CZ299156B6 - Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití - Google Patents

Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ299156B6
CZ299156B6 CZ20002350A CZ20002350A CZ299156B6 CZ 299156 B6 CZ299156 B6 CZ 299156B6 CZ 20002350 A CZ20002350 A CZ 20002350A CZ 20002350 A CZ20002350 A CZ 20002350A CZ 299156 B6 CZ299156 B6 CZ 299156B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
urea
butyl
alkyl
pyridinyl
Prior art date
Application number
CZ20002350A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002350A3 (cs
Inventor
Dumas@Jacques
Khire@Uday
B. Lowinger@Timothy
Paulsen@Holger
Riedl@Bernd
J. Scott@William
A. Smith@Roger
E. Wood@Jill
Hatoum-Mokdad@Holia
Johnson@Jeffrey
Lee@Wendy
Redman@Aniko
Sibley@Robert
Renick@Joel
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ20002350A3 publication Critical patent/CZ20002350A3/cs
Publication of CZ299156B6 publication Critical patent/CZ299156B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Rešení se týká substituovaných heterocyklických mocovin vzorce II a farmaceutických prípravku obsahujících slouceninu vzorce II a fyziologicky prijatelný nosic. Rešení se rovnež týká použití sloucenin vzorce I pro prípravu léciva na lécení rakovinového rustu bunek zprostredkovaného rafkinasou. Ve vzorci I cást A je heteroaryl. Ve vzorci I a II heteroaryl B je obecne nesubstituován nebo substituován, až na tricyklickou, arylovou nebo heteroarylovou cást mající až 30 atomu uhlíku s alespon jednou5-clennou nebo 6-clennou aromatickou strukturou obsahující 0 - 4 cleny skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry. Arylová a heteroarylová cást B muže obsahovat oddelené cyklické struktury a muže zahrnovat kombinaci arylových, heteroarylových a cykloalkylových struktur. Substituenty pro tyto arylové a heteroarylové cásti mohou být široce obmenovány a zahrnují halogen, vodík, hydrosulfid, kyano skupinu, nitro skupinu, aminy a ruzné uhlíkaté cásti, vcetne tech, které obsahují jeden nebo více atomu síry, dusíku, kyslíku a/nebo halogen.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje na použití skupiny arylmočovin při ošetření onemocnění zprostředkovaných raf a na použití farmaceutických přípravků při těchto terapiích.
Dosavadní stav techniky
Onkogen p21ras je hlavní přispěvatel vzniku a progrese pevných karcinomů u lidských subjektů a je mutován ve 30 % všech lidských karcinomů (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165-174; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-89). Ve své normální, nezmutované formě je protein ras klíčový prvek kaskády signální transdukce řízené receptory růstového faktoru v téměř všech tkáních (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Biochemicky je ras guaninový nukleotid vázající protein a cyklizování mezi GTP-vázanou aktivovanou formou a GDP-vázanou klidovou formou je přísně regulováno aktivitou endogenní GTPasy ras a dalšími regulačními proteiny. V mutantech ras v rakovinových buňkách je aktivita endogenní GTPasy zmírněna, a proto protein doručí konstitutivní růstové signály k usměrnění efektorů po proudu, takových jako enzym rafkinasa. To vede k rakovinovému růstu buněk, které nesou tyto mutanty (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Bylo ukázáno, že inhibicí účinku aktivní ras inhibová20 ním signalizační dráhy rafkinasy aplikováním dezaktivovaných protilátek proti raikinase nebo koexpresí převažující negativní rafkinasy nebo převažující negativní MEK, substrát rafkinasy, vede k reverzi transformovaných buněk na normální růstový fenotyp (k nahlédnutí: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 474-80; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105-08. Kolch et al. (Nátuře 1991, 349, 426-28) dále naznačoval, že inhibice exprese raf pomocí anti25 mediátorové RNA blokuje proliferaci buněk v onkogenech přidružených k membránám. Podobně byla inhibice rafkinasy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidy) korelována in vitro a in vivo s inhibicí růstu různých lidských nádorových typů (Monia et al., Nat. Med., 1996, 2, 668-75).
Boulton a další (J. Chem. Soc. 20 (1967, 20005-20007) popisují reakce heterocyklických přesmyků. Boulton a další nepopisují medicínské použití.
Russo a další (Pharmaco. Sci. 33 (1978) 972-983) popisuje syntézu 2,6-substituovaných derivátů 5H-l,3,4-thiadiazol-[3,2-a]-s-triazin-5,7-dionů a jejich protizápalovou účinnost. Není zde popsána inhibice rafkinasy.
Foussard-Blanpin a další (An. Pharm. FR40 (1982), 339-350) popisují substituované karboxamidy a jejich použití jako léčiva pro poruchy centrálního nervového systému. Není zde žádná indikace medicínského použití v kombinaci s inhibicí rafkinasy.
White a další (J. Med. Chem. 39 (1996), 4382-4395) popisuje heterocyklické močoviny jako inhibitory acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferasy. Není zde zmínka o inhibicí rafkinasy.
Grant a další (J. Med. Chem. 15 (1972), 1082-1084) popisují thiadiazoly, které mají hypertenzivní účinek. Není zde zmínka o účinku rafkinasy.
Kubo a další (J. Agr. Food Chem. 18 (1970 60-65) popisuje deriváty 1,3,4-thiadiazolu mající herbicidní účinek. Není zde zmínka o inhibicí rafkinasy.
V dokumentu WO 97/40028 se popisují deriváty močoviny jako inhibitory IMPDH enzymu. Není zde zmínka o inhibicí rafkinasy.
V dokumentu WO 99/24398 se popisují chemické sloučeniny, které jsou inhibitory interakce mezi integrinem a jeho proteinovým ligandem. Není zde zmínka o inhibicí rafkinasy.
- 1 CZ 299156 B6
V US patentu 5 814 646 se uvádí použití derivátů močoviny jako inhibitorů tvorby amyloid betaproteinu. Není zde zmínka o inhibici rafkinasy.
V dokumentu WO 94/14801 se popisují deriváty heterocyklické močoviny jako antagonisty 5 5HT2c a 5HT2b receptoru. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
WO 93/18028 popisuje deriváty indolu 5HTlc antagonistů. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
US patent 5 162 360 popisuje substituované aryl-N-heterocyklické substituované močoviny a ío thiomočoviny. Zde popsané sloučeniny jsou vhodné pro ošetření hypercholesterolemie a atherosklerosy. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
V dokumentu EP-A-0 371 876 se popisují sloučeniny izooxazolu a izooxazolinu mající antikonvulzivní účinek. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
V dokumentu US patent 4 042 372 se popisují substituované thiadiazoltriazindiony, které jsou účinné jako herbicidy, antimikrobiální a antivirové prostředky. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
V dokumentu US patent 3 990 879 se popisuje substituovaný l-thiadiazolyl-3-arylmočovina mající herbicidní účinek. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
V dokumentu DE 2436179 se popisují deriváty izooxazolu mající herbicidní účinek. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
V dokumentu EP-A-0 242 666 se popisuje thiadiazolyl močovina mající herbicidní účinek. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
V dokumentu US patent 5 185 358 se popisují deriváty substituované aryl močoviny pro ošetření 30 hypercholesterolemie a atherosklerosy. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
Forbes a další (J. Med. Chem. 38 (1995) 855-857) uvádí derivát indolylizothiazolyl močoviny, který má vysokou afinitu antagonistů 5-HT2B receptoru. Inhibiční účinek rafkinasy se neuvádí ani nenavrhuje.
V dokumentu WO 96/40673 se popisují sloučeniny močoviny a thiomočoviny schopné modulace transdukce signálu tyrosinu pro zabránění a ošetření poruch buněčné proliferace nebo poruch diferenciace buněk spojených s konkrétní tyrosin kinasou inhibici jedné nebo několika abnormálních účinků tyrosin kinasy. Nepopisuje se zde a ani se nenavrhuje, že nárokované sloučeniny jsou vhodné pro ošetření nádorů zprostředkovaných rafkinasou. Dále se zde nenavrhují a ani nepopisují struktury konkrétních substituentů uváděných u sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dokument WO 98/52559 popisuje inhibitory rafkinasy. Sloučeniny popsané v tomto dokumentu se však liší od struktury substituentů uváděných v tomto vynálezu.
V dokumentu WO 98/22103 se popisují inhibitory rafkinasy se strukturou benzamidu, která je zcela odlišná od struktury močoviny sloučenin podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu rafkinasa. Poněvadž enzym je efektor směřující po proudů p21ras, jsou běžné inhibitory účinné ve farmaceutických přípravcích pro použití u lidských nebo veterinárních subjektů, kde je indikována inhibice dráhy rafkinasy, např. při ošetření nádorů a/nebo rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafki-2CZ 299156 B6 nasou. Zejména účinné jsou sloučeniny při ošetření lidských nebo zvířecích karcinomů, např. myších karcinomů, poněvadž progrese těchto karcinomů je závislá na kaskádě signální transdukce proteinu ras, a proto je citlivá k ošetření přerušením kaskády, tj. inhibicí rafkinasy. Tudíž jsou sloučeniny vynálezu účinné při ošetření pevných nádorů, takových jako např. karcinomů (např. karcinomu plic, slinivky, štítné žlázy, močového měchýře nebo tlustého střeva), myleoidní onemocnění (např. myeloidní leukémie) nebo adenomu (např. vilózního adenomu tlustého střeva).
Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny obecně označované jako arylmočoviny, zahrnující jak arylová, tak i heteroarylová analoga, která inhibují dráhu raf. Vynález také poskytuje způsob ošetření stavů onemocnění zprostředkovaných raf u lidských nebo zvířecích subjektů. Tím je vynález zaměřen na sloučeniny a jejich použití pro výrobu léčiva pro ošetření rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou.
Podle jednoho hlediska tento vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I
A-NH-C-NH-B I kde substituenty A a B jsou definovány v nároku 1.
Podle dalšího aspektu tento vynález se týká sloučenin vzorce
R1
R θ
k H
NH-C-NH-B přičemž substituenty R1, R2 a B jsou definovány v nároku 31.
Podle ještě dalšího hlediska tento vynález rovněž zahrnuje sloučeninu vzorce
NH-C-NH-B kde substituenty R2 a B jsou definovány v nároku 35.
Podle dalšího hlediska tento vynález zahrnuje sloučeninu vzorce
kde substituenty R1 a B jsou definovány v nároku 37.
Podle ještě dalšího hlediska se vynález týká sloučeniny vzorce
-3 CZ 299156 B6
kde substituent B je definován v nároku 42.
Podle ještě dalšího hlediska vynález zahrnuje sloučeninu vzorce
kde R1 a B jsou definovány v nároku 43.
Podle ještě dalšího hlediska vynález zahrnuje sloučeninu vzorce t-Bu
O
NH-C-NH-B io kde substituent B je definován v nároku 46.
Podle ještě dalšího hlediska vynález zahrnuje sloučeninu vzorce
kde substituenty R1, Rb a B jsou definovány v nároku 49.
Podle ještě dalšího hlediska tento vynález zahrnuje sloučeninu vzorce
kde substituent B je definován v nároku 52.
-4CZ 299156 B6
Podle ještě dalšího hlediska tento vynález se týká sloučeniny vzorce
R«
O
II
-NH-Č-NH-B kde substituenty Ra a B jsou definovány v nároku 55.
Další hledisko tohoto vynálezu se týká sloučeniny jednoho ze vzorců
R'
O
NH-C-NH-B , nebo kde substituenty R1 a B jsou definovány v nároku 61.
i u
L N
NH-C-NH-B
Podle ještě dalšího hlediska tento vynález zahrnuje sloučeninu podle jednoho ze vzorců t-Bu
O . II
NH-C-NH-B
nebo kde substituent B je definován v nároku 62.
Podle ještě dalšího hlediska tento vynález zahrnuje sloučeninu vzorce
kde substituenty R1, Rb a B jsou definovány v nároku 66.
Podle ještě dalšího hlediska se tento vynález týká sloučeniny vzorce
-5CZ 299156 B6 kde B je definován v nároku 69.
Takže v podstatě je vynález zaměřen na sloučeniny označené jako arylmočoviny a jejich použití pro výrobu léčiva pro ošetření rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou zahrnující sloučeniny vzorce I
A-NH-C-NH-B (l), kde B je obecně nesubstituováno nebo substituováno, až na tricyklickou, arylovou nebo heteroarylovou část mající až 30 atomů uhlíku s alespoň jednou 5-člennou nebo 6-člennou aromatickou strukturou obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry jak je definoio váno v nárocích. A je heteroarylová část popsaná detailněji níže.
Arylová a heteroarylová část B může obsahovat oddělené cyklické struktury a může zahrnovat kombinaci arylových, heteroaiylových a cykloalkylových struktur. Substituenty pro tyto arylové a heteroarylové části jsou definovány v nárocích a mohou být široce obměňovány a zahrnují halogen, vodík, hydrosulfid, kyano skupinu, nitro skupinu, aminy a různé uhlíkaté části, včetně těch, které obsahují jeden nebo více atomů síry, dusíku, kyslíku a/nebo halogen a jsou podrobněji popsány níže.
Vhodné arylové a heteroarylové části pro B vzorce I zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aromatické kruhové struktury obsahující 4 až 30 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy, z kterých alespoň jeden je 5-členný až 6-členný aromatický kruh. Jeden nebo více těchto kruhů může mít 1 až 4 atomy uhlíku nahrazeny atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry.
Příklady vhodných aromatických kruhových struktur zahrnují fenyl, pyridinyl, naftyl, pyrimidi25 nyl, benzothiazol, chinolin, izochinolin, ftalimidinyl a jejich kombinace, takové jako difenylether (fenyloxyfenyl), difenylthioether (fenylthiofenyl), difenylamin (fenylaminofenyl), fenylpyridinylether (pyridinyloxyfenyl), pyridinylmethylfenyl, fenylpyridinylthioether (pyridinylthiofenyl), fenylbenzothiazolylether (benzothiazolyloxyfenyl), fenylbenzothiazolylthioether (benzothiazolylthiofenyl), fenylpyrimidinylether, fenylchinolinthioether, fenylnaftylether, pyridinylnaftylether, pyridinylnafiylthioether a ftalimidylmethylfenyl.
Příklady vhodných heteroarylových skupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aromatické kruhy mající 5 až 12 atomů uhlíku nebo kruhové systémy mající 1 až 3 kruhy, ze kterých alespoň jeden je aromatický, ve kterých jeden nebo více např. 1 až 4 atomy uhlíku v jednom nebo více kruzích mohou být nahrazeny atomy kyslíku, dusíku nebo síry. Každý kruh má typicky 3 až 7 atomů. Například B může být 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 4-triazinyl, 1-, 2nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-izothiazolyl, 2-, 3nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo —5—yl, 1,2,4-triazol40 1-, -3- nebo —5—yl, 1- nebo 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo —5—yl, 1,2,4-oxadiazol-3nebo —5—yl, l,3,4-thiadiazol-2-nebo —5—yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo —5—yl, 1,3,4-thiadiazol2- nebo —5—yl, l,3,4-thiadiazol-3- nebo —5—yl, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo —5—yl, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranyl, 2-3- nebo 4UH-thiopyranyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-,
4- , 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-indolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5- 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-,
5- , 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-l,3oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 8-izochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinyl nebo 2-, 4-, 5-, 6-,
7- nebo 8-chinazolinyl nebo dodatečně popřípadě substituovaný fenyl, 2- nebo 3-thienyl, 1,3,4thiadiazolyl, 3-pyrryl, 3-pyrazolyl, 2-thiazolyl nebo 5-thiazolyl, atd. Například B může být
-6CZ 299156 B6
4-methyl-fenyl, 5-methyl-2-thienyl, 4-methyl-2-thienyl, l-methyl-3-pyrryl, l-methyl-3pyrazolyl, 5-methyl-2-thiazolyl nebo 5-methyl-l,2,4-thiadiazol-2-yl.
Vhodné alkylové skupiny a alkylové části skupin, např. alkoxy skupina, atd., v celém textu zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, atd., včetně všech rozvětvených a nerozvětvených izomerů, takových jako izopropyl, izobutyl, se£-butyl, Zcrc-butyl, atd.
Vhodné arylové skupiny zahrnují např. fenyl a 1- a 2-naftyl.
ío Vhodné cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, atd. Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklickou strukturu s alkylovými nebo bez alkylových substituentů tak, že např. „C4 cykloalkyl“ zahrnuje methylem substituované cyklopropylové skupiny, jakož i cyklobutylové skupiny. Termín „cykloalkyl“ také zahrnuje nasycené heterocyklické skupiny.
Vhodné halogenové skupiny zahrnují F, Cl, Br a/nebo I, je možná jedna až persubstituce (tj. všechny atomy H ve skupině jsou nahrazeny atomy halogenu), na příslušnou část je možná smíšená substituce typů atomu halogenu.
Jak je uvedeno výše mohou být tyto kruhové nesubstituovány nebo substituovány substituenty, takovými jako halogenem až na perhalogen. Jiné vhodné substituenty pro části B zahrnují alkyl, alkoxy skupinu, karboxy skupinu, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, kyano skupinu, hydroxy skupinu a amin. Tyto další substituenty, zde se obecně vztahují na X a X’, zahrnují -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, - C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’,
C]-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, Ci-Ci0alkoxy skupinu, C3-Ciocykloalkyl, C6-C14aryl, C7-C24alkaryl, C3-C]3heteroaryl, substituovaný C]-Cioalkyl, substituovaný C2-Ci0alkenyl, substituovanou Cj-Cioalkoxy skupinu, substituovaný C3-Ci0cykloalkyl, a-Y-Ar.
Kde substituent, X nebo X’, je substituovaná skupina výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, - C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5 a halogenu substituovaná až z perhalogenové substituce.
Části R5 a R5 jsou výhodně nezávisle vybrány z H, Cj-Cioalkylu, C2-Cioalkenylu, C3-Ciocyklo35 alkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-CiOalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C6-Ci4arylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu.
Y vytvářející můstek je výhodně -O-, -S-, -N(R5)-, -CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, kde index m = 1 až 3 a Xa je halogen.
Část Ar je výhodně 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je nesubstituována nebo substituována halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Z„i, kde dolní index nl je 0 až 3.
Každé Z je výhodně nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, =0, -NR5C(O)R5’, -SO2R5,
-SO2NR5R5, Ci-C10alkylu, Q-Cioalkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3-Ci0cykloalkylu. Pokud Z je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, =0, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5’, C]-CiOalkylu, C|-CiOalkylu, C|-Ci0alkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu.
-7CZ 299156 B6
Arylové a heteroarylové části B vzorce I jsou výhodně vybrány ze skupiny sestávající z
které jsou nesubstituované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci. X je definováno výše a index n = 0 až 3.
Arylové a heteroarylové části B jsou výhodněji vzorce:
-Q—j-Y— Q’);—4, kde Y vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXaH, -CXa2-, -CH20- a -OCH2- a Xa je halogen.
ío
Q je 6-členná aromatická struktura obsahující 0 až 2 atomů dusíku, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a Q1 je monocyklická aromatická struktura nebo bicyklická aromatická struktura mající 3 až 10 atomů uhlíku a 0 až 4 členy skupiny obsahující N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem, až na perhalogenovou substituci.
X, Z a indexy n a nl jsou definovány výše a index s = 0 nebo 1.
Ve výhodných provedeních je Q fenyl nebo pyridinyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a Q1 je vybráno ze skupiny sestávající zfenylu, pyridinylu, nafltylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubsti20 tuované nebo substituované halogenem až na perhalogenovou substituci.
Z a X jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, -SR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-CiOalkyl nebo C3-Cl0-cykloalkyl a substituent R7 je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-C10alkylu, C3-C6cykloalkylu a C6-Ci0arylu, kde substituenty
R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
Heteroarylová část A vzorce I je výhodně vybrána ze skupiny sestávající z:
-8CZ 299156 B6
Substituent R1 je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C|-C|(Jalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Ci-C13heteroarylu, C6-Ci3arylu, Ci-C24alkarylu až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C]-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného C6-Ci3arylu a až perhalogenem substituovaného C,-C24alkarylu.
Substituent R2 je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3, Ci-Cjoalkylu, C3-Ci0cykloalkylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cwalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substi10 tuovaného C4-C23alkheteroarylu. Kde substituent R2 je substituovaná skupina, pak je výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3’, -NO2, -OR4, -SR4 a halogenu až z perhalogenové substituce.
Substituenty R3 a R3’ jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -OR4, -SR4,
-NR4R4’, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4’, C,-C10alkylu, C3-C10cykloalkylu, C6-C14arylu,
C3-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-CiOalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-C,ocykloalkylu až perhalogenem substituovaného C6-C]4arylu a až perhalogenem substituovaného C3-C13heteroary lu.
Substituenty R4 a R4’ jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-CiOalkylu, C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného C]-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C6-C14arylu a až perhalogenem substituovaného C3-C]3heteroarylu.
Substituent Ra je výhodně Cj-Cioalkyl, C3-Ciocykloalkyl, až na perhalogen substituovaný Ci-CiOalkyl a až na perhalogen substituovaný C3-Ciocykloalkyl.
Substituent Rb je výhodně vodík nebo halogen.
Substituent Rc je vodík, halogen, Ci-CiOalkyl, až na perhalogen substituovaný C]-Cioalkyl nebo kombinace se substituentem R1 a kruhem z atomů uhlíku, ke kterému jsou substituenty R1 a Rc vázány, za vzniku 5-členného nebo 6-členného cykloalkylového, arylového nebo heteroarylového kruhu s 0 až 2 členy vybranými z O, N a S.
Vynález se také vztahuje na sloučeniny výše popsaného obecného vzorce I a zahrnuje pyrazoly, izoxazoly, thiofeny, furany a thiadiazoly. Z podrobnějšího hlediska zahrnují pyrazolylmočoviny vzorce II
R’
NH-C-NH-B
II (Π) kde substituenty R2, R1 a B jsou definovány v nárocích 40 a obě 5,3- a 3,5-izoxazolylmočoviny vzorců
kde substituenty R1 a B jsou také definovány v nárocích.
Komponenta B pro tyto sloučeniny je aromatická kruhová struktura mající 1 až 3 kruhy vybraná ze skupiny sestávající z:
která je nesubstituována nebo substituována halogenem až na perhalogenovou substituci. Zde uvedené substituenty R5 a R5 jsou definovány výše, index n = 0 až 2 a každý substituent X1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, - C(O)R5, -NCR -OR5, -NR5R5’, C,-C]Oalkylu, C2-Cl0alkenylu, C,-C10alkoxy ío skupiny, C3-Ciocykloalkylu, Cg-Ci4arylu, C7-C24alkarylu.
Substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z -SR5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C3-C13heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituované C]-Ci0alkoxy skupiny, substituovaného C3-C,ocykloalkylu, substituovaného C6-C]4arylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C3-Ci3heteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar, kde Y a Ar jsou definovány výše. Pokud X je substituovaná skupina, jak je uvedeno výše, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 a halogenu až z perhalogenové substituce, kde substituenty R5 a R5 jsou definovány výše.
Komponenty B podléhají následujícím výhradám spočívajícím v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl a substituent R2 je methyl pro pyrazolylmočoviny není B sloučenina vzorce x C(O)OC4H9 tam, kde substituent R1 je t-butyl pro 5,3-izoxazolylmočoviny není B sloučenina vzorce
kde substituent R6 je —NHC(O)—O—t—butyl, —O—n—pentyl, —O—n—butyl, —O—propyl, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2 nebo -O-CH2-fenyl, tam, kde substituent R1 je t—butyl pro 3,5—izoxazolmočoviny není B sloučenina vzorce
a tam, kde substituent R1 je -CH2-t-butyl pro 3,5-izoxazolylmočoviny není B sloučenina vzorce
-10CZ 299156 B6
Výhodné pyrazolylmočoviny, 3,5-izoxazolylmočoviny jsou ty, ve kterých B je sloučenina vzorce kde Q, Q1, X, Z, Y, indexy n, s a nl jsou definovány výše.
Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné pyrazolmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl, Y je -O—, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2- nebo -CH2- a Z je H, -SCH3 nebo -NH-C(O)-CpH2p+i, kde index p je 1 až 4, n = 0, s = 1 a nl = 0 až 1. Specifické příklady výhodných pyrazolylmočovin zahrnují:
AL(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-.V’-(4-fěnyloxyfěnyl)inočovinu;
,V-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-A'''-(3-(3-methylaminokarbonylfenyl)oxyfenyl)močovinu;
/V-(3-/crc-BLityl-5-pyrazolyl)-Ař’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
Ař-(3-/crc-Butyl-5-pyrazolyl)-V’-(4-f4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
AL(3-/erč'-Biityl-5-pyrazolyl)-A'’-(4-(4-pyridinyl)oxyfěnyl)močovinu;
A/-(3-/erč'“Butyl-5-pyrazolyl)-A'’-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močovinu; A'-(l-Methyl-3-fórc-butyl-5-pyrazolyl)-7V'-(4-fenyloxyfenyl)močovinu; A+-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-AC-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu; AL-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-((4_(4-pyridinyl)thiomethyl)fenyl)močovinu; A+-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-AC-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
N-( 1 -Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Ap-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
Λ+-( 1-Methy l-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A’-{(4-(4-pyridinyl)methyloxy)fenyl)močovinu;
N-( 1 -Methyl-3-/erc-buty 1-5-pyrazoly I)—ŤV ’-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močovinu; AL-(3-Zerc-Butyl-5-pyrazolyl)-Ar’-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu;
/V-(3-/í?zY-Biityl-5-pyrazolyl)-Af’-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu;
V-(3-fórc-Butyl-5-pyrazolyl)-Af’-(3-(4-pyridyl)oxyfenyl)močovinu; A+-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-Ar’-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
,V-( 1-Methy l-3-/erc-buty 1-5-pyrazoly l)-A'-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močov inu; Ař-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A’-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu;
Ař-( l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A,’-(3-(4-pyridyl)oxyfěnyl)močovinu; a
N-( 1 -Methyl-3-/čvc-buty l-5-pyrazolyl)-Y’-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné 3,5-izoxazolyl močoviny ty, ve kterých Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je fenyl, benzothiazolyl nebo pyridinyl, Y je -0-, -S- nebo -CH2-, Z je -CH3, Cl, -OCH3 nebo -C(O)-CH3, n = 0, s=lanl=0ažl. Specifické příklady výhodných
3,5-izoxazolyl močovin zahrnují:
Ař-(3-izopropyl-5-izoxazolyl)-Af’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
- 11 CZ 299156 B6
A-(3-/í?/Y'-Butyl-5-izoxazolyl)-Ar’-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močovinii;
2V-(3-řerc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y’-(5-(2-(4-acetylfenyl)oxy)pyridinyl)močovinu;
JV-(3“tórc-Butyl-5-izoxazolyl)-íV’-(3-(4-pyridinyl)thiofcnyl)močovinu;
A-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-iV’-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močovinu;
2V-(3-Zerc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu; jV-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-2V’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
N-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-Y’-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu; íV-(3-/í7T'-Butyl-5-izoxazolyl)-/V’-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močovinu;
N-(3-( 1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-V'-(4-(4-methylfěnyl)oxyfenyl)močovinu;
ío 2V-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-7V’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
TV—(3—(1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-/V’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
N-(3-( 1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-Y’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
TV—(3—(1,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-Y’-(5-(2-(4-methoxyfenyl)oxy)pyridinyl)močovinu;
Y-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-7V’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu; /V-(3-(4-Methyl-1-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-jV’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu; Y-3-izopropyl-5-izoxazolyl)-Y-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu; Aí-3-izopropyl-5-izoxazolyl)-/V’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu; ,V-(3-Zerc-Butyl-5-izoxazolyl)-V’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
:V-(3-/<?Fc-Butyl-5-izoxazolyl)-Aí'-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
AL-(3-/erč'-Butyl-5-izoxazolyl)-A'’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močovinii;
.V-(3-(l,l-Dimethylprop-l-yl)-5-izoxazoly!)-V’-(3-(4-(2-methylkarbarnoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
Y-(3-(l,l-Dimethylprop-l-yl)-5-izoxazolyl)-jV’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxy25 fenyl)močovinu; a
Ar-(3-/<?rc-Butyl-5-izoxazolyl)-jV'-(3-chlorM-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močovinu.
Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné 5,3-izoxazolyl močoviny ty, ve kterých Q je fenyl nebo pyridinyl, Q1 je fenyl, benzothiazolyl nebo pyridinyl, Y je -0-, -S- nebo -CH2- X je CH3 a Z je -C(O)NH- CpH2p+1, kde index p je 1 až 4, -C(O)CH3, -CH3, -OH, -OC2H5, -CN, fenyl nebo -OCH3, index n = 0 nebo 1 a nl = 0 nebo 1. Specifické příklady výhodných 5,3-izoxazolyl močovin zahrnují:
N-(5-/<?rč'-ButyI-3-izoxazolylj-Y’-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
A-(5-/<?/Y-Butyl-3-izoxazolyl)-A'’-(4-(3-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
2V-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV’-( 4-(4-acetylfenyl)oxyfenyl)močovinu; A'-(5-/čvc-Butyl-3-izoxazolyl)-/V’-(3-benzoylfěnyl)močovmu;
N-(5-/<?rc-Butyl-3-izoxazolyl)-,Y'—(4-fenyloxyfenyl)močovinu; Y-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-Y’-(4-(3-methylaminokarbonylfenyl)thiofenyl)močovinu;
Y-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-Y-(4-(4-(l,2-methylendioxy)fenyl)oxyfenyl)močovinu; íV-(5-/<2rc-Buty]-3-izoxazolyl)-/V —(4—(3-pyridinyl)oxyrenyl)močovinu;
- 12CZ 299156 B6
V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
7V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
jV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-2V’-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močovinu;
7V-(5-Zerč'-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(3-(4“pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
7V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-2V’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
2V-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(3-{3-methyl-4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
ÝV-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(3-(3-methyl^l-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
Ař-(5-/erc-Butyl~-3-izoxazolyl)-/V’-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(3-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)moěovinu;
V-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-{4-(3-methyM-pyridmyl)oxyfenyl)močovinu;
2V-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV’-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močovinu;
jV-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-2V’-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
.Y—(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyI)-jV’—(4—(4—(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
7V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl}-/V’-(3-(4-{2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močovinu;
V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(2-methyl-4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ar-(4-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
ÝV-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV’-(3-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
jV-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-7V’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
2V-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močovinu;
N-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ν’-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu; a
A-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV’-(4-(3-methylkarbamoyl)fenyl)oxyfenyl)močovinu.
Dodatečně zahrnuté jsou thienylmočoviny vzorců
O I!
NH-C-NH-B kde substituenty R1, Rb a B jsou definovány v nárocích. Výhodné komponenty B pro thienyl močoviny tohoto vynálezu mají aromatické kruhové struktury vybrány ze skupiny sestávající z:
- 13CZ 299156 B6
Tyto aromatické kruhy mohou být nesubstituovány nebo substituovány halogenem až na perhalogen. Substituenty X1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z -CN, -OR5, -NR5R5, Ci-CiOalkyl. Substituenty X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5, C3-Cjocykloalkylu, C6-C,4arylu, C7-C24alkarylu, C3-Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného C|-Ci()alkylu, substituovaného C2-C,oalkenylu, substituované Cj-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C3-C10cykloalkylu, substituovaného C6-Ci4arylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C3-C]3heteroarylu, substituovaného C4-C23alk10 heteroarylu a -Y-Ar. Pokud X je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’ a halogenu až z perhalogenové substituce. Části substituentů R5, R5, Y a Ar jsou definovány výše a index n = 0 až 2.
