CN114144410A - 多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途 - Google Patents

多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了脲衍生物，特别是具有杂芳基‑NH‑CO‑NH‑芳基‑O‑杂芳基核心结构的化合物，所述脲衍生物用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症例如杜氏肌营养不良、贝氏肌营养不良、恶病质或骨骼肌减少症。

Description

多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途
技术领域
本发明涉及用于治疗与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的化合物的领域。具体来说，本发明涉及具有本文中进一步定义的改进的增强临床适用性的特征的化合物的用途。
背景技术
与肌细胞相关的疾病和障碍具有广范围的根本病因和症状。最常见的实例是炎性肌病、肌营养不良症、代谢性肌病、与系统性障碍相关的肌病、药物诱导的肌病、恶病质和骨骼肌减少症。在这些疾病中，肌细胞相对于健康个体的肌细胞具有降低的生物功能或已经退化。
作为一个实例，杜氏肌营养不良是一种由肌营养不良蛋白基因中的突变导致的重型肌营养不良症，所述基因突变引起肌细胞的生物功能降低，导致渐进性肌无力和退化。作为另一个实例，骨骼肌减少症是由衰老造成的骨骼肌量的减少。
尽管与肌细胞相关的疾病和病症通常具有不同的根本病因和生物机制，但与健康个体相比有功能的卫星细胞的数目减少与这些疾病和病症的一部分的严重性相关。卫星细胞是存在于肌肉组织中的小的多能细胞，以它们在基底层下的位置和成对盒7(Pax7)蛋白的表达为特征，是骨骼肌细胞的前体。尽管这些细胞在正常生理条件下是静息(quiescent)的，但它们对创伤做出响应而被激活，从而在肌肉修复和再生中发挥重要作用。
对于许多与肌细胞相关的疾病和病症包括杜氏肌营养不良和骨骼肌减少症来说，尚不存在批准的药物，并且治疗主要是支持性的。因此，在本领域中对于可用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的化合物，一直存在着需求。
专利出版物WO2002032872、WO2003072569、WO2006043090、WO2006071940、WO2006081034、WO2006105844、WO2007059202、WO2007064872、WO2008046003、WO2008079972、WO2008131276、US20080113967、WO2009077766、US20090012091、WO2010067130、WO2010067131、WO2010112936、WO2011158042、WO2011070369、WO2011092469、WO2011121366、WO2011124923、WO2011124930、WO2011158039、WO2011158042、WO2011158044、WO2012019015、US20120046290、US20120129893、US20120225057、WO2013036232、WO2013050757、WO2014015056、WO2015075483、US20160015697、WO2018137610、WO2018215668、WO2019084499、WO2019232275描述了主要作为抗肿瘤药剂、抗炎剂、抗病毒剂、呼吸系统药剂和用于糖尿病的多芳基脲衍生物。
在上述专利出版物中具体公开的化合物均不包括在本发明中。
发明内容
本发明提供了促进肌肉祖细胞分化，特别是具有改善的促进能力，但具有不耗尽卫星细胞库例如保留或甚至增加卫星细胞库的能力的新的化合物。
本发明涉及这些化合物、包含此类化合物的药物组合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症。本发明还涉及根据本发明所述的化合物的用途，其用于制造药物以治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症。此外，本发明涉及一种在需要的受试者中治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给药治疗量的根据本发明所述的化合物。更具体来说，所述疾病或病症选自杜氏肌营养不良、贝氏肌营养不良、骨骼肌减少症和恶病质，优选地选自杜氏肌营养不良、贝氏肌营养不良和骨骼肌减少症。在特定情况下，所述疾病或病症是肌营养不良症例如杜氏肌营养不良或贝氏肌营养不良。
本发明涉及一种化合物或其可药用盐及其在治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症中的用途，其中所述化合物由结构(I)表示，
Figure BDA0003468245190000031
其中
L是-O-
并且
1)A是选自
Figure BDA0003468245190000032
Figure BDA0003468245190000033
Figure BDA0003468245190000034
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000035
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000036
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000037
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000038
Figure BDA0003468245190000041
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000042
Figure BDA0003468245190000043
Figure BDA0003468245190000044
的环系统，
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统；并且其中当B是苯基时，B1不是H；
C选自
Figure BDA0003468245190000045
Figure BDA0003468245190000046
或者
2)A是选自
Figure BDA0003468245190000051
Figure BDA0003468245190000052
Figure BDA0003468245190000053
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000054
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000055
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000056
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000057
Figure BDA0003468245190000058
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000059
Figure BDA00034682451900000510
Figure BDA0003468245190000061
Figure BDA0003468245190000062
的环系统，
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统；并且其中当B是苯基时，B1不是H；
C选自
Figure BDA0003468245190000063
Figure BDA0003468245190000064
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000065
或者C选自
Figure BDA0003468245190000066
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
或者
3)A是选自
Figure BDA0003468245190000071
Figure BDA0003468245190000072
Figure BDA0003468245190000073
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000074
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000075
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000076
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000077
Figure BDA0003468245190000078
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000079
Figure BDA00034682451900000710
Figure BDA0003468245190000081
的环系统，
其中B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，
C选自
Figure BDA0003468245190000082
Figure BDA0003468245190000083
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000084
或者C选自
Figure BDA0003468245190000085
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
或者
4)A是
Figure BDA0003468245190000086
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000091
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000092
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000093
其中A1任选被氟代，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的苯基，所述C1-C3烷氧基任选地被C3-C7杂环烷基或其中R是C1-C3烷基的NRR取代，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或其中R是C1-C3烷基的NRR取代；被2或3个C1-C3烷基取代的苯基或吡啶基；和被选自-Cl、-F、-CN、C1-C10烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述C1-C10烷氧基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基；
B是选自
Figure BDA0003468245190000094
Figure BDA0003468245190000095
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure BDA0003468245190000096
Figure BDA0003468245190000097
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000098
或者
5)A是
Figure BDA0003468245190000101
并且
A1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、
Figure BDA0003468245190000102
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000103
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000104
其中A1任选被氟代，
A2是
Figure BDA0003468245190000105
B是选自
Figure BDA0003468245190000106
Figure BDA0003468245190000107
Figure BDA0003468245190000108
的环系统，
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统；并且其中当B是苯基时，B1不是H；
C选自
Figure BDA0003468245190000109
Figure BDA00034682451900001010
Figure BDA0003468245190000111
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000112
或者
6)A是选自
Figure BDA0003468245190000113
Figure BDA0003468245190000114
Figure BDA0003468245190000115
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000116
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000117
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000118
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000119
Figure BDA00034682451900001110
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA00034682451900001111
Figure BDA0003468245190000121
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure BDA0003468245190000122
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
或者
7)A是选自
Figure BDA0003468245190000123
Figure BDA0003468245190000124
Figure BDA0003468245190000125
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000126
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000127
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000128
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000131
Figure BDA0003468245190000132
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000133
Figure BDA0003468245190000134
Figure BDA0003468245190000135
的环系统，
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统；并且其中当B是苯基时，B1不是H；
C选自
Figure BDA0003468245190000136
其中C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
在第一种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000141
Figure BDA0003468245190000142
Figure BDA0003468245190000143
的环系统，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000144
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000145
Figure BDA0003468245190000146
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000147
Figure BDA0003468245190000151
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000152
Figure BDA0003468245190000153
在特定的第一种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000154
Figure BDA0003468245190000155
Figure BDA0003468245190000156
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000157
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000161
Figure BDA0003468245190000162
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000163
Figure BDA0003468245190000164
在特定的第一种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000165
Figure BDA0003468245190000166
Figure BDA0003468245190000167
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000168
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000171
Figure BDA0003468245190000172
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000173
在特定的第一种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000174
的环，
A1是叔丁基，
A2是任选地被选自-CH3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure BDA0003468245190000175
B是选自
Figure BDA0003468245190000176
的环系统，其中在
Figure BDA0003468245190000177
中B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，优选为-SCH3，在
Figure BDA0003468245190000181
中B1是F，而在
Figure BDA0003468245190000182
中B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000183
在所述第一种情况下，所述化合物可以选自
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
或其可药用盐。
在第二种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000191
Figure BDA0003468245190000192
的环，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000193
A2是-H，
B是选自
Figure BDA0003468245190000194
Figure BDA0003468245190000195
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000196
Figure BDA0003468245190000197
Figure BDA0003468245190000201
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000202
或者
C选自
Figure BDA0003468245190000203
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
在特定的第二种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000204
Figure BDA0003468245190000205
的环，
A1是叔丁基，
A2是-H，
B是选自
Figure BDA0003468245190000206
Figure BDA0003468245190000211
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000212
Figure BDA0003468245190000213
Figure BDA0003468245190000214
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000215
或者
C选自
Figure BDA0003468245190000216
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000217
Figure BDA0003468245190000218
Figure BDA0003468245190000219
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3，优选地选自-H、
Figure BDA00034682451900002110
Figure BDA0003468245190000221
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
在特定的第二种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A选自
Figure BDA0003468245190000222
A1是叔丁基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000223
的环系统，其中在
Figure BDA0003468245190000224
中B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，优选为-SCH3，在
Figure BDA0003468245190000225
中B1是F，而在
Figure BDA0003468245190000226
中B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000227
Figure BDA0003468245190000228
或者C选自
Figure BDA0003468245190000229
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000231
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-COOtBu和-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu。
在特定的第二种情况下，所述化合物可以选自
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；和
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
或其可药用盐。
在第三种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000232
Figure BDA0003468245190000241
Figure BDA0003468245190000242
的环系统，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000243
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000244
Figure BDA0003468245190000245
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORA和-SO2RA的1、2或3个取代基取代，其中RA是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000246
Figure BDA0003468245190000247
的环系统，
其中B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，
C选自
Figure BDA0003468245190000248
Figure BDA0003468245190000251
Figure BDA0003468245190000252
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000253
或者
C选自
Figure BDA0003468245190000254
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
在特定的第三种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000255
Figure BDA0003468245190000256
Figure BDA0003468245190000257
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000261
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000262
的环系统，
其中B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，
C选自
Figure BDA0003468245190000263
Figure BDA0003468245190000264
Figure BDA0003468245190000265
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000266
或者
C选自
Figure BDA0003468245190000267
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000268
Figure BDA0003468245190000271
Figure BDA0003468245190000272
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3，优选地选自-H、
Figure BDA0003468245190000273
Figure BDA0003468245190000274
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
在特定的第三种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000275
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基，其任选地被选自-CH3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代，或者A2是
Figure BDA0003468245190000276
B是选自
Figure BDA0003468245190000277
的环系统，其中
Figure BDA0003468245190000278
中B1选自-CF3、-SCH2CH3、-OCH3和-OCF3，优选为-CF3或-SCH2CH3，而
Figure BDA0003468245190000281
中B1是F，
C选自
Figure BDA0003468245190000282
Figure BDA0003468245190000283
或者C选自
Figure BDA0003468245190000284
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000285
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu和-NH-C(O)N(CH3)-CO-OtBu。
在特定的第三种情况下，所述化合物可以选自
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(乙硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,3-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,5-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
或其可药用盐。
在第四种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
A是
Figure BDA0003468245190000291
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000292
并且A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基，和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基；
B是选自
Figure BDA0003468245190000293
Figure BDA0003468245190000294
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure BDA0003468245190000295
Figure BDA0003468245190000296
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000297
在特定的第四种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
A是
Figure BDA0003468245190000301
A1是叔丁基，
并且A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基，和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基；
B是选自
Figure BDA0003468245190000302
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure BDA0003468245190000303
Figure BDA0003468245190000304
Figure BDA0003468245190000305
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000306
在特定的第四种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
A是
Figure BDA0003468245190000307
A1是叔丁基，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，被甲基取代的吡啶基，和被两个甲基取代的苯基；
B是
Figure BDA0003468245190000311
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure BDA0003468245190000312
Figure BDA0003468245190000313
在特定的第四种情况下，所述化合物选自：
1-(3-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
或其可药用盐。
在第五种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是
Figure BDA0003468245190000321
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000322
A2是
Figure BDA0003468245190000323
B是选自
Figure BDA0003468245190000324
Figure BDA0003468245190000325
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000331
Figure BDA0003468245190000332
Figure BDA0003468245190000333
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000334
在特定的第五种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是
Figure BDA0003468245190000335
A1是叔丁基，
A2是
Figure BDA0003468245190000336
B是选自
Figure BDA0003468245190000337
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000338
Figure BDA0003468245190000339
在特定的第五种情况下，所述化合物可以选自
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
或其可药用盐。
在第六种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000341
Figure BDA0003468245190000342
Figure BDA0003468245190000343
的环，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000344
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000345
Figure BDA0003468245190000346
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORA和-SO2RA的1、2或3个取代基取代，其中RA是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000351
Figure BDA0003468245190000352
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure BDA0003468245190000353
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
在特定的第六种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000354
Figure BDA0003468245190000355
Figure BDA0003468245190000356
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000361
任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000362
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure BDA0003468245190000363
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000364
Figure BDA0003468245190000365
Figure BDA0003468245190000366
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3，优选地选自-H、
Figure BDA0003468245190000367
Figure BDA0003468245190000368
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
在特定的第六种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000371
的环，
A1是叔丁基，
A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure BDA0003468245190000372
B是
Figure BDA0003468245190000373
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure BDA0003468245190000374
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000375
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu和-NH-C(O)N(CH3)-CO-OtBu。
在特定的第六种情况下，所述化合物可以选自
5-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基烟酰胺；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲盐酸盐；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；和
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
或其可药用盐。
在特定的第七种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
A是选自
Figure BDA0003468245190000381
Figure BDA0003468245190000382
Figure BDA0003468245190000383
的环系统，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000384
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000391
Figure BDA0003468245190000392
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000393
Figure BDA0003468245190000394
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000395
其中C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
在特定的第七种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000396
Figure BDA0003468245190000401
Figure BDA0003468245190000402
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000403
任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure BDA0003468245190000404
Figure BDA0003468245190000405
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000406
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000407
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH，优选为
Figure BDA0003468245190000408
在特定的第七种情况下，所述化合物具有式(I)的结构，其中
L是-O-
A是选自
Figure BDA0003468245190000411
的环，
A1是叔丁基，
A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure BDA0003468245190000412
B是选自
Figure BDA0003468245190000413
的环系统，其中在
Figure BDA0003468245190000414
中B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，优选为-SCH3，在
Figure BDA0003468245190000415
中B1是F，而在
Figure BDA0003468245190000416
中B1是-H，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000417
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000418
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH，优选为
Figure BDA0003468245190000421
在特定的第七种情况下，所述化合物可以选自
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；和
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
或其可药用盐。
附图说明
图1–旨在监测化合物的生肌活性和对卫星样细胞的影响的肌管测定法的工作流程。
图2–在剂量响应性测定法中化合物(i)的生肌活性，正如通过在提高化合物浓度后总肌管表面积/孔的增加所显示的。
图3–在剂量响应性测定法中化合物(i)对卫星样细胞的正效应，正如通过在提高化合物浓度后Pax7阳性细胞百分率的提高所显示的。
图4–对应于图2的化合物(i)的总肌管面积读数的剂量响应的代表性图像。
图5–对应于图3的化合物(i)的Pax7阳性细胞百分率读数的剂量响应的代表性图像。
具体实施方式
化合物
第一方面，本发明提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(I)表示，
Figure BDA0003468245190000431
其中A、B和C是包含5元或6元芳香环或杂芳环的环系统，其中所述环系统不包含超过30个碳原子；
其中L选自-O-、-S-、-NR-、-(CH2)m-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-(CH2)mNR-、-O(CH2)m-、-CHX-、-CX2-、-S(CH2)m-和-NR(CH2)m-，其中m是1、2或3，X是卤素，R选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中R任选地被一个或多个卤素取代基取代，并且L任选地被取代。优选地，L是-O-。
在该第一方面中所定义的化合物在本申请中被称为“根据本发明的化合物”或“本发明的化合物”。所述术语在本申请的情形中可互换使用。
在本申请的情形中，单个根据本发明的化合物用括号之间的字母来指称；而涵盖了几种根据本发明的化合物的马库什式用括号之间的罗马数字来指称。根据本发明的化合物的合成中的中间体用阿拉伯数字或其用点分隔的组合来指称。
根据本发明的化合物的环系统A、B或C中的5元或6元芳香环或杂芳环可能被包含在更大的芳香族或杂芳族系统中。例如，A可能是萘基，其包含一个6元芳香环，作为包含10个碳原子的芳香双环环系统的一部分。还应该理解，所述5元或6元芳香环或杂芳环可能被取代。
包含在根据本发明的化合物中的环系统A、B或C，除了所述5元或6元芳香环或杂芳环之外，可能还包含另外的环结构。这种另外的环结构可能是例如环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基结构。
L可以任选地被取代。这意味着L中的每个氢原子可能独立地被选自卤素、-CN、-CO2RL、-C(O)RL、C(O)NRLRL、-NO2、-ORL、-SRL、-NRLRL、-NRLC(O)RL、-NRLC(O)ORL、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基，优选地被卤素取代。在这里，RL独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素取代。
根据本发明的化合物的合成在实施例1中详细描述。
在优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中环系统A、B和C独立地选自苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、苯并噻唑基、喹啉、异喹啉、苯并吡咯酮基、二苯基醚(苯氧基苯基)、二苯基硫醚(苯硫基苯基)、二苯基胺(苯基氨基苯基)、苯基吡啶基醚(吡啶氧基苯基)、吡啶基甲基苯基、苯基吡啶基硫醚(吡啶硫基苯基)、吡啶基甲基苯基、苯基吡啶基硫醚(吡啶硫基苯基)、苯基苯并噻唑基醚(苯并噻唑基氧基苯基)、苯基苯并噻唑基硫醚(苯并噻唑基硫基苯基)、苯基吡啶基醚、苯基喹啉硫醚、苯基萘基醚、吡啶基萘基醚、吡啶基萘基硫醚和苯邻二甲酰亚胺基甲基苯基、吖啶基、氮杂环庚三烯基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噻唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁嗪基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并-1,3-噁二唑基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉酮基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、2,3-二氢-1H-茚基、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚二烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶酮基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑并[3,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、1,8-萘啶酮基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、噁二唑基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑基、氧杂环丙烷基、2-酮基氮杂环庚三烯基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并[3,2-d]嘧啶酮基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪酮基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[2,3-e][1,2,4]三嗪酮基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶酮基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉酮基、喹喔啉基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶酮基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、四氢喹啉基、四唑基、[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶基、噻二唑基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩基、硫代吡喃基、三嗪基、[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基和三唑基，其中所述环系统任选地被取代，正如下文所定义。
在可选的优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中环系统A、B和C独立地选自苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡咯酮基、二苯基醚(苯氧基苯基)、二苯基硫醚(苯硫基苯基)、二苯基胺(苯基氨基苯基)、苯基吡啶基醚(吡啶氧基苯基)、吡啶基甲基苯基、苯基吡啶基硫醚(吡啶硫基苯基)、吡啶基甲基苯基、苯基吡啶基硫醚(吡啶硫基苯基)、苯基苯并噻唑基醚(苯并噻唑基氧基苯基)、苯基苯并噻唑基硫醚(苯并噻唑基噻吩基)、苯基吡啶基醚、苯基喹啉基硫醚、苯基萘基醚、吡啶基萘基醚、吡啶基萘基硫醚和苯邻二甲酰亚胺基甲基苯基、吖啶基、氮杂环庚三烯基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噻唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁嗪基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并-1,3-噁二唑基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉酮基、环戊二烯并[d]嘧啶基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、2,3-二氢-1H-茚基、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯基、3,4-二氢-1,8-萘啶酮基、3,4-二氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚二烯并[1,2-c]哒嗪基、2,2-二氧络-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-c][1,2]噻嗪基、2,2-二氧络-1H-吡啶并[2,3-c][1,2]噻嗪基、2,2-二氧络-1H-吡啶并[2,3-e][1,3,4]噁噻嗪基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶酮基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑并[3,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、1,8-萘啶酮基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、噁二唑基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑基、氧杂环丙烷基、2-酮基氮杂环庚三烯基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪酮基、吡啶并[3,2-d]嘧啶酮基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪酮基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[2,3-e][1,2,4]三嗪酮基、7H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉酮基、喹喔啉基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶基、8-酮基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯基、3-酮基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、6-酮基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2-酮基-1,2,4,5-四氢吡啶并[2,3-d][1,3]氧氮杂环庚三烯基、2-酮基-1,2,3,5-四氢吡啶并[2,3-e][1,4]氧氮杂环庚三烯基、2-酮基-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基、4-酮基-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂环庚三烯基、7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶基、2-酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、四氢喹啉基、四唑基、[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶基、噻二唑基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩基、硫代吡喃基、三嗪基、[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基和三唑基，其中所述环系统任选地被取代，正如下文所定义的。
在这个优选实施方式的情形中，环系统A、B和C中的每个氢可以独立地被取代基代替，所述取代基选自卤素、-CN、-CO2RABC、-C(O)RABC、C(O)NRABCRABC、-NO2、C0-C10烷基ORABC特别是-ORABC、C0-C10烷基SRABC特别是-SRABC、C0-C10烷基NRABCRABC特别是-NRABCRABC、-NRABCC(O)RABC、-NRABCC(O)ORABC、-NRABCC(O)NRABCRABC、-NRABCC(NH)NRABCRABC、-NRABCS(O)2RABC、-NRABCS(O)2ORABC、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C3-C7杂环烷基、C4-C17烷基杂环烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基，其中每个这些基团中的每个氢原子可以独立地被取代基代替，所述取代基选自卤素、-CN、-CO2RABC、-C(O)RABC、C(O)NRABCRABC、-NO2、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)RABC、-NRABCC(O)ORABC、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C3-C7杂环烷基、C4-C17烷基杂环烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C3-C13杂芳基、C4-C23烷基杂芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基；其中RABC独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素、C0-C10烷基CO2R2、C0-C10烷基C(O)R2、C0-C10烷基C(O)NR2R2、C0-C10烷基OR2、C0-C10烷基SR2、C0-C10烷基NR2R2、C0-C10烷基NR2C(O)R2、C0-C10烷基NR2C(O)OR2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C3-C13杂芳基、C4-C23烷基杂芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基代替；其中R2独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素代替。
应该指出，在上述名单中的环系统都是单价的。尽管A和C是单价环系统，但B是二价环系统，正如可以从结构(I)清楚地看到的。就此而言，上述名单中的每个单价环系统可以被解释为相应的二价环系统中的任一者。例如，“苯基”可以被解释为苯基(单价的)或解释为1,2-亚苯基、1,3-亚苯基或1,4-亚苯基(二价的)。相应的二价环系统被定义为其中任一个氢被第二个价取代的单价环系统。这个注解加上必要的修改，适用于在本申请中将从其中选择A和/或B和/或C的任何环系统名单，除非明确陈述不是如此。
显然二价环系统B可能以两个方向并入到根据本发明的化合物中。例如，如果B是2-氟-1,4-亚苯基，可能涉及两种化合物(II)和(II’)。除非另有明确陈述，否则当在本申请中使用如下表中所示的B的通用符号或通用名称例如“2-氟-1,4-亚苯基”时，均指称(II)和(II’)两者。当使用B的特定符号时，指称化合物(II)和(II’)之一，正如在下表中所示。
Figure BDA0003468245190000491
在所述B的特定结构中，显然L和N不包含在B中，它们被呈现出来仅仅是为了指示B的方向。
对于本申请中表示根据本发明的化合物的所有结构来说，字母A和C是指环系统A和C，如果所述字母与单价基团相对应的话，除非明确陈述不是如此。对于本申请中表示根据本发明的化合物的所有结构来说，字母B是指环系统B，如果所述字母与二价基团相对应的话，除非明确陈述不是如此。显然，与四价基团相对应的字母C应该被解释为碳原子，而与三价基团相对应的字母B应该被解释为硼原子。
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(I)表示，
Figure BDA0003468245190000501
其中B和C是包含5元或6元芳香环或杂芳环的环系统，其中所述环系统不包含超过30个碳原子；
其中A是选自
Figure BDA0003468245190000502
Figure BDA0003468245190000503
Figure BDA0003468245190000504
任选地选自
Figure BDA0003468245190000505
Figure BDA0003468245190000506
Figure BDA0003468245190000511
任选地选自
Figure BDA0003468245190000512
Figure BDA0003468245190000513
Figure BDA0003468245190000514
的环系统，
任选地，其中A是
Figure BDA0003468245190000515
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000516
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000518
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000519
其中A1任选被氟代，优选地其中A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA00034682451900005110
更优选地其中A1是叔丁基，
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA00034682451900005111
Figure BDA00034682451900005112
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-C(O)-NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、-SO2RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的1、2或3个取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素、C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，其中A2任选被氟代；
任选地，A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000521
Figure BDA0003468245190000522
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-C(O)-NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素取代，
任选地，A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000523
Figure BDA0003468245190000524
其中A2任选被氟代，并且任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
任选地A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000525
Figure BDA0003468245190000531
更具体来说，A2是苯基；
其中L选自-O-、-S-、-NR-、-(CH2)m-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-(CH2)mNR-、-O(CH2)m-、-CHX-、-CX2-、-S(CH2)m-和-NR(CH2)m-，m是1、2或3，X是卤素，R选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中R任选地被一个或多个卤素取代基取代，其中L任选被取代，
优选地，其中L是O。
在特定情况下，L是-O-，并且A是选自
Figure BDA0003468245190000532
Figure BDA0003468245190000533
Figure BDA0003468245190000534
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000535
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000536
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000537
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000538
Figure BDA0003468245190000539
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
更具体来说，L是-O-，并且A是选自
Figure BDA0003468245190000541
Figure BDA0003468245190000542
Figure BDA0003468245190000543
的环，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000544
并且A2是-H。
更具体来说，A1是叔丁基。
更具体来说，L是-O-，并且A是选自
Figure BDA0003468245190000545
Figure BDA0003468245190000546
的环，其中A1是叔丁基。
因此，在优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中所述化合物由结构(III)表示，
Figure BDA0003468245190000547
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000548
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000549
苯基、苯甲基和
Figure BDA00034682451900005410
其中A1任选被氟代，并且
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000551
Figure BDA0003468245190000552
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、C(O)NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、SO2RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素、C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，其中A2任选被氟代，
优选地，其中L是O。
在特定情况下，A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000553
优选地，A1是叔丁基。
在特定情况下，A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000554
Figure BDA0003468245190000555
其中A2任选被氟代，并且任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
在特定情况下，A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000561
Figure BDA0003468245190000562
优选为苯基。
在特定情况下，A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000563
优选为叔丁基；
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000564
Figure BDA0003468245190000565
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
在更特定情况下，A1是叔丁基，并且A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000566
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
在另一种更特定情况下，A1是叔丁基，并且A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure BDA0003468245190000567
在另一种特定情况下，A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000571
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000572
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000573
其中A1任选被氟代，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的苯基，所述C1-C3烷氧基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基；被2或3个C1-C3烷基取代的苯基或吡啶基；和被选自-Cl、-F、-CN、C1-C10烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述C1-C10烷氧基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
优选地，A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000574
