KR100571588B1 - 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제 - Google Patents

치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제 Download PDF

Info

Publication number
KR100571588B1
KR100571588B1 KR1020007006929A KR20007006929A KR100571588B1 KR 100571588 B1 KR100571588 B1 KR 100571588B1 KR 1020007006929 A KR1020007006929 A KR 1020007006929A KR 20007006929 A KR20007006929 A KR 20007006929A KR 100571588 B1 KR100571588 B1 KR 100571588B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
halogen
urea
butyl
pyridinyl
Prior art date
Application number
KR1020007006929A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010033443A (ko
Inventor
쟈끄 뒤마
우다이 카이어
티모씨 브루노 로윈저
홀거 폴센
베른트 리들
윌리암 제이. 스코트
로저 에이. 스미쓰
질 이. 우드
홀리아 하토움-모크다드
제프리 존슨
웬디 리
아니코 레드먼
로버트 시블리
조엘 레닉
Original Assignee
바이엘 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 코포레이션 filed Critical 바이엘 코포레이션
Publication of KR20010033443A publication Critical patent/KR20010033443A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100571588B1 publication Critical patent/KR100571588B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

raf 키나제에 의해 매개되는 종양을 치환 우레아 화합물로 치료하는 방법 및 그 화합물 자체.

Description

치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ＲＡＦ 키나제의 억제{INHIBITION OF RAF KINASE USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS}
본 발명은 raf 매개 질병을 치료하는데 있어서의 아릴 우레아 그룹의 용도 및 이러한 치료법에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
p21ras 온코진은 인간의 고형암을 발육 및 진행시키는 주요한 인자로서 모든 인간 암의 30%에서 변이된다 (Bolton외, Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos, Cancer Res. 19889, 49, 4682-9). 정상적인 비변이 형태에서, ras 단백질은 거의 모든 조직에서의 성장인자 수용체에 의해 지향된 시그날 형질도입 캐스케이드의 주요 요소이다 (Avruch외, Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). 생화학적으로, ras는 구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질로서, GTP-결합 활성화 형태와 GDP-결합 휴지 형태사이의 순환은 ras' 내인성 GTPase 및 기타 조절 단백질의 활성에 의해 엄격하게 통제된다. 암 세포중에서의 ras 변이체에 있어서는, 내인성 GTPase 활성이 경감되기 때문에 이 단백질은 raf 키나제 효소와 같은 다운스트림 이펙터로 구성 성장 시그날을 전달한다. 이는 이 변이체들을 지니는 세포에 있어서 암 성장을 유발한다 (magnuson외, Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). raf 키 나제에 불활성화 항체를 투여하거나 또는 주요 네가티브 raf 키나제 또는 raf 키나제의 기질인 주요 네가티브 MEK의 공동-발현에 의해 raf 키나제 시그날 경로를 억제함으로써 활성 ras의 효과를 억제하면, 형질전환된 세포가 정상 성장 표현형으로 복귀한다는 것이 알려져 있고 (참조: Daum외, Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman외, J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch외, (Nature 1991, 349, 426-28) 안티센스 RNA에 의한 raf 발현의 억제는 막-결합 온코진에 있어서 세포 증식을 차단한다는 것도 추가로 밝혀졌다. 마찬가지로, raf 키나제의 억제 (안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드에 의한)는 다양한 종류의 인간의 종양의 성장의 생체내 및 생체외 억제와 상관관계가 있어왔다 (Monia외, Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
발명의 요약
본 발명은 raf 키나제 효소의 억제제인 화합물을 제공한다. 상기 효소는 p21ras의 다운스트림 이펙터이기 때문에, 이들 억제제들은 예컨대 raf 키나제에 의해 매개되는 종양 및/또는 암 세포 성장의 치료와 같은 raf 키나제 경로의 억제가 요망되는 인간 또는 수의용도의 약학적 조성물에 유용하다. 특히, 본 화합물들은 이 암들이 ras 단백질 시그날 형질도입 캐스캐이드에 의존하고, 따라서 raf 키나제 억제에 의한 캐스캐이드의 방해에 의해 치료될 수 있기 때문에 예컨대 쥐의 암과 같은 동물 또는 인간의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명 화합물은 예컨대 암종 (예컨대 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장, 골수성 질환 (예컨대 골수성 백혈병)) 또 는 선암종 (예컨대 융모성 결장 선암종)과 같은 고체 암을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 따라서 raf 경로를 억제하는 아릴 및 헤테로아릴 동족체를 두가지 모두 포함하는 일반적으로 아릴 우레아로 설명되는 화합물들을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 또는 포유동물에 있어서 raf 매개 질환 상태를 치료하기 위한 방법도 제공한다. 따라서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 및 이를 투여하는 것으로 되는 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장의 치료방법에 관한 것이다:
Figure 112000012707786-pct00001
식 중, B는 일반적으로 치환되지 않거나 또는 치환된 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 0-4개 원소를 함유하는 하나 이상의 5 또는 6원 방향족 구조를 갖는 탄소원자 30개 이하의 트리시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이다. A는 헤테로아릴 부분으로서 이하에 더욱 상세히 설명한다.
B의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 별개의 시클릭 구조를 함유할 수 있고 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 구조의 결합을 포함할 수 있다. 이들 아릴 및 헤테로아릴 부분의 치환기는 광범위하게 변할 수 있으며 할로겐, 수소, 히드로설파이드, 시아노, 니트로, 아민을 포함하고 황, 질소, 산소 및/또는 할로겐 중 하나 이상을 함유하는 것들을 비롯하여 다양한 탄소-기초 부분을 함유할 수 있고 다음에 더욱 상세히 설명된다.
화학식 I의 B의 적절한 아릴 및 헤테로아릴 부분으로는 4-30 탄소원자와 적어도 하나는 5-6원 방향족 고리인 1-3개의 고리를 함유하는 방향족 고리 구조를 들 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 이들 고리 중 하나 이상은 산소, 질소 및/또는 황 원자에 의해 치환된 1-4개의 탄소원자를 가질 수 있다.
적절한 방향족 고리 구조의 예로는 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈이미디닐 및 이들의 조합을 들 수 있고, 이들의 예로는 디페닐 에테르 (페녹시옥시페닐), 페닐 티오에테르 (페닐티오페닐), 디페닐아민 (페닐아미노페닐), 페닐피리디닐 에테르 (피리디닐옥시페닐), 피리디닐메틸페닐, 페닐피리디닐 티오에테르 (피리디닐티오페닐), 페닐벤조티아졸릴 에테르 (벤조티아졸릴옥시페닐), 페닐벤조티아졸릴 티오에테르 (벤조티아졸릴티오페닐), 페닐피리미디닐 에테르, 페닐퀴놀린 티오에테르, 페닐나프틸 에테르, 피리디닐나프틸 에테르, 피리디닐나프틸 티오에테르, 및 프탈이미딜메틸페닐을 들 수 있다.
적절한 헤테로아릴기의 예로는 5-12개의 탄소원자 방향족 고리 또는 1-3개 고리를 함유하는 고리계로서, 이들 중 적어도 하나는 방향족이며, 이 때 하나 이상의 고리에 있어서 예컨대 1-4개의 탄소원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체될 수 있다. 각각의 고리느 ㄴ일반적으로 3-7개의 원자를 갖는다. 예컨대, B는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 4-트리아지닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5- 이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5- 옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸- 1-, 4- 또는 5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1, 2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 5-일, 1,3,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2- 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸리, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이속사졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6,-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 9-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 또는 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-퀴나졸리닐, 또는 부가적으로 임의 치환된 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 3-피릴, 3-피라졸릴, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예컨대, B는 4-메틸-페닐, 5-메틸-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 1-메틸-3-피릴, 1-메틸-3-피라졸릴, 5-메틸-2-티아졸릴 또는 5-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일일 수 있다.
예컨대 알콕시 등의 기의 적절한 알킬기 및 알킬기 부분은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 들 수 있고 모든 직쇄 및 가지달린 이성체 예컨대 이소프로필, 이소 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸 등을 들 수 있다.
적절한 아릴기의 예로는 페닐 및 1- 및 2-나프틸을 들 수 있다.
적절한 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 등이 포함된다. 본문에서 "시클로알킬"이라는 용어에는 알킬치환기를 갖거나 갖지 않는 시클릭 구조를 말하며 예컨대 "C4시클로알킬"에는 시클로부틸기뿐만 아니라 메틸 치환 시클로프로필도 포함된다. "시클로알킬"에는 또한 포화 헤테로시클릭기가 포함된다.
적절한 할로겐에는 F, Cl, Br 및/또는 I가 포함되고 일 내지 과치환 (즉, 치환기 상의 모든 H가 할로겐 원자에 의해 치환됨)도 가능하며, 할로겐 원자 유형의 혼합 치환도 주어진 부분에서 가능하다.
상술한 바와 같이, 이 고리계는 과할로겐치환까지 할로겐 등에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. B의 기타 적절한 치환기로는 알킬, 알콕시, 카르복시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 히드록시 및 아민을 들 수 있다. 이들 기타 치환기는 본문에서 예컨대 X 및 X'로 칭하며, -CN, CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-24 알크아릴, C3-13 헤테로아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알킬, 치환 C1-10 알콕시, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C4-23 알크헤테로아릴 및 -Y-Ar을 들 수 있다.
치환기 X 또는 X'가 치환된 기이면, -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 것이 바람직하며 할로겐 치환되는 경우 과할로치환될 수 있다.
R5 및 R5' 부분은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, C6-14 아릴, C3-13 헤테로아릴, C7-24 알크아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 과할로치환 이하 (up to per-halosubstituted)의 C1-10 알킬, 과할로치환 이하의 C2-10 알케닐, 과할로치환 이하의 C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하의 C6-14 아릴 및 과할로치환 이하의 C3-13 헤테로아릴 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
브리징 기인 Y는 -O-, -S-, -N(R5), -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH 2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2) m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R 5)(CH2)m-인 것이 바람직하며, 상기에서 m=1-3, Xa는 할로겐이다.
Ar 부분은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 임의로 Zn1 (n1은 0 내지 3임)에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 기 0 ~ 4개를 함유하는 5-10원 방향족 구조인 것이 바람직하다.
각각의 Z 치환기는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5 , -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', =O, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', -C1-10 알킬, C 1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C3-13 헤테로아릴, C7-14 알크아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C7-24 알크아릴 및 치환 C4-23 알크헤테로아릴 중에서 선택되는 것이 바람직하다. Z가 치환된 기이면, -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R 5', =O, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -NR5 C(O)OR5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-24 알크아릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
화학식 I의 B의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 바람직하게는 다음 중에서 선택되는 것이 좋다:
Figure 112000012707786-pct00002
Figure 112000012707786-pct00003
(상기의 기들은 치환되지 않거나 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있다. X는 상기 정의한 바와 같고 n=0-3이다)
Figure 112000012707786-pct00004
B의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 상기 구조를 갖는 것이 더욱 바람직하다:
식 중, Y는 -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -(CO)-, -CXa 2-, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2이고 Xa는 할로겐이다.
Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은, 0-2개의 질소르 함유하는 6원 방향족 구조이고 Q1은 3-10개의 탄소원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 0-4개의 원소를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 방향족 구조로서 비치환 또는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환된 것이다. X, Z, n 및 n1은 상기 정의한 바와 같고 s=0 또는 1이다.
바람직한 구체예에서, Q는 페닐 또는 피리디닐, 할로겐에 의해 과할로치환 이하까지 치환되거나 비치환되며, Q1은 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택된 기로서 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 또는 Y-Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 비치환된 프탈이미디닐이다. Z와 X는 -R6, -OR6, -SR6, 및 -NHR7 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하고, 상기 중 R6는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-10 시클로알킬이며 R7은 수소, C3-10 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C6-10 아릴 중에서 선태고디는 것이 바람직하고, 여기서 R6와 R7은 할로겐에 의해 치환될 수 있거나 또는 과할로치환 이하로 치환될 수 있다.
화학식 I의 헤테로아릴 부분 A는 다음 중에서 선택되는 것이 바람직하다:
Figure 112000012707786-pct00005
치환기 R1은 할로겐, C3-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-13 헤테로아릴, C6-13 아릴, C1-24 알크아릴, 과할로치환까지 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬 및 과할로치환까지 할로겐 치환가능한 C3-10 시클로알킬, 과할로치환까지 할로겐 치환가능한 C1-13 헤테로아릴, 과할로치환까지 할로겐 치환가능한 C6-13 아릴 및 과할로치환까지 할로겐 치환가능한 C1-24 알크아릴 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
치환기 R2는 H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3', C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C7-24 알크아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 치환 C1-10알킬, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C7-24 알크아릴 및 치환 C4-23 알크헤테로아릴 중에서 선택되는 것이 바람직하다. R2가 치환기인 경우, -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3', -NO2, -OR4, -SR4, 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 것이 바람직하고 할로겐 치환되는 경우 과할로치환까지 치환될 수 있다.
R3 및 R3'은 바람직하게는 H, -OR4, -SR4, -NR4R4', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4', C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C3-13 헤테로아릴, C7-24 알크아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 과할로치환까지 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬, 과할로치환까지 치환된 C3-10 시클로알킬, 과할로치환까지 치환된 C6-14아릴 및 과할로치환까지 치환된 C3-13 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되는 것이 좋다.
R4 및 R4'은 바람직하게는 H, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C3-13 헤테로아릴, C7-24 알크아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 과할로치환까지 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬, 과할로치환까지 치환된 C3-10 시클로알킬, 과할로치환까지 치환된 C6-14아릴 및 과할로치환까지 치환된 C3-13 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되는 것이 좋다.
Ra는 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 과할로치환까지 치환된 C1-10 알킬 및 과할로치환까지 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
Rb는 수소 또는 할로겐인 것이 바람직하다.
Rc는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, 과할로치환까지 치환된 C1-10 알킬이거나 또는 R1 및 R1과 Rc가 결합된 고리의 탄소원자와 결합하여 5- 또는 6-원 시클로알킬, 아릴 또는 O, N 및 S 중에서 선택된 0-2개의 원소를 함유하는 헤테로아릴을 형성한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물에도 관계되며 피라졸, 이속사졸, 티오펜, 퓨란 및 티아디아졸을 포함한다. 이들은 보다 구체적으로 다음 화학식을 갖 는 피라졸릴 우레아;
Figure 112000012707786-pct00006
(식 중, R2, R1 및 B는 상기 정의한 바와 같음);
및 다음 구조를 갖는 5,3- 및 3,5- 이속사졸릴 우레아
Figure 112000012707786-pct00007
(식 중 R1과 B 역시 상기 정의한 바와 같음).
이들 화합물에 있어서 성분 B는 다음 중에서 선택된 1-3 고리 방향족 고리구조로서 이들은 할로겐에 의해 과할로치환까지 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이다:
Figure 112000012707786-pct00008
식 중 R5 및 R5'은 상기 정의된 바와 같고, n=0-2이고 각각의 X1 치환기는 X기 또는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR 5, -NO2, -NR5R5', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 및 C7-24 알크아릴 중에서 독립적으로 선택된다.
치환기 X는 -SR5, -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5, C3-13 헤테로아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C6-14 아릴, 치환 C7-24 알크아릴, 치환 C3-13 헤테로아릴, 치환 C4-23 알크헤테로아릴 및 -Y-Ar (여기서 Y 및 Ar은 상기 정의된 바와 같음) 중에서 선택된다. X가 전술한 바와 같이 치환된 기이면, -CN, -CO2R6, C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며 할로겐에 의해 치환될 경우 과할로치환까지 치환될 수 있고 R5와 R5'은 상기 정의된 바와 같다.
B의 성분들에는 다음의 단서가 부가된다. 즉, 피라졸릴 우레아의 경우 R1이 t-부틸이고 R2가 메틸이면 B는
Figure 112000012707786-pct00009
가 아니다.
5,3-이속사졸릴 우레아의 경우 R1이 t-부틸이면 B는
Figure 112000012707786-pct00010
이 아니다
(식 중, R6는 -NHC(O)-O-t-부틸, -O-n-펜틸, -O-n-부틸, -O-프로필, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2, 또는 -O-CH2 -페닐임)
3,5-이속사졸 우레아의 경우 R1이 t-부틸이면 B는
Figure 112000012707786-pct00011
이 아니고, 3,5-이속사졸릴 우레아의 경우 R1이 -CH2-t-부틸이면 B는
Figure 112000012707786-pct00012
이 아니다.
바람직한 피라졸릴 우레아, 3,5-이속사졸릴 우레아 및 5,3-이속사졸릴 우레아는 그의 B가 다음 구조를 갖는 것들이다:
Figure 112000012707786-pct00013
(식 중, Q, Q1, X, Z, Y, n, s, 및 n1은 상기 정의한 바와 같다)
바람직한 피라졸 우레아로는 특히, Q가 페닐 또는 피리디닐, Q1이 피리디닐, 페닐 또는 벤조티아졸릴, Y가 -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH 2- 또는 -CH2-이고, Z는 H, -SCH3, 또는 -NH-C(O)-CpH20-1 (식 중, p=1-4, n=0, s=1, n1=0-1임)인 것을 들 수 있다. 바람직한 피라졸릴 우레아의 특정예로는 다음을 들 수 있다:
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(3-메틸아미노카르보닐페닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-((4-(4-피리디닐)티오메틸)페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(1-메틸-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-((4-(4-피리디닐)메틸옥시)페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)옥시페닐)우레아.
바람직한 3,5-이속사졸릴 우레아로는 특히 Q가 페닐 또는 피리디닐이고, Q1은 페닐, 벤조티아졸릴 또는 피리디닐, Y는 -O-, -S-, 또는 -CH2-, Z는 -CH3, Cl, 0CH3 또는 -C(O)-CH3, n=0, s=1, n1=0-1인 것들이다. 바람직한 3,5-이속사졸릴 우레아의 특정 예로는 다음을 들 수 있다:
N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메톡시페닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(5-(2-(4-아세틸페닐)피리디닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메틸-3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메틸페닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(5-(2-(4-메톡시페닐)옥시)피리디닐)우레아;
N-(3-(1-메틸-1-에틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1-메틸-1-에틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로-1-필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로-1-필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아; 및
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아.
바람직한 5,3-이속사졸릴 우레아는 Q가 페닐 또는 피리디닐, Q1은 페닐, 벤조티아졸릴 또는 피리디닐, Y는 -O-, -S-, 또는 -CH2-, X는 CH3이고 Z는 -C(O)NH=, CpH2p+1 (여기서 p=1-4), -C(O)CH3, -CH3, -OH, -OC2H 5, -CN, 페닐, 또는 -OCH3, n=0 또는 1, s=0 또는 1, n1=0 또는 1인 화합물들이다. 바람직한 5,3-이속사졸릴 우레아의 특정예로는 다음을 들 수 있다:
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-아세틸페닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-벤조일페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸아미노카르보닐페닐)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(1,2-메틸렌디옥시)페닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(3-메틸-4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(3-메틸-4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸-4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-메틸-3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸-4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(2-멘조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(2-메틸-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-카바모일)피리딜)옥시페닐)우레 아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아; 및
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸카바모일)페닐)옥시페닐)우레아.
이에 더해 다음 구조식을 갖는 티에닐 우레아도 포함된다.
Figure 112000012707786-pct00014
상기 식 중, R1, Rb 및 B는 상기 정의한 바와 같다. 본 발명의 티에닐 우레 아의 바람직한 B 성분들은 다음 중에서 선택된 방향족 고리 구조를 갖는다:
Figure 112000012707786-pct00015
이들 방향족 고리 구조는 과할로치환까지 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. X1 치환기는 X, 또는 -CN, -OR5, -NR5R5', C1-10 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. X 치환기는 -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-24 알크아릴, C3-13 헤테로아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 및 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C6-14 아릴, 치환 C7-24 알크아릴, 치환 C3-13 헤테로아릴, 치환 C4-23 알크헤테로아릴 및 -Y-Ar을 들 수 있다.
X가 치환된 기이면, -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 것이 바람직하며 할로겐 치환되는 경우 과할로치환될 수 있다. R5, R5', Y 및 Ar 부분은 상기 정의한 바와 같으며 n=0-2이다.
B 성분들에는 다음의 단서가 부가된다. 즉, 3-티에닐 우레아의 경우 R1이 t-부틸이고 Rb가 H이면 B는 다음 구조식을 갖지 않는다:
Figure 112000012707786-pct00016
바람직한 티에닐 우레아는 B가 다음 구조를 갖는다
Figure 112000012707786-pct00017
(식 중, Q, Q1, Y, X, Z, n, s 및 n1은 상기 정의한 바와 같음).
바람직한 티에닐 우레아는 특히 Q가 페닐, Q1은 페닐 또는 피리디닐, Y는 -O- 또는 -S-, Z는 -Cl, -CH3, -OH 또는 -OCH3, n=0, s=0 또는 1, n1=-0-2인 화합물들이다. 바람직한 티에닐 우레아의 특정예는 다음과 같다:
N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메톡시페닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(5-(2-(4-아세틸페닐)옥시)피리디닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메틸-3-피리디닐)옥시페닐)우레아우레아;
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메틸페닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(5-(2-(4-메톡시페닐)옥시)피리디닐)우레아;
N-(3-(1-메틸-1-에틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(3-(1-메틸-1-에틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아.