Komponenty B podléhají následujícím výhradám spočívajícím v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl a substituent R6 je H pro 3-thienylmočoviny není B sloučenina vzorce
CH(CH3)2
Výhodné thienylmočoviny zahrnují ty, ve kterých B je sloučenina vzorce
-Q-ÍY-QVZ^ a Q, Q1, Y, X, Y, indexy n, sa nl jsou definovány výše. Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodně thienylmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo —S—, Z je -Cl, -CH3, -OH nebo -OCH3, n = 0, s = 0 nebo 1 a nl = 0 až 2. Specifické příklady výhodných thienylmočovin zahrnují:
V-(3-izopropyl-5-izoxazolyl)-jV’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
jV-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-A’-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
/V—(3-/<?rc-Butyl-5-izoxazolyl)-/V’—(5-(2-( 4-acetylfenyl)oxy)pyridinyl)močovinu; /V-(3-/e/'c-Butyl-5-izoxazolyl)-Y’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovmu; jV-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-Ař’-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močovinu; .V-(3-/ere-Butyl-5-izoxazolyl)-V’-(4-(4-pyridinyl)thiofěnyl)močovinu;
A,-(3-/čTC-Butyl-5-izoxazolyl)-/V’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
A-(3-/<?/x‘-Butyl-5-izoxazolyl)-/V’-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfěnyl)močovinu;
A'-(3-/eró'-Butyl-5-izoxazolyl)-A'”-(3-(2-benzotliiazolyl)oxyfenyl)močovinu;
A—(3-(l ,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-íV'—(4—(4—methylfenyljoxyfenyljmočovinu; AA-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-Ar’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
V-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-A'''-(4-(4-pyridinyl)oxyfcnyl)močovinu;
-14CZ 299156 B6
N-(3-( 1,1 -Di methyl propyl)-5-izoxazolyl)-'V ’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovinu;
A'-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-A'’-(5-(2-(4-methoxyfenyl)oxy)pyridinyl)močovinu;
A-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-A’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu; a 5 A'-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-'V’-(3-(4-pyridinyl)thioíenyl)močovinii.
Výhodné thiofeny zahrnují:
A'-(5-/erc-Butvl-3-thienyl)-/V’-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
Ar-(5-fórc-Butyl-3-thienyl)-/v”-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močovinu;
i o V-(5-fórc-Butyl-3-thienyl)-AC-(4-(3-methylfenyl)oxyfenyl)močovinu; a
A-(5-/erc-Butyl-3-thienyl)-V’-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu.
Zahrnuty jsou také thiadiazolylmočoviny a furylmočoviny vzorců:
kde substituenty Ra, Rb, R1 a B jsou definovány v nárocích. Thiadiazolylmočoviny a furylmočoviny mají výhodně aromatickou kruhovou strukturu pro B identickou k pyrazolylmočovinám, thienylmočovinám a izoxazolylmočovinám uvedeným výše. Takové kruhové struktury mohou být nesubstituovány nebo substituovány halogenem až na perhalogenovou substituci a každý substituent X1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z -CN,
-NO2, -OR5, a Ci-CiOalkylu. Substituenty X jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z
-SR5, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituované C|-C|0alkoxy skupiny, C3-C,ocykloalkylu, -C6-Ci4arylu, -C7-C24alkarylu, C3-Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu a substituovaného C,-C|Oalkylu, substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného arylu, substituovaného alkarylu, substi25 tuovaného heteroarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a -Y-Ar. každý ze substituentů R5, R5 a Ar jsou definovány výše, index n = 0 až 2 a substituenty na X, kde X je substituovaná skupina, jsou definovány výše pro pyrazolylmočoviny, izoxazolylmočoviny a thienylmočoviny.
Tento vynález se také vztahuje na farmaceutické přípravky, které zahrnují sloučeniny popsané výše a fyziologicky přijatelný nosič.
Výhodné furylmočoviny a thiadiazolmočoviny zahrnují ty, ve kterých B je sloučenina vzorce
X»
-cHY-cn-Z, a Q, Q1, X, Y, Z indexy, index n, s a nl jsou definovány výše. Z podrobnějšího hlediska zahrnují 35 výhodné thiadiazolylmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je
-O- nebo -S-, n = 0, s = 1 a nl=0. Specifické příklady výhodných thiadiazolylmočovin zahrnují:
A-(5-/erc-Buty 1-2-(1-thia-3,4-diazolylj)-/V’-(3-(4-pyridinyl)thiofěnyl)močovinu; V-(5-Zerc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-V-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močovinu;
-15CZ 299156 B6
JV-(5-férc-Butyl-2-( 1 -thia-3,4-diazoly 1))-W ’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
A-(5-fórc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-jV’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
JV-(5-/erc-Butyl-2-( 1 -thia-3,4-diazoly 1 ))-Λ' ’-(3-chlor-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovinu;
7V-(5-fórc-Buty 1-2-( 1 -thia-3,4-diazoly 1))-W ’-(2-chlor-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovinu;
7V-(5-/é>rc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-jV'-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močovinu;
i o JV-(5-fórc-Butyl-2-( 1 -thia-3,4-diazoly I ))-jV ’-(2-methyM-(4-(2-methylkarbamoy 1 )pyridy 1)oxyfenyl)močovinu; a
JV-(5-( 1,1-Dimethylprop-1-yl )-2-( 1-thia-3,4-diazolyl))-2V’-(4-(3-karbamoylfenyl)oxyfenyl)močovinu.
Z podrobnějšího hlediska zahrnují výhodné furylmočoviny ty, ve kterých Q je fenyl, Q1 je fenyl nebo pyridinyl, Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl nebo -OCH3, s = 0 nebo 1, n = 0 a nl = 0až2.
Předložený vynález je také zaměřen na farmaceuticky přijatelné soli vzorce I. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy odborné veřejnosti a zahrnují bazické soli anorganic20 kých a organických kyselin, takové jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina sírová, kyselina orthofosforečná, methansulfonová kyselina, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina sukcinová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Navíc, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé soli anorganických bází, takové jako soli obsahující kationty alkalických kovů (např. Li+, Na+ nebo K+), kationty kovů alkalických zemin (např. Mg2+, Ca2+ nebo Ba2+), amonný kationt, jakož i kyselé soli organických bází zahrnující alifatické a aromatické substituované amonium a kvarterní amonné kationty, takové jako ty, které vznikají zprotonace nebo peralkylace triethylaminu, V,V-diethylaminu, YV-dicyklohexylaminu, pyridinu, W-dimethylaminopyridinu (DMAP), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) a 1,8— diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU).
Mnoho sloučenin vzorce I má asymetrické atomy uhlíku, a proto může existovat v racemických a opticky aktivních formách. Způsoby separace enantiomemích a diastereomemích směsí jsou dobře známy odborné veřejnosti. Předložený vynález zahrnuje jakoukoliv izolovanou racemickou nebo opticky aktivní formu sloučenin popsaných ve vzorci I, které mají inhibiční aktivitu proti rafkinase.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny použitím známých chemických reakcí a postupů. Některé z výchozích látek jsou komerčně dostupné. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny níže a mají sloužit jako pomůcka odborné veřejnosti při syntetizování těchto sloučenin. Jsou uvedeny s detailnějšími příklady, které jsou popsány v experimentální části, která následuje.
Heterocyklické aminy mohou být syntetizovány pomocí způsobů známých v oboru (Katritzky, a další: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984). March Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985)). Například 3-substi50 tuované-5-aminoizoxazoly (3) je možné připravit reakcí hydroxylaminu s cc-kyanoketonem (2), jak je ukázáno ve schématu 1. Kyanoketon 2 se připraví reakcí iontu acetamidu s příslušným acylderivátem, takovým jako ester, halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny. Reakce
- 16CZ 299156 B6 kyanoketonu s hydrazinem (R2 = H) nebo monosubstituovaného hydrazinu poskytne 3-substituovaný-5-aminopyrazol nebo l,3-disubstituovaný-5-aminopyrazol (5). Pyrazoly nesubstituované na N-l (R2 = H) mohou být acetylovány na N-1, např. použitím di-terc-butyldikarbonátu, k získání pyrazolu 7. Podobně reakce nitrilu 8 s -thioacetátesterem poskytne 5-substituované-35 amino-2-thiofenkarboxylát (9), Ishizaki a další JP 6025221). Dekarboxylace esteru 9 může být docílena chráněním aminu, např. jako /erc-butoxykarbamát (BOC) (10), a následně saponifikací a reakcí s kyselinou. Pokud se použije chránění BOC, může být dekarboxylace doprovázena sejmutím chránící skupiny poskytující substituovanou 3-thiofenamonnou sůl 11. Jiným způsobem lze amonnou sůl 11 připravit přímo generací přes saponifikací esteru 9 následovanou reakcí ío s kyselinou.
R1
10
Schéma I. Vybrané obecné způsoby pro syntézu heterocyklického aminu
Substituované aniliny mohou být připraveny použitím standardních způsobů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Jak je uvedeno ve schématu II, jsou arylaminy obecně syntetizovány redukcí nitroarylů použitím kovových katalyzátorů, takových jako Ni, Pd nebo Pt a H2 nebo agens transferující hydrid, takový jako formiát, cyklohexadien nebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Methods; Academie Press: London, UK (1985)). Nitroaryly mohou také být přímo redukovány použitím silného hydridového zdroje, takového jako LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)) nebo použitím kovu o nulovém náboji, takové
- 17CZ 299156 B6
jako Fe, Sn, nebo Ca, často v kyselém médiu. Existuje mnoho metod pro syntézu nitroarylů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
H2 / katalyzátor /(napĚNi, Pd, Pt)
ArNO2 -► ArNH2 \ M(0) (např.Fe, Sn, Ca)
Schéma II: Redukce nitroarylů na arylaminy
Nitroaryly jsou obecně formovány elektrofilní aromatickou nitrací použitím HNO3 nebo alternativního zdroje NO2 +. Nitroaryly mohou být dále zpracovány před redukcí. Tím nitroaryly substituované
HNO3
Ar-H -► ArNO2 silnou odstupující skupinou (např. F, Cl, Br, atd.) mohou podléhat substitučním reakcím při reagování s nukleofily, takovými jako thiolát (znázorněné na příkladech ve schématu III) nebo fenoxid. Nitroaryly mohou také podléhat kuplovacím reakcím Ullmanova typu (Schéma III).
Schéma III: Vybraná nukleofilní aromatická substituce použitím nitroarylů
Jak je uvedeno ve schématu IV, vzniku močovin se může týkat reakce heteroaryloizokyanátu (17) s arylaminem (16). Heteroarylizokyanát může být syntetizován z heteroarylaminu reakcí s fosgenem nebo ekvivalentem fosgenu, takovým jako trichlorformiát (difosgen), bis(trichlormethyl)uhličitan (trifosgen) nebo N,N -karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát může být také odvozen od derivátu heterocyklické karboxylové kyseliny, takový jako například ester, od halogenidu kyseliny nebo od anhydridu pomocí Curtiova přesmyku. Tím reakce derivátu kyseliny 21 se zdrojem azidu a následným přesmykem poskytne izokyanát. Korespondující karboxylová kyselina (22) může být podrobena Curtiovým přesmykům použitím difenylfosforylazidu (DPPA) nebo podobného reagens. Močovina může být také generována reakcí arylizokyanátu (20) s heterocyklickým aminem.
-18CZ 299156 B6
Hel- NH2 16 | COCl2
Het—NCO 17
H2N~Ar 19
COCI2
HZN-Ar θ Het-NH2
HeKkXkl,Ar -OCN-Ar
N N
Η H 18
N3y DPPA
/ 0 \ O
X Het^X X HeťOH
21 22
o
X^Ar \\DPPA
O
X
ΗΟ'Αγ
S
Schéma IV: Vybrané způsoby vzniku močoviny (Het = heterocykl) l-Amino-2-heterocyklické estery karboxylové kyseliny (znázorněné příkladem thiofenu 9, schéma V) mohou být konvertovány přes saponifikaci a následně reakcí s fosgenem nebo ekvivalentem fosgenu na anhydridy podobné isatové kyselině (25). Reakce anhydridu 25 s arylaminem může generovat kyselinu 26, která může spontánně dekarboxylovat nebo může být izolována. Pokud je izolována, může být dekarboxylace kyseliny 26 indukována zahříváním.
1)OH
2) COCI2
R
O
ΝΛΝ-Αγ Η H
Schéma V: Vznik močovina přes anhydridy podobné isatové kyselině
Při konečném kroku mohou být močoviny dále zpracovávány použitím způsobů známých 15 odborné veřejnosti.
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky přijatelný nosič.
Sloučeniny mohou být aplikovány perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo 20 sublingválně, rektálně nebo vaginálně v dávkovačích jednotkách formulací. Termín „aplikace injekcí“ zahrnuje intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce, jakož i použití infúzních technik. Dermální aplikace může zahrnovat místní podání nebo transdermální podání.
- 19CZ 299156 B6
Jedna nebo více sloučenin může být přítomna dohromady s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a pokud je požadováno, tak i s dalšími aktivními složkami.
Přípravky určené pro perorální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv vhodných způso5 bů pro vytvoření farmaceutických přípravků. Takové přípravky mohou obsahovat jeden nebo více agens vybrané ze skupiny sestávající z ředicích roztoků, sladidel, ochucovadel, barvicích látek a konzervačních látek k získání stravitelných přípravků. Tablety obsahují aktivní složku v příměsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Tyto excipienty mohou být např. inertní ředicí roztoky, takové jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulující agens a látky zajišťující rozpad tablety, např. kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivá, např. stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepovlečené nebo povlečené známými technikami k zajištění zpoždění dezintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu, a tím zajištění prodlouženého účinku po delší dobu. Například mohou být použity zpomalující látky, takové jako glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tyto sloučeniny mohou také být připraveny v tuhé, rychle se uvolňující formě.
Formulace pro perorální použití mohou být pevné želatinové kapsle, kde aktivní složka je přimíchána s inertním pevným ředicím roztokem, např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápe20 natým nebo kaolinem, nebo mohou být měkké želatinové kapsle, kde aktivní složka je přimíchána s vodou nebo olejovým médiem, např. podzemnicový olej, minerální olej nebo olivový olej.
Mohou být také používány vodné suspenze obsahující aktivní složky v příměsi s excipienty vhodnými pro připravení vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendační prostředky, např. karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská klovatina; dispergátory nebo detergenty mohou být přírodní fosfatidy, např. lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, např. polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci, např. heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylen30 oxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, takové jako polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. polyethylen sorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních látek, např. ethyl nebo w-propyl(/7-hydroxybenzoát), jeden nebo více barvicích látek, jeden nebo více chuťových přísad a jeden nebo více sladidel, takových jako sacharóza nebo sacharin.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují aktivní složku v příměsi s dispergátorem nebo detergentem, suspendačním prostředkem a jedním nebo více konzervačními látkami. Vhodné dispergátory nebo detergenty a suspendační prostřed40 ky jsou znázorněny na výše uvedených příkladech. Mohou být také přítomny další excipienty, např. sladidla, chuťové přísady a barvicí látky.
Sloučeniny mohou být také ve formě bezvodých tekutých formulací, např. olejovité suspenze, které mohou být formulovány suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, např. podzem45 nicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo arašídovým oleji, nebo v minerálním oleji, takovém jako parafinový olej. Olejovité suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, např. včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladidla, taková jako uvedená výše, a chuťové přísady mohou být přidány k obdržení stravitelných perorálních přípravků. Tyto přípravky mohou být chráněny přidáním antioxidačního prostředku, takového jako kyselina askorbová.
Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, např. tekutý parafinový olej nebo jejich směsi. Vhodné emulgátory mohou být přírodní gumovité látky, např. arabská klovatina nebo tragant, přírodní fosfatidy, např. sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan
-20CZ 299156 B6 monooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např. polyoxyethylensorbitan monooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťové přísady.
Sirupy a léčebné nápoje mohou být formulovány se sladidly, např. glycerolem, propylenglyko5 lem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující látku, konzervační látku a chuťovou přísadu a barvicí látku.
Sloučeniny mohou být také aplikovány ve formě čípků pro rektální nebo vaginální aplikaci léčiva. Tyto přípravky mohou být připraveny směšováním léčiva s vhodným nedráždivým excipien10 tem, který je pevný za normální teploty, ale tekutý při rektální nebo vaginální teplotě, a proto se rozpustí v konečníku nebo vagíně za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaový olej a polyethylenglykoly.
Sloučeniny vynálezu mohou být také aplikovány transdermálně použitím způsobů známých odborné veřejnosti (k nahlédnutí např.: Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications“;
Marcel Dekker, lne.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3. Mar. 94). Například roztok nebo suspenze sloučeniny vzorce I ve vhodném těkavém rozpouštědle popřípadě obsahující agens zvyšující penetraci může být kombinován s dodatečnými přísadami známými odborné veřejnosti, takové jako látky matrice a bakteriocidy. Po sterilizaci může být výsledná směs formulována následujícími známými postupy do dávkovačích forem. Navíc při reakci s emulgátory a vodou může být roztok nebo suspenze sloučeniny vzorce I formulován do tekuté lékové formy k zevnímu použití nebo do masti.
Vhodná rozpouštědla pro vyvolání transdermálního systému dopravy jsou známa odborné veřejnosti a zahrnují nižší alkoholy, takové jako ethanol nebo izopropylalkohol, nižší ketony, takové jako acetony, estery nižších karboxylových kyselin, takové jako ethylacetát, polární ethery, takové jako tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky, takové jako hexan, cyklohexan nebo benzen nebo halogenované uhlovodíky, takové jako dichlormethan, chloroform, trichlortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Vhodná rozpouštědla mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více látek vybraných z nižších alkoholů, nižších ketonů, esterů nižších karboxylových kyselin, polárních etherů, nižších uhlovodíků, halogenovaných uhlovodíků.
Vhodné látky zvyšující penetraci pro transdermální systém dopravy jsou známy odborné veřejnosti a zahrnují např. monohydroxyalkoholy nebo poylhydroxyalkoholy, takové jako ethanol, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené C8-C]8 alifatické alkoholy, takové jako laurylalkohol nebo cetylalkohol, nasycené nebo nenasycené C8-Ci8 mastné kyseliny, takové jako kyselina stearová, nasycené nebo nenasycené alifatické estery mající až 24 atomů uhlíku, takové jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, «-butyl, .se/r—butyl, izobutyl, Zerc-butyl nebo monoglycerinestery kyseliny octové, kyseliny kapronové, kyseliny laurové, kyseliny myristové, kyseliny stearové nebo kyseliny palmitové, nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin s celkovým počtem atomů uhlíku až 24, takové jako diizopropylfuma40 rát. Další látky zvyšující penetraci zahrnují deriváty fosfatidylu, takové jako lecithin nebo kefalin, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery, takové jako dimethylizosorbid a diethylenglykolmonoethylether. Vhodné formulace zvyšující penetraci mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více látek vybraných z monohydroxyalkoholů nebo polyhydroxyalkoholů, nasycených nebo nenasycených C8-C,8 alifatických alkoholů, nasycených nebo nenasycených
C8-Ci8 mastných kyselin, nasycených nebo nenasycených alifatických esterů majících až 24 atomů uhlíku, diesterů nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin majících celkový počet atomů uhlíku až 24, derivátů fosfatidylu, terpenů, amidů, ketonů, močovin a jejich derivátů, a etherů.
Vhodná pojivá pro transdermální systémy dopravy jsou známa odborné veřejnosti a zahrnují polyakryláty, silikony, polyuretany, blokové polymery, butadien-styrenové kopolymery a přírodní a syntetické kaučuky. Ethery celulosy, derivatizované polyethyleny a silikáty mohou také být používány jako složky matrice. Další přísady, takové jako viskózní pryskyřice nebo oleje mohou být přidány ke zvýšení viskozity matrice.
-21 CZ 299156 B6
Pro všechny používané léčebné režimy uvedené zde pro sloučeniny vzorce I bude denní perorální dávkovači schéma výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávka aplikovaná injekcí zahrnující intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce a použití infúzních technik bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro rektální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro vaginální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro místní aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg aplikované jednou až čtyřikrát denně. Transdermální koncentrace bude výhodně taková, aby se denní dávka ío udržela v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg. Denní dávkovači schéma pro inhalaci bude výhodně od
0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné váhy.
Nicméně odborné veřejnosti bude jasné, že jednotlivé způsoby podání budou záviset na různých faktorech, tzn. na všech, které jsou běžně brány v úvahu, pokud se aplikují terapeutika.
Nicméně je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny, věku pacienta, tělesné váze pacienta, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exkrece, léků používaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie.
Nicméně odborné veřejnosti bude dále jasné, že optimální průběh ošetření, tzn. způsob ošetření a denní počet dávek sloučenin vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávané po stanovený počet dnů může být zjištěn osobami kvalifikovanými v oboru použitím konvenčních testů ošetření.
Nicméně je jasné, že specifická hladina dávky pro jakékoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny, věku, tělesné váze, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exprese, léků používaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie.
Veškeré údaje všech přihlášek, patentů a publikací citovaných výše a níže jsou zde doplněny jako odkaz, včetně dočasné přihlášky Attorney Docket Bayer 8 VI, udělené 22. prosince 1997 jako SN 08/966,343 a upravené 22. prosince 1998.
Sloučeniny je možné připravit ze známých sloučenin (nebo z výchozích látek, které je možné připravit ze známých sloučenin), např. pomocí obecných způsobů přípravy uvedených výše. Aktivita poskytnuté sloučeniny k inhibování rafkinasy může být běžně stanovena, např. postupy uvedenými níže. Následující příklady jsou zde pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat předložený vynález.
Příklady provedení vynálezu
Všechny reakce jsou provedeny v plamenem vysušených nebo v sušárně vysušených skleněných nádobách za přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku. Míchání bylo prováděno magneticky, pokud není uvedeno jinak. Citlivé kapalné látky a roztoky byly transferovány injekční stříkačkou nebo kanylou a zavedeny do reakčních nádob přes gumovou septu. Není-li uvedeno jinak, pak termín „koncentrace za redukovaného tlaku“ se vztahuje na použití rotační odparky Buchi při zhruba 15 mm Hg.
Všechny teploty jsou uvedeny nekorigované ve stupních Celsia (°C). Není-li uvedeno jinak, pak všechny podíly a procentní množství jsou uvedeny ve svých hmotnostních podílech a množstvích.
Technicky čistá reagens a rozpouštědla byla používána bez další purifikace. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna použitím Whatmanova® předem pokrytého pozadí skla desek
-22CZ 299156 B6 silikagelem 60A F-254 s tloušťkou 250 μιη. Vizualizace desek byla provedena jednou nebo více z následujících technik: (a) ultrafialovým ozářením, (b) expozicí parami jódu, (c) imerzí desky v 10% roztoku kyseliny molybdatofosforečné v ethanolu následované zahříváním, (d) imerzí desky v roztoku sulfátu ceru následované zahříváním a/nebo (e) imerzí desky v kyselém ethanolovém roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazinu následované zahříváním. Sloupcová chromatografie (mžiková chromatografie („flash chromatography“)) byla provedena použitím EM Science® silikagelu o 230 až 400 mesh.
Teploty tání (angl. zkratka mp) byly stanoveny použitím přístroje Thomas-Hoover nebo přístroje ío Mettler FP 66 automatizovaného pro stanovení teploty tání a tyto teploty tání nejsou korigovány.
Fourierova transformace infračerveného spektra byla obdržena použitím spektrofotometru Mattson 4020 Galaxy Series. ’HNMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) se standardem buď Me4Si (d 0,00) anebo reziduálním protonovaným rozpouštědlem (CHC13 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). 13C NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpouštědlem (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) jako standardem. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (HRMS) byla obdržena buď jako spektra nárazy elektronů (El) anebo jako hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy (FAB). Hmotnostní spektra nárazy elektronů (EI-MS) byla obdržena pomocí hmotnostního spektrometru
Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpčním chemickým ionizačním činidlem Vacumetrics pro vnášení vzorků. Iontový zdroj byl udržován při teplotě 250 °C. Ionizační nárazy elektronů byly prováděny s energií elektronu o velikosti 70 eV a jímačem toku o velikosti 300 μΑ. Sekundární iontová hmotnostní spektra z tekutého cesia (FAB-MS), nejnovější verze hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy byla obdržena použitím spektrometru Kratos Concept 1-H.
Hmotnostní spektra chemické ionizace (CI-MS) byla obdržena použitím spektrometru Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s methanem nebo amoniakem jako plynným reagens (l x 101 torru až 2,5 x 10 4 torru). Čidlo přímé inzerční desorpční chemické ionizace (DCI) (Vaccumetrics, lne.) bylo přemísťováno od (~ 1 až 2 min). Spektra se snímala od 50 - 800 amu při 2 s na snímek. HPFC - elektrosprayová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla obdržena použitím přístroje
Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartemí pumpou, měnitelným detektorem vlnové délky, sloupcem C-18 a hmotnostním spektrometrem Finnigan LCQ s iontovou pastí a s elektrosprayovou ionizací. Spektra byla snímána od 120 - 800 amu použitím měnitelného iontového času podle počtu iontů ve zdroji. Plynová chromatografie - iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) byla obdržena pomocí plynového chromatografu Hewlett-Packard 5890 vybaveného sloupcem HP-1 methylsilikonu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a hmotnostně selektivního detektoru Hewlett Packard 5971 (ionizační energie 70 eV).
Elementární analýza byla provedena v Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Všechny sloučeniny zobrazené NMR spektry, LRMS a buď elementární analýzou anebo HRMS se shodují s určenou strukturou.
Seznam zkratek a akronymů
AcOH 45 anh
BOC conc dec
DMPU 50 DMF
DMSO
DPPA
EtOAc
EtOH kyselina octová bezvodý fórř-butoxykarbonyl koncentrovaný rozklad
1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrmidinon
N,N-dimethylformamid dimethylsulfoxid difenylfosforylazid ethylacetát ethanol (100%)
-23CZ 299156 B6
Et2O
Et3N zw-CPBA
MeOH pet. ether THF TFA Tf diethylether triethylamin
3-chlorperoxybenzoová kyselina methanol petrolether (rozmezí varu 30 až 60 °C) tetrahydrofuran trifluoroctová kyselina trifluormethansulfonyl ío A. Obecné způsoby syntézy heterocyklických aminů
A2. Obecná syntéza 5-amino-3-alkylizoxazolů
O
Krok 1. 3-Oxo-4-methylpentannitril: Kašovitá směs hydridu sodného (60% v minerálním oleji; 15 10,3 g, 258 mmol) v benzenu (52 ml) se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 15 min, pak se přidává po kapkách přes přídavnou nálevku roztok acetonitrilu (13,5 ml, 258 mmol) v benzenu (52 ml) se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 15 min, pak se přidává po kapkách přes přídavnou nálevku roztok acetonitrilu (13,5 ml, 258 mmol) v benzenu (52 ml) následovaný ethylizobutyrátem (15 g,
129 mmol) v benzenu (52 ml). Reakční směs se zahřívá přes noc, pak se ochladí ledovou lázní a 20 zháší přidáním 2-propanolu (50 ml) a následně přidáním vody přes přídavnou nálevku (50 ml).
Organická vrstva se separuje a dá stranou. Do vodné vrstvy se přidá EtOAc (100 ml) a výsledná směs se za míchání okyselí na přibližně pH 1 (konc. HC1). Výsledná vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Organické vrstvy se kombinují s výchozí organickou vrstvou, suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu k získání a-kyanoketonu ve formě žlutého oleje, který se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 5-Amino-3-izopropylizoxazol: Hydroxylaminhydrochlorid (10,3 g, 148 mmol) se pomalu přidává do ledově studeného roztoku NaOH (25,9 g, 645 mmol) ve vodě (73 ml) a výsledný roztok se nalije za míchání do roztoku surového 3-oxo-4-methylpentannitrilu. Výsled30 ný žlutý roztok se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 2,5 hodin k vytvoření méně hustého žlutého oleje. Horká reakční směs se bez chlazení ihned extrahuje CHC13 (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledná olej ovitá, žlutá, tuhá látka se odfdtruje přes vrstvu silikagelu (10% aceton/90% CH2C12) k získání požadovaného izoxazolu ve formě žlutého oleje (11,3 g, 70%): Teplota tání 63-65 °C; TLC Rf (5% aceton/95% CH2C12) 0,19;
'HNMR (DMSO-d6) δ 1,12 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,72 (sept, J=7,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,44 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 127 ((M+H)+; 67 %).
A3. Obecný způsob přípravy 5-amino-l-alkyl-3-alkylpyrazolů nh2
-24CZ 299156 B6
5-Amino-3-fórc-butyl-l-(2-kyanoethyl)pyrazol: Roztok 4,4-dimethyl-3-oxopentannitrilu (5,6 g, 44,3 mmol) a 2-kyanoethylhydrazinu (4,61 g, 48,9 mmol) v EtOH (100 ml) se zahřívá při refluxní teplotě přes noc, v průběhu které TLC analýza indikuje neúplné proběhnutí reakce. Směs se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 40% EtOAc/60% hexanů až 70% EtOAc/30% hexanů) a výsledná látka se trituruje (Et2O/hexany) k získání požadovaného produktu (2,5 g, 30%); TLC (30% EtOAc/ 70% hexan) Rf 0,31; *HNMR (DMSO-d6) δ 1,13 (s, 9H), 2,82 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,9 Hz, 2H), 5,12 (br s, 2H), 5,13 (s, 1H).
ίο A4. Syntéza 3-Amino-5-alkylthiofenů
A4a. Syntéza 3-Amino-5-alkylthiofenů tepelnou dekarboxylací thiofenkarboxylových kyselin
Krokl. 7-/ere-Butyl-2H-thieno[3,2-d]oxazin-2,4(lH)-dion: Směs methyl-(3-amino-5-/<?rc15 butylthiofenkarboxylátu) (7,5 g, 35,2 mmol) a KOH (5,92 g) v MeOH (24 ml) a vodě (24 ml) se míchá při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě (600 ml). Po kapkách se v průběhu 2 hodin přidává fosgen (20% v toluenu, 70 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a výsledný precipitát se trituruje (aceton) k získání požadovaného anhydridu (5,78 g, 73%): 'H NMR (CDC13) δ
1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 226 ((M+H)+, 100%).
Krok 2. A-(5-terc-Butyl-2-karboxy-3-thienyl)-A’-(4-(4-pyridinylmethyl)fenyl)-močovina: Roztok 7-/erc-butyl-2H-thieno[3,2]oxazin-2,4(lH)-dion (0,176 g, 0,78 mmol) a 4-(4-pyridinylmethyl)anilin (0,144 g, 0,78 mmol) vTHF (5 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu
25 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se výsledná tuhá látka trituruje Et2O k získání požadované močoviny (0,25 g, 78%): Teplota tání 187-189 °C; TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf 0,04; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,34 (s, 9H), 3,90 (s, 2H), 7,15 (d, J=7 Hz, 2H), 7,20 (d, J=3 Hz, 2H), 7,40 (d, J=7 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,45 (d, J=3 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,50 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 410 ((M+H)+; 20%).
Krok 3. ^-(5—/erc’-Butyl-3-thienyl)“V’—(4—(4-pyridinylmethyl)fenyl)močovina: Baňka obsahující V-(5-Zerc-butyl-2-4íarboxy-3-thienyl)-V’-(4-(4-pyridiny lmethyl)fenyl)-močovinu (0,068 g, 0,15 mmol) se zahřívá při teplotě 199 °C v olejové lázni. Po zastavení vyvíjení plynu se látka ochladí a purifikuje preparativní HPLC (sloupec C-18; gradient 20% CH3CN/79,9% H2O/0,l %
-25CZ 299156 B6
TFA až 99,9% H2O/0,l% TFA) k získání požadovaného produktu (0,024 g, 43%): TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf 0,18; ’HNMR (DMSO-d6) δ 1,33 (s, 9H), 4,12 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,69 (d, J=7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,68 (d, >7 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H); EI-MS m/z 365 (M+).
