JP2002193941A - ピラゾール類の新規製造方法 - Google Patents
ピラゾール類の新規製造方法Info
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- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ピラゾール中間体をワンポット法で製造する
方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、一般式（ＩＩ）のピラゾール
化合物： 【化１】 （式中、ＲPは、ＨまたはＲ1を表す）の製造方法であっ
て、一般式（ＩＩＩ）の化合物： 【化２】 （式中、Ｒ11aおよびＲ11bは、独立してＣ1−Ｃ6アルキ
ルを表し、Ｒ2は明細書中に定めたものである）を、塩
基の存在下で式（ＩＶ）のアシル化剤と反応させ、次い
でヒドラジン化合物とｉｎ ｓｉｔｕ反応させ、その
際、このプロセスを活性化剤の存在下で実施してもよい
ことを含む方法である。
方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、一般式（ＩＩ）のピラゾール
化合物： 【化１】 （式中、ＲPは、ＨまたはＲ1を表す）の製造方法であっ
て、一般式（ＩＩＩ）の化合物： 【化２】 （式中、Ｒ11aおよびＲ11bは、独立してＣ1−Ｃ6アルキ
ルを表し、Ｒ2は明細書中に定めたものである）を、塩
基の存在下で式（ＩＶ）のアシル化剤と反応させ、次い
でヒドラジン化合物とｉｎ ｓｉｔｕ反応させ、その
際、このプロセスを活性化剤の存在下で実施してもよい
ことを含む方法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ピラゾール類を製
造するための新規方法に関する。特に、本発明は、有効
かつ選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ5阻害薬である４−アル
キルピペラジニルスルホニルフェニル−および４−アル
キルピペラジニルスルホニルピリジニル−ジヒドロピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成に有用
なピラゾール中間体を製造するための新規方法に関す
る。
造するための新規方法に関する。特に、本発明は、有効
かつ選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ5阻害薬である４−アル
キルピペラジニルスルホニルフェニル−および４−アル
キルピペラジニルスルホニルピリジニル−ジヒドロピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成に有用
なピラゾール中間体を製造するための新規方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】４−アルキルピペラジニルスルホニルフ
ェニル−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン誘導体を製造するための一般的合成経路は知ら
れている（ＥＰ ８１２ ８４５、ＥＰ ９９４ １１
５およびＷＯ９８／４９１６６に記載、その類似体につ
いてはＷＯ９９／５４３３３に記載）。この合成方法
は、中間体ピラゾール化合物（Ｉ）（反応経路１に示
す）とフェニルまたはピリジニル誘導体を結合反応さ
せ、次いで得られた結合中間体を環化させてピリミジン
−７−オンを得るものである。
ェニル−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン誘導体を製造するための一般的合成経路は知ら
れている（ＥＰ ８１２ ８４５、ＥＰ ９９４ １１
５およびＷＯ９８／４９１６６に記載、その類似体につ
いてはＷＯ９９／５４３３３に記載）。この合成方法
は、中間体ピラゾール化合物（Ｉ）（反応経路１に示
す）とフェニルまたはピリジニル誘導体を結合反応さ
せ、次いで得られた結合中間体を環化させてピリミジン
−７−オンを得るものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、中間体
ピラゾール化合物（Ｉ）の製造に用いられる一般式（Ｉ
Ｉ）のピラゾール化合物を後記および反応経路１に示す
ように新規な”ワンポット”法で製造することができ、
この方法がＥＰ ８１２ ８４５、ＥＰ ９９４１１
５、ＷＯ９８／４９１６６およびＷＯ９９／５４３３３
に記載された一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法より有
利であることを今回見出した。
ピラゾール化合物（Ｉ）の製造に用いられる一般式（Ｉ
Ｉ）のピラゾール化合物を後記および反応経路１に示す
ように新規な”ワンポット”法で製造することができ、
この方法がＥＰ ８１２ ８４５、ＥＰ ９９４１１
５、ＷＯ９８／４９１６６およびＷＯ９９／５４３３３
に記載された一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法より有
利であることを今回見出した。
【０００４】一般式（ＩＩ）の特定のピラゾール化合物
を製造するための他の合成経路が、Ｍａｒｔｉｎｓ，
Ｍ．Ａ．Ｐ．；Ｆｒｅｉｔａｇ，Ｒ．；Ｆｌｏｒｅｓ，
Ａ．Ｆ．Ｃ．；Ｚａｎａｔｔａ，Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，１９９５，１４９１、およびＭａｒｔｉｎｓ，
Ｍ．Ａ．Ｐ．；Ｆｌｏｒｅｓ，Ａ．Ｆ．Ｃ．；Ｚａｎａ
ｔｔａ，Ｎ．；Ｂａｓｔｏｓ，Ｇ．Ｐ．；Ｂｏｎａｃｏ
ｒｓｏ，Ｈ．Ｇ．；Ｓｉｑｕｅｉｒａ，Ｇ．Ｍ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，４
３０９に記載されている。この方法ではそれらのピラゾ
ール化合物が２工程で製造されている。
を製造するための他の合成経路が、Ｍａｒｔｉｎｓ，
Ｍ．Ａ．Ｐ．；Ｆｒｅｉｔａｇ，Ｒ．；Ｆｌｏｒｅｓ，
Ａ．Ｆ．Ｃ．；Ｚａｎａｔｔａ，Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，１９９５，１４９１、およびＭａｒｔｉｎｓ，
Ｍ．Ａ．Ｐ．；Ｆｌｏｒｅｓ，Ａ．Ｆ．Ｃ．；Ｚａｎａ
ｔｔａ，Ｎ．；Ｂａｓｔｏｓ，Ｇ．Ｐ．；Ｂｏｎａｃｏ
ｒｓｏ，Ｈ．Ｇ．；Ｓｉｑｕｅｉｒａ，Ｇ．Ｍ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，４
３０９に記載されている。この方法ではそれらのピラゾ
ール化合物が２工程で製造されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の第１態様によれ
ば、一般式（ＩＩ）のピラゾール化合物：
ば、一般式（ＩＩ）のピラゾール化合物：
【０００６】
【化１３】
【０００７】［式中：ＲPは、ＨまたはＲ1を表し；Ｒ1
は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3
−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリー
ルまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；後８つの基
はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ
8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bから選択される
１個以上の置換基で置換されていてもよく（および／ま
たはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末端基としても
よく）；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅ
ｔ、アリールまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；
後８つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ7、ＯＲ8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bか
ら選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく
（および／またはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末
端基としてもよく）；Ｒ3は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シまたはＮＲ4Ｒ5を表し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ10aおよびＲ10bは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキ
ルを表し；Ｒ9aおよびＲ9bは、独立してＨまたはＣ1−
Ｃ6アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している
窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニルまたはピ
ペリジニルを表す］を製造するための新規な”ワンポッ
ト”法であって、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3
−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリー
ルまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；後８つの基
はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ
8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bから選択される
１個以上の置換基で置換されていてもよく（および／ま
たはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末端基としても
よく）；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅ
ｔ、アリールまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；
後８つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ7、ＯＲ8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bか
ら選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく
（および／またはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末
端基としてもよく）；Ｒ3は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シまたはＮＲ4Ｒ5を表し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ10aおよびＲ10bは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキ
ルを表し；Ｒ9aおよびＲ9bは、独立してＨまたはＣ1−
Ｃ6アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している
窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニルまたはピ
ペリジニルを表す］を製造するための新規な”ワンポッ
ト”法であって、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【０００８】
【化１４】
【０００９】（式中：Ｒ11aおよびＲ11bは、独立してＣ
1−Ｃ6アルキルを表し、Ｒ2は前記に定めたものであ
る）を、塩基の存在下で式（ＩＶ）のアシル化剤：
1−Ｃ6アルキルを表し、Ｒ2は前記に定めたものであ
る）を、塩基の存在下で式（ＩＶ）のアシル化剤：
【００１０】
【化１５】
【００１１】［式中：Ｘは独立してＣｌ、ＦまたはＢｒ
から選択されるハロゲンを表し、ＹはハロゲンまたはＯ
Ｒ12を表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｘ3、ＨｅｔまたはＣ0−Ｃ6アルキル（Ｈｅｔ）を表
し、ここでＨｅｔはピリジンまたはイミダゾールであ
る］と反応させ、次いで一般式（Ｖ）のヒドラジン化合
物：
から選択されるハロゲンを表し、ＹはハロゲンまたはＯ
Ｒ12を表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｘ3、ＨｅｔまたはＣ0−Ｃ6アルキル（Ｈｅｔ）を表
し、ここでＨｅｔはピリジンまたはイミダゾールであ
る］と反応させ、次いで一般式（Ｖ）のヒドラジン化合
物：
【００１２】
【化１６】
【００１３】［式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し、Ｒ1は
前記に定めたものであり、Ｒx、ＲyおよびＲzは独立し
てＨまたは電子供与基（ＥＤＧ）もしくは電子吸引基
（ＥＷＧ）から選択され、ここで電子吸引基または電子
供与基は反応条件下で不安定である］とｉｎ ｓｉｔｕ
反応させることを含み、その際、前記プロセスを活性化
剤の存在下で実施してもよい方法が提供される。
前記に定めたものであり、Ｒx、ＲyおよびＲzは独立し
てＨまたは電子供与基（ＥＤＧ）もしくは電子吸引基
（ＥＷＧ）から選択され、ここで電子吸引基または電子
供与基は反応条件下で不安定である］とｉｎ ｓｉｔｕ
反応させることを含み、その際、前記プロセスを活性化
剤の存在下で実施してもよい方法が提供される。
【００１４】この方法を、以下において”本発明方法”
と呼ぶ。有利には、本発明方法においては、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）および塩基の反応混合物を入れた反応器
にヒドラジン化合物（Ｖ）を直接に添加すると、望まし
い純度および収率で化合物（ＩＩ）が得られる。
と呼ぶ。有利には、本発明方法においては、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）および塩基の反応混合物を入れた反応器
にヒドラジン化合物（Ｖ）を直接に添加すると、望まし
い純度および収率で化合物（ＩＩ）が得られる。
【００１５】一般式（ＩＩ）の化合物は、下記に詳述す
るように式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で表すことがで
きる。本発明による新規方法には、反応経路２および３
に示すように、式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物
の製造が含まれる。
るように式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で表すことがで
きる。本発明による新規方法には、反応経路２および３
に示すように、式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物
の製造が含まれる。
【００１６】
【化１７】
【００１７】本明細書中で用いる”アリール”という用
語には、６〜１０員炭素環式芳香族基、たとえばフェニ
ルおよびナチチルなどが含まれる。Ｈｅｔ基は、完全飽
和、部分不飽和、完全芳香族、部分芳香族および／また
は二環式であってよい。挙げることができるＨｅｔ基に
は、置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサト
リアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホ
リニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリ
ニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イ
ミダピリジニル、ピペラジニル、チエニルおよびフラニ
ルなどの基が含まれる。
語には、６〜１０員炭素環式芳香族基、たとえばフェニ
ルおよびナチチルなどが含まれる。Ｈｅｔ基は、完全飽
和、部分不飽和、完全芳香族、部分芳香族および／また
は二環式であってよい。挙げることができるＨｅｔ基に
は、置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサト
リアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホ
リニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリ
ニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イ
ミダピリジニル、ピペラジニル、チエニルおよびフラニ
ルなどの基が含まれる。
【００１８】Ｈｅｔ基の結合点は、異種原子を含めて
（適切な場合）環系中のいずれの原子を介してであって
もよい。Ｈｅｔ基は、Ｎ−またはＳ−オキシド形で存在
してもよい。
（適切な場合）環系中のいずれの原子を介してであって
もよい。Ｈｅｔ基は、Ｎ−またはＳ−オキシド形で存在
してもよい。
【００１９】本明細書中で用いる”Ｃ1−Ｃ6アルキル”
（アルキルＨｅｔおよびアルキルアリール基中のＣ1−
Ｃ6アルキル部分を含む）という用語には、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル基が含まれる。別途特定しない限り、Ｃ1−Ｃ6アル
キル基は、十分な炭素原子数がある場合は直鎖もしくは
分枝鎖または飽和もしくは不飽和であってもよい。
（アルキルＨｅｔおよびアルキルアリール基中のＣ1−
Ｃ6アルキル部分を含む）という用語には、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル基が含まれる。別途特定しない限り、Ｃ1−Ｃ6アル
キル基は、十分な炭素原子数がある場合は直鎖もしくは
分枝鎖または飽和もしくは不飽和であってもよい。
【００２０】本明細書中に定める”ハロ”という用語に
は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ
る。本発明に用いるのに適した電子供与基ＥＤＧには、
トリアルキルシリルが含まれる。
は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ
る。本発明に用いるのに適した電子供与基ＥＤＧには、
トリアルキルシリルが含まれる。
【００２１】本発明に用いるのに適した電子吸引基ＥＷ
Ｇには、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリフルオロア
セトアミドが含まれる。本発明に用いるのに適した塩基
には、好ましくは第三級アミン、たとえばトリエチルア
ミンおよびジ−イソプロピルエチルアミン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、イミ
ダゾール；置換ピリジン、たとえば４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン；ベンゾ縮合ピリジン、たとえばキノリン
およびイソキノリン；ヒンダード金属アルコキシド；ヒ
ンダード金属アリールオキシド；金属の炭酸塩および炭
酸水素塩が含まれる。
Ｇには、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリフルオロア
セトアミドが含まれる。本発明に用いるのに適した塩基
には、好ましくは第三級アミン、たとえばトリエチルア
ミンおよびジ−イソプロピルエチルアミン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、イミ
ダゾール；置換ピリジン、たとえば４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン；ベンゾ縮合ピリジン、たとえばキノリン
およびイソキノリン；ヒンダード金属アルコキシド；ヒ
ンダード金属アリールオキシド；金属の炭酸塩および炭
酸水素塩が含まれる。
【００２２】式（ＩＩ）の化合物は、１個以上の不斉炭
素原子を含む可能性があり、したがって光学異性および
／またはジアステレオ異性を示す可能性がある。したが
って本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ
異性体およびその混合物の製造に関する。立体異性体
は、常法により、たとえばクロマトグラフィーまたは分
別結晶化により分離できる。本発明化合物のラセミ混合
物または他の混合物を常法、たとえば分別結晶化または
ＨＰＬＣ法で分離することにより、種々の立体異性体を
単離できる。あるいは適切な光学活性出発物質をラセミ
化またはエピマー化の起きない条件下で反応させること
により、またはホモキラル酸で誘導体化したのち常法
（たとえばＨＰＬＣ、結晶化、シリカ上でのクロマトグ
ラフィー、またはたとえばホモキラル酸塩を用いる古典
的分割）によってジアステレオマーエステルを分割する
ことにより、目的とする光学異性体を製造できる。すべ
ての立体異性体の製造が本発明の範囲に含まれる。
素原子を含む可能性があり、したがって光学異性および
／またはジアステレオ異性を示す可能性がある。したが
って本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ
異性体およびその混合物の製造に関する。立体異性体
は、常法により、たとえばクロマトグラフィーまたは分
別結晶化により分離できる。本発明化合物のラセミ混合
物または他の混合物を常法、たとえば分別結晶化または
ＨＰＬＣ法で分離することにより、種々の立体異性体を
単離できる。あるいは適切な光学活性出発物質をラセミ
化またはエピマー化の起きない条件下で反応させること
により、またはホモキラル酸で誘導体化したのち常法
（たとえばＨＰＬＣ、結晶化、シリカ上でのクロマトグ
ラフィー、またはたとえばホモキラル酸塩を用いる古典
的分割）によってジアステレオマーエステルを分割する
ことにより、目的とする光学異性体を製造できる。すべ