바람직한 티오펜에는 다음이 포함된다:
N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-메톡시페닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(3-메틸페닐)옥시페닐)우레아; 및
N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-피리딜)티오페닐)우레아; 및
또한 다음 구조를 갖는 티아디아졸릴 및 퓨릴 우레아도 포함된다:
Figure 112000012707786-pct00018
식 중, Ra, Rb, R1 및 B는 상기 정의한 바와 같다. 티아디아졸릴 및 퓨릴 우레아는 상기 예시한 바와 같은 피라졸릴, 티에닐 및 이속사졸릴 우레아의 경우와 마찬가지로 B가 방향족 고리 구조를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 고리 구조는 치환되지 않을수도 있고 또는 과할로치환까지 할로겐 치환될 수도 있으며, 각각의 X1 치환기는 X 또는 -CN, -NO2, -OR5, 및 C1-10 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. X 치환기는 -SR5, CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, -C3-10 시클로알킬, -C6-14 아릴, C7-24 알크아릴, C3-13 헤테로아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 및 치환 C1-10 알킬, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 아릴, 치환 알크아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 C4-23 알크헤테로아릴 및 -Y-Ar을 들 수 있다. 각각의 R5, R5' 및 Ar은 상기 정의한 바와 같고, n=0-2이며, X가 치환된 기인 경우 X상의 치환기는 피라졸릴, 이속사졸릴 및 티에닐 우레아의 경우 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화합물들 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물도 포함한다.
바람직한 퓨릴 우레아 및 티아디아졸 우레아는 B가 다음 구조식을 갖는 화합물들 포함한다.
Figure 112000012707786-pct00019
식 중, Q, Q1, X, Y, Z, n, s, 및 n1은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 티아디아졸릴 우레아는 특히 Q가 페닐, Q1이 페닐 또는 피리디닐, Y가 -O- 또는 -S-, n=0, s=1 및 n=1이고 n1=0인 화합물이다. 바람직한 티아디아졸릴 우레아의 특정예로는 다음을 들 수 있다:
N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(4-(4-2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(2-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(2-메틸-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아; 및
N-(5-(1,1-디메틸프로-1-필)-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(4-(3-카바모일페닐)옥시페닐)우레아.
바람직한 퓨릴 우레아는 특히 Q가 페닐, Q1이 페닐 또는 피리디닐, Y는 -O-, 또는 -S-, Z는 -Cl 또는 -OCH3, s=0 또는 1, n=0 또는 1이며 n1=0-2인 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이기도 하다. 적절한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있으며 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실 산, 페닐아세트산 및 만델산과 같이 무기 및 유기산의 염기성 염이 이에 포함된다. 이에 더해, 약학적으로 허용되는 염에는 알칼리 양이온 (예컨대 Li+, Na+ 또는 K+ ), 알칼리토 양이온 (예컨대, Mg+2, Ca+2, 또는 Ba+2), 암모늄 양이온을 포함하는 염과 같은, 무기 염기의 산성염 및 트리에틸아민, N,N-디에틸아민, N,N-디시클로헥실아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU)의 양성자화 또는 과알킬화에 의해 발생되는 것과 같은 4급 암모늄 양이온 및 지방족 및 방향족 치환 암모늄을 포함한, 유기 염기의 산성염이 포함된다.
몇몇 화학식 I의 화합물들은 비대칭 탄소를 포함하며 따라서 라세미체 및 광학활성 형태로 존재한다. 에난시오머 및 부분입체이성질체 혼합물의 분리방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명은 raf 키나제 억제 활성을 지니며 화학식 I에 설명된 화합물의 여하한 모든 분리된 라세미체 또는 광학활성 형태를 포괄한다.
일반적인 제조방법
화학식 I의 화합물은 공지의 화학반응 및 방법을 사용함으로써 제조할 수 있으며, 이들 중 몇몇은 시판된다. 그럼에도 불구하고, 당업자로하여금 본 발명의 억제제를 합성하는데 도움을 주기 위해 다음에 일반적인 제조방법과 실시예를 설명하는 실험 부분에 보다 상세한 예를 제시하였다.
헤테로시클릭 아민은 공지 방법에 따라 합성할 수 있다 (Katritzky외, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press; Oxford, UK (1984). March. Advanced Organic Chemistry 3rd Ed; John Wiley; New York (1985). 예컨대, 3-치환-5-아미노이속사졸 (3)은 반응식 I에 도시된 바와 같이 히드록실아민과 α-시아노케톤을 반응시켜 얻을 수 있다. 시아토케톤 2는 아세트아미데이트 이온을 적절한 아실 유도체, 예컨대, 에스테르, 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시킴으로써 얻는다. 시아토케톤과 히드라진 (R2=H) 또는 모노치환된 히드라진과의 반응은 3-치환 또는 1,3-이치환-5-아미노피라졸(5)를 제공한다. N-1에 치환되지 않은 피라졸 (R2=H)은 예컨대 디-3차-부틸 디카보네이트를 이용하여 N-1에서 아실화시켜 피라졸 7을 얻을 수 있다. 마찬가지로, 니트릴 8을 티오아세테이트 에스테르와 반응시켜 5-치환-3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 (9, Ishizaki외, JP 6025221)을 얻을 수 있다. 에스테르 9의 탈카르복실화는 예컨대 3차-부톡시 (BOC) 카바메이트 (10)으로 아민을 보호한 다음 비누화시키고 산 처리함으로써 달성할 수 있다. BOC 보호를 이용하는 경우, 탈카르복실화에 치환 3-티오펜암모늄염 11의 탈보호가 수반될 수 있다. 다른 한편, 암모늄염 11은 에스테르 9의 비누화에 이허 산 처리에 의해 직접 생산될 수도 있다.
Figure 112000012707786-pct00020
치환 아닐린은 표준 방법을 이용하여 생산할 수 있다 (March. Advanced Organic Chemistry, 3판,; John Wiley: New York (1985); Larock. Comprehensive organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). 반응식 II에 도시된 바와 같이, 아릴 아민은 Ni, Pd, 또는 Pt와 같은 금속 촉매 및 H2 또는 포르메이트, 시클로헥사디엔 또는 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 전달제를 이용하여 니트로아릴을 환원시킴으로써 일반적으로 압성된다 (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press; London, UK (1985)). 니트로아릴은 또한 LiAlH4와 같은 강한 하이드라이드 소스를 이용하여 직접 환원시키거나 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers; New York (1991)), 또는 Fe, Sn 또는 Ca와 같은 0가 금속을 이용하여 종종 산성 매질 중에서 직접 환원시킬 수 있다. 니트로아릴의 합성방법에는 여러가지가 존재한다 (March. Advanced Organic Chemistry, 3판, Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformation; VCH Publishers: New York (1989)).
Figure 112000012707786-pct00021
니트로아릴은 일반적으로 HNO3 또는 또다른 NO2 + 소스를 이용해서 친전자 방향족 니트레이트화에 의해 형성된다. 니트로아릴은 환원에 앞서 더 가공될 수 있다.
Figure 112000012707786-pct00022
따라서, 잠재적인 이탈기 (예컨대 F, Cl, Br 등)에 의해 치환된 니트로아릴은 티올레이트와 같은 친핵체로 처리시 (반응식 III에 예시됨) 또는 페녹사이드로 처리시 치환반응을 수행할 수 있다. 니트로아릴은 Ullman-형 커플링 반응도 수행할 수 있다 (반응식 III).
Figure 112000012707786-pct00023
반응식 IV에 도시된 바와 같이, 우레아 형성은 헤테로아릴 이소시아네이트 (17) 과 아릴 아민 (16)과의 반응을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 이소시아네이트는포스젠 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스젠), 비스(트리클로로메틸)카보네이트 (트리포스젠), 또는 N,N'-카르보닐디이다졸 (CD)와 같은 포스젠 등가물과의 반응에 의해 헤테로아릴 아민으로부터 합성할 수 있다. 이소시아네이트는 에스테르, 산 할라이드 또는 무수물과 같은 헤테로시클릭 카르복실산 유도체로부터 Curtius-형 재배열에 의해 유도될 수도 있다. 따라서, 산 유도체 21과 아디즈 소스와의 반응에 이어 재배열에 의해 이소시아네이트가 제공된다. 상응하는 카르복실산 (22) 역시 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 또는 유사한 시약을 이용하여 Curtius-형 재배열 시킬 수 있다. 우레아는 또한 헤테로시클릭 아민과 아릴 이소시아네이트 (20)과의 반응으로부터 생산될 수도 있다.
Figure 112000012707786-pct00024
1-아미노-2-헤테로시클릭 카르복실 에스테르 (티오펜 9로 예시됨, 반응식 V)는 비누와 및 그에 이은 포스젠 또는 포스파젠 등가물 처리에 의해 이사토익-유사 무수물 (25)로 전환될 수 있다. 무수물 25와 아릴 아민과의 반응으로 자연발생적으로 탈카르복실화되거나 또는 분리될 수 있는 산 26이 생산될 수 있다. 분리될 경우, 가열에 의해 산 26의 탈카르복실화가 유도될 수 있다.
Figure 112000012707786-pct00025
마지막으로, 우레아는 당업자에게 친숙한 방법에 의해 추가로 더 가공될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물도 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국부, 비경구, 흡입 또는 분무 또는 설하, 직장, 질내의 경로로 단위투여 제제로 투여될 수 있다. "주사에 의한 투여"라 함은 정맥내, 근육내, 피내 및 비경구 주사 및 침제 (infusion) 기술을 포함한다. 피부 투여라 함은 국부 도포 또는 경피 투여를 포함한다. 한가지 이상의 화합물들이 한가지 이상의 비독성의 약학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 다른 활성 성분과 결합하여 존재할 수 있다.
약학적 조성물의 제조를 위한 기술로서 알려져 있는 적합한 방법에 따라 경 구용 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 맛 있는 제제를 제공하기 위해 희석제, 감미제, 향료, 착색제 및 방부제 중에서 선택된 한가지 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 활성성분을 정제 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합 함유한다. 이 부형제들은 예컨대 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 과립제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 알긴산; 및 결합제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 함유할 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 위장관에서의 분해 및 흡착을 지연시키고 따라서 보다 오랜 기간동안 지속적으로 활동할 수 있도록 공지기술에 따라 코팅시킬 수도 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연 물질을 사용할 수 있다. 이 화합물들은 또한 급속방출형 고체 형태로 제조될 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성성분이 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐 또는 또는 활성성분이 물 또는 예컨대 땅콩기름, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합 형태로 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아와 같은 현탁제이며; 분산제 또는 습윤제는 예컨대 레시틴과 같은 자연발생적인 포스파타이드일 수 있거나 또는 축합 산물 또는 지방산과의 알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합산물, 예컨대 헵타데카에틸렌 옥시아텐올, 또는 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리레이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합산물, 또는 에틸렌 옥사이드와 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리레이트와 같은 헥시톨 무수물과 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합산물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 한가지 이상의 방부제, 예컨대, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 활성성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물로서 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 예시된 바 있다. 부가적인 부형제, 예컨대, 감미료, 향료 및 착색제 등도 존재할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 예컨대 아라키스유, 올리브류, 참깨유 또는 땅콩유와 같은 식물성 오일 또는 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일 중에 활성성분을 현탁시킴으로써 제조될 수 있는 오일상 현탁액과 같은 비-수성 액체 제제 형태일 수도 있다. 오일상 현탁액은 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농후제를 함유할 수 있다. 상기한 바와 같은 감미료, 및 향료를 첨가하여 경구용 제제의 맛을 더 좋게 할 수 있다. 이 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수중유 (oil-in-water)형 에멀젼일 수 있다. 오 일상은 예컨대 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성 오일, 또는 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 자연발생적인 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트검, 자연발생적인 포스파타이드, 예컨대 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올리레이트 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미료와 향료를 함유할 수도 있다.
감미료, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 이용하여 시럽 및 엘릭시르제를 제조할 수 있다. 이러한 제제는 점활제, 방부제 및 향료 및 착색제를 함유할수도 있다.
화합물은 또한 약물의 직장 또는 질내 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수도 있다. 이 조성물들은 약물을 상온에서 고체상태이나 직장 또는 질내 온도에서는 액체가 되는 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조가능하며 따라서 직장 또는 질내에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법 (예컨대 Chien: "Transdermal Controlled Systemic medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987, Lipp 외 WO9404157 3 Mar 94)을 이용하여 경피투여될 수도 있다. 예컨대 임의로 침투성 증진제를 함유하는 적절한 휘발성 용매 중에서 화학식 I의 화합물의 고체 또는 현탁액을 매트릭스 물질 및 살균제와 같은 당업자에게 잘 알려진 부가적인 첨가 제와 혼합할 수 있다. 살균 후, 얻어진 혼합물을 공지 방법에 따라 투여형태로 조성할 수 있다. 이에 더해, 유화제 및 물로 처리시, 화학식 I의 화합물의 고체 또는 현탁액을 로션 또는 연고로 조성시킬 수 있다.
경피 전달계를 프로세싱하는데 적절한 용매는 당업자에게 알려져 있으며, 에탄올 또는 이소프로필 알코올, 아세톤과 같은 저급 케톤, 에틸 아세테이트와 같은 저급 카르복실산 에스테르, 테트라히드로퓨란과 같은 극성 에테르, 헥산, 시클로헥산 또는 벤젠과 같은 저급 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로트리플루오로에탄, 또는 트리클로로플루오로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 이에 포함된다. 적절한 용매는 또한 저급 알코올, 저급 케톤, 저급 카르복실산 에스테르, 극성 에테르, 저급 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 중에서 선택된 한가지 이상의 물질의 혼합물도 포함할 수 있다.
경피 전달계에 적합한 침투촉진물질은 당업자에게 잘 알려져 있으며 예컨대 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알코올, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 벤질 알코올, 포화 또는 불포화 C8-18 지방 알코올, 예컨대 라우릴 알코올 또는 세틸 알코올, 예컨대 스테아르산과 같은 포화 또는 불포화 C8-18 지방산, 아세트산, 카프론산, 라우르산, 미리스틴산, 스테아르산, 또는 팔미트산의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차 부틸, 이소부틸, 3차부틸 또는 모노글리세린 에스테르와 같은 탄소24개 이하의 포화 또는 불포화 지방산 또는 디이소프로필 아디페이트, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 디이소프로필 말리에이트, 또는 디이소프로필 푸마레이트와 같은 탄소원자 24개 이하의 디에스테르가 포함된다. 부가적인 침투촉진제는 포스파티딜 유도체, 에컨대 레시틴 또는 세팔린, 테르펜, 아미드, 케톤, 우레아 및 이들의 유도체 및 에테르류, 예컨대 디메틸 이소소르비드 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 적절한 침투촉진제제는 또한 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알코올, 포화 또는 불포화 C8-18 지방 알코올, 포화 또는 불포화 C8-18 지방산, 탄소 24개 이하의 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 탄소 24개 이하의 포화 또는 불포화 디카르복실산의 디에스테르, 포스파티딜 유도체, 테르펜, 아미드, 케톤, 우레아 및 이들의 유도체 및 에테르 중에서 선택된 하낙지 이상의 물질의 혼합물도 포함할 수 있다.
경피전달계레 적절한 결합제는 당업자에게 잘 알려져 있으며 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리우레탄, 블록 폴리머, 스티렌부타디엔 코폴리머, 및 천연 및 합성 고무가 포함된다. 셀룰로스 에테르, 유도된 폴리에틸렌 및 실리케이트 역시 매트릭스 성분으로서 이용가능하다. 점성 수지 또는 오일과 같은 부가적인 첨가물을 첨가하여 매트릭스의 점도를 증가시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대해 설명된 모든 용도에 있어서, 일일 경구 섭취투여량은 0.01 내지 200mg/kg 체중 범위가 바람직하다. 정맥내, 근육내, 피내 및 비경구 주사를 비롯한 주사에 의한 1일 투여량 및 침제 기술은 0.01 내지 200mg/kg 체중이 바람직할 것이다. 1일 직장 투여량은 0.01 내지 200mg/kg체중이 바람직하다. 1일 질내 투여량은 0.01 내지 200mg/kg체중이 바람직하다. 1일 국소 투여량은 1dlf 1 내지 4회 이내로 0.1 내지 200mg이 바람직하다. 피부 농도는 0.01 내지 200mg/kg의 1일 투여량 범위를 유지하는데 요구되는 양이 바람직하다. 1일 흡입 투여량은 0.01 내지 10mg/kg 체중이 바람직할 것이다.
당업자라면 특정의 투여방법이 여러가지 인자에 의존하고, 이들 모두는 투여치료사에 의해 통상적으로 고려됨을 이해할 것이다.
그러나, 주어진 모든 환자에 대한 특정 투여량 수준은 사용된 특정화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강상태, 환자의 성, 환자의 섭식, 투여시기, 투여경로, 배설률, 약물 조합 및 치료되는 증상의 위중도를 비롯한 여러가지 다양한 인자에 의존할 것임을 이해하여야 한다.
당업자라면 최적 치료경로, 즉 정해진 일수동안의 치료방식 및 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 1일 투여횟수가 통상적인 치료 테스트를 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있음도 이해할 수 있을 것이다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 섭식, 투여시기, 투여경로 및 배설률, 약물 조합 및 치료되는 증상의 위중도를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것임을 이애하여야 한다.
1997년 12월 22일에 출원되어 1998년 12월 22일 출원번호 08/996,343호로 전환된 BAYER 8 V1 잠정출원을 비롯하여 상기 및 하기에 인용된 모든 출원, 특허 및 공개문헌의 모든 기재사항은 참고되었다.
본 발명의 화합물들은 공지 화합물로부터 (또는 공지 화합물로부터 생산가능 한 출발물질로부터) 예컨대 후술되는 일반적인 예비적 방법을 통해 생산가능하다. raf 키나제를 억제하기 위한 주어진 화합물의 활성은 후술되는 공정에 따라 통상적으로 분석될 수 있다. 다음의 실시예들은 단지 설명 목적을 위해 제시된 것들로서 본 발명은 어떠한 방식으로든 이들 실시예 범위로 한정되는 것도, 한정되어서도 아니된다.
모든 반응은 달리 언급하지 않는 한 건조 아르곤 또는 건조 질소의 양성 압력 하에서 불꽃-건조 또는 오븐-건조된 유리용기 중에서 수행하였으며, 자석 교반하였다. 민감성 액체 및 용액들을 시린지 또는 커뉼라를 통해 이동시키고 고무 셉타를 통해 반응용기에 도입시켰다. 달리 언급하지 않는 한, '감압하 농도'라 함은 약 15 mmHg에서 Buchi 회전 증발기를 이용한 것을 가리킨다.
모든 온도는 섭씨 (℃)로 보정되지 않은채 보고하여 ㅆ다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다.
시판 등급 시약 및 용매를 추가 정제하지 않고 사용하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 WhatmanTM 예비-코팅된 유리-받침 실리카겔 60A F-254 250μm 플레이트 상에서 수행하였다. 다음중 한가지 이상의 기술을 이용하여 플레이트를 가시화시켰다:(a) 자외선 조사, (b) 요오드 증기 노출, (c) 에탄올 중 포스포몰리브드산 10% 용액 중에 플레이트 침지 및 이어서 가열, (d) 세슘 설페이트 용액 중 플레이트의 침지 및 이어서 가열, 및/또는 (e) 2,4-디니트로페닐히드라진의 산성 에탄올 용액 중에 플레이트 침지 및 이어서 가열. 컬럼 크로마토그래피 (플래쉬 크로마토그래피)를 230-400 mesh EM ScienceTM 실리카 겔을 이용하여 수행하였다.
Thomas-Hoover 융점 장치 또는 Mettler Fp66 자동화 융점 장치를 이용하여 융점 (mp)을 측정하고 보정하지 않았다. Mattson 4020 Galaxy Series 분광광도계를 이용하여 Frourier 변환 적외선 스펙트럼을 얻었다. 표준으로 Me4So (δ0.00) 또는 잔여 양성자화 용매 (CHCl3 δ 7.26; MeOH δ3.30; DMSO δ2.49)를 이용하여 양성자 (1H) 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 General Electric GN-Omega 300 (300MHz) 분광계로 측정하였다. 탄소 (13C) NMR 스펙트럼을 스탠다드 용매로서 (CDCl3 δ77.0; MeOD-d3; δ49.0; DMSO-d6 δ39.5)를 이용하여 General Electric GN-Omega 300 (75MHz) 분광계로 측정하였다. 저해상 질량 스펙트럼 (MS) 및 고해상 질량 스펙트럼 (HRMS)를 전자충격 (EI) 질량 스펙트럼 또는 패스트 아톰 봄바드먼트 (FAB) 질량 스펙트럼을 이용하여 얻었다. Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe가 장착된 Hewlett Packard 5989A 질량 분광계를 이용하여 샘플 도입시 전자충격 질량 스펙트럼 (EI-MS)를 얻었다. 이온 소스는 250℃로 유지하였다. 전자 에너지 70eV 및 트랩 전류 300μA에서 전자 충격 이온화를 수행하였다. FAB의 최근 버젼인 액체-세슘 2차 이온 질량 스펙트럼 (FAB-MS)을 Kratos Concept 1-H 분광계를 이용하여 얻었다. 반응 가스 (1x10-4 torr 내지 2.5x10-4 torr)로서 메탄을 이용 하여 Hewlett Packard MS-Engine (5989A)를 이용하여 화학 이온화 질량 스펙트럼 (CI-MS)를 얻었다. 직접적인 삽입 탈착 화학 이온화 (DCI: desoprtion chemical ionization) 프로브 (Vaccumetrics, Inc.)0-1.5 amps에서 10초간 램프시키고 샘플의 모든 흔적이 사라질때까지 (~1-2분) 10 amps에서 유지시켰다. 스펙트럼을 50-800 amu에서 스캔 당 2초간 스캐닝시켰다. HPLC-일렉트로스프레이 질량 스펙트럼 (HPLC ES-MS)를 4차 펌프, 가변 파장 검출기, C-18컬럼, 및 Finnigan LDQ 이온 트랩 질량 분광계 및 일렉트로스프레이 이온화기가 장착된 Hewlett-Packard 1100 HPLC를 이용하여 얻었다. 소스 내의 이온 수에 따라 가변 이온 시간을 이용하여 120-800 amu로부터 스펙트럼을 스캐닝하였다. HP-1 메틸 실리콘 컬럼 (0.33mM 코팅; 25 m x 0.2 mm) 및 Hewlett Packard 5971 Mass Selective Detector (이온화 에터지 70 ev)가 장착된 Hewlett Packard 5890 가스 크로마토그래프를 이용하여 가스 크로마토그래피 - 이온 선택성 질량 스펙트럼 (GC-MS)를 얻었다.