A4b. Syntéza 3-Amino-5-alkylthiofenů z 3-amino-5-alkyl-2-thiofenkarboxylátestery nh3 + cr
5-fórc-Butyl-3-thiofenamoniumchlorid: Do roztoku methyl-(3-amino-5-/erc-butyl-2-thiofenkarboxylátu) (5,07 g, 23,8 mmol), 1,0 ekviv.) v EtOH (150 ml) se přidá NaOH (2,0 g, 50 mmol,
2,1 ekviv.). Výsledný roztok se zahřívá při refluxní teplotě pod dobu 2,25 hodin. Koncentrovaný roztok HCI (přibližně 10 ml) se přidává po kapkách za stálého míchání a začne se uvolňovat plyn. Pokračuje se s mícháním po dobu 1 hodiny, pak se roztok koncentruje za redukovaného tlaku. Bílý zbytek se suspenduje v EtOAc (150 ml) a k rozpuštění se přidá nasycený roztok NaHCO3 (150 ml). Organická vrstva se promyje vodou (150 ml) a nasyceným roztokem NaCl, suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované amonné soli ve formě žlutého oleje (3,69, 100%). Tato látka se použije přímo bez další purifikace při formování močoviny.
A4c. Syntéza 3-Amino-5-alkylthiofenů z A-BOC-3-amino-5-alkyl-2-thiofenkarboxylátesterů
Krok 1. Methyl-(3-/ere-Butoxykarbonylamino)-5-tere-butyl-2-thiofenkarboxylát): Do roztoku methyl-(3-amino-5-fórc-butyl-2-thiofenkarboxylátu) (150 g, 0,70 mol) v pyridinu (2,81) při teplotě 5 °C se přidává di-Zerc-butyldikarbonát (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 ekviv.) a ΛζΑ’-dimethylaminopyridin (86 g, 0,70 mol, 1,00 ekviv.) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 7 dnů. Výsledný tmavý roztok se koncentruje za redukovaného tlaku (přibližně 0,4 mmHg) při teplotě přibližně 20 °C. Výsledná červená tuhá látka se rozpustí v CH2C12 (3 1) a postupně promyje 1M roztokem H3PO4 (2 x 750 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (800 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 800 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná oranžová tuhá látka se rozpustí v absolutním EtOH (2 1) zahřátím na teplotu 49 °C, pak se nechá reagovat s vodou (500 ml) k získání požadovaného produktu ve formě bělavě tuhé látky (163 g, 74%): 'HNMR (CDC13) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 314 ((M+H)+, 45%).
Krok 2. 3-(/erc-Butoxykarbonylamino)-5-/É?rc-butyl-2-thiofenkarboxylová kyselina: Do 35 roztoku methyl-(3-(Zerc-butoxykarbonylamino)-5-fórc-butyl-2-thiofenkarboxylátu) (90,0 g,
-26CZ 299156 B6
0,287 mol) v THF (630 ml) a MeOH (630 ml) se přidá roztok NaOH (42,5 g, 1,06 ml) ve vodě (630 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, koncentruje za redukovaného tlaku na přibližně 700 ml a ochladí na 0 °C. Hodnota pH se upraví l,0N roztokem HCl (přibližně 1 1) na přibližně 7, zatímco vnitřní teplota se udržuje na přibližně 0 °C. Výsledná směs se nechá reagovat s EtOAc (4 1). Hodnota pH se upraví 1,0 N roztokem HCl (500 ml) na přibližně 2. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (4 x 1,5 1), suší (Na2SO4) a koncentruje na přibližně 200 ml za redukovaného tlaku. Zbytek se nechá reagovat s hexany (1 1) k formování světle růžové látky (41,6 g). Opětovné zpracování matečného roztoku koncentrací za tvorby precipitátu poskytne další produkt (38,4 g, 93% celkový výtěžek): ’HNMR(CDC13) δ 1,94 (s, ίο 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 300 ((M+H)+, 50%).
S Ί nh3 + cr
Krok 3. Chlorid 5-férc-butyl-3-thiofenamonný: Roztok 3-(fórc-butoxykarbonylamino)-5-/ercbutyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny (3,0 g, 0,010 mol) v dioxanu (20 ml) se nechá reagovat s roztokem HCl (4,0 M v dioxanu, 12,5 ml, 0,050 mol, 5,0 ekviv.) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Výsledný kalný roztok se za tvorby precipitátu ochladí na pokojovou teplotu. Kašovitá směs se zředí EtOAc (50 ml) a ochladí na teplotu -20 °C. Výsledná pevná látka se spojí a suší přes noc za redukovaného tlaku k získání požadované soli ve formě bělavé bílé látky (1,72 g, 90%); ]HNMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J=1,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J=l,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H)
A5. Obecný způsob syntézy pyrazolů chráněných BOC
n^nh2
Λ>
5-Amino—3—Zerc-butyl-?/—(/<?rc-butoxykarbonyl)pyrazol: Do roztoku 5-amino-3-/erc-butylpyrazolu (3,93 g, 28,2 mmol) v CH2C12 (140 ml) se najednou přidá di-fórc-butyldikarbonát (6,22 g, 28,5 mmol). Výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 13 hodin, pak zředí
EtOAc (500 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 300 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se trituruje (100 ml hexany) k získání požadovaného karbamátu (6,26 g, 92%): Teplota tání 63- 64 °C; TEC Rf (5% aceton/95% CH2C12); [H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 5,22 (s, 1H), 6,11 (s, 2H); FAB-MS m/z ((M+H)+).
A6. Obecný způsob syntézy 2-aminothiadiazolů
2-Amino-5-(l-(l-ethyl)propyl)thiadiazin: Do koncentrované kyseliny sírové (9,1 ml) se přidá 2-ethylbutyrová kyselina (10,0g, 86 mmol), 1,2 ekviv.). Reakční směs se zahřívá při teplotě
85 °C po dobu 7 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s koncentrovaným
-27CZ 299156 B6 roztokem NH4OH dokud se nestane bazickým. Výsledné tuhé látky se fdtrují k získání produktu 2-amino-5-(l-(l-ethyl)propyl)thiadiazinu, který se izoluje vakuovou filtrací ve formě béžové tuhé látky, (6,3 g, 51%): Teplota tání 155-158 °C; TLC (5% MeOH/95% CHC13) Rf 0,14; 'HNMR (DMSO-d6) δ 0,80 (t, J=7,35 Hz, 6H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,65-2,74 (m, 1H), 7,00 (br s, 2H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
A7. Obecný způsob syntézy 2-aminooxadiazolů
O
-γΑ^ΝΗ2
Krok 1: Hydrazid izomáselné kyseliny: Roztok methylizobutyrátu (10,0 g) a hydrazinu (2,76 g) 10 v (MgSO4) (500 ml) se zahřívá při refluxní teplotě přes noc, pak míchá při teplotě 60 °C po dobu týdnů. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku k získání hydrazidu izomáselné kyseliny ve formě žlutého oleje (1,0 g, 10%), který se použije v příštím kroku bez další purifikace.
NH2
Krok 2. 2-Amino-5-izopropyloxadiazol: Do směsi hydrazidu izomáselné kyseliny (0,093 g), KHCO3 (0,102 g) a vody (1 ml) vdioxanu (1 ml) při pokojové teplotě se přidá bromkyan (0,10 g). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 5 hodin a míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů, pak se nechá reagovat s CH2C12 (5 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2x10 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 2-amino-5-izo20 propyloxadiazolu ve formě bílé tuhé látky: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
A8. Obecný způsob pro syntézu 2-aminooxazolů
O
OH
Krok 1. 3,3-Dimethyl-l-hydroxy-2-butanon: Nezředěný vzorek l-brom-3,3-dimethyl-225 butanonu (33,3 g) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s IN roztokem NaOH, pak míchá po dobu hodiny. Výsledná směs se extrahuje s EtOAc (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání 3,3-dimethyl-l-hydroxy-2-butanonu (19 g, 100%), který se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok2. 2-Amino-4-izopropyl-l,3-oxazol: Do roztoku 3,3-dimethyl-l-hydroxy-2-butanonu (4,0 g) a kyanimidu (50% w/w, 2,86 g) v THF (10 ml) se přidá IN roztok NaOAc (8 ml) a následně hydroxid tetra-n-butylamonný (0,4 M, 3,6 ml), pak IN roztok NaOH (1,45 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Výsledná organická vrstva se separuje, promyje vodou (3 x 25 ml) a vodná vrstva se extrahuje Et2O (3 x 25 ml). Spojené
-28CZ 299156 B6 organické vrstvy se nechají reagovat s IN roztokem NaOH dokud se nestane bazickým, pak se extrahuje CH2C12 (3x25 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání 2-amino-4-izopropyl-l,3-oxazolu (1,94 g, 41%): HPLC ES-MS m/z 141 ((M+H)+).
A9. Způsob pro syntézu substituovaných-5-aminotetrazolů
N, JI
NHz
Do roztoku 5-aminotetrazolu (5 g), NaOH (2,04 g) a vody (25 ml) v EtOH, (115 ml) při refluxní teplotě se přidá 2-brompropan (5,9 g). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu ío 6 dnů, pak ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná vodná směs se promyje CH2C12 (3 x 25 ml), pak koncentruje za redukovaného tlaku za pomoci lyofílizátoru k získání směsi 1- a 2-izopropyl-5-aminotetrazolu (50%), který se použije v příštím kroku bez další purifikace: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
B. Obecné způsoby syntézy substituovaných anilinů
Β1. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes hydrogenaci nitroarenu
4-(4-Pyridinylmethyl)anilin: Do roztoku 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu (7,0 g, 32,68 mmol) v EtOH (200 ml) se přidá 10% Pd/C (0,7 g) a výsledná kašovitá směs se protřepává pod atmosférou H2 (50 psi) použitím Parrova třepacího stroje. Po 1 hodině, TLC a ’HNMR alikvótního podílu indikuje ukončenou reakci. Směs se filtruje přes slabou vrstvu Celitu®. Filtrát se koncentruje ve vakuu k získání bílé tuhé látky (5,4 g, 90%): 'HNMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (brs, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Tato látka se použije bez další purifikace při reakcích ke vzniku močovin.
B2. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes redukci nitroarenu rozpuštěným kovem
XrO
4-(2-Pyridinylthio)anilin: Do roztoku 4-(2-pyridinylthio)-l-nitrobenzenu (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) a H2O (0,5 ml) v AcOH (5 ml) se přidá železný prášek (0,317 g, 5,68 mmol) a výsledná kašovitá směs se míchá 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí EtOAc (75 ml) a H2O (50 ml), alkalizuje na pH 10 přidáním po částech pevného K2CO3 (Pozor: pění). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4), koncentruje ve vakuu.
Zbylá tuhá látka se purifikuje MPLC (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě hustého oleje. (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70% hexany) Rf 0,20.
B3a. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu způsobem nukleofilní aromatické substituce následované redukcí
-29CZ 299156 B6 o2n
OMe
Krokl. l-Methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzen: Do suspenze NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) v DMF (100 ml) při pokojové teplotě se přidá po kapkách roztok 4-methoxyfenolu (7,39 g, 59 mmol) v DMF (50 ml). Reakce se míchá po dobu 1 hodiny, pak se přidá po kapkách roztok 15 fluor-4-nitrobenzenu (7,0 g, 49 mmol) v DMF (50 ml) k formování tmavě zeleného roztoku. Reakce se zahřívá při teplotě 95 °C přes noc, pak ochladí na pokojovou teplotu, zháší H2O a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vrstvy EtOAc (200 ml) a H2O (200 ml). Organická vrstva se postupně promyje H2O (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (200 ml) a nasyceným roztokem NaCl (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje ío (Et2O/hexan) k získání l-methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzenu (12,2 g, 100%: ’HNMR CDC13 δ
3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
Krok 2. 4-(4-Methoxyfenoxy)anilin: Do roztoku l-methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzenu (12,0 g, 49 mmol) v EtOAc (250 ml) se přidá 5% Pd/C (1,5 g) a výsledná kašovitá směs se protřepává pod atmosférou H2 (50 psi) po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje za pomoci EtOAc přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání oleje, který pomalu tuhne (10,6 g, 100%): *H NMR CDC13 δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
B3b. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu způsobem nukleofilní aromatické substituce následované reakcí
Krok 1. 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)nitrobenzen: Roztok 4-merkaptopyridinu (2,8 g, 24 mmol), 2-fluor-5-nitrobenzentrifIuoridu (5 g, 23,5 mmol) a uhličitanu draselného (6,1 g,
44,3 mmol) v bezvodém DMF (80 ml) se pod argonem míchá při pokojové teplotě přes noc.
Průběh a skončení reakce se indikuje pomocí TLC. Směs se zředí Et2O (100 ml) a vodou (100 ml) a vodná vrstva se znovu extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhá látka se trituruje Et2O k získání požadovaného produktu ve formě činicí tuhé látky (3,8 g, 54%):
TLC (30% EtOAc/70% hexan) Rf 0,006; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 3H).
Krok 2. 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin: Kašovitá směs 3-trifluormethyl-4-(4pyridinylthiojnitrobenzenu (3,8 g, 12,7 mmol), železného prášku (4,0 g, 71,6 mmol), octové
-30CZ 299156 B6 kyseliny (100 ml) a vody (1 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Směs se zředí Et2O (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáze se upraví 4N roztokem NaOH na pH 4. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 50% EtOAc/50% hexanů až 60% EtOAc/40% hexanů) k získání požadovaného produktu (3,3 g): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,10; 'HNMR (DMSO-<16) δ 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Hz, 2H).
B3c. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu způsobem nukleofilní io aromatické substituce následované redukcí
Krok 1. 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thio-l-nitrobenzen: Roztok 2-merkapto-4-fenylthiazolu (4,0 g, 20,7 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat s l-fluor-4-nitrobenzenem (2,3 ml, 21,7 mmol) a následně K2CO3 (3,18 g, 23 mmol) a směs se zahřívá při teplotě přibližně 65 °C přes noc. Reak15 ční směs se pak zředí EtOAc (100 ml), postupně promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se trituruje roztokem Et2O/hexanů k získání požadovaného produktu (6,1 g): TEC (25% EtOAc/75% hexan) Rf 0,49; ’HNMR CDC13 δ 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Krok 2. 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thioanilin: 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thio-l-nitrobenzen se redukuje analogickým způsobem ke způsobu použitému při přípravě 3-(trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilinu: TLC (25% EtOAc/75% hexan) Rf 0,18; ]HNMR CDC13 δ 3,89 (brs, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
B3d. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu způsobem nukleofilní aromatické substituce následované redukcí
Krok 1. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 5-hydroxy-2-methylpyridinu 30 (5,0 g, 45,8 mmol) a l-fluor-4-nitrobenzenu (6,5 g, 45,8 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se přidá najednou K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu (8,7 g, 83%). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
-31 CZ 299156 B6 h2n
Krok 2. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)anilin: Roztok 4-(6 methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzenu (4,0 g, 17,3 mmol) v EtOAc (150 ml) se přidá do 10% Pd/C 0,500 g, 0,47 mmol) a výsledná směs se umístí pod atmosféru H2 (balónek) a míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Směs se poté filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě činící tuhé látky (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M+).
B3e. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krokl. 4-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3,4-dimethoxyfenolu (1,0 g, 6,4 mmol) a 1-fluor-4-nitrobenzenu (77 μΐ, 6,4 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) se najednou přidá K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (100 ml) a extrahuje
EtOAc (3x100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2x50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu (0,8 g, 54%). Surový produkt se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 4-(3,4-Dimethoxyfenoxy)anilin: Roztok 4-(3,4-dimethoxy-fenoxy)-l-nitrobenzenu (0,8 g, 3,2 mmol) v EtOAc (50 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,100 g) a výsledná směs se umístí pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M+).
B3f. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 3-(3-Pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3-hydroxypyridinu (2,8 g, 29,0 mmol), 30 l-brom-3-nitrobenzenu (5,9 g, 29,0 mmol) a bromidu měďného (5,0 g, 34,8 mmol) v bezvodém
DMF (50 ml) se přidá najednou K2CO3 (8,0 g, 58,1 mmol). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3x150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3x100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2x100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje zrychlenou chromatografií (30% EtOAc/70%
-32CZ 299156 B6 hexan) k získání požadovaného produktu (2,0 g, 32 %). Tato látka se použije v následujícím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 3-(3-Pyridinyloxy)anilin: Roztok 3-(3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzenu (2,0 g, 9,2 mmol) 5 v EtOAc (100 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,200 g) a výsledná směs se umístí pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě červeného oleje (1,6 g, 94%); EI-MS m/z 186 (M+).
ío B3g. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3-hydroxy-5-methylpyridinu (5,0 g, 45,8 mmol), l-brom-3-nitrobenzenu (12,0 g, 59,6 mmol) a jodidu měďného (10,0 g,
73,3 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se najednou přidá K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Směs se poté nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografií (30%
EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu (1,2 g, 13%).
Krok 2. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Roztok 3-(5-methyl-3-pyridinyloxy)-lnitrobenzenu (1,2 g, 5,2 mmol) v EtOAc (50 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,100 g) a výsledná směs se umístí pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě červeného oleje (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+.
B3h. Obecný způsob substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
O2N'
Krok 1. 5-Nitro-2-(4-methylfenoxy)pyridin: Do roztoku 2-chlor-5-nitropyridinu (6,34 g, 40 mmol) v DMF (200 ml) se přidá 4-methylfenol (5,4 g, 50 mmol, l,25ekviv.) a K2CO3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 ekviv.). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs se nechá reagovat s vodou (600 ml) k vytvoření precipitátu. Tato směs se míchá po dobu 1 hodiny a tuhé látky se separují a postupně promyjí 1N roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a petroletherem (25 ml) k získání požadovaného produktu (7,05 g, 76%): Teplota tání 80-82 °C; TLC (30% EtOAc/70% petrolether) Rf 0,79; 'HNMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,08
-33 CZ 299156 B6 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 231 ((M+H)+, 100%).
cr h3n jfV cr
Krok 2. 5-Amino-2-(4-methylfenoxy)pyridindihydrochlorid: Roztok 5-nitro-2-(4-methyl5 fenoxy)pyridinu (6,94 g, 30 mmol, 1 ekviv.) a EtOH (10 ml) v EtOAc (190 ml) se promývá argonem, pak se nechá reagovat 10% Pd/C (0,60 g). Reakční směs se pak umístí pod atmosférou
H2 a silně míchá po dobu 2,5 hodiny. Reakění směs se filtruje přes vrstvu Celitu®. Po kapkách se do filtrátu přidá roztok HC1 v Et2O. K získání požadovaného produktu (7,56 g, 92%) se výsledný precipitát separuje a promyje EtOAc: teplota tání 208-210 °C (dec); TLC (50% EtOAc/50% ío petrolether) Rf 0,42; ]HNMR (DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,57 Hz,
1H); EI-MS m/z (rel. výskyt) (M+, 100%).
B3i. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatic15 kou substitucí následovanou redukcí
Krokl. 4-(3-Thienylthio)-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-nitrothiofenolu (80% čistý; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromthiofenu (1,0 g, 6,1 mmol) a oxidu měďnatého (0,5 g, 3,7 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) se přidá KOH (0,3 g, 6,1 mmol) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 130 °C za stálého míchání po dobu 42 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se pak nalije do směsi ledu a 6N roztoku HC1 (200 ml) a výsledná vodná směs se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí 1M roztokem NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC (silikagel; gradient 10% EtOAc/90% hexan až 5% EtOAc/95% hexan) k dosažení požadovaného produktu (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M+).
Krok 2. 4-(3-Thienylthio)anilin: 4-(3-Thienylthio)-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu B1.
B3j. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatic-
-34CZ 299156 B6
4-(5-Pyrimidinyloxy)anilin: 4-Aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) se rozpustí v DMF (20 ml), pak v 5-brompyrimidinu (1,46 g, 9,2 mmol) a přidá se K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin a při teplotě 130 °C po dobu 48 hodin. Reakce se sleduje GC-MS analýzou, která indikuje zbývající výchozí látku. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí vodou (50 ml). Výsledný roztok se extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Zbylá tuhá látka se purifikuje MPLC (50% EtOAc/50% hexany) k získání požadovaného aminu (0,650 g, 38%).
B3k. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes vznik nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krokl. 5-Brom-2-methoxypyridin: Směs 2,5-dibrompyridinu (5,5 g, 23,2 mmol) a NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) v MeOH (60 ml) se zahřívá při teplotě 70 °C v uzavřené reakění baňce po dobu 42 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání bledě žlutého, těkavého oleje (4,1 g, 95% výtěžek): TLC (10% EtOAc/90% hexan) Rf 0,57.
Krok 2. 5-Hydroxy-2-methoxypyridin: Do míchaného roztoku 5-brom-2-methoxypyridinu (8,9 g, 47,9 mmol) v THF (175 ml) při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok n-butyllithia (2,5 M v hexanu; 28,7 ml, 71,8 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 45 min. Pomocí injekční stříkačky se přidá trimethylborát (7,06 ml, 62,2 mmol) a výsledná směs se míchá po další 2 hodiny. Jasně oranžová reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C a nechá reagovat se směsí 3N roztoku NaOH (25 ml, 71,77 mmol) a hydrogenperoxidového roztoku (30%; přibližně 50 ml). Výsledná žlutá a lehce zakalená reakční směs se zahřívá na pokojovou teplotu po dobu 30 minut, pak se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu. Vodná vrstva se neutralizuje 1N roztokem HCI, pak extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání viskózního žlutého oleje (3,5 g, 60%).
Krok 3. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-l-nitrobenzen: Do míchané kašovité směsi NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) v bezvodém DMF (100 ml) se přidá roztok 5—hydroxy—2—methoxypyridinu (3,5 g, 28 mmol) v DMF (100 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu
1 hodiny a pomocí injekční stříkačky se přidá 4-fluomitrobenzen (3 ml, 28 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 95 °C přes noc, pak se nechá reagovat s vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 75 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbylý hnědý olej se krystalizuje z EtOAc/hexanů k získání žlutých krystalů (5,23 g, 75%).
-35CZ 299156 B6
Krok 4. 4-{5-(2-Methoxy)pyridyl)oxyanilin: 4-(5-(2-methoxy)pyridyl)oxy-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu B3d, krok 2.
B4a. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů nukleofilní aromatickou substitucí použitím halogenpyridinu
3-(4-Pyridinylthio)anilin: Do roztoku 3-aminothiofenolu (3,8 ml, 34 mmol) v bezvodém DMF (90 ml) se přidá 4-chlorpyridinhydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) a následně K2CO3 (16,7 g,
121 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, pak se zředí EtOAc (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 50% EtOAc/50% hexanů až 70% EtOAc/30% hexanů) výsledná látka se trituruje roztokem Et2O/hexanů k získání požado15 váného produktu (4,6 g, 66%): TLC (100% ethylacetát) Rf 0,29; *H NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8, 2H).
B4b. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů nukleofilní aromatickou substitucí použitím halogenpyridinu
4-(2-Methyl-4-pyridinyloxy)anilin: Do roztoku 4-aminofenolu (3,6 g, 32,8 mmol) a 4-chlorpikolinu (5,0 g, 39,3 mmol) v bezvodém DMPU (50 ml) se najednou přidá Zerc-butoxid draselný (7,4 g, 65,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 100 °C za stálého míchání po dobu 18 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3x150 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodou (3x100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografií (50% EtOAc/50% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě žlutého oleje (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
B4c. Obecný způsob syntézy anilinu nukleofilní aromatickou substitucí použitím halogenpyridinu
Me *
Krok 1. Methyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamin: Do suspenze A-methyM-nitroanilinu (2,0 g, 13,2 mmol) a K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol) v DMPU (30 ml) se přidá 4-chlorpyridinhydrochlorid (2,36 g, 15,77 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc
-36CZ 299156 B6 (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 80% EtOAc/20% hexanů až 100% EtOAc) k získání methyl-(4-nitrofenyl)-4-pyridylaminu (0,42 g).
H5N
Krok 2. Methyl(4-aminofenyl)-4-pyridylamin: Methyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamin se redukuje analogickým způsobem ke způsobu B1.
B5. Obecný způsob syntézy substituovaného anilinu alkylací fenolu následovanou redukcí nitroarenu
Krokl. 4-(4-Butoxyfenyl)thio-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-(4-nitrofenylthio)fenolu(l,50 g, 6,07 mmol) v bezvodém DMF (75 ml) při teplotě 0 °C se přidá NaH (60% v minerálním oleji, 0,267 g, 6,67 mmol). Hnědá suspenze se míchá při teplotě 0 °C dokud se nezastaví uvolňování plynu (15 min), pak se po kapkách při teplotě 0 °C po dobu 15 minut přidává roztok jodbutanu (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) v bezvodém DMF (20 ml). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, v průběhu kterých se reakce sleduje TLC a přidá se další jodbutan (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol), 0,05 ekviv.) a NaH (13 mg, 0,334 mmol). Reakce se míchá po dalších 6 hodin při pokojové teplotě, pak se přeruší přidáním vody (400 ml). Výsledná směs se extrahuje Et2O (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x400 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání ěirého žlutého oleje, který se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu ve formě žluté tuhé látky (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,75; 'HNMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42 (app hex, J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7
Krok 2. 4-(4-Butoxyfenyl)thioanilin: 4-(4-Butoxyfenyl)thio-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu použitém při přípravě 3-(trifluormethyl)-4-(4pyridinylthio)anilinu (způsob B3b, krok 2): TLC (33% EtOAc/77% hexan) Rf 0,38.
B6. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů acylací diaminoarenů
4-(4-fórc-Butoxykarbamoylbenzyl)anilin: Do roztoku 4,4’-methylendianilinu (3,00 g, 15,1 mmol) v bezvodém THF (50 ml) při pokojové teplotě se přidá roztok di-tórc-butyldikarbonátu (3,30 g, 15,1 mmol) v bezvodém THF (10 ml). Reakční směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 3 hodin, v průběhu kterých se provádí TLC. Přidá se další di-řerc-butyldikarbonát (0,664 g,
-37CZ 299156 B6
3,03 mmol, 0,02 ekviv.) a reakce se míchá při refluxní teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná směs se zředí Et2O (200 ml), postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO.t) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná bílá tuhá látka se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 33% EtOAc/67% hexanů až 50% EtOAc/50% hexanů) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (2,09 g, 46%): TLC (50% EtOAc/50% hexany) Rf 0,45; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 (M+).
B7. Obecný způsob syntézy arylaminů elektrofilní nitrací následovanou redukcí
O2N' '•i·
N
Krok 1. 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin: Roztok 3-benzylpyridinu (4,0 g, 23,6 mmol) a 70% kyseliny dusičné (30 ml) se zahřívá při teplotě 50 °C. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se nalije do ledové vody (350 ml). Vodná směs se poté alkalizuje IN roztokem NaOH, poté extrahuje Et2O (4x100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodou (3x100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC (silikagel; 50% EtOAc/50% hexan), pak se rekrystalizuje (EtOAc/hexan) k získání požadovaného produktu (1,0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M+).
H2N
Krok 2. 3-(4-Pyridinyl)methylanilin: 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu B1.
B8. Obecný způsob syntézy arylaminů substitucí nitrobenzenhalogenidů následovanou redukcí
OX
N
Krokl. 4-(l-Imidazolylmethyl)-l-nitrobenzen: Do roztoku imidazolu (0,5 g, 7,3 mmol) a 4-nitrobenzylbromidu (1,6 g, 7,3 mmol) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) se přidá K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak nalije do vody (200 ml) a výsledný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC (silikagel; 25% EtOAc/75% hexan) k získání požadovaného produktu (1,0 g, 91 %): EI-MS m/z 203 (M+).
Krok 2. 4-(l-Imidazolylmethyl)anilin: 4-(l-Imidazolylmethyl)-l-nitrobenzen se redukuje analogickým způsobem k způsobu B2.
B9. Vznik substituovaných hydroxymethylanilinů oxidací sloučenin nitrobenzylů následovanou redukcí
-38CZ 299156 B6
O2N
OH
Krok 1. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methyl-l-nitrobenzen: Do míchaného roztoku 3-(4-nitrobenzyl)pyridinu (6,0 g, 28 mmol) v CH2C12 (90 ml) se přidá m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) při teplotě 10 °C a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se postupně promyje
10% roztokem NaHSO3 (50 ml), nasyceným roztokem K2CO3 (50 ml) a nasyceným roztokem
NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná žlutá tuhá látka (2,68 g) se rozpustí v bezvodém anhydridu kyseliny octové (30 ml), zahřívá při refluxní teplotě přes noc. Směs se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v MeOH (25 ml) a nechá reagovat s 20% vodným roztokem NH3 (30 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po ío dobu 1 hodiny, pak se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se nalije do směsi vody (50 ml) a CH2C12 (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4), koncentruje za redukovaného tlaku a purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (80% EtOAc/20% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,53 g, 8%): Teplota tání 110-118 °C; TLC (80%
EtOAc/20% hexan) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+, 100%).
Krok 2. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methylanilin: 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methyl-lnitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu B3d, krok 2.
BIO. Vznik 2-(A-methylkarbamoyl)pyridinů podle Menisciovy reakce
O
Krok 1. 2-(A-methylkarbamoyl)-4-chlorpyridin: (Pozor: tento krok je velmi nebezpečný, jde o silně explozivní reakci). Do roztoku 4-chlorpyridinu (10,0 g) v A-methylformamidu (250 ml) pod atmosférou argonu při pokojové teplotě se přidá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml) (exoterm.). Do této směsi se přidá H2O2 (17 ml, 30% hm. v H2O) a následně FeSO4.7H2O (0,55 g) k vytvoře25 ní exotermní reakce. Reakce se míchá za nepřístupu světla při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se zahřívá při teplotě 45 °C po dobu 4 hodin. Pokud probublávání přestane, reakce se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Neprůzračný hnědý roztok se zředí H2O (700 ml) a následně 10% roztokem NaOH (250 ml). Vodná směs se extrahuje EtOAc (3 x 50 ml) a organické vrstvy se postupně promyjí nasyceným roztokem NaCl (3 x 150 ml). Spojené organic30 ké vrstvy se suší (MgSO4) a filtrují přes vrstvu silikagelu mobilní fází EtOAc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a hnědý zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 50% EtOAc/50% hexanu až 80% EtOAc/20% hexanů). Výsledný žlutý olej krystalizuje při teplotě 0 °C po dobu 72 hodin k získání 2-(ALmethylkarbamoyl)—4-chlorpyridinu (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,50; MS; 'HNMR (CDC13) δ 8,44 (d, 1H, >5,1 Hz,
CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH) 7,43 (dd, 1H, J=2,4 Hz, C1CHCN), 3,04 (d, 3H, J=5,l Hz, methyl); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Bil. Obecný způsob syntézy ω-sulfonylfenylaminů
-39CZ 299156 B6
Krokl. 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-(4-methylthiofenoxy)-lnitrobenzenu (2 g, 7,66 mmol) v CH2C12 (75 ml) při teplotě 0 °C se pomalu přidá w-CPBA (57-86%, 4 g) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se poté nechá reagovat s IN roztokem NaOH (25 ml). Organická vrstva se postupně promyje IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem, NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 4-(4-methylsulfonylfenoxy)_l-nitrobenzenu ve formě tuhé látky (2,1 g).
ío Krok 2. 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-anilin: 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem k způsobu B3d, krok 2.
B12. Obecný způsob syntézy co-alkoxy-co-karboxyfenylanilinů
Krok 1.4-(3-Methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku -(3-karboxy-4hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (připraveného analogickým způsobem ke způsobu B3a, krok 1, 12 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá K2CO3 (5 g) a dimethylsulfát (3,5 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě přes noc, pak se ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu Celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za redukovaného tlaku, absorbuje na silikagel a purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (50% EtOAc/50% hexan) k získání 4-(3methoxykarbonyl^4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu ve formě žlutého prášku (3 g): teplota tání 115-118 °C.