ての立体異性体の製造が本発明の範囲に含まれる。
【００２３】本発明の好ましい態様においては、一般式
（ＩＩ）のピラゾール化合物：
（ＩＩ）のピラゾール化合物：
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し；Ｒ1は
Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し、このアルキル基は前記のよう
に置換されていてもよく；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表
し；Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルコキシを表す）の製造方法であ
って、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し、このアルキル基は前記のよう
に置換されていてもよく；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表
し；Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルコキシを表す）の製造方法であ
って、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【００２６】
【化１９】
【００２７】（式中：Ｒ11aおよびＲ11bは、独立してＣ
1−Ｃ4アルキルを表し、Ｒ2はＣ1−Ｃ 4アルキルを表
す）を、塩基（好ましくはピリジン）の存在下で、所望
により活性化剤の存在下に、式（ＩＶ）のアシル化剤：
1−Ｃ4アルキルを表し、Ｒ2はＣ1−Ｃ 4アルキルを表
す）を、塩基（好ましくはピリジン）の存在下で、所望
により活性化剤の存在下に、式（ＩＶ）のアシル化剤：
【００２８】
【化２０】
【００２９】［式中：ＸはＣｌまたはＦを表し、ＹはＣ
ｌ、ＦまたはＣ（Ｏ）ＣＸ3を表す］と反応させ、次い
で一般式（Ｖ）のヒドラジン化合物：
ｌ、ＦまたはＣ（Ｏ）ＣＸ3を表す］と反応させ、次い
で一般式（Ｖ）のヒドラジン化合物：
【００３０】
【化２１】
【００３１】（式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し、Ｒ1は
前記に定めたものであり、Ｒx、ＲyおよびＲzは独立し
てＨまたは電子供与基もしくは電子吸引基から選択さ
れ、ここで電子吸引基または電子供与基は反応条件下で
不安定である）と反応させることを含む方法が提供され
る。
前記に定めたものであり、Ｒx、ＲyおよびＲzは独立し
てＨまたは電子供与基もしくは電子吸引基から選択さ
れ、ここで電子吸引基または電子供与基は反応条件下で
不安定である）と反応させることを含む方法が提供され
る。
【００３２】本発明の他の好ましい態様においては、一
般式（ＩＩＡ）のピラゾール化合物：
般式（ＩＩＡ）のピラゾール化合物：
【００３３】
【化２２】
【００３４】（式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し；Ｒ1は
Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し、このアルキル基は前記のよう
に置換されていてもよく；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表
し；Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルコキシを表す）の製造方法であ
って、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し、このアルキル基は前記のよう
に置換されていてもよく；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表
し；Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルコキシを表す）の製造方法であ
って、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３５】
【化２３】
【００３６】（式中：Ｒ11aおよびＲ11bは、独立してＣ
1−Ｃ4アルキルを表し、Ｒ2はＣ1−Ｃ 4アルキルを表
す）を、塩基（好ましくはピリジン）の存在下で、所望
により活性化剤の存在下に、式（ＩＶ）のアシル化剤：
1−Ｃ4アルキルを表し、Ｒ2はＣ1−Ｃ 4アルキルを表
す）を、塩基（好ましくはピリジン）の存在下で、所望
により活性化剤の存在下に、式（ＩＶ）のアシル化剤：
【００３７】
【化２４】
【００３８】［式中：ＸはＣｌまたはＦを表し、ＹはＣ
ｌ、ＦまたはＣ（Ｏ）ＣＸ3を表す］と反応させ、次い
で一般式（Ｖ）のヒドラジン化合物：
ｌ、ＦまたはＣ（Ｏ）ＣＸ3を表す］と反応させ、次い
で一般式（Ｖ）のヒドラジン化合物：
【００３９】
【化２５】
【００４０】［式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し、Ｒ1は
前記に定めたものであり、Ｒx＝ＥＷＧ、ＲyおよびＲz
＝Ｈ；またはＲxおよびＲy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＤＧ；または
Ｒ1＝ＥＷＧである場合、Ｒx＝Ｒy＝Ｒz＝Ｈ；またはＲ
x＝ＥＷＧ、Ｒy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＤＧであり、ここでＥＷ
Ｇはトリ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルシリル基であり、ＥＤＧ
はｔ−ブチルオキシカルボニルおよびトリフルオロアセ
トアミドから選択される］と反応させることを含む方法
が提供される。
前記に定めたものであり、Ｒx＝ＥＷＧ、ＲyおよびＲz
＝Ｈ；またはＲxおよびＲy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＤＧ；または
Ｒ1＝ＥＷＧである場合、Ｒx＝Ｒy＝Ｒz＝Ｈ；またはＲ
x＝ＥＷＧ、Ｒy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＤＧであり、ここでＥＷ
Ｇはトリ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルシリル基であり、ＥＤＧ
はｔ−ブチルオキシカルボニルおよびトリフルオロアセ
トアミドから選択される］と反応させることを含む方法
が提供される。
【００４１】本発明の他の好ましい態様においては、一
般式（ＩＩＢ）のピラゾール化合物：
般式（ＩＩＢ）のピラゾール化合物：
【００４２】
【化２６】
【００４３】［式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し；Ｒ1は
Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルキル（Ｃ1−Ｃ2ア
ルコキシ）を表し；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表し；Ｒ3
はＣ1−Ｃ3アルコキシを表す］の製造方法であって、一
般式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルキル（Ｃ1−Ｃ2ア
ルコキシ）を表し；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表し；Ｒ3
はＣ1−Ｃ3アルコキシを表す］の製造方法であって、一
般式（ＩＩＩ）の化合物：
【００４４】
【化２７】
【００４５】を、ピリジンの存在下で、所望により活性
化剤の存在下に、式（ＩＶ）のアシル化剤：
化剤の存在下に、式（ＩＶ）のアシル化剤：
【００４６】
【化２８】
【００４７】（式中：ＸおよびＹは独立してＣｌまたは
Ｆを表す）と反応させ、次いで８〜２４時間後に一般式
（Ｖ）のヒドラジン化合物：
Ｆを表す）と反応させ、次いで８〜２４時間後に一般式
（Ｖ）のヒドラジン化合物：
【００４８】
【化２９】
【００４９】［式中：ＲPがＨを表す場合は、Ｒx＝ＥＷ
Ｇ、ＲyおよびＲz＝Ｈ；またはＲxおよびＲy＝Ｈ、Ｒz
＝ＥＤＧ；またはＲ1＝ＥＷＧである場合、Ｒx＝Ｒy＝
Ｒz＝Ｈ；またはＲx＝ＥＷＧ、Ｒy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＤＧで
あり、ここでＥＤＧはトリ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルシリル
基であり、ＥＷＧはｔ−ブチルオキシカルボニルおよび
トリフルオロアセトアミドから選択され；ＲPがＲ1（Ｒ
1は前記に定めたものである）を表Ｒ場合は、Ｒx＝Ｈ、
Ｒy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＷＧ；またはＲx＝ＥＤＧ、Ｒy＝Ｈ、
Ｒz＝Ｈ；またはＲ1＝ＥＤＧである場合、Ｒx＝Ｒy＝Ｒ
z＝Ｈ；またはＲx＝ＥＤＧ、Ｒy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＷＧであ
り、ここでＥＤＧはトリ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルシリル基
であり、ＥＷＧはｔ−ブチルオキシカルボニルおよびト
リフルオロアセトアミドから選択される］と反応させる
ことを含む方法が提供される。
Ｇ、ＲyおよびＲz＝Ｈ；またはＲxおよびＲy＝Ｈ、Ｒz
＝ＥＤＧ；またはＲ1＝ＥＷＧである場合、Ｒx＝Ｒy＝
Ｒz＝Ｈ；またはＲx＝ＥＷＧ、Ｒy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＤＧで
あり、ここでＥＤＧはトリ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルシリル
基であり、ＥＷＧはｔ−ブチルオキシカルボニルおよび
トリフルオロアセトアミドから選択され；ＲPがＲ1（Ｒ
1は前記に定めたものである）を表Ｒ場合は、Ｒx＝Ｈ、
Ｒy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＷＧ；またはＲx＝ＥＤＧ、Ｒy＝Ｈ、
Ｒz＝Ｈ；またはＲ1＝ＥＤＧである場合、Ｒx＝Ｒy＝Ｒ
z＝Ｈ；またはＲx＝ＥＤＧ、Ｒy＝Ｈ、Ｒz＝ＥＷＧであ
り、ここでＥＤＧはトリ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルシリル基
であり、ＥＷＧはｔ−ブチルオキシカルボニルおよびト
リフルオロアセトアミドから選択される］と反応させる
ことを含む方法が提供される。
【００５０】本発明方法は、当業者に既知の反応条件で
実施できる。本発明方法は、一般式（ＩＩＩ）の化合物
を”活性化”するための活性化剤、および一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物から生成した活性化合物と”反応”させる
ための少なくとも１当量の一般式（ＩＶ）のアシル化剤
を必要とする。本発明方法によれば、一般式（ＩＩＩ）
の化合物を活性化しうる任意の適切な物質を、少なくと
も１当量の一般式（ＩＶ）のアシル化剤と共に使用でき
る。
実施できる。本発明方法は、一般式（ＩＩＩ）の化合物
を”活性化”するための活性化剤、および一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物から生成した活性化合物と”反応”させる
ための少なくとも１当量の一般式（ＩＶ）のアシル化剤
を必要とする。本発明方法によれば、一般式（ＩＩＩ）
の化合物を活性化しうる任意の適切な物質を、少なくと
も１当量の一般式（ＩＶ）のアシル化剤と共に使用でき
る。
【００５１】活性化剤は、塩基性反応条件下でアセター
ルをエノールエーテルに変換しうるものでなければなら
ない。適切な活性化剤は、ハロゲン化トリアルキルシリ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸トリアルキルシリ
ル、ハロゲン化オキサリル、２−（トリフルオロアセト
キシ）ピリジン、１−（トリフルオロアセチル）イミダ
ゾール、塩化トリフルオロアセチル、無水トリフルオロ
酢酸、塩化トリブロモアセチルおよび塩化トリクロロア
セチルであろう。
ルをエノールエーテルに変換しうるものでなければなら
ない。適切な活性化剤は、ハロゲン化トリアルキルシリ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸トリアルキルシリ
ル、ハロゲン化オキサリル、２−（トリフルオロアセト
キシ）ピリジン、１−（トリフルオロアセチル）イミダ
ゾール、塩化トリフルオロアセチル、無水トリフルオロ
酢酸、塩化トリブロモアセチルおよび塩化トリクロロア
セチルであろう。
【００５２】より好ましくは、活性化剤は２−（トリフ
ルオロアセトキシ）ピリジン、１−（トリフルオロアセ
チル）イミダゾール、塩化トリフルオロアセチル、無水
トリフルオロ酢酸、塩化トリブロモアセチルおよび塩化
トリクロロアセチルである。
ルオロアセトキシ）ピリジン、１−（トリフルオロアセ
チル）イミダゾール、塩化トリフルオロアセチル、無水
トリフルオロ酢酸、塩化トリブロモアセチルおよび塩化
トリクロロアセチルである。
【００５３】本発明の好ましい方法においては、一般式
（ＩＶ）のアシル化剤を活性化剤およびアシル化剤の両
方として使用できる。アシル化剤（ＩＶ）は、エノール
エーテルをアシル化して鍵エノン中間体にすることがで
きるものでなければならない。適切な試薬には、２−
（トリフルオロアセトキシ）ピリジン、１−（トリフル
オロアセチル）イミダゾール、塩化トリフルオロアセチ
ル、無水トリフルオロ酢酸、塩化トリブロモアセチルお
よび塩化トリクロロアセチルが含まれる。本発明に使用
するために好ましいものは、無水トリフルオロ酢酸およ
び塩化トリクロロアセチルである。本発明に使用するた
めにさらに好ましいものは塩化トリクロロアセチルであ
る。
（ＩＶ）のアシル化剤を活性化剤およびアシル化剤の両
方として使用できる。アシル化剤（ＩＶ）は、エノール
エーテルをアシル化して鍵エノン中間体にすることがで
きるものでなければならない。適切な試薬には、２−
（トリフルオロアセトキシ）ピリジン、１−（トリフル
オロアセチル）イミダゾール、塩化トリフルオロアセチ
ル、無水トリフルオロ酢酸、塩化トリブロモアセチルお
よび塩化トリクロロアセチルが含まれる。本発明に使用
するために好ましいものは、無水トリフルオロ酢酸およ
び塩化トリクロロアセチルである。本発明に使用するた
めにさらに好ましいものは塩化トリクロロアセチルであ
る。
【００５４】したがって本発明の他の態様によれば、前
記に定めた一般式（ＩＩ）のピラゾール化合物の製造方
法であって、前記に定めた化合物（ＩＩＩ）を、所望に
より活性化剤の存在下で、少なくとも１当量、より好ま
しくは少なくとも２当量の前記に定めた式（ＩＶ）のア
シル化剤と反応させ、次いで前記に定めた一般式（Ｖ）
のヒドラジン化合物と反応させることを含む方法が提供
される。
記に定めた一般式（ＩＩ）のピラゾール化合物の製造方
法であって、前記に定めた化合物（ＩＩＩ）を、所望に
より活性化剤の存在下で、少なくとも１当量、より好ま
しくは少なくとも２当量の前記に定めた式（ＩＶ）のア
シル化剤と反応させ、次いで前記に定めた一般式（Ｖ）
のヒドラジン化合物と反応させることを含む方法が提供
される。
【００５５】本発明方法による一般式（ＩＩＩ）の化合
物と活性化剤（および／または活性化剤とアシル化剤が
同一である反応は、一般式（ＩＶ）のアシル化剤）の反
応は、適切な有機溶媒系中で実施できる。溶媒は、反応
体またはいったん形成された生成物と有意に化学反応す
べきでなく、あるいはそれらを有意に立体化学的に変化
させるべきでなく、あるいは有意に他の副反応を生じる
べきでない。適切な溶媒には下記のものが含まれる：ハ
ロゲン化炭化水素（たとえばクロロホルム、ジクロロメ
タンおよび１，２−ジクロロエタン）、エーテル類（た
とえばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエ
チルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテル）、芳香
族炭化水素（たとえばトルエン、キシレンおよびクロロ
ベンゼン）、および酢酸アルキル（たとえば酢酸エチ
ル）、ならびにその混合物。好ましい溶媒はジクロロメ
タンである。
物と活性化剤（および／または活性化剤とアシル化剤が
同一である反応は、一般式（ＩＶ）のアシル化剤）の反
応は、適切な有機溶媒系中で実施できる。溶媒は、反応
体またはいったん形成された生成物と有意に化学反応す
べきでなく、あるいはそれらを有意に立体化学的に変化
させるべきでなく、あるいは有意に他の副反応を生じる
べきでない。適切な溶媒には下記のものが含まれる：ハ
ロゲン化炭化水素（たとえばクロロホルム、ジクロロメ
タンおよび１，２−ジクロロエタン）、エーテル類（た
とえばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエ
チルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテル）、芳香
族炭化水素（たとえばトルエン、キシレンおよびクロロ
ベンゼン）、および酢酸アルキル（たとえば酢酸エチ
ル）、ならびにその混合物。好ましい溶媒はジクロロメ
タンである。
【００５６】本発明方法による一般式（ＩＩＩ）の化合
物と活性化剤（および／または一般式（ＩＶ）のアシル
化剤）の反応は、０℃からほぼ室温までの温度におい
て、好ましくは不活性雰囲気中で（すなわち不活性ガ
ス、たとえば窒素またはアルゴンの存在下で）実施でき
る。
物と活性化剤（および／または一般式（ＩＶ）のアシル
化剤）の反応は、０℃からほぼ室温までの温度におい
て、好ましくは不活性雰囲気中で（すなわち不活性ガ
ス、たとえば窒素またはアルゴンの存在下で）実施でき
る。
【００５７】本発明方法によれば、一般式（ＩＩＩ）の
化合物の活性化およびアシル化の後、一般式（Ｖ）のヒ
ドラジン化合物を反応混合物（活性化剤（および／また
は一般式（ＩＶ）のアシル化剤）および一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の混合物）に直接にｉｎ ｓｉｔｕ添加す
ると、一般式（ＩＩ）の化合物が得られる。ヒドラジン
化合物（Ｖ）を少量ずつ、滴状で、溶液として、または
そのまま添加することができる。一般にヒドラジン化合
物を、水、および／または適切な有機溶媒（たとえばメ
タノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのア
ルコール類；一般式（ＩＩ）においてＲ3がＣ1−Ｃ6ア
ルコキシである化合物が得られる）、またはアンモニア
水（一般式（ＩＩ）においてＲ3がＮＲ4Ｒ5である化合
物が得られる）、あるいはその混合物中において添加
し、次いで最初の反応溶媒（たとえばジクロロメタン）
を除去し、熱処理する。
化合物の活性化およびアシル化の後、一般式（Ｖ）のヒ
ドラジン化合物を反応混合物（活性化剤（および／また
は一般式（ＩＶ）のアシル化剤）および一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の混合物）に直接にｉｎ ｓｉｔｕ添加す
ると、一般式（ＩＩ）の化合物が得られる。ヒドラジン
化合物（Ｖ）を少量ずつ、滴状で、溶液として、または
そのまま添加することができる。一般にヒドラジン化合
物を、水、および／または適切な有機溶媒（たとえばメ
タノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのア
ルコール類；一般式（ＩＩ）においてＲ3がＣ1−Ｃ6ア
ルコキシである化合物が得られる）、またはアンモニア
水（一般式（ＩＩ）においてＲ3がＮＲ4Ｒ5である化合
物が得られる）、あるいはその混合物中において添加
し、次いで最初の反応溶媒（たとえばジクロロメタン）
を除去し、熱処理する。
【００５８】ＲP＝Ｒ1であり、Ｒ1が酸不安定基、たと
えばｔ−ブトキシカルボニルである一般式（Ｖ）のヒド
ラジン化合物との反応に際しては、ヒドラジン化合物の
添加後、反応混合物のｐＨを約ｐＨ１．５〜約ｐＨ３、
好ましくは約ｐＨ２に調整してもよい。
えばｔ−ブトキシカルボニルである一般式（Ｖ）のヒド
ラジン化合物との反応に際しては、ヒドラジン化合物の
添加後、反応混合物のｐＨを約ｐＨ１．５〜約ｐＨ３、
好ましくは約ｐＨ２に調整してもよい。
【００５９】ＲP＝Ｈである一般式（Ｖ）のヒドラジン
化合物との反応に際しては、ヒドラジン化合物の添加後
に反応混合物のｐＨを調整する必要はない。本発明方法
のさらに他の態様において、一般式（ＩＩ）においてＲ
3＝ＯＨである化合物は、前記方法で得たＲ3＝アルコキ
シである一般式（ＩＩ）のピラゾール化合物の変換によ
り、あるいは適切な塩基、たとえばＮａＯＨの添加によ
って反応混合物のｐＨを８より高くするｉｎ ｓｉｔｕ
変換（その酸のエステルの）により製造できる。
化合物との反応に際しては、ヒドラジン化合物の添加後
に反応混合物のｐＨを調整する必要はない。本発明方法
のさらに他の態様において、一般式（ＩＩ）においてＲ
3＝ＯＨである化合物は、前記方法で得たＲ3＝アルコキ
シである一般式（ＩＩ）のピラゾール化合物の変換によ
り、あるいは適切な塩基、たとえばＮａＯＨの添加によ
って反応混合物のｐＨを８より高くするｉｎ ｓｉｔｕ
変換（その酸のエステルの）により製造できる。
【００６０】本発明方法のさらに他の態様において、前
記に概説したように溶媒としてアンモニアを用いて（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）を経て製造した一般式
（ＩＩ）の化合物、すなわち一般式（ＩＩ）においてＲ
3がＮＲ4Ｒ5である化合物を直接に変換して、一般式Ｂ
の化合物を得ることができる（反応経路１に示す）。
記に概説したように溶媒としてアンモニアを用いて（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）を経て製造した一般式
（ＩＩ）の化合物、すなわち一般式（ＩＩ）においてＲ
3がＮＲ4Ｒ5である化合物を直接に変換して、一般式Ｂ
の化合物を得ることができる（反応経路１に示す）。
【００６１】適切な反応時間および反応温度は、用いる
溶媒系、および形成すべき化合物に依存するが、これら
は当業者がルーティンに決定できる。一般式（ＩＩＩ）
の化合物が市販されていない場合、これらは本明細書の
