ES2253233T3 - Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos. - Google Patents
Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.Info
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Abstract
Un procedimiento para producir un compuesto de la **fórmula** en donde: Ar1 es un grupo elegido del grupo constituido por fenilo, piridina, piridona, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furan y tiofeno; en donde Ar1 está opcionalmente sustituido por uno o mas R1, R2 o R3; Ar2 es: fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoqui- nolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R2; L, un grupo de enlace, es: cadena de carbono saturada o insaturada, ramificada o no ramificada de C1-10; en donde uno o mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilos sin ramificar o ramificados de C1-4 opcionalmente sustituidos por uno o mas átomos de halógeno; o L es un grupo cíclico.
Description
Procedimiento para síntesis de compuestos de urea
heteroaril sustituidos.
El invento se refiere a nuevos procedimientos
para la preparación de nuevos compuestos de urea aril- y
heteroaril-sustituidos de fórmula (I):
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, X, L y
Q son como se define a continuación, que son útiles para el
tratamiento de enfermedades y estados patológicos que implican
inflamación tal como enfermedad inflamatoria
crónica.
Se han descrito ureas aril y
heteroaril-sustituidas como inhibidores de
producción de citoquina. Ejemplos de estos compuestos se
proporcionan en WO 99/23091 y en WO 98/52558. Estos inhibidores se
describen como terapéuticos efectivos en enfermedades mediadas por
citoquina, incluyendo enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
La etapa clave en la síntesis de estos compuestos
es la formación del enlace de urea. Se han expuesto varios métodos
para llevarlo a cabo. Por ejemplo, como se expone en las referencias
anteriores, puede hacerse reaccionar una amina aromática o
heteroaromática, con un isocianato aromático o heteroaromático III
para generar la urea IV (Esquema I)
Esquema
I
Caso de no estar comercialmente disponible, se
puede preparar el isocianato III mediante reacción de una aril o
heteroaril amina Ar_{2}NH_{2} con fosgeno o un equivalente de
fosgeno, tal como bis(triclorometil)carbonato
(trifosgeno)(P. Majer and R. S. Randad, J. Org. Chem. 1994, 59,
1937) o triclorometil cloroformato (difosgeno), K. Kurita, T.
Matsumura e Y. Iwakura, J. Org. Chem. 1976, 41, 2070) para formar el
isocianato III, seguido de reacción con Ar_{1}NH_{2} para
proporcionar la urea. Otros medios para formar la urea conocidos en
la literatura química son para formar un carbamato, como se muestra
en el Esquema II que sigue, mediante reacción de una amina con un
derivado de cloroformato, tal como fenil cloroformato (B.
Thavonekham, Synthesis, 1997, 1189), clorometil cloroformato (T.
Patonay, E. Patonay-Peli, L Zolnai y F. Mogyorodi,
Synthetic Communications, 1996, 26, 4253),
p-nitgrofenil cloroformato (J. Gante, Chem. Ber.
l965, 98, 3334) o 2,4,5-triclorofenil cloroformato
(A. W. Lipkowski, S.W. Tam and P.S. Portoghese, J. Med. Chem. 1986,
29, 1222) para formar un carbamato V. Este puede luego hacerse
reaccionar con una aril o heteroaril amina (II) para proporcionar
urea IV (Esquema II muestra reacción con fenil cloroformato). Se ha
expuesto la síntesis de ureas a través de
(fenoxicarbonil)tetrazol (R. W. Adamiak, J. Stawinski,
Tetrahedron Lett. 1977, 1935) o
1,1'-carbonilbisbenzotriazol (A.R. Katritzky, D.P.M.
Pleynet and B. Yang, J. Org. Chem. 1997, 62, 4155). En adición la
preparación de ureas mediante carbonación catalítica de aminas con
monóxido de carbono o dióxido de carbono se ha documentado en la
literatura (N. Sonoda, T. Yasuhara, K. Kondo, T. Ikeda and S.
Tsutsumi, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 691; Y. Morimoto, Y. Fujiwara,
H. Taniguchi, Y. Hori and Y. Nagano, Tetrahedron Lett. 1986, 27,
1809). En cada uno de estos casos Ar_{1} y Ar_{2} pueden
modificarse antes y/o después de la formación de urea para producir
los compuestos deseados.
\newpage
Esquema
II
Cada uno de los métodos antes descritos adolece
de una o mas desventajas. Por ejemplo el fosgeno y equivalentes de
fosgeno tienen riesgo y peligro con el uso, particularmente en
aplicaciones a gran escala. En adición el intermedio de isocianato
III no es estable y puede sufrir descomposición durante la
preparación y almacenamiento. La formación de urea puede realizarse
utilizando un fenil carbamato, como se ilustra en el esquema II y en
la patente estadounidense 6.319.921. Sin embargo, el fenol de
sub-producto formado en la síntesis de urea no tiene
suficiente solubilidad en agua para separarse fácilmente mediante
lavado con agua, especialmente a gran escala. Así pues puede
requerir múltiples lavados y varias cristalizaciones para obtener
producto altamente puro. Por estos motivos estos métodos no son bien
apropiados para producción a escala industrial.
La patente estadounidense nº 6.319.921 describe
también la síntesis de intermedios de naftil amino sustituidos para
uso en la obtención de compuestos de urea aril y
heteroaril-sustituidos de la fórmula (I) como aquí
se describe. Esta síntesis empieza con 4-aminonaftol
que se protege con un grupo Boc
(ter-butoxicarbonilo) sobre la amina antes de
alquilación y desprotección. Este procedimiento tampoco es manejable
para producción a escala industrial. El
4-aminonaftol de partida es muy costoso y no se
encuentra disponible en gran cantidad. En adición las etapas de
protección y desprotección son engorrosas y se suman al costo.