Robertson Microlit Labs, madison NJ에 의해 원소 분석을 수행하였다. 모든 우레아는 할당된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼, LRMS 및 원소분석 또는 HRMS를 나타내었다.
약어 및 머리글자 목록:
AcOH 아세트산
anh 무수
BOC 3차-부톡시카르보닐
conc 농축된, 진한
dec 분해
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올 (100%)
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
pet.ether 페트롤륨 에테르 (비점 범위 30-60℃)
THF 테트라히드로퓨란
TFA 트리플루오로아세트산
Tf 트리플루오로메탄설포닐
A. 헤테로시클릭 아민의 일반적인 합성법
A2. 5-아미노-3-알킬이속사졸의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00026
1단계: 3-옥소-4-메틸펜탄니트릴: 벤젠 (52ml) 중 소듐 히드라이드 (미네랄 오일 중 60%; 10.3g, 258 mmol) 슬러리를 80℃로 15분간 가열한 다음, 벤젠 (52ml) 중 아세토니트릴 (13.5ml, 258mmol) 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하고 이어서 벤젠 (52ml) 중 에틸 이소부티레이트 915g, 129mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열한 다음 빙수 배쓰로 냉각시키고, 2-프로판올 (50 ml) 및 이어서 물 (50ml)를 부가 깔때기를 통해 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 유기층을 분리 보관하였다. EtOAc (100ml)를 수층에 첨가하고 얻어진 혼합물을 교반하면서 약 pH 1로 산성화시켰다 (conc. HCl). 얻어진 수층을 EtOAc (2x100ml)로 추출하였다. 유기층을 본래의 유기층과 결합시키고 건조 (MgSO4) 및 진공농축시켜 시아노케톤을 황색 오일로서 얻고 이를 추가정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112000012707786-pct00027
2단계. 5-아미노-3-이소프로필이속사졸: 물 (73ml) 중 NaOH (25.9g, 645 mmol)의 빙냉 용액에 히드록실아민 염산염 (10.3g, 148 mmol)을 천천히 첨가하고 얻어진 용액을 조질의 3-옥소-4-메틸펜탄니트릴 용액에 교반하면서 부었다. 얻어진 황색 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하여 밀도가 덜한 황색 오일을 얻었다. 따뜻한 이 반응 혼합물을 냉각시키지 않고 CHCl3 (3x100ml)로 즉시 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO4), 및 진공농축시켰다. 얻어진 오일상 황색 고체를 실리카 패드를 통해 여과하여 (10% 아세톤/90% CH2Cl2) 소망되는 이속사졸을 황색 고체로서 얻었다 (11.3g, 70%):
Figure 112000012707786-pct00028
A3. 5-아미노-1-알킬-3-알킬피라졸의 일반적인 제조방법
Figure 112000012707786-pct00029
5-아미노-3-3차-부틸-1-(2-시아노에틸)피라졸: EtOH (100ml) 중 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (5.6g, 44.3mmol) 및 2-시아노에틸 히드라진 (4.61g, 48.9mmol) 용액을 환유온도에서 밤새 가열한 다음 TLC 분석하자 불완전 반응한 것으로 나타났다. 이 혼합물을 감압농축하고 잔사를 실리카 패드 (40% EtOAc/60% 헥산 내지 70% EtOAc/30% 헥산)를 통해 여과하고 얻어진 물질을 분쇄하여 (Et2O/헥산) 소망 화합물 (2.5g, 30%)를 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00030
A4. 3-아미노-5-알킬티오펜의 합성
A4a. 티오펜카르복실산의 열에 의한 탈카르복실화에 의한 3-아미노-5-알킬 티오펜의 합성
Figure 112000012707786-pct00031
1단계. 7-3차-부틸-2H-티에노[3,2-d]옥사진-2,4(1H)-디온: MeOH(24ml) 및 물 (24ml) 중 메틸 3-아미노-5-3차-부틸티오펜카르복실레이트 (7.5g, 35.2mmol) 및 KOH (5.92g) 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하엿다. 반응 혼합물을 감압농축하고 잔사를 물 (600ml)에 용해시켰다. 포스젠 (톨루엔 중 20%, 70ml)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 얻어진 침전물을 분쇄 (아세톤)하여 소망되는 무수물을 얻었다 (5.78g, 73%)
Figure 112000012707786-pct00032
Figure 112000012707786-pct00033
2단계. N-(5-3차-부틸-2-카르복시-3-티에닐)-N'-(4,4-피리디닐메틸)페닐)우레아: THF (5ml) 중 7-3차-부틸-2H-티에노[3,2-d]옥사진-2,4(1H)-디온 (0.176g, 0.78mmol) 및 4-(4-피리디닐메틸)아닐린 (0.144g, 0.78mmol) 용액을 환류온도에서 25시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 얻어진 고체를 Et2O를 이용하여 분쇄하여 소망되는 우레아 (0.25g, 78%)를 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00034
Figure 112000012707786-pct00035
3단계. N-(5-3차-3-티에닐)-N'-(4-(4-피리디닐메틸)페닐)우레아: N-(5-3차-부틸-2-카르복시-3-티에닐)-N'-(4-(4-피리디닐메틸)페닐)우레아 (0.068g, 0.15mmol)을 함유하는 바이알을 오일 배쓰 중에서 199℃로 가열하였다. 가스 발생 중지 후, 재료를 냉각하고 예비 HPLC (C-18 컬럼, 20% CH3CN/79.9$ H2O/0.1% TFA내지 99.9% H2O/0.1% TFA 구배로부터)에 의해 정제하여 소망 생성물 (0.024g, 43%)을 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00036
A4b. 3-아미노-5-알킬-2-티오펜-카르복실레이트 에스테르로부터 3-아미노 -5-알킬티오펜의 합성
Figure 112000012707786-pct00037
5-3차-부틸-3-티오펜암모늄 클로라이드: EtOH (150 ml) 중 메틸 3-아미노-5-3차-부틸-2-티오펜-카르복시레이트 (5.07g, 23.8mmol, 1.0 당량)에 NaOH (2.0g, 50mmol, 2,1당량)를 첨가하엿다. 얻어진 용액을 환류온도에서 2.25h동안 가열하였다. 진한 HCl 용액 (약 10ml)을 교반하면서 적가하고 가스 발생을 관찰하였다. 교반을 1시간 계속한 다음, 용액을 감압하에 농축하였다. 백색 잔사를 EtOAc (150ml)에 현탁시키고 포화 NaHCO3 용액 (150ml)을 첨가하여 용해시켰다. 유기층을 물 (150ml)과 포화 NaCl 용액 (150ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 및 감압농축시켜 소망되는 암모늄염을 황색 오일 (3.69g, 100%)로서 얻었다. 이 물질을 추가정제 없이 우레아 형성에 직접 사용하였다.
A4c. N-BOC 3-아미노-5-알킬-2-티오펜카르복실레이트 에스테르로부터 3-아미노-5-알킬티오펜의 합성
Figure 112000012707786-pct00038
1단계: 메틸 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-3차-부틸-2-티오펜카르복실레이트: 5℃에서 피리딘 (2.8L) 중 메틸 3-아미노-5-3차-부틸-2-티오펜카르복실레ㅣ트 (150g, 0.70mol) 용액에 디-3차-부틸 디카보네이트 (171.08g, 0.78mmol, 1.1 당량) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (86g, 0.70mol, 1.00 당량)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 7일간 교반하였다. 얻어진 짙은 용액을 약 20℃에서 감압농축하였다 (약 0.4mmHg). 얻어진 적색 고체를 CH2Cl2 (3L)에 용해시키고 1M H3PO 4 용액 (2x750ml), 포화 NaHCO3 용액 (800ml) 및 포화 NaCl 용액 (2x800ml)으로 연속 세정하고 건조 (Na2SO4) 및 감압농축하였다. 얻어진 오렌지색 고체를 49℃로 데움으로써 순수한 EtOH (2L)에 용해시킨 다음 물 (500ml)로 처리하여 소망 생성물을 회백색 고체 (163g, 74%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00039
Figure 112000012707786-pct00040
2단계. 3-(3차=부톡시카르보닐아미노)-5-3차-부틸-2-티오펜카르복실산: THF (630 ml) 및 MeOH (630 ml) 중 메틸 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-3차-부틸-2-티오펜카르복실레이트 (90.0g, 0.287mol) 용액에 물 (630ml) 중 NaOH (42.5g, 1.06ml) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 가열하고 감압하에 약 700ml까지 농축시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 1.0N HCl 용액 (약 1L)를 이용하여 pH를 약 7로 조정하는 한편 내부 온도는 약 0℃로 유지하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (4L)로 처리하였다. 0.1N HCl 용액 (500ml)으로 pH를 약 2로 조정하였다. 유기상을 표준 NaCl 용액 (4x1.5L)으로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 약 200ml로 농축시켰다. 잔사를 헥산 (1L)으로 처리하자 밝은 분홍색 (41.6g)이 되었다. 모액을 농축-침전 프로토콜로 다시 처리하자 부가적인 생성물 (38.4g, 93% 총수율)이 얻어졌다.
Figure 112000012707786-pct00041
Figure 112000012707786-pct00042
3단계. 5-3차-부틸-3-티오펜암모늄 클로라이드: 디옥산 (20ml) 중 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-3차-부틸-2-티오펜카르복실산 (3.0g, 0.010mol) 용액을 HCl 용액 (디옥산 중 4.0M, 12.5ml, 0.050 mol, 5.0당량)으로 처리하고 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 가열하였다. 얻어진 탁한 용액을 실온으로 냉각시켜 상당량의 침전물을 형성시켰다. 이 슬러리를 EtOAc (50ml)로 희석하고 -20℃로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 수집 및 감압하에 밤새 건조시켜 소망되는 염을 회백색 고체로서 얻었다 (1.72g, 90%):
Figure 112000012707786-pct00043
A5. BOC-보호된 피라졸의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00044
5-아미노-3-3차-부틸-N 1 -(3차-부톡시카르보닐)피라졸: CH2Cl 2 (140ml) 중 5-아미노-3-3차-부틸피라졸 (3.93g, 28.2mmol) 용액에 디-3차-부틸 디카보네이트 (6.22g, 28.5mmo)을 한번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 13시간 교반한 다음 EtOAc (500 ml)로 희석하였다. 유기층을 물 (2x300ml)로 세척, 건조 (MgSO4) 및 감압농축시켰다. 고체 잔사를 분쇄 (100ml 헥산)하여 소망되는 카바메이트 (6.26g, 925)를 얻었다: 융점 63-64℃; TLC Rf (5% 아세톤/95% CH2Cl2)
Figure 112000012707786-pct00045
A6. 2-아미노티아디아졸의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00046
2-아미노-5-(1-(1-에틸)프로필)티아디아진: 진한 황산 (9.1ml)에 2-에틸부티르산 (10.0g, 86mmol, 1.2당량)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물에 티오세미카르바지드 (6.56g, 72mmol, 1당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 7시 간 가열한 다음 실온으로 냉각하고 염기성이 될 때까지 진한 NH4OH 용액으로 처리하였다. 얻어진 고체를 여과시켜 2-아미노-5-(1-(1-에틸)프로필티아디아진 생성물을 얻고 이를 진공여과에 의해 분리하여 베이지색 고체 (6.3g, 51%)를 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00047
A7. 2-아미노옥사디아졸의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00048
1단계. 이소부티릭 히드라지드: MeOH (500ml) 중 메틸 이소부티레이트 (10.0g)과 히드라진 (2.76 g) 용액을 환류 온도에서 밤새 가열한 다음 60℃에서 2주일간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축시켜 황색 오일로서 이소부티릭 히드라지드를 얻고 (1.0g, 10%), 이를 추가정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112000012707786-pct00049
2단계. 2-아미노-5-이소프로필 옥사디아졸: 디옥산 (1ml) 중 이소부티릭 히드라지드 (0.093g), KHCO3 (0.012g), 및 물 (1ml)의 혼합물에 시아노겐 브로마이드 (0.10g)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류온도에서 5시간 가열하고 실 온에서 2일간 교반한 다음 CH2Cl2 (5ml)로 처리하였다. 유기층을 물 (2x10ml)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 감압농축하여 2-아미노-5-이소프로필 옥사디아졸을 백색 고체로서 얻었다: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
A8. 2-아미노옥사졸의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00050
1단계. 3,3-디메틸-1-히드록시-2-부탄온: 0℃에서 1-브로모-3,3-디메틸-2-부탄온 (33.3g)의 순수한 샘플을 1N NaOH로 처리한 다음 1시간 교반하였다.얻어진 혼합물을 EtOAc (5x100ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고 감압농축시켜 3,3-디메틸-1-히드록시-2-부탄온 (19g, 100%)을 얻고 이를 추가정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112000012707786-pct00051
2단계. 2-아미노-4-이소프로필-1,3-옥사졸: THF (10ml) 중 3,3-디메틸-1-히드록시-2-부탄온 (4.0g) 및 시안이미드 (50% w/w, 2.86g)의 용액에 1N NaOAc 용액 (8ml)를 첨가한 다음 이어서 테트라-n-부틸암모늄 히드록사이드 (0.4M, 3.6ml), 이어서 1N NaOH 용액 (1.45ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 얻어진 유기층을 분리, 물 (3x25ml)로 세정하고 수층을 Et2O (3x25ml)로 추 출하였다. 결합 유기층을 1N NaOH 용액으로 염기성이 될 때까지 처리한 다음 CH2Cl2 (3x25ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 감압농축시켜 2-아미노-4-이소프로필-1,3-옥사졸 (1.94g, 41%)를 얻었다: HPLC ES-MS m/z 141 ((M+H)+).
A9. 치환 4-아미노테트라졸의 합성법:
Figure 112000012707786-pct00052
환류온도에서 EtOH (115ml) 중 5-아미노테트라졸 (5g), NaOH(2.04g) 및 물 (25ml)의 용액에 2-브로모프로판 (5.9g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류온도에서 6일간 가열한 다음 실온으로 냉각하고 감압 농축시켰다. 얻어진 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3x25ml)로 세척한 다음, 동결기의 보조 하에 감압농축시켜 1- 및 2-이소프로필-5-아미노테트라졸 (50%)의 혼합물을 얻고 이를 추가정제 없이 다음 단계에 이용하였다: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
B. 치환 이날린의 일반적인 합성법.
B1. 니트로아렌의 수소화를 경유한 치환 아닐린의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00053
4-(4-피리디닐메틸)아닐린: EtOH(200ml) 중 (4-(4-니트로벤질)피리딘 (7.0g, 32.68mmol) 용액에 10% Pd/C (0.7g)을 첨가하고 얻어진 슬러리를 H2 분위기 (50psi) 하에 Parr 쉐이커를 이용하여 진탕시켰다. 1시간 후, 분주액의 TLC 및 1H-NMR은 반응이 완전함을 가리켰다. 이 혼합물을 Celite
Figure 112000012707786-pct00054
쇼트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공농축시켜 백색 고체 (5.4g, 90%)를 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00055
이 물질을 추가 정제하지 않고 우레아 형성반응에 이용하였다.
B2. 니트로아렌의 용해 금속 환원을 경유한 일반적인 치환 아닐린의 제조방법
Figure 112000012707786-pct00056
4-(2-피리디닐티오)아닐린: AcOH (5ml) 중 4-(2-피리디닐티오)-1-니트로벤젠 (Mensai ST 3355A; 0.220g, 0.95 mmol) 및 H2O (0.5ml) 용액에 철 분말 (0.317g, 5.68mmol)을 첨가하고 얻어진 슬러리를 실온에서 16시간 교반하였다. 반으 ㅇ혼합물을 EtOAc (75ml)와 H2O (50ml)로 희석하고 고체 K2CO3를 (주의:포말화) 여러번 첨가함으로써 pH 10으로 염기성화시켰다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세정, 건조 (MgSO4)하고 진공농축시켰다. 잔사 고체를 MPLC (30% EtOAc/70% 헥산)에 의해 정제하여 소망 생성물을 고점도 오일 (0.135g, 70%)로서 얻었다: TLC (30% EtOAc/70% 헥산) Rf 0.20.
B3a. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통한 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린 형성하기 위한 일반적인 방법
Figure 112000012707786-pct00057
1단계. 1-메톡시-4-(4-니트로페녹시)벤젠: 실온에서 DMF (100ml) 중 NaH (95%, 1.50g, 59mmol)의 현탁액에 DMF (50ml) 중 4-메톡시페놀 (7.39g, 59mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 1시간 교반한 다음 DMF (50ml) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (7.0g, 49mmol) 용액을 적가하여 암록색 용액을 형성시켰다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각하고 H2O로 중지시키고 진공농축시켰다. 잔사를 EtOAc (200ml)와 H2O (200ml)로 분별시켰다. 유기층을 H2O (2x200ml), 포화 NaHCO3 용액 (200ml), 및 포화 NaCl 용액 (200ml)로 연속 세정한 다음 건조 (Na2SO4) 및 진공농축시켰다. 잔사를 분쇄 (Et2O/헥산)시켜 1-메톡시-4-(4-니트로페녹시)벤젠 (12.2g, 100%)을 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00058
2단계. 4-(4-메톡시페녹시)아닐린: EtOAc (250ml) 중 1-메톡시-4-(4-니트로페녹시)벤젠 (12.0g, 49mmol) 용액에 5% Pt/C (1.5g)을 첨가하고 얻어진 슬러리를 H2 분위기 (50psi)에서 18시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc의 보조 하에 Celite
Figure 112000012707786-pct00059
패드를 통해 여과시킨 다음 진공농축시켜 오일을 얻고 이를 서서히 응고시켰다 (10.6g, 100%):
Figure 112000012707786-pct00060
B3b. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법
Figure 112000012707786-pct00061
1단계. 3-(트리플루오로메틸)-4-(4-피리디닐티오)니트로벤젠: 무수 (DMF 80ml)중 4-머캅토피리딘 (2.8g, 24mmol), 2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드 (5g, 23.5mmol) 및 포타슘 카보네이트 (6.1g, 44.3 mmol)의 용액을 실온에서 교반한 다음 아르곤 하에서 밤새 교반하였다. TLC 결과 반응이 완전하게 일어난 것으로 나타났다. 이 혼합물을 Et2O (100ml)와 물 (100ml)로 희석하고 수층을 Et2O (2x100ml)로 역-추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액 (100ml)으로 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 후 감압농축시켰다. 고체 잔사를 Et2O로 분쇄시켜 소망 생성물을 갈색 고체 (3.8g, 54%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00062
2단계. 3-(트리플루오로메틸)-4-(4-피리디닐티오)아닐린: 3-트리플루오로메틸-4-(4-피리디닐티오)니트로벤젠 (3.8g, 12.7mmol), 철가루 (4.0g, 71.6mmol), 아세트산 (100ml), 및 물 (1ml)의 슬러리를 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 Et2O (100ml)와 물 (100ml)로 희석하였다. 수성상을 4N NaOH 용액을 이용하여 ㅔㅗ 4로 조정하였다. 결합된 유기층을 포화 NaCl 용액 (100ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축하였다. 잔사를 실리카 패드를 통해 여과하여 (50% EtOAc/50% 헥산 내지 60% EtOAc/40% 헥산 구배) 소망 생성물 (3.3g)을 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00063
B3c. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통한 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 이날린을 형성하는 일반적인 방법
Figure 112000012707786-pct00064
1단계. 4-(2-(4-페닐)티아졸릴)티오-1-니트로벤젠: DMF (40ml) 중 2-머캅토-4-페닐티아졸 (4.0g, 20.7mmol)의 용액을 1-플루오로-4-니트로벤젠 (2.3ml, 21.7mmol) 및 이어서 K2CO3 (3.18g, 23mmol)로 처리하고 이 혼합물을 약 65℃에서 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100ml)로 희석한 다음 물 (100ml)과 포화 NaCl 용액 (100ml)으로 연속 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축하였다. 고체 잔사를 Et2O/헥산 용액으로 분쇄하여 소망 생성물을 얻었다 (6.1g):
Figure 112000012707786-pct00065
2단계. 4-(2-(4-페닐)티아졸릴)티오아닐린: 4-(2-4-페닐)티아졸릴)티오-1-니트로벤젠을 3-(트리플루오로메틸)-4-(4-피리디닐티오)아닐린 제조시 사용된 것과 유사한 방식으로 환원시켰다:
Figure 112000012707786-pct00066
B3d. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00067
1단계. 4-(6-메틸-3-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠: 무수 DMF (50ml) 중 5-히드록시-2-메틸피리딘 (5.0g, 45.8mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (6.5g, 45.8mmol)의 용액에 K2CO3 (13.0g, 91.6mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 환유 온도에서 18시간 교반하면서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 물 (200ml)에 붓고 EtOAc (3x150ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (3x100ml) 및 포화 NaCl 용액 (2x100ml)로 연속 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시키고 진공농축하여 소망 생성물 (8.7g, 83%)을 얻었다. 이 물질을 추가정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112000012707786-pct00068
2단계. 4-(6-메틸-3-피리디닐옥시)아닐린: EtOAc (150ml) 중 4-(6-메틸-3-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠 (4.0g, 17.3mmol)의 용액을 10% Pd/C (0.500g, 0.47mmol)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (풍선) 하에 놓고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite
Figure 112000012707786-pct00069
패드를 통해 여과한 다음 진공농축시켜 소망 생성물을 갈색 고체로서 얻었다 (3.2g, 92%): EI-MS m/z 200(M+).
