1(2H)-yl)methyl)benzenesulfonamide) preparation
  • Ethyl 4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (300mg, 1eq.), tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate (241mg , 1eq.) and N,N-diisopropylethylamine (726mg, 5eq.) were dissolved in ethanol (100mL), heated to 90°C, and reacted for 24 hours.
  • the target compound (300 mg, yield: 24%) was obtained by separation and purification by flash silica gel column chromatography.
  • the third step 4-((8-methoxy-2-oxo-2H-[1,3]oxazino[5,4-c][1,8]naphthyridine-1(4H) Preparation of -yl)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • tert-butyl 4-(((3-(hydroxymethyl)-7-methoxy-1,8-naphthalene-4-yl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate 50mg , 1eq.
  • tetrahydrofuran 5mL
  • N,N-diisopropylethylamine 160mg, 10eq.
  • triphosgene 73mg, 2eq.
  • the fifth step ((4-((8-methoxy-2-oxo-2H-[1,3]oxazino[5,4-c][1,8]naphthyridine-1( Preparation of tert-butyl 4H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)sulfonyl)carbamate
  • the third step 2-((3-amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin-4-yl)(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)ethane-1- Preparation of Alcohol
  • the fourth step 2-((3-amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin-4-yl)(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)ethyl methanesulfonate Preparation of base esters
  • reaction solution was slowly added dropwise into ammonia water (5 mL) under ice bath, and reacted in ice bath for 30 minutes. LCMS showed the starting material was completely reacted.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 mL), the organic phase was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by preparative HPLC to obtain the target compound (13.0 mg, yield 6%).
  • the first step the preparation of (4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthyridin-3-yl)methanol
  • the second step the preparation of 4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthyridine-3-carbaldehyde
  • the third step the preparation of ethyl (E)-3-(4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylate
  • Step 4 Preparation of (E)-3-(4-chloro-7-methoxy-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylic acid
  • the first step the preparation of 7-methoxy-3-nitroquinolin-4-ol
  • the second step the preparation of 4-chloro-7-methoxy-3-nitroquinoline
  • the third step the preparation of N-(4-(benzylthio)-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxy-3-nitroquinolin-4-amine
  • Step 4 Preparation of N 4 -(4-(benzylthio)-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxyquinoline-3,4-diamine
  • Step 5 Preparation of (4-((4-(benzylthio)-2,6-difluorobenzyl)amino)-7-methoxyquinolin-3-yl)glycine
  • N 4 -(4-(Benzylthio)-2,6-difluorobenzyl)-7-methoxyquinoline-3,4-diamine (1g, crude product, obtained from the previous reaction) and Ethyl glyoxylate (466.7 mg) was dissolved in methanol (10 mL), and after stirring for 1 hour, sodium cyanoborohydride (424.0 mg) was added, and the reaction was stirred at 25° C. for 1 hour.
  • LCMS detects that the reaction is successful, the reaction solution is added to ammonia water (6mL), stirred for 6 minutes, LCMS detects the product, the reaction solution is adjusted to neutral pH with 1M hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (5mL ⁇ 2), and the aqueous phase After concentration, a solid precipitated out, the solid was filtered, and the filtrate was purified by preparative HPLC to obtain the target compound (22.4 mg, yield 9%).
  • the first step 1-(4-bromo-2,6-difluorobenzyl)-8-ethoxypyrido[2,3-h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one preparation of
  • the third step 4-((8-ethoxy-2-oxopyrido[2,3-h][1,6]naphthyridin-1(2H)-yl)methyl)-3,5- Preparation of difluorobenzenesulfonamide
  • the first step preparation of diethyl 2-(((3,4-dimethoxyphenyl)amino)methylene)malonate
  • the second step the preparation of ethyl 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline-3-carboxylate
  • Step 4 Preparation of (4-((4-bromo-2,6-difluorobenzyl)amino)-6,7-dimethoxyquinolin-3-yl)methanol
  • the seventh step 4-((8,9-dimethoxy-2-oxo-2H-[1,3]oxazino[5,4-c]quinolin-1(4H)-yl)methanol base)-3,5-difluorobenzenesulfonamide preparation
  • the first step the preparation of 2-((3-methoxyphenyl)amino)methylene)diethyl malonate
  • the second step the preparation of 4-chloro-7-methoxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester:

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Abstract

作为ENPP1抑制剂的芳杂环类化合物以及所述化合物的制备方法及用途。所述化合物具有式（I）所示结构。

Description

一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及作为ENPP1抑制剂的芳杂环类化合物以及所述化合物的制备方法及用途。
背景技术
癌细胞具有染色体不稳定性，随着癌细胞的分裂，DNA片段甚至整个染色体都可能发生重复、突变或完全丢失。染色体越不稳定，DNA片段就越有可能出现在不该出现的位置，例如，漂浮在细胞核外的细胞质中。细胞会将这些游离的DNA片段识别为病毒入侵的证据，继而触发细胞内部的警钟，引发炎症，免疫细胞被招募到肿瘤部位发动免疫攻击。
STING也就是干扰素刺激因子(Stimulator of interferon genes)，广泛表达在多种免疫细胞的内质网上，主要识别环二核苷酸(Cyclic dinucleotides,CDNs),从而检测细胞质内的DNA泄露，并激起免疫反应。
DNA通常存在于细胞核和线粒体中，细胞质中有DNA为非正常现象。cGAS可以感应到细胞质内的DNA，将ATP或者GTP合成环状的2’,3’-cGAMP,2’,3’-cGAMP结合并激活STING，而ENPP1是唯一能够水解2’,3’-cGAMP的酶。ENPP1通过水解2’,3’-cGAMP，进而阻止信号到达免疫细胞，这一过程还会释放出免疫抑制分子腺苷，腺苷对炎症也有缓解作用。另外，ENPP1的表达与转移增加和对免疫疗法的耐药有关。
ENPP1是一种具有核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶活性的II型跨膜糖蛋白，属于胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(Enpp)家族，该家族由7种功能不同的蛋白质组成(1-7)。ENPP1结构具有两个N端SMB结构域(SMB1和SMB2)、两个连接体区域(L1和L2)、一个催化结构域和一个核酸酶样结构域。ENPP1在免疫细胞中差异表达，在NK细胞、DC和巨噬细胞中低水平表达，在中性粒细胞中高水平表达。ENPP1也在一小部分B细胞中表达，这些细胞可能参与了T细胞活性的调节。ENPP1在M2亚型巨噬细胞中表达升高，而M2亚型巨噬细胞在肿瘤促进中起作用。ENPP1在星形细胞肿瘤、乳腺癌和头颈部肿瘤中的表达增加。ENPP1的表达在不同的肿瘤组织之间差异很大。ENPP1在部分肿瘤中特异性高表达，可能是肿瘤免疫逃逸和转移的驱动因素。
ENPP1通过STING途径在多种刺激的免疫应答中发挥重要作用，选择性地激活肿瘤细胞和肿瘤微环境中其他细胞的STING信号通路，实现高选择性。ENPP1还可催化ATP水解为PPi和AMP，促进腺苷的生成，而腺苷有很强的免疫抑制作用。抑制ENPP1可以通过抑制ATP的水解，减少腺苷生成，解除肿瘤免疫抑制。
STING激动剂无区分性地激活癌细胞和宿主细胞中的STING，而ENPP1则使STING激活的范围更加局限于肿瘤组织及肿瘤微环境，发挥增强抗肿瘤免疫力的作用。而且ENPP1在转移性和染色体不稳定的肿瘤细胞中选择性上调，ENPP1抑制剂全身给药能干扰扩散的肿瘤细胞对免疫监视的逃避能力，避开了STING激动剂瘤内给药的技术困难。
ENPP1抑制剂联合放疗在动物模型上取得较好的效果，与PD-1等免疫检查点抑制剂及PARP抑制剂联用也有一定协同作用。现阶段ENPP1抑制剂的开发均属于临床前研发阶段，但已有多家药企发表关于ENPP1抑制剂的专利，如WO2021061803A1、WO2021158829A1、WO2020190912A1、WO2019177971A1和WO2019046778A1。
心脏损伤后，各种细胞群被募集到心脏，利用小鼠缺血性心脏损伤模型，证明心肌细胞通过调节核苷酸代谢和非心肌细胞的死亡在心脏修复中起着关键作用(Shen Li等人，2022年)。心脏损伤诱导外核苷酸酶外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)的表达，其水解细胞外ATP形成AMP。为了响应AMP，心肌细胞释放腺嘌呤和特异性核糖核苷，在单磷酸奥罗替丁(OMP)合成步骤中破坏嘧啶生物合成，并诱导基因毒性应激和p53介导的增值的非心肌细胞死亡。由于非肌细胞对心脏修复至关重要，通过给予尿苷或通过ENPP1/AMP通路的遗传靶向来挽救嘧啶生物合成可增强心脏损伤后的修复。
尽管现有技术已公开了一些ENPP1抑制剂小分子，但目前暂未有上市临床的小分子药物，因此开发新的具有上市潜力的，具有更好药效、药代结果的化合物仍是迫切需要的。本发明设计了系列具有通式所示的新结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物呈现出优异的效果和作用，对ENPP1抑制剂的开发具有积极意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为ENPP1抑制剂的具有芳杂环结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由ENPP1介导的疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000001
其中，X 1、X 2、X 3、X 4和Y分别独立地为CH或N；
且X 1、X 2、X 3、X 4均为CH时，Y不为CH；
R A为X 1所在环的取代基，R B为Y所在环的取代基，每个R A和R B独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-OR 1、-Z-SR 1、-Z-NR 2R 3、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)R 4、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
n1为1、2、3或4；
n2为1或2；
环A为6-10元杂环基或6-12元杂芳基；
Rc为环A的取代基，每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-OR 1、-Z-SR 1、-Z-NR 2R 3、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)R 4、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20元杂环基、C 6-12芳基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
n3为1、2、3、4、5或6；
Z选自键、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
环B为C 3-10环烷基、3-20元杂环基、C 6-14芳基或5-16元杂芳基；
R D选自-W-OC(O)OR 1、-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-S(O)＝NR 2、-W-S(O)＝NR 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2、
Figure PCTCN2022139334-appb-000002
或者R D选自-W-OC(O)OR 1、-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-S(O)＝NR 2、-W-S(O)＝NR 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、和-W-B(OH) 2；
每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、羧基、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-W-OR 1、-W-SR 1、-W-C(O)R 4、-W-C(O)OR 1、-W-OC(O)R 1、-W-OC(O)OR 1、-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
n为1、2或3；
n4为1、2、3、4、5或6；
W选自键、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
L选自键、-O-、-S-、C 1-6亚烷基、C 1-6亚烷氧基、C 3-6亚环烷基、C 1-6亚烷硫基、C 2-6亚烯基、C 2-6亚炔基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚烷硫基、亚烯基、亚炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-6烷氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
R 1每次出现时独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、苯基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
R 2和R 3每次出现时独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
R 4每次出现时独立地为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、苯基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
R 5和R 6独立地为氢、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基的取代基所取代。
当多个R A、R B、R C或R E同时出现时，每个R A、R B、R C或R E可以相同或不同。
在本发明的第一方面的一个优选实施方案中，X 1为N，且X 2、X 3和X 4均为CH。
在本发明的第一方面的一个优选实施方案中，X 3为N，且X 1、X 2和X 4均为CH。
在本发明的第一方面的一个优选实施方案中，X 1和X 3均为N，且X 2和X 4均为CH。
在本发明的第一方面的一个优选实施方案中，X 1、X 2、X 3和X 4均为CH。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，Y为CH；或者Y为N。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，每个R A独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、3-6元杂环基、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R A独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、3-6元杂环基、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R A独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、3-6元杂环基、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、 烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R A独立地为氢、氘、F、Cl、Br、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-NR 2C(O)R 4、-NR 2C(O)OR 1、3-6元杂环基、-C(O)R 4、-C(O)OR 1、-C(O)NR 2R 3、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 2R 3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙基、环丁基，三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基；
或者，每个R A独立地为氢、F、Cl、Br、肟、-CN、-OH、-NH 2、-NHC(O)C 1-3烷基、-NHC(O)OC 1-3烷基、3-4元杂环基、-C(O)C 1-3烷基、-C(O)OC 1-3烷基、-C(O)NHC 1-3烷基、-S(O) 2C 1- 3烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHC 1-3烷基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、环丙基、叔丁基；
或者，R A选自氢、F、Cl、-CN、-NH 2、肟、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-OCD 3、-NHCOCH 3、-NHCOOCH 3、
Figure PCTCN2022139334-appb-000003
-COCH 3、-COOCH 3、-COCH 2OCH 3、-CONHCH 3、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-CH＝CH-CH 3、乙炔基、环丙基、叔丁基。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，n1为1、2或3；或者，n1为1或2。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，每个R B独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R B独立地为氢、氘、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙基、环丁基，三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
或者，每个R B独立地为氢、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基；
或者，R B选自氢、-NH 2、甲基、甲氧基、乙炔基。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，n2为1。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，环A为6-9元杂环基或6-12元杂芳基；
或者，环A为6-8元杂环基或6-8元杂芳基；
或者，环A为6元杂环基或6元杂芳基；
或者，环A为：哌啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1,3-噁嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-噻嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡嗪基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、高哌啶基、高哌嗪基、高吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、1,4-二氮杂环庚烷、1,5-二氮杂环辛烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环辛烷、2,3,6,7-四氢-1,4-二氮卓；
或者，环A为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000004
Figure PCTCN2022139334-appb-000005
Figure PCTCN2022139334-appb-000006
Figure PCTCN2022139334-appb-000007
代表L基团连接位置；
或者，环A为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000008
Figure PCTCN2022139334-appb-000009
Figure PCTCN2022139334-appb-000010
**代表稠合位点，
Figure PCTCN2022139334-appb-000011
代表L基团连接位置；
或者，当其中一个或两个Rc为氧代基时，上述一个或两个Rc取代的环A为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000012
Figure PCTCN2022139334-appb-000013
Figure PCTCN2022139334-appb-000014
**代表稠合位点，
Figure PCTCN2022139334-appb-000015
代表L基团连接位置；
或者，经Rc取代的环A为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000016
Figure PCTCN2022139334-appb-000017
Figure PCTCN2022139334-appb-000018
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-ZC(O)OR 1、-ZNR 2C(O)R 4、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基、C 6-12芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-ZC(O)OR 1、-ZNR 2C(O)R 4、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-8元杂芳基、C 6-12芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R C独立地为氢、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)OC 1-6烷基、羧基、-NHC(O)C 1-6烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O) 2NH 2、-CH 2S(O) 2C 1-6烷基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-8元杂芳基、C 6-12芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被一个或多个选自卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R C独立地为氢、F、Cl、Br、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)OC 1-4烷基、羧基、-NHC(O)C 1-4烷基、-S(O) 2C 1-4烷基、-S(O) 2NH 2、-CH 2S(O) 2C 1-4烷基、四氢呋喃基、吡咯基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基。
或者，每个Rc独立地为氢、Cl、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-Boc、-COCH 2OH、-NHC(O)CH 3、羧基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-CH 2S(O) 2CH 3、甲氧基、甲硫基、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、乙基、
Figure PCTCN2022139334-appb-000019
-CH 2CF 3、环丙基、苯基、乙烯基。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，n3为1、2或3。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000020
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000021
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，环B为C 5-10环烷基、3-20元杂环基、C 6-14芳基或5-16元杂芳基；
或者，环B为C 5-7环烷基、5-7元单环杂环基、5-14元螺杂环基、5-14元稠杂环基、C 6-10芳基、5-6元单杂芳基或5-14元稠杂芳基；
或者，环B为C 6环烷基、C 7环烷基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、4元/4元稠杂环基、4元/5元稠杂环基、5元/4元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、4元/6元稠杂环基、6元/4元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、苯基、萘基、5元单杂芳基、6元单杂芳基、5元/5元稠杂芳基、5元/6元稠杂芳基、6元/5元稠杂芳基、6元/6元稠杂芳基，上述杂环基、杂芳基、稠杂环基、稠杂芳基、螺杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
或者，环B为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000022
Figure PCTCN2022139334-appb-000023
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，R D选自-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2、
Figure PCTCN2022139334-appb-000024
或者R D选自-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、 -W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2；
或者，R D选自-C 0-3亚烷基-C(O)NHOH、-C 0-3亚烷基-OC(O)NH 2、-C 0-3亚烷基-SO 2NH 2、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2H、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2H、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2NH 2、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2NH 2、-C 0-3亚烷基-P(O)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-P(S)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-O-P(S)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-B(OH) 2、-C 0-3亚烷基-S(O) 2OH、-C 0-3亚烷基C(O)NH 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2-C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-S(O) 2-C 1-3亚烷基-C(O)OH、-C 0-3亚烷基-S(O) 2C 1-3亚烷基-NH 2、-C 0-3亚烷基-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-C 0-3亚烷基NHS(O) 2CH 3、-C 0-3亚烷基S(O) 2ND 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2NHNH 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2NHSC 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NH-C(O)C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NH-CONH 2、-C 0-3亚烷基-NH-COO C 1-3烷基、或-C 0-3亚烷基-S(O) 2NHOH、或
Figure PCTCN2022139334-appb-000025
或者R D选自-C 0-3亚烷基-C(O)NHOH、-C 0-3亚烷基-OC(O)NH 2、-C 0-3亚烷基-SO 2NH 2、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2H、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2H、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2NH 2、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2NH 2、-C 0-3亚烷基-P(O)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-P(S)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-O-P(S)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-B(OH) 2、-C 0-3亚烷基-S(O) 2OH、-C 0-3亚烷基C(O)NH 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2-C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-S(O) 2-C 1-3亚烷基-C(O)OH、-C 0-3亚烷基-S(O) 2C 1-3亚烷基-NH 2、-C 0- 3亚烷基-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-C 0-3亚烷基NHS(O) 2CH 3、-C 0-3亚烷基S(O) 2ND 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2NHNH 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2NHSC 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NH-C(O)C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NH-CONH 2、-C 0-3亚烷基-NH-COO C 1-3烷基、或-C 0-3亚烷基-S(O) 2NHOH；
或者，R D选自-亚甲基-C(O)NHOH、-亚甲基-OC(O)NH 2、-亚甲基-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2H、-亚甲基-OS(O) 2H、-亚甲基-NHS(O) 2NH 2、-亚甲基-OS(O) 2NH 2、-亚甲基-P(O)(OH) 2、-亚甲基-P(S)(OH) 2、-亚甲基-O-P(S)(OH) 2、-亚甲基-B(OH) 2、-C(O)NHOH、-OC(O)NH 2、-SO 2NH 2、-NHS(O) 2H、-OS(O) 2H、-NHS(O) 2NH 2、-OS(O) 2NH 2、-P(O)(OH) 2、-P(S)(OH) 2、-O-P(S)(OH) 2、-B(OH) 2；-S(O) 2OH、-C(O)NH 2、-S(O) 2C 1-3烷基、-OS(O) 2C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3亚烷基C(O)OH、-S(O) 2C 1-3亚烷基-NH 2、-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-NHS(O) 2CH 3、-S(O) 2ND 2、-S(O) 2NHNH 2、-亚甲基-NHS(O) 2C 1-3烷基、-亚甲基-NH-C(O)C 1-3烷基、-亚甲基-NH-CONH 2、-NH-COOC 1-3烷基、或-S(O) 2NHOH、或
Figure PCTCN2022139334-appb-000026
或者或者，R D选自-亚甲基-C(O)NHOH、-亚甲基-OC(O)NH 2、-亚甲基-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2H、-亚甲基-OS(O) 2H、-亚甲基-NHS(O) 2NH 2、-亚甲基-OS(O) 2NH 2、-亚甲基-P(O)(OH) 2、-亚甲基-P(S)(OH) 2、-亚甲基-O-P(S)(OH) 2、-亚甲基-B(OH) 2、-C(O)NHOH、-OC(O)NH 2、-SO 2NH 2、-NHS(O) 2H、-OS(O) 2H、-NHS(O) 2NH 2、-OS(O) 2NH 2、-P(O)(OH) 2、-P(S)(OH) 2、-O-P(S)(OH) 2、-B(OH) 2；-S(O) 2OH、-C(O)NH 2、-S(O) 2C 1-3烷基、-OS(O) 2C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3亚烷基C(O)OH、-S(O) 2C 1-3亚烷基-NH 2、-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-NHS(O) 2CH 3、-S(O) 2ND 2、-S(O) 2NHNH 2、-亚甲基-NHS(O) 2C 1-3烷基、-亚甲基-NH-C(O)C 1-3烷基、-亚甲基-NH-CONH 2、-NH-COOC 1-3烷基、或-S(O) 2NHOH；
或者，R D选自-C(O)NHOH、-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2NH 2、-NHS(O) 2NH 2、-B(OH) 2、-P(O)(OH) 2、-OP(S)(OH) 2、-OS(O) 2NH 2、-S(O) 2OH、-C(O)NH 2、-S(O) 2CH 3、-OS(O) 2CH 3、-S(O) 2CH 2CH 2C(O)OH、-S(O) 2CH 2NH 2、-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-NHS(O) 2CH 3、-S(O) 2ND 2、-S(O) 2NHNH 2、-亚甲基-NHS(O) 2CH 3、-亚甲基-NH-C(O)CH 3、-亚甲基-NH-CONH 2、-NH-COOCH 3、或-S(O) 2NHOH、或
Figure PCTCN2022139334-appb-000027
或者，R D选自-C(O)NHOH、-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2NH 2、-NHS(O) 2NH 2、-B(OH) 2、-P(O)(OH) 2、-OP(S)(OH) 2、-OS(O) 2NH 2、-S(O) 2OH、-C(O)NH 2、-S(O) 2CH 3、-OS(O) 2CH 3、-S(O) 2CH 2CH 2C(O)OH、-S(O) 2CH 2NH 2、-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-NHS(O) 2CH 3、-S(O) 2ND 2、-S(O) 2NHNH 2、-亚甲基-NHS(O) 2CH 3、-亚甲基-NH-C(O)CH 3、-亚甲基-NH-CONH 2、-NH-COOCH 3、或-S(O) 2NHOH。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、 C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1- 6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R E独立地为氢、卤素、-OH、-SH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R E独立地为氢、F、Cl、Br、-OH、-SH、-甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
或者，每个R E独立地为氢、氘、F、Cl、羧基、-CN、-NH 2、甲基、甲硫基、-CF 3、甲氧基、-CH 2NH 2、-CH 2OH、-CH 2NHOH、-CH＝NOH、-CH 2CH 2OH、-CHF 2、-C(O)OCH 3、-C(O)CH 3、
Figure PCTCN2022139334-appb-000028
环丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、乙基、丙烯基。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，n4为1、2、3或4；或者，n4为1、2或3。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，L为键、-O-、-S-、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 3-6亚环烷基、C 1-3亚烷硫基、C 2-6亚烯基、C 2-6亚炔基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚烷硫基、亚烯基、亚炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
或者，L为键，-O-、-S-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚环丙基、亚环丁基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基、亚乙烯基、亚乙炔基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚环丙基、亚环丁基、亚烷氧基、亚烷硫基、亚乙烯基、亚乙炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
或者，L为键，-O-、-S-、亚环丙基、亚甲基甲氧基、亚甲基甲基、亚甲基-OH、亚甲基-NH 2、亚乙基、亚丙基；
或者，L为键，-O-、-CH 2-、
Figure PCTCN2022139334-appb-000029
本发明的第二方面提供了一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000030
其中，X 1、X 2、X 3、X 4和Y分别独立地为CH或N；
且X 1、X 2、X 3、X 4均为CH时，Y不为CH；
R A为X 1所在环的取代基，R B为Y所在环的取代基，每个R A和R B独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-OR 1、-Z-SR 1、-Z-NR 2R 3、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)R 4、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫 基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