Se describen aquí nuevos procedimientos para
obtener los compuestos de urea ari- y
heteroaril-sustituidos de la fórmula (I) incluyendo
los descritos en la patente estadounidense nº 6.319.921 y nuevos
intermedios útiles en estos procedimientos.
Constituye por tanto un objeto de este invento el
proporcionar un procedimiento general y de costo efectivo para la
preparación de compuestos de urea aril- y
heteroaril-sustituidos de la fórmula (I) que se
muestra a continuación:
que comprende las etapas
de:
hacer reaccionar el intermedio de fórmula (II)
con el intermedio de la fórmula (IV) para producir el compuesto de
producto de fórmula (I):
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, L, Q,
X y Ra son como se describe a
continuación.
Este procedimiento es especialmente bien
apropiado para la preparación de estos compuestos a escala
industrial.
El presente invento está dirigido a la síntesis
de compuestos que tienen la fórmula (I):
en
donde:
Ar_{1} es un grupo elegido del grupo
constituido por fenilo, piridina, piridona, pirrol, pirrolidina,
pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furan y tiofeno; en donde
Ar_{1} está opcionalmente sustituido por uno o mas R_{1},
R_{2} o R_{3};
Ar_{2} es: fenilo, naftilo, quinolina,
isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina,
tetrahidroisoquinolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo,
indenilo o indol cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres
grupos R_{2};
L, un grupo de enlace, es: cadena de carbono
saturada o insaturada, ramificada o no ramificada de
C_{1-10};
en donde uno o mas grupos de metileno están
opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S; y en
donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por
0-2 grupos oxo y uno o mas alquilos sin ramificar o
ramificados de C_{1-4} opcionalmente sustituidos
por uno o mas átomos de halógeno;
o L es un grupo cíclico que es:
a) un cicloalquilo C_{5-8} o
cicloalquenilo opcionalmente sustituido por 1-2
grupos oxo, 1-3 alquilo C_{1-4}
ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4} o
cadenas alquilamino C_{1-4};
b) fenilo, furano, tiofeno, pirrol, imidazolilo,
piridina, pirimidina, piridinona, dihidropiridinona, maleimida,
dihidromaleimida, piperidina, piperacina o piracina cada uno
opcionalmente sustituido de forma independiente por
1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, ciano,
mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil
C_{1-6}-S(O)_{q},
o halógeno;
en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente
unido a una cadena de carbono de C_{1-4}
ramificada o no ramificada y saturada o no saturada en donde dicha
cadena de carbono está a su vez covalentemente unida a Q, dicha
cadena de carbono está opcionalmente halogenada de forma parcial o
totalmente y en donde uno o mas grupos de metileno está
opcionalmente sustituido por O, NH, S(O),
S(O)_{2} o S, en donde dichos grupos de metileno
están además opcionalmente sustituidos de forma independiente por
1-2 grupos oxo y uno o mas alquilo
C_{1-4} ramificado(s) o no
ramificado(s) opcionalmente sustituido(s) por uno o
mas átomos de halógeno;
Q se elige del grupo constituido por:
- a)
- fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridacina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxazo[4,5-b]piridina e imidazol[4,5-b)piridina, que están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo, mono- o di(alquil C_{1-2})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{m} y fenilamino en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxilo C_{1-6};
- b)
- tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, sulfóxido de tiomorfolina, tiomorfolin sulfona, piperidinadiana, piperidinona, tetrahidropirimidona, ciclohexanona, ciclohexanol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilen sulfona que están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo, mono- o di-(alquilC_{1-3})amino-alquil C_{1-3}, fenilamino-alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};
- c)
- alcoxilo C_{1-6}, amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino está enlazado covalentemente a grupos elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1-3} y cicloalquilo C_{1-5} y fenilo en donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo o mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{r} y fenil-S(O)_{t}, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos constituidos por halógeno, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo y mono- o di-(alquil C_{1-3})amino;
R_{1} se elige del grupo constituido por:
- (a)
- alquilo C_{3-10} lineal o ramificado, que puede estar opcionalmente halogenado de forma parcial o total, y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de fenilo, naftilo o heterocíclico del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; cada uno de estos fenilo, naftilo o heterociclo elegido del grupo antes descrito está sustituido por 0 a 5 grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o total, NH_{2}C(O) y di(C_{1-3})alquilaminocarbonilo;
- (b)
- cicloalquilo C_{3-7} elegido del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, que están opcionalmente halogenados de forma parcial o completa y opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, o un análogo de este grupo cicloalquilo en donde uno a tres grupos de metileno del anillo está(n) sustituido(s) por grupos elegidos, independientemente, entre O, S, CHOH, >CO=O, >C=S y NH;
- (c)
- alquenilo ramificado C_{3-10} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por uno a tres alquilo C_{1-5} ramificado(s) o no ramificado(s), fenilo, naftilo o grupos heterocíclicos, estando cada uno de estos grupos heterocíclicos elegido independientemente del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo y estando cada uno de estos fenilo, naftilo o grupo heterocíclico sustituido por 0 a 5 grupos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado total o parcialmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, hidroxilo, ciano, ariloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o total, NH_{2}C(O) y mono- o di-(C_{1-3})alquilaminocarbonilo;
- (d)
- cicloalquenilo C_{5-7} elegido del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde este grupo de cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
- (e)
- ciano; y,
- (f)
- metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo;
R_{2} se elige del grupo constituido por:
un alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa,
acetilo, aroilo, alcoxilo C_{1-4} ramificado o no
ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa,
halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo;
R_{3} se elige del grupo constituido por:
- a)
- un fenilo, naftilo o grupo heterociclico elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalacinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo en donde este fenilo, naftilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos elegidos del grupo constituido por un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, heterociclo elegido del grupo antes indicado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halo, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxilo, naftiloxilo, heteroariloxilo en donde la fracción heterocíclica se elige del grupo antes descrito, nitro, amino, mono- o di(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino en donde la fracción de heterociclilo se elige del grupo antes descrito, NH_{2}C(O), un mono-o di- (C_{1-3)}alquil aminocarbonilo, alquil C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di(C_{1-3})alquilamino-S(O)_{2}, R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxilo C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}-N(R_{8})-;
- b)
- un arilo fusionado elegido del grupo constituido por benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heterociclo fusionado elegido entre ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopiracina, ciclohexanopiracina, ciclopentanopiridacina, ciclohexanopiridacina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno, en donde el arilo fusionado o heterociclilo fusionado está sustituido con 0 a 3 grupos elegidos independientemente entre fenilo, naftilo, heterociclilo elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, halo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, feniloxilo, naftiloxilo, heterocicliloxilo en donde la fracción de heterociclilo se elige del grupo antes descrito, nitro, amino, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino en donde la fracción heterociclilo se elige del grupo antes descrito, NH_{2}C(O), un mono- o di-(C_{1-3})alquil aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, un amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino-alquilo C_{1-5}, R_{9}-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alcoxilo C_{1-5}, R_{11}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{12}-alquilo C_{1-5}-N(R_{13})-;
- c)
- cicloalquilo elegido del grupo constituido por ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, en donde el cicloalquilo está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
- d)
- cicloalquenilo C_{5-7}, elegido del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde este grupo cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos de alquilo C_{1-3};
- e)
- acetilo, aroilo, alcoxicarbonilalquilo y fenilsulfonilo; y
- f)
- alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa;
R_{1} y R_{2} tomados juntos forman
opcionalmente un fenilo fusionado o anillo piridinilo;
cada R_{8} o R_{13} se elige,
independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno y alquilo C_{1-4}
ramificado o no ramificado opcionalmente parcial o totalmente
halogenado;
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9},
R_{10}, R_{11} y R_{12} se elige, independientemente, del
grupo constituido por:
morfolina, piperidina, imidazol y tetrazol;
m es 0, 1 o 2;
q es 0, 1 o 2,
r es 0, 1 o 2,
t es 0, 1 o 2, y
X es O o S.
Los compuestos del invento pueden prepararse como
sales fisiológica y farmacéuticamente aceptables, como puede
resultar apropiado a un experto ordinario en el arte.
Los compuestos producidos con el nuevo
procedimiento del invento son solo aquellos que se contemplan como
"químicamente estables" como será apropiado por el experto en
el arte. Por ejemplo, un compuesto que tuviese un "enlace
libre" o un "carbanion" no sería compuesto contemplado como
obtenido con el nuevo procedimiento.
Todos los términos aquí utilizados en esta
descripción, a menos que se indique de otro modo deben entenderse en
su significado ordinario como se conoce en el arte, Por ejemplo,
"alcoxilo C_{1-4}" es un alquilo
C_{1-4} con un oxígeno terminal, tal como
metoxilo, etoxilo, propoxilo, pentoxilo y hexoxilo. Todos los grupos
alquilo, alquenilo y alquinilo deben entenderse como estando
ramificados o no ramificados en donde sea estructuralmente posible y
a menos que se indique de otro modo. Otras definiciones mas
específicas son como sigue:
El término "aroilo" como se utiliza en la
presente descripción deben entenderse que significa "benzoilo"
o "naftoilo".
NMP:
1-metil-2-pirrolidinona;
THF: tetrahidrofurano;
DMF: N,N'-dimetilformamida;
DMAC:
N-N'-dimetilacetamida;
DMSO: sulfóxido de dimetilo;
DMAP: 4-dimetilaminopiridina;
DBU:
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
El nuevo procedimiento comprende:
Etapa
1
Hacer reaccionar en un disolvente apropiado un
amino-heterociclo NH_{2}-Ar_{1}
con un haloformato RaOC(X)Ha, en donde Ra representa
halocarbono C_{2-3}, de preferencia
2,2,2-tricloroetilo y Ha representa halógeno, de
preferencia cloro, X es como se ha definido antes, en presencia de
una base apropiada, para producir carbamato de la fórmula
(II):
(II):
Los formatos RaOC(X)Ha preferidos
son aquellos que con hidrólisis de los intermedios de la fórmula
(II) forman un subproducto acuosoluble que se elimina fácilmente
mediante lavado acuoso, siendo este producto, por ejemplo,
2,2,2-tricloetanol. Ejemplos de RaOCOHa preferidos
son tricloroetil cloroformato o tricloroetil clorotioformato.
Así pues un compuesto preferido de la fórmula
(II) es:
La síntesis de amino-heterociclo
NH_{2}-Ar_{1} se ha ilustrado en la patente
estadounidense nº 6.319.924, que se incorpora aquí como referencia.
Un compuesto particularmente preferido de la fórmula (II) es en
donde Ar_{1} es
1-tolil-3-t-butil-pirazol-5-ilo.
Las condiciones de la reacción tal como la
selección de un disolvente apropiado y la temperatura están dentro
del conocimiento del experto en el arte dependiendo del compuesto
particular deseado. Típicamente la reacción de la etapa 1 se realiza
en un disolvente no acuoso o acuoso, de preferencia THF o acetato de
etilo, en presencia de una base apropiada tal como amina terciaria
por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilpirrolidina,
DBU(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
DMAP(4-dimetilaminopiridina),
N-metilmorfolina, piridina, metil piridina o bases
inorgánicas tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato
sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico y bicarbonato
potásico. Bases apropiadas preferidas para la etapa 1 son
diisopropiletilamina, NaOH o N-metilpirrolidina. La
reacción tiene lugar a una temperatura de alrededor de
0-100ºC, de preferencia 5-15ºC,
durante aproximadamente 0,5-24 horas, de preferencia
3-4 horas.
Etapa
2
Para ciertas realizaciones preferidas la etapa 2
se desarrolla como sigue: Se hace reaccionar un
Z-Ar_{2}-MH, en donde Z es un
grupo nitro o nitroso, M es O, S, o NH, y Ar_{2} es como se ha
definido antes, con una fracción
Y-J-Q en un disolvente apropiado
para producir el intermedio de fórmula (III)
en donde L y Q son como se ha
definido antes, Y es un grupo partiente tal como un halógeno y
M-J constituye
L.
Un disolvente apropiado para la reacción anterior
deberá ser un disolvente orgánico aprótico polar tal como
acetonitrilo, DMF (N,N'-dimetilformamida), DMAC
(N-N'-dimetilacetamida), DMSO
(sulfóxido de dimetilo) y NMP
(1-metil-2-pirrolidinona),
de preferencia NMP, a una temperatura de alrededor de
50-100ºC, de preferencia entre
75-95ºC, durante alrededor de 0,5-24
horas, de preferencia 3-4 horas.
Para otras realizaciones de L, pueden encontrarse
métodos análogos en las patentes estadounidenses núms.
6.319.321 y 6.358.945 que se incorporan en su totalidad como referencia.
6.319.321 y 6.358.945 que se incorporan en su totalidad como referencia.
Etapa
3
Reducción del compuesto de fórmula (III) con
hidrogenación catalítica o reducción no catalítica para producir el
intermedio de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere la hidrogenación catalítica, un
catalizador preferido es Pd/C. Condiciones de reacción tales como la
selección de un disolvente y temperatura apropiados está dentro del
conocimiento del experto en el arte. La hidrogenación catalítica con
respecto a presión de H_{2} y tiempo puede variar, produciéndose
una hidrogenación preferible bajo alrededor de 207 kPa (30 psi)
durante alrededor de 1 hora-24 horas.
Etapa
4
Reacción del intermedio de fórmula (II) con el
intermedio de fórmula (IV) con o sin base, de preferencia con una
base. Una base apropiada será una tal como amina terciaria por
ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilpirrolidina, DBU, DMAP,
N-metilmorfolina, piridina, metil piridina o una
base inorgánica tal como hidróxido sódico, carbonato sódico,
bicarbonato sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico y
bicarbonato potásico. Bases preferidas son diisopropiletilamina o
N-metilpirrolidina. La reacción tiene lugar en
presencia de disolvente apropiado para producir el producto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de la reacción tal como la
selección de un disolvente, base y temperatura apropiados, pueden
variar de conformidad con el compuesto específico de la fórmula (I)
que se desee. La reacción puede desarrollarse en un disolvente polar
apropiado o apolar apropiado tal como cloruro de metileno o
cloroformo o en heptano, hexano, ciclohexano, acetato de etilo,
benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico,
metil butil éter o en una mezcla bifásica acuoso/orgánica. De
preferencia el disolvente será un disolvente orgánico no prótico
polar tal como
NMP(1-metil-2-pirrolidinona),
acetonitrilo, DMF(N,N-dimetilformamida),
DMAC(N,N-dimetilacetamida) o DMSO, mas
preferentemente DMSO o NMP, que se calienta hasta una temperatura
apropiada, de preferencia alrededor de 55-60ºC
durante alrededor de l hora y media. Métodos de separación
particulares dependiendo del compuesto deseado resultarán evidentes
para los expertos en el arte. Un método preferido se muestra en el
ejemplo 1 en la presente descripción.
Un aspecto subgenérico preferido del invento
comprende un procedimeinto para producir compuestos de la fórmula
(I) en donde Ar_{2} es naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o
indenilo.
Un aspecto subgenérico mas preferido del invento
comprende un procedimiento para producir compuestos de la fórmula
(I) en donde Ar_{2} es naftilo.
Un aspecto subgenérico todavía mas preferido del
invento comprende un procedimiento para producir compuestos de la
fórmula (I), como se describe en el párrafo previo inmediato, en
donde:
Ar_{1} es tiofeno o pirazol;
Ar_{2} es 1-naftilo;
L es cadena de carbono C_{1-6}
ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o
mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos de forma
independiente por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está
opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o
mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado
opcionalmente sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
o L es ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo oxo o
1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, alcoxilo C_{1-4} o alquilamino
C_{1-4}; o L es fenilo, piridina, furano o tiofeno
estando cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente por
1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, ciano,
mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil
C_{1-6}-S(O)_{q} o
halógeno;
en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente
unido a una cadena de carbono C_{1-4} ramificada o
no ramificada, saturada o no saturada, en donde dicha cadena de
carbono está a su vez unida covalentemente a Q, dicha cadena de
carbono está opcionalmente halogenada parcial o totalmente y en
donde uno o mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos
por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, en donde
dichos grupos de metilo están además opcionalmente sustituidos de
forma independiente por 1-2 grupos oxo y uno o mas
alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado
opcionalmente sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
R_{1} es alquilo C_{3-4}
ramificado o no ramificado, ciclopropilo o ciclohexanilo
opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos de alquilo
C_{1-3};
R_{3} se elige del grupo constituido por
alquilo C_{1-4} ramificado no ramificado
opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, ciclopentanilo
opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3},
fenilo, piridinilo estando cada uno opcionalmente sustituido por uno
a cinco grupos elegidos del grupo constituido por un alquilo
C_{1-6} ramificado o no ramificado, fenilo,
naftilo, piridinilo, alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado que está opcionalmente halogenado parcialmente o
totalmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo,
ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo,
bicicloheptanilo, fenil-alquilo
C_{1-5}, naftil-alquilo
C_{1-5}, halo, hidroxi, ciano, alquiloxilo
C_{1-3} que puede estar opcionalmente halogenado
de forma parcial o completa, feniloxilo, naftiloxilo,
piridiniloxilo, nitro, amino, mono- o
di-(C_{1-3})alquilamino, fenilamino,
naftilamino, piridinilamino, NH_{2}C(Q), un mono- o
di-(C_{1-3)}alquil aminocarbonilo, alquilo
C_{1-5}-C(O)-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-5}, mono- o
di-(C_{1-3})-alquilamino-alquilo
C_{1-5}, amino-S(O_{2},
di-(C_{1-3})alquilamino-S(O)_{2},
R_{4}-alquilo C_{1-5},
R_{5}-alcoxilo C_{1-5},
R_{6}-C(O)-alquilo
C_{1-5} y R_{7}-alquilo
C_{1-5}-N(R_{8})-; y
R_{3} es alcoxicarbonilalquilo.
Un aspecto subgenérico todavía adicionalmente
preferido del invento comprende un procedimiento de producir
compuestos de la fórmula (I), como se ha descrito en el párrafo
previo inmediato, en donde Ar_{1} es pirazol.
Un aspecto subgenérico todavía adicionalmente
preferido del invento comprende un procedimiento para producir
compuestos de la fórmula (I), como se ha descrito en el párrafo
previo inmediato, en donde L es una cadena de carbono saturada
C_{1-5} en donde uno o mas grupos de metileno
están opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S;
y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por
0-2 grupos oxo y uno o mas alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente
sustituido por uno o mas átomos de halógeno.
Realizaciones mas particularmente preferidas del
procedimiento del invento es donde L es propoxilo, etoxilo,
metoxilo, metilo, propilo, acetileno C_{3-5} o
metilamino, estando cada uno opcionalmente sustituido como se
describe aquí y Q es morfolina.
Una realización aún mas particularmente preferida
de L es etoxilo opcionalmente sustituido, la base es
diisopropiletilamina y el disolvente orgánico no prótico polar es
DMSO.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar el invento:
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
5-amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol:
Se sometió a reflujo una solución de pivaloilacetonitrilo (750 g,
6,0 mol) y clorhidrato de p-tolilhidracina (660 g,
4,2 mol) en metanol (2,8 L). Se adicionó heptano y se separó
metanol mediante destilación. El producto se cristalizó de la
solución, se recogió por filtración y se secó en horno de vacío
hasta peso constante. Rendimiento: 1,05 kg, 94%. ^{1}H RMN
\delta (CDCl_{3}) 7,50 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,60, (s, 1H),
2,45 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). MS (CI) m/z 229 (M^{+} +
H).
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol:
Una mezcla de clorhidrato de
5-amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol
(300 g, 1,13 mol), agua (0,9 L), EtOAc (2,1 L) y NaOH (117 g, 2,84
mol) se agitó entre 5-15ºC durante 30 minutos. A
esta mezcla se adicionó durante 1 hora entre 5-15ºC
2,2,2-tricloroetil cloroformato (342 g, 1,58 mol).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego
se separó la fase acuosa de la fase de EtOAc. Se lavó la fase de
EtOAc con salmuera (2 x 0,9 L) y se secó sobre MgSO_{4} (60 g).
Se recogió la fase de EtOAc mediante filtración. A esta solución se
adicionó heptano. Se separó una parte de la solución mediante
destilación. El producto se cristalizó de la solución, se recogió
por filtración y se secó en horno de vacío hasta peso constante.
Rendimiento: 409 g, 90%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40 (d,
2H), 7,30 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,40
(s, 9H). MS EEI) m/z 404 (M^{+}).
4-nitro-1-(2-morfolinetoxi)naftaleno:
Se calentó hasta 90-100ºC durante
1-2 horas, clorhidrato de
4-(2-cloro-etil)morfolina
(264 g, 1,4 mol), NaOH (58 g, 1,4 mol), K_{2}CO_{3} (339 g, 2,4
mol) y
1-metil-2-pirrolidinona
(1,0 L). Se enfrió la mezcla hasta 40ºC y se adicionó lentamente
agua. Se enfrió la mezcla hasta 5ºC y se mantuvo durante 4 horas. Se
recogió el producto mediante filtración, se lavó con agua,
ciclohexano y se secó en vacío hasta peso constante. Rendimiento:
227 g, 75%, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,76 (d, 1H), 8,38 (m,
2H), 7,74 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,38 (dd, 2H), 3,74
(d, 4H), 2,98 (dd, 2H), 2,65 (d, 4H). MS (EI) m/z 303
(M+1).
Clorhidrato de
4-amino-1-(2-morfolinetoxi)naftaleno:
Una mezcla de
4-nitro-1-(2-morfolinetoxi)naftaleno
(40 g, 0,13 mol), MeOH (280 ml) y Pd/C (50% de agua, 1,2 g) se
hidrogenó bajo 30 psi durante 24 horas. Se filtró el catalizador a
través de una capa de tierra de diatomeas bajo nitrógeno. A este
filtrado se adicionaron 20 ml de HCl (37%) y ciclohexanol (200 ml).
Se secó el producto en vacío hasta peso constante. Rendimiento: 33
g, 82%. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,38 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72
(dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,00 (b, 4H),
3,88 (s, 2H), 3,40 (b, 4H). MS (EI) m/z 273 (M^{+}).
1-[3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea:
Una solución de
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol
(10,6 g, 26 mmol),
4-amino-1-(2-morfolinetoxi)naftaleno
(base libre de la sal de HCl anterior, 7,16 g, 26 mmol),
diisopropiletilamina (3,2 g, 25 mmol) y DMSO (75 ml) se calentó
hasta 55-60ºC y se mantuvo durante 1 hora y media. A
esta solución se adicionó acetato de etilo (100 ml). Se lavó la fase
orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Se
separó el disolvente bajo presión reducida, y se cristalizó el
residuo en acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recogió el producto
mediante filtración, recristalizó en isopropanol y se secó en vacío
hasta peso constante, punto de fusión 151-152ºC.
Rendimiento: 11,4 g, 87%. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,75 (s, 1H),
8,51 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m,
2H), 7,49 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,26
(dd, 2H), 3,60 (dd, 4H), 2,81 (dd, 2H), 2,55 (dd, 4H), 2,38 (s, 3H),
1,29 (s, 9H), MS (Cl) m/z 528 (M^{+}+1).
Los ejemplos adicionales no limitativos que
siguen pueden realizarse utilizando el nuevo procedimiento del
invento:
Una solución de
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol
(26 mmol),
1-amino-4-[5-(morfo-
lin-4-ilmetil)fur-2-il]naftaleno (26 mmol), diisopropiletilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
lin-4-ilmetil)fur-2-il]naftaleno (26 mmol), diisopropiletilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Una solución de
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol
(26 mmol),
1-amino-4-[5-(morfo-
lin-4-ilmetil)piridin-3-il]naftaleno (26 mmol), diisopropil-etilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
lin-4-ilmetil)piridin-3-il]naftaleno (26 mmol), diisopropil-etilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Una solución de
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol
(26 mmol),
1-amino-4-{6-[(3-metoxipropil)metilamino]piridin-3-il}naftaleno
(26 mmol), diisopropiletilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta
hasta 55-90ºC y se mantiene durante
2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de
etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y
se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión
reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal
como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante
filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como
isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Una solución de
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol
(26 mmol),
1-amino-4-(3-piridin-4-ilpropoxi)naftaleno
(26 mmol), diisopropiletilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta
hasta 55-90ºC y se mantiene durante
2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de
etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y
se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión
reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal
como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante
filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como
isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Una solución de
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-(2-metilpiridin-5-il)pirazol
(26 mmol),
1-amino-4-(piridin-4-ilmetoxi)naftaleno
(26 mmol), diisopropil-etilamina (25 mmol) y DMSO
(75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene
durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona
acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4
x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo
presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente
apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto
mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal
como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Una solución de
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol
(26 mmol),
1-amino-4-(2-piridin-4-il-etilen)naftaleno
(26 mmol), diisopropiletilamina (3,2 g, 25 mmol) y DMSO (75 ml) se
calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante
2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de
etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y
se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión
reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal
como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante
filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como
isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Una solución de
5-t-butil-2-metil-1-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)aminobenceno
(26 mmol),
1-amino-4-[6-(morfo-lin-4-ilmetil)piridin-3-il]naftaleno
(26 mmol), diisopro-piletilamina (3,2 g, 25 mmol) y
DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-60ºC y se mantiene
durante 1,5 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100
ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca
sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se
cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como
acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante
filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como
isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Claims (10)
1. Un procedimiento para producir un compuesto de
la fórmula (I):
en
donde:
Ar_{1} es un grupo elegido del grupo
constituido por fenilo, piridina, piridona, pirrol, pirrolidina,
pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furan y tiofeno; en donde
Ar_{1} está opcionalmente sustituido por uno o mas R_{1},
R_{2} o R_{3};
Ar_{2} es: fenilo, naftilo, quinolina,
isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina,
tetrahidroisoquinolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo,
indenilo o indol cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres
grupos R_{2};
L, un grupo de enlace, es: cadena de carbono
saturada o insaturada, ramificada o no ramificada de
C_{1-10};
en donde uno o mas grupos de metileno están
opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S; y en
donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por
0-2 grupos oxo y uno o mas alquilos sin ramificar o
ramificados de C_{1-4} opcionalmente sustituidos
por uno o mas átomos de halógeno;
o L es un grupo cíclico que es:
a) un cicloalquilo C_{5-8} o
cicloalquenilo opcionalmente sustituido por 1-2
grupos oxo, 1-3 alquilo C_{1-4}
ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4} o
cadenas alquilamino C_{1-4};
b) fenilo, furano, tiofeno, pirrol, imidazolilo,
piridina, pirimidina, piridinona, dihidropiridinona, maleimida,
dihidromaleimida, piperidina, piperacina o piracina cada uno
opcionalmente sustituido de forma independiente por
1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, ciano,
mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil
C_{1-6}-S(O)_{q},
o halógeno;
en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente
unido a una cadena de carbono de C_{1-4}
ramificada o no ramificada y saturada o no saturada en donde dicha
cadena de carbono está a su vez covalentemente unida a Q, dicha
cadena de carbono está opcionalmente halogenada de forma parcial o
totalmente y en donde uno o mas grupos de metileno está
opcionalmente sustituido por O, NH, S(O),
S(O)_{2} o S, en donde dichos grupos de metileno
están además opcionalmente sustituidos de forma independiente por
1-2 grupos oxo y uno o mas alquilo
C_{1-4} ramificado(s) o no
ramificado(s) opcionalmente sustituido(s) por uno o
mas átomos de halógeno;
Q se elige del grupo constituido por:
- a)
- fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridacina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxazo[4,5-b]piridina e imidazol[4,5-b)piridina, que están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo, mono- o di(alquil C_{1-2})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{m} y fenilamino en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxilo C_{1-6};
- b)
- tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, sulfóxido de tiomorfolina, tiomorfolin sulfona, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, ciclohexanona, ciclohexanol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilen sulfona que están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo, mono- o di-(alquil C_{1-3})amino-alquil C_{1-3}, fenilamino-alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};
- c)
- alcoxilo C_{1-6}, amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino está enlazado covalentemente a grupos elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1-3} y cicloalquilo C_{1-5} y fenilo en donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo o mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{r} y fenil-S(O)_{t}, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos constituidos por halógeno, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo y mono- o di-(alquil C_{1-3})amino;
R_{1} se elige del grupo constituido por:
- (a)
- alquilo C_{3-10} lineal o ramificado, que puede estar opcionalmente halogenado de forma parcial o total, y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de fenilo, naftilo o heterocíclico del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; cada uno de estos fenilo, naftilo o heterociclo elegido del grupo antes descrito está sustituido por 0 a 5 grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o total, NH_{2}C(O) y di(C_{1-3})alquilaminocarbonilo;
- (b)
- cicloalquilo C_{3-7} elegido del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, que están opcionalmente halogenados de forma parcial o completa y opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, o un análogo de este grupo cicloalquilo en donde uno a tres grupos de metileno del anillo está(n) sustituido(s) por grupos elegidos, independientemente, entre O, S, CHOH, >CO=O, >C=S y NH;
- (c)
- alquenilo ramificado C_{3-10} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por uno a tres alquilo C_{1-5} ramificado(s) o no ramificado(s), fenilo, naftilo o grupos heterocíclicos, estando cada uno de estos grupos heterocíclicos elegido independientemente del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo y estando cada uno de estos fenilo, naftilo o grupo heterocíclico sustituido por 0 a 5 grupos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado total o parcialmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, hidroxilo, ciano,ariloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o total, NH_{2}C(O) y mono- o di-(C_{1-3})alquilaminocarbonilo;
- (d)
- cicloalquenilo C_{5-7} elegido del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde este grupo de cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
- (e)
- ciano; y,
- (f)
- metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo;
R_{2} se elige del grupo constituido por:
un alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa,
acetilo, aroilo, alcoxilo C_{1-4} ramificado o no
ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa,
halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo;
R_{3} se elige del grupo constituido por:
- a)
- un fenilo, naftilo o grupo heterociclico elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalacinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo en donde este fenilo, naftilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos elegidos del grupo constituido por un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, heterociclo elegido del grupo antes indicado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halo, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxilo, naftiloxilo, heteroariloxilo en donde la fracción heterocíclica se elige del grupo antes descrito, nitro, amino, mono- o di(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino en donde la fracción de heterociclilo se elige del grupo antes descrito, NH_{2}C(O), un mono- o di- (C_{1-3)}alquil aminocarbonilo, alquil C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di(C_{1-3})alquilamino-S(O)_{2}, R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxilo C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}-N(R_{8})-;
- b)
- un arilo fusionado elegido del grupo constituido por benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heterociclo fusionado elegido entre ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopiracina, ciclohexanopiracina, ciclopentanopiridacina, ciclohexanopiridacina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno, en donde el arilo fusionado o heterociclilo fusionado está sustituido con 0 a 3 grupos elegidos independientemente entre fenilo, naftilo, heterociclilo elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, halo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, feniloxilo, naftiloxilo, heterocicliloxilo en donde la fracción de heterociclilo se elige del grupo antes descrito, nitro, amino, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino en donde la fracción heterociclilo se elige del grupo antes descrito, NH_{2}C(O), un mono- o di-(C_{1-3})alquil aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, un amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino-alquilo C_{1-5}, R_{9}-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alcoxilo C_{1-5}, R_{11}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{12}-alquilo C_{1-5}-N(R_{13})-;
- c)
- cicloalquilo elegido del grupo constituido por ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, en donde el cicloalquilo está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
- d)
- cicloalquenilo C_{5-7}, elegido del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde este grupo cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos de alquilo C_{1-3};
- e)
- acetilo, aroilo, alcoxicarbonilalquilo y fenilsulfonilo; y
- f)
- alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa;
R_{1} y R_{2} tomados juntos forman
opcionalmente un fenilo fusionado o anillo piridinilo;
cada R_{8} o R_{13} se elige,
independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno y alquilo C_{1-4}
ramificado o no ramificado opcionalmente parcial o totalmente
halogenado;
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9},
R_{10}, R_{11} y R_{12} se elige, independientemente, del
grupo constituido por:
morfolina, piperidina, imidazol y tetrazol;
m es 0, 1 o 2;
q es 0, 1 o 2,
r es 0, 1 o 2,
t es 0, 1 o 2, y
X es O o S;
comprendiendo dicho procedimiento:
hacer reaccionar el intermedio de fórmula (II)
con intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base apropiada
teniendo lugar dicha reacción en un disolvente apropiado a una
temperatura apropiada para un tiempo de reacción de alrededor de 1
hora y media:
en donde Ra es un halocarbono
C_{2-3}, Ar_{1}, Ar_{2}, X, L y Q son como se
ha definido antes; para producir un compuesto de fórmula
(I).
2. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde
Ra es 2,2,2-tricloroetilo;
el disolvente orgánico es un disolvente no
prótico polar elegido del grupo constituido por NMP, acetonitrilo,
DMF, DMAC y DMSO;
la base se elige del grupo constituido por
trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilpirrolidina, DBU, DMAP,
N-metilmorfolina, piridina, metil piridina y una
base inorgánica;
la temperatura es de alrededor de
55-60ºC;
Ar_{2} se elige del grupo constituido por
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, y
X es O.
3. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 2, en donde
Ar_{2} es naftilo;
el disolvente aprótico polar se elige del grupo
constituido por NMP y DMSO; y
la base se elige del grupo constituido por
diisopropiletilamina y N-metilpirrolidina.
4. El procedimeinto, de conformidad con la
reivindicación 3, en donde
Ar_{1} es tiofeno o pirazol;
Ar_{2} es 1-naftilo;
L es cadena de carbono ramificada o no
ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o mas grupos de
metilo están sustituidos, independientemente, por O, N o S; y en
donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por
0-2 grupos oxo y uno o mas alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente
sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
o L es ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo cada uno opcionalmente sustituido por un grupo oxo o
1-3 alquilo ramificado o no ramificado, alcoxilo
C_{1-4} o alquilamino C_{1-4}; o
L es fenilo, piridina, furano o tiofeno estando cada uno
opcionalmente sustituido de forma independiente por
1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o
no ramificado, alcoxilo C1-4, hidroxilo, ciano, mono
o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil
C_{1-6}-S(O)_{q} o
halógeno;
en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente
unido a una cadena de carbono C_{1-4} ramificada o
no ramificada, saturada o no saturada, en donde dicha cadena de
carbono está a su vez unida covalentemente a Q, dicha cadena de
carbono está opcionalmente halogenada de forma parcial o completa y
en donde uno o mas grupos de metileno está(n) opcionalmente
sustituidos por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, en
donde dichos grupos de metilo están adicionalmente sustituidos
opcionalmente de forma independiente por 1-2 grupos
oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado o no
ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas átomos de
halógeno;
R_{1} es alquilo C_{3-4}
ramificado o no ramificado, ciclopropilo o ciclohexanilo
opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos de alquilo
C_{1-3};
R_{3} se elige del grupo constituido por
alquilo C_{1-4} ramificado no ramificado
opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, ciclopentanilo
opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3},
fenilo, piridinilo estando cada uno opcionalmente sustituido por uno
a cinco grupos elegidos del grupo constituido por un alquilo
C_{1-6} ramificado o no ramificado, fenilo,
naftilo, piridinilo, alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado que está opcionalmente halogenado parcialmente o
totalmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclociclopentanilo,
ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo,
bicicloheptanilo, fenil-alquilo
C_{1-5}, naftilalquilo C_{1-5},
halo, hidroxi, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que
puede estar opcionalmente halogenado de forma parcial o completa,
feniloxilo, naftiloxilo, piridiniloxilo, nitro, amino, mono- o
di-(C_{1-3})alquilamino, fenilamino,
naftilamino, piridinilamino, NH_{2}C(Q), un mono- o
di-(C_{1-3)}alquil
amino-carbonilo, alquilo
C_{1-5}-C(O)-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-5}, mono- o
di-(C_{1-3})-alquilamino-alquilo
C_{1-5}, amino-S(O_{2},
di-(C_{1-3})alquilamino-S(O)_{2},
R_{4}-alquilo C_{1-5},
R_{5}-alcoxilo C_{1-5},
R_{6}-C(O)-alquilo
C_{1-5} y R_{7}-alquilo
C_{1-5}-N(R_{8})-; y
R_{3} es alcoxicarbonilalquilo.
5. El procedimiento de conformidad con la
reivindicación 4, en donde Ar_{1} es pirazol.
6. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 5, en donde L es cadena de carbono
C_{1-5} saturada en donde uno o mas grupos de
metileno están sustituidos opcionalmente de forma independiente por
O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente
sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado sustituido por
uno o mas átomos de halógeno.
7. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 5, en donde
L es propoxilo, etoxilo, metoxilo, metilo,
propilo, acetileno C_{3-5} o metilamino cada uno
opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o
mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado
sustituido por uno o mas átomos de halógeno; y Q es morfolina.
8. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 6, en donde L es propoxilo, etoxilo o metoxilo.
9. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 7 u 8, en donde L es etoxilo, la base es
diisopropiletilamina y el disolvente orgánico no prótico polar es
DMSO.
10. Un compuesto carbamato de fórmula:
en donde X es O y Ar_{1} es
1-tolil-3-t-butil-pirazol-5-ilo.
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