B3e. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00070
1단계. 4-(3,4-디메톡시페녹시)-1-니트로벤젠: 무수 DMF (20ml) 중 3,4-디메톡시페놀(1.0g, 6.4mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (700μL, 6.4mmol) 용액에 K2CO (1.8g, 12.9mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 교반하면서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (100ml)에 붓고 EtOAc (3x100ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 물 (3x50ml) 및 포화 NaCl 용액 (2x50ml)로 연속 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 다음 진공농축시켜 소망 생성물 (0.8g, 54%)을 얻었다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 추가정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112000012707786-pct00071
2단계. 4-(3,4-디메톡시페녹시)아닐린:EtOAc (50ml) 중 4-(3,4-디메톡시페녹시)-1-니트로벤젠 (0.8g, 3.2 mmol) 용액을 10% Pd/C (0.100g)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (풍선)하에 놓고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 Celite
Figure 112000012707786-pct00072
패드를 통해 여과하고 진공농축시켜 소망생성물을 백색 고체 (0.6g, 75%)로서 얻었다: EI-MS m/z 245 (M+).
B3f. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00073
1단계. 3-(3-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠: 무수 DMF (50ml) 중 3-히드록시피리딘 (2.8g, 29.0mml), 1-브로모-3-니트로벤젠 (5.9g, 29.0mmol) 및 구리(I) 브로마이드 (5.0g, 34.8mmol)의 용액에 K2CO3 (8.0g, 58.1mmol)을 한번에 첨가하엿다. 얻어진 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 환류 온도에서 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물 (200ml)에 붓고 EtOAc (3x150ml)로 추출하였다. 결합 유기물을 물 (3x100ml)와 포화 NaCl 용액 (2x100ml)으로 연속 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시키고 진공농축하였다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (30% EtOAc/70% 헥산)를 통해 정제시켜 소망 생성물 (2.0g, 32%)을 얻었다. 이 물질을 추가정제없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112000012707786-pct00074
2단계. 3-(3-피리디닐옥시)아닐린: EtOAc (100ml) 중 3-(3-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠 (2.0g, 9.2mmol)용액을 10% Pd/C (0.200g)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (풍선)하에 놓고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite
Figure 112000012707786-pct00075
패드를 통해 여과하고 진공농축시켜 소망 생성물을 적색 오일 (1.6g, 94%)로서 얻었다: EI-MS m/z 186 (M+).
B3g. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00076
1단계. 3-(5-메틸-3-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠: 무수 DMF (50ml) 중 3-히드록시-5-메틸피리딘 (5.0g, 45.8mmol), 1-브로모-3-니트로벤젠 (12.0g, 59.6mmol) 및 요오드화 구리(I) (10.0g, 73.3mmol)의 용액에 K2CO3 (13.0g, 91.6mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 물 (200ml)에 붓고 EtOAc (3x150ml)로 추출하엿다. 결합 유기층을 물 (3x100ml) 및 포화 NaCl 용액 (2x100ml)로 연속세척하고 건조 (Na2SO4) 및 진공농축시켰다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (30% EtOAc/70% 헥산)로 정제하여 소망 생성물 (1.2g, 13%)을 얻었ㄷ.
Figure 112000012707786-pct00077
2단계. 3-(5-메틸-3-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠: EtOAc (50ml) 중 3-(5-메틸-3-피리디닐옥시)-1-니트로벤젠 (1.2g, 5.2mmol) 용액을 10% Pd/C (0.100g)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (풍선) 하에 놓고 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 Celite
Figure 112000012707786-pct00078
패드를 통해 여과하고 진공농축시켜 소망 생성물을 적색 오일 (0.9g, 86%)로서 얻었다: CI-MS m/z201 ((M+H+)).
B3h. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00079
1단계. 5-니트로-2-(4-메틸페녹시)피리딘: DMF (200ml) 중 2-클로로-5-니트로피리딘 (6.34g, 40mmol) 용액에 4-메틸페놀 (5.4g, 50mmol, 1.25당량) 및 K2CO3 (8.28g, 60mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (600ml)로 처리하여 침전물을 발생시켰다. 이 혼합물을 1시간 교반하고 고체를 분리한 다음 1N NaOH 용액 (25ml), 물 (25ml) 및 페트롤륨 에테르 (25ml)로 연속 세척하여 소망 생성물 (7.05g, 76%)을 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00080
2단계; 5-아미노-2-(4-메틸페녹시)피리딘 이염산염: EtOAc (190ml) 중 5-니트로-2-(4-메틸페녹시)피리딘 (6.94g, 30mmol, 1당량) 및 EtOH (10ml)의 용액을 아르곤으로 정화시킨 다음 10% Pd/C (0.60g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 놓고 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite
Figure 112000012707786-pct00081
패드를 통해 여과하였다. Et2O 중 HCl 용액을 여액에 붓고 적가하였다. 얻어진 침전물을 분리하고 EtOAc로 세척하여 소망 생성물 (7.56g, 92%)를 얻었다: mp 208-210℃ (dec);
Figure 112000012707786-pct00082
B3i. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00083
1단계. 4-(3-티에닐티오)-1-니트로벤젠: 무수 DMF (20ml) 중 4-니트로페놀 (80% 순도; 1.2g, 6.1mmol), 3-브로모티오펜 (1.0g, 6.1mmol) 및 산화구리 (II) (0.5g, 3.7mmol) 용액에 KOH (0.3g, 6.1mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 130℃에서 42시간 동안 교반하면서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음과 6N HCl 용액 (200ml)의 혼합물에 붓고 얻어진 수성 혼합물을 EtOAc (3x100ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 1M NaOH 용액 (2x100ml) 및 포화 NaCl 용액 (2x100ml) 으로 연속 세척하고 건조 (MgSO4) 한 후 진공농축시켰다. 잔류 오일을 MPLC (실리카겔: 10% EtOAc/90% 헥산 내지 5% EtOAc/95% 헥산 구배)로 정제하여 소망 생성물 (0.5g, 34%)를 얻었다. GC-MS m/z 237 (M+).
Figure 112000012707786-pct00084
2단계. 4-(3-티에닐티오)아닐린: 4-(3-티에닐티오)-1-니트로벤젠을 B1의 방법과 유사한 방식으로 아닐린으로 환원시켰다.
B3j. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00085
4-(5-피리미디닐옥시)아닐린: DMF (20ml) 에 4-아미노페놀 (1.0g, 9.2mmol)을 용해시킨 다음 5-브로모피리미딘 (1.46g, 9.2mmol)과 K2CO3 (1.9g, 13.7mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물으로 100℃에서 18시간, 130℃에서 48시간 가열하자 GC-ㅡㄴ 분석결과 출발물질이 약간 잔류하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50ml)로 희석하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (100ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액 (2x50ml)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 다음 진공농축시켰다. 잔류 고체를 MPLC (50% EtOAc/50% 헥산)으로 정제하여 소망되는 아민 (0.650g, 38%)을 얻었다.
B3k. 친핵성 방향족 치환에 이은 환원을 통해 니트로아렌 형성을 경유하여 치환 아닐린을 형성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00086
1단계. 5-브로모=2=메톡시피리딘: MeOH (60ml) 중 2,5-디브로모피리딘 (5.5g, 23.2mmol) 및 NaOMe (4.76g, 69.6mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응 용기에서 70℃로 42시간 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (50ml)로 처리하고 EtOAc (2x100ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 건조 (Na2SO4)시킨 다음 감압농축시켜 담황색의 휘발성 오일 (4.1g, 95% 수율)을 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00087
2단계. 5-히드록시-2-메톡시피리딘: -78℃에서 THF (175ml) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘 (8.9g, 47.9mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5M, 28.7ml, 71.8mmol)을 적가하고 얻어진 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (7.06ml, 62.2mmol)을 시린지를 통해 첨가하고 얻어진 혼합물을 다시 2시간 교반하였다. 밝은 주황색 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고 3N NaOH 용액 (25ml, 71.77mmol)과 과산화수소 용액 (30%; 약 50ml)의 혼합물로 처리하였다. 얻어진 황색 및 약간 탁한 반응 혼합물을 실온으로 30분간 데운 다음 환류온도에서 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수층을 1N HCl 용액으로 중화시킨 다음 Et2O (2x100ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 건조 (Na2SO4)시킨 다음 감압농축시켜 점성있는 황색 오일 (3.5g, 60%)을 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00088
3단계. 4-(5-(2-메톡시)피리딜)옥시-1-니트로벤젠: 무수 DMF (100ml) 중 NaH (97%, 1.0g, 42mmol)의 교반 슬러리에 DMF (100ml) 중 5-히드록시-2-메톡시피리딘 (3.5g, 28mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 4-플루오로니트로벤젠 (3ml, 28mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열한 다음 물 (25ml)로 처리하고 EtOAc (2x75ml)로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 감압농축시켰다. 잔류하는 갈색 오일을 결정화시켜 (EtOAc/헥산) 황색 결정 (5.23g, 75%)을 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00089
4단계. 4-(5-2-메톡시)피리딜)옥시아닐린: 4-(5-메톡시)피리딜)옥시-1-니트로벤젠을 방법 B3d,2단계와 비슷한 방식으로 아닐린으로 환원시켰다.
B4a. 할로피리딘을 이용한 친핵성 방향족 치환을 경유하여 치환 아닐린을 합성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00090
3-(4-피리디닐티오)아닐린: 무수 DMF (90ml) 중 3-아미노티오페놀 (3.8ml, 34mmol)의 용액에 4-클로로피리딘 염산염 (5.4g, 35.6mmol) 및 이어서 K2CO3 (16.7g, 121mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 다음 EtOAc (100ml)와 물 (100ml)로 희석하였다. 수층을 EtOAc (2x100ml)로 역-추출하였다. 결합 유기층을 포화 NaCl 용액 (100ml)로 세척하고 건조 (MgSO4)한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드를 통해 여과하고 (50% EtOAc.50% 헥산 내지 70% EtOAc/30%헥산 구배) 얻어진 물질을 Et2O/헥산 용액으로 분쇄하여 소망 생성물 (4.6g, 66%)을 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00091
B4b. 할로피리딘을 이용한 친핵성 방향족 치환을 경유하여 치환 아닐린을 합성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00092
4-(2-메틸-4-피리디닐옥시)아닐린: 무수 DMPU (50ml) 중 4-아미노페놀 (3.6g, 32.8mmol) 및 4-클로로피콜린 (5.0g, 39.3mmol) 용액에 포타슘 3차-부톡사이드 (7.4g, 65.6mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 물 (200ml)에 붓고 EtOAc (3x150ml)로 추출하였다. 결합 추출물을 물 (3x100ml)과 포화 NaCl 용액 (2x100ml)로 연속 세척하고 건조 (Na2SO4) 한 다음 진공농축시켰다. 얻어진 오일을 플래쉬 크 로마토그래피 (50% EtOAc/50% 헥산)으로 정제하여 소망 생성물을 황색 오일 (0.7g, 9%)로서 얻었다: CI-MS m/z 201 ((M+H)-).
B4c. 할로피리딘을 이용한 친핵성 방향족 치환을 경유하여 치환 아닐린을 합성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00093
1단계. 메틸(4-니트로페닐)-4-피리딜아민: DMPU (30ml) 중 N-메틸-4-니트로아닐린 (2.0g, 13.2mmol) 및 K2CO3 (7.2g, 52.2mmol) 현탁액에 4-클로로피리딘 염산염 (2.36g, 15.77mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 얻어진 혼합물을 물 (100ml)로 희석하고 EtOAc (100ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (100ml)로 세척하고 건조 (Na2SO4)한 다음 감압농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 구배 80% EtOAc/20% 헥산 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸(4-니트로페닐)-4-피리딜아민 (0.42g)을 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00094
2단계. 메틸(4-아미노페닐)-4-피리딜아민: 메틸(4-니트로페닐)-4-피리딜아민을 B1 방법과 유사한 방법으로 환원시켰다.
B5. 페놀 알킬화에 이은 니트로아렌의 환원을 경유하여 치환 아닐린을 합 성하는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00095
1단계. 4-(4-부톡시페닐)티오-1-니트로벤젠: 0℃에서 무수 DMF (75ml) 중 4-(4-니트로페닐티오)페놀(1.50g, 6.07mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.267g, 6.67mmol)을 첨가하였다. 가스 발생이 중지될 때까지 (15분) 갈색 현탁액을 교반한 다음 무수 DMF (20ml) 중 요오도부탄 (1.12g, .690ml, 6.07 mmol) 용액을 0℃에서 15분간 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 이동안 TLC는 미반응 페놀이 존재함을 가리켰으며 부가적인 요오도부탄 (56mg, 0.035ml, 0.303mmol, 0.05당량) 및 NaH (13mg, 0.334mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 더 교반한 다음 물 (400ml)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 Et2O (2x500ml)로 추출하였다. 결합 유기물을 물 (2x400ml)로 세척하고 건조 (MgSO4)한 다음 감압농축시켜 투명한 황색 오일을 얻고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (20% EtOAc/80% 헥산 내지 50% EtOAc/50% 헥산 구배)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (1.24g, 67%)
Figure 112000012707786-pct00096
2단계. 4-(4-부톡시페닐)티오아닐린: 3-(트리플루오로메틸)-4-(4-피리딜티오)아닐린의 제조 (방법 B3b, 2단계)에 사용된 것과 유사한 방식으로 4-(4-부톡시페닐)티오-1-니트로벤젠을 아닐린으로 환원시켰다:TLC (33% EtOAc/77% 헥산) Rf 0.38.
B6. 디아미노아렌의 아실화에 의한 치환 아닐린의 일반적인 합성방법.
Figure 112000012707786-pct00097
4-(4-3차-부톡시카바모일벤질)아닐린: 실온에서 무수 THF (50ml) 중 4,4'-메틸렌디아닐린 (3.00g, 15.1mmol) 용액에 무수 THF (10ml) 중 디-3차-부틸 디카보네이트 (3.30g, 15.1mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류온도에서 3시간 가열하고 이 때 TLC는 미반응 메틸렌디아닐린이 존재함을 가리켰다. 부가적인 디-3차-부틸 디카보네이트 (0.664g, 3.03mmol, 0.02당량)를 첨가하고 반응물을 환류온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 Et2O (200ml)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (100ml), 물 (100ml) 및 포화 NaCl 용액 (50ml)로 연속 세척하고 건조 (MgSO4)로 건조시킨 다음 감압농축하였다. 얻어진 백색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (33% EtOAc/67% 헥산 내지 50% EtOAc/50% 헥산 굽)에 의해 정제하여 소망 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (2.09g, 46%):
Figure 112000012707786-pct00098
B7. 친전자 니트로화에 이어 환원을 경유한 아릴 아민의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00099
1단계. 3-(4-니트로벤질)피리딘: 3-벤질피리딘 (4.0g, 23.6mmol)과 70% 질산 (30ml)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 빙수 (350ml)에 부었다. 1N NaOH 용액으로 수성 혼합물을 염기성으로 만든 다음 Et2O (4x100ml)로 추출하였다. 결합 추출물을 물 (3x100ml) 및 포화 NaCl 용액 (2x100ml)으로 연속세척하고 건조 (Na2SO4)한 다음 진공농축시켰다. 잔류 오일을 MPLC (실리카 겔; 50% EtOAc/50% 헥산)로 정제한 다음 재결정 (EtOAc/헥산)시켜 소망 생성물 (1.0g, 22%)을 얻었다: GC-MS m/z 214 (M+)
Figure 112000012707786-pct00100
2단계. 3-(4-피리디닐)메틸아닐린: 방법 B1에 설명된 것과 유사한 방식으로 3-(4-니트로벤질)피리딘을 아닐린으로 환원시켰다.
B8. 니트로벤질 할라이드에 의한 치환에 이어 환원을 경유한 아릴 아민의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00101
1단계. 4-(1-이미다졸릴메틸)-1-니트로벤젠: 무수 아세토니트릴 (30ml) 중 이미다졸 (0.5g, 7.3mmol) 및 4-니트로벤질 브로마이드 (1.6 g, 7.3mmol)의 용액에 K2CO3 (1.0 g, 7.3 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음 물 (200ml)에 붓고 얻어진 수성 용액을 EtOAc (3x50ml)로 추출하였다. 결합되 유기층을 물 (3x50ml)와 포화 NaCl 용액 (2x50ml)로 연속 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 진공농축하였다. 잔류 오일을 MPLC (실리카 겔; 25% EtOAc/75% 헥산)에 의해 정제하여 소망 생성물 (1.0g, 91%)를 제공하였다: EI-MS m/z 203 (M+).
Figure 112000012707786-pct00102
2단계. 4-(1-이미다졸릴메틸)아닐린: 방법 B2에 설명된 것과 유사한 방식으로 4-(1-이미다졸릴메틸)-1-니트로벤젠을 아닐린으로 환원시켰다.
B9. 니트로벤질 화합물의 산화에 이어 환원에 의한 치환 히드록시메틸아닐린의 형성
Figure 112000012707786-pct00103
1단계. 4-(1-히드록시-1-(4-피리딜)메틸-1-니트로벤젠: CH2Cl2 (90ml) 중 3-(4-니트로벤질)피리딘 (6.0g, 28mmol)의 교반 용액에 m-CPBA (5.80g, 33.6mmol)을 10℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하엿다. 반응 혼합물을 10% NaHSO3 용액 (50ml), 포화 K2CO3 용액 (50ml) 및 포화 NaCl 용액 (50ml)로 연속 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축시켰다. 얻어진 황색 고체 (2.68g)를 무수 아세트산 (30ml)에 용해시키고 환류온도에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH (25ml)에 용해시키고 20% 수성 NH3 용액 (30ml)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물 (50ml)과 CH2Cl2 (50ml)의 혼합물에 부었다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 감압농축시켜 컬럼 크로마토그래피 (80% EtOAc/20% 헥산)에 의해 정제하여 소망 생성물을 백색 고체 (0.53g, 8%)로서 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00104
2단계. 4-(1-히드록시-1-(4-피리딜)메틸아닐린: 방법 B3d, 2단계에서와 유사한 방식으로 4-(1-히드록시-1-(4-피리딜)메틸-1-니트로벤젠을 아닐린으로 환원시켰다.
B10. Menisci 반응을 경유한 2-(N-메틸카바모일)피리딘의 합성
Figure 112000012707786-pct00105
1단계. 2-(N-메틸카바모일)-4-클로로피리딘. (주의: 이 물질은 매우 유독하며 폭발반응 위험이 있음) 아르곤 하 주변 온도에서 N-메틸포름아미드 (250ml) 중 4-클로로피리딘 (10.0g) 용액에 진한 H2SO4 (3.55ml)을 첨가하였다 (발열). 여기에 H2O2 (17ml, H2O 중 30 중량%), 이어서 FeSO4·7H2O(0.55g)을 첨가하여 발열반응을 일으켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 암실에서 교반한 다음 45℃에서 4시간 동안 서서히 가열하였다. 버블링이 진정되면, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 불투명한 갈색 용액을 H2O (700ml), 이어서 10% NaOH 용액 (250ml)로 희석하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x500ml)로 추출하고 유기층을 포화 NaCl 용액 (3x150ml)로 별도로 세정하였다. 결합 유기물을 건조 (MgSO4)시키고 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공제거하고 갈색 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (50% EtOAc/50% 헥산 내지 80% EtOAc/20% 헥산 구배). 얻어진 황색 오일을 0℃에서 72시간 동안 결정화시켜 2-(N-메틸카바모일)-4-클로로피리딘을 얻었다 (수율 0.61g, 5.3%):
Figure 112000012707786-pct00106
Figure 112000012707786-pct00107
B11. ω-설포닐페닐 아닐린의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00108
1단계. 0℃에서 4-(4-메틸설포닐페녹시)-1-니트로벤젠: CH2Cl2 (75ml) 중 4-(4-메틸티오페녹시)-1-니트로벤젠 (2g, 7.66mmol)의 용액에 mCPBA (57-86%, 4g)을 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액 (25ml)으로 처리하였다. 유기층을 1N NaOH 용액 (25ml), 물 (25ml) 및 포화 NaCl 용액 (25ml)로 연속 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축시켜 4-(4-메틸설포닐페녹시)-1-니트로벤젠을 고체(2.1g)로서 얻었다.
2단계. 4-(4-메틸설포닐페녹시)-1-아닐린: 방법 B3d, 2단계에서와 동일한 방식으로 4-(4-메틸설포닐페녹시)-1-니트로벤젠을 아닐린으로 환원시켰다.
B12. ω-알콕시-ω-카르복시페닐 아닐린의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00109
1단계. 4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠: 아세톤 (50ml) 중 -(3-카르복시-4-히드록시페녹시)-1-니트로벤젠 (방법 B3a, 1단계에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조. 12mmol)의 용액에 K2CO3 (5g)과 디메틸 설페이트 (3.5ml)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류온도에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각하고 Celite
Figure 112000012707786-pct00110
패드를 통해 여과하였다. 얻어진 용액을 감압하에 농축하고 실리카겔 상에 흡착시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/50%헥산)에 의해 정제하여 4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠을 황색 분말 (3g)로서 얻었다: mp 115-118℃.