n1为1、2、3或4；
n2为1或2；
环A为6-10元杂环基或6-12元杂芳基；
Rc为环A的取代基，每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-OR 1、-Z-SR 1、-Z-NR 2R 3、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)R 4、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
n3为1、2、3、4、5或6；
Z选自键、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
环B为C 3-10环烷基、3-20元杂环基、C 6-14芳基或5-16元杂芳基；
R D选自-W-OC(O)OR 1、-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2；
每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-W-OR 1、-W-SR 1、-W-C(O)R 4、-W-C(O)OR 1、-W-OC(O)R 1、-W-OC(O)OR 1、-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
n4为1、2、3、4、5或6；
W选自键、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
L选自键、-O-、-S-、C 1-6亚烷基、C 1-6亚烷氧基、C 3-6亚环烷基、C 1-6亚烷硫基、C 2-6亚烯基、C 2-6亚炔基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚烷硫基、亚烯基、亚炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-6烷氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
R 1每次出现时独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、苯基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
R 2和R 3每次出现时独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
R 4每次出现时独立地为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、苯基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
R 5和R 6独立地为氢、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基的取代基所取代。
在本发明的第二方面的一个优选实施方案中，X 1为N，且X 2、X 3和X 4均为CH。
在本发明的第二方面的一个优选实施方案中，X 3为N，且X 1、X 2和X 4均为CH。
在本发明的第二方面的一个优选实施方案中，X 1和X 3均为N，且X 2和X 4均为CH。
在本发明的第二方面的一个优选实施方案中，X 1、X 2、X 3和X 4均为CH。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，Y为CH；或者Y为N。
在本发明的一个有关第一方面的优选方案中，在第一方面的前述实施方案的任一个中，每个R A独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R A独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R A独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R A独立地为氢、氘、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙基、环丁基，三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
或者，每个R A独立地为氢、F、Cl、Br、-OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
或者，R A选自氢、F、Cl、甲氧基。
在本发明的第二方面的一个优选实施方案中，n1为1、2或3；更优选的，n1为1或2。
在本发明的第二方面的一个优选实施方案中，每个R B独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
进一步优选的，每个R B独立地为氢、氘、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙基、环丁基，三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
更优选的，每个R B独立地为氢、F、Cl、Br、-OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；最优选的，R B选自氢。
在本发明的第二方面的一个优选实施方案中，n2为1。
在本发明的第二方面的一个优选实施方案中，环A为6-9元杂环基或6-12元杂芳基；
优选的，环A为6元杂环基或6元杂芳基；
优选的，环A为：哌啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1,3-噁嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-噻嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡嗪基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、高哌啶基、高哌嗪基、高吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基；
优选的，环A为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000031
Figure PCTCN2022139334-appb-000032
Figure PCTCN2022139334-appb-000033
Figure PCTCN2022139334-appb-000034
代表L基团连接位置。
更进一步优选的，环A为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000035
Figure PCTCN2022139334-appb-000036
Figure PCTCN2022139334-appb-000037
**代表稠合位点，
Figure PCTCN2022139334-appb-000038
代表L基团连接位置。
优选的，当其中一个或两个Rc为氧代基时，上述一个或两个Rc取代的环A为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000039
Figure PCTCN2022139334-appb-000040
**代表稠合位点，
Figure PCTCN2022139334-appb-000041
代表L基团连接位置。
更优选的，经Rc取代的环A为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000042
Figure PCTCN2022139334-appb-000043
在本发明的一个有关第二方面的优选方案中，在第二方面的前述实施方案的任一个中，每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R C独立地为氢、卤素、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R C独立地为氢、F、Cl、Br、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
或者，每个Rc独立地为氢、-CH 2CF 3、氧代基、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OCH 3。
在本发明的一个有关第二方面的优选方案中，在第二方面的前述实施方案的任一个中，n3为1、2或3。
在本发明的一个有关第二方面的优选方案中，在第二方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000044
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000045
在本发明的一个有关第二方面的优选方案中，在第二方面的前述实施方案的任一个中，环B为C 5-10环烷基、3-20元杂环基、C 6-14芳基或5-16元杂芳基；
或者，环B为C 5-7环烷基、5-7元单环杂环基、5-14元螺杂环基、5-14元稠杂环基、C 6-10芳基、5-6元单杂芳基或5-14元稠杂芳基；
或者，环B为C 6环烷基、C 7环烷基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、4元/4元稠杂环基、4元/5元稠杂环基、5元/4元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、4元/6元稠杂环基、6元/4元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、苯基、萘基、5元单杂芳基、6元单杂芳基、5元/5元稠杂芳基、5元/6元稠杂芳基、6元/5元稠杂芳基、6元/6元稠杂芳基，上述杂环基、杂芳基、稠杂环基、稠杂芳基、螺杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；
或者，环B为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000046
Figure PCTCN2022139334-appb-000047
在本发明的一个有关第二方面的优选方案中，在第二方面的前述实施方案的任一个中，R D选自-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2；
或者，R D选自-亚甲基-C(O)NHOH、-亚甲基-OC(O)NH 2、-亚甲基-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2H、-亚甲基-OS(O) 2H、-亚甲基-NHS(O) 2NH 2、-亚甲基-OS(O) 2NH 2、-亚甲基-P(O)(OH) 2、-亚甲基-P(S)(OH) 2、-亚甲基-O-P(S)(OH) 2、-亚甲基-B(OH) 2、-C(O)NHOH、-OC(O)NH 2、-SO 2NH 2、-NHS(O) 2H、-OS(O) 2H、-NHS(O) 2NH 2、-OS(O) 2NH 2、-P(O)(OH) 2、-P(S)(OH) 2、-O-P(S)(OH) 2、-B(OH) 2；
或者，R D选自-亚甲基-C(O)NHOH、-亚甲基-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2H、-亚甲基- NHS(O) 2NH 2、-亚甲基-P(O)(OH) 2、-亚甲基-P(S)(OH) 2、-亚甲基-O-P(S)(OH) 2、-亚甲基-B(OH) 2、-C(O)NHOH、-SO 2NH 2、-NHS(O) 2NH 2、-OS(O) 2NH 2、-P(O)(OH) 2、-P(S)(OH) 2、-O-P(S)(OH) 2、-B(OH) 2；
或者，R D选自-C(O)NHOH、-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2NH 2、-NHS(O) 2NH 2、-B(OH) 2、-P(O)(OH) 2、-OP(S)(OH) 2、-OS(O) 2NH 2。
在本发明的一个有关第二方面的优选方案中，在第二方面的前述实施方案的任一个中，每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1- 6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R E独立地为氢、卤素、-OH、-SH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
或者，每个R E独立地为氢、F、Cl、Br、-OH、-SH、-甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
或者，每个R E独立地为氢、F。
在本发明的一个有关第二方面的优选方案中，在第二方面的前述实施方案的任一个中，n4为1、2、3或4；或者，n4为1、2或3。
在本发明的一个有关第二方面的优选方案中，在第二方面的前述实施方案的任一个中，L为键、-O-、-S-、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 3-6亚环烷基、C 1-3亚烷硫基、C 2-6亚烯基、C 2-6亚炔基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚烷硫基、亚烯基、亚炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
或者，L为键，-O-、-S-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚环丙基、亚环丁基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基、亚乙烯基、亚乙炔基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚环丙基、亚环丁基、亚烷氧基、亚烷硫基、亚乙烯基、亚乙炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
或者，L为键，-O-、-S-、亚环丙基、亚甲基甲氧基、亚甲基甲基、亚甲基-OH、亚甲基-NH 2、亚乙基、亚丙基；
或者，L为键，-O-、-CH 2-、
Figure PCTCN2022139334-appb-000048
在本发明的第三方面，还提供了一种如下式(I-a)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000049
其中Y 1和Y 2独立地选自C、O或S，且Y 1和Y 2不相同；n 5选自1或2；当Y 2不为C时，n6为1，当Y 2为C时，n6选自1或2；X 1～X 4、Y、R A、R B、R C、R D、R E、L、环B、n 1～n 4如为 在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)化合物所述；
在本发明的第三方面的一个优选实施方案中，Y 1为O，Y 2为C；
在本发明的第三方面的一个优选实施方案中，Y 1为S，Y 2为C；
在本发明的第三方面的一个优选实施方案中，Y 2为O，Y 1为C；
在本发明的第三方面的一个优选实施方案中，Y 2为S，Y 1为C；
在本发明的一个有关第三方面的优选方案中，在第三方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000050
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000051
在本发明的一个有关第三方面的优选方案中，在第三方面的前述实施方案的任一个中，至少一个R C为氧代基。
在本发明的第四方面，本发明还提供了一种如下式(I-a1)所示的化合物：
Figure PCTCN2022139334-appb-000052
其中W选自卤素或
Figure PCTCN2022139334-appb-000053
卤素优选Cl或Br；其它取代基如前述第三方面的任一个中的式(I-a)所述。
在本发明的第五方面，本发明还提供了一种如下式(I-b)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000054
其中Y 1和Y 2独立地选自C、O或S，且Y 1和Y 2不相同；n 5选自1或2；当Y 2不为C时， n6为1，当Y 2为C时，n6选自1或2；X 1～X 4、Y、R A、R B、R C、R D、R E、L、环B、n 1～n 4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)化合物所述；
在本发明的第五方面的一个优选实施方案中，Y 1为O，Y 2为C；
在本发明的第五方面的一个优选实施方案中，Y 1为S，Y 2为C；
在本发明的第五方面的一个优选实施方案中，Y 2为O，Y 1为C；
在本发明的第五方面的一个优选实施方案中，Y 2为S，Y 1为C；
在本发明的一个有关第五方面的优选方案中，在第五方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000055
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000056
在本发明的一个有关第五方面的优选方案中，在第五方面的前述实施方案的任一个中，至少一个R C为氧代基。
在本发明的第六方面，本发明还提供了一种如下式(I-b1)所示的化合物：
Figure PCTCN2022139334-appb-000057
其中W选自卤素或
Figure PCTCN2022139334-appb-000058
卤素优选Cl或Br；其它取代基如前述第五方面的任一个中的式(I-b)所述。
在本发明的第七方面，本发明还提供了一种如下式(I-c)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000059
其中Y 1和Y 2独立地选自C或N；n 5选自1或2；当Y 2不为C时，n6为1，当Y 2为C时， n6选自1或2；
Figure PCTCN2022139334-appb-000060
表示单键或双键，且至多存在一个双键，X 1～X 4、Y、R A、R B、R C、R D、R E、L、环B、n 1～n 4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)化合物所述；
在本发明的第七方面的一个优选实施方案中，Y 1为N，Y 2为C；
在本发明的第七方面的一个优选实施方案中，Y 1为C，Y 2为N；
在本发明的第七方面的一个优选实施方案中，Y 1为C，Y 2为C；
在本发明的一个有关第七方面的优选方案中，在第七方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000061
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000062
在本发明的一个有关第七方面的优选方案中，在第七方面的前述实施方案的任一个中，至少一个R C为氧代基。
在本发明的第八方面，本发明还提供了一种如下式(I-c1)所示的化合物：
Figure PCTCN2022139334-appb-000063
其中W选自卤素或
Figure PCTCN2022139334-appb-000064
卤素优选Cl或Br；其它取代基如前述第七方面的任一个中的式(I-c)所述。
在本发明的第九方面，本发明还提供了一种如下式(I-d)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000065
其中Y 1和Y 2独立地选自C或N；n 5选自1或2；当Y 2不为C时，n6为1，当Y 2为C时，n6选自1或2；
Figure PCTCN2022139334-appb-000066
表示单键或双键，且至多存在一个双键，X 1～X 4、Y、R A、R B、R C、R D、R E、L、环B、n 1～n 4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)化合物所述。
在本发明的第九方面的一个优选实施方案中，Y 1为N，Y 2为C；
在本发明的第九方面的一个优选实施方案中，Y 1为C，Y 2为N；
在本发明的一个有关第九方面的优选方案中，在第九方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000067
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000068
在本发明的一个有关第九方面的优选方案中，在第九方面的前述实施方案的任一个中，至少一个R C为氧代基。
在本发明的第十方面，本发明还提供了一种如下式(I-d1)所示的化合物：
Figure PCTCN2022139334-appb-000069
其中W选自卤素或
Figure PCTCN2022139334-appb-000070
卤素优选Cl或Br；其它取代基如前述第九方面的任一个中的式(I-d)所述。
在本发明的第11方面，本发明还提供了一种如下式(I-e)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000071
其中Y 1和Y 2独立地选自C或N，
Figure PCTCN2022139334-appb-000072
表示单键或双键，且至多存在一个双键，X 1～X 4、Y、R A、R B、R C、R D、R E、L、环B、n 1～n 4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)化合物所述。
在本发明的第11方面的一个优选实施方案中，Y 1为N，Y 2为C；
在本发明的第11方面的一个优选实施方案中，Y 1为C，Y 2为N；
在本发明的一个有关第11方面的优选方案中，在第11方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000073
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000074
在本发明的一个有关第11方面的优选方案中，在第11方面的前述实施方案的任一个中，至少一个R C为氧代基。
在本发明的第12方面，本发明还提供了一种如下式(I-e1)所示的化合物：
Figure PCTCN2022139334-appb-000075
其中W选自卤素或
Figure PCTCN2022139334-appb-000076
卤素优选Cl或Br；其它取代基如前述第11方面的任一个中的式(I-e)所述。
在本发明的第13方面，本发明还提供了一种如下式(I-f)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000077
其中Y 1、Y 2和Y 3独立地选自C或N，且Y 1、Y 2和Y 3不同时为C或N，X 1～X 4、Y、R A、R B、R C、R D、R E、L、环B、n 1～n 4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)化合物所述。
在本发明的第13方面的一个优选实施方案中，Y 1、Y 2和Y 3其中之一为N，其余为C；
在本发明的第13方面的一个优选实施方案中，Y 1和Y 3为N，Y 2为C；
在本发明的第13方面的一个优选实施方案中，Y 1和Y 2为N，Y 3为C；
在本发明的第13方面的一个优选实施方案中，Y 2和Y 3为N，Y 1为C；
在本发明的一个有关第13方面的优选方案中，在第13方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000078
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000079
Figure PCTCN2022139334-appb-000080
在本发明的第14方面，本发明还提供了一种如下式(I-f1)所示的化合物：
Figure PCTCN2022139334-appb-000081
其中W选自卤素或
Figure PCTCN2022139334-appb-000082
卤素优选Cl或Br；其它取代基如前述第13方面的任一个中的式(I-f)所述。
在本发明的第15方面，本发明还提供了一种如下式(II)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000083
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、R A、R D、R E、环B、L、n1和n4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)所述；
Y 1为N，Y 2为CR B ，或N；
每个R B ，和R Y独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-OR 1、-Z-SR 1、-Z-NR 2R 3、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)R 4、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
n为0、1、2或3；
在本发明的第15方面的一个优选实施方案中，X 1为N，且X 2、X 3和X 4均为CH。
在本发明的第15方面的一个优选实施方案中，X 3为N，且X 1、X 2和X 4均为CH。
在本发明的第15方面的一个优选实施方案中，X 1和X 3均为N，且X 2和X 4均为CH。
在本发明的第15方面的一个优选实施方案中，X 1、X 2、X 3和X 4均为CH。
在本发明的一个有关第15方面的优选方案中，在第15方面的前述实施方案的任一个中，Y 2为CH；或者Y 2为N。
在本发明的一个有关第15方面的优选方案中，在第15方面的前述实施方案的任一个中，R B ，为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6 卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，R B ，为氢、氘、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙基、环丁基，三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙烯基、乙炔基；
或者，R B ，为氢、F、Cl、Br、-OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基；
或者，R B ，选自氢。
在本发明的一个有关第15方面的优选方案中，在第15方面的前述实施方案的任一个中，每个R Y独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
或者，每个R Y独立地为氢、氘、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙基、环丁基，三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基；
或者，每个R Y独立地为氢、氘、F、Cl、Br、-OH、氰基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基；
或者，R Y选自氢、胺基、甲基、乙烯基、乙炔基。
在本发明的一个有关第15方面的优选方案中，在第15方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000084
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000085
在本发明的第16方面，本发明还提供了一种如下式(Ⅲ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000086
其中，R A、R B、R C、R D、R E、环B、L、n2、n3和n4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)所述；
X 1、X 2、X 3和Y分别独立地为CH或N；
且X 1、X 2、X 3均为CH时，Y不为CH；
n1为1、2、3或4；
环A为5-10元杂环基或5-12元杂芳基；
在本发明的第16方面的一个优选实施方案中，X 1为N，且X 2、X 3均为CH。
在本发明的第16方面的一个优选实施方案中，X 3为N，且X 1、X 2均为CH。
在本发明的第16方面的一个优选实施方案中，X 1和X 3均为N，且X 2为CH。
在本发明的第16方面的一个优选实施方案中，X 1、X 2、X 3均为CH。
在本发明的一个有关第16方面的优选方案中，在第16方面的前述实施方案的任一个中，Y为CH；或者Y为N。
在本发明的一个有关第16方面的优选方案中，在第16方面的前述实施方案的任一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000087
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139334-appb-000088
在本发明的第17方面，本发明还提供了一种如下式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000089
其中，X 1、R A、R D、R E、R C、环B、n1和n4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)所述；
Y 2为C或N；
在本发明的一个有关式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)的优选实施方案中，在前述的式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、和(IV-4)的任意一个中，每个Rc独立地为氢、氧代基、-OH、-SH、-NH 2、-Boc、-C(O)CH 2OH、-NHC(O)CH 3、羧基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-甲氧基、甲硫基、-CH 2CF 3、环丙基；
在本发明的一个有关式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)的优选实施方案中，在前述的式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、和(IV-4)的任意一个中，每个Rc独立地为氢、氧代基、-Boc、-C(O)CH 2OH、-CH 2CF 3、环丙基；
在本发明的一个有关式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)的优选实施方案中，在前述的式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、和(IV-4)的任意一个中，每个Rc独立地为氢、氧代基；
在本发明的一个有关式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)的优选实施方案中，在前述的式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、和(IV-4)的任意一个中，环B为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000090
在本发明的一个有关式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)的优选实施方案中，在前述的式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、和(IV-4)的任意一个中，环B为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000091
在本发明的一个有关式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)的优选实施方案中，在前述的式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、和(IV-4)的任意一个中，环B为：
Figure PCTCN2022139334-appb-000092
在本发明的一个有关式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)的优选实施方案中，在前述的式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、和(IV-4)的任意一个中，R D为-SO 2NH 2。
在本发明的第18方面，本发明还提供了一种如下式(V-1)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000093
其中，X 1、R A、R E、R C、n1和n4如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)或式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、或(IV-4)中任意一个所述；
Q为C或N；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，Q为C；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000094
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000095
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000096
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000097
其中R C选自氢、三氟乙基或环丙基；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000098
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000099
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，R A选自氢、 F、Cl、甲氧基、乙氧基；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，R A选自氢、F、甲氧基；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，R E选自氢、氘、F、Cl；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，R E选自自氢、F；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，n1为1或2；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，n4为1或2；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，n4为2；
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000100
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000101
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000102
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000103
在本发明的一个有关式(V-1)的优选实施方案中，在前述的式(V-1)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000104
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000105
在本发明的第19方面，本发明还提供了一种如下式(V-2)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000106
其中，X 1、R A、R E、R C、Q、n1、n4
Figure PCTCN2022139334-appb-000107
如为式(I)或式(V-1)中任意一个所述；
在本发明的一个有关式(V-2)的优选实施方案中，在前述的式(V-2)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000108
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000109
在本发明的一个有关式(V-2)的优选实施方案中，在前述的式(V-2)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000110
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000111
在本发明的一个有关式(V-2)的优选实施方案中，在前述的式(V-2)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000112
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000113
在本发明的一个有关式(V-2)的优选实施方案中，在前述的式(V-2)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000114
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000115
在本发明的第20方面，本发明还提供了一种如下式(V-3)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000116
其中，X 1、R A、R E、R C、Q、n1、n4、
Figure PCTCN2022139334-appb-000117
如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)或式(V-1)中任意一个所述；
在本发明的一个有关式(V-3)的优选实施方案中，在前述的式(V-3)的任意一个中，R C为氢；
在本发明的一个有关式(V-3)的优选实施方案中，在前述的式(V-3)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000118
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000119
在本发明的一个有关式(V-3)的优选实施方案中，在前述的式(V-3)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000120
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000121
在本发明的一个有关式(V-3)的优选实施方案中，在前述的式(V-3)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000122
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000123
在本发明的第21方面，本发明还提供了一种如下式(V-4)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2022139334-appb-000124
其中，X 1、X 4、R A、R E、R C、Q、n1、n4、
Figure PCTCN2022139334-appb-000125
如为在本发明的第一和第二方面的前述实施方案的任一个中的式(I)或式(V-1)中任意一个所述；
在本发明的一个有关式(V-4)的优选实施方案中，在前述的式(V-4)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000126
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000127
其中Rc为氢、-C(O)CH 2OH；
在本发明的一个有关式(V-4)的优选实施方案中，在前述的式(V-4)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000128
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000129
其中Rc为氢；
在本发明的一个有关式(V-4)的优选实施方案中，在前述的式(V-4)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000130
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000131
在本发明的一个有关式(V-4)的优选实施方案中，在前述的式(V-4)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000132
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000133
在本发明的一个有关式(V-4)的优选实施方案中，在前述的式(V-4)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000134
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000135
其中R C为氢或Boc；
在本发明的一个有关式(V-4)的优选实施方案中，在前述的式(V-4)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000136
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000137
其中R C为氢；
在本发明的一个有关式(V-4)的优选实施方案中，在前述的式(V-4)的任意一个中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000138
为
Figure PCTCN2022139334-appb-000139
其中R C为Boc。
本发明的第22方面涉及本发明的一个有关第1-21方面中任意一个的优选方案，其中，X 2，X 4被R A取代，进一步优选的X 2被R A取代。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure PCTCN2022139334-appb-000140
Figure PCTCN2022139334-appb-000141
Figure PCTCN2022139334-appb-000142
Figure PCTCN2022139334-appb-000143
Figure PCTCN2022139334-appb-000144
Figure PCTCN2022139334-appb-000145
Figure PCTCN2022139334-appb-000146
Figure PCTCN2022139334-appb-000147
Figure PCTCN2022139334-appb-000148
Figure PCTCN2022139334-appb-000149
Figure PCTCN2022139334-appb-000150
Figure PCTCN2022139334-appb-000151
Figure PCTCN2022139334-appb-000152
Figure PCTCN2022139334-appb-000153
Figure PCTCN2022139334-appb-000154
Figure PCTCN2022139334-appb-000155
Figure PCTCN2022139334-appb-000156
Figure PCTCN2022139334-appb-000157
Figure PCTCN2022139334-appb-000158
Figure PCTCN2022139334-appb-000159
Figure PCTCN2022139334-appb-000160
Figure PCTCN2022139334-appb-000161
Figure PCTCN2022139334-appb-000162
Figure PCTCN2022139334-appb-000163
Figure PCTCN2022139334-appb-000164
本发明的目的还包括提供制备式(I)、(I-a)至(I-f)所示的化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药的方法。
所述化合物可通过多种方法制备，包括但不限于以下方法：
方案一：
Figure PCTCN2022139334-appb-000165
方案二：
Figure PCTCN2022139334-appb-000166
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000167
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000168
方案三：
Figure PCTCN2022139334-appb-000169
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000170
方案四：
Figure PCTCN2022139334-appb-000171
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000172
方案五：
Figure PCTCN2022139334-appb-000173
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000174
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000175
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000176
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000177
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000178
在本发明的一个优选实施方案中，
Figure PCTCN2022139334-appb-000179
其中，上述方案中，所示化合物中Hal表示卤素，各取代基定义如前所述。本领域技术人员在阅读本申请公开内容后可以容易确定适合于上述方案中所使用的温度、时间、溶剂等反应条件。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药在制备治疗或预防由ENPP1介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，所述ENPP1介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病，例如胰腺癌。
在一些实施例中，所述ENPP1介导的疾病为心血管疾病，例如心衰或心梗。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗由ENPP1介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明所示的化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药或本发明所述药物组合物。
本发明所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐可与另外的用于治疗或预防由ENPP1介导的疾病，如癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用。
当将本发明化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。
定义
除另有规定外，术语“烷基”是指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支 链基团，优选包含1-10个碳原子(即C 1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C 1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C 1-6烷基)，例如“C 1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C 2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C 2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C 2-6烯基)、2-5个碳原子(即C 2-5烯基)、2-4个碳原子(即C 2-4烯基)、2-3个碳原子(即C 2-3烯基)、2个碳原子(即C 2烯基)，例如“C 2- 6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C 2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C 2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C 2-6炔基)、2-5个碳原子(即C 2-5炔基)、2-4个碳原子(即C 2-4炔基)、2-3个碳原子(即C 2-3炔基)、2个碳原子(即C 2炔基)，例如“C 2- 6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”是指具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C 3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C 3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(C 3-6环烷基)、4-6个碳原子(C 4-6环烷基)、5-6个碳原子(C 5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”是指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“烷硫基”是指将上述“烷氧基”中的氧换为硫。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl 3、CF 3、CHCl 2、CH 2Cl、CH 2Br、CH 2I、CH 2CF 3、CF 2CF 3等。
除另有规定外，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3-12个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。双环或多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除另有规定外，术语“稠杂环基”是指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自N、O或S的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为4元/4元稠杂环基、4元/5元稠杂环基、5元/4元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、4元/6元稠杂环基、6元/4元稠杂环基、6元/6元稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022139334-appb-000180
除另有规定外，术语“螺杂环基”是指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自N、O或S的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个 或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022139334-appb-000181
除另有规定外，术语“芳基”是指含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”是指含有5-16元结构，或5-14元结构、5-12元结构、5-10元结构、5-8元结构，或5-6元结构的芳香单环、双环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例可以包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“稠杂芳基”是指含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。优选为5-12元稠杂芳基、7-12元稠杂芳基、9-12元稠杂芳基等，更优选为5元/5元稠杂芳基、5元/6元稠杂芳基、6元/5元稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基。稠杂芳基的实例可以包括但不限于例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素， 2H和 3H；碳同位素： 13C和 14C；氯同位素： 35Cl和 37Cl；氟同位素： 18F；碘同位素： 123I和 125I；氮同位素： 13N和 15N；氧同位素： 15O, 17O和 18O和硫同位素 35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是 3H和 13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢( 2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合 物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSC Publishing,2012)。
除另有规定外，术语“多晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
除另有规定外，术语“代谢物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“任选取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C 2-6链烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C 6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C 2-6链烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C 6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基中的一个或多个的取代基所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
本发明的有益效果为：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为ENPP1抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外生化酶活和MDA-MB-231细胞酶活抑制活性研究显示，这些化合物对重组ENPP1酶和细胞内源表达的ENPP1酶都具有较强的抑制作用，且对ENPP2酶抑制活性极低，具有较好的选择性。体外ADME测试结果显示肝微粒体稳定性较高，无hERG抑制风险，细胞渗透性良好。小鼠体内药代动力学试验也显示良好的生物利用度和暴露量，具有优异的代谢特性，因此其可作为治疗ENPP1介导的疾病的前景化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于 限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。NMR的测定使用的仪器是Bruker 400MHz或/和Varian 400MHz；LC-MS使用的仪器是Agilent，1260 Infinity II-6120/6125MSD；HPLC使用的仪器是Waters Acquity UPLC_2或/和Shimadzu_LC2030或/和Agilent，1260Infinity II。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
本发明提供了所述化合物的制备方法。所述化合物可通过下述步骤制备。
下列实施例中，缩写含义如下：
Ac            乙酰基
ACN           乙腈
AcOH          乙酸
Bn            苄基
Boc           叔丁氧基羰基
Boc 2O         二碳酸二叔丁酯
BTC           三光气
DCM           二氯甲烷
DIBAL-H       二异丁基氢化铝
DIEA          N,N-二异丙基乙胺
dioxane       二氧杂环己烷
DMAP          4-二甲氨基吡啶
DMF           N,N-二甲基甲酰胺
Et            乙基
HATU          O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
Me            甲基
Pd 2(dba) 2     三二亚苄基丙酮二钯
PMB           对甲氧基苄基
pTsNHNH 2      对甲苯磺酰基
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
Xantphos      4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
Pd(dppf)Cl 2   (1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯
TEA           三乙胺
TMSCHN 2       三甲基硅烷重氮甲烷
使用PerkinElmer的
Figure PCTCN2022139334-appb-000182
(20.0.0.41版本)，命名实施例化合物。
制备例1
(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000183
第一步：(E)-4-溴-2,6-二氟苯(甲)醛肟的制备
将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(50g,0.23mol,1.0eq.)，盐酸羟胺(78.61g,1.13mol,5.0eq.)和乙酸钠(79.1g,1.13mol,5.0eq.)加入乙醇(2L)中，搅拌，加热升温至90℃，回流4h，LCMS监测反应完成。冷却，减压蒸馏除去溶剂乙醇，加1L的水，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，有机相用饱和食盐水 洗，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到目标化合物(50g,收率93.64％)。
LCMS(ESI):[M+H] +＝236.0。
第二步：(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺的制备
将(E)-4-溴-2,6-二氟苯(甲)醛肟(12.0g,93.22mmol,1.0eq.)，锌粉(60.9g,932.2mmol,10.0eq.)溶于醋酸溶液(300mL)中，混合液于室温(20℃)下搅拌4小时。
LCMS监测反应完成。将反应液过滤，所得滤液浓缩，残余物溶于水(200mL)，用饱和氢氧化钠溶液调节溶液至碱性，乙酸乙酯(3×200mL)萃取，有机相合并用无水硫酸钠干燥，浓缩后残余物用快速色谱法分离纯化(Silica gel,DCM/MeOH＝20:1)，得到目标化合物(11.8g,收率57％)。
LCMS(ESI):[M+H] +＝222.0； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.57-7.30(m,2H),3.66(s,2H).
制备例2
7-甲氧基-18-二氮杂萘-4-醇的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000184
第一步：5-(((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的制备
把2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(23.82g,165.3mmol,0.9eq.)溶于原甲酸三乙酯(91mL,615.27mmol,3.35eq.)中，在90℃下反应1.5小时，然后冷却至70℃，分批次缓慢加入2-氨基-6-甲氧基吡啶(22.8g,183.66mmol,1.0eq.)，继续在70℃下反应30分钟。TLC及LCMS监测反应完成。冷却至室温，过滤，用石油醚洗涤滤饼，干燥，即得目标化合物(38.3g,收率74.94％)。
LCMS(ESI)[2M+Na] +＝579.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.33(d,J＝13.6Hz,1H),9.18(d,J＝14.0Hz,1H),7.78(q,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H),1.69(s,6H)。
第二步：7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-醇的制备
将5-(((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(20g,71.88mmol,1.0eq.)溶解在二苯醚(95.3mL)中，在200℃下反应6小时。反应完全后，冷却至室温，加入大量的石油醚，析出固体，过滤，用石油醚洗涤滤饼，干燥，即得目标化合物(10.3g,收率81.34％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝177.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.98(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.05-6.03(m,1H),3.96(s,3H).
实施例1
3,5-二氟-4-((9-氟-8-甲氧基-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-c]喹啉-2(1H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物1)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000185
第一步：2-(((4-氟-3-甲氧苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙基酯的制备
将4-氟-3-甲氧基苯胺(9.79g,0.07mol,1.5eq.)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸1,3-二乙酯(10g,0.05mol,1eq.)加入乙醇(200mL)中，在室温下搅拌4小时，反应结束后，用快速硅胶柱层析(Silica gel,PE:EA＝5:95)分离纯化，得到目标化合物(12.8g,收率88.91％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝312.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.70(d,J＝13.6Hz,1H),8.36(d,J＝13.6Hz,1H),7.24(m,J＝5.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.21(m,J＝7.2Hz,2H),4.13(m,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.26(m,J＝8.6Hz,6H).
第二步：4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将2-(((4-氟-3-甲氧苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙基酯(5g,16.06mmol)和三氯氧磷(8mL)放在100mL的烧瓶中，升温至100℃，搅拌反应5h。
LCMS监测反应结束，冷却至室温，缓慢滴加至装有200mL水的瓶中，加完后冷却，逐步加入碳酸氢钠水溶液，调至中性，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用盐水洗后，减压蒸馏除去溶剂，即得到目标化合物(4.2g,收率92.19％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝284.0。
第三步：4-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(3.1g,10.93mmol,1.0eq.)和氰化亚铜(3.9g,43.72mmol,4.0eq.)加入20mL的NMP中，150℃下反应15小时，趁热过滤，加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用食盐水洗涤5次，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，加硅胶拌样，用快速硅胶色谱柱(Silica gel,PE:EA＝8:92)分离纯化，得到目标化合物(950mg,收率31.7％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝275.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.38(s,1H),7.89(m,J＝9.6Hz,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.11(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步：4-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸的制备
将4-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(950mg,3.46mmol,1.0eq.)加入甲醇(50mL)中，加入的氢氧化钠(2M,3mL)溶液，室温搅拌1小时，反应结束后，真空旋掉甲醇，加入(20mL)的水，调pH值至酸性，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到目标化合物(606mg,收率75.27％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝247.1。
第五步：(4-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
将4-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸(330mg,1.34mmol,1.0eq.)，三乙胺(1353.4mg,13.4mmol,10eq.)，叠氮磷酸二苯酯(1105mg,4.02mmol,3.0eq.)和叔丁醇(5mL)加入DMF(5mL)，在80℃下搅拌2小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加20mL的水，用乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，有机相经饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，加硅胶拌样，用层析色谱柱(Silica gel,PE:EA＝85:15)分离纯化，得到目标化合物(180mg,收率42.55％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝318.1。
第六步：(4-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
将(4-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(20mg,0.13mmol,1.0eq.)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(60.3mg,0.26mmol,2.0eq.)加入DMF(2mL)中，加入碳酸钾(35.8mg,0.26mmol,2.0eq.)，60℃下搅拌1小时，反应结束后，加入20mL的水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤五次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到粗品，硅胶拌样，用硅胶柱层析(Silica gel,PE:EA＝13:87)分离纯化，得到目标化合物(20mg,收率39.73％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝400.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.10(s,1H),7.88(d,J＝10.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.72(s,3H),4.08(s,3H),1.37(d,J＝35.8Hz,6H),1.28-1.05(m,2H).
第七步：(4-(氨基甲基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
将(4-氰基-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(190mg,0.12mmol,1.0eq.)加入醋酸(5mL)中，加入的钯碳(40mg)，在氢气保护下室温下反应2小时，反应结束后过滤掉钯碳，加20mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相经饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到目标化合物(190mg,收率99％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝404.1。
第八步：(4-(((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)甲基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
将(4-(氨基甲基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(160mg,0.4mmol,1.0eq.)和4-溴-2,6-二氟苯甲醛(32.8mg,0.48mmol,1.2eq.)加入二氯甲烷(10mL)中，滴加1滴醋酸，加入醋酸硼氢化钠(420mg,1.6mmol,4.0eq.)和分子筛。室温搅拌2小时，LCMS监测反应结束，加硅胶拌样，用快速硅胶柱层析(Silica gel,PE:EA＝75:25)分离纯化，得到目标化合物(170mg,收率70.45％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝609.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,1H),8.11(s,1H),7.60(s,1H),7.50(s,2H),4.46(s,2H),4.10-3.99(m,J＝1.6Hz 4H),3.87(s,3H),3.78(s,1H),1.44(s,3H),1.21(d,J＝16.2Hz,6H).
第九步：4-(((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)甲基)-6-氟-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-喹啉-3-胺的制备
将(4-(((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)甲基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.32mmol,1.0eq.)加入盐酸的二氧杂环己烷溶剂(1M,5mL)中，室温搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，得到目标化合物粗品(160mg)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝509.1。
第十步：2-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-9-氟-8-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢嘧啶[4,5-c]喹啉-3(2H)-酮的制备
将4-(((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)甲基)-6-氟-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-喹啉-3-胺(160mg,粗品)加入10mL的四氢呋喃溶液中，加入三光气(60mg)，室温搅拌2小时，反应结束后，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相经饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，加硅胶拌样，用快速硅胶柱层析(Silica gel,PE:EA＝70:30)分离纯化，得到目标化合物(140mg,收率87.35％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝534.0。
第十一步：2-(4-(苯甲基硫基)-2,6-二氟苯甲基)-9-氟-8-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢嘧啶[4,5-c]喹啉-3(2H)-酮的制备
将2-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-9-氟-8-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢嘧啶[4,5-c]喹啉-3(2H)-酮(140mg,0.26mmol,1eq.)和苯甲硫醇(39mg,0.31mmol,1.2eq.)加入10mL的二氧杂环己烷中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg,0.026mmol,0.1eq.)，碳酸铯(169mg,0.52mmol,2eq.)，在氮气保护下，100℃反应3小时。反应结束后，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,有机相经饱和食盐水洗后， 用无水硫酸钠干燥，加硅胶拌样，用快速硅胶柱层析(Silica gel,PE:EA＝65:35)分离纯化，得到目标化合物(85mg,收率56.61％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝578.1。
第十二步：3,5-二氟-4-((9-氟-8-甲氧基-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-c]喹啉-2(1H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将2-(4-(苯甲基硫基)-2,6-二氟苯甲基)-9-氟-8-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢嘧啶[4,5-c]喹啉-3(2H)-酮(80mg,0.14mmol,1.0eq.)加入2毫升的四氢呋喃和1mL乙腈溶液中，在0℃下加入1滴醋酸、1滴水和二氯海因(110mg,0.56mmol,4eq.)，在0℃反应2小时，反应结束后，在零度下滴加2mL的氨水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相经饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗品，纯化得到标题化合物(12mg,收率13.33％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝535.1； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.90(s,1H),7.69(d,J＝12.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,2H),7.18(s,2H),5.04(d,J＝9.2Hz,2H),4.96(s,2H),4.79(s,2H),3.99(s,3H).
实施例2
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备(化合物2)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000186
第一步：7-甲氧基-3-硝基-1,8-二氮杂萘-4-醇的制备
把7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-醇(14g,79.47mmol,1.0eq.)溶解在醋酸酐(100mL)中，在冰浴下缓慢滴加硝酸(8.41mL,133.51mmol,1.68eq.)，然后升温至90℃，在90℃反应2小时。反应完全后，冷却至室温，过滤，用石油醚洗涤滤饼，干燥，即得目标化合物(5.8g,收率33％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝222.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.27(s,1H),8.95(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(s,3H).
第二步：5-氯-2-甲氧基-6-硝基-1,8-二氮杂萘的制备
把7-甲氧基-3-硝基-1,8-二氮杂萘-4-醇(8.8g,39.79mmol,1.0eq.)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后在冰浴条件下，缓慢滴加氯化亚砜(9mL,75.69mmol,1.9eq.)，然后升温至40℃，在40℃下反应2小时，反应完全后，用冰水淬灭，二氯甲烷萃取(100mL×3)，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(Silica gel,PE:EA＝2:1)，即得目标化合物(7.2g,收率75.52％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝239.9； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95-8.94(m,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(s,3H).
第三步：N-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-7-甲氧基-3-硝基-1,8-二氮杂萘-4-胺的制备
把5-氯-2-甲氧基-6-硝基-1,8-二氮杂萘(600mg,2.5mmol,1eq.)和1-(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺(610.6mg,2.75mmol,1.1eq.)溶解在乙腈(100mL)中，加入碳酸钾(1.04g,7.5mmol,3eq.)，然后在40℃下，反应2小时。反应完全后，浓缩，用水和乙酸乙酯(20mL×3)洗涤萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(Silica gel,PE:EA＝1:1)，即得目标化合物(700mg,收率65.9％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝427.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(s,1H),8.84-8.67(m,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.02(s,3H).
第四步：N 4-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3,4-二胺的制备
把N-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-7-甲氧基-3-硝基-1,8-二氮杂萘-4-胺(660mg,1.55mmol,1.0eq.)溶解在甲醇(50mL)中，加入氯化亚锡(2943mg,15.52mmol,10eq.)，然后在20℃下反应2小时。反应完全后，浓缩部分溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液洗至弱碱性，然后用水和乙酸乙酯(50mL×3)洗涤萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(Silica gel,DCM:MeOH＝20:1)，即得目标化合物(700mg,粗品)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝397.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(d,J＝9.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),5.00(s,2H),4.07-3.94(m,6H).
第五步：1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
单口烧瓶中加N 4-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3,4-二胺(300mg,粗品)，2-氧代甲基丙烯酸二乙酯(264mg,1.51mmol)，10mL甲苯，反应装置配备分水器，在130℃下反应16小时，监测到产品，反应液浓缩得到的粗品经快速硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～100:70)纯化得到目标化合物(220mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝505/507； 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ9.33(s,1H),8.37(d,J＝12.0Hz,1H),7.19-6.95(m,3H),5.69(s,2H),4.44-4.42(m,2H),4.06(s,3H),1.17(t,J＝6.4Hz,3H).
第六步：1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-3-羧酸的制备
单口圆底烧瓶中，加入1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-3-羧酸乙酯(220mg,0.43mmol,1.0eq.)，5mL乙醇和三乙胺(176mg,1.74mmol,4.0eq.)，2mL水，反应升温到50℃搅拌16小时。反应液常温浓缩掉部分溶剂，剩余的用乙酸乙酯稀释，并用1mol/L的稀盐酸调节溶液pH至4，乙酸乙酯层被分离出来，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到目标化合物(180mg,收率90％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝477.0/479.0； 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ9.54(s,1H),8.45(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(d,J＝6.4Hz,1H),7.05-7.01(m,3H),5.75(s,2H),4.06(s,3H).
第七步：1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-2(1H)-酮的制备
微波管中加入1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-3-羧酸(150mg,0.31mmol,1.0eq.)和3mL硝基苯，反应加热到160℃搅拌2小时。反应完毕后，直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～0:100)得到目标化合物(80mg,收率59％)。
LCMS(ESI):[M+H] +＝432.9/433.9； 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ9.33(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.19-6.98(m,3H),5.69(s,2H),4.21(s,3H).
第八步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-8-甲氧基吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-2(1H)-酮的制备
微波管里加入1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-2(1H)-酮(52mg,0.12mmol,1.0eq.)，对甲氧基苯甲硫醇(55mg,0.36mmol,3.0eq.)，碳酸铯(84mg,0.26mmol，2.2eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.01mmol,0.1eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg,0.02mmol,0.2eq.)反应体系用氮气吹1分钟，密闭加热到90℃反应4小时。反应完毕，反应液用水和乙酸乙酯分层，乙酸乙酯层干燥浓缩得到粗品，粗品通过纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物(20mg,收率32％)。
LCMS(ESI):[M+H] +＝507.1； 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ9.33(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),6.55(d,J＝8.0Hz,2H),5.69(s,2H),4.17(s,3H),4.01(s,2H),3.74(s,3H).
第九步：3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
圆底烧瓶中，加入1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-8-甲氧基吡嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-2(1H)-酮(15mg,0.029mmol,1.0eq.)，2mL四氢呋喃，1mL乙腈，乙酸(2mg,0.033mmol,1.1eq.)，水(2mg,0.11mmol,3.7eq.)，溶液用冰水冷却下加入二氯海因(12mg,0.058mmol,2.0eq.)，反应搅拌60分钟，加入1mL氨水，继续搅拌60分钟。反应完毕后，用水和乙酸乙酯分层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经过液相分离纯化得到目标化合物(4.5mg,收率35％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝434.0； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.24(s,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.63(s,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),5.83(s,2H),4.06(s,3H).
实施例3
4-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺(化合物3)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000187
第一步：4-氯-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-胺的制备
单口烧瓶中加入5-氯-2-甲氧基-6-硝基-1,8-二氮杂萘(5.0g,20.87mmol,1.0eq.)溶于乙酸(20mL)中，将锌粉(2.7g,41.74mmol,2.0eq.)加入到反应液中，反应在室温条件下搅拌16小时。反应监测到产品，将反应液浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合 物(400mg,收率9％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝210.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.96(s,3H).
第二步：(叔丁氧基羰基)(4-氯-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
单口圆底烧瓶中，将4-氯-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-胺(800mg,3.82mmol,1.0eq.)和4-二甲氨基吡啶(233mg,1.91mmol,0.5eq.)溶于二氯甲烷(20mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.7g,7.63mmol,2.0eq.)，反应在室温条件下搅拌4小时。反应监测到产品，将反应液浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到目标化合物(380mg,收率23％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝410.2。
第三步：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-羧酸甲酯的制备
单口圆底烧瓶中加入(叔丁氧基羰基)(4-氯-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(800mg,2.02mmol,1.0eq.)和4-二甲氨基吡啶(247mg,2.02mmol,1.0eq.)，醋酸钯(23.0mg,0.1mmol,0.05eq.)和甲醇(10mL)中，然后加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基黄嘌呤(1169mg,2.02mmol,1.0eq.)，八羰基二钴(CAS:10210-68-1)(765mg,2.22mmol,1.1eq.)，反应在90℃条件下回流5小时。
LCMS监测反应结束，将反应液浓缩，剩余残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)得到目标化合物(400mg,收率46％)。
LCMS(ESI):[M+H] +＝334.1； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.04(s,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),4.09(s,3H),4.01(s,3H),1.53(s,9H).
第四步：3-氨基-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-羧酸甲酯的制备
将3-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-羧酸甲酯(400mg,1.2mmol,1.0eq.)溶于盐酸甲醇(4M，10mL)，反应体系在室温条件下搅拌16小时。
LCMS检测反应结束，将反应液减压蒸馏除去，得到目标化合物粗品(250mg)。
LCMS(ESI):[M+H] +＝234.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.66(m,2H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.28(s,3H),4.00(s,3H),3.99(s,3H).
第五步：8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-醇的制备
8-methoxypyrimido[4,5-c][1,8]naphthyridin-1-ol
圆底烧瓶中，加入3-氨基-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-羧酸甲酯(310mg,粗品)和醋酸甲脒(831mg,7.98mmol)和甲酰胺(5mL)，反应体系在130℃搅拌16小时。
LCMS监测反应结束，降温至室温，然后用水洗反应液，析出固体，过滤，滤饼经干燥后得到目标化合物(200mg,收率66％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝229.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.71(s,1H),9.84(d,J＝9.2Hz,1H),9.31(s,1H),8.31(s,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),4.08(s,3H)。
第六步：4-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备单口圆底烧瓶中加入8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-醇(50mg,0.22mmol,1.0eq.)，2mL乙腈搅拌状态下，加入1滴1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(100mg,0.66mmol,3.0eq)反应体系变澄清，再加入1滴二苯醚，卡特缩合剂(290mg,0.66mmol,3eq)加入反应体系，并搅拌10分钟后，1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(130mg,0.66mmol,3eq)加入上述搅拌的溶液中，反应继续搅拌16小时，反应完毕，反应液浓缩得到的粗品用制备板分离纯化得到目标化合物(20mg,收率22％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝411.2； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.35(s,1H),8.71(s,1H),8.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),4.06(s,3H),3.75-3.30(m,5H),2.10-2.02(m,1H),1.75-1.52(m,1H),1.37(s,4.5H),1.17(s,4.5H),0.88-0.85(m,2H).
第七步：1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘盐酸盐的制备
单口圆底烧瓶中加入4-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.05mmol,1.0eq.)和2mL甲醇，向溶液加入氯化氢/乙醇溶液(2mol/L,1.0mL,40eq.)，反应液在室温下搅拌16小时。反应完全，反应液浓缩得到的目标化合物粗品(20mg)，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝311.2。
第八步：((4-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
单口圆底烧瓶中加入(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.29mmol,5eq.)和2毫升二氯甲烷，冰浴冷却下加入叔丁醇(20mg,0.29mmol,5eq.)搅拌30分钟后所得的溶液加入到另外一个搅拌状态 下的圆底中单口烧瓶中，烧瓶中含1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘盐酸盐(20mg,0.06mmol,40％纯度,1.0eq.)和二异丙基乙胺(39mg,0.3mmol,5eq)的2mL二氯甲烷溶液，反应室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩，得到目标化合物粗品(80mg)，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI):[M+H] +＝490.0。
第九步：4-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺的制备
单口烧瓶中加入上一步反应得到的粗品((4-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯(80mg,粗品)，1mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸，反应液搅拌1小时，反应完毕后，反应液浓缩，得到粗品直接经制备HPLC纯化得到目标化合物(1.6mg,三步总收率8％)。
LCMS(ESI):[M+H] +＝390.1； 1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.36(s,1H),8.75(s,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.15-4.10(m,4H),3.95-3.80(m,5H),3.60-3.50(m,2H),2.01-1.98(m,2H).
实施例4
N-((1-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基磺酰胺(化合物4)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000188
第一步：4-氰基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备
把4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(6g,28.13mmol,1eq.)溶解在DMF(30mL)中，然后在0℃下加入1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯(6.87g,35.16mmol,1.25eq.)，叔丁醇钾(6.31g,56.26mmol,2eq.)的叔丁醇(30mL)溶液，1,2-二甲氧基乙烷(24.05mL)，然后升温至20℃，在20℃下反 应3小时。TLC监测反应完全。用乙酸乙酯和水洗萃，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，即得目标化合物(4.2g,收率66.57％)。
LCMS(ESI)[M+Na] +＝247.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.45-3.20(m,4H),3.15-3.05(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.65(m,4H),1.40(s,9H).
第二步：氮杂环庚烷-4-甲腈的制备
单口圆底烧瓶中加入4-氰基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.00g,13.37mmol,1eq.)，三氟乙酸(30mL)和二氯甲烷(5mL)，反应液室温搅拌16小时，反应完毕后反应浓缩，得到目标化合物粗品(1.5g)，直接用于下一步反应
LCMS(ESI)[M+H] +＝125.2； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.75-3.70(m,4H),3.15-3.05(m,1H),2.36-2.34(m,2H),2.33-2.00(m,4H).
第三步：4-氰基氮杂环庚烷-1-羧酸苯甲酯的制备
单口圆底烧瓶中加入氮杂环庚烷-4-甲腈(1500mg,粗品)，二异丙基乙胺(4.7g,36.24mmol)和四氢呋喃30mL，搅拌状态下，缓慢滴加氯甲酸苄酯(2060mg,12.08mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应浓缩得到粗品，经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到目标化合物(2.3g,收率74％)。
LCMS(ESI):[M+Na] +＝281.1； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39-7.23(m,5H),5.13(s,2H),3.75-3.25(m,4H),2.87-2.82(m,1H),1.99-1.65(m,6H).
第四步：4-(氨基甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸苯甲酯的制备
圆底单口烧瓶中加入4-氰基氮杂环庚烷-1-羧酸苯甲酯(2200mg,8.52mmol,1eq.)和硼烷的四氢呋喃溶液(1M,30mL)，反应液在70℃下搅拌16小时，反应完毕，反应液浓缩，得到目标化合物粗品(2.0g)，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI):[M+H] +＝263.1。
第五步：4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸苯甲酯的制备
单口圆底烧瓶中，将4-(氨基甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸苯甲酯(2000mg,粗品)溶在10mL二氯甲烷中，并加入4-二甲氨基吡啶(465.68mg,3.81mmol)，搅拌下缓慢加入二碳酸二叔丁酯(3327.62mg,15.25mmol)，反应在室温下搅拌2小时，反应完毕，反应液浓缩得到粗品，经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:20)得到目标化合物(900mg,两步总收率30％)。
LCMS(ESI)[M+Na] +＝385.2； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.28-7.23(m,5H),5.15(s,2H),4.59-4.55(m,1H),3.55-3.05(m,4H),3.05-2.95(m,2H),1.95-1.44(m,7H),1.42(s,9H).
第六步：(氮杂环庚烷-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
单口圆底烧瓶中，将4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸苯甲酯(900mg,2.48mmol,1eq.)溶解在10mL甲醇中，并加入钯/碳(10％含量，50％湿度)和2滴氨水，反应体系用氢气球置换并在氢气氛围中20℃反应16小时。反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩得到的目标化合物粗品(400mg)，直接用于下步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝229.2； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.88-6.83(m,1H),2.70-2.59(m,4H),2.67(s,2H),2.58-2.52(m,1H),1.66-1.51(m,5H),1.40(s,9H),1.20-1.15(m,2H).
第七步：((1-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
单口圆底烧瓶中加入8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-醇(60mg,0.026mmol,1.0eq.)和4毫升N,N-二甲基甲酰胺，搅拌状态下，加入1滴DBU(160mg,1.05mmol,4.0eq.)反应体系变澄清，再将苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(220mg,0.5mmol,2eq.)加入反应体系，并搅拌10分钟后，将(氮杂环庚烷-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,粗品,由上一步反应所得)加入上述搅拌的溶液中，反应在90℃下搅拌16h。反应结束后，反应液直接经反相制备HPLC纯化得到目标化合物(20mg,收率22％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝439.3； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.33(s,1H),8.69(s,1H),8.55-8.53(m,1H),7.23(d,J＝12.0Hz,1H),6.85(s,1H),4.06(s,3H),3.83-3.75(m,2H),3.23-3.05(m,2H),2.83-2.74(m,2H),1.85-1.52(m,7H),1.37(s,9H).
第八步：(1-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)氮杂环庚烷-4-基)甲胺的制备
单口圆底烧瓶中加入((1-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.05mmol,1.0eq.)和1mL二氯甲烷，向溶液中加入三氟乙酸(2.0mL,40eq.)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，得到目标化合物粗品(20mg)，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝339.1。
第九步：(N-((1-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
单口圆底烧瓶中加入(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.29mmol,5eq.)和2毫升二氯甲烷，冰浴冷却下加入叔丁醇(20mg,0.29mmol)搅拌30分钟后，反应液加入到另外一个含(1-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)氮杂环庚烷-4-基)甲胺(20mg,粗品,由上一步反应所得)和二异丙基乙胺(39mg,0.3mmol)的2mL二氯甲烷溶液中，反应液室温搅拌3小时。反应结束后，反应液浓缩，得到目标化合物粗品(20mg)，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝518.3。
第十步：N-((1-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基磺酰胺的制备
单口圆底烧瓶中加入上步得到粗品(N-((1-(8-甲氧基嘧啶并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-1-基)氮杂环庚烷-4-基)甲基)氨基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(20mg)溶在2mL二氯甲烷中，并加入2mL三氟乙酸，反应液室温搅拌3小时，反应完毕后，反应浓缩得到粗品，经制备HPLC纯化得到目标化合物(4.3mg,三步总收率25％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝418.3； 1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.32(s,1H),8.72(s,1H),8.44-8.41(m,1H),7.30(d,J＝12Hz,1H),4.30-3.95(m,5H),3.78-3.70(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.01-1.88(m,4H),1.55-1.23(m,2H),0.99-0.95(m,1H).
实施例5
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-1-基)甲基)苯磺酰胺(化合物5)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000189
第一步：3-溴-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-醇的制备
将7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-醇(12g,68.12mmol,1eq.)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后在0℃下，加入N-溴代丁二酰亚胺(7.3g,40.87mmol,0.6eq.)，在0℃反应2小时。
LCMS监测反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。有机相浓缩后，用快速硅胶柱层析(Silica gel,PE:EA＝50:50)分离纯化，得到目标化合物(2.0g,收率11.5％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝254.9。
第二步：6-溴-5-氯-2-甲氧基-1,8-二氮杂萘的制备
将3-溴-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-醇(500mg,1.96mmol,1eq.)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加一滴N,N-二甲基甲酰胺，加入氯化亚砜(2332mg,19.6mmol,10eq.)，然后在40℃下反应16小时。
LCMS监测反应完全。将反应液缓慢滴加到冰水中，分层。水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后即得目标化合物(520mg,收率97％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝272.9。
第三步：2-((3-溴-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基-1-醇的制备
将6-溴-5-氯-2-甲氧基-1,8-二氮杂萘(500mg,1.83mmol,1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，加入乙醇胺(2.2g,36.6mmol,20eq.)。在100℃下反应2小时，LCMS监测反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，即得目标化合物(260mg,收率57％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝298.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(d,J＝9.2Hz,1H),8.56(s,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),6.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.76-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,2H).
第四步：1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘的制备
将2-((3-溴-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基-1-醇(200mg,0.67mmol,1eq.)溶于N,N-二甲基吡咯烷酮(5mL)中，加入碘化亚铜(128mg,0.67mmol,1.0eq.)，反式-1,2-环己二胺(77mg,0.67mmol,1.0eq.)和叔丁醇钾(226mg,2.01mmol,3eq.)。在140℃下微波反应2小时，LCMS监测反应完全。将5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(284mg,1.01mmol,1.5eq.)加入到反应液中，在70℃下反应1小时。
LCMS监测反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱分离纯化，即得目标化合物(100mg,收率36％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝422.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.91-8.82(m,1H),8.75(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),5.78(s,2H),4.32(t,J＝4.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.74(t,J＝4.0Hz,2H).
第五步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘(100mg,0.24mmol,1eq.)溶于二氧杂环己烷(10mL)，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(73mg,0.47mmol,2eq.)，(5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-黄原-4-基)二苯基膦(27mg,0.05mmol,0.2eq.)，三(1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮)二钯(43mg,0.05mmol,0.2eq.)和三乙胺(48mg,47mmol,2eq.)。在100℃和氮气保护下反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓缩干，加硅胶拌样，用层析色谱柱(Silica gel,DCM:MeOH＝95：5)分离纯化，即得目标化合物(70mg,收率60％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝496.1.
第六步：3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘-1-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-8-甲氧基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]二氮杂萘(60mg,0.12mmol,1.0eq.)，乙酸(51mg,0.85mmol,7.0eq.)，水(31mg,1.7mmol,14.0eq.)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃加入二氯海因(72mg,0.36mmol,3eq.)，混合液于0℃反应2小时。加入氨水(0.5mL)后于0℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩，经制备HPLC纯化得到目标化合物(13.7mg,收率27％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝423.1； 1HNMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.53(s,1H),8.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(s,2H),4.36(t,J＝4.4Hz,2H),4.01(s,3H),3.81(t,J＝4.4Hz,2H).
实施例6
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物6)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000190
第一步：4-氯-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
将2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)亚甲基)丙二酸1,3-二乙基酯(12g,22.7mmol,1eq.)溶于三氯氧磷(60mL)，反应在氮气保护下110℃搅拌反应4小时。
LCMS监测反应结束，将溶剂减压蒸馏除去，所得残渣用乙酸乙酯(60mL)溶清，加入水(20mL)迅速清洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。得到的粗产品用快速色谱法分离纯化(Silica gel,DCM:EA＝1:1)得到目标化合物(1.5g,收率12％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝266.0。
第二步：4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(3.0g,18.75mmol,1eq.)溶于乙腈(80mL)，然后加入碳酸钾(5.2g,37.5mmol,2.0eq.)，(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺(4.37g,19.69mmol,1.05eq.)，反应在氮气保护下在40℃进行20小时。
LCMS监测反应完成，将反应液浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。得到的粗产品用快速色谱法分离纯化(Silica gel,DCM:EA＝4:1)得到目标化合物(3.5g,收率69.2％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝452.0。
第三步：(4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-基)甲醇的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(120mg,22.7mmol,1eq.)溶于乙醇(10mL)，缓慢加入硼氢化钠(134mg,5eq.)，反应在氮气保护下50℃搅拌反应16小时。
LCMS监测反应结束，将溶剂旋干，所得残渣用饱和氯化钠溶液(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。得到的粗产品用快速色谱法分离纯化(Silica gel,DCM:MeOH＝2:1)得到目标化合物(120mg,收率38％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝410.0； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(s,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(d,J＝6.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.69(s,2H),4.12(s,3H).
第四步：1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-2-酮的制备
将(4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-基)甲醇(300mg,0.73mmol,1eq.)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(473mg,3.66mmol,5eq.)和三光气(651mg,2.19 mmol,3eq.)，在0℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。得到的粗产品用快速硅胶柱层析(Silica gel,MeOH:DCM＝5：95)分离纯化，得到目标化合物(250mg,收率78.51％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝436.0.
第五步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧苄基)硫基)苯甲基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-2-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-2-酮(200mg,0.46mmol,1eq.)溶于二氧杂环己烷(10mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(141mg,0.92mmol,2eq.)，[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-黄原-4-基]二苯基膦(53mg,0.09mmol,0.2eq.)，三(1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮)二钯(84mg,0.09mmol,0.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(178mg,1.38mmol,3eq.)。在90℃下反应2小时，LCMS监测反应完全。将反应液浓缩旋干后，用快速硅胶柱层析(Silica gel,MeOH:DCM＝5：95)分离纯化，得到目标化合物(110mg,收率47.09％)为黄色固体。
LCMS(ESI)[M+H] +＝510.1.
第六步：3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧苄基)硫基)苯甲基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-2-酮(100mg,0.2mmol,1.0eq.)，乙酸(83mg,1.37mmol,7.0eq.)，水(50mg,2.75mmol,14.0eq.)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃加入二氯海因(116mg,0.59mmol,3eq.)，混合液于25℃反应1小时。加入氨水(0.5mL)后于25℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩后经制备HPLC纯化得到目标化合物(14.6mg,收率17.05％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝437.1； 1HNMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.71(s,1H),8.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝9.6Hz,1H),5.57(s,2H),5.30(s,2H),4.12(s,3H).
实施例7
3,5-二氟-4-((9-氟-8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物7)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000191
第一步：4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(1g,3.6mmol,1eq.)，(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺(1.2g,5.4mmol,1.5eq.)和碳酸钾(1.47g,10.8mmol,3eq.)溶于乙腈(50mL)中，升温至90℃，反应12小时，反应结束后，用快速硅胶柱层析(Silica gel,DCM:MEOH＝95:5)分离纯化，得到目标化合物(900mg,收率54.41％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝469.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(s,1H),8.24(t,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝13.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0Hz,3H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.28(d,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(500mg,1.07mmol,1eq.)加入甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，加入3mL的氢氧化钠(2M)水溶液，室温搅拌2小时，反应结束后，减压蒸馏除掉溶剂，加入20mL的水，调pH值至酸性，固体析出，过滤，滤饼用石油醚清洗固体，将固体真空干燥得到目标化合物(400mg,收率75.27％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝440.9。
第三步：4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸(380mg,0.76mmol,1eq.)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.8g,7.6mmol,10eq.)和氨的四氢呋喃(19mL,7.6mmol,10eq.)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，滴加N,N-二异丙基乙胺(98.0mg,0.76mmol,1eq.)，在室温下反应40小时，加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用食盐水洗涤5次，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加硅胶拌样，用快速硅胶色谱柱(Silica gel,DCM:MeOH＝70:30)得到目标化合物(250mg,收率65.94％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝440.0。
第四步：3-(氨基甲基)-N-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-4-胺的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(380mg,0.86mmol,1eq.)加入四氢呋喃(20mL)中，加入的1M的硼烷的四氢呋喃溶液(8.6mL,8.6mmol,10eq.)，在60℃，反应15小时，反应结束后，加入10mL的甲醇溶液，溶剂旋干，拌样，用快速硅胶色谱柱(Silica gel, DCM:MeOH＝65:35)得到目标化合物(160mg,收率43.5％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝426.1.
第五步：1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-9-氟-8-甲氧基-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-2(1H)-酮的制备
将3-(氨基甲基)-N-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-4-胺(160mg,0.38mmol,1eq.)加入四氢呋喃中(10mL)，加入N,N'-羰基二咪唑(123.1mg,0.76mmol,2eq.)，在室温下反应15小时，经LCMS监测有产物。反应液浓缩，用快速硅胶色谱柱(Silica gel,DCM:MeOH＝70:30)分离纯化，得到目标化合物(70mg,收率41.24％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝452.1。
第六步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-9-氟-8-甲氧基-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-2(1H)-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-9-氟-8-甲氧基-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-2(1H)-酮(45mg,0.1mmol,1eq.)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(18.5mg,0.12mmol,1.2eq.)加入的二氧杂环己烷(10mL)中，加入三(二亚苯甲基丙酮)二钯(5mg,0.03mmol,0.3eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(39mg,0.07mmol,0.2eq.)，N,N-二异丙基乙胺(25.8mg,0.2mmol,2eq.)，在氮气保护下，在100℃反应1小时。反应结束后，反应液加硅胶拌样，用快速硅胶柱层析(Silica gel,DCM:MeOH＝95:5)分离纯化，得到目标化合物(20mg,收率38.06％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝526.1。
第七步：3,5-二氟-4-((9-氟-8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-9-氟-8-甲氧基-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-2(1H)-酮(18mg,0.03mmol,1eq.)加入2毫升四氢呋喃中，在0℃下加入1滴醋酸、1滴水和二氯海因(20.2mg,0.12mmol,3eq.)，在0℃反应2小时，反应结束后，在零度下滴加2mL氨水，经LCMS监测有产物，减压蒸馏除去溶剂，纯化得到目标化合物(1.6mg,收率11.12％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝453.0； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.73(s,1H),8.14(d,J＝12.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),5.72(s,2H),4.60(s,2H),4.26(s,3H).
实施例8
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物8)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000192
第一步：4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲醛的制备
将(4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇(300mg,0.73mmol,1eq.)溶于二氯甲烷(10mL)和四氢呋喃中(10mL)，加入二氧化锰(317mg,3.65mmol,5eq.)。该反应在25℃下进行2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用快速硅胶柱层析(Silica gel,MeOH:DCM＝5：95)分离纯化，得到目标化合物(160mg,收率53.42％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝408.0； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.10(s,1H),9.77(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.92(d,J＝4.8Hz,2H),4.10(s,3H).
第二步：1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲醛(150mg,0.37mmol,1eq.)溶于甲醇中(15mL)，加入2-(二甲氧基磷酰)乙酸乙酯(247mg,1.1mmol,3eq.)和碳酸钾(254mg,1.84mmol,5eq.)。该反应在85℃下进行8小时，LCMS监测反应完全。将反应液浓缩，用快速硅胶柱层析(Silica gel,MeOH:DCM＝2:98)分离纯化，得到目标化合物(110mg,收率69.26％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝432.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(s,1H),8.70(d,J＝9.2Hz,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),5.69(s,2H),4.04(s,3H).
第三步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-8-甲氧基吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮(145mg,0.34mmol,1eq.)溶于二氧杂环己烷(10mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(103mg,0.67mmol,2eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(40mg,0.07mmol,0.2eq.)，三(1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮)二钯(61mg,0.07mmol,0.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(130mg,1.01mmol,3eq.)，在90℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓缩，用快速硅胶柱层析(Silica gel,MeOH:DCM＝5:95)分离纯化，得到目标化合物(110mg,收率64.86％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝506.1。
第四步：3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-8-甲氧基吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮(110mg,0.22mmol,1.0eq.)，乙酸(91mg,1.52mmol,7.0eq.)，水(55mg,3.05mmol,14.0eq.)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃加入二氯海因(129mg,0.65mmol,3eq.)，混合液于0℃反应1小时。加入氨水(0.5mL)后于0℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩后，经制备HPLC纯化得到目标化合物(40.9mg,收率43.47％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝433.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.16(s,1H),8.72(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.62(s,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),5.78(s,2H),4.05(s,3H).
实施例9
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物11)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000193
第一步：N-(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)-2-氯乙酰胺的制备
将N 4-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3,4-二胺(120mg,0.3mmol,1.0eq.)，2-氯乙酰氯(38mg,0.34mmol,1.1eq.)，碳酸钾(47mg,0.34mmol,1.1eq.)溶于10mL四氢呋喃中，反应在常温下搅拌20分钟，监测到产品，反应液浓缩得到的粗品经快速硅胶柱层析分离(Silica gel,DCM:MeOH＝20:1)纯化得到目标化合物(68mg,收率48％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝471.0.
第二步：1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮的制备
N-(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)-2-氯乙酰胺(48mg,0.15mmol,1.0eq.)，氢化钠(4mg,0.17mmol,1.1eq.)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，反应在常温下搅拌20分钟，反应监测到产品，反应液浓缩得到的粗品经快速硅胶柱层析分离(Silica gel,DCM：MeOH＝20:1)纯化得目标产物(50mg,收率77％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝435.0.
第三步：1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮的制备
把1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮(50mg,0.12mmol,1eq.)和碳酸钾(49mg,0.35mmol,3eq.)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(27mg,0.12mmol,1eq.)，在80℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。然后加水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析纯化(Silica gel,PE:EA＝2:1)即得目标化合物(32mg,收率53.93％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝517.0.
第四步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮的制备
1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮(32mg,0.06mmol,1eq.)溶解在二氧杂环己烷(10mL)中，然后依次加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(19mg,0.12mmol,2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.01mmol,0.17eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂(10.4mg,0.02mmol,0.3eq.)和二异丙基乙胺(23mg,0.18mmol,3eq.)，在氮气保护下，100℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。然后用水和乙酸乙酯(15mL×3)分层萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析纯化(Silica gel,PE:EA＝2:1)，即得目标化合物(10mg,收率28.25％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝591.1.
第五步：3,5-二氟-4-((8-甲氧基-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
把1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮(10mg,0.017mmol,1eq.)溶解在四氢呋喃(2mL)和乙腈(1mL)中，在0℃下加入醋酸(7mg,0.05mmol,7eq.)，水(1.8mg,0.1mmol,14eq.)和二氯海因(5.91mg,0.03mmol,1.8eq.)，在0℃反应2小时，然后加入氨水(178mg,5.1mmol,300eq.)，继续在0℃下反应1小时。反应完全后，用水和乙酸乙酯(15mL×3)分层萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，纯化即得目标化合物。
LCMS(ESI)[M+H] +＝518.0； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.80(s,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,1H),8.52(s,2H),7.39(d,J＝7.0Hz,2H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),4.78-4.66(m,4H),4.11(s,3H),4.04(s,2H).
实施例10
3,5-二氟-4-((9-氟-8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)苯磺酰(化合物48)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000194
第一步：(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)甲醇的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(500mg,1.07mmol,1eq.)溶于乙醇中(15mL)，加入硼氢化钠(202mg,5.35mmol,5eq.)，在25℃下反应16小时。
LCMS监测反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶层析柱纯化(Silica gel,DCM:MeOH＝97:3)得目标产物(300mg,收率65.63％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝427.0。
第二步：1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-9-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备
将(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)甲醇(150mg,0.35mmol,1eq.)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三光气(313mg,1.05mmol,3eq.)和N,N-二异丙基乙胺(227mg,1.76mmol,5eq.)。该反应在25℃下进行1小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓缩干，经硅胶层析柱纯化(Silica gel,DCM:MeOH＝97:3)得目标化合物(100mg,收率62.66％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝453.0。
第三步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-9-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-9-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(90mg,0.2mmol,1eq.)溶于二氧杂环己烷(10mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(61mg,0.4mmol,2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol,0.1eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.04mmol,0.2eq.)，和N,N-二异丙基乙胺(77mg,0.13mmol,3eq.)。在90℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓缩，经层析硅胶柱纯化(Silica gel,DCM:MeOH＝97:3)得目标化合物(60mg,收率57.38％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝527.0。
第四步：3,5-二氟-4-((9-氟-8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-9-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(5mg,0.01mmol,1.0eq.)，乙酸(4.0mg,0.07mmol,7.0eq.)，水(2.4mg,0.13mmol,14.0eq.)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃加入二氯海因(5.6mg,0.03mmol,3eq.)，混合液于0℃反应2小时。加入氨水(0.5mL)后于0℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩，经纯化得到目标化合物(12.1mg,收率25.55％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝454.0； 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(s,1H),8.01(d,J＝12.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),5.61(s,2H),5.31(s,2H),4.08(s,3H).
实施例11
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2,3-二氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物62)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000195
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2,3-二氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
50mL圆底烧瓶中，加入1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-2(1H)-酮(100mg,1.0eq.)，10mL四氢呋喃，乙酸(10mg,0.84eq.)，水(10mg,2.81eq.)，混合溶液在冰水冷却下加入二氯海因(118mg,3.0eq.)，反应搅拌1小时后，加入3mL氨水，继续搅拌反应1小时。
LCMS监测反应完毕后，乙酸乙酯萃取，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经分离纯化得到目标化合物(19.3mg,收率：21％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝450.1； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.44(s,1H),8.76(s,1H),8.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),5.69(s,2H),4.01(s,3H)。
实施例12
7-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺(化合物39)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000196
第一步：4-((2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(600mg,1eq.)，7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(838.4mg,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(1.45g,5eq.)溶于乙醇(150mL)中，升温至90℃，反应24小时。
LCMS监测反应结束后，用快速硅胶柱层析，分离纯化得到目标化合物(800mg,收率：74.3％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝479.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.02(s,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,2H),4.41(s,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),1.42(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：7-((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将4-((2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(400mg,1eq.)和硼氢化钠(307.8mg,10eq.)溶于乙醇(40mL)中，升温至60℃，搅拌反应4小时。
LCMS监测反应结束后，真空旋蒸除去溶剂，加100mL水溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化，得到目标化合物(230mg,收率62％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝437.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),8.35(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),5.33(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),4.36(s,2H),4.00(s,3H),3.51(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),1.41(s,9H).
第三步：7-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将7-((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(230mg,1eq.)加入四氢呋喃(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(683.7mg,10eq.)，再加入三光气(312.7mg,2eq.)，室温下反应1小时。
LCMS监测反应结束，硅胶拌样，用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(200mg,收率：81.61％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝463.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(s,1H),8.57-8.43(m,1H),7.33(s,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),5.60(s,2H),4.45(s,2H),3.58(s,3H),3.14(s,2H),2.85(s,2H),1.41(s,9H).
第四步：8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将7-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,1eq.)加入二氯甲烷中(10mL)，再加入三氟乙酸(3mL)，在室温下反应2小时。经LCMS监测，反应完全，真空旋蒸除去溶剂，得到目标化合物粗品(140mg)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝363.1.
第五步：((7-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(130mg,粗品)和三乙胺(54.6mg)加入二氯甲烷(20mL)中，在0℃下滴加N-(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(154.7mg)，在室温下反应4小时。
LCMS监测反应结束后，加50mL的水，用(100mL×2)二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到目标化合物粗品(150mg)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝542.1.
第六步：7-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺的制备
将((7-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,粗品)加入二氯甲烷中(10mL)，再加入三氟乙酸(2mL)，在室温下反应4小时。经LCMS监测，反应完全，真空旋蒸除去溶剂，用3mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，经制备HPLC纯化得到目标化合物(27mg,收率：22％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝442.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83(s,1H),7.38(s,1H),7.30(s,2H),7.18(d,J＝9.2,1H),6.95(s,2H),6.79(d,J＝9.2,1H),5.60(s,2H),4.17(s,2H),3.95(s,3H),3.28(t,J＝5.6,2H),2.98(t,J＝5.6,2H).
实施例13
3,5-二氟-4-((2-羟基-8-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物65)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000197
第一步：5-氯-2-甲氧基-6-硝基-1,8-萘啶的制备
把7-甲氧基-3-硝基-1,8-萘啶-4-醇(3g,1eq.)溶解在二氯甲烷(30mL)中，再加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后在冰浴条件下，缓慢滴加氯化亚砜(3mL,1.9eq.)然后升温至40℃，反应2小时。
LCMS监测反应完全后，用冰水淬灭，二氯甲烷萃取(100mL×3)，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离纯化，即得目标化合物(2.8g,收率：88％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝240.0。
第二步：N-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-3-硝基-1,8-萘啶-4-胺的制备
把5-氯-2-甲氧基-6-硝基-1,8-萘啶(2g,1eq.)和1-(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺(5.07g,1.1eq.)溶解在乙腈(100mL)中，再加入碳酸钾(8.63g,3eq.)，然后在40℃下，反应2小时。
LCMS监测反应完全后，浓缩，用水稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，经无水硫酸铵干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离纯化，即得目标化合物(3g,收率：85％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝427.0。
第三步：N 4-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3,4-二胺的制备
把N-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-3-硝基-1,8-萘啶-4-胺(3g,1eq.)溶解在乙醇(50mL)中，再加入铁粉(4g,10eq.)和饱和氯化铵溶液(2mL)，然后在80℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全后，浓缩除去部分溶剂，然后加水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，经无水硫酸铵干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离纯化，即得N 4-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3,4-二胺(1.5g,收率：54％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝397.0。
第四步：N-(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)-2-氯乙酰胺的制备
将N 4-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3,4-二胺(500mg,1.0eq.)，2-氯乙酰氯(154mg,1.1eq.)，碳酸钾(197mg,1.1eq.)溶于30mL四氢呋喃中，在常温下反应20分钟。LCMS监测反应完全，反应液浓缩得到的粗品，经快速硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物(330mg,收率：56％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝471.0； 1H NMR(400MHz,dmso-d 6)δ10.49(s,1H),8.88(d,J＝9.2Hz,1H),8.42(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,2H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),4.94(d,J＝4.4Hz,2H),4.38(s,2H), 4.05(s,3H),3.17(s,1H).
第五步：1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮的制备
将N-(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)-2-氯乙酰胺(320mg,1.0eq.)，氢化钠(18mg,1.1eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在常温下反应20分钟。
LCMS监测反应完全，反应液浓缩得到的粗品，经快速硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物(120mg,收率：42％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝435.0； 1H NMR(400MHz,dmso-d 6)δ10.56(s,1H),8.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),4.49(s,2H),3.99(s,3H),3.77(s,2H)。
第六步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮(120mg,1eq.)溶解在二氧杂环己烷(10mL)中，然后依次加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(73mg,2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(72mg)和二异丙基乙胺(58mg,3eq.)，在氮气保护下，100℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全，然后用水和乙酸乙酯(15mL×3)洗萃，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离纯化，即得目标产物(76mg,收率：64％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝509.1。
第七步：3,5-二氟-4-((2-羟基-8-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺)的制备
把1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮(40mg,1eq.)溶解在四氢呋喃(2mL)和乙腈(1mL)中，在0℃下加入醋酸(41mg,7eq.)，水(11.5mg,14eq.)和N-氯代丁二酰亚胺(25mg,1.8eq.)，在0℃反应2小时，然后加入氨水(1g,300eq.)，继续在0℃下反应1小时。
LCMS监测反应完全后，加水稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经制备分离纯化，即得目标化合物(5.1mg,收率：17％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝452.0； 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.63(d,J＝9.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),5.21(s,1H),5.03(s,2H),4.12(s,3H)。
实施例14
4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺(化合物46)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000198
第一步：4-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(300mg,1eq.)，4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(241mg,1eq.)和N,N-二异丙基乙胺(726mg,5eq.)溶于乙醇(100mL)中，升温至90℃，反应24小时。
LCMS监测反应结束后，用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物(300mg,收率：24％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝445.2。
第二步：4-(((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(300mg,1eq.)和硼氢化钠(248mg,10eq.)溶于乙醇(40mL)中，升温至60℃，反应16小时后。LCMS监测反应结束后，真空旋蒸除去溶剂，加50mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化，得到目标化合物(50mg,收率：18％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝403.3。
第三步：4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-二氮杂萘-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,1eq.)加入四氢呋喃(5mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(160mg,10eq.)，加入三光气(73mg,2eq.)，室温下反应1小时。
LCMS监测反应结束，加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，得到目标化合物粗品(50mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝429.2.未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
第四步：8-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-2-酮的制备
将4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,粗品)加入二氯甲烷中(5mL)，再加入三氟乙酸(1mL)，在室温下反应2小时。经LCMS监测，反应完全，真空旋蒸除去溶剂，得到目标化合物粗品(30mg)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝329.2.
第五步：((4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将8-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-2-酮(30mg,粗品)和三乙胺(46mg)加入二氯甲烷(5mL)中，在0℃下滴加N-(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(39mg)，在室温下反应5小时。
LCMS监测反应结束后，加10mL的水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，得到目标化合物粗品(30mg)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝508.2.
第六步：4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)哌啶-1-磺酰胺的制备
将((4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(28mg,粗品)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入三氟乙酸(1mL)，在室温下反应4小时。经LCMS监测，反应完全，真空旋蒸除去溶剂，得到粗品，经液相制备HPLC纯化得到目标化合物(5.2mg,收率：18％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝408.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(s,1H),8.53(d,J＝9.2,1H),7.11(d,J＝9.2,1H),6.62(s,2H),5.41(s,2H),4.12(d,J＝6.8,2H),4.02(s,3H),2.39-2.33(m,2H),1.73-1.61(m,3H),1.13-1.06(m,2H).
实施例15
1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-8-甲氧基-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-4(1H)-羧酸叔丁酯(化合物50)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000199
第一步：2-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)乙烷-1-醇的制备
将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(10g,1eq.)和2-氨基乙烷-1-醇(8.29g,3eq.)溶于二氯甲烷(200mL)加入醋酸(5.43g,2eq.)，室温反应30分钟后加入双(乙酰氧基)硼酰乙酸钠(19.18g,2eq.)，室温反应过夜，LCMS监测反应结束。将反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品用柱层析(DCM/MeOH＝10:1)分离纯化得到目标化合物(8.5g，收率70％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝266.0； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.13-7.06(m,2H),3.87(s,2H),3.68-3.62(m,2H),2.77-2.69(m,2H).
第二步：2-((4-溴-2,6-二氟苄基)(7-甲氧基-3-硝基-1,8-萘啶-4-基)氨基)乙烷-1-醇的制备
将5-氯-2-甲氧基-6-硝基-1,8-萘啶(5.00g,1eq.)和2-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)乙烷-1-醇(8.32g,1.5eq.)溶于二甲基甲酰胺(100mL)，加入乙基二(丙烷-2-基)胺(10.78g,4eq.)，室温反应过夜，LCMS监测反应结束。将水加入到反应液中，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥得到目标化合物(4.5g,收率45％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝468.9； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.23(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.09(d,J＝6.8Hz,2H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.45(s,2H),4.17(s,3H),3.96-3.81(m,2H),3.59-3.46(m,2H),2.66(s,1H).
第三步：2-((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)(4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)乙烷-1-醇的制备
将2-((4-溴-2,6-二氟苄基)(7-甲氧基-3-硝基-1,8-萘啶-4-基)氨基)乙烷-1-醇(4.5g,1eq.)溶于甲醇(20mL)，四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中，加入锌(3.13g,5eq.)和氯化铵(5.13g,10eq.)，室温反应过夜。
LCMS显示反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品用二氯甲烷(100mL)溶解，用水(100mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标化合物(3.0g,粗品)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝440.9.
第四步：甲基磺酸2-((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)(4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)乙基酯的制备
将2-((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)(4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)乙烷-1-醇(1.2g,粗品)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(829.3mg)，冰浴下加入甲烷磺酰氯(469.4mg)，冰浴反应30分钟。
LCMS显示反应完全。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标化合物(1.2g,粗品)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝519.0.未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
第五步：1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶的制备
将甲基磺酸2-((3-氨基-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)(4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)乙基酯(1.5g,粗品)溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸铯(2.83g)，50℃反应16小时。
LCMS显示反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品用柱层析(DCM/EA＝1:1)分离纯化得到目标化合物(500mg,收率41％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝423.1； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(d,J＝8.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.17(d,J＝7.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(s,2H),4.11(s,3H),3.37-3.30(m,2H),3.09-3.02(m,2H).
第六步：1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶(300mg,1eq.)和苯甲硫醇(2.13g,1.5eq.)溶于二氧杂环己烷(15mL)，依次加入(1E,4E)-1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮二钯(31.8mg,0.1eq.)，(5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-黄原-4-基)二苯基膦(82.4mg,0.2eq.)和三乙胺(216.2mg,3eq.)，用氩气置换3次，反应液90℃反应16小时。
LCMS显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化得到目标化合物(300mg,收率91％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝465.2； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(s,1H),7.38-7.30(m,5H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,2H),4.36(s,2H),4.17(s,2H),4.11(s,3H),3.32-3.27(m,2H),3.11-3.06(m,2H).
第七步：1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-4(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将化合物1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶(100mg,1eq.)溶于二碳酸二叔丁酯(5mL,106.38eq.)加入4-二甲氨基吡啶(100mg,3.8eq.)，40℃反应2小时。
LCMS显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化得到目标化合物(100mg,收率82％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝565.3.
第八步：1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-8-甲氧基-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-4(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将化合物1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-4(1H)-羧酸叔丁酯(230mg,1eq.)溶于四氢呋喃(5mL)加入水(102.8mg,14eq.)和醋酸(171.2mg,7eq.)，冰浴下加入二氯海因(240.8mg,3eq.)，冰浴反应10分钟。冰浴下将反应液缓慢滴加到氨水(5mL)中，冰浴反应30分钟。LCMS显示原料反应完全。反应液用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相减压浓缩，粗品经制备HPLC纯化得到目标化合物(13.0mg,收率6％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝522.5； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.85(s,1H),8.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.98(s,2H),4.09(s,3H),3.71-3.64(m,2H),3.46-3.38(m,2H),1.48(s,9H).
实施例16
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物66)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000200
将化合物1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-8-甲氧基-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-4(1H)-羧酸叔丁酯(10mg,1eq.)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。
LCMS显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品制备分离纯化得到目标化合物3,5-二氟-4-((8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(4.4mg,收率52％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝422.1； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.54(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.54(t,J＝5.3Hz,2H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.07(s,3H),3.30-3.27(m,2H),3.24-3.20(m,2H).
实施例17
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物54)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000201
第一步：(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(10g,1eq.)溶于二氯甲烷(200mL)中，氮气置换，将温度降至-68℃，将二异丁基氢化铝的环己烷溶液(86mL,1M)缓慢滴加进反应液中，在-68℃下继续搅拌2小时。
LCMS检测反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，水相用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，粗品经柱层析分离纯化得到目标产物(5.5g,收率83％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝225.0。
第二步：4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲醛的制备
将(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇(5.5g,1eq.)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入活性二氧化锰(10.64g,5eq.)，反应液在40℃搅拌过夜。
LCMS检测反应完成。将混合物用硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤，浓缩滤液得粗产品，粗品经柱层析分离纯化得到目标化合物(4.5g,收率99％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝223.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.47(s,1H),9.20(s,1H),8.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(s,3H).
第三步：(E)-3-(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)丙烯酸乙酯的制备
将氢化钠(808.5mg,3eq.)溶于四氢呋喃(20mL)，冰浴下缓慢加入2-(二乙氧基磷酰)乙酸乙酯(1.81g,1.2eq.)的四氢呋喃(3mL)溶液，搅拌30分钟后加入4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲醛(1.5g,1eq.)溶于四氢呋喃(30mL)，室温反应30分钟。
LCMS显示反应完全。将反应液加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标化合物(1.5g,收率76％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝293.0； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.14(s,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(d,J＝16.2Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.68(d,J＝16.2Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.19(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
第四步：(E)-3-(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)丙烯酸的制备
将化合物(E)-3-(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)丙烯酸乙酯(1.5g,1eq.)溶于四氢呋喃(30mL)和水(10mL)加入氢氧化锂(613.6mg,5eq.)，室温反应过夜。
LCMS显示反应完全。将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，水相用1N盐酸调pH到4，有大量固体析出。过滤，滤饼干燥得到目标化合物(1.3g,收率96％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝265.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.78(s,1H),9.39(s,1H),8.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝16.1Hz,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),6.94(d,J＝16.1Hz,1H),4.07(s,3H).
第五步：(E)-N-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯甲基)-3-(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)丙烯酰胺的制备
将化合物(E)-3-(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)丙烯酸(1.3g,1eq.)溶于二甲基甲酰胺(30mL)加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.24g,1.2eq.)和乙基二(丙烷-2-基)胺(2.54g,4eq.)，室温反应30分钟。(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯基)甲胺(1.3g,1eq.)加入到反应液中并室温反应1小时。
LCMS显示反应完全。将水(50mL)加入到反应液中，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥得到目标化合物(1.5g,收率59％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝512.2。
第六步：N-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯甲基)-3-(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)丙酰胺的制备
将化合物(E)-N-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯甲基)-3-(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)丙烯酰胺(1.5g,1eq.)溶于四氢呋喃(60mL)和水(20mL)，加入4-甲苯-1-磺酰肼(5.45g,10eq.)和三水合醋酸钠(3.99g,10eq.)，反应液80℃反应4小时。
LCMS显示反应完全。将反应液冷却至室温，碳酸氢钠水溶液(60mL)加入到反应液中，乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用柱层析分离纯化得到目标化合物(800mg,收率53％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝514.2。
第七步：1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮的制备
将化合物N-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯甲基)-3-(4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)丙酰胺(750mg,1eq.)溶于二甲基甲酰胺(10mL)加入碳酸铯(1.43g,3eq.)，100℃反应4小时。
LCMS显示反应完全。将反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标化合物(300mg,收率43％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝478.2； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(s,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.33-7.27(m,4H),7.02-6.91(m,2H),6.61(t,J＝6.0Hz,2H),5.36(s,2H),4.15(s,3H),4.05(s,2H),2.94-2.91(m,2H),2.71-2.68(m,2H).
第八步：3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将化合物1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮(250mg,1eq.)溶于四氢呋喃(5mL)加入水(132.1mg,14eq.)和醋酸(220.1mg,7eq.)，冰浴下加入二氯海因(309.4mg,3eq.)，冰浴反应10分钟。冰浴下将反应液缓慢滴加到氨水(5mL)中，冰浴反应30分钟。LCMS显示原料反应完全。反应液用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相减压浓缩，粗品经制备分离纯化得到目标化合物(93mg,收率41％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝435.1； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.68(s,1H),8.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),5.50(s,2H),4.10(s,3H),2.99-2.92(m,2H),2.72-2.64(m,2H)。
实施例18
1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯(化合物52)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000202
第一步：7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇的制备
将7-甲氧基喹啉-4-醇(1g,1eq.)溶于丙酸(10mL)中，加入70％硝酸(1mL)，反应混合物在140℃下搅拌12h。
LCMS检测原料反应完全，产物出现。将反应混合物缓慢倒入冰水中，固体析出，过滤，固体用甲醇洗三次，旋干得到目标产物(800mg,收率63％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝221.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.77(s,1H),9.14(s,1H),8.29-8.02(m,1H),7.26-7.01(m,2H),3.89(s,3H).
第二步：4-氯-7-甲氧基-3-硝基喹啉的制备
7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇(800mg,1eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，将氯化亚砜(0.66mL,2.51eq.)加入反应溶液中，在25℃搅拌1h。
LCMS检测反应完成。反应液倒入冰水中，加碳酸钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取(20mL)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机相干燥浓缩得到目标产物(600mg,收率69％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝239.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.34(s,1H),8.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.60(dd,J＝7.2,5.7Hz,2H),4.02(s,3H).
第三步：N-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-胺的制备
将4-氯-7-甲氧基-3-硝基喹啉(2.6g,1eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯基)甲胺(4.34g,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(4.22g,3eq.)，反应在25℃下搅拌12h。
LCMS检测反应成功。反应液过滤，滤饼用乙腈冲洗，固体干燥得到目标产物(2g,收率39％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝468.2。
第四步：N 4-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基喹啉-3,4-二胺的制备
将N-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-胺(2g,1eq.)溶于四氢呋喃(10mL)，甲醇(10mL)，水(5mL)中，加入氯化铵(2.29g,10eq.)和锌粉(1.4g,5eq.)，在25℃下搅拌1小时。
LCMS检测反应成功，过滤，滤液旋干，加水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物(1.5g,粗品)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝438.2。
第五步：(4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-基)甘氨酸的制备
将N 4-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基喹啉-3,4-二胺(1g,粗品,由上一步反应所得)和乙醛酸乙酯(466.7mg)溶于甲醇(10mL)中，搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(424.0mg)，反应在25℃下搅拌1小时。
LCMS检测反应成功。反应液加水淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物(1g,粗品)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝496.3。
第六步：1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮的制备
将(4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-基)甘氨酸(1g,粗品,由上一步反应所得)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.45g)，室温搅拌1小时后加入N,N-二异丙基乙胺(740.6mg)，反应在25℃下搅拌1小时。
LCMS检测反应成功，反应液加水(10mL)洗涤，乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相干燥浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到目标化合物(600mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝478.2。
第七步：1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮(300mg,1eq.)，二碳酸二叔丁酯(5mL)和4-二甲氨基吡啶(230.25mg,3eq.)，在40℃下搅拌1小时。
LCMS检测反应成功。反应液浓缩，粗产品用快速色谱法分离纯化得到目标产物(270mg,收率74％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝578.1。
第八步：1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯(270mg,1eq.)溶于四氢呋喃(5mL)，加入冰醋酸(196.5mg,7eq.)和水(117.9mg,14eq.)，冰浴下加入二氯海因(276.3mg,3eq.)，在0℃下搅拌6分钟。
LCMS检测反应成功，将反应液加入到氨水(6mL)中，搅拌6分钟，LCMS检测到产物，将反应液用1M的盐酸调节pH至中性，乙酸乙酯(5mL×2)萃取，水相浓缩，有固体析出，过滤固体，滤液通过制备HPLC纯化得到目标化合物(22.4mg,收率9％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝534.9； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.92(s,1H),8.13(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),5.59(s,2H),4.36(s,2H),3.96(s,3H),1.54(s,9H)。
实施例19
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物51)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000203
将原料1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯(8mg,1eq.)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS检测到产物，反应液浓缩，粗产品经制备HPLC纯化得到目标化合物(1.4mg,收率21％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝434.9； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.54(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.39-7.32(m,4H),5.55(s,2H),3.98(s,3H),3.85(s,2H)。
实施例20
4-((8-乙氧基-2-氧代吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-1(2H)-基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺(化合物63)的制 备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000204
第一步：1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-乙氧基吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲醛(120mg,1eq.)溶于乙醇中(15mL)，加入2-(二甲氧基磷酰)乙酸乙酯(198mg,3.4eq.)和碳酸钾(203mg,5eq.)。该反应在85℃下进行36小时，LCMS监测反应完全。将反应液浓缩干，用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产品(100mg,收率：76％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝446.0。
第二步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-8-乙氧基吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-乙氧基吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮(90mg,1eq.)溶于二氧杂环己烷(5mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(62mg,2eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(78mg,3eq.)，氮气保护下90℃反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓缩干，用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产品(70mg,收率：66％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝520.1。
第三步：4-((8-乙氧基-2-氧代吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-1(2H)-基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯甲基)-8-乙氧基吡啶并[2,3-h][1,6]萘啶-2(1H)-酮(65mg,1eq.)，乙酸(53mg,7eq.)，水(32mg,14eq.)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃加入二氯海因(74mg,3eq.)，混合液于0℃反应1小时。加入氨水(0.5mL)后于0℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩干经制备HPLC纯化得到目标化合物(2.6mg,收率：4.7％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝447.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(s,1H),8.71(d,J＝9.6Hz,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(s,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),6.69(d,J＝9.6Hz,1H),5.77(s,2H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例21
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物49)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000205
第一步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-2(1H)-酮的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-2(1H)-酮(50mg,1eq.)溶解到乙醇(5mL)中，然后加入硼氢化钠(11mg,3eq.)，反应在25℃下搅拌进行2小时。
LCMS检测反应完全。反应液加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得粗品(50mg)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝509.1。
第二步：3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
25毫升圆底烧瓶中，加入1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-2(1H)-酮(20mg,粗品，由上一步反应所得)，四氢呋喃(10mL)，乙酸(10mg)，水(10mL)，溶液在冰水冷却下加入二氯海因(23mg)，反应搅拌60分钟，加入1毫升氨水，继续搅拌60分钟。加入硼氢化钠(15mg,10eq.)，反应完毕后，用水和乙酸乙酯分层，乙酸乙酯层干燥浓缩得到粗品，经过液相分离纯化得到目标化合物(2.1mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝436.1； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝6.8Hz,2H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),6.44(s,1H),5.32(s,2H),3.96(s,3H),3.70(s,2H)。
实施例22
4-((8,9-二甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺(化合物31)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000206
第一步：2-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的制备
将3,4-二甲氧基苯胺(7g,1eq.)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸1,3-二乙酯(10g,1.01eq.)加入乙醇(200mL)中，在室温下搅拌4小时，反应结束后，直接减压蒸馏除去溶剂，得到目标化合物粗品(18g)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝324.1。
第二步：4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将2-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(18g,粗品,由上一步反应所得)和三氯氧磷(8mL)放在100mL的烧瓶中，升温至100℃，搅拌反应5小时。
LCMS监测反应结束，冷却至室温，缓慢滴加至装有200mL水的瓶中，加完后冷却，逐步加入碳酸氢钠水溶液，调至中性，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，有机相合并，用盐水洗后，真空浓缩即得到目标化合物粗品(16g)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝296.1。
第三步：4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(1g,粗品,由上一步反应所得)溶于乙腈(20mL)，然后加入碳酸钾(1g)，(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺(0.79g)，反应在氮气保护下在100℃回流下进行20小时。
LCMS监测反应完成，将反应液旋干，用乙酸乙酯稀释，水洗后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干。粗产品用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(0.68g)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝481.0。
第四步：(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-基)甲醇的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(150mg,1eq.)溶于乙醇中(15mL)，加入硼氢化钠(60mg,5eq.)，在25℃下反应16小时。
LCMS监测反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩干，经硅胶层析柱纯化得到目标化合物(100mg,收率：72％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝439.0。
第五步：1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8,9-二甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备
将(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-基)甲醇(100mg,1eq.)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三光气(219mg,3.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(159mg,5.4eq.)。在25℃下反应1小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓缩干，经硅胶层析柱纯化得到目标化合物(85mg,收率：80％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝465.0。
第六步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8,9-二甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8,9-二甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(85mg,1eq.)溶于二氧杂环己烷(10mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(55mg,2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.1eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(71mg,3eq.)。在90℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓缩干，经层析硅胶柱纯化得到目标化合物(50mg,收率：51％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝539.2。
第七步：4-((8,9-二甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8,9-二甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(50mg,1.0eq.)，乙酸(28.0mg,5eq.)，水(24mL)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃加入二氯海因(19mg,1eq.)，混合液于0℃反应2小时。加入氨水(0.5mL)后于0℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩干，经制备HPLC纯化得到目标化合物(2.7mg,收率：6％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝466.0； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.69(s,1H),7.52(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.71(s,2H),5.34(s,2H),4.07(s,3H),4.02(s,3H)。
实施例23
3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物30)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000207
第一步：2-((3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的制备
将3-甲氧基苯胺(10.0g,1eq.)溶于乙醇中(100mL)，加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(21g,1.2eq.)，在90℃下反应16小时。
LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩干得目标化合物粗品(20g)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝294.1。
第二步：4-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
将2-((3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(5g,粗品,由上一步反应所得)溶于三氯氧磷中(15mL)。该反应在110℃下进行4小时。
LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩干，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯和4-氯-5-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的混合物(3.8g)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝266.0。
第三步：4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯和4-氯-5-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的混合物(2g,混合物,由上一步反应所得)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(10mL)，加入1-(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺(1.84g)和N,N-二异丙基乙胺(2.92g,3eq.)。该反应在50℃下进行16小时。
LCMS监测反应完全。冷却至室温，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱纯化，得4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯和4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的混合物(1.6g)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝451.0。
第四步：(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-基)甲醇的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯和4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的混合物(1.6g,混合物,由上一步反应所得)溶于乙醇(50mL)中，加入硼氢化钠(671mg,5.0eq.)，在50℃反应16小时。
LCMS监测反应完全。冷却至室温，将反应用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱纯化得(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-基)甲醇和(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲氧基喹啉-3-基)甲醇的混合物(400mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝409.1。
第五步：1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备
将((4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-基)甲醇和(4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲氧基喹啉-3-基)甲醇(400mg,混合物,由上一步反应所得)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三光气(870mg,3eq.)和N,N-二异丙基乙胺(632mg,5eq.)。该反应在25℃下进行2小时。
LCMS监测反应完全。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱分离纯化得1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(70mg)和1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-10-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(60mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝435.1。
第六步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(65mg,1eq.)溶于二氧杂环己烷(5mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(46mg,2eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(17mg,0.2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg,0.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(58mg,3eq.)。在90℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩后，经硅胶柱分离纯化，得到目标化合物(60mg,收率79％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝509.1。
第七步：3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(30mg,1.0eq.)，乙酸(25mg,7.0eq.)，水(15mL)混合液溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃加入二氯海因(35mg,3eq.)，混合液于0℃反应1小时。加入氨水(0.5mL)后于0℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。将反应液减压浓缩后，经制备HPLC纯化得到目标化合物(5.8mg,收率22％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝436.0； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),8.22(d,J＝9.6Hz,1H),7.62(s,2H),7.49-7.43(m,3H),7.29(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.50(s,2H),5.27(s,2H),3.94(s,3H)。
实施例24
3,5-二氟-4-((10-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物68)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000208
第一步：1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-10-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备
将1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-10-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(60mg,1eq.)溶于二氧杂环己烷(5mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(43mg,2eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧 杂蒽(16mg,0.2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(25mg,0.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(53mg,3eq.)。在90℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。冷却至室温，将反应液减压浓缩后，经硅胶柱分离纯化，得到目标化合物(50mg)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝509.1。
第二步：3,5-二氟-4-((10-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将1-(2,6-二氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-10-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(30mg,1.0eq.)，乙酸(25mg,7.1eq.)，水(15mg,14.1eq.)混合物溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃加入二氯海因(35mg,3eq.)，混合液于0℃反应1小时。加入氨水(0.2mL)后于0℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。将反应液减压浓缩后，经制备HPLC纯化得到目标化合物(2.0mg,收率：8％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝436.0； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,2H),7.41(d,J＝6.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.08(s,2H),4.05(s,3H)。
实施例25
6-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(化合物70)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000209
第一步：4-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(200mg,1eq.)和(5-溴吡啶-2-基)甲胺(210.4mg,1.5e.q)和N,N-二异丙基乙胺(289.0mg,3eq.)溶于乙醇(50mL)中，升温至90℃，反应16小时，LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩后，用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物(150mg,收率：48％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝417.1。
第二步：(4-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇的制备
4-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(150mg,1eq.)加入二氯甲烷(20mL)中，在-78℃加入1mol/L的二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(7.2mL,20eq.)，在-78℃下反应2小时，LCMS监测反应完全。加水淬灭，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相经合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(100mg,收率：74％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝377.1。
第三步：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将(4-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇(100mg,1eq.)加入四氢呋喃(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(335.4mg,9.74eq.)，加入三光气(154.3mg,1.95eq.)，室温下反应 1小时，LCMS监测反应完全。加入20mL水淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，经柱层析分离纯化，即得目标化合物(60mg,收率：56％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝401.2。
第四步：8-甲氧基-1-((5-((4-甲氧基苄基)硫基)吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(60mg,1eq.)，(4-甲氧基苯基)甲硫醇(46.2mg,2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg,0.04eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(17.4mg,0.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(97.5mg,5eq.)加入到1,4-二氧杂环己烷(10mL)中，氮气置换三次，反应在90℃下反应3小时，LCMS监测反应完全。将反应液冷却到室温，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，经柱层析分离纯化，即得目标化合物(50mg,收率：70％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝475.1。
第五步：6-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺的制备
25mL圆底烧瓶中，加入8-甲氧基-1-((5-((4-甲氧基苄基)硫基)吡啶-2-基)甲基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(50mg,1.0eq.)，四氢呋喃(10mL)，乙酸(8.0mg,1.3eq.)，水(4.0mg,2.1eq.)，在0℃下加入二氯海因(43.1mg,2.1eq.)，反应1小时，LCMS监测反应完全，加1mL的氨水，室温下，反应1小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，经分析制备HPLC纯化得到目标化合物(3.8mg,收率：9％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝402.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(m,J＝8.2,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,2H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.55(s,2H),5.51(s,2H),4.00(s,3H)。
实施例26
3-氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物71)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000210
第一步：4-((4-溴-2-氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(500mg,1eq.)，1-(4-溴-2-氟苯基)甲胺(381mg,1eq.)和N,N-二异丙基乙胺(2.45g,10.1eq.)溶于乙腈(20mL)中，升温至70℃，反应16小时，LCMS监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，减压浓缩，经柱层析分离纯化得到目标化合物(500mg,收率：61％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝434.0。
第二步：(4-((4-溴-2-氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇的制备
将4-((4-溴-2-氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(250mg,1.0eq.)溶解在乙醇(20mL)中，然后加入硼氢化钠(211mg,9.7eq.)，反应在60℃下反应16小时，LCMS监测反应完全后。反 应液冷却至室温，加入水淬灭，减压蒸馏除去乙醇，残留液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，用食盐水洗涤5次，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩后，加硅胶拌样，用快速硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物(100mg,收率：44％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝392.0。
第三步：1-(4-溴-2-氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将(4-((4-溴-2-氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇(100mg,1eq.)加入四氢呋喃(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(329mg,10eq.)，加入三光气(378mg,5eq.)，室温下反应1小时，LCMS监测反应完全后。反应液中加入10mL水淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，有机相合并，减压浓缩后经柱层析分离纯化得到目标化合物(35mg,收率：32％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝418.0。
第四步：1-(2-氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将1-(4-溴-2-氟苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(33mg,1eq.)溶于二氧杂环己烷(10mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(24mg,2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.1eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(9mg,0.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(30mg,3eq.)。在90℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓减压缩干，经薄层层析纯化得到目标化合物(22mg,收率：56％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝492.1。
第五步：3-氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将1-(2-氟-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(20mg,1.0eq.)，乙酸(16mg,6.6eq.)，水(10mg,13.6eq.)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃加入二氯海因(16mg,2eq.)，混合液于0℃反应2小时。加入氨水(0.5mL)后于0℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。反应液减压浓缩干，经制备HPLC纯化得到目标化合物(2.5mg,收率：15％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝419.0； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.65-7.56(m,3H),7.48(s,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.43(s,4H),4.01(s,3H)。
实施例27
4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物67)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000211
第一步：4-((4-溴苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(500mg,1.0eq.)溶于乙腈(30mL)，然后加入碳酸钾(1.3g,5.0eq.)，(4-溴苯基)甲胺(523.2mg,1.5eq.)，反应在氮气保护下在70℃进行5小时。
LCMS监测反应完全。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水硫酸钠干 燥，浓缩。粗产品用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(0.5g,收率：64％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝416.1。
第二步：(4-((4-溴苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇的制备
把4-((4-溴苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(300mg,1.0eq.)溶解在乙醇中(10mL)，加入硼氢化钠(245.4mg,9.0eq.)，反应体系用氮气置换，并在70℃度搅拌10小时。
LCMS分析监测反应完全。冷却至室温，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相浓缩即得粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(200mg,收率：74％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝376.0。
第三步：1-(4-溴苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将(4-((4-溴苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇(300mg,1.0eq.)并溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃相继加入N,N-二异丙基乙胺(243mg,2.35eq.)，三光气(237mg,1.0eq.)，反应在0℃搅拌2小时。
LCMS监测反应完全，反应液用饱和食盐水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(200mg,收率62％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝402.0。
第四步：8-甲氧基-1-(4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将1-(4-溴苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(200mg,1.0eq.)溶于二氧杂环己烷(10mL)中，加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(154mg,2.0eq.)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(57mg,0.2eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg,0.1eq.)和N,N-二异丙基乙胺(193mg,3eq.)。在90℃下反应2小时。
LCMS监测反应完全。冷却至室温，将反应液浓，用快速硅胶柱层析分离得到目标化合物(100mg,收率：42％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝474.1。
第五步：4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将8-甲氧基-1-(4-((4-甲氧基苄基)硫基)苄基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(90mg,1.0eq.)，乙酸(80mg,7.0eq.)，水(50mg,14.6eq.)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃加入二氯海因(112mg,3.0eq.)，混合液于25℃反应1小时。加入氨水(0.5mL)后于25℃反应10分钟。
LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩后经制备HPLC纯化得到目标化合物(13.9mg,收率：18％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝401.1； 1HNMR(400MHz,MMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(s,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(s,2H),5.43(s,2H),3.99(s,3H)。
实施例28
(3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)苯基)硼酸(化合物41)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000212
将实施例6第四步中制备的1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-2-酮(100mg,1.0eq.)溶解在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(76mg,1.3eq.)，(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(34mg,0.2eq.)，醋酸钠(38mg,2.0eq.)。在90℃，氮气保护下反应2小时。
LCMS监测反应完全。将反应液浓缩干，经制备HPLC纯化得到目标化合物(15.8mg,收率 17％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝402.1； 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(s,1H),8.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),5.57(s,2H),5.31(s,2H),4.13(s,3H)。
实施例29
(3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)苯基)膦酸(化合物43)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000213
第一步：(3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)苯基)膦酸二乙酯的制备
将实施例6第四步中制备的1-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-2-酮(25mg,1.0eq.)加入乙醇中(5mL)中，加入膦酸二乙酯(12mg,1.5eq.)，N-甲基二环己胺(18mg,1.5eq.)，三苯基膦(24mg,1.6eq.)和醋酸钯(6mg,0.5eq.)，在氮气下，80℃下反应16小时，经LCMS监测反应完全。冷却至室温，向反应液中加水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相合并，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经制备板分离纯化得到目标化合物(15mg,收率：53％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝494.1。
第二步：(3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)苯基)膦酸的制备
将(3,5-二氟-4-((8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]二氮杂萘-1(4H)-基)甲基)苯基)膦酸二乙酯(15mg,1.0eq.)加入无水二氯甲烷(5mL)中，加入三甲基溴硅烷(0.46mg,0.1eq.)，在氮气保护下，室温下反应16小时，LCMS监测反应结束，向反应液中加3mL的甲醇，室温下搅拌1小时，LCMS监测反应结束，经制备HPLC纯化得到目标化合物(1.5mg,收率11％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝438.1； 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.72(s,1H),8.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),5.57(s,2H),5.30(s,2H),4.12(s,3H)。
实施例30
1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-9-氟-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯(化合物69)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000214
第一步：5-(((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮的制备
将2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(5.11g,1eq.)溶于三乙氧基甲烷(15.75g,3eq.)中，在90℃下搅拌1小时，降温至70℃加入4-氟-3-甲氧基苯胺(5g,1eq.)，在70℃下反应0.5小时。
LCMS检测反应完毕。降至室温过滤，加入石油醚清洗滤饼，干燥得到目标化合物(10g,收率：95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.24(d,J＝14.5Hz,1H),8.59(d,J＝14.5Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,2.6Hz,1H),7.27(dd,J＝11.1,8.8Hz,1H),7.19-7.03(m,1H),3.90(s,3H),1.68(s,6H)。
第二步：6-氟-7-甲氧基喹啉-4-醇的制备
将5-(((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(10g,1eq.)溶于二苯基醚(40mL)中，在200℃下搅拌6小时。
LCMS检测反应完毕。反应体系恢复至室温，过滤，用石油醚洗涤滤饼，得到目标产物(6.3g,收率：96％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝194.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.65(s,1H),7.92-7.81(m,1H),7.71(d,J＝11.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),5.97(d,J＝7.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
第三步：6-氟-7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇的制备
将6-氟-7-甲氧基喹啉-4-醇(3g,1eq.)溶于丙酸(50mL)中。加入70％硝酸(5mL)，在140℃下 反应12小时。
LCMS检测反应完毕。降至室温加入水过滤，用水、乙酸乙酯洗涤滤饼得到目标化合物(2.4g,收率：65％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝239.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.89(s,1H),9.17(s,1H),7.90(d,J＝11.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),3.98(s,3H)。
第四步：4-氯-6-氟-7-甲氧基-3-硝基喹啉的制备
将6-氟-7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇(2.4g,1eq.)溶于二氯甲烷(70mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入磺酰二氯(3g,2.2eq.)，在40℃下搅拌3小时。
LCMS检测反应完毕。将反应液减压浓缩，粗品加入水有固体析出，过滤，用水和乙酸乙酯清洗滤饼得到目标化合物(2.5g，收率：96％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝257.3。
第五步：N-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-6-氟-7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-胺的制备
将4-氯-6-氟-7-甲氧基-3-硝基喹啉(2.8g,1eq.)和(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯基)甲胺(2.89g,1eq.)溶于四氢呋喃(40mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(4.23g,3eq.)，在室温下搅拌1.5小时。
LCMS检测反应完毕。减压浓缩反应液，过滤，滤饼用甲醇冲洗，得到目标化合物(3.2g,收率：60％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝486.1。
第六步：N 4-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3,4-二胺的制备
将N-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-6-氟-7-甲氧基-3-硝基喹啉-4-胺(3.1g,1eq.)溶于甲醇(50mL)、四氢呋喃(50mL)的混合溶液中，加入锌粉(2.09g,5eq.)和氯化铵(3.4mg,10eq.)的水(25mL)溶液。在常温下反应1小时。
LCMS检测反应完毕，过滤除去锌粉，加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，减压蒸馏旋干有机相，得到目标化合物粗品(2.2g)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝456.0。
第七步：(4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)氨基乙酸乙酯的制备
将N 4-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3,4-二胺(1.9g,粗品)和乙醛酸乙酯的甲苯溶液(50wt％,20mL)溶于甲醇(10mL)中，在常温下搅拌1.5小时，加入氰基硼氢化钠(1.29g)，继续常温下搅拌0.5小时。
LCMS检测反应完毕。旋干反应液，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并旋干，得到目标化合物(4g,粗产品)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝542.2。
第八步：(4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)氨基乙酸的制备
将(4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)氨基乙酸乙酯(2g,粗品)溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(15mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(353.8mg)的水(10mL)溶液，在常温下搅拌2小时。
LCMS检测反应完成。将溶液pH值调至2，旋干反应液，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并旋干，得到目标产物(1.1g,收率：58％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝514.1。
第九步：1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-9-氟-8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮的制备
将(4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-基)氨基乙酸(1.1g,1eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入HATU(2443.4mg,3eq.)和N,N-二异丙基乙胺(830.5mg,3eq.)，在常温下搅拌2小时。
LCMS检测反应完毕，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液旋干，得到粗产物，粗产物过层析柱分离纯化得到目标产物(800mg,收率：75％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝496.1。
第十步：1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-9-氟-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-9-氟-8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮(300mg,1eq.)溶于二碳酸二叔丁酯(3mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(221.9mg,3eq.)在40℃下搅拌1小时。
LCMS检测反应完毕，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，旋干，得到粗产物，过层析柱分离纯化得到目标化合物(100mg,收率：28％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝596.4。
第十一步：1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-9-氟-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-9-氟-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯(80mg,1eq.)溶于四氢呋喃(2mL)中，在冰浴下加入水(33.9mg,14eq.)和醋酸(56.5mg,7eq.)，二氯海因(52.9mg,2eq.)，在冰浴下搅拌5分钟。
LCMS检测反应完毕。将反应液加入搅拌的氨水(3mL)，LCMS检测反应完成。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并有机相，减压蒸馏得到粗产品，粗产品通过制备HPLC纯化得到目标化合物(6mg,收率：8％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝553.1； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.91(s,1H),7.94(d,J＝12.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),5.59(s,2H),4.36(s,2H),4.03(s,3H),1.54(s,9H)。
实施例31
3,5-二氟-4-((9-氟-8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物55)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000215
将实施例30中制备的1-(2,6-二氟-4-氨磺酰苄基)-9-氟-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-羧酸叔丁酯(50mg,1eq.)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。
LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩后，通过制备HPLC纯化得到目标化合物(1.23mg,收率：3％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝453.1。
实施例32
3,5-二氟-4-((4-(2-羟基乙酰基)-8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物72)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000216
第一步：乙酸2-(1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-基)-2-氧代乙酯的制备
将实施例18第六步中制备的1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮(400mg,1eq.)溶入二氯甲烷(4mL)中，加入乙酸2-氯-2-氧代乙酯(171.6mg,1.5eq.)和三乙胺(254.3mg,3eq.)，室温下反应1h。
LCMS检测反应成功。加水稀释，有机相萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到目标化合物(120mg,收率：25％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝578.2。
第二步：3,5-二氟-4-((4-(2-羟基乙酰基)-8-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基) 甲基)苯磺酰胺的制备
将乙酸2-(1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢吡嗪并[2,3-c]喹啉-4(1H)-基)-2-氧代乙酯(50mg,1eq.)溶于超干四氢呋喃(2mL)中，冰浴下加入冰醋酸(39.3mg,7.6eq.)，水(23.6mg,15.1eq.)和二氯海因(55.3mg,3.2eq.)，在0℃下搅拌5分钟。
LCMS检测原料消失，向反应液中加入到氨水(5mL)中，搅拌30分钟后加入碳酸氢钠(39.3mg,5.4eq.)，继续搅拌1小时。
LCMS检测到产物，将反应液过滤，滤液用1M盐酸调节pH至中性，浓缩后，残留物通过制备HPLC纯化得到目标化合物(3.2mg,收率：7.5％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝493.0； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ9.10(s,1H),8.25(d,J＝10.3Hz,1H),7.43(s,2H),7.33(d,J＝6.4Hz,2H),5.63(s,2H),4.46(d,J＝20.1Hz,4H),4.00(s,3H)。
实施例33
3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺(化合物61)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000217
第一步：2-(((2-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的制备
将2-甲氧基苯胺(20g,1eq.)溶于2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(35.12g,1eq.)中，在140℃下搅拌45分钟。
LCMS检测反应完毕。冷却至室温，加入石油醚搅拌，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚清洗，得到目标化合物(39.6g,收率：83％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝294.1； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.12(d,J＝13.4Hz,1H),8.57(d,J＝14.1Hz,1H),7.24(s,1H),6.99(dd,J＝42.4,26.6Hz,3H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
第二步：4-羟基-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
向二苯醚(75mL)中加入2-(((2-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(15g，1eq.)，在260℃下反应45分钟，LCMS检测反应完毕。降至室温，加入石油醚有固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得到目标化合物(8.5g,收率：67％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝248.0。
第三步：4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将4-羟基-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(4g,1eq.)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，缓慢滴加草酰氯(3.08g,1.5eq.)，在室温下搅拌1小时。
LCMS检测反应完毕。旋干反应液，加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到目标产物(4g,收率：93％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝266.1； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.67(s,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),4.55(d,J＝7.1Hz,2H),4.26(s,3H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H).
第四步：4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(2g,1eq.)和(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苯基)甲胺(2g,1eq.)溶于DMF(40mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.89g,4eq.)，在50℃下反应16小时。
LCMS检测反应完毕。加入水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，经层析柱分离纯化得到目标化合物(2.3g,收率：62％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝495.0。
第五步：4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-8-甲氧基喹啉-3-基)甲醇的制备
将4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(2.1g,1eq.)溶于四氢呋喃(30mL)和甲醇(8mL)的混合溶液中，加入硼氢化锂(462.4mg,5eq.)，在常温下反应2小时。
LCMS检测反应完毕。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，减压浓缩反应液，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗，干燥，得到目标化合物(1.2g，收率：62％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝452.9。
第六步：1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮的制备
将4-((4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)氨基)-8-甲氧基喹啉-3-基)甲醇(400mg,1eq.)溶于超干的四氢呋喃(40mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(342.7mg,3eq.)，在冰浴下加入三光气(262.3mg,2eq.)，室温搅拌3小时。
LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩后，通过反向柱分离纯化得到目标化合物(100mg,收率：24％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝479.1。
第七步：3,5-二氟-4-((7-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基)甲基)苯磺酰胺的制备
将1-(4-(苄基硫基)-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c]喹啉-2-酮(50mg,1eq.)溶于四氢呋喃(2mL)中，在冰浴下加入水(26.4mg,14eq.)和醋酸(43.9mg,7eq.)，二氯海因(41.2mg,2eq.)，在冰浴下搅拌5分钟。
加入氨水(1mL)，继续搅拌，LCMS检测反应完毕，减压蒸馏除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相浓缩后，通过制备HPLC纯化得到目标化合物(2.0mg,收率：4.4％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝436.0； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.67(s,1H),8.50(s,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(t,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),5.59(s,2H),5.32(s,2H),4.07(s,3H)。
实施例34
6-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺(化合物59)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000218
第一步：4-((2-(叔丁氧基羰基)-1234-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-甲氧基-18-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(2g,1eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.91g,3eq.)和6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.79g,1.5eq.)，在50℃下搅拌10小时。
LCMS检测反应完成。向反应液加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离纯化得到目标化合物(2.3g,收率：64％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝479.1； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.37(s,1H),9.30(s,1H),7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.81(m,2H),6.58(d,J＝9.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(s,3H),3.63(t,J＝5.0Hz,2H),2.74(s,2H),1.50(s,9H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).
第二步：6-((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将4-((2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(2g,1eq.)溶于四氢呋喃(20mL)，冰浴下加入硼氢化锂(0.27g,3eq.)和甲醇(2mL)，反应液在25℃下搅拌2小时。
LCMS检测反应完成。冰浴下缓慢滴加饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物(1.5g，粗品)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝437.3。
第三步：6-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将6-((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.9g,粗品)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.69g)和三光气(1.29g)，反应液在25℃下搅拌4小时。
LCMS检测反应完成。反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，用饱和食盐水洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经柱层析分离纯化得到目标化合物(300mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝463.1； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(s,1H),7.24(dd,J＝18.5,9.1Hz,3H),7.16(d,J＝9.3Hz,1H),6.63(d,J＝9.3Hz,1H),5.47(s,2H),4.64(s,2H),4.11(s,3H),3.67(s,2H),2.83(t,J＝5.7Hz,2H),1.51(s,9H).
第四步：8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将6-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在40℃搅拌4小时。
LCMS检测反应完成。浓缩除去三氟乙酸得到目标化合物(170mg,粗品)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝363.3。
第五步：((6-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯(128.9mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰浴下加入叔丁醇(67.5mg)，反应液在冰浴下搅拌0.5小时。再将8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(300mg,粗品)溶于二氯甲烷(8mL)中，在冰浴下加入三乙胺(100.5mg)。然后将前者缓慢滴加到此反应液中，在冰浴下搅拌1.5小时。
LCMS检测反应完成。浓缩溶剂，反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到目标化合物(203mg,粗品)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝542.2。
第六步：6-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺的制备
将((6-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(203mg,粗品)溶于三氟乙酸(3mL)中，反应液在40℃搅拌4小时。
LCMS检测反应完成。浓缩除去三氟乙酸得到粗产品，粗产品通过制备HPLC纯化得到目标化合物(1.06mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝442.1； 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.88(s,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝9.5Hz,1H),6.88(d,J＝9.5Hz,1H),5.66(s,2H),4.44(s,2H),4.12(s,3H),3.47(t,J＝5.8Hz,2H),3.02(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例35
(N-(4-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)环庚基)氨磺酰)胺(化合物64)的制备：
Figure PCTCN2022139334-appb-000219
第一步：(4-氧代环庚基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将正丁基锂(2.5M，在己烷中)(4.2mL)溶解在四氢呋喃中(100mL)，反应体系用氮气置换，然后在-78℃加入三甲基硅烷重氮甲烷TMSCHN 2(2M，在己烷中)(6.96mL)，搅拌30分钟，然后在-78℃加入(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g,1eq.)，反应体系用氮气置换，并在-78℃搅拌1小时。
LCMS监测反应完全，反应体系饱和用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，用快速色谱法分离纯化，得到目标化合物(9.0g，收率：84.4％)。
LCMS(ESI)[M+Na] +＝250.1。
第二步：(4-氨基环庚基)氨基甲酸叔丁酯的制备
把(4-氧代环庚基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,1eq.)和甲酸铵(3.33g,6eq.)，溶解在甲醇中(30mL)，加入Pd/C(936mg,1eq.)，反应体系用氢气置换，并在氢气环境20℃搅拌5小时。
LCMS监测反应完全。反应液过滤，滤液旋干后，用盐酸溶解(5M,5mL)，加入乙酸乙酯分层。分液，水相经碱化后，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得目标化合物(1.0g,收率：50％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝229.2。
第三步：4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)环庚基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(50mg,1eq.)溶于乙腈(10mL)，然后加入碳酸钾(77mg,3.0eq.)，(4-氨基环庚基)氨基甲酸叔丁酯(128mg,3eq.)，反应在氮气保护下在40℃进行16小时。
LCMS监测反应完成，将反应液减压旋干，用乙酸乙酯溶解，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(50mg,收率：58％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝459.3。
第四步：(4-((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)环庚基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)环庚基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(30.0mg,1eq.)混悬于乙醇(2mL)和甲醇(0.5mL)，然后加入硼氢化钠(15.1mg,6.1eq.)。反应在氮气保护下在80℃进行10小时，LCMS监测反应完全。反应液用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(10mg,收率：37％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝417.3。
第五步：(4-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪基[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)环庚基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(4-((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)环庚基)氨基甲酸叔丁酯(10mg,1eq.)并溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后在0℃相继加入三乙胺(7.3mg,3eq.)，三光气(7.1mg,1eq.)，反应在0℃搅拌2小时。
LCMS监测反应完全。反应液用饱和食盐水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化得到目标化合物(10mg,收率：94％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝443.2。
第六步：1-(4-氨基环庚基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将(4-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪基[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)环庚基)氨基甲酸叔丁酯(10mg)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后在0℃相继加入三氟乙酸(0.5mL)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，反应在20℃搅拌1小时。
LCMS监测反应完全。反应液用减压旋蒸除去溶剂，得到目标化合物(10mg,粗品)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H] +＝343.2。
第七步：N-(4-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)环庚基)氨磺酰)氨基甲酸叔丁基酯的制备
向50mL单口圆底烧瓶中加入氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯(2mL)，二氯甲烷(2mL)，然后在0℃缓慢加入叔丁醇(2mL)，反应在0℃搅拌1小时。在0℃下，将反应液加入1-(4-氨基环庚基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(10mg,粗品,由上一步反应所得)的二氯甲烷(2mL)溶液中，在0℃搅拌1小时。
LCMS监测反应完全。反应液减压旋干得到目标化合物(10mg,粗品)。未经进一步纯化，直 接用于下一步反应。
第八步：(N-(4-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)环庚基)氨磺酰)胺的制备
将N-(4-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)环庚基)氨磺酰)氨基甲酸叔丁基酯(9mg,粗品)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后在20℃加入三氟乙酸(0.5mL)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，反应在20℃搅拌1小时。
LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩后，经制备分离纯化得到目标化合物(1.2mg)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝422.2； 1HNMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝4.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.10(s,2H),4.03(s,3H),3.35(s,1H),3.03(s,1H),2.93(m,1H),2.56(s,1H),2.5(s,1H),2.4(m,1H),2.10(m,2H),1.94(m,2H),1.51(m,1H),1.30(m,1H),1.25(m,3H)。
实施例36
5-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)六氢环五[c]吡咯-2(1H)-磺酰胺(化合物36)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000220
第一步：5-(苄基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.0g)溶解在二氯甲烷(100mL)，0℃下加入苄胺(475mg)和醋酸(266mg)，在0℃下搅拌反应30分钟，然后分批加入醋酸硼氢化钠(1.88g)，升至室温，继续反应16小时。LCMS检测反应完全。加20mL的水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物(1.2g，粗品)。LCMS(ESI)[M+H] +＝317.3。
第二步：5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将5-(苄基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.2g，粗品)溶解在甲醇(30mL)中，加入氢氧化钯(10％，400mg)，氢气置换三次，反应在氢气下40℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(700mg,粗品)。LCMS(ESI)[M+H] +＝227.2。
第三步：4-((2-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(707mg)，5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(600mg,粗品)和N,N-二异丙基乙胺(3.43g)溶于乙醇(20mL)中，升温至90℃，反应16小时，LCMS检测到反应完全。减压浓缩除去乙醇，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到目标化合物(1.0g，收率：82％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝457.2。
第四步：5-((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将4-((2-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(100mg,1.0eq.)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷却至-78℃，然后缓慢加入二异丁基氢化铝(2M，0.55mL)，反应在-78℃下反应两小时。将反应液加入水淬灭，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到目标化合物(40mg,收率：44％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝415.2。
第五步：5-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
5-((3-(羟甲基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(40mg,1.0eq.)加入四氢呋喃(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(124mg,10.0eq.)，加入三光气(86mg,3.0eq.)，室温下反应1小时，LCMS检测反应完全。将反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到目标化合物(30mg,收率：70％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝441.2。
第六步:8-甲氧基-1-(八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
5-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(30mg)加入二氯甲烷中(10mL)，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下反应两小时，经LCMS监测反应完全，真空旋干，得到目标化合物(20mg,粗品)。LCMS(ESI)[M+H] +＝341.2。
第七步:((5-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-yl)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
8-甲氧基-1-(八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(20mg,粗品)和三乙胺(30mg)加入二氯甲烷(10mL)中，在0℃下滴加N-(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(25mg)，在室温下反应2小时，将反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物(20mg,粗品)。LCMS(ESI)[M+H] +＝520.1。
第八步:5-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-磺酰胺的制备
((5-(8-甲氧基-2-氧代-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-1(4H)-yl)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,粗品)加入二氯甲烷中(5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下反应4小时，经LCMS监测，反应完全，真空旋干得到粗品，经液相制备HPLC纯化得到目标化合物(2.8mg)。LCMS(ESI)[M+H] +＝420.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.78(s,2H),5.33(s,2H),4.34-4.25(m,1H),4.03(s,3H),3.10-3.06(m,2H),2.99-2.97(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.27-2.19(m,2H).
实施例37
1-(2,6-二氟-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(化合物216)的制备
Figure PCTCN2022139334-appb-000221
第一步：4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(20g，1.0eq.)和(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺(16.65g，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙胺(29.08g，3.0eq.)加入二甲基甲酰胺(200mL)中，室温搅拌12小时。LCMS显示反应结束。将反应液加入到250mL石油醚中，搅拌冷却至室温，继续搅拌3小时使固 体充分析出，过滤，滤饼干燥得到目标化合物(19g，收率：56％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝453.9。
第二步：4-((2,6-二氟-4-(甲硫基)苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4-((4-溴-2,6-二氟苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(450mg,1.0eq.)和甲硫醇钠(69.74mg,1.0eq.)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(57.57mg,0.1eq.)和N,N-二异丙基乙胺(385.79mg,3.0eq.)和双(二亚苄基丙酮)钯(91.12mg,0.1eq.)溶在二氧六环(7mL)和水(1mL)中，90℃搅拌8小时。LCMS显示反应结束，将反应液加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，用正相柱(PE:EA＝5:1)洗脱得到目标化合物(250mg,收率：60％)。
LCMS(ESI)[M+H] +＝419.9。
第三步：(4-((2,6-二氟-4-(甲硫基)苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇的制备
4-((2,6-二氟-4-(甲硫基)苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(190mg,1.0eq.)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰浴下加入氢化铝锂(126.75mg,7.4eq.)，冰浴下搅拌2小时。LCMS显示反应有产物生成。将反应液用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，通过反相体系洗脱得到目标化合物(120mg,收率：70％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝378.0。
第四步：1-(2,6-二氟-4-(甲硫基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将化合物(4-((2,6-二氟-4-(甲硫基)苄基)氨基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-3-基)甲醇(100mg,1.0eq.)溶于四氢呋喃(2mL)加入三光气(235.8mg,3.0eq.)，N,N-二异丙基乙胺(136.98mg,4.0eq.)，25℃反应1小时。LCMS显示反应完全。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得到目标化合物(105mg,收率：98.24％)。
LCMS(ESI)(M+H) +＝404.1。
第五步：1-(2,6-二氟-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮的制备
将化合物1-(2,6-二氟-4-(甲硫基)苄基)-8-甲氧基-1,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[5,4-c][1,8]萘啶-2-酮(100mg,1.0eq.)溶于乙醇(4mL)，加入碘苯二乙酸(239.54mg,3.0eq.)和醋酸铵(96.43mg,5.0eq.)，室温反应2小时。LCMS显示反应成功，反应液浓缩，粗产物通过制备HPLC纯化得到目标化合物(24.05mg,收率：22％)。LCMS(ESI)(M+H) +＝435.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(s,1H),8.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),5.49(s,2H),5.29(s,2H),4.54(s,1H),4.04(s,3H),3.14(s,3H).
参考实施例1-37的制备方法，制备得到以下化合物：
Figure PCTCN2022139334-appb-000222
Figure PCTCN2022139334-appb-000223
Figure PCTCN2022139334-appb-000224
Figure PCTCN2022139334-appb-000225
Figure PCTCN2022139334-appb-000226
Figure PCTCN2022139334-appb-000227
Figure PCTCN2022139334-appb-000228
Figure PCTCN2022139334-appb-000229
Figure PCTCN2022139334-appb-000230
Figure PCTCN2022139334-appb-000231
Figure PCTCN2022139334-appb-000232
Figure PCTCN2022139334-appb-000233
Figure PCTCN2022139334-appb-000234
Figure PCTCN2022139334-appb-000235
Figure PCTCN2022139334-appb-000236
Figure PCTCN2022139334-appb-000237
Figure PCTCN2022139334-appb-000238
Figure PCTCN2022139334-appb-000239
Figure PCTCN2022139334-appb-000240
Figure PCTCN2022139334-appb-000241
Figure PCTCN2022139334-appb-000242
Figure PCTCN2022139334-appb-000243
Figure PCTCN2022139334-appb-000244
生物学测试评价
测试例1：体外ENPP1酶学抑制测试
ENPP1是一种能够水解核苷酸和具有核苷酸-5’-单磷酸结构衍生物的跨膜糖蛋白。ENPPl能够将人工合成的5'-单磷酸对硝基苯基酯(TMP-pNP)水解成核苷酸'-单磷酸和对硝基苯酚，而对硝基苯酚为显色产物。对硝基苯酚产物的生成量可通过其在405nm处的吸光度直接测定，该与酶活性成正比。
实验步骤
用DMSO配制100x连续梯度稀释的化合物，1mM起始，4倍连续梯度稀释，10个浓度点。用Echo转移300nL梯度浓度的化合物至384孔检测板(终浓度为10μM起始，4倍连续梯度稀释，10个浓度点)，每孔中先加入15μL用实验缓冲液(250mM NaCl，50mM Tris，pH 9.5)配制的0.2ng/μL hENPP1酶(2x终浓度)。然后加入15μL用实验缓冲液配制的400μM TMP-pNP(2x终浓度)，37℃孵育0.5小时后，酶标仪OD 405nm读值。公式计算百分抑制率：％抑制率＝(OD 高信号对照-OD 样品 孔)/(OD 高信号对照-OD 低信号对照)*100，进行四参数拟合计算IC 50值，高信号对照：无抑制剂DMSO组，低信号对照：空白对照组。
所选化合物包括WO2021061803A1中公开的化合物131(ZX-131)的数据在表1中示出：
表1 ENPP1酶抑制活性
化合物编号 IC 50(nM)
ZX-131 B
002 C
006 B
007 B
008 B
017 C
030 B
031 C
048 A
049 C
050 C
051 C
054 A
055 B
056 B
062 A
063 C
066 C
067 C
070 B
071 B
072 C
074 B
076 B
A代表IC 50<0.1nM，B代表0.1nM<IC 50<0.2nM，C代表0.2nM<IC 50<2nM
测试例2：体外ENPP1细胞水平酶学抑制测试
ENPP1主要表达在细胞膜表面，其可以将2'3'-cGAMP水解成5'-GMP和5'-AMP。同样的，ENPP1可以还能水解人工合成磷酸酯TMP-pNP，生成核苷酸-5'-单磷酸和显色产物对硝基苯酚。因此，在培养的MDA-MB-231细胞中，以TMP-pNP为底物来反映ENPPl的酶活性。通过在405nm处的吸光度测定培养基中形成的对硝基苯酚的量，该吸光度与ENPPl的活性成正比。
实验步骤
384孔细胞板接种6000/孔MDA-MB-231细胞，37℃孵育过夜(18小时左右)。用实验缓冲液(250mM NaCl，50mM Tris，pH 9.5)配制50×连续梯度稀释的化合物，500μM起始，4倍连续梯度稀释，10个浓度点。去除细胞培养基，每孔加10μL梯度浓度的化合物至384孔检测板(终浓度为10μM起始，4倍连续梯度稀释，10个浓度点)。然后每孔加入10μL用实验缓冲液配制的1mM TMP-pNP(2×终浓度)，37℃孵育3小时后，酶标仪OD 405nm读值。公式计算百分抑制率：％抑制率＝(OD 高信号对照-OD 样品孔)/(OD 高信号对照-OD 低信号对照)*100，进行四参数拟合计算IC 50值，高信号对照：无抑制剂DMSO组，低信号对照：空白对照组。
表2 ENPP1细胞水平酶学抑制活性
化合物编号 MDA-MB-231 EC 50(nM)
ZX-131 B
006 A
007 A
008 A
048 A
062 A
A代表IC 50<0.5nM，B代表0.5nM<IC 50<2nM
测试例3：应用LC-MS/MS测定小鼠中化合物浓度的药代动力学试验
测试原理：使用LC-MS/MS测定目标药物在不同时间下血浆中的药物浓度，绘制出目标化合物在体内的药代动力曲线。
试验方法：DMSO溶解待测化合物，配制为终浓度20mg/mL的储备液，使用含5％DMSO(Sigma-Aldrich,SHBJ2847)，45％PEG400(Sigma-Aldrich,BCCC0015)及50％dd H 2O的溶剂将上述化合物溶解为1mg/mL。小鼠来源为CD-1male(JH_Laboratory Animal Co._LTD)，每组化合物取9只小鼠，10mg/kg PO给药，分别于0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr交叉采血，每个时间采样3个，采全血110μL(K2EDTA抗凝)，立刻将样本进行2000g 4°离心5分钟，收集血清，-70°保存。使用Triple-quadrupole MS system(SCIEX)进行血药浓度测定，包括标曲和质控制备和样品制备。标曲和质控配制：用MeOH:H 2O(1:1)稀释配制工作液，在57μL空白血浆中加入上述3μL标曲和质控工作溶液。样本制备：取30μL血浆样品中加入200μL内标溶液(Propranolol，40ng/_mL)，混匀1分钟，5800rpm离心10分钟，取100μL上清并转移至新板中进样分析。色谱条件根据样品优化各自的流动相组成、洗脱梯度条件、流速和保留时间等，色谱柱为Waters BEH C18(2.1×50mm,1.7μm)，进样体积1μL。质谱采用电喷雾离子源(TuREo spray)，在正离子检测模式 下，选择多通道反应监测(MRM)模式进行二级质谱分析。根据药物浓度-时间数据，采用WinNonlin 8.2软件按非房室模型计算药动学参数，包括达峰浓度Cmax、达峰时间Tmax、药-时曲线下面积AUC、消除半衰期t1/2。AUC计算方式为线性梯形法(linear up log down)。
试验结果表明本发明化合物有良好的体内药代动力学，具有成药潜质。
表3：本发明化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2022139334-appb-000245
测试例4：化合物在小鼠胰腺癌Pan02模型中的药效学评价
1.实验目的：评价受试药在小鼠胰腺癌Pan02细胞皮下同种移植肿瘤模型上的体内药效。
2、试验方法：
2.1细胞培养：小鼠胰腺癌Pan02细胞体外单层培养，培养条件为DMEM培养基中加10％胎牛血清，0.01mg/ml sinsulin，1％青霉素/链霉素/两性霉素B，37℃5％CO2孵箱培养。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
2.2动物：C57BL/6小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22克。由上海西普尔-必凯实验动物有限公司或其他供应商提供。
2.3肿瘤接种及动物分组给药：将0.1mL(5×10 6个)Pan02细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约100-200mm 3时开始分组给药。给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积随机分组，每组8只，对照组给予溶媒：5％DMSO+45％PEG400+50％H20(1％CMC-Na)，实验组剂量20mg/kg，给予口服灌胃给药，给药容积根据小鼠体重10μl/g，每天两次。每日观察动物健康状况，若瘤体积超过3,000mm 3，或有严重疾病，或疼痛，体重降低大于20％，持续恶化，须处以安乐死。
2.4肿瘤生长抑制率：每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效TGI(％)＝[(1-(处理组给药后平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组处理前平均瘤体积－溶剂对照组处理后平均瘤体积)]×100％。数据分析采用T检验用于两组间比较，p<0.05认为有著性差异。
3实验结果：
根据小鼠胰腺癌Pan02模型，本发明所示实施例化合物(例如在前述测试例中表现优异实施例化合物)能够显著抑制肿瘤的生长，与对照组有显著统计学差异(p＜0.05)，且对小鼠体重没有抑制，安全性较好。
测试例5：化合物在心肌缺血模型中的药效学评价
1.实验目的：本研究目的是在SD大鼠心肌缺血模型中评价化合物的药效。
2.试验方法
2.1模型建立
动物到达设施适应一周后，采用结扎左冠状动脉前降支(LAD)方法造模，造模后给予青霉素(80,000单位/大鼠i.m)治疗3天，消毒以防止感染。
2.2分组给药治疗
模型建立一天后，将成模的动物按基线体重和心脏超声影像学指标随机分为4组，每组4～6只动物，开始给药。对照组给予溶媒：5％DMSO+45％PEG400+50％H20(1％CMC-Na)，实验组剂量分别为30mg/kg和75mg/kg，给予口服灌胃给药，每天两次，连续给药7天，给药后每日监测动物体重，7天后测量心脏超声影像学指标。心超评价主要指标为左室短轴缩短分数(FS)和左室射血分数(LVEF)。
3.实验结果
本发明的化合物(例如在前述测试例中表现优异实施例化合物)在大鼠心梗模型显示出活性。本发明的化合物在给药第7天，能显著提高大鼠左心室射血分数LVEF和左心室短轴缩短指数FS，且呈现出剂量依赖性趋势，30mpk时，本发明的一些化合物的LVEF>5％，FS>5％，本发明优选的一些化合物LVEF>7％，FS>6％；本发明更优的一些化合物LVEF>10％，FS>8％；75mpk时，本发明的一些化合物的LVEF>8％，FS>7％；本发明更优的一些化合物的LVEF>12％，FS>10％；本发明更优的一些化合物的LVEF>15％，FS>12％。统计显著性采用t检验分析，p<0.05认为有显著性差异。

Claims (20)

  1. 一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100001
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4和Y分别独立地为CH或N；
    且X 1、X 2、X 3、X 4均为CH时，Y不为CH；
    R A为X 1所在环的取代基，R B为Y所在环的取代基，每个R A和R B独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-OR 1、-Z-SR 1、-Z-NR 2R 3、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)R 4、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    n1为1、2、3或4；
    n2为1或2；
    环A为6-10元杂环基或6-12元杂芳基；
    Rc为环A的取代基，每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-OR 1、-Z-SR 1、-Z-NR 2R 3、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)R 4、-Z-C(O)(CR 5R 6) nC(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20元杂环基、C 6-12芳基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    n3为1、2、3、4、5或6；
    Z选自键、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
    环B为C 3-10环烷基、3-20元杂环基、C 6-14芳基或5-16元杂芳基；
    R D选自-W-OC(O)OR 1、-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-S(O)＝NR 2、-W-S(O)＝NR 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2；
    每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、羧基、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-W-OR 1、-W-SR 1、-W-C(O)R 4、-W-C(O)OR 1、-W-OC(O)R 1、-W-OC(O)OR 1、-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烯基、3-20杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、 氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    n为1、2或3；
    n4为1、2、3、4、5或6；
    W选自键、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
    L选自键、-O-、-S-、C 1-6亚烷基、C 1-6亚烷氧基、C 3-6亚环烷基、C 1-6亚烷硫基、C 2-6亚烯基、C 2-6亚炔基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚烷硫基、亚烯基、亚炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-6烷氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
    R 1每次出现时独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、苯基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    R 2和R 3每次出现时独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    R 4每次出现时独立地为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、苯基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-4烷氧基、苯基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    R 5和R 6独立地为氢、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基的取代基所取代；
    当多个R A、R B、R C或R E同时出现时，每个R A、R B、R C或R E可以相同或不同；
    除非另有说明，上述杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
  2. 权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：X 1为N，且X 2、X 3和X 4均为CH；或X 3为N，且X 1、X 2和X 4均为CH；或X 1和X 3均为N，且X 2和X 4均为CH；或X 1、X 2、X 3和X 4均为CH。
  3. 权利要求1-2任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：Y为CH；或Y为N。
  4. 权利要求1-3任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，每个R A独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、3-6元杂环基、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    优选的，每个R A独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、3-6元杂环基、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    进一步优选的，每个R A独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-Z-NR 2C(O)R 4、-Z-NR 2C(O)OR 1、3-6元杂环基、-Z-C(O)R 4、-Z-C(O)OR 1、-Z-C(O)NR 2R 3、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
    更进一步优选的，每个R A独立地为氢、氘、F、Cl、Br、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-NR 2C(O)R 4、-NR 2C(O)OR 1、3-6元杂环基、-C(O)R 4、-C(O)OR 1、-C(O)NR 2R 3、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 2R 3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙基、环丁基，三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基；
    更优选的，每个R A独立地为氢、F、Cl、Br、肟、-CN、-OH、-NH 2、-NHC(O)C 1-3烷基、-NHC(O)OC 1-3烷基、3-4元杂环基、-C(O)C 1-3烷基、-C(O)OC 1-3烷基、-C(O)NHC 1-3烷基、-S(O) 2C 1- 3烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHC 1-3烷基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、环丙基、叔丁基；
    最优选的，R A选自氢、F、Cl、-CN、-NH 2、肟、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-OCD 3、-NHCOCH 3、-NHCOOCH 3、
    Figure PCTCN2022139334-appb-100002
    -COCH 3、-COOCH 3、-COCH 2OCH 3、-CONHCH 3、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-CH＝CH-CH 3、乙炔基、环丙基、叔丁基。
  5. 权利要求1-4任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：n1为1、2或3；更优选的，n1为1或2。
  6. 权利要求1-5任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：每个R B独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    进一步优选的，每个R B独立地为氢、氘、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙基、环丁基，三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
    更优选的，每个R B独立地为氢、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基；
    最优选的，R B选自氢、-NH 2、甲基、甲氧基、乙炔基。
  7. 权利要求1-6任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：n2为1。
  8. 权利要求1-7任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：环A为6-9元杂环基或6-12元杂芳基；优选的，环A为6-8元杂环基或6-8元杂芳基；
    优选的，环A为6元杂环基或6元杂芳基；
    优选的，环A为：哌啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1,3-噁嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-噻嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡嗪基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、高哌啶基、高哌嗪基、高吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、1,4-二氮杂环庚烷、1,5-二氮杂环辛烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环辛烷、2,3,6,7-四氢-1,4-二氮卓；
    更优选的，环A为：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100003
    Figure PCTCN2022139334-appb-100004
    Figure PCTCN2022139334-appb-100005
    Figure PCTCN2022139334-appb-100006
    代表L基团连接位置；
    更进一步优选的，环A为：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100007
    Figure PCTCN2022139334-appb-100008
    Figure PCTCN2022139334-appb-100009
    **代表稠合位点，
    Figure PCTCN2022139334-appb-100010
    代表L基团连接位置。
  9. 权利要求1-8任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-ZC(O)OR 1、-ZNR 2C(O)R 4、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基、C 6-12芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    优选的，每个R C独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-ZC(O)OR 1、-ZNR 2C(O)R 4、-Z-S(O) 2R 4、-Z-S(O) 2NR 2R 3、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-8元杂芳基、C 6-12芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
    进一步优选的，每个R C独立地为氢、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)OC 1-6烷基、羧基、-NHC(O)C 1-6烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O) 2NH 2、-CH 2S(O) 2C 1-6烷基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-8元杂芳基、C 6-12芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被一个或多个选自卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
    更进一步优选的，每个R C独立地为氢、F、Cl、Br、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)OC 1-4烷基、羧基、-NHC(O)C 1-4烷基、-S(O) 2C 1-4烷基、-S(O) 2NH 2、-CH 2S(O) 2C 1-4烷基、四氢呋喃基、吡咯基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
    最优选的，每个Rc独立地为氢、Cl、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-Boc、-COCH 2OH、-NHC(O)CH 3、羧基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-CH 2S(O) 2CH 3、甲氧基、甲硫基、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、乙基、
    Figure PCTCN2022139334-appb-100011
    -CH 2CF 3、环丙基、苯基、乙烯基。
  10. 权利要求1-9任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：n3为1、2或3。
  11. 权利要求1-10任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：优选的，当其中一个或两个Rc为氧代基时，上述一个或两个Rc取代的环A为：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100012
    Figure PCTCN2022139334-appb-100013
    Figure PCTCN2022139334-appb-100014
    **代表稠合位点，
    Figure PCTCN2022139334-appb-100015
    代表L基团连接位置；
    更优选的，经Rc取代的环A为：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100016
    Figure PCTCN2022139334-appb-100017
    Figure PCTCN2022139334-appb-100018
  12. 权利要求1-11任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100019
    选自如下结构：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100020
  13. 权利要求1-12任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：环B为C 5-10环烷基、3-20元杂环基、C 6-14芳基或5-16元杂芳基；
    优选的，环B为C 5-7环烷基、5-7元单环杂环基、5-14元螺杂环基、5-14元稠杂环基、C 6-10芳基、5-6元单杂芳基或5-14元稠杂芳基；
    优选的，环B为C 6环烷基、C 7环烷基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、4元/4元稠杂环基、4元/5元稠杂环基、5元/4元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、4元/6元稠杂环基、6元/4元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、苯基、萘基、5元单杂芳基、6元单杂芳基、5元/5元稠杂芳基、5元/6元稠杂芳基、6元/5元稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基，上述杂环基、杂芳基、稠杂环基、稠杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个； 更优选的，环B为：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100021
    Figure PCTCN2022139334-appb-100022
  14. 权利要求1-13任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：R D选自-W-C(O)NR 2R 3、-W-C(O)NR 2OR 1、-W-OC(O)NR 2R 3、-W-NR 2C(O)R 4、-W-NR 2C(O)OR 1、-W-NR 2C(O)NR 2R 3、-W-S(O) 2R 4、-W-SO 2NR 2R 3、-W-NR 2S(O) 2R 4、-W-OS(O) 2R 4、-W-NR 2S(O) 2NR 2R 3、-W-OS(O) 2NR 2R 3、-W-P(O)(OR 1) 2、-W-P(S)(OR 1) 2、-W-O-P(S)(OR 1) 2、-W-B(OH) 2；
    优选的，R D选自-C 0-3亚烷基-C(O)NHOH、-C 0-3亚烷基-OC(O)NH 2、-C 0-3亚烷基-SO 2NH 2、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2H、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2H、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2NH 2、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2NH 2、-C 0-3亚烷基-P(O)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-P(S)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-O-P(S)(OH) 2、-C 0-3亚烷基-B(OH) 2、-C 0-3亚烷基-S(O) 2OH、-C 0-3亚烷基C(O)NH 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2-C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-S(O) 2-C 1-3亚烷基-C(O)OH、-C 0-3亚烷基-S(O) 2C 1-3亚烷基-NH 2、-C 0-3亚烷基-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-C 0-3亚烷基NHS(O) 2CH 3、-C 0-3亚烷基S(O) 2ND 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2NHNH 2、-C 0-3亚烷基S(O) 2NHSC 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NH-C(O)C 1-3烷基、-C 0-3亚烷基-NH-CONH 2、-C 0-3亚烷基-NH-COOC 1-3烷基或-C 0-3亚烷基-S(O) 2NHOH；
    优选的，R D选自-亚甲基-C(O)NHOH、-亚甲基-OC(O)NH 2、-亚甲基-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2H、-亚甲基-OS(O) 2H、-亚甲基-NHS(O) 2NH 2、-亚甲基-OS(O) 2NH 2、-亚甲基-P(O)(OH) 2、-亚甲基-P(S)(OH) 2、-亚甲基-O-P(S)(OH) 2、-亚甲基-B(OH) 2、-C(O)NHOH、-OC(O)NH 2、-SO 2NH 2、-NHS(O) 2H、-OS(O) 2H、-NHS(O) 2NH 2、-OS(O) 2NH 2、-P(O)(OH) 2、-P(S)(OH) 2、-O-P(S)(OH) 2、-B(OH) 2；-S(O) 2OH、-C(O)NH 2、-S(O) 2C 1-3烷基、-OS(O) 2C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3亚烷基C(O)OH、-S(O) 2C 1-3亚烷基-NH 2、-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-NHS(O) 2CH 3、-S(O) 2ND 2、-S(O) 2NHNH 2、-亚甲基-NHS(O) 2C 1-3烷基、-亚甲基-NH-C(O)C 1-3烷基、-亚甲基-NH-CONH 2、-NH-COOC 1-3烷基或-S(O) 2NHOH；
    最优选的，R D选自-C(O)NHOH、-SO 2NH 2、-亚甲基-NHS(O) 2NH 2、-NHS(O) 2NH 2、-B(OH) 2、-P(O)(OH) 2、-OP(S)(OH) 2、-OS(O) 2NH 2、-S(O) 2OH、-C(O)NH 2、-S(O) 2CH 3、-OS(O) 2CH 3、-S(O) 2CH 2CH 2C(O)OH、-S(O) 2CH 2NH 2、-S(O) 2NHCH 2C(O)OH、-NHS(O) 2CH 3、-S(O) 2ND 2、-S(O) 2NHNH 2、-亚甲基-NHS(O) 2CH 3、-亚甲基-NH-C(O)CH 3、-亚甲基-NH-CONH 2、-NH-COOCH 3或-S(O) 2NHOH。
  15. 权利要求1-14任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-6烷基、苯基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；
    优选的，每个R E独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、C 1- 3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
    优选的，每个R E独立地为氢、卤素、-OH、-SH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个选自氢、氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
    进一步优选的，每个R E独立地为氢、F、Cl、Br、-OH、-SH、-甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、单氟乙基、羟基丙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基；
    最优选的，每个R E独立地为氢、氘、F、Cl、羧基、-CN、-NH 2、甲基、甲硫基、-CF 3、甲 氧基、-CH 2NH 2、-CH 2OH、-CH 2NHOH、-CH＝NOH、-CH 2CH 2OH、-CHF 2、-C(O)OCH 3、-C(O)CH 3、
    Figure PCTCN2022139334-appb-100023
    环丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、乙基、丙烯基。
  16. 权利要求1-15任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：其中n4为1、2、3或4；优选的，n4为1、2或3。
  17. 权利要求1-16任意一项所述化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物，其中：L为键、-O-、-S-、C 1-3亚烷基、C 1-3亚烷氧基、C 3-6亚环烷基、C 1-3亚烷硫基、C 2-6亚烯基、C 2-6亚炔基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚烷硫基、亚烯基、亚炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
    优选的，L为键，-O-、-S-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚环丙基、亚环丁基、C 1-3亚烷氧基、C 1-3亚烷硫基、亚乙烯基、亚乙炔基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚环丙基、亚环丁基、亚烷氧基、亚烷硫基、亚乙烯基、亚乙炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH 2的取代基所取代；
    更优选的，L为键，-O-、-S-、亚环丙基、亚甲基甲氧基、亚甲基甲基、亚甲基-OH、亚甲基-NH 2、亚乙基、亚丙基；
    最优选的，L为键，-O-、-CH 2-、
    Figure PCTCN2022139334-appb-100024
  18. 选自如下所述的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、代谢物、同位素衍生物或其混合物，或其药学上可接受的盐、共晶、多种晶型物或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022139334-appb-100025
    Figure PCTCN2022139334-appb-100026
    Figure PCTCN2022139334-appb-100027
    Figure PCTCN2022139334-appb-100028
    Figure PCTCN2022139334-appb-100029
    Figure PCTCN2022139334-appb-100030
    Figure PCTCN2022139334-appb-100031
    Figure PCTCN2022139334-appb-100032
    Figure PCTCN2022139334-appb-100033
    Figure PCTCN2022139334-appb-100034
    Figure PCTCN2022139334-appb-100035
    Figure PCTCN2022139334-appb-100036
    Figure PCTCN2022139334-appb-100037
    Figure PCTCN2022139334-appb-100038
    Figure PCTCN2022139334-appb-100039
    Figure PCTCN2022139334-appb-100040
    Figure PCTCN2022139334-appb-100041
    Figure PCTCN2022139334-appb-100042
    Figure PCTCN2022139334-appb-100043
    Figure PCTCN2022139334-appb-100044
  19. 一种药用组合物，其包含权利要求1～18中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。
  20. 权利要求1～18中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、 代谢物或前药或权利要求19的药用组合物在制备治疗或预防由ENPP1介导的疾病的药物中的用途；
    优选地，所述由ENPP1介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病，或者心血管疾病，更优选地，所述由ENPP1介导的疾病为胰腺癌、心衰或心梗。
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