製造例のセクションに詳述した既知方法で製造できる。
溶媒系、および形成すべき化合物に依存するが、これら
は当業者がルーティンに決定できる。一般式（ＩＩＩ）
の化合物が市販されていない場合、これらは本明細書の
製造例のセクションに詳述した既知方法で製造できる。
【００６２】一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物なら
びにその誘導体が市販されていないか、または以下に記
載されていない場合、これらは一般的な合成法により、
あるいは本明細書に記載した方法と同様にして、標準法
により、容易に入手できる出発物質から適切な試薬およ
び反応条件を用いて製造できる。
びにその誘導体が市販されていないか、または以下に記
載されていない場合、これらは一般的な合成法により、
あるいは本明細書に記載した方法と同様にして、標準法
により、容易に入手できる出発物質から適切な試薬およ
び反応条件を用いて製造できる。
【００６３】本発明のさらに他の態様によれば、一般式
（Ｉ）の化合物：
（Ｉ）の化合物：
【００６４】
【化３０】
【００６５】またはその医薬もしくは動物用医薬として
許容できる塩、あるいはそのいずれかの医薬もしくは動
物用医薬として許容できる溶媒和物が提供される：式
中：Ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキ
ル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、またはＣ1−Ｃ3ペルフ
ルオロアルキル［これらにおいて、アルキル基は分枝鎖
または直鎖であってよく、アルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニルまたはペルフルオロアル
キル基は、下記から選択される１個以上の置換基で置換
されていてもよい：ヒドロキシ；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキ
ル；フェニル｛下記から選択される１個以上の置換基で
置換されていてもよい：Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロア
ルコキシ（これらのハロアルキルおよびハロアルコキシ
基は１個以上のハロ原子を含む）、ハロ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ2、ＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨ
Ｒ 11、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ11；これらにおいて、Ｒ11は
Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4
アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ 4ハ
ロアルコキシであり、Ｒ12はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−
Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4ハロ
アルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシである）｝；Ｎ
Ｒ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8またはＮＲ7ＣＯＲ11｛これらに
おいてＲ7およびＲ8はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ 4アルコキシ、
ＣＯ2Ｒ9、ＳＯ2Ｒ9から選択され、これらにおいてアル
キル、アルケニルまたはアルコキシ基はＮＲ5Ｒ6、Ｃ1
−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシで置
換されていてもよく、Ｒ9はＨ、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ3
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、またはフェニル置換
されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり、このフェニ
ル基はＣ1−Ｃ4アルキル（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたは
Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ11、Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11ま
たはＣＯ2Ｒ11で置換されていてもよい｝］；Ｈｅｔ1；
Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ3を表し；あるいはＲ1はＨｅｔ4または
フェニルであり、このフェニル基は、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、
ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ
12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ11
で置換されていてもよく；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルまたは（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ6シ
クロアルキル）であり、ここでｎは０、１または２であ
り、アルキルまたはアルケニル基は１個以上のフルオロ
置換基で置換されていてもよく；Ｒ13は、ＯＲ3または
ＮＲ5Ｒ6を表し；Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6
アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアル
キル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6
シクロアルキル）Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ3−Ｃ5シクロア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、ベンジルオキシ、ＮＲ
5Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3またはＨ
ｅｔ4から選択される１または２個の置換基で置換され
ていてもよい）であり、これらにおいてＣ1−Ｃ6アルキ
ルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシ基は、ハロアルキル、たと
えばＣＦ3；Ｃ3−Ｃ 7シクロアルキル；Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ
2、Ｈｅｔ3またはＨｅｔ4を末端基としてもよく；Ｒ
4は、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣ
Ｏ2Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル；Ｃ
Ｎ、ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されていても
よいＣ2−Ｃ4アルケニル；ＮＲ5Ｒ6で置換されていても
よいＣ2−Ｃ4アルカノイル；ＮＲ5Ｒ6で置換されていて
もよいヒドロキシＣ2−Ｃ4アルキル；ＯＨもしくはＮＲ
5Ｒ6で置換されていてもよい（Ｃ2−Ｃ3アルコキシ）Ｃ
1−Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；ハロ；ＮＲ
5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；またはフェ
ニルもしくはヘテロサイクリル（これらはいずれもメチ
ルで置換されていてもよい）であり；あるいはＲ4はピ
ロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホ
リノスルホニルまたはピペラジン−１−イルスルホニル
基（ピペラジニル基の４−位に置換基Ｒ10をもち、この
ピペラジニル基は１または２個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ
1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ 7Ｒ8基で置
換されていてもよく、その４−Ｎ−オキシドの形であっ
てもよい）であり；Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して
Ｈ、およびＣ3−Ｃ5シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4アル
コキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルから選
択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒
にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、４−（ＮＲ9）−ピペラジニルまたはイミダゾ
リル基を形成し、これらの基はメチルまたはヒドロキシ
で置換されていてもよく；Ｒ10は、Ｈ；またはＣ1−Ｃ6
アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル、
ヒドロキシＣ2−Ｃ6アルキル、（Ｒ7Ｒ8Ｎ）Ｃ2−Ｃ6ア
ルキル、（Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ
7Ｒ8、ＣＳＮＲ7Ｒ8またはＣ（ＮＨ）ＮＲ 7Ｒ8であり、
これらはヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、フェニ
ル（Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換
されていてもよい）；Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＨｅｔ
4から選択される１または２個の置換基で置換されてい
てもよく；Ｈｅｔ1は、Ｓ、ＮまたはＯから選択される
１個以上の異種原子をさらに含んでいてもよいＮ−結合
４−、５−または６−員窒素含有複素環式基であり；Ｈ
ｅｔ2は、Ｏ、ＳまたはＮ異種原子を含み、ＯまたはＳ
から選択される１個以上の異種原子を含んでいてもよ
い、Ｃ−結合５−員複素環式基であり；Ｈｅｔ3は、Ｏ
またはＳ異種原子を含み、Ｏ、ＳまたはＮから選択され
る１個以上の異種原子を含んでいてもよい、Ｃ−結合６
−員複素環式基であり、あるいはＨｅｔ3は、３個のＮ
異種原子を含むＣ−結合６−員複素環式基であり；Ｈｅ
ｔ4は、Ｓ、ＯまたはＮから選択される１、２または３
個の異種原子を含むＣ−結合４−、５−または６−員複
素環式基であり；これらの複素環式基Ｈｅｔ1、Ｈｅ
ｔ2、Ｈｅｔ3またはＨｅｔ4は、飽和、部分不飽和また
は芳香族であってよく、これらの複素環式基は、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、ハロ、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＲ11、ＳＯ2Ｒ12もしくはＮ
ＨＲ11から選択される１個以上の置換基で置換されてい
てもよく、および／またはいずれの複素環式基もベンゾ
縮合していてもよく；あるいはＲ13がＯＲ3またはＲ3Ｎ
Ｒ5を表す場合；Ｒ1は、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリ
ールまたはアルキルアリールを表し、後５つの基はすべ
てハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ
1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ
8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13お
よびＳＯ2ＮＲ1 4Ｒ15から選択される１個以上の置換基
で置換されていてもよく、および／またはそれらを末端
基としてもよく；Ｒ2はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｏ
Ｒ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1
−Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールま
たはアルキルアリールを表し、後５つの基はすべてハ
ロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13およ
びＳＯ2ＮＲ14Ｒ15から選択される１個以上の置換基で
置換されていてもよく、および／またはそれらを末端基
としてもよく；Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルキル
Ｈｅｔまたはアルキルアリールを表し、後３つの基はす
べてハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ
（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ
12Ｒ13およびＳＯ2ＮＲ14Ｒ15から選択される１個以上
の置換基で置換されていてもよく、および／またはそれ
らを末端基としてもよく；Ｒ4はＨ、ハロ、シアノ、ニ
トロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）
Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ
11、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ16Ｙ（Ｏ）Ｒ17、ＳＯＲ18、ＳＯ
2Ｒ19Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＡＺ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ
6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｈｅｔ、アルキル
Ｈｅｔ、アリール、アルキルアリールを表し、後７つの
基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ
（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ
12Ｒ13およびＳＯ2ＮＲ14Ｒ15から選択される１個以上
の置換基で置換されていてもよく、および／またはそれ
らを末端基としてもよく；ＹはＣまたはＳ（Ｏ）を表
し、その際ＹがＳ（Ｏ）である場合はＲ16およびＲ17は
存在せず；ＡはＣ2−Ｃ6アルキレンを表し；ＺはＯ
Ｒ6、ハロ、Ｈｅｔまたはアリールを表し、後２つの基
は両方ともハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ 6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ
（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ
12Ｒ13およびＳＯ2ＮＲ14Ｒ15から選択される１個以上
の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は独立してＨまたはＣ
1−Ｃ6アルキルを表し；Ｒ10およびＲ11は独立してＨま
たはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、後者の基はハロ、シア
ノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13およびＳＯ2Ｎ
Ｒ14Ｒ15またはＨｅｔもしくはアリール（１個以上の後
７つの基で置換されていてもよい）から選択される１個
以上の置換基で置換されていてもよく、および／または
それらを末端基としてもよく、あるいはＲ10およびＲ11
のうちの一方はＣ1−Ｃ6アルコキシ、アミノまたはＨｅ
ｔであってもよく、後２つの基は両方ともＣ1−Ｃ6アル
キルで置換されていてもよく；Ｒ12およびＲ13は独立し
てＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、あるいはＲ12およ
びＲ13のうちの一方はＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキルまた
はＣ（Ｏ）Ｈｅｔであってもよく、このＨｅｔはＣ1−
Ｃ6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ14およびＲ15
は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、あるいは
Ｒ14およびＲ15はそれらが結合している窒素原子と一緒
に複素環式環を形成し；Ｒ16およびＲ17は独立してＨま
たはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、あるいはＲ16およびＲ17
のうちの一方はＨｅｔまたはアリールであってもよく、
後２つの基は両方ともＣ1−Ｃ6アルキルで置換されてい
てもよく；Ｈｅｔは置換されていてもよい４〜１２員複
素環式基を表し、これは芳香族または非芳香族であって
よく、１以上の二重結合を含んでいてもよく、単環式ま
たは２環式であってよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択され
る１個以上の異種原子を含む；これらの化合物は、一般
式（ＶＩＩＩ）の化合物：
許容できる塩、あるいはそのいずれかの医薬もしくは動
物用医薬として許容できる溶媒和物が提供される：式
中：Ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキ
ル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、またはＣ1−Ｃ3ペルフ
ルオロアルキル［これらにおいて、アルキル基は分枝鎖
または直鎖であってよく、アルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニルまたはペルフルオロアル
キル基は、下記から選択される１個以上の置換基で置換
されていてもよい：ヒドロキシ；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキ
ル；フェニル｛下記から選択される１個以上の置換基で
置換されていてもよい：Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロア
ルコキシ（これらのハロアルキルおよびハロアルコキシ
基は１個以上のハロ原子を含む）、ハロ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ2、ＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨ
Ｒ 11、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ11；これらにおいて、Ｒ11は
Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4
アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ 4ハ
ロアルコキシであり、Ｒ12はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−
Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4ハロ
アルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシである）｝；Ｎ
Ｒ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8またはＮＲ7ＣＯＲ11｛これらに
おいてＲ7およびＲ8はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ 4アルコキシ、
ＣＯ2Ｒ9、ＳＯ2Ｒ9から選択され、これらにおいてアル
キル、アルケニルまたはアルコキシ基はＮＲ5Ｒ6、Ｃ1
−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシで置
換されていてもよく、Ｒ9はＨ、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ3
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、またはフェニル置換
されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり、このフェニ
ル基はＣ1−Ｃ4アルキル（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたは
Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＲ11、Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11ま
たはＣＯ2Ｒ11で置換されていてもよい｝］；Ｈｅｔ1；
Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ3を表し；あるいはＲ1はＨｅｔ4または
フェニルであり、このフェニル基は、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、
ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ
12、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＨＲ11、ＣＯＲ11、ＣＯ2Ｒ11
で置換されていてもよく；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルまたは（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ6シ
クロアルキル）であり、ここでｎは０、１または２であ
り、アルキルまたはアルケニル基は１個以上のフルオロ
置換基で置換されていてもよく；Ｒ13は、ＯＲ3または
ＮＲ5Ｒ6を表し；Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6
アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアル
キル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6
シクロアルキル）Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ3−Ｃ5シクロア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、ベンジルオキシ、ＮＲ
5Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3またはＨ
ｅｔ4から選択される１または２個の置換基で置換され
ていてもよい）であり、これらにおいてＣ1−Ｃ6アルキ
ルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシ基は、ハロアルキル、たと
えばＣＦ3；Ｃ3−Ｃ 7シクロアルキル；Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ
2、Ｈｅｔ3またはＨｅｔ4を末端基としてもよく；Ｒ
4は、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣ
Ｏ2Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル；Ｃ
Ｎ、ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されていても
よいＣ2−Ｃ4アルケニル；ＮＲ5Ｒ6で置換されていても
よいＣ2−Ｃ4アルカノイル；ＮＲ5Ｒ6で置換されていて
もよいヒドロキシＣ2−Ｃ4アルキル；ＯＨもしくはＮＲ
5Ｒ6で置換されていてもよい（Ｃ2−Ｃ3アルコキシ）Ｃ
1−Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；ハロ；ＮＲ
5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；またはフェ
ニルもしくはヘテロサイクリル（これらはいずれもメチ
ルで置換されていてもよい）であり；あるいはＲ4はピ
ロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホ
リノスルホニルまたはピペラジン−１−イルスルホニル
基（ピペラジニル基の４−位に置換基Ｒ10をもち、この
ピペラジニル基は１または２個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ
1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ 7Ｒ8基で置
換されていてもよく、その４−Ｎ−オキシドの形であっ
てもよい）であり；Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して
Ｈ、およびＣ3−Ｃ5シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4アル
コキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルから選
択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒
にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、４−（ＮＲ9）−ピペラジニルまたはイミダゾ
リル基を形成し、これらの基はメチルまたはヒドロキシ
で置換されていてもよく；Ｒ10は、Ｈ；またはＣ1−Ｃ6
アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル、
ヒドロキシＣ2−Ｃ6アルキル、（Ｒ7Ｒ8Ｎ）Ｃ2−Ｃ6ア
ルキル、（Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ
7Ｒ8、ＣＳＮＲ7Ｒ8またはＣ（ＮＨ）ＮＲ 7Ｒ8であり、
これらはヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、フェニ
ル（Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換
されていてもよい）；Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＨｅｔ
4から選択される１または２個の置換基で置換されてい
てもよく；Ｈｅｔ1は、Ｓ、ＮまたはＯから選択される
１個以上の異種原子をさらに含んでいてもよいＮ−結合
４−、５−または６−員窒素含有複素環式基であり；Ｈ
ｅｔ2は、Ｏ、ＳまたはＮ異種原子を含み、ＯまたはＳ
から選択される１個以上の異種原子を含んでいてもよ
い、Ｃ−結合５−員複素環式基であり；Ｈｅｔ3は、Ｏ
またはＳ異種原子を含み、Ｏ、ＳまたはＮから選択され
る１個以上の異種原子を含んでいてもよい、Ｃ−結合６
−員複素環式基であり、あるいはＨｅｔ3は、３個のＮ
異種原子を含むＣ−結合６−員複素環式基であり；Ｈｅ
ｔ4は、Ｓ、ＯまたはＮから選択される１、２または３
個の異種原子を含むＣ−結合４−、５−または６−員複
素環式基であり；これらの複素環式基Ｈｅｔ1、Ｈｅ
ｔ2、Ｈｅｔ3またはＨｅｔ4は、飽和、部分不飽和また
は芳香族であってよく、これらの複素環式基は、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、ハロ、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＲ11、ＳＯ2Ｒ12もしくはＮ
ＨＲ11から選択される１個以上の置換基で置換されてい
てもよく、および／またはいずれの複素環式基もベンゾ
縮合していてもよく；あるいはＲ13がＯＲ3またはＲ3Ｎ
Ｒ5を表す場合；Ｒ1は、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリ
ールまたはアルキルアリールを表し、後５つの基はすべ
てハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ
1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ
8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13お
よびＳＯ2ＮＲ1 4Ｒ15から選択される１個以上の置換基
で置換されていてもよく、および／またはそれらを末端
基としてもよく；Ｒ2はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｏ
Ｒ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1
−Ｃ6アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールま
たはアルキルアリールを表し、後５つの基はすべてハ
ロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13およ
びＳＯ2ＮＲ14Ｒ15から選択される１個以上の置換基で
置換されていてもよく、および／またはそれらを末端基
としてもよく；Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルキル
Ｈｅｔまたはアルキルアリールを表し、後３つの基はす
べてハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ
（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ
12Ｒ13およびＳＯ2ＮＲ14Ｒ15から選択される１個以上
の置換基で置換されていてもよく、および／またはそれ
らを末端基としてもよく；Ｒ4はＨ、ハロ、シアノ、ニ
トロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）
Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ
11、ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ16Ｙ（Ｏ）Ｒ17、ＳＯＲ18、ＳＯ
2Ｒ19Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＡＺ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ
6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｈｅｔ、アルキル
Ｈｅｔ、アリール、アルキルアリールを表し、後７つの
基はすべてハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ
（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ
12Ｒ13およびＳＯ2ＮＲ14Ｒ15から選択される１個以上
の置換基で置換されていてもよく、および／またはそれ
らを末端基としてもよく；ＹはＣまたはＳ（Ｏ）を表
し、その際ＹがＳ（Ｏ）である場合はＲ16およびＲ17は
存在せず；ＡはＣ2−Ｃ6アルキレンを表し；ＺはＯ
Ｒ6、ハロ、Ｈｅｔまたはアリールを表し、後２つの基
は両方ともハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＯＲ 6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ
（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ
12Ｒ13およびＳＯ2ＮＲ14Ｒ15から選択される１個以上
の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は独立してＨまたはＣ
1−Ｃ6アルキルを表し；Ｒ10およびＲ11は独立してＨま
たはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、後者の基はハロ、シア
ノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）、ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ12Ｒ13およびＳＯ2Ｎ
Ｒ14Ｒ15またはＨｅｔもしくはアリール（１個以上の後
７つの基で置換されていてもよい）から選択される１個
以上の置換基で置換されていてもよく、および／または
それらを末端基としてもよく、あるいはＲ10およびＲ11
のうちの一方はＣ1−Ｃ6アルコキシ、アミノまたはＨｅ
ｔであってもよく、後２つの基は両方ともＣ1−Ｃ6アル
キルで置換されていてもよく；Ｒ12およびＲ13は独立し
てＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、あるいはＲ12およ
びＲ13のうちの一方はＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキルまた
はＣ（Ｏ）Ｈｅｔであってもよく、このＨｅｔはＣ1−
Ｃ6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ14およびＲ15
は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、あるいは
Ｒ14およびＲ15はそれらが結合している窒素原子と一緒
に複素環式環を形成し；Ｒ16およびＲ17は独立してＨま
たはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、あるいはＲ16およびＲ17
のうちの一方はＨｅｔまたはアリールであってもよく、
後２つの基は両方ともＣ1−Ｃ6アルキルで置換されてい
てもよく；Ｈｅｔは置換されていてもよい４〜１２員複
素環式基を表し、これは芳香族または非芳香族であって
よく、１以上の二重結合を含んでいてもよく、単環式ま
たは２環式であってよく、Ｎ、ＳおよびＯから選択され
る１個以上の異種原子を含む；これらの化合物は、一般
式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００６６】
【化３１】
【００６７】（式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ13は前記
に定めたものである）から製造でき；一般式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物：
に定めたものである）から製造でき；一般式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６８】
【化３２】
【００６９】（式中：Ｒ4およびＲ13は前記に定めたも
のである）と一般式（ＶＩ）の化合物：
のである）と一般式（ＶＩ）の化合物：
【００７０】
【化３３】
【００７１】（式中：Ｒ1およびＲ2は前記に定めたもの
であり、ＲtはＮＲpＲqであり、ここでＲpおよびＲqは
独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）との結合に
より製造され；一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物：
であり、ＲtはＮＲpＲqであり、ここでＲpおよびＲqは
独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）との結合に
より製造され；一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物：
【００７２】
【化３４】
【００７３】（式中：ＲtおよびＲ2は前記に定めたもの
であり、ＲPは前記に定めたＲ1を表す）のニトロ化およ
び水素化により製造され；下記を特徴とする：一般式
（ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩＩ）の化合物：
であり、ＲPは前記に定めたＲ1を表す）のニトロ化およ
び水素化により製造され；下記を特徴とする：一般式
（ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７４】
【化３５】
【００７５】（式中：Ｒ11aおよびＲ11bは、独立してＣ
1−Ｃ6アルキルを表し、Ｒ2は前記に定めたものであ
る）を、塩基の存在下で式（ＩＶ）のアシル化剤：
1−Ｃ6アルキルを表し、Ｒ2は前記に定めたものであ
る）を、塩基の存在下で式（ＩＶ）のアシル化剤：
【００７６】
【化３６】
【００７７】［式中：Ｘは独立してＣｌ、ＦまたはＢｒ
から選択されるハロゲンを表し、ＹはハロゲンまたはＯ
Ｒ12を表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｘ3、ＨｅｔまたはＣ0−Ｃ6アルキル（Ｈｅｔ）であ
り、ここでＨｅｔはピリジンまたはイミダゾールであ
る］と反応させ、次いで一般式（Ｖ）のヒドラジン化合
物：
から選択されるハロゲンを表し、ＹはハロゲンまたはＯ
Ｒ12を表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｘ3、ＨｅｔまたはＣ0−Ｃ6アルキル（Ｈｅｔ）であ
り、ここでＨｅｔはピリジンまたはイミダゾールであ
る］と反応させ、次いで一般式（Ｖ）のヒドラジン化合
物：
【００７８】
【化３７】
【００７９】［式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し、Ｒ1は
前記に定めたものであり、Ｒx、ＲyおよびＲzは独立し
てＨまたは電子供与基（ＥＤＧ）もしくは電子吸引基
（ＥＷＧ）から選択され、ここで電子供与基または電子
吸引基は反応条件下で不安定である］とｉｎ ｓｉｔｕ
反応させ、その際、化合物（ＩＩ）の製造プロセスを活
性化剤の存在下で実施してもよい。
前記に定めたものであり、Ｒx、ＲyおよびＲzは独立し
てＨまたは電子供与基（ＥＤＧ）もしくは電子吸引基
（ＥＷＧ）から選択され、ここで電子供与基または電子
吸引基は反応条件下で不安定である］とｉｎ ｓｉｔｕ
反応させ、その際、化合物（ＩＩ）の製造プロセスを活
性化剤の存在下で実施してもよい。
【００８０】好ましい本発明方法によれば、式（Ｉ）の
化合物は式（ＩＩ）の化合物から製造される。式中：Ｒ
1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3
−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリー
ルまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；後８つの基
はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ
8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bから選択される
１個以上の置換基で置換されていてもよく（および／ま
たはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末端基としても
よく）；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅ
ｔ、アリールまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；
後８つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ7、ＯＲ8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bか
ら選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく
（および／またはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末
端基としてもよく）；Ｒtは、ＮＲpＲqを表し；Ｒp、Ｒ
q、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10aおよびＲ10bは、独立してＨま
たはＣ1−Ｃ6アルキルを表し；Ｒ9aおよびＲ9bは、独立
してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表すか、あるいはそれ
らが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロ
リジニルまたはピペリジニルを表し；Ｒ4は、ＯＨ、Ｎ
Ｒ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6またはＣＯ2Ｒ7で置換され
ていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり；あるいはＲ4は
ＣＯ2Ｒ7であり；あるいはＲ4はピロリジニルスルホニ
ル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニルまた
はピペラジン−１−イルスルホニル基（ピペラジニル基
の４−位に置換基Ｒ10をもち、このピペラジニル基は１
または２個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8基で置換されていてもよ
く、その４−Ｎ−オキシドの形であってもよい）であ
り；Ｒ10は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す。
化合物は式（ＩＩ）の化合物から製造される。式中：Ｒ
1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3
−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリー
ルまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；後８つの基
はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ
8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bから選択される
１個以上の置換基で置換されていてもよく（および／ま
たはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末端基としても
よく）；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅ
ｔ、アリールまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；
後８つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ7、ＯＲ8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bか
ら選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく
（および／またはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末
端基としてもよく）；Ｒtは、ＮＲpＲqを表し；Ｒp、Ｒ
q、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10aおよびＲ10bは、独立してＨま
たはＣ1−Ｃ6アルキルを表し；Ｒ9aおよびＲ9bは、独立
してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表すか、あるいはそれ
らが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロ
リジニルまたはピペリジニルを表し；Ｒ4は、ＯＨ、Ｎ
Ｒ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6またはＣＯ2Ｒ7で置換され
ていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり；あるいはＲ4は
ＣＯ2Ｒ7であり；あるいはＲ4はピロリジニルスルホニ
ル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニルまた
はピペラジン−１−イルスルホニル基（ピペラジニル基
の４−位に置換基Ｒ10をもち、このピペラジニル基は１
または２個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8基で置換されていてもよ
く、その４−Ｎ−オキシドの形であってもよい）であ
り；Ｒ10は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す。
【００８１】本発明においてきわめて好ましいのは、式
（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から製造する方法
であり、式中：Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルを表し、このア
ルキル基は酸素原子で中断されていてもよく、および／
またはＨｅｔ基（たとえばピリジニル基）を末端基とし
てもよく；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表し；Ｒ3はＣ1−
Ｃ5アルキルを表し、このアルキル基は酸素原子で中断
されていてもよく；Ｒ4はＣＯ2Ｒ7であり；あるいはＲ4
はモルホリノスルホニルまたはピペラジン−１−イルス
ルホニル基（ピペラジニル基の４−位に置換基Ｒ10をも
ち、Ｒ10はＨ、メチルまたはエチルを表す）である。
（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から製造する方法
であり、式中：Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルを表し、このア
ルキル基は酸素原子で中断されていてもよく、および／
またはＨｅｔ基（たとえばピリジニル基）を末端基とし
てもよく；Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表し；Ｒ3はＣ1−
Ｃ5アルキルを表し、このアルキル基は酸素原子で中断
されていてもよく；Ｒ4はＣＯ2Ｒ7であり；あるいはＲ4
はモルホリノスルホニルまたはピペラジン−１−イルス
ルホニル基（ピペラジニル基の４−位に置換基Ｒ10をも
ち、Ｒ10はＨ、メチルまたはエチルを表す）である。
【００８２】本発明方法により製造されるさらに好まし
い式Ｉ、ＩＡおよびＩＢには、下記のものが含まれる：
式中：Ｒ1は直鎖Ｃ1−Ｃ3アルキルを表し、このアルキ
ル基は酸素原子で中断されていてもよく、あるいは２−
ピリジニル基を末端基としてもよく（たとえば２−ピリ
ジニルメチル基を形成）；Ｒ2は直鎖Ｃ2−Ｃ3アルキル
を表し；Ｒ3は直鎖または分枝鎖Ｃ2−Ｃ4アルキルを表
し、このアルキル基は酸素原子で中断されていてもよ
く；Ｒ4はＣＯ2Ｒ7であり；あるいはＲ4はモルホリノス
ルホニルまたはピペラジン−１−イルスルホニル基（ピ
ペラジニル基の４−位に置換基Ｒ10をもち、Ｒ10はメチ
ルまたはエチルを表す）である。
い式Ｉ、ＩＡおよびＩＢには、下記のものが含まれる：
式中：Ｒ1は直鎖Ｃ1−Ｃ3アルキルを表し、このアルキ
ル基は酸素原子で中断されていてもよく、あるいは２−
ピリジニル基を末端基としてもよく（たとえば２−ピリ
ジニルメチル基を形成）；Ｒ2は直鎖Ｃ2−Ｃ3アルキル
を表し；Ｒ3は直鎖または分枝鎖Ｃ2−Ｃ4アルキルを表
し、このアルキル基は酸素原子で中断されていてもよ
く；Ｒ4はＣＯ2Ｒ7であり；あるいはＲ4はモルホリノス
ルホニルまたはピペラジン−１−イルスルホニル基（ピ
ペラジニル基の４−位に置換基Ｒ10をもち、Ｒ10はメチ
ルまたはエチルを表す）である。
【００８３】本発明方法により製造できる特に好ましい
化合物には、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）
（ＩＡ）および下記の化合物が含まれる：
化合物には、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）
（ＩＡ）および下記の化合物が含まれる：
【００８４】
【化３８】
【００８５】
【化３９】
【００８６】
【化４０】
【００８７】これらの化合物１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅお
よび１Ｆは下記の別名でも知られている：１Ｂ、（＋）
−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−
メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン、これは３−エチル−５−｛５−［４
−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−
（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキ
シ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オンとしても知られる、ＷＯ９９／５４３３３の例１１
８の化合物；１Ｃ、３−エチル−５−［５−（４−エチ
ルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポ
キシフェニル］−２−（２−ピリジン−２−イル）メチ
ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン、ＷＯ９８／４９１６６の例５の
化合物；１Ｄ、３−エチル−５−［５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ
エトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−ピリジン
−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ９９／５
４３３３の例４の化合物；１Ｅ、５−［２−エトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピ
リジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ
エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン、これは１−｛６−エトキ
シ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−
メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホ
ニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる、ＷＯ
０１／２７１１３の例１０３の化合物、後記に実施例１
として例示；１Ｆ、５−（５−アセチル−２−ブトキシ
−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−
２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン、ＷＯ０１／２７１１２の例２の化合物、後記に実
施例２として例示。
よび１Ｆは下記の別名でも知られている：１Ｂ、（＋）
−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−
メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン、これは３−エチル−５−｛５−［４
−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−
（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキ
シ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オンとしても知られる、ＷＯ９９／５４３３３の例１１
８の化合物；１Ｃ、３−エチル−５−［５−（４−エチ
ルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポ
キシフェニル］−２−（２−ピリジン−２−イル）メチ
ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン、ＷＯ９８／４９１６６の例５の
化合物；１Ｄ、３−エチル−５−［５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ
エトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−ピリジン
−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＷＯ９９／５
４３３３の例４の化合物；１Ｅ、５−［２−エトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピ
リジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ
エチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン、これは１−｛６−エトキ
シ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−
メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホ
ニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる、ＷＯ
０１／２７１１３の例１０３の化合物、後記に実施例１
として例示；１Ｆ、５−（５−アセチル−２−ブトキシ
−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−
２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン、ＷＯ０１／２７１１２の例２の化合物、後記に実
施例２として例示。
【００８８】本発明化合物は既知の方法で反応混合物か
ら単離できる。本明細書に定める化合物中のアリール
（たとえばフェニル）上および（適切ならば）複素環式
基（１以上）上の置換基を、当業者に周知の方法で他の
置換基に変換できる。たとえばアミノをアミドに変換
し、アミドを加水分解してアミノにし、ヒドロキシをア
ルコキシに変換し、アルコキシを加水分解してヒドロキ
シにすることができる。
ら単離できる。本明細書に定める化合物中のアリール
（たとえばフェニル）上および（適切ならば）複素環式
基（１以上）上の置換基を、当業者に周知の方法で他の
置換基に変換できる。たとえばアミノをアミドに変換
し、アミドを加水分解してアミノにし、ヒドロキシをア
ルコキシに変換し、アルコキシを加水分解してヒドロキ
シにすることができる。
【００８９】前記方法において中間体化合物の官能基を
保護基で保護してもよく、または保護する必要があろう
ということは、当業者に理解されるであろう。たとえ
ば、保護するのが望ましい官能基には、ヒドロキシ、ア
ミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した
保護基には、トリアルキルシリルおよびジアリールアル
キルシリル基（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、
テトラヒドロピラニル、ベンジルおよびアルキルカルボ
ニル基（たとえばメチル−およびエチルカルボニル基）
が含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれ
る。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、アリルまたはベンジルなどのエステルが含まれる。
保護基で保護してもよく、または保護する必要があろう
ということは、当業者に理解されるであろう。たとえ
ば、保護するのが望ましい官能基には、ヒドロキシ、ア
ミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した
保護基には、トリアルキルシリルおよびジアリールアル
キルシリル基（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、
テトラヒドロピラニル、ベンジルおよびアルキルカルボ
ニル基（たとえばメチル−およびエチルカルボニル基）
が含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれ
る。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、アリルまたはベンジルなどのエステルが含まれる。
【００９０】官能基の保護および脱保護は、前記反応工
程のいずれかの前または後に実施できる。保護基は、下
記のように当業者に周知の方法に従って除去できる。
程のいずれかの前または後に実施できる。保護基は、下
記のように当業者に周知の方法に従って除去できる。
【００９１】保護基の使用については、”Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ”，ＪＷＦ ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎ
ｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）、および”Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ”，第３版，ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ＰＧ
Ｍ Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
（１９９９）に十分に記載されている。
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ”，ＪＷＦ ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎ
ｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）、および”Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ”，第３版，ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ＰＧ
Ｍ Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
（１９９９）に十分に記載されている。
【００９２】本発明方法は、ピリミジン−７−オン類の
合成、特にシルデナフィル（本明細書においては化合物
１Ａ）の製造に用いる一般式（ＩＩ）の中間体ピラゾー
ル類を、市販の出発物質から、先行技術に述べられた方
法より少ない工程で、同時に鍵中間体および最終化合物
の収率に関する損失なしに製造できるという利点をも
つ。本発明によれば、さらにそれらのピラゾール類が望
ましい純度で得られる。
合成、特にシルデナフィル（本明細書においては化合物
１Ａ）の製造に用いる一般式（ＩＩ）の中間体ピラゾー
ル類を、市販の出発物質から、先行技術に述べられた方
法より少ない工程で、同時に鍵中間体および最終化合物
の収率に関する損失なしに製造できるという利点をも
つ。本発明によれば、さらにそれらのピラゾール類が望
ましい純度で得られる。
【００９３】さらに本発明方法は、一般式（ＩＩ）のピ
ラゾール化合物を先行技術に述べられた方法で製造した
場合より短い時間で、より簡便に、より低いコストで製
造できるという利点をもつ。
ラゾール化合物を先行技術に述べられた方法で製造した
場合より短い時間で、より簡便に、より低いコストで製
造できるという利点をもつ。
【００９４】
【実施例】本発明を以下の例により説明するが、これら
は決して限定ではない。1Ｈ ＮＭＲはすべてＶａｒｉ
ａｎ Ｕｎｉｔｙ、３００ＭＨｚの機器を用いて記録さ
れた。データ中のｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｏｎは陽イオ
ン、Ａｎａｌ．は元素分析、Ｆｏｕｎｄは実測値、Ｃａ
ｌｃｄ ｆｏｒ（ｒｅｑｕｉｒｅｓ）は計算値を表す。
は決して限定ではない。1Ｈ ＮＭＲはすべてＶａｒｉ
ａｎ Ｕｎｉｔｙ、３００ＭＨｚの機器を用いて記録さ
れた。データ中のｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｏｎは陽イオ
ン、Ａｎａｌ．は元素分析、Ｆｏｕｎｄは実測値、Ｃａ
ｌｃｄ ｆｏｒ（ｒｅｑｕｉｒｅｓ）は計算値を表す。
【００９５】製造例１ ２，２−ジメトキシブタン メチルエチルケトン（６７２ｍＬ）を２Ｌの丸底フラス
コに装入し、室温で撹拌した後、オルトギ酸トリメチル
（７６３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．６
５ｇ，０．５ｍｏｌ％）で処理した。１５分間で内部温
度が４６℃に上昇したので、反応混合物を０℃に３０分
間冷却した。次いで反応物を室温で２時間撹拌した。次
いで反応物を一定の撹拌下で炭酸ナトリウム（約７５０
ｇ）に注ぐことにより中和した。得られたスラリーを真
空濾過し、得られた濾液を大気圧下で蒸留した。１１８
〜１２４℃で沸騰する反応物を無色液体として採集し
た。５８２ｇ、７０％；
コに装入し、室温で撹拌した後、オルトギ酸トリメチル
（７６３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．６
５ｇ，０．５ｍｏｌ％）で処理した。１５分間で内部温
度が４６℃に上昇したので、反応混合物を０℃に３０分
間冷却した。次いで反応物を室温で２時間撹拌した。次
いで反応物を一定の撹拌下で炭酸ナトリウム（約７５０
ｇ）に注ぐことにより中和した。得られたスラリーを真
空濾過し、得られた濾液を大気圧下で蒸留した。１１８
〜１２４℃で沸騰する反応物を無色液体として採集し
た。５８２ｇ、７０％；
【００９６】
【化４１】
【００９７】実施例１ Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メト
キシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド （ａ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
エチル（ＩＩＡ）：（ＩＩＩ）および（Ｖ）から
キシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド （ａ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
エチル（ＩＩＡ）：（ＩＩＩ）および（Ｖ）から
【００９８】
【化４２】
【００９９】２，２−ジメトキシブタン（１０ｇ，８
４．７ｍＭｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中におけ
る撹拌溶液に、窒素雰囲気下に０℃の温度でピリジン
（１３．７ｍＬ，１６９．５ｍＭｏｌ）を添加した。反
応混合物を０℃に保持し、ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中に
おける塩化トリクロロアセチル（１８．９ｍＬ，１６
９．５ｍＭｏｌ）の溶液を、１時間かけて一定の撹拌下
で添加した。反応の進行に伴って、黄色橙色の溶液から
白色固体が沈殿し始めた。反応混合物を２０時間かけて
室温にまで高めた。反応混合物をエタノール（１５０ｍ
Ｌ）で希釈し、０℃に再冷却した後、エタノール（３５
ｍＬ）中における溶液としての水和ヒドラジン（８．２
ｍＬ，１６９．５ｍＭｏｌ）で処理した。反応物を５０
℃に加熱し、大気圧で溶媒を蒸留した。頭部温度が７８
℃に達するまで温度を高めた。還流をさらに２時間維持
した後、室温に冷却した。反応混合物を水（２５０ｍ
Ｌ）で希釈し、エタノールを減圧蒸発により除去した。
得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ，３回）で抽
出した。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過お
よび減圧蒸発させて、表題化合物を褐色の油として得
た。１２．０５ｇ，８５％；
４．７ｍＭｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中におけ
る撹拌溶液に、窒素雰囲気下に０℃の温度でピリジン
（１３．７ｍＬ，１６９．５ｍＭｏｌ）を添加した。反
応混合物を０℃に保持し、ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中に
おける塩化トリクロロアセチル（１８．９ｍＬ，１６
９．５ｍＭｏｌ）の溶液を、１時間かけて一定の撹拌下
で添加した。反応の進行に伴って、黄色橙色の溶液から
白色固体が沈殿し始めた。反応混合物を２０時間かけて
室温にまで高めた。反応混合物をエタノール（１５０ｍ
Ｌ）で希釈し、０℃に再冷却した後、エタノール（３５
ｍＬ）中における溶液としての水和ヒドラジン（８．２
ｍＬ，１６９．５ｍＭｏｌ）で処理した。反応物を５０
℃に加熱し、大気圧で溶媒を蒸留した。頭部温度が７８
℃に達するまで温度を高めた。還流をさらに２時間維持
した後、室温に冷却した。反応混合物を水（２５０ｍ
Ｌ）で希釈し、エタノールを減圧蒸発により除去した。
得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ，３回）で抽
出した。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過お
よび減圧蒸発させて、表題化合物を褐色の油として得
た。１２．０５ｇ，８５％；
【０１００】
【化４３】
【０１０１】（ｂ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５
−カルボン酸エチル（ＩＩＡ）：（ＩＩＡ）からルート
１により
−カルボン酸エチル（ＩＩＡ）：（ＩＩＡ）からルート
１により
【０１０２】
【化４４】
【０１０３】水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００
ｍｌ，１．０ｍｏｌ）を、メタノール中における実施例
（ａ）の表題化合物（６６．０ｇ，０．３９ｍｏｌ）の
撹拌懸濁液に滴加し、得られた溶液を４時間加熱還流し
た。冷却した反応混合物を約２００ｍｌに減圧濃縮し、
水（２００ｍｌ）で希釈し、この混合物をトルエン（１
００ｍｌ，３回）で洗浄した。得られた水相を濃塩酸で
ｐＨ４に酸性化し、白色沈殿を採集し、吸引乾燥して表
題化合物を得た（３４．１ｇ）； δ（ＤＭＳＯd6）：１．１３（３Ｈ，ｔ），２．５６
（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｓ）．（ｃ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−カルボン酸 発煙硫酸（１．７８ｍｌ）を、撹拌氷冷した発煙硝酸
（１６．０ｍｌ）に滴加し、得られた溶液を５０℃に加
熱し、次いで３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５
−カルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１
９８４，３２，１５６８；１６．４ｇ，０．１０６ｍｏ
ｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加した。その間、反応
温度を６０℃より低く維持した。得られた溶液を６０℃
に１８時間加熱し、放冷し、次いで氷に注いだ。白色沈
殿を採集し、水で洗浄し、吸引乾燥して表題化合物を得
た（１５．４ｇ）；
ｍｌ，１．０ｍｏｌ）を、メタノール中における実施例
（ａ）の表題化合物（６６．０ｇ，０．３９ｍｏｌ）の
撹拌懸濁液に滴加し、得られた溶液を４時間加熱還流し
た。冷却した反応混合物を約２００ｍｌに減圧濃縮し、
水（２００ｍｌ）で希釈し、この混合物をトルエン（１
００ｍｌ，３回）で洗浄した。得られた水相を濃塩酸で
ｐＨ４に酸性化し、白色沈殿を採集し、吸引乾燥して表
題化合物を得た（３４．１ｇ）； δ（ＤＭＳＯd6）：１．１３（３Ｈ，ｔ），２．５６
（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｓ）．（ｃ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−カルボン酸 発煙硫酸（１．７８ｍｌ）を、撹拌氷冷した発煙硝酸
（１６．０ｍｌ）に滴加し、得られた溶液を５０℃に加
熱し、次いで３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５
−カルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１
９８４，３２，１５６８；１６．４ｇ，０．１０６ｍｏ
ｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加した。その間、反応
温度を６０℃より低く維持した。得られた溶液を６０℃
に１８時間加熱し、放冷し、次いで氷に注いだ。白色沈
殿を採集し、水で洗浄し、吸引乾燥して表題化合物を得
た（１５．４ｇ）；
【０１０４】
【化４５】
【０１０５】（ｄ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−カルボン酸（ＡＡ）：（ＩＩＡ）からル
ート２により
ラゾール−５−カルボン酸（ＡＡ）：（ＩＩＡ）からル
ート２により
【０１０６】
【化４６】
【０１０７】実施例（ｂ）の表題化合物から実施例
（ｃ）の方法と同様にして、褐色固体として得た（６４
％）； δ（ＤＭＳＯd6）：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．８４
（２Ｈ，ｍ），１３．７２（１Ｈ，ｓ）．（ｅ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−カルボキシアミド 実施例（ｃ）の表題化合物（１５．４ｇ，０．０７７ｍ
ｏｌ）の、塩化チオニル（７５ｍｌ）中における溶液を
３時間加熱還流し、次いで冷却した反応混合物を減圧濃
縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ，２
回）と共沸させた後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
に懸濁し、次いで撹拌懸濁液を氷冷し、アンモニアガス
で１時間処理した。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた
混合物を減圧濃縮すると固体が得られ、これを水で摩砕
処理し、吸引乾燥して表題化合物を得た（１４．３
ｇ）；
（ｃ）の方法と同様にして、褐色固体として得た（６４
％）； δ（ＤＭＳＯd6）：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．８４
（２Ｈ，ｍ），１３．７２（１Ｈ，ｓ）．（ｅ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−カルボキシアミド 実施例（ｃ）の表題化合物（１５．４ｇ，０．０７７ｍ
ｏｌ）の、塩化チオニル（７５ｍｌ）中における溶液を
３時間加熱還流し、次いで冷却した反応混合物を減圧濃
縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ，２
回）と共沸させた後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
に懸濁し、次いで撹拌懸濁液を氷冷し、アンモニアガス
で１時間処理した。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた
混合物を減圧濃縮すると固体が得られ、これを水で摩砕
処理し、吸引乾燥して表題化合物を得た（１４．３
ｇ）；
【０１０８】
【化４７】
【０１０９】（ｆ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−カルボキシアミド（ＢＡ）：（ＡＡ）か
らルート３により
ラゾール−５−カルボキシアミド（ＢＡ）：（ＡＡ）か
らルート３により
【０１１０】
【化４８】
【０１１１】実施例（ｄ）の表題化合物から実施例
（ｅ）の方法と同様にして、白色固体として得た（９０
％）；
（ｅ）の方法と同様にして、白色固体として得た（９０
％）；
【０１１２】
【化４９】
【０１１３】（ｇ）（ｉ）５−エチル−１−（２−メト
キシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボキシアミド（ＣＡ）：（ＢＡ）からルート４により
キシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボキシアミド（ＣＡ）：（ＢＡ）からルート４により
【０１１４】
【化５０】
【０１１５】３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−カルボキシアミド（２．５ｋｇ，１３．６Ｍｏ
ｌ）、炭酸ナトリウム（１．８ｋｇ，１７．０Ｍｏｌ）
および２−ブロモエチルメチルエーテル（１．９８ｋ
ｇ，１４．２Ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２２．５Ｌ）および
水（２．５Ｌ）中における混合物を２０時間、加熱還流
および撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（６７．５Ｌ）および水（２２．５Ｌ）を添加し
た。生じた有機層と水層を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2
（２２．５Ｌ）で抽出し、有機溶液を合わせて大気圧下
で蒸留し、酢酸エチル（３３Ｌ）で置換して最終体積１
７Ｌにした。冷却混合物を周囲温度で２時間摩砕し、濾
過し、酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄した。これにより
５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを白色結晶
質固体として得た；２．１０ｋｇ，５７％；
ル−５−カルボキシアミド（２．５ｋｇ，１３．６Ｍｏ
ｌ）、炭酸ナトリウム（１．８ｋｇ，１７．０Ｍｏｌ）
および２−ブロモエチルメチルエーテル（１．９８ｋ
ｇ，１４．２Ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２２．５Ｌ）および
水（２．５Ｌ）中における混合物を２０時間、加熱還流
および撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（６７．５Ｌ）および水（２２．５Ｌ）を添加し
た。生じた有機層と水層を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2
（２２．５Ｌ）で抽出し、有機溶液を合わせて大気圧下
で蒸留し、酢酸エチル（３３Ｌ）で置換して最終体積１
７Ｌにした。冷却混合物を周囲温度で２時間摩砕し、濾
過し、酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄した。これにより
５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを白色結晶
質固体として得た；２．１０ｋｇ，５７％；
【０１１６】
【化５１】
【０１１７】（ｇ）（ｉｉ）５−エチル−１−（２−メ
トキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−
カルボキシアミド ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
ボキシアミド（２５ｇ，０．１３６Ｍｏｌ）、炭酸ナト
リウム（１８ｇ，０．１７Ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリ
ウム（２０．４ｇ，０．１３６Ｍｏｌ）の混合物を、室
温でエチルメチルケトン（１２５ｍＬ）に懸濁した。２
−ブロモエチルメチルエーテル（１２．８ｍＬ，０．１
４２Ｍｏｌ）を添加し、混合物を７０時間、加熱還流お
よび撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（２５０
ｍＬ）を添加した。生じたスラリーを加温還流し、その
温度に３０分間保持した後、室温に冷却させた。生じた
沈殿を室温で３時間摩砕し、濾過および真空乾燥して、
５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを黄色結晶
質固体として得た；２４．３ｇ，７４％；データは実施
例（ｇ）（ｉ）に報告したとおりであった。
トキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−
カルボキシアミド ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
ボキシアミド（２５ｇ，０．１３６Ｍｏｌ）、炭酸ナト
リウム（１８ｇ，０．１７Ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリ
ウム（２０．４ｇ，０．１３６Ｍｏｌ）の混合物を、室
温でエチルメチルケトン（１２５ｍＬ）に懸濁した。２
−ブロモエチルメチルエーテル（１２．８ｍＬ，０．１
４２Ｍｏｌ）を添加し、混合物を７０時間、加熱還流お
よび撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（２５０
ｍＬ）を添加した。生じたスラリーを加温還流し、その
温度に３０分間保持した後、室温に冷却させた。生じた
沈殿を室温で３時間摩砕し、濾過および真空乾燥して、
５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを黄色結晶
質固体として得た；２４．３ｇ，７４％；データは実施
例（ｇ）（ｉ）に報告したとおりであった。
【０１１８】（ｈ）４−アミノ−５−エチル−１−（２
−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキ
シアミド（ＩＡ）：（ＣＡ）からルート５により
−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキ
シアミド（ＩＡ）：（ＣＡ）からルート５により
【０１１９】
【化５２】
【０１２０】５−エチル−１−（２−メトキシエチル）
−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミ
ド（２０ｇ，８２．６ｍＭｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ
（１ｇ）の、メタノール（２００ｍＬ）中における混合
物を、シール容器内で５０ｐｓｉ／２５℃に加圧し、１
５時間撹拌した。反応終了時に混合物をａｒｂｏｃｅｌ
で濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。メタノ
ール溶液を大気圧で蒸留し、酢酸エチルで置換して最終
容積１００ｍＬにした。冷却混合物を周囲温度で２時間
摩砕し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、
４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを白色結晶
質固体として得た；１５ｇ，８８％；
−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミ
ド（２０ｇ，８２．６ｍＭｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ
（１ｇ）の、メタノール（２００ｍＬ）中における混合
物を、シール容器内で５０ｐｓｉ／２５℃に加圧し、１
５時間撹拌した。反応終了時に混合物をａｒｂｏｃｅｌ
で濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。メタノ
ール溶液を大気圧で蒸留し、酢酸エチルで置換して最終
容積１００ｍＬにした。冷却混合物を周囲温度で２時間
摩砕し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、
４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミドを白色結晶
質固体として得た；１５ｇ，８８％；
【０１２１】
【化５３】
【０１２２】（ｉ）Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチ
ル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピ
ペラジニルスルホニル）ニコチンアミド
ル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピ
ペラジニルスルホニル）ニコチンアミド
【０１２３】
【化５４】
【０１２４】２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピ
ペラジニルスルホニル）ニコチン酸（２．３１ｋｇ，
６．７３Ｍｏｌ）を酢酸エチル（１６．２Ｌ）に懸濁
し、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．０９ｇ，
６．７３Ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４５
℃で４０分間加熱し、次いで反応物をさらに４０分間還
流撹拌した。周囲温度に冷却した後、４−アミノ−５−
エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボキシアミド（１．５ｋｇ，７．０６Ｍｏ
ｌ）を冷却混合物に添加し、反応物をさらに１５分間還
流撹拌した。混合物を冷却して濾過し、濾過ケークを９
０％水／１０％酢酸エチル（２ｍＬ／ｇ）で洗浄して、
Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メト
キシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミドを灰白色結晶質固体として得た；
３．１６ｋｇ，８８％；
ペラジニルスルホニル）ニコチン酸（２．３１ｋｇ，
６．７３Ｍｏｌ）を酢酸エチル（１６．２Ｌ）に懸濁
し、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．０９ｇ，
６．７３Ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４５
℃で４０分間加熱し、次いで反応物をさらに４０分間還
流撹拌した。周囲温度に冷却した後、４−アミノ−５−
エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボキシアミド（１．５ｋｇ，７．０６Ｍｏ
ｌ）を冷却混合物に添加し、反応物をさらに１５分間還
流撹拌した。混合物を冷却して濾過し、濾過ケークを９
０％水／１０％酢酸エチル（２ｍＬ／ｇ）で洗浄して、
Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メト
キシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミドを灰白色結晶質固体として得た；
３．１６ｋｇ，８８％；
【０１２５】
【化５５】
【０１２６】（ｊ）１−（６−エトキシ−５−［３−エ
チル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）
−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル）−４−エチ
ルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物
チル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）
−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル）−４−エチ
ルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物
【０１２７】
【化５６】
【０１２８】Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１
−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジ
ニルスルホニル）ニコチンアミド（１．１８ｋｇ，２．
２Ｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（５００ｇ，４．
４ｍｏｌ）および酢酸エチル（１９３ｇ）の、エタノー
ル（１１．８Ｌ）中における混合物を、１２０℃に２０
時間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮して、合計
約１０Ｌの溶媒を蒸留した。残留物に水（２．９Ｌ）を
添加し、混合物を室温で撹拌しながら、ｐＨ７．５が得
られるまでＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチル（７．
５Ｌ）を添加し、２相混合物を５５℃に加温した。有機
相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（３．０Ｌ）で抽
出した。有機相を合わせて大気圧で蒸留し、最終容積４
Ｌにした。沈殿した固体を５℃で１時間摩砕し、濾過
し、酢酸エチル（１．２Ｌ）で洗浄し、真空乾燥した。
これにより、１−（６−エトキシ−５−［３−エチル−
６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−
オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル］−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペ
ラジンを淡黄色結晶質固体として得た；８７７ｇ，７８
％；
−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジ
ニルスルホニル）ニコチンアミド（１．１８ｋｇ，２．
２Ｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（５００ｇ，４．
４ｍｏｌ）および酢酸エチル（１９３ｇ）の、エタノー
ル（１１．８Ｌ）中における混合物を、１２０℃に２０
時間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮して、合計
約１０Ｌの溶媒を蒸留した。残留物に水（２．９Ｌ）を
添加し、混合物を室温で撹拌しながら、ｐＨ７．５が得
られるまでＨＣｌ水溶液を添加した。酢酸エチル（７．
５Ｌ）を添加し、２相混合物を５５℃に加温した。有機
相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（３．０Ｌ）で抽
出した。有機相を合わせて大気圧で蒸留し、最終容積４
Ｌにした。沈殿した固体を５℃で１時間摩砕し、濾過
し、酢酸エチル（１．２Ｌ）で洗浄し、真空乾燥した。
これにより、１−（６−エトキシ−５−［３−エチル−
６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−
オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル］−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペ
ラジンを淡黄色結晶質固体として得た；８７７ｇ，７８
％；
【０１２９】
【化５７】
【０１３０】このスペクトルは酢酸エチル溶媒和物に対
応する信号も含む； ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）+ 実施例２ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）
−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン 製造例２（ａ）の表題化合物（１２０ｍｇ，０．２８ｍ
ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７４ｍｇ，０．８４ｍ
ｍｏｌ）をｎ−ブタノール（４ｍｌ）に溶解し、モレキ
ュラーシーブを用いて窒素下で９０℃に９６時間加熱し
た。次いで混合物を水（１０ｍｌ）とジクロロメタン
（１０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、水層を
さらにジクロロメタン（１５ｍｌ，３回）で抽出した。
有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離剤として９５：５：０．５〜９０：１０：１ 酢
酸エチル：メタノール：０．８８ ＮＨ3）により精製
して、表題化合物を無色ガラス体として得た（７７ｍ
ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）；
応する信号も含む； ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）+ 実施例２ ５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）
−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン 製造例２（ａ）の表題化合物（１２０ｍｇ，０．２８ｍ
ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７４ｍｇ，０．８４ｍ
ｍｏｌ）をｎ−ブタノール（４ｍｌ）に溶解し、モレキ
ュラーシーブを用いて窒素下で９０℃に９６時間加熱し
た。次いで混合物を水（１０ｍｌ）とジクロロメタン
（１０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、水層を
さらにジクロロメタン（１５ｍｌ，３回）で抽出した。
有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離剤として９５：５：０．５〜９０：１０：１ 酢
酸エチル：メタノール：０．８８ ＮＨ3）により精製
して、表題化合物を無色ガラス体として得た（７７ｍ
ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）；
【０１３１】
【化５８】
【０１３２】実施例２の出発物質の製造例 ２（ａ）５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピ
リジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼ
チジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン ナトリウムシアノボロヒドリド（９２ｍｇ，１．４７ｍ
ｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中における製造例
２（ｂ）の表題化合物（５００ｍｇ，０．９８ｍｍｏ
ｌ）、アセトアルデヒド（６４μｌ，１．１８ｍｍｏ
ｌ）および酢酸ナトリウム（１６１ｍｇ，１．９６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素下に添加した。１時間
後、混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液２０ｍｌ）に注
入し、ジクロロメタン（１５ｍｌ，３回）で抽出した。
有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）、および真空濃縮
した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離剤として９５：５：０．５〜８０：２０：１ 酢
酸エチル：メタノール：０．８８ ＮＨ3）により精製
して、表題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ，
０．３３ｍｍｏｌ）；
リジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼ
チジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン ナトリウムシアノボロヒドリド（９２ｍｇ，１．４７ｍ
ｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中における製造例
２（ｂ）の表題化合物（５００ｍｇ，０．９８ｍｍｏ
ｌ）、アセトアルデヒド（６４μｌ，１．１８ｍｍｏ
ｌ）および酢酸ナトリウム（１６１ｍｇ，１．９６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素下に添加した。１時間
後、混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液２０ｍｌ）に注
入し、ジクロロメタン（１５ｍｌ，３回）で抽出した。
有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）、および真空濃縮
した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離剤として９５：５：０．５〜８０：２０：１ 酢
酸エチル：メタノール：０．８８ ＮＨ3）により精製
して、表題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ，
０．３３ｍｍｏｌ）；
【０１３３】
【化５９】
【０１３４】２（ｂ）５−（５−アセチル−２−プロポ
キシ−３−ピリジニル）−２−（３−アゼチジニル）−
３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン アセトン（５０ｍｌ）および硫酸（１Ｎ，３ｍｌ）中の
製造例２（ｃ）の表題化合物（１．４４ｇ，３．０ｍｍ
ｏｌ）を、硫酸水銀（２６８ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）で
処理し、６時間加熱還流した。反応混合物を約２０ｍｌ
に真空濃縮し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液２０ｍ
ｌ）に注入し、塩化メチレン（２０ｍｌ，６回）中へ抽
出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して褐色の油を得た。
これを塩化メチレン中の４０％トリフルオロ酢酸（５０
ｍｌ）および水（１ｍｌ）に装入し、室温で１時間撹拌
した。真空蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離剤として９５：５：１ 塩化メチレン：メタノー
ル：０．８８アンモニア）により精製して、表題化合物
を白色の吸湿性泡状物として得た（１．６５ｇ）；
キシ−３−ピリジニル）−２−（３−アゼチジニル）−
３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン アセトン（５０ｍｌ）および硫酸（１Ｎ，３ｍｌ）中の
製造例２（ｃ）の表題化合物（１．４４ｇ，３．０ｍｍ
ｏｌ）を、硫酸水銀（２６８ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）で
処理し、６時間加熱還流した。反応混合物を約２０ｍｌ
に真空濃縮し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液２０ｍ
ｌ）に注入し、塩化メチレン（２０ｍｌ，６回）中へ抽
出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して褐色の油を得た。
これを塩化メチレン中の４０％トリフルオロ酢酸（５０
ｍｌ）および水（１ｍｌ）に装入し、室温で１時間撹拌
した。真空蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離剤として９５：５：１ 塩化メチレン：メタノー
ル：０．８８アンモニア）により精製して、表題化合物
を白色の吸湿性泡状物として得た（１．６５ｇ）；
【０１３５】
【化６０】
【０１３６】２（ｃ）３−［３−エチル−５−（５−エ
チニル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキ
ソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボン酸ｔ
−ブチル 製造例２（ｄ）の表題化合物から製造例２（ｃ）（ｉ）
の方法で製造した；
チニル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキ
ソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボン酸ｔ
−ブチル 製造例２（ｄ）の表題化合物から製造例２（ｃ）（ｉ）
の方法で製造した；
【０１３７】
【化６１】
【０１３８】２（ｃ）（ｉ）５−（２−ブトキシ−５−
エチニル−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２−
メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン フッ化カリウム（２２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｍＬ／水０．２ｍＬ）中における製造
例２（ｄ）（ｉ）の表題化合物（９０ｍｇ，０．１９ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。１０分後、反応
物を室温にまで高め、２時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸（３回）およびブライ
ンで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮
して、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ）；
エチニル−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（２−
メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン フッ化カリウム（２２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｍＬ／水０．２ｍＬ）中における製造
例２（ｄ）（ｉ）の表題化合物（９０ｍｇ，０．１９ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。１０分後、反応
物を室温にまで高め、２時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸（３回）およびブライ
ンで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮
して、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ）；
【０１３９】
【化６２】
【０１４０】２（ｄ）３−（３−エチル−７−オキソ−
５−｛２−プロポキシ−５−［（トリメチルシリル）エ
チニル］−３−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１
−アゼチジンカルボン酸ｔ−ブチル 製造例２（ｅ）の表題化合物から製造例２（ｄ）（ｉ）
の方法で製造した；
５−｛２−プロポキシ−５−［（トリメチルシリル）エ
チニル］−３−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１
−アゼチジンカルボン酸ｔ−ブチル 製造例２（ｅ）の表題化合物から製造例２（ｄ）（ｉ）
の方法で製造した；
【０１４１】
【化６３】
【０１４２】２（ｄ）（ｉ）５−（２−ブトキシ−５−
トリメチルシリルエチニル−３−ピリジニル）−３−エ
チル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 国際特許出願ＩＢ００／１４３０の例１の表題化合物
（１２７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミ
ン（２ｍＬ）およびトリメチルシリルアセチレン（３８
ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍ
Ｌ）に懸濁した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（５ｍｇ，
０．００６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．２ｍ
ｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌
した。１時間後、追加分のトリメチルシリルアセチレン
（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌
し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の
間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）および濃縮して褐色の泡状物を得た。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン
から９９％ジクロロメタン／メタノールまで勾配溶離）
により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た
（１０８ｍｇ）；
トリメチルシリルエチニル−３−ピリジニル）−３−エ
チル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 国際特許出願ＩＢ００／１４３０の例１の表題化合物
（１２７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミ
ン（２ｍＬ）およびトリメチルシリルアセチレン（３８
ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍ
Ｌ）に懸濁した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（５ｍｇ，
０．００６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．２ｍ
ｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌
した。１時間後、追加分のトリメチルシリルアセチレン
（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌
し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の
間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）および濃縮して褐色の泡状物を得た。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン
から９９％ジクロロメタン／メタノールまで勾配溶離）
により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た
（１０８ｍｇ）；
【０１４３】
【化６４】
【０１４４】２（ｅ）３−［３−エチル−５−（５−ヨ
ード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキソ
−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボン酸ｔ−
ブチル 製造例２（ｆ）の生成物から製造例２（ｅ）（ｉ）の方
法で表題化合物を製造した；
ード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−７−オキソ
−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］−１−アゼチジンカルボン酸ｔ−
ブチル 製造例２（ｆ）の生成物から製造例２（ｅ）（ｉ）の方
法で表題化合物を製造した；
【０１４５】
【化６５】
【０１４６】２（ｅ）（ｉ）３−［３−エチル−５−
（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−１
−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン 国際特許出願ＩＢ００／１４３０の例４８の表題化合物
（１５．７８ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノー
ル（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（６ｍｌ）およ
びカリウムｔ−ブトキシド（３．２ｇ，２８．４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた混合物を６時間加熱還流した。
カリウムｔ−ブトキシド（１．６ｇ，１４．２ｍｍｏ
ｌ）を追加し、混合物をさらに２時間加熱した後、溶媒
を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）と塩化メ
チレン（１００ｍｌ）の間で分配し、有機相を分離し
た。水相をジクロロメタン（１００ｍｌ，２回）で抽出
し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して
黄色固体（約１７ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチルで溶離）により精製して、表題化合物
（１３．３ｍｇ，２４．１ｍｍｏｌ）および回収した出
発物質（２．３１ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を得た；
（５−ヨード−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−１
−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン 国際特許出願ＩＢ００／１４３０の例４８の表題化合物
（１５．７８ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノー
ル（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（６ｍｌ）およ
びカリウムｔ−ブトキシド（３．２ｇ，２８．４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた混合物を６時間加熱還流した。
カリウムｔ−ブトキシド（１．６ｇ，１４．２ｍｍｏ
ｌ）を追加し、混合物をさらに２時間加熱した後、溶媒
を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）と塩化メ
チレン（１００ｍｌ）の間で分配し、有機相を分離し
た。水相をジクロロメタン（１００ｍｌ，２回）で抽出
し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して
黄色固体（約１７ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチルで溶離）により精製して、表題化合物
（１３．３ｍｇ，２４．１ｍｍｏｌ）および回収した出
発物質（２．３１ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を得た；
【０１４７】
【化６６】
【０１４８】２（ｆ）３−（３−（アミノカルボニル）
−５−エチル−４−｛［（５−ヨード−２−プロポキシ
−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔ−ブ
チル 製造例２（ｇ）および２（ｉ）の生成物を用いて製造例
２（ｆ）（ｉ）の方法で表題化合物を製造した；
−５−エチル−４−｛［（５−ヨード−２−プロポキシ
−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔ−ブ
チル 製造例２（ｇ）および２（ｉ）の生成物を用いて製造例
２（ｆ）（ｉ）の方法で表題化合物を製造した；
【０１４９】
【化６７】
【０１５０】２（ｆ）（ｉ）Ｎ−｛３−（アミノカルボ
ニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−
エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−ブトキシ
−５−ヨードニコチンアミド 炭酸セシウム（１．１７ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中における
国際特許出願ＩＢ００／１４３０の製造例１６の表題化
合物（８００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−
ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（３０９ｍｇ，
２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で添加
した。混合物を８０℃に２４時間加熱した。混合物を冷
却し、水から酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）および濃縮して褐色の油を得た。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンか
ら９９％ジクロロメタン／ＭｅＯＨまで勾配溶離）によ
り精製して、表題化合物を淡褐色の油として得た（５２
２ｍｇ）；
ニル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−
エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−ブトキシ
−５−ヨードニコチンアミド 炭酸セシウム（１．１７ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中における
国際特許出願ＩＢ００／１４３０の製造例１６の表題化
合物（８００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−
ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（３０９ｍｇ，
２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で添加
した。混合物を８０℃に２４時間加熱した。混合物を冷
却し、水から酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）および濃縮して褐色の油を得た。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンか
ら９９％ジクロロメタン／ＭｅＯＨまで勾配溶離）によ
り精製して、表題化合物を淡褐色の油として得た（５２
２ｍｇ）；
【０１５１】
【化６８】
【０１５２】２（ｇ）Ｎ−［３−（アミノカルボニル）
−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−ヨ
ード−２−プロポキシニコチンアミド ２−プロポキシ−５−ヨードニコチン酸（製造例２
（ｈ）参照）および４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−カルボキシアミド（ＷＯ９８／４９１６
６の記載に従って製造）から、製造例２（ｇ）（ｉ）の
記載の方法に従って表題化合物を製造した；
−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−ヨ
ード−２−プロポキシニコチンアミド ２−プロポキシ−５−ヨードニコチン酸（製造例２
（ｈ）参照）および４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−カルボキシアミド（ＷＯ９８／４９１６
６の記載に従って製造）から、製造例２（ｇ）（ｉ）の
記載の方法に従って表題化合物を製造した；
【０１５３】
【化６９】
【０１５４】２（ｇ）（ｉ）Ｎ−［３−（アミノカルボ
ニル）−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ブトキシ−５−ヨー
ドニコチンアミド 塩化オキサリル（２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）中における国際特許出願ＩＢ００
／１４３０の製造例４の表題化合物（１．２８ｇ，３．
９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
滴の撹拌溶液に添加した。２．５時間後、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタンと３回共沸させた。残留物
をジクロロメタン（４ｍＬ）に再懸濁し、ジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）中における国際特許出願ＩＢ００／１４
３０の製造例１１の表題化合物（０．７６ｇ，３．５８
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｇ，７．９
７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。１時間後、溶媒
を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。
有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２回）、炭酸水素ナト
リウム溶液（２回）およびブラインで洗浄した後、乾燥
（ＭｇＳＯ4）および濃縮した。生成物をエーテルで摩
砕処理し、濾過して８２０ｍｇの純粋な生成物を白色固
体として得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（８０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）に
より精製して、さらに６０５ｍｇの生成物を得た；
ニル）−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ブトキシ−５−ヨー
ドニコチンアミド 塩化オキサリル（２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）中における国際特許出願ＩＢ００
／１４３０の製造例４の表題化合物（１．２８ｇ，３．
９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
滴の撹拌溶液に添加した。２．５時間後、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタンと３回共沸させた。残留物
をジクロロメタン（４ｍＬ）に再懸濁し、ジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）中における国際特許出願ＩＢ００／１４
３０の製造例１１の表題化合物（０．７６ｇ，３．５８
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｇ，７．９
７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。１時間後、溶媒
を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。
有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ（２回）、炭酸水素ナト
リウム溶液（２回）およびブラインで洗浄した後、乾燥
（ＭｇＳＯ4）および濃縮した。生成物をエーテルで摩
砕処理し、濾過して８２０ｍｇの純粋な生成物を白色固
体として得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（８０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）に
より精製して、さらに６０５ｍｇの生成物を得た；
【０１５５】
【化７０】
【０１５６】２（ｈ）２−プロポキシ−５−ヨードニコ
チン酸 ２−プロポキシニコチン酸（ＷＯ９９／５４３３３の記
載に従って製造）、化合物２−ｎ−プロポキシピリジン
−３−カルボン酸（製造例４６、製造例１の方法により
製造）から、製造例２（ｈ）（ｉ）の方法で表題化合物
を製造した；
チン酸 ２−プロポキシニコチン酸（ＷＯ９９／５４３３３の記
載に従って製造）、化合物２−ｎ−プロポキシピリジン
−３−カルボン酸（製造例４６、製造例１の方法により
製造）から、製造例２（ｈ）（ｉ）の方法で表題化合物
を製造した；
【０１５７】
【化７１】
【０１５８】２（ｈ）（ｉ）２−イソブトキシ−５−ヨ
ードニコチン酸 Ｎ−ヨードスクシンアミド（１８．２２ｇ，０．０８ｍ
ｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）および無水ト
リフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を２−イソブトキシニコチ
ン酸（１０．５５ｇ，０．０５４ｍｏｌ）に添加した。
混合物を２．５時間還流し、冷却し、溶媒を蒸発させ
た。残留物を水から酢酸エチルで抽出し、有機相を水
（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）および濃縮した。赤色残留物を酢酸エチルに再
溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）、水（２
回）、ブライン（２回）で再洗浄し、再乾燥（ＭｇＳＯ
4）および濃縮して、目的生成物を黄色固体として得
た；
ードニコチン酸 Ｎ−ヨードスクシンアミド（１８．２２ｇ，０．０８ｍ
ｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）および無水ト
リフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を２−イソブトキシニコチ
ン酸（１０．５５ｇ，０．０５４ｍｏｌ）に添加した。
混合物を２．５時間還流し、冷却し、溶媒を蒸発させ
た。残留物を水から酢酸エチルで抽出し、有機相を水
（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）および濃縮した。赤色残留物を酢酸エチルに再
溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）、水（２
回）、ブライン（２回）で再洗浄し、再乾燥（ＭｇＳＯ
4）および濃縮して、目的生成物を黄色固体として得
た；
【０１５９】
【化７２】
【０１６０】２（ｉ）３−ヨード−１−アゼチジンカル
ボン酸ｔ−ブチル ３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−アゼチジン
カルボン酸ｔ−ブチル（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，３
７９の記載に従って製造；５．０ｇ，１９．９ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化カリウム（１６．５ｇ，９９．４ｍｍ
ｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）
中における混合物を、１００℃に４２時間加熱した。冷
却混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離し
た。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し、残留
物をキシレンと共沸させた。粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタンを溶離剤とす
る）により精製して表題化合物３．２６ｇを得た；
ボン酸ｔ−ブチル ３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−アゼチジン
カルボン酸ｔ−ブチル（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，３
７９の記載に従って製造；５．０ｇ，１９．９ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化カリウム（１６．５ｇ，９９．４ｍｍ
ｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）
中における混合物を、１００℃に４２時間加熱した。冷
却混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離し
た。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し、残留
物をキシレンと共沸させた。粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタンを溶離剤とす
る）により精製して表題化合物３．２６ｇを得た；
【０１６１】
【化７３】
【０１６２】
【化７４】
【０１６３】
【化７５】
【０１６４】
【化７６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ・チャールズ・レヴェット イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF02 GG03 HH04 4C063 AA01 BB09 CC34 DD12 DD25 EE05
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩ）のピラゾール化合物： 【化１】 ［式中：ＲPは、ＨまたはＲ1を表し；Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロア
ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、Ｈ
ｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリールまたはＣ1−
Ｃ6アルキルアリールを表し；後８つの基はすべて、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ8、ＮＲ9aＲ
9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bから選択される１個以上の
置換基で置換されていてもよく（および／またはＣ1−
Ｃ6アルキルの場合はそれらを末端基としてもよく）；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−
Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅｔ、アリール
またはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；後８つの基は
すべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｏ
Ｒ8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bから選択され
る１個以上の置換基で置換されていてもよく（および／
またはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末端基として
もよく）；Ｒ3は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはＮ
Ｒ4Ｒ5を表し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10aおよび
Ｒ10bは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ9aおよびＲ9bは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル
を表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一
緒にアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを
表す］の製造方法であって、 一般式（ＩＩＩ）の化合物： 【化２】 （式中：Ｒ11aおよびＲ11bは、独立してＣ1−Ｃ6アルキ
ルを表し、Ｒ2は前記に定めたものである）を、塩基の
存在下で式（ＩＶ）のアシル化剤： 【化３】 ［式中：Ｘは独立してＣｌ、ＦまたはＢｒから選択され
るハロゲンを表し、ＹはハロゲンまたはＯＲ12を表し、
Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＸ3、Ｈｅｔまた
はＣ0−Ｃ6アルキル（Ｈｅｔ）を表し、ここでＨｅｔは
ピリジンまたはイミダゾールである］と反応させ、次い
で一般式（Ｖ）のヒドラジン化合物： 【化４】 ［式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し、Ｒ1は前記に定めた
ものであり、Ｒx、ＲyおよびＲzは独立してＨまたは電
子供与基（ＥＤＧ）もしくは電子吸引基（ＥＷＧ）から
選択され、ここで電子吸引基または電子供与基は反応条
件下で不安定である］とｉｎ ｓｉｔｕ反応させること
を含み、その際、前記プロセスを活性化剤の存在下で実
施してもよい方法。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）の化合物： 【化５】 またはその医薬もしくは動物用医薬として許容できる
塩、あるいはそのいずれかの医薬もしくは動物用医薬と
して許容できる溶媒和物［式中：Ａは、ＣＨまたはＮで
あり；Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ
1−Ｃ6アルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキルＨｅ
ｔ、アリールまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリールを表し；
後８つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ7、ＯＲ8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10aＲ10bか
ら選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく
（および／またはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそれらを末
端基としてもよく）；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、Ｈｅｔ、Ｃ1−Ｃ6アル
キルＨｅｔ、アリールまたはＣ1−Ｃ6アルキルアリール
を表し；後８つの基はすべて、ハロ、シアノ、ニトロ、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ8、ＮＲ9aＲ9bおよびＳＯ2ＮＲ10a
Ｒ10bから選択される１個以上の置換基で置換されてい
てもよく（および／またはＣ1−Ｃ6アルキルの場合はそ
れらを末端基としてもよく）；Ｒtは、ＮＲpＲqを表
し；Ｒp、Ｒq、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10aおよびＲ10bは、
独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し；Ｒ9aおよび
Ｒ9bは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表すか、
あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチ
ジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し；Ｒ4
は、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6またはＣＯ2
Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり；
あるいはＲ4はＣＯ2Ｒ7であり；あるいはＲ4はピロリジ
ニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノス
ルホニルまたはピペラジン−１−イルスルホニル基（ピ
ペラジニル基の４−位に置換基Ｒ10をもち、このピペラ
ジニル基は１または２個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3
アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8基で置換され
ていてもよく、その４−Ｎ−オキシドの形であってもよ
い）であり；Ｒ10は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表
す］の製造方法であって、 前記化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ13は前記に定めたもの
である）から製造でき；一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
は、一般式（ＶＩＩ）の化合物： 【化７】 （式中、Ｒ4およびＲ13は前記に定めたものである）と
一般式（ＶＩ）の化合物： 【化８】 （式中：Ｒ1およびＲ2は前記に定めたものであり、Ｒt
はＮＲpＲqであり、ここでＲpおよびＲqは独立してＨま
たはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）との結合により製造さ
れ；一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合
物： 【化９】 （式中、ＲtおよびＲ2は前記に定めたものであり、ＲP
は前記に定めたＲ1を表す）のニトロ化および水素化に
より製造され；下記を特徴とする方法：一般式（ＩＩ）
の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物： 【化１０】 （式中：Ｒ11aおよびＲ11bは、独立してＣ1−Ｃ6アルキ
ルを表し、Ｒ2は前記に定めたものである）を、塩基の
存在下で式（ＩＶ）のアシル化剤： 【化１１】 ［式中：Ｘは独立してＣｌ、ＦまたはＢｒから選択され
るハロゲンを表し、ＹはハロゲンまたはＯＲ12を表し、
Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＸ3、Ｈｅｔまた
はＣ0−Ｃ6アルキル（Ｈｅｔ）であり、ここでＨｅｔは
ピリジンまたはイミダゾールである］と反応させ、次い
で一般式（Ｖ）のヒドラジン化合物： 【化１２】 ［式中：ＲPはＨまたはＲ1を表し、Ｒ1は前記に定めた
ものであり、Ｒx、ＲyおよびＲzは独立してＨまたは電
子供与基（ＥＤＧ）もしくは電子吸引基（ＥＷＧ）から
選択され、ここで電子吸引基または電子供与基は反応条
件下で不安定である］とｉｎ ｓｉｔｕ反応させ、 その際、化合物（ＩＩ）の製造プロセスを活性化剤の存
在下で実施してもよい。 - 【請求項３】 化合物（Ｉ）が、シルデナフィル、５−
［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２
−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）
−３−エチル−２−（１−エチル−２−（１−エチル−
３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである、請求項
１に記載の方法。
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