Figure 112000012707786-pct00111
2단계. 4-(3-카르복시-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠: MeOH (45ml) 중 4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠 (1.2g), KOH (0.33g), 및 물 (5ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 환류온도에서 4시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압농축시켰다. 잔사를 물 (50ml)에 용해시키고 수성 혼합물을 1N HCl 용액을 이용하여 산성화시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (50ml)로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 감압농축시켜 4-(3-카르복시-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠 (1.04g)을 얻었다.
C. 우레아의 일반적인 합성법
C1a. 헤테로시클릭 아민과 이소시아네이트와의 반응
Figure 112000012707786-pct00112
N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-페녹시페닐)우레아: 무수 DMF (80ml) 중 5-3차-부틸-3-티오펜-암모늄 클로라이드 (A4b 방법에 설명된 바와 같이 제조; 7.28g, 46.9mmol, 1.0당량)의 용액에 4-페녹시페닐 이소시아네이트 (8.92g, 42.21mmol, 0.9당량)을 한번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 50-60℃에서 밤새 교반한 다음 EtOAc (300ml)로 희석하였다. 얻어진 용액을 H2O (200ml), 1N HCl 용액 (50ml) 및 포화 NaCl 용액 (50ml)로 연속세척한 다음 건조 (Na2SO4)후 감압농축시켰다. 얻어진 회백색 고체를 재결정 (EtOAc/헥산)시켜 백색 고체 (13.7g, 88%)를 얻고 이를 약 5%의 비스(4-페녹시페닐)우레아로 오염시켰다. 이 물질 (4.67g)의 일부를 플래쉬 크로마토그래피 (9% EtOAc/27% CH2Cl2/64% 시클로헥산)로 정제하여 소망 생성물을 백색 고체 (3.17g)로서 얻었다.
C1b. 헤테로시클릭 아민과 이소시아네이트와의 반응
Figure 112000012707786-pct00113
N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-페녹시페닐)우레아: CH2Cl2 (60ml) 중 5-아미노-3-ㄷ차-부틸이속사졸 (8.93g, 63.7mmol, 1당량) 용액에 4-페닐옥시페닐 이소시아네이트 (15.47g, 73.3mmol, 1.15당량)을 적가하였다. 혼합물을 환류온도에서 2일간 가열하고 CH2Cl2 (80ml)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 물 (500ml)에 붓고 Et2O (3x200ml)로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축하였다. 잔사를 재결정 (EtOAc)하여 소망 생성물 (15.7g, 70%)을 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00114
C1c. 헤테로시클릭 아민과 이소시아네이트와의 반응
Figure 112000012707786-pct00115
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-메틸페닐)옥시페닐)우레아: 톨루엔 (10ml) 중 5-아미노-3-3차-부틸피라졸 (0.139g, 1.0mmol, 1.0당량) 및 4-(4-메틸페녹시)페닐 이소시아네이트 (0.225 g, 1.0mmol 1.0당량)의 용액을 환류온도에서 밤새 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고 MeOH(약간량 ml)로 반응을 중지시켰다. 30분간 교반한 다음, 이 혼합물을 감압농축시켰다. 잔사를 HPLC (실리카, 50% EtOAc/50% 헥산)로 정제하여 소망되는 생성물 (0.121g, 33%)을 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00116
C1d. 헤테로시클릭 아민과 이소시아네이트와의 반응
Figure 112000012707786-pct00117
N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아: 피리딘 (0.163ml, 2.02mmol)을 CH2Cl2 (10ml) 중 5-3차-부틸티오펜암모늄 클로라이드 (방법 A4c; 0.30g, 1.56mmol) 및 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트 (0.32ml, 2.02mmol)으 슬러리에 첨가하여 혼합물을 청정화시키고 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하엿다. 반응 혼합물을 감압농축시켜 잔사를 EtOAc (15ml)와 물 (15ml)를 이용하여 분리하켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 (15ml), 1N HCl 용액 (15ml) 및 포화 NaCl 용액 (15ml)으로 연속 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 감압농축시켰다. 잔사 일부를 예비 HPLC (C-18 컬럼: 60% 아세토니트릴/40% 물/0.05% TFA)에 의해 정제하여 소망되는 우레아 (0.180g, 34%)를 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00118
C1e. 헤테로시클릭 아민과 이소시아네이트와의 반응
Figure 112000012707786-pct00119
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아: 톨루엔 (3.1ml) 중 5-아미노-3-3차-부틸-N1-(3차-부톡시카르보닐)피라졸 (방법 A5; 0.150g, 0.63mmol) 및 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 (0.118g, 0.63mmol) 용액을 55℃에서 2일간 교반하였다. 톨루엔을 진공제거하고 고체를 CH2Cl2 (3ml)와 TFA (1.5ml)의 혼합물에 재용해시켰다. 30분 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc (10ml)에 테이크업 시켰다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (10ml) 및 NaCl 용액 (5ml)으로 연속 세척하고 건조 (Na2SO4)한 다음 진공농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (40% EtOAc/60% 헥산 내지 55% EtOAc/5% 헥산 구배)시켜 소망 생성물 (0.102g, 48%)을 얻었다: m; 182-184℃; TLC (40% EtOAc/60% 헥산) Rf 0.05, FAB-MS m/z 327 ((M+H)_).
C2a. 이소시아네이트 형성을 위한 헤테로시클릭 아민과 포스젠과의 반응, 그에 이은 치환 아닐린과의 반응
Figure 112000012707786-pct00120
1단계. 3-3차-부틸-5-이속사졸릴 이소시아네이트: 0℃에서 CH2Cl2 (20ml) 중 포스젠 (톨루엔 중 20%, 1.13ml, 2.18mmol) 용액에 피리딘 (0.176ml, 2.18mmol), 이어서 5-아미노-3-3차-부틸이속사졸 (0.305g, 2.18mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 1시간 동안 승온시킨 다음 감압농축시켰다. 고체 잔사를 진공에서 0.5시간 동안 건조시켰다.
Figure 112000012707786-pct00121
2단계. N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐티오)페닐)우레아: 조질의 3-3차-부틸-5-이속사졸릴 이소시아네이트를 무수 톨루엔 (10ml)에 현탁시키고 4-(4-피리디닐티오)아닐린 (0.200g, 0.989mmol)을 신속히 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 2시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 EtOAc/CH2Cl2 용액 (4:1, 125ml)으로 희석하였다. 유기층을 물 (100ml)과 NaCl 용액 (50ml)으로 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축시켰다. 얻어진 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/ 98% CH2Cl2 내지 4% MeOH/6% CH2Cl2)로 정제하여 포말을 얻고 이를 초음파처리와 함께 분쇄 (Et2O/헥산)하여 생성물을 백색 분말 (0.18g, 49%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00122
Figure 112000012707786-pct00123
C2b. 이소시아네이트 형성을 위한 헤테로시클릭 아민과 포스젠과의 반응, 그에 이은 치환 아닐린과의 반응
Figure 112000012707786-pct00124
1단계. 5-3차-부틸-3-이속사졸릴 이소시아네이트: 무수 CH2Cl2 (1L) 중 포스젠 (톨루엔 중 148ml, 1.93M, 285mmol) 용액에 3-아미노-5-3차-부틸이속사졸 (10.0g, 71mmol) 및 이어서 피리딘 (46ml, 569mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반한 다음 (약 16시간), 이 혼합물을 진공농축시켰다. 잔사를 무수 THF (350ml)에 용해시키고 10분간 교반하였다. 오렌지색 침전물 (피리디늄 염산염)을 제거하고 이소시아네이트-함유 여액 (THF 중 약 0.2M)을 원액으로서 이용하였다: GC-MS (농축에 앞서 얻어진 분액) m/z 166 (M+).
Figure 112000012707786-pct00125
2단계. N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐티오)페닐)우레아: 5-3차-부틸-3-이속사졸릴 이소시아네이트 (THF 중 247ml, 0.2M, 49.4 mmol) 용액에 4-(4-피리디닐티오)아닐린 (5g, 24.72mmol), 이어서 THF (50ml), 이어서 피리 딘 (4.0ml, 49mmol)을 첨가하여 잔류 산을 중화시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 (약 18시간) 교반하였다. 이어서 EtOAc (300ml)로 희석하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액 (100ml)로 연속세척하고, 포화 NaHCO3 (100ml), 포화 NaCl 용액 (100ml)로 연속 세척한 다음 건조 (MgSO4) 및 진공농축시켰다. 얻어진 물질을 MPLC (2x300g 실리카겔, 30% EtOAc/70% 헥산)로 정제하여 소망 생성물을 백색 고체 (8.24g, 90%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00126
C2c. 이소시아네이트 형성을 위한 헤테로시클릭 아민과 포스젠과의 반응, 그에 이은 치환 아닐린과의 반응
Figure 112000012707786-pct00127
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐옥시)페닐)우레아: 0℃에서 무수 CH2Cl2 (13ml) 중 포스젠 (톨루엔 중 1.9M, 6.8ml)의 용액에 피리딘 (0.105ml)을 5분간 서서히 첨가한 다음 4-(4-피리디닐옥시)아닐린 (0.250g, 1.3mmol)을 1분액 첨가하자 일시적으로 황색으로 변했다. 이 용액을 0℃에서 1시간 교반한 다음 실온으로 약 1시간 승온시켰다. 얻어진 용액을 진공농축시킨 다음 백색 고체를 톨루엔 (7ml) 중에 현탁시켰다. 이 슬러리에, 5-아미노-3-3차-부틸-N1-(3차-부톡시카 르보닐)피라졸 (0.160g, 0.67mmol)을 1분액 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 가열하여 백색 침전물을 형성시켰다. 고체를 1N HCl 용액에 용해시키고 실온에서 1시간 교반하여 새로운 침전물을 형성하였다. 백색 고체를 세척하여 (50% Et2O/50% pet.ether) 소망되는 우레아 (0.139g, 59%)를 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00128
C3a. 헤테로시클릭 아민과 N,N'-카보닐이미다졸과의 반응, 그에 이은 치환 아닐린과의 반응
Figure 112000012707786-pct00129
N-(3-3차-부틸-1-메틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐옥시)페닐)우레아: 무수 CH2Cl2 (2.3L) 중 5-아미노-3-3차-부틸-1-메틸피라졸 (189g, 1.24mol)용액에 N,N'-카보닐디이미다졸 (214g, 1.32mol)을 한번에 첨가하였다. 4-(4-피리디닐옥시)아닐린을 첨가하기 전에 혼합물을 주변온도에서 5시간 동안 교반하엿다. 반응 혼합물을 36℃에서 16시간 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (2L)로 희석하고 H2O (8L)와 포화 NaCl 용액 (4L)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시킨 다음 진공농축시켰다. 잔사를 결정화 (44.4% EtOAc/44.4% Et2O/11.2% 헥산, 2.5L)시켜 소망되는 우레아를 백색 고체 (230g, 51%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00130
C3b. 헤테로시클릭 아민과 N,N'-카보닐이미다졸과의 반응, 그에 이은 치환 아닐린과의 반응
Figure 112000012707786-pct00131
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐티오)페닐)우레아: CH2Cl2 (1.2ml) 중 5-아미노-3-3차-부틸-N1-(3차-부톡시카르보닐)피라졸 (0.282g, 1.18mmol) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.200g, 1.24mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 3-(4-피리디닐티오)아닐린 (0.239g, 1.18mmol)을 반응 용액에 1 분액으로 첨가하여 얻어진 혼합물을 실온에서 1일간 교반하엿다. 이어서 얻어진 용액을 10% 시트르산 용액 (2ml)로 처리하고 4시간 교반하였다. 유기층을 EtOAc (3x15ml)로 추출하고 건조 (MgSO4)한 다음 진공농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (5ml)와 트리플루오로아세트산 (2ml)로 희석하고 얻어진 용액을 4시간 교반 하였다. 트리플루오로아세트산 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 염기성으로 만든 다음 CH2Cl2 (3x15ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (5% MeOH/95% CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 얻어진 갈색 고체를 초음파 처리 (50% Et2O/50% pet.ether)에 의해 분쇄하여 소망 우레아 (0.122g, 28%)를 얻었다: mp>224℃　분해;
Figure 112000012707786-pct00132
C4a. 치환 아닐린과 N,N'-카르보닐디이미다졸과의 반응, 그에 이은 헤테로시클릭 아민과의 반응
Figure 112000012707786-pct00133
N-(3-3차-부틸-1-메틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐메틸)페닐)우레아: CH2Cl2 (10ml) 중 (4-(4-피리디닐메틸)아닐린 (0.200g, 1.08mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.200g, 1.23mmol)을 첨가하엿다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고 1시간 후 TLC 분석결과 출발 아닐린이 전혀 관찰되지 않았다. 반응 혼합물을 5-아미노-3-3차-부틸-1-메틸피라졸 (0.165g, 1.08mmol)로 처리하고 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (20% 아세톤/80% CH2Cl2 내지 60% 아세톤/40% CH2Cl2)한 다음 얻어진 고체를 결정화 (Et2O)시켜 소망 우레아 (0.227g, 58%)를 얻었다.
Figure 112000012707786-pct00134
C4b. 아닐린과 N,N'-카보닐이미다졸과의 반응, 그에 이은 헤테로시클릭 아민과의 반응
Figure 112000012707786-pct00135
N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴옥시)페닐)우레아: 톨루엔 (10ml) 중 3-(2-벤조티아졸릴옥시)아닐린 (0.24g, 1.0mmol, 1.0당량)과 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.162g, 1.0mmol, 1.0당량)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 5-아미노-3-3차-부틸피라졸 (0.139g, 1.0mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 얻어진 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2(3x50ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 감압농축시키고 최소량의 CH2Cl2에 용해시켰다. 페트롤륨 에테르를 첨가하고 얻어진 백색 침전물을 다시 재결정시켜 소망 생성물 (0.015g, 4%)을 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00136
C4c. 이소시아네이트 형성을 위한 헤테로시클릭 아민과 포스젠과의 반응, 그에 이은 치환 아닐린과의 반응
Figure 112000012707786-pct00137
N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-피리디닐옥시)페닐)우레아: CH2Cl2(5ml) 중 포스젠 (톨루엔 중 1.93M; 0.92ml, 1.77mmol)의 빙냉용액에 CH 2Cl2 (5ml) 중 4-(4-피리디닐옥시)아닐린 (0.30g, 1.61mmol)과 피리딘 (0.255g, 3.22mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 교반한 다음 감압농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (5ml)에 용해시킨 다음 5-3차-부틸티오펜암모늄 클로라이드 (방법 A4c; 0.206g, 1.07mmol), 이어서 피리딘 (0.5ml)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 2-(디메틸아미노)에틸아민 (1ml)로 처리하고 이어서 실온에서 다시 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50ml)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (50ml), 이어서 포화 NaCl 용액 (50ml)로 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시킨 다음 감압농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/70%헥산 내지 100% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 소망 생성물 (0.38g, 97%)을 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00138
C5. 치환 아닐린과 트리포스젠과의 반응, 그에 이은 2차 치환 아민과의 반응의 일반적 방법
Figure 112000012707786-pct00139
N-(3-3차-부틸-4-메틸-5-이속사졸릴)-N'-(2-플루오레닐)우레아: 1,2-디클로로에탄 (1.0ml) 중 트리포스젠 (55mg, 0.185mmol, 0.37당량)의 용액에 1,2-디클로로에탄 (1.0ml) 중 5-아미노-4-메틸-3-3차-부틸이속사졸 (77.1mg, 0.50mmol, 1.0당량)과 디이소프로필에틸아민 (0.104ml, 0.60mmol, 1.2당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 1,2-디클로로에탄 (1.0ml) 중 2-아미노플루오렌 (30.6mg, 0.50mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.087ml, 1.0당량)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 교반ㅎ한 다음 실온에서 17시간 교반하여 침전물을 얻었다. 고체를 Et2O와 헥산으로 세척 하여 소망 우레아를 베이지색 고체 (25mg, 14%)를 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00140
C6. Curtius 재배치 및 카바메이트 트래핑에 의한 우레아의 일반적인 합성법
Figure 112000012707786-pct00141
1단계. 5-메틸-2-(아지도카르보닐)티오펜: -10℃에서 아세톤 중 5-메틸-2-티오펜카르복실산 (1.06g, 7.5mmol) 및 Et3N (1.25ml, 9.0mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (1.07ml, 11.2mmol)을 서서히 첨가하고 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 물 (6ml) 중 소듐 아지드 (0.83g, 12.7mmol) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2 (10ml)로 희석하고 포화 NaCl 용액 (10ml)로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2 (10ml)로 역추출하고 결합된 유기층을 건조 (MgSO4)시킨 다음 진공농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/90% 헥산)에 의해 정제하여 아지도에스테르 (0.94g, 75%)를 얻었다. 무수 톨루엔 (10ml) 중 아지도에스테르 (100mg, 0.6mmol)를 1시간 동안 가열환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 후속 반응의 모액으로서 사용하였다.
Figure 112000012707786-pct00142
2단계. 5-메틸-2-티오펜 이소시아네이트: 무수 톨루엔 (10ml) 중 5-메틸-2-9아지도카르보닐)티오펜 (0.100g, 0.598mmol)을 환류온도에서 1시간 가열하고 실온으로 냉각하였다. 이 용액을 후속반응에서 모액으로서 사용하였다.
Figure 112000012707786-pct00143
3단계. N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(5-메틸-2-티에닐)우레아: 실온에서톨루엔 (10ml) 중 5-메틸-2-티오펜 이소시아네이트 (0.598mmol)의 용액에 3-아미노-5-3차-부틸이속사졸 (0.092g, 0.658mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50ml)로 희석하고 1N HCl 용액 (2x25ml)와 포화 NaCl 용액 (25ml)로 연속세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축하였다. 잔사를 MPLC (20% EtOAc/80%헥산)로 정제하여 소망 우레아 (0.156g, 93%)를 얻었다: mp 200-201℃; TLC (20% EtOAc/80% 헥산) Rf 0.20; EI-MA m/z 368(M+).
C7. Curtius 재배치 및 이소시아네이트 트래핑에 의한 우레아의 일반적인 합성법.