O
Krok 2. 4-(3-karboxy-A-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Směs 4-(3-methoxykarbonyl-425 methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) a vody (5 ml) v MeOH (45 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc, poté při refluxní teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a vodná směs se okyselí IN roztokem HC1. Výsledná směs se extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 4-(3-karboxy30 4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,04 g).
C. Obecné způsoby vzniku močoviny
Cla. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem
-40CZ 299156 B6
7V-(5-/erc-Butyl-3-thienyI)-7V’-(4-fenoxyfěnyl)močovina: Do roztoku chloridu 5-Zerc-butyl3-thiofen-amonného (připraveného podle způsobu A4b; 7,28 g, 46,9 mmol, 1,0 ekviv.) v bezvodém DMF (80 ml) se přidá najednou 4-fenoxyfenylizokyanát (8,92 g, 42,21 mmol, 0,9 ekviv.). Výsledný roztok se míchá při teplotě 50-60 °C přes noc, pak zředí EtOAc (300 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě 50-60 °C přes noc, pak zředí EtOAc (300 ml). Výsledný roztok se postupně promyje H2O (200 ml) a 1N roztokem HC1 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná bělavá tuhá látka se rekrystalizuje (EtOAc/hexan) k získání bílé tuhé látky (13,7 g, 88%), která je kontaminována přibližně 5% bis(4-fenoxyfenyl)moěovinou. Část této látky (4,67 g) se purifikuje mžikovou chro10 matografií (9% EtOAc/27% CH2Cl2/64% cyklohexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (3,17 g).
Clb. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem
A-(3-íerc-Butyl-5-izoxazolyl-V’-(4-fenoxyfenyl)močovina·. Do roztoku 5-amino-3-fórcbutylizoxazolu (8,93 g, 63,7 mmol, 1 ekviv.) v CH2C12 (60 ml) se přidá po kapkách 4-fenyloxyfenylizokyanát (15,47 g, 73,3 mmol, 1,15 ekviv.). v CH2C12 (60 ml) se přidá po kapkách 4-fenyloxyfenylizokaynát (15,47 g, 73,3 mmol, 1,15 ekviv.). Směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 2 dnů, eventuálně se přidá další CH2C12 (80 ml). Výsledná směs se nalije do vody (500 ml) a extrahuje Et2O (3 x 200 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4), pak koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rekrystalizuje (EtOAc) k získání požadovaného produktu (15,7 g, 70%): Teplota tání 182-184 °C; TLC (5% aceton/95% aceton) Rf 0,27; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 6,97 (dd, J=0,2 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (dd, J=2,2 6,6 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt)
352 ((M+H)+, 70%).
Cle. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem
/V-(3-fórc-Butyl-5-pyrazolyl)-V-(4-(4-methylfenyl)oxyfenyl)močovina. Roztok 5-amino-330 férc-butylpyrazolu (0,139 g, 1,0 ekviv.) a 4-(4-methylfenoxy)fenylizokyanátu (0,225 g, 1,0 mmol 1,0 ekviv.) v toluenu (10 ml) se zahřívá při refluxní teplotě. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a zháší MeOH (několik ml). Po 30minutovém míchání se směs koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje preparativní HPLC (silikagel 50% EtOAc/50% hexan) k získání požadovaného produktu (0,121 g, 33%): Teplota tání 204 °C; TLC (5% aceton/95% CH2C12 ) Rf 0,92; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 11,94 (br s, 1H); EI-MS m/z 364 (M+).
-41 CZ 299156 B6
Cld. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem
2V-(5-řerc-Butyl-3-thienyl)-V’-(2,3-dichlorfenyl)moěovina: Pyridin (0,163 ml, 2,02 mmol) se přidá do kašovité směsi chloridu 5-ferc-butyl-thiofenamonného (způsob A4c; 0,30 g,
1,56 mmol) a 2,3-dichlorfenylizokyanátu (0,32 ml, 2,02 mmol) v CH2C12 (10 ml) k vyřčení směsi a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se pak koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek separuje mezi EtOAc (15 ml) a vodu (15 ml). Organická vrstva se postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (15 ml), 1N roztokem HCl (15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (15 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Část zbytku se ío purifikuje preparativní HPLC (sloupec C-18; 60% acetonitril/40% voda/0,05% TFA) k získání požadované močoviny (0,180 g, 34%): Teplota tání 169-170 °C; TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,57; ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J=l,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (rel.
výskyt) 343 ((M+H)+, 83%), 345 ((M+H+2)+), 56%), 347 ((M+H+4)+, 12%).
Cle. Reakce heterocyklického aminu s izokyanátem
A-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-.A/’-(3,4-dichlorfenyl)močovina: Roztok 5-amino-3-/<?rc-butyl20 V’-(/erc-butoxykarbonyl)pyrazolu (způsob A5; 0,150 g, 0,63 mmol) a 3,4-dichlorfenylizokyanát (0,118 g, 0,63 mmol) v toluenu (3,1 ml) se míchají při teplotě 55 °C po dobu 2 dnů. Toluen se odstraní ve vakuu a tuhá látka se znovu rozpustí ve směsi CH2C12 (3 ml) a TFA (1,5 ml). Po 30 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se vychytává v EtOAc (10 ml). Výsledná směs se postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml) a roztokem NaCl (5 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (gradient 40% EtOAc/60% hexanů až 55% EtOAc/5% hexanů) k získání požadovaného produktu (0,102 g, 48%); Teplota tání 182-184 °C; TEC (40% EtOAc/60% hexan) Rf 0,05, FAB-MS m/z 327 ((M+H)+).
C2a. Reakce heterocyklického aminu s fosgenem za vzniku izokyanátu, pak reakce se substituovaným anilinem
Krokl. 3-Zerc-Butyl-5-izoxazolylizokyanát: Do roztoku fosgenu (20% v toluenu, 1,13 ml, 2,18 mmol) v CH2C12 (20 ml) při teplotě 0 °C se přidá bezvodý pyridin (0,176 ml, 2,18 mmol) následovaný 5-amino-3-/erc-butylizoxazolem (0,305 g, 2,18 mmol). Výsledný roztok se ohřívá na pokojovou teplotu po dobu 1 hodiny, pak koncentruje za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se suší ve vakuu po dobu 0,5 hodiny.
-42CZ 299156 B6
Krok 2. 'V-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-/V’-(4-(4-pyridinylthio)fenyl)močovina: Surový
3- férc-butyl-5-izoxazolylizokyanát se suspenduje v bezvodém toluenu (10 ml) a rychle se přidá
4- (4-pyridinylthio)anilin (0,200 g, 0,989 mmol). Suspenze se míchá při teplotě 80 °C po dobu
2 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu a zředí roztokem EtOAc/CH2Cl2 (4:1, 125 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledný žlutý olej se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 2% MeOH/98% CH2C12 až 4% MeOH/6% CH2C12) k získání pěny, která se trituruje (Et2O/hexan) v kombinaci se sonikací k získání produktu ve formě bílého prášku (0,18 g,
49%): TLC (5% MeOH/95% CH2C12) Rf 0,21°; 'HNMR (DMSO^16) δ 1,23 (s, 9H), 6,06 (s, 1H), 6,95 (d, J=5 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8 Hz, 2H), 8,32 (d, J=5 Hz, 2H), 9,13 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); FAB-MS m/z 369 ((M+H)+).
C2b. Reakce heterocyklického aminu s fosgenem za vzniku izokyanátu a následně reakce se substituovaným an i 1 inem
Krokl. 5-/erc-Butyl-3-izoxazolylizokyanát: Do roztoku fosgenu (148 ml, 1,93 M v toluenu, 285 mmol) v bezvodém CH2C12 (1 1) se přidá 3-amino-5-fórc-butylizoxazol (10,0 g, 71 mmol) následovaný pyridinem (46 ml, 569 mmol). Směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc (zhruba 16 hodin), pak se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v bezvodém THF (350 ml) a míchá po dobu 10 minut. Oranžový precipitát (pyridiniumhydrochlorid) se odstraní a filtrát obsahující izokyanát (přibližně 0,2 M v THF) se použije jako zásobní roztok: GC-MS (alikvótní podíl obdržený před koncentrací) m/z 166 (M+).
Krok 2. N-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-A’-(4-{4-pyridmyIthio)fenyl)močovina: Do roztoku
5-/erč'-butyl-3-izoxazolylizokyanátu (247 ml, 0,2 M v THF, 49,4 mmol) se přidá 4-(4-pyridinylthio)anilin (5 g, 24,72 mmol) následovaný THF (50 ml), pak pyridin (4,0 ml, 49 mmol) k neutralizování jakékoliv zbylé kyseliny. Směs se míchá přes noc (zhruba 18 hodin) při pokojové teplotě, pak zředí EtOAc (300 ml). Organická vrstva se promyje postupně nasyceným roztokem NaCl (100 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Výsledná látka se purifikuje MPLC (2 x 300 g silikagelu, 30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (8,24 g, 90%); Teplota tání 178-179 °C; ’HNMR (DMSO-46) δ 1,28 (s, 9H), 6,51 (s, 1H), 6,96 (d, J=6,25 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,83 Hz, 2H), 8,33 (d, J-6,25 Hz, 2H),
9,10 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); EI-MS m/z 368 (M+).
-43 CZ 299156 B6
C2c. Reakce heterocyklického aminu s fosgenem za vzniku izokyanátu následovaný reakcí substituovaného anilinu
X Ν Ν'Ν Η Η H
<5^ Xí>N
AL(3-Zerc-Butyl-5-pyrazolyl)-Ař’-(4-(4-pyridinyloxy)fenyl)močovina: Do roztoku fosgenu (1,9M v toluenu, 6,8 ml) v bezvodém CH2CI2 (13 ml) při teplotě 0 °C se pomalu v průběhu 5 min přidává pyridin (0,105 ml), pak valikvótním podílu 4-(4-pyridinyloxy)anilin (0,250 g, 1,3 mmol) způsobující vznik žlutého zabarvení. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, pak ohřívá na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny. Výsledný roztok se koncentruje ve vakuu, pak se bílá tuhá látka suspenduje v toluenu (7 ml). Do této kašovité směsi se přidá v jedné alikvótní části 5-amino-3-/erc-butyl-A’-(férc-butoxykarbonyl)pyrazol (0,160 g, 0,67 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 12 hodin za vzniku precipitátu. Tuhé látky se rozpustí v IN roztoku HC1 a míchají při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny k vzniku nového precipitátu. Bílá tuhá látka se promyje (50% Et2O/50% petroletherem) k získání požadované močoviny (0,139 g, 59%): Teplota tání >228 °C dec; TLC (10% MeOH/90% CHC13
Rf 0,239; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 6,88 (d, J=6,25 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,53 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,43 (d, J=6,25 Hz, 2H), 8,92 (brs, 1H), 9,25 (br s, 1H), 12,00 (br s, 1H); EI-MS m/z (rel. výskyt) 351 (M+, 24%).
C3a. Reakce heterocyklického aminu s N,N -karbonyldiimidazolem a následně reakce se substi20 tuovaným anilinem
jV-(3-/erc-Butyl-l-methyl-5-pyrazolyl)-V-(4-(4-pyridinyloxy)fenyl)močovina: Do roztoku 5-amino-3-/erc-butyl-l-methylpyrazolu (189 g, 1,24 mol) v bezvodém CH2C12 (2,3 1) se přidá najednou V,jV’-karbonyldiimidazol (214 g, 1,32 mol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin než se přidá 4-(4-pyridinyloxy)anilin. Reakční směs se zahřívá při teplotě 36 °C po dobu 16 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí EtOAc (2 1) a promyje H2O (8 1) a nasyceným roztokem NaCl (4 1). Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje krystalizací (44,4% EtOAc/44,4% Et2O/l 1,2% hexan, 2,5 1) k získání požadované močoviny ve formě bílé tuhé látky (230 g, 51 %): teplota tání 149-152 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,85 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); FAB-LSIMS m/z 366 ((M+H)+).
C3b. Reakce heterocyklického aminu s ΛζΑ’-karbonyldiimidazolem a následně reakce se substituovaným anilinem
jV-(3-/é:rc-Butyl-5-pyrazolyl)-V’-(3-(4-pyridinykhio)fěny])močovina: Do roztoku 5-amino3-tere-bu ty l-A’-(zere-butoxy karbony l)pyrazolu (0,282 g, 1,18 mmol) v CH2C12 (1,2 ml) se
-44CZ 299156 B6 přidá Λξ/V-karbonyldiimidazol (0,200 g, 1,24 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 dne. V jednom alikvótním podílu se přidá 3-(4-pyridinylthio)anilin (0,239 g, 1,18 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 dne. Výsledný roztok se pak nechá reagovat s 10% roztokem kyseliny citrónové (2 ml) a míchá po dobu 4 hodin, organická vrstva se extrahuje EtOAc (3x15 ml), suší (MgSOJ a koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí CH2C12 (5 ml) a trifluoroctovou kyselinou (2 ml) a výsledný roztok se míchá po dobu 4 hodin. Trifluoroctová reakční směs se alkalizuje nasyceným roztokem NaHCO3, pak extrahuje CH2C12 (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu.. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (5% MeOH/95% CH2C12). Výsledná hnědá, tuhá látka se trituruje ío sonikací (50% Et2O/50% petrolether) k získání požadované močoviny (0,122 g, 28%): teplota tání >224 °C dek; TLC (5% MeOH/95% CHC13) Rf 0,067; 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 5,98 (s, 1H), 7,04 (dm, J=13,24 Hz, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,36 (dm, J=15,44 Hz, 2H), 8,96 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 368 (M+, 100%).
C4a. Reakce substituovaného anilinu s N,N -karbonyldiimidazolem a následně reakce s heterocyklickým aminem
V-(3-/erc-Butyl-l-methyl-5-pyrazolyl)-V’-4-(4-pyridinylmethyl)fenyl)močovina: Do roztoku
4-(4-pyridinylmethyl)anilinu (0,200 g, 1,08 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá N,N ' karbony 1diimidazol (0,200 g, 1,23 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, v průběhu které TLC analýza indikuje zreagování veškerého výchozího anilinu. Reakční směs se pak nechá reagovat s 5-amino-3-fórc-butyl-l-methylpyrazolem (0,165 g, 1,08 mmol) a míchá při teplotě 40-45 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 20% aceton/80% CH2C12 až 60% aceton/40% CH2C12) a výsledná látka se krystalizuje (Et2O) k získání požadované močoviny (0,227 g, 58%): TLC (4% MeOH/96% CH2C12) Rf= 0,15; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J=6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,45-8,42 (m, 3H), 8,81 (s, 1H); FAB-MS m/z 364 ((M+H)+).
C4b. Reakce substituovaného anilinu s N,N’—karbonyldiimidazolem a následně reakce s heterocyklickým aminem
A-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl-jV’-(3-(2-benzothiazolyloxy)fenyl)močovina: Roztok 3-(2-ben35 zothiazolyloxyjanilinu (0,24 g, 1,0 mmol, 1 ekviv.) a W-karbonyldiimidazolu (0,162 g, 1,0 mmol, 1,0 ekviv.) v toluenu (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Přidá se 5-amino-3-fórc-butylpyrazol (0,139 g, 1,0 mmol) a výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě přes noc. Výsledná směs se nalije do vody a extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se koncentrují za redukovaného tlaku a rozpustí v minimálním množství CH2C12. Přidá se ether a výsledný bílý precipitát se znovu podrobí krystal izačnímu postupu k získání požadovaného produktu (0,015 g, 4%): Teplota tání 110-111 °C; TLC (5% aceton/95% CH2C12) Rf 0,05; ‘HNMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 7,00-7,04 (,. 1H), 7,21-7,44 (m, 4H), 7,68 (d,
-45CZ 299156 B6
J=5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,34 (brs, 1H), 11,98 (brs, 1H); EI-MS m/z 408 (M+).
C4c. Reakce heterocyklického aminu s fosgenem za vzniku izokyanátu a následně reakce se 5 substituovaným anilinem
Η H
JV-(5-terc-Butyl-3-thienyl)-jV’-(4-{4-pyridinyloxy)fenyl)močovina: Do ledově chladného roztoku fosgenu (1,93M v toluenu; 0,92 ml, 1,77 mmol) v CH2C12 (5 ml) se přidá roztok 4-(4pyridinyloxy)anilinu (0,30 g, 1,61 mmol) a pyridinu (0,255 g, 3,22 mmol) v CH2C12 (5 ml).
Výsledná směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1 hodiny, pak koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (5 ml), pak nechá reagovat s chloridem 5-ferc-butylthiofenamonným (způsob A4c; 0,206 g, 1,07 mmol) a následně s pyridinem (0,5 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se nechá reagovat s 2-(dimethylamino)ethylaminem (1 ml), míchá při pokojové teplotě dalších 30 minut. Reakční směs se zředí EtOAc (50 ml), postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 30% EtOAc/70% hexan až 100% EtOAc) k získání požadovaného produktu (0,38 g, 97%): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,13; 'HNMR (CDC13) δ 1,26 (s, 9H), 6,65 (d, J=l,48 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=l,47, 4,24 Hz, 2H), 6,86 (d, J=l,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,83 Hz, 2H), 8,39 (brs, 2H), 8,41 (d,
J=l,47 Hz, 2H); l3CNMR (CDC13) δ 32,1 (3C), 34,4, 106,2, 112,0 (2C), 116,6, 121,3 (2C), 121,5 (2C), 134,9, 136,1, 149,0, 151,0 (2C), 154,0, 156,9, 165,2; FAB-MS m/z (rel. výskyt) 368 ((M+H)+, 100%).
C5. Obecný způsob pro reakci substituovaného anilinu strifosgenem a následně reakce se sekundárním substituovaným aminem
jV-(3-/erc-Butyl-4-methyl-5-izoxazolyl)-Ar’-(2-fluorenyl)močovina: Do roztoku trifosgenu (55 mg, 0,185 mmol), 0,37 ekviv.) v 1,2 dichlorethanu (10 ml) se přidá roztok 5-amino-430 methyl-3-férc-butylizoxazolu (77,1 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekviv.) a diizopropylethylaminu (0,104 ml, 0,60 mmol, 1,2 ekviv.) v 1,2-dichlorethanu (1,0 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s roztokem 2-aminofluorenu (30,6 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekviv.) a diizopropylethylaminu (0,087 ml, 1,0 ekviv.) v 1,2-dichlorethanu (1,0 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 3 hodin, pak při refluxní teplotě po dobu 17 hodin k produkování precipitátu. Tuhé látky se promyjí Et2O a hexany k získání požadované močoviny ve formě béžové tuhé látky (25 mg, 14%): Teplota tání 179-181 °C; ‘HNMR (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,22 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,89 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); HPLC ESMS m/z 362 ((M+H)+).
C6. Obecný způsob vzniku močovin Curtiovým přesmykem a zachytáváním karbamátu
-46CZ 299156 B6
Krok 1. 5-Methyl-2-(azidokarbonyl)thiofen: Do roztoku 5-Methyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny (1,06 g, 7,5 mmol) a Et3N (1,25 ml, 9,0 mmol) v acetonu (50 ml) při teplotě -10 °C se pomalu přidává ethylchlorformiát (1,07 ml, 11,2 mmol) k udržení vnitřní teploty pod 5 °C. Přidá se roztok azidu sodného (0,83 g, 12,7 mmol) ve vodě (6 ml) a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Výsledná směs se zředí CH2CI2 (10 ml) a promyje nasyceným roztokem NaCl (10 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje CH2CI2 (10 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (10% EtOAc/90% hexany) k získání azidoesteru (0,94 g, 75%). Azidoester (100 mg, 0,6 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí na pokojovou teplotu. Tento roztok se použije jako zásobní roztok pro další reakce.
OCN
Krok 2. 5-Methyl-2-thiofenizokyanát: 5-Methyl-2-(azidokarbonyl)thiofen (0,100 g,
0,598 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 1 hodiny, pak ochladí na pokojovou teplotu. Tento roztok se použije jako zásobní roztok pro další reakce.
Krok 3. A-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(5-methyl-2-thienyl)močovina: do roztoku 5-methyl-2-thiofenizokyanátu (0,598 mmol) v toluenu (10 ml) při pokojové teplotě se přidá 3-amino-5-/erc-butylizoxazol (0,092 g, 0,658 mmol) a výsledná směs se míchá před noc.
Reakční směs se zředí EtOAc (50 ml) a postupně promyje 1N roztokem HC1 (2x25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje MPLC (20% EtOAc/80% hexan) k získání the požadované močoviny (0,156 g, 93%): Teplota tání 200-201 °C; TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,20; EI-MS m/z 368 (M+).
C7. Obecný způsoby vzniku močovin Curtiovým přesmykem a zachytáváním izokyanátu
Krok 1. 3—Chlor-A,4-dimethylpent-2—enal: Za účelem ochlazení (0 °C) DMF (60,6 ml, 0,78 mol) se přidá POC13 (67,2 ml, 0,72 mol) v takové míře, aby se vnitřní teplota udržela pod 20 °C. Viskózní kašovitá směs se zahřívá dokud se tuhé kousky nerozpustí (přibližně 40 °C), pak se najednou přidá pinakolin (37,5 ml, 0,30 mol). Reakční směs se pak zahřívá při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin a při teplotě 75 °C po další 2 hodiny. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se nechá reagovat s THF (200 ml) a vodou (200 ml), silně míchá po dobu 3 hodin a extrahuje EtOAc (500 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu
CH2CI2 k získání požadovaného aldehydu ve formě oranžového oleje (15,5 g, 35%): TLC (5% EtOAc/95% hexan) Rf 0,54; 'HNMR (CDC13) δ 1,26 (s, 9H), 6,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 10,05 (d, J=6,6 Hz, 1H).
-47CZ 299156 B6
CO2Me
Krok 2. Methyl-5-fórc-butyl-2-thiofenkarboxylát: Do roztoku 3-chlor-4,4-dimethylpent-2enalu (1,93 g, 13,2 mmol) v bezvodém DMF (60 ml) se přidá roztok Na2S (1,23 g, 15,8 mmol) ve vodě (10 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut ke generování bílého precipitátu, pak se kašovitá směs nechá reagovat s methylbromacetátem (2,42 g, 15,8 mmol) k pomalému rozpuštění tuhých kousků. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, pak nechá reagovat s 1N roztokem HC1 (200 ml) a míchá po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok se extrahuje EtOAc (300 ml). Organická fáze se postupně promyje 1N roztokem HC1 (200 ml), vodou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem NaCl (200 ml), suší (Na2SO4) a ío koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (5% EtOAc/95% hexan) k získání požadovaného produktu (0,95 g, 36%): TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,79; 'H NMR (CDC13) δ 1,39 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, J=3,7 Hz,
1H), 7,62 (d, J=4,l Hz, 1H); GC-MS m/z (rel. výskyt) 198 (M+, 25%).
co2h
Krok 3. 5-Zerc-Butyl-2-thiofenkarboxylová kyselina: methyl 5-/erc-butyl-2-thiofenkarboxylát (0,10 g, %,51 mmol) se přidá do roztoku KOH (0,33 M v 90% MeOH/10% vodě, 2,4 ml, 0,80 mmol) a výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 3 hodin. Do reakční směsi se přidá EtOAc (5 ml), pak se hodnota pH upraví na přibližně 3 pomocí 1N roztoku HC1. Výsledná organická fáze se promyje vodou (5 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku (0,4 mmHg) k získání the požadované karboxylové kyseliny ve formě žluté tuhé látky (0,067 g,
73%): TLC (20% EtOAc/79,5% hexan/0,5% AcOH) Rf 0,29; 'HNMR (CDC13) δ 32,1 (3C), 35,2, 122,9, 129,2, 135,1, 167,5, 168,2.
Krok 4. V-(5-/erc-Butyl-2-thienyl)-V’-(2,3-dichlorfěnyl)močovina: Směs 5-fórc-butyl-225 thiofenkarboxylové kyseliny (0,066 g, 0,036 mmol), DPPA (0,109 g, 0,39 mmol) a Et3N (0,040 g, 0,39 mmol) v toluenu (4 ml) se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, přidá se 2,3-dichloranilin (0,116 g, 0,72 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě 80 °C po další 2 hodiny. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s EtOAc (50 ml). Organická vrstva se promyje 1N roztokem HC1 (3 x 50 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml), a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (5% EtOAc/95% hexan) k získání požadované močoviny ve formě purpurové tuhé látky (0,030 g, 24%): TLC (10% EtOAc/90% hexan) Rf 0,28; *H NMR (CDC13) δ 1,34 (s, 9H), 6,59 (br s, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,66 (br s, 1H), 8,13 (dd, J=2,9, 7,8 Hz, 1H); 13C NMR (CDC13) δ 32,2 (3C), 34,6, 117,4, 119,07, 119,15,
119,2, 121,5, 124,4, 127,6, 132,6, 135,2, 136,6, 153,4; HPLC ES-MS m/z (rel. výskyt) 343 ((M+H)+, 100%), 345 ((M+H+2)+, 67%), 347 ((M+H+4)+, 14%).
-48CZ 299156 B6
C8. Kombinační způsoby syntézy difenylmočovin použitím trifosgenu
Jeden z anilinů, který se má kuplovat, se rozpustí v dichlorethanu (0,10 M). Tento roztok se přidá do 8ml baňky (0,5 ml) obsahující dichlorethan (1 ml). Do této směsi se přidá roztok trifosgenu (0,12 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 0,4 ekviv.) následovaný diizopropylethylaminem (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Baňka se uzavře a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin, pak chladí při pokojové teplotě po dobu přibližně 10 hodin. Přidá se druhý anilin (0,10 M v dichlorethanu, 0,5 ml, 1,0 ekviv.) následovaný diizopropylethylaminem (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou ío teplotu a nechá reagovat s MeOH (0,5 ml). Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku a produkty se purifikují HPLC s reverzní fází.
D. Směsné způsoby syntézy močoviny 15 Dl. Elektrofilníhalogenace
jV-(2-Brom-5-fórc-butyl-3-thienyl)-;V’-(4-methylfenyl)močovina: Do kašovité směsi
V-(5-/erc-butyl-3-thienyl-V’-(4-methylfenyl)močoviny (0,50 g, 1,7 mmol) v CHC13 (20 ml) při pokojové teplotě se pomalu přidává přes přídavnou nálevku roztok Br2 (0,09 ml, 1,7 mmol) v CH2C12 (10 ml), čímž se reakční směs stane homogenní. V míchání se pokračuje po dobu 20 minut, v průběhu kterých TLC analýza indikuje dokončenou reakci. Reakce se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se trituruje (2 x Et2O/hexan) k získání hromovaného produktu ve formě činícího prášku (0,43 g, 76%): Teplota tání 161-163 °C; TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf0,71; ’HNMR (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 7,07 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); I3C NMR (DMSO-d6) δ 20,3, 31,6 (3C), 34,7, 89,6, 117,5, 118,1 (2C), 129,2 (2C), 130,8, 136,0, 136,9, 151,8, 155,2; FAB-MS m/z (rel. výskyt) 367 ((M+H)+, 98%), 369 ((M+2+H)+, 100%).
D2. Syntéza ω-alkoxymočovin
Krok 1. V-(5-/erc-Butyl-3-thienyl)-N’ 4-(4-hydroxyfenyl)oxyfěnyl)močovina: Roztok N-(5Zí*rc-butyl-3-thienyl)-jV’-4-(4-methoxyfěnyl)oxyfenyl)močoviny (1,2 g, 3 mmol) v CH2C12 (50 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a nechá po kapkách přes injekční stříkačku reagovat s BBr3 (1,0 M v CH2C12, 4,5 ml, 4,5 mmol, 1,5 ekviv.). Výsledná jasně žlutá směs se pomalu ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml), pak promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (gradient 10% EtOAc/90% hexanu až 25% EtOAc/75% hexanu) k získání the požadovaného fenolu ve formě čisticí pěny (1,1 g, 92%): TLC (20%
EtOAc/80% hexan) Rf 0,23; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 6,72-6,84 (m, 7H), 6,97 (d, J—1,47 Hz, 1H), 7,37 (dm, J=9,l9 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 383 ((M+H)+, 33%).
-49CZ 299156 B6
Krok 2. V-(5-terc-Butyl-3-thienyl)-V’-(4-(4-ethoxyfenyl)oxyfenyl)močovina: Do směsi V-(5-fórc-butyl-3-thienyl)-V’-(4Ú(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny (0,20 g, 0,5 mmol) a Cs2CO3 (0,18 g, 0,55 mmol, 1,1 ekviv.) v acetonu reagenění čistoty (10 ml) se přidá přes injekční stříkačku ethyljodid (0,08 ml, 1,0 mmol, 2 ekviv.) a výsledná kašovitá směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 17 hodin. Reakce se ochladí, filtruje a tuhé kousky se promyjí EtOAc. Spojené organické vrstvy se koncentrují za redukovaného tlaku a zbytek se purifikuje preparativní HPLC (60% CH3CN/40% H20/0,05% TFA) k získání požadované močoviny ve formě bezbarvého prášku (0,16 g, 73%): Teplota tání 155-156 °C; TLC (20% EtOAc/80% hexan)
Rf 0,40; ’HNMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 1,30 (t, j=6,99 Hz, 3H), 3,97 (q, J=6,99 Hz, 2H), 6,80 (d, >1,47 Hz, 1H), 6,86 (dm, >8,82 Hz, 2H), 6,90 (s, 4H), 6,98 (d, >1,47, 1H), 7,40 (dm, >8,83 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14,7, 32,0 (3C), 33,9, 63,3, 102,5, 115,5 (2C), 116,3, 118,4 (2C), 119,7 (2C), 119,8 (2C), 135,0, 136,3, 150,4, 152,1, 152,4, 154,7; FAB-MS m/z (rel. výskyt) 411((M+H)+, 15%).
D3. Syntéza ω-karbamoylmočovin
jV-(3-té’rc-Butyl-l-methyl-5-pyrazolyl)-/V’-(4-(4-acetaminofenyl)methylfenyl)močovina: Do roztoku A+-(3-terc-butyl-l-methyl-5-pyrazolyl)-AC-(4-(4-aminofenyl)methylfenyl)močoviny (0,300 g, 0,795 mmol) v CH2C12 (15 ml) při teplotě 0 °C se přidá acetylchlorid (0,057 ml,
0,795 mmol) následovaný bezvodým Et3N (0,111 ml, 0,795 mmol). Roztok se ohřívá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, pak se zředí EtOAc (200 ml). Organická vrstva se postupně promyje 1M roztokem HC1 (125 ml), pak vodou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledný zbytek se purifikuje filtrací přes silikagel (EtOAc) k získání požadovaného pro25 duktu ve formě bílé tuhé látky (0,160 g, 48%): TLC (EtOAc) Rf 0,33; ]H NMR (DMSO-d6) δ 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 7,07 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, >8,5 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+).
D4. Obecný způsob konverze močovin obsahujících ester na močoviny obsahující alkohol
V-(V-(2-Hydroxyethyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)”A'’-(2,3-dichlorfenyl)močovina: Roztok A-(A’-(2-(2,3-dichlorfenylamino)karbonyloxyethyl)-3-/er6'-butyl-5-pyrazolyl>A’-(2,3-dichlorfenyljmočoviny (připravený podle způsobu A3; 0,4 g, 0,72 mmol) a NaOH (0,8 ml, 5N ve vodě, 4,0 mmol) v EtOH (7 ml) se zahřívá při teplotě 65 °C po dobu 3 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje proběhnutou reakci. Reakční směs se zředí EtOAc (25 ml) a okyselí 2N roztokem HC1 (3 ml). Výsledná organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší
-50CZ 299156 B6 (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se krystalizuje (Et2O) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,17 g, 64%): TLC (60% EtOAc/40% hexan) Rf 0,16; 'HNMR (DMSO-dé) δ 1,23 (s, 9H), 3,70 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,06-8,09 (m, 1H), 9,00 (br s, 1H), 9,70 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt)
371 ((M+H)+, 100%).