优选为叔丁基，
并且A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基；和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基。
在非常特定情况下，A1是叔丁基，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被甲基取代的吡啶基；和被两个甲基取代的苯基。
在更优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中所述化合物由结构(IV)表示，
Figure BDA0003468245190000581
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000582
Figure BDA0003468245190000583
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、C(O)NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、SO2RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素、C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，其中A2任选被氟代，
优选地，其中L是O。
优选地，A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000584
Figure BDA0003468245190000585
更优选地A2是苯基，
在特定情况下，A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000586
Figure BDA0003468245190000587
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
在更特定情况下，A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000591
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC、和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
在另一种更特定情况下，A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure BDA0003468245190000592
在另一种特定情况下，A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的苯基，所述C1-C3烷氧基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基；被2或3个C1-C3烷基取代的苯基或吡啶基；和被选自-Cl、-F、-CN、C1-C10烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述C1-C10烷氧基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
在更特定情况下，A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基；和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基。
在非常特定情况下，A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被甲基取代的吡啶基；和被两个甲基取代的苯基。
在另一个更优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中所述化合物由结构(V)表示，
Figure BDA0003468245190000601
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000602
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000603
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000604
其中A1任选被氟代，优选地其中A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000605
更优选地其中A1是叔丁基，
优选地，其中L是O。
在最优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中所述化合物由结构(VI)表示，优选地其中L是O，
Figure BDA0003468245190000606
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(I)表示，
Figure BDA0003468245190000611
其中A和C是包含5元或6元芳香环或杂芳环的环系统，其中所述环系统不包含超过30个碳原子；
其中B是选自下述的环系统：
Figure BDA0003468245190000612
Figure BDA0003468245190000621
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、异丙基、-CF3、-OCH3和-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统，任选地选自-H、-F、-SCH3、-SCH2CH3、异丙基、-CF3；任选地当B是苯基时B1不是H；
其中L选自-O-、-S-、-NR-、-(CH2)m、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-(CH2)mNR-、-O(CH2)m-、-CHX-、-CX2-、-S(CH2)m-和-NR(CH2)m-，m是1、2或3，X是卤素，R选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中R任选地被一个或多个卤素取代基取代，L任选地被取代，优选地L是-O-。
在一种情况下，B是选自
Figure BDA0003468245190000622
Figure BDA0003468245190000623
Figure BDA0003468245190000631
的环系统。
在特定情况下，B是选自
Figure BDA0003468245190000632
Figure BDA0003468245190000633
Figure BDA0003468245190000634
的环系统。
在非常特定情况下，B是选自
Figure BDA0003468245190000635
Figure BDA0003468245190000636
的环系统。
在特定情况下，B是选自
Figure BDA0003468245190000637
Figure BDA0003468245190000638
的环系统。
因此，在优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中所述化合物由结构(VII-a)-(VII-m)表示，优选地其中L是O，
Figure BDA0003468245190000641
在特定情况下，所述化合物可以由结构(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、(VII-d)、(VII-e)、(VII-g)和(VII-h)表示。
在另一种特定情况下，所述化合物可以由结构(VII-b)、(VII-e)、(VII-g)、(VII-h)和(VII-l)表示。
在另一种特定情况下，所述化合物可以由结构(VII-a)-(VII-d)表示。
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(I)表示，
Figure BDA0003468245190000642
Figure BDA0003468245190000651
其中A、B和C是包含5元或6元芳香环或杂芳环的环系统，其中所述环系统不包含超过30个碳原子；
其中L选自-O-、-S-、-CH2-和-C(O)-，优选地其中L选自-O-和-S-，更优选地其中L是-O-。
因此，在更优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中所述化合物由结构(VIII)表示，
Figure BDA0003468245190000652
在式(VIII)的化合物的情形中，A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(I)表示，
Figure BDA0003468245190000653
其中A、B和C是包含5元或6元芳香环或杂芳环的环系统，其中所述环系统不包含超过30个碳原子；
其中环系统C是单环或双环环系统，
其中所述单环环系统包含吡啶环或嘧啶环，其中所述吡啶或嘧啶环任选地被取代，
优选地，其中所述单环系统选自
Figure BDA0003468245190000654
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
其中所述双环环系统包含两个氮原子以及两个6元环或一个6元环和一个5元环，
优选地，其中所述双环系统选自
Figure BDA0003468245190000661
特别是
Figure BDA0003468245190000662
Figure BDA0003468245190000663
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000664
更优选地其中C1是-H，
其中L选自-O-、-S-、-NR-、-(CH2)m-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-(CH2)mNR-、-O(CH2)m-、-CHX-、-CX2-、-S(CH2)m-和-NR(CH2)m-，其中m是1、2或3，其中X是卤素，其中R选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中R任选地被一个或多个卤素取代基取代，其中L任选地被取代，优选地L是O。
任选地，所述化合物由结构(I)表示，
Figure BDA0003468245190000671
其中所述单环环系统包含吡啶环，其中所述吡啶环任选地被取代，
优选地其中所述单环系统选自
Figure BDA0003468245190000672
更优选地其中所述单环系统是
Figure BDA0003468245190000673
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000674
Figure BDA0003468245190000675
更优选地其中C1选自
Figure BDA0003468245190000676
最优选地其中C1是
Figure BDA0003468245190000677
其中所述双环环系统包含两个氮原子以及两个6元环或一个6元环和一个5元环，
优选地其中所述双环系统选自
Figure BDA0003468245190000681
Figure BDA0003468245190000682
Figure BDA0003468245190000683
其中所述双环系统任选地被-OCH3或-CN取代，
任选地其中所述双环系统是
Figure BDA0003468245190000684
其中C2选自-H、-OCH3和-CN，最优选地其中C2是-H，
其中L选自-O-、-S-、-NR-、-(CH2)m-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-(CH2)mNR-、-O(CH2)m-、-CHX-、-CX2-、-S(CH2)m-和-NR(CH2)m-，其中m是1、2或3，其中X是卤素，其中R选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中R任选地被一个或多个卤素取代基取代，其中L任选被取代，优选地L是O。
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在特定情况下提供了一种由结构(I)表示的化合物，
Figure BDA0003468245190000685
其中C选自
Figure BDA0003468245190000691
Figure BDA0003468245190000692
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000693
或者C选自
Figure BDA0003468245190000694
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在特定情况下，C选自
Figure BDA0003468245190000695
Figure BDA0003468245190000696
Figure BDA0003468245190000701
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000702
或者C选自
Figure BDA0003468245190000703
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000704
Figure BDA0003468245190000705
Figure BDA0003468245190000706
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3，优选地选自-H、
Figure BDA0003468245190000707
Figure BDA0003468245190000708
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在另一种特定情况下，C选自
Figure BDA0003468245190000709
Figure BDA0003468245190000711
或者C选自
Figure BDA0003468245190000712
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000713
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu和-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu。
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在另一种情况下提供了一种由结构(I)表示的化合物，
Figure BDA0003468245190000714
其中C选自
Figure BDA0003468245190000715
Figure BDA0003468245190000716
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在特定情况下，C选自
Figure BDA0003468245190000717
Figure BDA0003468245190000718
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在另一种特定情况下，C选自
Figure BDA0003468245190000721
Figure BDA0003468245190000722
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在特定情况下，C选自
Figure BDA0003468245190000723
其中C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。任选地，C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在特定情况下，C选自
Figure BDA0003468245190000724
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000725
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH，优选为
Figure BDA0003468245190000731
A和B可以在上述任何特定情况和A与B的任何组合中选择。
在特定情况下，所述环C是
Figure BDA0003468245190000732
因此，在更优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中所述化合物由结构(IX)或结构(X)表示，优选地其中L是O，
Figure BDA0003468245190000733
在特定情况下，所述化合物由结构(IX)或结构(X)表示，并且A选自
Figure BDA0003468245190000734
Figure BDA0003468245190000735
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000736
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000737
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000738
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000741
Figure BDA0003468245190000742
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
B可以是如上所公开的任何环。
在另一种特定情况下，所述化合物由结构(IX)或结构(X)表示，并且B选自
Figure BDA0003468245190000743
Figure BDA0003468245190000744
优选地选自
Figure BDA0003468245190000745
Figure BDA0003468245190000746
A可以是如上所公开的任何环。
在另一种特定情况下，所述化合物由结构(IX)或结构(X)表示，A选自
Figure BDA0003468245190000751
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000752
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000753
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000754
其中A1任选被氟代，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的苯基，所述C1-C3烷氧基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基；被2或3个C1-C3烷基取代的苯基或吡啶基；和被选自-Cl、-F、-CN、C1-C10烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述C1-C10烷氧基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
更具体来说，A可以是
Figure BDA0003468245190000755
A1是叔丁基，
并且A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基；和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基。
更具体来说，A可以是
Figure BDA0003468245190000756
A1是叔丁基，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被甲基取代的吡啶基；和被两个甲基取代的苯基。
B可以是如上所公开的任何环。
在另一种特定情况下，所述化合物由结构(IX)或结构(X)表示，A是
Figure BDA0003468245190000761
并且
A1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、
Figure BDA0003468245190000762
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000763
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000764
其中A1任选被氟代，
A2是
Figure BDA0003468245190000765
更具体来说，A1可以选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000766
优选地A1是叔丁基。
B可以是如上所公开的任何环。
在一种可选情况下提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XVI)表示，
Figure BDA0003468245190000767
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
优选地，C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
更优选地，C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
在特定情况下，C1选自
Figure BDA0003468245190000771
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH，优选为
Figure BDA0003468245190000772
A和B可以根据如上所公开的任一情况和A与B的任何组合进行选择。
在特定情况下，A是选自
Figure BDA0003468245190000773
Figure BDA0003468245190000781
Figure BDA0003468245190000782
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000783
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基。
在另一种特定情况下，A是选自
Figure BDA0003468245190000784
Figure BDA0003468245190000785
的环，
A1是叔丁基，
A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure BDA0003468245190000786
在特定情况下，B是选自
Figure BDA0003468245190000787
Figure BDA0003468245190000788
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H。
更具体来说，B是选自
Figure BDA0003468245190000791
Figure BDA0003468245190000792
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H。
在另一种特定情况下，B是选自下述的环系统：
Figure BDA0003468245190000793
其中B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，优选为-SCH3，
Figure BDA0003468245190000794
其中B1是F，
和
Figure BDA0003468245190000795
其中B1是-H。
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XI)表示，
Figure BDA0003468245190000796
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000801
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000802
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000803
其中A1任选被氟代，优选地其中A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000804
更优选地其中A1是叔丁基，
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000805
Figure BDA0003468245190000806
其中A2任选被氟代，并且任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、C(O)-NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、-SO2RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的1、2或3个取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素、C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、异丙基、-CF3、-OCH3和-OCF3，
其中环系统C是单环或双环环系统，
其中所述单环环系统包含吡啶环或嘧啶环，其中所述吡啶或嘧啶环任选地被取代，
优选地，其中所述单环系统选自
Figure BDA0003468245190000807
更优选地，其中所述单环系统是
Figure BDA0003468245190000808
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；其中所述双环环系统包含两个氮原子以及两个6元环或一个6元环和一个5元环，
优选地，其中所述双环系统选自
Figure BDA0003468245190000811
特别是
Figure BDA0003468245190000812
Figure BDA0003468245190000813
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000814
其中L选自-O-和-S-，优选地其中L是-O-。
在更特定情况下，B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000815
Figure BDA0003468245190000821
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000822
或者C选自
Figure BDA0003468245190000823
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
在另一种更特定情况下，B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000824
Figure BDA0003468245190000825
Figure BDA0003468245190000831
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000832
或者
C选自
Figure BDA0003468245190000833
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000834
Figure BDA0003468245190000835
Figure BDA0003468245190000836
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3；优选地选自-H、
Figure BDA0003468245190000837
Figure BDA0003468245190000838
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
在另一种更特定情况下，B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000839
Figure BDA0003468245190000841
或者C选自
Figure BDA0003468245190000842
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000843
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu和-NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu。
在更特定情况下，B1选自-SCH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，并且
A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000844
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000845
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000846
其中A1任选被氟代，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的苯基，所述C1-C3烷氧基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基；被2或3个C1-C3烷基取代的苯基或吡啶基；和被选自-Cl、-F、-CN、C1-C10烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述C1-C10烷氧基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基；并且
C选自
Figure BDA0003468245190000847
Figure BDA0003468245190000851
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000852
优选地选自
Figure BDA0003468245190000853
Figure BDA0003468245190000854
优选地，A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000855
优选为叔丁基，
并且A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基；和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基。
在非常特定情况下，A1是叔丁基，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被甲基取代的吡啶基；和被两个甲基取代的苯基。
在更特定情况下，B1选自-SCH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000861
优选地A1是叔丁基，
A2是
Figure BDA0003468245190000862
并且
C选自
Figure BDA0003468245190000863
Figure BDA0003468245190000864
Figure BDA0003468245190000865
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure BDA0003468245190000866
优选地C选自
Figure BDA0003468245190000867
Figure BDA0003468245190000868
在更特定情况下，B1选自-SCH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000869
A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA00034682451900008610
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000871
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
任选地，C1可以选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
更具体来说，A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure BDA0003468245190000872
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，并且
C选自
Figure BDA0003468245190000873
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000881
Figure BDA0003468245190000882
Figure BDA0003468245190000883
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3；优选地选自-H、
Figure BDA0003468245190000884
Figure BDA0003468245190000885
-NH-C(O-)OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
更具体来说，A1是叔丁基，
A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure BDA0003468245190000886
并且
C选自
Figure BDA0003468245190000887
其中C1选自
Figure BDA0003468245190000888
-NH-C(O-)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu和-NH-C(O)-N(CH3)-CO-OtBu。
更具体来说，在任何这些特定情况下B1是-SCH3。
在特定情况下提供了一种由式(XI)表示的化合物，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000891
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000892
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000893
其中A1任选被氟代，优选地其中A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000894
更优选地其中A1是叔丁基，
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000895
Figure BDA0003468245190000896
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、C(O)NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素取代，优选地其中A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000897
Figure BDA0003468245190000898
更优选地其中A2是苯基；
其中B1选自-H、-F、-SCH3、-SCH2CH3、异丙基、-CF3，优选地其中B1选自–F、-CF3和-SCH3，最优选地其中B1选自–F和-SCH3；
其中环系统C是单环或双环环系统，
其中所述单环环系统包含吡啶环，其中所述吡啶环任选地被取代，
优选地其中所述单环系统选自
Figure BDA0003468245190000901
更优选地其中所述单环系统是
Figure BDA0003468245190000902
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000903
Figure BDA0003468245190000904
更优选地其中C1选自
Figure BDA0003468245190000905
最优选地其中C1是
Figure BDA0003468245190000906
其中所述双环环系统包含两个氮原子以及两个6元环或一个6元环和一个5元环，
优选地其中所述双环系统选自
Figure BDA0003468245190000907
Figure BDA0003468245190000908
Figure BDA0003468245190000911
其中所述双环系统任选地被-OCH3或-CN取代，
任选地其中所述双环系统是
Figure BDA0003468245190000912
其中C2选自-H、-OCH3和-CN，最优选地其中C2是-H，
其中L选自-O-和-S-，优选地其中L是-O-。
在相关实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中C是
Figure BDA0003468245190000913
其中C1和C2如上所定义。更优选地，L是O。
在一种可选情况下提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XI)表示，
Figure BDA0003468245190000914
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000915
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000916
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000917
其中A1任选被氟代，优选地其中A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000918
更优选地其中A1是叔丁基，
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000921
Figure BDA0003468245190000922
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、C(O)NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素取代，优选地其中A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000923
Figure BDA0003468245190000924
更优选地其中A2是苯基；
其中B1选自-H、-F、-SCH3、-SCH2CH3、异丙基、-CF3，优选地其中B1选自-F、-CF3和-SCH3，最优选地其中B1选自-F和-SCH3；
其中C是包含吡啶环的单环环系统，其中所述吡啶环任选地被取代，
优选地其中所述单环系统选自
Figure BDA0003468245190000925
更优选地其中所述单环系统是
Figure BDA0003468245190000926
其中C1选自-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000927
Figure BDA0003468245190000931
更优选地其中C1选自
Figure BDA0003468245190000932
最优选地其中C1是
Figure BDA0003468245190000933
其中L选自-O-和-S-，优选地其中L是-O-。
在特定实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XII)表示，
Figure BDA0003468245190000934
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000935
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000936
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000937
其中A1任选被氟代，优选地其中A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000938
更优选地其中A1是叔丁基，
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000939
Figure BDA0003468245190000941
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、C(O)-NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素取代，优选地其中A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000942
Figure BDA0003468245190000943
更优选地其中A2是苯基。
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XIII)表示，
Figure BDA0003468245190000944
其中C是包含吡啶环的单环环系统，其中所述吡啶环任选地被取代，
优选地其中所述单环系统选自
Figure BDA0003468245190000945
更优选地其中所述单环系统是
Figure BDA0003468245190000946
其中C1选自
1)-H、-NH2、
Figure BDA0003468245190000951
Figure BDA0003468245190000952
更优选地其中C1选自
Figure BDA0003468245190000953
最优选地其中C1是
Figure BDA0003468245190000954
或者
2)C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；优选地选自
Figure BDA0003468245190000955
-NH-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)-OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH，优选为
Figure BDA0003468245190000956
在本公开的一种情况下提供了一种化合物或其可药用盐，其用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XI)表示，
Figure BDA0003468245190000957
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000961
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000962
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000963
其中A1任选被氟代，优选地其中A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000964
更优选地其中A1是叔丁基，
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000965
Figure BDA0003468245190000966
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、C(O)-NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素取代，优选地其中A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000967
Figure BDA0003468245190000968
更优选地其中A2是苯基；
其中B1选自-H、-F、-SCH3、-SCH2CH3、异丙基、-CF3；优选地其中B1选自-F、-CF3和-SCH3，最优选地其中B1选自-F和-SCH3；
其中C是双环环系统，包含两个氮原子以及两个6元环或一个6元环和一个5元环，
优选地其中所述双环系统选自
Figure BDA0003468245190000969
Figure BDA0003468245190000971
其中所述双环系统任选地被-OCH3或-CN取代，
任选地所述双环系统是
Figure BDA0003468245190000972
其中C2选自-H、-OCH3和-CN，最优选地其中C2是-H，
其中L选自-O-和-S-，优选地其中L是-O-。
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XV)表示，
Figure BDA0003468245190000973
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190000974
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190000975
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190000976
其中A1任选被氟代，优选地A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190000977
Figure BDA0003468245190000978
优选地A1是异丁基或叔丁基，更优选地A1是叔丁基，
其中A2选自H、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190000981
Figure BDA0003468245190000982
其中A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、C(O)NRABCRABC、-ORABC、-SRABC、-NRABCRABC、-NRABCC(O)-RABC、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C13杂芳基和C4-C23烷基杂芳基的取代基取代，其中RABC独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被卤素取代，优选地A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure BDA0003468245190000983
Figure BDA0003468245190000984
更优选地A2是苯基、
Figure BDA0003468245190000985
更优选为苯基。
在式(XV)的化合物的特定情况下，A1是异丁基或叔丁基，优选地A1是叔丁基，并且
A2是苯基、
Figure BDA0003468245190000986
优选为
Figure BDA0003468245190000987
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XI)表示，
Figure BDA0003468245190000991
其中C是双环环系统，其包含两个氮原子以及两个6元环或一个6元环和一个5元环，
1)C选自
Figure BDA0003468245190000992
Figure BDA0003468245190000993
其中所述双环系统任选地被-OCH3或-CN取代，
任选地所述双环系统是
Figure BDA0003468245190000994
其中C2选自-H、-OCH3和-CN，最优选地其中C2是-H；
或者
2)C选自
Figure BDA0003468245190000995
Figure BDA0003468245190000996
优选地选自
Figure BDA0003468245190001001
Figure BDA0003468245190001002
在优选实施方式中提供了一种化合物或其可药用盐，其特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由结构(XV)表示，
Figure BDA0003468245190001003
其中A是包含5元或6元杂芳环的环系统，其中所述环系统不包含超过30个碳原子；
其中B1选自-H、-F、-SCH3、-SCH2CH3、异丙基、-CF3，优选地B1选自-F和-SCH3，最优选地B1是-F。
在式(XV)的化合物的特定情况下，
1)
A是选自
Figure BDA0003468245190001004
Figure BDA0003468245190001005
Figure BDA0003468245190001006
的环，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190001011
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190001012
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190001013
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure BDA0003468245190001014
Figure BDA0003468245190001015
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代、其中R是C1-C3烷基，
或者
2)
B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，
或者
3)
A是
Figure BDA0003468245190001016
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190001017
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190001018
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190001019
其中A1任选被氟代，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的苯基，所述C1-C3烷氧基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基；被2或3个C1-C3烷基取代的苯基或吡啶基；和被选自-Cl、-F、-CN、C1-C10烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述C1-C10烷氧基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基；
或者
4)
A是
Figure BDA0003468245190001021
并且
A1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、
Figure BDA0003468245190001022
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190001023
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190001024
其中A1任选被氟代，
A2是
Figure BDA0003468245190001025
在式(XV)的化合物的更具体的特定情况下，
1)
A是选自
Figure BDA0003468245190001026
Figure BDA0003468245190001027
的环，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure BDA0003468245190001028
A2是-H，
或者
2)
B1选自-CF3和-OCF3，
或者
3)
A是
Figure BDA0003468245190001031
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure BDA0003468245190001032
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190001033
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190001034
其中A1任选被氟代；优选为叔丁基；
并且A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基；和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基；优选地A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基；和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基；更优选地A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基；被甲基取代的吡啶基；和被两个甲基取代的苯基；
或者
4)
A是
Figure BDA0003468245190001035
并且
A1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、
Figure BDA0003468245190001036
C3-C7杂环烷基、
Figure BDA0003468245190001037
苯基、苯甲基和
Figure BDA0003468245190001038
其中A1任选被氟代，优选为叔丁基；
A2是
Figure BDA0003468245190001041
本发明还涉及由下面表1中所定义的结构表示的化合物或其可药用盐。本发明还涉及由下面表1中所定义的结构表示的化合物或其可药用盐或包含这种化合物的药物或兽药组合物，其用作药物，优选地用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症。
本发明还涉及由下面表1中所定义的结构表示的化合物或其可药用盐的用途，其用于制造药物，特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症。
本发明还涉及一种在需要的受试者中治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的由下面表1中所定义的结构表示的化合物或其可药用盐，从而治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症。
表1
Figure BDA0003468245190001042
Figure BDA0003468245190001051
Figure BDA0003468245190001061
Figure BDA0003468245190001071
Figure BDA0003468245190001081
Figure BDA0003468245190001091
Figure BDA0003468245190001101
Figure BDA0003468245190001111
Figure BDA0003468245190001121
Figure BDA0003468245190001131
Figure BDA0003468245190001141
Figure BDA0003468245190001151
Figure BDA0003468245190001161
Figure BDA0003468245190001171
在特定情况下，本发明还涉及由选自下述名单的结构表示的化合物或其可药用盐。本发明还涉及由选自下述名单的结构表示的化合物或其可药用盐或包含这种化合物的药物或兽药组合物，其用作药物，优选地用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症：
(g)，(l)，(n)，(s)，(v)，(ab)，(ai)，(aj)，(am)，(an)，(aq)，(as)，(aw)，(az)，(ba)，(bb)，(bd)，(be)，(bi)，(bl)，(bm)，(bo)，(bp)，(bq)，(bt)，(bw)，(bx)，(by)，(bz)，(cb)，(cc)，(cd)，(ce)，(cf)，(ck)，(cl)，(cm)，(cp)，(cq)，(cr)，(ct)，(cu)，(cv)，(cx)，(cy)，(cz)，(da)，(db)，(dc)，(dd)，(de)，(df)，(dg)，(dh)，(di)，(dj)，(dn)和(do)
优选为
(n)，(v)，(am)，(an)，(as)，(az)，(ba)，(bb)，(bd)，(be)，(bi)，(bm)，(bo)，(bp)，(bq)，(bw)，(by)，(bz)，(cb)，(cc)，(cd)，(ce)，(cl)，(cr)，(ct)，(cu)，(cv)，(da)，(db)，(dc)，(dd)，(de)，(df)，(dg)，(dh)，(di)，(dj)和(do)。
本发明还涉及由选自下述名单的结构表示的化合物或其可药用盐的用途，其用于制造药物，特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症：
(g)，(l)，(n)，(s)，(v)，(ab)，(ai)，(aj)，(am)，(an)，(aq)，(as)，(aw)，(az)，(ba)，(bb)，(bd)，(be)，(bi)，(bl)，(bm)，(bo)，(bp)，(bq)，(bt)，(bw)，(bx)，(by)，(bz)，(cb)，(cc)，(cd)，(ce)，(cf)，(ck)，(cl)，(cm)，(cp)，(cq)，(cr)，(ct)，(cu)，(cv)，(cx)，(cy)，(cz)，(da)，(db)，(dc)，(dd)，(de)，(df)，(dg)，(dh)，(di)，(dj)，(dn)和(do)
优选为
(n)，(v)，(am)，(an)，(as)，(az)，(ba)，(bb)，(bd)，(be)，(bi)，(bm)，(bo)，(bp)，(bq)，(bw)，(by)，(bz)，(cb)，(cc)，(cd)，(ce)，(cl)，(cr)，(ct)，(cu)，(cv)，(da)，(db)，(dc)，(dd)，(de)，(df)，(dg)，(dh)，(di)，(dj)和(do)。
本发明还涉及一种在需要的受试者中治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的由选自下述名单的结构表示的化合物或其可药用盐，由此治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症：
(g)，(l)，(n)，(s)，(v)，(ab)，(ai)，(aj)，(am)，(an)，(aq)，(as)，(aw)，(az)，(ba)，(bb)，(bd)，(be)，(bi)，(bl)，(bm)，(bo)，(bp)，(bq)，(bt)，(bw)，(bx)，(by)，(bz)，(cb)，(cc)，(cd)，(ce)，(cf)，(ck)，(cl)，(cm)，(cp)，(cq)，(cr)，(ct)，(cu)，(cv)，(cx)，(cy)，(cz)，(da)，(db)，(dc)，(dd)，(de)，(df)，(dg)，(dh)，(di)，(dj)，(dn)和(do)
优选为
(n)，(v)，(am)，(an)，(as)，(az)，(ba)，(bb)，(bd)，(be)，(bi)，(bm)，(bo)，(bp)，(bq)，(bw)，(by)，(bz)，(cb)，(cc)，(cd)，(ce)，(cl)，(cr)，(ct)，(cu)，(cv)，(da)，(db)，(dc)，(dd)，(de)，(df)，(dg)，(dh)，(di)，(dj)和(do)。
在特定情况下，本发明还涉及
-一种化合物或其可药用盐或包含这种化合物的药物或兽药组合物和它们作为药物的用途，优选地用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症
-由选自下述名单之一的结构表示的化合物或其可药用盐的用途，其用于制造药物，特别是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症；或
-一种在需要的受试者中治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给药有效活性量的由选自下述名单之一的结构表示的化合物或其可药用盐，由此治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，
其中所述化合物在下述名单之一中选择：
1)
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(乙硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,3-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,5-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
5-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基烟酰胺；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲盐酸盐；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；和
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
2)
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
3)
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；和
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
4)
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(乙硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,3-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,5-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
5)
1-(3-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
6)
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
7)
5-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基烟酰胺；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲盐酸盐；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；和
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
8)
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；和
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
在特定情况下提供了一种化合物或其可药用盐，其优选地用作药物，更优选地用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物由选自(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(ai)，优选地选自(ab)、(ae)和(ai)，更优选地选自(ab)或(ai)的结构表示。
所述“药用盐”包括无机酸盐以及有机酸盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、延胡索酸、马来酸、甲磺酸等。药用无机或有机酸加成盐的其他实例包括在J.Pharm.Sci.1977,66,2和《制药用盐手册：性质、选择和使用》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use，P.HeinrichStahl和Camille G.主编，Wermuth 2002)中列出的药用盐。在优选实施方式中，所述盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。所述“药用盐”还包括无机碱盐和有机碱盐。适合的无机碱盐的代表性实例包括钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，或铵盐。适合的与有机碱的盐的代表性实例包括例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟基乙基)胺的盐。在优选实施方式中，所述盐选自钠盐和钾盐。当在本文中使用时，术语“治疗”是指旨在改善患者的健康状态例如治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的任何行动。在某些实施方式中，该术语是指所述疾病或与其相关的症状的改善或根治。在其他实施方式中，该术语是指通过向患者疾病的受试者给药一种或多种治疗剂而将这种疾病的蔓延或恶化降至最低。
当在本文中使用时，术语“受试者”、“个体”或“患者”可以互换，并且是指动物，优选是指哺乳动物，甚至更优选是指人类，包括成人和儿童。然而，术语“受试者”也可以是指非人类动物，特别是哺乳动物例如狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊和非人类灵长动物等。
术语“数量”、“量”和“剂量”在本文中可互换使用，并且可以是指分子的绝对定量。
当在本文中使用时，术语“有效成分”、“活性成分”和“活性药物成分”是等同的，并且是指药物组合物的具有治疗效果的组分。
当在本文中使用时，术语“治疗效果”是指由根据本发明的活性成分或药物组合物引起的，能够阻止或延迟疾病或障碍的出现或发展或治愈或减弱疾病或障碍的效应的效果。
当在本文中使用时，术语“有效量”是指活性成分或药物组合物的预防、消除或减轻疾病的有害效应的量。显然，待给药的量可以由本领域技术人员根据待治疗的受试者、疾病的本质等进行修改。具体来说，给药的剂量和方案可以随着待治疗疾病的本质、阶段和严重程度，待治疗的受试者的体重、年龄和总体健康，以及医生的判断而变。
当在本文中使用时，术语“可药用赋形剂或载体”是指药物组合物中存在的除了活性成分之外的任何成分。它的添加可能旨在为最终产品提供特定稠度或其他物理或味觉特性。赋形剂或可药用载体必须与活性成分没有任何相互作用、特别是化学相互作用。
所述药物或兽药组合物包含本发明的化合物和任选的可药用赋形剂或载体。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物可以通过任何常规给药途径给药。具体来说，本发明的化合物或药物组合物可以通过局部、肠内、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、动脉内、肌肉内或皮下给药等来给药。
优选地，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物通过肠内或肠胃外给药途径给药。当肠胃外给药时，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物优选地通过静脉内给药途径给药。当肠内给药时，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物优选地通过口服给药途径给药。
包含所述分子的药物组合物按照本领域技术人员已知的《标准制药实践》(Lippincott Williams&Wilkins,2000)和《制药技术百科全书》(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan主编，1988-1999，MarcelDekker,New York)来配制。
对于口服给药来说，所述组合物可以被配制成常规口服剂型例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂和液体制剂例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。可以使用无毒性固体载体或稀释剂，其包括例如制药级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、聚山梨酯(例如20、40、65、80、100、120)等。对于压制片剂来说，粘合剂也是必需的，其是为粉状材料提供内聚特性的试剂。例如，淀粉、明胶、糖类例如乳糖或右旋糖和天然或合成树胶，可以用作粘合剂。在片剂中崩解剂也是必需的，以便于片剂的破裂。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。此外，在片剂中也包括润滑剂和助流剂，以防止片剂材料在制造过程中粘附到表面并改进粉末材料在制造期间的流动特性。胶体二氧化硅最常用作助流剂，并且诸如滑石或硬脂酸的化合物最常用作润滑剂。可以添加去污剂例如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
对于透皮给药来说，可以将所述组合物配制成软膏、霜剂或凝胶形式，并且可以使用适合的渗透剂或去污剂来促进渗透，例如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
对于透黏膜给药来说，可以使用鼻喷剂、直肠或阴道栓剂。活性化合物可以通过本领域中已知的方法并入到任何已知的栓剂基料中。此类基料的实例包括可可脂、聚乙二醇(碳蜡)、聚乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯，以及它们与修改熔点或溶解率的其他相容材料的混合物。
根据本发明的药物组合物可以被配制成在给药后基本上立刻或在给药后的任何预定时间或时间段释放出活性药物。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的待给药的量必须通过本领域普通技术人员公知的标准程序来确定。为了确定适合的剂量，必须将患者的生理数据(例如年龄、尺寸和体重)和给药途径考虑在内，以便将治疗有效的量给药到所述患者。
在优选实施方式中，对于根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的每次给药来说，化合物总剂量在0.00001g至1g之间。
根据本发明的化合物是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的化合物。
肌细胞是存在于肌肉组织中的一种细胞类型。任选地，肌细胞可以是横纹肌细胞。优选地，肌细胞是骨骼肌细胞。在肌肉发生期间，肌细胞从包括Pax7阳性细胞在内的肌肉祖细胞形成。与肌细胞相关的疾病或病症包括肌病包括先天性肌病和获得性肌病、骨骼肌减少症和恶病质。先天性肌病的实例是(肌)营养不良症例如杜氏肌营养不良(DMD)、贝氏肌营养不良(BMD)、先天性肌营养不良症、肌强直性肌营养不良症、肢带型肌营养不良症、面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)和LAMA2和SEPN1肌病，以及非营养不良性先天性肌病例如线状体肌病、脊髓性肌萎缩症、SMARD1、多核/微核肌病和中央核肌病。获得性肌病的实例包括由药物、酒精和毒剂引起的肌病、皮肌炎和多肌炎。
优选地，与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症不是面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)。
卫星细胞，也被称为肌肉干细胞，是存在于肌肉组织中的小的多能细胞，是骨骼肌细胞的前体细胞。尽管这些细胞在正常生理条件下是静息的，但它们对创伤做出响应而被激活，从而在肌肉修复和再生中发挥重要作用。因此，与卫星细胞相关的疾病或障碍通常是其中肌细胞不能修复和/或再生的疾病或病症。任选地，与卫星细胞相关的疾病或病症包括衰老。能够在肌肉修复和再生中发挥作用的卫星细胞的重要标志物是Pax3和Pax7，优选为Pax7。优选地，Pax7的存在使用来自于发育研究杂交瘤库(Developmental StudiesHybridoma Bank)(DSHB)的抗Pax7抗体，通过免疫染色来检测。
在与肌细胞相关的疾病或病症中，所述肌细胞与来自于健康个体的相应肌细胞相比可能具有降低的功能性、完整性和/或存活率(即所述肌细胞具有增加的退化)。在这种情况下，功能性是指肌细胞的收缩能力等参数。优选地，在包含所述肌细胞的肌肉组织中的卫星细胞与健康个体中的相应卫星细胞相比具有降低的肌肉修复和再生能力。
在与卫星细胞相关的疾病或病症中，所述卫星细胞与健康个体中的相应卫星细胞相比具有降低的肌肉修复和再生能力。优选地，在包含所述卫星细胞的肌肉组织中包含的肌细胞与来自于健康个体的相应肌细胞相比具有降低的功能性、完整性和/或存活率(即所述肌细胞具有增加的退化)。在这种情况下，功能性是指肌细胞的收缩能力等参数。
根据本发明的化合物是用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的化合物。因此，根据本发明的化合物向患者的给药伴有来自于所述患者的所述肌细胞或在包含所述卫星细胞的肌肉组织中包含的肌细胞的一种或多种特征的缓解，优选地伴有肌纤维功能性、完整性和/或存活率的改善。此外，相对于给药前的数量，所述化合物的给药可以增加卫星细胞的数量或在包含所述肌细胞的肌肉组织中包含的卫星细胞的数量，并且优选地还提高所述卫星细胞或在包含所述肌细胞的肌肉组织中包含的卫星细胞在肌肉修复和再生方面的能力。卫星细胞的数目优选地通过测量Pax7阳性细胞的数目来确定。相对于在给药化合物之前的测定中的卫星细胞数目，所述卫星细胞数目的增加优选为至少5％，更优选地10％，甚至更优选地20％，最优选地30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％或50％。在优选实施方式中，卫星细胞数目的增加在体外评估，更优选地在如实验部分中所进行的测定法中，在实施例78和79的肌管测定法中体外评估。相对于在给药化合物之前的测定中的卫星细胞数目，所述体外卫星细胞数目的增加优选为至少5％，更优选为10％，甚至更优选为20％，最优选为30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％或50％。
因此，在优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其中所述化合物能够诱导肌管的产生，和/或相对于在给药所述化合物之前包含所述肌细胞和/或所述卫星细胞的肌肉组织中的Pax7阳性细胞数量提高所述肌肉组织中的Pax7阳性细胞数量。优选地，所述Pax7阳性细胞数量的提高是至少5％，更优选地所述Pax7阳性细胞数量的提高是10％，甚至更优选地所述Pax7阳性细胞数量的提高是至少20％，最优选地所述Pax7阳性细胞数量的提高是至少30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％或50％。
来自于患者的肌细胞的一种或多种特征的缓解可以通过对来自于患者的生肌细胞或肌细胞进行各种不同测定来评估。从对来自于患者的生肌细胞或肌细胞进行的测定获得的下述测试结果与来自于所述患者的肌细胞的改进的特征相关：肌细胞中细胞溶质钙浓度降低，胶原蛋白合成减少，形态改变，脂质生物合成改变，氧化应激减少，和/或肌纤维功能、完整性和/或存活性改善。这些参数通常使用肌肉活检样品的横截面或患者肌细胞的原代培养物的免疫荧光和/或组织化学分析来评估。
肌纤维功能、完整性和/或存活性的改善可以使用下述测定中的至少一者来评估：血液中肌酸激酶的可检测的降低，怀疑为营养不良的肌肉的活检横截面中肌纤维坏死的可检测的减少，怀疑为营养不良的肌肉中纤维化的可检测的减少，怀疑为营养不良的肌肉中脂肪积累的可检测的减少，和/或怀疑为营养不良的肌肉的活检横截面中肌纤维直径均匀性的可检测的提高。这些测定中的每一种对于专业技术人员来说都是已知的。
肌酸激酶可以如Hodgetts等(2006)中所述在血液中检测。肌酸激酶的可检测的降低可能意味着与给药根据本发明的化合物之前血液中的肌酸激酶浓度相比降低5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。
肌纤维坏死的可检测的减少优选地在肌肉活检中评估，更优选地如Hodgetts等(2006)中所述使用活检样品横截面来评估。坏死的可检测的减少可以是使用活检样品横截面在其中鉴定到坏死的区域减少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。所述减少通过与给药根据本发明的化合物之前所评估的坏死进行比较来计算。
肌纤维直径均匀性的可检测的提高优选地在肌肉活检组织横截面中，更优选地如Hodgetts等(2006)中所述来评估。所述提高通过与给药根据本发明的化合物之前肌纤维直径的均匀性进行比较来计算。
用于评估化合物用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的功效的体外测定法描述在实施例78中。在本文中，评估了在向肌管测定工作流程添加化合物后肌管和卫星细胞的生成。所述肌管测定工作流程源自于野生型或DMD人类诱导多能干细胞(WT hiPSC或DMD hiPSC)。在添加所述化合物之前，测定体系包含卫星样细胞，但没有显著量的肌管。
所述化合物用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的功效，与添加所述化合物后所述测定中肌管的产生(即测定中被肌管占据的面积的增加)和/或卫星细胞的产生(即卫星细胞数量的增加)正相关。由添加所述化合物引起的肌管的产生被表示为EC50值(即与肌管的半最大产生相对应的所述化合物的浓度)和MA(归一化的肌管面积)值(即在所述测定中被产生的肌管占据的归一化的面积)。所述EC50值在拟合10点剂量响应4参数逻辑回归曲线(范围从1.5nM至30μM)后使用GraphPad Prism软件来确定。由于在肌肉发生过程中肌细胞从肌管形成，因此所述测定法中肌管的产生是所述化合物在体内诱导有功能的肌细胞形成的能力的良好指示物。卫星细胞的数量被计算为Pax7阳性细胞相对于测定中的细胞总数的百分率，如图3中所示。Pax7的百分率是所述化合物在体内诱导能够在肌肉修复和再生中发挥作用的卫星细胞形成的能力的良好指示物。
在实施例2中，显示了所有测试的根据本发明的化合物适合用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症。
根据本发明的化合物用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的功效优选地通过上文和实施例2中描述的肌管测定工作流程来评估。
在优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症，其中所述化合物能够在包含所述肌细胞和/或所述卫星细胞的肌肉组织中诱导肌管和/或Pax7阳性细胞的产生，其优选地通过上文和实施例2中描述的肌管测定工作流程来评估。在甚至更优选实施方式中，所述疾病或病症不是面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)。
在优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防选自骨骼肌减少症、恶病质、杜氏肌营养不良和贝氏肌营养不良的疾病或病症，优选地其中所述化合物能够在肌肉组织中诱导肌管和Pax7阳性细胞的产生，其优选地通过上文和实施例2中描述的肌管测定工作流程来评估。
在优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防选自杜氏肌营养不良和贝氏肌营养不良的疾病或病症，优选地其中所述化合物能够在肌肉组织中诱导肌管和Pax7阳性细胞的产生，其优选地通过上文和实施例2中描述的肌管测定工作流程来评估。
在优选实施方式中提供了一种根据本发明的化合物，其用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防选自骨骼肌减少症和恶病质的疾病或病症，优选地其中所述化合物能够在肌肉组织中诱导肌管和Pax7阳性细胞的产生，其优选地通过上文和实施例2中描述的肌管测定工作流程来评估。
杜氏肌营养不良是一种由肌营养不良蛋白基因中的突变引起的重型肌营养不良症，所述突变产生具有降低的生物功能的肌细胞，导致渐进性肌无力。贝氏肌营养不良是一种类似的障碍，尽管症状严重性较低。骨骼肌减少症是由衰老造成的骨骼肌量的减少。恶病质在本申请的情形中是与慢性疾病例如癌症、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或慢性阻塞性肺病(COPD)相关的骨骼肌量的减少。
杜氏肌营养不良和贝氏肌营养不良是与肌细胞和卫星细胞相关的疾病。不受这种理论限制，在DMD或BMD患者的肌肉组织中包含的卫星细胞由于在所述卫星细胞中缺少有功能的肌营养不良蛋白而不能经历不对称分裂，并因此不能在所述肌肉的再生和/或修复中发挥作用(Chang等，2016,Trends Mol Med.,22(6):479–496)。在未患有DMD或BMD的个体中，所述卫星细胞能够经历不对称分裂，最终产生新的卫星细胞和肌管(Chang等，2016,Trends Mol Med.,22(6):479–496)。此外或可选地，不受这种理论限制，相对于未患有DMD或BMD的个体的肌肉组织，DMD或BMD患者的肌肉组织中卫星细胞的数量显著减少。
使用根据本发明的化合物在个体中缓解杜氏肌营养不良和/或贝氏肌营养不良的一种或多种症状，可以通过下述测定中的任一者来评估：行走时间的延长，肌肉强度的改善，举重能力的改善，从地板上起身时间的改善，6分钟行走测试(6MWT)的改善，爬4级楼梯所需时间的改善，腿部功能等级的提高，肺功能的改善，心功能的改善，生活质量的改善。这些测定中的每一种对于专业技术人员来说是已知的。作为实例，Manzur等人(2008)的出版物对这些测定中的每一种给出了广泛的解释。对于这些测定中的每一种来说，一旦发现测定中测量的参数的可检测的改善或延长，优选地意味着使用根据本发明的化合物在个体中已缓解了杜氏和/或贝氏肌营养不良的一种或多种症状。可检测的改善或延长优选为统计显著的改善或延长，正如在Hodgetts等(2006)中所描述的。或者，可以通过测量肌纤维功能、完整性和/或存活率的改善，来度量杜氏和/或贝氏肌营养不良的一种或多种症状的缓解。在优选方法中，DMD和/或BMD的一种或多种症状得到缓解，和/或来自于DMD和/或BMD的一个或多个肌细胞的一种或多种特征得以改善。此类症状或特征可以在细胞、组织水平上或在患者自身上进行评估。
使用根据本发明的化合物在个体中缓解骨骼肌减少症和/或恶病质的一种或多种症状，可以通过下述测定中的任一者来评估：行走时间的延长，肌肉强度的改善，举重能力的改善，从地板上起身时间的改善，10米行走时间的改善，爬4级楼梯所需时间的改善，腿部功能等级的提高，生活质量的改善。对于这些测定中的每一种来说，一旦发现测定中测量的参数的可检测的改善或延长，将优选地意味着使用根据本发明的化合物在个体中已缓解了骨骼肌减少症和/或恶病质的一种或多种症状。或者，可以通过测量肌纤维功能、完整性和/或存活率的改善，来度量骨骼肌减少症和/或恶病质的一种或多种症状的缓解。在优选方法中，骨骼肌减少症和/或恶病质的一种或多种症状得到缓解，和/或来自于骨骼肌减少症的一个或多个肌细胞的一种或多种特征得以改善。此类症状或特征可以在细胞、组织水平上或在患者自身上进行评估。
实施例
提供下面的实施例仅仅是出于说明的目的，并且不打算以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：化合物的合成
通用合成方案
试剂和起始原料是可商购的，和/或可以由本领域普通技术人员使用公知的技术容易地合成。除非另有指明，否则所有商购的起始原料不需进一步纯化直接使用。
在实施例中和整个本说明书中使用了下述缩略语：g(克)，mg(毫克)，L(升)，mL(毫升)，μL(微升)，M(摩尔)，％(百分率)，MHz(兆赫兹)，mmol(毫摩尔)，min(分钟)，AcOEt或EtOAc或EA(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，％(百分数)，DCM(二氯甲烷)，DMSO(二甲基亚砜)，NEt3或TEA(三乙胺)，TBDMS-Cl(叔丁基二甲基甲硅烷基氯)，DMF(二甲基甲酰胺)，EtOH(乙醇)，Pd/C(碳载钯)，H2(氢气)，NaN3(叠氮化钠)，DIPEA(二异丙基乙基胺)，NaH(氢化钠)，Na2CO3(碳酸钠)，NaHCO3(碳酸氢钠)，MeONa(甲醇钠)，CBr4(四溴化碳)，PPh3(三苯基膦)，CO2(二氧化碳)，DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，TFA(三氟乙酸)，MeCN或CH3CN(乙腈)，K2CO3(碳酸钾)，NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)，CHCl3(氯仿)，CuI(碘化亚铜)，t-BuOK(叔丁醇钾)，Cs2CO3(碳酸铯)，CuCN(氰化铜)，i-AmONO(亚硝酸异戊酯)，SnCl2.2H2O(二水合氯化亚锡)，Ac2O(乙酸酐)，N2H4.H2O(一水合肼)，PE(石油醚)，NEt3.3HF(三乙胺三氟化物)，p-TSA(对甲苯磺酸)，NH3(氨)，Me2CO(丙酮)，SOCl2(氯化亚砜)，DCE(二氯乙烷)，DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶)，(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)，℃(摄氏度)，MeOH(甲醇)，Hz(赫兹)，LCMS(液相色谱质谱)，MS(质谱)，ES(电喷雾)，HPLC(高压液相色谱)，NMR(核磁共振)，1H(质子)，MgSO4(硫酸镁)，R.T.(室温)，KOH(氢氧化钾)，NaOH(氢氧化钠)，h(小时)，HCl(盐酸)，THF(四氢呋喃)，N2(氮气)，eq(当量)，mm(毫米)，s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，m(多峰)，q(五峰)，bs(宽单峰)，dd(双重双峰)，dt(双重三峰)，td(三重双峰)，dq(双重五峰)。
NMR谱在400MHz Bruker DPX上记录并使用Bruker XWinNMR软件处理。所有商业获得的试剂均不需进一步纯化直接使用。
所有对盐水的指称是指饱和NaCl水溶液。除非另有指明，否则所有温度均以℃为单位表示。除非另有注明，否则所有反应都不是在惰性气氛下在室温进行的。
根据本发明的化合物的合成
由结构(I)表示的化合物可以通过部分由下述合成路线阐述的有机合成领域中已知的方法来制备。在下文描述的所有路线中，充分理解在必要时根据通用化学原理对敏感或反应性基团使用保护基团。保护基团按照有机合成的标准方法操作(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley et Sons)。这些基团在化合物合成的方便的阶段时使用对本领域技术人员来说显而易见的方法去除。方法的选择以及反应条件和它们的执行顺序应该与结构(I)的化合物的制备相一致。
结构(I)的化合物可能表示为对映异构体的混合物，其可以被拆分成单独的纯的R-或S-对映异构体。例如，如果需要结构(I)的化合物的特定对映异构体，它可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，在后者中将得到的非对映异构体混合物分离并切掉辅助基团，以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基时，这种拆分可以通过所述结构(I)的化合物与光学活性酸的盐从各种不同溶剂的分步结晶或通过文献中已知的其他方法例如手性柱层析方便地进行。
终产物、中间体或起始原料的拆分可以通过本领域中已知的任何适合方法来进行，正如由E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander(1984)《有机化合物的立体化学》(Stereochemistry of Organic Compounds)，Wiley-Interscience所描述的。
从下述反应产生的所有产物可以使用标准技术例如萃取、层析、结晶、蒸馏等进行分离和纯化。
制备本发明的实施例的通用路径示出在下述路线和实施例中。
除非另有指明，否则所述合成路线中的所有取代基均如前所定义。
结构(I)的化合物可以通过在下述方法中公开的通用合成路径来制备。
其中A、B、L和-C如上所述的结构(I)的化合物可以按照反应路线1来制备。将胺1.1与双光气或三光气反应，以得到相应的异氰酸酯1.2(Liu,Dazhi等，Bioorganic&MedicinalChemistry,2013,21(11),2960-2967；Snorri Th.Sigurdsson等，J.Org.Chem.,1996,61,3883-3884)。然后可以将1.2与多芳基或杂芳基胺1.3反应，通过在DMF或二噁烷中的反应(WO2009034308)产生最终化合物1.4。
反应路线1
Figure BDA0003468245190001421
可以从可商购的胺1.1开始，使用与反应路线1中描述的相似的程序。按照在Pavia,Michael等，Journal of Medicinal Chemistry,1990,33(2),854-861中描述的程序，在三乙胺三氢氟酸盐存在下将1.5去保护后得到1.6(WO2001029025)。然后在氯代吡啶存在下苯酚1.6可以给出化合物1.7，其随后被还原成化合物1.8(Menard,Delphine等，Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(13),3881-3891)。在草酰乙酸乙酯存在下化合物(Zambon,Alfonso等，Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(15),5639-5655)给出最终衍生物1.9，并且在三光气存在下给出最终衍生物1.15(Menard,Delphine等，Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(13),3881-3891)。
反应路线2
Figure BDA0003468245190001431
或者，可以首先将芳基或杂芳基胺1.3通过与双光气或三光气反应转化成异氰酸酯1.10(Kurita,Keissuke等，Journal of Organic Chemistry,1976,41(11),2070-2071；Baraldi,Pier Giovanni等，Journal of Medicinal Chemistry,2001,44(17),2735-2742或Liu,Dazhi等，Bioorganic&Medicinal Chemistry,2013,21(11),2960-2967)。然后将相应的异氰酸酯1.10与胺1.1反应(Pavia,Michael等，Journal of Medicinal Chemistry,1990,33(2),854-861)以得到结构(I)的化合物1.4(反应路线3)。
反应路线3
Figure BDA0003468245190001432
产生结构(I)的化合物的另一种方法可以用反应路线4表示，其中按照Hron,Rebecca J.等，Bioorganic&Medicinal Chemistry,2016,24(23),6183-6193中描述的程序或Kono,Mitsunori等，Bioorganic&Medicinal Chemistry,2013,21(1),28-41中描述的程序从胺1.1形成氨基甲酸酯1.11。为了实现这个程序，将中间体1.11与芳基或杂芳基胺1.3反应，得到最终化合物1.4(WO2018132372)。
反应路线4
Figure BDA0003468245190001441
产生结构(I)的化合物的另一种方法描述在反应路线4中，特别是对于那些特别指明形成酰基叠氮化物的结构(I)的化合物来说。对于这种特定合成来说，反应始于羧酸1.12，将其在草酰氯存在下转化成氨基甲酰氯1.13(Zhou,Yuan等，Bioorganic&MedicinalChemistry,2018,26(1),84-95)。在叠氮化钠存在下，中间体1.13给出酰基叠氮化物1.14(Sagandira,Cloudius R.和Watts,Paul,European Journal of Organic Chemistry,2017,2017(44),6554-6565)，其在DMSO中与芳基或杂芳基胺1.3反应，得到最终化合物1.4(Feng,Peng等，Organic Letters,2014,16(12),3388-3391)。
反应路线5
Figure BDA0003468245190001442
所述试剂和起始原料是可商购的，和/或可以由本领域普通技术人员使用公知的技术容易地合成。除非另有指明，否则所有商业起始原料都不需进一步纯化直接使用。
关键中间体的合成
3的合成：叔丁基(3-氟-4-异氰酸基苯氧基)二甲基甲硅烷
Figure BDA0003468245190001451
步骤1.化合物(2)的合成
向1(10.0g，78.6mmol，1eq)和咪唑(6.42g，93.6mmol，1.2eq)在THF(100mL)中的溶液添加TBDMS-Cl(14.23g，93.6mmol，1.2eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。将形成的沉淀物过滤，在减压下蒸发掉溶剂，将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM)。化合物2的得率：95％，18g。
步骤2.化合物(3)的合成：叔丁基(3-氟-4-异氰酸基苯氧基)二甲基甲硅烷
在-20℃下向化合物2(4.7g，19.5mmol，1eq)和Et3N(8.4mL，58.5mmol，3eq)在DCM(50mL)中的溶液分次添加三光气(5.77g，19.5mmol，1eq)，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(50mL)，过滤出形成的沉淀物，在减压下蒸发掉溶剂，给出化合物3。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤。化合物3的得率：99％，5.2g。
8的合成：8-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003468245190001452
步骤1.化合物(4)的合成
向化合物1(20.0g，0.15mol)和Et3N(22.0mL，0.15mol)在DCM(200mL)中的溶液分次添加(Boc)2O(34.0g，0.15mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h并蒸发至干。将残留物在硅胶上使用DCM通过快速层析进行纯化，得到化合物4(得率：56％，20g)。
步骤2.化合物(5)的合成
向化合物4(13.0g，0.057mol)在无水DMF(100mL)中的溶液分次添加叔丁醇钾(8.4g，0.075mol)，并在环境温度下搅拌30min。一次性添加作为固体的4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(10.0g，0.057mmol)，然后将反应混合物在85℃加热1小时。将反应混合物冷却，用水(200mL)稀释并过滤出形成的沉淀物，用水、己烷洗涤并干燥，得到化合物5(得率：83％，17.5g)。
步骤3.化合物(6)的合成
向化合物5(17.5g，0.05mol)在EtOH/EtOAc混合物(200mL，2:1)中的溶液添加10％Pd/C(2.0g，～10％重量)。将氢气通过所述反应混合物并在室温搅拌16h。然后通过硅藻土过滤掉催化剂。将滤液在减压下蒸发，得到化合物6(得率：95％，15g)。
步骤4.化合物(7a和7b)的合成
向化合物6(15.0g，0.044mol)在EtOH(200mL)中的溶液添加50％乙醛酸乙酯在甲苯中的溶液(14mL，0.067mol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16h。蒸发掉溶剂。将蒸发后的残留物在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物7a(得率：33％，5.5g)和化合物7b(得率：60％，10.0g)。
化合物(8)的合成：8-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
向化合物7a(5.5g，0.014mol)添加HCl/二噁烷(15mL，0.04mol，3M)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后在减压下蒸发，然后添加二氯甲烷(100mL)和碳酸氢钾饱和水溶液(100mL)。分离有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色固体的化合物8(得率：75％，3g)。
11的合成：叔丁基(4-异氰酸基苯氧基)二甲基甲硅烷
Figure BDA0003468245190001471
步骤1.化合物(10)的合成
向9(8.57g，78.6mmol，1eq)和咪唑(6.42g，93.6mmol，1.2eq)在THF(100mL)中的溶液添加TBDMS-Cl(14.23g，93.6mmol，1.2eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。将形成的沉淀物过滤，在减压下蒸发掉溶剂，将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM)，得到10(得率：97％，17g)。
步骤2.化合物(11)的合成：叔丁基(4-异氰酸基苯氧基)二甲基甲硅烷
在-20℃下向化合物10(4.35g，19.5mmol，1eq)和Et3N(8.4mL，58.5mmol，3eq)在DCM(50mL)中的溶液分次添加三光气(5.77g，19.5mmol，1eq)，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(50mL)，过滤出形成的沉淀物，在减压下蒸发掉溶剂，给出化合物11。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤。化合物11的得率：97％，4.73g。
14的合成：1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003468245190001472
步骤1.化合物(13)的合成
将NaH(1.0g，26.0mmol)在THF(20mL)中的悬液加热回流，然后在10分钟内逐滴添加化合物12(2.0g，17.5mmol)在乙腈(0.g，19.0mmol)中的溶液，并将反应混合物加热回流过夜。在冷却至室温后，将反应在乙醚与水之间分配，将水性层用1N HCl(aq)酸化，将水性层用Et2O(2×50mL)萃取，将合并的有机层在Na2SO4下干燥并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(0→50％)作为洗脱剂，得到化合物13(得率：46％，1g)。
步骤2.化合物(14)的合成：1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-胺
向化合物13(1g，8.1mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加水(5mL)、1N NaOH(aq)(8mL)和苯肼盐酸盐28(1.2g，8.1mmol)，并将混合物在90℃加热过夜。在冷却到室温后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机层在Na2SO4下干燥并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化，使用DCM/乙酸乙酯(0→10％)作为洗脱剂，得到化合物14(得率：18％，0.4g)。
18的合成：3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0003468245190001481
步骤1.化合物(17)的合成
将化合物15(5g，59mmol)、草酸二甲酯(7g，59mmol)和MeONa(3.3g，60mmol)在MeOH(100mL)中混合。在60℃下搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加苯肼盐酸盐28(8.6g，59mmol)。在60℃下搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温。然后在减压下除去溶剂。向残留物添加水(200mL)，并将得到的混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。然后在减压下除去溶剂。将粗产物使用PE/EA作为洗脱剂用柱纯化，给出化合物17(得率：32％，4.6g)。
步骤2.化合物(18)的合成：3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸
将化合物17(4.6g，3.8mmol)溶解在MeOH(50mL)和H2O(15mL)中，然后添加NaOH(4g)。在20℃下搅拌12h后，在减压下除去溶剂。向残留物添加水(100mL)，然后添加浓HCl，直至达到pH＝3。过滤出沉淀物并在减压下干燥，得到化合物18(得率：78％，3.4g)。
21的合成：3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003468245190001491
步骤1.化合物(20)的合成
向化合物19(2.44g，0.021mol)、DIPEA(3.8mL，0.021mol)在DCE(50mL)中的溶液添加苯甲基溴(3.7g，0.021mol)。将反应混合物回流3h。通过过滤除去固体并将溶液蒸发至干，得到化合物20(得率：91％，4g)。
步骤2.化合物(21)的合成
将NaH(0.6g，14.0mmol)在THF(20mL)中的悬液加热回流，然后在10分钟内逐滴添加化合物20(2.0g，9.7mmol)在乙腈(0.5mL，10.0mmol)中的溶液，并将反应混合物加热回流过夜。在冷却至室温后，将反应在乙醚与水之间分配，将水性层用1N HCl(aq)酸化，将水性层用Et2O萃取(2×50mL)，将合并的有机层在Na2SO4下干燥并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化，使用DCM/乙酸乙酯(0→10％)作为洗脱剂，得到化合物21(得率：58％，0.8g)。
步骤3.化合物(22)的合成：3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
向化合物21(0.8g，5.6mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加水(5mL)、1N NaOH(aq)(5.7mL)和苯肼盐酸盐28(0.8g，5.6mmol)，并将混合物在90℃加热过夜。在冷却至室温后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机层在Na2SO4下干燥并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化，使用DCM/乙酸乙酯(0→10％)作为洗脱剂，得到化合物22(得率：52％，0.67g)。
24的合成：1-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
Figure BDA0003468245190001501
化合物(24)的合成：1-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
将适合的3-叔丁基-5-氨基吡唑23(2.0mmol)溶解在二氯甲烷(2.5mL)中。添加三乙胺(2.2mmol)和Ac2O(2.0mmol)，然后添加催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并将混合物在室温搅拌1h。通过快速层析进行的纯化作为棕色油状物的相应的1-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)乙酮24(得率：41％，0.15g)。
26的合成：3-(叔丁基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003468245190001502
(26)的合成：3-(叔丁基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-胺
将肼盐酸盐25(1g，3.9mmol)和4,4-二甲基-3-酮基戊腈(0.49g，3.9mmol)在100mLEtOH中的悬液回流16h。在冷却后将混合物蒸发，然后将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM-MeOH)(得率：30％，0.3g)。
29的合成：(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯基酯H.-G.Lee,M.-J.Kim,S.-E.Park,J.-J.Kim,S.-G.Lee,Y.-J.Yoon,Synlett,2009,2809-2814
Figure BDA0003468245190001511
(29)的合成：(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
将化合物27(0.21g，1.05mmol)和化合物A(0.31g，1.1mmol)在20mL无水THF中的混合物回流过夜。蒸发掉挥发物，并在硅胶上通过柱层析用DCM:EtOAc(9:1)洗脱分离产物29(得率：49％，0.2g)。
34的合成：3-(叔丁基)-5-异氰酸基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑
Figure BDA0003468245190001512
步骤1.化合物(30)的合成
在5℃下向苯肼盐酸盐28(4.0g，27.68mmol)在100mL DCM和Et3N(8.1mL，2.1eqv)中的溶液逐滴添加新戊酰氯(3.5g，1.05eqv)在20mL DCM中的溶液。将混合物在r.t.搅拌5min并蒸发。将残留物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。产物不需纯化直接用于下一步骤中(得率：99.6％，5.3g)。
步骤2.化合物(31)的合成
向化合物30(5.3g，27mmol)在100mL无水CH3CN中的溶液添加CBr4(17.9g，2eqv)和PPh3(14.5g，2eqv)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发掉挥发物，将残留物转移到30mLEt2O中，并另外添加50mL己烷。30min后，从油状残留物中倾析出溶液并蒸发，得到粗产物31，其不需纯化直接用于下一步骤中(得率：48％，2.8g)。
步骤3.化合物(32)的合成
向5-氨基四唑单水合物(1.13g，11mmol)在EtOH中的悬液添加Et3N(1.1g，11mmol)。在溶解后，一次性添加化合物31(2.8g，11mmol)。在几分钟后沉淀物开始形成。将混合物在r.t.搅拌2h并过滤，用EtOH洗涤，并将沉淀物空气干燥。得率：52％，1.5g白色固体。
步骤4.化合物(33)的合成
将化合物32(1.5g，5.7mmol)悬浮在20mL邻二甲苯中并进行20min回流。在加热后起始原料溶解，并且在冷却后产物从反应混合物结晶。过滤出沉淀物，用甲苯洗涤并空气干燥。化合物32的得率：89％，1.1g白色晶体。
步骤5.化合物(34)的合成：3-环丙基-5-异氰酸基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑
将草酰氯(200mL，2.31mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液在CO2气氛下冷却至-60℃，并向所述冷溶液逐滴添加DMSO(0.18g，2.31mmol)在1.0mL CH2Cl2中的溶液。将得到的混合物在低温下搅拌5min。在第二个烧瓶中，将CO2在室温下鼓泡通过化合物33(0.5g，2.31mmol)和DBU(0.36g，2.31mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液。将该混合物用插管转移到第一(冷)溶液。将得到的冷混合物在低温下搅拌10min。添加三乙胺(0.32mL，2.31mmol)，并将混合物搅拌10min。允许溶液缓慢升温至室温，并留置继续搅拌10min。将混合物在减压下浓缩得到粗品材料，将其在干燥硅胶上通过快速层析进行纯化，用EtOAc:Hex＝1:2洗脱，得到130mg(得率：23％)异氰酸酯34(可能采取二聚体或四聚体形式，ESI/MS M+1＝243.6,485.6,727.8,969.7)。1H-NMR(CDCl3)ppm：1.49(d,9H),7.36-7.56(m,4H),8.05(d,1H)。
38的合成：叔丁基((4-异氰酸基萘-1-基)氧基)二甲基甲硅烷
Figure BDA0003468245190001531
步骤1.化合物(36)的合成
向4-硝基萘-1-醇35(2.3g，12.2mmol，1eq)和咪唑(0.99g，14.6mmol，1.2eq)在THF(100mL)中的溶液添加TBDMS-Cl(2.2g，14.6mmol，1.2eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。将形成的沉淀物过滤，在减压下蒸发掉溶剂，将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM)(得率：96％，3.6g)。
步骤2.化合物(37)的合成
将化合物36(3.6g，12.1mmol，1eq)和10％Pd/C(10重量％，0.4g)在MeOH(20mL)中的化合物在室温和H2流下搅拌过夜。然后过滤掉Pd/C，在减压下蒸发掉溶剂。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(得率：96％，3.2g)。
步骤3：化合物(38)的合成：叔丁基((4-异氰酸基萘-1-基)氧基)二甲基甲硅烷
在-20℃下向化合物37(3.2g，11.7mmol，1eq)和Et3N(4.89mL，35.1mmol，3eq)在DCM(50mL)中的溶液分次添加三光气(3.47g，11.7mmol，1eq)，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(50mL)，过滤出形成的沉淀物，在减压下蒸发掉溶剂，给出化合物36。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤。化合物38的得率(得率：100％，3.5g)。
40的合成：4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure BDA0003468245190001532
化合物(40)的合成：4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈
在室温下向三光气(73mg，0.25mmol)在1mL无水1,4-二噁烷中的溶液添加4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈39(115mg，0.62mmol)在2mL无水1,4-二噁烷中的溶液。10min后将混合物用鼓泡器进行1h回流。在冷却和蒸发后，将120mg粗品异氰酸酯40不需纯化用于下一步骤中。
化合物42的合成：5-氯-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0003468245190001541
化合物(42)的合成：5-氯-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)吡啶
在0℃和搅拌下，向三光气(73mg，0.25mmol)在1mL DCM中的溶液逐滴添加5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺41(120mg，0.62mmol)和DIPEA(168mg,1.3mmol)在2mL DCM中的溶液。10min后将混合物蒸发，将残留物转移到无水THF中并过滤。将滤液蒸发，得到120mg粗品异氰酸酯42，其不需纯化直接用于下一步骤中。
44的合成：1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
Figure BDA0003468245190001542
化合物(44)的合成：1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
在室温下向三光气(73mg，0.25mmol)在1mL无水1,4-二噁烷中的溶液添加4-氯-3-(三氟甲基)苯胺43(121mg，0.62mmol)在2mL无水1,4-二噁烷中的溶液。10min后将混合物用鼓泡器进行1h回流。在冷却和蒸发后，将132mg粗品异氰酸酯44不需纯化直接用于下一步骤中。
50的合成：8-((5-氨基吡啶-2-基)氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003468245190001551
步骤1.化合物(46)的合成
向化合物45(2g，18,2mmol)在t-BuOH(40mL)中的溶液添加(Boc)2O(4g，18.2mmol)，将溶液搅拌并回流18h，然后冷却，将溶剂在减压下浓缩，将残留物从甲苯结晶，干燥，得到化合物46(得率：37％，1.5g)。
步骤2.化合物(47)的合成
向化合物46(0.98g，5.8mmol)在无水DMSO(30mL)中的溶液分次添加NaH(0.23g，5.8mmol)，并在环境温度下搅拌30min。一次性添加作为固体的4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.0g，5.8mmol)，然后将反应混合物在70℃加热1h。将反应混合物冷却，用水(200mL)稀释并用EtOAc(2x50mL)萃取，分离有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将蒸发后的残留物在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→30％)洗脱，得到化合物47(得率：50％，1.0g)。
步骤3.化合物(48)的合成
向化合物47(1.0g，2.88mmol)在EtOH/EtOAc混合物(50mL，2:1)中的溶液添加10％Pd/C(0.5g，～10％重量)。将氢气通过所述反应混合物并在室温下搅拌16h。然后通过硅藻土过滤掉催化剂。将滤液在减压下蒸发，得到化合物48(得率：99％，0.91g)。
步骤4.化合物(49)的合成
向化合物48(910mg，2.87mmol)在EtOH(50mL)中的溶液添加50％乙醛酸乙酯在甲苯中的溶液(1.5mL，7.mmol)。然后将反应混合物回流2h。蒸发掉溶剂。将蒸发后的残留物在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物49(得率：11％，0.11g)。
步骤5.化合物(50)的合成：8-((5-氨基吡啶-2-基)氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
将化合物49(110mg，0.31mmol)在TFA(2mL)中的溶液在环境温度下搅拌1h，然后在减压下蒸发，将残留物溶解在水(7mL)中，用NaHCO3将溶液的pH调整到至多6，将水在减压下蒸发至干。将残留物50溶解在EtOH(30mL)中，过滤，在减压下蒸发至干，并且不需分离在下一阶段直接使用。
52的合成：碳酸6-氨基吡啶-3-基叔丁基酯
Figure BDA0003468245190001561
化合物(52)的合成：碳酸6-氨基吡啶-3-基叔丁基酯
将化合物51(0.600g，4.1mmol)、(Boc)2O(0.893g，4.1mmol)、DMAP(30mg，0.02mmol)和Et3N(0.414g，4.1mmol)在30mL MeCN中在环境温度下搅拌12h并蒸发至干。将残留物溶解在DCM中，用水和盐水洗涤，在Na2SO4下干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到纯的化合物52(得率：79％，0.679g)。
54的合成：(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯基酯H.-G.Lee,M.-J.Kim,S.-E.Park,J.-J.Kim,S.-G.Lee,Y.-J.Yoon,Synlett,2009,2809-2814
Figure BDA0003468245190001562
化合物(54)的合成：(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
将化合物53(0.226g，1.05mmol)和化合物A(0.31g，1.1mmol)在20mL无水THF中的混合物回流过夜。蒸发掉挥发物，并将产物54在硅胶上用DCM:EtOAc(9:1)洗脱通过柱层析进行分离(得率：57％，0.2g)。
56的合成：3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-羰基叠氮化物
Figure BDA0003468245190001571
化合物(56)的合成：3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-羰基叠氮化物
在惰性气氛(氩气)下，将3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸55(1.98mmol，484mg)和Et3N(2.57mmol，0.35mL)在无水THF(5mL)中的搅拌的溶液冷却至10℃。逐滴添加氯代甲酸乙酯(2.97mmol，0.280mL)，并将得到的混合物搅拌0.5h。然后，一次性添加叠氮化钠(3.96mmol，266mg)在水(2mL)中的溶液。在10℃下1h后，发现反应完成(TLC)并将其在冰水(5mL)中淬灭。将混合物用EtOAc萃取(3x10mL)，并随后将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，以得到粗品叠氮化物56。
59的合成：叔丁基(4-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯氧基)二甲基甲硅烷
Figure BDA0003468245190001572
步骤1.化合物(58)的合成
向4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚57(1.0g，5.65mmol)和咪唑(0.461g，6.78mmol)在THF(25mL)中的溶液添加TBDMS-Cl(1.022g，6.78mmol)，将反应物料在室温搅拌12h。将形成的沉淀物过滤，在减压下从母液除去溶剂，使用己烷和己烷/Et2O 2:1、1:1作为洗脱剂将残留物通过柱层析进行纯化，提供产物58(得率：91.5％，1.5g)。
步骤2.化合物(59)的合成：叔丁基(4-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯氧基)二甲基甲硅烷
在Ar下，在-20℃下向58(1.5g，5.15mmol)和Et3N(1.4mL，10.3mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液分次添加三光气(1.531g，5.15mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，并向残留物添加THF(25mL)。将形成的沉淀物过滤，在减压下从母液除去溶剂，得到59。
61的合成：(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003468245190001581
化合物(61)的合成
向3-氨基苯酚60(5.0g，45.9mmol)和Et3N(6.5mL，45.9mmol)在DCM(200mL)中的溶液分次添加(Boc)2O(10.0g，45.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h并蒸发至干。将残留物在硅胶上使用DCM通过快速层析进行纯化，得到化合物61(得率：64％，6.0g)。
64的合成：4-(3-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190001582
步骤1.化合物(63)的合成
向3-硝基苯酚65(0.45g，3.2mmol，1.1eq)添加4-氯-2-甲基甲酰胺吡啶62(0.5g，2.93mmol，1.0eq)，并将混合物在150℃加热过夜，在冷却后形成棕色沉淀物(得率：98％，0.8g)。
步骤2.化合物(64)的合成：4-(3-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
将0.8g化合物63在100mL MeOH中，在80mg 10％碳载钯上，在10巴和室温下加氢4h。过滤掉催化剂，在减压下除去溶剂，给出化合物64。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(得率：91％，0.7g)。
66的合成：(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
Figure BDA0003468245190001591
化合物(66)的合成：(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
将3-(叔丁基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺33(0.5g，2.32mmol)和化合物A(0.71g，2.5mmol)在20mL无水THF中的混合物回流过夜。蒸发掉挥发物，并将产物66在硅胶上用DCM:EtOAc(9:1)洗脱通过柱层析进行分离(得率：51％，400mg)。
69的合成：5-(3-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190001592
步骤1.化合物(68)的合成
将5-溴-2-甲基甲酰胺吡啶67(1.0g，4.65mmol，1.0eq)、3-硝基苯酚(1.29g，9.3mmol，2.0eq)和K2CO3(0.64g，4.65mmol)在30mL NMP中的混合物在150℃加热过夜，在冷却后添加水，并将产物用CHCl3萃取。将有机萃取液在硫酸钠上干燥并蒸发。将残留物用丙酮研磨，将棕色沉淀物过滤并干燥(得率：16％，0.2g)。
步骤2.化合物(69)的合成：
将0.2g化合物68在100mL MeOH中，在20mg 10％碳载钯上，在10巴和室温下加氢4h。过滤掉催化剂，在减压下除去溶剂，给出化合物69。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(得率：91％，0.19g)。
71的合成：2-氟-4-苯氧基苯胺
Figure BDA0003468245190001601
化合物(71)的合成：2-氟-4-苯氧基苯胺
将苯胺70(1.0g，5.26mmol)、苯酚(1.0g，10.52mmol)、N-甲基-咪唑(0.216g，2.63mmol)、K2CO3(1.452g，10.52mmol)和CuI(0.05g，0262mmol)在二甲苯(20mL)中的混合物在玻璃高压容器中在140℃搅拌30h。在冷却至室温后，将反应物料过滤，将母液在减压下浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化，使用己烷和己烷/Et2O 5:1作为洗脱剂，给出产物71(得率：9.2％，0.098g)。
72的合成：2-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺
Figure BDA0003468245190001602
化合物(72)的合成：2-氟-4-苯氧基苯胺
将1(3.41g，26.8mmol)、4-溴-吡啶盐酸盐(5.212g，26.8mmol)和t-BuOK(6.6g，59.0mmol)在DMF(200mL)中的混合物在50℃搅拌12h。在冷却至室温后，将反应物料过滤，将母液在减压下浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化，使用CH2Cl2和CH2Cl2中的2％MeOH作为洗脱剂，给出产物72(得率：3.1％，0.17g)。
75的合成：N-(4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003468245190001603
步骤1.化合物(74)的合成
向化合物73(1.74g，13.5mmol)添加乙酸酐(1.66g，16mmol)和三乙胺(2.74g，27mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品残留物通过硅胶层析进行纯化(得率：67％，1.55g)。
步骤2.化合物(75)的合成
将化合物74(0.62g，3.65mmol)、化合物2(0.58g，4.6mmol)和Cs2CO3(1.54g，4.72mmol)在NMP(15mL)中混合。在100℃搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(100mL)，并将得到的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。然后在减压下除去溶剂。将粗产物用柱纯化，使用PE/EA作为洗脱剂，给出化合物75(得率：9％，0.11g)。
76的合成：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190001611
化合物(76)的合成：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
将化合物62(1.34g，7.87mmol)、化合物1(1g，7.8mmol)和Cs2CO3(1.54g，4.72mmol)在NMP(15mL)中混合。在100℃搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(100mL)，并将得到的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。然后在减压下除去溶剂。将粗产物用柱纯化，使用PE/EA作为洗脱剂，给出化合物76(得率：29％，0.6g)。
80的合成：8-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003468245190001621
步骤1.化合物(77)的合成
对化合物5(5.6g，15.38mmol)和CuCN(2.07g，23.07mmol)在100mL无水CH3CN中的混合物进行回流，并逐滴添加i-AmONO(2.34g，20.0mmol)。将回流继续2h，并将混合物蒸发至干。将残留物转移到EtOAc-THF(9:1)中并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，并将产物在硅胶上使用EtOAc作为洗脱剂通过柱层析进行纯化(得率：26％，1.5g)。
步骤2.化合物(78)的合成
将化合物77(1.5g，4.0mmol)溶解在30mL EtOH中并一次性添加SnCl2*2H2O(4.51g，5当量)。将混合物在环境温度下搅拌2h。TLC表明完全转化。蒸发掉挥发物，将残留物转移到EtOAc中，并用100mL NaHCO3饱和溶液淬灭。将混合物通过硅藻土过滤并分离有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到化合物78(1.45g)，其纯度足以不需纯化用于下一步骤中。
步骤3.化合物(79)的合成
在室温下向化合物78(1.45g，4.0mmol)在冰AcOH(20mL)中的溶液添加Ac2O(2.0g，19.6mmol)。将混合物在室温搅拌2h并在50℃加热30min。蒸发掉挥发物，将残留物转移到EtOAc中，并用30mL NaHCO3饱和溶液淬灭。过滤出沉淀的产物，用水、EtOAc洗涤并空气干燥，得到0.3g化合物79。额外量的产物留在母液中。
步骤4.化合物(80)的合成：8-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
向化合物79(300mg，0.77mmol)添加HCl/二噁烷(2.1mL，6.3mmol，3M)。使用气体停止鼓泡器将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发，然后添加5molMeOH中的Et3N(1mL)。将混合物搅拌5min并蒸发。然后添加1,4-二噁烷(5mL)并过滤出沉淀物。将滤液蒸发至干，得到作为白色固体的化合物80(得率：91％，200mg)。
81的合成：2-氟-4-(4-氟苯氧基)苯胺
Figure BDA0003468245190001631
化合物(81)的合成：2-氟-4-(4-氟苯氧基)苯胺
将苯胺70(1.0g，5.26mmol)、4-氟-苯酚(0.707g，6.31mmol)、N-甲基-咪唑(0.216g，2.63mmol)、K2CO3(1.452g，10.52mmol)和CuI(0.05g，0.262mmol)在二甲苯(20mL)中的混合物在玻璃加压容器中在140℃搅拌30h。在冷却至室温后，将反应物料过滤，将母液在减压下浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化，使用己烷和己烷/Et2O 5:1作为洗脱剂，给出产物81(得率：9,5％，0.11g)。
89的合成：2-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0003468245190001641
步骤1.化合物(83)的合成
将82(31.0g，170.3mmol)和N2H4*H2O(11.29g，238.4mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在沸腾温度搅拌36h。在减压下除去溶剂，将残留物溶解在CH2Cl2(200mL)中，用水(50mL)洗涤，从水性层用CH2Cl2(2x30mL)萃取产物，将合并的有机层在Na2SO4下干燥，在减压下除去溶剂，给出产物83(得率：91％，30.4g)。
步骤2.化合物(84)的合成
在0℃下向83(30.4g，155mmol)和吡啶(12g，155mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液逐滴添加4-氯丁酰氯(21.9g，155mmol)，将反应物料在室温搅拌12h。然后将混合物用K2CO3饱和溶液(2x100mL)洗涤，在减压下除去溶剂，将残留物通过从己烷结晶进行纯化，给出产物84(得率：79％，36.9g)。
步骤3.化合物(85)的合成
向84(36.9g，122.7mmol)在THF(300mL)中的溶液分次添加NaH(4.91g，122.7mmol)，将反应物料在室温搅拌12h。然后添加NH4Cl饱和溶液(50mL)，将混合物搅拌30min，添加水，将产物用EtOAc(2x200mL)萃取，将有机层在Na2SO4下干燥，在减压下除去溶剂。将残留物通过从己烷/Et2O 3:1结晶进行纯化，给出产物85(得率：82.4％，26.7g)。
步骤4.化合物(86)的合成
将85(24.3g，92mmol)和HCl(37％水溶液，75mL)在THF(150mL)中的混合物在室温搅拌12h。将混合物用EtOAc(3x50mL)洗涤，将残留物与EtOH/甲苯1:1(3x150mL)一起在减压下重新蒸发，并通过从CH3CN结晶进行纯化，给出产物86(得率：55.7％，7.0g)。
步骤5.化合物(87)的合成
将86(6.5g，47.6mmol)、苯甲酰基乙酸乙酯(9.143g，47.8mmol)和p-TSA(0.05g)在吡啶(100mL)中的混合物在沸腾温度搅拌12h。在减压下除去溶剂，将残留物与甲苯(3x50mL)一起在减压下重新蒸发，并使用CH2Cl2和CH2Cl2中的2％MeOH作为洗脱剂通过柱层析进行纯化，给出产物87(得率：31.4％，4.1g)。
步骤6.化合物(88)的合成
将87(4.1g，14.9mmol)和Cs2CO3(9.7g，29.9mmol)在DMF(100mL)中的混合物在室温搅拌30min，在100℃搅拌4h。然后添加己烷(50mL)、Et2O(50mL)和EtOAc(50mL)，过滤出沉淀物，在减压下从母液中除去溶剂，将残留物通过柱层析进行纯化，使用己烷/Et2O 1:1作为洗脱剂，给出产物88(得率：22.1％，0.847g)。
步骤7.化合物(89)的合成：2-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸
向88(0.847g，3.31mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加KOH(1g)在水(5mL)中的溶液，将反应物料在室温搅拌12h。在减压下除去溶剂，添加水(20mL)，将溶液用10％HCl水溶液酸化至pH 6，将产物用CH2Cl2(2x30mL)萃取，将合并的有机层在Na2SO4下干燥，在减压下除去溶剂，给出产物89(得率：66.7％，0.503g)。
94的合成：8-(4-氨基苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003468245190001661
步骤1.化合物(90)的合成
向化合物9(15.0g，0.14mol)和Et3N(22.0mL，0.15mol)在THF(500mL)中的溶液分次添加(Boc)2O(29.9g，0.14mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h并蒸发至干。将残留物在硅胶上使用DCM通过快速层析进行纯化，得到化合物90(得率：59％，17g)。
步骤2.化合物(91)的合成
向化合物90(3.7g，0.017mol)在无水DMF(150mL)中的溶液分次添加叔丁醇钾(2.4g，0.021mol)，并在环境温度下搅拌30min。一次性添加作为固体的4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(3.04g，0.017mmol)，然后将反应混合物在85℃加热4小时。将反应混合物冷却，用水(100mL)稀释并过滤出形成的沉淀物，用水、己烷洗涤并干燥，得到化合物91(得率：81％，5.0g)。
步骤3.化合物(92)的合成
向化合物91(5.0g，0.014mol)在EtOH/EtOAc混合物(200mL/2:1)中的溶液添加10％Pd/C(0.5g，～10％重量)。将氢气通过反应混合物并在室温下搅拌16h。然后通过硅藻土过滤掉催化剂。将滤液在减压下蒸发，得到化合物92(得率：73％，3.3g)。
步骤4.化合物(93和93a)的合成
向化合物92(3.3g，0.011mol)在EtOH(150mL)中的溶液添加50％乙醛酸乙酯在甲苯中的溶液(3.2mL，0.016mol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16h。蒸发掉溶剂。将蒸发后的残留物在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物93(得率：21％，0.77g)和化合物93a(得率：56％，2.1g)。
步骤5.化合物(94)的合成：8-(4-氨基苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮
向化合物93(0.77g，0.002mol)添加HCl/二噁烷(3.7mL，0.01mol，3M溶液)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后在减压下蒸发，然后添加二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钾水溶液(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色固体的化合物94(得率：86％，0.48g)。
98的合成：(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001671
步骤1.化合物(96)的合成
在0℃下向6-羟基-喹啉95(1.0g，6.89mmol，1.0eq)和吡啶(1.11mL，13.78mmol，2.0eq)在25mL二氯甲烷中的溶液逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.26mL，7.51mmol，1.09eq)在5mL二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温搅拌3h，倾倒在水中并用二氯甲烷萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发，得到作为棕色油状物的三氟甲磺酸6-喹啉基酯96(2.0g，定量得率)。
步骤2.化合物(97)的合成
在密封管中，将粗品三氟甲磺酸6-喹啉基酯96(2.0g，6.9mmol),二苯甲酮(1.76g，8.97mmol，1.3eq)、碳酸铯(3.6g，11.04mmol，1.6eq)和1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(115mg，0.21mmol，0.03eq)悬浮在50mL甲苯中。将混合物用氩气脱气20min，然后添加乙酸钯(0.6mg，0.003mmol，0.0004eq)。将混合物在90℃加热20h。在冷却后，将混合物蒸发，吸附在硅胶上，并使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到N-(二苯亚甲基氨基)喹啉-6-胺97(得率：73％，1.6g)。
步骤3.化合物(27)的合成
向N-(二苯亚甲基氨基)喹啉-6-胺97(1.6g，5.07mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(952mg，7.60mmol，1.5eq)在25mL乙醇中的溶液添加12N盐酸(4.2mL，51mmol，10eq)。将混合物在回流下搅拌20h。蒸发掉乙醇，并将残留物在二乙醚中研磨，在水中稀释并用乙酸乙酯洗涤。将水性层用饱和碳酸钠水溶液碱化(pH 8)并用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色泡沫的5-叔丁基-2-(6-喹啉基)吡唑-3-胺27(得率：74％，1.0g)。
步骤4.化合物(98)的合成：(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
在-10℃下，向5-叔丁基-2-(6-喹啉基)吡唑-3-胺27(1.0g，3.75mmol，1.0eq)在15mL二氯甲烷中的溶液逐滴添加吡啶(1.0mL，12.38mmol，3.3eq)、二甲基氨基吡啶(催化量)和氯代甲酸三氯乙基酯(0.72mL，5.25mmol，1.1eq)。将混合物在-10℃搅拌1h。添加水。在室温下搅拌10min后，将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为浅黄色油状物的N-[5-叔丁基-2-(6-喹啉基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯98(得率：43％，720mg)和作为副产物的N-[5-叔丁基-2-(6-喹啉基)吡唑-3-基]-N-(2,2,2-三氯乙氧基羰基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯99(1.0g)。
103的合成：4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190001691
步骤1.化合物(101)的合成
向3-氟-4-硝基苯酚100(5.6g，35.7mmol，1eq)在200mL无水DMF中的溶液分次添加甲硫醇钠(5g，71.3mmol，2eq)和碳酸钾(14.8g，107mmol，3eq)。将混合物在室温搅拌48小时。将悬液在短硅藻土垫上过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩。添加水，将水性相用1N盐酸溶液酸化至pH 4并用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发，得到作为黄色固体的3-甲基硫烷基-4-硝基-苯酚101(得率：85％，5.6g，85％)。
步骤2.化合物(102)的合成
向3-甲基硫烷基-4-硝基-苯酚101(13.2g，71.3mmol，1eq)在300mL乙酸和30mL乙醇中的溶液缓慢添加铁粉(11.9g，213.8mmol，3eq)。将反应混合物加热至45℃18h。在冷却后，将悬液在短硅藻土垫上过滤并用甲醇冲洗。将滤液浓缩并吸附到硅胶上，使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化。获得作为棕色固体的4-氨基-3-甲基硫烷基-苯酚102(得率：55％，6.1g)。
步骤3.化合物(103)的合成：4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
将4-氨基-3-甲基硫烷基-苯酚102(500mg，3.22mmol，1eq)溶解在7mL DMA中。将混合物用氩气脱气，然后添加叔丁酸钾(434mg，3.86mmol，1.2eq)。在室温下搅拌15min后，添加N-甲基-4-氯-吡啶酰胺62(550mg，3.22mmol，1eq)，并将混合物在100℃加热20h。在冷却后，添加乙酸乙酯和水。将水性层用乙酸乙酯萃取，并将有机相用盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为浅橙色粉末的4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺103(得率：41％，380mg)。
106的合成：(5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001701
化合物(105)的合成：(5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
在0℃下，向5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-胺104(1.0g，6.36mmol，1.0eq)在20mLTHF中的溶液逐滴添加吡啶(0.56mL，7mmol，1.1eq)和氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.96mL，7mmol，1.1eq)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌5h。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发，得到作为白色固体的N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯105(2.26g，定量得率)。
111的合成：8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001711
步骤1.化合物(106)的合成
在35℃下向二碳酸二叔丁酯(17.9g，81.8mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(181mg，0.82mmol，0.01eq)的熔融混合物添加4-氨基-3-甲基硫烷基-苯酚102(12.7g，81.8mmol，1.0eq)。将反应混合物在35℃搅拌4小时。在冷却后，将反应混合物作为液体直接配置在硅胶上，通过快速层析进行纯化。在冷却后，将反应混合物作为液体直接配置在硅胶上，通过快速层析进行纯化。快速层析使用环己烷和乙酸乙酯进行，得到作为灰白色固体的预期化合物106(得率：83％，17.3g)。
步骤2.化合物(107)的合成
向N-(4-羟基-2-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯106(15.0g，58.7mmol，1.0eq)在600mL DMF中的溶液添加叔丁酸钾(8.6g，76.9mmol，1.3eq)。在室温搅拌30min后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(10.1g，58.2mmol，0.99eq)，并将混合物在80℃搅拌3h。在冷却后，将混合物蒸发至干，并添加乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色粉末的N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯107(得率：76％，17.6g)。
步骤3.化合物(108)的合成
向N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯107(17.6g，44.9mmol，1.0eq)在乙醇(650mL)和二氯甲烷(150mL)的混合物中的溶液添加活性炭载钯(大约4.0g)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液蒸发，得到作为棕色泡沫的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯108(17.3g，定量得率)。
步骤4.化合物(109)的合成
向N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯108(16.3g，45.0mmol，1.0eq)在240mL甲醇中的溶液添加乙醛酸一水合物(41.4g，449.7mmol，10.0eq)。将混合物在室温搅拌20h。将形成的灰白色沉淀物过滤并用少量甲醇洗涤，得到N-[2-甲基硫烷基-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯109(得率：64％，11.6g)。不想要的区域异构体110包含在滤液中。
步骤5.化合物(111)的合成：8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
将N-[2-甲基硫烷基-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯109(11.6g，29.0mmol，1.0eq)溶解在4N盐酸在1,4-二噁烷中的溶液(250mL)中，并将反应混合物在室温搅拌3小时。过滤出得到的沉淀物并用二噁烷和乙酸乙酯冲洗，得到作为浅褐色固体的8-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐111(12g，定量得率)。
117的合成：8-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001731
步骤1.化合物(113)的合成
向二碳酸二叔丁酯(4.6g，20.9mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(46mg，0.21mmol，0.01eq)的熔融混合物添加4-氨基-3-氯苯酚112(3.0g，20.9mmol，1.0eq)。将反应混合物在35℃搅拌4小时。在冷却后，使用二氯甲烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为黄色油状物的113(得率：9％，480mg)。也分离到双保护的化合物113a(790mg)并且也用于下一步骤中。
步骤2.化合物(114)的合成
向含有N-(2-氯-4-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁酯113和副产物113a的混合物(1.27g，4.27mmol，1.0eq)在DMF中的溶液(0.1M)添加叔丁酸钾(623mg，5.5mmol，1.3eq)。在搅拌30分钟后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(741mg，4.27mmol，1.0eq)，并将混合物在80℃加热3小时。使用二氯甲烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为黄色粉末的预期化合物114(得率：52％，850mg)。
步骤3.化合物(115)的合成
将N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-氯-苯基]氨基甲酸叔丁酯114(850mg，2.23mmol，1.0eq)溶解在乙酸(20mL)和乙醇(2mL)中。添加铁粉(374mg，6.7mmol，3.0eq)，并将反应混合物在45℃搅拌24h。在冷却后，将混合物通过短硅藻土垫过滤并用甲醇冲洗。将滤液吸附在硅胶上，使用乙酸乙酯和甲醇通过快速层析进行纯化，得到作为无色油状物的预期化合物(得率：95％，740mg)。
步骤4.化合物(116)的合成
向乙醛酸一水合物(1.9g，21.1mmol，10.0eq)在甲醇中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氯-苯基]氨基甲酸叔丁酯115(740mg，2.11mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌2天。过滤出形成的灰白色沉淀物并用少量甲醇洗涤，得到预期化合物116(得率：54％，446mg)。
步骤5.化合物(117)的合成
将N-[2-氯-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯116(446mg，1.15mmol，1.0eq)置于4N盐酸在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)中，并将反应混合物在室温搅拌24h，然后蒸发至干，得到与13％的起始原料混合的预期化合物。化合物117不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
123的合成：8-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001741
步骤1.化合物(119)的合成
向二碳酸二叔丁酯(5.3g，24.3mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(54mg，0.24mmol，0.01eq)的熔融混合物添加4-氨基-3-甲基苯酚118(3.0g，24.3mmol，1.0eq)。将反应混合物在35℃搅拌4h。在冷却后，使用二氯甲烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到浅玫瑰色泡沫的预期化合物119(得率：98％，5.3g)。
步骤2.化合物(120)的合成
向N-(2-甲基-4-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁酯119(5.31g，23.78mmol，1.0eq)在DMF中的溶液(0.1M)添加叔丁酸钾(3.47g，30.91mmol，1.3eq)。在搅拌30分钟后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(4.13g，23.78mmol，1.0eq)，并将混合物在80℃加热3小时。使用二氯甲烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为黄色粉末的预期化合物120(得率：47％，4.0g)。
步骤3.化合物(121)的合成
向N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯120(4.0g，11.1mmol，1.0eq)在乙醇(200mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中的溶液添加活性炭载钯(大约500mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯和甲醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为棕色泡沫的预期化合物121(3.7g，定量得率)。所述化合物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤4.化合物(122)的合成
向乙醛酸一水合物(1.4g，15.15mmol，5.0eq)在甲醇中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基-苯基]氨基甲酸叔丁酯121(1.0g，3.03mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌2天。过滤出形成的灰白色沉淀物并用少量甲醇洗涤，得到预期化合物122(得率：26％，288mg)。
步骤5.化合物(123)的合成
将N-[2-甲基-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯122(288mg，0.78mmol，1.0eq)置于4N盐酸在1,4-二噁烷中的溶液(6.5mL)中，并将反应混合物在室温搅拌24h，然后蒸发至干，得到呈浅褐色粉末的作为盐酸盐的预期化合物。化合物123不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
130的合成：8-(4-氨基-3-(乙硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001761
步骤1.化合物(124)的合成
向3-氟-4-硝基苯酚100(9.3g，59.4mmol，1.0eq)在无水DMF(350mL)中的溶液分次添加乙硫醇钠(10.0g，118.9mmol，2.0eq)和碳酸钾(24.6g，178.3mmol，3.0eq)。将混合物在室温搅拌20h。将悬液在短硅藻土垫上过滤，并用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩。添加水，用1N盐酸溶液将水性相酸化至pH 4，并用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发，得到作为黄色固体的预期化合物124(得率：88％，9.6g)。
步骤2.化合物(125)的合成
向3-乙基硫烷基-4-硝基-苯酚124(8.5g，42.7mmol，1.0eq)在乙酸(200mL)和乙醇(20mL)中的溶液添加铁粉(7.1g，128.0mmol，3.0eq)。将反应混合物在室温搅拌48h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，用乙醇冲洗并浓缩。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为灰色固体的预期化合物125(得率：53％，3.8g)。
步骤3.化合物(126)的合成
向二碳酸二叔丁酯(4.9g，22.5mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(50mg，0.02mmol，0.01eq)的熔融混合物添加4-氨基-3-乙基硫烷基-苯酚125(3.8g，22.5mmol，1.0eq)。将反应混合物在35℃搅拌4小时。在冷却后，使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为橙色油状物的预期化合物126(得率：58％，3.5g)。
步骤4.化合物(127)的合成
向N-(4-羟基-2-乙基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯126(3.5g，13.0mmol，1.0eq)在DMF中的溶液(0.1M)添加叔丁酸钾(1.9g，16.9mmol，1.3eq)。在搅拌30分钟后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(2.2g，12.9mmol，0.99eq)，并将混合物在80℃加热3小时。使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为橙色泡沫的预期化合物127(得率：74％，3.9g)。
步骤5.化合物(128)的合成
向N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-乙基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯127(3g，9.6mmol，1.0eq)在乙醇(60mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约1g)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢2天。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用乙醇冲洗。将滤液蒸发，得到作为棕色油状物的预期化合物128(得率：86％，3.47g)。
步骤6.化合物(129)的合成
向乙醛酸一水合物(1.2g，13.3mmol，5.0eq)在甲醇中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-乙基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯128(1.0g，2.66mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌2天。过滤出形成的灰白色沉淀物并用少量甲醇洗涤，得到预期化合物129(得率：34％，378mg)。
步骤7.化合物(130)的合成
将N-[2-乙基硫烷基-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯129(370mg，0.89mmol，1.0eq)置于4N盐酸在1,4-二噁烷中的溶液(7.5mL)中，并将反应混合物在室温搅拌3h，然后蒸发至干，得到呈浅褐色固体的作为盐酸盐的预期化合物130(368mg，定量得率)。所述化合物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
132的合成：5-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003468245190001781
在密封管中，在室温下向4-氨基-3-甲基硫烷基-苯酚102(200mg，1.28mmol)和5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮131(214mg，1.28mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液添加tBuOK(159mg，1.41mmol)。将反应混合物在120℃搅拌1h。在冷却至室温后，添加水(50mL)饱和NH4Cl水溶液(50mL)和AcOEt(100mL)。将水性层用AcOEt(2x30mL)萃取。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH 100:0→95:5，5CV)，得到作为棕色粉末的预期产物132(得率：39％，150mg)。
136的合成：4-(3-(甲硫基)-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003468245190001782
步骤1.化合物(134)的合成
在0℃下，向2,4-二氟-1-硝基-苯133(6.9mL，62.9mmol)在无水吡啶(60mL)中的溶液添加甲硫醇钠(4.4g，62.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h，用冷水(250mL)淬灭，并用二氯甲烷(2x60mL)萃取。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩(与甲苯共沸以除去残留吡啶)。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(3x340g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→90:10，10CV)，给出作为黄色固体的预期产物134(得率：39％，4.6g)。
步骤2.化合物(136)的合成
在密封管中，在室温下向2-氨基吡啶-4-醇135(1.5g，13.9mmol)在无水乙腈中的溶液(0.1M)添加DBU(2.9mL，19.2mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后添加4-氟-2-甲基硫烷基-1-硝基-苯134(2.0g，10.7mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h30。在冷却至室温后，将得到的粗品在AcOEt中研磨，过滤并真空干燥，给出作为黄色粉末的预期产物(660mg，22％)。将滤液通过快速层析进行纯化(120g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH 100:0→90:10，5CV)，产生新的一批作为黄色固体的预期产物(得率：51％，1.5g)。
140的合成：5-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190001791
步骤1.化合物(138)的合成
在密封管中，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯137(319mg，2.08mmol)在无水乙腈中的溶液(0.1M)添加DBU(2.9mL，19.2mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后添加4-氟-2-甲基硫烷基-1-硝基-苯134(300mg，1.60mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h。在冷却至室温后，将悬液过滤，并将粉末通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/CH2Cl2 100:0→0:100，10CV和CH2Cl2/AcOEt 100:0→80:20，5CV)，产生作为黄色固体的预期产物138(得率：71％，362mg)。
步骤2.化合物(139)的合成
在密封管中，将5-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酯138(362mg，1.13mmol)和2M甲基胺在甲醇中的溶液(11.0mL，22.0mmol)在100℃加热4h。在冷却至室温并在真空下浓缩后，将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，二氯甲烷/AcOEt100:0→80:20，10CV)，产生作为黄色粉末的预期产物139(得率：97％，352mg)。
步骤3.化合物(140)的合成
将甲基-5-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)吡啶-2-甲酰胺139(352mg，1.10mmol)和Pd/C(20mg)在乙醇(20mL)中的悬液在氢气(1atm)下在室温搅拌。在室温下18h并分离净化后，回收到预期产物140(得率：35％，110mg)。
142的合成：N-(4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003468245190001801
步骤1.化合物(141)的合成
向在0℃冷却的4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)吡啶-2-胺136(320mg，1.15mmol)在无水二氯甲烷(5mL)和DIEA(0.40mL，2.30mmol)中的搅拌的溶液添加乙酰氯(0.13mL，1.74mmol)。允许混合物升温至室温并在该温度下搅拌1h。添加饱和NH4Cl(30mL)。将水性层用二氯甲烷萃取(2x30mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→20:80，10CV)，产生作为黄色固体的预期产物141(得率：81％，300mg)。
步骤2.化合物(142)的合成
将N-[4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)-2-吡啶基]乙酰胺141(300mg，0.94mmol)和Pd/C(50mg)在乙醇(20mL)中的悬液在氢气(1atm)和室温下搅拌。在室温下18h并分离净化后，回收到作为黄色固体的预期产物142(得率：50％，136mg)。
144的合成：8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001811
步骤1.化合物(143)的合成
在0℃下，向N-{2-甲基硫烷基-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯109(400mg，1.00mmol)在无水DMF(10mL)中的悬液添加氢化钠(60重量％，44mg，1.10mmol)。在0℃下30min后，添加甲基碘(0.62mL，10mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，用水(60mL)淬灭并用AcOEt萃取(3x30mL)。将合并的有机级分用盐水(40mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→50:50，10CV)，产生预期产物143(得率：64％，265mg)。
步骤2.化合物(144)的合成
将N-[4-(4-甲基-3-酮基-1,3-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基-2-甲基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(265mg，0.63mmol)用二噁烷中的4N HCl(5mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌18h。将得到的悬液过滤，用二噁烷洗涤，并在真空下干燥。回收到的浅粉色固体144(222mg，定量得率)不需任何纯化直接用于下一步骤。
149的合成：8-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001812
步骤1化合物(145)的合成
向二碳酸二叔丁酯(17.9g，81.8mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(181mg，0.82mmol，0.01eq)的熔融混合物添加4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚57(14.5g，81.8mmol，1.0eq)。将反应混合物在35℃搅拌4小时。在冷却后，使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为灰白色固体的预期化合物145(得率：83％，18.8g)。
步骤2.化合物(146)的合成
在室温下向N-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯145(4.1g，14.8mmol)在DMF(195mL)中的溶液添加叔丁醇钾(2.2g，19.2mmol)。15min分钟后添加4-氯-3-硝基-吡啶-2-胺(2.5g，14.6mmol)。将反应混合物在80℃加热3h。在室温冷却并在真空下蒸发掉溶剂后，将得到的粗品在AcOEt中稀释并用水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残留物通过快速层析进行纯化(80g，SiO2，CH2Cl2/AcOEt 100:0→85:15，10CV)，产生作为黄色粉末的预期产物146(得率：9％，534mg)。
步骤3.化合物(147)的合成
向N-{4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯146(530mg，1.29mmol)在乙醇(60mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约50mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气(1atm)下加氢。在室温下18h和分离净化后，回收到作为棕色泡沫的预期产物147(得率：96％，480mg)。
步骤4.化合物(148)的合成
向乙醛酸(3.9g，42mmol)在甲醇(23mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-{4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯147(480mg，1.24mmol)。将混合物在室温搅拌18h。在分离净化后，回收到作为白色粉末的预期产物148(得率：40％，208mg)。
步骤5.化合物(149)的合成
将N-{4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]-2-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯148(208mg，0.49mmol)用二噁烷中的4N HCl(4mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌3h。在真空浓缩后，将回收的胶质(180mg)不需任何纯化直接用于下一步骤。
155的合成：8-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001831
步骤1.化合物(151)的合成
向4-氨基萘酚盐酸盐150(10.0g，51.1mmol，1.0eq)在75mL THF中的溶液添加二碳酸二叔丁酯(12.3g，56.2mmol，1.1eq)和一水合氢氧化锂(2.1g，51.1mmol，1.0eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。将THF浓缩并添加水。将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为紫色粉末的预期化合物(得率：79％，10.5g)。
步骤2.化合物(152)的合成
向N-(4-羟基-1-萘基)氨基甲酸叔丁酯151(6.0g，23.13mmol，1.0eq)在280mL DMF中的溶液添加叔丁酸钾(3.4g，30.03mmol，1.3eq)。在室温下搅拌30min后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(0.99eq)，并将混合物在80℃加热3h。在冷却后，将混合物蒸发至干，并添加乙酸乙酯和水。将得到的沉淀物过滤，用乙酸乙酯和水洗涤并干燥，得到作为黄色粉末的预期化合物152(得率：73％，6.75g)。
步骤3.化合物(153)的合成
向N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]氨基甲酸叔丁酯152(6.6g，16.6mmol，1.0eq)在乙醇和二氯甲烷中的溶液添加活性炭载钯。将反应混合物在室温和1巴氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，并用甲醇、二氯甲烷和乙酸乙酯冲洗。将滤液蒸发，得到作为棕色粉末的预期化合物(得率：99％，6.1g)。
步骤4.化合物(154)的合成
向乙醛酸(15.2g，0.16mmol)在甲醇(100mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的反式N-{4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]环己基}氨基甲酸叔丁酯153(6.1g，16.53mmol)。将混合物在室温搅拌20h。在分离净化后，回收的作为浅褐色粉末的预期产物154(得率：60％，4.0g)。
步骤5.化合物(155)的合成
将N-{4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]-1-萘基}氨基甲酸叔丁酯154(2.0g，4.94mmol)用二噁烷中的4N HCl(12mL，49mmol，10.0eq)处理，并将反应混合物在室温搅拌1h。将得到的悬液过滤，用二噁烷洗涤并在真空下干燥。回收的棕色粉末(1.6g，定量)不需任何纯化直接用于下一步骤。
157的合成：(5-(叔丁基)噻唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001841
在0℃下，向5-叔丁基噻唑-2-基)胺156(500mg，3.2mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.48mL，3.52mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为白色粉末的化合物157(得率：94％，1.0g)，并且不需纯化直接用于下一步骤中。
158的合成：(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001851
在0℃下，向3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺53(690mg，3.2mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.48mL，3.52mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为白色粉末的化合物158(得率：95％，1.19g)，并且不需纯化直接用于下一步骤中。
164的合成：8-(4-氨基-3-甲氧基苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001852
步骤1.化合物(160)的合成
将4-氨基-3-甲氧基苯酚盐酸盐159(1.0g，5.69mmol，1.0q)悬浮在THF(20mL)中。添加三乙胺(1.6mL，11.38mmol，2.0eq)和二碳酸二叔丁酯(1.24g，5.69mmol，1.0eq)，并将混合物在回流下搅拌2天。在冷却后，将混合物吸附在硅胶上，并使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为棕色油状物的预期化合物160(得率：90％，1.23g)。
步骤2.化合物(161)的合成
向70mL DMF中的N-(2-甲氧基-4-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁酯160(1.23g，5.14mmol，1.0eq)添加叔丁酸钾(750mg，6.68mmol，1.3eq)。在室温下搅拌30min后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(892mg，5.14mmol，1.0eq)，并将混合物在80℃加热3h。将粗品在硅胶上使用二氯甲烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为橙色粉末的预期化合物(得率：38％，730mg)。
步骤3.化合物(162)的合成
向N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-甲氧基-苯基]氨基甲酸叔丁酯161(730mg，1.94mmol，1.0eq)在乙醇(40mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中的溶液添加活性炭载钯(大约100mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢2天。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为深棕色固体的预期化合物162(672mg，定量得率)。所述化合物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤4.化合物(163)的合成
向乙醛酸(1.8g，19.4mmol，10.0eq)在甲醇(15mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-甲氧基-苯基]氨基甲酸叔丁酯162(672mg，1.94mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌18h。在分离净化后，在过滤后得到作为浅褐色粉末的预期产物163(得率：54％，400mg)。
步骤5.化合物(164)的合成
将N-[2-甲氧基-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯163(400mg，1.04mmol，1.0eq)用二噁烷中的4N HCl(8mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌2h。将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到呈棕色固体的作为盐酸盐的预期化合物164(300mg，定量得率)。
166的合成：3-(叔丁基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003468245190001861
向乙醇中的[6-甲基-3-吡啶基]肼盐酸盐165(500mg，3.13mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(437mg，3.5mmol，1.6eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌20小时。在冷却后，添加碳酸氢钠固体直至pH为7左右。过滤掉残留的盐并用甲醇洗涤。将滤液在硅胶上使用100％乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的预期化合物166(得率：62％，447mg)。
167的合成：4-((4-氨基萘-1-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190001871
在密封管中，在室温下向4-氨基-1-萘酚盐酸盐150(500mg，2.55mmol)在无水DMA(7mL)中的溶液添加tBuOK(660mg，5.87mmol)，然后添加4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺62(436mg，2.55mmol)。将反应混合物在100℃搅拌20h。在冷却至室温后，添加水(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(20mL)和AcOEt(50mL)。将水性层用AcOEt萃取(2x30mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(80g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→0:100，10CV)，产生作为深色油状物的预期产物167(得率：29％，216mg)。
169的合成：3-(叔丁基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003468245190001872
向乙醇中的[2-(二甲基氨基)乙基]肼168(500mg，4.84mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(970mg，7.75mmol，1.6eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌18h。在冷却后，添加碳酸氢钠固体直至pH为7左右。过滤掉残留的盐并用甲醇洗涤。将滤液在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇通过快速层析进行纯化，得到作为橙色固化油状物的预期化合物169(得率：96％，980mg)。
171的合成：
Figure BDA0003468245190001881
向乙醇中的[3-吗啉代丙基]肼二盐酸盐170(500mg，2.15mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(431mg，3.44mmol，1.6eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌18h。在冷却后，添加碳酸氢钠固体直至pH为7左右。过滤掉残留的盐并用甲醇洗涤。将滤液在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇通过快速层析进行纯化，得到作为浅黄色油状物的预期化合物171(得率：66％，381mg，66％)。
173的合成：(4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003468245190001882
步骤1.化合物(172)的合成
在0℃下向4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)吡啶-2-胺(1.10g，3.97mmol)在tBuOH(9mL)中的搅拌的悬液添加Boc2O(1.26g，5.78mmol)。将混合物在50℃加热6h。在室温冷却后，添加乙醇(9mL)。将悬液过滤并用甲醇(4mL)洗涤。将得到的固体在真空下干燥，产生作为黄色固体的预期产物172(得率：78％，1.17g)。
步骤2.化合物(173)的合成
将N-[4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯172(1.17g，3.12mmol)和Pd/C(150mg)在乙醇/二氯甲烷的混合物(3:1；200mL)中的悬液在氢气(4巴)下搅拌。在室温下4h并分离净化后，回收到作为绿色粉末的预期产物173(得率：95％，1.03g)。
178的合成：8-(4-氨基-3-异丙基苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001891
步骤1.化合物(175)的合成
在室温下向N-[4-羟基-2-异丙基-苯基]氨基甲酸叔丁酯174(1.9g，7.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加叔丁醇钾(1.1g，9.8mmol)。15min后，添加4-氯-3-硝基-吡啶-2-胺(1.3g，7.6mmol)。将反应混合物在80℃加热2h30。在室温冷却并在真空下蒸发掉溶剂后，将得到的粗品在AcOEt中稀释并用水洗涤。将悬液过滤(用乙醚洗涤)，在干燥后产生作为黄色粉末的预期产物175(得率：74％，2.1g)。
步骤2.化合物(176)的合成
向N-{4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-异丙基-苯基}氨基甲酸叔丁酯175(2.1g，5.56mmol)在乙醇(100mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约200mg)。将反应混合物在室温和1atm氢气下加氢。在RT下18h并分离净化后，回收到作为棕色泡沫的预期产物176(得率：79％，1.58g)。
步骤3.化合物(177)的合成
向乙醛酸(4.0g，44mmol)在甲醇(30mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-{4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-异丙基苯基}氨基甲酸叔丁酯176(1.58g，4.40mmol)。将混合物在室温搅拌18h。在分离净化后，回收到作为白色粉末的预期产物177(得率：50％，870mg)。
步骤4.化合物(178)的合成
将N-{4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]-2-异丙基-苯基}氨基甲酸叔丁酯177(870mg，2.2mmol)用二噁烷中的4N HCl(10mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌4h。在真空浓缩后，回收的浅褐色粉末178(821mg)不需任何纯化直接用于下一步骤。
180的合成：3-(叔丁基)-1-环己基-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003468245190001901
向乙醇中的环己基肼盐酸盐179(1.0g，6.64mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(831mg，6.64mmol，1.0eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌18h。在冷却后，添加碳酸氢钠固体直至pH为7左右。在萃取后，将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，得到作为浅棕色固体的预期化合物180(得率：95％，1.39g)。
186的合成：8-(4-氨基-2,3-二氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001902
步骤1.化合物(182)的合成
向二碳酸二叔丁酯(7.4g，33.9mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(75mg，0.34mmol，0.01eq)的熔融混合物添加4-氨基-2,3-二氟-苯酚181(4.9g，33.9mmol，1.0eq)。将反应混合物在35℃搅拌4小时。在冷却后，使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为棕色胶质的与30％的O保护的BOC化合物混合的预期化合物(得率：14％，1.68g)。
步骤2.化合物(183)的合成
向60mL DMF中的与30％的O保护的BOC化合物混合的N-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g，6.85mmol，1.0eq)添加叔丁酸钾(999mg，8.9mmol，1.3eq)。在室温下搅拌30min后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(1.19g，6.85mmol，1.0eq)，并将混合物在80℃加热3h。将粗品在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的预期化合物183(得率：68％，2.2g)。
步骤3.化合物(184)的合成
向N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2,3-二氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯183(2.2g，5.8mmol，1.0eq)在乙醇(280mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约350mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用甲醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为棕色泡沫的预期化合物184(得率：98％，2.0g)。
步骤4.化合物(185)的合成
向乙醛酸一水合物(5.2g，56.7mmol，10.0eq)在甲醇(40mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2,3-二氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯184(2.0g，5.67mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌18h。在分离净化和过滤后，得到作为浅灰色固体的预期产物185(得率：47％，1.04g)。
步骤5.化合物(186)的合成
将N-[2,3-二氟-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯185(1.04g，2.6mmol，1.0eq)用二噁烷中的4N HCl(21mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌4h。将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到呈浅灰色粉末的作为盐酸盐的预期化合物的186(1.0g)。
188的合成：2-(甲硫基)-4-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯胺盐酸盐
Figure BDA0003468245190001911
步骤1.化合物(187)的合成
将N-{4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基硫烷基-苯基}氨基甲酸叔丁酯108(500mg，1.38mmol)和乙二醛(40％水溶液，0.26mL，1.79mmol)在THF(10mL)中的溶液在室温搅拌18h。在蒸发掉溶剂后，将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH 100:0→90:10，5CV)，产生作为浅褐色固体的预期产物187(得率：87％，530mg)。
步骤2.化合物(188)的合成
将N-(2-甲基硫烷基-4-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯187(530mg，1.38mmol)用二噁烷中的4N HCl(15mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌3h。将得到的悬液过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥。回收的深蓝色固体188(529mg，定量得率)不需任何纯化直接用于下一步骤。
195的合成：8-(4-氨基-2,5-二氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001921
步骤1.化合物(190)的合成
向2,5-二氟-4-硝基苯酚189(3.73g，21.30mmol，1.0eq)在甲醇(150mL)中的溶液添加氧化铂(大约30mg)。将反应混合物在室温和4大气压的氢气下加氢4h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用甲醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为黑色固体的预期化合物190(得率：96％，2.96g)。所述对光和空气敏感的化合物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤2.化合物(191)的合成
向二碳酸二叔丁酯(2.5g，11.58mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(26mg，0.11mmol，0.01eq)的熔融混合物添加4-氨基-2,5-二氟-苯酚190(1.7g，11.58mmol，1.0eq)。将反应混合物在35℃搅拌4小时。在冷却后，使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为黄色油状物的预期化合物191(得率：53％，1.5g，53％)。
步骤3.化合物(192)的合成
向60mL DMF中的N-(2,5-二氟-4-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁酯191(1.5g，6.1mmol，1.0eq)添加叔丁酸钾(892mg，7.9mmol，1.3eq)。在室温下搅拌30min后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(1.06g，6.1mmol，1.0eq)，并将混合物在80℃加热3h。将粗品在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的预期化合物192(得率：78％，2.3g)。
步骤4.化合物(193)的合成
向N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2,5-二氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯192(2.3g，6.01mmol，1.0eq)在乙醇(150mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约350mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用甲醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为深棕色泡沫的预期化合物193(得率：99％，2.1g)。
步骤5.化合物(194)的合成
向乙醛酸一水合物(5.5g，59.6mmol，10.0eq)在甲醇(42mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2,5-二氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯193(2.1g，5.96mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌18h。在分离净化和过滤后，在过滤后获得作为浅褐色固体的的预期产物194(得率：56％，1.3g)。
步骤6.化合物(195)的合成
将N-[2,5-二氟-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯194(1.3g，3.33mmol，1.0eq)用二噁烷中的4N HCl二噁烷(27mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌3h。将得到的悬液过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到呈浅褐色粉末的作为盐酸盐的预期化合物195(1.2g，定量得率)。
199的合成：
Figure BDA0003468245190001941
步骤1.化合物(197)的合成
向乙醛酸(22g，242mmol)在甲醇(20mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的2,3-二氨基苯酚196(3.0g，24.2mmol)。将混合物在室温搅拌18h。在分离净化和过滤后，回收到作为位置异构体的混合物(棕色粉末)的预期产物(得率：61％，2.4g)。
步骤2.化合物(198)的合成
在密封管中，将DBU(3.7mL，24.8mmol)、5-羟基-1H-喹喔啉-2-酮197(2.9g，17.9mmol)添加到无水乙腈中(0.1M)。将混合物在室温搅拌30min，然后添加4-氟-2-甲基硫烷基-1-硝基-苯134(2.6g，13.8mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h。在冷却至室温后，将悬液过滤，并将粉末通过快速层析进行纯化(120g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH 100:0→90:10，5CV)，产生作为黄色固体的预期产物(得率：7％，322mg)。
步骤3.化合物(199)的合成
将5-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)-1H-喹喔啉-2-酮198(320mg，0.99mmol)和Pd/C(50mg)在乙醇/二氯甲烷的混合物(5:2；70mL)中的悬液在氢气(4巴)下搅拌。在室温下5h并分离净化后，回收到作为橙色泡沫的预期产物199(308mg，定量得率)。
203的合成：4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)蝶啶-7(8H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190001951
步骤1.化合物(200)的合成
在室温下向N-(4-羟基-2-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯106(1.1g，4.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加碳酸钾(890mg，6.5mmol)。15min后，添加6-氯-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.9g，10.8mmol)。将反应混合物在90℃加热18h。在室温冷却并在真空下蒸发掉溶剂后，将得到的粗品在AcOEt中稀释并用水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→60:40，10CV)，产生作为黄色粉末的预期产物200(得率：30％，498mg)。
步骤2.化合物(201)的合成
向N-[4-(6-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)氧基-2-甲基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯200(770mg，1.97mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约100mg)。将反应混合物在室温和5巴氢气下加氢20h。在分离净化后，回收到预期产物201(得率：89％，638mg)。
步骤3.化合物(202)的合成
向乙醛酸(1.6g，17.5mmol)在甲醇(23mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[4-(5,6-二氨基嘧啶-4-基)氧基-2-甲基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯201(638mg，1.75mmol)。将混合物在室温搅拌18h。在分离净化后，将粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2,CH2Cl2/AcOEt 100:0→80:20，10CV)，产生预期产物202(得率：16％，112mg)。
步骤4.化合物(203)的合成
将N-{2-甲基硫烷基-4-[(7-酮基-8H-蝶啶-4-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯202(112mg，0.28mmol)用二噁烷中的4N HCl(10mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌4h。将悬液过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥，回收到浅褐色粉末203(得率：86％，81mg)，其不需任何纯化直接用于下一步骤。
206的合成：(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001961
步骤1.化合物(205)的合成
向乙醇中的4-肼基苯甲腈盐酸盐204(1.0g，5.9mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(738mg，5.9mmol，1.0eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌18h。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，得到作为橙色固体的预期化合物205(得率：99％，1.4mg)。
步骤2.化合物(206)的合成
在0℃下，向4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯甲腈205(400mg，1.66mmol，1.0eq)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.25mL，1.83mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为黄色胶质的化合物206(500mg)。所述化合物不需纯化用于下一步骤中。
209的合成：(3-(叔丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001971
步骤1.化合物(208)的合成
向乙醇中的(3,4-二甲基苯基)肼盐酸盐207(2.0g，11.6mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(2.3g，18.5mmol，1.0eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌18h。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为橙色固体的预期化合物208(2.9g，定量得率)。
步骤2.化合物(209)的合成
在0℃下，向5-叔丁基-2-(3,4-二甲基苯基)吡唑-3-胺208(1.0g，4.11mmol，1.0eq)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.62mL，4.52mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为浅褐色固体的化合物209(1.7g，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
142的合成：(3-(叔丁基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001972
步骤1.化合物(210)的合成
在室温下向4-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)苯酚310(330mg，1.42mmol，1.0eq)、2-(1-哌啶基)乙醇(0.22mL，1.7mmol，1.2eq)和三苯基膦(708mg，2.7mmol，1.9eq)在10mL THF中的溶液添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL，2.7mmol，1.9eq)。将反应混合物在室温搅拌20h。添加10％柠檬酸溶液，并将混合物用乙醚萃取。将水性相小心地用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上使用乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的预期化合物(得率：53％，260mg)。
步骤2.化合物(211)的合成
在0℃下，向5-叔丁基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]吡唑-3-胺210(260mg，0.76mmol，1.0eq)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.11mL，0.83mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为橙色油状物的化合物211(614mg，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
213的合成：(3-(叔丁基)-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001981
步骤1.化合物(212)的合成
在室温下向4-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)苯酚310(330mg，1.42mmol，1.0eq)、2-吗啉代-乙醇(0.21mL，1.7mmol，1.2eq)和三苯基膦(745mg，2.8mmol，2.0eq)在10mL THF中的溶液添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.56mL，2.8mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温搅拌20h。添加10％柠檬酸溶液，并将混合物用乙醚萃取。将水性相小心地用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上首先使用乙酸乙酯、然后使用二氯甲烷和甲醇通过快速层析进行纯化，得到作为橙色油状物的预期化合物212(得率：61％，300mg)。
步骤2.化合物(213)的合成
在0℃下，向5-叔丁基-2-[4-[2-吗啉代-乙氧基]苯基]吡唑-3-胺212(300mg，0.87mmol，1.0eq)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.13mL，0.96mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为橙色油状物的化合物213(606mg，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
216的合成：(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190001991
步骤1.化合物(215)的合成
向乙醇中的(3-氯-4-甲基-苯基)肼盐酸盐214(500mg，2.6mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(519mg，4.1mmol，1.6eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌18h。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的预期化合物215(740mg，定量得率)。
步骤2.化合物(216)的合成
在0℃下，向5-叔丁基-2-(3-氯-4-甲基-苯基)吡唑-3-胺215(740mg，2.81mmol，1.0eq)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.43mL，3.09mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为浅黄色固体的化合物216(1.73g，定量得率)，并且不需纯化直接用于下一步骤中。
219的合成：(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190002001
步骤1.化合物(218)的合成
向乙醇中的(3-氯-4-氟-苯基)肼盐酸盐217(2.0g，10.15mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(2.0g，16.29mmol，1.6eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌18h。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为结晶橙色油状物的预期化合物218(2.7g，定量得率)。
步骤2.化合物(219)的合成
在0℃下，向5-叔丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑-3-胺218(1.0g，3.74mmol，1.0eq)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.57mL，4.11mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。获得作为黄色油状物的化合物219(1.9g，定量得率)，并且不需纯化用于下一步骤中。
221的合成：4-((1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯胺
Figure BDA0003468245190002002
步骤1.化合物(221)的合成
在密封管中，将DBU(0.28mL，1.90mmol)、1H-吲唑-4-醇220(186mg，1.40mmol)添加到无水乙腈中(0.1M)。将混合物在室温搅拌30min，然后添加4-氟-2-甲基硫烷基-1-硝基-苯134(200mg，1.06mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h。在冷却至室温后，将悬液过滤并用Et2O洗涤，产生作为黄色油状物的预期产物221(得率：28％，90mg)。
步骤2.化合物(222)的合成
将4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)-1H-吲唑221(90mg，0.30mmol)和Pd/C(10mg)在乙醇(15mL)和二氯甲烷(3mL)中的悬液在氢气(1atm)下搅拌。在室温下18h并分离净化后，回收到作为紫色油状物的预期产物222(80mg，定量得率)。
224的合成：4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-N-苯基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002011
在密封管中，在室温下向N-(4-羟基-2-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯106(242mg，1.56mmol)在无水DMA(3mL)中的溶液添加tBuOK(262mg，2.34mmol)，然后添加4-氯-N-苯基-吡啶-2-甲酰胺223(363mg，1.56mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18h。在冷却至室温后，添加水(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(20mL)和AcOEt(50mL)。将水性层用AcOEt萃取(2x30mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→50:50，10CV)，产生作为橙色胶质的预期产物224(得率：69％，380mg)。
231的合成：8-(4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190002021
步骤1.化合物(226)的合成
向4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯酚225(1.0g，4.48mmol，1.0eq)在乙醇(50mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约100mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢4h30。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用甲醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到预期化合物226(970mg，定量得率)。
步骤2.化合物(227)的合成
向二碳酸二叔丁酯(1.1g，4.97mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(11mg，0.05mmol，0.01eq)的熔融混合物添加4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯酚226(960mg，4.97mmol，1.0eq)。将反应混合物在35℃搅拌4小时。在冷却后，使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到预期化合物227(得率：94％，1.37g)。
步骤3.化合物(228)的合成
向50mL DMF中的N-[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯227(1.4g，4.8mmol，1.0eq)添加叔丁酸钾(695mg，6.2mmol，1.3eq)。在室温下搅拌30min后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(833mg，4.8mmol，1.0eq)并将混合物在80℃加热3h。将粗品使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上通过快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的预期化合物228(得率：77％，1.6g)。
步骤4.化合物(229)的合成
向N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-3-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯228(1.6g，3.8mmol，1.0eq)在乙醇(150mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约300mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用甲醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到预期化合物229(1.5g，定量得率)。
步骤5.化合物(230)的合成
向乙醛酸一水合物(3.5g，37.6mmol，10.0eq)在甲醇(54mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-3-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯229(1.5g，3.76mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌18h。在分离净化和过滤后，在过滤后得到作为浅褐色固体的预期化合物230(得率：53％，874mg)。
步骤6.化合物(231)的合成
将N-[4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]-3-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯230(874mg，1.99mmol，1.0eq)用二噁烷中的4N HCl(16mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌4h。在二乙醚中研磨后，将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到作为灰色粉末的预期化合物231(796mg，定量得率)。
238的合成：8-(3-氨基-4-氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190002031
步骤1.化合物(233)的合成
向4-氟-3-硝基-苯酚232(3.0g，19.0mmol，1.0eq)在乙醇(100mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约300mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢18h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用乙醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为棕色粘性固体的预期化合物233(得率：90％，2.18g)。所述化合物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤2.化合物(234)的合成
向二碳酸二叔丁酯(3.74g，17.1mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(38mg，0.17mmol，0.01eq)的熔融混合物添加3-氨基-4-氟-苯酚233(2.18g，17.1mmol，1.0eq)。将反应混合物在40℃搅拌4小时。在冷却后，使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到作为灰白色固体的预期化合物234(得率：61％，2.38g)。
步骤3.化合物(235)的合成
向85mL DMF中的N-(2-氟-5-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁酯234(1.96g，8.6mmol，1.0eq)添加叔丁酸钾(1.26g，11.22mmol，1.3eq)。在室温下搅拌30min后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(1.5g，8.6mmol，1.0eq)，并将混合物在70℃加热4h。将粗品使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上通过快速层析进行纯化，得到作为黄色粘性固体的预期化合物235(得率：71％，2.24g)。
步骤4.化合物(236)的合成
向N-[5-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯235(2.24g，6.15mmol，1.0eq)在乙醇(50mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约300mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用乙醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为红色粘性固体的预期化合物236(得率：90％，1.86g)。
步骤5.化合物(237)的合成
向乙醛酸一水合物(5.56g，60.4mmol，10.0eq)在甲醇(100mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[5-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯236(2.02g，6.04mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌18h。在过滤后得到作为白色固体的预期化合物237(得率：60％，1.34g)。
步骤6.化合物(238)的合成
将N-[2-氟-5-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯237(1.34g，3.6mmol，1.0eq)用二噁烷中的4N HCl(29mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌4h。将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到作为棕色粉末的预期化合物238(得率：99％，1.11g)。
240的合成：(3-(叔丁基)-1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190002051
步骤1.化合物(239)的合成
在室温下向310(500mg，2.16mmol，1.0eq)、3-(二甲基氨基)丙-1-醇(0.30mL，2.6mmol，1.2eq)和三苯基膦(1.13g，4.3mmol，2.0eq)在12mL THF中的溶液添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.85mL，4.3mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温搅拌20h。添加10％柠檬酸溶液，并将混合物用乙醚萃取。将水性相小心地用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物使用二氯甲烷和甲醇中的7N氨在硅胶上通过快速层析进行纯化，得到作为黄色油状物的预期化合物239(得率：91％，620mg)。
步骤2.化合物(240)的合成
在0℃下，向5-叔丁基-2-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]吡唑-3-胺239(620mg，1.96mmol，1.0eq)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.30mL，2.15mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为橙色油状物的化合物240(1.07g，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
246的合成：8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190002061
步骤1.化合物(242)的合成
在0℃下向2-氨基-2-羟基吡啶241(10.0g，91mmol)在无水乙醇(50mL)中的溶液逐滴添加溴(5.2mL，102mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。在减压和低温下除去溶剂。将残留物冷却至0℃。添加AcOEt(100mL)，并将混合物搅拌1h。将悬液过滤(用AcOEt洗涤)。将回收到的红棕色固体在减压下干燥，产生预期产物242(得率：74％，18.2g)。
步骤2.化合物(243)的合成
在密封管中，在0℃下，向2-氨基-4-溴-吡啶-3-醇242(2.50g，9.3mmol)在2-丁酮和水的混合物(1:1，18.6mL)中的溶液添加碳酸氢钠(2.34g，27.9mmol)。10min后，添加氯乙酰氯(0.74mL，9.3mmol)。将混合物在0℃搅拌3h。然后将混合物在80℃加热18h。在冷却并将悬液过滤后，将回收到的深棕色固体在真空下干燥，产生预期产物(得率：62％，1.34g)。
步骤3.化合物(244)的合成
向8-溴-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮243(1.13g，4.9mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加碳酸铯(3.22g，9.9mmol)，然后添加4-甲氧基苯甲基氯(1.16g，7.4mmol)，并将混合物在室温搅拌18h。在过滤后，在真空中除去溶剂。将残留物溶解在AcOEt(100mL)中，并用水(50mL)和饱和NH4Cl(50mL)洗涤。将有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→40:60，10CV)，产生作为白色固体的预期产物244(得率：78％，1.35g)。
步骤4.化合物(245)的合成
如通用程序B下所述将8-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮244(350mg，1.0mmol)、N-(4-羟基-2-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯106(306mg，1.2mmol)、K3PO4(764mg，3.6mmol)和tBuXPhos Pd G3((79mg，0.1mmol)在无水甲苯(10mL)中反应(120℃，2h)，在快速层析后(40g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→50:50，10CV)，给出作为浅褐色泡沫的预期产物245(得率：77％，403mg)。
步骤5.化合物(246)的合成
向N-{4-[4-{(4-甲氧基苯基)甲基}-3-酮基-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基]氧基-2-甲基硫烷基-苯基}氨基甲酸叔丁酯245(200mg，0.38mmol)在二氯甲烷(38mL)中的溶液添加三氟乙酸(2.90mL，38mmol)和三氟甲磺酸(1.35mL，15mmol)。将反应混合物在室温搅拌90min，用甲醇(3mL)稀释，并通过添加饱和NaHCO3水溶液将pH调整到8-9。将水性层用二氯甲烷萃取(2x20mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，给出作为浅褐色粉末的预期产物246(170mg，定量得率)。
247的合成：5-((4-氨基萘-1-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003468245190002071
在密封管中，在RT下向4-氨基萘酚盐酸盐150(530mg，2.70mmol)在无水DMA(15mL)中的溶液添加tBuOK(445mg，3.97mmol)，然后添加5-氟-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮131(300mg，1.80mmol)。将反应混合物在120℃搅拌2h。在冷却至室温后，添加水(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(50mL)和AcOEt(100mL)。将水性层用AcOEt萃取(2x30mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH 100:0→95:5，5CV)，产生作为深色粉末的预期产物247(80mg，68％LC/MS纯度)。
252的合成：(4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003468245190002081
步骤1.化合物(250)的合成
在密封管中，将DBU(1.63mL，10.9mmol)、2-氨基吡啶-4-醇135(0.87g，7.9mmol)添加到无水乙腈中(0.1M)。将混合物在室温搅拌30min，然后添加1-氟-4-硝基萘249(1.16g，6.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h。在萃取和浓缩后，将粗品通过快速层析进行纯化(80g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)，产生作为橙色固体的预期产物250(得率：65％，1.11g)。
步骤2.化合物(251)的合成
将4-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡啶-2-胺250(562mg，2.0mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌的溶液在0℃用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1.0M溶液(3.2mL，3.2mmol)处理。在0℃下15min后，添加氯代甲酸乙酯(0.23mL，2.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。允许混合物升温至室温并搅拌4h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用AcOEt萃取。将有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的固体通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→40:60，10CV)，产生作为黄色固体的预期产物251(得率：14％，100mg)。
步骤3.化合物(252)的合成
将N-{4-[(4-硝基-1-萘基)氧基]-2-吡啶基]氨基甲酸乙酯251(100mg，0.28mmol)和Pd/C(20mg)在乙醇/二氯甲烷混合物(1:1；20mL)中的悬液在氢气(1atm)下搅拌。在室温下18h并分离净化后，回收到作为橙色泡沫的预期产物252(得率：85％，78mg)。
256的合成：(4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0003468245190002091
步骤1.化合物(254)的合成
将4-溴吡啶-2-胺253(1.73g，10mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌的溶液在0℃下用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1.0M溶液(21.0mL，21.0mmol)处理。在0℃下15min后，添加氯代甲酸乙酯(1.30g，12.0mmol)在THF(20mL)中的溶液。允许混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用AcOEt萃取。将有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的固体在乙醚中研磨并过滤，产生作为棕色固体的预期产物254(得率：33％，819mg)。
步骤2.化合物(255)的合成
在密封管中，将N-(4-溴-2-吡啶基)氨基甲酸乙酯254(245mg，1.0mmol)、N-(4-羟基-2-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯106(306mg，1.2mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬液在氩气下在RT脱气15min。然后添加K3PO4(764mg，3.6mmol)和tBuXPhos Pd G3(79mg，0.1mmol)。将混合物搅拌并加热(100℃，18h)。在冷却并真空浓缩后，将得到的粗品在AcOEt中稀释并用水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残留物通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→70:30，10CV)，得到与未反应的苯酚混合的预期产物255。所述批料不需进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3.化合物(256)的合成
将N-{4-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基硫烷基-苯氧基]-2-吡啶基}氨基甲酸乙酯255(100mg，0.24mmol)用二噁烷中的4N HCl(10mL)处理，并在室温搅拌2h。在真空下除去溶剂。回收的的浅褐色粉末不需任何纯化直接用于下一步骤。
263的合成：8-(3-氨基-2-氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190002101
步骤1.化合物(258)的合成
向2-氟-3-硝基-苯酚257(3.0g，19.0mmol，1.0eq)在甲醇(100mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约300mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢18h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用甲醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为棕色固体的预期化合物258(得率：95％，1.89g)。所述化合物不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤2.化合物(259)的合成
向二碳酸二叔丁酯(515mg，2.36mmol，1.0eq)和氯化铟(III)(6mg，0.02mmol，0.01eq)的熔融混合物添加3-氨基-2-氟-苯酚258(300mg，2.36mmol，1.0eq)。将反应混合物在40℃搅拌4h。在冷却后，使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上进行快速层析，得到预期化合物259(600mg)，LC/MS纯度为80％。
步骤3.化合物(260)的合成
向40mL DMF中的N-(2-氟-3-羟基-苯基)氨基甲酸叔丁酯259(800mg，3.52mmol，1.0eq)添加叔丁酸钾(514mg，4.57mmol，1.3eq)。在室温下搅拌30min后，添加4-氯-2-氨基-3-硝基吡啶(611mg，3.52mmol，1.0eq)，并将混合物加热(60℃，4h)。将粗品使用环己烷和乙酸乙酯在硅胶上通过快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的预期化合物260(得率：41％，530mg)。
步骤4.化合物(261)的合成
向N-[3-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯260(950mg，2.6mmol，1.0eq)在乙醇(150mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约100mg)。将反应混合物在室温和1大气压氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用甲醇冲洗。将滤液蒸发至干，得到作为黑色油状物的预期化合物261(900mg，定量得率)。
步骤5.化合物(262)的合成
向乙醛酸一水合物(2.5g，26.9mmol，10.0eq)在甲醇(50mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-[3-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯261(900mg，2.69mmol，1.0eq)。将混合物在室温搅拌18h。在过滤后得到作为浅褐色固体的预期化合物262(得率：19％，190mg)。
步骤6.化合物(263)的合成
将N-[2-氟-3-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯262(190mg，0.51mmol，1.0eq)用二噁烷中的4N HCl(4.2mL)处理并将反应混合物在室温搅拌45min。将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到作为棕色粉末的预期化合物263(170mg，定量得率)。
266的合成：(4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐
Figure BDA0003468245190002121
步骤1.化合物(264)的合成
将4-溴吡啶-2-胺253(1.73g，10mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌的溶液在0℃下用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1.0M溶液(21.0mL，21.0mmol)处理。在0℃下15min后，添加氯代甲酸苯甲酯(1.70mL，12.0mmol)在THF(20mL)中的溶液。允许混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用AcOEt萃取。将有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的固体在乙醚中研磨并过滤，产生作为浅褐色固体的预期产物264(得率：64％，1.41g)。
步骤2.化合物(265)的合成
在密封管中，将N-(4-溴-2-吡啶基)氨基甲酸苯甲酯264(307mg，1.0mmol)、N-(4-羟基-2-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯106(306mg，1.2mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬液在氩气下在RT脱气15min。然后添加K3PO4(764mg，3.6mmol)和tBuXPhos Pd G3(79mg，0.1mmol)。将混合物搅拌并加热(100℃，18h)。在冷却并在真空下浓缩后，将得到的粗品在AcOEt中稀释并用水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残留物通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→70:30，10CV)，得到与未反应的苯酚混合的预期产物265。所述批料不需进一步纯化用于下一步骤。
步骤3.化合物(266)的合成
将N-[4-{[2-(苯甲基氧基羰基氨基)-4-吡啶基]氧基}-2-甲基硫烷基-苯基]氨基甲酸叔丁酯265(108mg，0.22mmol)用二噁烷中的4N HCl(10mL)处理并在室温搅拌2h。在真空下除去溶剂。回收的浅褐色粉末不需任何纯化直接用于下一步骤。
271的合成：4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯胺盐酸盐
Figure BDA0003468245190002131
步骤1.化合物(268)的合成
在含有乙腈(25mL)中的2-氨基-4-溴-吡啶-3-醇267(2.50g，9.3mmol)的密封管中添加碳酸铯(9.1g，27.9mmol)，然后添加1,2-二溴乙烷248(2.6g，13.9mmol)。将混合物回流72h。在冷却并过滤悬液后，将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV，然后AcOEt/CH3OH100:0→80:20，5CV)，产生作为浅褐色固体的预期产物268(得率：13％，274mg)。
步骤2.化合物(269)的合成
向8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪268(330mg，1.53mmol)在无水THF(5mL)中的溶液逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1.0M溶液(1.84mL，9.9mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(502mg；2.30mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用AcOEt萃取。将有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残留物通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→50:50，12CV)，产生作为黄色固体的预期产物269(得率：81％，395mg)。
步骤3.化合物(270)的合成
在密封管中，将2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯269(315mg，1.0mmol)、N-(4-羟基-2-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯106(306mg，1.2mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬液在氩气下在RT脱气15min。然后添加K3PO4(764mg，3.6mmol)和tBuXPhosPd G3(79mg，0.1mmol)。将混合物搅拌并加热(100℃，8h)。在冷却并真空浓缩后，将得到的粗品在AcOEt中稀释并用水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残留物通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→60:40，10CV)，得到作为红色油状物的预期产物270(得率：32％，161mg)。
步骤4.化合物(271)的合成
将8-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基硫烷基-苯氧基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯270(160mg，0.33mmol)用二噁烷中的4N HCl(10mL)在室温处理24h。将得到的悬液过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥。回收的浅褐色粉末(100mg)不需任何纯化直接用于下一步骤。
273的合成：(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190002141
在0℃下，向3-叔丁基异噁唑-5-胺272(5.0g，35.7mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(5.4mL，39.2mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌5h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为浅黄色粉末的预期化合物273(11.5g，定量得率)。
275的合成：(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190002151
在0℃下，向5-叔丁基异噁唑-3-胺(1.0g，7.13mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(1.1mL，7.8mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌24h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。获得作为浅黄色粉末的残留物(2.26g，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
279的合成：(3-(叔丁基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190002152
步骤1.化合物(277)的合成
在密封管中，将4-[(4-溴苯基)甲基]吗啉276(2.0g，7.8mmol)、二苯甲酮腙83(1.53g，7.8mmol，1.0eq)、叔丁酸钠(1.1g，11.71mmol，1.5eq)悬浮在100mL甲苯中。将混合物用氩气脱气30min，然后添加BINAP(97mg，0.156mmol，0.02eq)和乙酸钯(26mg，0.117mmol，0.015eq)。将混合物在100℃加热18h。在冷却后，将沉淀物过滤，并用乙酸乙酯和甲醇冲洗。将滤液吸附在硅胶上，并使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色泡沫的预期化合物277(得率：53％，1.53g)。
步骤2.化合物(278)的合成
向N-(二苯亚甲基氨基)-4-(吗啉代甲基)苯胺277(1.2g，3.28mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(616mg，4.92mmol，1.5eq)在20mL乙醇中的溶液添加12N盐酸(2.7mL，32.8mmol，10.0eq)。将混合物在回流下搅拌20h。添加水，并将水性层用饱和碳酸钠溶液碱化(pH 8)并用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到预期化合物278(得率：78％，802mg)。
步骤3.化合物(279)的合成
在0℃下，向5-叔丁基-2-[4-(吗啉代甲基)苯基]吡唑-3-胺278(1.69g，5.37mmol，1.0eq)的溶液逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.81mL，5.91mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌24h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为白色粉末的预期化合物279(得率：81％，2.13g)。
281的合成：N-(4-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003468245190002161
步骤1.化合物(280)的合成
将4-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡啶-2-胺250(250mg，0.89mmol)、丙基膦酸酐(1.60mL，2.67mmol)和DIEA(3.10mL，20mmol)在DCE(10mL)中的搅拌的溶液在密封管中在80℃加热20h。在室温冷却后，将反应混合物真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)，产生作为黄色固体的预期产物280(345mg)。
步骤2.化合物(281)的合成
将N-{4-[(4-硝基-1-萘基)氧基]-2-吡啶基]乙酰胺280(345mg，1.07mmol)和Pd/C(50mg)在乙醇/二氯甲烷的混合物(1:1；100mL)中的悬液在氢气(1atm)下搅拌。在室温下18h并分离净化后，回收到作为深紫色固体的预期产物281(得率：80％，250mg)。
283的合成：2-(甲硫基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺
Figure BDA0003468245190002171
步骤1.化合物(282)的合成
在密封管中，在室温下向4-羟基吡啶(330mg，3.47mmol)在无水乙腈中的溶液(0.1M)添加DBU(0.72mL，4.81mmol)。将混合物在RT搅拌30min，然后添加4-氟-2-甲基硫烷基-1-硝基-苯134(500mg，2.67mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h。在冷却至室温后，将悬液过滤。将粉末用AcOEt和乙醚洗涤，在干燥后产生作为黄色固体的预期产物282(得率：92％，645mg)。
步骤2.化合物(283)的合成
将4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)吡啶282(645mg，2.46mmol)和Pd/C(100mg)在乙醇(50mL)和二氯甲烷(50mL)中的悬液在氢气(1atm)下搅拌。在室温下18h并分离净化后，回收到作为棕色胶质的预期产物283(570mg，定量得率)。
285的合成：N-(4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003468245190002172
步骤1.化合物(284)的合成
在0℃下向4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)吡啶-2-胺136(400mg，1.44mmol)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌的溶液缓慢添加三乙胺(0.60mL，4.30mmol)和甲磺酰氯(0.13mL，1.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h并在真空中浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2,二氯甲烷/AcOEt 100:0→50:50，10CV)，产生作为黄色固体的预期产物284(90mg)。
步骤2.化合物(285)的合成
将N-[4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)-2-吡啶基]甲磺酰胺284(42mg，0.12mmol)和Pd/C(20mg)在乙醇/二氯甲烷的混合物(2:1，15mL)中的悬液在氢气(1atm)下搅拌。在室温下4h并分离净化后，回收到作为黄色粉末的预期产物285(41mg，定量)。
287的合成：7-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190002181
步骤1.化合物(286)的合成
在密封管中，在0℃下将N-{4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基硫烷基-苯基}氨基甲酸叔丁酯108(450mg，1.24mmol)和吡啶(1.0mL，12.4mmol)在无水THF(11mL)中的溶液用三光气(368mg，1.24mmol)在THF(4mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在室温搅拌18h。在蒸发掉溶剂后，将得到的粗品固体相继用水和二乙醚洗涤。将在干燥后回收的棕色固体溶解在无水THF(15mL)中。添加吡啶(1.0mL，12.4mmol)，并将混合物在70℃加热48h。在室温冷却并真空蒸发后，添加水(30mL)和AcOEt(50mL)。将水性层用AcOEt萃取(2x 30mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)，产生作为棕色固体的预期产物286(436mg，54％LC/MS纯度)。
步骤2.化合物(287)的合成
将N-{2-甲基硫烷基-4-[(2-酮基-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯286(436mg，1.12mmol)用二噁烷中的4N HCl(10mL)在室温处理2h。将得到的悬液过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥。回收的棕色粉末(得率：93％，337mg)不需任何纯化直接用于下一步骤。
296的合成：8-(4-氨基-2-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐
Figure BDA0003468245190002191
步骤1.化合物(289)的合成
在0℃下向2-氨基-4-硝基-苯酚288(5.0g，32.4mmol)和四氟硼酸在水中的溶液(48重量％，12mL)逐滴添加亚硝酸钠(2.24g，32.4mmol)在水(12mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h。过滤出形成的沉淀物，用水洗涤，并在丙酮中研磨。将回收的白色固体干燥，产生预期产物289(得率：73％，4.25g)。
步骤2.化合物(290)的合成
在0℃下向2-叠氮基-4-硝基-苯酚289(4.25g，22.9mmol)在水(100mL)中的悬液添加铜(730mg，11.5mmol)，然后添加甲硫醇钠(3.22g，45.9mmol)的水溶液(100mL)。在室温下18h后，将反应混合物在硅藻土上过滤。通过添加1N HCl将滤液酸化。过滤出形成的沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥，产生对应于预期产物290的黑色固体(得率：77％，3.25g)。
步骤3.化合物(291)的合成
在50℃下向2-甲基硫烷基-4-硝基-苯酚290(3.25g，17.5mmol)在1N NaOH(52mL，52mmol)中的溶液添加连二亚硫酸钠(7.6g，43.7mmol)。将反应混合物在100℃搅拌4h。过滤出形成的沉淀物，回收到对应于预期产物291的棕色固体(得率：26％，700mg)。
步骤4.化合物(292)的合成
将无水THF(3mL)中的三氯化铟(10mg，0.05mmol)和Boc2O(986mg，4.mmol)在40℃搅拌15min。然后添加4-氨基-2-甲基硫烷基-苯酚291(700mg，4.5mmol)，并将混合物在40℃加热18h。在冷却后，将粗品通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→0:100，10CV)，产生作为棕色固体的预期产物292(得率：87％，1.0g)。
步骤5.化合物(293)的合成
在室温下向N-(4-羟基-3-甲基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯292(1.0g，3.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加叔丁醇钾(569mg，5.1mmol)。在15min后，添加4-氯-3-硝基-吡啶-2-胺(680mg，3.9mmol)。将反应混合物在80℃加热3h。在室温冷却后，将得到的粗品在AcOEt中稀释并用水洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残留物通过快速层析进行纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→80:20，10CV)，产生作为黄色固体的预期产物293(得率：85％，1.3g)。
步骤6.化合物(294)的合成
将N-{4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-3-甲基硫烷基-苯基}氨基甲酸叔丁酯293(1.3g，3.31mmol)和Pd/C(120mg)在乙醇(50mL)中的悬液在氢气(3巴)下搅拌。在室温下20h、分离净化并通过快速层析进行的纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)后，回收到作为棕色油状物的预期产物294(得率：58％，700mg)。
步骤7.化合物(295)的合成
向乙醛酸(1.15g，12.4mmol)在甲醇(10mL)中的溶液逐滴添加甲醇中的N-{4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-3-甲基硫烷基-苯基}氨基甲酸叔丁酯294(450mg，1.24mmol)。在室温搅拌18h、分离净化和通过快速层析进行的纯化(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)后，回收到作为白色固体的预期产物295(得率：14％，70mg)。步骤8.化合物(296)的合成
将N-{3-甲基硫烷基-4-[(3-酮基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯295(220mg，0.73mmol)用二噁烷中的4N HCl(4mL)在室温处理1h30。将悬液过滤，用二噁烷洗涤并在真空下干燥，产生对应于预期产物296的黄色固体(得率：73％，160mg)。
298的合成：5-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003468245190002211
步骤1.化合物(297)的合成
向5-羟基-1H-1,8-萘啶-2-酮(430mg，2.65mmol，1.0eq)在10mL DMF中的溶液添加叔丁醇钾(389mg，3.45mmol，1.3eq)。在室温搅拌30分钟后，添加4-氟-2-甲基硫烷基-1-硝基-苯134(496mg，2.65mmol，1.0eq)。将溶液在120℃搅拌3天。在冷却后，蒸发掉溶剂，并将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为棕色油状物的作为混合物的预期化合物297(得率：13％，113mg)，其被用于下一步骤中。
步骤2.化合物(298)的合成
向5-(3-(甲硫基)-4-硝基苯氧基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮297(113mg，0.34mmol)在乙醇和二氯甲烷(15mL/5mL)中的溶液添加活性炭载钯(大约60mg)。将反应混合物在30℃和1大气压氢气下加氢20h。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤并用乙醇冲洗。将滤液蒸发，得到作为棕色固体的预期化合物298(101mg，定量)。
303的合成：(3-(叔丁基)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190002221
步骤1.化合物(300)的合成
向乙醇中的4-肼基苯甲酸盐酸盐299(3.0g，19.7mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(2.7g，21.7mmol，1.1eq)添加12N盐酸(10.0eq)。将混合物在回流下搅拌18h。在冷却后，将反应混合物蒸发至干，得到作为橙色泡沫的预期化合物300(5.6g，定量得率)。
步骤2.化合物(301)的合成
向4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯甲酸300(1.65g，6.36mmol，1.0eq)和甲醇中的2M二甲胺(4.8mL，9.5mmol，1.5eq)在20mL THF中的溶液添加EDCI盐酸盐(1.6g，8.27mmol，1.3eq)。在室温下3h后，将反应混合物浓缩，转移到二氯甲烷中并用盐水洗涤两次。将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，得到预期化合物301(得率：80％，1.45g)。
步骤3.化合物(302)的合成
向4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺301(1.45g，5.1mmol，1.0eq)在50mL无水THF中的溶液缓慢添加三氟化硼二乙醚合物在THF中的1M溶液(40.5mL，40.5mmol，8.0eq)。将反应混合物在室温搅拌4h，并小心地用甲醇淬灭。将残留物在甲醇中溶解几次并蒸发，在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯和甲醇通过快速层析进行纯化，得到预期化合物302(得率：38％，528mg)。
步骤4.化合物(303)的合成
向5-叔丁基-2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]吡唑-3-胺302(528mg，1.94mmol，1.0eq)和DIEA(6.0当量)在乙腈(0.1M)中的混合物添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.29mL，2.13mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。将残留物直接用于下一步骤中(1.03g，LC/MS纯度为69％)。
305的合成：N-(4-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰胺
Figure BDA0003468245190002231
步骤1.化合物(304)的合成
将4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)吡啶-2-胺136(890mg，3.21mmol)、2-[叔丁基(二甲基]甲硅烷基]氧基乙酰胺(611mg，3.1mmol)、丙基膦酸酐(5.70mL，9.63mmol)和DIEA(1.70mL，9.63mmol)在DCE中的搅拌的溶液在密封管中在80℃加热18h。在RT下冷却后，添加包含NaHCO3(30mL)。将水性层用二氯甲烷萃取(2x 30mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(80g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→60:40，10CV)，产生作为黄色固体的预期产物304(得率：24％，347mg)。
步骤2.化合物(305)的合成
将2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N-[4-(3-甲基硫烷基-4-硝基-苯氧基)吡啶基]乙酰胺304(300mg，0.94mmol)和Pd/C(70mg)在乙醇/二氯甲烷的混合物(4:1，50mL)中的悬液在氢气(1atm)下搅拌。在室温下18h并分离净化后，回收到作为橙色油状物的预期产物(得率：61％，228mg)。
307的合成：(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯
Figure BDA0003468245190002241
在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(对甲苯基)吡唑-3-基]胺306(550mg，2.4mmol，1.0eq)的溶液逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.36mL，2.64mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为白色粉末的残留物(得率：98％，950mg)，其不需纯化用于下一步骤中。
310的合成：4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯酚
Figure BDA0003468245190002242
步骤1.化合物(309)的合成
将(4-甲氧基苯基)肼盐酸盐308(1.5g，8.59mmol，1.0eq)和新戊酰基乙腈(1.1g，8.59mmol，1.0eq)在回流下反应18h。将溶液用碳酸氢盐碱化，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为橙色油状物的预期化合物309(2.1g，定量得率)。
步骤2.化合物(310)的合成
将5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-胺309(2.1g，8.56mmol，1.0eq)溶解在30mL二氯甲烷中。添加氯化铝(5.7g，42.8mmol，5.0eq)，并将反应混合物在回流下加热3天。在冷却后，将混合物倾倒在水和二氯甲烷中，并将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发。将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，得到作为黄色固体的4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯酚310(得率：35％，690mg)。
特定化合物的合成
化合物(a)的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
Figure BDA0003468245190002251
步骤1.化合物1.5的合成
按照反应路线2步骤1：将化合物3(1.62g，6.0mmol，1.05eq)溶解在MeCN(20mL)中，并向所述溶液添加氨基吡唑1.1(1.0g，5.77mmol，1eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌12h，然后将反应混合物在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)(得率：87％，2.2g)。
步骤2.化合物1.6的合成
按照反应路线2步骤2：向化合物1.5(2.2g，5mmol)在THF(20mL)中的溶液添加Et3N.3HF(8.1mL，50mmol，10eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加水，过滤出形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，以给出产物(得率：70％，1.15g)。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：向NaH(60％，150mg，3.7mmol，1.05eq)在DMSO(10mL)中的悬液添加化合物1.6(1.15g，3.52mmol，1eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌0.5h。然后添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(610mg，3.52mmol，1.0eq)，并将混合物在60℃搅拌过夜。然后将混合物冷却，添加水(50mL)，将产物用EtOAc萃取(3x50mL)，将有机层在Na2SO4下干燥并在减压下蒸发。将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM→EtOAc)(得率：68％，1.12g)。
步骤4.化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：将化合物1.7(1.12g，2.42mmol，1eq)和10％Pd/C(10重量％，0.12g)在MeOH(20mL)中的混合物在室温和H2流下搅拌12h。然后过滤掉Pd/C，在减压下蒸发掉溶剂。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(得率：95％，1.0g)。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(化合物(a))
按照反应路线2步骤5：将化合物1.8(1.0g，2.3mmol，1eq)和氧代乙酸乙酯(50％，在甲苯中，0.7mL，3.45mmol，1.5eq)在EtOH(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下蒸发掉溶剂，将残留物通过柱层析纯化两次(DCM→DCM/MeOH98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)，得到化合物(a)(得率：0.5％，5mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:472.10
化合物(b)的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
Figure BDA0003468245190002261
步骤1.化合物1.5的合成
按照反应路线2步骤1：将化合物3(1.46g，5.47mmol，1.1eq)溶解在MeCN(20mL)中，并向所述溶液添加氨基吡唑1.1(1.0g，4.97mmol，1eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌12h，然后将反应混合物在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)(得率：82％，1.9g)。
步骤2.化合物1.6的合成
按照反应路线2步骤2：向化合物1.5(1.9g，4.05mmol)在THF(20mL)中的溶液添加Et3N.3HF(6.6mL，40.5mmol，10eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，向残留物添加水，过滤出形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，以给出产物(得率：70％，1.0g)。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：向NaH(60％，130mg，3.1mmol，1.1eq)在DMSO(10mL)中的悬液添加化合物1.6(1g，2.82mmol，1eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌0.5h。然后添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(510mg，2.96mmol，1.05eq)，并将混合物在60℃搅拌12h。然后将混合物冷却，添加水(50mL)，将产物用EtOAc萃取(3x50mL)，将有机层在Na2SO4下干燥并在减压下蒸发。将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM→EtOAc)(得率：44％，600mg)。
步骤4.化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：将化合物1.7(600mg，1.22mmol，1eq)和10％Pd/C(10重量％，60mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温和H2流下搅拌12h。然后过滤掉Pd/C，在减压下蒸发掉溶剂。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(560mg，定量得率)。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(化合物(b))
按照反应路线2步骤5：将化合物1.8(560mg，1.22mmol，1eq)和氧代乙酸乙酯(50％，在甲苯中，0.5mL，2.44mmol，2eq)在EtOH(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下蒸发掉溶剂，将残留物通过柱层析进行纯化(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)，得到化合物(b)(得率：2.6％，16mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:500.20
化合物(c)的合成：1-(3-(仲丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002281
步骤1.化合物1.5的合成
按照反应路线2步骤1：将化合物3(1.37g，5.11mmol，1.1eq)溶解在MeCN(20mL)中，并向所述溶液添加氨基吡唑1.1(1.0g，4.64mmol，1eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌12h，然后将反应混合物在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)(得率：67％，1.5g)。
步骤2.化合物1.6的合成
按照反应路线2步骤2：向化合物1.5(1.5g，3.11mmol)在THF(20mL)中的溶液添加Et3N.3HF(5.1mL，31.1mmol，10eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加水，过滤出形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，以给出产物(得率：80％，920mg)。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：向NaH(60％，110mg，2.74mmol，1.1eq)在DMSO(10mL)中的悬液添加化合物1.6(920mg，2.49mmol，1eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30min。然后添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(450mg，2.61mmol，1.05eq)，并将混合物在60℃搅拌12h。然后将混合物冷却，添加水(50mL)，将产物用EtOAc萃取(3x50mL)，将有机层在Na2SO4下干燥并在减压下蒸发。将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM→EtOAc)(得率：50％，630mg)。