Figure 112000012707786-pct00144
1단계. 3-클로로-4,4-디메틸펜텐-2-알: 내부온도 20℃ 미만을 유지하는 속도로 POCl3 (67.2ml, 0.72mol)을 차가운 (0℃) DMF (60.6ml, 0.78mol)에 첨가하였 다. 점성 슬러리를 고체가 용해될 때까지 (약 40℃) 가열한 다음, 피나콜론 (37.5ml, 0.30mol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃까지 2시간, 75℃까지 다시 2시간 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고 THF (200ml)와 물 (200ml)로 처리한 다음 3시간 동안 격렬히 교반하고, EtOAc (500ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액 (200ml)로 세척, 건조 (Na2SO4)한 다음 감압농축시켰다. 잔사를 실리카 패드 (CH2Cl2)를 통해 여과하여 소망 알데히드를 오렌지색 오일 (15.5g, 35%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00145
2단계. 메틸 5-3차-부틸-2-티오펜카르복실레이트: 무수 DMF (60ml) 중 3-클로로-4,4-디메틸펜텐-2-알 (1.93g, 13.2mmol)의 용액에 물 (10ml) 중 Na2S (1.23ㅎ, 15.8mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분간 교반하여 백색 침전물을 얻은 다음, 슬러리를 메틸 브로모아세테이트 (2.42g, 15.8mmol)로 처리하여 고체를 서서히 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 다음 1N HCl 요액 (200ml)로 처리하고 1시간 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (300ml)로 추출하였다. 유기상을 1N HCl 용액 (200ml), 물 (2x200ml) 및 포화 NaCl 용액 (200ml)로 연속세척하고, 건조 (Na2SO4)시켜 감압농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (5% EtOAc/95% 헥산) 소망 생성물 (0.95g, 36%)를 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00146
3단계. 5-3차-부틸-2-티오펜카르복실산: 5-3차-부틸-2-티오펜카르복실레이트 (0.10g, 0.51mmol)을 KOH 용액 (90% MeOH/10% 물 중 0.33M, 2.4ml, 0.80mmol)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 환류온도에서 3시간 가열하였다. EtOAc (5ml)를 반응 혼합물에 참가한 다음 pH를 1N HCl 용액을 이용하여 pH 약 3으로 조정하였다. 얻어진 유기상을 물 (5ml)로 세척하고 건조 (Na2So4)시킨 다음 감압농축하여 (0.4mmHg)소망되는 카르복실산을 황색 고체 (0.067g, 73%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00147
4단계. N-(5-3차-부틸-2-티에닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아: 톨루엔 (4ml) 중 5-3차-부틸-2-티오펜카르복실산 (0.066g, 0.036mmol), DPPA (0.109g, 0.39mmol) 및 Et3N (0.040g, 0.39mmol)의 혼합물을 80℃까지 2시간 가열하고 2,3-디클로로아닐린 (0.116g, 0.72mmol)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 80℃에서 다시 2시간 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (50ml)로 처리하였다. 유기층을 1N HCl 용액 (3x50ml), 포화 NaHCO3 용액 (50ml) 및 포화 NaCl 용액 (50ml)로 연속세척하고 건조 (Na2So4) 및 진공농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/95% 헥산)에 의해 정제하여 소망 우레아를 자주색 고체 (0.030g, 24%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00148
C8. 트리포스젠을 이용한 디페닐 우레아의 복합 합성법
디클로로에탄 (0.10M)에 커플링시킬 아닐린 한가지를 용해시켰다. 이 용액을 디클로로에탄 (1ml)를 함유하는 8ml들이 바이알에 첨가하였다 (0.5ml). 여기에 트리포스젠 용액 (디클로로에탄 중 0.12M, 0.2ml, 0.4당량)을 첨가하고 이어서 디이소프로필에틸아민 (디클로로에탄 중 0.35M, 0.2ml, 1.2당량)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 5시간 가열한 다음 실온으로 약 10시간 동안 냉각시켰다. 두 번째 아닐린을 첨가하고 (디클로로에탄 중 0.10M, 0.5ml, 1.0당량), 이어서 디이소프로필에틸아민 (디클로로에탄 중 0.35M, 0.2ml, 1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 호낳ㅂ물을 80℃에서 4시간 가열하고 실온으로 냉각한 다음 MeOH (0.5ml)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 감압농축하고 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
D. 기타의 우레아 합성법
D1. 친전자성 할로겐화
Figure 112000012707786-pct00149
N-(2-브로모-5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-메틸페닐)우레아: 실온에서 CHCl3 (20ml) 중 N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-메틸페닐)우레아 (0.50g, 1.7mmol)의 슬러리에 부가 깔때기를 통해 CHCl3 (10ml) 중 Br2 (0.09ml, 1.7mmol)용액을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 균질하게 하였다. 20분간 계속 교반한 다음 TLC 분석을 행하자 반응이 완전히 일어난 것으로 나타났다. 반응물을 감압농축하고 잔사를 분쇄 (2xEt2O/헥산)하여 브롬화된 생성물을 갈색 분말 (0.43g, 76%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00150
D2. ω-알콕시 우레아의 합성
Figure 112000012707786-pct00151
1단계. N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-히드록시페닐)옥시페닐)우레아: CH2Cl2 (50ml) 중 N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-메톡시페닐)옥시페닐)우레아 (1.2g, 3mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 시린지를 통해 BBr3 (CH2Cl2 중 1.0M, 4.5ml, 4.5mmol, 1.5당량)를 적가 처리하였다. 얻어진 밝은 황색 혼합물을 실온으로 서서히 데우고 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 EtOAc (50ml)에 용해한 다음 포화 NaHCO3 용액 (50ml)와 포화 NaCl 용액 (50ml)으로 세척한 다음 건조 (Na2SO4)하고 감압농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (10% EtOAc/90% 헥산 내지 25% EtOAc/75% 헥산 구배)를 통해 정제하여 소망 페놀을 갈색 포말로서 얻었다 (1.1g, 92%):
Figure 112000012707786-pct00152
Figure 112000012707786-pct00153
2단계. N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-에톡시페닐)옥시페닐)우레아: 시약등급의 아세톤 (10ml) 중 N-(5-3차-부틸)-3-티에닐)-N'-(4-(4-히드록시페닐)옥시페닐)우레아 (0.20g, 0.5mmol) 및 Cs2CO3 (0.18g, 0.55mmol, 1.1당량)의 혼합물에 에틸 요오다이드 (0.08ml, 1.0mmol, 2당량)을 시린지를 통해 첨가하고 얻어진 슬러리를 환류온도에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각, 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 얻어진 유기물들을 감압 농축하고 잔사를 예비 HPLC (60% CH3CN/40% H2O/ H2O/0.05% TFA)를 통해 정제하여 소망 우레아를 무색 분말 (0.16g, 73%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00154
D3. ω-카바모일 우레아의 합성
Figure 112000012707786-pct00155
N-(3-3차-부틸-1-메틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-아세트아미노페닐)메틸페닐)우레아: 0℃에서 CH2Cl2 (15ml) 중 N(3-3차-1-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-아미노페닐)메틸페닐)우레아 (0.300g, 0.795mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.057ml, 0.795mmol), 이어서 무수 Et3N (0.111ml, 0.795mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 데운 다음 EtOAc (200ml)로 희석하였다. 유기층을 1M HCl 용액 (125ml)와 물 (100ml)로 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 (EtOAc)를 통해 여과함으로써 정제하여 소망 생성물을 백색 고체 (0.160g, 48%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00156
D4. 에스테르-함유 우레아를 알코올-함유 우레아로 전환시키는 일반적인 방법
Figure 112000012707786-pct00157
N-N 1 -(2-히드록시에틸)-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아: EtOH (7ml) 중 N-(N1-(2-(2,3-디클로로페닐아미노)카르보닐옥시에틸)-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N1-(2,3-디클로로페닐)우레아 (방법 A3에 설명된 바와 같이 제조; 0.4g, 0.72mmol) 및 NaOH (물 중 0.8ml, 5N, 4.0mmol)의 용액을 ~65℃까지 3시간 가열하고 이 때 TLC를 수행하자 완전히 반응이 일어났음을 가리켰다. 반응 혼합물 을 EtOAc (25ml)로 희석하고 2N HCl 용액 (3ml)로 산성화시켰다. 얻어진 유기상을 포화 NaCl 용액 (25ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축하였다. 잔사를 결정화 (Et2O)하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.17g, 64%)로서 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00158
D5a. 에스테르-함유 우레아를 아미드-함유 우레아로 전환시키는 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00159
1단계. N-(N'-(카르복시메틸)-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아: EtOH (7ml) 중 N-(N'-(에톡시카르보닐메틸)-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아 (방법 A3에서와 같이 제조됨, 0.46g, 1.11mmol) 및 NaOH (물 중 1.2ml, 5N, 6.0mmol)의 용액을 실온에서 2시간 교반하고 이 동안 TLC 분석 결과 반응이 완전히 일어난 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 EtOAc (25ml)로 희석하고 2N HCl (4ml) 용액으로 산성화시켰다. 얻어진 유기상을 포화 NaCl 요액 (25ml)로 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 감압농축하였다. 잔사를 결정화 (Et2O/헥 산)시켜 소망 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (0.38g, 89%):
Figure 112000012707786-pct00160
2단계. N-(N 1 -((메틸카바모일)메틸)-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(디클로로페닐)우레아: CH2Cl2 (10ml) 중 N-(N1-(카르복시메틸)-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아 (100mg, 0.26mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 (45mg, 0.28mmol) 용액을 실온에서 4시간 교반한 후 TLC분석하자 상응하는 무수물이 생성된 것으로 나타났다 (TLC (50%아세톤/50% CH2Cl2) Rf 0.81). 이서서 건조 메틸아민 염산염 (28mg, 0.41mmol)을 첨가한 다음 디이소프로필에틸아민 (0.07ml, 0.40mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 CH2Cl2로 희석한 다음 물 (30ml) 및 포화 NaCl 용액 (30ml)으로 세척하고 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (10% 아세톤/90% CH2Cl2 내지 40% 아세톤/60% CH2Cl2 구배)시키고 잔사를 결정화 (Et2O/헥산)하여 소망 생성물 (47mg, 46%)을 얻었 다:
Figure 112000012707786-pct00161
Figure 112000012707786-pct00162
D5b. 에스테르-함유 우레아를 아미드-함유 우레아로 전환시키기 위한 일반적인 방법.
Figure 112000012707786-pct00163
1단계. N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-카르복시페닐)옥시페닐)우레아: EtOH (4ml)와 THF (4ml)의 혼합물 중 N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-에톡시카르보닐페닐)옥시페닐)우레아 (0.524g, 1.24mmol)의 용액에 1M NaOH 용액 (2ml)를 첨가하고 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반하엿다. 얻어진 혼합물을 물 (20ml)로 희석하고 3M HCl 용액 (20ml)로 처리하자 백색 침전물이 형성되었다. 이 고체를 물 (50ml)과 헥산 (50ml)로 세척한 다음 건조 (약 0.4mmHg)시켜 소망 생성물 (0.368g, 75%)을 얻었다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112000012707786-pct00164
2단계. N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(N-메틸카바모일)페닐)옥시 페닐)우레아: THF (3ml)와 DMF (3ml)의 혼합물 중 N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-카르복시페닐)옥시페닐)우레아 (0.100g, 0.25mmol), 메틸아민 (THF 중 2.0M; 0.140ml, 0.278mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (76mg, 0.39mmol) 및 N-메틸포르폴린 (0.030ml, 0.27mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 1M 시트르산 용액 (20ml)에 붓고 EtOAc (3x15ml)로 추출하였다. 결합 추출물을 물 (3x10ml) 및 포화ㅁ NaCl 용액 (2x10ml)로 연속적으로 세척하고 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공농축시켰다. 얻어진 조질의 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (60% EtOAc/40% 헥산)로 정제하여 소망 생성물을 백색 고체를 얻었다. (42mg, 40%): EI-MS m/z 409 ((M+H)+)
D6. ω-아민-함유 우레아를 아미드-함유 우레아로 전환시키는 일반적인 방법
Figure 112000012707786-pct00165
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-아미노페닐)옥시페닐)우레아: 무수 1,4-디옥산 (3ml) 중 N-(5-3c차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-3차-부톡시카르보닐아미노페닐)옥시페닐)-우레아 (방법 B6에 이어 방법 Db2와 유사한 방식으로 제조; 0.050g, 0.11mmol)의 용액을 진한 HCl 용액 (1ml)에 한번에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 물 (10ml)과 EtOAc (10ml)에 붓고 1M MaOH 용액 (5ml)를 이용하여 염기성으로 만들었다. 수층을 EtOAc로 추출하엿다 (3x10ml). 결합 유기층을 물 (3x100ml)과 포화 NaCl 용액 (2x100ml)으로 연속 세척하고 건조 (Na2SO4)시킨 다음 진공농축시켜 소망 생성물을 백색 고체 (26mg, 66%) 로서 얻었다. EI-MS m/z 367 ((M+H)+).
D7. 피리딘-함유 우레아의 일반적인 산화방법.
Figure 112000012707786-pct00166
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(N-옥소-4-피리디닐)메틸페닐)우레아: CHCl3 (10ml) 중 N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아 용액 (0.100g, 0.29mmol)에 m-CPBA (70% 순수, 0.155g, 0.63mmol)를 첨가하고 얻어진 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 K2CO3 용액 (10ml)으로 처리하였다. 5분 후, 용액을 CHCl3 (50ml)로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHSO3 용액 (25ml), 포화 NaHCO3 용액 (25ml) 및 포화 NaCl 용액 (25ml)로 차례로 세척하고 진공농축시켰다. 잔류 고체를 MPLC (15% MeOH/85% EtOAc)에 의해 정제하여 N-옥사이드 (0.082g, 79%)를 얻었다.
D8. 히드록시-함유 우레아의 일반적인 아실화 방법
Figure 112000012707786-pct00167
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-아세톡시페닐옥시)페닐)우레아: 무수 THF (5ml) 중 N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-히드록시페닐옥시)페닐)우레아 (0.100g, 0.272mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.003g, 0.027mmol) 및 Et3N (0.075mL, 0.544mmol)의 용액에 무수 아세트산 (0.028ml, 0.299mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압농축하고 잔사를 EtOAc (10ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 5% 시트르산 용액 (10ml), 포화 NaHCO3 용액 (10ml) 및 포화 NaCl 용액 (10ml)으로 차례로 세척하고 건조 (Na2SO4 )시킨 다음 진공농축하여 오일을 얻고 이를 감압하 (약 0.4mmHg)에 방치시켜 서서히 유리상 (0.104g, 93%)으로 응고시켰다. TLC (40% EtOAc/60% 헥산) Rf 0.55; FAB-MS m/z 410 ((M+H)+).
D9. ω-알콕시피리딘의 합성
Figure 112000012707786-pct00168
1단계. N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(2(1H)-피리디논-5-일)옥시페닐)우레아: CH2Cl2 (30ml) 중 N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(5-(2-메톡시)피리딜)옥시아닐린 (방법 B3k및 C3b에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조; 1.2g, 3.14mmol)과 트리메틸실릴 요오다이드 (0.89ml, 6.28mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 40℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압농축하고 잔사를 컬 럼 크로마토그래피 (80% EtOAc/20% 헥산 내지 15% MeOH/85% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 소망 생성물 (0.87g, 75%)을 얻엇다:
Figure 112000012707786-pct00169
2단계. N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(5-(2-에톡시)피리딜)옥시페닐)우레아: 벤젠 (3ml) 중 N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(2(1H)-피리디논-5-일)옥시페닐)우레아 (0.1 g, 0.27mmol) 및 Ag2CO3 (0.05g, 0.18mmol)의 슬러리를 실온에서 10분간 교반하였다. 요오도에탄 (0.023ml, 0.285mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 암실에서 밤새 환류온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite
Figure 112000012707786-pct00170
패드를 통해 여과한 다음 감압농축시켯다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/75% 헥산 내지 40% EtOAc/60% 헥산 구배)에 의해 정제하여 소망 생성물 (0.041g, 38%)을 얻었다: mp 146℃; TLC (40% EtOAc/60% 헥산) Rf 0.49; FAB-MS m/z 397 ((M+H)+, 100%).
D10. 알데히드- 또는 케톤-함유 우레아의 히드록시드-함유 우레아로의 환 원
Figure 112000012707786-pct00171
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(1-히드록시에틸)페닐)옥시페닐)우레아: MeOH (10ml) 중 N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(1-아세틸페닐)옥시페닐)우레아 (방법 B1 및 C2b에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조; 0.060g, 0.15mmol)의 용액에 NaBH4 (0.008g, 0.21mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 진공농축시켰다. 물 (20ml)과 3M HCl 용액(2ml)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 EtOAc (3x20ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (3x10ml)와 포화 NaCl 용액 (2x10ml)로 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 다음 진공농축하였다. 얻어진 백색 고체를 분쇄 (Et2O/헥산)하여 진공농축하였다. 얻어진 백색 고체를 분쇄 (Et2O/헥산)하여 소망 생성물 (0.021g 32%)을 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00172
D11. 카르복시-치환 우레아의 Curtius 재배치에 의한 질소-치환 우레아의 합성
Figure 112000012707786-pct00173
N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐)옥시페닐)우레아: 무수 톨루엔 (20ml) 중 N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-카르복시페닐)옥시페닐)우레아 (방법 B3a, 2단계 및 C2b에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조됨; 1.0g, 2.5mmol)의 용액에 Et3N (0.396ml, 2.8mmol)과 DPPA (0.610ml, 2.8mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 벤질 알코올 (0.370ml, 3.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 얻어진 혼합물을 10% HCl 용액 (50ml)에 붓고 얻어진 용액을 EtOAc (3x50ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 물 (3x50ml)과 포화 NaCl (2x50ml)로 세척하고 건조 (Na2SO4)시킨 다음 진공농축하였다. 조질의 오일을 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/ 70% 헥산)에 의해 정제하여 소망 생성물 (0.7g, 60%)를 얻었다:
Figure 112000012707786-pct00174
상기 일반적인 방법들에 의해 다음의 화합물들을 합성하였다:
Figure 112000012707786-pct00175
Figure 112000012707786-pct00176
Figure 112000012707786-pct00177
Figure 112000012707786-pct00178
Figure 112000012707786-pct00179
Figure 112000012707786-pct00180
Figure 112000012707786-pct00181
Figure 112000012707786-pct00182
Figure 112000012707786-pct00183
Figure 112000012707786-pct00184
Figure 112000012707786-pct00185
Figure 112000012707786-pct00186
Figure 112000012707786-pct00187
Figure 112000012707786-pct00188
Figure 112000012707786-pct00189
Figure 112000012707786-pct00190
Figure 112000012707786-pct00191
Figure 112000012707786-pct00192
Figure 112000012707786-pct00193
Figure 112000012707786-pct00194
Figure 112000012707786-pct00195
Figure 112000012707786-pct00196
Figure 112000012707786-pct00197
Figure 112000012707786-pct00198
Figure 112000012707786-pct00199
Figure 112000012707786-pct00200
Figure 112000012707786-pct00201
Figure 112000012707786-pct00202
Figure 112000012707786-pct00203
Figure 112000012707786-pct00204
Figure 112000012707786-pct00205
Figure 112000012707786-pct00206
Figure 112000012707786-pct00207
Figure 112000012707786-pct00208
Figure 112000012707786-pct00209
생물학적 실시예
생체외 raf 키나제 분석:
생체외 키나제 분석을 위해, 2mM 2-머캅토에탄올과 100mM NaCl을 함유하는 20mM Tris-HCl, pH 8.2에서 raf를 MEK와 함께 인큐베이션시ㅋㅆ다. 이 단백질 용액 (20μL)을 물 (5μL)과 혼합하거나 또는 DMSO에 용해된 혼합의 10mM 원액으로부터 증류수로 희석된 화합물과 혼합하였다. 80mM Tris-HCl, pH. 7.5, 120mM NaCl, 1.6mM DTT, 16mM MgCl2에 25μL [γ-33P]ATP (1000-3000dpm/pmol)를 첨가함으로써 키나제 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 32℃에서 보통 22분간 인큐베이션시켰다. 33P를 단백질내로 인코포레이션시키고 포스포셀룰로스 매트 상에 반응물을 수확한 다음 1% 인산 용액을 이용하여 유리 카운트를 씻어내고 액체 섬광계수기를 이용하여 포스포릴화를 정량하였다. 높은 처리능력 스크리닝을 위해, 10μM ATP와 0.4μM MEK를 이용하였다. 몇몇 실험에서는 동량의 Laemmli 샘플 완충액을 동량 첨가함으로써 키나제 반응을 중지시킨다. 샘플을 3분간 끓인 다음 7.5% Laemmli 겔 상에서 전기영동에 의해 단백질을 용해시킨다. 겔을 고정, 건조 및 영상판 (Fuji)에 노출시킨다. Fujix Bio-Imaging Analyzer Systerm을 이용하여 포스포릴화를 분석한다.
예시된 모든 화합물들은 1nM과 10μM 사이의 IC50 값을 나타내었다.
세포 분석:
생체외 성장 분석을 위해, 변이된 K-ras 유전자를 함유하는 HCT116 및 DLD-1을 비롯한 (그러나 이들로 한정되지 않음) 인간의 종양 세포주를 플라스틱 상의 앵커리디 의존 성장 또는 연한천에서의 앵커리지 의존 성장을 위한 표준 증식 분석에 이용였다. 인간의 종양 세포주를 ATCC (Rockville MD)로부터 얻고 열에 의해 불활성화된 10% 소 태아 혈청과 200mM 글루타민과 함께 RPMI에서 유지시켰다. 소 태아 혈청 (JRH Biosciences, Lenexa, KS)를 제외하고는 세포 배양배지와 첨가제는 Gibco/BRL (Gaithersburg, MD)로부터 구입하고 5% CO2 인큐베이터 중에서 37℃에서 밤새 부착시켰다. 화합물들을 배지에 계대 희석시키고 96 웰 세포 배양기에 첨가하였다. 제 3일에 신선한 화합물을 함유하는 배지를 공급하면서 세포들을 대개 5일간 배양하였다. OD 490/560에서 표준 ELISA 플레이트 판독기에 의해 측정되는 표준 XTT비색 분석기 (Boehringer Mannheim)으로 대사활성을 측정하거나 또는 1μCu 3H- 티미딘과 함께 8시간 배양한 다음 DNA 내로의 3H-티미딘을 측정하고, 세포 수확기를 이용하여 유리섬유 매트상에 세포를 수확하고 액체 섬광계수기에 의해 3H-티미딘 인코포레이션을 측정함으로써 세포증식을 모니터링하였다.
앵커리지 의존성 세포 성장을 위해, RPMI 완전 배지 중에서 0.4% Seaplaque 아가로스 중 1x103 내지 3x103 으로 세포들을 플레이팅시키고, 24-웰 조직 배양 프레이트에서 RPMI 완전 배지 중 0.64% 한천만을 함유하는 바닥층을 오버레이하였다. 웰에 완전 배지 플러스 화합물 계대희석물을 첨가하고 5% CO2 인큐베이터 중 37℃에서 10-14일 동안 인큐베이션시켰다. 이 동안 화합물을 함유하는 신선한 배지를 3-4일 간격으로 계속 공급하였다. 콜로니 형성을 모니터링하고 영상 포착 기술 및 영상 분석 소프트웨어 (Image Pro Plus, media Cybernetics)를 이용하여 총 세포 질량, 평균 콜로니 크기 및 콜로니의 수를 정량하였다.
이들 분석괄과 화학식 I의 화합물은 raf 키나제 활성을 억제하고 온코진성 세포 성장을 억제하는데 활성적인 것으로 밝혀졌다.
생체내 분석:
raf 키나제에 의해 매개된 종양 (예컨대 고형암)에 대한 본 발명 화합물의 억제효과의 생체내 분석을 다음과 같이 수행하였다:
인간의 결장 선암종 세포주 1x106개를 CDI nu/nu 마우스 (6-8주령)의 옆구리에 주사하였다. 이들 마우스에게 종양 크기가 50-100mg이 되는 약 제 10일경에 시 작하여 화합물들을 10, 30, 100 또는 300mg/Kg의 농도로 i.p., i.v., 또는 p.o. 경로로 투여하였다. 동물들에게을 하루 한번씩 14일 연속 투여하고; 종양 크기를 1주일에 2번 칼리퍼스로 모니터링하였다.
본 발명 화합물의 raf 키나제에 미치는 억제 효과 및 그에 따른 raf 키나제에 의해 매개되는 종양 억제 효과를 Monia 등 (Nat. Med. 1996, 2, 668-675)에 의해 생체내에서 추가로 입증할 수 있다.