D5a. Obecný způsob konverze močovin obsahujících ester na močoviny obsahující amid
Krok 1. V-(V’-(Karboxymethyl)-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl-A’-(2,3-dichlorfenyl)močovina: 10 Roztok A-(7V’-(ethoxykarbonylmethyl)-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-/V’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny (připravený podle způsobu A3, 0,46 g, 1,11 mmol) aNaOH (1,2 ml, 5N ve vodě, 6,0 mmol) v EtOH (7 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje proběhnutou reakci. Reakční směs se zředí EtOAc (25 ml) a okyselí 2N roztokem HC1 (4 ml).
Výsledná organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a 15 koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se krystalizuje (Et2O/hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,38 g, 89%): TLC (10% MeOH/90% CH2C12 ) Rf 0,04;
'HNMR (DMSO_d6) δ 1,21 (s, 9H), 4,81 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 8,09-8,12 (m, 1H), 8,76 (6b s, 1H), 9,52 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 385 ((M+H)+, 100%).
Krok 2. V—(jV’-((Methylkarbamoyl)methyl)—3-/erc-butyl-5—pyrazolyl)-A'’-(2,3-dichlorfenyI)močovina: Roztok V-(V’-(karboxymethyl)-3-butyl-5-pyrazolyl-A’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny (100 mg, 0,26 mmol) a N,N -karbonyldiimidazolu (45 mg, 0,28 mmol) v CH2C12 (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje vznik korespondujícího anhydridu (TLC (50% aceton/50% CH2C12) Rf 0,81). Pak se přidá suchý methylamin25 hydrochlorid (28 mg, 0,41 mmol) následovaný diizopropylethylaminem (0,07 ml, 0,40 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zředí CH2C12, promyje vodou (30 ml), nasyceným roztokem NaCl (30 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 10% aceton/90% CH2C12 až 40% aceton/60% CH2C12) a zbytek se krystalizuje (Et2O/hexan) k získání požadovaného produktu (47 mg, 46%): TLC (60% aceton/40% CH2C12) Rf 0,59; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H),
2,63 (d, J=4,5 Hz, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,79 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 398 ((M+H)+, 30%).
D5b. Obecný způsob konverze močovin obsahujících ester na močoviny obsahující amid ofX x
Η H
CO2H
-51 CZ 299156 B6
Krok 1. V-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl-A'’(4-(4-karboxyfenyl)oxyfenyl (močoví na: Do roztoku A'-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl-Ar’-(4-(4-ethoxyoxykarbonylfenyl)oxyfenyl)močoviny (0,524 g, 1,24 mmol) ve směsi EtOH (4 ml) a THF (4 ml) se přidá 1M roztok NaOH (2 ml) a výsledný roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs se zředí vodou (20 ml) a nechá reagovat s 3M roztokem HC1 (20 ml) k vzniku bílého precipitátu. Tuhé kousky se promyjí vodou (50 ml) a hexanem (50 ml) a suší (přibližně 0,4 mmHg) k získání požadovaného produktu (0,368 g, 75%). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
ío Krok 2. jV-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl-/V’-(4-(4-Ař--methylkarbamoyl)fenyl)oxyfenyl)močovina: Roztok N-(5-terc-butyl-3-izoxazolyl-2V’-(4-(4-karboxyfenyl)oxyfenyl)močoviny (0,100 g, 0,25 mmol), methylaminu (2,0 M v THF; 0,140 ml, 0,278 mmol), l-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)karbodiimidchloridu (76 mg, 0,39 mmol) a V-methylmorfolinu (0,030 ml, 0,27 mmol) ve směsi THF (3 ml) a DMF (3 ml) se míchá přes noc při pokojové teplotě, pak se nalije do 1M roztoku kyseliny citrónové (20 ml) a extrahuje EtOAc (3x15 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou (3x10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 10 ml), suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují ve vakuu. Výsledný surový olej se purifikuje mžikovou chromatografií (60% EtOAc/40% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (42 mg, 40%): EI-MS m/z 409 ((M+H)+).
D6. Obecný způsob konverze močovin obsahujících ω-amin na močoviny obsahující amid
Os Λ Λ Η H
.V-(5-/erč'-butyl-3-izoxazolyl)AV’-(4-(4-ammofenyl)oxyfenyl(močovina: Do roztoku 2V-(5Zerc-butyl-3-izoxazolyl)-V’-4-(4-fórc-butoxykarbonylaminofenyl)oxyfenyl)močoviny (připra25 veného analogickým způsobem ke způsobu B6 pak C2b; 0,050 g, 0,11 mmol) v bezvodém 1,4dioxanu (3 ml) se přidá najednou koncentrovaný roztok HC1 (1 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nalije do vody (10 ml) a EtOAc (10 ml) a alkalizuje použitím 1M roztoku NaOH (5 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (26 mg, 66%). EI-MS m/z 367 ((M+H)+).
D7. Obecný způsob oxidace močovin obsahujících pyridin
(V-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-2V’-(4-(V-oxo-4-pyridinyl)methylfenyl)močovina: Do roztoku (V-(5-/č>rc-butyl-3-izoxazolyi)-A'' ’-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny (0,100 g, 0,29 mmol)
-52CZ 299156 B6 v CHCI3 (10 ml) se přidá zw-CPBA (70% čistý, 0,155 g, 0,63 mmol) a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se pak nechá reagovat s roztokem K2CO3 (10 ml). Po 5 minutách se roztok zředí CHCfi (50 ml). Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem NaHSO3 a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Zbylá tuhá látka se purifikuje MPLC (15% MeOH/85% EtOAc) k získání V-oxidu (0,082 g, 79%).
D8. Obecný způsob pro acylaci močovin obsahujících hydroxy skupinu
Η H
V-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(4-(4-acetoxyfenyloxy)fenyl)močovina: Do roztoku V-(5fórc-butyl-3-izoxazolyl)-V’-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenyl)močoviny (0,100 g, 0,272 mmol), N,N -dimethylaminopyridinu (0,003 g, 0,027 mmol) a Et3N (0,075 ml, 0,544 mmol) v bezvodém THF (5 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,028 ml, 0,299 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v EtOAc (10 ml). Výsledný roztok se postupně promyje 5% roztokem kyseliny citrónové (10 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání oleje, který při stání za redukovaného tlaku (přibližně 0,4 mmHg) na skle pomalu tuhne (0,104 g, 93%): TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf 0,55; FAB-MS m/z 410 ((M+H)+).
D9. Syntéza ω-alkoxypyridinů
Krok 1. V—(5-/erč'-Butyl—3-izoxazolyl)-V’-(4—(2( I V)-pyridinon-5-yl)oxyfenyl)močovina: Roztok V-(5-/erc-butyl-3-izoxazolyl)-V’-(4-(5-(2-methoxy)pyridyl)—oxyanilin (připravený analogickým způsobem k způsobu B3k a C3b; 1,2 g, 3,14 mmol) a trimethylsilyljodid (0,89 ml, 628 mmol) v CH2C12 (30 ml) se míchá přes noc při pokojové teplotě, pak při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 80% EtOAc/20% hexanů až 15% MeOH/85% EtOAc) k získání požadovaného produktu (0,87 g, 75%): Teplota tání 175-180 °C; TLC (80%
EtOAc/20% hexan) Rf 0,05; FAB-MS m/z 369 ((M+H)+, 100%).
Krok 2. V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)—V’—(4—(5—(2—ethoxy)pyridyl)oxyfenyl)močovina: Kašovitá směs V-(5-/<?rc-butyl-3-izoxazolyl)-W-(4-(2( lH)-pyridinon-5-yl)oxyfenyl)močoviny (0,1 g, 0,27 mmol) a Ag2CO3 (0,05 g, 0,18 mmol) v benzenu (3 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 min. Přidá se jodethan (0,023 ml, 0,285 mmol) a výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes
-53 CZ 299156 B6 vrstvu Celitu®, pak koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 25% EtOAc/75% hexanů až 40% EtOAc/60% hexanů) k získání požadovaného produktu (0,041 g, 38%): Teplota tání 146 °C; TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf 0,49; FAB-MS m/z 397 ((M+H)+, 100%).
D10. Redukce močovin obsahujících aldehyd nebo keton na močoviny obsahující hydroxid
A-(5-/erc--Butyl-3-izoxazolyl)-V- (4-(4-(l-hydroxyethyl)fenyloxy)fenyl)močovina: Do roztoku V-(5-férc-butyl-3-izoxazolyl)-A (4-(4-( 1 -acetylfenyl)oxyfenyl)močoviny (připravený ío analogickým způsobem k způsobu B1 a C2b; 0,060 g, 0,15 mmol) v MeOH (10 ml) se najednou přidá NaBH4 (0,008 g, 0,21 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pak koncentruje ve vakuu. Přidá se voda (20 ml) a 3M roztok HC1 (2 ml) a výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x20ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3 x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 10 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledná bílá tuhá látka se purifikuje triturací (Et2O/hexan) k získání požadovaného produktu (0,021 g, 32%): teplota tání 80-85 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,10 (br s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 396 ((M+H)+).
Dli. Syntéza močovin substituovaných dusíkem Curtiovým přesmykem močovin substituova-
V-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyI)-A’-(4-(3-benzyloxykarbonylamino)fenyl)oxyfenyl)močovina: Do roztoku N-{5-terc—butyl-3-izoxazolyl)-N’-{4-(3-karboxyfenyl)oxyfenyl)močoviny (připra25 vený analogickým způsobem k způsobu B3a, krok 2 a C2b; 1,0 g, 2,5 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) se přidá Et3N (0,395 ml, 2,8 mmol) a DPPA (0,610 ml, 2,8 mmol). Směs se zahřívá za stálého míchání při teplotě 80 °C po dobu 1,5 h, ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se benzylalkohol (0,370 ml, 3,5 mmol) a směs se zahřívá za stálého míchání při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do 10% roztoku HCI (50 ml) a výsledný roztok extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Surový olej se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,7 g, 60%): teplota tání 73-75 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H), 5,10 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,0 Hz,
2H), 7,70 (m, 7H), 8,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 501 ((M+H)+).
Následující sloučeniny byly syntetizovány podle obecných způsobů uvedených výše:
-54CZ 299156 B6
Tabulka 1
5-substituované-3-izoxazolylmočoviny
R1
H
O
Ar*
H
Číslo R* R* Teplota táni fQ TLC Rozp. systém Hmoto Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
1 í-Bu 148- 149 < 352 (M+H)+ JFAB] Cle
2 í-Bu -0-O-0-C1 176- 177 0.16 5% MeOH/ 95% CH2CI2 386 (M+H)+ (FAB) C2b
3 í-Bu -O“0~0“Me 0.50 30% EtOAc/ 70% hexan 400 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C2b
4 í-Bu 156- 157 0.50 30% EtOAc/ 70% hexan 366 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C2b
5 í-Bu .—. f-λ Me Me Et 0.80 40% EtOAc/ 60% hexan 492 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C2b
6 í-Bu 190- 191 0.15 30% EtOAc/ 70% hexan 350 (M+) [El] C2b
7 í-Bu Ór°O 0.55 20% EtOAc/ 80% hexan 352 (M+H)+ [FAB] C2b
8 í-Bu -0~sO 0J5 20% EtOAc/ 80% hexan 367 (M+) CE13 C2b
9 í-Bu 0.15 20% EtOAc/ 80% hexan 363 (M+) [El] C2b
10 í-Bu Me -O-s-O 0.30 20% EtOAc/ 80% hexan 381 (M+) [EU C2b
-55CZ 299156 B6
11 /-Bu 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 425 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 B3b,C2b
12 í-Bu 175- 177 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 409 (M+HR [HPLC ES-MS1 B3a, Krok 1, B3b Kiok 2, C2b
13 /-Bu -Ο-ο-Ολ 0.35 30% EtOAc/ 70% hexan 402 (M+H)+ (HPLC ES-MS1 B3b, C2b
14 /-Bu 0.20 30% EtOAc/ 70% hexan 403 (M+H)+ [HPLC ES-MS) B3b, C2b
15 í-Bu -g~sO2> 025 30% EtOAc/ 70% hexan 419 <M+H)+ [HPLC ES-MS) B3b,C2b
16 /-Bu 0.20 30% EtOAc/ 70% hexan 419 (M+H)+ [HPLC ES-MS) B3b, C2b
17 /-Bu θο 0.40 30% EtOAc/ 70% hexan 352 (M+HR [HPLC ES-MS1 C2b
18 /-Bu -pp 0.40 30% EtOAc/ 70% hexan 365 (M+) (El) C2b
19 í-Bu -O-o-Q-oh 0.15 30% EtOAc/ 70% hexan 367 (M+) (El) B3a, C2b, D2Krokl
20 /•Bu 200- 201 0.20 20% EtOAc/ 80% hexan 280 (M+H)+ (FAB) C6
21 /•Bu O-s-O 178- 179 368 (M+) (El) B4a,C2b
22 í-Bu 0^0 164- 165 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 351 (M+H)+ (FABJ Bl,C2b
23 /-Bu 170- 172 0.15 30% EtOAc/ 70% hexan 351 (M+H)+ [FAB] B7, Bl, C2b
24 /-Bu -Q-0-θ-σ 179- 182 0.20 30% EtOAc/ 70% hexan 387 (M+H)+ [FAB] C2b
-56CZ 299156 B6
25 ř-Bu -O-°-O-%o Me 0.55 40% EtOAc/ 60% hexan 410 (M+H)+ [FAB] B3b, C2b, D2Krokl, 08
26 /-Bu Me -O-o-O 176- 182 0.55 25% EtOAc/ 75% hexan 366 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b
27 ř-Bu Me -Ό-Ο-& 0.40 25% EtOAc/ 75% hexan 366 (M+H)+ [FAB] B3a,C2b
28 ř-Bu Me 150- 158 0.45 25% EtOAc/ 75% hexan 380 (M+H)+ [FAB] B3a,C2b
29 ř-Bu «V ~O°-Q 0.30 25% EtOAc/ 75% hexan 368 (M+H)+ [FAB] C2b
30 ř-Bu -Ο-°Ό-α 118- 122 0.50 25% EtOAc/ 75% hexan 420 (M+H)+ [FAB] B3a Krok 1, B3b Krok 2, C2b
31 ř-Bu -h0-o~Q-no2 195- 197 0.30 25% EtOAc/ 75% hexan 397 (M+) [FAB] C2b
32 ř-Bu Me -0-0 0.80 25% EtOAc/ 75% hexan 366 (M+H)+ [FAB] B3a,C2b
33 f-Bu 155- 156 0.55 30% EtOAc/ 70% hexan 382 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b
34 í-Bu -0-o-Q-op™ 137- 141 0.62 25% EtOAc/ 75% hexan 410 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
35 f-Bu —ζ^-Ο-θ^-OPr-i 164- 166 0.60 25% EtOAc/ 75% hexan 410 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
36 í-Bu PH -O-°O 78-80 0.15 25% EtOAc/ 75% hexan 368 (M+H>+ [FAB] C2b
37 /-Bu ~OsCs 167- 169 374 <M+H)+ fFAB] B3Í, Bl, C2b
38 í-Bu 200 dec 0,30 5% MeOH/ 0.5% AcOH/ 94.5% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] B3a Krok 2, C2b
-57CZ 299156 B6
39 /-Bu CO2H 234 dec 0.30 5% MeOH/ 0.5% AcOH/ 94.5% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] B3a Krok 2, C2b
40 /-Bu 203- 206 0.35 10% MeOH 0.5% AcOH/ 89.5% EtOAc 340 (M+H)+ [FAB] B8, B2b, C2b
41 /-Bu -0-¼ o 177- 180 419 (M+H)+ [FAB] BS, B2b, C2b
42 í-Bu /=, s-Gn 158- 159 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 369 ÍM+H)+ [FAB] B4a,C2b
43 /-Bu CF ΟθΝ 180- 181 0.15 30% EtOAc/ 70% hexan 437 (M+H)+ [FAB] B4a,C2b
44 ř-Bu 140- 142 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 396 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
45 r-Bu o-0 68-71 0.30 50% EtOAc/ 50% hexan 370 (M+H)+ [FAB] B4a,C2b
46 í-Bu 183- 186 0.30 30% EtOAc/ 70% hexan 403 (M+H)+ [Cl] C2b
47 /-Bu Ό°Οα F3C 98- 101 0.25 10% EtOAc/ 90% hexan 454 (M+H>+ [FAB] C2b
48 t-Bu -CHX 163- 166 015 20% EtOAc/ 80% hexan 394 (M+H)+ [FAB] Bl,C2b
49 /-Bu -—^^-Q—SMc 144- 147 015 20% EtOAc/ 80% hexan 399 (M+H)+ [FAB] C2b
50 (-Bu -Q-O-Q-OMc 155- 157 0.25 40% EtOAc/ 60% hexan 383 (M+H)+ [FAB] C2b
51 í-Bu -~O“s“Of 162- 164 0.35 25% EtOAc/ 75% hexan 386 (M+H)+ [FAB] C2b
-58CZ 299156 B6
52 z-Bu —O~s-OMc 149- 150 0.15 15% EtOAc/ 85% hexan 382 (M+H)+ (FAB] C2b
53 z-Bu -(HO 77-80 030 30% EtOAc/ 70% hexan 408 (M+) (El) B3e,C2b
54 z-Bu 162- 164 0.17 40% EtOAc/ 60% hexan 354 (M+H)+ [FAB] B3j, C2b
55 Z-Bu 73-76 0.20 30% EtOAc/ 70% hexan 368 (M+) [EIJ B2, C2b
56 z-Bu MeO OMe 73-75 0.15 25% EtOAc/ 75% hexan 428 (M+H)+ [FAB] B2, C2b
57 z-Bu “O-S-Q-OMs 143- 145 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 398 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
58 z-Bu ~O~s-<C^oMe OMe 148- 151 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 428 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
59 z-Bu “Ό’θ'Ό* 030 100% EtOAc 353 (M+H)+ JFAB] B4b, C3b
60 z-Bu <>Me 126- 129 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 412 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
61 z-Bu OEt 201- 204 0.25 10% EtOAc/ 90% hexan 396 (M+H)+ [FAB] B3a, C2b, D2
62 Z-Bu -0-0 163- 164 030 40% EtOAc/ 60% hexan 369 (M+H)+ [FAB] B4a,C2b
63 Z-Bu 162- 163 0.20 25% EtOAc/ 75% hexan 363 (M+) ΡΕΠ C2b
64 Z-Bu -CH5 127- 129 0.22 40% EtOAc/ 60% hexan 353 (M+H)+ [FAB] B3c Krok 1, B2. C2b
65 Z-Bu 85-87 0-20 50% EtOAc/ 50% hexan 402 (M+) [El] B3e Krok 1, B2, C2b
-59CZ 299156 B6
66 Z-Bu MeO 108- 110 025 10% EtOAc/ 90% hexan 381 (M+) [El] B3e, C2b
67 í-Bu 186- 189 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 367 (M+H)+ [FAB1 B6, C2b, D6
68 í-Bu NHMe 221- 224 0.25 60% EtOAc/ 40% hexan 409 <M+H)+ [FABJ B3e, C2b, D5b
69 Z-Bu <> T*NHMe OO 114- 117 0.25 60% EtOAc/ 40% hexan 409 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b, D5b
70 Z-Bu JVnMc2 -O-o-O 201- 203 0.25 60% EtOAc/ 40% hexan 423 (M+H> [FAB] B3e, C2b, D5b
71 /-Bu -Oo-O-F 148- 151 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 370 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
72 í-Bu OMe -O0 188- 201 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 382 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
73 /-Bu 134- 136 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 367 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
74 /-Bu N=/ 176- 178 025 50% EtOAc/ 50% hexan 403 <M+H)+ [FAB] B3e, C2b
75 /-Bu ~O0“O0Me 132- 134 0.52 40% EtOAc/ 60% hexan 383 (M+H)+ [FAB] B3k, C3b
76 /-Bu -0*0* 160- 162 0.79 75% EtOAc/ 25% hexan 381 (M+H)+ [FAB] C3a
77 /-Bu -Q °O 140- 143 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 352 (M+) {Eq B4b,C3b
78 /-Bu -Q ~ °~Q 147- 150 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2O2 352 (M+) [EIJ B3f,C3b
79 /-Bu -0·°-£^ο 166- 170 0.44 50% EtOAc/ 50% hexan 396 (M+H)+ [FAB] C3b
-60CZ 299156 B6
80 Z-Bu -Q ,N 0 v/~Mc 190- 193 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 (M+H)+ [FAB] B3g, C3b
81 z-Bu -O Me O* 136- 140 025 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 (M+H> [FAB] B4b, C3b
82 z-Bu Me 65-67 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 367 <M+H)+ [FAB] B4b,C3b
83 z-Bu Me -CWj* 68-72 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2CI2 383 (M+H)+ [FAB] B4a, C3b
84 Z-Bu -Q-o-0-oa 146 0.49 40% EtOAc/ 60% hexan 397 (M+H)+ [FAB] B3k C3b, D9
85 z-Bu Me -o*# 164- 165 0.25 50% EtOAc/ 50% CH2C12 382 (M+) [El] B4a,C3b
86 z-Bu /—NH Pb *>0 -O-o-O 175- 177 0.25 20% EtOAc/ 80% hexan 485 (M+H)+ [FAB] B3c, C3b, D5b
87 z-Bu 137- 141 0.30 50% EtOAc/ 50% hexan 366 (M+) [El] C3a, D2 krokl
88 z-Bu Ph-NH 120- 122 025 20% EtOAc/ 80% hexan 471 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3e, C3b, D5b
89 z-Bu Et~NH -CWžf 168- 170 025 50% EtOAc/ 50% hexan 423 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3e, C3b, D5b
90 z-Bu OKK“ 80-85 0.25 50% EtOAc/ 50% hexan 396 (M+H)+ fHPLC ES-MS) Bl, C2b, D10
91 z-Bu Ph-^°^NH ~Ο*θΌ 73-75 025 30% EtOAc/ 70% hexan 501 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3e, C3b, Dli
92 Z-Bu Mv -ÝK) 0.50 5% aceton / 95% CH2C12 366 (M+H)+ [FAB] Bia
93 Z-Bu CF “OohO 199- 200 0.59 5% aceton / 95% CH2C12 419 (M+) FAB] Bia
-61 CZ 299156 B6
94 Z-Bu C&_ -&-O-Q 0.59 5% aceton / 95% CH2C12 419 (M+) [FAB] Bia
95 Z-Bu Me MeZ 78-82 0.25 10% EtOAc/ 90% CH2C12 379 (M+) [El] B3e,C3b
96 Z-Bu ~O'°O“í^0 bc 214- 217 0.75 60% EtOAc/ 40% hexan 463 (M+H)+ [FAB] C2b,D3
97 Z-Bu “Ο’θ’θ 235 0.35 25% EtOAc/ 75% hexan 402 (M+H)+v B3b, C2b
98 Z-Bu S-OEt 153- 155 0.25 30% EtOAc/ 70% hexan 424 (M+H)+ [FAB] B3e, C2b
99 Z-Bu 100 0.62 40% EtOAc/ 60% hexan 411 (M+HH [FAB] B3a, Bl, C3b
100 Z-Bu 0¾ 110- 115 0.15 100% EtOAc 367 (M+H)+ .[ξ,ΑΒί........
Tabulka 1 - pokračování
5-substituované-3-izoxalylmočoviny
R1
O
Číslo R' R* Teplota táni m TLC Rf Rozp. systém Hmotn. Spefctrom. [Zdroj] Způsob syntézy
101 Z-Bu O. >-NHMe 0.50 100% EtOAc 410 (M+H)+ [FAB] BIO, B4b, C2b
102 Z-Bu -OOS, 153- 155 395 (M+H)+ [FAB] C3b
103 Z-Bu Ov Vnhj -0-°-O 0.52 100% EtOAc 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 BIO, B4b, C2b
104 r-Bu -Q JH OHLN 0.75 100% EtOAc 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] BIO, B4b, C2b
-62CZ 299156 B6
105 í-Bu S-NHMe 107- 110 0.85 100% EtOAc 410 (M+H)+ [FAB] BIO, B4b, C2b
106 í-Bu -O 0 >-NH2 Ό 132- 135 B3d krok 2,C3a
107 í-Bu 0 3-ΝΗΡγ-λ 0.58 100% EtOAc C3a, D5b
108 í-Bu o Ύ-ΝΗΡγ-ϊ 0.58 100% EtOAc C3a, D5b
109 Z-Bu Q _VNHMe Q-OMe 137- 140 0.62 100% EtOAc 439 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B12, D5b krok 2, C3a
110 í-Bu 0Λ _ý-NHMe /™\ l>oh 163- 166 0.73 100% EtOAc 425 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B12, D5b krok 2, C3a
lil í-Bu ^^OnQ-SOjMe 180- 181 B3b krok 1, Bil, B3d krok 2, C2a
112 í-Bu -0-0· <r 135- 139 B3b, C2a
113 r-Bu -00¼. 212- 215 B3d krok 2a,C2a
114 í-Bu McHN .O 98- 100 B3d krok 2, C2a
115 í-Bu -OoO^L, 135- 138 BIO, B4b, C2a
116 í-Bu OA ^5-OMe 219- 221 0.78 80% EtOAc/ hexan 437 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, DSb krok 2
117 í-Bu -Ο» Qy° 160- 164 B3a krok 1, B3d krok 2, C3a
118 í-Bu Cl O. NHMe U4 124 0.39 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan Cle, D5b
-63CZ 299156 B6
119 /-Bu Y-NH -Ό-θ-ζί 73-75 0.41 100% EtOAc 479 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
120 /-Bu O >-NHMe 0.32 100% EtOAc 436 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Clb, D5b krok 1, krok 2
121 /-Bu 'Ν~\-ΝΉ 0.23 10% MeOH/ 90% CH2C12 506 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
122 /-Bu 0 a Y-NH -e-o-o 0.18 10% MeOH/ 90% CH2CI2 506 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
123 /-Bu o 229- 231 0.37 40% EtOAc/ 60% hexan 435 (M+H)+ [HPLC ES-MS] D5b krok 1, B3d krok 2, C3a
124 /-Bu °Υ-/Ν'^-ΝΗθ Χ>°<Γ 0.21 5% MeOH/ 95% CH2C12 508 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a, C4a, D5b
125 /-Bu c> JhNHEt &Ó 167- 170 0.34 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
126 /-Bu o Cl Ύ-NHMe ~ó-°-o 124 0.26 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan C3b,D5b
127 /-Bu 0 Me T-NHMe 125- 128 0.28 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan C3b,D5b
128 /-Bu -Q %NHMe Me s c5 0.37 50% EtOAc/ 50% petrolether 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
129 /-Bu 0A TNMej -0-°-O 0.10 50% EtOAc/ 50% petrolether 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
-64CZ 299156 B6
130 t-Bu v=/ “0°-0 0.18 70% EtOAc/ 30% hexan 472 (M+H)+ [HPLC ES-MS] D5b krok 2
131 ř-Bu Me-^> Q 0.32 582 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
132 í-Bu b 0.57 558 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
\_N
133 Z-Bu v_N r-F0 -O-o-Q 0.21 598 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
134 Z-Bu f-/”Vnh \asa/ t=Q ~O0-O 0.86 489 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
135 Z-Bu Q MIH -o°b° 0.64 514 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
136 Z-Bu MeO—\ VNH Ο0“^ 0.29 453 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
137 Z-Bu MeíW VnH \x=/ í=o -O-°O 0.70 502 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
138 Z-Bu o~n-/Vnh \_z \=/JX=0 -oo 0.50 556 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
-65CZ 299156 B6
139 í-Bu Q O Y-N -O-°-O 0.27 ca i (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
140 í-Bu o Ύ-NHMe -O-s-CN 211- 212 0.27 50% EtOAc/ 50% petrolether 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3b
141 í-Bu \bsesZ 195- 198 B8, C2a
142 Z-Bu 170- 171 C3a
143 í-Bu Me -Ghs-G 141- 144 0.63 5% aceton / 95% CH2CJ2 382 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Cld
144 í-Bu F -<5-sO 0.57 5% aceton / 95% CH2C12 386 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Od
145 í-Bu -Ο·°~Ο 145- 148 0.44 5% aceton / 95% CH2C12 370 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Od
146 f-Bu Cl 197- 202 Q.5Q 5% aceton í 95% CH2C12 404 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Od
147 í-Bu -$*-Ο F 0.60 5% aceton / 95% CH2C12 404 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Cld
148 í-Bu -OSO- 126- 129 0.17 30% MeOHZ 70% EtOAc 366 (M+H)+ [FAB] B4c,C4a
149 í-Bu -O&o 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
ISO í-Bu “^^Ν~ζ^-ΟΕί 156- 159 0.48 40% EtOAc/ hexan 395 (M+H>+ [HPLC ES-MS] C3a, D2 krokl, krok 2
151 í-Bu 157- 159 031 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3a, D9 krok 1, krok2
152 í-Bu 130- 132 0.60 437 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D9 krok 1, krok2
-66CZ 299156 B6
153 í-Bu 146- 150 0.54 40% EtOAc/ hexan 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D2 krokl, krok 2
154 í-Bu 145- 148 0.57 40% EtOAc/ hexan 423 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D2 krokl,krok 2
155 í-Bu o 175- 178 0.51 40% EtOAc/ hexan 457 <M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a, D2 krokl,krok 2
156 í-Bu -C-SO^ 149- 152 0.48 40% EtOAc/ hexan 407 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3a, Dl krok 1, krok 2
157 í-Bu 146- 147 0.36 40% EtOAc/ hexan 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3a
158 Z-Bu -OÍÍLQoMe 156- 158 0.43 40% EtOAc/ hexan 395 (M+H)+ fFAB] C3a
159 í-Bu -Q-s-O Mcto 164- 168 0.52 5% aceton / 95% CH2C12 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3b krok 1A Cld
160 í-Bu -G-°-Q Mcto 0.36 5% aceton / 95% CH2C12 380 <M+H)+ [FAB] B3b krok 1,2, Cld
161 í-Bu 169- 171 368 (M+H)+ [FAB] C3b
162 z-Bu -Q-°-Q 168 0.11 50% EtOAc/ 50% petrolether C3b
163 z-Bu “O”s“OsMe 146 C3b
164 z-Bu 5c. 0.45 100% EtOAc 369 (M+H)+ [FAB] C2b
165 z-Bu 5o 0.20 100% EtOAc 367 (M+H)+ [FAB] B9,C2b
166 z-Bu -Q-°-Q-a a 187- 188 0.46 30% EtOAc/ hexan 421 (M+H)+ [FAB] C3b
167 í-Bu o 133 0.36 409 (M+H)+ [FAB] C3a, D9 krok 1, krok2
-67CZ 299156 B6
36S z-Bu OPr-i O“°CN 0.39 40% EtOAc/ 60% hexan 411 (M+H)+ [FABJ Č3a, D9 krok 1, krok 2
169 Z-Bu OEt -Q-o-O* 0.32 5% aceton / 95% CH2CI2 397 {M+H}+ [HPLC ES-MS1 B3k,C8
170 Z-Bu OMe OJI 5% aceton / 95% CH2C12 383 (M+H)+ (HPLC ES-MS] B3k,C8
171 z-Bu S-o· 0.60 100% EtOAc 365 (M+H)+ [FAB] C2b
172 Z-Bu 0.16 30% EtOAc/ 70% hexan 369 (M+H)+ (HPLC ES-MS1 C8
173 Z-Bu 125- 129 0.09 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan C3b
174 z-Bu —^~^~C~^~^~SMe 147- 149 B3b,C2a
175 z-Bu 0.30 100% EtOÁc 380 (M+H)+ {HPLC ES-MS] C3a, D5b krok 2
176 z-Bu -ρ-θ-Q f3c 0.50 25% EtOAc/ 75% hexan 353 (M+HJ+ fCIJ MS B 4b, C8
Tabulka 2
2,3-substituované-5-izoxazolylmočoviny
N^N'RZ Η H
Číslo R1 RJ Teplota tání (9 TLC *r Rozp. systém Hmoto. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
177 Me -O-o-O-** 169- 170 0J5 5% aceton / 95% CH2C12 324 (M+H)+ [FAB] Clb
178 i-Pi -O°-Q 153- 156 0.54 50% EtOAc/ 50% petrolether 338 (M+H)+ [FAB] Clb
-68CZ 299156 B6
179 i-Pr -0-O-Q-Me 166- 170 0.54 50% EtOAc/ 50% petrolether 352 (M+H)+ (FAB] Clb
180 i-Pr -O-s-Q· 112- 117 0.29 5% McOH/ 95% CH2CI2 355 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
181 i-Pr Q >-NHMe 0.08 50% EtOAc/ 50% hexan 395 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
182 i-Pr Q T-NHMe -Ο·°·Ο 169- 170 0.20 50% EtOAc/ 50% petrolether 396 (M+H)+ (HPLC ES-MS] C3b
183 i-Pr Ό~θΌΜβ 0.10 50 % EtOAc/ 50% hexan 353 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
184 í-Pr -O*°Oy N38' 0.09 50 % EtOAc/ 50% hexan 389 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
185 i-Pr Mc ~O*°O 0.23 30% EtOAc/ 70% hexan 352 (M+H> (HPLC ES-MS] C8
186 i-Pr —Ύ-NHMe Ο-θί 194- 195 0.29 50% EtOAc/ 50% petrolether 396 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
187 A> 0.03 50% EtOAc/ 50% hexan 401 (M+H)+ [FAB] C8
188 —o -Ο°Ο 351 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
189 4> Me 175- 178 0.43 50% EtOAc/ 50% petrolether 364 (M+HJ+ (FAB] Clb
190 r-Bu -O-K> 0.21 5% MeOH/ 95% CH2C12 369 (M+H)+ [FAB] B4a, C2a
191 /-Bu -O-S-Q-Oft-. 0.52 50% EtOAc/ 50% hexan 426 (M+H)+ [FAB] B5,C4a
192 ř-Bu -O°O 182- 184 352 (M+H)+ JFAB1 Clb
-69CZ 299156 B6
193 í-Bu -00« 165 dec 0.34 60% EtOAc/ 40% petrolether 366 (M+H)+ [FABJ Clb
194 í-Bu -O-°O 210 dec 0.05 5% aceton / 95% CH2C12 353 (M+H)+ [FAB] C3a
195 í-Bu 174- 175 0.25 5% aceton / 95% CH2C12 382 (M+H)+ ÍFAB] C3a
196 í-Bu O '‘“λ °VQ 90-92 0.16 5% aceton / 95% CH2C12 409 (M+H)+ [FAB] C2a
197 í-Bu -O-o-CO 221 dec 0,14 5% aceton / 95% CH2C12 409 (M+H)+ [FAB] C2a
198 í-Bu -Q-°-0~Me 196- 198 0.17 5% MeOH/ 95% CH2C12 368 (M+H)+ [FAB] A2, B3h, C3a
199 í-Bu -Q-O-Q-OMe 204- 206 0.27 50% EtOAc/ 50% petrolether 383 (M+H)+ [FAB] A2, B3a, C3a
200 Í-Bu 179- 180 351 (M+H)+ [FAB] A2,C3a
201 í-Bu -Q-s-Q-sm« 0.33 50% EtOAc/ 50% petrolether 414 (M+) [El] A2, B4a, C3a
202 í-Bu -Q-O-0-SMe 188- 189 0.49 50% EtOAc/ 50% petrolether 399 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2, B4a, C3a
203 í-Bu -Q°-G4L 179- 180 0.14 5% MeOH/ 95% CH2C12 395 (M+H)+ [FAB] A2, B4a. C3a
204 í-Bu -Q°O 197- 199 0.08 10% aceton / 90% CH2CI2 353 (M+H)+ [FAB] A2, B3h, C3a
205 í-Bu 136- 139 033 50% EtOAc/ 50% petrolether 421 (M+H)+ [FAB] A2, B3h, C3a
206 í-Bu 213 dec 0.05 5% aceton / 95% CH2C12 369 (M+H)+ [FAB] C3a
-70CZ 299156 B6
207 Z-Bu 0.60 5% MeOH/ 95% CH2C12 274 (M+H)+ [FAB] C2a
208 z-Bu -Qs-O 118- 121 0.19 5% MeOH/ 95% CH2C12 387 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
209 Z-Bu <3 >-NHMe -Q-°-Q 217- 219 0.18 5% MeOH/ 95% CHCI3 A2, C3b
210 Z-Bu 0.48 50% EtOAc/ 50% hexan 394 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
211 Z-Bu O-41“® 0.17 30% EtOAc/ 70% hexan 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
212 z-Bu ^yNH 0 0.79 70% EtOAc/ 30% hexan 421 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B3d krok 2, C3a
213 z-Bu o 0.50 50% EtOAc/ 50% hexan 407 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B3d krok 2, C3a
214 í-Bu 0, _>“NHEt -O-°-Cn 182- 185 035 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
215 z-Bu ov 198- 200 030 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 444 (M+H)+ (HPLC ES-MS] C3b, D5b
216 z-Bu 034 50% EtOAc/ 50% petrolether 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
217 z-Bu Q _>-NHMe -Q-s-O 215- 217 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C3b
218 z-Bu Q 7~NHMe -O-°-CN 188- 200 0.22 50% EtOAc/ 50% petrolether 410 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
-71 CZ 299156 B6
219 Z-Bu -Q-o-Q-a 214- 215 0.35 5% aceton / 95% CH2CI2 A2, C2b
220 z-Bu 180 C3b
221 Z-Bu -o-o 160- 162 0.58 50% EtOAc/ 50% petrolether 336 (M+) [Cl] C3b
222 z-Bu -Q-S~Q~OMe 0.18 50% EtOAc/ 50% petrolether C3b
223 z-Bu -Q-o^Q-scf, 163- 165 0.21 5% MeOH/ 95% CH2C12 453 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
224 z-Bu 208- 212 0.17 5% MeOH/ 95% CH2C12 353 (M+H)+ [FAB] C3b
225 z-Bu 109- 112 0.17 5% MeOH/ 95% CH2C12 369 (M+H)+ [FAB] C3b
226 z-Bu -£Vs-<Q-0CF3 155- 156 0.57 10% MeOH/ CH2C12 453 (M+H)+ fFAB] C3b
227 z-Bu N-O JvAAnh -Qo-o--0 231- 234 0.54 10% MeOH/ CH2C12 534 (M+H)+ [FAB] C3b
228 z-Bu 179- 180 0.24 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
229 z-Bu -Q-o-O-f 0.30 5% MeOH/ 9S% CHC13 370 (M+H)+ [FAB] A2,C3b
230 z-Bu 178- 180 0.20 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
231 z-Bu -0-s-q Me 186- 187 0.20 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
232 z-Bu “Q Z-N «-Ο 149- 152 0.28 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
233 Z-Bu -Q-O-Q-CF: 210- 213 0.06 10% MeOH/ CH2C12 421 (M+H)+ ÍFAB] C3b
-72CZ 299156 B6
234 Z-Bu OMe 132- 133 0.43 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
235 Z-Bu -Q 71-73 0.27 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
236 z-Bu -Q-s-^-a 176- 177 0.44 10% MeOH/ CH2C12 437 (M+H)+ FAB] C3b
237 Z-Bu 0.09 50 % EtOAc/ 50% hexan 351 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
238 Z-Bu 0.16 50% EtOAc/ 50% hexan 403 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
239 Z-Bu -Q-°O Me 0.15 50 % EtOAc/ 50% hexan 381 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
240 z-Bu -Q0O 215- 216 0.19 100% EtOAc 370 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
241 Z-Bu —/Vo-C^-SMe NSN 0.42 5% MeOH/ 95% CH2C12
242 Z-Bu Op 0.74 100% EtOAc 366 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b,C8
243 Z-Bu O0_Q f3c 0.12 30% EtOAc/ 70% hexan 421 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
245 Z-Bu HO 0.68 100% EtOAc 368 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 B4b,C8
246 Z-Bu 142- 144 0.13 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan A2,C3b
247 z-Bu —o? JHNHMe °“CN 205- 207 031 50% EtOAc/ 50% petrolether 410 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
248 Me ,, —4-Me Et -oo 154- 155 0.50 50% EtOAc/ 50% petrolether 365 (M+) [Eq Clb
-73 CZ 299156 B6
249 Me i RMc Et -Q-o-Q-m« 160- 162 0.37 5% aceton / 95% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] Clb
250 Me -_\-Me Et a ci P 196- 199 0.58 5% aceton / 95% CH2C12 ΊΑΪ (M+H)+ [FAB] Clb
251 Me „ —RMe Et 137- 138 0.25 5% aceton / 95% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] A2, B3a, C3a
252 Me —RMe Et PP 0.18 5% MeOH/ CHC13 364 (M+) [El] A2, C3a
253 Me „ —RMe Et *o 215- 221 dec 383 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
254 Me —RMe Et -Os-CN 187- 188 0.42 10% MeOH/ CHC13 383 (M+H)+ [FAB] A2, B4a. C3a
255 Me —i^-Me Et 90-92 0.19 30% EtOAc/ 70% petroleíher 366 (M+) [El] A2, C3a
257 Me w —RMe Et -O°-vú 199- 200 0.33 70% EtOAc/ 30% petroíether 423 (M+H)+ [FAB] A2, B3c, C3a
258 Me —RMe Et Cl pHMe 117- 119 0.14 5% MeOH/ 95% CHCE A2,C3b
259 Me „ —RMe Et /KX 0.37 75% EtOAc/ 25% hexan 409 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
260 Me „ —RMe Et —(ζΡ >-NHMe <3-θ4 194- 195 0.25 50% EtOAc/ 50% petroíether 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
261 Me w —RMe Et Q T~NHMe -O°p 216- 217 020 50% EtOAc/ 50% petroíether 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
262 Me —RMc Et P-rN> sO 62-65 0.18 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
263 Me —RMe Et -p SP 86-89 0.16 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
-74CZ 299156 B6
264 Me _/Me Et ”0°^0F 145- 146 0.32 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
265 Me -1ς·Μβ Et “Οθ\^”Μβ 0.23 5% MeOH/ 95% CHC13 381 (M+H)+ [FAB] A2,C3b
266 Me —.\-Me Et OMe 0.20 5% aceton / 95% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] A2,C3b
267 Me --/-Me Et 0.38 50 % EtOAc/ 50% hexan 366 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
268 Me -/Me Et -O°-Q 0.14 50 % EtOAc/ 50% hexan 367 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 C8
269 Me „ —/Me Et -Os-Q 0.21 50 % EtOAc/ 50% hexan 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
270 Me _/Me Et 0.10 50 % EtOAc/ 50% hexan 365 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
271 Me , _/Me Et 0.14 50 % EtOAc/ 50% hexan 365 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
272 Me —/Me Et -O-°-Q HO 0.35 50% EtOAc/ 50% hexan 382 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
273 Me _ —/Me Et -CK} OH 0.48 50% EtOAc/ 50% hexan 382 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
274 Me u, —/Me Et ~Q ~ θ-Ο 010 100% EtOAc 367 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b,C8
275 Me „ /Me Et FjC 0.56 100% EtOAc 435 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b,C8
276 Me —/Me Et 0.57 75% EtOAc/ 25% hexan 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
277 Me —/Me Et -Q N °-\3 0.40 100% EtOAc B3f, C8
-75CZ 299156 B6
278 Me -ΰς-Et Et 63-65 410 (M+H)+ [FAB] A2,C3a
279 Mě _\-Et Et ~0~°~CN 84 0.16 5% MeOH/ 95% CHCI3 381 (M+H)+ [FAB] A2, C3a
280 Me —4^ Et Et -0—0 189- 192 0.16 5% MeOH/ 95% CHC13 397 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2, B4a, C3a
281 Me ' _\-Eí Et ~Q ~ s-W1 189- 191 0.17 5% MeOH/ 95% CHC13 397 (M+H)+ [FAB] A2, B4a, C3a
282 Me _ _\-Et Et —θ-ο-θ-α 123- 125 414 (M+H)+ [FAB] A2,C3a
283 Me —3^-Et Et -0—0 175- 177 0.16 5% MeOH/ 95% CHC13 379 (M+H)+ [FAB] A2,C3a
284 Me —Áj-Et Et -0—0 135- 137 0.33 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
285 Me „ —\-Et Et 67 0.41 5% MeOH/ 95% CHC13 A2,C3b
286 ~Ο°Ό 155- 156 0.38 50% EtOAc/ 50% pelrolether 377 (M+) [ΕΠ Clb
287 -0 -0-0 0.18 5% MeOH/ 95% CHC13 379 (M+H)+ [FAB] A2,C3b
Tabulka 3 jV;-substituované-3-fe7rrbutyl-5-pyrazolylmočoviny
Číslo R‘ R1 Teplota tání fq TLC Rozp. systém Hmoto. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
289 H 0.07 50% EtOAc/ 50% hexan 393 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
290 H —^*~^~O~^~^OMe 181- 183 381 (M+H)+ -ÍFAB] C2b
-76CZ 299156 B6
291 Η Me -OO 0.30 50 % EtOAc/ 50% hexan 365 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
292 Η 366 (M+H)+ (FAB1 C8
293 Η ~CJ”s“O”0Me 0.53 50% EtOAc/ 50% hexan 398 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
294 Η 369 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
295 Η -o°o 0.27 50% EtOAc/ 50% hexan 351 (M+H)+ [FAB] Cic
296 Η Cl Ci \ / -o 0.59 50% EtOAc/ 50% hexan 327 (M+H)+ [FABJ Cle
297 Η 030 60% aceton / 40% CH2C12 350 (M+H)+ [FAB] C4a
298 Η s-U* 0.07 5% MeOH/ 95% CHC13 368 (M+H)+ [FAB] B4a, C4a
299 Η -OC 0.18 5% MeOH/ 95% CHC13 367 (M+) [Εη B4a, C4a
300 Η 0 HO%Fj -O-°-O 160- 161 408 (M+H)+ [FAB] A5, B6, C3b izolovaný v soli TFA
301 Η -OO 228- 232 dec 0.24 10% MeOH/ CHO3 351 (M+) [EU C3a
302 Η —OO 204 0.06 5% aceton / 95% CH2C12 364 (M+) [El] C3b
303 Η o °vQ 110- lU 0.05 5% aceton / 95% CH2C12 408 (M+H+) C3b
304 Me O&C» 0.10 20% aceton / 80% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] C4a
-77 CZ 299156 B6
305 Me 0, >~NHMc -O“°“W0Me 99- 101 0.19 100% EtOAc 452 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B3a krok 1, B12, D5b krok 2, C3a
306 Me -02&0· 0.48 30% aceton / 70% CH2C12 378 (M+H)+ [FAB] Bl,C3a
307 Me —θ-íř^^-QMe 135- 137 0.03 30% EtOAc/ 70% hexan 408 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a
308 Me ”O“s”CN 0.35 70% aceton / 30% CH2C12 382 (M+H)+ [FAB] B4a, C4a
309 Me s</ 0.46 70% aceton / 30% 01202 382 (M+H)+ [FAB] B4a, C4a
310 Me W 0.32 70% aceton / 30% CH2C12 450 (M+H)+ [FAB] B3b, C4a
311 Me 0.09 50% EtOAc/ 50% hexan 381 (M+H)+ [FAB] C4a
312 Me -O“s-O“°h 0.61 100% EtOAc 397 (M+H)+ [FAB] B3c, C4a
313 Me 0.25 50% EtOAc/ 50% hexan 453 (M+H)+ [FAB] B5,C4a
314 Me -O-c^Q-^o i-Bu 0.65 100% EtOAc 462 (M+H)+ [FAB] B6,C4a
315 Me -Q-^G+go X-BuO 0.67 100% EtOAc 478 (M+H)+ [FAB] B6,C4a
316 Me -φ$Ο· 0.50 100% EtOAc 378 (M+H)+ fFAB] C4a
317 Me Me' 033 100% EtOAc 420 (M+H)+ [FAB] C4a,D3
318 Me ho2c 0.60 10% voda/ 90% CH3CN 478 (M+H)+ [FAB] C4a,D3
-78CZ 299156 B6
319 Me Et^° 0.55 100% EtOAc 434 (M+H)+ [FAB] C4a,D3
320 Me 0.52 100% EtOAc 380 (M+H)+ [FAB] C4a
321 Me -O°-Cn 0.25 60% aceton / 40% CH2C12 366 (M+H)+ [FAB] C4a
322 Me -0-O-Q-NHo EtO 0.52 100% EtOAc 452 (M+H)+ [FAB] C4a,D3
323 Me -0^0 0.34 60% aceton / 40% CH2CI2 396 (M+H>+ {FAB} C4a
324 Me -Q-cís-Q 0.36 60% aceton / 40% CH2C12 396 (M+H)+ [FAB] C4a
325 Me ~O*°“O 147- 149 365 (M+H)+ FAB] . Cle
326 Me -CPO 161- 162 0.1S 4% MeOH/ 96% CH2C12 364 (M+H)+ [FAB] C2b
327 Me 228 dec 379 (M+H)+ [FAB] C2b
328 Me -o °w 0.30 5% MeOH/ 95% CH2C12 422 (M+H)+ [FAB] C2b
329 Me 0.46 100% EtOAc 464 (M+H)+ [FAB] B3c, C4a
330 Me -(KO cf3 0.52 100% EtOAc 506 <M+H)+ [FABJ B3c, C4a
331 Me -£>°-G4- 0.75 100% EtOAc 421 (M+HJ+ fFABl B3c, C4a
332 Me -0-o-Q-scr, 0.50 100% EtOAc 465 (M+H)+ [FAB] B3c, C4a
333 Me ΖΆ 0.50 100% EtOAc 349 (M+H>+ [FAB] C4a
-79CZ 299156 B6
334 Me O-0 O~°O 0.60 100% EtOAc 471 (M+H)+ [FAB] B2,C4a
335 Me -O-o-O-m i-Bu 0.52 100% EtOAc 466 (M+H)+ [FAB] C4a,D3
336 Me -O-s-0-op™ 0.42 100% EtOAc 439 (M+H)+ [FAB] ... B5,C4a
337 -CHrCF3 -O-o-O 433 (M+H)+ fFABl C3a
338 -fCHJjCN -O-°-G 0.37 50% EtOAc/ 50% hexan 404 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3,Clb
339 t-aí° Me-NH 159- 161 508 (M+H)+ [FAB] A5, B6, C2b
-80CZ 299156 B6
Tabulka 4
5-substituované-2-thiadiazolylmočoviny
R1 >S O .
VnN*
Η H
Číslo R* RJ Teplota tání (°C) TLC Rozp. systém Hmotn. Spektrom. [Zdroj] Způsob syntézy
340 X-Bu 037 5% MeOH/ 95% CH2C12 399 (M+H)+ (FAB] B3a, C3a
341 Z-Bu -O-o-O 0.26 5% MeOH/ 95% CH2C12 370 (M+H)+ (FAB] C3a
342 X-Bu sO 386 (M+H)+ [FAB] B4a,C3a
343 X-Bu 030 5% aceton / 95% CH2C12 383 (M+H)+ [FAB] Clb
344 X-Bu 0.60 10% MeOH/ CH2C12 412 (M+H)+ [FAB] C3b
345 X-Bu jhNHMe -0-°“0~omc 245- 250 0.23 100% EtOAc 456 (M+H)+ [HPLC ES-MS1 B3a krok 1, B12, D5b krok 2, C3a
346 X-Bu ΟΗθί 0.10 50% EtOAc/ 50% petrolether C3b
347 X-Bu Ο —Ο-θ-Ο* 0.13 50% EtOAc/ 50% petrolether 441 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b
348 X-Bu o% >-NHEt -0-°-0n 0.14 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 441 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
349 X-Bu <3 Cl _>-NHMe -0-0--0 0.23 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 461 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
350 í-Bu ΟΛ Cl _7“NHMe -Ó-o-O 0.09 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 461 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
-81 CZ 299156 B6
351 z-Bu O Me Ύ-NHMe 0.13 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% hexan 441 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3b, D5b
352 z-Bu O >-NHMe 159- 160 0.10 50% EtOAc/ 50% petrolether 427 (M+H)+ [HPLC ES-MS) C3b
353 z-Bu -Q-o-O-o 0.47 10% MeOH/ CH2C12 438 (M+H}+ [FAB] C3b
354 z-Bu -Q-°-Q 031 10% MeOH/ CH2C12 371 (M+H)+ IFAB] C3b
355 Z-Bu -Q-o^-a 0.51 10% MeOH/ CH2C12 400 <M+H)+ [FAB] C3b
356 z-Bu —Vo~<C~^~Me Yx-fl \-N 0.43 10% MeOH/ CH2CI2 385 (M+H)+ [FAB] C3b
357 Z-Bu 0.70 20% MeOH/ CH2C12 416 (M+H)+ [FAB] C3b
358 í-Bu F,C 0.11 50 % EtOAc/ 50% hexan 438 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
359 Z-Bu -(Κ> 0.06 5% MeOH/ 95% CH2C12 432 (M+H)+ [FAB] C3b
360 Z-Bu ^°-O EK> 0.20 50% EtOAc/ 50% hexan 385 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C8
361 Z-Bu —Q^NH^-OMe 107- 110 0.05 30% EtOAc/ 70% hexan 412 (M+H)+ [HPLC ES-MS] C3a
362 Z-Bu “Q ~ 0.16 100% EtOAc 370 (M+H>+ [HPLC ES-MS] C8
363 Me „ —2^-Me Et <3 >-NHEt -O°-Q 0.12 100% EtOAc C4a,D5b
364 Me „ —S^-Me Et ~·0~θΟ 183- 185 B3d krok 2,C3a
365 Me w Et —θ-Ο-^^-θΜβ 0.19 6% MeOH/ 94% CHC13 413 (M+H)+ [FAB] A6,C3b
-82CZ 299156 B6
366 Me „ _\-Me Et oo 248- 249 0.34 6% MeOH/ 94% CHC13 A6, C3b
367 Me —fyMe Et -O 0.20 400 (M+H)+ [FAB] A6, C3b
368 Et —( Et -O-o-Q-a 182- 183 0.33 5% MeOH/ 95% CHC13 A6, C3b
369 Et —( Et -0*sON 180- 181 0.19 5% MeOH/ 95% CHC13 A6,C3b
370 ~(Et Et 168- 169 0.24 5% MeOH/ 95% CHC13 A6,C3b
371 Et —( Et ΟΟ» 168- 171 0.17 6% MeOH/ 94% CHC13 A6. C3b
372 Et —( Et -0~sO 156- 158 0.Ϊ9 6% MeOH/ 94% CHCI3 A6,C3b
-83 CZ 299156 B6
Tabulka 5
5-substituované-3-thienylmočoviny i-A*
Η H
Číslo R> R1 Teplota tání (eq TLC Rozp. systém Hmotn Spektoom. [Zdroji Způsob syntézy
373 /-Bu -QX) 144- 145 0.68 5% aceton / 95% CH2C12 A4b, Cla
374 /-Bu Me ΟΌ 0.52 30% Et2O/ 70% petrolether 381 (M+H)+ [HPLC ES-MS]
375 /-Bu —cy°OoMt 0.26 30% Et20/ 70% petrolether 397 (M+H)+ (HPLC ES-MS]
376 /-Bu 0.28 50% Et20/ 50% petrolether 368 (M+H)+ [HPLC ES-MS1
377 /-Bu 57 381 (M+H> (FAB] A4a
378 /-Bu 0.15 50% EtOAc/ 50% petrolether 365 (M+) [El] A4a
379 /-Bu ~0~οΌοη 0.44 50% EtOAc/ 50% petrolether 383 (M+H)+ [FAB] A4a
380 /-Bu O-O· 384 (M+H)+ ÍFAB] A4a
381 /-Bu -cyo-Q-op,.» 176- 177 0.45 20% EtOAc/ 80% hexan 425 (M+H)+ [FAB] D2
Tabulka 5 Další močoviny
Číslo R’ Teplota tání TLC Rr Rozp. systém Hmotn. Spektoom [Zdroj] Způsob syntézy
382 Br Η H 161- 163 0.71 20% EtOAc/ 80% hexan 367 (M+H)+, 369 (M+3)+ JFAB] Dl
-84CZ 299156 B6
383 Η Η 145- 147 0.57 5% MeOH/ 95% CHC13 A2, C3b
384 ísVYG Η Η 132- 135 0.33 5% aceton / 95% CH2C12 339 (M+H)+ [HPLC ESMS] A9, Cld
385 Η Η Η 0.60 50% EtOAc/ 50% hexan 462 (M+H)+ [HPLC ESMS] C8
386 Η Η 0.28 5% aceton / 95% CH2C12 339 (M+H)+ [FAB] A7, Cld
387 ν” N°N^ Η Η 340 (M+H)+ [FAB] B3b krok 1.2, Cld
388 vsAO“© Η Η JL O NHEt 174-5 424 (M+H)+ [HPLC ESMS] B4b, C8
389 νΑθ·°Ό Η Η (Ληρμ 198- 200 C3b, D5b
390 ívN JOr°'Q Η Η Á O NHMe 169- 170 023 100% EtOAc B4b,C8
391 167- 171 0.12 100% EtOAc B4b,C8
392 ^Α-Ο’θ'Ο-Ν 1 Η Η 00! 0.08 50% EtOAc/ 50% hexan 400 (M+H)+ [HPLC ESMS] C8
-85CZ 299156 B6
393 ΦΑ'Ο’Τ2, ‘ H H O NHMe 0.55 90% EtOAc/ 10% hexan 443 (M+H)+ [FAB] BIO, B4b, C2b
394 OEt 1 Η H 230 dec 377 (M+H)+ [HPLC ESMS] C5
395 Avo+x. Η H 0.48 50% EtOAc/ 50% hexan 383 (M+H)+ [FAB] C8
396 Η H 417 (M+H)+ [HPLC ESMS] C8
397 Η H 155- 157 0.44 5% aceton / 95% CH2C12 380 (M+H)+ [FAB] Clb
Biologické testy
Stanovení rafkinasy in vitro
Při in vitro stanovení rafkinasy se raf inkubovala MEK ve 20 mM Tris-HCl, pEI 8,2 obsahujícím ío 2 mM 2-merkaptoethanolu a 100 mM NaCl. Tento roztok proteinu (20 μΐ) se smíchal s vodou (5 μΐ) nebo se sloučeninami zředěnými destilovanou vodou z 10 mM matečného roztoku sloučenin rozpouštěných v DMSO. Reakce kinasy se iniciovala přidáním 25 μΐ [γ 33P]ATP (1000 až 3000 dpm/pmol) v 80 mM tris-HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2. Reakční směsi se inkubovaly při teplotě 32 °C, obvykle po dobu 22 minut. Inkorporace 33P do proteinu se stanovila zachytáváním reakce na fosfocelulosové chomáče, vymytím volných sedimentů 1% roztokem kyseliny orthofosforečné a kvantitativním vyjádřením fosforylace pomocí tekutého scintilačního měření tekutiny. Pro vyšší výkonnost třídění se použil 10 μΜ ATP a 0,4 μΜ MEK. V některých experimentech byla reakce kinasy zastavena přidáním rovnoměrného množství Laemmliho pufru vzorku. Vzorky se vařily 3 minuty a proteiny byly rozlišeny elektro20 forézou v 7,5% Laemmliho gelu. Gel byl fixován, sušen a exponován na zobrazovací desku (Fuji). Fosforylace se analyzovala použitím systému zobrazovacího analyzátoru Fujix Bio. Všechny sloučeniny uvedené v příkladech vykazovaly hodnoty IC50 mezi 1 nM a 10 μΜ.
Celulámí stanovení
Pro stanovení růstu in vitro, buněčné linie lidského nádoru, včetně, ale není to limitováno, HCT116 a DLD-1, obsahující mutované K-ras geny bylo používáno standardních stanovení proliferace pro adhezi závislého růstu na plast nebo adhezi nezávislého růstu v měkkém agaru.
-86CZ 299156 B6
Buněčné linie lidského nádoru byly obdrženy z ATCC (Rockville MD) a udržovány v RPMI pomocí ohřevu inaktivovaného 10% fetálního hovězího séra a 200 mM glutaminu. Médium buněčné kultury a aditiv byla obdržena zGibco(BRL (Gaithersburg, MD) s výjimkou fetálního hovězího séra (JRH Biosciences, Lenexa, KS). Při stanovení standardní proliferace pro adhezi závislého růstu bylo 3 x 103 buněk naočkováno do 96 kultivačních misek zdroje tkáňové kultury a nechalo se v inkubátoru při teplotě 37 °C o 5% CO2 pevně připojovat celou noc. Sloučeniny se titrovaly v médiu posloupným zředěním a přidaly do 96 kultivačních misek s buněčnými kulturami. Buňky se nechaly růst 5 dnů typicky s doplněním nové sloučeniny obsahující médium třetí den. Proliferace se monitorovala měřením metabolické aktivity standardním kolorimetrickým ío stanovením XTT (Boehringer Mannheim) měřeným standardním snímačem plátu ELISA při OD 490/560 nebo měřením inkorporace 3H-thymidinu na DNA následované 8-hodinovou kultivací s 1 pCu 3H-thymidinu, odběrem buněk na chomáče skelného vlákna použitím buněčného sběrače a měřením inkorporace 3H-thymidinu scintilačním měřením tekutiny.
Pro adhezi nezávislého buněčného růstu byly buňky potaženy v množství 1 x 103 až 3 x 103 na 0,4% Seaplaque agarózou v dokonalém médiu RPMI o 24 kultivačních miskách s tkáňovou kulturou. Dokonalé médium plus posloupná zředění se přidala do misek a inkubovala při teplotě 37 °C v inkubátoru o 5% CO2 po dobu 10 až 14 dnů s opakovaným dávkováním čerstvého média obsahujícího sloučeninu v 3 až 4 denních intervalech. Vznik kolonie se monitoroval a celková buněčná hmota, průměrná velikost kolonie a počet kolonií se kvantifikovaly použitím technologie zachycení zobrazení a softwaru analýzy zobrazení (Image Pro Plus, media Cybemetics).
Tyto testy prokázaly, že sloučeniny vzorce I jsou aktivní při inhibování aktivity rafkinasy a při inhibování onkogenického růstu buněk.
Stanovení in vivo
In vivo stanovení inhibičního účinku sloučenin na nádory (např. pevné karcinomy) zprostředkované rafkinasou mohou být prováděny následovně:
CDI nu/nu myši (6 až 8 týdnů staré) jsou subkutánně injektovány do kůže v množství 1 x 106 buněk s lidskou buněčnou linií adenokarcinomu tlustého střeva. Myším byla podávána dávka intraperitoneálně, intravenózně nebo peritoneálně v 10, 30, 100 nebo 300 mg/kg se začátkem podávání přibližně v 10 den, kdy velikost nádoru je v rozmezí 50 až 100 mg. Zvířatům byla podávána dávka po 14 po sobě jdoucích dnů jednou denně; velikost nádoru se monitorovala pomocí hmatadla 2 x denně.
Inhibiční účinek sloučenin na rafkinasu a proto také na nádory (např. pevné karcinomy) zprostředkované rafkinasou, může být dále demonstrován in vivo technikami Monia et al. (Nat.
Med. 1996, 2, 668-75).
Předchozí příklady mohou být připraveny s podobným úspěchem nahrazením obecně nebo specificky popsaných reaktantů a/nebo provozních podmínek tohoto vynálezu za ty, které se používaly v předchozích příkladech.
Z následujících popisů jsou odborné veřejnosti jasné podstatné znaky tohoto vynálezu a bez odchýlení se od jeho podstaty a rozsahu mohou být provedeny různé změny a modifikace vynálezu k jeho přizpůsobení se použití a podmínkám.

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použití sloučeniny vzorce I
A-NH-C-NH-B (I), kde B je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, nafityl, chinolinyl, izochinoliniyl, ftalimidinyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl nebo benzizothiazolyl, substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestálo vající z halogenu až perhalogenové substituce Xn, kde index n je 0 až 3 a každé X je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5,
-NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C,-C10alkylu, C2-C]0alkenylu, C,-Ci0alkoxy skupiny, C3-C]0cykloalkylu, C6-C]4arylu, C3-Cj3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-C]0alkenylu, až perhalogenem substituované
15 Ci-Cioalkoxy skupiny, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu a-Y-Ar;
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány z H, Ci-C,oalkylu, C2-Ci0alkenylu, C3-C]0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C|-C|Oalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-CiOalkenylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, kde Y je-Ο-, -S-, -N(R5)-, -CH2)m- -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5-NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -CCH2)mS- -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m- -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m25 index m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je případně substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Zn], kde index nl je 0 až 3 a každé Zje nezávisle vybráno ze
30 skupiny sestávající z -CN, =0, -CO2R5, - C(O)NR5R5’, - C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5’, C|-CiOalkylu, Ci-Ci0alkoxylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-CiOalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu a
35 A je heteroarylová část vybraná ze skupiny sestávající z R I Rc A. A R» . A R’ ώ N-1 t ť ·
R1
R*
X, kde r’
R1
R>
-88CZ 299156 B6 substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-Cioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, C!-C13heteroarylu, C6-C)4arylu, C7-C24alkarylu až perhalogenem substituovaného Ci-Cjoalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C)-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného C6-C]4arylu a až perhalogenem
2/-(3-(1, l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-AA-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
15 A-(3-( 1,1 -Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-jV ’-(5-(2-(4-methoxyfenyl)oxy)pyridinyl)močoviny;
N-(3-( 1 -Methyl-1 -ethylpropyl)-5-izoxazoly 1)-Ař ’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; A-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-V’-(3-(4-pyridmyl)thiofényl)rnočoviny; Ar-3-izopropyl-5-izoxazolyl)-Al’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
20 íV-3-izopropyl-5-izoxazolyl)-Ar’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; V-(3-terc-Butyl-5-izoxazolyl)-V’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; Af-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-Ař’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; AL(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-V’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
A+-(3-( 1,1 -Dimethylprop-1 -yl)-5-izoxazolyl)-V-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxy25 fenyljmočoviny;
A'-(3-( 1,1-Dimethylprop-1-yl)—5-izoxazolyl)—Ař’—(4-(4—(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a
A'-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-íV’-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny,
30 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
16. Použití podle nároku 13, kde substituent R1 je t-butyl.
17. Použití podle nároku 1, kde sloučenina má vzorec Rf>
kde substituent R1, Rb a B jsou definovány v nároku 1.
-94CZ 299156 B6
18. Použití podle nároku 17, kde B je sloučenina vzorce
-Q—(-Y—Q’^-Z„, kde Q je fenyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je fenyl, 5 nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je
-O- nebo -S-, X je Ci-C4alkyl nebo až perhalogenem substituovaný Ci-C4-alkyl, Z je definováno v nároku 1, index n = 0 nebo 1, s = 0 nebo 1 ani = 0 až 2.
19. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z: ío AL(5-/erf-Butyl-3-tliienyl)-Y'-(4-(3-methylfěnyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(5-/erc-Butyl-3-thienyl)-/V’-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)moěoviny;
JV-(5-ferc-Butyl-3-thienyl)-2V’-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močoviny;
2V-(5-/erc-Butyl-3-thienyl)-2V’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
20. Použití podle nároku 17, kde substituent R1 je t-butyl.
21. Použití podle nároku 1, kde sloučenina má vzorec
Ra
O
II
NH-C-NH-B kde substituent Ra a B jsou definovány v nároku
22. Použití podle nároku 21, kde B je sloučenina vzorce
-Q-(Y-Q’)r-Z»i kde Q je fenyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je fenyl 25 nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je
-O- nebo -S-, X je Ci-C4alkyl nebo až na perhalogenem substituovaný C1-C4alkyl, Z je definováno v nároku 1, indexn = 0 nebo 1 ani =0 nebo 1.
23. Použití podle nároku 2, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z:
30 /V-(5-/m?-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-yV’-(3-(4-pyridinyl)thiofěnyl)močoviny; .V-(5-/erc-Butyl-2—(l-thia--3,4-diazolyl))-'V’—(4—(4-pyridinyl)oxyfenyl)moěoviny; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
24. Použití podle nároku 21, kde substituent Ra je -CF3- nebo t-butyl.
-95CZ 299156 B6
25. Použití podle nároku 1, kde sloučenina má jeden ze vzorců nebo kde substituenty R1 a B jsou definovány v nároku 1.
5
26. Použití podle nároku 25, kde B je až perhalogenem substituovaný fenyl, až perhalogenem substituovaný pyridinyl nebo část vzorce
-o-( kde Q je fenyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je -Οι o nebo -S-, X je Ci-C4alkyl nebo až na perhalogenem substituovaný C]-C4alkyl, Z je definováno v nároku 1, index n = 0 nebo 1, s - 0 nebo 1 ani = 0 až 2.
27. Použití podle nároku 25, kde substituent R1 je t-butyl.
15
28. Použití podle nároku 1, kde sloučenina má vzorec kde substituenty R1, Rb a B jsou definovány v nároku 1.
29. Použití podle nároku 28, kde B je sloučenina vzorce
-q-(y-Q’V-z„, kde Q je fenyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je -Onebo -S-, X je Ci~C4alkyl nebo až na perhalogenem substituovaný C,-C4alkyl, Z je definováno v nároku 1, index n = 0 nebo 1, s = 0 nebo 1 a nl = 0 až 2.
-96CZ 299156 B6
30. Použití podle nároku 28, kde substituent R1 je t-butyl.
31. Sloučenina vzorce
NH-C-NH-B
O
II kde substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající z H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3, Ci-Cioalkylu, C3-C10cykloalkylu, substituovaného C,-C10alkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, kde substituent R2 je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3’, -NCR -OR4, -SR4 a halogenu až z perhalogenové substituce, kde substituenty R3 a R3’ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C]Oalkylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C,-C|Oalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu a kde substituenty R4 a R4’ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající zH, C|-C10alkylu, C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C,-C)oalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z C3-C6alkylu, C3-C6cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-C6alkylu a až perhalogenem substituovaného C3-C6cykloalkylu.
B je fenyl, pyridinyl, indolinyl, izochinolinyl, chinolinyl nebo naftyl;
substituovaný C6-C]4arylem, C3-C]3heteroarylem nebo Y-Ar, kde cyklické struktury B jsou případně substituovány halogenem, až na perhalogenovou substituci, a případně substituované X’n, a kde index n = 0 až 2,
30 každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z-CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NCR -OR5, -NR5R5, Ci-Cioalkylu, C2-Ci0alkenylu, Ci-C]0alkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, -SR5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, substituovaného C,-CiOalkylu, substituovaného C2-Ci0alkenylu, substituované C]-C10alkoxy skupiny, substituovaného C3-C10cykloalkylu,
35 kde X1, pokud je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -ORS, -SR5, -NR5R5, NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až z perhalogenové substituce;
kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány z H, C,-C,oalkylu, C2-Ci0alkenylu,
40 C3-Ciocykloalkylu, C6-C14arylu, C3-C13heteroarylu, C7-C24alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného C|—C|Oalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Ci0alkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Cl0cykloalkylu, kde Y je -O-, -S-, -N(R5)-, -CH2)m- -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5’-,
45 -NR5C(OR, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)ra- -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-97CZ 299156 B6 index m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je případně substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Znb kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze
2. Použití podle nároku 1, kde B je zbytek vzorce který je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, a kde
3. Použití podle nároku 1, kde B je
-Q—Q1— Ζ,,ι kde
25 Y je vybráno ze skupiny sestávající z -O-, -S-, -CH2- -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXaH, -CXa2-, -CH2O- a -OCH2Xa je halogen.
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
30 Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3 až 10 atomů uhlíku a 0 až
4 členy skupiny obsahující N, O a S, případně substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X, Z a indexy n a nl jsou definovány v nároku 1 a index s = 0 nebo 1.
35 4. Použití podle nároku 3, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající zfenylu, pyridinylu, naflylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituovaného nebo substituovaného halogenem
40 až na perhalogenovou substituci, a
-90CZ 299156 B6 každé X je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, -SR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, C)-CiOalkyl nebo C3-Ci0-cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Cwalkylu, C3-C6cykloalkylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
5 Z, index n a nl jsou definovány v nároku 66.
68. Sloučenina podle nároku 67, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogeío novou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, případně substituovaného halogenem až na perhalogenovou substituci,
X1 je definováno v nároku 67, a
Z je vybráno ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-Cioalkyl nebo C3-Ci0cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku,
20 C3-C]Oalkylu, C3-C6cykloalkylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
69. Sloučenina vzorce
25 kde B je definováno v nároku 1.
70. Sloučenina jako v nároku 67, kde Q je fenyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je -O- nebo -S-, X1 je definováno v nároku 67, Z je -Cl, nebo
30 -OCH3, indexn = 0, s = 0anl = 0až2.
71. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, nároku 31 a fyziologicky přijatelný nosič.
že obsahuje sloučeninu podle
72. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím nároku 37 a fyziologicky přijatelný nosič.
že obsahuje sloučeninu podle
73. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, nároku 43 a fýziologicky přijatelný nosič.
74. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, nároku 49 a fyziologicky přijatelný nosič.
75. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, nároku 55 a fýziologicky přijatelný nosič.
76. Farmaceutický přípravek, vyznačující se nároku 61 a fyziologicky přijatelný nosič.
že obsahuje sloučeninu podle že obsahuje sloučeninu podle že obsahuje sloučeninu podle tím, že obsahuje sloučeninu podle
-115CZ 299156 B6
77. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 66 a fyziologicky přijatelný nosič.
78. Použití podle nároku 1, kde B je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, nafiyl, 5 chinolinyl, izochinoliniyl, ftalimidinyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl nebo benzizothiazolyl, substituovaný -Y-Ar a případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, C]—Cioalkyl a až perhalogenem substituovaný Cj-Cioalkyl, kde Y a Ar jsou definovány v nároku 1.
79. Použití podle nároku 1, kde B je
a) fenyl, pyridinyl, naftyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, substituovaný -Y-Ar a případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Ci-C]Oalkyl a až perhalogenem
5 kde cyklické struktury B jsou případně substituovány halogenem, až na perhalogenovou substituci, a případně substituovány X'n kde index n = 0 až 3 a každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, ío -NCR -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, Ci-C10alkylu, C2-C10alkenylu,
Ci-Ci0alkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného C]-CiOalkylu, substituovaného C2-C]Oalkenylu, substituované C,-C|0alkoxy skupiny a substituovaného C3-Ciocykloalkylu, kde X1, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty
15 nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5, —NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až z perhalogenové substituce;
kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány zH, C,-C10alkylu, C2-C10alkenylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-CiOalkylu, až perhalogenem substi20 tuovaného C2-C10alkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m- -C(OR, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5-NR5C(OR, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m25 index m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalo30 genovou substituci a popřípadě substituována Znl, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5 , -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5, Cj-Cioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu;
35 kde Z, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, C,-C10alkylu, C,-C10alkoxylu a C3-C10cykloalkylu.
40
67. Sloučenina podle nároku 66, kde B je
-Q-Y-Q1—Zn kde
Y je vybráno ze skupiny sestávající z -O-, -S-, -CH2- -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CXaH ,-CH2O- a -OCH245 Xa je halogen.
Q je fenyl nebo pyridinyl; nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
-114CZ 299156 B6
Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3 až 10 atomů uhlíku a 0 až 4 členy skupiny obsahující N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X1 je C]-C4alkyl nebo halogenem substituovaný Ci-C4alkyl až na perhalogenovou substituci,
5 Y je vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S- -CH(OH)-, -C(0)-, -CXaH, -CXa2-, -CH2O- a -OCH2Xa je halogen.
Q je fenyl nebo pyridinyl; nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
ío Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3 až 10 atomů uhlíku a 0 až 4 členy skupiny obsahující N, O a S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X1 je Ci-C4alkyl nebo halogenem substituovaný Cj-C4alkyl až na perhalogenovou substituci,
Z, index n a nl jsou definovány v nároku 61 nebo 1.
64. Sloučenina podle nároku 63, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl; nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, nafltylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, případně substituovaného halogenem až na perhalogenovou substituci,
25 X1 je definováno v nároku 63, a
Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, -SR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, C]-CiOalkyl nebo C3-C|0-cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-C|Oalkylu, C3-C6cykloalkylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány
30 halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
65. Sloučenina podle nároku 63, kde Q je fenyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je -O35 nebo -S-, X1 je definováno v nároku 63, n = 0 nebo 1, Z je -Cl, -CH3, -OH nebo -OCH3, index nl = 0 až 2.
66. Sloučenina vzorce
40 kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z C3-CiOalkylu, C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Cioalkylu, a až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu; substituent Rb je vodík nebo halogen, a
- 113CZ 299156 B6 kde B je fenyl, pyridinyl, indolinyl, izochinolinyl, chinolinyl, nebo naftyl substituovaný fenylem, pyridinylem nebo Y-Ar,
5 substituovaného C7-C24alkarylu;
B je fenyl, pyridinyl, indolinyl, izochinolinyl, chinolinyl, nebo nafltyl substituovaný fenylem, pyridinylem nebo -Y-Ar, kde cyklické struktury B jsou případně substituované halogenem, až na perhalogenovou substituci, a to případně substituovány X*n kde index n = 0 až 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající zX nebo ze skupiny sestávající z -CN, -OR5, -NR5R5’, Ci-Cioalkylu; -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, =0, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C3-Ciocykloalkylu, substituovaného Ci-C]Oalkylu, substituovaného
15 C2-Ci0alkenylu, substituované Ci-Cl0alkoxy skupiny, substituovaného C3-C]0cykloalkylu, kde X1, pokud je substituovaná skupina, pak je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5, NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až z perhalogenové substituce;
kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány z H, Ci-CiOalkylu, C2-CiOalkenylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-CiOalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-CiOalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu,
25 kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5’-NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R5)(CH2)mindex m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající
30 z dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Znb kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, =0, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, Cj-Cwalkylu, Ci-C]0alkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného C|-C]Oalkylu, substituovaného
35 C3-C|0cykloalkylu;
kde Z, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, Ci-CiOalkylu, Ci-Ci0alkoxylu a C3-Ci0cyklo40 alkylu.
62. Sloučenina jednoho ze vzorců nebo kde B je definováno v nároku 1.
-112CZ 299156 B6
63. Sloučenina podle nároku 61, kde B je
-Q-Y-Q1—Zn1 kde
5 4 členy skupiny obsahující N, O a S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
Z, index n a nl jsou definovány v nároku 49.
51. Sloučenina podle nároku 50, kde ío Q je fenyl nebo pyridinyl; nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, nesubstituovaného nebo substituovaného halogenem až na perhalogenovou substituci, X1 je definováno podle nároku 50, a
15 Z je vybráno ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, -SR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-C10alkyl nebo C3-Ci0-cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Cioalkylu, C3-C6cykloalkylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
20
52. Sloučenina vzorce kde B je definováno v nároku 1, s výhradou spočívající v tom, že B není vzorec
53. Sloučenina podle nároku 50, kde Q je fenyl případně substituovaný halogenem až na perha25 logenovou substituci, Q1 je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci a Y je -O- nebo -S-, Z je -Cl, -CH3, -OH nebo OCH3, X1 je definováno v nároku 50, index n = 0 nebo 1 ani = 0 až 2.
54. Sloučenina jako v nároku 49, vybraná ze skupiny sestávající z:
30 W-(5-Zerc-Butyl-3-thienyl)-jV’-(4-(3-methylfenyl)oxyfenyl)močoviny; A-(5-/crč'-Butyl-3-thienyl)-.Y’-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny;
ŽV-(5-Zerc-Butyl-3-thienyl)-A/’-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfényl)močoviny; A-(5-/<?rč--Butyl-3-thienyl)-./V’—(4—(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny. a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-108CZ 299156 B6
55. Sloučenina vzorce
Ra íf kde substituent Ra je C]-Cioalkyl, C3-C]0cykloalkyl, až perhalogenem substituovaný Ci-Cioalkyl a až perhalogenem substituovaný C3-Ciocykloalkyl; a
B je fenyl, pyridinyl, indolinyl, izochinolinyl, chinolinyl nebo nafityl substituovaný fenylem, pyridinylem nebo -Y-Ar, kde cyklické struktury B jsou případně substituovány halogenem, až na perhalogenovou substi10 tuci, a případně substituovány X’n, kde index n = 0 až 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z-CN, NO2, -OR5, Cj-C^alkylu, SR5, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C3-C10cykloalkylu, substituovaného Ci-CjOalkylu, substituovaného C2-Ci0alkenylu, substituované Ci-C]0alkoxy
15 skupiny a substituovaného C3-Ciocykloalkylu, kde X1, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až perhalogenové substituce;
kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány zH, Ci-C10alkylu, C2-Ci0alkenylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-C]Oalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu,
25 kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -CH2)m- -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5-NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m- -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)ma-N(R5)(CH2)m30 index m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Znl, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)R5,-C(O)NR5R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C,-Cl0alkylu,
Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného C,-CiOalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu;
kde Z, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty 40 nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5,
-NO2, -NR5R5, -NR5C(O)R5 a -NR5C(O)OR5, Ci-C|Oalkylu, Ci-Ci0alkoxylu a C3-C]0cykloalkylu.
56. Sloučenina jako v nároku 55, kde B je x1„
-Q—Y—Q1—Zn1
- 109CZ 299156 B6
Y je vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2- -SCH2- -CH2S- -CH(OH)-, -C(O)-,-CXa2-, -CXaH, -CH2O- a -OCH2Xa je halogen,
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhaloge5 novou substituci;
Q1 je fenyl, pyridinyl, naftyl, pyrimidinyl, chinolin, izochinolin, imidazolyl nebo benzothiazolyl, případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
X1 je Ci-C4alkyl nebo halogenem substituovaný Cj-C4alkyl až na perhalogenovou substituci,
Z, index n a nl jsou definovány v nároku 55 a s je O nebo 1.
57. Sloučenina jako v nároku 56, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, případně substituovaného halogenem až na perhalogenovou substituci.
20 X1 je definováno v nároku 56; a
Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, -SR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, C,-Cioalkyl nebo C3-Ci0-cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-Cioalkylu, C3-C6cykloalkylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány
25 halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
58. Sloučenina jako v nároku 56,
X'
-Q-Y-Q1—Z n1 kde Q je fenyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je fenyl 30 nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je
-O- nebo -S-, X1 je definováno v nároku 56, index n = 0 a nl =0.
59. Sloučenina jako v nároku 55 vzorce
I_I II
N-L—NH-C-NH-B
35 B je fenyl, pyridinyl, indolinyl, izochinolinyl, chinolinyl, nebo naftyl substituovaný fenylem, pyridinylem nebo -Y-Ar, případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, a kde každá cyklická struktura B je případně substituována Χζ, kde index n = 0 až 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -OR5, -NR5R5, C]-CiOalkylu,
40 -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5,-NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C3-C10cykloalkylu a substituovaného Ci-Ci0cykloalkylu a substituovaného C2-C10alkenylu, substituované C]-C|0alkoxy skupiny a substituovaného C3-Ci0cykloalkylu,
-110CZ 299156 B6 kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány zH, Cj-Cioalkylu, C2-C10alkenylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-CiOalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-C]0alkenylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, kde Y je -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m- -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5-NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS- -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m- -CHXa, -CXV, -S-(CH2)raa-N(R5)(CH2)mindex m = 1 až 3 a Xa je halogen; a ío Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Znb kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =0, -C(O)NR5R5’, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C,-C10alkylu, C,-C10alkoxy
15 skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného Ci-C|Oalkylu a substituovaného C3-Ciocykloalkylu; kde Z, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, =0, -~C(O)NR5R5,—N02, OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, Ci-CiOalkylu, C,-Cioalkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu.
60. Sloučenina jako v nároku 59, vybraná ze skupiny sestávající z:
A'-(5-/erc-Buty 1-2-( l-thia-3,4-diazolyl))-/V’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; A-(5-Zerc-Butyl-2-(1 —thia—3,4—diazolyl))-;V-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
Af-(5-Zerc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-Ar’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)25 močoviny;
Ař-(5-fórc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-A’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)mocoviny;
A'-(5-/c/c-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazoIyl))-Ar’-(3-chlor-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyloxyfenyljmočoviny;
30 A-(5-/erc-Butyl-2-( l-thia-3,4-diazolyl))-/V’-(2-chlor-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
Ar-(5-/erc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-A’-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny;
Af-(5-/erc-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazoIyl))-Ap-(2-methyl-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyljmočoviny; a
35 A-(5-(l ,1-Dimethylprop—l-yl)-2-( l-thia-3,4-diazolyl))-A'’-(4-(3-karbarnoylfěnyl)oxyfcnyl)močoviny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
61. Sloučenina jednoho ze vzorců o
lí
40 nebo
NH-C-NH-B
-111 kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, C3-Cioalkylu, C3-C]3heteroarylu, C6-C,4arylu, C7-C24alkarylu, C3-C|0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, a až perhalogenem substituovaného C3-C,ocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C]-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného C6-Ci4arylu a až perhalogenem
5 případně substituované X'n, a kde index n = 0 až 2;
každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z-CN, -OR5, -NR5R5, Ci-CiOalkylu; -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C3-C10cyklo10 alkylu, substituovaného C1-C10alkylu, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny a substituovaného C3-Ciocykloalkylu.
kde X1, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -OR5,
15 -SR5, -NR5R5, NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až z perhalogenové substituce;
kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány zH, Ci-C,oalkylu, C2-Cioalkenylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Ci0alkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-C jOcykloalkylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -CH2)m- -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO- -NR5C(O)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, index m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
25 Ar je 5-ělenná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Zni, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, =O, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C]-Cl0alkylu, C,-C10alkoxy
30 skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného C|-Cl0alkylu a substituovaného C3-Ciocykloalkylu;
kde Z, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, C,-C10alkylu, C,-C10alkoxylu, C3-C10cyklo35 alkylu, s výhradou spočívající v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl a substituent Rb je H, není B sloučenina vzorce //
CH(CH3)Z
50. Sloučenina podle nároku 49, kde B je kde
Y je vybráno ze skupiny sestávající z -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CXaH, -CH2O- a -OCH2- 107CZ 299156 B6
Xa je halogen,
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3 až 10 atomů uhlíku a 0 až
5 A-(3-/m?-Butyl-5-izoxazolyl)-Y'-(5-(2-(4-acetylfenyl)oxy)pyridinyl)močoviny; íV-(3-ZÉ'rc-Biityl-5-izoxazolyl)-'V'-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; 2V-(3-férc-Butyl-5-izoxazolyl)-jV-(4-(4-pyridmyl)methylfenyl)močoviny; AL(3-/<?rc-Butyl-5-izoxazolyl)-W-(4-(4-pyridinyl)tliiofenyl)močoviny; Ař-(3-fórc-Butyl-5-izoxazolyl)-¥’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
ío AL(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-Ař'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; jV-(3-Zerc-Butyl-5-izoxazolyl)-/V’-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny; Ař-(3-(l,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-/V’-(4-(4-methylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
;V-(3-( 1.1-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-1V-(3-(4-pyridinyl)tliiofenyl)močoviny; jV-(3-( 1, l-Dimethvlpropyl)-5-izoxazolyl)-'V ’-(4-(4-pvrid i nyl)oxyfenyl (močoviny;
15 jV-(3-(l.l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-A”-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
Α-(3-( 1, l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-/V’-(5-(2-(4-methoxyfenyl)oxy)pyridinylmočoviny; jV-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-.y’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; ,V-(3-(l-Methyl-l-ethylpropyl)-5-izoxazolyl)-A,’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; jV-3-izopropyl-5-izoxazolyl)-JV’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
20 ,V-3-izopropyl-5-izoxazolyl)—Ar—(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
AC(3-Zerc-Butyl-5-izoxazolyl)-#-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyrÍdyl)oxyfenyl)močoviny; AL(3-/<2rc-Butyl-5-izoxazolyl)-'V'-(4-(4-(2-methy]karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; AL(3-Z<?rc-Butyl-5-izoxazolyl)“V’-(3—(4—(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofcnyl)močoviny;
íV-(3-(l,1-Dimethylprop-l-yl)-5-izoxazolyl}-/V’-(3-(4-(2-metíiylkarbamoyl)pyridyl)oxy25 fenyljmočoviny;
ΛΓ-(3-( 1,1 -Dimethylprop-1 -yl)-5-izoxazolyl)-Ar’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyljmočoviny;
jV-(3-/é,rč'-Butyl-5-izoxazolyl)-íV’-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyr)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
30 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
49. Sloučenina vzorce kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z C3-CiOalkylu, C3-Ci0cykloalkylu, až per halogenem substituovaného C3-C|0alkylu a až perhalogenem substituovaného C3-C]0cyklo alkylu.
-106CZ 299156 B6 substituent Rb je vodík nebo halogen a
B je fenyl, pyridinyl, indolinyl, izochinolinyl, chinolinyl nebo naftyl substituovaný fenylem, pyridinylem nebo Y-Ar, kde cyklické struktury B jsou případně substituované halogenem, až na perhalogenovou substituci, a
5 kde Y je vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2- -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CXaH, -CH20- a -OCH2Xa je halogen.
Q je fenyl nebo pyridinyl; nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3 až 10 atomů uhlíku a 0 až 4 členy skupiny obsahující N, O a S, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
15 Z, index n a nl jsou definovány v nároku 43 a X1 je C,-C4alkyl nebo halogenem substituovaný C]-C4alkyl až na perhalogenovou substituci.
45. Sloučenina podle nároku 44, kde
20 Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Ql je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, případně substituovaného halogenem až na perhaloge25 novou substituci, X1 je definováno podle nároku 44, a
Z je vybráno ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, -SR6 a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-C10alkyl nebo C3-C|0-cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-C|Oalkylu, C3-C6cykloalkylu a C6-Ci0arylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substi30 tuovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
46. Sloučenina vzorce í-Bu
Ά a kde B je definováno v nároku 1.
47. Sloučenina podle nároku 44, kde Q je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je fenyl, benzothiazolyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je -O-, -S- nebo -CH2-, X1 je definováno v nároku 44, n = 0 nebo 1, Z je -CH3-, -Cl, -OC2H5 nebo -OCH3, index n = 0 nebo 1.
-105CZ 299156 B6
48. Sloučenina jako v nároku 43, vybraná ze skupiny sestávající z:
2V-(3-Izopropyl-5-izoxazolyl)-jV’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
ZV-(3-/erc_Butyl-5-izoxazolyl)-AC-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močoviny;
5 N-( l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Y’-((4-(4-pyridinyl)thiomethyl)fenyl)močoviny;
Y-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
N-( 1 -Methy 1-3-férc-buty 1-5-pyrazo ly lj-A ’-(4-(4-pyridinyl)oxyfeny l)močoviny;
N-( 1 -Methy Ι-3-Zcrc-buty l-5-pyrazoly l)-Ař ’-((4-(4-pyridinyl)methyloxy)fenyl)močoviny; N-( 1 -Methy 1-3-fórc-buty 1-5-pyrazo lyl )-N ’-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny;
ío Ar-(3-Zerc-Buty 1-5-pyrazo lyl )-Ař'-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny;
Y-(3-/čTC-Butyl-5-pyrazolyl)-'V'-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny; A-('3-/erč'-Butyl-5-pyrazolyl)-A''-(3-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny; A-(3-/ere-Butyl-5-pyrazolyl)-.'V’-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
N-( 1 -M ethyl-3-fórc-buty 1-5-pyrazo I y 1)—/V ’-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny;
15 AA-(1 -Methyl-3-fórc-buty 1-5-pyrazo lyl)-Ař’-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny;
Y-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-AC-(3-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a Y-(l-Methyl-3-fórc-butyl-5-pyrazolyl)-AC-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
20
37. Sloučeniny vzorce kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z C3-CiOalkylu, C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-C|0alkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu;
25 B je fenyl, pyridinyl, indolinyl, izochinolinyl, chinolinyl nebo naftyl, který je substituovaný fenylem, pyridinylem nebo Y—Ar, kde cyklické struktury B jsou případně substituovány halogenem, až na perhalogenovou substituci;
a případně substituované X*n, kde n = 0 až 2, každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny 30 sestávající z-CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -NO2, -NR5R5, C,-CiOalkylu,
C2-Ci0alkenylu, C]-Ci0alkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu a C6-Ci4arylu, -SR5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C3-C]3heteroarylu, substituovaného Ci-CiOalkylu, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituované C]-Ci0alkoxy skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C6-Ci4arylu substituovaného C3-C]3heteroarylu; a kde X1, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5, NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až z perhalogenové substituce;
40 kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány z H, Ci-C|Oalkylu, C2-C]0alkenylu, C3-Ci0cykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až
-100CZ 299156 B6 perhalogenem substituovaného C]-C|Oalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, kde Y je -0-, -S-, -N(R5)-, -CH2)ra- -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0- -NR5C(O)NR5R5 5 -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m- -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a
-N(R5)(CH2)mindex m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující O až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je případně substituovaná halogenem až na perhalogenovou ío substituci a popřípadě substituována Znl, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =0, -C(O)NR5R5’, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5,
-NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C,-C10alkylu, Cj-Cioalkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, substituovaného Ci-C]Oalkylu a substituovaného C3-Ci0cykloalkylu; kde Z, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle
15 vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -O, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5, Ci-Cioalkylu, Ci-Cj0alkoxylu, C3-C10cykloalkylu, s výhradou spočívající v tom, že tam, kde substituent R1 je t-butyl, není B sloučenina vzorce //
R
20 kde substituent R6 je -NHC(O)-O-/-butyl, -O-w-pentyl, O-»-butyl, O-/?-propyl, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2 nebo
-o-ch2//
38. Sloučenina podle nároku 37, kde B je X\
-Q—Y-Q
-n1
25 Y je vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CXaH, -CH2O- a -OCH2Xa je halogen.
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
30 Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3 až 10 atomů uhlíku a 0 až 4 členy vybrané ze skupiny sestávající z N, O a S, nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
Z, index n a nl jsou definovány v nároku 37.
35
39. Sloučenina podle nároku 38, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, případně substituovaného halogenem až na perhalogenovou substituci, X1 je definováno v nároku 38; a
- 101 CZ 299156 B6
Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, Ci-CiOalkyl nebo C3-Ci0-cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-CiOalkylu, C3-C6cykloalkylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
40. Sloučenina podle nároku 38, kde Q je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je pyridinyl, fenyl, nebo benzothiazolyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je -0-, -S-, -C(O)- nebo -CH2-, X1 je definováno v nároku 38 a Z je -NH-C(O)-,CpH2p+,, kde index p je 1 až 4, -CH3, -OH, -OCH3, io -OC2H5, -CN nebo -C(O)CH3, index n = 0 nebo 1 a nl = 0 nebo 1.
41. Sloučenina podle nároku 37, vybraná ze skupiny sestávající z: jV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl}-2V-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; A'-(5-/é'rc-Butyl-3-izoxazolyl)-íV’-(4-(3-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny:
15 A'-(5-/ďrc-Butyl-3-izoxazolyl)-A,r’-( 4-(4-acetylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-<V'-(3-benzoylfenyl)rnočoviny; A?-(5-fórč--Butyl-3-izoxazolyl)-/V'—(4-fenyloxyfenyl)močoviny;
V-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-V-(4-(3-methylaminokarbonylfenyl)thiofenyl)močoviny;
Af-(5-ferc-Butyl-3-izoxazolyl)-Af’-(4-(4-(l,2-methylendioxy)fenyl)oxyfenyl)močoviny;
20 A'-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-IV'-(4-(3-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; Ar-(5-/crc-Biityl-3-izoxazolyl)-Ar’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; Ař-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ar’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; A'-(5-/<jrc-Butyl-3-izoxazolyI)-Ar’-(4-(4-pyridmyl)methylfenyl)močoviny; A-(5-/<?/r-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(3-(4-pyridinyl)oxyfěnyl)močoviny;
25 A,-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-A/’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močovmy;
N-(ó-Zerc-ButyW-izoxazolylj-V-(3-(3-methyl^l-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; A-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ař’-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; A-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-AC-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; A'-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-AZ’-(3-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)moěoviny;
30 /V-(5-/í?/c-Butyl-3-izoxazolyl)-Af'-(4—(3-methyl^l—pyridiny l)oxyfenyl)močoviny;
.'V-(5-/erč'-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(3—(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-A'”-(3-chlor-A-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
A'-(5-/erč'-Butyl-3-izoxazolyl)-A'’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
35 A'-(5-/erč'-Butyl-3-izoxazolylj-<'V’—(3—(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)tliiofenyl)močoviny;
AT-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Aí’—(2-methyl-4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-/crč'-Butyl-3-izoxazolyl)-A,r’-(4-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
A’-(5-/<?rč'-Biityl-3-izoxazoIyl)-A,’-(3-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
40 AL-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ař’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; AL-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-Af’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
- 102CZ 299156 B6
A7-(5-/ďrc-Butyl-3-izoxazolyl)-A”-(3-chlor-4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a
A-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ν’-(4-(3-methylkarbamoyl)fenyl)oxyfenyl)močoviny;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
42. Sloučenina vzorce kde B je 5-methyl-2-thienyl nebo vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, naftylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalimidinylu, furylu, thienyio lu, pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, benzofurylu, benzothienylu, indolylu, benzopyrazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu nebo benzizothiazolylu, substituovaného jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu až perhalogenové substituce, a Xn, kde index n je 0 až 3 a každé X je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NO2, -OR5, -SR5,
15 -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C,-CiOalkylu, C2-C10alkenylu, Q-Cwalkoxy skupiny,
Ca-Ciocykloalkylu, Có-Cuarylu, C3-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, až perhalogenem substituovaného C3-C|0cykloalkylu;
20 kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány z H, C|-CiOalkylu, C2-Ci0alkenylu, C3-Ci0cykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného C3-C, ocykloalky 1 u, kde Y je-Ο-, -S-, -N(R5)-, -CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5’-,
25 -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m- -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a
-N(R5)(CH2)mindex m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je případně substituovaná halogenem až na perhalogenovou substi30 tuci a popřípadě substituována Zn], kde index nl je 0 až 3 a každé Zje nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, =0, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5’, -C(O)R5, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, Ci-C10alkylu, C,-C10alkoxylu, C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C,-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu;
35 s výhradou spočívající v tom, že B není kde substituent R6 je -NHC(O)-O-/-butyl, -O-«-pentyl, O-rc-butyl, O-w-propyl, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2 nebo
- 103 CZ 299156 B6
43. Sloučenina vzorce kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z C3-Cioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-CiOalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-C10cyklo5 alkylu; a
B je fenyl, pyridinyl, indolinyl, izochinolinyl, chinolinyl nebo naftyl, který je případně substituovaný X, případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou i o substituci, a případně substituované X!n;
kde index n = 0 až 2, každé X1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z X nebo ze skupiny sestávající z -CN,
15 -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -NO2, -NR5R5, C,-C10alkylu, C2-C10alkenylu,
Ci-Cioalkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, C6-Ci4arylu a C7-C24alkarylu, a
X je vybráno ze skupiny sestávající z -SR5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, C3-Ci3heteroarylu, substituovaného Ci-C]Oalkylu, substituovaného C2-Ci0alkenylu, substituované C|-C|0alkoxy
20 skupiny, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C6-C]4arylu, substituovaného C3-Ci3heteroarylu a Y-Ar, a kde X, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -OR5,
25 -SR5, -NR5R5, NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5 a halogenu až z perhalogenové substituce;
kde substituenty R5 a R5’ jsou nezávisle vybrány z H, C|-C10alkylu, C2-Cioalkenylu, C3-Ciocykloalkylu, C6-C|4arylu, C3-Ci3heteroarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-CiOalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Ci0alkenylu,
30 až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, kde Y je -O-, -S-, -N(R5)-, -CH2)m- -C(O/, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5 -NR5C(O)~, -C(O)NR5-, -(CH2)mS- -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m- -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m35 index m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-ělenná až 10-ělenná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhaloge40 novou substituci a popřípadě substituována Znl, kde index nl je 0 až 3 a každé Zje nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5, C,-Cl0alkylu, C,-Cl0alkoxy skupiny, C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C|-Cioalkylu a substituovaného C3-Ciocykloalkylu;
45 kde Z, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5, C,-C10alkylu, C,-C10alkoxylu, C3-C10cykloalkylu, a kde substituent R1 je -CH2-t-butyl,
-104CZ 299156 B6
B není //
K / •CH,
44. Sloučenina podle nároku 43, kde B je
X1
-Q-Y-Q1—Z n1
5 skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =0, -C(O)NR5R5’,-NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C,-C10alkylu, C]-Ci0alkoxy skupiny, Qa-Ciocykloalkylu, substituovaného C|-C,oalkylu a substituovaného C3-Ci0cykloalkylu; kde Z, pokud je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, =0, -OR5, -SR5, -N02, ío -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, C,-C10alkylu, C,-C10alkoxylu, C3-C10cykloalkylu.
32. Sloučenina podle nároku 31, kde B je sloučenina vzorce
-Q—Y—Q’—/ kde
15 Y je vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXaH, -CXa2-, -CH20- a -0CH2Xa je halogen.
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci;
20 Q1 je monocyklická nebo bicyklická aromatická struktura mající 3 až 10 atomů uhlíku a 0 až 4 členy skupiny obsahující N, O a S, případně substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci,
X1 je C]-C4alkyl nebo halogenem substituovaný C]-C4alkyl až na perhalogenovou substituci,
Z a indexy n a nl jsou definovány v nároku 31.
33. Sloučenina podle nároku 32, kde
Q je fenyl nebo pyridinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Q1 je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, pyridinylu, naftylu, pyrimidinylu, chinolinu, izochinolinu, imidazolu a benzothiazolylu, případně substituovaného halogenem až na perhalogenovou substituci a X1 je definováno v nároku 32, a
35 Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -R6, -OR6, a -NHR7, kde substituent R6 je vodík, C]-C10alkyl nebo C3-Ci0-cykloalkyl a substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, C3-C]0alkylu, C3-C6cykloalkylu, kde substituenty R6 a R7 mohou být substituovány halogenem nebo až perhalogenovou substitucí.
40 34. Sloučenina podle nároku 32, kde Q je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je -0-, -S-, -SCH2-, -CH2S—CH2O—,—OCH2— a CH2-, X1 je definováno v nároku 32 a Z je -SCH3 nebo -NH-C(O)-CpH2p+i, kde index p je 1 až 4, n = 0 nebo 1 a η 1 = 0 až 1.
-98CZ 299156 B6
35. Sloučenina vzorce
NH-C-NH-B
II kde substituent R2 je definován v nároku 31 a B je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyri5 dazinyl, nafltyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzothiazolyl nebo benzizothiazolyl, substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu až perhalogenové substituce, a Xn, kde n je 0 až 3 a každé X je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, ío -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’,
Ci-Cioalkylu, C2-Ci0alkenylu, Ci-C]0alkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, C6-Ci4arylu,
C3-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-C10alkylu, až perhalogenem substituovaného C2-C10alkenylu, až perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, až perhalogenem substituovaného C3-C|0cykloalkylu a-Y-Ar;
kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány z H, Ci-Cioalkylu, C2-Ci0alkenylu,
C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného
C,-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C2-Ci0alkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C6-Ci4arylu, až perhalogenem
20 substituovaného C3-Ci3heteroarylu, kde Y je -O-, -S-, -N(R5)-, -CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5-NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -CCH2)mS- -CCH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)ma-N(R5)(CH2)m25 index m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku, síry, která je případně substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Znb kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5,
30 -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C,-C10alkylu, C,-C]0alkoxylu, C3-C10cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-C]Oalkylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu;
s výhradou spočívající v tom, že tam, kde substituent Ra je methyl
35 B není
36. Sloučenina jako v nároku 31, vybraná ze skupiny sestávající z: Á’-(3-/čTC-Butyl-5-pyrazolyl)-/V’-(4-fenyloxyfěnyl)močoviny;
/V-(3-/<?r6'-Buty]-5-pyrazolyl)-7V’-(3-(3-methylaminokarbonylfenyl)oxyfenyl)močoviny; 40 A-(3-Z<?rc-Butyl-5-pyrazolyl)-/V’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
jY(3-/<?re-Butyl-5-pyrazolyl)-A/’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyI)močoviny;
-99CZ 299156 B6
A'~(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-jV'-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)iTiočoviny;
Y-(3-Zerc-Butyl-5-pyrazolyl)-Y’-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny;
N-( 1 -Methy l-3-/erc-buty l-5-py razoly l)~Ař ’-(4-fenyloxyfenyl)močoviny; AL(l-Methyl~3~/erč'-biityl-5-pyrazolyl)-'V’-(3-(4-pyridinyl)tliiorenyl)močoviny;
5 A-(3-/<2rc-Butyl-5-izoxazolyl)-.'V’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; AL(3-/m-Butyl-5-izoxazolyl)-'V’-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny; A'r-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-Ar’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; A'-(3-fórc-Biityl-5-Í7oxazolyl)-/V’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny; AL-(3-/erc-Butyl-5-izoxazolyl)-Ar’-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
ío ./V-(3-fe/r-Butyl-5-izoxazolyl)-A''-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny;
A+-(3-( 1,1 -Dimethy lpropyl)-5-izoxazolyl)-A ’-(4-(4-methylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
V-(3-(l ,l-Dimethylpropyl)-5-izoxazolyl)-AA-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
A-(3-(l ,1-Dimethy lpropyl)-5-izoxazolyl)-Ař’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
5 ,V-(5-/é,rc-Biityl-3-izoxazolyl)-Y'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
7V-(5-férc-Butyl-3-izoxazolyl)-JV’-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)močoviny;
A'-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-/V’-(3-chlorM-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
7V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-JV’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
ío JV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-/V’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
.<V-(5-fórc-Butyl-3-izoxazolyl)-,¥’-(2-methyl-4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
jV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Jy’-(4-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-/é>rč'-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(3-(4-(2-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovmy;
15 2V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ař’-(3-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-A’-(4-(4-(2-methylkarbamoyl)pyridyl)thiofenyl)močoviny;
Λ'—(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-V'—(3-chlor-4—(4—(2-methylkarbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny; a
A'-(5-/erč'-Butyl-3-izoxazolyl)-jV’—(4—(3-methylkarbamoyl)f'enyl)oxyfenyl)močoviny;
20 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
5 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Použití podle nároku 1, kde sloučenina má vzorec kde substituenty R1 a R2 a B jsou definovány v nároku 1.
ío
5 index η = 1 až 3 a každé X je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z Ci-C/alkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-C/alkylu a -Y-Ar;
kde Y je-O-, -S-, -N(R5/, -CH2)m- -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5 -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m- -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- a ío -N(R5)(CH2)mindex m = 1 až 3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0 až 4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je případně substituovaná halogenem až na perhalogenovou substituci a popřípadě substituována Znl, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze
15 skupiny sestávající z -CN, =0, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5’, -C(O)R5, -NR5C(O)R5’, -SO2NR5R5’, Ci-C10alkylu, C,-C,<,alkoxylu,
C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-C/alkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu, kde substituenty R5 a R5 jsou nezávisle vybrány zH, C|-C10alkylu, C2-Ci0alkenylu, C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C]-CiOalkylu, až perhalo20 genem substituovaného C2-Cioalkenylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu.
5 substituovaného C7-C24alkarylu;
substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající z H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3, Ci-Cioalkylu, C3-Ci0cykloalkylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Cj-Cioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituo10 váného C4-C23alkheteroarylu, kde substituent R2 je substituovaná skupina a je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3’, -NO2, -OR4, -SR4 a halogenu až z perhalogenové substituce, přičemž substituenty R3 a R3’ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -OR4, -SR4, 15 -NR4R4’, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4’, C,-C10alkylu, C3-C10cykloalkylu, C6-Cl4arylu,
C3-Ci3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného C,-C10alkylu, až perhalogenem substituovaného C3-C]0cykloalkylu až perhalogenem substituovaného C6-C,4arylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu; a kde substituenty R4 a R4’ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající zH, Cj-Cioalkylu, 20 C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-C]3heteroarylu, až perhalogenem substituovaného
C]-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci0cykloalkylu, až perhalogenem substituovaného C6-Ci4arylu a až perhalogenem substituovaného C3-Ci3heteroarylu, substituent Ra je Ci-C10alkyl, C3-Cl0cykloalkyl, až perhalogenem substituovaný Ci-CiOalkyl a až 25 na perhalogen substituovaný C3-Ci0cykloalkyl; a substituent Rb je vodík nebo halogen, substituent Rc je vodík, halogen, C1-C10alkyl, až perhalogenem substituovaný Ci-C]Oalkyl nebo kombinace se substituentem R1 a kruhem z atomů uhlíku, ke kterému jsou substituenty R1 a Rc vázány, za vzniku 5-členného nebo 6-členného cykloalkylového, arylového nebo heteroarylo30 vého kruhu s 0 až 2 členy vybranými z O, N a S;
s výhradou spočívající v tom, že tam, kde A je zbytek vzorce
B není zbytek vzorce kde index n = 2-4, nebo
O—CH2CH(CH3)2
35 pro přípravu léčiva na léčení rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou.
-89CZ 299156 B6
6. Použití podle nároku 5, kde B je sloučenina vzorce kde Q je fenyl nebo pyridinyl, případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Y je -0-, -S-, S-CH2-, -CH2S-, -CH2O-, -OCH2- nebo CH2-, X je
15 Ci-C4alkyl nebo až perhalogenem substituovaný C]-C4alkyl a Z je definováno v nároku 1, n = 0, s = 1 a η 1 = 0 až 1.
7. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z A'-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-A'’-(4-fěnyloxyTenyl)močoviny;
20 /V-(3-/erc-Butyl-5-pyrazoIyl)-jV’-(3—(3-metliylaminokarbonylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
A'-(3-/ere-Butyl-5-pyrazolyl}—V-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; A-(3-/ere-Butyl-5-pyrazolyl)-'V’“(4-(4-pyridinyl)thiofcnyl)močovmy; A-(3-/<?rč--Butyl-5-pyrazolyl)—V’-(4—(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-/V’-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny;
25 ΑΛ( 1 Methyl—3—terč—butyl—5—pyrazolyl)-A'’—(4—fenyloxyfenyljmočoviny;
A'-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)—Ν’-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
A-( 1-Methyl—3-/eró,-butyl-5—pyrazolyl)-V’—((4-(4-pyridinyl)thiomethyl)fěnyl)močoviny; jV-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-JV’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
AL( l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A'’-(4—(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
30 N-( l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A”-((4-(4-pyridinyl)methyloxy)fenyl)močoviny;
A-(l-Methyl-3-fóre-butyl-5-pyrazolyl)-A7'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyfenyl)-močoviny; Ař-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-Ař’-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny;
A-(3-/<?rc'-Butyl-5-pyrazolyl)-Af’-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny; A-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-Y’-(3-(4-pyridyl)oxyfěnyl)močoviny;
35 A-(3-/erc-Butyl-5-pyrazolyl)-A'’-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
-91 CZ 299156 B6
N-( 1 -Methyl-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-jV ’-(3-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny; jV-(l-Methyl-3-/erc-butyl~5-pyrazolyl)-jV’-(4-(4-pyridyl)thiofenyl)močoviny; N-( 1 -Methyl-3-fórc-buty l-5-pyrazoly 1)-Y ’-(3-(4-pyridy ljoxyfeny ljmočoviny; a A-(l-Methyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-V ’-(4-(4-pyridyl)oxyfenyl)močoviny;
8. Použití podle nároku 5, kde substituent R1 je t-butyl.
9. Použití podle nároku 1, kde sloučenina má vzorec kde substituenty R1 a B jsou definovány v nároku 1.
10. Použití podle nároku 9, kde B je sloučenina vzorce
X,
-Q—j-Y— -Z„,
15 kde Q je fenyl nebo pyridinyl, případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substi tuci, Q1 je pyridinyl, fenyl nebo benzothiazolyl případně substituovaný halogenem až na perhalo genovou substituci, Y je -0-, -S-, -CO- nebo -CH2X je Ci-C4alkyl nebo až perhalogenem substituovaný C]-C4alkyl a Z je definováno v nároku 1, n = O nebo 1, s = O nebo 1 ani =0 nebo 1.
11. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z: AL(5-fórč'-Butyl-3-izoxazolyl)-V’-(4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny;
N-(5-Zerc-Butyl-3-izoxazolyl)-A,’-(4-(3-hydroxyfenyl)oxyfenyl)močoviny; -V-(5-íerc-Butyl-3-izoxazolyl)-jV’-( 4-(4-acetylfenyl)oxyfenyl)močoviny;
25 A'-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)--'V’-(3-benzoylfenyl)močoviny; A-(5-íerc-Butyl-3-izoxazolyl)-V-(4-fenyloxyfenyl)močoviny;
AL(5-/erc-Butyl-3-izoxazoIyl)-A/’-(4-(3-methylaminokarbonylfenyl)thiofenyl)močoviny; A,-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-AT’-(4-(4-( 1,2-methylendioxy)fenyl)oxyfenyl)močoviny; A'-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-A''’-(4-(3-pyridinyl)oxyfcnyl)močoviiiy;
30 2V-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ν’-(4-(4-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-,V’-(4-(4—pyridinyljthiofenyljmočoviny;
Y-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-2V-(4-(4-pyridinyl)methylfenyl)močoviny; A-(5-/É‘rc-Butyl-3-izoxazolyl)-A,'-(3-(4-pyridinyl)oxyfěnyl)močoviny; /V-(5-terc-Butyl-3-izoxazolyl)-AC-(3-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
-92CZ 299156 B6
2V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-Ν’-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyfěnyl)močoviny; jV-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-/V’-(3-(3-methyM-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; 2V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-/V’-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny; 7V-(5-/erc-Butyl-3-izoxazolyl)-JV’-(3-(4-methyI-3-pyridinyl)oxyfenyl)močoviny;
12. Použití podle nároku 10, kde substituent R1 je t-butyl.
13. Použití podle nároku 1, kde sloučenina má vzorec kde substituent R1 a B jsou definovány v nároku 1.
14. Použití podle nároku 13, kde B je sloučenina vzorce
-Q—(-Y—Z„,
30 kde Q je fenyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci, Q je fenyl, benzothiazolyl nebo pyridinyl případně substituovaný halogenem až na perhalogenovou substituci,
Y je -0-, -S- nebo -CH2-, X je C]-C4alkyl nebo až perhalogenem substituovaný Ci-C4-alkyl,
35 Z je definováno v nároku 1, index n = 0 nebo 1, s = 1 a nl = 0 nebo 1.
-93CZ 299156 B6
15. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z
N-(3-Izopropyl-5-izoxazolyl)-Al’-(4-(4-pyridinyl)thiofenyl)močoviny;
A'-(3-/erč'-Butyl-5-izoxazolyl)-Aí’-(4-(4-methoxyfenyl)oxyfenyl)močoviny;
A-(3-/erč'-Butyl-5-izoxazolyl)-A,’-(5-(2-(4-acetylfenyl)oxy)pyridinyl)močoviny;
15 substituovaný Cj-Cioalkyl, kde Y a Ar jsou definovány v nároku 1, nebo
b) indolyl substituovaný C6-Ci4arylem nebo C3-Ci3heteroarylem.
CZ20002350A 1997-12-22 1998-12-22 Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití CZ299156B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634397A 1997-12-22 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002350A3 CZ20002350A3 (cs) 2001-08-15
CZ299156B6 true CZ299156B6 (cs) 2008-05-07

Family

ID=25542800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002350A CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-22 Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1047418B1 (cs)
JP (3) JP4437270B2 (cs)
KR (1) KR100571588B1 (cs)
CN (2) CN1149085C (cs)
AT (1) ATE300299T1 (cs)
AU (1) AU2198999A (cs)
BG (1) BG64984B1 (cs)
BR (1) BR9814374B1 (cs)
CA (1) CA2315717C (cs)
CU (1) CU23126A3 (cs)
CZ (1) CZ299156B6 (cs)
DE (2) DE69831013T2 (cs)
DK (1) DK1047418T3 (cs)
ES (1) ES2153340T3 (cs)
GR (1) GR20010300007T1 (cs)
HU (1) HUP0101704A3 (cs)
ID (1) ID26620A (cs)
IL (2) IL136767A0 (cs)
NO (1) NO326150B1 (cs)
NZ (1) NZ505844A (cs)
PL (1) PL205321B1 (cs)
RU (1) RU2232015C2 (cs)
SK (1) SK286213B6 (cs)
TR (1) TR200002618T2 (cs)
UA (1) UA71904C2 (cs)
WO (1) WO1999032106A1 (cs)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4344960B2 (ja) * 1997-05-23 2009-10-14 バイエル、コーポレイション アリール尿素によるｐ３８キナーゼ活性の阻害
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
MXPA00006233A (es) * 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
SK286564B6 (sk) * 1997-12-22 2009-01-07 Bayer Corporation Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
HK1042251B (en) 1999-01-13 2012-07-20 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
MXPA01008440A (es) 1999-02-22 2002-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios..
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
NZ528846A (en) 1999-03-12 2005-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
ES2251360T3 (es) * 1999-03-12 2006-05-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios.
EP1200411B1 (en) 1999-07-09 2005-12-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1232150B1 (en) * 1999-11-16 2007-10-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
FR2812633A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
YU14703A (sh) * 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
JP2004517080A (ja) 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP4366936B2 (ja) * 2001-04-20 2009-11-18 バイエル コーポレイション キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
BRPI0209216B8 (pt) * 2001-04-27 2021-05-25 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos
JP2004530690A (ja) 2001-05-16 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性薬剤として有用なジアリールウレア誘導体
CA2448626A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
RU2316326C2 (ru) * 2001-12-03 2008-02-10 Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
WO2003056036A2 (en) 2001-12-21 2003-07-10 The Wellcome Trust Genes
EP2324825A1 (en) * 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
ES2378670T3 (es) 2002-02-11 2012-04-16 Bayer Healthcare, Llc Aril ureas como inhibidores de cinasas
US7041669B2 (en) 2002-02-25 2006-05-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-benzofused urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
AR038703A1 (es) 2002-02-28 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidor de quinasa p i 3
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003301430A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy)phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2511970C (en) * 2003-01-14 2012-06-26 Cytokinetics, Inc. Urea derivatives useful in the treatment of heart failure
WO2004078748A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
MXPA05009103A (es) * 2003-02-28 2006-04-18 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina utiles en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos, por angiogenesis, e inflamatorios.
KR20050110693A (ko) * 2003-03-24 2005-11-23 메르크 파텐트 게엠베하 Ｒａｆ-키나아제 억제제로서 유용한 옥사미드 유도체
JP2006521345A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節剤
EP1633758B1 (en) 2003-05-15 2011-11-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
CA2531485C (en) * 2003-07-07 2013-03-26 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
AU2004259760B9 (en) 2003-07-23 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
JP2007532615A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
EP2295427A1 (en) 2004-04-30 2011-03-16 Bayer HealthCare, LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
ES2340179T3 (es) * 2004-05-12 2010-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas de urea del receptor p2y1 utiles en el tratamiento de afecciones tromboticas.
MXPA06013118A (es) * 2004-05-12 2007-02-28 Schering Corp Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.
MY144470A (en) 2004-06-17 2011-09-30 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
CA2576297C (en) 2004-08-12 2011-01-25 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
AU2006204790B2 (en) * 2005-01-14 2012-08-23 Gilead Connecticut, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
MX2007010856A (es) 2005-03-07 2007-11-12 Bayer Healthcare Ag Composicion farmaceutica que comprende una difenilurea sustituida con omega-carboxiarilo para el tratamiento del cancer.
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US8299252B2 (en) 2005-08-05 2012-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrazolopyridine and pyrrolopyridine multikinase inhibitors
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007059202A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Healthcare Ag Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MX2008006979A (es) * 2005-12-01 2009-01-14 Bayer Healthcare Llc Compuestos de urea utiles en el tratamiento contra el cancer.
WO2007070683A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2007075650A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2007076460A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
AU2007227495B2 (en) 2006-03-17 2013-02-21 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
CA2652926A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US20100150863A1 (en) 2006-12-20 2010-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in treatment of cancer
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
AU2008251723A1 (en) * 2007-04-20 2008-11-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008153947A2 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as raf kinase modulators
CA2696776C (en) 2007-09-19 2015-12-15 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
AU2009222144A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3, 4-b] pyridine Raf inhibitors
TW200940540A (en) 2008-02-29 2009-10-01 Array Biopharma Inc RAF inhibitor compounds and methods of use thereof
MY159230A (en) * 2008-10-02 2016-12-30 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
US8299074B2 (en) * 2008-12-11 2012-10-30 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
US9078902B2 (en) 2009-06-09 2015-07-14 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US8877924B2 (en) 2009-06-09 2014-11-04 NantBio Inc. Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
RU2560683C2 (ru) 2010-06-25 2015-08-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации
WO2012008564A1 (ja) * 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
JP5789259B2 (ja) 2010-07-16 2015-10-07 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
JP2013531067A (ja) 2010-07-19 2013-08-01 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 疾病及び状態の処置及び予防のためのフルオロ置換オメガ−カルボキシアリールジフェニル尿素を用いた組み合わせ薬
PE20141360A1 (es) 2011-02-07 2014-10-13 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasas e indicaciones para los mismos.
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014015056A2 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2015066490A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
US10392381B2 (en) 2014-07-18 2019-08-27 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
KR102512940B1 (ko) 2014-08-28 2023-03-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
JP6538154B2 (ja) 2014-09-10 2019-07-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
CR20170094A (es) 2014-09-10 2017-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret)
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
KR102587702B1 (ko) 2015-08-20 2023-10-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
CA3034332A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Ichan School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
AU2018219637B2 (en) 2017-02-08 2023-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
AU2019215081B2 (en) 2018-01-31 2024-07-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EA202091763A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
CA3093025A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
CN110903245B (zh) * 2018-09-17 2022-11-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
KR20220038696A (ko) * 2019-07-19 2022-03-29 아나제네시스 바이오테크놀로지스 에스.에이.에스. 폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
HRP20231699T1 (hr) 2019-12-30 2024-05-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene
CN118948773A (zh) 2019-12-30 2024-11-15 德西费拉制药有限责任公司 1-(4溴-5-(1乙基-7-(甲氨基)-2侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3基)-2氟苯基)-3-苯基脲的组合物
US12391658B2 (en) 2020-02-18 2025-08-19 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
CN113966331B (zh) * 2020-03-11 2024-04-12 暨南大学 含脲结构的三芳环化合物及其应用
WO2022135442A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024126777A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3990879A (en) * 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4921525A (en) * 1986-04-16 1990-05-01 Basf Aktiengesellschaft Thiodiazolylurea-containing agent for defoliating plants
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO1997040028A1 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3754887A (en) * 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
JPS5031039A (cs) * 1973-07-27 1975-03-27
US4042372A (en) * 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
JPS5386033A (en) * 1977-10-20 1978-07-29 Shionogi & Co Ltd Herbicides
FR2639636B1 (fr) * 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
PT98927A (pt) * 1990-09-13 1992-07-31 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de piridil-indolil-ureias
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5185358A (en) * 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
WO1993018028A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5ht1c antagonists
WO1994014801A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
KR970706242A (ko) * 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
US5814646A (en) * 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
ATE399007T1 (de) * 1997-05-23 2008-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Raf kinase hemmer
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA00006233A (es) * 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
ID26328A (id) * 1997-12-22 2000-12-14 Bayer Ag Penghambat raf kinase menggunakan urea heterosiklik tersubstitusi aril dan heteroaril

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3990879A (en) * 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4921525A (en) * 1986-04-16 1990-05-01 Basf Aktiengesellschaft Thiodiazolylurea-containing agent for defoliating plants
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO1997040028A1 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
IL136767A0 (en) 2001-06-14
UA71904C2 (en) 2005-01-17
JP2001526220A (ja) 2001-12-18
DE69831013D1 (de) 2005-09-01
NO20003232L (no) 2000-08-21
ID26620A (id) 2001-01-25
HUP0101704A3 (en) 2002-12-28
ES2153340T1 (es) 2001-03-01
JP2010065041A (ja) 2010-03-25
EP1047418A1 (en) 2000-11-02
JP2010065042A (ja) 2010-03-25
NZ505844A (en) 2003-10-31
SK9632000A3 (en) 2001-03-12
HUP0101704A2 (hu) 2001-12-28
GR20010300007T1 (en) 2001-02-28
DE1047418T1 (de) 2001-05-03
PL205321B1 (pl) 2010-04-30
NO20003232D0 (no) 2000-06-21
IL136767A (en) 2007-07-24
ATE300299T1 (de) 2005-08-15
EP1047418B1 (en) 2005-07-27
BG64984B1 (bg) 2006-11-30
CN1290164A (zh) 2001-04-04
HK1029052A1 (en) 2001-03-23
BR9814374B1 (pt) 2013-09-17
BG104597A (en) 2001-02-28
RU2232015C2 (ru) 2004-07-10
JP4437270B2 (ja) 2010-03-24
AU2198999A (en) 1999-07-12
ES2153340T3 (es) 2006-02-01
CN1149085C (zh) 2004-05-12
CA2315717C (en) 2011-02-01
KR20010033443A (ko) 2001-04-25
KR100571588B1 (ko) 2006-04-17
CU23126A3 (es) 2006-04-18
CA2315717A1 (en) 1999-07-01
EP1047418A4 (en) 2001-02-07
DE69831013T2 (de) 2006-04-20
PL343083A1 (en) 2001-07-30
SK286213B6 (sk) 2008-05-06
NO326150B1 (no) 2008-10-06
WO1999032106A1 (en) 1999-07-01
CN100360507C (zh) 2008-01-09
TR200002618T2 (tr) 2001-04-20
CN1544420A (zh) 2004-11-10
DK1047418T3 (da) 2005-11-21
BR9814374A (pt) 2002-05-14
CZ20002350A3 (cs) 2001-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299156B6 (cs) Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
US20120129893A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
RU2265597C2 (ru) Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ ингибирования киназы raf и фармацевтическая композиция
US7329670B1 (en) Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
AU2008252068B2 (en) Inhibition of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
CZ20002351A3 (cs) Inhibice rafkinasy použitím symetrických a nesymetrických substituovaných difenylmočovin
AU2003204708B2 (en) Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
HK1029052B (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
MXPA00006226A (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121222