步骤4.化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：将化合物1.7(630mg，1.25mmol，1eq)和10％Pd/C(10重量％，60mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温和H2流下搅拌过夜。然后过滤掉Pd/C，并在减压下蒸发掉溶剂。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(590mg，定量得率)。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(3-(仲丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(c))
按照反应路线2步骤5：将化合物1.8(590mg，1.25mmol，1eq)和氧代乙酸乙酯(50％，在甲苯中，0.5mL，2.50mmol，2eq)在EtOH(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下蒸发掉溶剂，将残留物通过柱层析进行纯化(DCM→DCM/MeOH98:2→DCM/MeOH/NH398:2:0.1)，得到化合物(c)(得率：10％，64mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:514.30
化合物(d)的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲
Figure BDA0003468245190002291
步骤1.化合物1.2的合成
按照反应路线1步骤1：在0℃下向氨基吡唑14(200mg，0.7mmol)和DIPEA(0.4mL，2.2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加三光气(220mg，0.7mmol)，并将反应混合物搅拌16h。然后将反应混合物蒸发至干，将残留物溶解在THF中，通过过滤除去沉淀物，并将溶液蒸发至干。相应的异氰酸酯1.2不需纯化用于接下来的合成中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲(化合物(d))
按照反应路线1步骤2：向化合物1.2(170mg，0.7mmol)和化合物8(100mg，0.36mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在60℃搅拌12h。将反应混合物冷却并用水稀释。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤(100mL)并干燥。将蒸发后的固体在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物(d)(得率：4％，7mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:566.30
化合物(e)的合成：1-(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002301
步骤1.化合物1.13的合成
按照反应路线5步骤1：将化合物18(1g，4.4mmol)溶解在DCM中并添加(COCl)2(830mg，6.6mmol)，将反应混合物在20℃搅拌12h。然后将溶剂在真空中浓缩(得率：92％，1g)。
步骤2.化合物1.14的合成
按照反应路线5步骤2：将化合物1.13(1g，4mmol)、NaN3(400mg，6mmol)在Me2CO/H2O(40/10mL)中混合。在20℃搅拌2h后，向反应混合物添加水(200mL)，并将得到的混合物用EtOAc萃取(2×50mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。然后在减压下除去溶剂(得率：97％，1g)。
步骤3.化合物1.4的合成：1-(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(e))
按照反应路线5步骤3：将化合物1.14(180mg，0.7mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在120℃下搅拌2h，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物添加化合物8(100mg，0.36mmol)。在100℃下搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(25mL)，并将得到的混合物用二乙醚(50mL)萃取。将粗产物过滤并使用THF作为洗脱剂用柱纯化，得到化合物(e)(得率：40％，140mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:498.30
化合物(f)的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
Figure BDA0003468245190002311
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：向化合物22(100mg，0.4mmol)、吡啶(70mg，0.8mmol)在THF(5mL)中的溶液添加氯代甲酸苯酯(72mg，0.45mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2h。蒸发掉溶剂，并将蒸发后的残留物转移到EtOAc和水中。分离有机层并通过无水硫酸钠过滤，蒸发。将蒸发后的残留物在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/EtOAc(0→10％)洗脱，得到化合物1.11(得率：92％，0.14g)。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(化合物(f))
按照反应路线4步骤2：向化合物1.11(140mg，0.4mmol)和三乙胺(0.06mL，0.4mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物添加化合物8(100mg，0.36mmol)，将反应混合物在10℃搅拌12h。将反应混合物冷却并用水稀释。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤并干燥。将固体在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物(f)(得率：9％，17mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:528.30
化合物(g)的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-异丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
Figure BDA0003468245190002312
步骤1.化合物1.5的合成
按照反应路线2步骤1：将化合物3(2.78g，10.4mmol，1.1eq)溶解在MeCN(20mL)中，并向所述溶液添加氨基吡唑1.1(2.0g，9.47mmol，1eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌12h，然后将反应混合物在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)(得率：77％，3.5g)。
步骤2.化合物1.6的合成
按照反应路线2步骤2：向化合物1.5(3.5g，7.25mmol，1eq)在THF(30mL)中的溶液添加Et3N.3HF(11.2mL，72.5mmol，10eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加水，过滤出形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，以给出产物1.6(得率：72％，1.9g)。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：向NaH(60％，230mg，5.73mmol，1.1eq)在DMSO(15mL)中的悬液添加化合物1.6(1.9g，5.21mmol，1eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30min。然后添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(950mg，5.21mmol，1.0eq)，并将混合物在60℃搅拌12h。然后将混合物冷却，添加水(50mL)，将产物用EtOAc萃取(3x50mL)，将有机层在Na2SO4下干燥并在减压下蒸发。将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM→EtOAc)(得率：23％，600mg)。
步骤4.化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：将化合物1.7(600mg，1.19mmol，1eq)和10％Pd/C(10重量％，60mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温和H2流下搅拌12h。然后过滤掉Pd/C，并在减压下蒸发掉溶剂。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(得率：95％，540mg)。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-异丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(化合物(g))
按照反应路线2步骤5：将化合物1.8(540mg，1.13mmol，1eq)和氧代乙酸乙酯(50％，在甲苯中，0.46mL，2.26mmol，2eq)在EtOH(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下蒸发掉溶剂，将残留物通过柱层析纯化两次(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)，得到化合物(g)(得率：0.85％，5mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:514.30
化合物(h)和(o)的合成：1-(1-乙酰基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(o))；1-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(h))
Figure BDA0003468245190002331
步骤1.化合物(o)的合成：1-(1-乙酰基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
按照反应路线1步骤1和2：在-20℃下向氨基吡唑24(0.15g，0.83mmol，1eq)和Et3N(0.32mL，2.5mmol，3eq)在DCM(50mL)中的溶液分次添加三光气(0.246g，0.8mmol，1eq)，将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(50mL)，过滤出形成的沉淀物，在减压下蒸发掉溶剂并溶解在3mL DMSO中，然后添加化合物8(160mg，0.58mmol)，并将混合物在50℃搅拌12h。在冷却后，添加水，过滤出沉淀物并通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)，给出化合物(o)(得率：40％，150mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:480.40
步骤2.化合物(h)的合成：1-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
向MeOH(20mL)中的100mg(0.21mmol)化合物(o)添加5mL 25％氨水溶液并在20℃搅拌3h。然后将混合物蒸发，并通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)，得到化合物(h)(得率：33％，30mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:438.40
化合物(i)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002341
步骤1.化合物1.2的合成
按照反应路线1步骤1：在-20℃下向3-(叔丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-胺1.1(70mg，0.38mmol，1eq)和Et3N(0.13mL，1.15mmol，3eq)在DCM(10mL)中的溶液分次添加三光气(115mg，0.38mmol，1eq)，将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(50mL)，过滤出形成的沉淀物，在减压下蒸发掉溶剂。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(i))
按照反应路线1步骤2：将沉淀物1.2溶解在3mL DMSO中，然后添加化合物8(100mg，0.36mmol)，并将混合物在50℃下搅拌12h。在冷却后，添加水并过滤出沉淀物，通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)，得到化合物(i)(得率：10％，18mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:480.50
1H-NMR(DMSO-d6),(ppm,J(Hz):1.20(s 9H,t-Bu),1.35(1,6H,i-Pr),4.4(m,H,i-Pr),6.05(s,1H,H吡唑),6.65(d,J＝5.6,1H,H吡啶),7.05(m,1H,H芳香),7.40(m,1H,H芳香),8.39(d,J＝5.6,1H,H吡啶),8.72(s,1H,NH),8.80(s,1H,NH),12.93(s,1H,NH).
化合物(j)的合成：1-(1-苯甲基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002342
步骤1.化合物1.5的合成
按照反应路线2步骤1：将化合物3(2.01g，7.52mmol，1.15eq)溶解在MeCN(20mL)中，并向所述溶液添加1-苯甲基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-胺1.1(1.5g，6.54mmol，1eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌12h，然后将反应混合物在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)(得率：86％，2.8g)。
步骤2.化合物1.6的合成
按照反应路线2步骤2：向化合物1.5(2.8g，5.63mmol，1eq)在THF(30mL)中的溶液添加Et3N.3HF(9.18mL，56.3mmol，10eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加水，过滤出形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，以给出产物1.6(得率：93％，2.0g)。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：向NaH(60％，0.25g，6.27mmol，1.2eq)在DMSO(10mL)中的悬液添加化合物1.6(2.0g，5.23mmol，1eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30min。然后添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.04g，6.01mmol，1.15eq)，并将混合物在60℃搅拌12h。然后将混合物冷却，添加水(50mL)，将产物用EtOAc萃取(3x50mL)，将有机层在Na2SO4下干燥并在减压下蒸发。将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM→EtOAc)(得率：22％，600mg)。
步骤4.化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：将化合物1.7(500mg，0.96mmol，1eq)和10％Pd/C(10重量％，50mg)在MeOH(10mL)中的混合物在室温和H2流下搅拌12h。然后过滤掉Pd/C，并在减压下蒸发掉溶剂。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(得率：85％，400mg)。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(1-苯甲基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(j))
按照反应路线2步骤5：将化合物1.8(400mg，0.82mmol，1eq)和氧代乙酸乙酯(50％，在甲苯中，0.33mL，1.64mmol，2eq)在EtOH(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下蒸发掉溶剂，将残留物通过柱层析进行纯化(DCM→DCM/MeOH98:2→DCM/MeOH/NH398:2:0.1)，给出化合物(j)(得率：2.8％，12mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:528.40
化合物(k)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002361
步骤1.化合物1.2的合成
按照反应路线1步骤1：在-20℃下向化合物26(70mg，0.38mmol，1eq)和Et3N(0.13mL，1.15mmol，3eq)在DCM(10mL)中的溶液分次添加三光气(115mg，0.38mmol，1eq)，将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(50mL)，过滤出形成的沉淀物，在减压下蒸发掉溶剂。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(k))
按照反应路线1步骤2：将上述产物溶解在3mL DMSO中，然后添加0.1g(0.36mmol)化合物8，并将混合物在50℃搅拌12h。在冷却后，添加水，过滤出沉淀物并通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)，得到化合物(k)(得率：2％，4mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:551.30
化合物(l)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002371
步骤1.化合物1.2的合成
按照反应路线1步骤1：向3-叔丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.93mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)。将所述非均质混合物在0℃下剧烈搅拌，用一次性添加的双光气(0.50mL，3.7mmol)处理，然后升温至室温1h。分离有机层，干燥并真空蒸发，给出棕色油状物，将其用己烷(2.0mL)研磨并过滤。将滤液真空浓缩，给出作为浅棕色油状物的3-(3-叔丁基-5-异氰酸基-1H-吡唑-1-基)吡啶1.2(得率：40％，90mg)。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(l))
按照反应路线1步骤2：向8-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮8(100mg，0.37mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加5-异氰酸基-1-苯基-1H-吡唑1.2(58mg，0.37mmol)，将反应混合物在80℃搅拌12h。将反应混合物冷却并用水稀释。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤并干燥。将固体在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物(l)(得率：21％，40mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:515.30
化合物(m)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002372
步骤1.化合物1.5的合成
按照反应路线2步骤1：将化合物3(2.97g，11.1mmol，1.15eq)溶解在MeCN(20mL)中，并向所述溶液添加3-(叔丁基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺1.1(2.1g，9.66mmol，1eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌12h，然后将反应混合物在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)(得率：72％，3.4g)。
步骤2.化合物1.6的合成
按照反应路线2步骤2：向化合物1.5(3.4g，7mmol，1eq)在THF(30mL)中的溶液添加Et3N.3HF(11.4mL，70.1mmol，10eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加水，过滤出形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，以给出产物1.6(得率：85％，2.2g)。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：向NaH(60％，270mg，6.83mmol，1.15eq)在DMSO(10mL)中的悬液添加化合物1.6(2.2g，5.94mmol，1eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30min。然后添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.08g，6.24mmol，1.05eq)，并将混合物在60℃搅拌12h。然后将混合物冷却，添加水(50mL)，将产物用EtOAc萃取(3x50mL)，将有机层在Na2SO4下干燥并在减压下蒸发。将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM→EtOAc)(得率：20％，600mg)。
步骤4.化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：将化合物1.7(600mg，1.2mmol，1eq)和10％Pd/C(10重量％，60mg)在MeOH(10mL)中的混合物在室温和H2流下搅拌过夜。然后过滤掉Pd/C，并在减压下蒸发掉溶剂。残留物不需另外的纯化直接用于下一步骤(得率：88％，500mg)。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(m))
按照反应路线2步骤5：将化合物1.8(500mg，1.05mmol，1eq)和氧代乙酸乙酯(50％，在甲苯中，0.43mL，2.1mmol，2eq)在EtOH(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下蒸发掉溶剂，将残留物通过柱层析进行纯化(DCM→DCM/MeOH98:2→DCM/MeOH/NH398:2:0.1)，得到化合物(m)(得率：1.1％，6mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:516.40
化合物(n)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002391
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(n))
按照反应路线4步骤2：将化合物98(200mg，0.45mmol)和化合物8(132mg，0.48mmol)在无水DMSO(2mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物冷却，并用水和EtOAc稀释。过滤并收集沉淀物。将有机层分离，干燥，与沉淀物合并并蒸发。将残留物溶解在DCM/THF 4:1中并进行柱层析(洗脱剂DCM\THF 4:1)，得到12mg化合物(n)(得率：4.4％)。MS m/z(ES)[M+H]+:565.40
化合物(p)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002392
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(p))
按照反应路线1步骤2：将异氰酸酯34(130mg，0.53mmol)和化合物8(60mg，0.22mmol)在无水DMSO(2mL)中的混合物在60℃搅拌12h。将反应混合物冷却并用水和EtOAc稀释。过滤出沉淀物并舍弃。收集有机层并且产物开始沉淀。过滤出该固体，用EtOAc洗涤并干燥，得到化合物(p)(得率：10.6％，12mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:515.30
化合物(q)的合成：1-(3-(叔丁基)异噻唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002401
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下向3-(叔丁基)异噻唑-5-胺1.1(313mg，2mmol)和0.3mL吡啶在10mL THF中的溶液添加氯代甲酸苯酯(626mg，4mmol)在THF中的溶液。将混合物在室温搅拌2h，用水处理，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。将残留物层析，洗脱剂为乙酸乙酯:己烷(1:4)，得到相应的氨基甲酸酯1.11(得率：65％，450mg)。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)异噻唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(q))
按照反应路线4步骤2：将化合物1.11(176mg，0.64mmol)、化合物8(174mg，0.64mmol)和TEA(0.64mmol)在1mL二噁烷中的混合物在90℃搅拌12h。冷却，倾倒在水中，过滤出沉淀物，用水洗涤，干燥，并通过HPLC进一步纯化，得到化合物(q)(得率：5％，14.5mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:455.50
化合物(r)的合成：1-(5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002402
化合物1.4的合成：1-(5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(r))
按照一锅法反应路线1合成：在0℃下向5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-胺104(70mg，0.64mmol)、化合物8(174mg，0.64mmol)和TEA(0.64mmol)在1mL二噁烷中的混合物添加三光气(70mg，0.23mmol)在0.5mL THF中的溶液，并在室温搅拌12h。将混合物倾倒在水中，过滤出沉淀物，用水洗涤，干燥，并通过HPLC进一步纯化，得到化合物(r)(得率：6％，17.5mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:456.40
化合物(s)的合成1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002411
步骤1.化合物1.5的合成
按照反应路线2步骤1：将化合物11(4g，16mmol，1.15eq)溶解在MeCN(20mL)中，并向所述溶液添加3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺53(3.0g，13.9mmol，1eq)。将反应混合物在环境温度下搅拌12h，然后将反应混合物在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(DCM)，得到化合物1.5(得率：43％，2.8g)。
步骤2.化合物1.6的合成
按照反应路线2步骤2：向化合物1.5(2.8g，6mmol，1eq)在THF(20mL)中的溶液添加Et3N.3HF(9.8mL，60mmol，10eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下除去溶剂，向残留物添加水，过滤出形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，以给出产物1.6(得率：57％，1.2g)。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：向NaH(60％，0.16g，3.91mmol，1.15eq)在DMSO(10mL)中的悬液添加化合物1.6(1.2g，3.4mmol，1eq)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30min。然后添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(0.62g，3.57mmol，1.05eq)，将混合物在60℃搅拌过夜。然后将混合物冷却，添加水(50mL)，将产物用EtOAc萃取(3x50mL)，将有机层在Na2SO4下干燥并在减压下蒸发。将残留物在硅胶上通过柱层析进行纯化(DCM→EtOAc)，给出化合物1.7(得率：36％，600mg)。
步骤4.化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：将化合物1.7(600mg，1.2mmol，1eq)和10％Pd/C(10重量％，0.06g)在MeOH(10mL)中的混合物在室温和H2流下搅拌12h。然后过滤掉Pd/C，并在减压下蒸发掉溶剂。残留物1.8不需另外的纯化直接用于下一步骤(得率：89％，500mg)。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(s))
按照反应路线2步骤5：将化合物1.8(500mg，1.09mmol，1eq)和氧代乙酸乙酯(50％，在甲苯中，0.33mL，1.63mmol，1.5eq)在EtOH(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌12h。在减压下蒸发掉溶剂，将残留物通过柱层析进行纯化(DCM→DCM/MeOH 98:2→DCM/MeOH/NH3 98:2:0.1)，得到化合物(s)(得率：3.7％，20mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:496.20
化合物(t)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(6-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)吡啶-3-基)脲
Figure BDA0003468245190002421
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(6-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)吡啶-3-基)脲(化合物(t))
按照反应路线4步骤2：向残留物54(234mg，0.7mmol)添加DMSO(10mL)和化合物50(179mg，0.7mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。在减压下蒸发掉溶剂，将蒸发后的残留物通过HPLC进行分类，得到化合物(t)(得率：8％，27.8mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:497.5
化合物(u)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)吡啶-2-基)脲
Figure BDA0003468245190002431
步骤1.化合物1.4的合成
按照反应路线5步骤3：将粗品酰基叠氮化物56(1.2g，4.46mmol)在DMSO(15mL)中在110℃和惰性气氛下搅拌1h，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物添加化合物52(670mg，3.2mmol)。在100℃搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温，添加水(100mL)，过滤出沉淀物，用Et2O(100mL)洗涤并干燥，得到1.2g化合物1.4的混合物。
步骤2.化合物B的合成
将1.2g前述混合物溶解在50mL无水DCM中，添加1mL二噁烷中的3M HCl，并在环境温度下搅拌60min(通过TLC控制)。将反应混合物用乙醚(50mL)稀释，过滤出沉淀物并用乙醚(100mL)洗涤。然后将沉淀物溶解在DCM(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)的混合物中。分离有机层，将水层用2x20mL DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发至干，得到520mg(得率：55％)纯的化合物B。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：向化合物B(520mg，1.47mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液添加NaH(60％w/w，62mg，1.55mmol)，并在环境温度和惰性气氛下搅拌30min。添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(260mg，1.47mmol)，并将反应混合物在80℃加热30min(通过TLC控制)。将反应混合物冷却，用水(150mL)稀释并过滤出形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，得到纯的化合物1.7(得率：81％，580mg)，其不需另外的纯化直接用于下一步骤中。
步骤4化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：向化合物1.7(580mg，1.19mmol)在EtOH/THF的混合物(100mL，2:1)中的溶液添加10％Pd/C(300mg)。将反应混合物在20atm.H2和40℃下加氢1h。然后通过硅藻土过滤掉催化剂。将滤液在减压下蒸发，得到化合物1.8(得率：89％，480mg)，其不需另外的纯化直接用于下一步骤中。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)吡啶-2-基)脲(化合物(u))
按照反应路线2步骤5：将化合物1.8(480mg，1.05mmol)溶解在50mL无水乙醇中；添加1.0mL(5mmol)甲苯中的50％乙醛酸乙酯溶液，并将溶液在室温和氩气气氛下搅拌36h。将溶剂部分蒸发，并过滤出形成的沉淀物。舍弃含有1.9的区域异构体的滤液。将沉淀物在硅胶上通过柱层析进行纯化，使用THF作为洗脱剂，得到(u)(得率：10％，50mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:497.3
化合物(v)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002451
步骤1.化合物1.5的合成
按照反应路线2步骤1：将含有59的残留物溶解在DMSO(25mL)中，并向该溶液添加3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺53(1.112g，5.15mmol)。将反应物料在60℃搅拌12h，将反应物料倾倒在水(200mL)中，将产物用CH2Cl2(2x30mL)萃取，将有机层在Na2SO4下干燥，在减压下除去溶剂。将残留物通过柱层析进行纯化，使用己烷、己烷/Et2O 3:1作为洗脱剂，给出产物1.5(得率：27.1％，743mg)。
步骤2.化合物1.6的合成
按照反应路线2步骤2：将1.5(743mg，1.39mmol)和HCl(在二噁烷中的3M溶液，2mL)在甲醇(20mL)中的溶液在室温搅拌12h。在减压下除去溶剂，将残留物用CH2Cl2和Et2O洗涤，给出1.6(得率：99％，580mg)。
步骤3.化合物1.7的合成
按照反应路线2步骤3：在氩气下，向1.6(580mg，1.38mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加NaH(60％，0.055g，1.38mmol)，将反应物料在室温搅拌2h。然后添加4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(280mg，1.62mmol)，将混合物在室温搅拌12h，然后添加水(50mL)，将产物用CH2Cl2萃取(2x20mL)，将有机层在Na2SO4下干燥，在减压下除去溶剂。将残留物从CH2Cl2结晶两次进行纯化，给出产物1.7(得率：74％，460mg)。
步骤4.化合物1.8的合成
按照反应路线2步骤4：将1.7(460mg，0.828mmol)和Pd/C(10％，50mg)在EtOH(20mL)中的混合物在室温和H2流下搅拌12h。然后过滤掉Pd/C，在减压下从母液除去溶剂。将残留物通过柱层析进行纯化，使用CH2Cl2和CH2Cl2中的2％MeOH作为洗脱剂，给出产物(得率：54％，235mg)。
步骤5.化合物1.9的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲(化合物(v))
按照反应路线2步骤5：将1.8(235mg，0.447mmol)和氧代乙酸乙酯(137mg，在甲苯中的50％溶液，0.671mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在室温搅拌12h。在减压下除去溶剂，将残留物通过柱层析进行纯化，使用CH2Cl2和CH2Cl2中的％MeOH作为洗脱剂，给出(v)(得率：15.9％，40mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:564.4
化合物(w)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((2-甲基-4-酮基-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002461
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((2-甲基-4-酮基-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(w))
按照反应路线4步骤2：向化合物80(200mg，0.70mmol)在无水DMSO(2mL)中的溶液添加化合物54(234mg，0.70mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌12h。在冷却后，将混合物用水和EtOAc淬灭。将沉淀物过滤，用水、然后用EtOAc洗涤并干燥。然后重新溶解在THF中并通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发，得到作为白色结晶固体的纯的化合物(w)(得率：27.6％，102mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:528.6
化合物(x)的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
Figure BDA0003468245190002471
步骤1.化合物1.2的合成
按照反应路线1步骤1：在0℃下向2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-胺1.1(200mg，1.0mmol)和DIPEA(0.5mL，3.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加三光气(290mg，1.0mmol)，并将反应混合物搅拌16h。然后将反应混合物蒸发至干，将残留物溶解在THF中，通过过滤除去沉淀物并将溶液蒸发至干。产物1.2不需纯化用于接下来的合成中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲(化合物(x))
按照反应路线1步骤2：将化合物1.2(125mg，0.54mmol)和化合物8(100mg，0.36mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在60℃搅拌12h。将反应混合物冷却并用水稀释。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤(100mL)并干燥。将蒸发后的固体在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物(x)(得率：14％，25mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:498.50
化合物(y)的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(2-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)脲
Figure BDA0003468245190002472
步骤1和2.化合物1.14的合成
按照反应路线5步骤1和2：将89(503mg，2.21mmol)在SOCl2(20mL)中的溶液在沸腾温度搅拌2h。在减压下除去过量的SOCl2，将残留物溶解在THF(20mL)中，添加NaN3(287mg，4.42mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。添加水(50mL)，将产物用CH2Cl2萃取(2x30mL)，将合并的有机层在Na2SO4下干燥，在减压下除去溶剂，给出产物(得率：82％，459mg)。
步骤3.化合物1.4的合成：1-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(2-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)脲(化合物(y))
按照反应路线5步骤3：将1.14(459mg，1.81mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在沸腾温度搅拌1.5h。在减压下除去溶剂，将残留物溶解在DMSO(10mL)中，添加苯胺8(287mg，4.42mmol)，将混合物在60℃搅拌12h。添加水(50mL)，将产物用EtOAc萃取(2x30mL)，将合并的有机层在Na2SO4下干燥，在减压下除去溶剂，将残留物通过从EtOAc结晶纯化两次，并使用CH2Cl2和CH2Cl2中的2％MeOH作为洗脱剂通过柱层析纯化5次，给出产物(y)(得率：0.4％，4mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:498.40
化合物(z)的合成：1-(5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002481
化合物1.4的合成：1-(5-(叔丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(z))
按照反应路线4步骤2：向化合物111(270mg，0.90mmol，1eq)和化合物105(300mg，0.90mmol，1eq)在4mL DMSO中的溶液添加N,N-二异丙基乙基胺(502μL，2.08mmol，3.2eq)。将混合物在70℃搅拌8h。在冷却后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将橙色残留物在二氯甲烷和甲醇中研磨并过滤。将粉末通过制备HPLC进行纯化(C8 spheric柱，150x30mm，梯度为CH3CN水溶液(5至100％)+0.1％HCOOH)。将所需级分蒸发至干，得到作为白色固体的预期化合物(z)(得率：2％，9.6mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:484.40
化合物(aa)的合成：4-(3-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002491
化合物1.4的合成：4-(3-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(aa))
按照反应路线1步骤2：将化合物64(197mg，0.81mmol)和化合物54(272mg，0.81mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在60℃搅拌12h。将反应混合物冷却并用水稀释。将沉淀物过滤，用乙醚(100mL)洗涤并干燥。将蒸发后的固体在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物(aa)(得率：3.7％，15mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:485.50
化合物(ab)的合成：5-(3-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002492
化合物1.4的合成：5-(3-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(ab))
按照反应路线1步骤2：将化合物69(197mg，0.81mmol)和化合物54(272mg，0.81mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在60℃搅拌12h。将反应混合物冷却并用水稀释。将沉淀物过滤，用乙醚(100mL)洗涤并干燥。将蒸发后的固体在硅胶上进行柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→100％)洗脱，得到化合物(ab)(得率：2.5％，10mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:485.50
化合物(ac)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0003468245190002501
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向71(98mg，0.483mmol)和Et3N(0.08mL，0.58mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(143mg，0.483mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，过滤出形成的沉淀物。粗品残留物不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)脲(化合物(ac))
按照反应路线3步骤2：向母液添加3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺53(108mg，0.483mmol)。将反应物料在室温搅拌12h，在减压下除去溶剂，将残留物通过柱层析进行纯化，使用己烷和己烷/Et2O 3:1作为洗脱剂。将得到的不纯产物(73mg)通过从H2O/CH3CN 1:1结晶进行纯化，给出纯的产物(ac)(得率：22.3％，48mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:445.5
化合物(ad)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002502
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物(ad))
按照反应路线5步骤3：在氩气下，将56(458mg，1.7mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在115℃搅拌1h，然后在减压下除去溶剂，将残留物溶解在DMSO(10mL)中，并向该溶液添加苯胺72(170mg，0.833mmol)。将反应物料在60℃搅拌12h。将混合物倾倒在水(50mL)中，将产物用EtOAc萃取(2x20mL)，将有机层在Na2SO4下干燥，并在减压下除去溶剂。将残留物通过柱层析纯化两次，使用CH2Cl2和CH2Cl2中的2％MeOH作为洗脱剂。将得到的不纯产物通过从EtOH结晶进行纯化，给出产物(ad)(得率：6.7％，25mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:446.2
化合物(ae)的合成：N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003468245190002511
化合物1.4的合成：N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物(ae))
按照反应路线5步骤3：将化合物56(150mg，0.55mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在120℃搅拌2h，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物添加化合物75(110mg，0.4mmol)。在100℃搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(25mL)，将得到的混合物用Et2O(50mL)稀释。将粗产物过滤并通过从乙腈结晶进行纯化，得到化合物(ae)(得率：52％，110mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:503.30
化合物(af)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002512
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向81(100mg，0.452mmol)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(134mg，0.452mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，并过滤出形成的沉淀物。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)脲(化合物(af))
按照反应路线3步骤2：向母液添加3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺53(97mg，0.452mmol)。将反应物料在室温搅拌12h，在减压下除去溶剂，使用己烷和己烷/Et2O 3:1将残留物通过柱层析纯化两次。将得到的不纯产物(120mg)通过从H2O/CH3CN 1:1结晶进行纯化，给出纯的产物(af)(得率：27.7％，58mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:463.40
化合物(ag)的合成4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002521
化合物1.4的合成：4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(ag))
按照反应路线4步骤2：向化合物98(580mg，1.31mmol，1eq)和化合物103(380mg，1.31mmol，1eq)在6mL DMSO中的溶液添加N,N-二异丙基乙基胺(0.5mL，2.89mmol，2.2eq)。将混合物在70℃搅拌8h。在冷却后，添加水。将水性层用乙酸乙酯洗涤并蒸发至干。使用环己烷/乙酸乙酯、然后使用乙酸乙酯/甲醇将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化，得到作为白色粉末的预期化合物(ag)(得率：16％，125mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:582.40
化合物(ah)的合成：1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002522
化合物1.4的合成：1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(ah))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(194mg，0.65mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基噻唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯157(261mg，0.65mmol，1.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌20h，然后在100℃搅拌6h。将残留物通过半制备HPLC进行纯化，得到作为浅褐色粉末的预期化合物(得率：23％，43mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:483.42
化合物(ai)的合成：4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002531
步骤2.化合物1.4的合成：4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(ai))
按照反应路线4步骤2：在含有4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺103(120mg，0.41mmol)和DMSO中的DIEA(0.40mL，2.48mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(242mg，0.62mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在萃取后在硅胶上进行快速层析(12g，SiO2，二氯甲烷/AcOEt100:0→0:100，10CV)，得到作为红色泡沫的预期化合物(得率：18％，40mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:531.42
化合物(aj)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002532
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-基]胺309(500mg，2.04mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.31mL，2.24mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为棕色胶质的化合物(900mg，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(aj))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(210mg，0.50mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(210mg，0.50mmol，1.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h。将残留物通过在硅胶上两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC进行纯化，得到作为白色粉末的预期化合物(得率：30％，30mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:572.42
化合物(ak)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氯-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002541
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氯-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(ak))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐117(250mg，0.87mmol，1.0eq)和DMSO中的DIEA(1.5mL，8.7mmol，10.0eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(305mg，0.87mmol，1.0eq)。将混合物在70℃搅拌18h。在两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC(洗脱：水/CH3CN)后得到作为玫瑰橙色固体的预期化合物(得率：8％，39mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:530.42
化合物(al)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲基-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002551
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲基-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(al))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐123(209mg，0.78mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(1.3mL，7.8mmol，10.0eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(305mg，0.78mmol，1.0eq)。将混合物在70℃搅拌18h。在两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC(洗脱：水/CH3CN)后得到作为白色固体的预期化合物(得率：26％，102mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:510.42
化合物(am)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(乙硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002552
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(乙硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(am))
按照反应路线4步骤2：在含有乙腈中的8-(4-氨基-3-乙基硫烷基-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐130(180mg，0.51mmol，1.0eq)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(200mg，0.51mmol，1.0eq)。将混合物在70℃搅拌18h，在萃取、快速层析和半制备HPLC(洗脱：水/CH3CN)后，得到作为白色固体的标题化合物(得率：14％，41mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:556.33
化合物(an)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002561
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲(化合物(an))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮132(102mg，0.34mmol)、乙腈中的DIEA(0.35mL，2.03mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(159mg，0.40mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在过滤并通过半制备HPLC(洗脱：水/CH3CN)纯化后，给出作为粉色粉末的标题化合物(得率：25％，47mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:543.25
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.96(s,1H),8.34(s,1H),7.95(d,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.49(m,4H),7.42-7.36(m,1H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.34(s,1H),6.29(d,J＝5.8Hz,1H),2.90(t,J＝7.3Hz,2H),2.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.40(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(ao)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002571
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(4-氯苯基)吡唑-3-基]胺(500mg，2.0mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.31mL，2.2mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为橙色粉末的化合物(900mg，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(ao))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(175mg，0.58mmol，1.0eq)和DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(247mg，0.58mmol，1.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在萃取、在硅胶上两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：8％，26mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:576.33
化合物(ap)的合成：5-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002572
化合物1.4的合成：5-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(ap))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺140(110mg，0.38mmol)、DIEA(0.40mL，2.28mmol)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(178mg，0.45mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在萃取、在硅胶上快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→0:100，10CV)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：20％，42mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:531.50
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.63(qd,J＝4.7Hz,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.50(m,4H),7.46-7.37(m,2H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.34(s,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.40(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(aq)的合成：N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003468245190002581
化合物1.4的合成：N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物(aq))
按照反应路线4步骤2：在含有N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]乙酰胺142(64mg，0.22mmol)、DIEA(0.23mL，1.32mmol)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(86mg，0.22mmol)。将反应混合物在70℃搅拌6h，在萃取、在硅胶上的快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：3％，9mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:531.50
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.01(s,1H),8.37(s,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.55-7.53(m,4H),7.44-7.39(m,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.65(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.37(s,1H),2.43(s,3H),2.04(s,3H),1.28(s,9H).
化合物(ar)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002591
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-基]胺(250mg，1.16mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.18mL，1.3mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为棕色胶质的化合物(500mg)。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(ar))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(150mg，0.5mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(294mg，0.75mmol，1.5eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在萃取、在硅胶上两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为棕色粉末的预期化合物(得率：3％，7mg)。MSm/z(ES)[M+H]+:543.33
化合物(as)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002601
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)吡唑-3-基]胺(500mg，2.00mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.31mL，2.2mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为棕色胶质的化合物(927mg，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(as))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(150mg，0.5mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)得密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(425mg，1.0mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌2天，在萃取、在硅胶上两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为棕色粉末的预期化合物(得率：4％，11mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:576.33
化合物(at)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002602
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(2-氯苯基)吡唑-3-基]胺(500mg，2.00mmol，1.0eq)在无水THF(0.2M)中的溶液逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.31mL，2.2mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为棕色胶质的化合物(933mg，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(at))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮,盐酸盐111(150mg，0.5mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(2-氯苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(425mg，1.0mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌2天，在萃取、在硅胶上两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为棕色粉末的预期化合物(得率：10％，28mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:576.33
化合物(au)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((4-甲基-3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002611
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((4-甲基-3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲(化合物(au))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-4-甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐144(222mg，0.63mmol)、DMSO中的DIEA(1.10mL，6.3mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(370mg，0.95mmol)。将反应混合物在70℃搅拌6h，在萃取、在硅胶上的快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)和半制备HPLC后得到作为黄色粉末的预期化合物(得率：25％，88mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:556.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.50(m,4H),7.42-7.36(m,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.67(d,J＝5.6Hz,1H),6.35(s,1H),3.64(s,3H),2.42(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(av)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002621
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]胺(500mg，2.04mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.31mL，2.24mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为白色固体的化合物(1.2g，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(av))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(150mg，0.5mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(563mg，1.34mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌2天，在萃取、在硅胶上两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：13％，34mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:572.33
化合物(aw)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002631
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(3-甲氧基苯基)吡唑-3-基]胺(500mg，2.04mmol，1.0eq)在无水THF中的溶液(0.2M)逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.31mL，2.24mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为白色固体的化合物(1.2g，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(aw))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(150mg，0.5mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(3-甲氧基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(281mg，0.67mmol，1.5eq)。将反应混合物在70℃搅拌2天，在萃取、在硅胶上两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：25％，63mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:572.33
化合物(ax)的合成：1-(4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002641
步骤1.化合物1.2的合成
按照反应路线1步骤1：在室温下向4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-胺(118mg，0.55mmol，1.1eq)在无水THF中的溶液逐滴添加三光气(1.1eq)。然后添加三乙胺(2.3eq)，并将混合物在密封管中在80℃加热2h。在冷却后，蒸发掉溶剂，并将残留物溶解在甲苯和乙腈的50/50混合物中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(ax))
按照反应路线1步骤2：添加8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(168mg，0.50mmol，1.0eq)，并将反应混合物在120℃搅拌3h。在冷却后，蒸发掉溶剂，并将残留物在水中研磨，过滤，并通过半制备HPLC进行纯化，得到作为浅褐色粉末的预期化合物(得率：7％，20mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:539.17
化合物(ay)的合成：1-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)脲
Figure BDA0003468245190002642
步骤1.化合物1.2的合成
按照反应路线1步骤1：在室温下向5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺(97mg，0.55mmol，1.1eq)在无水THF中的溶液逐滴添加三光气(1.1eq)。然后添加三乙胺(2.3eq)，并将混合物在密封管中在80℃加热2h。在冷却后，蒸发掉溶剂，并将残留物溶解在甲苯和乙腈的50/50混合物中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)脲(化合物(ay))
按照反应路线1步骤2：添加8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(168mg，0.50mmol，1.0eq)，并将反应混合物在120℃搅拌3h。在冷却后，蒸发掉溶剂并将残留物在水中研磨，过滤并通过半制备HPLC进行纯化，得到作为浅褐色粉末的预期化合物(得率：9％，29mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:504.17
化合物(az)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002651
步骤1.化合物1.2的合成
按照反应路线1步骤1：在室温下将叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基胺306(126mg，0.55mmol)溶解在THF(5mL)中的溶液缓慢添加到三光气(163mg，0.55mmol)在THF(2mL)中的搅拌的溶液中。然后向反应混合物缓慢添加三乙胺(0.16mL，1.15mmol)。在回流2h后，在真空下除去溶剂。将残留物溶解在乙腈(5mL)和甲苯(5mL)中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲(化合物(az))
按照反应路线1步骤2：然后添加8-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基]-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐149(161mg，0.50mmol)，并将反应混合物在120℃搅拌3h。在冷却后，蒸发掉溶剂并将残留物在水中研磨，过滤并通过半制备HPLC进行纯化，得到作为油墨状固体的预期化合物(得率：8％，23mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:578.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.98(s,1H),8.44(s,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.51-7.30(m,5H),6.67(d,J＝5.6Hz,1H),6.32(s,1H),2.36(s,3H),1.25(s,9H).
化合物(ba)的合成：1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲
Figure BDA0003468245190002661
化合物1.4的合成：1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲(化合物(ba))
按照反应路线4步骤2：在含有8-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐155(140mg，0.41mmol)、DMSO中的DIEA(0.7mL，4.1mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基噻唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯157(273mg，0.82mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在萃取、在硅胶上的快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：5％，18mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:487.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),10.72(s,1H),9.30(s,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.55(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.40(d,J＝5.6Hz,1H),1.31(s,9H).
化合物(bb)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲
Figure BDA0003468245190002671
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲(化合物(bb))
按照反应路线4步骤2：在含有8-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐155(140mg，0.41mmol)、DMSO中的DIEA(0.7mL，4.1mmol)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(喹啉基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯98(373mg，0.84mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在萃取、在硅胶上的快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→80:20，10CV)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：21％，54mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:597.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),9.12(s,1H),8.97(s,1H),8.95(d,J＝5.9Hz,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),8.24-8.19(m,3H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),8.03-8.00(m,2H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.63-7.54(m,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),6.48(s,1H),6.35(d,J＝5.7Hz,1H),1.31(s,9H).
化合物(bc)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲氧基-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002672
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲氧基-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bc))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-甲氧基-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐164(200mg，0.7mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(1.2mL，7.0mmol，10.0eq)DMSO(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(547mg，1.4mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌2天。在两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为浅棕色固体的预期化合物(得率：6％，23mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:526.42
化合物(bd)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002681
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(150mg，0.44mmol，1.0eq)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.130g，0.44mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，并过滤出形成的沉淀物。
步骤2. 1-(3-(叔丁基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bd))的合成
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加5-叔丁基-2-[6-甲基-3-吡啶基]吡唑-3-胺166(91mg，0.4mmol，0.9eq)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20h。将残留物通过半制备HPLC进行纯化，在碱萃取后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：16％，40mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:557.33
化合物(be)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002691
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲(化合物(be))
向1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲(an)(45mg，0.08mmol)在无水THF(2mL)中的溶液添加NaBH4(15mg，0.41mmol)。将混合物在氩气下冷却至0℃，然后添加47％BF3乙醚合物(0.15mL，0.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。然后添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)和AcOEt(30mL)。将水性层用AcOEt萃取(2x20mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过半制备HPLC进行纯化，产生作为白色固体的标题化合物(得率：52％，22mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:529.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.30(s,1H),7.63(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.50(m,4H),7.53-7.49(m,1H),6.99(d,J＝2.7Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.49(s,1H),6.33(s,1H),5.81(d,J＝5.7Hz,1H),3.22(br s,2H),2.62(t,J＝6.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.79-1.71(m,2H),1.25(s,9H).
化合物(bf)的合成：4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002692
化合物1.4的合成：4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(bf))
按照反应路线4步骤2：在含有4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺167(115mg，0.40mmol)、DMSO中的DIEA(0.40mL，2.35mmol)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(6-喹啉基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯98(340mg，0.78mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在萃取、在硅胶上的快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→80:20，5CV)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：20％，48mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:586.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),9.04(s,1H),8.94(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.75(qd,J＝4.9Hz,1H),8.51-8.48(m,2H),8.22-8.17(m,2H),8.04-7.98(m,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.63-7.53(m,3H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝2.6Hz,1H),7.17(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),6.49(s,1H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),1.31(s,9H).
化合物(bg)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002701
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(150mg，0.44mmol，1.0eq)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.130g，0.44mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)并过滤出形成的沉淀物。
步骤2. 1-(3-(叔丁基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bg))的合成
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加5-叔丁基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-3-胺169(101mg，0.48mmol，1.1eq)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20h。将残留物通过半制备HPLC进行纯化，在碱萃取后得到作为灰白色粉末的预期化合物(得率：19％，45mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:537.42
化合物(bh)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002711
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(150mg，0.44mmol，1.0eq)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.130g，0.44mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，过滤出形成的沉淀物。
步骤2. 1-(3-(叔丁基)-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bh))的合成
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加5-叔丁基-2-[3-吗啉代丙基]吡唑-3-胺171(128mg，0.48mmol，1.1eq)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20h。将残留物通过半制备HPLC进行纯化，在碱萃取后得到作为黄色粉末的预期化合物(得率：30％，77mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:593.42
化合物(bi)的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003468245190002721
化合物1.4的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物(bi))
按照反应路线1步骤2：向溶解在乙腈(5mL)和甲苯(5mL)中的N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯173(192mg，0.50mmol)添加54(184mg，0.55mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18h。在冷却后，蒸发掉溶剂。将残留物通过半制备HPLC进行纯化，产生作为棕色固体的标题化合物(得率：6％，19mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:561.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.99(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,4H),7.42-7.37(m,1H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.57(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.35(s,1H),2.41(s,3H),1.40(s,9H),1.26(s,9H).
化合物(bj)的合成：1-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)-3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐
Figure BDA0003468245190002722
1-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)-3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(化合物(bj))的合成
将N-[4-{4-[(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨甲酰基氨基]-3-甲基硫烷基-苯氧基}-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(bi)(94mg，0.16mmol)用二噁烷中的4N HCl(5mL)在室温处理4h。在真空下除去溶剂，在冷冻干燥后得到作为黄色泡沫的预期产物(84mg，定量得率)。MS m/z(ES)[M+H]+:489.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(br s,1H),9.08(s,1H),8.44(s,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.53-7.48(m,4H),7.43-7.36(m,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.64(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),6.34(s,1H),6.09(d,J＝2.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(bk)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-异丙基-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002731
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-异丙基-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bk))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-异丙基-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐178(333mg，1.0mmol)DMSO中的DIEA(1.74mL，10.0mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(781mg，2.0mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在萃取、在硅胶上的快速层析(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→80:20，10CV)和半制备HPLC后得到作为白色粉末的预期化合物(得率：3％，125mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:538.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.64(s,1H),8.35-8.30(m,2H),8.16(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.48(m,4H),7.41-7.36(m,1H),7.11(d,J＝2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.50(d,J＝5.7Hz,1H),6.33(s,1H),3.10-3.01(m,1H),1.25(s,9H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H).
化合物(bl)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002732
化合物1.4的合成1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物(bl))
按照反应路线4步骤2：在含有N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(475mg，1.21mmol，1.5eq)的密封管中添加4-(4-吡啶基氧基)苯胺(150mg，0.81mmol，1.0eq)、DIEA(1.74mL，10.0mmol)在乙腈(0.1M)中的溶液。将反应混合物在70℃搅拌3h。在冷却后，将混合物直接吸附在硅胶上，使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，在冷冻干燥后得到作为白色泡沫的预期化合物(得率：45％，156mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:428.33
化合物(bm)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002741
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(169mg，0.50mmol，1.0eq)和Et3N(0.085mL，0.616mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.148g，0.50mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，过滤出形成的沉淀物。
步骤2. 1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bm))的合成
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺27(147mg，0.55mmol，1.1eq)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18h。将残留物通过半制备HPLC进行纯化。收集级分并蒸发，将残留物在二氯甲烷中研磨并过滤，得到作为黄色固体的预期化合物(得率：4％，12mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:593.33
化合物(bn)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002751
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(150mg，0.44mmol，1.0eq)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.130g，0.44mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，过滤出形成的沉淀物。
步骤2. 1-(3-(叔丁基)-1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bn))的合成
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加5-叔丁基-2-环己基-吡唑-3-胺180(107mg，0.48mmol，1.1eq)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18h。将残留物通过半制备HPLC进行纯化。收集级分并蒸发，将残留物在二氯甲烷中研磨并过滤，得到作为黄色固体的预期化合物(得率：10％，23mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:548.33
化合物(bo)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,3-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002752
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,3-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bo))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-2,3-二氟-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐186(150mg，0.46mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(0.48mL，2.75mmol，6.0eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(179mg，0.46mmol，1.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌20h。在两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为白色固体的预期化合物(得率：14％，34mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:532.33
化合物(bp)的合成：(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003468245190002761
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物(bp))的合成
向1-{4-[(2-氨基-4-吡啶基)氧基]-2-甲基硫烷基-苯基}-3-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)脲盐酸盐(bj)(84mg，0.1mmol)和Boc-Sat-OH(39mg，0.21mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加DIEA(0.05mL，0.27mmol)，然后添加HATU(79mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。然后添加饱和NaHCO3水溶液(40mL)和AcOEt(40mL)。将水性层用AcOEt萃取(2x 20mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，15CV)，给出作为黄色油状物的标题化合物(得率：23％，25mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:660.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.57(d,J＝6.7Hz,1H),9.00(s,1H),8.36(s,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.53-7.51(m,4H),7.42-7.37(m,1H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.66(s,1H),6.35(s,1H),3.96(d,J＝10.2Hz,2H),2.81和2.78(2s,3H),2.40(s,3H),1.37和1.27(2s,18H).
化合物(bq)的合成：N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003468245190002771
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(化合物(bq))的合成
将(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(bp)(18mg，27μmol)用二噁烷中的4N HCl(5mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌2h。在真空下除去溶剂，在冷冻干燥后得到作为棕色胶质的预期产物(得率：10mg，58％)。MS m/z(ES)[M+H]+:560.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.10(s,1H),8.91(s,1H),8.44(s,1H),8.22(d,J＝5.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.48(m,5H),7.42-7.39(m,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.79(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),6.33(s,1H),3.90(br s,2H),2.55和2.53(2s,3H),2.41(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(br)的合成：4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002772
化合物1.4的合成：4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物(br))
按照反应路线4步骤2：在含有4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺103(120mg，0.41mmol)、DSMO中的DIEA(0.40mL，2.48mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(242mg，0.62mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在萃取、在硅胶上的快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)后得到作为红色泡沫的预期化合物(得率：18％，40mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:531.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.76(qd,J＝4.9Hz,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,4H),7.42-7.37(m,2H),7.17(d,J＝2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.35(s,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.41(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(bs)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002781
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯基)脲(化合物(bs))
按照反应路线4步骤2：在含有2-甲基硫烷基-4-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基-苯胺盐酸盐188(150mg，0.47mmol)、DSMO中的DIEA(0.80mL，4.68mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(365mg，0.94mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在萃取、在硅胶上的快速层析(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→90:10，CV)后得到作为浅褐色粉末的预期化合物(得率：23％，57mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:526.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝1.7Hz,1H),9.05(d,J＝1.7Hz,1H),9.01(s,1H),8.93(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.534-7.52(m,4H),7.43-7.37(m,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),6.36(s,1H),2.42(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(bt)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,5-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002791
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,5-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bt))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-2,5-二氟-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐195(150mg，0.46mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(0.48mL，2.75mmol，6.0eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(179mg，0.46mmol，1.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌20h。在两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为白色固体的预期化合物(得率：12％，28mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:532.50
化合物(bu)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((2-酮基-1,2-二氢喹喔啉-5-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002792
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((2-酮基-1,2-二氢喹喔啉-5-基)氧基)苯基)脲(化合物(bu))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-1H-喹喔啉-2-酮199(160mg，0.53mmol)、DMSO中的DIEA(0.93mL，5.3mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(418mg，1.1mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在萃取、在硅胶上的快速层析(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→90:10，10CV)后得到作为黄色固体的预期化合物(得率：23％，66mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:541.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),8.87(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.56-7.41(m,6H),7.40-7.35(m,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),6.78-6.70(m,2H),6.32(s,1H),2.37(s,3H),1.25(s,9H).
化合物(bv)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-7,8-二氢蝶啶-4-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002801
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-7,8-二氢蝶啶-4-基)氧基)苯基)脲(化合物(bv))
按照反应路线4步骤2：在含有4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-8H-蝶啶-7-酮盐酸盐203(81mg，0.24mmol)、DMSO中的DIEA(0.25mL，1.44mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(94mg，0.24mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18h，在萃取、在硅胶上的快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→90:10，5CV)后得到作为黄色固体的预期化合物(得率：31％，40mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:543.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),8.99(s,1H),8.52(d,J＝3.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.23(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝4.3Hz,4H),7.44-7.38(m,1H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.37(s,1H),2.42(s,3H),1.28(s,9H).
化合物(bw)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002802
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(150mg，0.44mmol，1.0eq)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.130g，0.44mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，过滤出形成的沉淀物。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bn))
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加5-叔丁基-2-(3-氟苯基)吡唑-3-胺盐酸盐(132mg，0.48mmol，1.1eq)和三乙胺(0.93mL，0.7mmol，1.5eq)在甲苯(3mL)中的溶液。将混合物在密封管中在80℃搅拌20h，然后在100℃搅拌20h。在冷却后，蒸发掉溶剂，并将残留物通过半制备HPLC进行纯化，得到作为白色粉末的预期化合物(得率：8％，21mg)。MSm/z(ES)[M+H]+:560.25
化合物(bx)的合成：1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002811
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(150mg，0.44mmol，1.0eq)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.130g，0.44mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，过滤出形成的沉淀物。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(bx))
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加3-叔丁基异噁唑-5-胺272(69mg，0.49mmol，1.1eq)在甲苯(3mL)中的溶液。将混合物在密封管中在80℃搅拌20h。过滤出固体，用乙酸乙酯和甲醇冲洗，并通过半制备HPLC进行纯化，得到作为白色固体的预期化合物(得率：9％，19mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:467.25
化合物(by)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002821
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲(化合物(by))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮132(95mg，0.31mmol)、DMSO中的DIEA(0.30mL，1.89mmol)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(对甲苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯307(191mg，0.47mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在过滤和半制备HPLC后得到作为白色固体的标题化合物(得率：21％，37mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:557.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.91(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.32(s,1H),6.29(d,J＝5.8Hz,1H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.51(t,J＝7.4Hz,2H),2.40(s,3H),2.35(s,3H),1.25(s,9H).
化合物(bz)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002831
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向N-[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)吡唑-3-基]胺(500mg，2.0mmol，1.0eq)在无水THF(0.2M)中的溶液逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.31mL，2.2mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为棕色胶质的N-[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.927g，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲(化合物(bz))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮132(120mg，0.40mmol)、DMSO中的DIEA(0.40mL，2.40mmol)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(245mg，0.60mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在过滤后给出作为白色固体的标题化合物(得率：67％，155mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:577.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.99(s,1H),8.33(s,1H),7.95(d,J＝5.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.09(d,J＝2.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.35(s,1H),6.29(d,J＝5.7Hz,1H),2.90(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(ca)的合成：1-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002841
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(150mg，0.44mmol，1.0eq)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.130g，0.44mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，过滤出形成的沉淀物。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(ca))
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加4-叔丁基噻唑-2-胺156(77mg，0.49mmol，1.1eq)在甲苯(3mL)中的溶液。将混合物在密封管中在80℃搅拌20h。过滤出固体，用乙酸乙酯和甲醇冲洗并通过半制备HPLC进行纯化，得到作为浅褐色固体的预期化合物(得率：28％，61mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:483.33
化合物(cb)的合成：1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002842
步骤2.化合物1.4的合成：1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲(化合物(cb))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮132(95mg，0.31mmol)、DMSO中的DIEA(0.30mL，1.90mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基噻唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯157(160mg，0.47mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在过滤后给出作为浅褐色粉末的标题化合物(得率：76％，115mg)。MSm/z(ES)[M+H]+:484.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(br s,1H),10.49(s,1H),8.58(br s,1H),7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.32(d,J＝5.8Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),2.51(t,J＝8.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.29(s,9H).
化合物(cc)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002851
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cc))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(200mg，0.59mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(4-氰基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯206(490mg，1.18mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h。将残留物蒸发并通过半制备HPLC进行纯化，然后在甲醇中研磨，得到作为橙色固体的预期化合物(得率：10％，33mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:567.42
化合物(cd)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002852
步骤2.化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cd))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(150mg，0.45mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(3,4-二甲基苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯209(373mg，0.89mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h。将残留物蒸发，并使用环己烷和乙酸乙酯、然后是乙酸乙酯和甲醇通过两次快速层析进行纯化。进行半制备HPLC，得到作为浅褐色粉末的预期化合物(得率：7％，18mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:570.50
化合物(ce)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002861
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(ce))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(265mg，0.79mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯211(612mg，1.18mmol，1.5eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h。将反应混合物蒸发，将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯、然后是乙酸乙酯和甲醇通过快速层析进行纯化。将得到的化合物通过半制备HPLC进行纯化，在冷冻干燥后得到作为黄色泡沫的预期化合物(得率：3％，13mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:669.33
化合物(cf)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002871
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cf))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(262mg，0.78mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-[4-[2-吗啉代-乙氧基]苯基]吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯213(606mg，1.16mmol，1.5eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h。将反应混合物蒸发，将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯、然后是乙酸乙酯和甲醇通过快速层析进行纯化。将得到的化合物通过半制备HPLC进行纯化，在冷冻干燥后得到作为黄色固体的预期化合物(得率：2％，11mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:671.50
化合物(cg)的合成：1-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
Figure BDA0003468245190002872
步骤1.化合物1.11的合成
按照反应路线4步骤1：在0℃下，向5-(三氯甲基)吡啶-3-胺(423mg，2.00mmol，1.0eq)在无水THF(0.2M)中的溶液逐滴添加无水吡啶(1.1eq)，然后添加氯代甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.31mL，2.2mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。得到作为棕色胶质的(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.772g，定量得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(化合物(cg))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮132(85mg，0.28mmol)、DMSO中的DIEA(0.30mL，1.90mmol)(0.1M)的密封管中添加N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(160mg，0.47mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH 100:0→80:20，5CV)和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：5％，7mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:490.25
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.86(s,1H),8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.31(d,J＝5.7Hz,1H),2.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.51(t,J＝8.1Hz,2H),2.44(s,3H).
化合物(ch)的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003468245190002881
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物(ch))的合成
向N-[4-{4-[(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨甲酰基氨基]-3-甲基硫烷基-苯氧基}-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(bi)(100mg，0.17mmol)和NaH(41mg，1.02mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液添加2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(98mg，0.68mmol)和三乙胺(0.14mL，1.02mmol)在无水DMF(2.5mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌20h。然后添加水(20mL)和AcOEt(40mL)。将水性层用AcOEt萃取(2x20mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析进行纯化(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH 100:0→85:15，5CV)，给出作为白色固体的标题化合物(得率：39％，44mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:660.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.38(s,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.52(m,4H),7.44-7.39(m,1H),7.12(dd,J＝8.4,2.7Hz,2H),6.97(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.73(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.36(s,1H),3.92(t,J＝6.9Hz,2H),2.43(s,3H),2.41-2.39(m,2H),2.13(s,6H),1.38(s,9H),1.28(s,9H).
化合物(ci)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((2-酮基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002891
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((2-酮基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)苯基)脲(化合物(ci))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮132(214mg，0.71mmol)、DMSO中的DIEA(0.37mL，2.14mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(278mg，0.71mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18h，在过滤和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：18％，68mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:542.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.87(s,1H),8.26(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,4H),7.43-7.38(m,1H),7.13(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),6.70-6.67(m,2H),6.49(d,J＝7.5Hz,1H),6.34(s,1H),2.81(t,J＝7.1Hz,2H),2.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.27(s,9H).
化合物(cj)的合成：1-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002901
步骤1.化合物1.10的合成
按照反应路线3步骤1：在氩气下，在-20℃下向111(150mg，0.44mmol，1.0eq)和Et3N(0.075mL，0.542mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液分次添加三光气(0.130g，0.44mmol)，将反应物料在室温搅拌1h。然后在减压下除去溶剂，向残留物添加THF(5mL)，过滤出形成的沉淀物。
步骤2.化合物1.4的合成：1-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cj))
按照反应路线3步骤2：然后在0℃下逐滴添加5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-胺(69mg，0.49mmol，1.1eq)。将混合物在密封管中在100℃搅拌2天。过滤出固体，用二乙醚冲洗，使用环己烷和乙酸乙酯、然后是乙酸乙酯和甲醇在硅胶上通过快速层析进行纯化。得到作为白色固体的预期化合物(得率：10％，23mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:468.33
化合物(ck)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲盐酸盐
Figure BDA0003468245190002902
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲二盐酸盐(化合物(ck))的合成
将N-[4-{4-[(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨甲酰基氨基]-3-甲基硫烷基-苯氧基}-2-吡啶基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(ch)(20mg，32μmol)用二噁烷中的4N HCl(3mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌3h。然后在真空下除去溶剂，在冷冻干燥后得到作为浅褐色泡沫的预期产物(得率：88％，1mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:560.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(br s,1H),9.10(s,1H),8.47(s,1H),7.97(d,J＝7.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.53(m,4H),7.43-7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(br s,1H),6.35(s,1H),6.23(br s,1H),3.78-3.73(m,2H),3.29-3.24(m,2H),2.80(s,6H),2.45(s,3H),1.28(s,9H).
化合物(cl)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002911
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cl))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(150mg，0.45mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-甲基-苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯216(391mg，0.89mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h。将残留物蒸发并通过半制备HPLC进行纯化。将级分蒸发并在甲醇中研磨两次，得到作为浅褐色粉末的预期化合物(得率：8％，21mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:590.42
化合物(cm)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002921
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cl))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(150mg，0.45mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯219(395mg，0.89mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h。将反应混合物蒸发，并在热甲醇中研磨。将得到的固体过滤并通过半制备HPLC进行纯化，将级分蒸发并在甲醇中研磨两次，得到作为浅褐色粉末的预期化合物(得率：5％，14mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:594.42
化合物(cn)的合成：1-(4-((1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)-3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
Figure BDA0003468245190002922
化合物1.4的合成：1-(4-((1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)-3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(化合物(cn))
按照反应路线4步骤2：在含有4-(1H-吲唑-4-基氧基)-2-甲基硫烷基-苯胺222(80mg，0.29mmol)、DMSO中的DIEA(0.30mL，1.77mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(172mg，0.44mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：6％，8mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:513.40
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.93(s,1H),8.32(s,1H),7.85(s,1H),7.52-7.50(m,4H),7.42-7.36(m,1H),7.25(d,J＝4.5Hz,2H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.46(t,J＝4.1Hz,1H),6.34(s,1H),2.38(s,3H),1.25(s,9H).
化合物(co)的合成：4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-苯基吡啶酰胺
Figure BDA0003468245190002931
化合物1.4的合成：4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-苯基吡啶酰胺(化合物(co))
按照反应路线4步骤2：在含有4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-N-苯基-吡啶-2-甲酰胺224(200mg，0.57mmol)、DMSO中的DIEA(0.60mL，3.41mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(333mg，0.85mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→70:30，10CV)和半制备HPLC后给出作为浅褐色泡沫的标题化合物(得率：5％，25mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:593.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.02(s,1H),8.60(d,J＝5.6Hz,1H),8.40(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,4H),7.40-7.01(m,6H),6.36(s,1H),2.43(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(cp)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002932
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物(cp))
按照反应路线4步骤2：在含有8-[4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯氧基]-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐231(150mg，0.46mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(0.48mL，2.75mmol，6.0eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2,-三氯乙基酯158(179mg，0.46mmol，1.0eq)。将反应混合物在80℃搅拌20h。在两次快速层析(环己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)和半制备HPLC后得到作为浅褐色固体的预期化合物(得率：33％，76mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:580.50
化合物(cq)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002941
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cq))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(3-氨基-4-氟-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐238(300mg，0.97mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6.0eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2,-三氯乙基酯158(759mg，1.94mmol，2.0eq)，将反应混合物在70℃搅拌24h。将沉淀物过滤，并将滤液在硅胶上首先使用环己烷和乙酸乙酯、然后使用乙酸乙酯和甲醇通过快速层析进行纯化。收集级分，蒸发，并通过半制备HPLC再次纯化，在碱萃取和冷冻干燥后得到作为白色固体的预期化合物(得率：12％，60mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:514.40
化合物(cr)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002951
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cr))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(489mg，1.45mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯240(1.07g，2.17mmol，1.5eq)。将反应混合物在70℃搅拌3天。将反应混合物蒸发，将残留物在硅胶上使用环己烷和乙酸乙酯、然后是乙酸乙酯和甲醇通过快速层析进行纯化。将得到的化合物在硅胶上首先使用环己烷和乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯和甲醇，然后是二氯甲烷和甲醇中的7N氨通过快速层析进行纯化。将得到的残留物通过半制备HPLC再次纯化，得到作为黄色固体的预期化合物(得率：4％，45mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:643.42
化合物(cs)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-异烟酰基苯基)脲
Figure BDA0003468245190002952
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-异烟酰基苯基)脲(化合物(cs))
按照反应路线4步骤2：在含有乙腈(2mL)中的(4-氨基苯基)-(4-吡啶基)甲酮(150mg，0.76mmol，1.0eq)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(591mg，1.52mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌3天。在冷却后，将混合物直接吸附在硅胶上，使用环己烷和乙酸乙酯通过快速层析进行纯化，然后通过半制备HPLC进行纯化(仅对100mg化合物进行)。在用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取，然后冷冻干燥后，得到作为白色泡沫的预期化合物(得率：20％，67mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:440.50
化合物(ct)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002961
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(ct))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮盐酸盐246(116mg，0.38mmol)、DMSO中的DIEA(0.40mL，2.29mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(224mg，0.57mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3天。在过滤和半制备HPLC后，得到作为白色粉末的标题化合物(得率：30％，63mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:545.50
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.93(s,1H),8.32(s,1H),7.77(d,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.50(m,4H),7.42-7.37(m,1H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.33(s,1H),4.63(s,2H),2.40(s,3H),1.25(s,9H).
化合物(cu)的合成：1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
Figure BDA0003468245190002971
化合物1.4的合成：1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲(化合物(cu))
按照反应路线4步骤2：在含有5-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮247(120mg，0.20mmol)、DMSO中的DIEA(0.30mL，1.90mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基噻唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯157(100mg，0.30mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH100:0→80:20，5CV)和半制备HPLC后给出作为紫色固体的标题化合物(得率：36％，35mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:488.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(br s,1H),10.52(s,1H),9.27(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.92-7.86(m,3H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.10(d,J＝5.8Hz,1H),3.07(t,J＝7.4Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),1.31(s,9H).
化合物(cv)的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003468245190002972
化合物1.4的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(化合物(cv))
按照反应路线4步骤2：在含有N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]氨基甲酸乙酯盐酸盐256(76mg，0.24mmol)、DMSO中的DIEA(0.25mL，1.43mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(140mg，0.36mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在过滤和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：8％，11mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:561.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.00(s,1H),8.37(s,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,4H),7.42-7.37(m,2H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.35(s,1H),4.07(qd,J＝7.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.26(s,9H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物(cw)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002981
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(cw))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(3-氨基-2-氟-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐263(170mg，0.55mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq.)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2,-三氯乙基酯158(324mg，0.83mmol，1.5eq)。将反应混合物在70℃搅拌24h。在硅胶上首先使用环己烷和乙酸乙酯，然后使用乙酸乙酯和甲醇进行两次快速层析后，得到预期化合物。收集级分，蒸发，并在半制备HPLC中再次纯化，在冷冻干燥后得到作为橙色泡沫的预期化合物(得率：9％，37mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:514.42
化合物(cx)的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯
Figure BDA0003468245190002982
化合物1.4的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯(化合物(cx))
按照反应路线4步骤2：在含有N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]氨基甲酸苯甲酯盐酸盐266(74mg，0.22mmol)、DMSO中的DIEA(0.23mL，1.35mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(131mg，0.34mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→40:60，10CV)和半制备HPLC后给出作为浅褐色固体的标题化合物(得率：4％，5mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:561.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.01(s,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,4H),7.42-7.30(m,7H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.62(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),5.11(s,2H),2.41(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(cy)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190002991
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲(化合物(cy))
按照反应路线4步骤2：在含有4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基氧基)-甲基硫烷基-苯胺二盐酸盐271(90mg，0.33mmol)、DMSO中的DIEA(0.35mL，1.98mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(190mg，0.50mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→0:100，10CV，然后是AcOEt/CH3OH 100:0→80:20，5CV)和半制备HPLC后给出作为浅褐色泡沫的标题化合物(得率：12％，21mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:531.50
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.27(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.50(m,4H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),6.95(d,J＝2.7Hz,1H),6.80(s,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.33(s,1H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),4.07(t,J＝3.9Hz,2H),3.38(t,J＝3.9Hz,2H),2.38(s,3H),1.25(s,9H).
化合物(cz)的合成：1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190003001
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲(化合物(cz))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮132(40mg，0.13mmol)、DMSO中的DIEA(0.15mL，0.80mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯273(82mg，0.20mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在过滤和半制备HPLC后给出作为浅褐色泡沫的标题化合物(得率：29％，18mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:468.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.68(br s,1H),10.51(s,1H),8.27(s,1H),7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.31(s,1H),6.01(s,1H),2.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.51(t,J＝7.7Hz,2H),2.43(s,3H),1.23(s,9H).
化合物(da)的合成：(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003468245190003002
化合物1.4的合成：(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(化合物(da))
按照反应路线4步骤2：在含有N-{4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-2-吡啶基}氨基甲酸乙酯252(78mg，0.24mmol)、DMSO中的DIEA(0.21mL，1.21mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(141mg，0.36mmol)。将反应混合物在70℃搅拌5h，在过滤和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：24％，33mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.12(s,1H),8.83(s,1H),8.10(d,J＝5.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.52(m,6H),7.45-7.40(m,1H),7.35-7.30(m,2H),6.62(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.41(s,1H),4.01(qd,J＝7.1Hz,2H),1.27(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物(db)的合成：(4-((4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003468245190003011
化合物1.4的合成：(4-((4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(化合物(db))
按照反应路线4步骤2：在含有N-{4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-2-吡啶基}氨基甲酸乙酯252(70mg，0.22mmol)、DMSO中的DIEA(0.19mL，1.08mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯273(102mg，0.32mmol)。将反应混合物在70℃搅拌6h，在过滤和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：28％，30mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:490.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),10.15(s,1H),9.00(s,1H),8.11(d,J＝5.9Hz,2H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.07(s,1H),4.01(qd,J＝7.1Hz,2H),1.24(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例：化合物(dc)的合成：(4-((4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003468245190003021
化合物1.4的合成：(4-((4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(化合物(dc))
按照反应路线4步骤2：在含有N-{4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-2-吡啶基}氨基甲酸乙酯252(70mg，0.22mmol)、DMSO中的DIEA(0.19mL，1.08mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基噻唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯157(108mg，0.32mmol)。将反应混合物在70℃搅拌6h，在过滤和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：16％，18mg)。MSm/z(ES)[M+H]+:506.25
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),10.15(s,1H),9.27(br s,1H),8.16-8.10(m,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝6.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.64(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),4.01(qd,J＝7.1Hz,2H),1.31(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物(dd)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190003022
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(dd))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(1.33g，3.95mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-[4-(吗啉代甲基)苯基]吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯279(2.13g，4.35mmol，1.1eq)。将反应混合物在70℃搅拌24h。将沉淀物和滤液独立地在二氯甲烷和乙酸乙酯中研磨以试图沉淀。最后，将不同的滤液合并，在硅胶上首先使用二氯甲烷和乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯和甲醇通过快速层析进行纯化。将级分合并，并在硅胶上通过快速层析再次纯化，得到作为橙色粉末的预期化合物(得率：11％，280mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:641.50
化合物(de)的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003468245190003031
化合物1.4的合成：(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(化合物(de))
按照反应路线4步骤2：在含有N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]氨基甲酸酯盐酸盐256(80mg，0.25mmol)、DMSO中的DIEA(0.22mL，1.25mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯273(119mg，0.38mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在过滤和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：27％，33mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:486.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),10.18(s,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.62(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.02(s,1H),4.06(qd,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.23(s,9H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物(df)的合成：(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003468245190003041
化合物1.4的合成：(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(化合物(df))
按照反应路线4步骤2：在含有N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]氨基甲酸乙酯盐酸盐256(80mg，0.25mmol)、DMSO中的DIEA(0.22mL，1.25mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基噻唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯157(125mg，0.38mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→40:60，10CV)和半制备HPLC后给出作为白色泡沫的标题化合物(得率：12％，15mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:502.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),10.17(s,1H),8.60(br s,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.05(s,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.62(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),4.07(qd,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.30(s,9H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物(dg)的合成：1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
Figure BDA0003468245190003042
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲(化合物(dg))
按照反应路线4步骤2：在含有5-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮247(80mg，0.25mmol)、DMSO中的DIEA(0.30mL，1.57mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基噻唑-2-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯273(125mg，0.38mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH100:0→80:20，5CV)和半制备HPLC后给出作为紫色粉末的标题化合物(得率：10％，12mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:472.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.45(br s,1H),9.02(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.94-7.87(m,3H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),6.11(d,J＝5.7Hz,1H),6.05(s,1H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),1.24(s,9H).
化合物(dh)的合成：1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190003051
化合物1.4的合成：1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(dh))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(150mg，0.44mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯275(211mg，0.67mmol，1.5eq)。将反应混合物在70℃搅拌24h。将沉淀物过滤，并将滤液在硅胶上首先使用环己烷和乙酸乙酯，然后使用乙酸乙酯和甲醇通过快速层析进行纯化。将得到的化合物通过半制备HPLC再次纯化，得到作为粉橙色粉末的预期化合物(得率：2％，4mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:467.33
化合物(di)的合成：(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003468245190003052
化合物1.4的合成：(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(化合物(di))
按照反应路线4步骤2：在含有N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]氨基甲酸乙酯盐酸盐256(80mg，0.25mmol)、DMSO中的DIEA(0.22mL，1.25mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯275(119mg，0.38mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt100:0→20:80，10CV)和半制备HPLC给出作为白色固体的标题化合物(得率：6％，8mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:486.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),10.11(s,1H),8.43(s,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),4.06(qd,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.27(s,9H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物(dj)的合成：N-(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003468245190003061
化合物1.4的合成：N-(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物(dj))
按照反应路线4步骤2：在含有N-{4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]-2-吡啶基}乙酰胺281(115mg，0.39mmol)、DMSO中的DIEA(0.70mL，3.90mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(306mg，0.78mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV和AcOEt/CH3OH 100:0→80:20，5CV)和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：12％，25mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:535.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.14(s,1H),8.79(s,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.63-7.52(m,7H),7.46-7.40(m,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.42(s,1H),1.99(s,3H),1.28(s,9H).
化合物(dk)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190003071
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物(dk))
按照反应路线4步骤2：在含有2-甲基硫烷基-4-(4-吡啶基氧基)苯胺283(150mg，0.65mmol)、DMSO中的DIEA(6eq.)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(504mg，1.30mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV，然后AcOEt/CH3OH 100:0→80:20，10CV)和半制备HPLC后给出作为白色固体的标题化合物(得率：14％，44mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:474.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.48(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.50(m,4H),7.43-7.38(m,2H),7.31(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.37(s,1H),6.21(d,J＝7.7Hz,2H),2.49(s,3H),1.27(s,9H).
化合物(dl)的合成：N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003468245190003072
化合物1.4的合成：N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物(dl))
按照反应路线4步骤2：在含有N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]-甲磺酰胺285(59mg，0.18mmol)、DMSO中的DIEA(0.20mL，0.73mmol)(0.1M)的密封管中添加(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯273(410mg，1.30mmol)。将反应混合物在70℃搅拌36h，在半制备HPLC后给出作为浅褐色固体的标题化合物(得率：5％，4.8mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:492.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.45(s,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.54(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.46(d,J＝2.2Hz,1H),6.01(s,1H),3.10(s,3H),2.44(s,3H),1.23(s,9H).
化合物(dm)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((2-酮基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190003081
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((2-酮基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)脲(化合物(dm))
按照反应路线4步骤2：在含有7-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮盐酸盐287(150mg，0.52mmol)、DMSO中的DIEA(0.90mL，5.2mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(407mg，1.04mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h，在过滤和半制备HPLC后给出作为棕色固体的标题化合物(得率：6％，17mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:530.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),11.20(s,1H),8.99(s,1H),8.37(s,1H),7.75(d,J＝5.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,4H),7.44-7.37(m,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.38(d,J＝5.9Hz,1H),6.34(s,1H),2.41(s,3H),1.26(s,9H).
化合物(dn)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190003091
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(dn))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-2-甲基硫烷基-苯氧基]-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮盐酸盐296(160mg，0.53mmol)、DMSO中的DIEA(0.91mL，5.3mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(313mg，0.80mmol)。将反应混合物在70℃搅拌20h，在快速层析(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV)后给出作为橙色固体的标题化合物(得率：30％，86mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:542.42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),9.25(s,1H),8.47(s,1H),8.27(d,J＝5.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.53-7.49(m,5H),7.43-7.38(m,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(s,1H),6.34(d,J＝5.7Hz,1H),2.36(s,3H),1.27(s,9H).
化合物(do)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190003092
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲(化合物(do))
按照反应路线4步骤2：在含有5-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-1H-1,8-萘啶-2-酮298(244mg，0.81mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(468μL,3.26mmol，4.0eq)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(318mg，0.81mmol，1.0eq)。将反应混合物在80℃搅拌18h.在冷却后，将沉淀物过滤并通过半制备HPLC进行纯化，在冷冻干燥后得到作为灰色固体的预期化合物(得率：8％，34mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:541.30
化合物(dp)的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0003468245190003101
化合物1.4的合成：1-(3-(叔丁基)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲(化合物(dp))
按照反应路线4步骤2：在含有8-(4-氨基-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐111(266mg，0.79mmol，1.0eq)、DMSO中的DIEA(6eq)(0.1M)的密封管中添加N-[5-叔丁基-2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯303(估计为708mg，1.58mmol，2.0eq)。将反应混合物在70℃搅拌18h。将反应混合物蒸发，并在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇通过快速层析进行纯化。将级分蒸发，并通过半制备HPLC再次纯化两次。将级分合并，用饱和碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯萃取并蒸发，在冷冻干燥后得到作为黄色固体的预期化合物(得率：2％，14mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:599.42
化合物(dq)的合成：N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0003468245190003111
步骤1.化合物1.4的合成
按照反应路线4步骤2：在含有N-[4-(4-氨基-3-甲基硫烷基-苯氧基)-2-吡啶基]-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-乙酰胺305(228mg，0.54mmol)、DMSO中的DIEA(0.95mL，5.43mmol)(0.1M)的密封管中添加N-(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯158(425mg，1.09mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h，在快速层析(40g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→60:40，10CV)后给出作为橙色泡沫的与副产物混合的标题化合物(230mg)。
步骤2.N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺(化合物(dq))的合成
将2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]oxy-N-[4-{4-[(5-叔丁基-2-苯基-吡唑-3-基)氨甲酰基-氨基]-3-甲基硫烷基-苯氧基}-2-吡啶基]乙酰胺(230mg，0.35mmol)和TBAF(THF中的1M溶液，0.21mL，0.21mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在室温搅拌4h。然后添加水(10mL)和AcOEt(20mL)。将水性层用AcOEt萃取(2x20mL)。将合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粗品通过快速层析(12g，SiO2，环己烷/AcOEt 100:0→0:100，10CV，然后AcOEt/CH3OH100:0→90:10，5CV)和半制备HPLC进行纯化，给出作为白色固体的标题化合物(得率：17％，32mg)。MS m/z(ES)[M+H]+:547.33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.00(s,1H),8.37(s,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.53-7.49(m,4H),7.42-7.36(m,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.69(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),6.35(s,1H),5.66(t,J＝6.0Hz,1H),3.98(d,J＝6.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.26(s,9H).ESIMS m/z[M+H]+547.33.
实施例2：体外测试
实施例2.1：肌管测定工作流程
从NCRM-1hiPSC WT细胞系通过基因编辑产生的DMD人类诱导多能干细胞(后文中的“DMD hiPSC”)或作为NCRM-1hiPSC wt细胞系的WT人类诱导多能干细胞(后文中的“WThiPSC”)已按照Chal等，2015,2016进行分化，以产生肌肉祖细胞(后文中的“hMP”)。所述hMP群体含有卫星样细胞(即Pax7阳性细胞)和卫星细胞的后代(即成肌蛋白阳性细胞)。
图1提供了肌管测定工作流程的实例。在第0天，将hMP解冻，并将3.1百万个细胞接种到用hESC合格的MatrigelTM(Corning)包被的T75培养瓶中的增补有5μM Y-27632(TocrisBioscience)的SkGM增殖培养基(PromoCells)中。第2天，更新SkGM增殖培养基。第4天，收获hMP，并以3500个细胞/孔的密度转移到用I型胶原蛋白包被的384孔板中的基于DMEM的培养基中，所述培养基含有5％敲除血清代用品(Gibco)、1％PenStrep(Gibco)、1％MEM NEAA(Gibco)和0.1mM 2-巯基乙醇(Gibco)(在后文中称为“K5培养基”)和5μM Y-27632。然后将待测试的化合物添加到培养基中并在37℃温育3天。第7天，将细胞固定并免疫染色。例如，可以分析肌管(α-辅肌动蛋白染色)和卫星样(Pax7染色)细胞以获得每孔总肌管面积或Pax7阳性细胞定量。
实施例2.2：化合物(i)的剂量响应测定
将DMD hMP按照实施例2.1中描述的工作流程置于肌管测定中。具体来说，从第4天开始，以1.5nM至30μM范围内的浓度添加化合物(i)。将hMP在化合物(i)存在下继续培养3天，然后进行固定和分析，以定量每孔总肌管面积。将每种条件的两份平行样平均。
如图2中所示，在肌管测定中用10种逐渐增加的不同浓度的化合物(i)处理DMDhMP导致肌管面积的剂量依赖性增加。这个结果表明化合物(i)具有生肌活性。
图4提供了图2中示出的剂量响应实验的代表性图像。
实施例2.3：促进生肌分化和维持或增加卫星样细胞的化合物的鉴定
本实施例描述了被鉴定为促进肌肉祖细胞分化，具有保护卫星样细胞储库的能力的多种化合物。
使用实施例2.1中描述的肌管测定，显示出在表2中列出的所有化合物均在肌管测定中有活性。
表2示出了本发明的化合物的生肌活性(EC50)和效能(MA＝归一化的肌管面积)。定性量表：++++：EC50<500nM；+++：500nM≤EC50<1000nM；++：1000nM≤EC50<5000nM；+：EC50≥5000nM；+++：MA≥75％；++：50％≤MA<75％；+：25％≤MA<50％。
表2
Figure BDA0003468245190003131
Figure BDA0003468245190003141
Figure BDA0003468245190003151
实施例2.4：在体外化合物对卫星细胞(PAX7+)子群体的活性
将DMD hMP按照实施例2.1中描述的工作流程置于肌管测定中。具体来说，从第4天开始，以1.5nM至30μM范围内的浓度添加化合物(i)。将hMP在化合物(i)存在下继续培养3天，然后进行固定和分析，以获得Pax7阳性细胞百分率和细胞核数量。将每种条件的两份平行样平均。
如图3中所示，在肌管测定中用10种逐渐增加的不同浓度的化合物(i)处理DMDhMP导致Pax7阳性细胞百分率的剂量依赖性增加。这个结果表明化合物(i)至少维持卫星样细胞的储库。
图5提供了图3中示出的剂量响应实验的代表性图像。
本实施例描述了被鉴定为促进肌肉祖细胞分化，具有保护卫星样细胞储库的能力的多种化合物。
使用实施例2.1中描述的测量Pax7阳性细胞的测定法，显示出在表3中列出的几乎所有化合物均能在所述测定法中维持或增加Pax7阳性细胞储库。
结果呈现在表3中。(-)：消耗细胞储库，同时正面影响肌管；(+)：维持或增加细胞储库，其中至少1个最高浓度已知具有细胞毒性；和(++)维持或增加细胞储库，没有任何细胞毒性。
表3
Figure BDA0003468245190003161
Figure BDA0003468245190003171
实施例2.5：比较例
在同样的测定法中测试了其他化合物。结果呈现在表4中。
表4
化合物名称 EC<sub>50</sub> MA Pax7
Rebastinib(WO2019/084499的图18) ++ ++++ +
CCT196969(WO2019/084499的图18) +++ ++ +
CEP-32496(WO2019/084499的图18) NA NA n.a.
P38a MAPK-IN-1(WO2019/084499的图18) + + ++
BIRB-796(WO2019/084499的图18) + +++ ++
索拉非尼(WO2019/084499的图18) + + ++
卡博替尼(WO2019/084499的图18) NA NA n.a.
Foretinib(WO2019/084499的图18) NA NA n.a.
NA：无活性

Claims (59)

1.一种用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由结构(I)表示，
Figure FDA0003468245180000011
其中
L是-O-
并且
1)A是选自
Figure FDA0003468245180000012
Figure FDA0003468245180000013
Figure FDA0003468245180000014
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure FDA0003468245180000015
C3-C7杂环烷基、
Figure FDA0003468245180000016
苯基、苯甲基和
Figure FDA0003468245180000017
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure FDA0003468245180000018
Figure FDA0003468245180000019
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000021
Figure FDA0003468245180000022
Figure FDA0003468245180000023
的环系统，
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统；并且其中当B是苯基时，B1不是H；
C选自
Figure FDA0003468245180000024
Figure FDA0003468245180000025
或者
2)A是选自
Figure FDA0003468245180000026
Figure FDA0003468245180000031
Figure FDA0003468245180000032
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure FDA0003468245180000033
C3-C7杂环烷基、
Figure FDA0003468245180000034
苯基、苯甲基和
Figure FDA0003468245180000035
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure FDA0003468245180000036
Figure FDA0003468245180000037
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000038
Figure FDA0003468245180000039
Figure FDA0003468245180000041
的环系统，
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统；并且其中当B是苯基时，B1不是H；
C选自
Figure FDA0003468245180000042
Figure FDA0003468245180000043
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000044
或者C选自
Figure FDA0003468245180000045
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
或者
3)A是选自
Figure FDA0003468245180000046
Figure FDA0003468245180000051
Figure FDA0003468245180000052
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure FDA0003468245180000053
C3-C7杂环烷基、
Figure FDA0003468245180000054
苯基、苯甲基和
Figure FDA0003468245180000055
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure FDA0003468245180000056
Figure FDA0003468245180000057
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000058
Figure FDA0003468245180000059
Figure FDA00034682451800000510
的环系统，
其中B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，
C选自
Figure FDA0003468245180000061
Figure FDA0003468245180000062
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000063
或者C选自
Figure FDA0003468245180000064
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
或者
4)A是
Figure FDA0003468245180000065
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure FDA0003468245180000066
C3-C7杂环烷基、
Figure FDA0003468245180000067
苯基、苯甲基和
Figure FDA0003468245180000068
其中A1任选被氟代，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、C1-C3烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的苯基，所述C1-C3烷氧基任选地被C3-C7杂环烷基或其中R是C1-C3烷基的NRR取代，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或其中R是C1-C3烷基的NRR取代；被2或3个C1-C3烷基取代的苯基或吡啶基；和被选自-Cl、-F、-CN、C1-C10烷氧基和C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述C1-C10烷氧基被C3-C7杂环烷基或其中R是C1-C3烷基的NRR取代，所述C1-C4烷基被C3-C7杂环烷基或其中R是C1-C3烷基的NRR取代；
B是选自
Figure FDA0003468245180000071
Figure FDA0003468245180000072
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure FDA0003468245180000073
Figure FDA0003468245180000074
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000075
或者
5)A是
Figure FDA0003468245180000076
并且
A1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、
Figure FDA0003468245180000077
C3-C7杂环烷基、
Figure FDA0003468245180000081
苯基、苯甲基和
Figure FDA0003468245180000082
其中A1任选被氟代，
A2是
Figure FDA0003468245180000083
B是选自
Figure FDA0003468245180000084
Figure FDA0003468245180000085
Figure FDA0003468245180000086
的环系统，
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统；并且其中当B是苯基时，B1不是H；
C选自
Figure FDA0003468245180000087
Figure FDA0003468245180000088
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000089
或者
6)A是选自
Figure FDA0003468245180000091
Figure FDA0003468245180000092
Figure FDA0003468245180000093
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure FDA0003468245180000094
C3-C7杂环烷基、
Figure FDA0003468245180000095
苯基、苯甲基和
Figure FDA0003468245180000096
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure FDA0003468245180000097
Figure FDA0003468245180000098
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000099
Figure FDA00034682451800000910
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure FDA0003468245180000101
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C4-C20烷基环烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C3-C7杂环烷基和C4-C17烷基杂环烷基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’、-COR’、-COOR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基；
或者
7)A是选自
Figure FDA0003468245180000102
Figure FDA0003468245180000103
Figure FDA0003468245180000104
的环系统，
其中A1选自C1-C4烷基、C1-C4环烷基、
Figure FDA0003468245180000105
C3-C7杂环烷基、
Figure FDA0003468245180000106
苯基、苯甲基和
Figure FDA0003468245180000107
其中A1任选被氟代，
并且A2选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C7杂环烷基、卤素、苯甲基、苯基、甲苯基、
Figure FDA0003468245180000108
Figure FDA0003468245180000109
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000111
Figure FDA0003468245180000112
Figure FDA0003468245180000113
的环系统，
其中B1选自-H、-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3，并且其中两个B1可以相连以形成含有0至3个杂原子的稠合双环环系统；并且其中当B是苯基时，B1不是H；
C选自
Figure FDA0003468245180000114
其中C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中所述疾病或病症选自杜氏肌营养不良、贝氏肌营养不良、恶病质和骨骼肌减少症。
3.根据权利要求1或2所述的供使用的化合物，其中所述疾病或病症选自杜氏肌营养不良、贝氏肌营养不良和骨骼肌减少症。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的供使用的化合物，其中所述疾病或病症是杜氏肌营养不良或贝氏肌营养不良。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000121
Figure FDA0003468245180000122
Figure FDA0003468245180000123
的环系统，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure FDA0003468245180000124
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure FDA0003468245180000125
Figure FDA0003468245180000126
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000131
Figure FDA0003468245180000132
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000133
Figure FDA0003468245180000134
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000135
Figure FDA0003468245180000136
Figure FDA0003468245180000137
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure FDA0003468245180000138
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000141
Figure FDA0003468245180000142
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000143
Figure FDA0003468245180000144
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000145
Figure FDA0003468245180000146
Figure FDA0003468245180000147
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure FDA0003468245180000151
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000152
Figure FDA0003468245180000153
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000154
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000155
的环，
A1是叔丁基，
A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure FDA0003468245180000156
B是选自
Figure FDA0003468245180000161
的环系统，其中在
Figure FDA0003468245180000162
中B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，优选为-SCH3，在
Figure FDA0003468245180000163
中B1是F，而在
Figure FDA0003468245180000164
中B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000165
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物选自
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
或其可药用盐。
10.一种化合物，其如权利要求5-9中的任一项中所定义。
11.一种化合物，其如权利要求5-9中的任一项中所定义，用作药物。
12.一种药物组合物或兽药组合物，其包含如权利要求5-9中的任一项中所定义的化合物。
13.根据权利要求1-4中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000171
Figure FDA0003468245180000172
的环，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure FDA0003468245180000173
A2是-H，
B是选自
Figure FDA0003468245180000181
Figure FDA0003468245180000182
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000183
Figure FDA0003468245180000184
Figure FDA0003468245180000185
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000186
或者
C选自
Figure FDA0003468245180000187
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
14.根据权利要求1-4和13中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000191
Figure FDA0003468245180000192
的环，
A1是叔丁基，
A2是-H，
B是选自
Figure FDA0003468245180000193
Figure FDA0003468245180000194
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000195
Figure FDA0003468245180000196
Figure FDA0003468245180000197
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000198
或者
C选自
Figure FDA0003468245180000201
其中C1选自-H、-NH2、
Figure FDA0003468245180000202
Figure FDA0003468245180000203
Figure FDA0003468245180000204
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3，优选地选自-H、
Figure FDA0003468245180000205
Figure FDA0003468245180000206
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
15.根据权利要求1-4和13-14中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A选自
Figure FDA0003468245180000207
A1是叔丁基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000208
的环系统，其中在
Figure FDA0003468245180000211
中B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，优选为-SCH3，在
Figure FDA0003468245180000212
中B1是F，而在
Figure FDA0003468245180000213
中B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000214
Figure FDA0003468245180000215
或者C选自
Figure FDA0003468245180000216
其中C1选自
Figure FDA0003468245180000217
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-COOtBu和-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu。
16.根据权利要求1-4和13-15中的任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物选自
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)苯基)脲；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
1-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-3-(4-((7-酮基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；和
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
或其可药用盐。
17.一种化合物，其如权利要求13-16中的任一项中所定义。
18.一种化合物，其如权利要求13-16中的任一项中所定义，用作药物。
19.一种药物组合物或兽药组合物，其包含如权利要求13-16中的任一项中所定义的化合物。
20.根据权利要求1-4中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000221
Figure FDA0003468245180000222
Figure FDA0003468245180000223
的环系统，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure FDA0003468245180000231
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure FDA0003468245180000232
Figure FDA0003468245180000233
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000234
Figure FDA0003468245180000235
的环系统，
其中B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，
C选自
Figure FDA0003468245180000236
Figure FDA0003468245180000237
Figure FDA0003468245180000238
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000239
或者
C选自
Figure FDA0003468245180000241
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
21.根据权利要求1-4和20中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000242
Figure FDA0003468245180000243
Figure FDA0003468245180000244
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure FDA0003468245180000245
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000251
的环系统，
其中B1选自-CF3、-OCF3、-OCH3和SCH2CH3，或者B具有两个独立地选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3的B1基团，
C选自
Figure FDA0003468245180000252
Figure FDA0003468245180000253
Figure FDA0003468245180000254
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000255
或者
C选自
Figure FDA0003468245180000256
其中C1选自-H、-NH2、
Figure FDA0003468245180000257
Figure FDA0003468245180000258
Figure FDA0003468245180000259
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3，优选地选自-H、
Figure FDA0003468245180000261
Figure FDA0003468245180000262
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
22.根据权利要求1-4和20-21中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000263
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基，其任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代，或者A2是
Figure FDA0003468245180000264
B是选自
Figure FDA0003468245180000265
的环系统，在
Figure FDA0003468245180000266
中B1选自-CF3、-SCH2CH3、-OCH3和-OCF3，优选为-CF3或-SCH2CH3，而在
Figure FDA0003468245180000267
中B1是F，
C选自
Figure FDA0003468245180000268
Figure FDA0003468245180000271
或者C选自
Figure FDA0003468245180000272
其中C1选自
Figure FDA0003468245180000273
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu和-NH-C(O)N(CH3)-COOtBu。
23.根据权利要求1-4和20-22中的任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物选自
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(乙硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,3-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2,5-二氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
或其可药用盐。
24.一种化合物，其如权利要求20-23中的任一项中所定义。
25.一种化合物，其如权利要求20-23中的任一项中所定义，用作药物。
26.一种药物组合物或兽药组合物，其包含如权利要求20-23中的任一项中所定义的化合物。
27.根据权利要求1-4中的任一项所述的供使用的化合物，其中
A是
Figure FDA0003468245180000281
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure FDA0003468245180000282
并且A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基，和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基；
B是选自
Figure FDA0003468245180000283
Figure FDA0003468245180000284
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure FDA0003468245180000285
Figure FDA0003468245180000286
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000291
28.根据权利要求1-4和27中的任一项所述的供使用的化合物，其中
A是
Figure FDA0003468245180000292
A1是叔丁基，
并且A2选自：被选自甲氧基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，被2或3个甲基取代的苯基或吡啶基，和被选自甲基、-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的吡啶基；
B是选自
Figure FDA0003468245180000293
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure FDA0003468245180000294
Figure FDA0003468245180000295
Figure FDA0003468245180000296
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000297
29.根据权利要求1-4和27-28中的任一项所述的供使用的化合物，其中
A是
Figure FDA0003468245180000301
A1是叔丁基，
并且A2选自：被选自-Cl、-F、-CN、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，被甲基取代的吡啶基，和被两个甲基取代的苯基；
B是
Figure FDA0003468245180000302
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure FDA0003468245180000303
Figure FDA0003468245180000304
30.根据权利要求1-4和27-29中的任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物选自
1-(3-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
或其可药用盐。
31.一种化合物，其如权利要求27-30中的任一项中所定义。
32.一种化合物，其如权利要求27-30中的任一项中所定义，用于药物。
33.一种药物组合物或兽药组合物，其包含如权利要求27-30中的任一项中所定义的化合物。
34.根据权利要求1-4中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是
Figure FDA0003468245180000311
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure FDA0003468245180000321
A2是
Figure FDA0003468245180000322
B是选自
Figure FDA0003468245180000323
Figure FDA0003468245180000324
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000325
Figure FDA0003468245180000326
Figure FDA0003468245180000327
其中C1选自-H、-CH3、-OCH3、-CN或
Figure FDA0003468245180000328
35.根据权利要求1-4和34中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是
Figure FDA0003468245180000329
A1是叔丁基，
A2是
Figure FDA0003468245180000331
B是选自
Figure FDA0003468245180000332
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000333
Figure FDA0003468245180000334
36.根据权利要求1-4和34-35中的任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物选自
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)萘-1-基)脲；和
1-(3-(叔丁基)-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(甲硫基)-4-((3-酮基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
或其可药用盐。
37.一种化合物，其如权利要求34-36中的任一项中所定义。
38.一种化合物，其如权利要求34-36中的任一项中所定义，用作药物。
39.一种药物或兽药组合物，其包含如权利要求34-36中的任一项中所定义的化合物。
40.根据权利要求1-4中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000341
Figure FDA0003468245180000342
Figure FDA0003468245180000343
的环，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure FDA0003468245180000344
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure FDA0003468245180000345
Figure FDA0003468245180000346
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000347
Figure FDA0003468245180000348
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure FDA0003468245180000351
其中C1选自-H、-NH2、-NR1、-C(O)-NH-R1、-NH-C(O)-R1、-NH-S(O)2-R1、-NH-C(O)-OR1、-C(O)-R1、-R1、-OR1、-SO2R1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
41.根据权利要求1-4和40中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000352
Figure FDA0003468245180000353
Figure FDA0003468245180000354
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure FDA0003468245180000355
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000361
的环系统，
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure FDA0003468245180000362
其中C1选自-H、-NH2、
Figure FDA0003468245180000363
Figure FDA0003468245180000364
Figure FDA0003468245180000365
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH、-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3，优选地选自-H、
Figure FDA0003468245180000366
Figure FDA0003468245180000367
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基和-NH-C(O)-CH2-OH。
42.根据权利要求1-4和40-41中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000368
的环，
A1是叔丁基，
A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure FDA0003468245180000371
B是
Figure FDA0003468245180000372
其中B1是-SCH3，
C选自
Figure FDA0003468245180000373
其中C1选自
Figure FDA0003468245180000374
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu和-NH-C(O)N(CH3)-COOtBu。
43.根据权利要求1-4和40-42中的任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物选自
5-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)-N-甲基烟酰胺；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-2-(甲硫基)苯基)脲盐酸盐；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；和
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
或其可药用盐。
44.一种化合物，其如权利要求40-43中的任一项中所定义。
45.一种化合物，其如权利要求40-43中的任一项中所定义，用作药物。
46.一种药物组合物或兽药组合物，其包含如权利要求40-43中的任一项中所定义的化合物。
47.根据权利要求1-4中的任一项所述的供使用的化合物，其中
A是选自
Figure FDA0003468245180000381
Figure FDA0003468245180000382
Figure FDA0003468245180000383
的环系统，
A1选自甲基、-CF3、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
Figure FDA0003468245180000391
并且A2选自H、甲基、异丙基、苯甲基、苯基、氯、
Figure FDA0003468245180000392
Figure FDA0003468245180000393
其中A1和A2任选被氟代，并且A2任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000394
Figure FDA0003468245180000395
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-Cl、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000396
其中C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基、-OR’和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
48.根据权利要求1-4和47中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000401
Figure FDA0003468245180000402
Figure FDA0003468245180000403
的环，
A1是叔丁基，
A2是苯基或
Figure FDA0003468245180000404
其任选地被选自C1-C4烷基、-Cl、-F、-CN、-ORABC和-SO2RABC的1、2或3个取代基取代，其中RABC是C1-C10烷基，并且所述取代基任选地被C3-C7杂环烷基或NRR取代，其中R是C1-C3烷基，
B是选自
Figure FDA0003468245180000405
Figure FDA0003468245180000406
的环系统，
其中当B是苯基时，B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，而当B是萘基时，B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000407
其中C1选自
Figure FDA0003468245180000408
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH，优选为
Figure FDA0003468245180000411
49.根据权利要求1-4和47-48中的任一项所述的供使用的化合物，其中
L是-O-，
A是选自
Figure FDA0003468245180000412
的环，
A1是叔丁基，
A2是任选地被选自甲基、-Cl、-F、-CN、甲氧基、-O-(CH2)2-哌啶基、-O-(CH2)2-吗啉基、-O-(CH2)3-N(CH3)2和-CH2-吗啉基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者A2是
Figure FDA0003468245180000413
B是选自
Figure FDA0003468245180000414
的环系统，其中在
Figure FDA0003468245180000415
中B1选自-F、-SCH3、-SCH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3，优选为-SCH3，在
Figure FDA0003468245180000416
中B1是F，而在
Figure FDA0003468245180000417
中B1是-H，并且
C选自
Figure FDA0003468245180000418
其中C1选自
Figure FDA0003468245180000421
-NH-C(O)OtBu、-NH-C(O)N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-N(CH3)-C(O)OtBu、-NH-C(O)-CH2-NHCH3、-NH-C(O)-O苯甲基、-NH-C(O)-CH2-OH，优选为
Figure FDA0003468245180000422
50.根据权利要求1-4和47-49中的任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物选自
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-((4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-酮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-((4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯；
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸苯甲酯；
N-(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；和
(4-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-(甲硫基)苯氧基)吡啶-2-基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
或其可药用盐。
51.一种化合物，其如权利要求47-50中的任一项中所定义，其中C1选自-NH-C(O)R1或-NH-C(O)-OR1，其中R1选自C1-C10烷基、C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C7-C24烷芳基，其中每个这些基团中的每个氢可以独立地被选自卤素、羟基和-NR’R”的基团代替，每个R’和R”中的每个氢可以独立地被-COR”’或COOR”’代替，其中R’、R”和R”’独立地是C1-C6烷基。
52.一种化合物，其如权利要求48-51中的任一项中所定义，用作药物。
53.一种药物组合物或兽药组合物，其包含如权利要求48-51中的任一项中所定义的化合物。
54.一种如表1中所定义的化合物，其用作药物。
55.一种药物组合物或兽药组合物，其包含如表1中所定义的化合物。
56.一种如表1中所定义的化合物或其可药用盐，其用于治疗、改善、延迟、治愈和/或预防与肌细胞和/或卫星细胞相关的疾病或病症。
57.根据权利要求56所述的供使用的化合物，其中所述疾病或病症选自杜氏肌营养不良、贝氏肌营养不良、恶病质和骨骼肌减少症。
58.根据权利要求56所述的供使用的化合物，其中所述疾病或病症选自杜氏肌营养不良、贝氏肌营养不良和骨骼肌减少症。
59.根据权利要求56所述的供使用的化合物，其中所述疾病或病症是杜氏肌营养不良或贝氏肌营养不良。
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