전술한 실시예들은 일반적으로 또는 특정적으로 설명된 반응물 및/또는 실시 조건을 전술한 실시예들에 사용된 것들로 대체시킴으로써 반복수행할 수 있다.
전술한 설명으로부터, 당업자라면 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 독특한 특성이 무엇인지 쉽게 이해할 수 있을 것이며, 본 발명에 여러가지 다양한 용도 및 조건에 맞추어 여러가지 변화와 변형을 가할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (79)

  1. 활성 성분으로서 다음 화학식 I로 표시되는 화합물 및 생리적으로 허용되는 담체를 함유하는, raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00210
    식 중, B는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 할로겐 및 Xn 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고, 할로겐으로 치환될 경우 과할로치환 이하로 치환될 수 있고 (up to per-halosubstitution), n은 0-3이고, 각각의 X는 -CN, CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐치환 가능한 C2-10 알케닐, 과할로치환 이하로 할로겐치환 가능한 C1-10 알콕시, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C3-10 시클로알킬, 및 -Y-Ar 중에서 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R5'는 독립적으로 H, C1-10 알케닐, C2-10 알케닐, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C2-10 알케닐, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    Y는 -O-, -S-, -N(R5), -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이며,
    m=1-3, Xa는 할로겐이고;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환되고, Zn1에 의해 임의 치환되며, 여기서 n은 0 내지 3이고, 각각의 Z는 -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', --C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2NR5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C3-10 시클로알킬 중에서 선택되며;
    A는 다음 군에서 선택된 헤테로아릴 부분이고
    Figure 112005066959802-pct00211
    식 중, R1은 할로겐, C3-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-13 헤테로아릴, C6-14 아릴, C7-24 알크아릴, 과할로치환 치하로 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬, 과할로치환이하로 할로겐 치환가능한 C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C1-13 헤테로아릴, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C6-14 아릴 및 과할로치환이하로 할로겐 치환가능한 C7-24 알크아릴 중에서 선택되며;
    R2는 H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3', C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C7-24 알크아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 치환 C1-10알킬, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C7-24 알크아릴 및 치환 C4-23 알크헤테로아릴 중에서 선택되고,
    R2가 치환된 기인 경우, -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3', -NO2, -OR4, -SR4, 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고 할로겐 치환되는 경우 과할로치환 이하로 치환될 수 있으며,
    R2가 치환된 기이면, -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3', -NO2, -OR4, -SR4 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 한가지 이상의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 할로겐 치환의 경우 과할로치환 이하로 치환가능하며,
    R3 및 R3'은 H, -OR4, -SR4, -NR4R4', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4', C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 치환된 C3-10 시클로알킬, 및 과할로치환 이하로 치환된 페닐, 피리디닐, 나프티닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐 중에서 독립적으로 선택되며;
    R4 및 R4'은 H, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬, 과할로치환이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 페닐, 피리디닐, 나프티닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐 중에서 독립적으로 선택되고;
    Ra는 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
    Rb는 수소 또는 할로겐;
    Rc는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능한 C1-10 알킬이거나 또는 R1 및 R1과 Rc가 결합된 고리의 탄소원자와 결합하여 5- 또는 6-원 시클로알킬, 아릴 또는 O, N 및 S 중에서 선택된 0-2개의 원소를 함유하는 헤테로아릴을 형성하며;
    단, A가
    Figure 112005066959802-pct00212
    이면
    B는
    Figure 112005066959802-pct00213
    식 중, n=2-4
    또는
    Figure 112005066959802-pct00214
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, B가 다음으로 표시되는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00215
    상기 식 중, 상기 기들은 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 치환될 경우 과할로치환 이하로 할로겐 치환가능하며
    n=1-3이고,
    각각의 X는 C1-4 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬 및 Y-Ar 중에서 독립적으로 선택되고;
    여기서 Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5NR5', -NR5C(O)-, C(O)NR5, -(CH2)mS-, (CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이고,
    m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 임의로 Zn1에 의해 치환되며, 여기서 nl은 0 내지 3이고, 각각의 Z는 -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 선택되며,
    R5와 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, B가 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00216
    식 중, Y는 -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2- 중에서 선택되고,
    Xa는 할로겐,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 또는 피리디닐;
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이며;
    X, Z, n, 및 nl은 제1항에서 정의한 바와 같고, s=0 또는 1이다.
  4. 제3항에 있어서, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐이고,
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되며,
    각각의 X는 -R6, -OR6 및 -NHR7 중에서 독립적으로 선택되고 이 때, R6는 수소, C1-10 알킬, 또는 C3-10 시클로알킬이며 R7은 수소, C3-10 알킬, 및 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고, R6와 R7은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있는 기인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00217
    식 중, R1과 R2 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, B가 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00218
    식 중, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의 치환된 피리디닐, 페닐 또는 벤조티아졸릴이며, Y는 -O-, -S-, -CH2S-, SCH2-, -CH2O-, -OCH2- 또는 -CH2-이고, X는 C1-4알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이고 Z는 제1항에서 정의된 바와 같으며, n=0 또는 1, s=1이고, nl=0-1이다.
  7. 제1항에 있어서, 활성 성분 화합물이 다음에서 선택되는 것인 조성물:
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(3-메틸아미노카르보닐페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-((4-(4-피리디닐)티오메틸)페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-((4-(4-피리디닐)메틸옥시)페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)옥시페닐)우레아.
  8. 제5항에 있어서, R1이 t-부틸인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00219
    식 중, R1 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  10. 제9항에 있어서, B가 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00220
    식 중, 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, Q1은 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환된 피리디닐, 페닐 또는 벤조티아졸릴이며, Y는 -O-, -S-, -C(O)- 또는 -CH2-, X는 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이고, Z는 제1항에서 정의된 바와 같고, n=0 또는 1, s=0 또는 1, n1=0 또는 1이다.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 다음에서 선택되는 조성물:
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-아세틸페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-벤조일페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸아미노카르보닐페닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(1,2-메틸렌디옥시)페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(3-메틸-4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(3-메틸-4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸-4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-메틸-3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸-4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(2-메틸-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸카바모일)페닐)옥시페닐)우레아; 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
  12. 제10항에 있어서, R1이 t-부틸인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 구조식을 갖는 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00221
    식 중, R1과 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, B는 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00223
    식 중, Q는 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, Q1은 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환된 페닐, 벤조티아졸릴 또는 피리디닐이며 Y는 -O-, -S- 또는 -CH2-, X는 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이고, Z는 제1항에서 정의된 바와 같고, n=0 또는 1, s=1이며 n1=0 또는 1이다.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택된 것인 조성물:
    N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메톡시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(5-(2-(4-아세틸페닐)피리디닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메틸-3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메틸페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(5-(2-(4-메톡시페닐)옥시)피리디닐)우레아;
    N-(3-(1-메틸-1-에틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1-메틸-1-에틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로-1-필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로-1-필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아; 및
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아.
  16. 활성 성분으로서 다음 구조식을 갖는 화합물을 함유하는, raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00224
    식 중, R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, R1은 t-부틸이다.
  17. 활성 성분으로서 다음 구조식을 갖는 화합물을 함유하는, raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00225
    식 중, R1, Rn 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제17항에 있어서, B가 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00226
    식 중, Q는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐, Q1는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐, Y는 -O-, 또는 -S-, X는 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 치환된 C1-4 알킬이고, Z는 제1항에서 정의된 바와 같으며, n=0 또는 1, s=0 또는 1이고 n1=0-2임.
  19. 제1항에 있어서, 활성 성분이 다음의 화합물:
    N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(3-메틸페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-메톡시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    및 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택된 것인 조성물.
  20. 제17항에 있어서, R1이 t-부틸인 것인 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 활성 성분이 다음 구조식을 갖는 화합물인 것인 조성물.:
    Figure 112005066959802-pct00227
    식 중, Ra와 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  22. 제21항에 있어서, B가 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00228
    식 중, Q는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐, Q1는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐, Y는 -O-, 또는 -S-, X는 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 치환된 C1-4 알킬이고, Z는 제1항에서 정의된 바와 같으며, n=0 또는 1이고 n1=0 또는 1임.
  23. 제2항에 있어서, 활성 성분이 다음의 화합물:
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(4-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
    및 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 것인 조성물.
  24. 제21항에 있어서, Ra가 CF3- 또는 t-부틸인 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 활성 성분이 다음 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00229
    식 중, R1과 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  26. 제25항에 있어서, B가 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 페닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 피리디닐 또는 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00230
    식 중, Q는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐, Q1는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐, Y는 -O-, 또는 -S-, X는 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 치환된 C1-4 알킬이고, Z는 제1항에서 정의된 바와 같으며, n=0 또는 1, s=0 또는 1이고, n1=0-2이다.
  27. 제25항에 있어서, R1이 t-부틸인 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 활성 성분이 다음 구조식을 갖는 화합물인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00231
    식 중, R1과 Rb 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  29. 제28항에 있어서, B가 다음 구조식을 갖는 것인 조성물:
    Figure 112005066959802-pct00232
    식 중, Q는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐, Q1는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐, Y는 -O-, 또는 -S-, X는 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 치환된 C1-4 알킬이고, Z는 제1항에서 정의된 바와 같으며, n=0 또는 1, s=0 또는 1이고, n1=0-2임.
  30. 제28항에 있어서, R1이 t-부틸인 조성물.
  31. 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00233
    식 중, R2는 H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3', C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 선택되고, R2가 치환된 기인 경우, -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3', -NO2, -OR4, -SR4, 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며 할로겐 치환되는 경우 과할로치환까지 치환될 수 있으며;
    R3 및 R3'은 H, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    R4 및 R4'은 H, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1은 할로겐, C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 알킬 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되며;
    B는 페닐, 피리디닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 또는 나프틸이고; 페닐, 피리디닐 또는 -Y-Ar에 의해 치환되며, 여기서 B의 고리 구조는 할로겐에 의해, 과할로치환 이하로 임의로 치환되고 X1 n에 의해 임의로 치환되며,
    여기서 n=0-2이고; 각각의 X1은 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -OR5, -NO2, -NR5R5', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, SR5, -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
    X1이 치환된 기이면, -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 할로겐 치환되는 경우 과할로치환될 수 있으며;
    R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬; 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    이 때 Y는 -O-, -S-, -N(R5), -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, --NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m-, 및 -N(R5)(CH2)m- 중에서 선택되고;
    m=1-3, Xa는 할로겐;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 임의로 Zn1에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 n1은 0 내지 3이고 각각의 Z는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 치환된 C1-10 알킬, 및 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 이 때 Z가 치환된 기이면, Z는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
  32. 제 31항에 있어서, B가 다음 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00234
    식 중, Y는 -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2- 중에서 선택되고,
    Xa는 할로겐,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐;
    Q1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이고, X1은 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이고,
    Z, n 및 n1은 제 31항에서 정의된 바와 같다.
  33. 제 32항에 있어서, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐,
    Q1은 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되고, 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 치환되며, X1은 제 32항에서 정의된 바와 같고,
    Z는 -R6, -OR6 및 -NHR7 중에서 독립적으로 선택되고 이 때, R6는 수소, C1-10 알킬, 또는 C3-10 시클로알킬이고, R7은 수소, C3-10 알킬, 및 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고 여기서, R6와 R7은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있는 기인 화합물.
  34. 제 32항에 있어서, Q는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환가능한 페닐 또는 피리디닐이고 Q1은 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환가능한 피리디닐, 페닐 또는 벤조티아졸릴이며, Y는 -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2-, 또는 -CH2이고, X1은 제 32항에서 정의된 바와 같고, Z는 -SCH3 또는 -NH-C(O)-CpH2p+1이며, 여기서 p는 1-4, n=-0 또는 1이고 nl=0-1인 화합물.
  35. 다음 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00235
    식 중, R2는 제 31항에서 정의된 바와 같고 B는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 할로겐 및 Xn 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 할로겐 치환될 경우, 과할로치환 이하로 할로겐 치환될 수 있으며,
    n은 0-3이고 각각의 X는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5',-C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀리닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알콕시, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 및 -Y-Ar 중에서 독립적으로 선택되고;
    R5와 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 페닐, 피리디닐, 나프틸, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐 중에서 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -S-, -N(R5), -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이며,
    m=1-3, Xa는 할로겐이고;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환되고, Zn1에 의해 임의 치환되며, 여기서 nl은 0 내지 3이고, 각각의 Z는 -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    단, Ra가 메틸이면, B는
    Figure 112005066959802-pct00236
    가 아니다.
  36. 제 31항에 있어서, 다음의 화합물:
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(3-메틸아미노카르보닐페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-((4-(4-피리디닐)티오메틸)페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-((4-(4-피리디닐)메틸옥시)페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(3-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(1-메틸-3-3차-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리딜)옥시페닐)우레아;
    및 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 화합물.
  37. 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00237
    식 중, R1은 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬이며;
    B는 페닐, 피리디닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸로서, X, 할로겐 및 X1 n에 의해 임의로 치환가능하고, 여기서 할로겐 치환될 경우에는 과할로치환까지 치환가능하며 n=0-2;
    각각의 X1은 X이거나 또는 -CN, -CO2R%, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -NO2, -NR5R5', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 및 C6-14 아릴 중에서 선택된 기이고,
    X는 -SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-13 헤테로아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C6-14 아릴, 치환 C3-13 헤테로아릴 및 -Y-Ar 중에서 선택되고,
    X가 치환된 기이면, -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고, 할로겐 치환되는 경우 과할로치환 이하로 치환 될 수 있으며;
    R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, C6-14 아릴, C3-13 헤테로아릴, C7-24 알크아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, -C(O)NR5, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이고,
    m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서 치환되지 않거나 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 임의로 Znl에 의해 치환되며 여기서 n1은 0 내지 3이고 각각의 Z 치환기는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', -C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 및 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Z가 치환된 기이면, -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    단, R1이 t-부틸이면 B는 다음 구조를 갖지 않는다.
    Figure 112005066959802-pct00238
    식 중, R6는 -NHC(O)-O-t-부틸, -O-n-펜틸, -O-n-부틸, -O-n-프로필, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2, 또는
    Figure 112005066959802-pct00239
    이다.
  38. 제 37항에 있어서, B가 다음 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00240
    식 중, Y는 -O, -S, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2- 중에서 선택되고,
    Xa는 할로겐,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐;
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이고, X1은 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이며,
    Z, n 및 n1은 제 37항에서 정의된 바와 같다.
  39. 제 38항에 있어서, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐,
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되고, X1은 제 38항에서 정의된 바와 같으며,
    Z는 -R6, -OR6 및 -NHR7 중에서 선택되고 이 때, R6는 수소, C1-10 알킬, 또는 C3-10 시클로알킬이고 R7은 수소, C3-10 알킬, 및 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고 R6와 R7은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있는 기인 화합물.
  40. 제 38항에 있어서, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리디닐이고 Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의로 치환되는 피리디닐, 페닐 또는 벤조티아졸릴, Y는 -O-, -S-, -C(O)- 또는 -CH2-이고, X1은 제 38항에서 정의된 바와 같고, Z는 -NH-C(O)-CpH2p+1 (p=1-4), -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2H5, -CN 또는 -C(O)CH3, n=0 또는 1이고 n1=0 또는 1인 화합물.
  41. 제 37항에 있어서, 다음의 화합물:
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-아세틸페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-벤조일페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-페닐옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸아미노카르보닐페닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(1,2-메틸렌디옥시)페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(3-메틸-4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(3-메틸-4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸-4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-메틸-3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸-4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(2-멘조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(2-메틸-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-이속사졸릴)-N'-(4-(3-메틸카바모일)페닐)옥시페닐)우레아
    및 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택된 화합물.
  42. 다음 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00241
    식 중, B는 5-메틸-2-티에닐이거나 또는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴 중에서 독립적으로 선택된 기로서 할로겐 및 Xn 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환되며 여기서 할로겐으로 치환될 경우 과할로치환 이하로 치환되고,
    여기서 n은 0-3이고 각각의 X는 -CN, -CO2R%, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -OR5, -NO2, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알콕시, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며,
    R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
    여기서 Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, -C(O)NR5, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이고,
    m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서 치환되지 않거나 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의 치환되거나 임의로 Znl에 의해 치환되며,
    여기서 n1은 0 내지 3이고 각각의 Z는 -CN, =O,-CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -C(O)R5, -SO2R5, -SO2NR5R5', -C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    단, B는
    Figure 112005066959802-pct00242
    가 아니다: 식 중, R6는 -NHC(O)-O-t-부틸, -O-n-펜틸, -O-n-부틸, -O-n-프로필, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2, 또는
    Figure 112005066959802-pct00243
    .
  43. 다음 식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00244
    식 중, R1은 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 3-6 알킬, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고;
    B는 페닐, 피리디닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸로서 X, 임의로 할로겐 및 임의로 X1 n에 의해 치환되며 여기서 할로겐에 의해 치환될 경우 과할로치환 이하로 치환가능하고 n=0-2이며;
    각각의 X1은 X이거나 또는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -NO2, -NR5R5', -C1-10 알킬, -C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 및 C7-24 알크아릴 중에서 독립적으로 선택되고,
    X는 -SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-13 헤테로아릴, 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 치환 C3-10 시클로알킬, 치환 C6-14 아릴, 치환 C3-13 헤테로아릴, 및 -Y-Ar 중에서 독립적으로 선택된 기이고;
    X가 치환된 기이면, -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 할로겐 치환되는 경우 과할로치환 이하로 치환 될 수 있으며;
    R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, C6-14 아릴, C3-13 헤테로아릴, C7-24 알크아릴, C4-23 알크헤테로아릴, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, C(O)NR5, -(CH2)mS-, (CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이고,
    m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되고, 임의로 Zn1에 의해 치환되며, 이 때, n1은 0 내지 3이고 각각의 Z는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 및 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Z가 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', 및 -NR5C(O)OR5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    단, R1이 -CH2-t-부틸이면 B는 다음 구조를 갖지 않는다.
    Figure 112005066959802-pct00245
  44. 제 43항에 있어서, B가 다음 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00246
    식 중, Y는 -O, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2- 중에서 선택되고,
    Xa는 할로겐,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐;
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이고,
    Z, n 및 n1은 제 43항에서 정의된 바와 같고, X1은 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 된 C1-4 알킬이다.
  45. 제 44항에 있어서, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐,
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되고, X1은 제 44항에서 정의된 바와 같으며,
    Z는 -R6, -OR6 및 -NHR7 중에서 독립적으로 선택되고 이 때, R6는 수소, C1-10 알킬, 또는 C3-10 시클로알킬이며 R7은 수소, C3-10 알킬, 및 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고 R6와 R7은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있는 기인 화합물.
  46. 다음 식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00247
    식 중, B는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  47. 제 44항에 있어서, Q는 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환될 수 있는 페닐 또는 피리디닐이고, Q1은 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환될 수 있는 페닐, 벤조티아졸릴, 또는 피리디닐이며, Y는 -O-, -S-, 또는 -CH2-이고, X1은 제 44항에서 정의된 바와 같고, n=0 또는 1, Z는 CH3, -Cl, OC2H5 또는 -OCH3이고, nl은 0 또는 1인 화합물.
  48. 제 43항에 있어서, 다음의 화합물:
    N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메톡시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(5-(2-(4-아세틸페닐)옥시)피리디닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)메틸페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메틸-3-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(2-벤조티아졸릴)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-메틸페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(5-(2-(4-메톡시페닐)옥시)피리디닐)우레아;
    N-(3-(1-메틸-1-에틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1-메틸-1-에틸프로필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-이소프로필-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로-1-필)-5-이속사졸릴)-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-(1,1-디메틸프로-1-필)-5-이속사졸릴)-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(3-3차-부틸-5-이속사졸릴)-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)티오페닐)우레아;
    및 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택된 화합물.
  49. 다음 구조식을 갖는 화합물
    Figure 112005066959802-pct00248
    식 중, R1은 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 알킬, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고;
    Rb는 수소 또는 할로겐이고
    B는 페닐, 피리디닐 또는 Y-Ar에 의해 치환된 나프틸, 페닐, 피리디닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 B의 고리 구조는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의 치환가능하고 X1 n에 의해 임의 치환되며,
    n=0-2 이고; 각각의 X1은 -CN, -OR5, -NR5R5', C1-10 알킬; -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 및 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 기이고;
    X1이 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 할로겐 치환되는 경우 과할로치환 이하로 치환 될 수 있으며;
    R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, C(O)NR5, -(CH2)mS-, (CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이고, m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되고, 임의로 Zn1에 의해 치환되며,
    여기서, n1은 0 내지 3이고 각각의 Z는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 및 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
    여기서 Z가 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', 및 -NR5C(O)OR5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    단, R1이 -t-부틸이고 Rb가 H이면 B는 다음 구조를 갖지 않는다:
    Figure 112005066959802-pct00249
    .
  50. 제 49항에 있어서, B가 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00250
    식 중, Y는 -O, -S, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2- 중에서 선택되고,
    Xa는 할로겐,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐;
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이고,
    X1은 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이며,
    Z, n 및 n1은 제 49항에서 정의된 바와 같다.
  51. 제 50항에 있어서, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐,
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되고,
    X1은 제 50항에서 정의된 바와 같으며,
    Z는 -R6, -OR6 및 -NHR7 중에서 선택되고 이 때, R6는 수소, C1-10 알킬, 또는 C3-10 시클로알킬이며 R7은 수소, C3-10 알킬, 및 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고 R6와 R7은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있는 기인 화합물.
  52. 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00251
    식 중, B는 제1항에서 정의된 바와 같고, 단 B는 다음 구조를 갖지 않는다:
    Figure 112005066959802-pct00252
    .
  53. 제 50항에 있어서, Q는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐이고,
    Q1는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐 또는 피리디닐이며,
    Y는 -O-, -S-, Z는 -Cl, -CH3, -OH 또는 -OCH3,
    X1은 제 50항에서 정의된 바와 같고,
    n=0 또는 1이고 n1=0-2인 화합물.
  54. 제 49항에 있어서, 다음의 화합물:
    N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(3-메틸페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-히드록시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-메톡시페닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-3-티에닐)-N'-(4-(4-피리디닐)티오페닐)우레아
    및 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택된 화합물.
  55. 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00253
    식 중, Ra는 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 알킬, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
    B는 페닐, 피리디닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 또는 나프틸로서; 페닐, 피리디닐, 또는 Y-Ar에 의해 치환되며, 여기서 B의 고리 구조는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의 치환가능되고, 임의로 X1 n에 의해 치환되며,
    여기서, n=0-2 이고, 각각의 X1은 -CN, -NO2, -OR5, 및 C1-10 알킬, -SR5, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -C3-10 시클로알킬, -치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 및 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
    X1이 치환된 기이면, -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 할로겐 치환되는 경우 과할로치환 이하로 치환 될 수 있으며;
    여기서 R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환되 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며,
    Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, C(O)NR5, -(CH2)mS-, (CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이고, m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되고, 임의로 Zn1에 의해 치환되며, 이 때, n1은 0 내지 3이고 각각의 Z는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며; Z가 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', 및 -NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
  56. 제 55항에 있어서, B가 다음 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00254
    식 중, Y는 -O, -S, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2- 중에서 선택되고,
    Xa는 할로겐,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐;
    Q1은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이고,
    X1은 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이며,
    Z, n 및 n1은 제 55항에서 정의된 바와 같고 s는 0 또는 1이다.
  57. 제 56항에 있어서, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 또는 피리디닐,
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되고, X1은 제 56항에서 정의된 바와 같으며,
    Z는 -R6, -OR6 및 -NHR7 중에서 독립적으로 선택되고 이 때, R6는 수소, C1-10 알킬, 또는 C3-10 시클로알킬이며 R7은 수소, C3-10 알킬, C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고, R6와 R7은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있는 기인 화합물.
  58. 제 56항에 있어서,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환된 페닐,
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환된 페닐 또는 피리디닐이고,
    Y는 -O- 또는 -S-이며,
    X1은 제 56항에서 정의된 바와 같고, n=0 또는 1이고 n1=0인 화합물.
  59. 제 55항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00255
    B는 페닐, 피리디닐, 또는 Y-Ar에 의해 치환된 페닐, 피리디닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 또는 나프틸로서, 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의 치환되며, 여기서 B의 고리 구조는 임의로 X1 n에 의해 치환되며,
    여기서, n=0-2 이고; 각각의 X1은 -CN, -OR5, -NR5R5', C1-10 알킬, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2-, -SR5, NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -C3-10 시클로알킬, 및 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 및 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
    R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐; 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며,
    Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, C(O)NR5, -(CH2)mS-, (CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이고, m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되고, 임의로 Zn1에 의해 치환되며,
    이 때, n1은 0 내지 3이고 각각의 Z는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며; Z가 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', 및 -NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
  60. 제 59항에 있어서, 다음의 화합물:
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-(4-피리디닐)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(4-(4-피리디닐)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(2-클로로-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(3-(4-피리딜)티오페닐)우레아;
    N-(5-3차-부틸-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(2-메틸-4-(4-(2-메틸카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아;
    N-(5-(1,1-디메틸프로-1-필)-2-(1-티아-3,4-디아졸릴))-N'-(4-(3-카바모일페닐)옥시페닐)우레아:
    및 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택된 화합물.
  61. 다음 구조식 중 어느 하나를 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00256
    식 중, Ra는 할로겐, C3-10 알킬, C1-13 헤테로아릴, C6-14 아릴, C7-24 알크아릴, C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-13 헤테로아릴, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C6-14 아릴, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C7-24 알크아릴 중에서 선택되고;
    B는 페닐, 피리디닐 또는 Y-Ar 중에서 치환된 페닐, 피리디닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸이고 여기서 B의 고리 구조는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환가능하고 X1 n에 의해 임의로 치환되며
    여기서, n=0-2 이고; 각각의 X1은 -CN, -OR5, -NR5R5', C1-10 알킬, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, =O, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 및 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 기이고;
    X1이 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 할로겐 치환되는 경우 과할로치환이하로 치환 될 수 있으며;
    R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로지 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 선택되며, 여기서 Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, C(O)NR5, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m-이고,
    m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴로서, 이들은 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되고, 임의로 Zn1에 의해 치환되며,
    이 때, n1은 0 내지 3이고 각각의 Z는 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며; Z가 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', 및 -NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
  62. 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00257
    식 중 B는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  63. 제 61항에 있어서, B가 다음 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00258
    식 중, Y는 -O, -S, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2- 중에서 선택되고,
    Xa는 할로겐,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐;
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, ㅣ리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이고,
    X1은 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이며,
    Z, n 및 n1은 제 61항 또는 1항에서 정의된 바와 같다.
  64. 제 63항에 있어서,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 또는 피리디닐,
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되고, X1은 제 63항에서 정의된 바와 같으며,
    Z는 -R6, -OR6 및 -NHR7 중에서 독립적으로 선택되고 이 때, R6는 수소, C1-10 알킬, 또는 C3-10 시클로알킬이며 R7은 수소, C3-10 알킬, 및 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고 R6와 R7은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있는 기인 화합물.
  65. 제 63항에 있어서,
    Q가 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Q1은 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며, Y는 -O-, -S-이고 X1은 제 63항에서 정의된 바와 같고, n=0 또는 1, Z는 -Cl, -CH3, -0H 또는 OCH3이고 n1=0-2인 화합물.
  66. 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00259
    식 중, R1은 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 알킬, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
    B는 페닐, 피리디닐 또는 -Y-Ar에 의해 치환된 페니라, 피리디닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸이며, 여기서 B의 고리 고주는 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환되고 임의로 X1 n에 의해 치환되며,
    여기서, n=0-3 이고, 각각의 X1은 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 치환 C2-10 알케닐, 치환 C1-10 알콕시, 및 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    X1이 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)R5 , -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 할로겐 치환되는 경우 과할로치환 이하로 치환 될 수 있으며;
    R5 및 R5'은 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10시클로알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-10 알킬, 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C2-10 알케닐, 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C3-10 시클로알킬 중에서 선택되며,
    Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, C(O)NR5, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m- 이고,
    m=1-3, Xa는 할로겐이며;
    Ar은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 임의로 Zn1에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이고,
    nl은 0 내지 3이고 각각의 Z는 -CN, -CO2R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 치환 C1-10 알킬, 치환 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, Z가 치환된 기이면, 이것은 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 및 C3-10 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
  67. 제 66항에 있어서, B가 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00260
    식 중, Y는 -O, -S, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2- 중에서 선택되고,
    Xa는 할로겐,
    Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐이고;
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴이고;
    X1은 C1-4 알킬 또는 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이며,
    Z, n 및 n1은 제 66항에서 정의된 바와 같다.
  68. 제 67항에 있어서, Q는 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 또는 피리디닐,
    Q1은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 임의 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되고, X1은 제 67항에서 정의된 바와 같으며;
    Z는 -R6, -OR6 및 -NHR7 중에서 독립적으로 선택되고 이 때, R6는 수소, C1-10 알킬, 또는 C3-10 시클로알킬이며 R7은 수소, C3-10 알킬, 및 C3-6 시클로알킬이고 여기서 R6와 R7은 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환될 수 있는 기인 화합물.
  69. 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112005066959802-pct00261
    식 중 B는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  70. 제 67항에 있어서, Q는 과할로치환 이하로 임의로 할로겐 치환된 페닐, Q1은 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며, Y는 -O-, 또는 -S-, X1은 제 67항에서 정의된 바와 같고, Z는 -Cl, 또는 -OCH3, n=0, s=0이고 n1은 0-2인 화합물.
  71. 활성 성분으로서 제31항에 따른 화합물과 생리적으로 허용가능한 담체를 함유하는 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  72. 활성 성분으로서 제37항에 따른 화합물과 생리적으로 허용가능한 담체를 함유하는 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  73. 활성 성분으로서 제43항에 따른 화합물과 생리적으로 허용가능한 담체를 함유하는 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  74. 활성 성분으로서 제49항에 따른 화합물과 생리적으로 허용가능한 담체를 함유하는 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  75. 활성 성분으로서 제55항에 따른 화합물과 생리적으로 허용가능한 담체를 함유하는 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  76. 활성 성분으로서 제61항에 따른 화합물과 생리적으로 허용가능한 담체를 함유하는 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  77. 활성 성분으로서 제66항에 따른 화합물과 생리적으로 허용가능한 담체를 함유하는 raf 키나제에 의해 매개되는 암 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  78. 제1항에 있어서, B가 Y-Ar에 의해 치환되고 임의로 할로겐에 의해 과할로치환 이하로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈이미디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이소티아졸릴, C1-4 알킬 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이고 여기서 Y와 Ar은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 조성물.
  79. 제1항에 있어서, B가
    a) -Y-Ar에 의해 치환되고 과할로치환 이하로 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐, C1-4 알킬 및 과할로치환 이하로 할로겐 치환된 C1-4 알킬이고 여기서 Y와 Ar은 제1항에서 정의된 바와 같은 것이거나;
    b) 메틸에 의해 치환된 티에닐이거나;
    c) 페닐 또는 피리딜에 의해 치환된 인돌릴인 것인 조성물.
KR1020007006929A 1997-12-22 1998-12-22 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제 KR100571588B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634397A 1997-12-22 1997-12-22
US08/996,343 1997-12-22
US8/996,343 1997-12-22
PCT/US1998/026078 WO1999032106A1 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010033443A KR20010033443A (ko) 2001-04-25
KR100571588B1 true KR100571588B1 (ko) 2006-04-17

Family

ID=25542800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007006929A KR100571588B1 (ko) 1997-12-22 1998-12-22 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1047418B1 (ko)
JP (3) JP4437270B2 (ko)
KR (1) KR100571588B1 (ko)
CN (2) CN1149085C (ko)
AT (1) ATE300299T1 (ko)
AU (1) AU2198999A (ko)
BG (1) BG64984B1 (ko)
BR (1) BR9814374B1 (ko)
CA (1) CA2315717C (ko)
CU (1) CU23126A3 (ko)
CZ (1) CZ299156B6 (ko)
DE (2) DE69831013T2 (ko)
DK (1) DK1047418T3 (ko)
ES (1) ES2153340T3 (ko)
GR (1) GR20010300007T1 (ko)
HK (1) HK1029052A1 (ko)
HU (1) HUP0101704A3 (ko)
ID (1) ID26620A (ko)
IL (2) IL136767A0 (ko)
NO (1) NO326150B1 (ko)
NZ (1) NZ505844A (ko)
PL (1) PL205321B1 (ko)
RU (1) RU2232015C2 (ko)
SK (1) SK286213B6 (ko)
TR (1) TR200002618T2 (ko)
UA (1) UA71904C2 (ko)
WO (1) WO1999032106A1 (ko)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1019040E (pt) * 1997-05-23 2005-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da actividade de p38-quinase por meio de arilureias
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
CA2315720A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
EP1049664B1 (en) * 1997-12-22 2005-03-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CA2360934A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Lin-Hua Zhang Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
MXPA01009077A (es) 1999-03-12 2002-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.
NZ514711A (en) 1999-03-12 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
ES2253233T3 (es) 1999-07-09 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
ES2292488T3 (es) * 1999-11-16 2008-03-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
FR2812633A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
YU14703A (sh) * 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
ATE355272T1 (de) * 2001-04-20 2006-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der raf-kinase durch chinolin-, isochinolin- oder pyridin-harnstoffe
KR100879669B1 (ko) * 2001-04-27 2009-01-21 기린 파마 가부시끼가이샤 아졸릴기를 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체
EP1392661A1 (en) 2001-05-16 2004-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DK2305255T3 (da) * 2001-12-03 2012-12-10 Bayer Healthcare Llc Arylurinstofforbindelser i kombination med andre cytostatiske eller cytotoksiske midler til behandling af humane cancere
BRPI0214840B8 (pt) 2001-12-21 2021-05-25 The Wellcome Trust métodos para a detecção de mutações oncogênicas humanas, métodos automatizados para detectar uma mutação e método e ensaio para identificar um ou mais compostos tendo atividade anti-proliferativa
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
ES2299689T3 (es) 2002-02-25 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
TWI314928B (en) 2002-02-28 2009-09-21 Novartis A 5-phenylthiazole derivatives and use as pi3 kinase inhibitors
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
EP1531815B1 (en) 2002-06-27 2014-09-24 Novo Nordisk A/S Glucokinase activators
EP1559715B1 (en) 2002-10-21 2007-09-26 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
MXPA05007513A (es) * 2003-01-14 2005-09-21 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP5229853B2 (ja) 2003-02-28 2013-07-03 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な新規な二環尿素誘導体
CN1839126A (zh) * 2003-02-28 2006-09-27 拜耳制药公司 用于治疗癌症和其它病症的新的氰基吡啶衍生物
CN1764645A (zh) * 2003-03-24 2006-04-26 默克专利有限公司 作为raf－激酶抑制剂的草酰胺衍生物
WO2004085433A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
MXPA05012377A (es) 2003-05-15 2006-05-25 Arqule Inc Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38.
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
WO2005005389A2 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
US20050171172A1 (en) 2003-11-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as PDGFR modulators
PT1723128E (pt) 2004-01-06 2013-02-27 Novo Nordisk As Heteroaril-ureias e o seu uso como activadores da glicoquinase
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
US20070208015A1 (en) * 2004-04-13 2007-09-06 Astex Therapeutics, Ltd. 5-Morpholinylmethylthiophenyl Pharmaceutical Compounds As P38 MAP Kinase Modulators
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
US7388021B2 (en) * 2004-05-12 2008-06-17 Bristol Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2007537272A (ja) * 2004-05-12 2007-12-20 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃｒ１およびｃｘｃｒ２ケモカインアンタゴニスト
BRPI0512193B8 (pt) 2004-06-17 2021-05-25 Cytokinetics Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso do composto ou sal
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
CA2576297C (en) 2004-08-12 2011-01-25 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
JP2008526988A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド キナーゼ活性モジュレーターとしての１，３−ジアリール置換尿素
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
CN101132779B (zh) 2005-03-07 2016-03-16 拜尔健康护理有限责任公司 用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1921078B1 (en) 2005-08-05 2013-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multikinase inhibitor
DE102005037499A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2629468A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MX2008006979A (es) * 2005-12-01 2009-01-14 Bayer Healthcare Llc Compuestos de urea utiles en el tratamiento contra el cancer.
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP1962852B1 (en) 2005-12-19 2017-01-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP5331485B2 (ja) 2005-12-21 2013-10-30 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 癌および他の障害の処置に有用な置換ピリミジン誘導体
WO2007076460A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
KR101549364B1 (ko) 2006-03-17 2015-09-01 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
JP5328640B2 (ja) 2006-04-19 2013-10-30 ノバルティス アーゲー ６−ｏ−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物ならびにｃｓｆ−１ｒシグナル伝達を阻害する方法
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2007139930A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2425840B1 (en) 2006-12-15 2015-04-08 Abraxis BioScience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
ATE528286T1 (de) 2006-12-20 2011-10-15 Bayer Healthcare Llc 4-ä4-ä(ä3-tert-butyl-1-ä3-(hydroxymethyl)phenyl - 1h-pyrazol-5-ylücarbamoyl)-aminoü-3- chlorophenoxyü-n-methylpyridin-2-carboxamid als inhibitor der vegfr kinase zur behandlung von krebs
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US8143293B2 (en) * 2007-04-20 2012-03-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases
CA2689092C (en) 2007-06-07 2013-01-15 Amgen Inc. Raf kinase modulators and methods of use
ES2573292T3 (es) 2007-09-19 2016-06-07 Ambit Biosciences Corporation Formas sólidas que comprenden N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, composiciones de las mismas y usos de las mismas
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CL2009000447A1 (es) 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CN102256964A (zh) * 2008-10-02 2011-11-23 瑞斯比维特有限公司 p38MAP激酶抑制剂
US8299074B2 (en) * 2008-12-11 2012-10-30 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
BRPI1011319A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de triazina benzil-substituídos e suas aplicações terapêuticas
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP5787976B2 (ja) 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
WO2012008564A1 (ja) * 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
US20130225581A1 (en) 2010-07-16 2013-08-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative
WO2012012404A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2875014B1 (en) 2012-07-17 2017-11-29 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US9750723B2 (en) 2013-10-31 2017-09-05 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
US10392381B2 (en) 2014-07-18 2019-08-27 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
EP3180335B1 (en) 2014-08-11 2021-05-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
TWI721954B (zh) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 高純度喹啉衍生物及其生產方法
JP6538154B2 (ja) 2014-09-10 2019-07-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
AU2015316438B2 (en) 2014-09-10 2018-05-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds as Rearranged during Transfection (RET) inhibitors
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
JP2018501279A (ja) 2014-12-31 2018-01-18 アンギオン バイオメディカ コーポレイション 疾患を治療するための方法及び薬剤
RU2017128583A (ru) 2015-02-25 2019-03-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ ослабления горечи хинолинового производного
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
WO2018035346A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Ichan School Of Medicine At Mount Sinal Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3093025A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
CN110903245B (zh) * 2018-09-17 2022-11-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
CN114144410A (zh) * 2019-07-19 2022-03-04 阿纳格纳斯生物技术股份有限公司 多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
WO2021180008A1 (zh) * 2020-03-11 2021-09-16 暨南大学 含脲结构的三芳环化合物及其应用
TW202229268A (zh) * 2020-12-22 2022-08-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其製備方法
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3754887A (en) * 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
JPS5031039A (ko) * 1973-07-27 1975-03-27
US3990879A (en) * 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) * 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
JPS5386033A (en) * 1977-10-20 1978-07-29 Shionogi & Co Ltd Herbicides
DE3612830A1 (de) * 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag Thiadiazolylharnstoff enthaltendes mittel zur entblaetterung von pflanzen
FR2639636B1 (fr) * 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
KR930702334A (ko) * 1990-09-13 1993-09-08 데이비드 로버트 5 하이드록시트립타민 수용체 길항제로서의 인돌우레아
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5185358A (en) * 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
JPH07504429A (ja) * 1992-03-12 1995-05-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ＨＴ↓１ｃアンタゴニストとしてのインドール誘導体
WO1994014801A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
KR970706242A (ko) * 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5814646A (en) * 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CZ298463B6 (cs) * 1996-04-23 2007-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
CA2291065C (en) * 1997-05-23 2010-02-09 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2315720A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
UA67763C2 (uk) * 1997-12-22 2004-07-15 Байер Фармасьютікалс Корпорейшн Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf

Also Published As

Publication number Publication date
NZ505844A (en) 2003-10-31
CZ20002350A3 (cs) 2001-08-15
DE69831013T2 (de) 2006-04-20
BG64984B1 (bg) 2006-11-30
CN1149085C (zh) 2004-05-12
CN1544420A (zh) 2004-11-10
BR9814374A (pt) 2002-05-14
BG104597A (en) 2001-02-28
PL205321B1 (pl) 2010-04-30
CA2315717C (en) 2011-02-01
NO20003232D0 (no) 2000-06-21
NO326150B1 (no) 2008-10-06
HUP0101704A3 (en) 2002-12-28
ES2153340T3 (es) 2006-02-01
RU2232015C2 (ru) 2004-07-10
EP1047418B1 (en) 2005-07-27
DK1047418T3 (da) 2005-11-21
TR200002618T2 (tr) 2001-04-20
JP4437270B2 (ja) 2010-03-24
GR20010300007T1 (en) 2001-02-28
KR20010033443A (ko) 2001-04-25
JP2001526220A (ja) 2001-12-18
UA71904C2 (en) 2005-01-17
DE1047418T1 (de) 2001-05-03
NO20003232L (no) 2000-08-21
HUP0101704A2 (hu) 2001-12-28
CU23126A3 (es) 2006-04-18
IL136767A0 (en) 2001-06-14
EP1047418A1 (en) 2000-11-02
SK286213B6 (sk) 2008-05-06
CA2315717A1 (en) 1999-07-01
EP1047418A4 (en) 2001-02-07
IL136767A (en) 2007-07-24
ATE300299T1 (de) 2005-08-15
JP2010065041A (ja) 2010-03-25
JP2010065042A (ja) 2010-03-25
ID26620A (id) 2001-01-25
CN1290164A (zh) 2001-04-04
SK9632000A3 (en) 2001-03-12
CN100360507C (zh) 2008-01-09
HK1029052A1 (en) 2001-03-23
DE69831013D1 (de) 2005-09-01
BR9814374B1 (pt) 2013-09-17
AU2198999A (en) 1999-07-12
CZ299156B6 (cs) 2008-05-07
ES2153340T1 (es) 2001-03-01
PL343083A1 (en) 2001-07-30
WO1999032106A1 (en) 1999-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100571588B1 (ko) 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
KR100622138B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
US20120129893A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
US7329670B1 (en) Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
AU2008252068B2 (en) Inhibition of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
JP4366936B2 (ja) キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
US20120149706A1 (en) Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
JP2001526223A (ja) 置換複素環尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
JPH04503212A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール
AU2003204708B2 (en) Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
MXPA00006226A (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120328

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee